MXPA06000554A - Derivados arilo y heteroarilo fusionados como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos. - Google Patents

Derivados arilo y heteroarilo fusionados como moduladores del metabolismo y la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con los mismos.

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Abstract

La presente invencion se refiere a ciertos derivados arilo y heteroarilo fusionados de la Formula (I) que son moduladores del metabolismo. En consecuencia, los compuestos de la presente invencion son utiles para la profilaxis o el tratamiento de trastornos metabolicos y sus complicaciones, tales como diabetes y obesidad.

Description

DERIVADOS ARILO Y HETEROARILO FUSIONADOS COMO MODULADORES DEL METABOLISMO Y LA PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos derivados arilo y heteroarilo fusionados, que son moduladores del metabolismo de la glucosa. En consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles para la profiláxis o el tratamiento de trastornos metabólicos y sus complicaciones, tales como diabetes y obesidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes mellitus es una enfermedad severa que afecta a más de 100 millones de personas en todo el mundo. En los Estados Unidos hay más de 12 millones de diabéticos, con 600.000 casos nuevos diagnosticados por año. Diabetes mellitus es un término diagnóstico para un grupo de trastornos que se caracterizan por la presencia de homeostasis anormal de la glucosa, por lo que aumenta la glucemia. Hay muchos tipos de diabetes, pero las dos más comunes son la Tipo I (también denominada diabetes mellitus insulinodependiente o IDD ) y la Tipo I I (también denominada diabetes mellitus no insulinodependiente, o NIDDM). - La etiología de los distintos tipos de diabetes no es igual; sin embargo, cualquier individuo con diabetes tiene dos cosas en común: producción excesiva de glucosa por el hígado y escasa o nula actividad para trasladar la glucosa desde la sangre hacia las células, donde se transforma en el principal combustible del organismo. Las personas que no sufren diabetes dependen de la insulina, una hormona elaborada en el páncreas, para trasladar la glucosa desde la sangre hacia las células del organismo. Pero las personas que padecen diabetes no producen insulina o no pueden usar eficientemente la insulina que producen; en consecuencia, no pueden ingresar la glucosa en sus células. La glucosa se acumula en la sangre y crea una condición patológica denominada hiperglucemia, y con el transcurrir del tiempo puede causar severos problemas de salud. La diabetes es un síndrome con componentes metabólicos, vasculares y neuropáticos interrelacionados. El síndrome metabólico, en general caracterizado por hiperglucemia, comprende alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos y las proteínas causadas por ausencia o marcada disminución de la insulina, y/o acción ineficaz de la insulina. El síndrome vascular consiste en anomalías de los vasos sanguíneos que causan complicaciones cardiovasculares, retiñíanos y renales. Las anomalías de los sistemas nerviosos periférico y autónomo también son parte del síndrome diabético. Las personas con IDDM, que representan aproximadamente del 5% al 10% de los que padecen diabetes, no producen insulina, por lo que se deben inyectar insulina para mantener la normalidad de los niveles de glucemia. IDDM se caracteriza por la producción de niveles bajos o indetectables de insulina endógena , causada por la destrucción de las células beta del páncreas productoras de insulina; esta característica permite distinguir con mayor facilidad entre I DDM y N I DDM. I DDM, en un principio denominada diabetes de inicio juvenil, afecta por igual a jóvenes y adultos mayores. Aproximadamente el 90 a 95% de las personas con diabetes tienen la Tipo II (o NI DDM) . Los sujetos con N IDDM producen insulina, pero las células de su organismo son resistentes a la hormona: sus células no responden en forma adecuada, por lo que la glucosa se acumula en la sangre. N IDDM se caracteriza por una disparidad relativa entre la producción endógena de insulina y los requerimientos de insulina, lo que conduce a un aumento de los niveles de glucosa en la sangre. En contraste con I DDM, siempre hay algo de producción endógena de insulina en N IDDM ; muchos pacientes con N IDDM tienen niveles de insulina en sangre normales o incluso elevados, mientras que otros pacientes con N I DDM presentan una producción inadecuada de insulina ( otwein, R. et al. N. Engl. J. Meó. 308, 65-71 (1983)) . La mayoría de las personas con diagnóstico de NI DDM tienen 30 o más años de edad, y la mitad del total de los casos nuevos tienen 55 años o más. En comparación con personas de raza blanca o asiáticos, NI DDM es más com ún entre indios americanos, afroamericanos, personas de ascendencia latina y personas con antecedentes hispánicos. Además, el comienzo puede ser insidioso o incluso inaparente, desde el punto de vista clínico, lo que dificulta el diagnóstico. La lesión patógena primaria en NI DDM es difícil de determinar. Muchos autores han sugerido que el proceso inicial es la resistencia primaria de los tejidos periféricos a la insulina. Este punto de vista es avalado por estudios epidemiológicos genéticos. De modo similar, se ha argumentado que las anomalías de secreción de insulina constituyen el defecto primario en NIDDM. Es probable que ambos fenómenos sean importantes contribuyentes al proceso patológico (Rimoin, D. L. , et al. Emery y Rimoin's Principies and Practice of Medical Genetics 3a ed. 1: 1401 -1402 (1996)). Muchas personas con NI DDM llevan estilos de vida sedentarios y son obesos; pesan aproximadamente 20% más del peso recomendado para su altura y constitución física. Además, la obesidad se caracteriza por la presencia de hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, una característica compartida con NIDDM, hipertensión y aterosclerosís. La obesidad y la diabetes se encuentran entre los problemas de salud humana más comunes en las sociedades industrializadas. En los países industrializados, un tercio de la población tiene al menos un 20% de sobrepeso. En los Estados Unidos, el porcentaje de obesos ha incrementado desde el 25% hacia fines de la década de 1970, hasta el 33% a comienzos de la década de 1990. La obesidad es uno de los más importantes factores de riesgo de N I DDM . Las definiciones de obesidad difieren, pero en general se considera obesa una persona que pesa al menos un 20% más que el peso recomendado para su altura y constitución. El riesgo de desarrollar N I DDM se triplica en personas con un 30% de sobrepeso, y las tres cuartas partes de los pacientes con N I DDM tienen sobrepeso. La obesidad es el resultado de un desequilibrio entre la ingesta calórica y el gasto de energ ía, y muestra una elevada correlación con la resistencia a la insulina y la diabetes en animales de experimentación y humanos. No obstante, se desconocen los mecanismos moleculares que intervienen en los síndromes de obesidad y diabetes. Durante el desarrollo tem prano de la obesidad, el aumento de la secreción de insulina eq uilibra la resistencia a la insulina y protege al paciente de la hiperglucemia (Le Stunff, et al . Diabetes 43, 696-702 (1 989)). Sin embargo, tras varias décadas, la función de las células beta se deteriora y se desarrolla diabetes no insulinodependiente en aproximadamente el 20% de la población obesa (Pederson , P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) y (Brancati, F. L. , et al . , Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)). Debido a su elevada prevalencia en las sociedades modernas, la obesidad ha pasado a ser uno de los principales factores de riesgo de N I DDM (Hill, J . O. , et al. , Science 280, 1 371 -1 374 (1 998)) . Sin embargo, aún se desconocen los factores que predisponen a una fracción de los pacientes a las alteraciones de la secreción de insulina en respuesta a la acumulación de grasas.
En general, el hecho de que alguien sea calificado como excedido de peso u obeso se determina en base al índice de masa corporal (I C), que se calcula mediante la división del peso corporal (kg) por el cuadrado de la altura (m2). Así, las unidades de IMC son kg/m2 y es posible calcular el rango de IMC asociado con mínima mortalidad en cada década de vida. El sobrepeso se define como un IMC en el rango de 25-30 kg/m2, y la obesidad, por un rango de IMC superior a 30 kg/m2 (véase la TABLA a continuación). Entre los problemas que plantea esta definición se presenta el hecho de que no tiene en cuenta la proporción de masa corporal muscular en relación con la grasa (tejido adiposo). Para considerarlo, también se puede definir la obesidad en base al contenido de grasa corporal: superior al 25% y el 30% en varones y mujeres, respectivamente. CLASIFICACIÓN DEL PESO SEGÚN EL ÍNDICE DE MASA CORPORAL (IMC) A medida que aumenta el IMC se incrementa el riesgo de muerte por diversas causas, con independencia de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes con obesidad son las enfermedades cardiovasculares (en particular hipertensión), diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de la diabetes), enfermedades de la vesícula biliar (en particular cáncer) y enfermedades de la reproducción. Las investigaciones han demostrado que incluso una modesta reducción del peso corporal puede corresponderse con una reducción significativa del riesgo de desarrollar cardiopatía coronaria. Entre los compuestos comercializados como agentes antiobesidad se incluyen Orlistat (XENICAL™) y Sibutramina. Orlistat (un inhibidor de lipasas) inhibe directamente la absorción de grasas y tiende a producir una elevada incidencia de efectos secundarios desagradables (aunque relativamente inocuos) tales como diarrea. Sibutramina (un inhibidor mixto de la recaptación de 5-HT/noradrenalina) puede aumentar la presión arterial y la frecuencia cardíaca en algunos pacientes. Se ha informado que los inhibidores de la liberación/recaptación de serotonina fenfluramina (Pondimin™) y dexfenfluramina (Redux™) disminuyen la ingesta de alimentos y el peso corporal durante un periodo prolongado (superior a los 6 meses). Sin embargo, ambos productos fueron retirados tras la presentación de informes sobre evidencias preliminares de anomalías valvulares asociadas a su uso. En consecuencia, existe la necesidad de desarrollar un agente antiobesidad más seguro. La obesidad también aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Entre las principales complicaciones cardiovasculares inducidas por la obesidad se cuentan la insuficiencia coronaria, la enfermedad ateromatosa y la insuficiencia cardiaca. Se estima que si toda la población tuviera un peso ideal , el riesgo de insuficiencia coronaria disminuiría en un 25% , y el riesgo de insuficiencia cardiaca y de accidentes cerebrovasculares en un 35% . La incidencia de enfermedades coronarias se duplica en personas de menos de 50 años con 30% de sobrepeso. El paciente diabético se enfrenta a una expectativa de vida reducida en un 30% . Después de los 45 años, las personas con diabetes tienen unas tres veces más probabilidades de presentar cardiopatías significativas, respecto de las personas no diabéticas, y hasta cinco veces mayor probabilidad de accidente vascular. Estos hallazgos destacan las interrelaciones entre los factores de riesgo de NI DDM y la enfermedad cardíaca coronaria, y el valor potencial de un enfoque integrado para la profilaxis de estas condiciones, sobre la base de la profiláxis de la obesidad (Perry, I . J . , et al. , BMJ 31 0, 560-564 (1 995)). También se ha relacionado la diabetes con el desarrollo de enfermedades renales y oculares, y con problemas del sistema nervioso. Las enfermedades renales, o nefropatías, ocurren cuando el "mecanismo de filtrado" se lesiona y las proteínas filtran a la orina en cantidades excesivas, hasta que finalmente se produce la insuficiencia renal. La diabetes también es una de las principales causas de lesión de la retina, en la parte posterior del ojo, y aumento del riesgo de cataratas y glaucoma. Por último, la diabetes se asocia a lesiones nerviosas, en- especial en las piernas y los pies, que interfieren con la capacidad de sentir dolor, y contribuyen a la aparición de infecciones severas. En conjunto, las complicaciones diabéticas son una de las principales causas de muerte en el país.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que se unen y modulan la actividad de un GPCR denominado RUP3 en la presente, y sus consecuentes usos. Tal como se usa en la presente, el término RUP3 incluye las secuencias humanas que se encuentran en los números de acceso de GeneBank XM_066873 y AY288416, y las variantes alélicas naturales, los ortólogos de mamíferos y sus mutantes por recombinación. Se provee un RUP3 humano de preferencia para uso en búsquedas y pruebas de los compuestos de la invención en la secuencia nucleotídica de Sec. ID. No: 1 y la correspondiente secuencia de aminoácidos de Sec. I D. No:2. Un aspecto de presente invención abarca ciertos derivados arilo y heteroarilo fusionados, como se muestra en la Fórmula (I): o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables; donde: A y B son cada uno independientemente alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo Ci-3, alcoxi C -4, carboxi, ciano, haloalquilo C,.3 y halógeno; D es O, S, S(O), S(0)2, CR-, R2 o N-R2, donde se selecciona del grupo formado por H, alquil C1-8, alcoxi C1 -4, halógeno e hidroxilo; E es N, C o CR3, donde R3 es H o alquilo C1 -8; - - - es un enlace simple cuando E es N o CR3, o un doble enlace cuando E es C; K es un cicloalquileno C3-6 o alquileno C1 -3 donde cada uno está opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por C1 -3 alquilo, alcoxi C1 -4, carboxi, ciano, haloalquilo C1-3 y halógeno; o K es un enlace; Q es NR4, O, S, S(O) o S(0)2, donde R4 es H o alquilo C1 -8 y el alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con dialquilamina C2-8 ; T es N o CR5; M es N o CR6; J es N o CR7; U es C o N; V es N, CR8 o V es un enlace; W es N o C; X es O, S, N, CR9 o R ; Y es O, S, N, CR10 o NR12; Z es C o N; R5, Re, R7, Rs> R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, aciloxi C1-6, alquenilo C2-6> alcoxi C1-4, alquilo C s, alquilcarboxamida C1-4, alquinil C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1- , alquilsulfonil C -4, alquiltio C 4, alquilureiio C1-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3-e, dialquilcarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2.6, halógeno, haloalcoxí C1-4, haloalquilo Ci- , haloalquilsulfinilo C1- , haloalquilsulfonilo 0·,.4? haloalquiltio C -4, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; donde dichos alquenilo C2-6, alquilo C -8, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi Ci-5, alcoxi Ci-4, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C -4, alquilsulfonamida Ci- l alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C -4, alquilureiio C1-4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquilíiocarboxamida C1-4, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1- , haloalcoxí Ci- , haloalquilo Ci- , haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1- , haloalquilo C1-4, haloalquiltio C-i_4, halógeno, hidroxilo, hidroxiloamino y nitro; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de alquenilo C2-6, alquilo Ci-8, alquinilo C2-6 o C3-6 cicloalquilo opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1.5, aciloxi Ci-5, alcoxi C-1-4, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida Ci-4, alquiltiocarboxamida Ct_4, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfinilo C -4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio C -4, alquiltioureilo C-4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C1-5, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6> dialquiltiocarboxamida Ci-4, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo d-4, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C-1.4, haloalquilsulfinilo Ci_4, haloalquilsulfonilo C1.4, haloalquilo Ci-4, haloalquiltio C1- , halógeno, hidroxilo, hidroxiloamino y nitro. Ar-, es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con R13, R14, R15, i6, y 17; donde R 3 se selecciona del grupo formado por acilo Ci-5, acilsulfonamida C1-6, aciloxi C1-5, alquenilo C2-B, alcoxi Ci-4, alquilo C1-8, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1-6, alquiltiocarboxamida C -4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1- , alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo 4, alquilureilo Ci-4, amino, arilsulfonilo, carbamimidoilo, carboalcoxi Ci.6l carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C - , haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo Ci-4, haloalquiltio C1-4, heterocíclico, oxi-heterocíclico, heterocíclico-sulfonilo, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxocicloalquilo C4-7, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico y tfol, y donde acilo C -5, acilsulfonamida Ci-6, alcoxi Ci-4, alquilo C-i.s, alquilamino C1-4, alquilsulfonamida C -s, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C -4, arilsulfonilo, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterociclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilo Ci-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C-i_4, alquilo C1-7, alquilamino C 4, alquilcarboxamida Ci_4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C -4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C-i_4, alquiltio Ci_4, alquilureilo C1-4, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6) guanidilo, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1- l haloalquilsulfonilo C -4, haloalquiltio C1-4, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonoxi, donde dichos alquilo C - y alquilcarboxamida C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C1-4 e hidroxi; o R13 es un grupo de Fórmula (A): (A) donde: "p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 o 3; y R18 es H, acilo Ci.5, alquenilo C2-6, alquilo C1-8 alquilcarboxamida C1-4, alquinilo Ci-4, alquilsulfonamida Ci_4, carbo alcoxi Ci-4, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7 dialquilcarboxamida C2 -6 , halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde dichos heteroarilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi Ci-4, amino, alquilamino C1 -4, alquinilo C2 -6 , dialquilamino C2-8 , halógeno, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C1 -4 e hidroxilo; Ri4, Ríe, Ríe, y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, acilo C -6, aciloxi C -5, alquenilo C2-6 , alcoxi C1 -4, alquilo C -8, alquilcarboxamida C -4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C -4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio C-|. , alquilureilo C1-4, carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-6 , halógeno, haloalcoxi Ci.4, haloalquilo Ci-4, haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquiltio C -4, hidroxilo y nitro; o dos grupos adyacentes seleccionados del grupo formado por Ri4, i 5 , íe y R17 forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros con Ar-i donde el grupo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno; y R2 se selecciona del grupo formado por alquilo Ci-8, alquinilo C2-6, amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, haloalcoxi C -4, haloalquilo C1-4, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; y donde alquilo C1 -8, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C -5, aciloxi C1 -5, alcoxi C1 -4, alquilo Ci-3, alquilamino C1- , alquilcarboxamida C -4, alquiltiocarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida Ci-4 , alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo Ci.4l alquiltio C1 -4, alquiltioureilo C -4, alquilureilo C , amino, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-heteroalquileno C 1.3 , dialquilamino C2.6l dialquilcarboxamida C2-6 , dialquiltiocarboxamida C2.6, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo Ci-4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1 -4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6 , cicloalquilo C3-6, eteroalquileno C -3, dialquilamino C2_8, dialquilcarboxamida C2-6 , dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquilo C -4, haloalquiltio C1-4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o R2 es -Ar2-Ar3 donde Ar2 y Ar3 son cada uno independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por H, acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi C-,-4, alquilo Ci-8, alquilcarboxamida C -4, alquiltiocarboxamida C - , alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio Ci-4, amino, alquilamino C - , carboalcoxi C-j.6 , carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilamino C2.s, dialquilcarboxamida C2-6, haloalcoxi C1- , haloalquilo Ci_4, halógeno, hidroxil y nitro; o R2 es un grupo de Fórmula (B): 9 (B) donde: Ri9 es H, alquilo C -8, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo u O 21; y R20 es F, Cl, Br, CN o NR22R23; donde R2i es H, alquilo C -8 o cicloalquilo C3-7, y R22 y 23 son independientemente H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo; o R2 es un grupo de Fórmula (C): V R24 (C) donde: G es: i) -C(O)-, -C(0)NR2B-, -NR25C(0)-, -NR25-, - NR25C(0)0-, -OC(0)NR25-, -CR25R26NR27C(0)-, CR25R26C(0)NR27-,-C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR25-, - C(S)0-, -OC(S)-, -CR25R26-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o un enlace cuando D es CR2R3, o ii) -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -CR25R26C(0)NR27-, C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR25R26-, -S(0)2-, o un enlace cuando D es NR2, donde R25, 26 y R27 son cada uno independientemente H o alquilo C1-8; y R2 es H, alquilo C -3, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C -5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C -4, alquilcarboxamida d-6, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1- , alquilsulfinilo Ci-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio Ci-4, alquiltioureilo C -4, alquilureilo C1- , amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-e, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C -4, haloalcoxi C1- l haloalquilo Ci-4, haloalquilsulfinilo C .4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C1- , haloalquiltio C -4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dichos alcoxi C1-4, alquilo C1-4, alquilamino C - , heteroarilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi Ci- , alquilo C -8, alquilamino C -4, alquilcarboxamida C -4, alquiltiocarboxamida Ci-4) alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1.4, alquiltio C1.4, alquiltioureilo C -4l alquilureilo C -4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo Ci-4, haloalcoxi C1- , haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo C 1.4 , haloalquilsulfonilo C -4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio C1 -4, halógeno, heíerocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y fenilo; siempre que Z y U no sean ambos N. Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptables. Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos de tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo en un individuo, que comprende la administración al individuo necesitado de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o su composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para disminuir la ingesta de alimentos por un individuo, que comprende la administración al individuo que lo necesita, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o su composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para inducir saciedad en un individuo, que comprenden la administración al ' individuo que lo necesite, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o su composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para controlar o disminuir el aumento de peso de un individuo, que comprenden la administración al individuo que lo necesite, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o su composición farmacéutica. Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención. En algunas realizaciones, el compuesto es un agonista del receptor RUP3. En algunas modalidades, la modulación del receptor RUP3 es el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención donde la modulación del receptor RUP3 reduce la ingesta de alimentos por parte del individuo. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para modular un receptor RUP3 en un individuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención donde la modulación del receptor RUP3 induce saciedad en el individuo. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para modular un receptor RUP3 en un individuuo, que comprende poner en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención donde la modulación del receptor RUP3 controla o reduce el aumento de peso en el individuo. Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento a fin de usarlo en el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo. Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento a fin de usarlo para disminuir la ingesta de alimentos en un individuo. Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento a fin de usarlo para inducir saciedad en un individuo. Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de un medicamento a fin de usarlo en el control o la reducción del aumento de peso en un individuo. Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para usarlo en un método para el tratamiento de un cuerpo humano o animal, como terapéutica. Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención para usarlo en un método para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo del cuerpo humano o animal, como terapéutica. Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para usarlo en un método para disminuir la ingesta de alimentos por un cuerpo humano o animal, como terapéutica. Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para usarlo en un método para inducir saciedad en un cuerpo humano o animal, como terapéutica. Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para usarlo en un método para controlar o reducir el aumento de peso de un cuerpo humano o animal, como terapéutica. Algunas modalidades de la presente invención pertenecen a métodos donde el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 1 8,5 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades, el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades, el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 30 hasta aproximadamente 45. En algunas modalidades, el humano tiene un índice de masa corporal de aproximadamente 35 hasta aproximadamente 45 En algunas modalidades, el individuo es un mamífero. En algunas modalidades, el mamífero es un humano. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia, diabetes mellitus tipo 1 , diabetes mellitus tipo 2, diabetes idiopática tipo 1 (Tipo 1 b), diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), diabetes tipo 2 de inicio temprano (EOD), diabetes atípica de inicio juvenil (YOAD), diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY), diabetes relacionada con la desnutrición, diabetes gestational, cardiopatías coronarias, accidente cerebrovascular isquémico, restenosis tras angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, Infarto de miocardio (p.ej . necrosis y apoptosis) , disllpidemia, lipemia posprandial, afecciones por intolerancia a la glucosa (IGT), afecciones de intolerancia a la glucosa plasmática en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis , obesidad , osteoporosis, hipertensión , insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica , neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, cardiopatía coronaria, angina pectoris, trombosis, aterosclerosis, infarto de miocardio, crisis isquémicas transitorias, accidentes vasculares, restenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertriglicerldemia, resistencia a insulina, insuficiencia metabólica de la glucosa, afecciones por intolerancia a la glucosa, afecciones por intolerancia a la glucosa plasmática en ayunas , obesidad, disfunción eréctil , trastornos de la piel y el tejido conectivo, ulceraciones del pie y colitis ulcerativa , disfunción endotelial y deterioro de la adaptabilidad vascular. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I , diabetes tipo I I , tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucem ia, hiperlipidemia, hipertrigluceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I I . En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperglucemia. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es hipertrigliceridemia. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I . En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es dislipidemia. En algunas modalidades, el trastorno relacionado con el metabolismo es síndrome X. Un aspecto de la presente invención se refiere a un método para producir una composición farmacéutica que comprende agregar al menos un compuesto, tal como se describe en la presente, y un vehículo farmacéuticamente aceptables. Esta solicitud se refiere a dos solicitudes de patentes provisionales de los Estados Unidos, Actas Nos. 60/487.443, presentada el 14 de julio de 2003; y 60/510.644, presentada el 10 de octubre de 2003, ambas incorporadas en su totalidad como referencia. El solicitante se reservan el derecho de excluir cualquiera de los compuestos de cualquiera de las modalidades de la invención. El solicitante se reserva además el derecho de excluir cualquier enfermedad, afección o trastorno de cualquiera de las modalidades de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1A muestra el análisis por RT-PCR de la expresión de RUP3 en tejidos humanos. Se analizó un total de veintidós (22) tej idos humanos. La Figura 1 B muestra el análisis por cADN Dot-Blot de la expresión de RUP 3 en tejidos humanos. La Figura 1 C muestra el análisis por RT-PCR de la expresión de RU P3 con Islotes de Langerhans pancreáticos humanos aislados. La Fig u ra 1 D muestra el análisis de la expresión de RUP3 por cADN de origen murino por RT-PCR. La Fig u ra 2A muestra un anticuerpo policlonal anti-RUP3 preparado en conejos. La Figura 2B muestra la expresión de RUP3 en células pancreáticas beta productoras de insulina. La Figura 3 m uestra actividades funcionales in vitro de RUP3. La Figu ra 4 muestra un blot de ARN de RU P3.
DESCRI PCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFIN ICION ES La bibliografía científica q ue se ha desarrollado alrededor de los receptores ha adoptado varios términos para referirse a los ligandos con diversos efectos sobre los receptores. A los fines de claridad y consistencia, se usarán las siguientes definiciones en todo este documento de patente. AGONISTAS significa estructuras que interactúan con el receptor y lo activan, por ejemplo el receptor RU P3, e inician una respuesta fisiológica y farmacológica característica de ese receptor. Por ejemplo, cuando las estructuras activan la respuesta intracelular después de unirse al receptor, o incentivan la unión de GTP a las membranas. ABREVIATURAS DE AMINOÁCIDOS Las usadas en la presente se establecen en la TABLA 1: TABLA 1 ALANINA ALA A ARGININA ARG R ASPARAGINA ASN N ACIDO ASP D ASPÁRTIOO CISTEÍNA CYS C ACIDO GLU E GLUTÁMICO GLUTAMINA GLN Q GLICINA GLY G HISTIDINA HIS H ISOLEUCINA ILE I LEUCINA LEU L LISINA LYS K METIONINA MET M FENILALANINA PHE F PROLINA PRO P SERINA SER S TREONINA THR T TRIPTOFANO TRP w TIROSINA TYR Y VALINA VAL V ALANINA ALA A Se entiende que el término ANTAGONISTAS significa estructuras que se unen competitivamente con el receptor en los mismos sitios que los agonistas (por ejemplo, el ligando endógeno) , pero que no activan la respuesta intracelular iniciada por la forma activa del receptor, por lo que pueden inhibir las respuestas intracelulares de los agonistas o agonistas parciales. Los antagonistas no disminuyen la respuesta basal intracelular en ausencia de un agonista o agonista parcial. GRU PO, RESTO O RADICAL QUÍM ICO: El término "acilo C1 -5" denota un radical alquilo Ci-5 adosado a un carbonilo, donde la definición de alquilo tiene la misma definición q ue la descrita en la presente; entre algunos ejemplos se incluyen, sin limitaciones, acetilo, propionilo, n-butanoilo, iso-butanoilo, sec-butanoilo, t-butanoilo (es decir, pivaloilo) , pentanoilo y similares. El término "acíloxi C,.5" denota un radical acilo adosado a un átomo de oxígeno, donde el acilo tiene la misma definición que la descrita en la presente; entre algunos ejemplos se incluyen, sin limitaciones, acetiloxi, propioniloxi, butanoiloxi, /'so-butanoiloxi , sec-butanoiloxi, t-butanoiloxi y similares. El término "aci lsulfonamida C1 -6" se refiere a un acilo Ci_ 6 adosado directamente al nitrógeno de la sulfonamida, donde las definiciones de acilo C-|.6 y sulfonamida tienen el mismo significado descrito en la presente, y una acilsulfonamida C1 -6 se puede representar por la siguiente fórmula: alquilo C1-6 En algunas modalidades de la presente invención acilsulfonamida es una acilsulfonamida C -5 l en algunas modalidades son acilsulfonamida C1-4, en algunas modalidades son acilsulfonamida C1 -3, y en algunas modalidades son acilsulfonamida C1 -2. Entre los ejemplos de una acilsulfonamida se incluyen, sin limitaciones, acetilsulfamoilo [-S(=0)2NHC(=0)Me], propionilsulfamoilo [-S(=0)2NHC(=0)Et], isobutirilsulfamoilo, butirilsulfamoilo, 2-metil-butirilsulfamoilo, 3-metil-butirilsulfamoilo, 2,2-dimetil-propionllsulfamoilo, pentanoilsulfamoilo, 2-metil-pentanoilsulfamoilo, 3-metil-pentanoilsulfamoilo, 4-metil-pentanoiIsulfamoilo, y similares. El término "alquenilo C2.6" denota un radical que contiene 2 a 6 carbonos donde al menos hay un doble enlace carbono-carbono, en algunas modalidades son 2 a 4 carbonos, en algunas modalidades son 2 a 3 carbonos, y en algunas modalidades son 2 carbonos. Ambos isómeros E y Z se incluyen en el término "alquenilo." Además, el término "alquenilo" incluye dialquenilos y trialquenilos. En consecuencia, si hay más de un doble enlace, entonces los enlaces pueden ser todos E o Z o mezclas de E y Z. Entre los ejemplos de alquenilo se incluyen vinilo, alilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pehtenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexeniIo, 5-hexanilo, 2,4-hexadienilo y similares. El término "alcoxi C1-4", tal como se usa en la presente, denota un radical alquilo, como se define en la presente, adosado directamente a un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, ¡so-propoxi, n-butoxi , t-butoxi , iso-butoxi, sec-butoxi y similares. El término "alq u ilo C1 -8" denota un radical carbonado lineal o ramificado que contiene 1 a 8 carbonos, en algunas modalidades son 1 a 6 carbonos, en algunas modalidades son 1 a 3 carbonos, y en lagunas modalidades son 1 o 2 carbonos. Entre los ejemplos de alq uilo se incluyen , sin limitaciones, metilo etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, pentilo, iso-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, 1 -metilbutilo [es decir, CH (CH3)CH2CH2CH 3] , 2-metilbutilo [es decir -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-hexilo y similares. El término "alqu ilcarboxam ido C1.4" o "a lq u ilcarboxam ida C -4" denota un único grupo alquilo d-4 adosado al nitrógeno de un grupo am ida, donde alquilo tiene la misma definición que la que se encuentra en la presente. El alquilcarboxamido C1 -5 se puede representar como sigue: Entre los ejemplos se incluyen, sin limitaciones, N metilcarboxamida, /V-etilcarboxamida, A -n-propilcarboxamida, N-\so propilcarboxamida, W-n-butilcarboxamida, ??-sec-butilcarboxamida, N iso-butilcarboxamida , /V-t-butilcarboxamida y sim ilares .
EI término 'alquileno C1.3" se refiere a un grupo carbonado lineal divalente C -3. En algunas modalidades alquileno Ci_ 3 se refiere, por ejemplo, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, y similares. En algunas modalidades, alquileno C -3 se refiere a -CH-, - CHCH2-, -CHCH2CH2-, y similares, donde estos ejemplos se refieren generalmente a "A". El término "alquilsulfinilo CL/ denota a un radical alquilo C-i_4 adosado a un radical sulfóxido de la fórmula: -S(O)- donde el radical alquilo tiene la misma definición que la descrita en la presente. Entre los ejemplos se incluyen, sin limitaciones, metilsulfinilo, etllsulfinilo n-propilsulfinilo iso-propilsulf inilo n-butilsulfjnilo, sec-butilsulfinilo, iso-butilsulf inilo, t-buti lo y similares. El término ' alquilsulfonamida C1-4" se refiere a los grupos donde alquilo C-i-4 tiene la misma definición que la que se describe en la presente. El término "alquilsulfonilo C1-4" denota un radical alquilo C -4 adosado a un radical sulfona con la fórmula: -S(0)2- donde el radical alquilo tiene las misma definición que se describe en la presente. Entre los ejemplos se incluyen, sin limitaciones, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, ¡so-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo, t-butilo y similares. El término "alquiltio C1.4" denota un radical alquilo C1-4 adosado a un sulfuro de la fórmula: -S- donde el radical alquilo tiene la misma definición que la descrita en la presente. Entre los ejemplos se incluyen , sin limitaciones, metilsulfanilo (es decir, CH3S-) , etilsulf añilo, n-propilsulfanilo, iso-propilsulfanilo, n-butilsulfanilo, sec- butilsulfanilo, iso-butilsulfanilo, t-butilo y sim ilares. El término "alquiltiocarboxam ida C1 -4" denota una tioamida con las siguientes fórmulas: donde alquilo C1 -4 tiene la misma definición que se describe en la presente. El término "alquiltiourei lo C1 -4" denota el grupo de fórmula: -NC(S)N- donde uno o ambos nitrógenos están sustituidos con iguales o distintos grupos alquilo C -4, y alquilo tiene la m isma definición que se describe en la presente. Entre los ejemplos de alquiltioureilo se incluye, sin limitaciones, CH3N HC(S) N H-, N H2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S) NH-, (CH3)2N(S) NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2N HC(S)NCH3- y similares. El término "alquilureilo C1 -4" denota el g rupo de fórmula: -NC(0)N- donde uno o ambos nitrógenos son sustituidos con iguales o distintos grupos alq uilo C1-4, donde alq uilo tiene la misma definición que la descrita en la presente. Entre los ejemplos de alquilureilo se incluyen, sin limitaciones, CH3N HC(0) N H-, NH2C(0) NCH3-, (CH3)2N(0)NH-, (CH3)2N(0)NH-, (CH3)2N(0)NCH3-, CH3CH2NHC(0)NH-, CH3CH2NHC(0)NCH3- y similares. El término "alquinilo C2.6" denota un radical que contiene 2 a 6 carbonos y al menos un triple enlace carbono-carbono, en algunas modalidades son 2 a 4 carbonos, en algunas modalidades son 2 a 3 carbonos y en algunas modalidades tiene 2 carbonos. Entre los ejemplos de un alquinilo se incluyen, sin limitaciones, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo y similares. El término "alquinilo" incluye dimos y triinos. El término "amino" denota el grupo -NH2. El término "alquilamino C1.4" denota un alquilo adosado a un radical amino donde el radical alquilo tiene el mismo significado que el descrito en la presente. Entre algunos ejemplos se incluyen, sin limitaciones, metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, iso-butilamino, t-butilamino y similares. En algunas modalidades son "alquilamino C -2." El término "arilo" denota un radical de anillo aromático que contiene anillos de 6 a 10 carbonos. Entre los ejemplos se incluyen fenilo y naftilo. El término "arilalquilo" define un alquileno C^-C4, tal como -CH2-, -CH2CH2- y similares, que luego es sustitiudo con un grupo arilo. Entre los ejemplos de un "arilalquilo" se incluyen bencilo, fenetileno y similares.
El término "arilcarboxamido" denota un único grupo arilo adosado al nitrógeno de un grupo amida, donde arilo tiene la misma definición que la que se encuentra en la presente. El ejemplo es N-fenilcarboxamida. El término "arilureilo" denota el grupo -NC(0)N- donde uno de los nitrógenos es sustituido con un arilo. El término " bencilo" denota el grupo-CH2C6H5. El término "carboalcoxi C1-6" se refiere a un éster alquilo C1 -6 de un ácido carboxílico, donde el grupo alquilo es como se define en la presente. En algunas modalidades, el grupo carboalcoxi C1 -6 se une a un átomo de nitrógeno y juntos forman un grupo carbamato (p.ej . , N-COO-alquilo 01 -6). En algunas modalidades, el grupo carboalcoxi Ci-6 es un éster (p.ej . , -COO-alquilo C1-6 ) · Entre los ejemplos se incluye, sin limitaciones, carbometoxi , carboetoxi , carbopropoxi, carboisopropoxi, carbobutoxi, carbo-sec-butoxi, carbo-iso-butoxi, carbo-t-butoxi , carbo-n-pentoxi, carbo-iso-pentoxi, carbo-t-pentoxi, carbo-neo-pentoxi, carbo-n-hexiloxi y similares. El término "carboxamida" se refiere al grupo -CONH2. El término "carboxi" o "carboxilo" denota el grupo -C02H; tam bién denominado grupo ácido carboxílico . El término "ciano" denota el grupo -CN . El término "cicloalq uenilo C3-7" denota un radical de anillo aromático que contiene anillos de 3 a 6 carbonos y al menos un doble enlace; en alg unas modalidades contiene 3 a 5 carbonos; en algunas modalidades contiene 3 a 4 carbonos. Entre los ejem plos se incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares. El término "cicloalquilo C3- " denota un radical de anillo saturado que contiene 3 a 6 carbonos; en algunas modalidades contiene 3 a 5 carbonos; en algunas modalidades contiene 3 a 4 carbonos. Entre los ejemplos se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopenilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. El término "diacilamino C4.8" denota un grupo amino unido a dos grupos acilo definidos en la presente, donde los grupos acilo pueden ser iguales o diferentes, tales como: Entre los ejemplos de diacilamino C4-8 se incluyen, sin limitaciones, diacetilamino, dipropionilamíno, acetilpropionilamino y similares. El término "dialquilamino C2.6" denota un amino sustituido con dos radicales alquilo iguales o diferentes, donde el radical alquilo tiene igual definición a la descrita en la presente. Entre algunos ejemplos se incluyen, sin limitaciones, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino, propilisopropilamino y similares. Algunas modalidades son "dialquilamino C2 -4- " El término dialquilcarboxamido C,.4" o 'dialquilcarboxamida C1-4" denota dos radicales alquilo, iguales o diferentes, adosados a un grupo amida, donde alq uilo tiene la misma definición q ue la descrita en la presente. Un dialquilcarboxamido C1 -4 puede ser representado por los siguientes grupos: donde C1 -4 tiene la misma definición que se describe en la presente. Entre los ejemplos de una dialquilcarboxamida se incluyen, sin limitaciones, /V, A/-dimetilcarboxamida, /V-metil-N-etilcarboxamida, N,N-dietilcarboxamida, /V-metil-W-isopropilcarboxamida y similares. El término "dialquilsulfonamida C2 -6 " se refiere a uno de los siguientes grupos, que se m uestran a continuación : S-N" alqUÍ1° C1"3 alauilo C1-3 donde C1-3 tiene la misma definición que se describe en la presente, por ejemplo, pero sin limitaciones, metilo, etilo , n-propilo, isopropilo y sim ilares. El término "dialquiltiocarboxamido C2-6" o "dialquiltiocarboxamida C2 -6" denota dos radicales alquilo ¡guales o diferentes, adosados a un grupo tioamida, donde alquilo tiene la m isma definición que se describe en la presente. Un dialquiltiocarboxamido C1 - se puede representar por los sig uientes grupos: Entre los ejemplos de dialquiltiocarboxamida se incluyen, sin limitaciones, ?/,/V-dimetiltiocarboxamida, /V-metil-N-etiltiocarboxamida y similares. El término dialquilsulfonilamino C2 -6 " se refiere a un grupo amino unido a dos grupos alquilsulfonilo C -3 según se define en la presente. El término "etinileno" se refiere al grupo con triple enlace carbono-carbono según se representa a continuación: El término "formilo" se refiere al grupo -CHO. El término "haloalcoxi Ci_4" denota un haloalquilo, según se define en la presente, directamente adosado a un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos se incluyen, sin limitaciones, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y similares. El término "haloalquilo Ci-4" denota un grupo alquilo C1-4, definido en la presente, donde el alquilo está sustituido con un halógeno hasta estar totalmente sustituido, y un haloalquilo C1-4 totalmente sustituido se puede representar por la fórmula CnL2n+i, donde L es un halógeno y "n" es 1 , 2, 3 o 4; cuando hay más de un halógeno presente, pueden ser iguales o diferentes, y seleccionados del grupo formado por F, Cl, Br y I, de preferencia F. Entre los ejemplos de grupos haloalquilo C1-4 se incluyen, sin limitaciones, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y similares. El término "haloalquilcarboxamida C1 -4" denota un grupo alquilcarboxamida, definido en la presente, donde el alquilo se sustituye con un halógeno hasta sustituirse totalmente, representado por la fórmula CnL2 n+ i donde L es un halógeno y "n" es 1 , 2, 3 o 4, Cuando hay más de un halógeno, pueden ser iguales o diferentes, y seleccionarse del grupo formado por F, Cl, Br y 1 , de preferencia F. El término "haloalquilsulfinilo C1 -4" denota un radical haloalquilo adosado a un grupo sulfóxido de fórmula: -S(O)- donde el radical haloalquilo tiene la misma definición que la descrita en la presente. Entre los ejemplos se incluyen, sin limitaciones, trifluorometilsulfinilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfinilo, 2,2-difluoroetilsulfinilo y similares. El término "haloalquilsulfonilo C1 -4" denota un radical haloalquilo adosado a un grupo sulfona de la fórmula: -S(0)2- donde el haloalquilo tiene la misma definición que la descrita en la presente. Entre los ejemplos se incluyen, sin limitaciones, trifluorometilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, 2,2-difluoroetilsulfonilo y similares. El término "haloalquiltio Ci-4" denota un radical haloalquilo directamente adosado a un sulfuro, donde el haloalquilo tiene el mismo significado que el descrito en la presente. Entre los ejemplos se incluyen, sin limitaciones, trifluorometiltio (es decir, CF3S-), 1,1-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio y similares. El término "halógeno" o "halo" denota un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "heteroalquileno Ci.2" se refiere a un alquileno C1-2 unido a un heteroátomo seleccionado entre O, S, S(O), S(0)2 y NH. Algunos ejemplos representados incluyen, sin limitaciones, los grupos de las siguientes fórmulas: y similares. El término "heteroarilo" denota un sistema anular aromático que puede ser un anillo simple, dos anillos fusionados o tres anillos fusionados, donde al menos un anillo carbonado es reemplazado por un heteroátomo seleccionado, sin limitaciones, del grupo formado por O, S y N, donde el N puede estar opcionalmente sustituido con H, acilo C1-4 o alquilo C1-4. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen, sin limitaciones, piridilo, benzofuranilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, quinolina, benzoxazol, . benzotiazol, 1 H-benzimidazol, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina y similares. En algunas modalidades, el átomo heteroarilo es O, S, NH, entre los ejemplos se incluyen, sin limitaciones, pirrol, indol y similares. Otros ejemplos incluyen, sin limitaciones, los de la TABLA 2A, TABLA 4 y similares. El término "heterocíclico" denota un anillo carbonado no aromático (es decir, cicloalquilo o cicloalquenilo, según se define en la presente) donde uno, dos o tres anillos carbonados son reemplazados por un heteroátomo seleccionado, sin limitaciones, del grupo formado por O, S, N, donde el N puede estar opcionalmente sustituido con H, acilo C1 -4 o alquilo C-|.4 y los átomos de carbono del anillo opcionalmente sustituidos con uno o dos oxo o un tiooxo, por lo que forma un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El grupo heterocíclico es un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Entre los ejemplos de un grupo heterocíclico se incluyen, sin limitaciones aziridin-1 -ilo, aziridin-2-i!o, azetidin-1 -ilo, azetidin-2-ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-1 -ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-4-ilo, piperzin-1 -ilo, piperzin-4-ilo, pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-3-ilo, [1 ,3]-dioxolan-2-ilo y similares. Se muestran ejemplos adicionales de grupos heterocíclicos en las TABLAS 2B, 2C, 2D, 2E, 2F y 2G, infra. El término "carbonilo heterocíclico" denota un grupo heterocíclico, como se define en la presente, directamente unido al carbono de un grupo carbonilo (es decir, C=0). En algunas modalidades, un anillo de nitrógeno del grupo heterocíclico se une al grupo carbonilo para formar una amida. Entre los ejemplos se incluyen, sin limitaciones y similares. En algunas modalidades, un anillo carbonado se une grupo carbonilo para formar un grupo cetona. Entre los ejemplos incluyen, sin lim itaciones, y similares. El término "oxi-heterocíclico" se refiere a un grupo heterocíclico, como se define en la presente, directamente unido a un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos se incluyen los siguientes: res.
El térm ino "heterocíclicocarboxamido" denota un grupo heterocíclico , según se define en la presente, con nitrógeno en el anillo, que se une directamente con el carbonilo para formar una amida. Entre los ejemplos se incluyen sin limitaciones: y similares. El término "heterocíclicosulfonilo" denota un grupo heterocíclico, como se define en la presente, con un nitrógeno en el anillo unido directamente con un nitrógeno en el anillo unido directamente a un grupo S02 para formar una sulfonamida. Entre los ejemplos se incluyen , sin limitaciones: y similares. El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH. El término "hidroxiloamino" se refiere al grupo -NHOH. El término "nitro" se refiere al grupo -N02. El término "oxocicloalquilo C4.7" se refiere a un cicloalquilo C -7, según se define en la presente, donde uno de los carbonos del anillo se reemplaza por un carbonilo. Entre los ejemplos de oxocicloalquilo C4.7 se incluyen, sin limitaciones, 2-oxo-cicIobutilo, 3-oxo-ciclobutilo, 3-oxo-clclopentilo, 4-oxo-ciclohexilo y similares y se representan por las siguientes estructuras respectivamente: El término "perfluoroalquilo" denota el grupo de la fórmula -CnF2n+i ; expresado de manera diferente, un perfluoroalquilo es un alquilo, según se define en la presente, donde el alquilo está totalmente sustituido con átomos de flúor y en consecuencia se considera un subtipo de haloalquilo. Entre los ejemplos de perfluoroalquilos se incluyen CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2C F2C F3 , CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 y similares. El término "fenoxi" se refiere al grupo C6H50-. El término "fenilo" se refiere al grupo C6H5-. término "fosfonooxí" se refiere a un grupo con siguiente estructura química: El término "sulfonamida" se refiere al grupo -S02NH2. El término "ácido sulfónico" se refiere al grupo El término "tetrazolilo" se refiere al heteroarilo de cinco miembros de las siguientes fórmulas: En algunas modalidades, el grupo íetrazolilo está además sustituido en las posiciones 1 o 5 respectivamente, con un grupo seleccionado del grupo formado por alquilo Ci.3, haloalquilo 01-3 y alcoxi C1-3- El término "tiol" denota el grupo-SH. CODÓN significa un grupo de tres nucleótidos (o equivalentes a nucleótidos) que generalmente comprenden un nucleósido (adenosina (A), guanosina (G), citidina (C), uridina (U) y timidina (T)) acoplado a un grupo fosfato y que, al ser traducido, codifica un aminoácido. COMPOSICIÓN significa un material que comprende al menos dos compuestos o dos componentes; por ejemplo, y sin limitaciones, una Composición Farmacéutica es una Composición que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptables. EFICACIA DE UN COMPUESTO significa una medida de la capacidad de un compuesto para inhibir o estimular la funcionalidad de un receptor, en oposición a la afinidad de unión con el receptor. RECEPTOR CONSTITUTIVAMENTE ACTIVADO significa un receptor sujeto a activación constitutiva del receptor. ACTIVACIÓN CONSTITUTIVA DEL RECEPTOR significa estabilización de un receptor en estado activo por medios distintos de la unión al receptor con su ligando endógeno o su equivalente químico. CONTACTO o CONTACTAR significa la reunión de las estructuras indicadas en un sistema ¡n vitro o in vivo. En consecuencia, "contactar" un receptor RUP3 con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo, de preferencia un humano, con un receptor RUP3 además de, por ejemplo , introducir un compuesto de la invención en una m uestra que contiene una preparación celular o más purificada que contiene un receptor RU P3. ENDÓGENO significa un material que produce naturalmente un mamífero. ENDÓGENO en referencia a, por ejemplo y sin limitaciones, el térm ino "receptor" significa que es naturalmente producido por un mam ífero (por ejemplo, y sin lim itaciones, un humano) o un virus. En contraste, el término NO ENDÓGENO en este contexto significa que no es producido naturalmente por un mamífero (por ejem plo, y sin limitaciones, un humano) o un virus . Por ejemplo, y sin limitaciones, un receptor que no es constitucionalmente activo en su forma endógena , pero cuando se manipula se torna constitucionalmente activa, de preferencia se denomina en la presente un "receptor no endógeno, constitutivamente activado." Ambos términos se pueden utilizar para describir sistemas "in vivo" e "in vitro". Por ejemplo, y sin limitaciones, en un enfoque de análisis , el receptor endógeno o no endógeno puede referirse a un sistema de análisis in vitro. Como otro ejemplo y sin limitaciones, cuando se ha manipulado el genoma de un mamífero para incluir un receptor no endógeno constitutivamente activado, es viable el análisis de un compuesto candidato mediante un sistema in vivo. NECESITADO DE PROFILAXIS O TRATAMIENTO tal como se usa en la presente, se refiere a un juicio emitido por un agente de salud (p.ej. médico, enfermera, o practicante de enfermería, etc. en el caso de humanos; veterinario en le caso de animales, incluso mamíferos no humanos) de que un individuo o animal requiere o se beneficiará de la profiláxis o el tratamiento. Este juicio se emite en base a diversos factores que forman parte de la experiencia del agente de salud, pero que incluyen el conocimiento de que un individuo o animal está enfermo, o estará enfermo, como consecuencia de una enfermedad, condición patológica trastorno que se puede tratar con los compuestos de la invención. En general, "con necesidad de profiláxis" se refiere al juicio emitido por el agente de salud, de que el individuo se enfermará. En este contexto, los compuestos de la invención se utilizan en forma protectora o preventiva. Sin embargo, "con necesidad de tratamiento" se refiere al juicio del agente de salud de que el individuo ya está enfermo, en consecuencia, los compuestos de la presente invención se utilizan para aliviar, inhibir o reducir la enfermedad, afección o trastorno. INDIVIDUO tal como se usa en la presente, se refiere a cualquier animal, incluso mamíferos, de preferencia ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado bovino, ovejas, caballos o primates, y con mayor preferencia humanos. INHIBIR o INHIBIDOR, en relación con el término "respuesta" significa que una respuesta disminuye o se previene en presencia de un compuesto, en oposición a la ausencia del compuesto. AGONISTAS INVERSOS significa estructuras que se unen a la forma endógena del receptor o a la forma constitutivamente activada del receptor, y que inhibe la respuesta basal intracelular iniciada por la forma activa del receptor por debajo del nivel basal normal de actividad que se observa en ausencia de agonistas o agonistas parciales, o disminuye la unión de GTP a las membranas. De preferencia, se inhibe la respuesta basal intracelular en presencia ¦ del agonista inverso en al menos el 30%, con mayor preferencia en la menos el 50%, y con mayor preferencia aún en al menos el 75%, comparado por la respuesta basal en ausencia del agonista inverso. LIGANDO significa una molécula endógena natural específica para un receptor endógeno natural. Tal como se usa en la presente, los términos MODULAR o MODULACIÓN significan referido a un aumento o disminución de la cantidad, la calidad, la respuesta o el efecto de determinada actividad, función o molécula. COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA significa una composición que comprende al menos un ingrediente activo, por el cual una composición es susceptible de ser investigada para lograr un resultado específico eficaz en un mamífero (por ejemplo, sin limitaciones, un humano). Los expertos en el arte comprenderán y apreciarán las técnicas adecuadas para determinar si un ingrediente activo genera el resultado eficaz buscado en base a las necesidades del experto. CANTIDAD TERAPÉUTICAMENTE EFECTIVA tal como se usa en la presente se refiere a la cantidad de compuesto o agente farmacéutico activo que produce la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o humano estudiado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye uno o más de los siguientes: (1 ) Prevención de la enfermedad; por ejemplo, profilaxis de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede tener predisposición para la enfermedad, afección o trastorno pero aún no experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, (2) Inhibición de la enfermedad; por ejemplo, inhibición de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detención del ulterior desarrollo de la patología y/o sintomatología), y (3) Aliviar la enfermedad; por ejemplo añiviar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir. , reversión de la patología y/o sintomatología).
Compuestos de la presente invención : Un aspecto de la presente invención abarca derivados arilo y heteroarilo fusionados, como se muestra en la Fórmula (I): o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables; donde Ar1 f M, T, J, Y, X, V, W, Z, U, Q, K, E, A, B, D, y ^ _ tienen las mismas definiciones que se describen en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención abarcan derivados arilo y heteroarilo fusionados como se muestra en la Fórmula (I) donde: A y B son independientemente alquileno C1-3 opcionalmente sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C1-3, alcoxi C1 -4, carboxi, clano, haloalquilo C1-3 y halógeno; D es O, S, S(O) , S(0)2, CF^ Rz o N-R2l donde R-, se selecciona del grupo formado por H , alquilo C^8, alcoxi Ci_4, halógeno e hidroxilo; E es N, C o CR3, donde R3 es H o alquilo C1 -8 ; - - - es un enlace simple cuando E es N o CR3, o un enlace doble cuando E es C; K es un grupo alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C -3, alcoxi C1-4, carboxi, ciano, haloalquilo C1-3 y halógeno; o K es un enlace; Q es NR4, O, S, S(O) o S(0)2, donde R4 es H o alquilo C1-8 ; T es N o CR5; M es N o CR6; J es N o CR7; U es C o N; V es N, CR8 o V es un enlace; W es N o C; X es O, S, N, CR9 o R^; Y es O, S, N, CR10 o NR12; Z es C o N; Rs, Re, R , Re, a y Río se seleccionan independientemente del grupo formado por H, aciloxi C -5, alquenilo C2-6, alcoxi C -4, alquilo Ci_8, alquilo C1-4 carboxamida, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C^, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo G1-4, alquiltio C1- , alquilureilo C1-4, amino, alquilamino Ci-4, dialquilamino C2-8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamída C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, halógeno, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C -4, haloalquilsulfinilo C1-4l haloalquilsulfonilo C1- , haloalquiltio C -4, hidroxilo, hidroxiloamino y nitro; donde dicho alquenilo C2.6, alquilo C -8, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6 son opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi d-4, alquilamino Ci_4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo 0 -4, alquilureilo Ci-4, amino, carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-a, dialquiltiocarboxamida C1-4, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C -4, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo Ci.4, haloalquilsulfinilo Ci_4, haioalquilsulfonilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalquiltio Ci-4, halógeno, hidroxilo, hidroxiloamino y nitro; R11 y R12 se seleccionan independientemente entre alquenilo C2- e, alquilo Ci-8, alquinilo C2_6 o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C -5, aciloxi C1-5, alcoxi C1-4, alquilamino C1- , alquilcarboxamida C -4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4> alquilsulfonilo C 4, alquiltio C -4, alquiltioureilo Ci- , alquilureilo C -4, amino, carboalcoxi C1-6) carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-8, dialquiltiocarboxamida C1- l dialquilsulfonamida C2.6, alquiltioureilo C -4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haioalquilsulfonilo C1- , haloalquilo Ci-4, haloalquiltio C1-4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; Ar-? es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con R13-R17; donde R13 se selecciona del grupo formado por H, acilo Ci-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C -8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-e, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo Ci- , alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C -4, alquilureilo C1 -4, amino, anlsulfonilo, carboalcoxi C -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2 -6 , halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquiltio C -4, heterocíclico, heterocíclicosulfonilo, heteroarilo, hidroxilo, nitro, oxo-cicloalquilo C4-7, fenoxi, fenilo, sulfonamida y ácido sulfónico, y donde acilo C -5, alcoxi Ci-4, alquilo Ci-8, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi o fenilo son opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C -5, alquenilo C2-6 , alcoxi C1 - , alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1 -4, alquinilo C2-6 , alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio C1 -4, alquilureilo C1 -4, carboalcoxí C1-6 ) carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquil C3-7, dialquilcarboxamida C2-8 , halógeno, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1 -4, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro y fenilo; o Ri 3 es un grupo de Fórmula (A): (A) donde: "p" y "r" son independientemente 0, 1 , 2 o 3; y R18 es H, acilo C1-5) alquenilo C2-6, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C -4, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-6, halóheno, heteroarilo o fenilo; y donde el heteroarilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por aciloxi C -4l amino, alquilamino C1-4l alquinilo C2-s, dialquilamino C2-8, halógeno, haloalcoxi C1- , haloalquilo C1-4 e hidroxilo; R14-R 7 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, acilo Ci_5l aciloxi C1-5, alquenilo C2-e, alcoxi C1-4, alquilo C -8, alquilcarboxamida Ci-4l alquinilo C2.6, alquilsulfonamida Ci- l alquilsulfinilo C -4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio Ci-4, alquilureilo C1-4, carboalcoxi C1-6> carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2.6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo C1- , haloalquiltio C1-4, hidroxilo y nitro,; o dos grupos adyacentes seleccionados del grupo formado por Ri , Ri5, Ríe y R17 forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros con Ar-¡ donde el grupo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno; y R2 se selecciona del grupo formado por H, alquilo C1-8, alquinilo C2-6, amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, haloalcoxi C1-4l haloalquilo C1-4, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; y donde alquilo C1-8l arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C-i-4, alquiltiocarboxamida Ci-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C - , alquilsulfonilo C1-4> alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C -e, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.6, cicloalquilo C3-6, heteroalquileno C1-3, dialquilamino C2-8. dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2.6, dialquilsulfonamida C2-s, alquiltioureilo C -4, haloalcoxi 01- , haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio C1-4l halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o R2 es -Ar2-Ar3 donde Ar2 y Ar3 son independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por H, acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi C1- l alquilo C1-8, alquilcarboxamida Ci-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfinilo C -4, alquilsulfonilo Ci.4, alquiltio Ci-4, amino, alquilamino C1-4, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3.6, dialquilamino C2-3, dialquilcarboxamida C2-6, haloalcoxi C -4, haloalquilo C1-4, halógeno, hidroxilo y nitro; R2 es un grupo de Fórmula (B): R-I9 N donde: R19 es H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo o QR2i', y R20 es F, Cl, Br, CN o NR22R23; donde R21 es H, alquilo C -8 o cicloalquilo C3-7, y R22 y R23 son independientemente H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3.7) arilo o heteroarilo; o R2 es un grupo de Fórmula (C): (C) donde: G se selecciona del grupo formado por: i) C(O), C(0)NR25l C(0)0, OC(O), C(S), C(S)NR25) C(S)0, OC(S), CR25R26, O, S, S(O) y S(0)2 cuando D es CR,R2, o ii) C(O), C(0)NR2S, C(0)0, C(S), C(S) R25, C(S)0, CR25R26 y S(0)2 cuando D es NR2, donde R25 y R26 son independientemente H o alquilo C1-8; y R24 es alquilo d-8, cicloalquilo C3-7, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C -5, aciloxi Ci_5, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C -4, alquilcarboxamida C.,.4, alquiitiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C -4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C -4, alquiltioureilo C1.4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C1-6> carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2.8, dialquilcarboxamida C2.6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo d.4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio C -4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables; siempre que Z y U no sean ambos N. Se aprecia que ciertas características de la invención, que a los fines de clarificar se describen en el contexto de modalidades diferentes, también se pueden proporcionar en combinación en una única modalidad. Por el contrario a los fines de brevedad, diversas características de la invención se describen en el contexto de una única modalidad, y también se pueden proveer por separado, o en cualquier subcombinación adecuada. Tal como se usa en la presente, "sustituido" indica que al menos un átomo de hidrógeno del grupo químico es reemplazado por un sustituyente o grupo distinto de hidrógeno, y el sustituyente o grupo distinto de hidrógeno puede ser monovalente o divalente. Cuando el sustituyente o grupo es divalente, se entiende que este grupo puede ser sustituido por otro sustituyente o grupo. Cuando un compuesto químico de la presente está "sustituido" puede tener sustituciones hasta el total de sus valencias; por ejemplo, un grupo metilo se puede sustituir con 1, 2, o 3 sustituyentes, un grupo metileno se puede sustituir con 1 o 2 sustituyentes, un grupo feniio se puede sustituir con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, un grupo naftilo se puede sustituir con 1 , 2, 3, 4, 5, 6 o 7 sustituyentes y así sucesivamente. De modo similar, "sustituido con uno o más sustituyentes" se refiere a la sustitución de un grupo con otro sustituyente hasta el número total de sustituyentes físicamente permitidos por el grupo. Además, cuando un grupo está sustituido con más de un grupo, pueden ser idénticos o diferentes. Se entiende y aprecia que los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros quirales, y en consecuencia pueden existir como enantiómeros y/o diastereomeros. Se entiende q ue la invención se extiende y abarca todos dichos enantiómeros, diastereomeros y las correspondientes mezclas, incluso y sin limitaciones, los racematos. En consecuencia, algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos, tales como los representados en la Fórmula (I) y otras fórmulas usadas en esta descripción , que son enantiómeros R. Además, algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos, tales como los representados en la Fórmula (I) y otras fórmulas usadas en esta descripción , que son enantiómeros S. En los ejemplos en los cuales hay más de un centro quiral , algunas modalidades de la presente invención incluyen compuestos que con enantiómeros RS o SR. En otras modalidades, los compuestos de la presente invención son enantiómeros RR o SS. Se entiende que los compuestos de la Fórm ula (I) y las fórmulas utilizadas en esta descripción están dirigidas a representar todos los distintos enantiómeros y las correspondientes mezclas, a menos que se especifiq ue o demuestre otra cosa. Los compuestos de la invención también pueden incluir formas tautoméricas, tales como tautomeros ceto-enólicos y similares. Las formas tautoméricas pueden estar en eq uilibrio o limitadas estéricamente a una forma debido a la sustitución adecuada. Se entiende que las diversas formas tautoméricas se encuentran dentro del alcance de los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de los átomos que aparecen en los compuestos intermedios y/o finales. Los isótopos incluyen los átomos con el mismo número atómico, pero distintos números de masa. Por ejemplo, los isótopos del hidrógeno incluyen el deuterio y el tritio. En algunas modalidades, los compuestos de la invención no son el etil éster del ácido 4-[1 -(2 ,4-imetil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 -carboxílico; el etil éster del ácido 4-( 1 -m-to!il-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidin-1 -carboxílico; el etil éster del ácido 4-[1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 -carboxíl¡co ; el etil éster del ácido 4-[1 -(4-cloro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 -carboxílico y el etil éster del ácido 4-( 1 -fenil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-piperidin-1 -carboxílico. En algunas modalidades de la presente invención , es un enlace simple. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde Q es NR4. En algunas modalidades, R4 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con dialquilamino C2-8 - En algunas modalidades, R4 se selecciona del grupo formado por metilo, etilo, isopropilo, y 2-dimetilaminoetilo. En algunas modalidades, R4 es H (es decir, NH) . En algunas modalidades los com puestos de la presente invención se pueden representar por la Fórmula (la) como se muestra a continuación: donde cada variable de la Fórmula (la) tiene el mismo significado que el que se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, K es un enlace. En algunas modalidades , se selecciona del grupo formado por -CH2-, -CH2CH2-, y -CH (CH3)CH2-. En algunas modalidades, K es -CH2- o -CH2CH2-. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde Q es O. Algunas modalidades de la presente invención se pueden representar por la Fórmula (le) como se ilustra a continuación : donde cada variable de la Fórmula (le) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, K es -CH2- o -CH2CH2-. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se representan por la Fórmula (le) y K es un enlace; estas modalidades se pueden representar mediante la Fórmula (Id) como se ¡lustra a continuación: donde cada variable de la Fórmula (Id) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a com puestos donde Q es S , S(O) o S(0)2. En algunas modalidades, Q es S . En algunas modalidades, Q es S(O) . En algunas modalidades, Q es S(0)2. Algunas de las modalidades de la presente invención se pueden representar mediante las Fórm ulas respectivamente, como se muestra a continuación donde cada variable de la Fórmula (le) (If) e (Ig) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde A y B son independientemente alquileno C1-2 opcionalmente sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C1 -3, alcoxi C -4, carboxi, ciano, haloalquilo Ci-3 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde A y B son am bos grupos alquileno d opcionalmente sustituidos con entre 1 y 2 grupos metilo. En algunas modalidades, A y B son ambos -CH2-. Algunas modalidades de la presente invención se pueden representar mediante la Fórmula (Ik) como se muestra a continuación: ?? (Ik) donde cada variable de la Fórmula (Ik) tiene el mismo significado que el descrito en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, A y B son ambos -CH2- y E es CH. En algunas modalidades, A y B son ambos -CH2-, E es CH , y D es N-R2. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde A es un grupo alquileno C-i y B es un grupo alquileno C2 donde A está opcionalmente sustituidos con entre 1 y 2 grupos metilo y B está opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 grupos metilo. En algunas modalidades, A es -CH2- o -CH- y B es - CH2CH2-. Se entiende que cuando es un enlace simple hay dos métodos para describir el mismo sistema en anillo ABED, por ejemplo, en algunas modalidades A es -CH2-, B es -CH2CH2-, y para las mismas modalidades, A es -CH2CH2- y B es -CH2-. En consecuencia, se entiende que cualq uiera de los métodos es correcto . Algunas modalidades de la presente invención se pueden representar mediante las Fórm ulas (Im) y (In) respectivamente como se muestra a continuación: donde cada variable de las Fórmulas (Im) y (In) tiene el mismo significado que el que se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, A es -CH2-, B es -CH2CH2-, y K es a -CH2- o -CH2CH2-. En algunas modalidades, A es -CH2-, B es -CH2CH2-, y K es un enlace. En algunas modalidades, A es -CH2CH2- y B es -CH2-, y E es CH. En algunas modalidades , A es -CH2CH2- y B es -CH2-, E es CH y D es N-R2. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a com puestos donde A es un grupo alquileno C, y B es un grupo alquileno C3 donde A está opcionalmente sustituidos con entre 1 y 2 grupos metilo y B está opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 grupos metilo. En algunas modalidades, A es -CH2- o -CH- y B es -CH2CH2CH2- y se puede representar mediante las Fórmulas (Ip) y (Iq) respectivamente como se m uestra a continuación: donde cada variable de las Fórmulas (Ip) y (Iq) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde A es un grupo alquileno C2 y B es un grupo alquileno Ci donde A está opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 grupos metilo y B está opcionalmente sustituidos con entre 1 y 2 grupos metilo. En algunas modalidades, A es -CHCH2-y B es -CH2-; estas modalidades se pueden representar mediante la Fórmula (It) como se muestra a continuación: donde cada variable de la Fórmula (It) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde A es CH2 y B es -CH2CH2-, -CH2CH (CH3)-, - CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CF3)- o -CH(CF3)CH2-. En algunas modalidades, los compuestos de la invención se representan mediante las Fórmulas (Iv) , (Iw) y (Ix) como se m uestra a contin uación: donde cada variable de las Fórmulas (Iv), (Iw) y (Ix) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, D es N-R2. En alg unas modalidades, E es CR3. En algunas modalidades , R3 es H. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde A es un grupo alquileno C3 y B es un grupo alquileno donde A está opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 grupos metilo y B está opcionalmente sustituido con entre 1 y 2 grupos metilo. En algunas modalidades, A es -CHCH2CH2- y B es -CH2-. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se pueden representar mediante las Fórmulas (lia) como se muestra a continuación: (lia) donde cada variable de las Fórmulas (lia) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, A es -CH2- y B es -CH2CH2CH2-. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención se pueden representar mediante las Fórmulas (llb) como se muestra a continuación: donde cada variable de las Fórmulas (llb) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, A es -CH2-, B es -CH2CH2CH2- y E es CH. En algunas modalidades, A es -CH2-, B es -CH2CH2CH2-, E es CH, y D es N-R2. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde A y B son ambos grupos alquileno C2 opcionalmente sustituidos con entre 1 y 4 grupos metilo. En algunas modalidades, A es -CH2CH2- o -CHCH2- y B es -CH2CH2-. En algunas modalidades, A y B son ambos -CH2CH2-. Algunas modalidades de la presente invención se pueden representar mediante las Fórmulas (lie) y (lid) como se muestra a continuación: donde cada variable de las Fórmulas (lie) y (lid) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra . En algunas modalidades , A y B son ambas -CH2CH2- y E es CH. En algunas modalidades, A y B son ambas -CH2CH2-, D es N-R2, y E es CR3. En algunas modalidades, A y B son ambas -CH2CH2-, E es CH, y D es N-R2. Algunas modalidades de la presente invención se pueden representar mediante la Fórmula (llf) como se muestra a continuación: donde cada variable de la Fórmula (llf) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, los compuestos tienen la Fórmula (llf) y R3 es H. En otra modalidad , es un enlace. En aun otras modalidades, K es -CH2- o -CH2CH2-. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (llg) como se muestra a continuación; donde cada variable de la Fórmula (llg) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, R3 es H y Q es O (es decir, oxígeno) . Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde A es un grupo alquileno C2 y B es un grupo alquileno C3 donde A y B están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 4 grupos metilo. En alg unas modalidades, A es -CH2CH2- o -CHCH2-y B es -CH2CH2CH2- y se pueden representar las Fórm ulas (llh) y (lli) como se muestra a continuación: donde cada variable de las Fórmulas (llh) y (lli) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde A es un grupo alquileno C3 y B es un grupo alquileno C2 donde A y B están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 4 grupos metilo. En algunas modalidades, A es -CHCH2CH2-and B es -CH2CH2-; estas modalidades se pueden representar mediante la Fórmula (llk) como se muestra a continuación: Ar-i (llk) donde cada variable en la Fórmula (llk) tiene el mismo significado que se describe en ia presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde A y B son ambos grupos alquileno C3 opcionalmente sustituidos con entre 1 y 4 grupos metilo. En algunas modalidades, A es -CH2CH2CH2- o -CHCH2CH2- y B es -CH2CH2CH2- y se representan mediante las Fórm ulas (Ilm) y (ll n) respectivamente como se muestra a continuación: donde cada variable en las Fórmulas (Ilm) y (lln) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde es un enlace simple, estas modalidades son representadas mediante la Fórmula (lio) como se muestra a continuación : donde cada variable en la Fórmula (lio) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde E es N . Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde E es CR3.
Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R3 es H. En algunas modalidades, E es CH y D es N-R2. En algunas modalidades, E es CH y D es CHR2. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde es un doble enlace. Se entiende que cuando - - - es un doble enlace entonces E es CR3 (es decir, átomo de carbono) y E no es N (es decir, un átomo de nitrógeno). Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde K es un grupo alquileno C1 -3 opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C1-3, alcoxi C1 -4, carboxi, ciano, haloalquilo C1 -3 y halógeno. En algunas modalidades, K es un grupo -CH2-. En algunas modalidades, K es un grupo -CH2CH2-. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde K es un enlace; estas modalidades son representadas mediante la Fórmula (llq) como se muestra a continuación: donde cada variable en la Fórmula (llq) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, Q es O (es decir, un átomo de oxígeno). Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde D es CRi R2 y se pueden representar mediante la Fórmula (llt) como se muestra a continuación: donde cada variable de la Fórmula (llt) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, R2 se selecciona del grupo formado por H, amino, carboxamlda, carboxi , ciano, cicloalquilo C3-6 , haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 - , halógeno e hidroxilo. En algunas modalidades , R2 se selecciona del grupo formado por OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2(CH2)2CH3 , amino, carboxamida, carboxi, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, OCF3, OCH F2l CF3, CH F2 y F. En alg unas modalidades, R2 es alquilo C1 -8, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C^s, aciloxi C1 -5, alcoxi Ci-4) alquilo Ci-8, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1-4 l alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1 -4 l alquiltioureilo C -4, alquilureilo C1 -4, amino , carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquil-C3-e-heteroalquileno C -3, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-s, dialquiltiocarboxamida C2.6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo d. 4 , haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1-4 ) haloalquilsulfinilo C1 -4, haloalquilsulfonilo C -4, haloalquilo C1 -4, haloalquiltio C -4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas modalidades, R2 se selecciona del grupo formado por CH3, CH2CH3, CH2CH2C H3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3. En algunas modalidades, R2 se selecciona del grupo formado por CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3 ) CH2OCH(CH3)2l CH2OCH2CH(CH3)2, CH2C02H, CH2CH2C02H , CH2OH, CH2CH2OH y CH2CH2CH2OH. En algunas modalidades, R2 se selecciona del grupo formado por CH2SCH3, CH2SCH2CH3, C H2SCH2CH2CH3, CH2SCH(CH3)2, CH2SCH2(CH2)2C H3, CH2CH2SCH3 , CH2CH2SCH2CH3, CH2CH2SCH2C H2CH3, CH2CH2SCH(CH3)2, CHzCHaSCHzíCHa CHs, CH2S(0)CH3, CH2S(0)CH2CH3, CH2S(0)CH2CH2CH3, CH2S(0)CH(CH3)2, CH2S(0)CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(0)CH3, CH2CH2S(0)CH2CH3, CH2CH2S(0)CH2CH2CH3, CH2CH2S(0)CH(CH3)2, CH2CH2S(0)CH2(CH2)2CH3 , CH2S(0)2CH3l CH2S(0)2CH2CH3, CH2S(0)2CH2CH2CH3, CH2S(0)2CH(CH3)2, CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(0)2CH3, CH2C H2S(0)2CH2CH3 > CH2CH2S(0)2CH2CH2C H3, CH2CH2S(0)2CH(CH3)2 y CH2CH2S(0)2CH2(CH2)2C H3. En algunas modalidades, R2 se selecciona del grupo formado por CH2OCH2-ciclopropilo CH2OCH2-ciclobutilo, CH2OCH2-ciclopentilo, CH2OCH2- ciclohexilo, CH2OCH2CH2-cic[opropilo, CH2OCH2CH2-cicIobutilo, CH2OCH2CH2-ciclopentilo , CH2OCH2CH2-ciclohexilo, CH2CH2OCH2-ciclopropilo, CH2CH2OCH2-ciclobutilo, CH2CH2OCH2-ciclopentilo, CH2CH2OCH2-ciclohexilo, CH2CH2OCH2CH2-ciclopropilo, CH2CH2OCH2CH2-ciciobutilo, CH2CH2OCH2CH2-ciclopentilo y CH2CH2OCH2CH2-ciclohexilo. En algunas modalidades, R2 se selecciona del grupo formado por 1 ,2,4-oxadiazol-3-¡lo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 , 3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 ,2,4-triazol-5-ilo y 1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 3-metil- ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-metil- ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil-1 , 2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-1 , 3,4-oxadiazol-2-ilo, 5-etil-1 , 3,4-oxadiazol-2-ilo, 3-metil-1 , 2,4-triazol-5-ilo, 3-etil-1 , 2,4-triazol-5-ilo, 3-metil-1 , 2 ,4-íriazol-1 -No, 3-et¡l-1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 5-metil-1 ,2,4-triazol-1 -ilo y 5-etil- 1 ,2,4-tr¡azol-1 -ilo. En algunas modalidades R2 es un heteroarilo compuesto por 5 átomos en el anillo aromático y se representan por las siguientes fórmulas: TABLA 2A donde el heteroarilo de cinco miembros se une en cualquier posición disponible del anillo, por ejemplo, un anillo imidazolilo se puede unir en uno de los nitrógenos del anillo (es decir, un grupo imidazol-1 -ilo) o en uno de los carbonos del anillo (es decir, grupo imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o im iadazol-5-ilo). En algunas modalidades R2 es un heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo pero sin limitaciones, los que se muestran en la TABLA 2A, opcionalmente sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi C1 -4, alquilo Ci-8, alquilamino Ci. l alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1 -4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquil-C3-6-heteroalquileno C-|.3, dialquilamino C2-8 > dialquilcarboxamida C2 -6 , dialquiltiocarboxamida C2-6 > dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo Ci-4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1- , haloalquilsulfinilo C-i- , haloalquilsulfonilo C1- , haloalquilo C1 -4, haloalquiltio Ci-4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro En algunas modalidades R2 es un heteroarilo compuesto por 5 átomos en el anillo aromático y se representa por las siguientes fórmulas: donde el heteroarilo de 5 miembros se une en cualquier posición disponible del anillo, como ya se describió antes. En algunas modalidades, R2 es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi Ci-5, alcoxí C1-4, alquilo C1-3, alquilamino Ci-4, alquilcarboxamida C-i-4, alquiltiocarboxamida C1-4l alquilsulfonamida C-,- , alquilsulfinilo Ci-4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C -4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquil-C3-6-heteroalquileno C1-3, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2.6l dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C-,. 4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo Ci-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio C1-4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro En algunas modalidades R2 es un grupo heterocíclico representado, por ejemplo, mediante las fórmulas de la TABLA 2B.
TABLA 2B alquilo C1-8 alquilo C1-8 Se entiende que cualquiera de los grupos heterocíclicos que se muestran en las TABLAS 2B a 2E se pueden unir a cualquier carbono del anillo o nitrógeno del anillo, según lo permita la fórmula respectiva, a menos que se especifique lo contrario. Por ejemplo, un grupo 2, 5-dioxo-imidazolidinilo puede estar unido al carbono del anillo o a cualquiera de los dos nitrógenos del anillo, para dar las siguientes fórm ulas, respectivamente: En algunas modalidades R2 es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas de la TABLA 2C . TABLA 2C alquilo C1-8 alquilo C1-8 alquilo C1-8 % alqu¡to C1-8 % En algunas modalidades R2 es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas de la TABLA 2D. TABLA 2 D En algunas modalidades R2 es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas de la TABLA 2E. TABLA 2E En algunas modalidades R2 es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas de la TABLA 2 F donde el grupo alquilo C1 -6 de los respectivos nitrógenos del anillo puede ser igual o diferente.
TABLA 2F 1-8 En algunas modalidades R2 es un heterocíclico representado, por ejemplo, por las fórmulas de la TABLA 2G donde el grupo alquilo C1 -6 de los respectivos nitrógenos del anillo puede ser igual o diferente. TABLA 2G Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (llt) donde R2 es -Ar2-Ar3 donde Ar2 y Ar3 son independientemente arilo o heteroariio opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por H, acilo 01 -5, aciloxi 01 -5, alcoxi C -4, alquilo d-8, alq uilcarboxamida C1 -4, alquiltiocarboxamida C1 -4, alquilsulfinilo C1 -4, alq uilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, amino, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquil-C3.6-heteroalquileno Ci-3, dialquilamino C2-8 , dialquilcarboxamida C2.6, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C -4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro En algunas modalidades Ar2 es un heteroariio que contiene 5 átomos en el anillo aromático y son representados por las siguientes fórmulas, que se muestran en la TABLA 3. TABLA 3 donde el heteroarilo de 5 m iembros está unido en cualquier posición del anillo, por ejemplo un anillo imidazolilo puede estar unido a uno de los nitrógenos del anillo (es decir, un grupo imidazol-1 -ilo) o a uno de los carbonos del anillo (es decir, grupo imidazol-2-iIo, imidazol-4-ilo o imiadazol-5-ilo) y Ar3 está unido a cualq uiera de los átomos disponibles restantes del anillo. En algunas modalidades Ar2 es un heteroarilo y Ar3 es fenilo. En algunas modalidades, Ar2 es un fenilo y Ar3 es heteroarilo (por ejemplo un heteroarilo seleccionado de la TABLA 2A, supra) . En algunas modalidades el heteroarilo y el fenilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por H , alcoxi C1 - , alquilo C1 -8, alquilcarboxamida C -4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio C1-4, haloalcoxi C1 - , haloalquilo Ci-4 , halógeno, hidroxilo y nitro. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (llt) donde R2 es la Fórm ula (B) : 9 (B) donde: R19 es alquilo C1-8 o cicloalquilo C3-7; y R2o es F, Cl, Br o CN. Alg unas modalidades de la presente invención se refieren compuestos de Fórmula (llt) donde R2 es la Fórm ula (C): donde: G se selecciona del grupo formado por C(O) , C(0) NR25, C(0)0, OC(O) , C(S), C(S)NR25, C(S)0, OC(S), CR25R26 , O, S , S(O) y S(0)2; donde R25 y R26 son independientemente H o alquilo C1-8; y R24 es alquilo C1-8, cicloalquilo C3 -7 , fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C1 -5 l alcoxi C -4, alquilo Ci-3, alquilam ino C1 -4, alquilcarboxamida Ci-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamidá Ci-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C-, .4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1 -4, amino, carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialq uilamino C2-a, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6 , dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo d-4 , haioalcoxi Ci-4 l haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo Ci-4, haloalquilo C1-4 l haloalquiltio C1- , halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (llt) donde R2 es de la Fórmula (C) y G se selecciona del grupo formado por C(O), C(0)NR25, C(0)0, OC(O), C(S) , C(S)NR25, C(S)0, OC(S) y CR25R26. En algunas modalidades, R24 es alquilo C1 -8 opcionalménte sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1 -5, alcoxi C - , alquilo Ci.8, alquilcarboxamida C1 -4, alquilsulfonam ida Ci-4, alquilsulfinilo Ci-4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, carboxamida, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1 -4) haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo haloalquilo C-). , halógeno e hidroxilo. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de Fórm ula (llt) donde R2 es de la Fórmula (C) y G se selecciona del grupo formado por C(O), C(0)NR25, C(0)0, OC(O) , C(S), C(S) NR25, C(S)0, OC(S) y CR25R26. En algunas modalidades, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo Ci_5, alcoxi C -4, alquilo C,. 8, alquilcarboxam ida C -4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 - , carboxamida, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1 -4, C1 -4 haloalquilo, halógeno e hidroxilo. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de la Fórmula (llt) donde R2 es de la Fórmula (C) y G se selecciona del grupo formado por C(O) , C(0)NR25 l C(0)0, QC(O), C(S) , C(S)NR25, C(S)0, OC(S) y CR25R26 - En algunas modalidades, R24 es heteroarilo opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C -5, alcoxi C1 -4, alquilo C B, alquilcarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1 -4, carboxamida, haloalcoxi C -4, haloalq uilo C1- , haloalquilsulfinilo C1 -4, haloalquilsulfonilo Ci-4 l haloalquilo C1 -4, halógeno e hidroxilo. En algunas modalidades, R24 se selecciona del grupo formado por piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. En algunas modalidades, R24 es piridinilo. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R25 y R26 son independientemente H o alquilo C 2 · Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (llt) donde R2 es de la Fórmula (C) y G se selecciona del grupo formado por O, S, S(O) y S(0)2. En algunas modalidades, R24 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1.5 , alcoxi C1-4, alquilo C1 -8, alquilcarboxamida C1-4, alquilsulfonamida d.4, alquilsulfinilo C1 - , alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1 - , carboxamida, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo C1 -4, C1 -4 haloalquilo, halógeno e hidroxilo. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de Formula (llt) donde R2 es Formula (C) y G se selecciona del grupo formado por O, S, S(O) y S(0)2. En algunas modalidades, R24 es feniio opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C -5, alcoxi Ci_4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida Ci-4, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfinilo Ci- , alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4 l carboxamida, haloalcoxi . C1 -4, haloalquilo C - , haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo C -4, C -4 haloalquilo, halógeno e hidroxilo. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (llt) donde R2 es de la Fórmula (C) y G se selecciona del grupo formado por O, S, S(O) y S(0)2. En algunas modalidades, R2 es heteroarilo opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo Ci-5, alcoxi Ci-4, alquilo C-i.e, alquilcarboxamida C -4, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfinilo Ci_4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, carboxamida, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo Ci- l haloalquilsulfonilo C1 -4, Ci- haloalquilo, halógeno e hidroxilo. En algunas modalidades, R24 se selecciona del grupo formado por piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. En algunas modalidades, R24 es piridinilo. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde es H.
Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R2 es un grupo de Fórmula (C): V •R24 (C) donde G es: -NHC(O)-, -NH-, -NHC(0)0-, -CH2NHC(0)- , o un enlace; y R24 es H, alquilo C1-8, o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C -4 , y alquilo C†.8. En algunas modalidades, R2 se selecciona del grupo formado por los siguientes: Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R2 es de Fórmula (C): (C) donde: G es -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)NR25-, -CR25 26-, o un enlace, donde R25, y R26 son cada uno independientemente H o alquilo C1 -8; y R24 es H , alquilo C1-8, cicloalq uilo C3-7, fenilo, heteroarilo, o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C -4, alquilo C -8, alquilamino C1-4, am ino, carboalcoxi C1-6, carboxi, cicloalquilo C3-7, dialquilamlno C2-8 , haloalcoxi C1 -4, haloalquilo d_4, halógeno, heteroarilo , heterocíclico, hidroxilo y nitro, donde dichos alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino d. , heteroarilo y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C1-4, carboalcoxi Ci.6, carboxamida, carboxi, cicloalquilo C3-7, halógeno, heterocíclico y fenilo. En algunas modalidades, la Fórm ula (C) es En algunas modalidades, la Fórmula (C) es -C(0)R24. En algunas modalidades, la Fórm ula (C) es -C(0)N R25R24. En algunas modalidades, la Fórm ula (C) es R24 (es decir, -G- es un enlace). En algunas modalidades, la Fórmula (C) es -C(0)OR24. En algunas modalidades, la Fórmula (C) es -C(S)NR25R24. En algunas modalidades , la Fórmula (C) es -CR25R26R24. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R2 es -C(0)OR24 y R24 es alquilo C^s, cicloalquilo C3-7 , feniio, heteroarilo, o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C1 -4, alquilo C -a, alquilsulfonilo 0 -4, am ino, carboalcoxi Cn-6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8 , haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, feniio, fenoxi, y ácido sulfónico, donde dicho alquilo, feniio y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por amino, haloalcoxi C1 - y heterocíclico. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R2 es -C(0)OR24 y R24 es alquilo Ci_8, o cicloalquilo C3.7 cada uno sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C -4, alquilo C1-8, alquilsulfonilo Ci-4, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-e, haloalcoxi C1 - , haloalquilo Ci-4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, feniio, fenoxi y ácido sulfónico, Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R2 es -C(0)OR24 y R24 es alquilo C-,,ß, o cicloalquilo C3.7 donde dicho cicloalquilo C3.7 está opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi Ci-4, alquilo C1 -8, carboxi, dialquilamino C2-8 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R2 es -C(0)OR24 y R24 es alquilo C 8, o cicloalquilo C3-7.
Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R2 es -C(0)R24 y 2 es alquil C1 -8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo, o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquenilo C2-6 > alcoxi C1 -4, alquilo C1-8 l alquilsulfonilo C1-4 , amino, carboalcoxi C -5, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7 l dialquilamino C2-8, haloalcoxi C - , haloalquilo C1-4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi, y ácido sulfónico, donde dicho alquilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por amino, haloalcoxi 01-4 y heterocíclico. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R2 es -C(0)R24 y 24 es alquilo C -8, heteroarilo, o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por H, alcoxi C1-4, alquil Ci-8, amino, carboxi, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dichos alquilo y fenoxi están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por amino, haloalcoxi Ci_4 y heterocíclico. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R2 es -CH2 R24, o -R24 y R24 es alquilo, cicloalquilo C3.7, fenilo, heteroarilo, o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1 -5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo d. 8 , alquilsulfonilo C -4, amino, carboalcoxi Ci-6, carboxi, ciano, cicloalquilo C 3-7 , dialq uilamino C2-8, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo d-4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y pacido sulfónico, donde dichos alquilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por amino, haloalcoxi C -4, y heterocíclico. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R2 es -CH2R24, o -R24, y R24 es alquilo C1-8, cicloalquilo C3,7, o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acil C 5, alquenilo C2,B, alcoxi C , carboalcoxi C1-6, carboxi , ciano, cicloalquilo C3-7, e hidroxilo. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R2 es -S(0)2R24 y 24 es alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo, o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C ^ .B , alquilsulfonilo C^ . 4 , amino, carboalcoxi C1 -6, carboxi, ciano , cicloalquilo C3-7 ) dialquilamino C2-8, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, halógeno , heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dicho alquilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por amino , haloalcoxi Ci- y heterocíclico. Alg unas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R2 es -S(0)2R24 y R24 es alquilo C1 -8 o heteroarilo y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 grupos alquilo C1 -8. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R2 es -CH2C(0)R24 y R24 es alquilo C -8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo, o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquenllo C2-6 , alcoxi Ci-4, alquilo C1-8, alquilsulfonilo Ci-4, amino, carboalcoxi 01-6 ? carboxi, ciano, cicloalquilo C 3-7 , dialquilamino C2-8, haloalcoxi C -4, haloalquilo C1 -4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi, y ácido sulfónico, donde dichos alquilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por amino, haloalcoxi C -4, y heterocíclico. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R2 es -CH2C(0)R24 y R24 es fenilo, heteroarilo, o heterocíclico cada opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C1 -4, alquilo C-, .8 , alquilsulfonilo C1 -4, ciano, dialquilamino C2-8, haloalcoxi C1- , haloalquilo C1 -4, halógeno, heteroarilo, y fenilo. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R2 es -CH2C(0)NHR24 y R24 es alquilo C -8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo, o heterocíclico cada uno opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquenilo C2-6, alcoxi C1 -4, alquilo C1-8, alquilsulfonilo C1 - , amino, carboalcoxi C1-6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, haloalcoxi C - , haloalquilo C1-4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi, y ácido sulfónico, donde dichos alquilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por amino, haloalcoxi C1 -4 y heterocíclico. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R2 es -CH2C(0)NHR2 y donde R24 es fenilo opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C1 -4, alquilo C1 -8, haloalquilo Ci-4 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde D es N-R2 y se representa mediante la Fórmula (llv): donde cada variable en la Fórm ula (llv) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, R2 es alquilo C1 -8, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1 -5, aciloxi C1 -5, alcoxi C1-4, alquilo C -8, alquilamino C-i -4 , alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C -4, alquilsulfonamida C-i -4 , alq uilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C - , alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1 -4 l alquilureilo Ci-4, amino, carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6- heteroalquileno C2-8, dialquilamino C2-a, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2 -6 , alquiltioureilo Ci„ 4 , haloalcoxi Ci-4, haloalquilo Ci-4 l haloalquilsulfinilo C -4, haloalquilsulfonilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalquiltio C1 -4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas modalidades, R2 es piridilo. En algunas modalidades, R2 es 2-piridilo. En algunas modalidades, R2 se selecciona del grupo formado por CH2CH2C(CH3 ) 3 , CH2CH2CH(CH3)2 y CH2(CH2)4CH3. En algunas modalidades, R2 se selecciona del grupo formado por: CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3 y CH2(CH2)3CH3. En algunas modalidades, R2 se selecciona del grupo formado por CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2OCH2CH2CH3, CH2CH2OCH2CH3, CH2CH2OCH2CH2CH3, CH2OCH(CH3)2, CH2OCH2CH(CH3)2, CH2C02H, CH2CH2C02H, CH2OH, CH2CH2OH y CH2CH2CH2OH. En algunas modalidades, R2 se selecciona del grupo formado por CH2SCH3, CH2SCH2CH3, CH2SCH2CH2CH3) CH2SCH(CH3)2, CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3, CH2CH2SCH2CH2C H3, CH2CH2SCH(CH3)2, CH2CH2SCH2(CH2)2CH3, CH2S(0)CH3 l CH2S(0)CH2CH3, CH2S(0)CH2CH2CH3, CH2S(0)CH(CH3)2, CH2S(0)CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(0)CH3, CH2CH2S(0)CH2CH3, CH2CH2S(0)CH2CH2CH3, CH2CH2S(0)CH(CH3)2, CH2CH2S(0)CH2(CH2)2CH3, CH2S(0)2CH3, CH2S(0)2CH2CH3, CH2S(0)2CH2CH2CH3, CH2S(0)2CH(CH3)2, CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3, CH2CH2S(0)2CH3, CH2CH2S(0)2CH2CH3, CH2CH2S(0)2CH2CH2CH3, CH2CH2S(0)2CH (CH3)2 y CH2CH2S(0)2CH2(CH2)2CH3. En algunas modalidades, R2 es CH2-ciclopropilo. En algunas modalidades, R2 se selecciona del grupo formado por CH2OCH2-ciclopropilo, CH2OCH2-ciclobutilo, CH2OCH2-ciclopentilo, CH2OCH2-ciclohexilo, CH2OCH2CH2-cicloprop¡lo, CH2OCH2CH2-ciclobutilo, CH2OCH2CH2-ciclopentilo, CH2OCH2CH2-ciclohexilo, CH2CH2OCH2-c¡clopropilo, CH2CH2OCH2-ciclobutilo, CH2CH2OCH2-ciclopentilo, CH2CH2OCH2-ciclohexilo, CH2CH2OCH2CH2-ciclopropilo, CH2CH2OCH2CH2-ciclobut¡lo, CH2CH2OCH2CH2-ciclopenti!o y CH2CH2OCH2CH2-ciclohexilo. En algunas modalidades, R2 se selecciona del grupo formado por 1 ,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 1 , 3,4-oxad¡azol-2-ilo, 1 , 2,4-triazol-5-ilo y ,2,4-triazol-1 - i I o , 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 3-etil- ,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo , 5-etiI- ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 3-metil-1 ,2,4-triazol-5-ilo, 3-etií- 1 ,2,4-triazol-5-ilo, 3-metil-1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 3-etil-1 ,2,4-triazol-1 -ilo, 5-metil- ,2,4-tr¡azol-1 -ilo y 5-etil-1 ,2,4-triazol-1 -ilo. En algunas modalidades, los compuestos tienen la Fórmula (llv) y R2 es un heteroarilo que contiene 5 átomos en el anillo seleccionados del grupo que se m uestra en la TABLA 2A. En algunas modalidades, R2 es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituidos con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C1 -5, alcoxi C,^, alquilo Ci-8, alquilamino C1.4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida Ci-4, alquilsulfonamida C1- , alquilsulfinilo Ci-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C -4, alquilurei!o C-i_4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-B- heteroalquileno C2-5, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-e, dialquiltiocarboxamida C2-e, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo Ci_ 4l haloalcoxi C -4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C-i-4, haloalquilo C-|.4, haloalquiltio C1-4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro En algunas modalidades R2 es un grupo heterocíclico seleccionado de los grupos que se muestran en las TABLAS 2B a 2G. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (llv) donde R2 es -Ar2-Ar3 donde Ar2 y Ar3 son independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por H, acilo C1-5, aciloxi 01-5, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C -4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio Ci- , amino, carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2-6, haloalcoxi C1-4, haloalquilo Ci-4, halógeno, hidroxilo y nitro. En algunas modalidades Ar2 es un heteroarilo que contiene 5 átomos en un anillo aromático seleccionados del grupo que se muestra en la TABLA 3. En algunas modalidades Ar2 es un heteroarilo y Ar3 es fenilo. En algunas modalidades, Ar2 es un fenilo y Ar3 es heteroarilo (por ejemplo un heteroarilo seleccionado de la TABLA 2A o la TABLA 4, supra). En algunas modalidades, el heteroarilo y el fenilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C1 -4, alquilo C1-B, carboxamida C1-4, alquilsulfinilo Ci-4 , alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio C1 -4, ciano, haloalcoxi C -4, haloalquilo C1 -4, halógeno, hidroxilo y nitro. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde D es N-R2. En algunas modalidades, R2 es la Fórmula (B) : donde R1 9 es alq uilo C1-8 o cicloalq uilo C3-7; y R20 es F, Cl , Br o CN. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de Fórm ula (llv) donde R2 es la Fórmula (C) : (C) donde G se selecciona del grupo formado por C(O) , C(0)NR25, C(0)0, C(S), C(S)NR25, C(S)0, CR25R26 y S(0)2, donde Rz5 y R26 son independientemente H o alquilo C1 -8; y R24 es alq uilo C1 -8, cicloalquilo C3- , fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1 -5, aciloxi C1 -5 l alcoxi C1-4, alquilo Ci-8, alquilamino Ci-4, alquilcarboxamida C1 -4, alquiltiocarboxamida Ci-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1 -4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo Ci-4, amino, carboalcoxi Ci-5, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquil-C3-6-heteroalquileno C2-8 , dialqullamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-s, dialquiltiocarboxamida C2-6 , dialquilsulfonamida C2-e, alquiltioureilo C-i. 4, aloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo Ci-4, haloalquilo C1 -4, haloalquiltio C1 -4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (llv) donde R2 es la Fórmula (C) y R2 es alquilo C-i-8 opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C -5, alcoxi C1 -4, alquilo Ci. 8, alquilcarboxamida C1-4, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfinilo Ci_4, alquilsulfonilo C - , alquiltio C1 -4 j carboxamida, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo Qi- , haloalquilsulfinilo C1 -4, haloalquilsulfonilo C1- , haloalquilo C1-4, halógeno e hidroxilo. En algunas modalidades, el grupo -G-R24 se selecciona del grupo formado por C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C(0)CH2CH2CH3, C(0)CH(CH3)2, C(0)CH2CH2CH2CH3, C(0)C(CH3)3, C(0)CH2C(CH3)3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, C(CH3)3, CH2(CH2)3CH3, C(0)NHCH3, C(0)NHCH2CH3, C(0)NHCH2CH2CH3, C(0)NHCH(CH3)2, C(0)NHCH2(CH2)2CH3, C(0)N(CH3)2, C(0)N(CH3)CH2CH3 > C(0)NH(CH2CH3)2, C02CH3, C02CH2CH3, C02CH2CH2CH3, C02CH(CH3)2, C02CH2(CH2)2CH3, C02C(CH3)3, C02CH(CH3)CH2CH3, C02CH2CH(CH3)2 l C02CH2(CH2)3CH3, C02CH(CH3)CH2CH2CH3, C02CH2CH(CH3)CH2CH3, C02CH2CH2CH(CH3)2 y C02CH2C(CH3)3. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (llv) donde R2 es la Fórmula (C) y R24 es fenilo opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C^s, alcoxi C1 -4, alquilo 8, alquilcarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C - , alquilsulf inilo C1-4 l alquilsulfonilo C -4, alquiltio Ci- , carboxamida, haloalcoxi C -4, haloalquilo C -4, haloalquiisuif inilo Ci-4, haloalquilsulfonilo Ci-4, haloalquilo C -4, halógeno e hidroxilo. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a com puestos de la Fórmula (llv) donde R2 es la Fórmula (C) y R24 es heteroarilo opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C^s, alcoxi C -4, alquilo C†. 8 , alquilcarboxamida C1 - , alquilsulfonamida C1 - ) alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1 - , carboxamida, haloalcoxi C1-4, haloalquilo Ci- , haloalquilsulfinilo C-i- , haloalquilsulfonilo C - , haloalquilo Ci-4, halógeno e hidroxilo. En alg unas modalidades, R24 se selecciona del grupo formado por piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. En algunas modalidades, R24 es piridinilo. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R25 y 2e son independientemente H o alquilo C-i. 2· En alg unas modalidades, A y B son ambos -CH2CH2-, D es NR2, E es CH, - - - es un enlace simple, y K es un enlace simple; estas modalidades se pueden representar mediante la Fórmula (llx) como se muestra a continuación: donde cada variable en la Fórmula (llx) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, los compuestos son de Fórmula (llx) y Q es O (es decir, un átomo de oxígeno) o N H. En algunas modalidades, los compuestos de la presente invención son de Fórmula (llx) donde R2 es la Fórmula (C); estas modalidades se pueden representar mediante la Fórm ula (lly) como se muestra a continuación : donde cada variable de la Fórm ula (lly) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, G es C(O), C(0)NR25, C(0)0, C(S) , C(S)NR25, C(S)0 , CR25R26 o S(0)2. En algunas modalidades, G es C(O) y se pueden representar mediante la Fórmula (llz) como se muestra a continuación : donde cada variable de la Fórm ula (llz) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e infra. En algunas modalidades, G es C(0)0 y se pueden representar mediante la Fórmula (Illa) como se muestra a continuación: donde cada variable en la Fórmula (Illa) tiene el mismo significado que se describe en la presente, supra e ¡nfra. En algunas modalidades, los compuestos son de Fórmulas (llz) o (Illa) y R2 es alquil C1-8, cicloalquilo C3-7, fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi Ci-5, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1.4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio C1- , alquiltioureilo Ci-4, alquilureilo C - , amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6- heteroalquileno C2-8, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6. dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C-i. 4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo Ci- , haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio C1-4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro En algunas modalidades, los compuestos son de Fórmulas (llz) o (Illa) y R24 es alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo Ci-5, aciloxi Ci-5, alcoxi C1-4, alquilo C -8, alquilamino C -4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C -4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4l alquiltioureilo C -4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.6, cicloalquilo C3-6- heteroalquileno C2-8> dialquilamino C2-e, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C,. 4| haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C -4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio C1-4l halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas modalidades, los compuestos son de Fórmulas (llz) o (Illa) y R24 es fenilo opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C1- , alquilcarboxamida C -4, alquiltiocarboxamida C -4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4l alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo Ci_4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.6, cicloalquil-C3-s-heteroalquileno C2.8, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo Ci-4, haloalcoxi C -4, haloalquilo Ci-4, haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio Ci.4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas modalidades, el fenilo está sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo Ci-5, alcoxi C - , alquilo d-8, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, carboxamida, carboxi, cicloalquilo C3.7, dialquilamino C2-8, haloalcoxi C1-4, haloalquilo 01-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio C1-4 y halógeno. En algunas modalidades, el fenilo es sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilsulfonilo C1- , haloalquilsulfonilo C1-4 y halógeno. En algunas modalidades, los compuestos son de Fórmulas (llz) o (Illa) y R24 es heteroariio opcionalmente sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo Ci_5, aciloxi C1-5, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C -4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida Ci. , alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1- , alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1- , alquilureilo C1- , amino, carboalcoxi C -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalqullo C3-6, cicloalquiI~C3-B-heteroalquileno C2-8, dialquilamino C2-8, dlalquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo 4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C-i-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio C1-4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro. En algunas modalidades, el heteroariio es sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo Ci.5l alcoxi Ci_4, alquilo C1-8, alquilsulfinilo C1- , alquilsulfonilo C -4, alquiltio C1-4, carboxamida, carboxi, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C -4, haloalquiltio C -4 y halógeno. En algunas modalidades, el heteroariio es sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilsulfonilo 0 -4, haloalquilsulfonilo C -4 y halógeno. En algunas modalidades, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo, como se m uestra en la TABLA 2A, supra. En algunas modalidades, el heteroarilo es un heteroarilo de 6 miembros, por ejemplo, como se muestra en la TABLA 4, supra. En algunas modalidades, el heteroarilo se selecciona del grupo formado por piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. En algunas modalidades, el heteroarilo es piridinilo. En algunas modalidades, R24 es 1-metil-1 H-imidazol-4-ilo, o 2,4-dimetil-tiazoI-5-ilo. En alg unas modalidades, los compuestos son de Fórmulas (lly) , (llx) o (Illa) y Q es NR4, O, S, S(O) o S(0)2. En otras modalidades, Q es NH u O. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde Ar-? es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con R13, R1 , R15, Ríe, y Ri7; donde R13 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida Ci_6, alcoxi C -4, alquilo C^s, alquilamino C1 -4, alquilcarboxam ida C1-6, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1-4, amino, carbam imidoilo, carboxamida, carboxi, ciano , dialquilamino C2-e, halógeno, heterocíclico, oxi-heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilcarbonilo y sulfonamida, y donde acilsulfonamida Ci-6, alcoxi C1-4, alquilo C1 -8, alquilamino Ci-4, alquilsulfonamida Ci-4, alq uilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, carbamimicloilo, dialquilamino C2 -6 , heterociclico, carbonilo heterociclico y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida C -6, alcoxi C1-4, alquilo C1-7, alquilcarboxamida Ci-4, alquilsulfonilo Ci-4, carboxi, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6. heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, y fosfonooxi donde dichos alquilo Ci-7 y alquilcarboxamida C1 - están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C1- e hidroxi; y Ri , Ri 5 , Ría, y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por acilsulfonamida CI -B , alcoxi Ci,4 , alquilo C1 -8, alquílamino C1 -4, alquilcarboxamida Ci-4, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfonilo C - , alquiltio C1 -4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-6 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde es arilo. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde Ari es heteroarilo. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde Ar-i es fenilo opcionalmente sustituido con R13, donde R13 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida C1 -6, alcoxi Ci-4, alquilo C1 -8, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1-6, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio C1 - , amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2 -6 , haloalquilo Ci-4, halógeno, heterocíclico, oxi-heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, y sulfonamida, y donde acilsulfonamida C -6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino Ci-4, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1-4, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6 , heterocíclico, carbonilo heterocíclico y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida C^, alcoxi C -4, alquilo C1-7, alquilcarboxamida C1 - , alquilsulfonilo C1-4, carboxi, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-s, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fosfonooxi donde dichos alquilo Ci-7 y alquilcarboxamida C1 -4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C1 -4 e hidroxi; y Ri4, Ríe, Ríe y R 17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por acilsulfonamida C1 -6, alcoxi C -4, alquilo C -8, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1-4, alquilsulfonamida Ci-4 , alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2.6, C -4 haloalquilo, y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde Ar-? es fenilo opcionalmente sustituido con R 3, donde R13 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida C -6, alcoxi Ci- , alquilo Ci-8, alquilamino Ci-4, alquilcarboxamida C1-6, alquilsulfonamida Ci-4 l alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio C1-4, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-6 , halógeno, heterocíclico, oxi-heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, y sulfonamida, y donde alcoxi C-i-4, alquilo C1 -s, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C -6, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1- , carbamimidoilo, dialquilamino C2-6 > heterocíclico, carbonilo heterocíclico, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida Ci„6, alcoxi C1 - , . alquilo C -7, alquilcarboxamida C1-4, alquilsulfonilo C1-4, carboxi, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6 > heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi, donde dichos alquilo C1-7 y alquilcarboxamida C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C-i-4 e hidroxi; y Ri4, Ri 5 , Ri 6 y R-i se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por acilsulfonamida C1 -6, alcoxi C1-4, alquilo d-8, alquilamino C - , alquilcarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfonilo C^4, alquiltio C1-4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-6, y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde ?? es fenilo opcionalmente sustituido con R13, donde R13 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida C1-5, alcoxi C1-4, alquilo C^s, alquilamino C -4, alquilcarboxamida 01 -6, alquilsulfonamida C1-4> alquilsulfonilo C1-4, alquiltio Ci-4, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, oxi-heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, y sulfonamida, y donde alcoxi C1-4, alquilo C -8, alquilamino C -4, alquilcarboxamida C1-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio Ci-4, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6> heterocíclico, carbonilo heterocíclico, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida Ci-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-7, alquilcarboxamida C-i.4, alquilsulfonilo C1-4, carboxi, dialquilamino C2-5, dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi, donde dichos alquilo C1-7 y alquilcarboxamida C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C -4 e hidroxi; y Ri4, Ri5, Ris, y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-8 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde Ar^ es fenilo. En algunas modalidades, el fenilo está opcionalmente sustituido con R13. En algunas modalidades, R 3 se selecciona del grupo formado por H, acilo C1-s, alcoxi C -4l alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6. alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1- , carboxamida, cicloalquilo C3-7, halógeno y sulfonamida. En algunas modalidades, R13 se selecciona del grupo formado por C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C(0)CH2CH2CH3, C(0)CH(CH3)2, C(0)CH2CH2CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3l OCH(CH3)2, OCH2CH2CH CH3, CH3, CH2CH3, CH CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(0)NHCH3> C(0)NHCH2CH3, C(0)NHCH2CH2CH3, C(0)NHCH(CH3)2, C(0)NHCH2(CH2)2CH3, CCH, S(0)2NHCH3, S(0)2NHCH2CH3, S(0)2NHCH2CH2CH3, S(0)2NHCH(CH3)2, S(0)2NHCH2(CH2)2CH3 y S(0)2NHCH(CH3)CH2CH3. En algunas modalidades, R 3 se selecciona del grupo formado por S(0)CH3, S(0)CH2CH3, S(0)CH2CH2CH3l S(0)CH(CH3)2l S(0)CH2(CH2)2CH3, S(0)CH(CH3)CH2CH3, S(0)2CH3, S(0)2CH2CH3, S(0)2CH2CH2CH3, S(0)2CH(CH3)2, S(0)2CH2(CH2)2CH3, S(0)2CH(CH3)CH2CH3l SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3) SCH(CH3)2 y SCH2(CH2)2CH3. En algunas modalidades, R13 se selecciona del grupo formado por amino, arilsulfonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, halógeno, haloalcoxi C -4, haloaluilo C - y haloalquiltio C -4. En algunas modalidades, Ri3 se selecciona del grupo formado por fenilosulfonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, Cl, F, Br, OCF3, OCHF2l OCH2CF3, CF3, CHF2, CH2CF3, SCF3, SCHF2 y SCH2CF3. En algunas modalidades, R13 se selecciona del grupo formado por heterocíclico, heteroarilo, oxocicloalquilo C4- , fenoxi y fenilo. En algunas modalidades, R13 se selecciona del grupo formado por morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1~oxo-1X4-tiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxo-1 6-tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1 -ilo, 4- etil-piperazin-1 -ilo, 4-propil-piperazin-1 -ilo, piperidin-1 -ilo, pirrolidin-1 -i lo, 2, 5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilo, 4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilo, 3-metil-2, 5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 3-metil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilo, 3-metil-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilo, 3-etil-2, 5-dioxo-imidazoiidin-4-ilo, 3-et¡l-2,4-dioxo-t¡azolidin-5-¡lo, y 3-etil-4-oxo- 2- tioxo-tiazolidin-5-ilo. En algunas modalidades, R 3 se selecciona del grupo formado por 1 H-imidazol-4-ilo, [1 ,2,4]tr¡azol- -ilo, [1 ,2,3]triazol-1 -ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1 -ilo, pirazol-1 -ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, imidazol-1 -ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo , [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1 -ilo, pirimidin-5-ilo, plrimidin-2-ilo, pirim idin-4-ilo, piridazin- 3- ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dih¡dro-isoindol-2-¡lo y [1 ,2,3]tiadiazol-4-ilo . En algunas modalidades, R1 3 es alquilo C1 -8 o alcoxi C-i-4 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi Ci_4, alquilcarboxamida C1 - , alquilsulfonamida C^, alquilsulf inilo C^,4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio Ci-4, carboalcoxi C1 -6 l carboxamida, carboxi, ciano, heterocíclico, hidroxilo y fenilo. En algunas modalidades, R 3 es alquilsulfonilo C -4 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes selecciona independientemente del grupo formado por alcoxi Ci-4, carboxamida, heteroarilo, heterocíclico y fenilo. En algunas modalidades , el alquilsulfonilo C -4 es sustituido con el grupo heteroarilo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo se selecciona del grupo formado por 1 H-imidazol-4-ilo, [1 ,2,4]triazol-1 -ilo, [1 ,2, 3]triazol-1 -ilo, [1 ,2,4]tr¡azol-4-ilo, pirrol-1 -ilo, pirazol-1 -ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, ¡midazol-1 -ilo, oxazol-5-¡lo, oxazol-2-ilo [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1 ,3,4]tiadiazoi-2-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]t¡ad¡azol-3-¡lo, tetrazol-1 -ilo, pir¡mid¡n-5-¡lo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-iio, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-di idro-¡soindol-2-¡lo y [1 ,2,3]tiadiazoI-4-ilo. En algunas modalidades, R13 es arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilo C1 -5, alcoxi C1-4, alquilo C-, .8 , alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C - , alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno, haloalcoxi C1- , haloalquilo C -4, haloalquiltio C1 -4 e hidroxilo. En algunas modalidades, R13 es arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi C -4, alquilo Ci-8, ciano, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C - e hidroxilo. Algunas modalidades de la presente, invención se refieren a compuestos donde ?? es fenilo. En algunas modalidades, el fenilo está opcionalmente sustituido con R 3. En algunas modalidades, Ri3 es un grupo de Fórmula (A): (A) donde: "p" y "r" son independientemente 0, 1 , 2 o 3; y R-|8 es H, acilo CT -5, alquenilo C2-e, alquilo d-8, alquilcarboxamida Ci-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4) carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-6 , halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde el heteroarilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi C -4, amino, alquilamino C1 -4, alquinilo C2-6, dialquilamino C2-B, halógeno, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C1 -4 e hidroxilo. En algunas modalidades, p = 0 y r = 0. En algunas modalidades, R 8 es heteroarilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi C -4, amino, alquilamino C1 -4, alquinilo C2-6 , dialquilamino C2-8, halógeno, haloalcoxi C1 - , haloalquilo C - e hidroxilo. En algunas modalidades, el heteroarilo se selecciona del grupo formado por 1 H-imidazol-4-ilo, [1 ,2,4]tr¡azol-1 -ilo, [1 ,2,3]triazol-1 -ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1 -ilo, pirazol-1 -???, 1 H-pirazol-3-ilo, imidazol-1 -ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1 -ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ílo, piridazin-4-ilo, pirazin.-2-ilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilo y [1 ,2, 3]tiadiazol-4-ilo. En algunas modalidades, p = 0 y r = 1 . En algunas modalidades, Ría es carboalcoxi d-6 o carboxi. En algunas modalidades, p = 2 y r = 1 . En algunas modalidades, R18 es H, acilo C-i.5 o alquilo C -8. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde An es fenilo. En algunas modalidades, el fenilo está opcionalmente sustituido con R -Ri7. En algunas modalidades, R14-Ri 7 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, acilo C1-5, alcoxi Ci-4, alq uilo Ci-8, alquilcarboxamida C,^, alquilureilo C1 -4, carboalcoxi 0 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalq uilo C3-7l halógeno, haloalcoxi C1 -4 y haloalquilo Ci-4. En alg unas modalidades, un R14-R17 es un halógeno. En otras modalidades, el halógeno es un átomo de flúor. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde Ar-i es fenilo y Ri 3 es substituido en la posición para del fenilo; estas modalidades se pueden representar mediante la Fórmula (lile) como se muestra a continuación: donde cada variable de la Fórmula (Ule) tiene el mismo significado que el descrito en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde An es fenilo y dos grupos adyacentes Ri4-R17 forman un grupo cicloalq uilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros con el grupo fenilo, donde el grupo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno. En alg unas modalidades, el fenilo y dos grupos adyacentes R14-R17 forman un cicloalquilo de 5, 6 o 7 miem bros, como se representa en la TABLA 5: TABLA 5 donde "a" es 1 , 2 o 3, para dar un cicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros fusionado junto al g rupo fenilo, donde dos de los carbonos del anillo se comparten entre los grupos cicloalquilo y fenilo. En algunas modalidades, 1 , 2, o 3 carbonos del anillo son reemplazados por un heteroátomo seleccionado, sin limitaciones, de O, S, y N, donde N está sustituido con H o alquilo C^. En algunas modalidades, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 5 miembros con el grupo fenilo. En algunas modalidades, el grupo heterocíclico de 5 m iembros y el grupo fenilo forman un grupo 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo o benzo[1 , 3]dioxol-5-ilo. En algunas modalidades, los dos grupos adyacentes forman un heterocíclico de 6 miembros con el grupo fenilo. En algunas modalidades, el grupo heterocíclico de 6 miembros con el grupo fenilo forman juntos un grupo 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-ilo o 2, 3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-ilo. En algunas modalidades, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 7 miem bros con el grupo fenilo. En alg unas modalidades , el grupo heterocíclico de 7 miembros forman con el grupo fenilo un 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1 ,4]dioxepin-7-ilo. Alg unas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde es piridilo opcionalmente sustituido con i 3, donde R13 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida C -6, alcoxi C -4, alquilo Ci-8, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1 -5, alquilsulfonamida d-4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4l amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-s, halógeno, heterocíclico, oxi-heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, y sulfonamida, y donde acilsulfonamida C -6, alcoxi C1-4 ) alquilo C -8, alquilamino d-4. alquilsulfonamida C1 -4 l alquilsulfonilo, alquiltio C -4, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterocíclico, carbonilo heterocíclico y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida C1-6, alcoxi C1 -4, alquilo C1-7, alquilcarboxamida C1 - l alquilsulfonilo Ct.4, carboxi, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2_6 , dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi, donde dichos alquilo C1 -7 y alquilcarboxamida C1 -4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi Ci-4 e hidroxi; y Ri4, R 1 5 y Ri 6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por acilsulfonamida d-e, alcoxi C1-4, alquilo d-e, alquilamino C -4, alquilcarboxamida d- , alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfonilo d- , alquiltio C -4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-6 , y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde Ar es piridilo opcionalmente sustituido con R13, donde R13 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida Ci-6, alcoxi C1-4, alquilo Ci-8, alquilamino C1-4, alquilsulfonilo C-4, alquiltio C1-4, amino, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, y sulfonamida, y donde alcoxi C1-4, alquilo C -8, alquilamino C1-4, alquilsulfonilo, alquiltio Ci- , dialquilamino C2-6, y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida Ci-6, alcoxi C1-4, alquilsulfonilo Ci-4, cicloalquiloxi C3- 7, heteroarilo, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi; y Ri4, R15 y Ri6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por acilsulfonamida Ci.6, alcoxi C - , alquilo Ci-a, alquilamino C1- , alquilcarboxamida C -4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio C-i-4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-e, y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde A^ es piridilo opcionalmente sustituido con R13, donde Ri3 se selecciona del grupo formado por C1-6 acilsulfonamida, alcoxi C -4, alquilo C1-8, alquilamino C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C -4, amino, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, y sulfonamida, y donde alcoxi C1-4, alquilo C -8, alquilamino C -4, alquilsulfonilo, alquiltio C1-4, dialquilamino C2-6 y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida C-|.6, alcoxi C1 -4, alquilsulfonilo O 4, cicloalquiloxi C3-7, heteroarilo, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi; y Ri , R1 5 y R1 6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-8, y halógeno. Algunas modalidades de la presente Invención se refieren a compuestos de Fórm ula (llld) como se muestra a continuación: donde cada variable de la Fórmula (llld) tiene el mismo significado que el descrito en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de Fórm ulas (llld-1 ) y (llld-2) como se muestra a continuación : donde cada variable de las Fórmulas (llld-1 ) y (llld-2) tiene el mismo significado que el descrito en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde es heteroarilo. En algunas modalidades, el heteroarilo está opcíonalmente sustituido con R13. En algunas modalidades, R13 se selecciona del grupo formado por H, acilo C1-5, alcoxi C1.4, alquilo 01-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio C1-4, carboxamida, cicloalquilo C3-7, halógeno y sulfonamida. En algunas modalidades, R13 se selecciona del grupo formado por C(0)CH3, C(0)CH2CH3, C(0)CH2CH2CH3, C(0)CH(CH3)2, C(0)CH2CH2CHzCH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH(CH3)(CH2CH3), CH2(CH2)2CH3, CH2(CH2)3CH3, CH2(CH2)4CH3, CH2(CH2)5CH3, C(0)NHCH3, C(0)NHCH2CH3, C(0)NHCH2CH2CH3, C(0)NHCH(CH3)2l C(0)NHCH2(CH2)2CH3, CCH, S(0)2NHCH3, S(0)2NHCH2CH3l S(0)ZNHCH2CH2CH3, S(0)2NHCH(CH3)2, S(0)2NHCH2(CH2)2CH3 y S(0)2NHCH(CH3)CH2CH3. En algunas modalidades, R13 se selecciona del grupo formado por S(0)CH3, S(0)CH2CH3, S(0)CH2CH2CH3, S(0)CH(CH3)2, S(0)CH2(CH2)2CH3, S(0)CH(CH3)CH2CH3l S(0)2CH3, S(0)2CH2CH3) S(0)2CH2CH2CH3, S(0)2CH(CH3)2, S(0)2CH2(CH2)2CH3, S(0)2CH(CH3)CH2CH3, SCH3, SCH2CH3, SCH2CH2CH3, SCH(CH3)2 y SCH2(CH2)2CH3. En algunas modalidades, Ri3 se selecciona del grupo formado por amino, arilsulfonilo, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, halógeno, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo Ci-4 y haloalquiltio C1 -4. En algunas modalidades, R13 se selecciona del grupo formado por fenilosulfonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, Cl, F, Br, OCF3, OCHF2, OCH2CF3, CF3, CHF2, CH2CF3, SCF3, SCHF2 y-SCH2CF3. En algunas modalidades, R13 se selecciona del grupo formado por heterocíclico, heteroarilo, oxocicloalquilo C4.7, fenoxi y fenilo. En algunas modalidades, 1 3 se selecciona del grupo formado por morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1 -oxo-l 4-tiomorfolin-4-ilo, 1 , 1 -dioxo-1 l6-tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1 -ilo, 4-metil-piperazin-1 -ilo, 4-etil-piperazin-1-ilo, 4-propil-piperazin- -ilo, piperidin-1 -ilo, pirrolidin- -ilo, 2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilo, 4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilo, 3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 3-metil-2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilo, 3-metil-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilo, 3-etil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilo, 3-etil-2,4-dioxo-tiazolídin-5-ilo, y 3-etil-4-oxo-2-tioxo-tiazolidin-5-ilo. En algunas modalidades, R13 se selecciona del grupo formado por 1 H-imidazol-4-ilo, [ ,2,4]tr¡azol-1 -ilo, [1 ,2,3]triazol-1 -ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1 -??, pirazol-1 -ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, imidazol-1 -ilo, oxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1 ,3,4]tiadiazol-2-ilo, [1 ,2,4]oxadlazol-3-iIo, [1 ,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazol-1 -ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-¡lo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilo y [1 ,2,3]tiadiazol-4-ilo. En algunas modalidades, R13 es alquilo C1 -6 o alcoxi Ci-4, opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi C-i-4, alquilcarboxamida Ci-4, alquilsulfonamida C - , alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio Ci-4, carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, heterocíclico , hidroxilo y fenilo . En algunas modalidades, R1 3 es alquilsulfonilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi C -4, carboxamida, heteroarilo, heterocíclico y fenilo. En algunas modalidades, el alquilsulfonilo Ci-4 está sustituido con un grupo heteroarilo. En algunas modalidades, el heteroarilo se selecciona del grupo formado por 1 H-imidazol-4-ilo, [1 ,2,4]triazol-1 -ilo, [1 ,2,3]triazol-1 -ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1 -ilo, pirazol-1 -ilo, 1 H-pirazol-3-ilo, ¡midazol-1 -ilo, oxazol-5-¡lo, oxazol-2-ilo, [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1 , 3,4]tiadiazol-2-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-3-i!o, [1 ,2,4]tiadiazol-3-ilo, tetrazoI-1 -ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 1 ,3-dioxo-1 , 3-dihidro-iso¡ndol-2-ilo y [ ,2, 3]tiadiazol-4-ilo. En alg unas modalidades, R13 es arilsulfonilo, heteroarilo, fenoxi o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilo C^s, alcoxi C 4, alquilo C1 -8, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C -4, alquilsulfonilo C1 -4, alq uiltio Ci -4, carboxamida, carboxi, ciano, halógeno, haloalcoxi C1 -4, haloalquilo Ci -4, haloalquiltio C1-4 e hidroxilo. En algunas modalidades, R13 es arilsulfonilo, heteroarilo , fenoxi o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi C1 -4 l alquilo C1 -9, ciano, halógeno, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C 1-4 e hidroxilo. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde An es heteroarilo. En algunas modalidades, el heteroarilo está opcionalmente sustituido con R13. En algunas modalidades, R-,3 es de Fórm ula (A): (A) donde: "p" y "r" son independientemente 0, 1 , 2 o 3; y R18 es H , acilo acilo C1 -5, alquenilo C2.6 l alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6 , alquilsulfonamida Ci-4, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilcarboxam ida C2-6 , halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde el heteroarilo o fenilo puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del g rupo formado por alcoxi Ci-4, amino, alquilamino C-i-4, alquinilo C2.6, dialquilamino C2-8, halógeno , haloalcoxi C1 -4, haloalquilo C1 -4 e hidroxilo. En algunas modalidades, p = 0 y r = 0. En algunas modalidades, R 8 es heteroarilo o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi Ci- , amino, alquilamino C-i-4, alq uinilo C2-6 , dialquilam ino C2-8, halógeno, haloalcoxi Ci- , haloalquilo C1-4 y hidroxilo. En algunas modalidades, el heteroarilo se selecciona del g rupo formado por 1 H-imidazol-4-llo, [1 ,2,4]triazol-1 -ilo, [1 ,2,3)triazol-1 -ilo, [1 ,2,4]triazol-4-ilo, pirrol-1 -ilo, pirazol-1 -iio, 1 H-pirazol-3-ilo, imidazol-1 -ilo, oxazoi-5-ilo, oxazol-2-ilo, [1 ,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1 , 3,4]t¡ad¡azol-2-ilo, [1 ,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1 ,2,4]tiadiazol-3-¡lo, tetrazol-1 -ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-4-iIo, pirazin-2-ilo, 1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-isoindol-2-ilo y [ ,2,3]tiadiazol-4-ilo. En algunas modalidades, p = 0 y r = 1 . En algunas modalidades, R18 es carboalcoxi C1 -6 o carboxi. En algunas modalidades, p = 2 y r = 1. En algunas modalidades, R 8 es H, acilo C-i-5 o alquiloC1 -8. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde Ari es heteroarilo. En algunas modalidades, el heteroarilo está opcionalmente sustituido con R14-R17. En algunas modalidades, R 4-R17 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, acilo C1-5, alcoxi C1-4, alquilo C1 -8, alquilcarboxamida C1 -4, alquilureilo C-). l carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, halógeno, haloalcoxi C1 -4 y haloalquilo C -4. En algunas modalidades, un R 14-R-17 es halógeno. En otras modalidades, el halógeno es flúor. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde Ari es heteroarilo. En algunas modalidades, el heteroarilo está opcionalmente sustituido con R-|4-Ri7 donde dos grupos adyacentes R-|4-R17 forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros con el grupo heteroarilo, donde el grupo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno. En algunas modalidades, los dos grupos adyacentes forman un grupo de 5 miembros heterocíclico con el grupo heteroarilo. En algunas modalidades, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 6 miembros con el grupo heteroarilo. En algunas modalidades, los dos grupos adyacentes forman un grupo heterocíclico de 7 miembros con el grupo heteroarilo. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde R3 y R4 son independientemente H o CH3. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde M y J son ambos N (es decir, átomos de nitrógeno) y T es CR5. En algunas modalidades, Z y U son ambos C (es decir un átomo de carbono); estas modalidades se pueden representar mediante la Fórmula (lile) como se muestra a continuación: donde cada variable de la Fórmula (lile) tiene el mismo significado que el descrito en la presente, supra e infra. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde V es un enlace; estas modalidades se representan mediante la Fórmula (lllg) como se muestra a continuación: donde cada variable de ia Fórmula (lllg) tiene el mismo significado que el descrito en la presente, supra e ¡nfra. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde W es N. Alg unas modalidades de la presente invención se refieren a com puestos donde X es CR9 e Y es CR10. En algunas modalidades, V es un enlace y se representa mediante la Fórmula (lili): donde cada variable de la Fórmula (lili) tiene el mismo significado que el descrito en la presente, supra e infra. En alg unas modalidades W es N (es decir, un átomo de nitrógeno). Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde X es N e Y es CR10. En algunas modalidades, V es un enlace y se representa mediante la Fórm ula (lllk): Ar-i (fflk) donde cada variable de la Fórmula (lllk) tiene el mismo significado que el descrito en la presente, supra e infra. En algunas modalidades W es N (es decir, un átomo de nitrógeno). Algunas modalidades de la presente invención se refieren a com puestos donde X es CR9 e Y es N. En algunas modalidades, V es un enlace y se representa mediante la Fórmula (lllm): donde cada variable de la Fórmula (lllm) tiene el mismo significado que el descrito en la presente, supra e infra. En algunas modalidades W es N (es decir, un átomo de nitrógeno). Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos donde X e Y son ambos N . En algunas modalidades, V es un enlace y se representa mediante la Fórmula (Illo) : donde cada variable de la Fórm ula (I lio) tiene el mismo significado que el descrito en la presente, supra e infra. En algunas modalidades W es N (es decir, un átomo de nitrógeno). Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (H7) : donde: A es -CH2-, o -CH2CH2-; B es -CH2-, -CH2CH2-, o -CH2CH2CH2-; E es CH ; es un enlace simple; D es N-R2; K es -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, o un enlace; Q es O, S, S(O), S(0)2, NH; R5 es H, CH3 o N(CH3)2; R10 es H o CH3; R2 es -CR25R26C(0)R24, -C(0)R24, -C(0)NR25R24, -R24, -C(0)OR24, -C(S)NR25R24, o -CR25R26R24, donde R24 es alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-3, alquilsulfonilo C1- , amino, carboalcoxi-C1-6, carboxi, ciano, C3-7, cicloalquilo, dialquilamino C2-S, haloalcoxi Ci-4, aloalquilo Ci-4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi, y ácido sulfónico, donde dichos alquilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por amino, haloalcoxi C1-4, y heterocíclico; y R25 y R2e son cada uno independientemente H o alquilo 1-8; y Ar1 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R13, Ri4, Ri5, Ríe, y R17; donde R 3 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida C-,.ß, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C -4, alquilcarboxamida C1-B, alquilsulfonamida C1- , alquilsulfonilo Ci- , alquiltio C1-4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2.e, halógeno, heterocíclico, oxi-heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo y sulfonamida, y donde acilsulfonamida C1-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C1-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfonilo, alquiltio C1-4, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterocíclico, carbonilo heterocíclico y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida C1 -6, alcoxi C1- , alquilo 01 -7, alquilcarboxamida Ci-4, alquilsulfonilo 01-4, carboxi, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi, donde dicho alquilo C1-7 y alquilcarboxamida C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por C1 -4 alcoxi e hidroxi; y Ri 4, Ri 5, Ri6 y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por acilsulfonamida C -6, alcoxi d.4 l alquilo C1-8, alquilamino C1 - , alquilcarboxamida C1 -4, alq uilsulfonamida Ci-4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio C -4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-6, y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (H7): A y B son ambos -CH2CH2-; E es CH ; es un enlace simple; D es N-R2; K es un enlace; Q es O, o NH ; R5 y R10 son ambos H ; R2 es -C(0)OR24 donde R24 es alquilo Ci-8 o cicloalquilo C3.7, cada uno opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi Cí-4, alquilo Ci.B, alquilsulfonilo C1 -4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8 , haloalcoxi Ci_ , halolaquilo Ci-4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fenoxi; y Ar-i es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R13, R14, R1 5 , R1 6 y R17 ; donde R1 3 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida C -6, alcoxi C -4, alquilo C1 -8, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1-6, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio Ci- , amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-6 , halógeno, heterocíclico, oxi-heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo y sulfonamida, y donde acilsulfonamida C1 -6, alcoxi C1-4, alquilo C1 -8, alquilamino C - , alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfonilo, alquiltio C -4, carbamimidoilo, dialquialmino C2-6 , heterocíclico, heterocíclicocarbonilo, y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida C1-6, alcoxi Ci-4, alquilo Ci-7, alquilcarboxamida C1 -4, alquilsulfonilo C -4, carboxi, cicloalcoxi C3-7, dialquilamino C2-6 , dialquilcarboxamida C2-6 , heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi, donde dichos alquilo C1-7 y alquilcarboxamida C1 - están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C1-4 e hidroxi; y R i 4, Ri 5 , Ri 6 y R 17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por alcoxi Ci-4, alquilo C1 -6 y halógeno. Algunas modalidades de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (H7): donde: A y B son ambos -CH2CH2-; E es CH; es un enlace simple; D es N-R2 K es un enlace; Q es O, o NH; R5 y R10 son ambos H; R2 es -C(0) OR24 donde R24 es alquilo Ci „8 o cicloalquilo C3-7; An es fenilo, 3-piridilo, o 2-piridilo cada uno opcionalmente sustituidos con R1 3, R14 l R15 , íe y R17, donde R13 se selecciona del grupo formado por aciisulfonamida C -6, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -8, alquilamino C 1.4, alquilcarboxamida Ci-e, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfonilo C1-4 l alquiltio Ci_ , carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, oxi-heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilcarbonilo y sulfonamida, y donde alcoxi Ci-4, alquilo C -8, alquilamino C -4, alquilcarboxamida C1 -6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfonilo C1 - , alquiltio d.4 , carbamimidoilo, dialquilamino C2.6, heterocíclico, carbonilo heterocíclico y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por aciisulfonamida Ci_6, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -7, alquilcarboxamida C1 -4, alquilsulfonilo C -4, carboxi, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonooxi, donde dichos alquilo Ci.7 y alquilcarboxamida C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi Ci„4 e hidroxi; y R14, Ri 5 , R-1 6 y R17 son cada uno independientemente CH3, o F. En alg unas modalidades, R2 se selecciona del grupo formado por metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, /'so-propoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, 7-butoxicarbonilo, terf-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, y n-pentiloxicarbonilo. En algunas modalidades, Rn se selecciona del grupo formado por sulfamoilo [es decir, -S(0)2NH2], acetilsulfamoilo [es decir, -S(0)2NHC(0)CH3], propionilsulfamoilo [es decir, -S(0)2NHC(0)CH2CH3], butirilsulfamoilo [es decir, -S(0)2NHC(0)CH2CH2C H3], pentanoilsulfamoilo [es decir, S(0)2NHC(0)CH2CH2CH2CH3], metansulfonilo [es decir, -S(0)2CH3], etansulfonilo [es decir, -S(0)2CH2CH3], propan-1 -sulfonilo [es decir, -S(0)2CH2CH2CH3], hidroximetilo (es decir, -CH2OH) , 2- hidroxietilo (es decir, -CH2CH2OH), 3- hidroxipropílo (es decir, -CH2CH2CH20H), 4- hidroxi-butilo (es decir, -CH2CH2CH2CH2OH), fosfonooximetilo [es decir, -CH2OP(0)(OH)2] , 2-fosfonocxi-etilo [es decir, -CH2CH2OP(0)(OH)2], 3- fosfonooxi-prop¡lo [es decir, -CH2CH2CH2OP(0)(OH)2], y 4- fosfonooxi-butilo [es decir, CH2CH2CH2CH2OP(0)(OH)2]. Los inventores han descubierto que diversos anillos aromáticos fusionados se pueden utilizar en la presente invención. El sistema de anillos fusionados se representa genéricamente por el anillo designado por las variables G, F, J, U, W, V, X, Y y Z de la Fórmula (I) además de otras fórmulas descritas en la presente. En algunas modalidades, el anillo fusionado es un anillo fusionado 6-6 donde dos átomos del anillo (es decir, U y Z) son mutuamente compartidos por ambos anillos. En algunas modalidades, el sistema de anillos fusionados es un anillo fusionado 6-5 donde dos átomos del anillo (es decir, U y Z) son mutuamente compartidos por ambos anillos. Entre los anillos fusionados representativos de la presente invención se incluyen, sin limitaciones, los descritos en la TABLA 6 que se muestra a continuación: TABLA 6 No. Sistema de M T J Y X V W Z u Anillos Fusionados H92 Río N CR5 CR7 CR10 N Un N c c en¬ R7 lace H93 . N CR5 CR7 N CR9 Un N c c en¬ R7 lace H94 N CR5 CR7 N N Un N c c en¬ R7 lace H95 N CR5 CR7 NR12 CR9 Un C c c en¬ R7 lace No. Sistema de M T J Y X V W Z U Anillos Fusionados H116 N CR5 CR7 N N Un C N C enlace Algunas modalidades de la presente invención corresponden a compuestos en los cuales M, J, X y W son todos N; T es CR5; Y es CRi0; V es un enlace; y Z y U son ambos C. Algunas modalidades de . la presente invención corresponden a compuestos en los cuales M , J, X y W son todos N; T es CR5, donde R5 es -H, -CH3, o -N(CH3)2; Y es CR10, donde R10 es -H o -CH3; V es un enlace; y Z y U son ambos C. Algunas modalidades de la presente invención corresponden a compuestos en los cuales M, J, X y W. son todos N; T es C-H; Y es C-H; V es un enlace; y Z y U son ambos C. En algunas modalidades de la presente invención un compuesto no es uno o más de los compuestos ilustrados en la Tabla 7 que sigue.
TABLA 7 5 15 20 25 Estructura Nombre Químico Etil éster del ácido 4-[1- (4-cloro-feni!)-1H- p¡razolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino]-piperidin-1- carboxílico Etil éster del ácido 4-(1- Fenil-1 H-pirazoIo[3,4- d] pirim id in-4-i lamín o)- piperidin-1-carboxílico Algunas modalidades de la presente invención corresponden a compuestos en los cuales R5, Rs, R7, R8, Rg y R1D se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, C -4 alcoxi, alquilo Ci-8, alquinilo C2-6, amino, cialoalquilo C3-7 y haloalquilo En algunas modalidades, R5, Re, R7, a, R9 y R10 son independientemente H o alquilo C-¡.8. En algunas modalidades, R5, R6, R7, a, R9 y R10 son independientemente H o CH3. En algunas modalidades, R5 es H.
Algunas modalidades de la presente invención corresponden a compuestos en los cuales R,, y R12 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, alquilo C1-8, alquinilo C2-6. cicloalquilo C3-7 y haloalquilo C -4. En algunas modalidades, R17 y R12 son independientemente H o alquilo C -3. En algunas modalidades, R- y R12 son independientemente H o alquilo C s- En algunas modalidades, R y R 2 son independientemente H o CH3. Algunas modalidades de la presente invención incluyen compuestos ilustrados en las TABLAS A, B, C, D, E, F, G, I, J y K que se muestran a continuación.
TABLA A Cpto. Estructura Nombre Químico # A1 Ter-butil éster del ácido 4- [1 -(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloxi]-piperidin-1 - carboxílico A2 Ter-butil éster del ácido 4- [1 -(4-metansulfonil-fenil)-3- 0 ' metil-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin~4-ilox¡]- piperidín-1 -carboxílico A3 Ter-butil éster ácido 4-[1- (4-metansulfonil-fenil)-3,6- dimetil-1 H-pirazolo[3,4- d]pir¡midin-4-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # A4 Isobutil éster del ácido 4- [1 -(4-metansulfonil-fenil)^ 0 1 H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din- 4-iloxi]-piperidin-1 - carboxílico A5 Isopropil éster del ácido 4- [1 -(4-metansu)fonil-fen¡l)- o I 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloxi]-piperidin-1 - carboxílico A6 1 -(4-metansulfonil-fenil)-4- (piperidin-4-iloxi)-1 H- pirazoio[3,4-d]pirimidina A7 {4-[1 -(4-metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- 0 d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-piridin-3-il- metanona Cpto. Estructura Nombre Químico # A8 (3-fluoro-fen¡l)-{4-[1 -(4- metansulfonil-fenil)-1 H- o pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 -il}- metanona A9 (1 -ter-Butil-5-metil-1 H- pirazol-4-il)-{4-[1 -(4- . O metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 -il}- metanona A10 (5-ter-Butil-2-metil-2H- pirazol-3-il)-{4-[1 -(4- 0 * metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 -il}- metanona Cpto. Estructura Nombre Químico # A1 Ter-butil éster del ácido 4- [1 -(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n- 4-ilamino]-piperidirt-1 - carboxílico A12 Isopropil éster del ácido 4- [1 -(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ilamino]- iperidin-1 - carboxílico A13 Isobutil éster del ácido 4- [1 -(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ilamino]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # A14 Furan-2-¡l-{4-[1 -(4- metansulfonil-fenil)-1 H- 0 p¡razolo[3,4-d]p¡rimidin-4- iioxi]-piper¡din-1 -il}- metanona A15 {4-[1 -(4-Metansulfonil- fenil),-1 H-pirazolo[3,4- 0 d]pir¡midin-4-ilox¡]- piperidin-1 -il}-(1 -metí 1-1 H- pirrol-2-il)-metanona A16 2-{4-[1 -(4-Metansulfonil- fenil)-1 H-pirazólo[3,4- d]p¡rimidin-4-¡loxi]- piperidin-1 -il}-1 -pirid¡n-3-il- etanona Cpto. Estructura Nombre Químico # A17 2-{4-[1 -(4-Metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-1 -piridin-2-il- etanona A18 {4-[1 -(4-Metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- 0 d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -M}-(5-metil- piridin-3-il)-metanona A19 {4-[1 -(4- etansulfonil- fenil)-1 H-pirazo[o[3,4- 0 d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -ll}-(2-metil- piridin-3-il)-metanona Cpto. Estructura Nombre Químico # A20 {4-[1 -(4- etansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- 0 d]pirimidin-4-¡loxi]- piperidin-1 -il}-(6-metil- piridin-3-¡l)-metanona A21 {4-[1 -(4-Metansulfonil- fenil)-1 H-p¡razolo[3,4- 0 d]p¡r¡mid¡n-4-¡loxi]- piperidin-1 -il}-(5-metil- isoxazol-3-il)-metanona A22 2-{4-[1 -(4-Metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin- 1 -tiofen-2-?- etanona A23 4-(1 -Bencil-azetidin-3- iloxi)- 1 -(4-metansulfon¡l- fen¡l)-1 H-p¡razolo[3,4- d]pirimidina Cpto. Estructura Nombre Químico # A24 Ter-butil éster del ácido 3- [1 -(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin- 4-ilamino]-piperidin-1 - carboxílico A25 1 -{4-[1 -(4-Metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-3, 3-dimetil- butan-2-ona A26 {4-[1 -(4-Metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- 0 d]pirim idin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-pirazin-2-il- metanona Cpto. Estructura Nombre Químico # A27 {4-[1 -(4-Metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- 0 d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-(5-metií- p¡razin-2-il)-metanona A28 {4-[1 -(4-Metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- 0 d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-pirimidin-5- il-metanona A29 {4-[1 -(4-Metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- 0 d]pirim idin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-piridazin-4- il-metanona Cpto. Estructura Nombre Químico # A30 {4-[1-(4~Metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- 0 d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-tiofen-2-il- metanona A31 (3,4-Dimetil-isoxazol-5-il)- {4-[1 -(4-metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pir¡m¡din-4-¡lox¡]- piperidin-1 -il}-metanona A32 3-ter-Butoxi-1 -{4-[1 -(4- metansulfonil-fenil)-1 H- o pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 -il}-propan- 1 -ona · Cpto. Estructura Nombre Químico # Ter-butii éster del ácido (3- A33 {4-[1 -(4-metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- 0 d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-3-oxo- propil)-metil-carbámico {4-[1 -(4-Metansulfonil- A34 fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilox¡]-. 0 piperidin-1 -il}-(6- trifluorometil-piridin-3-il)- metanona A35 Ter-butil éster del ácido {4- [1 -(4-metansulfonil-fenil)- H 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ilamino]-ciclohexil}- carbámico A36 N-[1 -(4- etansulfonil- fen¡l)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-ciclohexan- ,4-diamina Cpto. Estructura Nombre Químico # {4-[1-(4-Metansulfonil- A37 fenil)-1 H-pirazolo[3,4- dlpirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -M}-(4-metiI- [1,2,3]tiadiazol-5-il)- metanona (3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)- A38 {4-[1-(4-metansulfonil- fenil)-1 H-pirazoio[3,4- 0 d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-metanona A39 (2,5-Dimetil-2H-pirazol-3- il)-{4-[1-(4-metansulfonil- fenil)-1H-pirazoio[3,4- d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1-il}-metanona A40 1-{4-[1-(4- etansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirim idin-4-iloxí]- piperidin-1 -il}-2-(3-metil- isoxazol-5-il)-etanona Cpto. Estructura Nombre Químico # A41 Piridin-4-ilamida del ácido 4-[1 -(4- etansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-i!oxi]-piperidin-1 - carbotioico A42 N-{4-[1 -(4-Metansulfonil- f nil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino]- ciclohexilj-nicotin amida A43 3-ter-Butoxi-N-{4-[1 -(4- metansulfonil-feniI)-1 H- u H pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino]-ciclohexil}- propionamida A44 F3C == Ter-butil éster del ácido {4- [1 -(3,5-bis-trifluorometil- F3C H fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino]- ciclo exil}-carbámico Cpto. Estructura Nombre Químico # (3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)- A45 {4-[1 -(4-metansulfonil- fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1-ii}-metanona A46 Ter-butil éster del ácido 4- [1-(3,5-bis-trifluorometil- fenil)-1 H~pirazolo[3,4- d]p¡rim¡din-4-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico A47 Isopropil éster del ácido 3- [1 -(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n- 4-iloxi]-azetidin-1- carboxílico A48 Butil éster del ácido 4-[1- (4-metansulfonil-fenil)-1 H- 0 pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- i!oxi]-piperidin-1- carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # Propil éster del ácido 4-[1 - A49 (4-metansulfonil-fenil)-1 H- pi razólo [3, 4-d]pírim idin-4- 0 iloxi]-piperidin-1 - carboxílico A50 Ter-butil éster del ácido 4- [1 -(3-fluoro-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico A51 Ter-butil éster del ácido 4- [1 -(2,4-difluoro-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pírim¡din-4- iioxi]-piperidin-1 - carboxílico A52 Ter-butil éster del ácido {4- [1 -(2,4-difluoro-fenil)-1 H- H pirazo!o[3,4-d]p¡rimidin-4- ilam.ino]-ciclohexil}- carbámico Cpto. Estructura Nombre Químico # A53 Ter-butil éster del ácido {4- [1 -(3-fluoro-fenil)-1 H- H pirazolo[3,4-d]pirim¡din-4- ilamino]-ciclohexil}- carbámico A54 N-[1 -(4-Metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-ciclohexan- 1 ,4-diamina A55 {3-[1 -(4-Metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino]- piperidin-1 -il}-(6-metil- piridin-3-il)-metanona A56 N 0 {3-[1 -(4-Metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino]- piperidin-1 -il}-(2-metil- piridin-3-il)-metanona Cpto. Estructura Nombre Químico # {3-[1 -(4-Metansulfonil- A57 fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino]- piperidin-1 -il}-(5-metil- piridin-3-il)-metanona A58 {3-[1 -(4-Metansulfonil- fenil)-1 H~pirazolo[3,4- d] ir¡midin-4-¡lamino]- piperidin-1 -il}-piridin-3-il- metanona A59 N=, 0 {3-[1 -(4-Metansulfonil- fenil)-1 H-p¡razolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino]- piperidin-1 -il}-(1 -metil-1 H- pirrol-3-il)-metanona A60 Ter-butil éster del ácido {4- [1 -(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloxi]-ciclohexil}- carbámico Cpto. Estructura Nombre Químico # N-[1 -(2,4-Difluoro-fenil)- A61 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il]-ciclohexan-1 ,4- diamina {4-[1 -(4- etansulfoniI- A62 fenil)-1 H~pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-¡loxi]- piperidin-1 -il}-(4- trifluoromet¡l-p¡rid¡n-3-iI)- metanona Ciclohexil éster del ácido A63 4-[1 -(4-metansulfonil-fen¡l)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 0 4-iloxi]-piperidin-1 - carboxílico A64 Tetrahidro-piran-4-il éster del ácido 4-[1 -(4- 0 metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # Ciclopentil éster del ácido A65 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin- 4-¡loxi]-piperid¡n-1 - carboxílico Tetrah¡dro-furan-3-il éster A66 del ácido 4-[1 -(4- metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico Tetrahidro-furan-3-il éster A67 del ácido 4-[1 -(4- metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico Tetrah¡dro-tiopiran-4-¡l A68 éster del ácido 4-[1 -(4- metansulfonil-fenil)-1 H- 0 pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # Ciclobutil éster del ácido A69 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin- O ^ 4-iloxi]-piperidin-1 - carboxílico A70 (6-ter-Butil-piridin-3-il)-{4- [1 -(4-metansulfonil-fenil)- O 1 H-pirazoIo[3,4~d]pirimid¡n- 4-iloxi]-piperidin-1 -il}- metanona A71 Ter-butil éster del ácido (4- {[1 -(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ilamino]-metil}- ciclohexil)-carbámico A72 N-{4-[1 -(4-Metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- 0 d]pirimidin-4-ilamino]- ciclohexilmetil}- nicotinamida Cpto. Estructura Nombre Químico # Ter-butil éster del ácido 3- A77 {[1-(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ilamino]-metil}-piperidin- 1-carboxílico Ter-butil éster del ácido 4- A78 ({etil-[1 -(4-metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- ° N^N d]pirimidin-4-il]-amino}- metil)-piperidin-1 - carboxílico Ter-butil éster del ácido 4- A79 {1-[2-(2-dimetilamino- etoxi)-4-metansulfonil- fenil]-1 H-pirazolo[3,4- d]p¡rimidin-4-¡lox¡}- piperidin-1 -carboxílico Ter-butil éster del ácido 3- A80 [1-(2-fluoro-4- metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # Piridin-3-ilmetil éster del A81 ácido 4-[1~(4- metansulfonil-fenii)-1 H- 0 pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico 2-Piridin-3-il-etil éster del A82 ácido 4-[1 -(4- metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pírimid¡n-4- iloxi]-piperidin-1- carboxílico 3-Piridin-3-il-propil éster A83 del ácido 4-[1-(4- rnetansulfonil~fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico 2-Dimetilamino-etil éster del ácido 4-[1-(4- A84 metansulfonil-fenil)-1 H- ? 0 ^ ff 1 pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- O iloxi]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # Ter-butil éster del ácido 4- A85 {[1 -(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il]-metil-amino}-piperidin- 1 -carboxílico Ter-butil éster del ácido 4- A86 [1 -(2, 5-difluoro-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pir¡m¡din-4- iloxi]-piperid¡n-1 - carboxílico Isopropil éster del ácido 4- A87 0 I ({etil-[1 -(2-fluoro-4- metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il]-amino}-metil)-piperidin- 1 -carboxílico A88 Ter-butil éster del ácido 4- ({etil-[1 -(2-fluoro-4- metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il]-amino}-metil)-piperidin- 1 -carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # (2,5-Dimetil-furan-3-il)-{4- A97 [1 -(4-metansulfonii-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloxi]-piperidin-1 -il}- metanona Ter-butil éster del ácido 4- A98 ({(2-dimetilamino-etil)-[1 - (4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il]-amino}-metil)-piperidin- 1 -carboxílico Ter-butil éster del ácido 4- A99 0 , ({(2-dimetilamino-etil)-[1 - (2-fluoro-4-metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-il]-amino}- metil)-piperidin-1 - carboxílico Ter-butil éster del ácido 4- [1 -(2-dimetilamino-4- A100 metansulfonil-fenil)-1 H- o I pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ¡loxi]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # Ter-butil éster del ácido 4- A101 (2-{Etil-[1 -(4-metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- ° o I d]pirirnidin-4-il]-arnino}- etil)-piperazin-1 -carboxílico A102 Ter-butil éster del ácido 4- [1-(4-metansulfonil-fenil)- o I 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ilsulfanil]-piperidin-1 - carboxílico A 03 4-{2-[1 -(4-Metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- ° 0 d]pirimidin-4-iloxi]-etil}- piperazin-1 -carboxílico del ácido etil éster A104 Etil éster del ácido 4-{2-[1 - (4-metansulfonií-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-propil}-piperazin-1- carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # Ter-butil éster del ácido 4- A105 [1 -(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-sulfini!]-piperidin-1 - carboxílico Ter-butil éster del ácido 4- A106 [1 -(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- o ' 4-sulfonil]-piperidin-1 - carboxílico A107 Ter-butil éster del ácido 4- [1 -(2-fIuoro-4- o 1 metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilsulfanil]-piperidin-1 - carboxílico A108 Butil éster del ácido 4-[1 - (2-fluoro-4-metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirl midln-4-ilsulfanil]- piperidin-1 -carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # 2-Metoxi-eti! éster del A109 ácido 4-[1 -(2-fluoro-4- metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilsulfanil]-piperidin-1 - carboxílico 3,3-Dimetil-butil éster del A1 10 ácido 4-[1 -(2-fluoro-4- metansulfonil-fenii)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilsulfanil]-piperidin-1 - carboxílico 4-Metil-pentil éster del A1 1 1 ácido 4-[1 -(2-fluoro-4- metansulfonil-fenil)-1 H- 0 pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilsulfanil]-piperidin-1 - carboxílico Ciclopropilmetil del ácido éster 4-[1 -(2-fluoro-4- A1 12 metansulfoni[-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- O ilsulfanil]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # Ciclobutilmetil éster del A1 13 ácido 4-[1 -(2-fluoro-4- metansuifonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4- ilsulfanil]-piperidin-1 - carboxílico 2-Ciclopropil-etil éster del A1 14 ácido 4-[1 -(2-fluoro-4- metansuIfonil-fenil)-1 H- O p¡razolo[3,4-d]pirimidin-4- ilsulfanil]-piperidin-1 - carboxílico (5-Bromo-furan-2-il)-{4-[1 - A1 15 (2-fluoro-4-metansulfonil- feni))-1 H-pirazolo[3,4- d]pirim¡din-4-ilsulfanil]- piperidin-1 -il}-metanona {4-[1 -(4-Metansulfonil- A1 16 fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirim idin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-(5-morfolin- 4-¡lmetil-furan-2-il)- metanona Cpto. Estructura Nombre Químico # Pentil éster del ácido 4-[1 - A1 17 (4-metansulfonil-fenii)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- 0 iloxi]-piperidin-1 - carboxílico 1 -Etil-propil éster del ácido A1 18 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloxi]-piperidin-1 - carboxílico A1 19 2-Etil-butil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulf onil-fenil)- 0 1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rimid¡n- 4-iloxi]-piperidin-1 - carboxílico A120 Ciclopentilmetil éster del ácido 4-[1 -(4- 0 metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ¡loxi]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # 2-Pirrolidin-1 -il-etil éster A121 del ácido 4-[1 -(4- metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico 2-Morfolin-4-i!-etil del A122 ácido éster 4-[1 -(4- metansulfonil-fenil)-1 H- 0 pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico Etil éster del ácido 4-[1 -(4- A123 metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4- ¡lox¡]-piperidin-1 - carboxílico 2,2-Dimetil-propil éster del A124 ácido 4-[1 -(4- metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ¡loxi]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # A129 lsopropil éster del ácido 4- [1 -(2-FIuoro-4- 0 1 metansulfon¡l-fenil)-1 H- pirazolo[3 ,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico 5'-Fluoro-4-[1 -(4- A130 metansuifonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinilo 4-[1 -(4-Metansulfonil-fenil)- A131 1 H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din- 4-¡loxi]-5'-metil-3, 4,5,6- tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinilo A132 4-[1 -(4-Metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloxi]-6'-trifluorometil- 3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 , 2']bipiridiniio Cpto. Estructura Nombre Químico # [1 -(2-Fluoro-4- A133 metansuIfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-4- ¡l]-[1 -(3-isopropil- [ ,2,4]oxad¡azol-5-ilmet¡l)- p¡rrolidin-3-il]-amina [1 -(2-Fluoro-4- A1 34 metansuIfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]p¡rim¡din-4- il]-[1 -(3-isopropil- [1 ,2 ,4]oxadiazol-5-ilmet¡l)- pirrol¡din-3-¡l]-amina (4-Etil-piridin-2-il)-{4-[1 -(2- A1 35 fluoro-4-metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3, 4- 0 0 d]pirimidin-4-iloxi]- piper¡din-1 -¡l}-metanona 1 -(2-Fluoro-4- A1 36 metansulfon¡I-fen¡l)-4-[1 -(3- ¡soprop¡l-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-ilmetil)-pirrol¡din-3-iloxi]- 1 H-pirazolo[3,4- d]p¡rimidina Cpto. Estructura Nombre Químico # 1-(2-Fluoro-4- A137 metansulfonil-fenil)-4-[1-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-ilmetil)-piperidin-4-iloxi]- 1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (5'-Fluoro-3,4,5,6- A138 tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-il)-[1-(4- metansulfonil-fenii)-1 H- p¡razolo[3,4-d]pirimidin-4- il]-amina (5-Bromo-piridin-3-il)-{4-[1- A139 (2-fluoro-4-metansulfonil- f e n i I ) - 1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -ii}-metanona Ter-butil éster del ácido 3- A140 [1-(2-fluoro-4- metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-pirrolidin-1- carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # {4-[1 -(4-Metansulfonil- A145 fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirim ¡d¡n-4-iloxi]- 0 CF3 piperidin-1 -il}-(1 -metil-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4- il)-metanona (2-Cloro-pirid¡n-4-il)-{4-[1 - A146 (4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 -il}- metanona A147 (4-H¡droxi-3-metoxi-fen¡l)- {4-[1 -(4-metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-¡loxi]- piperid¡n-1 -¡l}-metanona A148 (4-Cloro-3-n¡tro-fenil)-{4- [1 -(4-metansulfonil-fen¡I)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din- 4-iloxi]-piperidin-1 -il}- metanona Cpto. Estructura Nombre Químico # 1 -{4-[1 -(4-Metansulfonil- ?149 fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilox¡]- piperidin-1 -¡l}-3-metil- butan-1 -ona {4-[1 -(4- etansulfon¡l- ?150 fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pinmidin-4-iloxi]- O p¡peridin-1 -il}-(6-pirazol-1 - il-piridin-3-il)-metanona ?151 (2-Hidroxi-piridin-3-i])-{4- [1 -(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din- 4-iloxi]-p¡peridin-1 -il}- metanona ?152 (5,6-Dicloro-pir¡din-3-il)-{4- [1 -(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazo!o[3,4-d]pirimidin- 4-¡loxi]-piper¡din-1 -il}- metanona Cpto. Estructura Nombre Químico # (5-Bromo-piridin-3-il)-{4-[1- A153 (4-metansulfonii-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1-il}- metanona A154 Ácido 5-{4-[1-(4- metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1-carbonil}- nicotinico A155 (1H-lmidazol-4-il)-{4-[1-(4- metansulfonil-fenil)-1H- 0 pirazoio[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1-il}- metanona A156 Ter-butil éster del ácido 3- [1-(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazo!o[3,4-d]pirimidin- 4-iloxi]-pirrolidin-1- carboxilico Cpto. Estructura Nombre Químico # {4-[1 -(4-Metansulfonil- A157 fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pinmidin-4-iloxi]- 0 piperidín-1 -il}-(6-pirrol¡din- 1 -il-piridin-3-il)-metanona (6-lsobutilamino-piridin-3- A158 il)-{4-[1 -(4-metansulfonil- fen¡l)-1 H-pirazolo[3,4- 0 d]pir¡midin-4-iloxi]- piperidin-1 -¡l}-metanona A159 (6-Etilamino-piridin-3-il)-{4- [1 -(4-metansulfoniI-fenil)- 0 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n- 4-¡loxi]~piper¡d¡n-1 -il}- metanona A160 (6-Ciclobut¡lamino-p¡ridin- <> 3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil- fen¡l)-1 H-p¡razolo[3,4- 0 d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-metanona Cpto. Estructura Nombre Químico # (6-lsopropilamino-pir¡din-3- A161 il)-{4-[1 -(4-metansulfonil- fen¡l)-1 H-p¡razolo[3,4- O d]pirimid¡n-4-¡lox¡]- p¡perid¡n-1 -¡l}-metanona [6-(1 -Etil-propilamino)- A162 piridin-3-¡l]-{4-[1 -(4- metansulfonil-fen¡l)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- 0 ilox¡]-piperid¡n-1 -ii}- metanona {4-[1 -(4- etansulfon¡l- A163 fenil)- 1 H-p¡razolo[3,4- d]p¡rimidin-4-¡lox¡]- piper¡d¡n-1 -il}-[6-(1 -propil- 0 butilarnino)-piridin-3-íl]- metanona 5-Benciloxi-2-{4-[1 -(4- A164 o, metansulfon¡l-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 -carbón il}- 0 p¡ran-4-ona Cpto. Estructura Nombre Químico # A165 Benzo[c]isoxazol-3-il-{4-[1- (4-metansulfonil-fenil)-1 H- o p¡razolo[3,4-d]pirim¡din-4- iloxi]-piperidin-1 -il}- metanona A166 (4-Cloro-p¡rid¡n-2-il)-{4-[1 - (4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3 ,4~d]p¡rimidin-4- iloxi]-piperidin-1 -il}- metanona A167 (4-lodo-piridin-2-il)-{4-[1 - (4-metansulfonil-fenil)-1 H- o p¡razolo[3,4-d]p¡rimid¡n-4- ¡loxi]-pipérid¡n-1 -il}- metanona A168 1 -{4-[1 -(4-Metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirim¡d¡n-4-iloxi]- piperidin- -il}-butan-2-ona Cpto. Estructura Nombre Químico # 2-(5-Bromo-piridin-3-il)-1- A169 {4-[1-(4-metansulfonil- fenil)-1 H-pirazoIo[3,4- 0 d]p¡rimidin-4-ilox¡]- piperidin-1-il}-etanona A170 (6-Fluoro-piridin-2-il)-{4-[1- (4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]p¡rimid¡n-4- iloxi]-piperidin-1-iI}- metanona A171 (5-Fluoro-p¡r¡din-2-il)-{4-[1- (4-metansulfonil-fenil)-1 H- O pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1-il}- metanona A172 (6-Cloro-piridin-2-il)-{4-[1- (4-metansulfonil-fenil)-1 H- 0 pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1-¡l}- metanona Cpto. Estructura Nombre Químico # (2-Cloro-5-fluoro-piridin-3- A173 il)-{4-[1 -(4-metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- O Cl d]pir¡m¡d¡n-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-metanona {4-[1 -(4-Metansulfonil- A174 fen¡l)-1 H-pirazolo[3,4- d]p¡rimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-[5-(2-metil- O pirrolidin-1 -ilmetil)-piridin- 3-¡l]-metanona A175 {4-[1 -(4-Metansulfonil- fen¡l)-1 H-pirazolo[3,4- O d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-(6-metil- p¡ridin-2-¡l)-metanona A176 5-{4-[1 -(4- etansulfonil- fenil)-1 H-p¡razolo[3,4- d]pirimidin-4-iloxi]- piperid i n-1 -carbón ¡I}- nicotinonitrilo Cpto. Estructura Nombre Químico # {4-[1 -(4-Metansulfonil- A177 fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pir¡mid¡n-4-ilox¡]- piper¡d¡n-1 -il}-(4-metoxi- piridin-2~il)-metanona A178 (2-Fluoro-piridin-4-il)-{4-[1 - (4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 -il}- metanona A179 (2-Fluoro-piridin-3-il)-{4-[1 - (4-metansulfonil-fenil)-1 H- 0 pi razólo [3, 4-d]pirimidi n-4- iloxi]-piperidin-1 -il}- metanona A180 (6-Fluoro-piridin-3-il)-{4-[1 - (4-metansulfonil-fenil)-1 H- 0 pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 -il}- metanona Cpto. Estructura Nombre Químico # {4-[1 -(4-Metansulfonil- A181 fen¡l)-1 H-pirazolo[3,4- d]p¡r¡midin-4-ilox¡]- 0 OMe piperidin-1 -¡l}-(4-metoxi- thiofen-3-il)-metanona A182 2-{4-[1 -(4- etansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-¡lox¡]- piperidin-1 -carbonil}-piran- 4-ona A183 (5-Etil-pirid¡n-2-il)-{4-[1 -(2- fluoro-4-metansulfonil- feni!)-1 H-p¡razolo[3,4- d]p¡rimidin-4-¡loxi]- piperid'm-1 -il}-metanona A184 (4-Etoxi-fenil)-{4-[1 -(2- fluoro-4-metansulfonil- O fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilox¡]- piperidin-1 -il}-metanona Cpto. Estructura Nom bre Químico # {4-[1 -(4-Metansulfonil- A185 fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-¡loxi]- piperidin-1 -il}-(5-pir¡din-2- 0 il-thiofen-2-il)-metanona (5-Amino-piridin-2-il)-{4-[1 - A186 (4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- 0 iloxi]-piper¡din-1 -il}- metanona (5-Amino-piridin-2-il)-{4-[1 - A1 87 (2-fluoro-4-metansuIfonil- fen¡l)-1 H-pirazolo[3,4- 0 d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-metanona A 88 {4-[1 -(2-Fluoro-4- metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- 0 ¡loxi]-piper¡d¡n-1 -il}-[5-(3- metil-but¡lamino)-p¡ridin-2- il]-metanona Cpto. Estructura Nombre Químico # A197 {4-[1-(2-Fluoro-4- metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]p¡rimid¡n-4- ilox¡]-piperid¡n-1-il}-(3- trifluorometoxi-fenil)- metanona A198 1-(2-Fluoro-4- metansulfon¡l-fenil)-4-[1-(3- ?-? isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-piperid¡n-4-iloxi]- H- pirazolo[3,4-d]pírimidina A199 1-(4-Cloro-fen¡I)-2-{4-[1-(4- metansulfonil-fenil)-1 H- p¡razolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piper¡din-1-¡l}- etanona Cpto. Estructura Nombre Químico # A200 2-{4-[1-(4-Metansulfonil- fenil)-1H-pirazolo[3,4- d]p¡rimid¡n-4~iloxi]- piper¡din-1-il}-1-(3- trifluoro metí l-fe nil)~etanona A201 4-[1-(2-Fluoro-4- metansulfon¡l-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ÍIOXÍ]T5'-ÍSO propoxi-3, 4,5,6- tetrahidro-2H- [1 ,2']bipir¡dinilo A202 1-(4- etansulfonil-feni!)-4- [1-(4-tr¡fluorometoxi-fenil)- piperidin-4-iloxi]-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidina Cpto. Estructura Nombre Químico # A203 1 -(2-Fluoro-4- metansulfonil-fenil)-4-[1 -(4- trifluorometoxi-fenil)- piperidin-4-¡lox¡]-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidina A204 1 -(4-Cloro-3-metil-fenil)-2- {4-[1 -(4-metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -il}-etanona A205 1 -(3,4-Dicloro-fenil)-2-{4- [1 -(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloxi]-piperidin-1 - il}- etanona Cpto. Estructura Nombre Químico # A206 5'-Bromo-4-[1 -(4- metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4- ¡loxi]-3,4, 5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipiridinilo A207 1 -(2-Fluoro-4- metansulfon¡l-fenil)-4-[1 -(3- trifluorometoxi-fenil)- p¡peridin-4-¡lox¡]-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidina A208 4-[1 -(4-Metansulfonil-feniI)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin- 4-iloxi]-5'-tr¡fluorometil- 3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [ 1 ,2']bipir¡dinilo Cpto. Estructura Nombre Químico # A209 1 -(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-{4- [1 -(4-metansulfonil-fenil)- 1 H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloxi]-piperidin-1 -il}- etanona A210 1 -(4-Difluorometoxi-fenil)- 2-{4-[1 -(4-metansulfonil- fen¡l)-1 H-pirazolo[3,4- d]p¡rim¡din-4-¡loxi]- piperidin-1 -¡l}-etanona A211 1 -(4-D¡etilamtno-fen¡!)-2-{4- [1 -(4-metansulfon¡l-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4~d]pirimidin- 4-iloxi]-p¡per¡din-1 - il}- etanona Cpto. Estructura Nombre Químico # A212 (2-{4-[1-(2-Fluoro-4- metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 -il}-5-metil- pirimidin-4-il)-dimetil-amina A213 1-(2-Fluoro-4- metansulfonil-fenil)-4-[1-(5- metil-4-pirrolidin-1-il- pirimidin-2-il)-piperidin-4- iloxi]-1 H-pirazolo[3,4- djpirimidina A214 Isopropil éster del ácido 4- [1-(2-fluoro-4- ? I metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilsulfanil]-piperidin-1- carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # A215 Isopropil éster del ácido 4- [1 -(2-met¡l-4-propiIamino- 0 I fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]p¡rímidin-4-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico A216 Isopropil éster del ácido 4- [1 -(4-isopropilamino-2- o I metil-fenil)-1 H~ pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico A217 Isopropil éster del ácido 4- [1 -(2-metil-4-morfolin-4-il- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilox¡]- piperidin-1 -carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # A221 Isopropi! éster del ácido 4- [1-(4-propilamino-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1- carboxílico A222 Isopropil éster del ácido 4- [1-(4-isopropilamino-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n- 4-iloxi]-piperidin-1- carboxílico A223 Isopropil éster del ácido 4- (1-{4-[4-(2-metansulfonil- etil)-piperazin-1 -il]-2-met¡l- fenil}~1 H-pirazolo[3,4- djpirim idín-4-iloxi)- piperidin-1 -carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # A224 Isopropil éster del ácido 4- (1-{2-metil-4-[(tetrahidro- furan-2-ilmetil)-amino]- fenil}-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-iloxi)- piperidin-1-carboxílico A225 Isopropil éster del ácido 4- [1 -(4-ciclopropilamino-2- 0 ' metil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1- carboxílico A226 Isopropil éster del ácido 4- {1 -[4-(2-dimet¡lamino- etilamino)-2-metil-fenil]- O ' 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4~iloxi}-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # A227 Isopropil éster del ácido 4- [1 -(4-morfolin-4-il-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iIoxi]-piperidin-1- carboxílico A228 Ter-butil éster del ácido 4- ({[1-(2-fluoro-4- metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-4- il]-isopropil-amino}-metil)- piperidin-1 -carboxílico A229 Isopropil éster del ácido 4- [1-(2-fluoro-4-morfolin-4-il- 0 ' fenil)-1H~p¡razolo[3,4- d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # A233 Isopropil éster del ácido 4- (1-{4-[(tetrahidro-furan-2- iImetil)-amino]-fenil}-1H- pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4- iloxi)-piperidin-1 - carboxílico A234 Isopropil éster del ácido 4- (1-{4-[4-(2-metansulfonil- etil)-piperazin~1-il]-fenil}- 1H-pirazblo[3,4-d]pirimidin- 4-iloxi)-piperidin-1- carboxílico A235 Isopropil éster del ácido 4- [1-(4-amino-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1- carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # A236 Isopropil éster del ácido 4- ({[1-(2-fluoro-4- metansulfon¡I-fen¡l)-1 H- u 0 pirazolo[3,4-d]pirim¡din-4- il]-isopropil-amino}-metil)- piperidin-1-carboxílico A237 4-[1-(5-EtiI-pirimidin-2-il)- piperidin-4-ilsulfanil]-1-(2- fluoro-4-metansulfonil- f e n i I ) - 1 H-pirazolo[3,4- djpirimidina A238 1-(2-Fluoro-4- metansulfonil-fenil)-4- (piperidin-4-ilox¡)-1H- pi razo lo[3,4-d]pirim ¡dina Cpto. Estructura Nombre Químico # A239 Isopropil éster del ácido 4- [1-(2-fluoro-4-sulfamoil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico Isopropil éster del ácido 4- [1-(2-fluoro-4- o I propionilsulfamoil-fenil)- A240 1 H-pi razólo [3, 4-d]pirimidin- 4~iloxi]-piperidin-1 - carboxílico Isopropil éster del ácido 4- [1-(4-ciano-2-fluoro-fenil)- A241 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-iloxi]-piper¡din-1- carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # 1 -(2,5-Difluoro-4-metoxi- fenil)-4-[4-(3-iso ropü- A242 [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)- ciclohexiloxi]-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidina Isopropil éster del ácido 4- [1-(2,5-difluoro-4- F . o I metansulfonil-fenil)-1 H- A243 pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4- iloxi]-piperidin-1- carboxílico Isopropil éster del ácido 4- [1 -(4-fluoro-6-metoxi- A244 piridin-3-il)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # 3-Fluoro-4-{4-[1-(3- ¡soprop¡l-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-i!)-piperid¡n-4-ilox¡]- A248 pi razo lo[3,4-d]pirim ¡din- 1- il}-N-propionil- bencensulfonamida 3-Fluoro-4-{4-[1-(3- isoprop¡l-[1 ,2,4]oxadiazol- A249 5-il)-piperid¡n-4-ilox¡]- pi razólo [3, 4-d]pirimidin-1- il}-benzonitrilo 3-Fluoro-4-{4-[1-(3- ¡soprop¡l-[1 ,2,4]oxadiazol- A250 °-N 5-¡l)-piperidin-4-iloxi]- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}-bencensulfon amida Cpto. Estructura Nombre Químico # Á 1 -(2,5-Difluoro-4- metansulfonil-fenil)-4-[1 -(3- A251 ¡sopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-piperidin-4-iloxi]-1 H- pirazolo[3,4-d]pir¡midina F 1 -(4-Fluoro-6-metoxi- piridin-3-il)-4-[1 -(3- A252 isoprop¡[-[1 ,2,4]oxad¡azol- 5-¡l)-piperidin-4~iloxi]-1 H- pirazolo[3,4-d]pir¡midina 4-[1 -(3-lsoprop¡l- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-4-iloxi]-1 -(6- A253 metoxi-2-metil-p¡r¡din-3-il)- 1 H-pirazo!o[3,4- d]pir¡midina Cpto. Estructura Nombre Químico # 2,5-Difluoro-4-{4-[1-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- A254 5-il)-piperidin-4-ilox¡]- p¡razolo[3,4-d]p¡rimidin-1- il}-bencensulfonamida 1-(2-Fluoro-4- metansuIfonil-fenil)-4-[4-(3- A255 isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-ciclohex¡lox¡]-1 H- pirazolo[3,4-d]pinmidina 3-Fluoro-4-{4-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-ciclohexilox¡]- A256 pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il}-N-propionil- bencensulfonamida Cpto. Estructura Nombre Químico # 3-Fluoro-4-{4-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- A257 5-il)-ciclohexiloxi]- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il}-benzonitrilo 3-Fluoro-4-{4-[4-(3- t¾ ??°? isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- A258 5-il)-ciclohexiloxi]- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 - il}-bencensulfonamida 1 -(2,5-Difluoro-4- metansulfonil-fenil)-4-[4-(3- A259 isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-ciclohexiloxi]-1 H- pi razólo [3, 4-d]piri"m ¡dina Cpto. Estructura Nombre Químico # F 1-(4-Fluoro-6-metox¡- piridin-3-¡l)-4-[4-(3- A260 isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol- 5-ií)-c¡cíohexiloxi]-1 H- p¡razolo[3,4-d]p¡rimid¡na 4-[4-(3-lsopropil- [1,2,4]oxadiazol-5-¡l)- A261 ciclohexiloxi]-1-(6-metoxi- 2-met¡l~pir¡din-3-iI)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimid¡na F 2,5-DifIuoro-4-{4-[4-(3- isoprop¡l-[1 ,2,4]oxadiazol- A262 5-il)-ciclohexilox¡]- pirazolo[3,4-d]-pirimidín-1- il}-bencensulfon amida Cpto. Estructura Nombre Químico # Isopropil éster del ácido 4- [1-(2,5-Difluoro-4-metox¡- A266 fenil)-1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1-carboxíIico F 3-Fluoro-4-{4-[1-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- A267 5-il)-piperidin-4-¡loxi]- pirazolo[3,4-d]pirim¡din-1- il}-fenol 1-(2-Fluoro~4-metoxi-fenil)- 4-[1 -(3-isopropil- A268 [1,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-4-iloxi]-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidina Cpto. Estructura Nombre Químico # 1 -(4-Difluorometoxi-2- fluoro-fenil)-4-[1 -(3- A269 °-N isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-piperidin-4-¡loxi]-1 H- pirazolo[3,4-d]p¡rimidina 1 -(2-Fluoro-4- trifluorometoxi-fenil)-4-[1 - (3-isopropil- A270 [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-4-¡loxi]-1 H- pirazolo[3,4~d]p¡r¡midina F 1 -(2,5-Difluoro-4-metoxi- fenil)-4-[1 -(3-isopropil- A271 0~N [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-4-iloxi]- 1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidina Cpto. Estructura Nombre Químico # F 3-Fluoro-4-{4-[4-(3- ¡sopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol- A272 5-¡l)-ciclohex¡]ox¡]- pirazolo[3,4-d]p¡rim¡din-1- il}-fenol F 1-(2-Fluoro-4-metoxi-fenil)- 4-[4-(3-isoprop¡l- A273 [1 ,2,4]oxad¡azol-5-il)- ciclohexilox¡]-1 H- pirazolo[3,4-d]p¡rimidina 1-(4-Difluorometoxi-2- p2Hco NY ° fluoro-fenil)-4-[4-(3- A274 isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol- 5-il)-c¡clohexilox¡]-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidirta Cpto. Estructura Nombre Químico # 1-(2-Fluoro-4- tr¡fluorometoxi-feni!)-4-[4- (3-isopropil- A275 [1,2,4]oxadiazol-5-il)- cicIo exilox¡]-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidina TABLA B Cpto. Estructura Nombre Químico # {4-[9-(6-Metansulfonil- B3 p¡ridin-3-il)-9H-purin-6- 0 ¡loxi]-piperidin-1 -il}-piridin- 3-il-metanona Ter-butil éster del ácido 4- B4 [9-(4-metansulfonil-fenil)- o 1 9H-purin-6-iloxi]-piperidin- 1 -carboxílico Ter-butil éster del ácido 4- B5 [9-(6-metansulfonil-pirid¡n- o 1 3-il)-9H-purin-6-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico F Ter-butil éster del ácido 4- [9-(2-fluoro-4- B6 0 ' metansulfonil-fenil)-9H- purin-6-ilox¡]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # F Isopropil éster del ácido 4- [9-(2-fluoro-4- B7 o ' propionilsulfamoil-fenil)- 9H-purin-6-iloxi]-piperidin- 1 -carboxílico · F n Isopropil éster del ácido 4- [9-(4-ciano-2-fluoro-fenil)- B8 o 1 9H-purin-6-iloxi]-piperidin- 1 -carboxílico F Isopropil éster del ácido 4- [9-(2-fluoro-4-sulfamoil- B9 o · fenil)-9H-purin-6-ilox¡]- piperidin-1 -carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # F n 9-(2-Fluoro-4- metarisulfonil-fenil)-6-[1 -(3- B10 isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-piperidin-4-iloxi]-9H- purina 3-Fluoro-4-{6-[1 -(3- isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol- B1 1 5-¡l)-piperidin-4-iIox¡]- pur¡n-9-il}-N-propionil- bencensulfon amida F 3-Fluoro-4-{6-[1 -(3- isopropil-[ ,2,4]oxadiazol- B12 5-¡l)-piperidin-4-iloxi]- purin-9-il}-benzonitrilo Cpto. Estructura Nombre Químico # 3-Fluoro-4-{6-[1 -(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- B13 5-il)-piperidin-4-i!oxi]- purin-9-il}- bencensulfon amida Isopropil éster del ácido 4- [9-(2, 5-difluoro-4- B14 F o l metansulfoniI-fenil)-9H- purin-6-iloxi]-piperidin-1 - carboxílico F Isopropil éster del ácido 4- [9-(4-fluoro-6-metoxi- B15 0 1 piridin-3-il)-9H-purin-6- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # F 9-(4-Fluoro-6-metoxi- o-A J I T T 1 / piridin-3-il)-6-[1 -(3- B 19 isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-piperidin-4-iloxi]-9H- purina 6-[1 -(3-lsoprop¡l- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)- B20 piperidin-4-iloxi]-9-(6- metoxi-2-metil-p¡ridin-3-¡l)- 9H-purina 2,5-Dif!uoro-4-{6-[1 -(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- B21 5-il)-piper¡din-4-iloxi]- purin-9-il}- bencensulfonamida Cpto. Estructura Nombre Químico # 9-(2-Fluoro-4- metansulfonil-fenil)-6-[4-(3- B22 isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-ciclohexiloxi]-9H- purina F 3-Fluoro-4-{6-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- B23 5-¡l)-ciclohexiloxi]-purin-9- ¡l}-N-propionil- bencensulfonamida F n 3-Fluoro-4-{6-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- B24 5-il)-ciclohexilox¡]-purin-9- il}-benzonitrilo Cpto. Estructura Nombre Químico # F 3-Fluoro-4-{6-[4-(3- isopropil-[ ,2,4]oxadiazol- B25 5-¡l)-ciclohexiloxi]-pur¡n-9- il}-bencensulfonamida 9-(2,5-D¡fluoro-4- metansulfonil-fenil)-6-[4-(3- B26 isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-c¡clohex¡loxi]-9H- purina F 9-(4-Fluoro-6-metoxi- piridin-3-il)-6-[4-(3- B27 0~N isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-ciclohexiloxi]-9H- purina Cpto. Estructura Nombre Químico # 6-[4-(3-lsopropil- [1,2,4]oxadiazol-5-il)- B28 c¡clohexiloxi]-9-(6-metox¡- 2-metil-pirid¡n-3-il)-9H- purina 2,5-D¡fluoro-4-{6-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- B29 0~N 5-il)-ciclohexiloxi]-purin-9- ¡l}-bencensulfonamida TABLA C Cpto. Estructura Nombre Químico # 3-Fluoro-4-{7-[1-(3- isopropil-[ ,2,4]oxadiazol- 5-il)-piper¡din-4-iloxi]- C4 [1,2,3]triazolo[4,5- d]p¡r¡midin-3-il}- benzonitrilo 3-Fluoro-4-{7-[1-(3- isopropii-[1 ,2,4]oxadiazol- C5 5-il)-piperidin-4-ilox¡]- [1,2,3]triazolo[4,5- d]pir¡m¡d¡n-3-¡l}- bencensulfonamida N=N 3-(2-Fluoro-4- metansulfonil-fenil)-7-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- C6 5-il)-ciclohexiloxi]-3H- [1,2,3]triazolo[4,5- djpirimidina Cpto. Estructura Nombre Químico # 3-Fluoro-4-{7-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-ciclohexiloxi]- C7 [1 ,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-3-¡l}-N- propionil- bencensulfonamida 3-Fluoro-4-{7-[4-(3- ¡sopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- C8 5-il)-ciclohexiloxi]- [1 ,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-3-il}- benzonitrilo Cpto. Estructura Nombre Químico # 7-[4-(3-lsopropil- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)- ciclohexiloxi]-3-(6-metox¡- C12 2-metil-p¡ridin-3-il)-3H- [1 ,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina F 2,5-Difluoro-4-{7-[4-(3- ¡sopropil-[ ,2,4]oxadiazol- °-N 5-¡l)-ciclohexiloxi]- C 13 [1 ,2,3]triazolo[4,5- d]pirimid in-3-il}- bencensulfonamida F Isopropil éster del ácido 4- [3-(2-fluoro-4- C14 o I metansulfonil-fenil)-3H- [1 ,2, 3]tr¡azolo[4,5- d]pirim¡din-7-ilox¡]- p¡peridin-1 -carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # F N N Isopropil éster del ácido 4- [3-(2-fluoro-4- 0 ' propionilsulfamoil-fenil)- C 1 5 3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-iloxi]- piperidin- -carboxílico Isopropil éster del ácido 4- [3-(4-ciano-2-fluoro-fenil)- C16 3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico Isopropil éster del ácido 4- [3-(2-fluoro-4-sulfamoil- C17 fenil)-3H- [1 ,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-llox¡]- piperidin- 1 -carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # Isopropil éster del ácido 4- [3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil- 0 ' fenil)-3H- C21 [1 ,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-7-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico 3-(2,5-Difluoro-4- metansulfonil-fenil)-7-[1 -(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- C22 5-il)-piperidin-4-iloxi]-3H- [1 ,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina 3-(4-Fluoro-6-metox¡- piridin-3-il)-7-[1 -(3- C23 isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-piperidin-4-iloxi]-3H- [1 ,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidina Cpto. Estructura Nombre Químico # 7-[1 -(3-lsopropil- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-4-iloxi]-3-(6- C24 metoxi-2-metil-piridin-3-il)- 3H-[1 ,2,3]tr¡azolo[4,5- d]p¡rimidina 2, 5-Difluoro-4-{7-[1 -(3- isoprop¡ l-[ ,2,4]oxadiazol- 5-¡l)-piperidin-4-iloxi]- C25 [1 ,2,3]triazolo[4,5- d]pirimidin-3-il}- bencensulfonamida TABLA D Cpto. Estructura Nombre Químico # D1 Ter-butil éster del ácido 4- [3-(4-metansulfonil-fenil)- isoxazolo[4,5-d]pirimidin-7- iIoxi]-piperidin-1 - carboxílico D2 Ter-butil éster del ácido 4- ({etil-[3-(4-metansulfonil- fenil)-isoxazolo[4,5- d]pirim¡din-7-il]-amino}- metil)-piperidin-1 - carboxílico D3 Ter-butil éster del ácido 4- [3-(4-metansulfonil-fenil)- isoxazolo[4,5-d]pirimidin-7- ilsulfanil]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # D4 Isopropil éster del ácido 4- [3-(4-metansulfonil-fen¡l)- isoxazolo[4,5-d]pirimid¡n-7- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico TABLA E Cpto. Estructura Nom bre Quím ico # E1 Isopropil éster del ácido 4- [8-(2-fluoro-4- metansulfonil-fenil)- [1 , 7]naftiridin-4-ilox¡]- piperidin- 1 -carboxílico TABLA F Cpto. Estructura Nombre Químico # Isopropil éster del ácido 4- [8-(2-fluoro-4- F1 o"o 0 ' métansulfonil-fenil)- quinolin-4-iloxi]-p¡peridin- 1 -carboxílico Isopropil éster del ácido 4- F2 [8-(4-metilsulfanil-fenil)- o ' quinolin-4-iloxi]-piperidin- 1 -carboxílico Isopropil éster del ácido 4- F3 [8-(4-Metansulfonil-fenil)- quinolin-4-iloxi]-piper¡din- 1 -carboxílico Isopropil éster del ácido 4- F4 [8-(4-¡sopropoxi-fenil)- 0 1 quinolin-4-iloxi]-piperidin- 1 -carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # F Isopropil éster del ácido 4- [8-(2-f luoro-4-sulf amoil- F8 0 ? 0 0 ' fen il)-qu¡n olin-4-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico F Isopropil éster del ácido 4- [8-(2,5-difluoro-4- F9 0 0 F o 1 metansulfonil-fenil)- quinolin-4-iloxi]-piperidin- 1 -carboxílico Isopropil éster del ácido 4- [8-(4-fluoro-6-metox¡- F10 piridin-3-il)-quinolin-4- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # 4-[1 -(3-lsopropil- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)- F14 o-N piperidin-4-Moxi]-8-(6- metox¡-2-metil-piridin-3-il)- quinolina 8-(4-Fluoro-6-metox¡- piridin-3-¡I)-4-[1 -(3- F15 isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol- 5-il)-piperidin-4-iloxi]- quinolina 8-(2,5-Difluoro-4- metansulfonil-fenil)-4-[1 -(3- F16 isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol- 5-¡l)-piperidin-4-iloxi]- quinolina Cpto. Estructura Nombre Químico # 8-(2-Fluoro-4- metansulfonil-feni!)-4-[1 -(3- F20 isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-¡l)-piperid¡n-4-iloxi]- quinolina 2,5-D¡fluoro-4-{4-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- F21 5-il)-ciclohexiloxi]-quinolin- 8-il}-bencensulfonamida 4-[4-(3-lsopropil- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)- F22 °-? c¡clohexiloxi]-8-(6-metoxi- 2-metil-p¡ridin-3-il)- quinolina Cpto. Estructura Nombre Químico # 3-Fluoro-4-{4-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- F26 5-il)-ciclohexiloxi]-quinolin- 8-il}-benzonitrilo 3-Fluoro-4-{4-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- F27 0 0 O N 5-il)-ciclohexiloxi]-quinoIin- 8-il}-N-propionil- bencensulfonamida 8-(2-Fluoro-4- metansulfonil-fenil)-4-[4-(3- F28 isopropil-[ ,2,4]oxadiazol- 5-il)-ciclohexiloxi]- quinolina TABLA G Cpto. Estructura Nombre Químico # G1 Isopropil éster del ácido 4- [8-(2-fluoro-4- O O ? metansulfonil-fenil)- pirido[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico G2 Isopropil éster del ácido 4- [8-(2-fluoro-4- 0 0 0 u propionilsulfamoil-fenil)- pirido[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # G3 Isopropil éster del ácido 4- [8-(4-ciano-2-fluoro-fenil)- pirido[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico G4 F Isopropil éster del ácido 4- [8-(2-fluoro-4-sulfamoil- fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-iloxi]-piperidin-1 - carboxílico 1 G5 F N"/5¾¾| Isopropil éster del ácido 4- [8-(2,5-difluoro-4- 0 % O, F ' o u metansulfonil-fenil)- pirido[3,4-d]pirimidin-4- iloxi]-piperidin-1 - carboxilico Cpto. Estructura Nombre Químico • # G6 Isopropil éster del ácido 4- [8-(4-fluoro-6-metoxi- piridin-3-il)-pirido[3,4- d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico G7 Isopropil éster del ácido 4- [8-(6-metoxi-2-metil-piridiñ- 0 1 3-il)-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-iloxi]-piperidin-1 - carboxílico G8 Isopropil éster del ácido 4- [8-(2,5-difluoro-4-sulfamoil- fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin- 4-iloxi]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # G9 8-(2-Fluoro-4- metansulfonil-fenil)-4-[1 -(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-¡l)-piperidin-4-ilox¡]- pirido[3,4-d]pirimidina G 1 0 3-Fluoro-4-{4-[1 -(3- isopropil-[ ,2,4]oxadiazol- 5-il)-piperidin-4-iloxi]- pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}- N-propionil- bencensulfonamida G 1 1 3-Fluoro-4-{4-[1 -(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-piperidin-4-iloxi]- pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}- benzonitrilo Cpto. Estructura Nombre Químico # G12 3-Fluoro-4-{4-[1-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol- 5-il)-p¡peridin-4-ilox¡]- pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}- bencensulfonamida G13 8-(2,5-Difluoro-4- metansulfonil-fenil)-4-[1-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxad'iazol- 5-¡l)-piperidin-4-iloxi]- pirido[3,4-d]p¡rimidina G14 8-(4-Fluoro-6-metoxi- piridin-3-il)-4-[1-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol- 5-il)-piperidin-4-iloxi]- p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡dina Cpto. Estructura Nombre Químico # G15 4-[1 -(3-lsopropil- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)- piper¡din-4-iloxi]-8-(6- metoxi-2-metil-pirid¡n-3-il)- pirido[3,4-d]pirimidina G16 2,5-Difluoro-4-{4-[1 -(3- isoprop¡l-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-¡l)-piperidin-4-¡lox¡]- pindo[3,4-d]pirimidin-8-¡l}- bencensulfon amida G17 8-(2-Fluoro-4- metansulfonil-fenil)-4-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-¡l)-ciclohexiloxi]- pirido[3,4-d]-pirimidina Cpto. Estructura Nombre Químico # G 18 3-Fluoro-4-{4-[4-(3- ¡sopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-ciclohexiloxj]- pirido[3,4-d]-p¡rimidin-8-il}- N-propionil- bencensulfonamida G 1 9 3-Fluoro-4-{4-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-ciclohexilox¡]- pirido[3,4-d]-p¡rimidin-8-il}- benzonitrilo G20 F jT'¾¾l 3-Fluoro-4-{4-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 0 0 UM 5-il)-ciclohexilox¡]- p¡rido[3,4-d]-p¡r¡mid¡n-8-¡l}- bencensulfonamida Cpto. Estructura Nombre Químico # G21 8-(2,5-Difluoro-4- metansulfon¡ l-fen¡ l)-4-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-¡l)-ciclohexilox¡]- pir¡do[3,4-d]-pirimidina G22 F 8-(4-Fluoro-6-metoxi- piridin-3-il)-4-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol- 5-il)-ciclohexiloxi]- pir¡do[3,4-d]-pirimidina G23 4-[4-(3-lsopropil- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)- O-N ciclohexiloxi]-8-(6-metox¡- 2-met¡l-pirid¡n-3-il)- pirido[3,4-d]-pir¡midina Cpto. Estructura Nombre Químico # G24 2,5-Difluoro-4-{4-[4-(3- isoprop¡l-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-¡l)-ciclohexilox¡]- pirido[3,4-d]-pirimidin-8-il}- bencensulfonamida TABLA I Cpto. Estructura Nombre Químico # F / Isopropil éster del ácido 4- [3-(2-fluoro-4- o 1 metansulfonii-fenil)-1- 11 metil-1H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-iloxi]- piperidin-1-carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # F / / N-N Isopropil éster del ácido 4- [3-(2-fluoro-4- o 1 propionilsulfamoil-fenil)-1 - 12 metil-1 H-pirazolo[4,3- d]pir¡midin-7-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico Isopropil éster del ácido 4- [3-(4-ciano-2-fluoro-fenil)- 13 0 ' 1 -metil-1 H-pirazolo[4,3- d]p¡rimidin-7-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico Isopropil éster del ácido 4- [3-(2-fluoro-4-sulfamoil- 0 ' fenil)-1 -metil-1 H- 14 pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # Isopropil éster del ácido 4- [3-(2, 5-d¡fluoro-4- F 0 ' metansulfonil-fenil)-1 - I5 metil-1 H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-ilox¡]- piperidin-1 -carboxílico Isopropil éster del ácido 4- [3-(4-fluoro-6-metox¡- piridin-3-il)-1 -metil-1 H- I6 pirazolo[4,3-d]pir¡midin-7- iloxi]-piperidin-1- carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # 3-(2-FIuoro-4- metansulfon¡l-fenil)-7-[1 -(3- isoprop¡l-[1 ,2,4]oxadiazol- I9 5-il)-piperidin-4-iloxi]-1 - metil- H-pirazolo[4,3-d]- pirimidina 3-Fluoro-4-{7-I1-(3- isopropil-[ ,2,4]oxadiazol- 5-iI)-piperidin-4-iloxi]-1 - 110 metil-1 H-pirazolo[4,3- d]p¡rimidin-3-il}-N- propionil- bencensulfon amida Cpto. Estructura Nombre Químico # F / / N-N 3-Fluoro-4-{7-[1 -(3- isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol- 5-il)-piperidin-4-iloxi]-1 - 11 1 metil-1 H-pirazoIo[4,3- d]pirimidin-3-il}- benzonitrilo F N-N 3-Fluoro-4-{7-[1 -(3- isoprop¡l-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-piperidin-4-iloxi]-1 - 112 metil-1 H-pirazolo[4,3- d]pir¡m¡d¡n-3-¡l}- bencensulfonamida Cpto. Estructura Nombre Químico # 3-(2,5-Difluoro-4- metansulfonil-fenil)-7-[1 -(3- O-N isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 11 3 5-¡l)-piperid¡n-4-ilox¡]-1 - metil-1 H-pirazolo[4,3-d]- pirimidina F / N-N 3-(4-Fiuoro-6-metoxi- piridin-3-il)-7-[1 -(3- °-N isopropil-[1 ,2,4]-oxadiazol- 114 5-¡l)-piper¡d¡n-4-üoxi]-1 - metil-1 H-pirazolo[4,3-d]- pirimidina N-N 7-[1 -(3-lsopropil-[1 ,2,4]- oxadiazoI-5-il)-piperidin-4- 11 5 iloxi]-3-(6-metoxi-2-met¡I- piridin-3-il)-1 -metil-1 H- p¡razolo[4,3-d]-pirimidína Cpto. Estructura Nombre Químico # 2,5-Difluoro-4-{7-[1 -(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-piperidin-4-iloxi]-1 - 116 metil-1 H-pirazolo[4,3-d]- pirimidin-3-il}- bencensulfonamida 3-(2-FIuoro-4- metansulfonil-fenil)-7-[4-(3- 0~N ¡soprop¡l-[1 ,2,4]oxadiazol- 117 5-il)-ciclohexiloxi]-1 -metil- 1 H-p¡razolo[4,3- d]pirimid¡na Cpto. Estructura Nombre Químico # 3-Fluoro-4-{7-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- O-N 5-il)-ciclohexiloxi]-1 -metil- 118 1 H-p¡razolo[4,3-d]pirimidin- 3-il}-N-prop¡onil~ bencensulfonamida / N- 3-Fluoro-4-{7-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 119 5-il)-ciclohex¡loxi]-1 -metü- 1 H-pirazolo[4,3-d]p¡rim¡din- 3-¡l}-benzonitrilo 3-Fluoro-4-{7-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azoI- I20 5-¡l)-ciclohex¡loxi]-1 -metil- 1 H-pirazolo[4,3-d]pirim¡din- 3-il}-bencensulfonam¡da Cpto. Estructura Nombre Químico # 3-(2, 5-D¡fIuoro-4- metansulfoniI-feníl)-7-[4-(3- ¡sopropil-[1 , 2,4]oxadiazol- 121 5-il)-ciclohexiloxi]-1 -metil- 1 H-pirazolo[4, 3- djpirimidina 3-(4-Fluoro-6-metoxi- pirid¡n-3-il)-7-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- I22 5-il)-ciclohexiloxi]-1 -metil- 1 H-pirazolo[4,3- d]pirim¡dina Cpto. Estructura Nombre Químico # / N-N 7-[4-(3-lsopropil- [1,2,4]oxadiazol-5-il)- ciclohexiloxi]-3-(6-metoxi- I23 2-metil-piridin-3-il)-1-meti(- 1 H-pirazolo[4,3- d]p'irimidina 2,5-Difluoro-4-{7-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- I24 5-iI)-ciclohexiloxi]-1 -metil- 1H-pirazolo[4,3-d]pirirnidin- 3-il}-bencensulfonamida TAB LA J Cpto. Estructura Nombre Químico # isopropil éster del ácido 4- [3-(2-fluoro-4- metansulfonil-fenil)-2- J 1 metil-2H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico F \ N-N Isopropil éster del ácido 4- [3-(2-fluoro-4- o 1 propionilsulfamoil-fenil)-2- J2 metil-2l-l-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-ilox¡]- piperidin-1 -carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # F \ Isopropil éster del ácido 4- [3-(4-c¡ano-2-fluoro-fen¡l)- J3 o i 2-metil-2H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-7-ilox¡]- piperidin-1 -carboxílico Isopropil éster del ácido 4- [3-(2-fluoro-4-sulfamoil- fenil)-2-metil-2H- J4 pirazo!o[4,3-d]pirimidin-7- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico Isopropil éster del ácido 4- [3-(2,5-difluoro-4- metansulfonil-fenil)-2- J5 metil-2H-pirazolo[4,3- d]pirirriidin-7-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # Isopropil éster del ácido 4- [3-(4-fluoro-6-metoxi- p¡ridin-3-il)-2-metil-2H- J6 pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico Isopropil éster del ácido 4- [3-(6-metoxi-2-metil-piridin- 3-il)-2-metil-2H- J7 pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-7- ilox¡]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # F \ N-N Isopropil éster del ácido 4- [3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil- F o l fenil)-2-metil-2H- J8 pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico F \ / N-N 3-(2-Fluoro-4- metansulfonil-fenil)-7-[1 -(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- J9 5-il)-piperidin-4-iloxi]-2- metil-2H-pirazolo[4,3- d]pirimidina Cpto. Estructura Nombre Químico # F \ N-N 2,5-Difluoro-4-{7-[1 -(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-piperidin-4-iloxi]-2- J16 met¡l-2H-pirazolo[4,3- d]pirimidin-3-il}- bencensulfonamida F \ / N-N 3-(2-Fluoro-4- metansulfonil-fenil)-7-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- J1 7 5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil- 2H-pirazolo[4,3- djpirimidina Cpto. Estructura Nombre Químico # F \ 3-Fluoro-4-{7-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol- 5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil- J 18 2H-pirazolo[4,3-d]pirim¡din- 3-il}-N-propionil- bencensulfonamida F \ 3-Fluoro-4-{7-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol- J 19 °-N 5-¡l)-ciclohexiloxi]-2-metil- 2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 3-il}-benzonitrilo 3-Fluoro-4-{7-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- J20 5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil- 2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 3-il}-bencensulfonamida TABLA Cpto. Estructura Nombre Químico # F 3-(2-Fluoro-4- metansulfoniI-fenil)-7-[4-(3- K1 isopropil-[1 ,2,4]oxadiazoI- 5-il)-ciclohexiloxi]- pirazolo[1 , 5-a]pirimidina F 3-Fluoro-4-{7-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-ciclohexiloxi]- K2 pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3- il}-N-propionil- bencensulfonamida F 3-Fluoro-4-{7-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- K3 5-il)-ciclohexiloxi]- pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3- il}-benzonitrilo Cpto. Estructura Nombre Químico # F 3-Fluoro-4-{7-[4-(3- isoproptl-[1 ,2,4]oxadiazol- K4 °-N 5-M)-ciclohexiloxi]- pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3- il}-bencensulfonamida F 3-(2,5-Difluoro-4- metansulfonil-fenil)-7-[4-(3- K5 0-M isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-M)-ciclohexiloxi]- pirazolo[1 ,5-a]pirimidina F 3-(4-Fluoro-6-metoxi- VA jy T T T l / piridin-3-il)-7-[4-(3- 6 isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-ciclohexiloxi]- pirazolo[1 ,5-a]pirimidina Cpto. Estructura Nombre Químico # 7-[4-(3-lsopropil- [1 ,2,4]oxadiazol-5-iI)- 7 ciclohexiloxi]-3-(6-metox¡- 2-metil-piridin-3-il)- pirazo!o[1 ,5-a]pirimidina F 2,5-D¡fluoro-4-{7-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 8 5-¡l)-ciclohexilox¡]- pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3- ¡l}-bencensulfonamida F Isopropil éster del ácido 4- [3-(2-fluoro-4- o . I metansulfonil-fenil)- ?9 p¡razolo[1 , 5-a]pirimidin-7- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # F Isopropil éster del ácido 4- [3-(2-fluoro-4- 0 ' propionilsulfamoil-fenil)- K10 pirazolo[1 ,5-a]p¡rimid¡n-7- iloxi]-piperidin-1- carboxílico F Isopropil éster del ácido 4- [3-(4-ciano-2-fluoro-fenil)- K11 o I pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico F Isopropil éster del ácido 4- [3-(2-fluoro-4-sulfamoil- K12 o I fenil)-pirazolo[1 ,5- a]pirimidin-7-ilox¡]- piperidin-1 -carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # F Isopropil éster del ácido 4- ( [3-(2,5-difluoro-4- F o i metansulfonil-fenil)- K13 pirazolo[1 ,5-a]p¡rimidin-7- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico F Isopropil éster del ácido 4- [3-(4-fluoro-6-metoxi- K14 o i piridin-3-il)-pirazolo[1 ,5- a]pirimidin-7-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico Isopropil éster del ácido 4- [3-(6-metoxi-2-metil-piridin- K1 5 3-il)-pirazolo[1 , 5- a]pirimidin-7-iloxi]- pi perid i n-1 -carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # F Isopropii éster del ácido 4- [3-(2,5-difluoro-4-sulfamoil- K16 0 ' fenil)-pirazolo[1 ,5- a]pirimidin-7-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico F 3-(2-Fluoro-4- metansulfonil-fenil)-7-[1 -(3- K17 °-N isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-piperidin-4-iloxi]- pirazolo[1 ,5-a]p¡rimidina F 3-Fluoro-4-{7-[1 -(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- °-N 5-il)-piperidin-4-iloxi]- K18 pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3- ¡l}-N-propionil- bencensulfonamida Cpto. Estructura Nombre Químico # F 3-Fluoro-4-{7-[1 -(3- isoprop¡l-[1 ,2,4]oxad¡azol- K19 5-¡l)-piperid¡n-4-iloxi]- p¡razolo[1 ,5-a]pirimidin-3- il}-benzon¡trilo F 3-Fluoro-4-{7-[1 -(3- ¡soprop¡I-[1 ,2,4]oxadiazol- K20 5-il)-piperidin-4-iloxi]- pirazolo[1 , 5-a]pirimidin-3- il}-bencensulfonam¡da F 3-(2,5-Difluoro-4- metansulfonil-fenil)-7-[1 -(3- 21 0~N isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol- 5-il)-piperidin-4-¡loxi]- pirazolo[1 ,5-a]pir¡m¡dina Cpto. Estructura Nombre Químico # F 3-(4-Fluoro-6-metoxi- ?-? 1 T T T i / piridin-3-il)-7-[1 -(3- K22 isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol- 5-il)-piperidin-4-iloxi]- pirazolo[1 ,5-a]pirimidina 7-[1 -(3-lsopropil- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)- K23 piperidin-4-iloxi]-3-(6- metoxi-2-metil-piridin-3-il)- pirazolo[1 , 5-a]pirimidina F 2,5-D¡fluoro-4-{7-[1 -(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- K24 0~ 5-il)-p¡peridin-4-ilox¡]- pirazolo[1 ,5-a]pir¡mid¡n-3- ¡l}-bencensulfonamida Cpto. Estructura Nombre Químico # l Isopropil éster del ácido 4- [3-(2-fluoro-4- o I metansulfonil-fenil)-2- K25 metil-pirazolo[1 ,5- a]pirimidin-7-iloxi]- piperidin-1-carboxílico Isopropil éster del ácido 4- [3-(2-fluoro-4- o I propionilsulfamoil-fenil)-2- K26 metil-pirazolo[ ,5- a]p¡rimidin-7-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico Isopropil éster del ácido 4- [3-(4-ciano-2-fluoro-fenil)- K27 o ' 2-metil-pirazolo[1 , 5- a]pirimidin-7-ilox¡]- piperidin-1 -carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # Isopropil éster del ácido 4- [3-(2-fluoro-4-sulfamoil- K28 0 ' fenil)-2-metil-pirazolo[1 ,5- a]pirimidin-7-ilox¡]- piperidin-1 -carboxílico Isopropil éster del ácido 4- [3-(2,5-difluoro-4- F o i metansulfonil-fenil)-2- K29 metil-pirazolo[1 ,5- aJpirimidin-7-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico Isopropil éster del ácido 4- [3-(4-fluoro-6-metoxi- o I piridin-3-il)-2-metil- 30 pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7- iloxi]-piperidin-1 - carboxílico Cpto. Estructura Nombre Químico # Isopropil éster del ácido 4- [3-(6-metoxi-2-metil-piridin- K31 o I 3-il)-2-metil-pirazolo[1 ,5- a]pirimidin-7-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico Isopropil éster del ácido 4- [3-(2, 5-difluoro-4-sulfamoil- K32 fenil)-2-metil-pirazolo[1 ,5- a]pirimid¡n-7-¡loxi]- piperidin-1 -carboxílico 2,5-Difluoro-4-{7-[1 -(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadíazol- 5-il)-piperidin-4-iloxi]-2- 33 metil-pirazolo[1 , 5- a]pirimidin-3-il}- bencensulfonamida Cpto. Estructura Nombre Químico # 7-[1 -(3-lsopropil- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)- p¡peridin-4-iloxi]-3-(6- K34 metoxi-2-met¡l-pir¡d¡n-3-il)- 2-metil-p¡razolo[1 ,5- ajpirimidina 3-(4-FIuoro-6-metoxi- piridin-3-il)-7-[1 -(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 35 5-il)-piperidin-4-iloxi]-2- met¡l-p¡razolo[1 ,5- a]pir¡midina Cpto. Estructura Nombre Químico # 3-(2,5-Difluoro-4- metansulfon¡l-fenil)-7-[1 -(3- O-N isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- K36 5-il)-piperidin-4-¡loxi]-2- metil-pirazolo[1 ,5- a]pirimidina 3-Fluoro-4-{7-[1 -(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-piperidin-4-iloxi]-2- 37 metil-pirazolo[1 ,5- a]p¡rim¡din-3-il}- bencensulfon amida Cpto. Estructura Nombre Químico # F b 3-Fluoro-4-{7-[1 -(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-piperidin-4-iloxi]-2- K38 metil-pirazolo[1 ,5- a]pirimidin-3-il}- benzonitrilo 3-F(uoro-4-{7-[1 -(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-piperidin-4-iloxi]-2- K39 metil-pirazolo[1 ,5- a]pirimidin-3-il}-N- propionil- bencensulfonamida Cpto. Estructura Nombre Químico # 3-(2-Fluoro-4- metansulfonil-fen¡l)-7-[1 -(3- O-N X isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- K40 5-il)-piperidin-4-iloxi]-2- metil-pirazolo[1 ,5- a]p¡rimid¡na 3-(2-Fluoro-4- metansulfonil-fenil)-7-[4-(3- K41 ¡sopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-ciclohexiloxi]-2-met¡I- pirazolo[1 ,5-a]pirimidina 3-Fluoro-4-{7-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil- K42 pirazolo[1 ,5-a]p¡rimidin-3- ¡l}-N-propionil- bencensulfonamida Cpto. Estructura Nombre Químico # 3-Fluoro-4-{7-[4-(3- isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol- K43 5-il)-ciclohexilox¡]-2-metil- pirazolo[ ,5-a]pirimidin-3- il}-benzonitrilo 3-Fluoro-4-{7-[4-(3- ¡soprop¡l-[1 ,2,4]oxadiazol- K44 5-if)-c¡clohexiloxi]-2-metil- pirazolo[ , 5-a]pirimidin-3- M}-bencensuIfonamida 3-(2,5-Difluoro-4- metansulfonil-fenil)-7-[4-(3- K45 isoprop¡l-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-c¡clohexiloxi]-2-metil- p¡ razólo [1 ,5-a]pirim ¡dina Cpto. Estructura Nombre Químico # 3-(4-Fluoro-6-metoxi- p¡ridin-3-il)-7-[4-(3- K46 ¡sopropil-[1 ,2,4]oxadiazol- 5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil- pirazolo[1 , 5-a]pirimidina 7-[4-(3-lsopropil- [1 ,2,4]oxad¡azol-5-il)- K47 ciclohexiloxi]-3-(6-metoxi- 2-metil-pir¡dín-3-iI)-2-met¡l- p¡razolo[1 ,5-a]pir¡midina 2,5-Difluoro-4-{7-[4-(3- isopropiI-[1 ,2,4]oxadiazol- K48 0~N 5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil- pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3- ¡l}-bencensulfonamida Además, los compuestos de la presente invención, tales como la Fórmula (l) y Fórmulas relacionadas, abarcan todas las sales, solvatos, y particularmente hidratos de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Métodos Generales para la Preparación de los Compuestos de la Invención. Los compuestos novedosos de la presente invención pueden prepararse fácilmente de acuerdo a una variedad de maniobras de síntesis, todas las cuales resultarán familiares para una persona con experiencia en el arte. Ciertos métodos para la preparación de compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, a aquellos descritos en los Esquemas, infra. Esquema 1 Puede utilizarse una especie nucleofílica adecuada para desplazar el cloruro, bromuro o triflato del heterociclo bicíclico. Esta conversión puede llevarse a cabo en una gama de condiciones tales como calentamiento por calefacción y calentamiento por microondas y puede o no catalizarse por agregado de otros reactivos tales como un ácido, una base o sales de metales de transición, etc. (Esquema I). Los haluros de heterociclos bicíclicos pueden prepararse de la manera más conveniente ya sea por halogenación directa del heterociclo precursor, por ejemplo con bromo o por bromación por radicales libres con N-bromo succinimida, o bien por conversión del compuesto hidroxilado (que puede existir en forma de amida cuando M=N y/o J=N) al cloruro por tratamiento con un agente clorante tal como, sin limitación, POCI3, PCI5 o alguna combinación de los mismos (Esquema 2) . Esquema 2 M ANz x PPO0CCUl3 o0 PPCCIIs5 M Z X I Muchos heterociclos bicíclicos pueden prepararse utilizando métodos descritos o adaptados de la literatura. Por ejemplo, las pirazol-pirimidinas de la estructura H7 en Tabla 6 pueden prepararse del siguiente modo (Esquema 3) Esquema 3 8 10 11 Del posterior tratamiento con POCI3 y el desplazamiento nucleofílico con nucleófilos amino o aícóxidos como antes definidos, pueden resultar compuestos de la invención en una de sus formas de modalidad. Esquema 4 20 21 Pueden utilizarse abordajes similares con otros sistemas 6, 5-fusionados (Esq uema 4) , en donde un derivado de amino carboxamida puede haberse condensado con otros pequeños fragmentos de carbono. Los compuestos del tipo mostrado a través de los ejemplos H1 1 (Bull Chem Soc. Jap. (1979) 52, 208; H12, H13 (Leibigs Ann. Chim (1979) , 1 0, 1 534), H15 (Indian J . Chem , Sec B. ( 1 994) , 33B, 436), H49, H50 y H51 (Bioorg Med Chem Lett, (2002), 12, 21 33) pueden haberse obtenido cada uno a través de este procedimiento general partiendo de los pirazoles, isoxazoles, tlazoles y tiofenos protegidos respectivamente y . ciclizados mediante calentamiento con un ácido carboxílico menor, un aldehido o con una mezcla de trietil ortoformiato y anhídrido acético (Esquema 4) . Es probable que otros heterociclos 6, 5 fusionados que contienen un anillo de pirimidina (tal como H6, H8, H9, H10 (véase WO9749706, H12, H14, H46, H47 y H48) también pueden prepararse a través de vías de síntesis análogas a partir del tipo apropiado de amido amina. De todos modos, en algunos casos puede ser más sencillo fusionar el anillo de 5 miembros alrededor del ya formado anillo de 6 miembros q ue vice-versa. Por ejemplo, los compuestos de ejemplo H8 y H9 pueden haberse formado a partir de una especie intermedia común (Esquema 5).
Esquema 5 H8 H9 En algunos casos puede ser más útil desplazar el grupo cloruro con el componente nucleofílico apropiado antes de completar la reacción de ciliclización del anillo. Esquema H22 Pueden aplicarse estrategias similares a la síntesis de heterociclos de piridinilo 2,3-fusionados. Por ejemplo, pueden prepararse heterociclos, tal como H22, a partir del heterociclo amino de 5 miembros a través de la condensación con un derivado apropiado de un éster malónico 28 (Heterocyclic Communications, (2000) , 6, 463) Esquema 6 o como en Esquema 6b a partir de N-aril pirazoles sustituidos con aldehido para formar pirazol[4 , 3-c]piridinas regioisoméricas. Los heterociclos tales como H21 , H27 y H28 pueden prepararse utilizando estrategias similares. Los heterociclos tales como H25 y H26, pueden prepararse como descritose describe en W09635689 y WO 01087892 respectivamente (Esquema 6). Esquema 6b Como con las series pirimidinilo fusionadas, es prudente permitir que se forme el anillo de 5 miembros en segunda instancia, a fin de producir el heterociclo fusionado . Por ejemplo, los heterociclos H23 (WO 01053263) y H24 (WO 9808847) (Esquema 7) pueden prepararse a partir de un intérmediariocomún: I Además, pueden usarse métodos alternativos de condensación, tal como aquellos descritos en J. ed Chem, (2003), 46, 4702 para la preparación de piridilfuranos: el mismo método puede adaptarse para ser utilizado en la síntesis de H30 que también se describe en WO 9847903, si se usó tiol como punto de partida en lugar del alcohol. Esquema 8 Además, los mismos intermediarios de cetonas pueden usarse para preparar las oximas análogas, que pueden ciclizarse para formar piridilisoxazol (H27) y piridilisotiazol (H28) respectivamente, mediante el tratamiento con un catalizador ácido apropiado, tal como ácido polifosfórico o mediante el uso de un catalizador ácido y calentamiento bajo las condiciones de Dean-Stark (Esquema 9). Esquema T En algunos ejemplos de sistemas 6,5-fusionados, en particular, en donde el anillo de 5 miembros es fusionado sobre el anillo 3-piridilo, puede ser necesario activar el sistema cíclico para ser más reactivo respecto de nucleófiios para la formación de un intermediario apropiado mediante, por ejemplo, oxidación del nitrógeno piridílico para formar el N-óxido, por ejemplo, Acta. Pol. Pharm. ( 1 984), 4J_, 601 permitiendo la formación de heterociclos H38 y H39 (Esquema 10) .
H38 H39 Alternativamente, la posición de este nitrógeno puede usarse para obtener una ventaja al intensificar la reacción nucleofílica en la posición 4 respecto del nitrógeno en algunos ejemplos, es decir H41 puede prepararse mediante una reacción nucleofílica, seguida de ciclización, J. Mol. Structure, (1 987), 158, 99, o H42 pueden prepararse mediante condensación con hidroxilamina seguido de ciclización , un proceso intensificado mediante la presencia del nitrógeno en la parte del anillo de piridilo (Esquema 1 1 ).
Esquema 11 54 55 A través de una combinación de varios de los métodos antes descritos puede prepararse un tipo de modelos bicíclicos 6,5- fusionados, utilizándose en cada caso los modelos para orientar los grupos apropiados Ar-i y la parte Q-K-(EBDA) alrededor de un punto central con la orientación correcta para obtener la máxima actividad biológica. Del mismo modo, los grupos apropiados también pueden ubicarse alrededor de un núcleo bicíclico 6,6-fusionado. Las pirimidinas 6,6-fusionadas en efecto pueden prepararse conforme a una estrategia similar aplicada para la preparación de pirimidinas 6,5- fusionadas, es decir, que el anillo de pirimidina puede formarse en segundo lugar a partir de la condensación de un derivado de una aril amino carboxamida. De este modo, pueden preparase los heterociclos H1 (véase: Tetrahedron (2000) , 56, 5499; J.Am. Chem. Soc. (2002), 124, 1594) , H2 (WO 0202549) , H3 (WO 980820) , H4 y H5 (Montash fur Chemíe, (1 978) 09 , 527) a partir del fenilo o anillos heterocíclicos apropiadamente sustituidos.
Esquema 12 56 57 En una forma de modalidad alternativa, el anillo de pirimidina puede ser el componente del anillo bicíclico, al que se une el grupo arilo Ari , en cuyo caso el sistema cíclico puede prepararse a partir del apropiado intermediario aminopiridil aril cetona (en donde M o T = N), un procedimiento en el que es formado el anillo de pirimidina utilizando un proceso de ciclización intramolecular mediante el desplazamiento nucleofílico de un grupo saliente adecuado, R, a través de un resto amino formado mediante, por ejemplo, la reducción de la oxima en la cetona precursora. De la cloración del intermediario resultante similar a la urea y la posterior reducción se obtiene el sistema cíclico requerido {J.Heterocyclic Chem, (1 989) 26, 1 05) (Esquema 13).
Esquema 13 Las especies 6,6-fusionadas , en donde uno de los anillos de 6-miembros es un anillo 2-piridilo, que nuevamente puede haberse formado al fusionar un bloque estructural apropiado a un fenilo sustituido con amino o un anillo heterocíclico, es decir: Esquema 14 De este modo pueden prepararse modelos heterocíclicos del tipo H16 (Yakugaku Zasshi (1 987) 107, 123); H 1 7 (WO 02040480); H18, H19 y H20 (WO 9835967) . En una variante del método anterior, el grupo crítico Ar-i puede opcionalmente introducirse en un paso posterior en la síntesis, a través de protocolos de acople de biarilo catalizado con metal de transición bien conocidos por los especialistas en el arte (Esquema 15). Se informó de otras N- arilaciones de heterociclos bicíclicos mediadas con metal de transición, tal como aquellas descritas en Tetrahedron Lett. , 44, 2003, 3359 - 3362, en donde se logra la arilación utilizando ácidos arilborónicos en condiciones atenuadas, en presencia de acetato de cobre(ll), tamices moleculares y una base, que de preferencia es fenantrolina. Adicionalmente a este informe, se desarrollaron otras arilaciones N-H exocíclicas de funciones heterocíclicas efectivas. La estrategia más usual aplicada se basa en catálisis con paladio, níquel o cobre con aril haluros o aril sulfonatos.
Las 3-aril pirazol[4,3-d]pirimidinas, tipo H51 , fueron descritas en la literatura (Bioorganic Medicinal Chemistry Lett. 12, 2002, 2133 - 2136). Del tratamiento de N-alquil pirazol (74) con bromhidrato de bencil tioacetimidato en piridina bajo reflujo se obtiene el intermediario pirazolpirimidina (75) con un rendimiento moderado (Esquema 16).
Esquema 16 H51 Nuevamente se obtienen los análogos deseados manteniendo este núcleo bicíclico a través de la halogenación estándar, la secuencia de desplazamiento nucleofílico descrita en Esquema 1 y Esquema 20. En algunas formas de modalidad, uno de los heteroátomos puede haberse incorporado en la unión del anillo 6:5, incluyendo tales ejemplos los núcleos heterocíclicos H51 -54, H61 -63, H70-84 y H110-113 en Tabla 6. Esquema 17 Las 3-arilpirazol[1 ,5-a]pirimidinas de tipo H53 son bien conocidas en el arte y pueden obtenerse de arilacetonitrilos, como se representa en Esquema 17. La conversión a los intermediarios cetonitrilos (78, 79, 80) puede haberse realizado a través de una diversidad de metodologías de síntesis, del modo representado. La ciclización a amino pirazoles de todos los intermediarios puede realizarse por calentamiento con hidrazina HCI en solventes alcohólicos, tales como etanol o alcohol isopropílico. La construcción del segundo anillo de 6 miembros puede realizarse utilizando una variedad de beta-ceto ésteres en dioxano bajo reflujo o THF para obtener pirazol[1 ,5-a]pirimidinonas del tipo 82, que es preparada anteriormente mediante una secuencia estándar de halogenación y desplazamiento nucleofílico. En una forma de modalidad alternativa, el núcleo de 3-arilpirazol[1 ,5-a]pirim¡dina (Esquema 18) puede sintetizarse mediante el esquema de síntesis representando en Esquema 18, en donde se introduce Ar-? a través de un acoplamiento tipo Negishi o Suzuki mediado por un catalizador metal de transición clave. También cabe señalar en este momento que la 7-cloro-3-bromopirazol[1 ,5-a]pirimidina (87) también puede prepararse a través del biciclo fusionado 7-cloro mediante una bromación directa con N-bromosuccinimida (véase a . modo de referencia J. Med. Chem, 1976, vol. 19, No. 4, 512).
Esquema 18 86 87 88 H62 Otras estructuras preferidas de núcleos de la presente invención que presentan heteroátomos en las posiciones de unión de anillos, incluyen las pirazol[1 ,5-a]triazinas y las pirrol[1 ,2- a]pirimidinas representadas en el Esquema 18b a continuación. Nuevamente puede utilizarse estrategias similares de química orgánica para fusionar un anillo de 6 miembros al núcleo pirazol o pirrol. La reacción del 4-aril-3-amino pirazol con etilacetimidato para producir un intermediario amidina es el paso clave para construir la pirazol[1 ,5-a]triazina 91 , la reacción de este intermediario con dietil carbonato en presencia de etóxido de sodio produce la 6:5 triazinona que luego puede ser sometida a las etapas de desplazamiento nucleofílico y cloración estándar para producir secretagogos de insulina selectivos para Rup-3 de la presente invención (a modo de referencia, véase J. Med. Chem. 2000, 43, 3, 449) . Alternativamente, pueden constituirse pirrol[1 ,2-a]pirimidinas a partir de pirróles trisustituidos mediante la reacción con acetoacetato de etilo en dioxano bajo reflujo (a modo de referencia, véase WO/9835967) (Esquema 18b).
Los derivados de pirrol[2,3-d]pirimidina de la presente invención pueden obtenerse mediante las metodologías representadas en Esquema 19a (J. Med. Chem, 1997, 40, 1749 - 1754). El derivado de malonitrilo obtenido a partir de la reacción de Knoevenagel puede someterse fácilmente a bromación con 1 -1 ,3 equivalentes de NBS en presencia de cantidades catalíticas de peróxido de benzoílo. De la posterior reacción con Ari H2 se obtiene el intermediario aminopirrol (97). La acilación seguida de hidrólisis de la ciclización mediada con nitrilo y ácido fosfórico, resulta una estrategia probada para la síntesis del anillo de pirimidina.
Esquema 19a H6 Pueden adoptarse rutas alternativas de síntesis, tales como, la ciclización mediada de Heck de 5-alquinil-4-anilinopirimidinas como las representadas en Esquema 19b. Esquema 19b A modo de facilitar el rápido acceso a varios de los compuestos de la invención, puede utilizar opcionalmente la síntesis por microondas (Esquema 20) . El sintetizador Smith de Personal Chemistry es un instrumento que puede obtenerse comercialmente, destinado al calentamiento de áreas que provee condiciones más seguras y uniformes para realizar las reacciones de sustitución catalizadas con bases representadas en los Esquemas. Las bases utilizadas para tales conversiones (en las que Q = NR4) incluyen aminas terciarias, tales como trietiíamina, base de Hunig (o sea, diisopropil-etilamina), N-metilmorfolina y similares. Alternativamente, un especialista en el arte puede emplear hidruros de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos (tales como, Li2C03, Na2C03, K2C03 y similares), un bicarbonato de metal alcalino (tal como, L1HCO3 , NaHC03, KHC03 y similares). En donde Q = N, puede usarse un solvente alcohólico de alquilo inferior inerte (tal como, MeOH, EtOH, i-PrOH, n-BuOH y similares) o en donde Q = O, un solvente etéreo, tal como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano y similares. Los tiempos de reacción para obtener ejemplos típicos, tales como, 104 y 105, pueden ubicarse en un rango de aproximadamente 300 seg a aproximadamente 3000 seg y cuando se emplean métodos de calentamiento convencionales (en donde Q = O) aproximadamente 20 mins a aproximadamente 48 hs. Esquema 20 Como se ilustra en Esquema 21 , se utilizan acoplamientos similares catalizados con metal de transición para obtener moléculas de fórmula general 107-111 (Esquema 21 ) en donde el sustituyente "An" (Hal = Br, I) del intermediario 106 es modificado para obtener análogos con sustituyentes alquil amino (p.ej., NRaRb, en donde Ra y b son cada uno en forma independiente H, alquilo Ci-6 o un alquilo C1 -6 sustituido, o Ra y Rb junto con el nitrógeno forman un anillo heterocíclico, como aquídescritose describe). Alternativamente, el átomo de enlace puede ser oxígeno, utilizando el método catalizado con Cul para la formación de una unión C-0 aromática descrita por Buchwald (véase a modo de referencia S. L Buchwald; Organic Lett. , 2002, 4, 6, 973-976) empleando, por ejemplo, 10 mol % de Cul , 20 mol% de 1 , 10-fenantrolina, 2 equivalentes de Cs2C03, a 1 10 °C durante 18 h (Esquema 21 d), con una sustitución de yodo "Ar-i" en el sustrato. Las transformaciones organometálicas importantes adicionales a partir de intermediarios de halógeno 106 para activar los análogos de la presente invención, incluyen los perfectamente conocidos acoplamientos catalizados con paladio de ácidos arilborónicos adecuadamente sustituidos a través de la "reacción de acoplamiento de Suzuki" para introducir grupos arilo o heteroarilo [Ar4] (Esquema 21e). El acoplamiento de Suzuki representa un método ampliamente usado para la síntesis de compuestos biarílicos y es aplicado también a escala industrial. Desafortunadamente, esta reacción estuvo limitada durante un largo tiempo al uso de bromuros de arilo, yoduros de arilo o cloruros de arilo con deficiencia de electrones, como materiales de partida. Así no fue posible lograr un abordaje general a los compuestos biarílicos deseados utilizando los cloruros de arilo económicos y de sencillo acceso. En los últimos dos años, de todos modos se desarrollaron varios nuevos protocolos para el acoplamiento de Suzuki con cloruros de arilo. Estos métodos permiten una síntesis eficiente de biarilos, independientemente del patrón de sustitución y las propiedades electrónicas de los materiales de partida. Estos conceptos que fueron desarrollados por los grupos de investigación de Fu, Buchwald, Guram, Beller, así como también Trudell y Nolan son destacados en "Modern methods of the Suzuki cross coupling: the long expected general synthetic routes using aryl chlorides. Groger, Harald, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Alemania) (2000), 342(4), 334-339. Alternativamente, puede introducirse grupos funcionales adicionales utilizando otras transformaciones catalizadas con metal, tal como cianuración utilizando cianuro de zinc(l l) en condiciones de irradiación con microondas, para obtener los compuestos de la fórmula general 108 o la bien documentada "reacción de Sonogashira" catalizada con Pd (Esquema 21 c) para introducir alqulnos terminales. Más recientemente, se describió que el acoplamiento de Sonogashira produce rendimientos casi cuantitativos del producto deseado utilizando condiciones de reacción apropiadas en completa ausencia de catalizadores de paladio (a modo de referencia véase "First Examples of Transition-Metal Free Sonogashira-Type Couplings" Leadbeater, Nicholas E. ; Marco, María; Tomínack, Bonnie J , Organic Letters (2003), 5(21 ), 3919-3922 y también las reacciones de acoplamiento tipo Sonogashira en agua sin metal de transición, Appukkuttan, Prasad; Dehaen, Wim; Van der Eycken, Erik, European Journal of Organic Chemistry (2003), (24), 4713-4716 Esquema 21 A(°> Esquema 21a 'Rb Hal ? RaRbNH, Cul, base, L-prolina E> D SO, Smith, 9 h, 80 °C X 106 107 106 110 Una forma de modalidad particular es cuando el grupo Hal en "Ar-i " se ubica en la posición para de un anillo fenilo. En otra forma de modalidad particular de la invención, el grupo Hal es cloro en la posición 2 de un resto piridilo trisustituido (intermediario 113). Los métodos de sustitución de este halógeno catalizados con organometales de transición son representados en Esquema 22. Una sustitución particular para los compuestos de la presente invención es en donde D = NCOORc en donde Rc es alquilo C-i-6 , o cicloalquilo C3-7 y cada uno puede presentar sustituciones adicionales. Los uretanos de este tipo pueden prepararse directamente desde los intermediarios representados en los Esquemas 20 y 21 cuando D = NH. En determinadas reacciones, el uso de un grupo protector nitrógeno adecuado (tal como, ^oc, Cbz, oz, Alloc, Fmoc y similares) puede ser necesario durante la posterior modificación química del núcleo. Puede realizarse la desprotección utilizando reactivos estándares que son familiares para un especialista en el arte (estos pueden incluir TFA, ácido mineral, paladio / gas hidrógeno y similares en un sistema de solvente alcohólico o etéreo seleccionado entre metanol , etanol, fer-butanol, THF, 1 ,4-dioxano y similares). En ocasiones, en donde la molécula deseada contiene dos grupos de protección , puede adoptarse una estrategia de protección ortogonal. La amina secundaria desprotegida (D = NH) puede por lo tanto modificarse en concordancia.
Esquema 22 Métodos i - v i. RaLZnBr, THF, N2, reflujo, Pd(PPh3)4 113 ¡v. RaLNH2, Pd(OAc)2, ligando, NaO¾u, 114 dioxano, Smith, 1 h, 120 °C o v. RaLOH, base, Smith, 180 °C Los Esquemas 23, 24 y 25 ilustran tales procesos químicos, en donde puede llevarse a cabo la generación de un carbamato, una urea o una amida utilizando una reacción apropiada en presencia de una base, por ejem plo, una base amina terciaria, tal como TEA, DI EA y similares, en un sistema de solvente inerte. Como se ¡lustra en Esquema 23, puede obtenerse uretano 1 16 mediante una reacción de uretano utilizando RcOCO-haluro (en donde Ra es como se describe supra y el haluro es cloro, bromo, o yodo, particularmente útil es cloro) en un solvente inerte con o sin una base. Las bases adecuadas incluyen un carbonato de metal alcalino (tal como, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares), un bicarbonato de metal alcalino (tal como, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y similares) , un hidróxido alcalino (tal como, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares) , una amina terciaria (tal como, /V, A/-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y similares), o una amina aromática (tal como, piridina, imidazol, poli-(4-vinilpiridina) y similares) . El solvente inerte incluye solventes halocarbonados inferiores (tales como, diclorometano, dicloroetano , cloroformo y similares), solventes etéreos (tales como, tetrahidrofurano, dioxano y similares) , solventes aromáticos (tales como, benceno, tolueno y similares), o solventes polares (tales como, A/,/V-dimetilformamida, dimetil sulfóxido y similares) . La temperatura de reacción se ubica en un rango desde aproximadamente -20°C a 120°C, de preferencia aproximadamente 0°C a 1 00°C. 115 116 Como se muestra en Esquema 24, el intermediario amina obtenido a partir de la desprotección acida de 1 17 puede ser funcionalizado a amidas representadas mediante el compuesto 118.
En primer lugar se produce la reacción del carbamato 1 17 con HCI 4N en dioxano o alternativamente TFA en diclorometano y luego se hace reaccionar con un ácido carboxílico (RdC02H , donde como se utilizó en Esquema 24, Rd es Ar2, o un alquilen-C1 -6-Ar2; Ar2/3 puede estar sustituido o no sustituido y tiene el mismo significado que el aquí descrito) con un agente de condensación deshidratante en un solvente inerte con o sin una base para obtener la amida 1 18 de la presente invención. El agente de condensación deshidratante incluye diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 , 3-diisopropilcarbodiimida (DIC), clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDOHCI) , hexafiuprofosfato de bromo-tris-pirrolidin-fosfonio (PyBroP), hexafluorofosfato de benzotriazoloiloxitris (dímetilamino)-fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzo triazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (HATU), o 1 -cic!ohexil-3-metilpoliestiren-carbodiimida. La base incluye una amina terciaria (tal como, N,N-diísopropiletilamina, trietilamina y similares) . El solvente inerte incluye solventes halocarbonados inferiores (tales como, diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares) , solventes etéreos (tales como, tetrahidrofurano, dioxano y similares), solventes nitrílicos (tales como, acetonitrilo y similares), solventes am ídicos (N,A/-dimetilformamida, ?/,/V-dimetilacetamida y similares) y mezclas de los mismos. Opcionalmente puede usarse 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT) , ????-6-carboxaamidometil poliestireno, o 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) como agentede reacción. La temperatura de reacción se ubica en un rango desde aproximadamente -20 °C a 50 °C , de preferencia aproximadamente O °C a 40 °C.
Alternativamente, las amidas 1 18 de la presente invención pueden obtenerse mediante una reacción de amidación utilizando un haluro de ácido (tal como, RdCOCI) y una base en un solvente inerte. La base incluye un carbonato de metal alcalino (tal como, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares) , un bicarbonato de metal alcalino (tal como, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y similares), un hidróxido alcalino (tal como, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio y similares), una amina terciaria (tal como, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, /V-metilmorfolina y similares), o una amina aromática (tal como, piridina, ¡midazol, poli-(4-vinilpiridina) y similares). El solvente inerte incluye solventes halocarbonados inferiores (tales como, diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares), solventes etéreos (tales como, tetrahidrofurano, dioxano y similares) , solventes amídicos (tales como, N, /V-dimet¡lacetamida, ?/,/V-dimetilformamida y similares), solventes aromáticos (benceno, tolueno, piridina y similares) y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción se ubica en un rango desde aproximadamente -20 °C a 50 °C, de preferencia aproximadamente 0 °C a 40 °C. Como se ¡lustra en Esquema 24, la amida 118 puede hacerse reaccionar con un agente reductor en un solvente inerte para obtener la amina 1 19 de la presente invención . El agente reductor incluye hidruros de aluminio y metal alcalino (tales como, hidruro de litio y aluminio, y similares) , borohidruros de metal alcalino (tales como, borohidruro de litio , y similares), hidruros de trialcoxialuminio y metal alcalino (tales como , hidruro de tri-íer-butoxialuminio y litio, y similares) , hidruros de dialquilaluminio (tales como, hidruro de di-isobutilaluminio, y similares), boro, dialquilboranos (tales como, di-isoamil borano , y similares), hidruros trialquilborónicos de metal alcalino (tales como, hidruro trietilborónico de litio, y similares) . El solvente inerte incluye solventes etéreos (tales como, tetrahidrofurano, dioxano y similares) , solventes aromáticos (tales como, tolueno y similares) y mezclas de los mismos . La temperatura de reacción se ubica en un rango desde aproximadamente -78 °C a 200 °C, de preferencia aproximadamente 50 °C a 120 °C. Alternativamente, las aminas 119 de la presente invención pueden obtenerse mediante una reacción de aminación reductiva utilizando el intermediario de amina secundaria desprotegido con un ácido, con un aldehido (RdCHO) y un agente reductor en un solvente ¡nerte con o sin un ácido. El agente reductor incluye triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, complejo borano-piridina y similares. El solvente inerte incluye solventes alcohólicos de alquilos inferiores (tales como, metanol, etanol y similares), solventes halocarbonados inferiores (tales como, diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares), solventes etéreos (tales como, tetrahidrofurano, dioxano y similares), solventes aromáticos (tales como, benceno, tolueno y similares) y mezclas de los mismos. El ácido incluye un ácido inorgánico (tal como, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares) o un ácido orgánico (tal como, ácido acético y similares). La temperatura de reacción se ubica en un rango desde aproximadamente -20 °C a 120 °C, de preferencia aproximadamente 0 °C a 100 °C. Adicionalmente, esta reacción puede opcionalmente llevarse a cabo en condiciones de microondas. De un modo alternativo, el producto amina intermediario de la desprotección ácida de 117 puede alquilarse directamente con un agente de alquilación, tal como Rd-haluro (en donde Rd es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, o alquil C -6-Ar sustituido o no sustituido y el haluro es cloro, bromo y yodo), en presencia de una base y en un solvente inerte para obtener la amina 119. La base incluye un carbonato de metal alcalino (tal como, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares), un hidruro de metal alcalino (tal como, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares), un alcóxido de metal alcalino (tal como, ter-butóxido de potasio, ter-butóxido de sodio y similares) ; alquil-litios (tales como, rer-butil litio, n-butil litio y similares). Los solventes inertes incluyen , solventes etéreos (tales como, tetrahidrofurano, dioxano), solventes aromáticos (tales como, benceno, tolueno y similares) , solventes amídicos (tales como, N, N-dimetilformamida y sim ilares) y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción se ubica en un rango desde aproximadamente -20 °C a 120 °C, de preferencia aproximadamente 0 °C a 1 00 °C. Asimismo se muestra en Esquema 24 la preparación de compuestos adicionales de la invención a través de la alquilación de nitrógeno de las ureas representadas mediante 1 18 con un alquil-haluro (en donde el haluro es cloro, bromo y yodo) en presencia de una base en un solvente inerte para obtener urea disustituida. La base incluye un hidruro de metal alcalino (tal como, hidruro de sodio, hidruro de potasio y similares) , alcóxido de metal alcalino (tal como, íer-butóxido de potasio, fer-butóxido de sodio y similares); alquil litios (tales como, íer-butil litio, n-butil litio y similares). Los solventes inertes incluyen , solventes etéreos (tales como, tetrahidrofurano, dioxano), solventes aromáticos (tales como, benceno, tolueno y similares) , solventes amídicos (tales como, W, A/-dimetilformamida y similares) y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción se ubica en un rango desde aproximadamente -20 °C a 1 20 °C, de preferencia aproximadamente 0 °C a 100 °C. Además, como se ilustra en Esquema 25, la urea 121 puede obtenerse a partir de la desprotección del intermediario común 120 y permitiendo ia reacción de la amina (p.ej. , D = NH) con una cantidad de isocianatos (RaNCO, en donde Ra tiene el mismo significado que el aquí descrito) en un solvente inerte con o sin una base. Las bases adecuadas incluyen un carbonato de metal alcalino (tal como, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares), un bicarbonato de metal alcalino (tal como, bicarbonato de sodio , bicarbonato de potasio y similares) , un hidróxido alcalino (tal como, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares) , una amina terciaria (tal como, /V,/v-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y similares) , o una amina aromática (tal como, piridina, imidazol y similares). El solvente inerte incluye solventes halocarbonados inferiores (tales como, diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares), solventes etéreos (tales como, tetra idrofurano, dioxano y similares), solventes aromáticos (tales como, benceno , tolueno y similares) , o solventes polares (tales como, A/,A/-dimetilformamida, dimetil sulfóxido y similares). La temperatura de reacción se ubica en un rango desde aproximadamente -20 °C a 120 °C, de preferencia aproximadamente 0 °C a 100 °C.
Además, como se ilustra en Esquema 25b, la tiourea 122 puede obtenerse a partir de la desprotección del intermediario común 120 y permitiendo la reacción de la amina (p.ej . , D = NH) con una cantidad de tioisocianatos (RaNCS, en donde Ra tiene el mismo significado que el aquí descrito) en un solvente inerte con o sin una base. Las bases adecuadas incluyen un carbonato de metal alcalino (tal como, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares), un bicarbonato de metal alcalino (tal como, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y similares) , un hidróxido alcalino (tal como, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y similares), una amina terciaria (tal como, N, W-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y similares), o una amina aromática (tal como, piridina, imidazol y similares) . El solvente inerte incluye solventes halocarbonados inferiores (tales como, diclorometano , dicloroetano, cloroformo y similares), solventes etéreos (tales como, tetrahidrofurano, dioxano y similares) , solventes aromáticos (tales como, benceno, tolueno y similares), o solventes polares (tales como, A/./V-dimetilformamida, dimetil sulfóxido y similares). La temperatura de reacción se ubica en un rango desde aproximadamente -20 °C a 120 °C, de preferencia aproximadamente 0 °C a 100 °C.
El Esquema 26 ilustra la síntesis de para-alquil sulfonas (124) de la presente invención, en donde 10- i 3 tiene el mismo significado que el aquí descrito, donde W = un heterociclo seleccionado de la Tabla 6 [H1 -H116]. Los métodos habituales para preparar estas sulfonas incluyen la oxidación de sulfuros o la sulfonilación de árenos utilizando haluros de aril sulfonilo o ácidos aril sulfónicos en presencia de un catalizador ácido fuerte (véase, como referencia general: the Organic Chemistry of Sulfur; Oae S. , Ed. ; Plenum Press: New York, 1977). La transformación óptima al areno 124 se llevó a cabo con calentamiento, en donde Hal es de preferencia yodo utilizando 5 moles % de (CuOTf)2'PhH y 10 moles % de ?,?'-dimetiletilenediamina en DMSO mediante el método de Wang et al (véase a modo de referencia Wang Z. ; Baskin J. M. , Org. Lett. , 2002, 4, 25, 4423-4425). En algunas formas de modalidad, R10 y Ri3 son cada uno en forma independiente H, halógeno, o alquilo C1 -6; Rn y R12 son ambos H; Hal = Br, I . La síntesis de la variante 3,5-oxadiazol es representada en Esquema 27. Mediante cloruro de zinc(ll) se catalizó el acoplamiento de la amidoxima 126 con 4-hidroxipiperidina, el derivado 128 de CNBr produjo el elemento de construcción 129 luego del tratamiento ácido, que se utilizó subsecuentemente en secuencias de reacción representadas como se ¡lustra en Esquemas 1 & 20. Esquema 27 127 128 En una modalidad preferida de la presente invención puede introducirse un grupo sulfonamida en la posición Ar meta o para. Esto puede llevarse a cabo mediante distintas manipulaciones-de síntesis sencillas de varios pasos, incluyendo la reacción de amoníaco con cloruros de sulfonilo (Esquema 28A) o alternativamente pueden obtenerse las sulfonamidas por reacción de sales de ácido sulfínico con una fuente electrofílica de nitrógeno, tal como ácido hidroxilamino-O-sulfónico o bis-(2,2,2-tricloroetil)-azodicarboxilato. De preferencia puede utilizarse 3-metoxi-3-oxapropan-1 -sulfinato como donador de restos sulfinato mediante una sencilla alquilación y eliminarse consecuentemente mediante una reacción de eliminación beta. La reacción del sulfinato resultante con una fuente de nitrógeno electrofílica provee el análogo de sulfonamida primaria de la presente invención. Tales intermediarios pueden opcionalmente ser modificados posteriormente en amidas, tales como aquellas representadas mediante la fórmula general 132. Las acilsulfonamidas de este tipo pueden obtenerse mediante una reacción de amidación utilizando un haluro de ácido o un anhídrido (tal como, RgCOCI o (RgCO)20) y una base en un solvente inerte (Esquema 28C). La base incluye un carbonato de metal alcalino (tal como, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares) , un bicarbonato de metal alcalino (tal como, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y similares) , un hidróxido alcalino (tal como, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio y similares) , una amina terciaria (tal como, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, /V-metilmorfolina y similares), o una amina aromática (tal como, piridina, ¡midazol, poli-(4-vinilpiridina) y similares) . El solvente inerte incluye solventes halocarbonados inferiores (tales como, diclorometano, dicloroetano, cloroformo y similares), solventes etéreos (tales como, tetrahidrofurano, dioxano y similares), solventes amídicos (tales como, /V./V-dimetilacetamida, /V,/V~dimetilformamida y similares), solventes aromáticos (benceno, tolueno, piridina y similares) y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción se ubica en un rango desde aproximadamente -20 °C a 50 °C, de preferencia aproximadamente 0 °C a 40 °C.
Esquema 28 131 C. RgCOX, base, DCM ii base 132 Durante la síntesis de algunos de los compuestos de la invención pueden requerirse grupos protectores para diversos grupos funcionales. De modo concordante, los grupos protectores representativos que son adecuados para una amplia variedad de transformaciones de síntesis, son expuestos en Greene y Wuts, Protective Groups ¡n Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999, cuya descripción se incorpora aquí en su totalidad a modo de referencia. La presente invención asimismo incluye diastereómeros, así como isómeros ópticos, es decir, mezclas de enantiómeros incluyendo mezclas racémicas, así como enantiómeros y diastereómeros individuales, q ue se producen como consecuencia de la asimetría estructural en ciertos compuestos de Fórmula (I) . La separación de los isómeros individuales o la síntesis selectiva de los isómeros individuales se lleva a cabo mediante la aplicación de diversos métodos que son bien conocidos por los entendidos en el arte.
Los compuestos aquí descritos pueden ser asimétricos (es decir, que presentan uno o más estereocentros). Se incluyen todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, salvo indicación en contrario. Los compuestos de la presente invención que incluyen átomos de carbono asimétricamente sustituidos, pueden ser aislados en formas racémicas u ópticamente actrivas. Los métodos para la preparación de formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente activos son conocidos en el arte, tal como mediante la resolución de mezclas racémicas o mediante síntesis estereoselectivas. También pueden estar presentes muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N, grupos cicloalquilo disustituidos (p.ej. , 1 ,4-ciclohexilo) y similares en los compuestos aquí descritos, y todos aquellos isómeros estables son contemplados en la presente invención. Se describen los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. INDICACIONES y MÉTODOS DE PROFILAXIS y/o TRATAMIENTO Además de los anteriores usos beneficiosos de los compuestos de la presente invención aquí revelados, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de otras enfermedades. Sin constituir limitación alguna, éstas incluyen las siguientes. Las patologías más importantes en diabetes Tipo II son el deteriororo de la señalización de insulina en sus tejidos blanco ("resistencia a la insulina") y la insuficiencia en las células productoras de insulina del páncreas para secretar un grado adecuado de insulina en respuesta a una señal hiperglucémica. Las terapias usuales para el tratamiento de esta última incluyen los inhibidores del canal de potasio sensible a ATP de las células-ß para disparar la liberación de depósitos endógenos de insulina o la administración de insulina exógena. Ninguno de ellos asegura una exacta normalización de los niveles de glucemia y ambos implican el riesgo de inducir hipoglucemia. Debido a ello existe un intenso interés en el desarrollo de medicamentos que desarrollan una acción dependiente de la glucosa, p.ej. potenciadores de la señal de glucosa. Los sistemas de señalización fisiológica que funcionan de este modo están bien caracterizados e incluyen los péptidos intestinales GLP1 , GIP y PACAP. Estas hormonas actúan a través de su receptor afín acoplado con la proteína G para estimular la producción de AMPc en células-ß pancreáticas. El AMPc aumentado parece no resultar en la estimulación de la liberación de insulina durante el ayuno o el estadio preprandial. De todos modos, una serie de blancos bioquímicos de la señalización de AMPc, incluyendo el canal de potasio sensible a ATP, canales de potasio sensibles al voltaje y la maquinaria exocitótica, son modificados de modo tal que la respuesta de secreción de insulina a un estímulo de glucosa postprandial es aumentada en forma notoria. En forma concordante, los agonistas de nuevos GPCRs de células-ß , incluyendo RUP3, de funcionamiento similar, también estimularían la liberación de insulina endógena y en consecuencia promueven la normoglucemia en diabetes tipo II.
También está establecido que el aumento de AMPc, por ejemplo como resultado de una estimulación de GLP1 , promueve la proliferación de células ß, inhibe la muerte de células ß y así aumenta la masa del islote. Se espera que este efecto positivo sobre la masa de células ß sea beneficioso en la diabetes Tipo I I , en donde se produce insuficiente insulina y en la diabetes Tipo I , en donde las células ß son destruidas por una respuesta autoinmune inadecuada. Algunos GPCRs de células ß, incluyendo RUP3, también están presentes en el hipotálamo, en donde modulan el hambre, la saciedad, la menor ingesta de alimentos, el control y la reducción de peso y el gasto de energía. Por lo tanto, dada su función dentro del circuito del hipotálamo, los agonistas o agonistas inversos de estos receptores mitigan el hambre, promueven la saciedad y por lo tanto modulan el peso. También está bien establecido que las enfermedades metabólicas ejercen una influencia negativa sobre otros sistemas fisiológicos. Así, frecuentemente se produce un desarrollo paralelo de múltiples estadios de enfermedad (es decir, diabetes tipo I , diabetes tipo I I , tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, obesidad o enfermedades cardiovasculares en el "Síndrome X") o enfermedades secundarias que claramente se producen a causa de la diabetes (por ej. , enfermedad renal, neuropatía periférica). Así, se espera que un tratamiento efectivo de la condición de diabetes redundará en beneficio de tales estadios de enfermedad interconectados . En algunas formas de modalidad de la presente invención el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia, diabetes tipo 1 , diabetes mellitus de tipo 2, diabetes tipo 1 idiopática (Tipo 1 b), diabetes latente autoinmune en adultos (LADA), diabetes tipo 2 infanto-juvenil (EOD) , diabetes atípica juvenil (YOAD) , diabetes de comienzo tardío en jóvenes (MODY), diabetes relacionada con malnutrición, diabetes gestacional, enfermedades cardíacas coronarias, accidente cerebrovascular isquémico, resíenosis luego de angioplastia, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, infarto del miocardio (es decir, necrosis y apoptosis), dislipidemia, lipemia post-prandial, condiciones de disminución de la tolerancia a la glucosa (IGT), condiciones de disminución de la glucosa plasmática preprandial , acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad, osteoporosis, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal crónica, neuropatía diabética, síndrome metabólico, síndrome X, síndrome premenstrual, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho, trombosis, ateroesclerosis, infarto del miocardio, accidentes cerebrovasculares isquém icos transientes, accidente cerebrovascular, resíenosis vascular, hiperglucemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridem ia, resisíencia a la insulina, disminución del metabolismo de la glucosa, condiciones de disminución de la tolerancia a la glucosa, condiciones de disminución de la glucosa plasmática preprandial, obesidad, disfunción eréctil, trastornos de la piel y tejidos conectivos, ulceraciones de pies y colitis ulcerativa, disfunción endotelial y disminución de la elasticidad vascular. Un aspecto de la presente invención incluye métodos para el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como el aquí descrito o una composición farmacéutica del mismo. En algunas formas de modalidad el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I , diabetes tipo II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. En algunas formas de modalidad el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I I. En algunas formas de modalidad el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperglucemia. En algunas formas de modalidad el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia. En algunas formas de modalidad el trastorno relacionado con el metabolismo es hipertrigliceridemia. En algunas formas de modalidad el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I. En algunas formas de modalidad el trastorno relacionado con el metabolismo es dislipidemia. En algunas formas de modalidad el trastorno relacionado con el metabolismo es síndrome X. En algunas formas de modalidad el individuo es un mamífero. En algunas formas de modalidad el mamífero es un ser humano. Un aspecto de la presente invención incluye métodos para disminuir la ingesta de alimentos en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. En algunas formas de modalidad el individuo es un mamífero. En algunas formas de modalidad el mamífero es un ser humano. Un aspecto de la presente invención incluye métodos para inducir saciedad en un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. En algunas formas de modalidad el individuo es un mamífero. En algunas formas de modalidad el mamífero es un ser humano. Un aspecto de la presente invención incluye métodos para controlar o reducir el aumento de peso de un individuo que comprende administrar al individuo con necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo. En algunas formas de modalidad el individuo es un mamífero. En algunas formas de modalidad el mamífero es un ser humano. Algunas formas de modalidad de la presente invención incluyen métodos, en donde el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad, el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad , el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad, el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45. Un aspecto de la presente invención incluye métodos para modular un receptor RUP3 en un individuo que comprende contactar el receptor con un compuesto de la presente invención o con una composición farmacéutica del mismo. En algunas formas de modalidad, el compuesto es un agonista. En algunas formas de modalidad, el compuesto es un agonista inverso. En algunas formas de modalidad, el compuesto es un antagonista. En algunas formas de modalidad, la modulación del receptor RUP3 es el tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo y las complicaciones del mismo. En algunas formas de modalidad, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I , diabetes tipo I I , tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia , hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. En algunas formas de modalidad, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I I. En algunas formas de modalidad , el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperglucemia. En algunas formas de modalidad, el trastorno relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia. En algunas formas de modalidad, el trastorno relacionado con el metabolismo es hipertrigliceridemia. En algunas formas de modalidad, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I. En algunas formas de modalidad, el trastorno relacionado con el metabolismo es dislipidemia. En algunas formas de modalidad, el trastorno relacionado con el metabolismo es síndrome X. En algunas formas de modalidad , el individuo es un mamífero . En algunas formas de modalidad , el mam ífero es un ser humano. Algunas formas de modalidad de la presente invención incluyen un método para modular un receptor RUP3 en un individuo que comprende contactar el receptor con un compuesto de la presente invención , en donde la modulación del receptor RUP3 reduce la ingesta de alimentos en el individuo. En algunas formas de modalidad el individuo es un mamífero. En algunas formas de modalidad el mamífero es un ser humano. En algunas formas de modalidad el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 1 8,5 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45. Algunas formas de modalidad de la presente invención incluyen un método para modular el receptor RUP3 en un individuo que comprende contactar el receptor con un compuesto de la presente invención en donde la modulación del receptor RUP3 induce saciedad en el individuo. En algunas formas de modalidad el individuo es un mamífero. En algunas formas de modalidad el mam ífero es un ser humano. En algunas formas de modalidad el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 1 8, 5 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45. Algunas formas de modalidad de la presente invención incluyen un método para modular el receptor RUP3 en un individuo que comprende contactar el receptor con un compuesto de la presente invención en donde la modulación del receptor RU P3 controla o reduce el aumento de peso en el individuo. En algunas formas de modalidad el individuo es un mamífero. En algunas formas de modalidad el mamífero es un ser humano. En algunas formas de modalidad el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 1 8, 5 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45. Un aspecto de la presente invención incluye el uso de un compuesto como el aquí descrito, para producir un medicamento para usarlo en un tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo. En algunas formas de modalidad, el trastorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I I, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. Un aspecto de la presente invención incluye el uso de un compuesto como el aquí descrito, para producir un medicamento para usarlo en la disminución de la ingesta de alimentos de un individuo. En algunas formas de modalidad, el individuo es un mamífero. En algunas formas de modalidad, el mamífero es un ser humano. En algunas formas de modalidad, el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad, el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad, el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad, el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45. Un aspecto de la presente invención incluye el uso de un compuesto como el aquí descrito, para producir un medicamento para usarlo para producir saciedad en el individuo. En algunas formas de modalidad, el individuo es un mamífero. En algunas formas de modalidad, el mamífero es un ser humano. En algunas formas de modalidad, el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad, el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad, el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad, el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45. Un aspecto de la presente invención incluye el uso de un compuesto como el aquí descrito, para producir un medicamento para usarlo para controlar o reducir el aumento de peso en un individuo. En algunas formas de modalidad, el individuo es un mamífero. En algunas formas de modalidad, el mamífero es un ser humano. En algunas formas de modalidad, el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 18,5 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad, el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 25 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad, el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 30 a aproximadamente 45. En algunas formas de modalidad, el ser humano presenta un índice de masa corporal de aproximadamente 35 a aproximadamente 45. Un aspecto de la presente invención incluye un compuesto, como el aquí descrito, para usarlo en un método de tratamiento del organismo humano o animal mediante una terapia. Un aspecto de la presente invención incluye un compuesto, como el aquí descrito, para usarlo en un método de tratamiento de un trastorno relacionado con el metabolismo del organismo humano o animal mediante una terapia. Un aspecto de la presente invención incluye un compuesto, como el aquí descrito, para usarlo en un método de reducción de la ingesta de alimentos del organismo humano o animal mediante una terapia. Un aspecto de la presente invención incluye un compuesto, como el aquí descrito, para usarlo en un método para inducir saciedad en el organismo humano o animal mediante una terapia. Un aspecto de l'a presente invención incluye un compuesto, como el aquí descrito, para usarlo en un método para controlar o reducir el aumento de peso del organismo humano o animal mediante una terapia.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Otro aspecto de la presente invención pertenece a las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente invención y uno o más vehículos aceptables para uso farmacéutico. Algunas formas de modalidad de la presente invención incluyen composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Algunas formas de modalidad de la presente invención incluyen un método para preparar una composición farmacéutica que incluye el mezclado de al menos un compuesto de acuerdo a cualquiera de las formas de modalidad de los compuestos aquí revelados y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquier método adecuado, típicamente al mezclar de modo uniforme el/los principio/s activo/s con vehículos líquidos o sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas y luego, en caso necesario, brindando a la mezcla resultante la forma deseada. Los excipientes convencionales, tal como agentes aglutinantes, diluyentes, agentes de humectación aceptables, lubricantes para comprimidos y desintegrantes pueden usarse en comprimidos y cápsulas para la administración por vía oral. Las preparaciones líquidas para la administración por vía oral pueden ser en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleosas y jarabes. Alternativamente, las preparaciones para administración oral pueden ser en forma de polvo seco que puede ser reconstituido previo al uso con agua u otro vehículo líquido adecuado. Los agentes auxiliares adicionales, tales como agentes de suspensión o emulsionantes, vehículos no acuosos (incluyendo aceitescomestibles), conservantes y saborizantes y colorantes pueden agregarse a las preparaciones líquidas. Las formas de presentación parenterales pueden prepararse mediante la disolución del compuesto de la invención en un vehículo líquido adecuado y la esterilización por filtrado de la solución previamente al envasado y sellado en un vial o una ampolla adecuados. Estos son sólo algunos ejemplos de la cantidad de métodos apropiados perfectamente conocidos en el arte para preparar distintas formas de presentación. Un compuesto de la presente invención puede formularse en composiciones farmacéuticas aplicando técnicas bien conocidas por los especialistas en el arte. Los vehículos adecuados para uso farmacéutico diferentes a los aquí mencionados son conocidos en el arte, por ejemplo, véase Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro, A. R. , et al.). Dado que es posible que un compuesto de la invención para ser usado en la profilaxis o para un tratamiento, puede administrarse en forma alternativa como un producto químico en bruto o puro, es preferible presentar el compuesto o el principio activo como una formulación o composición farmacéutica que comprende además un vehículo aceptable para uso farmacéutico. La invención así provee además las formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal aceptable para uso farmacéutico o un derivado de los mismos junto con uno o más vehículos aceptables para uso farmacéutico de los mismos y/o componentes para profilaxis. El/los vehículo/s deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás componentes de la formulación y que no sean nocivos para los individuos que los reciben. Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas aceptables para administración por vía oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sub-lingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, sub-cutánea y endovenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación, insuflado o utilizando un parche transdérmico. Los parches transdérmicos liberan un medicamento en cantidad controlada mediante la presentación del fármaco para la absorción de un modo eficiente con un mínimo de degradación del medicamento. Habítualmente, los parches transdérmicos comprenden una capa posterior impermeable, un adhesivo para adherir mediante una simple presión y una capa de protección remocionable con una cubierta para la liberación. Un especialista en el arte ha de entender y apreciar las técnicas apropiadas para producir un parche transdérmico eficaz deseado basado en las necesidades del entendido. Los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, un vehículo o diluyente convencional pueden entonces ser llevados a la forma de las formulaciones farmacéuticas y unidades de dosificación de las mismas y de tal modo pueden usarse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos, tales como, soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas rellenas con el mismo, todos para uso oral, en la forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo aplicación subcutánea). Por consiguiente, tales composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitarias pueden comprender componentes convencionales en proporciones convencionales, con o sin principios activos adicionales y tales formas de dosificación unitarias pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada del principio activo conforme al rango deseado de dosis diaria a administrarse. Para la administración por vía oral, la composición farmacéutica puede ser en forma de, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, una suspensión o líquido. La composición farmacéutica preferentemente se prepara como unidad de dosis que contiene una cantidad específica del principio activo. Ejemplos de tales unidades de dosis son cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos o una suspensión, con agentes auxiliares convencionales, tales como, lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de papa; con ligantes, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, almidones de maíz o gelatinas; con desintegrantes, tales como, almidón de maíz, almidón de papa o carboximetil-celulosa de sodio; y con lubricantes, tales como, talco o estearato de magnesio. El principio activo también puede ser administrado en forma inyectable como una composición, en donde, por ejemplo, pueden usarse solución salina, dextrosa o agua como vehículo aceptable para uso farmacéutico. Los compuestos de la presente invención o un solvato o un derivado fisiológicamente funcional de los mismos, pueden usarse como principio activo en composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores del receptor RUP3. El término "principio activo" se define en el contexto de una "composición farmacéutica" y puede significar un componente de una composición farmacéutica que brinda el efecto farmacológico primario, como opuesto a un "principio no activo" que generalmente se definiría como sin beneficio farmacológico. Al utilizar los compuestos de la presente invención, las dosis pueden variar en un amplio rango y como es costumbre y conocido por ei médico, debe adaptarse a las condiciones individuales en cada caso específico. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y la severidad de la patología a ser tratada, de la condición del paciente, del compuesto empleado, o de si se trata o se intenta una profilaxis de un estado de enfermedad aguda o crónica, o de si otros principios activos son administrados adicionalmente a los compuestos de la presente invención. Las dosis representativas de la presente invención incluyen, pero sin ser limitativas, aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 5000 mg , aproximadamente 0.001 a aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg, 0, 001 a aproximadamente 500 mg, 0,001 mg a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 0,001 mg a 100 mg, aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 50 mg y aproximadamente 0, 001 mg a aproximadamente 25 mg. Pueden administrarse múltiples dosis durante el día, especialmente cuando parecen necesarias cantidades relativamente elevadas, por ejemplo 2, - 3 o 4, dosis. Dependiendo de cada individuo y si el médico o el que está a cargo del paciente lo consideran adecuado, puede ser necesario elevar o disminuir las dosis. La cantidad de principio activo o una sal activa o un derivado de la misma requeridos para usar en el tratamiento variará no solamente debido a la sal particular seleccionada, sino también a la vía de administración, la naturaleza de la condición a ser tratada y la edad y condición del paciente; y en última instancia dependerá del criterio del médico clínico. En general, un especialista en el arte entiende de qué modo extrapolar los datos obtenidos in vivo de un sistema modelo, típicamente un modelo animal, a otro , tal como un ser humano. Típicamente, los modelos animales incluyen, pero sin constituir limitación alguna, los modelos de diabetes en roedores, como el descrito en el Ejemplo 5, infra (así como otros modelos animales conocidos en el arte, tal como aquellos informados por Reed y Scribner en Diabetes, Obesity and Metabolism, 1 , 1999, 75-86). En ciertas circunstancias, estas extrapolaciones pueden basarse simplemente en el peso del animal en el respectivo modelo en comparación con otro, tal como un mam ífero, de preferencia un ser humano. De todos modos, con mayor frecuencia, estas extrapolaciones no se basan simplemente en el peso, sino que incorporan una cantidad de factores. Los factores representativos incluyen, pero sin ser limitativos, el tipo, la edad , el peso, el sexo, la dieta y la condición médica del paciente, la gravedad de la enfermedad , la vía de administración , las consideraciones farmacológicas, tal como la actividad, la eficacia, los perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto particular empleado, si se utiliza un sistema de liberación del fármaco, o si se trata un estado de enfermedad aguda o crónica, o que otros principios activos son administrados adicionalmente a los compuestos de Fórmula (I) y como parte de una combinación de medicamentos. El régimen de dosificación para tratar una condición patológica con los compuestos y/o composiciones de esta invención es determinado de acuerdo a una cantidad de factores como los indicados anteriormente. Así, el régimen final de dosificación variará en un amplio rango y por consiguiente puede ser diferente al régimen de dosificación preferido y, un especialista en el arte reconocerá que puede evaluarse las dosis y el régimen de dosificación distintos de los rangos usuales y, en donde sea apropiado, pueden usarse en los métodos de la invención. La dosis deseada puede convenientemente- presentarse en una dosis única o en dosis divididas administradas en intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. La sub-dosis puede dividirse en sí misma, es decir, en una cantidad de administraciones espaciadas a discreción. La dosis diaria puede dividirse, especialmente cuando parece apropiado administrar cantidades relativamente elevadas, en varias administraciones parciales, por ejemplo en 2, 3 o 4. Si resulta adecuado, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario modificar en más o menos la dosis diaria indicada. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una gran variedad de formas de dosificación orales y parenterales. Será obvio a aquel especialista en el arte que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, como principio activo, un compuesto de la invención o una sal aceptable para uso farmacéutico de un compuesto de la invención. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, la elección de un vehículo aceptable para uso farmacéutico puede ser un sólido, un líquido o una mezcla de ambos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que pueden también actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegración de comprimidos o material para encapsular. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el principio activo finamentedividido. En comprimidos, el principio activo es mezclado con el vehículo que tiene la necesaria capacidad de aglutinación en proporciones adecuadas y es compactado en la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos puede contener diversos porcentajes de cantidades del principio activo. Una . cantidad representativa en un polvo o en un comprimido puede contener desde 0,5 a aproximadamente 90 % del principio activo; de todos modos, será de conocimiento del entendido cuando sean necesarias cantidades que excedan estos rangos. Los vehículos adecuados para polvos y comprimidos son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto defusión, manteca de cacao y similares. En el término "preparación" se desea incluir la formulación del principio activo con material de encapsulado como vehículo, proveyendo una cápsula, en la que el principio activo, con o sin vehículos, es rodeada por un vehículo, que asi está asociada con el mismo. Del mismo modo se incluyen sellos y comprimidos de disolución oral. Comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y comprimidos de disolución oral pueden usarse como formas sólidas adecuadas para la administración por vía oral. Para preparar supositorios, se funde en primer lugar una cera de bajo punto defusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y el principio activo es dispersado en forma homogénea en la misma, como mediante agitación. La mezcla homogénea fundida es luego vertida en moldes del tamaño conveniente, se deja enfriar y luego se solidifica. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles conteniendo adicionalmente al principio activo tales vehículos que son conocidos como adecuados en el arte. Las preparaciones de formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden formularse como soluciones en una solución acuosa de polietilenglicol. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones inyectables acuosas u oleosas estériles pueden formularse de acuerdo al arte conocido empleando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se incluye agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Adicionalmente, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un solvente o un medio de suspensión. A este fin puede emplearse cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o diglicéridos. Adicionalmente, los ácidos grasos, tal como ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables. Los compuestos de acuerdo a la presente invención pueden así formularse para la administración parenteral (es decir, mediante inyección, por ejemplo, inyección en bolo o infusión continua) y pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria en ampollas, jeringas prellenadas, infusiones de bajo volumen o en contenedores multidosis con un conservante agregado. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos u oleosos y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o agentes de dispersión.
Alternativamente, el principio activo puede ser en polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico de un sólido estéril o mediante liofilizacion a partir de una solución, para reconstituir previo al uso con un vehículo adecuado, por ej. , con agua estéril libre de pirógenos. Las formulaciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse mediante la disolución o suspensión del principio activo en agua y el agregado de colorantes, saborizantes, agentes estabilizantes y espesantes adecuados, según lo deseado. Las suspensiones adecuadas para uso oral pueden prepararse mediante la dispersión del principio activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de suspensión bien conocidos en el arte. También se incluyen preparaciones de formas sólidas que deben convertirse un breve lapso antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para la administración por vía oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener adicionalmente al principio activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, buffers, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares. Para la administración tópica en la epidermis, los compuestos de acuerdo a la invención pueden formularse como ungüentos, cremas o lociones, o como parches transdérmicos. Los ungüentos y cremas se pueden formular, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o de formación de gel adecuados. Las lociones se pueden formular con una base acuosa o aceitosa y en general también incluirán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen comprimidos para disolución oral que comprenden agente activo en una base saborizada, comúnmente sacarosa y acacia o tragacanto; las pastillas que comprenden el componente activo en una base inerte tales como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprende el componente activo en un vehículo líquido adecuado. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal a través de medios convencionales, por ejemplo, con un gotero, pipeta o aspersión. Las formulaciones se pueden proveer en forma de dosis única o múltiple. En el último caso de un gotero o pipeta, esto se puede lograr mediante la administración al paciente de un volumen adecuado, predeterminado de una solución o suspensión. En el caso de una aspersión, esto se puede lograr, por ejemplo, mediante una bomba de aspersión atomizadora dosificadora. También se puede lograr la administración al tracto respiratorio por medio de una formulación en aerosol en la cual el componente activo se provee un envase presurizado con un propelente adecuado. Si los compuestos de la Fórmula (I) o las composíciones farmacéuticas que los comprenden se administran como aerosoles, por ejemplo como aerosoles nasales o mediante inhalación , esto se puede llevar a cabo, por ejemplo, por medio del uso de una aspersión , un nebulizador, un nebulizador de bomba, un dispositivo de inhalación , un inhalador medido o un inhalador de polvo seco. Las formas farmacéuticas para la administración de compuestos de Fórmula (I) como un aerosol, se pueden preparar mediante procesos conocidos para una persona con experiencia en el arte. Por ejemplo, para su preparación , se pueden emplear soluciones o dispersiones de los compuestos de Fórm ula (1) en agua, mezclas de agua/alcohol o soluciones salinas adecuadas por medio del uso de aditivos comunes; por ejemplo alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, mejoradores de absorción para incrementar la biodisponibilidad, solubilizantes , dispersantes y otros, y, si corresponde, propelentes comunes, que por ejemplo, incluyen dióxido de carbono CFC, tales como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o diclorotetrafluoroetano; y similares. El aerosol también puede contener convenientemente un agente tensioactivo tal como lecitina. La dosificación del fármaco se puede controlar mediante la provisión de una válvula de medición. En las formulaciones que se pretende administrar al tracto respiratorio, incluyendo las formulaciones intranasales, el compuesto en general poseerá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, en el orden de 1 0 micrones o menos. Dicho tamaño de partícula se puede obtener a través de medios conocidos en el arte, por ejemplo por micronización. Cuando se desee, se pueden emplear las formulaciones adaptadas para proveer una liberación controlada del componente activo. De manera alternativa, los componentes activos se pueden proveer en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el vehículo del polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en una forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o envases de ampollas cuyo polvo se puede administrar a través de un inhalador. Las preparaciones farmacéuticas con preferencia se encuentran en formas de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosificaciones unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades apropiadas de preparación tales como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Asimismo, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sello, o comprimidos de disolución oral, o puede ser la cantidad apropiada de cualquiera de estas en forma envasada. Las composiciones preferidas son los comprimidos o cápsulas para la administración oral y los líquidos para la administración intravenosa. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir de manera opcional como sales aceptables para uso farmacéutico que incluyen sales de adición acidas aceptables para uso farmacéutico preparadas de ácidos no tóxicos aceptables para uso farmacéutico, que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos representativos incluyen, pero sin limitarse a los mismos, ácido acético, bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etensulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, ¡setiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, sucínico, sulfírico, tartárico, oxálico, p-toluensulfónico y similares, tales como aquellas sales aceptables para uso farmacéutico enumeradas en el Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977); que se incorpora en su totalidad a la presente a modo de referencia. Las sales ácidas de adición se pueden obtener como los productos directos de la síntesis de compuestos. En la alternativa, la base libre se puede disolver en un solvente adecuado que contiene el ácido adecuado y la sal que se aisló mediante la evaporación del solvente o separando la sal y el solvente de cualquier otra manera. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con solventes de peso molecular estándar bajo empleando métodos conocidos para los expertos en el arte. Los compuestos de la presente invención se pueden transformar en "pro-fármacos". El término "pro-fármacos" se refiere a compuestos que han sido modificados con grupos químicos específicos conocidos en el arte y cuando se administran a un individuo, estos grupos sufren una biotransformación para dar el compuesto progenitor. Por consiguiente, los pro-fármacos pueden ser considerados como compuestos de la invención que contienen uno o más grupos protectores no tóxicos especializados empleados de manera transitoria para alterar o eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general, el enfoque "pro-fármaco" se emplea para facilitar la absorción oral. Se provee una discusión detallada en T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of trie A.C.S. Symposium Series; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas incorporadas a la presente en su totalidad a modo de referencia. Algunas modalidades de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica para "terapia de combinación" que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades de compuestos que se revelan en la presente, junto con al menos un agente farmacéutico conocido según se describe en la presente y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. En algunas modalidades los agentes farmacéuticos se seleccionan del grupo conformado por: secreción de apolipoproteína-B / inhibidores de proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (apo-B/MTP), agonistas MCR-4, agonistas de colescistoquinina-A (CCK-A), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (por ejemplo, sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas del receptor adrenérgico ß3, agonistas de dopamina (por ejemplo, bromocriptina), análogos de receptores de hormonas estimuladoras de melanocitos, antagonistas del receptor 1 de cannabinoides [por ejemplo, SR141716: A/-(piperidin-1 -il)-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-p¡razol-3-carboxamida], antagonistas de hormonas que concentran melanina, leptonas (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas de receptores de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como, tetrahidrolipstatina, es decir, Orlistat) , agentes anorécticos (tales como un antagonista de bombesina), antagonistas del Neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosterona o uno de sus análogos, agonistas o antagonistas de los receptores de glucocorticoides, antagonistas de receptores de orexina, antagonistas de proteínas de unión de urocortina, agonistas de receptores de péptido 1 similar a glucagon, factores neutrotróficos ciliares (tales como Axokine™), proteínas humanas relacionadas con agutí- (AGRP), antagonistas de receptores de ghrelina, antagonistas del receptor 3 de histamína, antagonistas de receptores de neuromedina U, agentes anorécticos noradrenérgicos (por ejemplo, fentermina, mazindol y los similares) , supresores del apetito (por ejemplo, bupropión) y similares. En otras m odalidades , el agente farmacéutico se selecciona del grupo conformado por orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina, y pseudoefedrina. En algunas modalidades, los agentes farmacéuticos se seleccionan del grupo conformado por: sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de a-glucosidasa, agonistas del receptor-? activado por proliferadores de peroxisomas (es decir, PPAR-?), insulina, análogos de insulina, inhibidores de reductasa de HMG-CoA, fármacos que . reducen el colesterol (por ejemplo, fibratos que incluyen: fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clofibrato y similares; secuestrantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes anti-plaquetas (por ejemplo, aspirina y antagonistas de receptores de difosfato de adenosina que incluyen: clopidogrel, ticlopidina y similares), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de receptores de angiotensina II y adiponectina. Se observa que cuando se emplean los moduladores del receptor RUP3 como componentes activos en una composición farmacéutica, no se pretende usar estos solamente en seres humano, sino también en mamíferos que no son seres humanos. En realidad, avances recientes en el área del cuidado de la salud animal ordenan que se debe considerar el uso de agentes activos, tales como moduladores del receptor RUP3, para el tratamiento de la obesidad en animales domésticos(por ej., perros y gatos), y moduladores de receptores de RUP3 en otros animales domésticos donde no hay evidencia de enfermedades o trastornos (por ejemplo, animales de consumo tales como vacas, pollos, pescado, etc.)- Aquellos de experiencia ordinaria en la técnica entienden fácilmente la utilidad de dichos compuestos en tales contextos.
TERAPIA DE COMBINACIÓN - PROFILAXIS Y TRATAMIENTO En el contexto de la presente invención, un compuesto según se describe en la presente o una composición farmacéutica del mismo se puede emplear para modular la actividad de las enfermedades, afecciones y/o trastornos mediados por el receptor RUP3, según se describe en la presente. Los ejemplos de modulación de la actividad de las enfermedades mediadas por el receptor RUP3 incluyen la profilaxis o tratamiento de trastornos metabólicos relacionados tales como, pero sin que se limiten a los mismos, diabetes de tipo I, diabetes del tipo I I, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia y síndrome X. Otros ejemplos de modulación de la actividad de enfermedades mediadas por el receptor RUP3 incluyen la profilaxis o tratamiento de la obesidad y/o sobrepeso mediante la reducción de la ingestión de alimento, induciendo la saciedad (es decir, la sensación de saciedad), controlando el aumento de peso, disminuyendo el peso corporal y/o afectando el metabolismo de manera que el receptor pierda peso y/o mantenga el peso. Así como los compuestos de la invención se pueden administrar como un agente farmacéutico único (es decir, monoterapía), también se pueden emplear en combinación con otros agentes farmacéuticos (es decir, terapia de combinación) para el tratamiento de las enfermedades/afecciones/trastornos que se describen en la presente. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención incluye métodos de profilaxis y/o tratamiento de una trastorno relacionado con el metabolismo o un trastorno relacionado con el peso, tal como la obesidad, que comprende administrar a un individuo que necesita profilaxis y/o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, por ejemplo Fórmula (I), en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales según se describe en la presente. Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden emplear en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen agentes anti-obesidad tales como inhibidores de la proteína (apo-B/MTP) de transferencia de triglicéridos microsomales / secreción de apolipoproteína-B, agonistas CR-4, agonistas de colescistoquinina-A (CC -A), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (por ejemplo, sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas de receptores adrenérgicos ß3, agonistas de dopamina (por ejemplo, bromocriptina), análogos de receptores de hormonas estimulantes de melanocitos, antagonistas del receptor 1 de cannabinoides [por ejemplo, SR141716: N-(piperidin-1 -il)-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida], antagonistas de hormonas que concentran melanina, leptonas (la proteína OB), análogos de leptina, agonistas de receptores de leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (tales como tetrahidrolipstatina, es decir, Orlistat), agentes anorécticos (tal como un agonista de bombesina), antagonistas del Neuropéptido-Y, agentes tiromiméticos, dehidroepiandrosterona o un análogo de la misma, agonistas o antagonistas del receptor de glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagon, factores neutrotróficos ciliares (tales como Axokine™ que se puede obtener de Regeneron Pharmaceuticals, I nc., Tarrytown, NY and Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), proteínas humanas relacionadas con el agutí (AGRP), antagonistas de receptores de ghrelina, antagonistas o agonistas inversos de los receptores 3 de histamina , agonistas de receptores de neuromedina U, agentes anorécticos noradrenérgicos (por ejemplo, fentermina, mazindol y similares) y supresores de apetito (por ejemplo, bupropión). Otros agentes anti obesidad, incluyendo los agentes expuestos infra, son conocidos, o serán evidentes, rápidamente a la luz de la presente invención para un experto en el arte. En algunas modalidades, los agentes anti-obesidad se seleccionan del g rupo conformado por orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina, y pseudo-efecrina. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención y las terapias de combinación se administran de manera conjunta con ejercicios y/o una dieta sensible. Se entenderá que el alcance de la terapia de combinación de los compuestos de la presente invención con otros agentes antiobesidad, agentes anorécticos, supresores del apetito y agentes relacionados no se limitan a aquellos enumerados anteriormente, sino que comprende en principio cualquier combinación con un agente farmacéutico o composición farmacéutica útil para el tratamiento del individuos con sobrepeso y obesos. Otros agentes farmacéuticos adecuados, aparte de los agentes anti-obesidad, que se pueden usar en combinación con los compuestos de la presente invención, incluyen agentes útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el metabolismo y/o enfermedades concomitantes de los mismos. Por ejemplo, pero sin limitaciones, la insuficiencia cardíaca congestiva, la diabetes del tipo I , diabetes del tipo I I , tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislípidemia, síndrome X, retinopatía, nefropatía y neuropatía. La profilaxis o tratamiento de una o más de las enfermedades que se mencionan en la presente comprenden el uso de uno o más agentes farmacéuticos conocidos en el arte, que pertenecen a las clases de fármacos que hacen referencia a los siguientes, pero sin limitase a los mismos: sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de a-glucosidasa, agonistas del receptor-? activado por proliferadores de peroxisomas (es decir, PPAR-?), insulina, análogos de insulina, inhibidores de la reductasa de HMG-CoA, fármacos para reducir el colesterol (por ejemplo, fibratos que incluyen: fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clofibrato y similares; secuestrantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiplaquetas (por ejemplo, aspirina y antagonistas del receptor de adenosina difosfato que incluyen: clopidogrel , ticlopidina y similares) , inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina I I , adiponectina y similares. De acuerdo con un aspecto de la presente invención , se puede emplear un compuesto de la presente invención en combinación con un agente o agentes farmacéuticos que pertenezcan a uno o más tipos de fármacos mencionados en la presente. Se entenderá que el alcance de la terapia de combinación de los com puestos de la presente invención con otros agentes farmacéuticos no se limita a aquellos que se enumeran en la presente, supra o infra, sino que en principio incluye cualquier combinación con cualquier agente farmacéutico o composición farmacéutica útil para la profilaxis o tratamiento de enfermedades, afecciones o trastornos que están relacionados con los trastornos relacionados con el metabolismo. Algunas modalidades de la presente invención incluyen métodos de profilaxis o de tratamiento de una enfermedad, trastorno, afección o complicación de las mismas según se describe en la presente, que comprende administrar a un individuo que necesita dicha profilaxis o tratamiento una cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un com puesto de la presente invención en combinación con al menos un agente farmacéutico seleccionado del grupo conformado por: sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas, inhibidores de a-glucosidasa, agonistas del receptor-? activado por proliferadores de peroxisomas (es decir, PPAR-?), inhibidores de la reductasa de HMG-CoA, fármacos para la reducción del colesterol (por ejemplo, fibratos que incluyen: fenofibrato, bezafibrato, gemfibrozil, clofibrato y similares; secuestrantes de ácidos biliares que incluyen: colestiramina, colestipol y similares; y niacina), agentes antiplaquetas (por ejemplo, aspirina y antagonistas del receptor de difosfato de adenosina que incluyen: clopídogrel, ticlopidina y los similares), inhibidores enzimáticos que transforman la angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II y adiponectina. En algunas modalidades, los métodos de la presente invención incluyen compuestos de la presente invención y los agentes farmacéuticos se administran por separado. En otras modalidades, los compuestos de la presente invención y los agentes farmacéuticos se administran juntos. Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar de manera conjunta con compuestos de la presente invención incluyen sulfonilureas. Las sulfonilureas (SU) son fármacos que promueven la secreción de insulina de las células ß pancreáticas mediante la transmisión de señales de secreción de insulina a través de los receptores de SU en las membranas celulares. Los ejemplos de las sulfonilureas incluyen gliburida, glipizida, glimepirida y otras sulfonilureas conocidas en el arte. Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden usar conjuntamente con ios compuestos de la presente invención incluyen meglitinidas. Las meglitinidas son derivados de ácido benzoico que representan un tipo novedoso de secretagogas de insulina. Estos agentes objetivan la hiperglicemia posprandial y muestran eficacia comparable a las sulfonilureas en la reducción de HbA1 c. Los ejemplos de meglitinidas incluyen: replaginida, nateglinida y otras meglitinidas conocidas en el arte. Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden emplear conjuntamente con compuestos de la presente invención incluyen las biguanidas. Las biguanidas representan un tipo de fármacos que estimulan la glicólisis anaeróbica, incrementa la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos, inhiben la absorción de glucosa en el intestino, eliminan la gluconeogénesis hepática e inhiben la oxidación de ácidos grasos. Los ejemplos de biguanidas incluyen fenformina, metformina, buformina y biguanidas conocidas en I el arte. Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden emplear conjuntamente con compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de a-glucosidasa. Los inhibidores de a-glucosidasa inhiben de manera competitiva enzimas digestivas tales como a-amilasa, maltasa, a-dextrinasa, sacarasa, etc. en el páncreas y o en el intestino delgado. La inhibición reversible por medio de inhibidores de -glucosidasa, retarda, disminuye o reduce de alguna manera los niveles de glucosa en la sangre mediante el retardo de la digestión de almidón y azúcares. Los ejemplos de los inhibidores de a-glucosidasa incluyen acarbosa, N-(1 ,3-dihidroxi-2-prop¡l)valiolamina (denominación genérica; voglibosa), miglitol, e inhibidores de a-glucosidasa conocidos en el arte. Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden emplear conjuntamente con los compuestos, de la presente invención incluyen agonistas del receptor-? activado por proliferadores de peroxisomas (es decir, PPAR-?). Los agonistas del receptor-? activados por proliferadores de peroxisomas representan un tipo de compuestos que activa el receptor nuclear PPAR-? y por lo tanto regula la transcripción de los genes que responden a la insulina involucrados en el control de la producción, transporte y utilización de glucosa. Los agentes de ese tipo también facilitan la regulación del metabolismo de ácidos grasos. Los ejemplos de agonistas PPAR-? incluyen rosiglitazona, pioglitazona, tesaglitazar, netoglitazona, GW-409544, GW-501516 y agonistas PPAR-? conocidos en el arte. Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden emplear conjuntamente con los compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de la reductasa de HMG-CoA. Los inhibidores de la reductasa de HMG-CoA son agentes, que también son denominados compuestos de Estatina, que pertenecen a un tipo de fármacos que disminuyen los niveles de colesterol en la sangre mediante la inhibición de la reductasa de la hidroximetilglutalil CoA (HMG-CoA). La reductasa de la HMG-CoA es la enzima limitante en la biosíntesis del colesterol. Las estatinas reducen las concentraciones de LDL en suero mediante la regulación ascendente de la actividad de los receptores de LDL y son responsables de eliminar el LDL de la sangre. Algunos ejemplos representativos de los compuestos de estatina incluyen rosuvastatina, pravastatina y su sal sódica, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pitavastatina, "superestatina" de BMS, e inhibidores de la reductasa de HMG-CoA conocidos en el arte. Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden emplear conjuntamente con compuestos de la presente invención incluyen los Fibratos. Los compuestos fibratos pertenecen a un tipo de fármacos que reduce los niveles de colesterol en sangre mediante la inhibición de la síntesis y secreción de triglicéridos en el hígado y activando una lipasa de una lípoptroteína. Se sabe que los fibratos activan los receptores activados por proliferadores de peroxisomas e inducen la expresión de lipoproteinlipasa. Ejemplos de los compuestos fibratos incluyen bezafibrato, beclobraté, binifibrato, ciplofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, teofibrato, y fibratos conocidos en el arte. Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden emplear conjuntamente con compuestos de la presente invención incluyen los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina pertenecen al tipo de fármacos que reducen parcialmente los niveles de glucosa en la sangre, al igual que reducen la presión sanguínea mediante la inhibición de la enzima convertidora de la angiotensina.
Los ejemplos de inhibidores de la enzima convertidora de de angiotensia incluyen captopril, enalapril, alacepril, delapril; ramipril, lisinopril, ¡midapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, espirapril, temocapril, trandolapril, e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina conocidos en el arte. Los agentes farmacéuticos adecuados que se pueden emplear conjuntamente con compuestos de la presente invención incluyen los antagonistas del receptor de la angiotensina I I. Los antagonistas del receptor de la angiotensina II objetivan el subtipo 1 del receptor de la angiotensina II (es decir, AT1 ) y muestran un efecto beneficioso sobre la hipertensión. Los ejemplos de antagonistas del receptor de la angiotensina I I incluyen losarían (y la forma de sal de potasio), y antagonistas del receptor de la angiotensina II conocidos en el arte. Otros tratamientos para una o más enfermedades mencionadas en la presente incluyen el uso de agentes farmacéuticos conocidos en el arte que pertenecen al tipo de fármacos a los que se hace referencia, pero sin que se limiten a los mismos, es decir: agonistas de amilina (por ejemplo, pramlintida), secretagogas de insulina (por ejemplo, agonistas GLP-1 ; exendin-4; insulinotropina (NN221 1 ); inhibidores de dipeptil peptidasa (por ejemplo, NVP-DPP-728), inhibidores de acil CoA coiesterol acetiltransferasa (por ejemplo, Ezetimibe, eflucimibe, y compuestos similares), inhibidores de la absorción del coiesterol (por ejemplo, ezetimibe, pamaquesida y compuestos similares) , inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres del colesterol (por ejemplo, CP-529414, JTT-705, CETi-1 , y compuestos similares), inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (por ejemplo, implitapida, y compuestos similares), moduladores del colesterol (por ejemplo, NO-1886, y compuestos similares), moduladores de ácidos biliares (por ejemplo, GT103-279 y compuestos similares) e inhibidores de la escuaieno sintasa. Los inhibidores de la síntesis del escuaieno pertenecen a un tipo de fármacos que reduce los niveles de colesterol en la sangre mediante la inhibición de la síntesis del escuaieno. Los ejemplos de los inhibidores de la síntesis del escuaieno incluyen ácido (S)-a-[Bis[2,2-dimetil-1 -oxopropoxi)metoxi]fosfinil]-3-fenoxibencenbutansulfónico, sal monopotásica (BMS- 88494) e inhibidores de la síntesis del escuaieno conocidos en el arte. De acuerdo con la presente invención, la combinación se puede usar mediante la mezcla de los respectivos componentes activos ya sea juntos o de manera independiente con un vehículo, excipiente, aglutinante, diluyente, etc. aceptable fisiológicamente según se describió anteriormente en la presente, y administrando la mezcla o mezclas ya sea por vía oral o no oral como una composición farmacéutica. Cuando se administra un compuesto o una mezcla de compuestos de Fórmula (I) como una terapia de combinación con otro compuestos activo, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones farmacéuticas separadas dadas al mismo tiempo o en momentos diferentes, o los agentes terapéuticos se puede suministrar como una composición única.
OTRAS UTILIDADES Otro objeto de la presente invención se refiere a compuestos radio-marcados de Fórmula (I) que no sólo serían útiles en las radio imágenes sino que también en ensayos, tanto ¡n vitro como in vivo, para localizar y cuantificar el receptor RUP3 en muestras de tejido, inclusive en seres humanos, y para identificar los ligandos de receptores RUP3 mediante la inhibición de la unión de un compuesto radio-marcado. Otro objeto de la presente invención es desarrollar ensayos novedosos del receptor RUP3 que comprendan dichos compuestos radio marcados. La presente invención abarca compuestos marcados isotópicamente de Fórmula (I) y cualquier subgénero en la presente, tal como los de la Fórmula (I) a la Fórmula (lllo), pero sin limitarse a los mismos. Compuestos "isotópicos" o "radio-marcados" son aquellos que son idénticos a los compuestos que se revelan en la presente, pero difieren en que uno o más de los átomos se reemplazan o sustituyen con un átomo que posee una masa atómica o número másico diferente al de la masa atómica o al número másico que se encuentra comúnmente en la naturaleza (es decir, que existe en la naturaleza). Los radionucleídos adecuados que se pueden incorporar en compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a los mismos, 2H (que también se escribe como D, deuterio), 3H (que también se escribe como T, tritio), 11C, 13C, 1 C, 13N, 15N, 50, 170, 180i 18Fi 35g 36C)j 82B|. 75^ 76^ ??ß^ 123^ 124, 125, y 131, £, radionucleído que se incorpora en los presentes compuestos radio-marcados dependerá de la aplicación específica de aquel compuesto radio-marcado. Por ejemplo, para marcar el receptor RUP3 in vitro y para los ensayos de competencia, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125l, 131l, 35S en general serán más útiles. Para las aplicaciones de radio imágenes, en general, 11C, 18F, 125l, 123l, 1Z I, 1311 , 75Br, 7sBr o 77Br serán de mayor utilidad. Se entiende que un compuesto "radio-marcado" o "marcado" es un compuesto de la presente invención que ha incorporado por lo menos un radionucleído; en algunas modalidades, el radionucleído se selecciona del grupo conformado por 3H, 14C, 125l , Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención son útiles en ensayos de distribución del sustrato y/o compuesto en tejidos. En algunas modalidades el radionucleído 3H y/o los isótopos 14C son útiles en estos estudios. Además, la sustitución con isótopos de mayor peso tal como deuterio (es decir, 2H) puede brindar ciertas ventajas terapéuticas que surgen de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, incremento en la vida media in vivo o requisitos de dosificación reducida) y por lo tanto se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención en general se pueden preparar mediante procedimientos análogos a aquellos revelados en los Esquemas supra y en los Ejemplos infra, sustituyendo un reactivo isotópicamente marcado con un reactivo marcado de manera no isotópica. Otros métodos sintéticos jque son útiles se discuten infra. Además, se debe entender que todos los átomos representados en los compuestos de la invención pueden ser ya sea el isótopo de ocurrencia más común de dichos átomos o el radio isótopo más escaso o isótopo no radio activo. Los métodos sintéticos para incorporar radio isótopos en compuestos orgánicos son aplicables a compuestos de la invención y son conocidos en el arte. Estos métodos sintéticos, por ejemplo, incorporan niveles de actividad de tritio en moléculas blanco, de la siguiente manera: A. Reducción Catalítica con Tritio Gaseoso - Este procedimiento normalmente da productos de actividad altamente específica y requiere precursores no saturados o halogenados. B. Reducción con Borohidruro Sódico [3H] - Este procedimiento es bastante económico y requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehidos, cetonas, lactonas, ésteres, y similares. C. Reducción con Hidruro de Litio y Aluminio [3H ] - Este procedimiento ofrece productos a actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehidos, cetonas, lactonas, ésteres y similares. D. Marcado por Exposición a Tritio Gaseoso - Este procedimiento comprende exponer los precursores que contienen protones intercambiables a gas de tritio en presencia de un catalizador adecuado. E. N-Metilación empleando Yoduro de Metilo [3H] - Este procedimiento se emplea comúnmente para preparar productos de O-metilo o N-metilo (3H) sometiendo a tratamiento los precursores adecuados con yoduro de metilo de actividad altamente específica (3H). Este método en general permite una actividad específica elevada, tal como por ejemplo, alrededor de 70-90 Ci/mmol. Los métodos de síntesis para incorporar niveles de actividad de 25l en moléculas blanco incluyen: A. Reacción de Sandmeyer y similares - Este procedimiento transforma una amina de arilo o heteroarilo en una sal de diazonio, tal como sal de tetrafluoroborato, y posteriormente a un compuesto marcado con 125l usando Na125l . Un ejemplo representativo fue publicado por Zhu, D.-G. y colaboradores en J. Org. Chem. 2002, 67, 943-948. B. Orto 125Yodación de fenoles - Este procedimiento permite la incorporación de 125l en la posición orto de un fenol, según lo publicado por Collier, T. L. y colaboradores en J. Labeled Compd Radiopharm. 1999, 42, S264-S266. C. Intercambio de bromuro de arilo y heteroarilo con 125l -Este método es en general, un proceso que comprende dos pasos. El primer paso es la transformación del bromuro de arilo o heteroarilo en el intermediario de tri-alquil-estaño correspondiente, empleando por ejemplo, una reacción catalizada con Pd [es decir Pd(Ph3P)4] o a través de un aril- o heteroaril-litio, en presencia de un tri-alquilhaluro-estaño o hexa-alq uildi-estaño [por ej. (CH3)3SnSn(CH3)3]. Un procedimiento representativo fue publicado por Bas, M.-D. y colaboradores en J . Labeled Compd Radiopharm . 2001 , 44, S280-S282. Un compuesto del receptor RUP3 radio-marcado de la presente invención se puede emplear en un ensayo de exploración para identificar/ evaluar compuestos. En términos generales, un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) se puede evaluar para determinar su capacidad para reducir la unión del "compuesto radio-marcado de la presente invención" al receptor RU P3. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el "compuesto radio-marcado de la presente invención" para determinar la unión del receptor RUP3 se correlaciona directamente con su afinidad de unión . Los compuestos marcados de la presente invención se unen al receptor RU P3. En una modalidad, el compuesto marcado posee una I C5o de menos de alrededor de 500 µ? , en otra modalidad, el compuesto marcado posee una IC50 de menos de alrededor de 1 00 µ?, en aún otra modalidad, el compuesto marcado posee una IC50 de menos de alrededor de 1 0 µ , en aún otra modalidad el inhibidor marcado posee una IC50 de menos de alrededor de 1 µ?, y en aún otra modalidad el inhibidor marcado posee una IC50 de menos de alrededor de 0, 1 µ?.
Otros usos y métodos de los receptores que se revelan serán evidentes para aquellos relacionados con el arte con base en, ínter alia, una revisión de la presente revelación . Según se podrá observar, no es necesario realizar los pasos de los métodos de la presente invención ninguna cantidad de veces en especial o en ninguna secuencia en especial. Los objetos adicionales, ventajas y características novedosas de la presente invención será evidente para aquellos con experiencia en el arte al examinar los siguientes ejemplos de los mismos, que se pretende que sean ilustrativos y que no se pretende que sean limitativos.
EJEM PLOS Los ejemplos se proveen para definir la invención más ampliamente, no obstante, sin que la misma se vea limitada a las especificaciones de estos ejemplos. Ejemplo 1 Ensayo de 96 pocilios en membranas con AMP cíclico para determinar RUP3 Materiales: 1 ) Equipo de Ensayo Flashplate de Activación de adenil ciclasa de Perkin Elmer -- 96 pocilios (SMP004B) y trazador 25l (NEX130) que viene con el equipo. Mantener en el congelador, en una caja, y no exponer los Flashplates a la luz. 2) Fosfocreatina - Sigma P-7936 3) Creatina fosfoquinasa— Sigma C-3755 4) GTP - Sigma G-8877 5) ATP- Sigma A-2383 6) IBMX - Sigma 1-7018 7) Hepes - solución 1 en agua destilada - Gibco #15630080 8) MgCI2 - Sigma M- 028- Solución 1 M 9) NaCI - Sigma - S6546 - Solución 5M 10) Equipo de Ensayos de Proteínas Bradford - Biorad # 5000001 1 1 ) Proclin 300- Sigma #4-8126 Buffer de Unión - filtrar a través de un filtro Nalgene de 45 micrones y conservar en el congelador. Todos los buffers y membranas deberían conservarse fríos (en una cubetera) mientras se lleva a cabo el ensayo. Hepes 20 mM, pH7,4 MgCI2 1 mM NaCI 100 mM Buffer de Regeneración 2X (preparar en buffer de unión): Fosfocreatina 20 mM (1 ,02 g/ 200 mi de buffer dé unión) Creatina fosfoquinasa 20 unidades (4 mg/200 mi) GTP 20 µ? (preparar 1 0,46 mg/ml en buffer de unión y agregar 200 µ?_/20 mi) ATP 0,2 mM (22,04 mg/200 mi) IBMX 1 00 mM (44,4 mg de IBMX disuelto primero en 1 mi de DMSO al 100% y luego agregar la cantidad total a 200 mi de buffer). El buffer de regeneración se puede fraccionar en porciones de 40-45 mi (en tubos estériles de 50 mi) y se puede conservar congelado durante hasta dos meses. Simplemente colocar el tubo en un vaso de precipitados con agua a temperatura ambiente para descongelar el buffer de regeneración el día del ensayo. A. Procedimiento de Ensayo 1 ) Aspirar con pipeta 50 µ?. de buffer de regeneración en todos los 96 pocilios empleando la pipeta de 8 canales Matrix 1250. 2) Aspirar con pipeta 5 µ?_ de DMSO en las columnas 1 y en las columnas 1 1 y 12. 3) Aspirar con pipeta 50 µ?_ de estándares de AMPc en las columnas 1 1 y 12 en este formato: 50 pmol/pocillo para la fila A, 25 pmol/pocillo para la fila B, 12,5 pmol/pocillo para la fila C, 5 picomol/pocillo para la fila D, 2,5 pmol/pocillo para la fila E, 1 ,25 pmol/pocillo para la fila F, 0,5 pmol/pocillo para la fila G, y 0 pmol/pocillo (sólo buffer) para la fila H. 4) Aspirar con pipeta 5 µ?. de compuestos de cada pocilio de una placa de dilución de compuestos, para determinar las IC50s, empleando el siguiente esquema de dilución: Pocilio H: 400 µ de compuesto (concentración final del compuesto en mezcla de reacción = 5/1 00 x 400 µ? = 20 µ? Pocilio G: dilución 1 : 1 0 del pocilio H (es decir 5 µ? de compuesto del pocilio H + 45 µ?_ DMSO 100%) (concentración final = 2 µ?) Pocilio F: dilución 1 : 10 del pocilio G (concentración final = 0,2 µ?) Pocilio E: dilución 1 : 10 del pocilio F (concentración final ,02 µ?) Pocilio D: dilución 1 : 10 del pocilio E (concentración final ,002 µ?) Pocilio C: dilución 1 : 10 del pocilio D (concentración final ,0002 µ? Pocilio B: dilución 1 : 10 del pocilio C (concentración final ,00002 µ?) Pocilio A: dilución 1 : 10 del pocilio B (concentración final , 000002 µ?) La determinación de IC50s o EC50s se realizan por triplicado. Por lo tanto, se puede preparar un Flashplate para manipular 3 compuestos, (es decir, las columnas 2, 3, y 4 son para el compuesto #1 , las columnas 5, 6 y 7 son para el compuesto #2, y las columnas 8, 9, y 1 0 son para el compuesto #3.) ) Agregar 50 µ?_ de membranas con RUP3 a todos los pocilios en las Columnas 2 a 10. (Antes del inicio del ensayo, se suspenden los pellets de la membrana congelada para RUP3 y CMV (células transfectadas con un plásmido de expresión que no contiene secuencias de RUP3), en 1 mi de bufferde unión, en general, para 1 placa de membranas. Las membranas se conservan en hielo todo el tiempo, y se emplea un politrón (politrón Brinkmann, modelo # PT-3 00) (configuración 6-7, para 15-20 segundos) para obtener una suspensión homogénea de membranas.) la concentración de proteínas se determina por medio del equipo de ensayo de proteína Bradford siguiendo las instrucciones del equipo, empleando el estándar suministrado con el equipo como referencia. La concentración de proteínas de las membranas se regula con buffer de unión, de manera que 50 µ?_ de membranas = 15 ug de proteína (es decir 0,3 mg/ml de proteína). 6) En la columna 1 , Pocilios A, B, C, y D, agregar 50 µ? de membranas RUP3. A los pocilios E, F, G, y H, agregarles 50 µ? de membranas CMV, (las membranas C V poseen la misma concentración proteica que las membranas RUP3). 7) Incubar 1 hora a temperatura ambiente con agitación sobre un agitador de plataforma giratoria. Cubrir con folio mientras se agita. 8) Después de 1 hora, agregar (a los 96 pocilios), 100 µ?_ del trazador 25l en el buffer de detección suministrado con el equipo Flashplate más proclin, preparado de la siguiente manera: Aspirar con pipeta por cada 10 mi por Flashplate: 100 mi de buffer de detección+ 1 mi de 125l + 0,2 mi de Proclin (el proclin ayuda a detener la producción de AMPc). Preparar una pequeña cantidad de mezcla de bufferde detección, en caso de poseer menos placas. 9) Agitar las placas en un agitador de plataforma giratoria durante 2 horas, cubriendo las placas con un laminado de plomo. 10) Sellar las placas con los selladores de película plásticos suministrados con el equipo Flashplate. 1 1 ) Contar las placas empleando un Contador TRI LUX 1450 Microbeta . Observar la puerta del contador para determinar el protocolo de recuento a utilizar. 1 2) Se analizan los datos en una Base de Datos Arena Datábase de acuerdo con la no fusión de RU P3 , IC50 EC50 para el ensayo de membrana con AMPc de 96-pocillos; el usuario debe ingresar la cantidad de compuestos y las concentraciones de los mismos. B. Criterios para la Ciclasa de Membrana 1 ) Señal a Ruido: Un porcentaje aceptable de señal a ruido para RUP3 puede oscilar entre 4 y 6. Las cpm en bruto se encuentran entre 1 800 y 2500 aproximadamente para RUP3 y entre 3500 y 4500 para CMV. Las cpm (o, en última instancia, pmoles de AMPc/pocillo) no pueden estar fuera de la curva estándar y no deberían aproximarse al pocilio A de la curva estándar (50 pmol/pocillo) ni al pocilio H (sin AMPc). Por lo general, los pmoles de AMPc producidos por el receptor RUP3 varían entre 1 1 y 13 pmol/pocillo (para 15 ug de proteínas/pocilio) y para CMV oscilan entre 2 y 3 pmol/pocillo (para 1 5 ug de proteínas/pocilio). ) Curva estándar: La inclinación debe ser lineal y las barras de error de los duplicados deben ser muy pequeñas. Los controles del receptor y de CMV no pueden estar fuera de la escala de la curva estándar, tal como se describe precedentemente. En caso de encontrarse los controles del receptor fuera del extremo superior de la curva estándar (es decir, a 50 pmol/pocillo o más), deberá repetirse el experimento mediante el empleo de una cantidad menor de proteínas. Sin embargo, dicho caso no se ha observado con membranas RUP3 transfectadas en forma transitoria (1 0 ug de ADN/placa de 15 cm, con 60 µ?_ de Lipofectamina y membranas preparadas al cabo de 24 horas de transfección) . 3) La curva IC50 o EC50 debería estar a un 1 00% (20% aproximadamente) del control de las membranas RUP3 en el extremo superior y descender a 0 (o hasta 20%) en el extremo inferior. El error estándar de las determinaciones por triplicado debería ser de +/- 10%. C. Estimulación de AMPc en células HIT-T15 El HIT-T15 (ATCC CRL#1777) es una línea de células de hámster inmortalizadas, productoras de insulina. Estas células expresan RUP3 y, por lo tanto, pueden emplearse para evaluar la capacidad de los ligandos de RUP3 de estimular o inhibir la acumulación de AMPc a través de su receptor expresado en forma endógena . En este ensayo, las células se dejan crecer hasta un 80% de confluencia y luego se distribuyen en una placa Flash de 96 pocilios (50.000 células/pocilio) a fin de detectar el AMPc a través de un "Ensayo de Placa Flash de AMPc" ( EN, Cat # SMP004). En resumen , las células se colocan en pocilios revestidos de anticuerpo anti-AMPc, los cuales contienen veh ículo, una concentración importante de ligandos de prueba o 1 µ? de forscolina. Esta última es un activador directo de adenilil ciclasa y sirve como control positivo para estimulación de AMPc en células HIT-T1 5. Todas las condiciones se prueban por triplicado. Al cabo de una hora de incubación para permitir la estimulación de AMP, se agrega una Mezcla de Detección compuesta por 25l-AMPc en cada pocilio y se deja incubar la placa durante una hora más . Luego, los pocilios se aspiran para remover el 125l-AMPc no ligado. La detección de 125l-A Pc ligado se lleva a cabo a través de un Contador icroBeta Wallac. La cantidad de AMPc de cada m uestra se determina por comparación con una curva estándar, la cual se obtiene mediante colocación de concentraciones fijas de AMPc en alg unos pocilios de la placa. D. Estimulación de la secreción de insulina en células H IT-T15 Se sabe q ue la estim ulación de AMPc en células HIT-T1 5 genera un aumento de secreción de insulina al modificar la concentración de glucosa en el medio de cultivo de 3mM a 1 5 mM. De esta manera, puede analizarse también la capacidad de los ligandos de RUP3 de estimular la secreción de insulina dependiente de glucosa (GSIS) en células H IT-T1 5. En este ensayo, se incuban 30.000 células/pocilio en una placa de 1 2 pocilios en un medio de cultivo que contiene 3 mM de glucosa sin suero durante 2 horas. Luego se modifican los medios; los pocilios reciben medios que contiene ya sea 3 mM o 1 5 mM de glucosa y, en ambos casos, un vehículo (DMSO) o una concentración importante de ligando de RUP3. Algunos pocilios reciben medios compuestos por 1 µ? de forscoiina como control positivo. Todas las condiciones se analizan por triplicado. Las células se incuban durante 30 minutos y la cantidad de insulina segregada en los medios se determina mediante ELISA, a través del empleo de un kit proveniente de Laboratorios Península (Cat # ELIS-7536) o Crystal Chem Inc. (Cat # 90060). E. Estimulación de la secreción de insulina en islotes de ratas aislados Al igual que con las células H IT-T1 5, se sabe que la estimulación de AMPc en islotes de ratas aislados genera un aumento de la secreción de insulina al modificarse la concentración de glucosa del medio de cultivo de 60 mg/dl a 300 mg/dl. La RUP3 es una GPCR expresada en forma endógena en las células productoras de insulina de islotes de ratas. De esta manera, puede analizarse también la capacidad de los ligandos de RUP3 de estimular GS IS en cultivos de ¡islotes de ratas. Este ensayo se lleva a cabo de la siguiente manera: A. Seleccionar entre 75 y 150 equivalentes de islotes (IEQ) para cada condición de ensayo mediante el uso de un microscopio de disección. Incubar hasta el día siguiente en un medio de cultivo de bajo contenido de glucosa. (Opcional.) B. Dividir los islotes de modo uniforme en muestras por triplicado de 25 a 40 equivalentes de islotes por muestra. Transferir a filtros de células estériles de 40 m de malla en pocilios de una placa de 6 pocilios con 5 mi de un medio de ensayo Buffer Krebs- Ringers (KRB) con bajo contenido de glucosa (60 mg/dl) .
C. Incubar durante 30 minutos (1 hora en caso de saltearse el paso hasta el día siguiente) a 37°C y 5% de C02. Reservar los sobrenadantes si se desea un control positivo de RIA. D. Transferir los filtros junto con los islotes a nuevos pocilios con 5ml/pocillo de KRB con un bajo contenido de glucosa. Esta es la segunda preincubación y sirve para eliminar la insulina residual o remanente del medio de cultivo. Incubar durante 30 minutos. E. Transferir los filtros a los pocilios próximos (Inferior 1 ) con 4 o 5 mi de KRB con un bajo contenido de glucosa. Incubar a 37° C durante 30 minutos. Recolectar los sobrenadantes en tubos de polipropileno de bajaunión, premarcados a los fines de la identificación, y mantenerlos fríos. F. Transferir los filtros a pocilios con un alto contenido de glucosa (300mg/dl, lo cual equivale a 16, 7 mM). Incubar y recolectar los sobrenadantes del modo descrito en el párrafo anterior. Enjuagar los islotes en sus filtros con un bajo contenido de glucosa para eliminar la insulina residual. En caso de recolectarse el enjuague para fines de análisis, emplear un pocilio de enjuague para cada condición (es decir, un conjunto de triplicados) . G. Transferir! los filtros a los últimos pocilios con medio de ensayo con bajo contenido de glucosa (Inferior 2). Incubar y recolectar los sobrenadantes del modo descrito anteriormente.
H. Centrifugar los sobrenadantes, conservados en frío, a 1800 rpm durante 5 minutos a una temperatura de entre 4 y 8°C con el fin de eliminar los islotes pequeños o fragmentos de islotes que excedan los 40 mm del tamiz. Remover todo excepto una cantidad inferior a 0,5-1 mi y distribuir por duplicado en tubos premarcados de baja unión. Congelar y almacenar a una temperatura inferior a -20° C hasta poder determinar las concentraciones de insulina. I. Las determinaciones de insulina se realizan de la manera descrita anteriormente o mediante Lineo Labs como servicio ordinario, a través del uso de su RIA para insulina de ratas (Cat. # RI-13K) . Ejemplo 2 A. Análisis por RT-PCR de la expresión de RUP3 en tejidos humanos (Figura 1 A). Se aplicó RT-PCR para determinar la distribución tisular de RUP3. Los oligonucleótidos empleados para la PCR presentaban las siguientes secuencias: ZC47: 5'-CATTGCCGGGCTGTGGTTAGTGTC-3' (iniciador de avance), (ID de SEQ No. : 3); ZC48: 5'-GGCATAGATGAGTGGGTTGAGCAG-3' (iniciador de reversa), (ID de SEQ No. : 4); y los paneles de ADNc de tejido humano múltiple ( TC, Clontech) se usaron como plantillas (1 ng de ADNc por amplificación de PCR). Se analizaron veintidós (22) tejidos humanos. La PCR se llevó a cabo mediante el uso de Platinum PCR Super ix (Life Technologies, Inc. ; se siguieron las instrucciones de fabricación) en una reacción de 50µ? de acuerdo con las siguientes secuencias: paso 1 , 95°C durante 4 min; paso 2, 95°C durante 1 min; paso 3, 60°C durante 30 seg; paso 4, 72°C durante 1 min; y paso 5, 72°C durante 7 min. Los pasos 2 a 4 se repitieron 35 veces. Las reacciones resultantes de PCR (15 µ?) se cargaron en gel de agarosa 1 ,5% a fin de analizar los productos de RT-PCR y se amplificó un fragmento específico de ADN de 466 pares de bases, representante de RUP3, a partir de ADNc de origen pancreático. También se observó una expresión baja en sub-regiones del cerebro. B. Análisis Dot-Blot de ADNc de la expresión de RUP3 en tejidos humanos (Figura 1 B). , Los resultados a partir del análisis de RT-PCR se confirmaron en un análisis dot-blot de ADNc. En este ensayo, se hibridizó una membrana (dot-blot) compuesta por ADNc de 50 tejidos humanos (Clontech) con una sonda de ADN radiomarcada con 32P con secuencias derivadas a partir de RUP3 humano. Se observaron señales de hibridación en el páncreas y en el hígado fetal, lo cual sugiere que estos tejidos expresan RUP3. En otros tejidos analizados, no se detectó expresión significante alguna. C. Análisis de RUP3 mediante RT-PCR con islotes de Langerhans aislados de páncreas humano (Figure 1 C). Otro análisis de RUP3 mediante RT-PCR con islotes de Langerhans aislados de páncreas humanpdemostró una expresión fuerte de RUP3 en células de ¡islotes pero no en las muestra de control.
D. Análisis de ia expresión de RUP3 con ADNc proveniente de ratas mediante RT-PCR (Figura 1 D). Se analizó nuevamente la expresión de RUP3 con ADNc proveniente de ratas mediante la técnica de RT-PCR. Los ADNc de tejidos empleados en este ensayo se obtuvieron en Clontech, con excepción de aquellos para el hipotálamo y los islotes, los cuales se prepararon de manera interna. Las concentraciones de cada muestra de ADNc se normalizaron mediante un análisis por RT-PCR de control del gen interno GAPDH antes de ensayar la expresión de RUP3. Los oligonucleótidos empleados para la PCR presentaban las siguientes secuencias: RUP3 de rata ("rRUP3") en avance: 5'-CATGGGCCCTGCACCTTCTTTG-3' (ID de SEQ NO: 5); rRUP3 en reversa: 5'-GCTCCGGATGGCTGATGATAGTGA-3' (ID de SEQ NO:6). La PCR se llevó a cabo mediante el uso de Platinum PCR SuperMix (Life Technologies, Inc. ; se siguieron las instrucciones de fabricación) en una reacción de 50 µ? de acuerdo con las siguientes secuencias: paso 1 , 95°C durante 4 min; paso 2, 95°C durante 1 min; paso 3, 60°C durante 30 seg; paso 4, 72°C durante 1 min; y paso 5, 72°C durante 7 min. Los pasos 2 a 4 se repitieron 35 veces. Las reacciones resultantes de PCR (15 µ?) se cargaron en gel de agarosa 1 ,5% con el objeto de analizar los productos de RT-PCR y se amplificó un fragmento de ADN de 547 pares de bases representante de RUP3 de rata a partir de ADNc proveniente del páncreas, lo cual reveló un perfil de expresión similar al humano. Es dable destacar que en islotes aislados y en el hipotálamo se detectó una expresión fuerte. Ejemplo 3 La expresión de proteínas RUP3 se restringe a un linaje de células ß de isloteislotes pancreáticos (Figura 2). A. Se prepara un anticuerpo policlonal anti-RUP3 en conejos (Figura 2A). Los conejos se inmunizaron con un péptido antigénico con una secuencia derivada de RUP3 de rata ("rRUP3"). La secuencia del péptido era RGPERTRESAYHIVTISHPELDG y se identificaba en un 100% con RUP3 de ratón en la región correspondiente. A fines de facilitar el entrelazado de KLH antes de inyectar a los conejos, se incorporó en el extremo N-terminal de este péptido antigénico un residuo de cisteína. Los antisueros resultantes ("anti-rRUP3") y los sueros pre-inmunes correspondientes ("pre-rRUP3") se examinaron en relación con su reactividad inmune a RUP3 de ratón en ensayos de inmuno-transferencia (líneas 1 a 4). En este ensayo, la proteína de fusión GST-RUP3 se reconoció fácilmente a través del anti-suero anti-rRUP3 (línea 4), pero no a través de los sueros pre-inmunes (línea 2). La señal inmuno-reactiva pudo haberse eliminado eficientemente al realizar el ensayo de inmuno-transferencia en presencia de un exceso de péptido antigénico (paso 6). B. Expresión de RUP3 en células ß productoras de insulina de islotes pancreáticos (Figura 2B).
El páncreas de rata se prefundió con 4% de paraformaldehído (PFA) en PBS y se embebió en un medio de embebido OCT. Se prepararon secciones de diez micrones, se fijaron en portaobjetos de vidrio y se inmunotiñeron con antisueros pre-rRUP3 (Figura 2B, panel a) o con anti-rRUP3 (Figura 2B, paneles c y e), posteriormente se realizó una segunda tinción con IgG de asno anticonejo conjugado con fluorocromo Cy-3. También se co-inmunotiñó la sección con un anticuerpo anti-insulina monoclonal (Santa Cruz, Figura 2B, paneles b y d) como tinción primaria, a lo cual siguió una segunda transferencia con IgG de asno antiratón conjugado con FITC o con un anticuerpo de cabra anti-glucagon (Santa Cruz, Figura 2B, panel f) e IgG de asno anti-cabra acoplado a FITC. Las señales inmunofluorescentes se examinaron bajo un microscopio de fluorescencia. Se observó la expresión de RUP3 en células productoras de insulina (paneles c y d), pero no en células productoras de glucagon (paneles e y f). Estos datos demostraron que el RUP3 se expresa en células ß, pero no en las células ß de los islotes pancreáticos de las ratas. Al investigar la expresión de RUP3 en las secciones pancreáticas de los ratones, se obtuvieron resultados análogos. Ejemplo 4 Actividades Funcionales de RUP3 In Vitro (Figura 3). Se estableció que la RUP3 estimula la producción de cA P mediante la cotransfección de 293 células con: (1 ) un informante CRE-Luciferasa, en el cual la capacidad de estimular la producción de luciferasa de luciérnaga depende del aumento de A Pc en las células, y (2) un plásmido de expresión que codifica la forma humana de la RU P3 (Figura 3A) . Sírvase notar que las células cotransfectadas con un plásmido de expresión sin secuencias de RUP3 ("CMV" en Fig ura 3A) generan muy poca actividad de luciferasa, en tanto que las células transfectadas con un plásmido de expresión que codifica RUP3 ("RU P3" en Figura 3A) presentan un aumento al menos diez veces mayor en la actividad de luciferasa. Ello indica que la RUP3 estimula la producción de AMPc al introducirse en 293 células. Esta propiedad de la RUP3 se conserva a través de las especies , ya que la RU P3 del hámster estimula la actividad de luciferasa al introducirse en 293 células de un modo análogo al descrito en relación con la RUP3 humana (Figura 3B) . Se establece que el aumento de AMPc en células productoras de insulina hace que estas últimas presenten una capacidad aumentada de segregar insulina al aumentar las concentraciones de glucosa. Para probar si la RU P3 es capaz de liberar una cantidad mayor de insulina dependiente de glucosa, se empleó un retrovirus compuesto por RUP3 humana a fin de generar células Tu6 que expresen niveles más altos de RU P3. Las células Tu6 producen insulina, pero no expresan niveles apreciables de RUP3 ni manifiestan normalmente un aumento de liberación de insulina al encontrarse una cantidad mayor, de glucosa en el medio de cultivo. Tal como se muestra en la Figura 3C, las células Tu6 que se transdujeron con un virus de control que no contiene receptor alguno son aún capaces de producir insulina, aunque no manifiestan un aumento de secreción de insulina al modificar la concentración de glucosa en el medio de cultivo de 1 mM a 16 mM. Por el contrario, las células Tu6 que se transdujeron con retrovirus compuesto por RUP3 m uestran una secreción importante de insulina dependiente de glucosa (Figura 3C). Ejemplo 5 Efectos In vivo de agonistas de RU P3 en ia homeostasis de la glucosa en ratas. A. Prueba de tolerancia a la Glucosa por vía Oral (oGTT) Durante 1 5 horas, se mantuvieron en ayuno ratas macho Sprague Dawley con un peso de 200 g a 250 g aproximadamente. Luego, se las agrupó aleatoriamente (n=6) y se les suministró un agonista de RUP3 (Compuestos A194, A214 o D4) en una cantidad de 3, 10 o 30 mg/kg . Los compuestos se administraron en forma oral a través de una aguja de cebadura (p.o. , volumen 3 ml/kg) . A la hora 0, se evaluaron los niveles de glucosa en la sangre mediante un glucómetro (Elite XL, Bayer) y se administró a las ratas ya sea un vehículo (20% de hidroxipropil-beta-ciclodextrina) o u com puesto de prueba. Al cabo de treinta minutos luego de administrarse el compuesto de prueba, se evaluaron nuevamente los niveles de glucosa en la sangre y se adm inistró a las ratas una dosis de 2g/kg de dextrosa vía oral . Posteriormente, las medidas de glucosa en la sangre se tomaron al cabo de 30, 60 y 120 minutos. La Tabla 8 ilustra el porcentaje de inhibición medio de excursión de glucosa para cada compuesto de prueba, resultante del promedio entre los seis animales del grupo sujeto a tratamiento. Estos resultados demostraron que los agonistas de RUP3, los Compuestos A194, A214 y D4 disminuyeron el nivel de glucosa en la sangre luego de ser desafiados con glucosa. TABLA 8 Porcentaje Medio de Inhibición de Excursión de Glucosa Ejemplo 6 Generación de Líneas Estables de Tu6/ RUP3 Para la producción de Células Tu6 que expresen niveles altos de RUP3, se generó un retrovirus con un casette de expresión para RUP3. En síntesis, la secuencia codificadora de RUP3 se clonó dentro del vector retroviral pLNCX2 (Clontech, Cat # 6102-1 ). La línea de células anfotrópicas PT-67 de envoltura (Clontech, K1060-D) se transfectaron con el vector parental pLNCX2 o pLNCX2/RUP3 mediante el uso de Lipofectamina y se establecieron líneas estables de acuerdo con directivas proporcionadas por el vendedor de PT-67. El sobrenadante con retrovirus se obtuvo mediante recolección de los medios a partir de los estables resultantes de acuerdo con las órdenes del fabricante. Luego las células Tu6 se infectaron con retrovirus en una placa de 1 0 cm. al incubarse en una solución de 1 mi de sobrenadante viral/ 9 mi de medio de cultivo compuesto por 40 ug/ml de polibreno durante 24 horas. Luego, el medio se cambio a medio de cultivo compuesto por 300 ug/ml de G41 8. Finalmente, se crearon los clones resistentes a G418 por medio del casette de genes de resistencia a la neomicina presente en el vector pLNCX2, lo cual indicó la integración exitosa del retrovirus dentro del genoma Tu6. La expresión de RUP3 en las colonias de Tu6/RUP3 resistentes a G418 se confirmó mediante Northern blot. Ejemplo 7 Secreción de insulina, Estables de Tu6 Para medir la secreción de insulina a partir de líneas de células de roedores productoras de insulina, primero se cultivaron las células hasta el día siguiente en medios sin glucosa ni suero. A la mañana siguiente, se colocaron las células en los mismos medios suplementados con 1 mM o 16 mM de glucosa. Al cabo de 4 horas de incubación, los medios se recolectaron y se analizó la presencia de insulina en ellos a través del Sistema de Inmunoensayo Enzimático de Insulina de Ratas (ElA) (Amersham Pharmacia Biotech, Cat. # RPN 2567). En general, el ensayo se realizó mediante diluciones de medios de muestra a fin de asegurar que las medidas de la muestra se encuentren dentro de los límites de la curva estándar (la cual se generó mediante el uso de cantidades determinadas de insulina), tal como lo sugirió el fabricante.
Ejemplo 8 Ensayo de Unión al Receptor Además de los métodos descritos en el presente documento, existe otra manera de evaluar un compuesto de prueba que consiste- en determinar las afinidades de enlace con el receptor RUP3. Este tipo de ensayo requiere, por lo general, un ligando radiomarcado al receptor RUP3. En defecto del empleo de ligandos conocidos para el receptor RUP3 y compuestos radiomarcados de los mismos, los compuestos de Fórmula (I) pueden marcarse con un radioisótopo y utilizarse en un ensayo a fin de evaluar la afinidad de un compuesto de prueba con el receptor RUP3. Puede emplearse un compuesto radiomarcado de RUP3 de la presente invención en un ensayo de exploración a fin de identificar/evaluar los compuestos. En términos generales, puede evaluarse la capacidad de un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de prueba) para reducir la unión del "compuesto radiomarcado de la presente invención" con el receptor RUP3. De esa manera, la capacidad de competir con el "compuesto radiomarcado de la presente invención" o el Ligando Radiomarcado de RUP3 para la unión con el receptor RUP3 se encuentra directamente relacionada con la afinidad de unión del compuesto de prueba con el receptor RUP3. PROTOCOLO DE ENSAYO PARA LA DETERMINACIÓN DE LA UNIÓN AL RECEPTOR CORRESPONDIENTE A RUP3: A. PREPARACIÓN DEL RECEPTOR RUP3 Se cultivaron 293 células (hígado humano, ATCC) transitoriamente transfectadas con 1 0 ug de receptor RUP3 humano y 60 µL· de Lipofectamina (por placa de 15 cm .) , se las dejó desarrollar en las placas durante 24 horas (75% de confluencia) y, tras un cambio de medios, se removieron con buffer de Hepes-EDTA 10 ml/placa (20mM Hepes + 10 mM EDTA, pH 7,4). Luego, se centrifugaron las células en una centrífuga Beckman Coulter durante 20 minutos a 17.000 rpm (rotor JA-25.50). Con posterioridad, el pellet se suspendió nuevamente en 20 mM de Hepes + 1 mM de EDTA, pH 7,4 y se homogeneizó con un homogeneizador Dounce de 50 mi para luego centrifugarse una vez más. Luego de remover el sobrenadante, se almacenaron los pellets a -80°C hasta ser empleados en un ensayo de unión. Al emplearse en el ensayo, las membranas se descongelaron sobre hielo durante 20 minutos y luego se agregó 1 0 mi de buffer de incubación (20 mM de Hepes, 1 mM de MgCI2, 100 mM de NaCI, pH 7,4). Luego las membranas se sometieron a agitación vorticial para volver a suspender el pellet de la membrana sin procesar y homogeneizarlo con un homogenizador Brinkmann PT-31 00 Politron durante 15 segundos en configuración 6. La concentración de proteína de la membrana se determinó mediante el ensayo de proteínas BRL Bradford. B. ENSAYO DE U N IÓN Para la unión total, se agregó un volumen total de 50 µ? de membranas adecuadamente diluidas (diluidas en buffer de ensayo compuesto por 50mM de Tris HCI (pH 7,4), 1 0mM de MgCI2 y 1 mM de EDTA; 5 a 50ug de proteína) en placas de microtitulación de polipropileno de 96 pocilios y, a continuación, 1 00 µ?_ de buffer de ensayo y 50 µ?_ de Ligando Radiomarcado de RUP3. Para la unión no específica, se agregaron 50 µL· de buffer de ensayo en lugar de 100 µ? y otros 50 µ? de 10uM de RUP3 frío antes de agregar los 50 µ? de Ligando Radiomarcado de RUP3. Luego, se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 60 a 120 minutos. La reacción de unión se completó con el filtrado de las placas de ensayo a través de placas de filtración icroplate Devices GF/C Unifilter con un colector Brandell de 96 pocilios y el lavado con Tris HCI frío 50 mM de pH 7,4 compuesto por NaCl 0,9%. Luego, se selló la parte inferior de las placas de filtración, se agregó 50 µL· de Optiphase Supermix en cada pocilio, se selló la parte superior de las placas y se contaron las placas mediante un contador de centelleo Trilux MicroBeta. Para estudios de competencia de compuestos, en lugar de agregar 100 µL· de buffer de ensayo, se agregaron 1 00 µ? de compuesto de prueba adecuadamente diluido en pocilios apropiados y luego 50 µ? de Ligando Radiomarcado de RUP3. C. CÁLCULOS Los compuestos de prueba se ensayan primero en 1 y 0, 1 µ y luego en una serie de concentraciones elegidas de modo tal que la dosis media ocasionaría una inhibición del 50% aproximadamente de la unión del Ligando de Radio-RUP3 (es decir, IC50). La unión específica en ausencia de compuesto de prueba (B0) es la diferencia resultante de restar a la unión total (BT) la unión no específica (NSB) y, de modo similar, la unión específica (en presencia del compuesto de prueba) (B) es la diferencia resultante de restar a la unión de desplazamiento (BD) la unión no específica (NSB) . La IC5o se determina a partir de una curva de respuesta de inhibición, logit-log plot de % B/Bo vs. concentración del compuesto de prueba. El cálculo de K¡ se realiza mediante la transformación de Cheng y Prustoff: K¡ = IC50 / (1 [L] IKD) En la cual [L] es la concentración de un Ligando de RadióRUP3 empleado en el ensayo y KD es la constante de disociación de un Ligando de Radio-RUP3 determinado independientemente bajo las mismas condiciones deunión . EJ EMPLOS QUÍMICOS SÍNTESIS DE LOS COM PU ESTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN A continuación, se ilustran los com puestos de la invención y sus síntesis mediante los siguientes ejemplos. Los siguientes ejemplos se proporcionan con el objeto de definir la invención sin limitar esta última a las características específicas de estos ejemplos. Los nombres de los compuestos descritos en el presente documento, supra e infra, se ajustan al CS Chem Draw Ultra Versión 7.0.1 , AutoNom versión 2.2. En algunos casos, se emplean nombres comunes y se entiende que tales nombres comunes son reconocidos por parte de los expertos en el arte en cuestión. Química: Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (1 H RMNI) se registraron en un Varían Mercury Vx-400 equipado con una sonda autoencendible de 4 núcleos y gradiente z- o un Bruker Avance-400 equipado con una QNP (Sonda de NúcleoCudrupolar) o una BBI (I nversa de Banda Ancha) y gradiente z- . Los cambios químicos se expresan en partes por millón (ppm) con la señal de solvente residual empleada a modo de referencia. Las abreviaturas del RMN se usan de la siguiente manera: s = singulete, d = duplete, t = triplete, q = cuatriplete, m = multiplete, br = ancho. Las irradiaciones de microondas se efectuaron mediante el uso de un Sintetizador Emyrs (Química Personal) . La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó sobre gel de sílice 60 F254 (Merck) , la cromatografía preparativa en capa fina (TLC prep) se realizó sobre placas de 1 mm (Whatman) de PK6F gel de sílice 60 A y la cromatografía en columna se llevó a cabo en una columna de gel de sílice mediante el uso de Kieselgel 60, 0, 063 a 0,200 mm (Merck) . La evaporación se realizó ¡n vacuo en un evaporador rotativo Buchi. Durante las filtraciones del paladio se utilizó Celite 545 ®. Espectros LCMS: 1 ) PC: bombas de HPLC: LC-10AD VP, Shimadzu I nc. ; controlador de sistema de H PLC: SCL-1 0A VP, Shimadzu Inc; Detector de UV: SPD-1 0A VP, Shimadzu Inc; Autosampler: CTC HTS , PAL, Leap Scientific; Espectrómetro de masa: API 1 50EX con fuente de Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1 , 2, 2) Mac: bombas de HPLC: LC-8A VP, Shimadzu Inc; controlador de sistema de HPLC: SCL-10A VP, Shimadzu Inc. Detector UV: SPD-10A VP, Shimadzu I nc; Autosampler: 215 Liquid Handler, Gilson Inc; Espectrómetro de masa: API 150EX con fuente de Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex; Software: Masschrom 1 ,5,2. EJEMPLO 9 Ejemplo 9.1 : Preparación de fer-butil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pira2ol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico(Compuesto A1 ). Paso 1 : Preparación de 5-amino-1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol-4-carbon'itrilo. Se cargó un balón (100 mi), equipado con un condensador de reflujo y un septo de entrada de N2, con clorhidrato de 4-(metilsulfonil)fenilhidrazina (2 g, 9 mmol), y metóxido de sodio (0,49 g, 9 mmol). Se agregó metanol (20 mi) bajo una corriente de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15-20 minutos hasta que desapareció el color púrpura y se formó un precipitado blanco. A continuación de esto se agregó etoximetilenmalonitrilo (1 , 1 g, 9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 0 min. adicionales, posteriormente la mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 150 mins. La mezcla de reacción fría se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el producto en bruto. El residuo sólido se disolvió en EtOAc/H20. Se recolectó la capa de EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaCI, se secó sobre NaS04 y se concentró para dar una segunda porción del producto en bruto. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía flash (CH3OH 10%/ CH2Cl2) y se recristalizó a partir de metanol para dar un producto cristalino de color amarillo (625 mg, 26 %). H RMN (DMSO-d5, 400 Hz) d 3,27 (s, 3H), 6,98 (s, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,88 (s, 1 H), 8,06 (s, 2H). LCMS: calculada para C1 1 H10N4O2S 262,05, experimental 262,9 (MH+) Paso 2; Preparación de 1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ol. Se calentó a reflujouna mezcla de 5-amino-1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo (540 mg), ácido fórmico (10 mi) y H20 (1 mi) durante una noche a 102°C. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se observó un precipitado blanco. Se diluyó la mezcla con H20 (10 mi), se filtró a través de un embudo y se lavó cuidadosamente con H20, CH3OH, y dietiléter. Se recolectó el sólido blanco y se secó al vacío para dar el producto en bruto (300 mg, rendimiento de 50%). H RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 3,26 (s, 3H), 8, 12 (d, 2H), 8,29 (s, 1 H), 8,42 (d, 2H), 8,44 (d, 1 H), 12,61 (s, 1 H). LCMS: calculada C^H^I^OaS 290,05, experimental 291 ,2 (MH+). Paso 3: Preparación de 4-Cloro-1 -(4-metansulfonil-fen¡l)-1 H-pi razo l[3,4-d]pirim ¡dina Se colocó una barra de agitación en un balón de 50 mi equipado con un condensador de reflujo y un septo de entrada de N2, 1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ol (93 mg, 0,32 mmol), dimetilanilina (0,3 mi) y POCI3 (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 durante 5 minutos y se llevó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo rápidamente con CH2CI2. Luego, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc Hex= 1 : 1 ), se obtuvieron 4 mg de producto (rendimiento del 27 %). 1H RMN (D SO-d6 l 400 MHz) d 3,29 (s, 3H), 8, 19 (d, 2H), 8,53 (d, 2H), 8,89 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H). LCMS calculada C12H9CIN402S 308,01 , experimental 309, 1 (MH+). Paso 4: Preparación de ter-butil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazo![3,4-d]pirimidin-4-Hoxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A1 ). En un frasco de reacción de 16 mi, se colocó hidruro de sodio (7,8 mg, 60% en aceite, 0, 195 mmol) y 0, 5 mi de THF. Se agregó ter-butil éster del ácido 4-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico (10 mg, 0, 0487 mmol) a la suspensión y la mezcla se agitó durante 20 min bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente, seguido por el agregado lento de 4-cloro-1 -(4-metansulfoml-fenil)-1 H-pirazo![3,4-d]pirimidina (10 mg, 0,0325 mmol) . Después de agitar durante una noche bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente, toda la cloropirazolpirimidina de partida se había transformado, según lo indicado mediante LCMS. Luego, se concentró la mezcla de reacción al vacío y se purificó mediante cromatografía flash en columna empleando EtOAc 50%/ Hex como eluyente. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,49 (s, 9H), 1 ,85 (m , 2H), 2,09 (m, 2H), 3, 10 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 5,60 (m , 1 H), 8,09 (d, 2H), 8,26 (s, 1 H), 8,61 (d, 2H), 8,66 (s, 1 H). LCMS: calculada para C22H27 505S 473, 17, experimental 474,4 (MH+) Ejemplo 9.2: Preparación de ter-butil éster del ácido 4-[1 -(4- metansulfonil-fenil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A2). Paso 1: Preparación de 5-Amino-1-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo Siguiendo el procedimiento general mencionado anteriormente en el Ejemplo 9.1, se sintetizó el compuesto del título 5-amino-1-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo empleando 1-etoxietilidenmalononitrilo y clorhidrato de 4-(metilsulfonil)fenilhidrazina como un sólido amarillo. 1H R N (DMSO-d6, 400 MHz) d 2,18(s, 3H), 3,26(s, 3H), 6,94 (s, 2H), 7,9(d, 2H), 8,03(s, 2H). LCMS: se calculó C12H12N402S 276,07, experimental 277,1 (MH+) Paso 2: Preparación de 1-(4-Metansulfonil-fenil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ol. Siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 9.1, se preparó y aisló el compuesto del titulo 1-(4-metansulfonil-fenil)-3-metíl-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ol. 1H RMN (DMSO-d6/CDCI3, 400 Hz) d 2,54 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 8,02 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 12,41(s, 1H). LCMS: calculada para C13H12N403S 304,06, experimental 305,1 (MH+). Paso 3: Preparación de 4-Cloro-1-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina. Siguiendo el procedimiento general en el Ejemplo 9.1, se aisló el compuesto del título y se purificó mediante cromatografía flash en columna. 1H RMN (CDCl3> 400 MHz) d 2,84 (s, 3H), 3,011 (s, 3H), 8, 1 1 (d, 2H), 8,60 (d, 2H), 8,87 (s, 1 H). LCMS: calculado para C14H13CIN402S 336,04, experimental 337,2 (MH+). Paso 4: Preparación de ter-butil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-feniI)-3-rnetii-1 H-pirazol[3,4-d]pirirnidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A2). Se preparó el compuesto A2 mediante el procedimiento general del Ejemplo 9.1 , 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,49 (s, 9H), 1 ,89 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 3, 88 (m, 2H), 5,62 (m, 1 H), 8,08 (d, 2H), 8,58 (s, 2H), 8,61 (s, 1 H). LCMS calculada para C23H29N505S 487, 19, experimental 488,4 ( H+). Ejemplo 9.3: Preparación de ter-butil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-3,6-dimetil-1 H-pirazol[3)4-d]p¡rimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A3). Paso 1 : Preparación de N-[4-Ciano-2-(4-metansulfonil-feniI)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-acetamida. A un balón de 50 ml equipado con un condensador de reflujo y un septo de entrada de N2 se le colocó una barrade agitación, 5-amino-1 -(4-metansulfonil-feniI)-3-metil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo (85 mg, 0,31 mmol), cloruro de acetilo (5 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de N2 durante 24 hs a 60 °C. Se eliminó el cloruro de acetilo bajo presión reducida y se lavó el residuo sólido con CH2CI2 y EtOAc y se recolectó mediante filtración. Luego, el producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc : Hex= 1 : 1 ) y se recristalizó a partir de metanol. Se obtuvieron 55 mg de producto (rendimiento de 56 %). 1 H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 2,07 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 7,81 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 10,7 (s, 1 H). LC S: se calculó C^H^ ^S 318,08, experimental 319, 1 (MH+) Paso 2: Preparación de 1 -(4-Metansulfonil-fenil)-3,6-dimetil-1 ,5-dihidro-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ona En un balón de 50 mi equipado con una barra de agitación y un condensador a reflujo se agregó N-[4-ciano-2-(4-metansulfonil-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-acetamida (30 mg, 0,079 mmol), H20 (0,6 mi), y etanol (1 mi) seguido por solución acuosa de KOH 20 % (0,33 mi). La mezcla de reacción se tornó de color púrpura y se disolvió el sólido después de agregar KOH. Luego se agregó peróxido de hidrógeno (0,25 mi) a la solución anterior. Después de agitar durante 15 min a temperatura ambiente, se calentó la mezcla de reacción a 75°C durante una noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente se agregó lentamente ácido acético hasta que el pH alcanzó un rango entre 6-6,5. Luego se diluyó la mezcla con H20 y metanol. Se recolectó el precipitado resultante y se lavó con H20, metanol, dietiléter y se secó al vacío. El producto en bruto se empleó directamente en el paso siguiente sin otra purificación. 1 H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1 ,71 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,51 (s, 1 H), 3,25 (s, 3H), 8,05 (d, 2H), 8,46 (d, 2H). LCMS: se calculó C14H14N403S 318,08, experimental 319, 1 (MH+) Paso 3: Preparación de 4-Cloro-1 -(4-metansulfonil-fenil)-3,6-dimetil-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina. Siguiendo el procedimiento general en el Ejemplo 9.1 , se aisló el compuestos del título y se purificó mediante cromatografía flash en columna. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 2,79 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 8, 1 0 (d, 2H), 8,61 (d, 2H) . LCMS: calculado para C HH1 3CIN402S 336,04, experimental 337,2 ( H+). Paso 4: Preparación de ter-butil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-3,6-dimetii-1 H-p¡razol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A3). Se preparó el compuesto A3 empleando el procedimiento general en el Ejemplo 9.1 , 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,49 (s, 9H), 1 ,89 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 5,65 (m, 1 H), 8,05 (d, 2H), 8,59 (d, 2H). LCMS: calculado para C24H3i 505S 501 ,2, experimental 502,4 (MH+). Ejemplo 9.4: Preparación de isobutil éster del ácido 4-[1 -(4-Wletansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iIoxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A4). Procedimiento General para la Preparación de Carbamatos Se agitó una mezcla de Compuesto A6 (150 mg, 0,367 mmol), cloroformiato de isobutilo (0,057 mi, 0,44 mmol) y trietilamina (0, 1 mi) en DMF (8 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua a la mezcla y se recolectó el precipitado. Se obtuvo el Compuesto A4 como un sólido (88%). 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0,95 (d, 6H), 1 ,86-1 ,98 (m, 3H), 2, 1 1 -2, 13 (m, 2H), 3, 10 (s, 3H), 3,37-3,43 (m, 2H), 3,89-3,95 (m, 4H), 5,64-5,68 (m, 1 H), 8,09-8, 12 (m, 2H), 8,26 (s, 1 H), 8,60-8,63 (m, 2H), 8,67 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C22H27N505S 473,2, experimental 474,3 (MH+) .
Ejemplo 9.5: Preparación de isopropil éster del ácido 4-[1-(4-Wletansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A5) Se obtuvo el Compuesto A5 como un sólido (95%) mediante el procedimiento general descrito en el Ejemplo 9.4.1H RMN (CDCIs, 400 MHz) d 1,26 (d, 6H), 1,82-1,86 (m, 2H), 2,01-2,10 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,34-3,45 (m, 2H), 3,90-3,93 (m, 2H), 4,94 (sept, 1H), 5,44-5,48 (m, 1H), 8,09-8,12 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,60-8,62 (m, 2H), 8,67 (s, 1H). Masa exacta calculada para C21H25 5O5S 459,2, experimental 460,3 (MH+). Ejemplo 9.6: Preparación de 1 -(4- etansulfonil-feniI)-4-(piperidin-4-iloxi)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (Compuesto A6). Método General de Oesprotección En un balón de 200 mi se colocó una barrade agitación, Compuesto A1 (1,2 g), acetonitrilo anhidro (50 mi), y diclorometano (15 mi). Se agregó HCI 4M en 1,4-dioxano (15 mi) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 40 °C durante 10 minutos. La solución se tornó turbia. Se aisló el precipitado y se purificó mediante HPLC para dar el Compuesto A6, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 2,04 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 5,60 (m, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,61 (d, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,79 (s, 1H). LCMS: calculado para C^H^NsOsS 373,12, experimental 374,1 (MH+). Ejemplo 9.7: Preparación de {4-[1-(4- etansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperid¡n-1-il}-piridin-3-¡l-metanona (Compuesto A7).
Método General de Formación de Amidas Se colocó en un balón de 500 mi Compuesto A6 (146 mg, 0,36 mmol) y trietilamina (300 µ?). Se agregó DMF (15 mi) para disolver completamente el material sólido. Se agregó clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (96 mg, 0,54 mmol) a la solución y la mezcla se agitó durante una noche bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente. Después de que toda la amina de partida se transformó completamente según se indicó mediante LCMS, se detuvo la reacción por medio de la desactivación con agua. Luego, se concentró la mezcla de reacción al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa para dar el Compuesto A7. 1 H RMN (CDCI3, 400 Hz) d 2,06 (mt 2H), 2,22 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,55 (m, 1 H), 3,79 (m, 2H), 4, 15 (m, 1 H), 5,76 (m, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 8, 1 1 (d, 2H), 8,28 (s, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 8,61 (d, 2H), 8,68 (s, 1 H), 8,84 (m, 1 H), 8,92 (m, 1 H). LCMS calculado para C23H22 604S 478, 14, experimental 479, 1 (MH+) Ejemplo 9.8: Preparación de butil éster del ácido 4-[1 -(4-IWetansuIfonil-fenil)-1 H-pírazoi[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A48). Se disolvieron clorhidrato de 1 -(4-Metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (0, 17 mmol, 60 mg), cloroformiato de n-butilo (0, 19 mmol, 24 µ?) y trietilamina (0,51 mmol, 71 µ?) en DMF (2 mi) y se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con agua seguido por una extracción con acetato de etilo. La eliminación de los solventes orgánicos in vacuo dio el Compuesto A48 como un sólido blanco (40 mg, 50%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm) 8,67 (s, 1 H); 8,62 (d, 2H); 8,26 (s, 1 H); 8, 1 1 (d, 2H); 5,62 (h, 1 H); 4, 12 (t, 2H); 3,92 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 3, 10 (s, 3H); 2, 1 1 (m, 2H); 1 ,65 (m, 2H), 1 ,56 (p, 2H); 1 ,42 (s, 2H); 0,97 (t, 3H). Masa exacta calculada para C22H27 5O5S 473,55, experimental 474,4 (MH+). Ejemplo 9.9: Preparación de ciclopropilmetil éster del ácido 4-[1 -(2-FIuoro-4-metansuIfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirímidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A112). Se disolvieron di-imidazol-1 -il-metanona (0,25 mmol, 41 mg), y ciclopropilmetanol (0,25 mmol, 20 µ?_) en DMSO (2 mi) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego, se agregó clorhidrato de 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-ilsulfanil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (0, 18 mmol, 80 mg) y trietilamina (0,54 mmol, 75 µ?_). Se calentó la mezcla en un microondas durante 5 minutos a 120°C. Se monitoreó el progreso de la reacción mediante cromatografía en capa delgada y LCMS. La purificación mediante HPLC dio el Compuesto A112 como un sólido blanco (26 mg, 29 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm) 8, 72 (s, 1 H); 8,41 (s, 1 H); 7,87 (m, 3H); 4,40 (h, 1 H); 4,01 (m, 2H); 3,87 (d, 2H); 3,19 (m, 2H); 3,06 (s, 3H); 2, 17 (m, 2H); 1 ,73 (m, 2H); 1 ,07 (m, 1 H); 0,51 (m, 2H); 0,25 (m, 2H). Masa exacta calculada para C22H24F 5O4S2 505,59, experimental 506,20 (MH+). Ejemplo 9.10: Preparación de ciclobutilmetil éster del ácido 4-[1 -(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A1 13).
Se disolvieron di-imidazol-1 -il-metanona (0,25 mmol, 41 mg), y ciclobutil metanol (0,25 mmol, 24 µ?) en DMSO (2 mi) y se agitaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregaron clorhidrato de 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-ilsulfanil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (0, 18 mmol, 80 mg) y trietilamina (0, 54 mmol, 75 µ?). Se calentó la mezcla en un microondas durante 5 minutos a 120°C. El progreso de la reacción se monitoreó con cromatografía en capa delgada y LC S . La purificación mediante HPLC dio el Compuesto A113 como un sólido blanco (29 mg, 31 %). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm) 8,71 (s, 1 H); 8,22 (s, 1 H); 7,87 (m, 3H); 4, 37 (h, 1 H); 4,00 (m, 4H); 3, 16 (m, 2H); 3,05 (s, 3H)¡ 2,56 (m, 1 H)¡ 2, 12 (m, 2H); 2,01 (m, 2H); 1 ,85 (m , 2H); 1 ,73 (m, 4H). Masa exacta calculada para C23H26FN504S2 519,61 , experimental 520,3 (MH+). Ejemplo 9.11 : Preparación de 2-ciclopropil-etil éster del ácido 4-[1 -(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirim¡din-4-ilsulfanil]-piperidin-1-carboxílico {Compuesto A114). Se disolvieron di-imidazol- -il-metanona (0,25 mmol, 41 mg), y 2-ciclopropil-etanol (0,25 mmol, 32 L) en DMSO (2 mi) y se agitaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregaron clorhidrato de 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-ilsulfanil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (0, 18 mmol, 80 mg) y trietilamina (0,54 mmol, 75 µ?). Se calentó la mezcla en un microondas durante 5 minutos a 120 °C. El progreso de la reacción se monitoreó con cromatografía en capa delgada y LCMS. La purificación mediante HPLC dio el Compuesto A114 como un sólido blanco (35 mg, 36%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm) 8,71 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 7,86 (m, 3H); 4,37 (m, 1H); 4,10 (t, 2H); 3,96 (sancho, 2H); 3,19 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 2,12 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,39 (m, 2H); 1,00 (m, 2H); 0,65 (m, 1H). Masa exacta calculada para C23H26F 504S2519,61, experimental 520,3 (MH+). Ejemplo 9.12: Preparación de (5-Bromo-furan-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonN-feniI)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1 -¡l}-metanona (Compuesto A115). Se agregaron cloruro de oxalilo (0,51 mmol, 45 µ?) y DMF (cantidad catalítica) a ácido 5-bromo-furan-2-carboxílico (0,18 mmol, 36 mg) en diclorometano (3 mi). Se agitó la mezcla de reacción se durante 40 minutos a temperatura ambiente. Se eliminaron los solventes orgánicos con ayuda de vacío. Se redisolvió el concentrado en diclorometano y se agregaron clorhidrato de 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-ilsulfanil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (0,16 mmol, 70 mg) y trietilamina (0,47 mmol, 66 µ?) y se agitaron durante 1,5 horas a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitoreó con cromatografía den capa delgada y LCMS. La purificación mediante HPLC dio el Compuesto A115 como un sólido blanco (45 mg, 41%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm) 8,74 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,87 (m, 3H); 7,00 (d, 1H); 6,49 (s, 1H); 4,50 (h, 1H); 4,34 (m, 2H); 3,42 ( s ancho, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,28 (m, 2H); 1,85 (m, 2H). Masa exacta calculada para C22H 9BrF 504S2 580,45, experimental 582,3 (MH+).
Ejemplo 9.13: Preparación de pentil éster del ácido 4-[1 -(4-Metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d] pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A117). Se disolvieron di-imidazol-1 -il-metanona (0, 51 mmol, 83 mg), y n-pentanol (0,51 mmol , 56 µ?) en D SO (1 mi) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregaron 1 -(4-metansulfonil-fenil)-4-(piper¡din-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (0, 17 mmol, 70 mg) y trietilamina (0,51 mmol , 72 µ?_) y se calentaron en un microondas a 120°C durante 6 minutos. El progreso de la reacción se monitoreó mediante LCMS. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. La eliminación de solventes orgánicos in vacuo y la purificación mediante HPLC dio el Compuesto A1 17 como un sólido blanco (33 mg, 32 %). Masa exacta calculada para C23H29N5O5S 487,57, experimental 488,20 (MH+). Ejemplo 9.14: Preparación de 1 -etil-propil éster del ácido 4-[1 -(4-NIetansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A1 18). Se disolvieron di-imidazol-1 -il-metanona (0,51 mmol, 83 mg), y pentan-3-ol (0, 51 mmol , 56 µ?) en DMSO (1 m i) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregaron 1 -(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3 ,4-d]pirimidina (0, 17 mmol, 70 mg) y trietilamina (0 , 51 mmol, 72 µ?) y se calentaron en un microondas a 120°C durante 6 minutos. El progreso de la reacción se monitoreó mediante LCMS. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. La eliminación de solventes orgánicos in vacuo y la purificación mediante HPLC dio el Compuesto A118 como un sólido blanco (14 mg, 14 %). Masa exacta calculada para 487,57, experimental 488,20 (MH+). Ejemplo 9.15: Preparación de 2-etil-butil éster del ácido 4-[1-(4-WIetansulfonil-feni!)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi3-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A119). Se disolvieron di-imidazol-1-il-metanona (0,51 mmol, 83 mg), y 2-etil-butan-1 -ol (0,51 mmol, 52 mg) en DMSO (1 mi) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregaron 1-(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (0,17 mmol, 70 mg) y trietilamina (0,51 mmol, 72 µ?) y se calentaron en un microondas a 120°C durante 6 minutos. El progreso de la reacción se monitoreó mediante LCMS. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. La eliminación de solventes orgánicos in vacuo y la purificación mediante HPLC dio el Compuesto A119 como un sólido blanco (38 mg, 36 %). Masa exacta calculada para C24H3iN5OsS 501,60, experimental 502,3 (MH+). Ejemplo 9.16: Preparación de ciclopentilmetil éster del ácido 4-[1-(4- etansulfonil-fenil)- H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperídin-1-carboxílico (Compuesto A120). Se disolvieron di-imidazol-1-il-metanona (0,51 mmol, 83 mg), y ciclopentil-metanol (0,51 mmol, 51 mg) en DMSO (1 mi) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregaron 1 -(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (0, 17 mmol, 70 mg) y trietilamina (0,51 mmol, 72 µ?.) y se calentaron en un microondas a 120°C durante 6 minutos. El progreso de la reacción se monitoreó mediante LCMS. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. La eliminación de solventes orgánicos in vacuo y la purificación mediante HPLC dio el Compuesto A120 como un sólido blanco (30 mg, 29 %). Masa exacta calculada para C24 H29 N505S 499,58, experimental 500,4 (MH+). Ejemplo 9.17: Preparación de 2,2-dimetiI-propil éster del ácido 4-[1-(4- etansuIfonií-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]p¡rimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A124). Se disolvieron clorhidrato de 1 -(4-Metansulfonil-fenil)-4-(p¡peridin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (0, 17 mmol, 70 mg), cloroformiato de neopentilo (0,25 mmol, 37 µ?) y trietilamina (0,51 mmol, 72 µ?) en DMF (2 mi) y se agitaron durante 60 minutos a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se monitoreó mediante TLC y LCMS. La mezcla de reacción se desactivó con agua. Se . extrajo el producto con acetato de etilo. La eliminación de solventes orgánicos in vacuo y la purificación mediante HPLC dio el Compuesto A124 como un sólido blanco (28 mg, 27 %). Masa exacta calculada para C23H29N505S 487,57, experimental 488,20 (MH+). Ejemplo 9.18: Preparación de (5-Butil-p¡rid«n-2-M)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolj;3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 - il}-metanona (Compuesto A125). Se disolvieron ácido 5-Butil-piridin-2-carboxílico (92 mg, 0,51 mmol) y cloroformiato de isopropilo (70pL, 0,51 mmol) en DMF y se agitaron a temperatura ambiente durante 40 min. Luego se agregaron clorhidrato de 1 -(4-Metansulfonil-fenil)-4-(píperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (70 mg, 0, 17 mmol) y trietilamina (72 µ?_, 0,51 mmol) y se continuó agitando durante 24 horas. El progreso de la reacción se monitoreó mediante TLC y LCMS. La eliminación de solventes orgánicos in vacuo y la purificación mediante HPLC dio el Compuesto A 25 como un sólido blanco (13 mg, 13%). Masa exacta calculada para C27H30N6O4S 534,63, experimental 535,20 (MH+). Ejemplo 9.19: Preparación de (4-Difluorometoxi-feníl)-{4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidín-4-¡loxi]-piperidin-1 -il}-metanona (Compuesto A193). Se agitaron juntos ácido 4-difluorometoxi-benzoico (527 mg, 2,8 mmol) y HATU (1 ,06 g, 2,8 mmol) en DMF a temperatura ambiente durante 30 min. Después se agregaron clorhidrato de 1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-djpirimidina (800 mg , 1 ,87 mmol) y trietilamina (785 µ?, 5,61 mmol). Se permitió que la mezcla resultante se agite durante 24 horas. El progreso de la reacción se monitoreó mediante TLC y LCMS. La eliminación de solventes orgánicos in vacuo y y la purificación mediante HPLC dio el Compuesto A193 como un sólido beige (127 mg, 32%). Masa exacta calculada para C25H22F2 5O5S 561 ,53, experimental 562,2 (MH+) Ejemplo 9.20: Preparación de 1 -(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1 H-pirazoI[3,4-d]pirimidina (Compuesto A198). Paso 1 : Preparación de N-hidroxi-isobutiramidina. Se combinó una solución de isobutironitrilo (276 g, 4,0 mol) en EíOH (2,0 L) con hidroxilamina (solución acuosa al 50%, 1 , 1 L, 16 mol), y se calentó a reflujo durante 5 h. Luego se retiró el solvente in vacuo, y se eliminó el agua residual ¡azeotrópicamente con tolueno. Luego el residuo se retomó en CH2CI2, se secó sobre MgS04, y se eliminó el solvente para dar un sólido blanco (402 g, rendimiento de 98%). 1 H RMN (CDCI3) d 7,94 (br s, 1 H), 4,55 (br s, 2 H) , 2,47 (m, 1 H), 1 ,20 (d, 6 H, J = 7, 1 Hz). Paso 2: Preparación de 1 -ciano-4-h¡droxipíperidina. Se equipó una matraz de 3 bocas, de 5 litros, con agitación mecánica, un condensador de reflujo y un embudo de adición de polvo. Se agregó bicarbonato de sodio (840 g, 10 mmol) por medio del embudo para polvo mientras se agitaba, luego se agregó gradualmente agua (ca. 300-400 mi) mientras se agitaba vigorosamente para formar una mezcla pastosa uniforme y espesa. Luego se colocó el matraz en un baño de hielo y se agregó una solución de 4-hidroxipiperidina (506 g, 5,00 mol) en CH2CI2 (1 ,0 L), y se mezclaron los contenidos vigorosamente mientras se enfriaba. Se agregó gota a gota una solución de bromuro de cianógeno (640 g, 6,0 mol) en CH2CI2 (600 mi) durante 2 horas, y se continuó agitando durante 30 min adicionales. Se eliminó el baño de hielo y se remplazó el agitador mecánico por un agitador magnético y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. El matraz se sometió nuevamente a agitación mecánica y se agregó carbonato de sodio (100 g) para garantizar la neutralización completa. Se agregó MgS04 (500 g) y se continuó agitando vigorosamente durante 15 min. se filtró la suspensión resultante, enjuagando con CH2CI2 (2,0 L). Al eliminar el solvente se obtuvo un aceite viscoso color ámbar claro para dar 1-ciano-4-hidroxipiperidina (574 g, rendimiento de 91%). 1H RMN (CDC ) d 3,80 (m, 1 H), 3,39 (m, 2 H), 3,05 (m, 2 H), 1,87 (m, 2 H), 1,70 (br s, 1 H), 1,62 (m, 2 H); MS m/z 212,1 {M% Paso 3: Preparación de 1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ol. En una variación del método descrito por Yarovenko et al, (Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci. 1991, 40, 1924) se agregó ZnCI2, (1 N en éter, 120 mi, 120 mmol) gota a gota durante 15 min a una solución agitada magnéticamente de /V-hidroxi-isobutiramidina (12,2 g, 120 mmol) e 4-hidroxi-piperidin-1-carbonitrilo (12,6 g, 100 mmol) en acetato de etilo (500 mi). Inmediatamente después de la adición se formó un precipitado, y en un punto la barra de agitación se inmovilizó en la matriz requiriendo que la reacción se agitara manualmente durante el resto de la adición. Después de dejar reposar durante 15 min, se decantó el sobrenadante y se filtró y se enjuagó el residuo dos veces con éter, dando un precipitado blanco y duro que se recolectó mediante filtración. Este material se retomó en HCI conc. (50 ml), se diluyó a 4 N con EtOH (100 mi), y se calentó a reflujo durante 1 h. Al enfriarse, se eliminó un precipitado blanco mediante filtración, luego el filtrado se redujo a 50 mi y se diluyó con 1 00 mi de agua. Se agregó Na2C03 sólido hasta basicidad de la mezcla , se agregó CH2CI2 y se filtró la mezcla resultante, enjuagando con CH2CI2, Se separó el extracto orgánico, se secó sobre MgS04, y se eliminó el solvente para dar un aceite viscoso ámbar como 1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ol (15,0 g, rendimiento del 71 %): H R N (CDCIs) d 3,95 (m, 3 H), 3,37 (m, 2 H), 2,88 (m , 1 H), 2,34 (br s, 1 H), 1 ,93 (m, 2 H), 1 ,63 (m, 2 H), 1 ,28 (d, 6 H, J = 7, 1 Hz); MS m/z 212,3 (M+). Paso 4: Preparación de 1 -(2-Fluoro-4-metansuIfonil-fenil)-4-[1 -(3-¡sopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-¡loxi]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (Compuesto A198). Se agitaron 1 -(3-lsopropil-[ ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ol (338 mg , 1 ,6 mmol) e hidruro de sodio (87 mg, 3,66 mmol) juntos en THF seco (2 mi) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se agregó 4-Cloro-1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina y se continuó la agitación de la reacción a temperatura ambiente durante 45 minutos. Su progreso se monitoreó mediante cromatografía en capa delgada y LCMS. Se trató la mezcla con agua y se extrajo el compuesto deseado con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica in vacuo. La purificación mediante HPLC dio el Compuesto A198 deseado como un sólido blanco (600 mg, 98%). Masa exacta calculada para C22H24F 7O4S 501 ,53, experimental 502,2 (MH+).
Ejemplo 9.21: Preparación de 2-{4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-Hoxi]-piper¡d¡n-1-¡l}-1-(4-trifluorometoxi-fenil)-etanona (Compuesto A94). Método General de Alquilación En un balón de 10 mi equipado con una entrada de N2 se colocó una barrade agitación, 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (43 mg, 0,1 mmol), K2C03 (138 mg, 1 mmol) y DMF (1 mi). Se agregó 2-Bromo-1-(4-trifluorometoxi-fenil)-etanona (30 mg, 0,1 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró la solución resultante y se concentró en vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar el Compuesto A94, 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 2,43 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,81 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,96 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,65 (s, 1H). Masa exacta calculada para C26H23 4 505S 593,14, experimental 594,3 (MH+). Ejemplo 9.22: Preparación de 2-{4-[1-(2-Fluoro-4-metansulfonil-feniI)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -(3-fluoro-fenil)-etanona (Compuesto A95). Se preparó el Compuesto A95 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9,21; purificándolo mediante HPLC preparativa. H RMN (CDC , 400 MHz) d 2,43 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 4,78 (s, 2H), 5,81 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,96 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,65 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C25H23F2N504S 527, 14, experimental 528,3 (MH+). Ejemplo 9.23: Preparación de 2-{4-[1 -(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-píperidin-1 -il}-1 -piridin-2 il-etanona (Compuesto A96). Se preparó el Compuesto A96 de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9,21 ; purificándolo mediante HPLC preparativa. 1 H RMN (CDC , 400 MHz) d 2,46 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 3, 14 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 5,86 (m, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,91 (m, 1 H), 7,96 (m, 3H) , 8, 1 1 (m, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,68 (m, 1 H). Masa exacta calculada para C24H23F 604S 510, 15, experimental 51 1 ,3 (MH+). Ejemplo 9.24: Preparación de ter-butil éster del ácido 4-[1 -(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A74); e isopropil éster del ácido 4-[1 -(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A129). Paso 1 : Preparación de 5-Amíno-1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo. Se disolvieron (2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-hidrazina (1 g, 4,89 mmol) y metóxido de sodio (30 mg, 0,489 mmol) en metanol bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 10 min y se agregó 2-etoximetilen-malononitrilo (0,6 g, 4,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y luego se llevó a reflujo durante 2 horas. Se eliminó el solvente bajo presión reducida; se suspendió el residuo en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se concentró el solvente, dando 5-amino-1 -(2-fluoro-4-metansulfon¡l-fenil)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo como un sólido amarillo (1 ,2 g, 87,5%). H RMN (400 MHz D SO-d6) d (ppm): 7,96 (d, 1 H); 7,93 (m, 1 H); 7,80 (s, 1 H); 7,74 (m, 1 H); 6,89 (s, 2H); 3,24(s, 3H). Masa exacta calculada para C11 H9FN4O2S 280, 04, experimental 281 ,30 (MH+, 100%). Paso 2: Preparación de 1 -(2-Fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirim¡din-4-ol. Se suspendió 5-amino-1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo (1 ,2 g, 4,28 mmol) en ácido fórmico (20 mi, 530 mmol) y agua (2 mi) y la mezcla se llevó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se agregaron 15 mi de agua, causando la precipitación de 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ol (0,774 g, 58,6%) en forma de un sólido blanco. El sólido se recuperó por filtración y se lavó completamente con agua, metanol y éter. El polvo se mantuvo a alto vacío durante una noche. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12,4 (s, 1 H); 8,29 (s, 1 H); 8,00 (d, 1 H); 7,97 (m, 1 H); 7,82 (m, 2H); 3,21 (s, 3H). Masa exacta calculada para C-, 2H 8FN403S 308,04, experimental 309,30 (MH+, 100%). Paso 3: Preparación de 4-cloro-1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazoI[3,4-d]pirimidina. Se suspendió 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazol[3,4-d]p¡rimidin-4-ol (0,774 g, 2,51 mmol) en POCI3 (23 mi, 251 mmol) y dimetilanilina (0,69 mi) y la mezcla se sometió a reflujo durante 18 horas. El solvente se concentró a presión reducida y el residuo se cargó en una columna de gel de sílice. El producto eluyó utilizando acetato de etilo 5%/ diclorometano. La eliminación del solvente dio 4-cloro-1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina en forma de un sólido blanco (0,781 g, 95%). 1 H R N (400 MHz DMSO-d6) 5 (ppm): 9, 14 (s, 1 H); 9,07 (s, 1 H); 8,34 (d, 1 H); 8,24 (m, 1 H); 8,20 (m, 1 H); 3,55(s, 3H). Masa exacta calculada para C12H8CIFN402S 326, experimental 327,2 (MH\ 100%). Paso 4: Preparación de ter-butil éster del ácido 4-[1 -(2-fIuoro-4-metansulfon¡l-fenü)-1 H-pirazol[3,4-d]piriinidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A74). En un balónbalón de 500 mi equipado con un septo de entrada de N2 se colocó una barra de agitación, NaH (60% en aceite mineral, 1 ,8 g, 45,6 mmol) y ter-butil éster del ácido 4-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico (1 ,53 g, 7,6 mmol). Se agregó THF (anhidro, 80 mi) a la mezcla. La suspensión resultante se agitó alrededor de 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregó en una porción 4-cloro-1 -(2-f!uoro-4-metansu!fonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (2,5 g, 7,6 mmol). La mezcla se agitó durante una noche en atmósfera de N2 a temperatura ambiente y la mezcla pastosa resultante se tornó levemente amarillenta. Se agregó CH2CI2 a la mezcla pastosa y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. La purificación mediante cromatografía en columna utilizando EtOAc 50%/ hexano dio el compuesto A74 en forma de un sólido blancuzco. Masa exacta calculada para C22H26F 5O5S : 491 , 16, experimental 492, 1 (MH+). Paso 5: Preparación de 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidín-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirim¡dina (Compuesto A238). En un balón de 500 mi se colocó una barra de agitación, el compuesto A74 (4,00 g), acetonitrilo (80 mi), y diclorometano (24 mi). Se agregó HCI 4M en 1 ,4-dioxano (24 mi) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución se tornó turbia. El precipitado se aisló y se secó al vacío para dar 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina. Masa exacta calculada para C17H18FN503S : 391 , 1 1 , experimental 392, 1 (MH+). Paso 6: Preparación de isopropil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimid¡n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A129). En un balón de 50 mi se colocó 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (80 mg, 0,2 mmol) y trietilamina (200 µ?). Se agregó DMF (3 mi) para disolver completamente el material sólido. El matraz de reacción se introdujo en un baño de hielo. Se agregó cloroformiato de isopropilo (1 ,0 M en tolueno, 0,22 mi) a la solución y la mezcla se agitó 2 horas en atmósfera de N2 a 0°C. Después que toda la amina de partida se transformótransformó completamente como se indicó mediante LCMS, la reacción se detuvo desactivándoladesactivándola con agua. La mezcla de reacción luego se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa para dar isopropil éster del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirim¡din-4-iloxi]-piper¡din-1-carboxílico (Compuesto A129). 1H R N (CDCI3, 400 Hz) d 1,27 (d, 6H), 1,9 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 5,63 (m, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,34 (s, 1H), 8,63 (s, 1H). Masa exacta calculada para C21H24F 5O5S: 477,15, experimental 478,2 (MH+). Ejemplo 9.25: Preparación de (4-et¡l-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fen¡l)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto A135). Procedimiento General para la Preparación de Amidas. En un recipiente de reacción de 50 mi equipado con una entrada de N2 se colocó una barra de agitación, ácido 4-etil-piridin-2-carboxílico, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (180 mg) y DMF (15 mi). La mezcla se agitó 20 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de N2. Se agregaron 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (310 mg) y trietilamina (403 µ?). Después de agitar 3-8 horas a temperatura ambiente en atmósfera de N2, la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa. El filtrado se concentró para dar el compuesto A135 en bruto. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa. 1H RMN (CDCl3, 400 Hz) d 1,35 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,71 (m, 3H), 3,87 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,73 (d, 1H). Masa exacta calculada para C25H25FN6O4S 524,16, experimental 525,2 (MH+). Ejemplo 9.26 Preparación de (5-bromo-p¡ridin-3-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto A139). El compuesto A139 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25, y se purificó mediante HPLC preparativa. Masa exacta calculada para C23H2oBrF 604S 574,04, experimental 575,2 (MH+). Ejemplo 9.27 Preparación de (5-etil-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto A183). El compuesto A183 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25, y se purificó mediante HPLC preparativa. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,37 (t, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,94 (m, 3H), 8,06 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,72 (s, 1H). Masa exacta calculada para C25H25F 6O4S 524,16, experimental 525,2 (MH+). Ejemplo 9.28: Preparación de (4-etoxi-fenil)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pir¡midin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto A184). En un balón de 50 mi equipado con una entrada de N2 se colocó 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H- pirazol[3,4-d]pirimidina (50 mg, 0,117 mmol) y trietilamina (65 µ?) y THF (0,8 mi). El matraz de reacción se introdujo en un baño de hielo. Se agregó cloruro de 4-etoxi-benzoílo (24 mg, 0,129 mmol) a la solución y la mezcla se agitó 2 horas en atmósfera de N2 a 0°C. Después que toda la amina de partida se transformó completamente como se indicó mediante LCMS, la reacción se detuvo desactivándola con agua. La mezcla de reacción luego se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna utilizando EtOAc como eluyente para dar el Compuesto A184. 1H R N (CDCI3l 400 MHz) d 1,43 (t, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 5,71 (m, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,92 (m, 3H), 8,33 (s, 1H), 8,62 (s, 1H). Masa exacta calculada para C26H26FN505S 539,16, experimental 540,2 (MH+). Ejemplo 9.29: Preparación de (5-butil-piridin-2-¡I)-{4-1-(2-fluoro-4-metansulfon¡l-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilox¡]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto A190). El compuesto A190 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25, y se purificó mediante HPLC preparativa. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0,96 (t, 3H), 1,41 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 2,76 (t, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,74 (m, 3H), 3,83 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,34 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,63 (s,1H). Masa exacta calculada para C27H29FN60 S 552,20, experimental 553,4 (MH+). Ejemplo 9.30 Preparación de {4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)- 1 H-p¡razol[3,4-d]pirimid¡n-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-(5-isopropoximetil-piridin-2-il)-metanona (Compuesto A192) Paso 1 : Preparación de 5-isopropoximetil-piridin-2-carbonitrilo En un tubo de reacción de microondas se colocó 2-cloro-5-isopropoximetil-piridina (0, 12 g , 0,66 mmol), Zn(CN)2 (0, 077 g, 0,66 mmol), tetraquis(trifenilfosfin)dipaladio (76 mg, 0,066 mmol), DMF (2 mi). La mezcla de reacción se calentó a 1 80°C durante 5 minutos. La mezcla resultante se trató con CH2CI2/H20. La capa de CH2CI2 se secó y se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando EtOAc 30%/ hexano. H RMN (CDCI8, 400 MHz) d 1 ,26 (d, 6H), 3,73 (m, 1 H), 4,59 (s, 2H), 7,68 (d, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 8,67 (s, 1 H) . Masa exacta calculada para C10H12N2O 176,09, experimental 177,2 (MH+). Paso 2: Preparación de ácido 5-isopropoxímetil-piridin-2-carboxílico En un balón de 25 mi se colocó etanol (4ml), solución de 5-isopropoximetil-piridin-2-carbonitrílo (1 g, 5,7 mmol) . Se agregó una solución de KOH (1 ,6 g, 28,36 mmol) en etanol (6 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche y se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla tipo gel resultante se agregó H20 y se acidificó con 6 mi de HCI 10%. La solución acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron y se concentraron para dar el ácido 5-isopropoximetil-piridin-2-carboxílico en bruto. El producto en bruto se purificó posteriormente mediante cromatografía en columna utilizando MeOH 20%/ CH2CI2. 1 H RMN (CDCI3, 400 Hz) d 1 ,26 (d, 6H), 3,74 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,60 (s, 1H). Masa exacta calculada para C 0Hi3NO3195,09, experimental 196,2 (MH+). Paso 3: Preparación de {4-[1-(2-fluoro-4-metansulfon¡l-fenil)-1H- pirazol[3,4-d]pir¡midin-4-iloxi]-piperid¡n-1-¡l}-(5-¡sopropoximetil- piridin-2-il)-metanona (Compuesto A192). El compuesto A192 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25, y se purificó mediante HPLC preparativa. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,25 (d,6H), 1,96 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,15" (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,73 (m, 3H), 3,90 (iti, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 5,73 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,33 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,63 (s,1H). Masa exacta calculada para C28H3oF 505S 567,20, experimental 568,4 (MH+). Ejemplo 9.31: Preparación de {4-[1-(2-fluoro-4-metansuIfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(5-isopropoxi-piridin-2-il)-metanona (Compuesto A194). Paso 1: Preparación de ácido 5-isopropoxi-piridin-2-carboxílico Se preparó ácido 5-isopropoxi-piridin-2-carboxílico de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.30 y se purificó mediante cromatografía en columna. 1H RMN (CDCI3, 400 Hz) d 1,41 (d, 6H), 4,70 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,24 (d, 1H). Masa exacta calculada para 181,07, experimental 182,2 (??-G). Paso 2: Preparación de {4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-¡I}-(5-isopropoxi-piridin-2-il)-metanona (Compuesto A194).
El compuesto A194 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25, y se purificó mediante HPLC preparativa. 1H RMN (CDCI3> 400 MHz) d 1,42 (d, 6H), 2,06 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,83 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,34 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,64 (s,1H). Masa exacta calculada para C26H27F 605S 554,17, experimental 555,4 (MH+). Ejemplo 9.32: Preparación de {4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimid¡n-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(5'-¡sopropoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipir¡dinilo (Compuesto A201). En un balón de 50 mi equipado con un septo de entrada de N2 se colocó una barra de agitación, NaH (60% en aceite mineral, 364 mg, 0,91 mmol) y 5'-isopropoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipirid¡nil-4-ol (215 mg, 0,91 mmol). Se agregó THF (anhidro, 3 mi) a la mezcla: La suspensión resultante se agitó alrededor de 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregó en una porción 4-cloro-1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (297 mg, 0,91 mmol). La mezcla se agitó durante una noche en atmósfera de N2 a temperatura ambiente y la mezcla pastosa resultante se tornó levemente amarillenta. Se agregó CH2CI2 a la mezcla pastosa y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. La purificación mediante HPLC preparativa dio el producto deseado en forma de un sólido blancuzco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,36 (d, 6H), 2,17 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,94 (m, 3H), 8,34 (s, 1H), 8,64 (s, 1H). Masa exacta calculada para C26H28FN504S 525,18, experimental 526,2 (MH+) Ejemplo 9.33: Preparación de 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fen¡l)-4-[1-(4-trifluorometoxi-fenil)-piperidin4-ilox¡]-1H-pirazol[3,4-djpirimidina (Compuesto A203). El compuesto A203 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.32, y se purificó mediante HPLC preparativa. H RMN (CDC , 400 MHz) d 2,46(m, 2H), 2,50(m, 2H), 3,14(s, 3H), 3,60(m, 2H), 3,78(m, 2H), 5,79(m, 1H), 7,36(d, 2H), 7,57(d, 2H), 7,95(m, 3H), 8,40(s, 1H), 8,66(s,1 H),11 ,15(m, 2H). Masa exacta calculada para C24H2iF4N504S 551,13, experimental 552,2 (MH+). Ejemplo 9.34: Preparación de 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(3-trifluorometoxi-fenil)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (Compuesto A207). El compuesto A207 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.32, y se purificó mediante HPLC preparativa. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 2,29(m, 2H), 2,49(m, 2H), 3,14(s, 3H), 3,48(m, 2H), 3,73(m, 2H), 5,74(m, 1H), 7,06(d, 1H), 7,14(s, 1H), 7,27(m, 1H), 7,45(t, 1H), 7,95(m, 3H), 8,38(s, 1H), 8,66(s,1H), 8,82(m, 2H). Masa exacta calculada para C24H2iF4N504S 551,13, experimental 552,2 (MH+). Ejemplo 9.35: Preparación de 5'-fluoro-4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-3,4,5,6-tetrariidro-2H- [1 ,2']bipiridinilo (Compuesto A130). Procedimiento General para aminación catalizada por paladio de bromuros de arilo con el nitrógeno de la piperidina. A un recipiente de microondas cónico de 5 mi se agregó secuencialmente Pd2(dba)3 (2,5% mol), tetrafluoroborato de 1 ,3-bis(2,6-di-i-propilfenil)-4,5-dihidroimidazolío (5 moles%), dioxano (anhidro, se agregó 1 mi por 0,3 mmol de sustrato de piperidina), (1 ,0 equiv.), bromuro de arilo (0,9-1 ,3 equiv.), y KOf-Bu (solución 1 ,0 M en THF, 3,5 equiv.). El recipiente se selló bajo atmósfera de N2 y se calentó mediante irradiación por microondas a 120°C hasta 130 °C durante 10-40 min (como se monitoreó mediante LC/MS). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (25 ml_) y H20 (25 mL). Las capas se mezclaron y se separaron y la capa acuosa se reextrajo con EtOAc (25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. Los productos se purificaron mediante HPLC de fase reversa: columna C18 Phenomenex® Luna (10 µ, 250 ? 21 ,2 mm), 5% (v/v) de CH3CN (que contiene 1 % v/v de TFA) en H20 (que contiene 1 % v/v de TFA) gradiente hasta 95% de H20, 20 ml/min, ? = 280 nm. HPLC/MS para 5'-fluoro-4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo (Compuesto A130): Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 x 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1 % v/v de TFA) en H20 (que contiene 1 % de v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, fr = 1 ,79 min, ESI+ = 387, 3 (M + H).
Ejemplo 9.36: Preparación de 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimid¡n-4-iloxi]-5'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinilo (Compuesto A131). El compuesto A131 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.35 y se purificó mediante HPLC preparativa.
HPLC/ S: columna C18 Alltech® Prevail (5µ, 50 ? 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1% v/v de TFA) en H20 (que contiene 1% v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, tr = 1,82 min, ESI+ = 465,2 (M + H). Ejemplo 9.37: Preparación de 4-[1-(4-metansulfonil-fen¡I)-1H-pirazol[3,4-d]pirimid¡n-4-iloxi]-6,-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro- 2H-[1,2']bipiridinilo (Compuesto A132). El compuesto A132 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.35 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: columna C18 Alltech® Prevail (5µ, 50 ? 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1% v/v de TFA) en H20 (que contiene 1% v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, tT = 3,00 min, ESf = 519,3 (M + H). Ejemplo 9.38: Preparación de (5'-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2,]bipiridinil-4-il)-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina (Compuesto A138). El compuesto A138 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.35 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: columna C18 Discovery® (5µ, 50 * 2,1 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1% v/v de TFA) en H20 (que contiene 1% v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 0,75 ml/min, ír = 1,62 min, EST = 468,3 (M + H). Ejemplo 9.39: Preparación de (6-cloro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto A143). Procedimiento general para acoplamiento de clorhidrato de 1-(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina con ácidos carboxílicos. A una solución de clorhidrato de 1-(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (35 mg, 0,086 mmol) en DMF (1,5 mi) y Et3N (45 µ!_, 0,33 mmol) se agregó el ácido carboxílico deseado, para el compuesto A143 el ácido deseado fue el ácido 6-cloro-nicotínico (0,11 mmol, 1,3 equiv), seguido de HATU (49 mg, 0,129 mmol). Las reacciones se agitaron a temperatura ambiente durante toda una noche, se diluyeron con CH3CN y se filtraron. Los compuestos se purificaron directamente mediante HPLC de fase reversa: columna C18 Phenomenex® Luna (10 µ, 250 ? 21,2 mm), 5% (v/v) de CH3CN (que contiene 1% v/v de TFA) en H20 (que contiene 1% v/v de TFA) gradiente hasta 95% de H20, 20 ml/min, ? = 280 nm. HPLC/MS para (6-cloro-pir¡din-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto A143); Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 * 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1% v/v de TFA) en H20 (que contiene 1% v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, tT = 2,56 min, ESI+ = 513,0 (M + H).
Ejemplo 9.40: Preparación de (5-cloro-piridin-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolt3,4-d]pirimidin-4-iIoxi]-piperidin-1 -il}-metanona (Compuesto A144). El compuesto A144 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 * 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1 % v/v de TFA) en H20 (que contiene 1 % v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, ír = 2,61 min, ESI+ = 513,0 (M + H). Ejemplo 9.41 : Preparación de {4-[1 ~(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-(1 -metiI-3-trifluoromet¡l-1 H-pirazoI-4-iI)-metanona (Compuesto A145). El compuesto A145 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 ? 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1 % v/v de TFA) en H20 (que contiene 1 % v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, tr = 2,58 min, ESf = 550, 1 (M + H). Ejemplo 9.42: Preparación de (2-cloro-piridin-4-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona (Compuesto A146). El compuesto A146 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: Columna ODS-A C18 Waters® YMC ™ (5 µ, 50 ? 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1 % v/v de TFA) en H20 (que contiene 1 % v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, tr = 2,58 min, ESi+ = 513, 1 (M + H). Ejemplo 9.43: Preparación de (4-hidrox¡-3-metoxi-fenil)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolt3,4-d]p¡rimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona (Compuesto A147). El compuesto A147 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 * 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1 % v/v de TFA) en H20 (que contiene 1 % v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, fr = 2,35 min, ESI+ = 524,3 (M + H). Ejemplo 9.44: Preparación de (4-cloro-3-nitro-fenil)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pir¡m¡din-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona (Compuesto A148). El compuesto A148 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ , 50 * 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1 % v/v de TFA) en H20 (que contiene 1 % v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, t, - 2,83 min, ESI+ = 557,3 (M + H). Ejemplo 9.45: Preparación de 1 -{4-[1 -(4-metansulfonil-fehíl)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-p¡peridin-1 -il}-3-metil-butan-1 -ona (Compuesto A149). El compuesto A149 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa.
HPLC/MS: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 * 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1 % v/v de TFA) en H20 (que contiene 1 % v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, fr = 2,75 min, ES!+ = 458,0 (M + H). Ejemplo 9.46: Preparación de {4-[1 -(4-metansuIfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-(S-p¡razol-1 -il-píridin-3-il)-metanona (Compuesto A150). El compuesto A150 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 * 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1 % v/v de TFA) en H20 (que contiene 1 % v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, tr = 2,70 min, ESf = 545,4 (M + H). Ejemplo 9.47: Preparación de (2-hidroxi-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona (Compuesto A151 ). El compuesto A151 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 * 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1 % v/v de TFA) en H20 (que contiene 1 % v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, fr = 1 ,95 min, ESI+ = 495,3 (M + H). Ejemplo 9.48: Preparación de (5,6-dicloro-piridin-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona (Compuesto A152).
El compuesto A152 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 x 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1% v/v de TFA) en H20 (que contiene 1% v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, rr = 2,81 min, ESI+ = 546,9 (M + H). Ejemplo 9.49: Preparación de (5-bromo-pirid¡n-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto A153). El compuesto A153 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 ? 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1% v/v de TFA) en H20 (que contiene 1% v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, tr = 2,66 min, ESI + = 559,2 (M + H). Ejemplo 9.50: Preparación de Ácido 5-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carbón i I}-nicotín ico (Compuesto A154). El compuesto A154 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 * 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1% v/v de TFA) en H20 (que contiene 1% v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, fr = 2,04 min, ESI+ = 523,3 (M + H). Ejemplo 9.51: Preparación de (1H-imidazol-4-il)-{4-[1-(4- metansulfoniI-feniI)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-íIoxi]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto A155). El compuesto A155 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/ S: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 ? 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1% v/v de TFA) en H20 (que contiene 1% v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, tr = 1,73 min, EST = 468,3 (M + H). Ejemplo 9.52: Preparación de {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimid¡n-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-metanona (Compuesto A157). El compuesto A157 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 ? 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1% v/v de TFA) en H20 (que "contiene 1% v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, fr = 2,08 min, ESI+ = 548,3 (M + H). Ejemplo 9.53: Preparación de (6-isobutilamino-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto A158). El compuesto A158 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 ? 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1% v/v de TFA) en H20 (que contiene 1% v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, fr = 2,58 min, ESI+ = 550, 1 (M + H). Ejemplo 9.54: Preparación de (6-etilamíno-piridin-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona (Compuesto A159). El compuesto A159 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 x 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1 % v/v de TFA) en H20 (que contiene 1 % v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, fr = 1 ,96 min, ESf = 522,3 (M + H). Ejemplo 9.55: Preparación de (6-ciclobutilam¡no-piridin-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona (Compuesto A160). El compuesto A160 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 ? 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1 % v/v de TFA) en H20 (que contiene 1 % v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, rr = 2, 15 min, ESI+ = 548,4 (M + H). Ejemplo 9.56: Preparación de (6-isopropilamino-p¡rid¡n-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimid¡n-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona (Compuesto A161 ). El compuesto A161 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 ? 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1% v/v de TFA) en H20 (que contiene 1% v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, t, = 2,05 min, ESf = 536,2 (M + H). Ejemplo 9.57: Preparación de [6-(1-etil-propilamino)-piridin-3-il]-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirim¡din-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto A162). El compuesto A162 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/ S: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 ? 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1% v/v. de TFA) en H20 (que contiene 1% v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, ír = 2,13 min, ESI+ = 550,2 (M + H). Ejemplo 9.58: Preparación de {4-[1-(4-metansulfoni!-fen¡l)-1 H-pirazol[3,4-dlpirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-[6-(1-propiI-butilamino)-piridin-3-il]-metanona (Compuesto A163). El compuesto A163 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 * 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1% v/v de TFA) en H20 (que contiene 1% v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, tT = 2,40 min, ESI+ = 578,5 (M + H). Ejemplo 9.59: Preparación de 5-benciloxi-2-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carbonil}-piran-4-ona (Compuesto A164). El compuesto A164 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 x 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1 % v/v de TFA) en H20 (que contiene 1 % v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, tt = 2,64 min, ESI+ = 602,3 (M + H). Ejemplo 9.60: Preparación de benzo[c]isoxazol-3-il-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenilí-I H-pirazoltS^-dlpirimidin^-iloxil-piperidin-l-¡l}-metanona (Compuesto A165). El compuesto A165 se preparó de manera similar a ia descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: Columna ODS-A C18 Waters® YMC™ (5 µ, 50 * 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1 % v/v de TFA) en H20 (que contiene 1 % v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, tr = 2,85 min, EST = 519,4 (M + H). Ejemplo 9.61 : Preparación de (4-cloro-piridin-2-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona (Compuesto A166). El compuesto A166 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: columna C18 Alltech® Prevail (5µ, 50 * 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1 % v/v de TFA) en H20 (que contiene 1 % v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, fr = 2,62 min, ESI* = 513,2 (M + H). Ejemplo 9.62: Preparación de 1 -{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pírimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-butan-2-ona (Compuesto A168). A una solución de clorhidrato de 1 -(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (30,0 mg, 0,073 m mmol) y Et3N (35 pl) en dioxano (1 ,5 mi) se agregó bromometil etil cetona (22 µ?, 0,219 mmol). La mezcla se calentó mediante irradiación por microondas a 100°C durante 10 min. La mezcla se diluyó con CH3CN (3 mi) y se purificó mediante HPLC de fase reversa: columna C18 Phenomenex® Luna (10 µ, 250 * 21 ,2 mm) , 5% (v/v) de CH3CN (que contiene 1 % v/v de TFA) en H20 (que contiene 1 % v/v de TFA) gradiente hasta 95% H20, 20 ml/min, ? = 214 nm para dar el compuesto A168 (7,8 mg , 0,014 mmol, 19% de rendimiento) aislado en forma de un sólido blanco. HPLC/MS: columna C1 8 Alltech® Prevail (5µ, 50 x 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1 % v/v de TFA) en H20 (que contiene 1 % v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, fr = 1 ,69 min, ESf = 444, 3 (M + H). Ejemplo 9.63: Preparación de 2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3, 4-d]pirim ¡din -4-iloxi]-piperidin-1 -carbón i l}-piran-4-ona (Compuesto A182). El compuesto A182 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.39 y se purificó mediante HPLC preparativa. HPLC/MS: Alltech® Prevail C18 columna (5µ, 50 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1 % v/v de TFA) en H20 (que contiene 1 % v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, fr = 2, 14 min, ESI+ = 496,2 (M + H). Ejemplo 9,64: Preparación de 5'-bromo-4-[1 -(4-metansulfonil- fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-3,4,5,6-tetra idro-2H-[1 ,2']bipiridinilo (Compuesto A206); y 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- irazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipin'dinilo (Compuesto A208). Paso 1 : Preparación de procedimiento general para sustitución aromática de 2-cloropiridinas con 4-hidroxipiperidina. Una solución de piperidin-4-ol (100 mg, 0,99 mmol), la 2-cloropiridina deseada (0, 99 mmol, 1 ,0 equiv.), y DI PEA (345 µ[_, 1 ,98 mmol) en isopropanol (1 ,5 mi) se calentó mediante irradiación por microondas a 160 °C durante 2,5 h. La reacción se purificó directamente mediante cromatografía en gel de sílice para dar el 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-ol deseado (utilizando 5-bromo-2-cloropiridina, se aisló 5'-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[ ,2']bipiridinil-4-ol con un 27% de rendimiento, 69, 1 mg, 0,27 mmol; utilizando 5-trifluorometil-2-cloropiridina, se aisló 5'-trifluorometil-3, 4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-ol con un 62% de rendimiento, 1 50,1 mg, 0,61 mmol). HPLC/ S para 5'-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-ol: columna C18 Alltech® Prevail (5µ, 50 * 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1 % v/v de TFA) en H20 (que contiene 1 % v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, fr = 1 , 17 min, EST = 258, 9 (M + H). HPLC/MS para 5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-ol: columna C18 Alltech® Prevail (5µ, 50 ? 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1% v/v de TFA) en H20 (que contiene 1% v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, t, = 1,47 min, ESP = 247,1 (M + H). Paso 2: Preparación del procedimiento general de adición de una hídroxil piperidina a 4-cloro-1-(4-metansulfon¡l-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina. A una solución del 5'-bromo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-ol deseado (69 mg, 0,27 mmol, 1,0 equiv.) en THF (1,5 mi) bajo atmósfera de N2 a temperatura ambiente se agregó NaH (60% p/p dispersión en aceite mineral, 25 mg, 0,62 mmol, 2,3 equiv.). Después de agitar durante 5 min se agregó 4-cloro-1-(4-metansulfonii-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pir¡midina (64,1 mg, 0,21 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con H20 (0,5 mi) y CH3CN (3,0 mi) y se purificó directamente mediante HPLC de fase reversa: columna C18 Phenomenex® Luna (10 µ, 250 * 21,2 mm), 5% (v/v) CH3CN (que contiene 1% v/v de TFA) en H20 (que contiene 1% v/v de TFA) gradiente hasta 95% H20, 20 ml/min, ? = 214 nm para dar el compuesto A206 (2,5 mg, 0,0056 mmol, 3% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. Compuesto A206: Preparación de HPLC/MS: C18 columna Alltech® Prevail (5µ, 50 4,6 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1% v/v de TFA) en H20 (que contiene 1% v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 3,5 ml/min, ír = 2,78 min, ESI+ = 531,2 (M + H). Compuesto A208; Preparación de HPLC/MS: columna C18 Discovery® (5µ, 50 ? 2,1 mm), 5% v/v de CH3CN (que contiene 1% v/v de TFA) en H20 (que contiene 1% v/v de TFA) gradiente hasta 99% v/v de CH3CN en H20, 0,75 ml/min, fr = 2,86 min, ESI+ = 519,3 (M + H). Ejemplo 9.65: Preparación de clorhidrato de 1-[2-fluoro-4-(metansulfonil)fenil]-4-[[1-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-pirrolidinil]oxi]- H-pirazol-[3,4-d]pirimidina (Compuesto A136). Paso 1: Preparación de (RS)-3-hidroxi-1-[(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]pirrolidina. Una mezcla de 5-clorometil-3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol (1,6 g, 10 mmol) y ( S)-3-hidroxipirrolidina (9B0 mg, 11 mmol) se combinaron puras, se diluyeron con MeCN (10 mi), y se agregó K2C03 (2,75 g, 20 mmol). La mezcla se calentó a 65°C durante 1 hora, y se filtró después del enfriamiento. El solvente se eliminó y el residuo se retomó en CH2CI2 y se enjuagó con agua. El extracto orgánico se secó sobre MgS04, el solvente se eliminó, y el residuo se retomó en éter y se filtró para eliminar una pequeña cantidad de subproducto de amonio cuaternario. La eliminación del solvente a partir del filtrado dio (RS)-3-hidroxi-1-[(3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)metil]pirrolidina en forma de aceite color ámbar (1,72 g, 82% de rendimiento): H RMN (DMSO-c/6) d 4,76 (d, 1 H, J = 4,5 Hz), 4,19 (m, 1 H), 3,90 (s, 2 H), 3,05 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,69 (m, 1 H), 2,53 (m, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 1,98 (m, 1 H), 1,54 (m, 1 H), 1,25 (d, 6 H, J = 6,8 Hz); MS m/z 212,1 ( +). Paso 2: Preparación de clorhidrato de 1-[2-fluoro-4- (metansulfon¡l)fenil]-4-[[1 -(3-isopropil-1 ,2,4-oxadiazol-5-'il)-3-pirrolidinil]oxi]-1 H-pirazol-[3,4-d]pirimidina (Compuesto A136). Una solución de 1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetiI)-pirrolidin-3-ol (422 mg, 2,0 mmol) en THF anhidro (5 mi) se agregó a una suspensión agitada de NaH (60% dispersión en aceite mineral, 480 mg, 12 mmol) en THF anhidro bajo atmósfera de N2, Después de agitar durante 10 min, se agregó 4-cloro-1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimid¡na (654 mg, 2,0 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h. La reacción luego se desactivó con agua y se extrajo con éter. El extracto orgánico se enjuagó con salmuera, se secó sobre MgS04 l y el solvente se eliminó. El residuo se trituró en éter caliente (3 X 10 mi), y los lavados con éter se decantaron, se combinaron y se redujeron en volumen. La cristalización a partir de éter/CH2CI2 4: 1 dio 425 mg de un sólido blanco. El filtrado se combinó con el residuo a partir de los lavados con éter y se sometió a cromatografía flash (NH3 7N 0,5%/ MeOH en CH2CI2) para suministrar 1 00 mg adicionales del producto, para un rendimiento total de 525 mg (53% de rendimiento). El producto se colocó en CH2CI2 y se trató con HCI 1 N /éter (3,0 mi), luego el solvente se eliminó para suministrar el compuesto A1 36 en forma de un polvo blanco (570 mg): 1H RMN (CDCI3) d 8,62(s, 1 H) , 8,34 (s, 1 H), 7,95 (m, 3 H), 5,81 (m, 1 H), 4,02 (m, 2 H), 3,24 (m, 1 H), 3, 15 (s, 3 H), 3, 10 (m, 3 H), 2,79 (m, 1 H) , 2,54 (m, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 1 ,35 (d, 6 H, J = 6,8 Hz); MS m/z 502,0 (M+). Ejemplo 9.66: Preparación de 1 -[4-(metansulfon¡l)fenil]-4-[[1 -[(4- trifluorometoxi)fenil]-4-piperidinil]oxi]-1H-pirazol-[3,4-d]p¡rim¡dina (Compuesto A202). Paso 1: Preparación de 4-hidroxi-1-(4-trifluorometoxi-)-fenilpiperidina. Una mezcla de 4-(trifluorometoxi)bromobenceno (2,41 g, 10,0 mmol), 4-hidroxipiperidina (1,21 g, 12,0 mmol), tris(dibencil¡denacetona)dipaladío(0) (137 mg, 0,15 mmol), y 2-(di-f-butílfosfin)bifenllo (107 mg, 0,36 mmol) en atmósfera de N2 se combinó con bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 en THF, 22 mi, 22 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 2 h, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se desactivó con HCI 1N (35 mi) a pH 7,, La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (20 mi), y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, y el solvente se eliminó. El residuo se sometió a cromatografía flash (2% de amoníaco metanólico 7N en CH2CI2), y se obtuvo un sólido ámbar_ ceroso al cabo de la eliminación del solvente (1,4 g, 54% de rendimiento): 1H RMN (CDCI3) d 7,02 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 6,83 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 3,79 (m, 1 H), 3,45 (m, 2 H), 2,86 (m, 2 H), 1,94 (m, 2 H), 1,62 (m, 2 H), 1,49 (s, 1 H); MS m/z 261,9 ( +). Paso 2: Preparación de 1-[4-(metansulfonil)fenil]-4-[[1-[(4-trifluorometoxi)fenil]-4-piperidinil]oxi]-1r-pirazol-[3,4-d]pirimidina (Compuesto A202). El compuesto A202 se sintetizó a partir de 4-hidroxi-1-(4-trifluorometoxi-)-fenilpiper¡dina y 4-cloro-1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 9.65, sin embargo después de agitar durante toda una noche a temperatura ambiente, calentando a 65°C durante 1 hora fue necesario completar la reacción. La reacción se trató del mismo modo, pero el aislamiento de la base libre se logró por cristalización a partir de EtOAc. Al cabo de la preparación del clorhidrato se obtuvo un sólido blanco (570 mg, 50% de rendimiento) : H R N (DMSO-d6) d 8,82(s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,56 (d, 2 H, J = 9,4 Hz) , 8, 16 (d, 2 H , J = 9,4 Hz) , 7,55 (m , 2 H) , 7,41 (d , 2 H, J = 8,2 Hz) , 5,71 (m , 1 H) , 3, 71 (m, 2 H), 3,46 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H) , 2,36 (m , 2 H), 2, 1 9 (m , 2 H); MS m/z 534,2 (M+). Ejemplo 9.67: Preparación de (Compuesto A238). El com puesto A203 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.6 en forma de un sólido. Masa exacta calculada para C H^FNsOsS 391 , 1 , experimental 392,2 (MH+). Ejemplo 9.68: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-[-(2-fluoro-4-metansulfon¡l-fen¡l)-1 H-pirazolt3,4-d]-pirimidin-4-ílsulfanil]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto 107). A una solución de ter-butil éster del ácido 4-mercapto-piperidin-1 - carboxílico (3, 09 g, 14 ,22 mmol) en DMF (50 mi) se agregó K2C03, Después de 45 minutos de agitar a temperatura ambiente, se agregó 4-cloro-1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (4,65 g, 14,22 mmol) . Después de 1 hora de agitación la reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Parte del producto se rompió en la capa orgánica. Éste se recolectó por filtración . La capa orgánica restante se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto A107 en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d. 1 ,48 (9H, s), 1 ,77 (2H, m), 2, 18 (2H, m), 3,20-3,13 (5H, m), 3, 99 (2H, m), 4,42 (1 H, m), 7,95 (3H, m), 8,30 (1 H, s), 8,78 (1 H, s). Masa exacta calculada para C22H26FN504S2 507, 1 , experimental 508,3 (MH+). Ejemplo 9.69 : Preparación de isopropil éster del ácido 4-[-(2-fluoro-4-metansulfon il-fenil)-1 H-pirazol[3,4-cf]-pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A214). Se trató ter-butil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1 -carboxílico (3,54 g, 6,97 mmol) con HCl 4M en 1 ,4-dioxanos (40 mi). Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, se recolectó por filtración clorhidrato de 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-ilsulfanil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina. A una mezcla de clorhidrato de 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-ilsulfanil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (3,0 g, 6,76 mmol) en DMF (27 mi) se agregó trietilamina (2,05 g, 20,28 mmol). Después de 30 minutos de agitación, se agregó a la reacción cloroformiato de isopropilo (7,44 mmol) en forma de una solución 1 , 0 M en tolueno y la reacción se agitó durante dos horas. Los clorhidratos se habían quebrado y se eliminaron por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (100 mi) y se lavó con agua (4x 1 00 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto A214 en forma de un sólido blanco. H RMN (CDCI3, 400 MHz) 51 ,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1 ,77 (2H, m), 2, 18 (2H, m), 3, 13 (3H, s), 3,21 (2H, m), 4,04 (2H, m), 4,48-4,40 (1 H, m), 4,99-4,90 (1 H, m), 7,98-7,92 (3H, m), 8,30 (1 H, s), 8,79 (1 H , s). Masa exacta calculada para C21 H2 FN5O4S2 493, 1 , experimental 494,3 (MH+). Ejemplo 9.70: Preparación del procedimiento general de acoplamiento de ácidos con una amina. Una solución del ácido carboxílico (0, 139 mmol) y HATU (53 mg, 0, 139 mmol) en DMF (6 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A la solución se agregó trietilamina (34 mg, 0,332 mmol) y una amina, tal como, 1 -(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirímidina (40 mg , 0, 1 07 mmol). Después de someter a agitación durante toda una noche a temperatura ambiente, la reacción se extrajo con DCM (5 mi), se lavó con solución acuosa de ácido cítrico 1 M (5 mi), seguido de agua (3x 5 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04 anhidro, Las capas orgánicas se concentraron al , vacío y se purificaron mediante HPLC para sumjnistrar el compuesto deseado en forma de sal de TFA. Los siguientes compuestos representativos de la presente invención se prepararon de manera similar a la descrita en este procedimiento general: {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-(5-metil-piridin-3-il)-metanona (Compuesto A18); {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin- -il}-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona (Compuesto A34); 2-(5-bromo-piridin-3-il)-1 -{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-etanona (Compuesto A169); (6-fluoro-piridin-2-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona (Compuesto A170); (6-cloro-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-¡loxi]-piperidin-1 -il}-metanona (Compuesto A 172), {4-[1 -(4-metansulfonil-feni!)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-[5-(2-met¡l-pirrol¡d¡n-1 -ilmetil)-p¡ridin-3-il]-metanona (Compuesto A174); 5-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carbonil}-nicotinonitrilo (Compuesto A176) ; y metil éster del ácido 5-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-p¡peridin-1 -carbonil}-piridin-2-carboxílico (Compuesto A195). La siguiente tabla muestra los datos de EM correspondientes para los compuestos A18, A34, A169, A170, A172, A174, A176, y A195, Datos de EM Ejemplo 9.71: Preparación del procedimiento general de alquilación. A una mezcla de 1-(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-¡loxi)-1H-pirazol[3,4-d]pirim¡dina (50 mg, 0,122 mmol) en D F (1,5 mi) se agregó trietilamina (38 mg, 0,379 mmol) y el bromuro de alquilo deseado (0,159 mmol). Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, la reacción se diluyó en CH3CN, CH3OH, y H20 y se purificó mediante HPLC para suministrar el compuesto deseado en forma de sal de TFA. Los siguientes compuestos representativos de la presente invención se prepararon de manera similar a la descrita en este procedimiento general: etil éster del ácido {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pir¡midin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-acético (Compuesto A196); 1 - (4-cloro-fenil)-2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-p¡razol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-etanona (Compuesto A199); 2- {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1 -(3-trifluorometil-fenil)-etanona (Compuesto A200); 1 -(4-cloro-3-metil-fenil)-2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-etanona (Compuesto A204); 1 -(3,4-dicloro-fenil)-2-{4-[1 -(4-metansulfon¡l-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piper¡din-1 -il}-etanona (Compuesto A205); 1 -(2,4-dimetoxi-fenil)-2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-etanona (Compuesto A209); 1 -(4-difluorometoxi-fenil)-2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-etanona (Compuesto A210); y 1 -(4-dietilamino-fenil)-2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-etanona (Compuesto A211). La siguiente tabla muestra los datos de EM correspondientes para los compuestos A196, A199, A200, A204, A205, A209, A210, y A211 , Datos de EM Ejemplo 9.72: Preparación de (5-amino-piridin-2-il)-{4-[1 -(4-metansulfon¡l-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona (Compuesto A186). A una solución de ácido 3-aminopicloínico (245 mg, 1 ,77 mmol) en 30 mi de DMF, se agregaron HATU (673 mg, 1 ,77 mmol) y trietilamina (1 mi, 7,72 mmol). Después de 5 minutos, se agregó 1 -(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (clorhidrato, 660 mg, 1 ,61 mmol) y la mezcla se agitó durante 45 minutos. La mezcla se extrajo con una solución 1 M de NaOH y cloruro de metileno; las fases orgánicas se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC para dar el compuesto A186 en forma de un sólido blanco (sal de TFA, 389 mg, 36%). Masa exacta calculada para C23H23 7O4S 493, 15, experimental 494,4 (MH+). Ejemplo 9.73: Preparación de (5-amino-piridin-2-il)-{4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona (Compuesto A187). A una solución de ácido 3-aminopicloínico (290 mg, 2, 10 mmol) en 40 mi de DMF, se agregaron HATU (801 mg , 2, 1 1 mmol) y trietilamina (1 , 17 mi, 8,44 mmol). Al cabo de 5 minutos, se agregó 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (clorhidrato, 660 mg, 1 ,91 mmol) y la mezcla se agitó durante 45 minutos. La mezcla se purificó mediante HPLC para dar el compuesto A187 en forma de un sólido blanco (sal de TFA, 1 ,03 g, 79%). Masa exacta calculada para C23H22F N7O4S 51 1 , 14, experimental 512,2 (MH+). Ejemplo 9.74: Preparación de (5-etilamino-piridin-2-il)-{4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-p¡peridin-1 -il}-metanona (Compuesto A191 ). Una mezcla de (5-amino-piridin-2-il)-{4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-p¡peridin-1 -il}-metanona (Compuesto A187-sal de TFA, 500 mg, 0,799 mmol), bromoetano (60 µ?, 0,80 mmol), y carbonato de potasio (331 mg, 2,39 mmol) en 7 mi de acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla continuo agitándose bajo reflujo. Después de 45 min, no se observó formación de producto. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó dispersión de hidruro de sodio (70 mg, 1 ,75 mmol), y se agitó a temperatura ambiente. Después de 90 minutos, se agregó más dispersión de hidruro de sodio (70 mg, 1 ,75 mmol) y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 90 minutos. La mezcla se purificó mediante HPLC para dar el compuesto A191 en forma de un aceite (sal de TFA, 10 mg, 2%). Masa exacta calculada para Gas^F^C S 539, 18, experimental 540,3 (MH+). Ejemplo 9.75: Preparación de {4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-[5-(3-metil-butilamino)-piridin-2-il]-metanona (Compuesto A188), El compuesto A188 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.74 en forma de un aceite (sal de TFA, 6,6 mg, 1 %). Masa exacta calculada para C28 H32F 7O4S 581 ,22, experimental 582,6 (MH+). Ejemplo 9.76: Preparación de isopropil éster del ácido 4-[1 -(4-bromo-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]p¡rimidín-4-iloxil-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A220). Una mezcla de isopropil éster del ácido 4-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico (727 mg , 3, 88 mmol), e hidruro de sodio (465 mg, 19,4 mmol) en THF (12 mi) se agitó durante 30 min a 60°C. 1 -(4-bromo-fenil)-4-cloro-1 H-pirazol[3,4-d]pirim¡dina se agregó a la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se desactivó con agua y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se concentró al vacío para suministrar el compuesto A220 en forma de un sólido blanco (1 ,3 g, 81%). H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,19 (d, 6H), 1,73-1,85 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 3,26-3,34 (m, 2H), 3,78-3,87 (m, 2H), 4,88 (h, 1H), 5,54 (h, 1H), 7,57 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,55 (s, 1H). Masa exacta calculada para 02??22?'"?5?3460,3, experimental 462,3 (MH+). Ejemplo 9.77: Preparación de isopropil éster del ácido 4-[1-(4-propilamino-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A221). Método general de aminación Una mezcla de isopropil éster del ácido 4-[1-(4-bromo-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A220, 100 mg, 0,22 mmol), n-propilamina (130 mg, 2,2 mmol), L-prolina (46 mg, 0,40 mmol), yoduro de cobre (42 mg, 0,22 mmol) y carbonato de potasio (71 mg, 0,51 mmol) en DMSO (2,5 mi) se calentó bajo irradiación de microondas durante 50 min a 100°C. La mezcla en bruto se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para suministrar el compuesto A221 en forma de un sólido blanco (6 mg, 6%). H RMN (CDCI3, 400 Hz) d 0,95 (t, 3H), 1,20 (d, 6H), 1,54-1,56 (m, 2H), 1,80-1,89 (m, 2H), 1,97-2,07 (m, 2H), 3,07 (t, 2H), 3,25-3,34 (m, 2H), 3,76-3,87 (m, 2H), 4,88 (h, 1H), 5,51 (h, 1H), 6,67 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,50 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H30N6O3438,52, experimental 439,4 (MH+). Ejemplo 9.78: Preparación de isopropil éster del ácido 4-[1-(4-isopropilamino-fenil)-1 H-pirazoI[3,4-d]piriirtidin-4-ilox¡]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A222).
El compuesto A222 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.77, 1H N (CDCI3, 400 MHz) d 1,20 (d, 6H), 1,28 (d, 6H), 1,74-1,85 (m, 2H), 1,99-2,09 (m, 2H), 3,26-3,36 (m, 2H), 3,52-3,60 (m, 2H), 3,79-3,89 (m, 2H), 4,88 (h, 1H), 5,51 (h, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,49 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H30 6O3438,52, experimental 439,4 (MH+). Ejemplo 9.79: Preparación de isopropil éster del carboxílico 4-[1-(4-morfonn-4-il-fenil)-1H-p¡ra2ol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperldin-1-ácido (Compuesto A227). El compuesto A227 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.77, 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,19 (d, 6H), 1,73-1,84 (m, 2H), 1,97-2,06 (m, 2H), 3,12-3,19 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,76-3,87 (m, 6H), 4,87 (h, 1H), 5,52 (h, 1H), 6,99 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,51 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H3o 60 466,53, experimental 467,3 (MH+). Ejemplo 9.80: Preparación de isopropil éster del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-ísopropilamino-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]p¡rimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A230). Una mezcla de isopropil éster del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-yodo-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (263 mg, 0,50 mmol), isopropilamina (450 µ?_, 5,0 mmol), L-prolina (86 mg, 0,75 mmol), yoduro de cobre (95 mg, 0,50 mmol) y carbonato de potasio (207 mg, 1,50 mmol) en DMSO (4,0 mi) se calentó bajo irradiación de microondas durante 50 min a 100 °C. La mezcla en bruto se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para suministrar el compuesto A230 en forma de un sólido blanco (80 mg, 35%). 1H RMN (CDCi3, 400 MHz) d 1,20 (d, 6H), 1,26 (d, 6H), 1,75-1,88 (m, 2H), 1,98-2,09 (m, 2H), 3,28-3,37 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 1H), 3,78-3,87 (m, 2H), 4,88 (h, 1H), 5,55 (h, 1H), 6,90-7,08 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,53 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H29FN6O3456,51, experimental 457,3 (MH+). Ejemplo 9.81: Preparación de isopropil éster del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxíl¡co (Compuesto A229). El compuesto A229 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.80, H RMN (CDCI3l 400 MHz) d 1,20 (d, 6H), 1,74-1,86 (m, 2H), 1,97-2,07 (m, 2H), 3,13-3,19 (m, 4H), 3,25-3,36 (m, 2H), 3,76-3,87 (m, 6H), 4,87 (h, 1H), 5,52 (h, 1H), 6,66-6,76 (m, 2H), 7,33-7,43 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,50 (s, 1H). Masa exacta calculada para C24H29F 604484,52, experimental 485,4 (MH+). Ejemplo 9.82: Preparación de isopropil éster del ácido 4-(1-{4-[4-(2-metansulfonil-etil)-piperazin-1-il]-2-metil-fenil}-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperid'in-1-carboxílico (Compuesto A223). Procedimiento general de aminación. Una solución de isopropil éster del ácido 4-[1-(4-yodo-2-metil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (78 mg, 0,15 mmol), 1-(2-metansulfonil-etil)-piperazina (0,75 mmol, 5,0eq), Cul (0,15 mmol, 1eq), L-prolina (0,27 mmol, 1,8eq), y carbonato de potasio (0,15 mmol, 1eq) en DMSO (2ml) se calentó a 120°C durante 1 hora en microondas. El producto en bruto se purificó mediante LCMS preparativa 5-95% para suministrar el compuesto A223 en forma de un aceite marrón espeso (5 mg, 6%). Masa exacta calculada para C28 H 39 N705S 585,3, experimental LCMS (ESI) m/z 586,6 (? + ?+· 90%). Ejemplo 9.83: Preparación de isopropil éster del ácido 4-(1 -{2-met¡I-4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenil}-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperid¡n-1 -carboxíl¡co (Compuesto A224). El compuesto A224 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.82 en forma de un polvo de color durazno (36,8 mg, 50%). Masa exacta calculada para C26H34N504 494,3, experimental LCMS (ESI) m/z 495,6 (? + ?+' 71 %). Ejemplo 9.84: Preparación de isopropil éster del ácido 4-[1 -(4-ciclopropilamino-2-metii-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A225). El compuesto A225 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.82 en forma de un polvo blancuzco. Masa exacta calculada para C24H 3oN603 450,2, experimental LCMS (ESI) m/z 451 ,4 (?+?+· 97%). Ejemplo 9.85: Preparación de isopropil éster del ácido 4-{1 -[4-(2-dimetilamino-etilamino)-2-metil-fenil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A226). El compuesto A226 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.82 en forma de un polvo blanco (8,4 mg, 12%). Masa exacta calculada para C25H 35 N7O3 481 ,3, experimental LCMS (ESI) m/z 482,4 (?+?+· 100%).
Ejemplo 9.86: Preparación de isopropil éster del ácido 4-(1 -{4-[(2-metansulfonil-etil)-metil-arnino]-fenil}-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A231 ). El compuesto A231 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.82 en forma de un polvo blancuzco. Masa exacta calculada para C24H 32 6O5S 516,2, experimental LCMS (ESI) m/z 517,6 (M+r-T 78%). Ejemplo 9.87: Preparación de isopropil éster del ácido 4-{1 -[4-(2-metoxi-etilamino)-fenil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A232). El compuesto A232 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.82 en forma de un polvo blancuzco. Masa exacta calculada para C23 H 30N6O4 454,2, experimental LCMS (ESI) m/z 455,5 (?+?+' 89%). Ejemplo 9.88: Preparación de isopropil éster del ácido 4-(1 -{4-[(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amino]-fenil}-1 H-pirazol[3,4-d]pirim¡din-4-ilox¡)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A233). El compuesto A233 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.82 en forma de un polvo amarillo (5,3 mg, 7%). Masa exacta calculada para C25H32 604 480,2, experimental LCMS (ESI) m/z 48 ,6 (M+H+1 92%). Ejemplo 9.89: Preparación de isopropil éster del ácido 4-(1 -{4-[4-(2-metansulfonil-etil)- iperaz¡n-1 -il]-fenil}-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A234). El compuesto A234 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.82 en forma de un polvo marrón. Masa exacta calculada para C27H37N7O5S 571,3, experimental LCMS (ESI) m/z 572,6 (M + H+ , 74%). Ejemplo 9.90: Preparación de isopropil éster del ácido 4-[1-(4-amino-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A235). El compuesto A235 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.82 en forma de un polvo blancuzco (7,3 mg, 12%). Masa exacta calculada para C20H24 SO3 396, experimental LCMS (ESI) m/z 397,1 (?+?+' 70%). Ejemplo 9.91: Preparación de 4-[1 -(5-etil-pirimidin-2-iI)-piperidin-4-ílsulfanil]-1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pírímidina (Compuesto A237). Una mezcla de clorhidrato de 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-ilsulfanil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (250 mg, 0,56 mmol), 2-cloro-5-etil-pirimidina (680 µ?-, 5,6 mmol), y trietilamina (315 µL·, 2,24 mmol) en isopropanol (4 mi) se calentó bajo irradiación de microondas durante 15 min a 150°C. La mezcla en bruto se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC para suministrar el compuesto A237 en forma de un sólido blanco (100 mg, 35%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,18 (t, 3H), 1,82-1,94 (m, 2H), 2,28-2,37 (m, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,55-3,64 (m, 2H), 4,41-4,55 (m, 3H), 7,82 (m, 3H), 8,24 (s, 1H), 8,37 (s, 2H), 8,74 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H24F 7O2S2 513,61, experimental 514,4 (MH+).
Ejemplo 9.92: Preparación de 3-íer-butoxi-1 -{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -i l}-pro pan-l ona (Compuesto A32). El compuesto A32 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25 en forma de un sólido (95%). 1 H R N (CDCI3, 400 Hz) d 1 ,26 (d, 6H), 1 ,82-1 , 86 (m, 2H), 2, 01 -2, 10 (m, 2H), 3, 10 (s, 3H), 3,34-3,45 (m, 2H), 3,90-3,93 (m, 2H), 4,94 (sept, 1 H)„ 5,44-5,48 (m , 1 H), 8,09-8, 12 (m, 2H), 8,26 (s, 1 H), 8,60-8,62 (m, 2H), 8,67 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C2i H25N505S 459,2, experimental 460,3 (MH+). Ejemplo 9.93: Preparación de íer-butil éster del ácido (3-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-3-oxo-propil)-metil-carbámico (Compuesto A33). El compuesto A33 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25 en forma de un sólido (37%). Masa exacta calculada para C26 H 34N606S 558,2, experimental 559,3 (MH+) . Ejemplo 9.94: Preparación de íer-butíl éster del ácido {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (Compuesto A35). Una mezcla de ter-butil éster del ácido 4-cloro-1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (308 mg, 1 mmol), ter-butil éster del ácido (4-amino-ciclohexil)-carbámico (257 mg, 1 ,2 mmol) y carbonato de potasio (166 mg, 1 ,2 mmol) en THF (1 0 mi) se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna para suministrar el compuesto A35 en forma de un sólido (76%). 1H RMN (CDCI3> 400 MHz) d 1,46 (s, 9H), 1,74-2,04 (m, 8H), 3,09 (s, 3H), 3,73 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 8,07-8,09 (m, 3H), 8,49 (s, 1H), 8,57-8,59 (m, 2H). Masa exacta calculada para C23H3o e04S 486,2, experimental 487,2 (MH+). Ejemplo 9.95: Preparación de N-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-ciclohexan-1,4-d iamina (Compuesto A36). El compuesto A36 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.6 en forma de un sólido (98%). Masa exacta calculada para C18H22 602S 386,2, experimental 387,1 (MH+). Ejemplo 9.96: Preparación de N-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexil}-nicotinamida (Compuesto A42). El compuesto A42 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25 en forma de un sólido (65%). Masa exacta calculada para C24H25N703S 491 ,2, experimental 492,3 (MH+). Ejemplo 9.97: Preparación de 3-íer-butoxi-N-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexil}-propionamida (Compuesto A43). El compuesto A43 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25 en forma de un sólido (24%). H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,23 (s, 9H), 1,89-1,90 (m, 4H), 2,02-2,03 (m, 4H), 2,51 (t, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 4,09 (s, 2H), 7,35-7,37 (m, 1H), 8,13 (d, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,45 (d, 2H), 11,5-11,6 (m, 1H). Masa exacta calculada para C25H34N6OsS 514,2, experimental 515,6 (MH+). Ejemplo 9.98: Preparación de fer-butil éster del ácido (4-{[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-p¡razol[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-metil}-ciclohexil)-carbámico (Compuesto A71 ). El compuesto A71 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.94 en forma de un sólido (100%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,35-1 ,85 (m, 19H), 3,09 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,73-3,76 (m, 1 H), 4,64 (s, 1 H) , 8,07-8,1 1 (m, 3H), 8,50 (s, 1 H), 8,57-8,60 (m, 2H). Masa exacta calculada para C^I-^ eC^S 500,2, experimental 501 ,3 (MH+). Ejemplo 9.99: Preparación de N-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexilmetil}-nicotinamida (Compuesto A72). El compuesto A72 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25 en forma de un sólido (91 %). Masa exacta calculada para C25H27 7O3S 505,2, experimental 506,3 (MH+). Ejemplo 9.100: Preparación de N-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexilmetil}-6-metil-nicotinamida (Compuesto A73). El compuesto A73 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25 en forma de un sólido (94%). Masa exacta calculada para C26H29 7O3S 519,2, experimental 520, 5 (MH+). Ejemplo 9.101 : Preparación de íer-butil éster del ácido 4-(2-{etil-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolt3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-etil)-piperazin-1 -ácido carboxílico (Compuesto A101 ).
El compuesto A101 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.94 en forma de un sólido (9%). Masa exacta calculada para C25H35N7O4S 529,3, experimental 530,3 (MH+) . Ejemplo 9.102: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-({[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A228). El compuesto A228 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.94 en forma de un sólido (120 mg, 71 %). Masa exacta calculada para C26H35F 6O4S 546,2, experimental 547,7 (MH+). Ejemplo 9.103: Preparación de isopropil éster del ácido 4-({[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxíl¡co (Compuesto A236). El compuesto A236 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.4 en forma de un aceite pegajoso (509 mg, 80%). Masa exacta calculada para C25H33FN6O S 532,2, experimental 533,3 (MH+). Ejemplo 9.104: Preparación de isopropil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A239). Paso 1 : Preparación de 3-fluoro-4-hldrazin-bencensulfonamida. En un balón de 500 mi equipado con un condensador y un septo de entrada de N2 se colocó una barra de agitación, 3,4-difluoro-bencensulfonamida (10 g, 52 mmol), hidrazina anhidra (10,56 mi, 336 mmol), y acetonitrilo (180 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas en atmósfera de N2. El solvente luego se eliminó al vacío y el residuo se trató con H20. El sólido separado se filtró y se lavó con H20 para dar el producto deseado. Masa exacta calculada para C6H8FN302S 205,03, experimental 206,1 ( H+). Paso 2: isopropil éster del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-íIoxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A239). El compuesto A239 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.24; se purificó mediante HPLC. 1H RMN (CDC , 400 MHz) d 1,26 (d, 6H), 1,87 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 5,62 (m, 1H), 7,91 (m, 3H), 8,31 (s, 1H), 8,61 (s, 1H). Masa exacta calculada para C2oH23F 605S 478,14, experimental 479,3 (MH+). Ejemplo 9.105: Preparación de (1-fer-butil-5-met¡I-1H-pirazol-4-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazoI[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto A9). El compuesto A9 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.104, 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,62 (s, 9H), 2,01 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 6,50 (s,1H), 8,10 (d, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,62 (d, 2H), 8,68 (s, 1H). Masa exacta calculada para C26H3 704S 537,22, experimental 538,4 (MH+) Ejemplo 9.106: Preparación de (5-fer-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto A10).
El compuesto A10 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.104, 1H R N (CDCI3, 400 MHz) d 1,30 (s, 9H), 1,97 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,86 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 6,18 (s,1H), 8,10 (d, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,62 (d, 2H), 8,68 (s, 1H). Masa exacta calculada para C26H31 704S 537,22, experimental 538,4 ( H+) Ejemplo 9.107: Preparación de (3-fluoro-feníl)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]p¡r¡m¡din-4-iloxi]-piperidin-1-¡l}-metanona (Compuesto A8). En un recipiente de reacción de 16 ml_ se colocó hidruro de sodio (48 mg, 60% enaceite, 1,2 mmol) y 5 mi de THF. Se agregó (3-fluoro-fenil)-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-metanona (66 mg, 0,3 mmol) a la suspensión y la mezcla se agitó 60 min en atmósfera de N2 a temperatura ambiente, seguido de la adición de 4-cloro-1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (60 mg, 0,2 mmol). Después de agitar otras 2 horas en atmósfera de N2 a temperatura ambiente, todas las cloropirozolpirimidinas se transformaron completamente según lo indicado por LCMS. La mezcla de reacción luego se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto A8, 1H RMN (CDCI3> 400 MHz) d 1,95 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 5,72 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,22 (m,1H), 7,41 (m, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,62 (d, 2H), 8,67 (s, 1H). Masa exacta calculada para C24H22F 5O4S 495,14, experimental 496,3 (MH+) Ejemplo 9.108: Preparación de 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-piperidin-4-iloxi]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (Compuesto A137). El compuesto A137 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.107, 1H R N (CDCI3, 400 Hz) d 1,35 (d, 6H), 2,06 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 5,47 (m, 1H), 7,94 (m, 3H), 8,32 (s, 1H), 8,61 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H26F 7O4S 515,18, experimental 516,4 (MH+) Ejemplo 9.109: Preparación de fer-butil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-feníl)-1 H-pirazol[3,4-d] irimidin-4-ilamino]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A11). El compuesto A11 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.94 en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 1,42 (s, 9H), 1,48 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,99 (m, 2H), 4,33 (m, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,45 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,56 (d, 2H). Masa exacta calculada para C22H28 6O4S 472,19, experimental 473,4 (MH+) Ejemplo 9.110: Preparación de fer-butil éster del ácido 3-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilamíno]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A24). El compuesto A24 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.94, 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,40 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,66 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,49 (m, 3H), 3,79 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 5,83 (m, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,59 (d, 2H). Masa exacta calculada para C22H28N6.O4S 472,19, experimental 473,4 (MH÷) Ejemplo 9.111: Preparación de isopropil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-i lamino] -piperidin-1-carboxílico (Compuesto A12). Paso 1: Preparación de [1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il-amina. En un balón de 100 mi se colocó una barra de agitación, el compuesto A11 (1 g), acetonitrilo (40 mi), y diciorometano (12 mi). Después que se disolvió el compuesto, se agregó HCI 4M en 1,4-dioxano (12 mi) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución se concentró hasta alrededor del 60% del volumen original. El precipitado se aisló para dar [1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-il-amina. 1H RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 1,98 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,56 (d, 2H), 8,79 (s, 1H). Masa exacta calculada para Ci7H2oN602S 372,14, experimental 373,2 (MH+) Paso 2: Preparación de isopropil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-plrazol[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A12). El compuesto A12 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.4, 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,27 (d, 6H), 1,89 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 8,14 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,46 (d, 2H), 11,88 (s, 1H). Masa exacta calculada para C2iH26N604S 458,17 experimental 459,4 (MH+). Ejemplo 9.112: Preparación de isobutil éster del ácido 4-{1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A13). El compuesto A13 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.4, 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0,96 (d, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,90 (d, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 8,09 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,57 (d, 2H), 11,88 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H28N604S 472,19 experimental 473,4 (MH+). Ejemplo 9.113: Preparación de {3-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-(6-metil-piridin-3-il)-metanona (Compuesto A55). Paso 1: Preparación de [1 ~(4-metansulfonil-feníl)-1 H-pirazol[3,4-d]p¡rimid¡n-4-il]-piperidin-3-il-amina. En un balón de 20 mi se colocó una barra de agitación, el compuesto A24 (215 mg) y acetonitrilo (8 mi). Después que se disolvió el compuesto, se agregó HCI 4M en ,4-dioxano (2 mi) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución se concentró hasta alrededor del 60% del volumen original. El precipitado se aisló para dar [1-(4-' metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-3-il-amina. 1H RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 1,98 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,56 (d, 2H), 8,79 (s, 1H). Masa exacta calculada para Ci7H2oN602S 372,14, experimental 373,2 (MH+) Paso 2: Preparación de {3-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-(6-metil-piridin-3-il)-metanona (Compuesto A55). El compuesto A55 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25, 1H R N (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,67 (m, 1H),1,77 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,20 (m,1H), 3,26 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,05 (m,1H), 4,19 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,32 (m,1H), 8,41 (m, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,64 (m,1H). Masa exacta calculada para C24H25 7O3S 491,17, experimental 492,3 (MH+). Ejemplo 9.114: Preparación de {3-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1-il}-(2-metil-piridin-3-il)-metanona (Compuesto A56). El compuesto A56 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25, H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,70 (m, 1H),1,77 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 3,10 (m,2H), 3,26 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 4,05 (m,1H), 4,10 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,13 (m, 1H), 8,40 (m,1H), 8,51 (m, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,57 (m,2H). Masa exacta calculada para C24H25N7O3S 491,17, experimental 492,3 (MH+). Ejemplo 9.115: Preparación de {3-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piper¡din-1-il}-(5-metil-piridin-3-¡l)-metanona (Compuesto A57).
El compuesto A57 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25, H RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 1,67 (m, 1H),1,80 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,69 (m,2H), 3,26 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,17 (m,2H), 4,10 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,35 (m,1H), 8,45 (m, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,57 (m,2H). Masa exacta calculada para C24H25N7O3S 491,17, experimental 492,3 (MH+). Ejemplo 9.116: Preparación de {3-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilam¡no]-piperidin-1-il}-piridin-3-il-metanona (Compuesto A58). El compuesto A58 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25, 1H RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d 1,67 (m, 1H),1,80 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,69 (m,2H), 3,26 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 4,17 (m,2H), 4,10 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,35 (m,1H), 8,45 (m, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,57 (m,2H). Masa exacta calculada para C23H23N7O3S 477,16, experimental 478,3 (MH+). Ejemplo 9.117: Preparación de {3-[1 -(4-metansulfonil-fen¡l)-1 H-p¡razol[3,4-d]pirimid¡n-4-ilamino]-piperidin-1-il}-(1-metil-1 H-pirrol-3-¡l)-metanona (Compuesto A59). El compuesto A59 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25, 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,60 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,87 (m, 1 H), 2,11 (m, 1H), 2,69 (m,2H), 3,11 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 6,01 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,35 (m,1H), 8,56 (d, 2H), 8,57 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H25N7O3S 479,17, experimental 480,3 (MH+). Ejemplo 9.118: Preparación de {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pir¡midin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(4-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona (Compuesto A62). El compuesto A62 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25, H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,86 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,08 (m,1H), 2,20 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 5,71 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,18 (m, 1H), 8,56 (d, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,93 (m, 1H). Masa exacta calculada para C24H2iF3 s04S 546,13, experimental 547,2 (MH+). Ejemplo 9.119: Preparación de (6-íer-but¡l-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimid¡n-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto A70). Paso 1: Preparación de 6-fer-butiI-nicotinonitrilo, En un balón de 500 mi secado en horno, equipado con una entrada de N2 se colocó 3-cianopiridina (2 g) disuelta completamente en 100 mi de Et20 anhidro. A la solución anterior en atmósfera de N2 se agregó gota a gota t-BuLi 1,7 M en pentano utilizando una jeringa. La adición se completó en alrededor de 30 min. La mezcla resultante se agitó durante 20 horas en atmósfera de N2 a temperatura ambiente. La mezcla luego se enfrió en un baño de hielo durante 20 min. Se agregó gota a gota agua enfriada en hielo (300 mi). La suspensión verde oscuro se aclaró y se transformó en una solución amarillo claro. La solución se extrajo con EtOAc/H20. Los extractos orgánicos se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando EtOAc 15/ Hex. H R N (CDC , 400 MHz) d 1 ,38 (s, 9H), 7,46 (d, 1 H), 7,88 (m, 1 H), 8,82 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C1 0H12N2 160,10, experimental 161 ,2 ( H+). Paso 2: Preparación de ácido 6-íer-butil-nicotínico. En un recipiente de reacción de 5 mi se colocó 6-ter-butil-nicotinonitrilo (160 mg) y 1 ,5 mi de HCI conc . La mezcla se calentó durante toda una noche a 80°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,49 (s, 9H), 7,81 (d, 1 H) , 8,76 (m, 1 H), 9,48 (s, 1 H). Masa exacta calculada para ?10?13??2 179,09, experimental 180,2 (MH+). Paso 3: Preparación de (6-íer-but¡l-pirid¡n-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona (Compuesto A70). En un recipiente de reacción de 20 mi se colocó una barra de agitación, ácido 4-r-butilnicotínico (30 mg) , hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N, N,N', N'-tetrametiluronio (60 mg) y DMF (1 ml). La mezcla se agitó 10 min a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2. Se agregó 1 ~(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (17,2 mg) y trietilamina (100 µ?). Después se agitó 3 horas a temperatura ambiente en atmósfera de N2, la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa. El filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,34 (s,9H), 1,88 (m, 2H), 2,14 (m,2H), 3,28 (s, 3H), 3,62 (m, 3H), 4,06 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,18 (m, 1H), 8,55 (d, 2H), 8,60 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,81 (s, 1H). Masa exacta calculada para C27H30 6O4S 534,20, experimental 535,4 ( H+). Ejemplo 9.120: Preparación de íer-butil áster del ácido 4-{[1-(4-metansulfon il-fenil)-1H-pi razol[3,4-d]pirim id in-4-i lamino] -metil}-piperidin-1- carboxílico (Compuesto A76). El compuesto A76 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.94, 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,41 (s, 9H), 1,77 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,54 (m, 3H), 4,12 (m, 2H), 6,44 (m, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (d, 2H). Masa exacta calculada para C23H3oN604S 486,20, experimental 487,4 (MH+) Ejemplo 9.121: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-({[1-(4-metansulfonil-fenU)-1H-pirazoI[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A75). Paso 1: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-metilcarbamoil-pi perid i n- -carboxílico A una solución agitada de ácido -t-butoxicarbonil-iso-nipecótico (10 g) y Et3N (5,92 mi) en THF (32 mi) se agregó gota a gota iso-butilcloroformiato (5,66 mi) a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 min antes de diluirse con THF (120 mi) y se agregó metilamina 2M (80 mi). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El THF en exceso se eliminó al vacío. El residuo se colocó en H20 y se extrajo en EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con NaOH 1 N, seguido de salmuera. Después que se secaron sobre Na2S04, se concentraron para dar el producto en bruto. Paso 2: Preparación de fer-butil éster del ácido 4-metilaminometil-piperidin-1 -carboxílico En un recipiente de reacción de 32 mi se colocó una barra de agitación y ter-butil éster del ácido 4-metilcarbamoil-piperidin-1 -carboxílico (0, 97 g) disuelto en 12, 8 mi de THF anhidro. La solución se enfrió a 0°C con un baño de hielo. Se agregó gota a gota una solución al 65% en tolueno de Red-Al (3,66 mi) a 0°C. Una vez finalizada la adición, la mezcla se agitó en atmósfera de N2 a temperatura ambiente hasta que se consumieron todos los materiales de partida. La mezcla de reacción se trató con H20 a 0°C, y se extrajo con EtOAc (x3). El extracto de EtOAc se lavó con solución saturada de NaCI. Después de secar sobre Na2S0 , la capa orgánica se concentró para dar 550 mg del producto en bruto. Paso 3: Preparación de fer-butil éster del ácido 4-({[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolt3,4-d]pirimidin-4-il]-met¡I-amino}-metil)-p¡peridin-1 - carboxílico (Compuesto A75). El compuesto A75 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.94 utilizando 4-cloro-1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina y ter-butil éster del ácido metilaminometil-piperidin-1 -carboxílico y se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,27 (m, 2H), 1 ,44 (s, 9H), 1 ,63 (m, 2H), 2,03 (m , 1 H), 2,69 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 4, 12 (m, 2H), 8,08 (d, 2H), 8, 18 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,57 (d, 2H). Masa exacta calculada para C24H32 6O4S 500,22, experimental 501 ,4 (MH+). Ejemplo 9.122: Preparación de íer-butil éster del ácido 3-{[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d] pirimidin-4-ilamino]-metil}-piperidin-1 - carboxílico (Compuesto A77). El compuesto A77 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.94 y se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa utilizando EtOAc 50%/Hex. 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,44 (s, 9H), 1 , 83 (m, 2H), 1 ,91 (m, 2H) , 2,73 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 4, 13 (m, 2H), 8,08 (d, 2H), 8, 15 (s, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,57 (d, 2H) . Masa exacta calculada para C23H30N6O4S 486,20, experimental 487,4 (MH+). Ejemplo 9.123: Preparación de isopropil éster del ácido 4-({[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metU)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A236). El compuesto A236 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.121 en forma de un aceite pegajoso (509 mg, 80%). Masa exacta calculada para C25H33FN604S 532,2, experimental 533,3 (MH+). Ejemplo 9.124: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-({etil-[1 -(4-metansulfoni!-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iI]-amino}- metíl)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A78). Paso 1: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-(acetiIamino-meti!)-piperidin-1-carboxílico. En un recipiente de reacción de 32 mi se colocó una barra de agitación, Et3N (0,5 mi) y ter-butil éster del ácido 4-aminometil-piperidin-1-carboxílico (1,3 g) disuelto en 10 mi de THF anhidro. Mediante una jeringa se agregó gota a gota cloruro de ácido acético (0,48 g) a 0°C. La mezcla se agitó 2 horas a temperatura ambiente. Después de tratarse con H20 a 0°C, se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución 2M de NaOH, NaHS04 y solución saturada de NaCI. Después se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar ter-butil éster del ácido 4-(acetilamino-metil)-piperidin-1-carboxílico en bruto. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,14 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,65 (m,2H), 1,68 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 2,66 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 5,51 (m, 1H). Masa exacta calculada para C13H24N203256,18, experimental 257,4 (MH+). Paso 2: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-etilaminometil-piperidin-1-carboxílico. Se preparó ter-butil éster del ácido 4-etilaminometil-piperidin-1-carboxíIico de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.121, 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,11 (m, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,64 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,65 (m, 4H), 4,12 (m, 2H). Masa exacta calculada para Ci3H26N202 242,20, experimental 243,4 (MH+). Paso 3: Preparación de fer-butil éster del ácido 4-({etil-[1-(4- metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-< piperidin-1-carboxílico (Compuesto A78). El compuesto A78 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.121, 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,26 (m, 3H),1,36 (m, 2H),1,40 (s, 9H), 1,63 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 8,08 (d, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,57 (d, 2H). Masa exacta calculada para C25H34N6.O4S 514,24, experimental 515,4 ( H+). Ejemplo 9.125: Preparación de fer- bu til éster del ácido 4-({etil-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A88). El compuesto A88 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.121, 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,26 (m, 3H),1,36 (m, 2H),1,40 (s, 9H), 1,63 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,68 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,41 (s, 1H). Masa exacta calculada para C25H33F 604S 532,23, experimental 533,4 (MH+). Ejemplo 9.126: Preparación de fer-butil éster del ácido 4-{1-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-metansulfonil-fenil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A79). Paso 1: Preparación de 1-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-metansulfonil-fenil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ol. En un recipiente de reacción se colocó una barra de agitación y NaH (60% en aceite, 90 mg). Se disolvió dimetilaminoetanol (200 mg) en dioxano (1 ,5 mi) y se agregó al recipiente de reacción en atmósfera de N2, La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de agregarse 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ol (50 mg). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 60 horas. La solución resultante se concentró al vacío y 1 -[2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-metansulfonil-fenil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirim¡din-4-ol se purificó mediante HPLC preparativa. 1 H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 2,68 (s, 6H), 3,36 (s, 3H), 3,40 (m,2H), 4,54 (m, 2H), 7,74 (m, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 8, 1 0 (s, 1 H) , 8,37 (s, 1 H) , 9,75 (s, 1 H), 12,5 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C16H19N504S 377, 12, experimental 377,9 (MH+). Paso 2: Preparación de {2-[2-(4-cloro-pirazol[3,4-d]pirimidin-1 -il)-5-metansulfon i l-fenoxi]-etil}-dimeti lamina. En un recipiente de reacción se colocó una barra de agitación, 1 -[2-(2-dimetiiam¡no-etoxi)-4-metansulfonil-fenil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ol (50 mg), POCl3 (0, 5 mi) y N,N-dimetilanilina (15 µ?). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 1 hora. Al enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se formó un precipitado blanco. La mezcla se dejó sellada durante el fin de semana a temperatura ambiente. Después de concentrarse al vacío, el residuo se lavó con Et20 y se filtró para dar {2-[2-(4-cloro-pirazol[3,4-d]pirimidin-1 -il)-5-metansulfonil-fenoxi]-etil}-dimetil-amina en forma de un sólido blanco. Masa exacta calculada para C16H18CIN503S 395, 08, experimental 396 (MH+). Paso 3: Preparación de fer-butil áster del ácido 4-{1 -[2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-metansulfoniI-fenil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-íloxi}-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A79). En un recipiente de reacción se colocó una barra de agitación, NaH (60% enaceite, 1 10 mg), ter-butil éster del ácido 4-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico (70 mg) y THF (3 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min en atmósfera de N2l luego se agregó {2-[2-(4-cloro-pirazol[3,4-d]pirimidin-1 -il)-5-metansulfoni!-fenoxiJ-et¡l}-dimetilam¡na. La mezcla se agitó a 80°C durante 30 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se desactivó con H20 y el producto se extrajo con CH2CI2i Los extractos orgánicos se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando MeOH 20%/ CH2CI2 como eluyente para dar ter-butil éster del ácido 4-{1 -[2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-metansulfonil-fenil]-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi}-piperidin-1 -carboxílico. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,49 (s, 9H), 1 ,88 (m, 2H), 2, 1 0 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,67 (t, 2H), 3, 10 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,87 (m, 2H), 4,28 (t, 2H), 5,59 (m, 1 H) , 7,70 (m, 3H), 8,25 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C26H36N606S 560,24, experimental 561 ,4 ( H+). Ejemplo 9.127: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-({(2-dimetilamino-etil)-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A98).
Paso 1 : Preparación de fer-butil éster del ácido 4-(2-dimetilamino-etilcarbamo¡l)-piperidin-1 -carboxílico. Se preparó ter-butil éster del ácido 4-(2-dimetiIamino-etilcarbamoil)-p¡peridin-1 -carboxílico a partir del ácido 1 -r-butoxicarbonil-iso-nipecótico (5 g), iso-butilcloroformiato (2,83 mi) y N, N-dimetil-1 ,2-etilendiamina (2,63 mi). Masa exacta calculada para C15H29 N 303 299,22, experimental 300,4 (MH+). Paso 2: Preparación de ter-butil éster del ácido 4-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-piperidin-1 -carboxílico. Se preparó ter-butil éster del ácido 4-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-piperidin-1 -carboxílico de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.121 , Masa exacta calculada para C 5H31 N302 285,24, experimental 286,4 (MH+). Paso 3: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-({(2-dimetilamino-etil)-í1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirímid¡n-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A98). El compuesto A98 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.121 , 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,28 (m, 2H), 1 ,46 (s, 9H), 1 ,72 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), 2,66 (m, 2H), 3,01 (s, 6H), 3, 10 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 8,05 (s, 1 H), 8,08 (d, 2H), 8,47 (s, 1 H), 8,53 (d, 2H), 12, 0 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C27H39N7O4S 557,28, experimental 558,4 (MH+). Ejemplo 9.128: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-({(2-dimetilamino-etil)-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-feniI)-1 H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-met¡l)-pi eridin-1-carboxílico (Compuesto A99). El compuesto A99 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.127, 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,28 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,72 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 3,01 (s, 6H), 3,13 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 4,22 (m, 4H), 8,05 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 12,0 (s, 1H). Masa exacta calculada para C27H38FN704S 575,27, experimental 576,4 (MH+). Ejemplo 9.129: Preparación de {4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-p¡razol[3,4-d]pirimid¡n-4-¡loxi]-piper¡din-1-il}-(4-trifluorometoxi-fenil)-metanona (Compuesto A189). En un balón de 50 mi se colocó 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxí)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (300 mg, 0,7 mmol) y trietilamina (584 µ?). Se agregó DMF (6 mi) para disolver completamente el material sólido. El matraz de reacción se introdujo en baño de hielo. Se agregó cloruro de trifluorometoxibenzoílo (180 mg, 0,8 mmol) a la solución y la mezcla se agitó 2h en atmósfera de N2 a 0°C. Después que toda la amina de partida se transformó completamente como se indicó mediante LCMS, la reacción se detuvo desactivándola con agua. La mezcla de reacción luego se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa. 1H RMN (CDCI3, 400 Hz) d 1,98 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 7,31 (d,2H), 7,52 (d, 2H), 7,95 (m,3H), 8,36 (s,1H), 8,65 (s, 1H). Masa exacta calculada para C2SH21F4 5O5S 579,12, experimental 580,2 (MH+). Ejemplo 9.130: Preparación de íer-butil éster del ácido {4-[1-(3,5-b¡s-trifluorometil-feniI)-1H-pirazol[3,4-d]pirimid¡n-4-¡Iam¡no]-ciclo exil}-carbámico (Compuesto A44). Se disolvieron en THF (3 mi) 1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-4-cIoro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (147 mg, 0,4 mmol), ter-butil éster del ácido (4-amino-ciclohexil)-carbámico (0,44 mmol, 1,1 eq) y diisopropiletil amina (0,44 mmol, 1,1eq) y luego se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se eliminó el THF al vacío y residuo sólido se disolvió nuevamente en una mezcla 30/70 de agua y ACN para dar un sólido amarillo. El sólido se lavó con agua y se secó al vacío dando el compuesto A44 en forma de un sólido verde cremoso (179 mg, 82%). H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,43 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,98-1,97 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,95 (sb, 2H), 4,12 (q, 1H), 4,62 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,94 (s, 2H). Masa exacta calculada para C24H26F6 6O2 544,2, Experimental 545,5 (MH+). Ejemplo 9.131: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-[1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A46). Se disolvieron en THF (3 mi) 1 -(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-4-cloro-1H-pirazol[3,4-d]pirim¡dina (73 mg, 0,2 mmol), ter-butil éster del ácido 4-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico (0,3 mmol, 1,5 eq) y NaH (1,2 mmol, 6 eq) y luego se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente de THF se eliminó al vacío y el residuo sólido oleoso se disolvió nuevamente en agua y se extrajo con acetato de etilo dando el compuesto A46 en forma de un aceite amarillo verdoso (111 mg, 90%). H RMN (CDCI3, 400 Hz) d 1,48 (s, 9H), 1,88-1,84 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 3,35-3,29 (m, 2H), 3,87-3,80 (m, 2H), 5,62-5,59 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,96 (s, 2H). Masa exacta calculada para C23H23 F6N503531,17, experimental 532,2 ( H+). Ejemplo 9.132: Preparación de (3,5-d¡met¡I-isoxazol-4-il)-{4-[1-(4-metansulfoniI-fenil)-1H-pirazoI[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto A45). El compuesto A45 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.1 en forma de un sólido amarillo cremoso (75 mg, 100%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,50 (s, 9H), 1,87-1,85 (m, 2H), 2,11-2,09 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 3,28-3,23 (m, 2H), 3,36-3,31 (m, 4H), 3,88 (m, 2H), 5,62-5,59 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,62 (s, 1H). Masa exacta calculada para C24H3i 505 S 501,2, experimental 502,3 (MH+). Ejemplo 9.133: Preparación de fer-butil éster del ácido 4-[1-(3-fluoro-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A50). El compuesto A50 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.1 en forma de un sólido amarillo (86 mg, 100%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,49 (s, 9H), 1,89-1,84 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 3,36-3,29 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 5,59 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 8,08 (t, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,64 (s, 1H). Masa exacta calculada para C21H2 F 5O3 413,19, experimental 414,4(MH+). Ejemplo 9.134: Preparación de íer-butil éster del ácido {4-[1-(3- 5 fluoro-fenil)-1 H-pirazol[3, 4-d]pirim ¡din -4-i lamín o]-ciclohexil}- carbámico (Compuesto A53). El compuesto A53 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.130 en forma de un sólido blanco (108 mg, 100%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,47 (s, 9H), 1,93-1,85 (m, 4H), 10 2,00-1,97 (m, 4H), 3,79 (sb, 1H), 4,02 (sb, NH), 4,85 (sb, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,52 (tt, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 11,5 (s, NH). Masa exacta calculada para C22H27FN6O2426,22, experimental 427,4(MH+). Ejemplo 9.135: Preparación de íer-butil éster del ácido {4-[1-(2,4-15 difluoro-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexil}- carbámico (Compuesto A52). El compuesto A52 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.130 en forma de un sólido blanco (63 mg, 71%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,47 (s, 9H), 1,93-1,87 (m, 4H), 0 2,01-1,98 (m, 4H), 3,79 (sb, 1H), 4,03 (sb, 1H), 4,88 (sb, 1H), 7,10 (t, 2H), 7,59-7,53 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 11,5 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H26F2N6O2444,2, experimental 445,5(MH+). Ejemplo 9.136: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-[1-(2,4- difluoro-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirímidin-4-iloxi]-piperidin-1- 5 carboxílico (Compuesto A51).
El compuesto A51 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.131 en forma de un sólido blanco (89 mg, 99%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,49 (s, 9H), 1,88-1,84 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 3,36-3,30 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 5,60-5,58 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,58 (s, 1H). Masa exacta calculada para C2iH23F2 503431,2, experimental 432,2(MH+). Ejemplo 9.137: Preparación de N-[1-(4-metansuJfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-ciclohexan-1,4-diamina (Compuesto A54). Se disolvió ter-butil éster del ácido {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-ciclohexil}-carbámico (30 mg, 0,06 mmol) en HCI 4M en dioxano (2 ml) y luego se agitó durante toda una noche a 40°C. La solución resultante se evaporó para suministrar el compuesto A54 en forma de un sólido blanco (24 mg, 100%). Masa exacta calculada para 386,2, experimental 387,2(MH+). Ejemplo 9.138: Preparación de íer-butil éster del ácido {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-noxi]-ciclohexil}-carbámico (Compuesto A60). El compuesto A60 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.131 en forma de un sólido blanco (45 mg, 46%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,21-1,12 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,72-1,67 (m, 2H), 2,14 (db, 2H), 2,25 (db, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,46-3,42 (m, 1H), 4,47 (sb, 1H), 5,38-5,33 (m, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,60 (d, 2H), 8,65 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H29N505S 487,2, experimental 488,4(MH+). Ejemplo 9.139: Preparación de N-[1 -(2,4-difluoro-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-ciclohexan-1,4-diamina (Compuesto A61). Siguiendo el método general de desprotección del Ejemplo 9.6, se obtuvo el compuesto A61 en forma de un sólido amarillo (11 mg, 100%). Masa exacta calculada para Ci7H18F2N6 344,2, experimental 345,2(MH+). Ejemplo 9.140: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-[1-(2,5-difluoro-fenil)- H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A86). El compuesto A86 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.131 en forma de un sólido blanco (29 mg, 45%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,49 (s, 9H), 1,89-1,84 (m, 2H), 2,12-2,07 (m, 2H), 3,36-3,29 (m, 2H), 3,89-3,58 (m, 2H), 5,60-5,58 (m, 1H), 7,19-7,17 (m,1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 1H), 8,27 (sf 1H), 8,60 (s, 1H). Masa exacta calculada para 431,18, experimental 432,3(MH+). Ejemplo 9.141: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-[({1-[4-(2-metansulfonil-etil)-fenil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il}-metil-amino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A92). El compuesto A92 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.94 en forma de un sólido amarillo (33 mg, 42%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,33-1,28 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,73 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,27-3,23 (m, 2H), 3,36-3,33 (m, 2H), 3,50 (sb, 3H), 3,79 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 8,13-1,11 (m, 3H), 8,50 (sb, 1H). Masa exacta calculada para C25H36 N604 S 528,2, experimental 529,3(MH+). Ejemplo 9.142: Preparación de fer-butil éster del ácido 4-({[1-(2,5-difluoro-fenU)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-amíno}-metil)-piperidin-1-carboxUico (Compuesto A93). El compuesto A93 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.94 en forma de un sólido amarillo (7 mg, 10%).1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,30 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,72 (m, 2H), 2,11-2,07 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,36-7,27 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,51 (s, 1H). Masa exacta calculada para C23H28F2 6O2 458,2, experimental 459,4(MH+). Ejemplo 9.143: Preparación de isopropii éster del ácido 4-[1-(2-metil-4-propilamino-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A215). Se disolvieron isopropii éster del ácido 4-[1-(4-yodo-2-metil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxíl¡co (78 mg, 0,15 mmol), propilamina (0,75 mmol, 5 eq), prolina (0,27 moles, 1,8 eq), yoduro de cobre (0,15 mmol, 1 eq), y carbonato de potasio (0,15 mmol, 1 eq) en DMSO (2 mi) y luego se agitó a 100°C durante 30 mins en microondas. El producto en bruto se purificó mediante TLC-Prep (hexanp: acetato de etilo = 1:1, Rf=0,7) para dar el compuesto A215 en forma de un sólido blanco (36 mg, 53%). H RMN 400 MHz CDCI3 d (ppm): 8,51 (s, 1H); 8,20(s, 1H); 7,40- 7,36(m,1H); 7,30-7,21 (m,2H); 5,63-5,58 (m,1H); 4,95 (sep,1H); 3,89 (m, 2H); 3,41-3,35 (m, 2H); 3,23-3,19 (m,2H); 2,16-2,03 (m,4H); 1,89-1,86 (m,2H); 1,27 (d,6H); 1,04 (t,2H). Masa exacta calculada para C24H32N603452,2, experimental LCMS (ESI) m/z 453,4(M+H+, 100%). Ejemplo 9.144: Preparación de isopropil éster del ácido 4-[1-(4-isopropilamino-2-metil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirirnidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A216). El compuesto A216 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.143 en forma de un aceite amarillo (25 mg, 38%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,28 (d, 6H), 1,42 (d, 6H), 1,93-1,88 (m, 2H), 2,14-2,11 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,44-3,37 (m, 2H), 3,69 (sep, 1H), 3,93-3,89 (m, 2H), 4,96 (sep, 1H), 5,63 (m, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,57 (s, 1H). Masa exacta calculada para C24H32N603452,2, experimental 453,4 ( H+). Ejemplo 9.145: Preparación de isopropil éster del ácido 4-[1-(2-metíl-4-morfolin-4-il-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperid¡n-1-carboxílico (Compuesto A217). El compuesto A217 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.143 en forma de un aceite amarillo (47 mg, 65%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,28 (d, 6H), 1,94-1,89 (m, 2H), 2,15-2,09 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,45-3,39 (m, 2H), 3,53-3,50 (m, 4H), 3,94-3,88 (m, 2H), 4,12-4,10 (m, 4H), 4,96 (sep, 1H), 5,64 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,59 (s, 1H). Masa exacta calculada para C25H32 6O4 480,3, experimental 481,4 (MH+).
Ejemplo 9.146: Preparación de isopropil éster del ácido 4-{1-[4-(2-metoxi-etilamino)-2-metil-fenil]-1H-pirazol[3,4-dlpirimidin-4-iloxi}-piperidin-1- carboxílico (Compuesto A218). El compuesto A218 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.143 en forma de un aceite amarillo (25 mg, 36%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,27 (d, 6H), 1,90-1,86 (m, 2H), 2,12-2,03 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,45-3,35 (m, 4H), 3,71-3,66 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,95 (sep, 1H), 5,62-5,59 (m, 1H), 7,10 (sb, 2H), 7,33 (d, 1H), 8,20 (s, 1H). Masa exacta calculada para C2 H32N604468,3, experimental 469,4(MH+). Ejemplo 9.147: Preparación de isopropil éster del ácido 4-(1-{4-[(2-metansulfonil-etil)-metil-amino]-2-metil-fenil}-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A219). El compuesto A219 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.143 en forma de un sólido gomoso (6 mg, 7,5%). Masa exacta calculada para C25H34 6O5S 530,2, experimental 531,5(MH+). Ejemplo 9.148: Preparación de (2-{4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazoi[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-5-metil-pirimidin-4-il)-dimetilamina (Compuesto A212). ' Se disolvieron en DMF clorhidrato de 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (0,3 g, 0,97 mmol) y (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il)-dimetilamina (285 mg, 0,97 mmol (10 mi). La solución se trató con K2C03 (398 mg, 2,91 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a 65°C durante cinco horas, la reacción se vertió en H20 (20 mi). El compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (30 mi) y se lavó con salmuera. La capa de acetato de etilo se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre Si02 para dar el compuesto A212 (312 mg, 65,2%). 1H RMN (400Mz, D SO-d6) d 8,69 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H), 8,08 (d, J = 4,2, 1H), 8,01 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H), 7,72 (s, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,23 ~ 4,20 (m, 2H), 3,50 ~ 3,46 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,10 ~ 2,09 (m, 2H), 1,77 ~ 1,72 (m, 2H). LCMS 527,5[M + 1]. Ejemplo 9.149: Preparación de 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(4-metil-6-pirrolidin-1-iI-pir¡midin-2-il)-piperidin-4-ilmetil]-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina. (Compuesto A213). Se disolvieron en DMF (10 mi) clorhidrato de 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (0,3 g, 0,97 mmol) y (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il)-dimetilamina (285 mg, 0,97 mmol). La solución se trató con K2C03 (398 mg, 2,91 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a 65 °C durante cinco horas, la reacción se vertió en H20 (20 mi). El compuesto orgánico se extrajo con acetato de etilo (30 mi) y se lavó con salmuera. La capa de acetato de etilo se secó sobre gS0 y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre Si02 para dar el compuesto A213 (312 mg, 65,2%) en forma de cristales blancos. H RMN (400Mz, DMSO-d6) d 8,68 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H), 8,08 (d, J = 4,2, 1H), 8,01 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,68 (m, 1H), 4,23 ~ 4,19 (m, 2H), 3,62 ~ 3,58 (m, 4H), 3,50 ~ 3,46 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,10 ~ 2,09 (m, 2H), 1,86 ~ 1,83 (m, 4H), 1,77 ~ 1,72 (m, 2H). LC S 563,4[M+1]. Ejemplo 9.150: Preparación de furan~2-il-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto A14). El compuesto A14 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.104 en forma de un sólido blancuzco (25 mg, 59%). H RMN 400 MHz CDCI3 d (ppm):2,25 (m, 2H); 2,48 (m, 2H); 3,35 (s, 3H); 3,95 (m, 2H); 4,42 (m, 2H); 5,97 (m, 1H); 6,75 (m, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,35 (d, 2H); 8,52 (s, 1H); 8,86 (d, 2H); 8,93 (s, 1H). Masa exacta calculada para C22H21 5O5S 467,13, experimental 468,4 (MH\ 100%). Ejemplo 9.151: Preparación de {4-[1-(4-metansulfoniI-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(1-metil-1 H-pirrol-2-il)-metanona (Compuesto A15). El compuesto A15 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25 en forma de un sólido grisáceo (22 mg, 54%). 1H RMN 400 MHz CDCI3 d (ppm): 8,68 (s, 1H); 8,63 (d, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,11 (d, 2H); 6,73 (t, 1H); 6,38 (m, 1H); 6,10 (m, 1H); 5,71 (m, 1H); 4,20 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,65 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 2,19 (m, 2H); 1,96 (m, 2H). Masa exacta calculada para C23H24 SO4S 480,16, experimental 481,3 (MhT, 100%). Ejemplo 9.152: Preparación de 2-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-piridin-3-il-etanona (Compuesto A16).
El compuesto A16 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.21 en forma de un sólido amarillo (27 mg, 45%). 1H RMN 400 MHz CDCI3 d (ppm): 9,12 (d, 1H); 8,73 (d, 1H); 8,72 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,50 (d, 2H); 8,28 (m, 1H); 8,08 (d, 2H); 7,50 (m, 1H); 5,38 (m, 1H); 3,87 (s, 2H); 3,21 (s, 3H); 2,81 (m, 2H); 2,46 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 1,76 (m, 2H). Masa exacta calculada para C24H24N604S 492,16, experimental 493,3 (MH+, 100%). Ejemplo 9.153: Preparación de 2-{4-[1-(4-metansulfoniI-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-iloxi]-piperidin-1-¡l}-1-t¡ofen-2-il-etanona (Compuesto A22). El compuesto A22 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.21 en forma de un sólido blancuzco (24 mg, 32%). 1H RMN 400 MHz CDCI3 d (ppm): 8,75 (s, 1H); 8,60 (d, 1H); 8,49 (d, 2H); 8,16 (m, 1H); 8,09 (d, 2H); 8,02 (m, 1H); 7,32 (m, 1H); 5,55 (m, 1H); 5,05 (m, 2H); 3,46 (m, 4H); 3,20 (s, 3H); 2,25 (m, 4H). Masa exacta calculada para C23H23 5O4S2497,12, experimental 498,3 (MH+, 100%). Ejemplo 9.154: Preparación de 1-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3,3-dimetil-butan-2-ona (Compuesto A25). El compuesto A25 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.21 en forma de un sólido blancuzco (29 mg, 55%). 1H RMN 400 MHz CDCI3 d (ppm): 8,69 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 8,40 (d, 2H); 8,01 (m, 2H); 5,48 (m, 1H); 4,49 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,12 (s, 3H); 2,98 (m, 3H); 2,12 (m, 4H); 1,03 (s, 9H). Masa exacta calculada para C23H29N5O4S 471,19, experimental 472,4 (MH+, 100%). Ejemplo 9.155: Preparación de {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pírim¡din-4-iloxi]-piperidin-1-iI}-(5-metil-piríd¡n-3-¡l)-metanona (Compuesto A18). El compuesto A18 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25 en forma de un sólido (39 mg, 66%). 1H RMN 400 Hz CDCI3 d (ppm): 8,82 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,58 (m, 2H); 8,51 (m, 1H); 8,46 (m, 1H); 8,17 (m, 2H); 7,71 (m, 1H); 5,71 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 3,62 (m, 2H); 3,29 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 1,89 (m, 2H). Masa exacta calculada para C24H24N6O S 492,16, experimental 493,3 ( H+, 100%). Ejemplo 9.156: Preparación de {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-dJpirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il)-(2-metíl-piridin-3-il)-metanona (Compuesto A19). El compuesto A19 se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25 en forma de un sólido blancuzco (35 mg, 48%). H RMN 400 MHz CDCI3 d (ppm): 8,74 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,55 (m, 1H); 8,49 (m, 2H); 8,08 (m, 2H); 7,87 (m, 1H); 7,44 (m, 1H); 5,63 (m, 1H); 3,59 (m, 2H); 3,38 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 3,21 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,16 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,84 (m, 1H); 1,72 (m, 1H). Masa exacta calculada para C24H24 6O4S 492,16, experimental 493,3 (MH+, 100%). Ejemplo 9.157: Preparación de {4-[1-{4-metansulfoniI-fen¡l)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(6-metil-piridin-3-il)-metanona (Compuesto A20).
El compuesto A20 se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25 en forma de un sólido blancuzco (40 mg, 55%). 1H RMN 400 Hz CDCI3 d (ppm): 8,59 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 8,42 (m, 1H); 8,34 (m, 2H); 7,94 (m, 2H); 7,75 (m, 1H); 7,29 (m, 1H); 5,49 (m, 1H); 3,31 (m, 4H); 3,06 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 1,93 (m, 2H); 1,65 (m, 2H). Masa exacta calculada para C24H24N6O4S 492,16, experimental 493,3 (MH+, 100%). Ejemplo 9.158: Preparación de {4-[1-(4-metansulfonii-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(5-metil-isoxazol-3-il)-metanona (Compuesto A21). El compuesto A21 se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25 en forma de un sólido marrón (18 mg, 24%). 1H RMN 400 MHz CDCI3 d (ppm): 8,46 (s, 1H); 8,40 (d, 2H); 8,06 (s, 1H); 7,89 (d, 2H); 6,11 (s, 1H); 5,52 (m, 1H); 3,98 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 2,89 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 1,97 (m, 2H); 1,82 (m, 2H). Masa exacta calculada para C22H22 6O5S 482,14, experimental 483,2 (MH+, 100%). Ejemplo 9.159: Preparación de {4-[1-(4-metansulfonil-fen¡l)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(6-metil-piridin-3-il)-metanona (Compuesto A80). El compuesto A80 se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.94 en forma de un sólido amarillento (75 mg, 58%). Masa exacta calculada para C22H27F 6O4S 490,18, experimental 491,3 (MH+, 100%). Ejemplo 9.160: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-[1-(2- fluoro-4-metansulfonil-fen¡l)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A74). El compuesto A74 se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.1 en forma de un sólido blanco (30 mg, 23%). 1 H RMN 400 MHz CDCI3 d (ppm): 8,56 (s, 1 H); 8,26 (s, 1 H); 7,88 (m, 3H); 5,54 (m, 1 H); 3,81 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,06 (s, 3H); 2,03 (m, 2H); 1 ,80 (m, 2H); 1 ,43 (s, 9H). Masa exacta calculada para CzaHzeFNgOsS 491 , 16, experimental 492,4 (MH+, 100%). Ejemplo 9.161 : Preparación de fer-butil éster del ácido 4-[6-d¡met¡lamino-1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimid¡n-4-iloxi]-piperid¡n-1 -carboxílico (Compuesto A89). Paso 1 : Preparación de 1 -cloro-N'-[4-ciano-2-(4-metansulfonil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-N,N-dimet¡l-formamidina. Una solución de 5-amino-1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo (1 ,2 g, 4,57 mmol) y cloruro de fosgeniminio (0,900 g, 7,08 mmol) en 1 ,2-dicloroetano seco se calentó a reflujo durante 4 horas. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (acetato de etilo 30 a 50%/ hexanos) para dar 1 -cloro-N'-[4-ciano-2-(4-metansulfonil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-N,N-dimetil-formamidina (1 ,3 g, 80%) en forma de un sólido amarillento. Masa exacta calculada para C^H^CINsC^S 351 ,06, experimental 352,20 (MH+, 100%). Paso 2: Preparación de [4-cloro-1 -(4-metansulfoniI-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-il]-dimetilamina. Una corriente de cloruro de hidrógeno seco se pasó a través una solución de 1-cloro-N'-[4-ciano-2-(4-metansulfonil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-N,N-dimetil-formamidina (0,600 g, 1,70 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 mi) durante 1 hora. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El solvente se eliminó a presión reducida y el producto en bruto se lavó varias veces con diclorometano. Se recristalizó [4-cloro-1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-6-il]-dimetil-amina en diclorometano y se recuperó por filtración en forma de un sólido blancuzco (0,4 g, 67%). Masa exacta calculada para C^H^CI sC^S 351,06, experimental 352,20 (MH+, 100%). Paso 3: Preparación de fer-butil éster del ácido 4-[6-dimetilamino-1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimídin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A89). El compuesto A89 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.1 en forma de un sólido blanco (100 mg, 90%). 1H RMN (400 MHz DMSO-d6) d (ppm): 8,37 (d, 2H); 8,02 (s, 1H); 7,88 (d, 2H); 5,26 (m, 1H); 3,49 (m, 2H); 3,12 (m, 5H); 3,05 (s, 6H); 1,79 (m, 2H); 1,50 (m, 2H); 1,22 (s, 9H). Masa exacta calculada para C24H32N6O5S 516,22, experimental 517,3 (MhT, 100%). Ejemplo 9.162: Preparación de isopropil éster del ácido 4-({etil-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A87). El compuesto A87 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.24 utilizando el compuesto A88. Se obtuvo en forma de un sólido blanco (32 mg, 50%). 1H RMN 400 MHz CDCI3 d (ppm): 8,41 (s, 1 H); 8, 13 (s, 1 H); 7, 86 (m, 2H); 7,79 (m , 1 H); 4,85 (m, 1 H); 4,41 (s, 2H); 3,66 (m, 4H); 3,05 (s, 3H); 2,67 (m , 2H); 2,08 (d, 1 H); 1 ,65 (s, 2H); 1 ,39 (m, 4H); 1 , 18 (d, 6H). Masa exacta calculada para C24H 31 FN604S 518,21 , experimental 51 9,5 (MH+, 1 00%). Ejemplo 9.163: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-[1 -(2-dimetilamino-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A100). Paso 1 : Preparación de 1 -(2-dimetilamino-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ol. Se disolvió en DMSO (3 mi) 1 -(2-fluoro-4-metansuIfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-ol (0,520 g, 1 ,68 mmol) y se agregó dimetilamina (solución 2M en THF) (4 mi, 150 mmol). La mezcla se calentó a 120°C durante 15 horas. El solvente se eliminó a presión reducida y el producto en bruto se purificó mediante HPLC, dando 1 -(2-dimetilamino-4-metansulfonil-fenil)- H-p¡razol[3,4-d]pirimidin-4-ol en forma de un sólido blancuzco (0,500 g, 89%). Masa exacta calculada para 333,09, experimental 334,4 (MH + , 100%). Paso 2: Preparación de fer-butil éster del ácido 4-[1 -(2-dimetilamino-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A100). Se disolvieron en tolueno (5 mi) 1 -(2-dimetilamino-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ol (66 mg, 0,200 mmol), ter-butil éster del ácido 4-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico (61 mg, 0,300 mmol) y trifenilfosfina (52 mg, 0,200 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 min. Luego se agregó düsopropil azodicarboxilato (28 µ?, 0,200 mmol) y la reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se eliminó a presión reducida y el producto en bruto se purificó mediante HPLC. El compuesto A100 se obtuvo en forma de un sólido amarillento. Masa exacta calculada para C24H32N6O5S 516,22, experimental 517,3 (MH+, 100%). 1H RMN (400 MHz CDCI3) d (ppm): 8,50 (s, 1H); 8,22 (s, 1H);7,42( m, 3H); 5,52 (m, 1H); 3,81 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 3,03 (s, 3H); 2,47 (s, 6H); 2,03 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,42 (s, 9H). Ejemplo 9.164: Preparación de etil éster del ácido 4-{2-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-etil}-piperazin-1-carboxílico (Compuesto A103). El compuesto A103 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.131 en forma de un sólido blanco (46 mg, 49%). 1H RMN (400 MHz DMSO-d6). d (ppm): 8,78 (s, 1H); 8,66 (s, 1H);8,50( m, 2H); 8,10 (m, 2H); 4,90 (s, 2H); 4,00 (m, 4H); 3,49 (m, 5H); 3,12 (s, 3H); 3,02( m, 3H);1,14 (t, 3H). Masa exacta calculada para C2iH26N605S 474,17, experimental 475,3 (MH+, 100%). Ejemplo 9.165: Preparación de etil éster del ácido 4-{2-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-propil}-piperazin-1 -carboxílico (Compuesto A104). El compuesto A104 se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.131 en forma de un sólido blanco (47 mg, 48%). 1H RMN (400 MHz DMSO-d6)6 (ppm): 8,66 (s, 1H); 8,45 (s, 1H);8,37( m, 2H); 7,98 (m, 2H); 5,73 (m, 1H); 3,87 (m, 4H); 3,37 (m, 5H); 3,06 (s, 3H); 3,02( m, 3H); 1,30( d, 3H); 1,14 (t, 3H). Masa exacta calculada para C22H28 605S 488, 1 8, experimental 489,30 (MH+, 100%). Ejemplo 9.166: Preparación de (5-fluoro-piridin-2-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirímidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona (Compuesto A171 ). El compuesto A171 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25 en forma de un sólido color naranja (15,5 mg; 50,7%). Masa exacta calculada para C23H2i FNB04S 496, 13, experimental 497, 10 (MH+, 100%). Ejemplo 9.167: Preparación de (2-cloro-5-fluoro-piridin-3-¡l)-{4-[1 - (4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona (Compuesto A173). El compuesto A173 se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25 en forma de un sólido color marrón (14,9 mg, 46,2%). Masa exacta calculada para C23 H 20CIFN6O4S 530,09, experimental 531 , 10 (MH+, 100%). Ejemplo 9.168: Preparación de {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-(4-metoxi-piridin-2-il)-metanona (Compuesto A177). . El compuesto A177 se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25 en forma de un sólido blancuzco (1 1 ,7 mg, 37,6%). Masa exacta calculada para C24H24 6O5S 508, 15, experimental 509, 1 (MH+, 100%). Ejemplo 9.169: Preparación de (2-fluoro-piridin-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 - il}-metanona (Compuesto A179). El compuesto A179 se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25 en forma de un sólido color naranja (11,7 mg, 37,6%). Masa exacta calculada para C23H21FN604S 496,13, experimental 497,10 (MH+, 100%). Ejemplo 9.170: Preparación de (6-fluoro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfoniI-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iIoxi]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto A180). El compuesto A180 se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25 en forma de un sólido color marrón (15,5 mg, 50%). Masa exacta calculada para C23H21FN15O4S 496,13, experimental 497,10 (MH+, 100%). Ejemplo 9.171: Preparación de (4-yodo-pirid¡n-2-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona (Compuesto A167). El compuesto A167 se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25 en forma de un sólido color marrón (15,5 mg, 50%). Masa exacta calculada para C23H2il 604S 604,04, experimental 605,1 (MH+, 100%). Ejemplo 9.172: Preparación de {4-[1-(4-metansulfoniI-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-(4-metoxi-tiofen-3-il)-metanona (Compuesto A181). El compuesto A181 se obtuvo de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25 en forma de un sólido blanco (7,2 mg, 23%). Masa exacta calculada para C23H23 5O5S2513,11, experimental 514,2 (MH\ 100%). Ejemplo 9.173: Preparación de 4-(1 -bencil-azetidin-3-iIoxi)-1 -(4-metansuIfonil-fen¡l)-1 H-p¡razol[3,4-d]pirimidina (Compuesto A23). Se disolvieron en dimetil acetamida (2 mi) clorhidrato de 1 -bencil-azetidin-3-ol (0,59 mmol, 1 17 mg) e hidruro de sodio y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó lentamente 4-cloro-1 -(4-metansulfonil-fenll)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (0,49 mmol, 150 mg) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se desactivó con agua seguida de una extracción con acetato de etilo. La eliminación de los solventes orgánicos al vacío y la purificación mediante cromatografía flash dio el compuesto A23 en forma de un sólido blanco (88 mg, 41 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6. (ppm): 8,90 (s, 1 H); 8,53 (s, 1 H); 8,30 (d, 2H); 8, 16 (d, 2H); 7,43 (m, 5H); 6, 19 (m, 1 H); 4,59 (m , 2H); 4,42 (d, 1 H); 4,00 (d, 1 H); 3,65 (d, 1 H); 3,35 (m, 1 ); 3,30 (s, 3H) . Ejemplo 9.174: Preparación de isopropil éster del ácido 3-[1 -(4-metansulfonil-fenil)- H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-azetidin-1 -carboxílico (Compuesto A47). Paso 1 : Preparación de 4-(azetidin-3-iloxi)-1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina. Se disolvió 4-(1 -bencil-azetidin-3-iloxi)-1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (0,01 mmol, 46 mg) en una mezcla de acetato de etilo (5 mi) y metanol (5 mi). Se agregó catalizador de paladio (30 mg, 65% en peso) a la reacción. La mezcla se expuso a gas de hidrógeno durante 60 minutos a temperatura ambiente y presión atmosférica. La mezcla se pasó a través de celite para eliminar el catalizador de paladio. La eliminación de solventes orgánicos al vacío y la purificación mediante cromatografía flash dio 4-(azetidin-3-iloxi)-1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina en forma de un sólido blanco (1 1 mg, 5%). 1 H RMN (400 Hz, MeOH-d4) d (ppm): 8,45 (m, 2H); 8,37 (d, 2H); 8, 05 (d, 2H); 4,54 (m , 1 H); 4,35 (dd, 2H); 3,69 (m, 2H); 3,09 (s, 3H). LCMS (ESI), m/z 346,2 (M+H+, 1 00%). Paso 2: Preparación de isopropil éster del ácido 3-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d] ir¡midin-4-iloxi]-azetidin-1-carboxílico (Compuesto A47). El compuesto A47 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.24 en forma de un sólido blanco (26 mg, 55%). ? RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8,66 (s, 1 H); 8,62 (d, 2H); 8,31 (s, 1 H); 8, 1 1 (d, 2H); 5,65 (m, 1 H); 4,93 (h, 1 H); 4,48 (m, 2H); 4, 18 (m, 2H); 3, 1 1 (s, 3H); 1 ,25 (d, 6H). LCMS (ESI), m/z 432,3 (M+H+, 100%) Ejemplo 9.175: Preparación de {4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-píperidin-1 - i I > - < 3 -trifluorometoxi-fenil)-metanona (Compuesto A197). El compuesto A197 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.28 en forma de un sólido blanco (221 mg, 46%). Masa exacta calculada para C25H22F3 5O2S 579,56, experimental 580,4 (MH+). Ejemplo 9.176: Preparación de propil éster del ácido 4-[1 -(4- metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxí]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A49). El compuesto A49 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.24 en forma de un sólido blanco (36 mg, 46%). 1H RMN (400 Hz, CDCl3) d (ppm): 8,69 (s, 1H); 8,62 (d, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,10 (d, 2H); 5,61 (h, 1H); 4,22 (t, 2H); 4,08 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 2,11 (m, 2H); 1,87 (m, 2H), 1,64 (s, 2H); 0,97 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 460,3 ( H + , 100%) Ejemplo 9.177: Preparación de ciclohexil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A63). Se disolvieron en DMF (2 mi) carbonildiimidizol (0,28 mmol, 46 mg), y ciclohexanol (0,28 mmol, 34 µ?_) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego, se agregaron clorhidrato de 1-(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (0,16 mmol, 60 mg) y trietilamina (0,84 mmol, 118 µ?) y se continuó con la agitación a 60 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se desactivó con agua seguido de una extracción con acetato de etilo. La eliminación de solventes orgánicos al vacío y la purificación mediante HPLC dio el compuesto A63 en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8,67 (s, 1H); 8,61 (d, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,11 (d, 2H); 5,62 (h, 1H); 4,71 (h, 1H); 3,91 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 2,10 (m, 2H); 1,87 (m, 4H), 1,65 (m, 6H); 1,28 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 500,4 (MH + , 100%) Ejemplo 9.178: Preparación de tetrahidro-piran-4-il éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pir¡midin-4-ilox¡]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A64). El compuesto A64 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.177 en forma de un sólido blanco (7 mg, 9%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8,67 (s, 1H); 8,62 (d, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,11 (d, 2H); 5,13 (h, 1H); 4,89 (h, 1H); 3,92 (m, 4H); 3,58 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,11 (s, 3H); 2,12 (m, 2H), 1,90 (m, 4H); 1,71 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 502,3 (MH+, 100%) Ejemplo 9.179: Preparación de ciclopentil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A65). El compuesto A65 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.177 en forma de un sólido blanco (13 mg, 18%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8,67 (s, 1H); 8,62 (d, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,11 (d, 2H); 5,61 (h, 1H); 5,14 (m, 1H); 3,89 (m, 2H); 3,36 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 2,10 (m, 2H); 1,88 (m, 4H), 1,74 (m, 4H); 1,61 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 486,3 (MH+, 100%) Ejemplo 9.180: Preparación de tetrahidro-furan-3-il éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A67). El compuesto A67 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.177 en forma de un sólido blanco (12 mg, 16%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8,67 (s, 1H); 8,61 (d, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,10 (d, 2H); 5,63 (h, 1H); 5,30 (m, 1H); 3,91 (m, 6H); 3,41 (m, 2H); 3,11 (s, 3H); 2,18 (m, 4H); 1,95 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 488,3 (??+, 100%) Ejemplo 9.181: Preparación de tetrahidro-furan-3-il éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirim¡din-4-¡lox¡]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A66). El compuesto A65 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.177 en forma de un sólido blanco (11 mg, 15%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8,67 (s, 1H); 8,61 (d, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,11 (d, 2H); 5,63 (h, 1H); 5,29 (m, 1H); 3,90 (m, 6H); 3,41 (m, 2H); 3,11 (s, 3H); 2,18 (m, 4H); 1,97 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 488,2 (MH+, 100%) Ejemplo 9.182: Preparación de tetrahidro-tiopiran-4-il éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-feniI)-1H-pirazoI[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A68). El compuesto A68 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.177 en forma de un sólido blanco (4 mg, 5%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8,67 (s, 1H); 8,61 (d, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,11 (d, 2H); 5,63 (h, 1H); 4,80 (h, 1H); 4,22 (m, 2H)¡ 3,41 (m, 2H); 3,11 (s, 3H); 2,79 (m, 2H); 2,64 (m, 2H); 2,15 (m, 4H); 1,91 (m, 4H). LCMS (ESI), m/z 518,2 (MH+, 100%) Ejemplo 9.183: Preparación de ciclobutil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)- H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A69). El compuesto A65 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.177 en forma de un sólido blanco (13 mg, 19%). H-RMN(400 MHz, CDCl3) d (ppm): 8,67 (s, 1H); 8,6 (d, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,10 (d, 2H); 5,632 (h, 1H); 4,97 (p, 1H); 3,89 (m, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 2,36 (m, 2H); 2,10 (m, 4H); 1,88 (m, 4H). LCMS (ESI), m/z 472,4 (MH+, 100%) Ejemplo 9.184: Preparación de piridin-3-ilmetil éster ácido y fer-butil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A81). El compuesto A81 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.177 en forma de un sólido blanco (31 mg, 28%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) S (ppm): 8,93 (s, 1H); 8,81 (d, 1H); 8,67 (s, 1H); 8,61 (d, 2H); 8,30 (d, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,11 (d, 2H); 7,84 (m, 1H); 5,65 (h, 1H); 5,33 (s, 2H); 3,91 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 3,11 (s, 3H); 2,15 (m, 2H); 1,91 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 509,0 (MH+, 100%) Ejemplo 9.185: Preparación de 2-piridin-3-il-etil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A82). El compuesto A82 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.177 en forma de un sólido blanco (35 mg, 30%). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) d (ppm): 7,54 (s ancho, 1H); 7,44 (m, 1H); 7,36 (m, 3H); 7,24 (d, 1H); 7,09 (s, 1H); 6,85 (d, 2H); 6,71 (m, 1H); 4,37(h, 1H); 3,4 (t, 2H); 2,52 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 1,97 (t, 2H);1,94 (s, 3); 0,81 (m, 2H); 0,56 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 523,2 (MH+, 100%) Ejemplo 9.186: Preparación de 3-piridin-3-if-propil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]- piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A83). El compuesto A83 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.177 en forma de un sólido blanco (28 mg, 24%). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) d (ppm): 7,64 (s ancho, 1H); 7,38 (m, 4H); 7,16 (d, 1H); 7,10 (s, 1H); 6,84 (d, 2H); 6,66 (m, 1H); 4,38 (h, 1H); 2,89 (t, 2H); 2,57 (m, 2H); 2,12 (m, 2H); 1,89 (s, 3H); 1,68 (t, 2H); 0,81 (m, 4H); 0,59 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 537,2 (MH+, 100%) Ejemplo 9.187: Preparación de 2-dimetilamino-etil del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazoI[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto A84). El compuesto A84 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.177 en forma de un sólido blanco (16 mg, 15%). H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7,37 (m, 3H); 7,11 (s, 1H); 6,83 (d, 2H); 4,39 (h, 1H); 2,95 (t, 2H); 2,61 (m, 2H); 2,03(m, 2H); 1,89 (s, 3H); 1,37 (t, 2H); 1,03 (s, 6H); 0,86 (m, 2H); 0,60 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 489,2 (MH+, 100%) Ejemplo 9.188: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-{[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d] irimidin-4-il]-metil-amino}-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A85). El compuesto A85 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.130 en forma de un sólido amarillo (750 mg, -95%).1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8,59 (d, 2H); 8,51 (s ancho, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,08 (d, 2H); 4,18 (m, 2H); 3,59 (s ancho, 2H); 3,10 (s, 3H); 2,73 (m, 2H); 1,91 (m, 1H); 1,79 (m, 2); 1,70 (s ancho, 3H); 1,43 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 487,1 (MH+, 100%) Ejemplo 9.189: Preparación de 1-(4-{[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d3pirimidin-4-il]-metil-amino}-piperidin-1-il)-3,3-dimetil-butan-2-ona (Compuesto A90). El compuesto A90 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.21 en forma de un sólido blanco (14 mg, 12%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8,58 (d, 2H); 8,09 (t, 3H)¡ 3,59 (s ancho, 2H); 3,39 (s, 2H); 3,09 (s, 3H); 2,95 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 1,79 (m, 3H); 1,66 (m, 4H); 1,16 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 485,3 ( H+, 100%). Ejemplo 9.190: Preparación de ciclobutil éster del ácido 4-{[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-amino}-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A91). El compuesto A91 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.177 en forma de un sólido blanco (62 mg, 35%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8,60 (d, 2H); 8,57 (s ancho, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,07 (d, 2H); 4,93 (p,1H); 4,22 (m, 2H); 3,58 (s ancho, 2H); 3,10 (s, 3H); 2,75 (s ancho, 2H); 2,34 (m, 2H); 2,06 (m, 2H), 1,93 (m, 1H); 1,75 (m, 7H). LCMS (ESI), m/z 485,2 (MH + , 100%). Ejemplo 9.191: Preparación de fer-butil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A102). Se disolvieron en DMF (10 mi) 4-c!oro-1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (1,23 mmol, 250 mg), ter-butil éster del ácido 4-mercapto-piperidin-1-carboxílico (1,23 mmol, 268 mg) y carbonato de potasio (1,4 mmol, 203 mg) y se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. El avance fue seguido por cromatografía en capa delgada y LCMS. La mezcla de reacción se desactivó con agua seguida de una extracción con acetato de etilo. La eliminación de los solventes orgánicos al vacío y la purificación mediante cromatografía en columna dio el compuesto A102 en forma de un sólido blanco (264 mg, 66%). 1 H R N (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8,83 (s, 1 H); 8,61 (d, 2H); 8,24 (s, 1 H); 8, 1 1 (d, 2H); 4,42 (h, 1 H); 4,00 (m, 2H); 3,20 (m , 2H); 3, 15 (s, 3H); 2, 1 9 (m, 2H); 1 ,77 (m, 2H); 1 ,46 (s, 9H).. LCMS (ESI), m/z 490,3 (MH+, 100%) Ejemplo 9.192: Preparación de fer-butil áster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4-sulfinil]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A105). El compuesto A102 (0,51 mmol, 250 mg) se disolvió in 1 ,2-dicloroetano (15 mi). A esto se agregó MCPBA (0,51 mmol, 88 mg). La mezcla se dejó agitar durante toda una noche a temperatura ambiente. El progreso se monitoreó mediante cromatografía en capa delgada y LCMS. La mezcla de reacción se lavó con una solución de cloruro de amonio en agua (pH 10) y una solución de bicarbonato de sodio en agua. El producto se extrajo con diclorometano. La eliminación de solventes orgánicos al vacío y la purificación mediante HPLC dio el compuesto A105 en forma de un sólido blanco (29 mg, 12%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm) : 9, 12 (s, 1 H); 9,03 (s, 1 H); 8,66 (d, 2H); 8, 15 (d, 2H); 4,22 (m, 1 H) ; 4,20 (m, 2H); 3,43 (m, 1 H); 3, 13 (s, 3H); 2, 74 (m, 2H); 2,26 (m, 1 H); 2, 00 (m, 2H), 1 , 57 (s, 9H).. LCMS (ESI), m/z 506,2 (MH+, 100%) Ejemplo 9.193: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina-4-sulfonil]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A106). El compuesto A102 (0,31 mmol, 150 mg) se disolvió en ,2-dicloroetano (1 5 mi). A esto se agregó MCPBA en exceso (1 ,5 mmol, 268 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. El avance se monitoreó mediante cromatografía en capa delgada y LCMS. La mezcla de reacción se lavó con una solución de cloruro de amonio en agua (pH 10) y una solución de bicarbonato de sodio en agua. El producto se extrajo en diclorometano. La eliminación de solventes orgánicos al vacío y la purificación mediante HPLC dio el compuesto A106 en forma de un sólido blanco (46 mg, 25%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 9,31 (s, 1 H); 8, 86 (s, 1 H)¡ 8, 65 (d, 2H); 8, 17 (d, 2H); 4,25 (m, 3H); 3, 90 (m , 1 H) ; 3, 1 3 (s, 3H); 2,80 (m, 1 H); 2,03 (m, 2H); 1 ,86 (m, 2H); 1 ,70 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 522,3 (MH+, 100%) Ejemplo 9.194: Preparación de butil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A108). Paso 1 : Preparación de 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-ilsulfanil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina. El compuesto A107 (1 ,22 mmol, 620 mg) se disolvió en diclorometano (15 mi). A esto se agregó una solución de HCI 4M en dioxano (8 mi) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 30 minutos a 40 °C. El avance de la reacción se monitoreó mediante LCMS. La evaporación de solventes orgánicos al vacío dio 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-ilsulfanil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina en forma de un sólido blanco. (530 mg, 98%) . LCMS (ESI), m/z 408,2 ( H + , 100%). Paso 2: Preparación de butil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fen¡l)-1 H-pirazoI[3,4-d]pirimid¡n-4-ilsulfanM]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A108). El compuesto A108 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.177 en forma de un sólido blanco (43 mg, 54%). 1H MN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8,72 (s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 7,87 (m, 3H); 4,36 (h, 1 H); 4,01 (m„ 4H); 3, 16 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 2, 12 (m, 2H); 1 ,70 (m, 2H); 1 ,58 (m , 2H); 1 ,35 (s, 2H) ; 0,88 (t, 3H). LCMS (ESI), m/z 508,4 (MH + , 100%) Ejemplo 9.195: Preparación de 2-metoxi-etil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfoníl-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A109). El compuesto A109 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.177 en forma de un sólido blanco (4 mg, 5%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8,71 (s, 1 H); 8,24 (s, 1 H); 7,87 (m, 3H); 4,37 (m, 1 H); 4,20 (m, 2H); 3,99 (m , 2H); 3,56 (m, 2H); 3,33 (s, 3H); 3, 17 (m, 2H); 3,06 (s, 3H); 2, 12 (m , 2H); 1 ,72 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z 510,3 (MH + , 100%) Ejemplo 9.196: Preparación de 3,3-dimetil-butil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piper¡din- -carboxílico (Compuesto A110).
El compuesto A1 10 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.177 en forma de un sólido blanco (22 mg, 24%). 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8,71 (s, 1 H); 8,23 (s, 1 H); 7,87 (m, 3H); 4,36 (h, 1 H); 4, 1 0 (t, 2H); 3,96 (s ancho, 2H) ; 3, 15 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 2,12 (m, 2H); 1 ,71 (m, 2H); 1 ,51 (t, 2H); 0,85 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 536,2 (MH+, 100%). Ejemplo 9.197: Preparación de 4-met¡l-pentil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A111 ). El compuesto A111 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.177 en forma de un sólido blanco. LCMS (ESI), m/z 536,2 (MH + , 100%). Ejemplo 9.198: Preparación de {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-(5-morfolin-4-ilmetil-furan-2-il)-metanona (Compuesto A116). Se disolvieron en DMSO (2 mi) ácido 5-morfolin-4-ilmetil-furan-2-carboxílico (0, 12 mmol, 25 mg), e isopropilcloroformiato (0, 12 mmol, 17 µ?) y trietilamina (0, 12 mmol, 17 µ?) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego, se agregaron 1 -(4-metansulfonil-feniI)-4-(piperidin-4-ilox¡)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (0, 12 mmol, 50 mg) y exceso de trietilamina. La mezcla se calentó en un microondas durante 5 minutos a 120 °C. El progreso de la reacción se monitoreó mediante cromatografía en capa delgada y LCMS. La purificación mediante HPLC dio el compuesto A1 16 en forma de un sólido blanco. LCMS (ESI), m/z 567,3 (MH+, 1 00%) .
Ejemplo 9.199: Preparación de 2-pirrolidin-1 -il-etil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidín-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A121 ). El compuesto A121 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.177 en forma de un sólido blanco (29 mg, 27%). LCMS (ESI), m/z 51 5,3 (MH + , 100%) Ejemplo 9.200: Preparación de 2-morfolin-4-il-etil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A122). El compuesto A122 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.177 en forma de un sólido blanco (20 mg, 20%). LCMS (ESI), m/z 531 ,3 (MH+, 100%) Ejemplo 9.201 : Preparación de etil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fen¡l)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-¡loxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto A123). Se disolvieron en DMF (2 mi) clorhidrato de 1 -(4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (0, 17 mmol, 70 mg), etilcloroformiato (0,25 mmol, 25 µ?_) y trietilamina (0,51 mmol, 72 µ?_) y se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. El avance de la reacción se monitoreó mediante TLC y LCMS. La mezcla de reacción se desactivó con agua. El producto se extrajo con acetato de etilo. La eliminación de solventes orgánicos al vacío y la purificación mediante HPLC dio el compuesto A123 en forma de un sólido blanco (14 mg, 15%). Masa exacta calculada para C20H23 N5O6S 445,49, experimental 446, 10 (MH+).
Ejemplo 9.202: Preparación de etil-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iI]-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridin¡l-4-ilmetil)-amina (Compuesto A126). Una mezcla de clorhidrato de etil-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-ilmetil-amina (30 mg, 0,064 mmol), 2-bromopiri.dina (0,62 µ?_, 0,64 mmol), y trietilamina (26 µ?_, 0, 19 mmol) en DMF (1 ,0 ml) se calentó bajo irradiación de microondas durante 30 minutos a 165 °C . La mezcla en bruto se purificó mediante H PLC para suministrar el compuesto A126 en forma de un sólido blanco (5 mg , 15%). Masa exacta calculada para C25H28FN702S 509,2, experimental 510,5 (MH+) . Ejemplo 9.203: Preparación de etiI-[1 -(2-fIuoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimid¡n-4-il]-(5'-trifluorometil-3, 4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-ilmetil)-amina (Compuesto A127). Una mezcla de clorhidrato de etil-[1 -(2-fluoro-4-metansuifonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-piperidin-4-¡lmetil-amina (30 mg, 0,064 mmol), 2-bromo-5-trifluorometilpiridina (188 mg, 0,83 mmol), y trietilamina (27 µ?, 0, 19 mmol) en DMF (1 , 0 ml) se calentó bajo irradiación de microondas durante 20 minutos a 1 65 °C . La mezcla en bruto se purificó mediante H P LC para suministrar el compuesto A127 en forma de un sólido blanco (19 mg, 51 %). Masa exacta calculada para 557, 1 9, experimental 578,3 (MH+). Ejemplo 9.204: Preparación de [1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-(5,-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 ,2']bipir¡din¡l-4-il)-amina (Compuesto A128). Una mezcla de [1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pir¡midin-4-il]-piper¡din-4-il-amina (100 mg, 0,24 mmol), 2-bromo-4-trifluorometilpiridina (166 mg, 0,73 mmol), y carbonato de potasio (1 02 mg, 0,73 mmol) en DMF (1 ,0 mi) se calentó bajo irradiación de microondas durante 20 minutos a 165 °C. La mezcla bruta se purificó mediante HPLC para suministrar el compuesto A128 en forma de un sólido blanco (41 mg, 32%). Masa exacta calculada para CzaHzaFsNyOaS 517, 1 5, experimental 518,2 (MH+). Ejemplo 9.205: Preparación de [1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amina (Compuesto A133). Una mezcla de 1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-pirrolidin-3-ilamina (354 mg, 1 ,68 mmol), 4-cloro-1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (500 mg, 1 , 53 mmol), y carbonato de potasio (3, 1 8 g, 23 mmol) en THF (20 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. Se agregó agua a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre MgS04, La capa orgánica se concentró al vacío para dar el compuesto A133 en forma de un sólido blanco (700 mg , 91 %). Masa exacta calculada para C22H25FN8O3S 500, 18, experimental 501 , 1 (Mhf). Ejemplo 9.206: Preparación de [1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il]-[1 -(3-isopropil-[ ,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amina (Compuesto A134).
El compuesto A134 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.205 en forma de un sólido blanco (712 mg, 93%). Masa exacta calculada para C22H25F 8O3S 500,18, experimental 501,1 (MH+). Ejemplo 9.207: Preparación de íer-butil éster del ácido 3-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1-carboxílico (Compuesto A140). Una mezcla de ter-butil éster del ácido 3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxíIico (431 mg, 2,3 mmol) e hidruro de sodio (92 mg, 3,82 mmol) en THF (10 mi) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Luego se agregó 4-cloro-1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidina (500 mg, 1,53 mmol) y se agitó durante toda una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó sobre MgS04, se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía flash para dar el compuesto A140 en forma de un sólido blanco (495 mg, 45%). Masa exacta calculada para 477,15, experimental 478,2 (MH+). Ejemplo 9.208: Preparación de íer-butil éster del ácido 3-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidin-1-carboxílico (Compuesto A141). El compuesto A141 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.205 en forma de un sólido blanco (723 mg, 49%). Masa exacta calculada para C2iH26N604S 458,17, experimental 459,2 (MH+).
Ejemplo 9.209: Preparación de isopropil éster del ácido 3-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidin-1 -carboxílico (Compuesto A142). Una mezcla de [1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazoI[3,4-d]p¡r¡m¡din-4-il]-pirrolidin-3-il-amina (20 mg, 0,048 mmol), isopropilcloroformiato (7,2 µ!_, 0,52 mmol), y trietilamina (20 µ?_, .144 mmol) en DMF (500 µ?_) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se purificó mediante HPLC para dar el compuesto A142 en forma de un sólido blanco (9 mg, 41 %). Masa exacta calculada para C20H23FN6O4S 462, 1 5 experimental 463,3 (MH+). Ejemplo 9.210: Preparación de íer-butil éster del ácido 3-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -carboxílico (Compuesto A156). El compuesto A156 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.207 en forma de un sólido blanco (758 mg, 68%). Masa exacta calculada para C21 H25 5O5S 459, 16, experimental 460,2 (MH+). Ejemplo 9.21 1 : Preparación de {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pírazol[3,4-d]p¡rim¡din-4-iloxi]-piperid¡n-1 -il}-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-metanona (Compuesto A185). El compuesto A185 se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 9.25 en forma de un sólido blanco (5 mg, 9%). Masa exacta calculada para C27 H24 6O4S2 560, 1 3, experimental 561 ,4 (MH+).
EJEMPLO 10 Ejemplo 10.1: Preparación de isobutil éster del ácido 4-[9-(6-metansulfonil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloxi]-p¡peridin-1-carboxíI¡co (Compuesto B1). Método general para la adición de un cloroformiato El compuesto B2, ver Ejemplo 10.2, (75 mg, 0,17 mmol) y TEA (0,34 mmol, 2 equiv.) se disolvieron in DMF anhidro (3 mi) y se agregó isobutil cloroformiato a la solución, luego se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El producto en bruto purificado mediante HPLC dio el compuesto B1 en forma de un sólido blanco (46 mg, 57%). H RMN 400 MHz CDCI3 d (ppm): 9,23 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 5,65 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 2H), 3,90 (d, 2H), 3,43-3,37 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 2,00-1,93 (m, 3H), 0,955 (d, 6H). Masa exacta calculada para C21H26N505S 474,17, LCMS (ESI) m/z 475,4 (M+H+, 100%) Ejemplo 10.2: Preparación de 9-(6-metansulfonil-piridin-3-il)-6-(piperidin-4-iloxi)-9H-purina (Compuesto B2). Se preparó utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9.6 para dar el compuesto B2 en forma de un sólido de color tostado (171 mg, 95%).1H RMN 400 MHz CDCI3 d (ppm): 9,41(s, 1H); 9,07(8, 1H); 8,79 (d, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,34 (d, 1H); 5,64 (m, 1H); 3,36 (s, 3H); 3,32 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 2,26 (m, 2H); 2,08 (m, 2H). Masa exacta calculada para C16H18NB03S 374,12, se observó LCMS (ESI) m/z 375,2 (M + H\ 100%). Ejemplo 10.3: Preparación de {4-[9-(6-metansulfonil-piridin-3-il)- 9H-purin-6-iloxi]-piperidin-1-ilJ-piridin-3-il-metanona (Com uesto B3). Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9.7, el compuesto B3 se preparó y se aisló en forma de un sólido color crema (47 mg, 58%). 1H RMN 400 MHz CDCI3 8 (ppm): 9,23 (s, 1H); 8,70 (m, 2H); 8,62 (s, 1H); 8,55 (d, 1H); 8,54 (d, 1H); 7,80 (m, 1H); 5,76 (m, 1H); 4,18 (bs, 1H); 3,79 (m, 2H); 3,47 (m, 1H); 3,31 (s, 3H); 2,25 (m, 1H); 2,12 (m, 1H); 2,00 (1H). LCMS: calculado para C22H2iN704S 479,14, experimental 480,3 (M+H\ 100%) Ejemplo 10.4: Preparación de fer-butil éster del ácido 4-[9-(4-metansulfonil-fenil)-9H-purin-6-ilox¡]- iperidin-1-carboxílico (Compuesto B4). Procedimiento general de formación de purinas Paso 1: Preparación de fer-butil éster del ácido 4-[5-amino-6-(4-metansulfonil-fenilamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico. Se disolvió ter-butil éster del ácido 4-[6-(4-metansulfoníl-fenilamino)-5-nitro-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (647 mg, 1,3 mmol) en acetato de etilo en atmósfera de nitrógeno y luego se agregó Pd 10%/ C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas para dar ter-butil éster del ácido 4-[5-amino-6-(4-metansuIfonil-fen¡lamino)-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico en forma de un sólido de color tostado (535 mg, 89%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz ) S 1,77-1,67 (m,4H), 1,48 (s, 9H), 3,04 (s, 3H), 3,31-3,24 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 5,32 (m,1H), 6,96 (s, NH), 7,53 (t, NH), 7,70 (t, 1 H), 7,71 (d, 2H), 8, 16 (s, 1 H) . Masa exacta calculada para Csi HasNsOsS 463, 19, experimental 464,3 (MH+). Paso 2: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-[9-(4-metansulfonil-fenil)-9H-purin-6-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B4). Se disolvió ter-butil éster del ácido 4-[5-amino-6-(4-metansulf o nil-fenilamino)-pirim id i n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (300 mg, 0,6 mmol) en una mezcla de trietil ortoformiato (4 mi) y anhídrido acético (4 mi), y luego la mezcla se calentó a reflujo a 140°C durante 15 horas. El producto en bruto se desactivó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con acetato de etilo, luego se secó al vacío. El sólido se precipitó en acetonitrilo/agua y dio el compuesto B4 en forma de un sólido color durazno (205 mg , 67%). 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz ) d 1 ,48 (s, 9H), 1 ,95-1 ,91 (m, 2H), 2, 14-2, 1 1 (m ,2H), 3, 12 (s,3H), 3,34-3,27 (m, 2H), 3,94-3,91 (m , 2H), 5,61 (m, 1 H), 8,06 (d, 2H), 8, 19 (d, 2H), 8,29 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H). Masa exacta calculada para C22H27N5O5S 473, 17, experimental 474, 3 (MH+) . Ejemplo 10.5: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-[9-(6-metansulfonil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto B5). El compuesto B5 se preparó de manera similar a la descrita en el ejemplo 10.4 salvo utilizando ter-butil éster del ácido 4-[5-amino-6-(6-metansulfonil-piridin-3-ilamino)-pirim¡din-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico y se obtuvo en forma de un sólido color durazno (502 mg, 81 %). 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,49 (s, 9H), 1,95-1,91 (m, 2H), 2,14-2,11 (m,2H), 3,31 (s,3H), 3,35-3,25 (m, 2H), 3,94-3,90 (m, 2H), 5,61 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,22 (s, 1H). Masa exacta calculada para C2iH26N605S 474,17, experimental 475,3(MH+). Ejemplo 10.6: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-[9-(2-fluoro-4-metansulfoníl-fenil)-9H-purin-6-iloxi]-piper¡din-1 -carboxílico (Compuesto B6). Utilizando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10.4 dio el compuesto B6 en forma de un sólido amarillo (75 mg, 25%). H RMN 400 MHz CDCI3 d (ppm): 8,59 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,19 (d, 2H); 8,15 (t, 1H); 7,98 (d, 1H); 5,62 (m, 1H); 3,93-3,81 (m, 2H); 3,35-3,27 (m, 2H); 3,14 (s,3H); 2,10 (m,2H); 1,97-1,92 (m, 2H); 1,49 (s, 9H). LCMS: calculado para CaaHaeF gOgS 491,16, se observó 492,3 (M+H+, 100%). EJEMPLO 11 Ejemplo 11.1: Preparación de fer-butil éster del ácido 4-[3-(4-metansulfonil-fenil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto C1). Paso 1: Preparación de 7-cloro-3-(4-metansulfonil-fenil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina. A una solución de (6-cloro-5-nitro-pirimidin-4-il)-(4-metansulfonil-feniI)-amina en diclorometano (8 mi) y solución acuosa al 50% de ácido acético (6 mi) se agregó gota a gota nitrito sódico (64,6 mg, 0,937 mmol) en agua (1 mi) a temperatura ambiente. Una vez completada la adición, la reacción se agitó durante 15 minutos adicionales a temperatura ambiente. La capa orgánica luego se separó, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración seguida de la eliminación de volátiles en alto vacío dio el producto deseado en forma de un sólido amarillo (205 mg, 77,8%). Paso 2: Preparación de fer-butil éster del ácido 4-[3-(4-metansulfonil-fenil)-3H-[1 ,2,3]triazoI[4,5-d]pirimidin-7-íloxi]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto C1). El compuesto C1 se obtuvo en forma de un sólido amarillo. (101,1 mg, 66%) mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 9.1 utilizando 7-cloro-3-(4-metansulfonil-fenil)-3H-[ ,2,3]triazoIo[4,5-d]pirimid¡na y ter-butil éster del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico. 1H RMN (400 MHz DMSO-d6) d (ppm): 8,92 (s, 1H); 8,52 (d, 2H); 8,24 (d, 2H); 5,68 (m, 1H); 3,78 (m, 2H); 3,31 (s, 3H); 3,26 (m, 2H); 2,12 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,42 (s, 9H). LCMS (ESI) calculado para C21H26N6O5S: m/z experimental 475,3 (MH+ , 100%). EJEMPLO 12 Ejemplo 12.1: Preparación de fer-butil éster del ácido 4-[3-(4-metansulfonil-fenil)-isoxazol[4,5-d]pirimidin-7-ilox¡]-piperidin-1-carboxílico (Compuesto D1). Paso 1: Preparación de fenil éster del ácido 4-metansulfonil-benzoico. A una solución del ácido 4-metan.sulfonil-benzoico (20 g, 99,9 mmol) en CH2CI2 (150 mi), se agregó cloruro de oxalilo (13,1 mi, 149,9 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a O °C y se trató con DMF (2 mi). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se mantuvo durante 10 horas. Se concentró al vacío y se disolvió con CH2CI2 (200 mi). Se trató con fenol (10,5 mi, 120 mmol) seguido de Et3N (16,7 mi, 120 mmol) a 0°C. Se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 7 horas. Se extrajo con CH2CI2 (500 mi), se secó y se concentró al vacío. El compuesto deseado, fenil éster del ácido 4-metansulfonil-benzoico, se obtuvo por cristalización a partir de metanol (200 mi) en forma de cristales blancos con un 78% de rendimiento (21,5 g).1H RMN (400Mz, DMSO-d6) d 8,41 (d, J = 7,1, 2H), 8,39 (d, J = 7,1, 2H), 7,55 ~ 7,51 (m, 2H), 7,37 ~ 7,35 (m, 3H), 3,35 (s, 3H). LC S 277,0 [M+H]. Paso 2: Preparación de 1-(4-metansulfonil-fenil)-2-nitro-etanona. A una suspensión de ter-butóxido de potasio (24,3 g, 217,1 mmol) en DMSO (150 mi), se agregó CH3N02 (11,7 mi, 217,1 mmol), a 0 °C. Después de agitar durante 1 hora, se agregó fenil éster del ácido 4-metansulfonil-benzoico (20, Og, 72,4 mmol) en una porción a 0°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La reacción se vertió en agua helada (200 mi) y luego se agregó urea (2,17 g, 36,2 mmol). La reacción se acidificó con HCI 5,0 M a pH = ~ 5 a O °C. Se agregó agua a la reacción (1 L) y se agitó durante 1 hora. El sólido amarillo pálido se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto deseado (13,2 g, 75,2%). 1H RMN (400Mz, DMSO-d6) d 8,19 (m, 4H), 6,63 (s, 2H), 3,35 (s, 3H). LCMS 244,5 [M+H].
Paso 3: Preparación de 1 -(4-metansulfonM-fenil)-2-nitro-etanon oxima. A una solución de 1 -(4-metansulfonil-fenil)-2-nitro-etanona (12, 5 g, 51 ,4 mmol) en etanol (100 mi), se agregó NH2OH.HCI (3,57 g, 51 ,4 mmol) y ácido acético (33 mi) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se concentró al vacío y se extrajo con acetato de etilo (200 mi). La reacción se concentró para dar el compuesto en bruto el cual se recristalizó a partir de éter de petróleo/ hexano (1/3) en forma de cristales blancos (1 0, 3 g , 83,4%). H RMN (400Mz, DMSO-d6) d 12,81 (s, 1 H), 8,03 (m, 4H) , 5, 93 (s, 2H), 3,28 (s, 3H). LCMS 259,2[M+H]. Paso 4: Preparación de etil éster del ácido 3-(4-metansulfonil-fenil)-4-nitro-isoxazol-5-carboxílico. A una solución de oxima de 1 -(4-metansulfonil-fenil)-2-nitro-etanona (10,0 g, 38,7 mmol) en éter (100 mi) y THF (50 mi) se agregó etil cloro etiloxalato (4,29 mi, 38,7 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 16 horas y se concentró al vacío. El residuo se lavó con éter (1 00 mi). El sólido se filtró y se lavó con éter. El compuesto se disolvió en THF (50 mi) y éter ( 00 mi) y se trató con una solución de Et3N (~ 1 ,5 mi) en THF (1 0 mi). La terminación de la reacción se determinó mediante TLC. La reacción se vertió en H20 (200 mi). La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para dar el compuesto en bruto deseado en forma de un sólido. El compuesto se recristalizó en acetato de etilo/hexano (50 mi/ 150 ml) para dar el compuesto deseado (6,2 g, 47%) en forma de cristales amarillentos. 1H RMN (400Mz, DMSO) d 8,40 (d, J = 7,1, 2H), 8,21 (d, J = 7,1, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,63 (q, 2H), 1,05 (t, 3H). Paso 5: Preparación de etil éster del ácido 4-amino-3-(4-metansulfonil-fenil)-isoxazol-5-carboxílico. Se suspendió etil éster del ácido 3-(4-metansulfonil-fenil)-4-nitro-isoxazol-5-carboxílico (6,2 g) en NH4CI sat. (100 ml) y se trató con Zn (10,0 g) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 3 horas y se agregó acetato de etilo (100 ml). Después de agitar durante 1 hora, se filtró el zinc. Se tomó el acetato de etilo y se lavó con H20, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar el producto en bruto (4,3 g, 77%). El producto se cristalizó en acetato de etilo/hexano (1/3) para dar el compuesto deseado. LCMS 311,1 [M+H]. Paso 6: Preparación de amida del ácido 4-amino-3-(4-meta nsulfonil-fenil)-isoxazol-5-carboxíl ico. A una solución de etil éster del ácido 4-amino-3-(4-metansulfonil-fenil)-¡soxazol-5-carboxílico (4,0 g, 12,9 mmol) en metanol (50 ml) y THF (50 ml), se agregó una solución de NH4OH (100 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 24 horas. Los precipitados se filtraron y se lavaron con H20 (100 ml). El compuesto se secó al vacío para dar el producto en bruto el cual se utilizó para el próximo paso sin purificación posterior. LCMS 282,1 [M+H]. Paso 7: Preparación de 3-(4-metansulfonil-fenil)-isoxazoI[4,5-d]pirimidin-7-ol.
A una suspensión de amida del ácido 4-amino-3-(4-metansulfonil-fenil)-isoxazol-5-carboxílico (2,5 g, 8,9 mmol) en CH(OEt)3 (30 mi), se agregó anhídrido acético (10 mi) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo durante 5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío y vertió en H20 (50 mi). El material orgánico se extrajo con acetato de etilo(50 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El producto en bruto se utilizó para el próximo paso sin purificación posterior. LCMS 292,0 [M+H]. Paso 8: Preparación de 7-cloro-3-(4-metansulfonil-fenil)-isoxazol[4,5-d]pir¡midina. Se suspendió 3-(4-metansulfonil-fenil)-¡soxazol[4,5-d]pirimidin-7-ol (0,5 g, 1 ,7 mmol) en POCI3 (1 0 mi) y se calentó a reflujo durante 12 horas. La reacción se vertió en hielo cuidadosamente y los precipitados se filtraron. El sólido se disolvió en acetato de etilo (15 mi) y se purificó en Si02 con 30% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto deseado (0,42 g , 80, 1 %). Paso 9: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-[3-(4-metansulfonil-fenil)-isoxazol[4,5-d]pirimid¡n-7-ilox¡]-piper¡din-1 -carboxílico (Compuesto D1 ). Se disolvió ter-butil éster del ácido 4-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico (0, 1 g, 0,49 rrimol) en THF anhidro (5 mi) y se trató con NaH, dispersión en aceite al 60% (20 mg, 0,49 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 min, se agregó 7-cloro-3-(4-metansulfonil-fenil)-isoxazol[4,5-d]pirimidina (0, 15 g, 0,49 mmol) . La reacción se agitó durante 3 horas y se concentró ai vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo y hexano (1/1) para dar ter-butil éster del ácido 4-[3-(4-metansulfonil-fenil)-isoxazolt4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (0,14 g, 61%). H RMN (400Mz, D SO-d6) d 8,51 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,1, 2H), 8,34 (d, J = 7,1, 2H), 4,11 ~ 3,83 (m, 4H), 3,52 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 1,41 ~ 1,22 (m, 4H). LCMS 475,3[ + H]. Ejemplo 12.2: Preparación de fer-butil éster del ácido 4-({etil-[3-(4-metansulfonil-fenil)-isoxazol[4,5-d]pirimidin-7-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto D2). Se disolvió ter-butil éster del ácido 4-etilaminometiI-piperidin-1-carboxílico (0,12 g, 0,49 mmol) en THF anhidro (5 mi) y se trató con NaH, dispersión en aceite al 60% (20 mg, 0,49 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 min, se agregó 7-cioro-3-(4-metansulfonil-fenil)-isoxazol[4,5-d]pirimid¡na (0,15 g, 0,49 mmol). La reacción se agitó durante 3 horas y se concentró al vacío. El residuo se sometió a S¡02 con acetato de etilo y hexano (1/1) para dar el compuesto D2 (0,82 g, 61%). 1H RMN (400Mz, DMSO-d6) d 8,49 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,1, 2H), 8,34 (d, J = 7,1, 2H), 4,10 ~ 3,74 (m, 7H), 3,52 (m, 1H), 3,25 (t, 3H), 1,41 ~ 1,22 (m, 4H). LCMS 516,3[M+H]. Ejemplo 12.3: Preparación de íer-butil éster del ácido 4-[3-(4-metansulfonil-fenil)-isoxazol[4,5-d]pirimidin-7-ilsulfanil]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto D3). Se disolvieron en DMF (10 mi) 7-cloro-3-(4-metansulfonil- fenil)-¡soxazol[4,5-d]pirimidina (0, 1 9 mmol, 60 mg), ter-butil éster del ácido 4-mercapto-piperidin-1 -carboxílico (0,25 mmol, 54 mg) y carbonato de potasio (0,28 mmol, 35 mg) y se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. El avance de la reacción se monitoreó mediante cromatografía en capa delgada y LCMS. La reacción se trató con agua y el compuesto deseado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó al vacío. La purificación mediante HPLC dio el compuesto D3 en forma de un sólido blanco (40 mg, 35%). H RMN (400Mz, CDCI3) d 9,03 (s, 1 H); 8,71 (d, 2H); 8, 15 (d, 2H); 4,44 (h, 1 H); 4,02 (m, 2H); 3,22 (m , 2H); 3, 13 (s, 3H); 2, 19 (m, 2H); 1 ,82 (m , 2H); 1 ,47 (s, 9H). LCMS (ESI), m/z 491 , 1 (MH + , 100%) Ejemplo 12.4: Preparación de isopropil éster del ácido 4-[3-(4-metansulfonil-fenil)-isoxazol[4,5-d]pirimidin-7-¡loxi]-piper¡din-1 -carboxílico (Compuesto D4). Se disolvió en CH2CI2 (5 mi) ter-butil éster del ácido 4-[3-(4-metansulfonil-fenil)-isoxazol[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (1 ,2 g, 2,53 mmol) y se enfrió hasta 0°C. La reacción se trató con HCI 4,0 M en dioxano (2,0 mi) a la misma temperatura. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante cinco horas. La reacción se concentró al vacío y se cristalizó en metanol (10 mi). El precipitado se fi tró y se secó para dar el clorhidrato de la amina. La sal se agitó en CH2CI2 (20 mi) y se trató con Et3N y cloro isopropilcloroformiato a 0°C. Después de agitar durante cinco horas, la reacción se vertió en H20 (20 mi). El compuesto orgánico se extrajo con CH2CI2 (30 mi) y se lavó con salmuera. La capa de acetato de etilo se secó sobre MgS0 y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre Si02 para dar el compuesto D4 (970 mg, 83,4%). 1H RMN (400Mz, DMSO-d6) d 8,50 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,0, 2H), 8,35 (d, J = 7,0, 2H), 4,11 ~ 3,83 (m, 4H), 3,52 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,25 (d, 6H), 1,41 ~ 1,22 (m, 4H). LCMS 461,6 [M + H]. Ejemplo 13.1: Preparación de isopropil éster del ácido 4-[8-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto F5). Paso 1: Preparación de dietil éster del ácido 2-[(2-yodo-fenilam¡no)-metilen]-malónico. Se mezclaron 2-yodoanilina (50 g, 228,3 mmol) y dietil éster del ácido 2-etoximetilen-malónico (50 mi, 251,1 mmol) y la solución se agitó a 110°C durante 3 horas. El producto en bruto se disolvió en diclorometano y se purificó a través de un taco de sílice. El producto se eluyó con acetato de etilo/hexanos (10-50%) y el solvente se eliminó a presión reducida para dar dietil éster del ácido 2-[(2-yodo-fenilamino)-met¡len]-malónico en forma de un polvo blancuzco (81,4 g, 91,6%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,49 (t, 3H), 1,54 (t, 3H), 4,40 (q, 2H), 4,52 (q, 2H), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 8,59 (d, 1H). Masa exacta calculada para C14H16IN04389,01, experimental 390,1 (MH+). Paso 2: Preparación de etil éster del ácido 8-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico. En un balón de dos bocas (250 mi), se colocó feniléter (60 ml) a reflujo sobre una plancha de calentamiento. Cuando se inició la ebullición, se agregó ácido p-toluensulfónico (0,140 g). Se disolvió dietil éster del ácido 2-[(2-yodo-fenilamino)-metilen]-malón¡co en feniléter (20 mi) y la mezcla se vertió en el solvente hirviendo. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. El producto en bruto se transfirió a un vaso de precipitados y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregaron hexanos (600 mi) y se observó un precipitado. La mezcla se agitó durante 5 min, seguido de filtración del sólido y lavado completo con hexanos para dar etil éster del ácido 8-yodo-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxíIico en forma de un sólido grisáceo (2 g, 46%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 1,43 (t, 3H), 4,39 (q, 2H), 7,36 (t, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 11,4 (s, 1H). Masa exacta calculada para Ci2Hi0INO3 342,97, experimental 343,9 (MH+). Paso 3: Preparación de ácido 8-yodo-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico. Se suspendió etil éster del ácido 8-yodo-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinolin-3-carboxílico (2 g, 5,83 mmol) en NaOH 10% en agua (20 mi). La mezcla se agitó bajo reflujo durante 1 hora. El producto en bruto se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con HCI concentrado. El sólido se filtró y se lavó completamente con agua para dar ácido 8-yodo-4-oxo- ,4-dihidro-quinolin-3-carboxíiico en forma de un sólido rosado (1,5 g, 81,6%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7,04 (t, 1H), 8,12-8,16 (m, 2H), 8,71 (s, 1H). Masa exacta calculada para C10H6INO3314,94, experimental 316 (MH+).
Paso 4: Preparación de 8-yodo-1 H-quinolin-4-ona. Se suspendió ácido 8-yodo-4-oxo-1 ,4-dihidro-quinoIin-3-carboxílico (15,69 g, 49,8 mmol) en feniléter (40 mi) y la mezcla se calentó hasta ebullición. Después de 30 min, la reacción se completó por LCMS. El producto en bruto se transfirió a un vaso de precipitados y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregaron hexanos (500 mi) y la mezcla se agitó durante 10 min. El sólido se recuperó por filtración, se lavó completamente con hexanos y se purificó mediante HPLC para dar 8-yodo-1 H-quinolin-4-ona en forma de un sólido color marrón (4,4 g, 23%). 1H RMN (D SO-d6, 400 MHz) d 6,14 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,16 (dd, 1H). Masa exacta calculada para C9H6INO 270,95, experimental 271,8 (MH+). Paso 5: Preparación de 4-cloro-8-yodo-quinolina. Se suspendió 8-yodo-1 H-quinolin-4-ona (3,36 g, 8,72 mmol) en POCI3 (8 mi, 87,2 mmol) y se agregó DMF anhidra en cantidades catalíticas (6,72 µ?). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. El producto en bruto caliente se vertió en hielo y la mezcla se agitó hasta que el hielo se fundió completamente. El sólido se filtró, se lavó completamente con agua y se mantuvo en estufa de vacío durante toda una noche para dar 4-cloro-8-yodo-quinoIina en forma de un sólido grisáceo (2,47 g, 98%). 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d 7,45 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,87 (d, 1H). Masa exacta calculada para C9H5CIIN 288,92, experimental 289,9 (MH+). Paso 6: Preparación de 8-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-4-cloro-quinolina.
A una solución de 4-cloro-8-yodo-quinolina (14,5 mg, 0,5 mmol) y éster de titanio(trifenilfosfin)paladio (57 mg, 0,05 mmol) en THF (1 mi) se agregó solución 0,5M en THF de yoduro de 2-fluoro-4-bromozinc (1 mi) en atmósfera de N2, La mezcla de reacción se calentó durante toda una noche a 65°C. La mezcla resultante se diluyó con CH2CI2 y se filtró a través de un filtro de jeringa. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando EtOAc 15%/ hexano para dar 8-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-4-cloro-quinolina. 1H MIM (CDCI3, 400 MHz) d 7,41 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,74 (m, 2H), 8,34 (m, 1H), 8,78 (d, 1H). Masa exacta calculada para C15H8BrCIFN 334,95, experimental 336,2 (MH+). Paso 7: Preparación de isopropil éster del ácido 4-[8-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto F5). En un recipiente de reacción de 10 mi equipado con un septo de entrada de N2 se colocó una barra de agitación, NaH (60% en aceite mineral, 40 mg, 1 mmol) e isopropil éster del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (37 mg, 0,2 mmol). Se agregó THF (anhidro, 1,2 mi) a la mezcla. La suspensión resultante se agitó alrededor de 30 min a temperatura ambiente. Luego se agregó en una porción 8-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-4-cloro-quinolina (1 g, 0,5 mmol). La mezcla se agitó durante toda una noche en atmósfera de N2 a 65°C y la mezcla pastosa resultante se- tornó levemente amarillenta. A la mezcla pastosa se agregó CH2CI2 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. La purificación mediante cromatografía en columna dio el compuesto deseado F5 en forma de un sólido blancuzco. H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,27 (d, 6H), 1 ,97 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,75 (m , 2H), 4,84 (m, 1 H), 4,94 (m, 1 H), 6,76 (d, 1 H), 7,39 (m, 3H), 7,56 (t, 1 H), 7,67 (d , 1 H), 8,31 (d, 1 H), 8,74 (d, 1 H). Masa exacta calculada para C^h^BrF aOa 486, 10, experimental 487,2 (MH+). Ejemplo 13.2: Preparación de isopropii éster del ácido 4-[8-(4-metilsulfanil-fenil)-quinolin-4-¡loxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto F2). Paso 1 : Preparación de isopropii éster del ácido 4-(8-cloro-quinol¡n-4-iloxi)-piper¡din-1 -carboxílico. En un balón de 50 mi equipado con un septo de entrada de N2 se colocó una barra de agitación, NaH (60% en aceite mineral, 1 , 1 g, 30 mmol) e isopropii éster del ácido 4-hidroxi-piperidin-1 -carboxílico (0,93 g, 5 mmol). Se agregó THF (anhidro, 20 mi) a la mezcla. La suspensión resultante se agitó alrededor de 30 min a temperatura ambiente. Luego se agregó en una porción 4,8-dicloro-quinolina (1 g, 0,5 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche en atmósfera de N2 a 80°C y la mezcla pastosa resultante se volvió levemente amarillenta. A la mezcla pastosa se agregó CH2CI2 y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. La purificación mediante cromatografía en columna dio Isopropii éster del ácido 4-(8-cloro-quinolin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico en forma de un sólido blancuzco. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1 ,26 (d, 6H), 1 ,97 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,82 (m, 1 H), 4,94 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,87 (d, 1.H). Masa exacta calculada para Ci8H2iCI 203 348,12, experimental 349,2 ( H+) Paso 2: Preparación de isopropil éster del ácido 4-[8-(4-metilsulfanil-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico. En un balón de 25 mi equipado con un condensador de reflujo y un septo de entrada de N2 se colocó una barra de agitación, isopropil éster del ácido 4-(8-cloro-quinolin-4-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (198 mg, 0,57 mmol), ácido 4-metiltiofenilborónico (287 mg, 1,7 mmol), éster de titanio(trifenilfosfin)palad¡o (98 mg, 0,085 mmol), carbonato de sodio 2 (0,6 mi) y tolueno (4 mi). La mezcla se calentó a reflujo 36 horas en atmósfera de N2. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con H20. El extracto orgánico se secó y se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando EtOAc 50%/ hexano y HPLC preparativa para dar el producto deseado. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,27 (d, 6H), 2,04 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,81 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,11 (s, 1H). Masa exacta calculada para 436,18, experimental 437,2 (MH+). Ejemplo 13.3: Preparación de isopropil éster del ácido 4-[8-(4-metansu lfonil-fenil)-quinol i n-4-iloxi]-piperid i n-1 -carboxílico (Compuesto F3). En un balón de 25 mi inmerso en un baño de hielo se colocó una barra de agitación y el compuesto F2 (16 mg, 0,037 mmol) en CH2CI2 (5 mi). Se agregó una solución de mCPBA (19 mg, 0, 081 mmol) disuelta en CH2CI2 (1 mi) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min. Se agregó una solución de bisulfito sódico. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante HPLC. 1 H RMN (CDC , 400 MHz) S 1 ,29 (d, 6H), 2,04 (m, 2H), 2,20 (m , 2H), 3, 16 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,97 (m, 1 H) , 5, 14 (m , 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,66 (d, 2H), 7,92 (m, 2H), 8, 12 (d, 2H), 8,48 (d, 1 H), 9,08 (d, 1 H). Masa exacta calculada para C25H28N2O5S 468, 17, experimental 469,2 (MH+). Ejemplo 13.4: Preparación de isopropíl éster del ácido 4-[8-(4-isopropox¡-fenil)-quinolin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico (Compuesto F4). En un balón de 25 mi equipado con un condensador a reflujo y un septo de entrada de N2 se colocó una barra de agitación, isopropíl éster del ácido 4-(8-cloro-quinolin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico (200 mg, 0,57 mmol), ácido 4-isopropoxifenilborónico (304 mg, 1 ,7 mmol), carbonato de sodio 2M (0,6 mi) y tolueno (4 mi). La mezcla se desgasificó durante unos pocos minutos. Se agregó éster de titanio(trifenilfosfin)paladio (98 mg, 0, 085 mmol) a la mezcla anterior. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche en atmósfera de N2. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con H20. El extracto orgánico se secó y se concentró para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando EtOAc 50% /hexano y HPLC preparativa para dar el producto deseado. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1,28 (d, 6H), 1,39 (d, 6H), 2,03 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,81 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 9,06 (d, 1H). Masa exacta calculada para C27H32N2O4 448,24, experimental 449,4 (MH+). EJEMPLO 14 Protocolo para Respuestas de Dosis de RUP3 en Melanóforos Los melanóforos se mantuvieron en cultivo según lo informado por Potenza, M. N. y Lerner, M. R., en Pigment Cell Research, Vol. 5, 372-378, 1992 y se transfectaron con el vector de expresión RUP3 (pCMV) utilizando electroporación. A continuación de la electroporación, las células transfectadas se plaquearon en placas de 96 pocilios para el ensayo. Las células luego se dejaron desarrollar durante 48 horas para recuperarse del procedimiento de electroporación y lograr los niveles máximos de expresión del receptor. El día del ensayo, el medio de desarrollo de las células se reemplazó con un buffer libre de suero que contenía melatonina 10 nM. La melatonina actúa mediante un GPCR acoplado con Gi endógeno en los melanóforos para disminuir los niveles de AMPc intracelular. En respuesta a la disminución de los niveles de AMPc, los melanóforos transfieren su pigmento al centro de la célula. El efecto neto de esto es una disminución significativa en la lectura de absorbancia de la monocapa celular en el pocilio , medida a 600-650nM. Después de una incubación de 1 hora en melatonina, las células se volvieron totalmente pig mentadas. En este punto se obtuvo una lectura de absorbencia basal. Luego se ag regaron diluciones en serie de compuestos de ensayo a la placa y com puestos que estimulan el RU P3 produciendo el aumento en los niveles de AMPc intracelulares. En respuesta a estos niveles de AMPc elevados, los melanóforos transfieren su pigmento nuevamente a la periferia celular. Después de una hora, el pigmento de las célu las estimuladas queda totalmente disperso. La monocapa celular en el estado disperso absorbe mucha más luz en el rango de 600-650nm . El incremento medido en la absorbancia comparado con la lectura basal permite cuantificar el grado de estimulación del receptor y g raficar u na curva de dosis-respuesta. Los compuestos en los ejemplos anteriores se examinaron utilizando el ensayo demelanoforos. Los compuestos representativos y sus correspondientes valores de EC50 se muestran en la tabla 1 0 a continuación: Tabla 1 0 Otros compuestos en los Ejemplos mostraron actividades de EC50 en el ensayo de melanóforos inferiores a alrededor de 1 0 µ?. Cada una de las modalidades de la presente invención pueden, alternativamente, limitarse a referirse a los compuestos que muestran alrededor de 1 00 veces o más la unión al RUP3 en comparación con el receptor del factor-1 de liberación de la corticotrofina (CRF-1 ) ; una revisión reciente de los compuestos de CRF-1 se puede hallar en Expert Opin. Ther. Patents 2002, 12(1 1), 161 9- 1630, incorporada a la presente como referencia en su totalidad. EJ EM PLO 15 Estudio de la ingesta alimentaria Seadministraron en forma independiente a ratas macho ZDF (Zucker, diabéticas obesas) que pesan entre 350 y 400 g , dosis de dos quimiotipos divergentes estructuralmente que exhibían agonismo por receptor RUP3. Se administraron dosis diarias a las ratas por vía oral con vehículo (PEG 400 100%), el primer com puesto (30mg/kg, 100mg/kg), o el seg undo com puesto (10mg/kg, 30mg/kg) a un volumen de 3ml/kg . El peso corporal y la ingesta alimentaria se monitorearon y se registraron diariamente. La Tabla 1 1 , a continuación , ilustra el peso corporal (g) la ingesta alimentaria acumulada (g) tomada después de 7 y 14 días de la administración de las dosis. Tabla 1 1 Los expertos en la técnica reconocerán que se podrán realizar varias modificaciones, agregados, sustituciones y variantes a los ejemplos ilustrativos presentados en la presente sin apartarse del espíritu de la presente invención , y se consideran por lo tanto dentro del alcance de la invención. Todos los documentos mencionados anteriormente, incluyendo, pero sin lim itarse a, publicaciones impresas, y solicitudes de patente provisorias y regulares , se incorporan a la presente como referencia en su totalidad .

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I): o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables; donde: A y B son cada uno independientemente alquileno opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo Ci_3, alcoxi Ci_4, carboxi, ciano, haloalquilo Ci-3 y halógeno; D es CR^ o N-R2, donde R-j se selecciona del grupo formado por H, alquilo Ci_8, alcoxi Ci_4l halógeno e hidroxilo; E es N, C o CR3, donde R3 es H o alquilo Ci_8; es un enlace simple cuando E es N o CR3, o un enlace doble cuando E es C; K es un cicloalquileno C3_6 o alquileno Ci_3 donde cada uno está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C-|_3, alcoxi Ci_4, carboxi, ciano, haloalquilo C|_3 y halógeno; o K es un enlace; Q es O, S, S(O) o S(0)2, T es N o CR5; M es N o CR6; J es N o CR7; U es C o N; V es un enlace; W es N o C; X es O, S, N, CR9 o NR^; Z es C o N; R5, R6, R7, R8, Rg y ío se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, aciloxi Ci_5, alquenilo C2-6, alcoxi Ci_4, alquilo C-i_8, alquilcarboxamida C^, alquinilo C2_6, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfinilo C^ , alquilsulfonilo 0·,_4, alquiltio Ci_4, alquilureilo C^4, amino, alquilamino C^, dialquilamino C2-8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquilcarboxamida C2_6, dialquilsulfonamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C^4, haloalquilo 0·,_4, haloalquilsulfinilo Ci_4, haloalquilsulfonilo C^, haloalquiltio d- , hidroxilo, hidroxilamino y nitro; donde dicho alquenilo C2-e, alquilo d-3, alquinilo d-e y cicloalquilo C3_6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo Ci_5, aciloxi d-s, alcoxi C-i_4, alquilamino 0·,_4, alquilcarboxamida C-i_4, alquiltiocarboxamida d-4, alquilsulfonamido Ci_4l alquilsulfinilo d-4, alquilsulfonilo d-4, alquiltio d-4, alquiltioureilo C1_4, alquilureilo Ci_4, amino, carbo-alcoxi d-e, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2_8, dialquilcarboxamida C2-6 , dialquiltiocarboxam ida ^4, dialquilsulfonamida C2_6 , alquiltioureilo C-i_4, haloalcoxi C-¡_ , haloalquilo C!_ , haloalquilsulfinilo Ci_4, haloalquilsulfonilo C-,_4, haloalquilo d_4, haloalquiltio Ci_4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; R1 1 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de alquenilo C2_6, alquilo C^s, alquinilo C2_6 o cicloalq uilo C3_6 opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo 0·,_5, aciloxi C^5, alcoxi 0·,_4, alquilamino 0^4 , alquilcarboxamida Ci_ , alquiltiocarboxamida Ci_4, alquilsulfonamida C,_4, alquilsulfinilo Ci_ l alq uilsulfonilo C,_4, alquiltio C1--4 l alquiltioureilo d_ l alq uilureilo C-i_4, amino, carbo-alcoxi C^e, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2_8, dialquilcarboxamida C2_6, dialq uiltiocarboxamida C-,_ , dialquilsulfonamida C2_6, alquiltioureilo C-,_ , haloalcoxi Ci_4, haloalquilo C,_4, haloalquilsulfinilo C-i_4, haloalquilsulfonilo C-,_ , haloalq uilo C-,_4, haloalquiltio C1_ , halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; Ar-? es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido i con Ri 3, R-i4, R 15 , Rí e, y Ri7; donde R1 3 se selecciona del grupo formado por acilo 0·,_5, acilsulfonamida C^e, aciloxi 0·,_5, alquenilo C2_ 6, alcoxi C!_4, alquilo alquilamino C-,_4, alquilcarboxamida C-,_6, alq uiltiocarboxam ida C-i_4, alquinilo C2_6, alquilsulfonamida 0^4 , alq uilsulfinilo C^4, alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio C-i_4, alquiltioureilo C--4, alquilureilo C^, am ino, arilsulfonilo, carbamimidoílo, carbo-alcoxi C|_6, carboxamida, carboxi, ciano , cicloalquilo C3_7, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-e, dialquiltiocarboxamida C2-6, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi d-4, haloalquilo d-4 > haloalquilsulfinilo d-4, haloalquilsulfonilo d-4, haloalquiltio Ci_4, heterocíclico, oxiheterociclico, sulfonilo heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxiio, nitro, oxo-cicloálquilo C4_7, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol, y donde acilo d-5 , acilsulfonamida C i_6 , alcoxi C-i_4, alquilo d-e , alquilamino d-4, alquilsulfonamida d-e, alquilsulfonilo d-4 , alquiltio d_4 l arilsulfonilo, carbamimidoílo, dialquilamino C2-6 , heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilo d_5, aciloxi d_5, alquenilo C2-B, alcoxi d_4, alquilo d_7, alquilamino d_4, alquilcarboxamida Ci_4, alquinilo C2_6 , alquilsulfonamida d_4, alquilsulfinilo d-4, alquilsulfonilo C1_ , alquiltio d_ , alquilureílo d-4, carbo-alcoxi Ci_6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_7, cicloalquiloxi C3_7, dialquilamino C2_6, dialquilcarboxamida C2_6, halógeno, haloalcoxi d_4, haloalquilo C^, haloalquilsulfinilo Ci_4, haloalquilsulfonilo Ci_4, haloalquiltio d_4 > heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo d_7 y alquilcarboxamida d-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C _4 e hidroxi; o R 3 es un grupo de fórmula (A): (A) donde: "p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 o 3; y R-,8 es H, acilo d_5l alquenilo C2_e, alquilo d-a, alquilcarboxamida d-4, alquinilo C2_6, alquilsulfonamida d_4, carbo-alcoxi d-e, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_7, dialquilcarboxamida C2_6, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde dichos heteroarilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi d_ , amino, alquilamino d_4, alquinilo C2_6, dialquilamino C2_s, halógeno, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo d_4 e hidroxilo; R14l R15, Ríe, y 17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, acilo d_5, aciloxi d-5, alquenilo C2_6, alcoxi Ci_4, alquilo d-s, alquilcarboxamida Ci_4, alquinilo C2_s, alquilsulfonamida C _4, alquilsulfinilo Ci_4l alquilsulfonilo d_4, alquiltio Ci_4l alquilureílo C1_4, carbo-alcoxi d-e, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2_ 6, halógeno, haloalcoxi d~4, haloalquilo d_4l haloalquilsulfinilo d_4, haloalquilsulfonilo d_4l haloalquiltio C1--4, hidroxilo y nitro; o dos grupos adyacentes de R 4, R15, R 6 y 17 junto con los átomos a los cuales se unen forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros fusionado con Ari, donde el grupo de 5 , 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno; y R2 se selecciona del grupo formado por alq uilo C^s, alq uimia C2-6, amino, arilo , carboxamida, carboxi , ciano, cicloalquilo C3_e, haloalcoxi C^4, haloalquilo d-4, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; y donde dicho alquilo C^, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo Ci_5, aci loxi C^, alcoxi Ci_4 l alquilo C^a, alq uilamino C-i_4, alquilcarboxamida Ci_4, alquiltiocarboxamida Ci_4, alquilsulfonam ida 0^4, alquilsulfinilo ^4, alquilsulfonilo C _4, alquiltio C1--4, alquiltioureílo Ci_ , alquilureílo C-i_4, amino, carbo-alcoxi Ci_B, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, cicloalquilo C3_6-heteroalquileno C-t_3, dialquilamino C2_8, dialquilcarboxamida C2_s, dialquiltiocarboxamida C2_6, dialquilsulfonamida C2_s, alquiltioureílo 0^4, haloalcoxi C-i_4, haloalq uilo d-4 , haloalquilsulfinilo Cf_4, haloalquilsulfonilo C^, haloalquilo Ci_4, haloalq uiltio Ci_4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o R2 es -Ar2-Ar3 donde Ar2 y Ar3 son cada uno independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por H , acilo 0-,_5, aciloxi C-is, alcoxi C^4, alquilo Ci_8, alquilcarboxamida C-¡-4, alquiltiocarboxamida C^, alq uilsulfinilo C,_4, alquilsulfonilo Ci_4 l alq uiltio C --4, amino, alquilamino Ci_4, carbo-alcoxi Ci_s, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquilamino C2_3, dialquilcarboxamida C2_6, haloalcoxi C|_4, haloalquilo C _4, halógeno, idroxilo y nitro; o R2 es un grupo de Fórmula (B) donde: R1 9 es H , alquilo C^B, cicloalquilo C3_7, arilo, heteroarilo u OR2i ; y R20 es F, Cl, Br, CN o R22R23 ; donde R21 es H , alquilo d-s o cicloalquilo C3_7, y R22 y R23 son independientemente H , alquilo Ci_8, cicloalquilo C3_7, arilo o heteroarilo; o R2 es un grupo de Fórmula (C) : R24 (C) donde: G es: i) -C(O)- -C(0)NR25-, -NR25C(0)-, -NR25-, -NR25C(0)0- -OC(0)NR25-, -CR25R26NR27C(0)-, -CR25R26C(0)NR27-, -C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S) NR25-, -C(S)0- -OC(S)-, -CR25R26-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o un enlace donde D es CR2R3, o ii) -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -CR25R26C(0) NR27-, -C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR25R26-, -S(0)2-, o un enlace donde D es NR2, donde R25, 26 y R27 son cada uno independientemente H o alquilo Ci_8; y R24 es H, alquilo Ci_8l cicloalquilo C3_7l fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcíonalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo Ci_5, aciloxi d~5, alquenilo C2_6, alcoxi d- , alquilo d-7, alquilamino d_4, alquilcarboxamida Ci_4, alquiltiocarboxamida C _4, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfinilo d-4, alquilsulfonilo C-i_4, alquiltio Ci_4, alquiltioureílo Ci_4, alquilureílo Ci_4, amino, carbo-alcoxi Ci_6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_7, dialquilamino C2_8, dialquilcarboxamida C2_e, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2_6, alquiltioureílo C1-4> haloalcoxi d-4, haloalquilo Ci_4, haloalquilsulfinilo d-4, haloalquilsulfonilo d-4, haloalquilo Ci_4, haloalquiltio C-i_4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dicho alcoxi d_4, alquilo d-7, alquilamino d_4, heteroarilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo d_. 5, aciloxi d_5, alcoxi d_4, alquilo d_8, alquilamino C-i-4, alquilcarboxamida d-4, alquiltiocarboxamida d_4, alquilsulfonamida d-4, alquilsulfinilo d-4, alquilsulfonilo d-4, alquiltio d_4, alquiltioureílo d-4, alquilureílo Ci_4, amino, carbo-alcoxi d-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_7, dialquilamino C2-s, dialquilcarboxamida C2_6> dialquiltiocarboxamida C2-B, dialquilsulfonamida C2_e, alquiltioureílo C1-4, haloalcoxi d-4, haloalquilo 0·,_4, haloalquilsulfinilo C-i_4, haloalquilsulfonilo Ci_4, haloalquilo C^, haloalquiltio C-i_4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y fenilo; siempre que Z y U no sean ambos N . 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde: M, J, X, y W son todos N; T es CR5; Y es CR10; V es un enlace; y Z y U son ambos C. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde: M, J, X, y W son todos N; T es CR5, donde R5 es -H, -CH3, o -N(CH3)2; Y es CR 0, donde R10 es -H o -CH3; V es un enlace; y Z y U son ambos C. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde: M, J, X, y W son todos N; T es C-H; Y es C-H; V es un enlace; y Z y U son ambos C. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde es un enlace simple. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde Q es O. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde Q es S, S(O) o S(0)2. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde K se selecciona del grupo formado por -CH2-, -CH2CH2-, y -CH(CH3)CH2-. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde K es un enlace. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde A y B son ambos -CH2-. 1 1 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde A es -CH2CH2- y B es -CH2-. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde A y B son ambos -CH2CH2-. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde A es -CH2- y B es -CH2CH2CH2-. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde E es CH y D es N-R2. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde É es CH y D es CHR2. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R2 es un grupo de Fórmula (C): V "R24 (Q donde G es: -NHC(O)-, -NH-, -NHC(0)0-, -CH2NHC(0)-, o un enlace; y R24 es H, alquilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C-i-4 y alquilo C-\-7. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R2 es de la Fórmula (C): ^> R24 (Q donde: G es -CR25R26C(0)-, -C(0 , -C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)NR25-, -CR2eR26- o un enlace, donde R25 y R26 son cada uno independientemente H o alquilo Ci_3; y R24 es H, alquilo Ci_B, cicloalquilo C3_7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C-i_4, alquilo Ci_7l alquilamino C^, amino, carbo-alcoxi C^e, carboxi, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-3, haloalcoxi C 1-.4, haloalquilo C^, halógeno, heteroariio, heterocíclico, hidroxilo y n itro, donde dicho alcoxi Ci_4, alquilo C^, alquilamino C T_ 4, heteroariio y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi Ci_4, carbo-alcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, cicloalquilo C3_7, halógeno, heterocíclico, y fenilo. 1 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R2 es-C(0)OR24 y R24 es alquilo C^8, cicloalquilo C3_7, fenilo, heteroariio , o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi 0·,_4, alquilo Ci_7, alquilsulfonilo d_ , amino, carbo-alcoxi Ci_6 l carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, díalquilamíno C2-8 , haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4, halógeno, heteroariio, heterocíclico, hidroxilo, fenilo , fenoxi y ácido sulfónico, donde dichos alquilo C-¡_7, , fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por amino, haloalcoxi C^4 y heterocíclico. 1 9. El com puesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R2 es -C(0)OR24 y R24 es alquilo Ci_8, o cicloalquilo C3_7 cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C^, alquilo Ct_7, alquilsulfonilo C^, carboxi , ciano, cicloalquilo C3_7, dialquilamino C2_8, haloalcoxi C-i_4, haloalquilo Ci_4, halógeno, heteroariio, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R2 es -C(0)OR24 y R24 es alquilo C-i_8 , o cicloalquilo C3_7 donde dicho cicloalquilo C3_7 está opcionaimente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi d-4, alquilo d-7> carboxi, dialquilamino d-s y halógeno. 21 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R2 es -C(0)OR24 y R24 es alquilo C-i _8 o cicloalquilo C3_7. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R2 es -C(0)R24 y R24 es alquilo C-i_8 , cicloalquilo C3_7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionaimente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquenilo C2_6, alcoxi C1 -4 , alquilo d-7, alquilsulfonilo d-4, amino, carbo-alcoxi d-e, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_7, dialquilamino C2-8 , haloalcoxi d-4 > haloalquilo d-4. halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dichos alquilo d-7 , , fenilo y fenoxi están cada uno opcionaimente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por amino, haloalcoxi d-4 y heterocíclico. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde R2 es -C(0)R24 y R24 es alquilo d-ß , heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionaimente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por H, alcoxi d-4 , alquilo d-ß, amino, carboxi, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dicho alquilo y fenoxi están opcionaimente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por amino, haloalcoxi d-4 y heterocíclico. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde Ar1 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R13, R14> donde R 3 se selecciona del grupo formado por aciisulfonamida C-?-ß, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8, alquilamino C1--4, alquilcarboxamida 6l alquilsulfonamida C,^, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C-¡_4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2_6, halógeno, heterocíclico, oxi heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilcarbonilo y sulfonamida, y donde aciisulfonamida Ci_6, alcoxi C1--4l alquilo C^a, alquilamino C^, alquilsulfonamida C-|_4, alquilsulfonilo, alquiltio Ci_4, carbamimidoilo, dialquilamino C2_6, heterocíclico, carbonilo heterocíclico y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por aciisulfonamida Ci_6, alcoxi C-i_ , alquilo alquilcarboxamida Ci_4, alquilsulfonilo C-i_4, carboxi, cicloalquiloxi C3_7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo Ci_7 y alquilcarboxamida C _4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi Ci_4 e hidroxi; y R 4, R-15, íe R-i7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por aciisulfonamida C^e, alcoxi Ci_4, alquilo C-i-e, alquilamino C-i_4, alquilcarboxamida Ci_4, alquilsulfonamida Ci_4l alquilsulfonilo C-i_4, alquiltio C --4l amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2_6 y halógeno. 25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde Ar-, es fenilo opcionalmente sustituido con R 3, R1 , R15, Ríe y donde R13 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida C†-6, alcoxi C1-- , alquilo Ci_8, alquilamino Ci_4, alquilcarboxamida C-i-6, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfonilo C^, alquiltio C^, amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2_6, haloalquilo C.,_4, halógeno, heterocíclico, oxi heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilocarbonilo y sulfonamida, y donde dicha acilsulfonamida Ci_6l alcoxi C^, alquilo Ci_8, alquilamino C^4, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfonilo (- _4, alquiltio C1--4l carbamimidoilo, dialquilamino C2_6, heterocíclico, carbonilo heterocíclico y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida C^e, alcoxi C-i_4, alquilo C^7, alquilcarboxamida Ci_4, alquilsulfonilo Ci_4l carboxi, cicloalquiloxi C3_ 7, dialquilamino C2-e, dialquilcarboxamida C2_6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo C-i_7 y alquilcarboxamida C-,_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C-i_4 e hidroxi; y R14, R 5, R)6, y R 7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por acilsulfonamida C^e, alcoxi Ci_4, alquilo C^s, alquilamino C1_4, alquilcarboxamida C^, alquilsulfonamida C-i_4, alquilsulfonilo C^, alquiltio C-i_4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-e, haloalquilo d-4 y halógeno. - 26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde es fenilo opcionalmente sustituido con R13, R14, R15, R16, y donde Ri3 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida d-6, alcoxi d-4, alquilo d-s, alquilamino d-4, alquilcarboxamida d-6, alquilsulfonamida d-4, alquilsulfonilo d-4, alquiltio d-4, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, oxi heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroaril-carbonilo y sulfonamida, y donde alcoxi d-4, alquilo d-e, alquilamino d-4, alquilcarboxamida d-e, alquilsulfonamida d-4, alquilsulfonilo d-4, alquiltio d-4, carbamimidoilo, dialquilamino C2-e, heterocíclico, carbonilo heterocíclico y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida Ci_6l alcoxi d-4, alquilo Ci_7, alquilcarboxamida d-4, alquilsulfonilo d-4, carboxi, dialquilamino C2_ 6, dialquilcarboxamida C2_6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo d-7 y alquilcarboxamida d_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi d_4 e hidroxi; y R-I4, R-I5, Ri6 y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por acilsulfonamida d-6, alcoxi d-4, alquilo d-8, alquilamino d-4, alquilcarboxamida d-4, alquilsulfonamida -4, alquilsulfonilo d-4, alquiltio d-4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2_6 y halógeno. 27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde An es fenilo opcionalmente sustituido con R13, R14, is, R-?ß y donde R 3 se selecciona del grupo formado por aciisulfonamida CT-6, alcoxi C!-4, alquilo C^e, alquilamino ??_4, alquilcarboxamida Ci_ 6, alquilsulfonamida C^, alquilsulfonilo C^, alquiltio C^, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2_6, halógeno, heterocíclico, oxi heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilocarbonilo y sulfonamida, y donde dicho alcoxi CT-4, alquilo C^s, alquilamino C^, alquilcarboxamida Ci_6, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfonilo C-,_4, alquiltio Ci_4, carbamimidoilo, dialquilamino C2_6, heterocíclico, carbonilo heterocíclico y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por aciisulfonamida Ci_6, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_7i alquilcarboxamida C-i-4, alquilsulfonilo Ci_4l carboxi, dialquilamino C2_ 6, dialquilcarboxamida C2_6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo C-¡- y alquilcarboxamida C-i_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C-,_4 e hidroxi; y R-I4, R15, R16 y 17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_8 y halógeno. 28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde An es piridilo opcionalmente sustituido con R13, R14, R15 y R 6; donde R-]3 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida Ci_6, alcoxi d-4, alquilo d-s, alquilamino d-4, alquilcarboxamida d-6, alquilsulfonamida C-,-4, alquilsulfonilo d-4, alquiltio d-4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-s, halógeno, heterocíclico, oxi heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, y sulfonamida, y donde dichos acilsulfonamida C1-6, alcoxi d-4, alquilo d-8, alquilamino d-4, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfonilo, alquiltio d-4, carbamimidoilo, dialquilamino C2_6, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida d-6, alcoxi C-i_ , alquilo d-7, alquilcarboxamida d-4, alquilsulfonilo d-4, carboxi, cicloalquiloxi C3_7, dialquilamino d-6, dialquilcarboxamida -6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo d_7 y alquilcarboxamida d-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi d-4 © hidroxi; y Ri4, Ri5, y Ri6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por acilsulfonamida d_6t alcoxi d-4, alquilo d_8, alquilamino d-4, alquilcarboxamida d_4, alquilsulfonamida d_4, alquilsulfonilo d_4, alquiltio d-4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino -ß, y halógeno. 29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde Art es piridilo opcionalmente sustituido con R 3, R1 , R 5 y R-,6; donde R13 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida Cí-e, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8, alquilamino d-4 , alquilsulfonilo C 1-.4 , alquiltio d-4 , amino, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico y sulfonamida, y donde dicho alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8 l alquilamino d-4, alquilsulfonilo, alquiltio Ci_4, dialquilamino -6 V heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por aciisulfonamida Ci_6, alcoxi d-4 , alquilsulfonilo d-4 , cicloalquiloxi C3_ 7, heteroarilo, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi; y R i 4. Ri 5 y Ríe se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por aciisulfonamida d-e, alcoxi d_4, alquilo d-e. alquilamino C --4 l alquilcarboxamida d_4, alquilsulfonamida d-4, alquilsulfonilo C --4, alquiltio d-4 , amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino d-e y halógeno. 30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde Ar-i es piridilo opcionalmente sustituido con R1 3 , R1 4 , R1 5 y R1 6 ; donde R 3 se selecciona del grupo formado por aciisulfonamida d-6 , alcoxi d-4 , alquilo d_8, alquilamino C _4, alquilsulfonilo d-4, alquiltio d-4 , amino, dialquilamino C2_6 , halógeno, heterocíclico y sulfonamida, y donde dicho alcoxi d-4 , alquilo d-8, alquilamino d-4, alquilsulfonilo, alquiltio d_4, dialquilamino C2-e y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por aciisulfonamida d_6, alcoxi d_4 ) alquilsulfonilo d-4, cicloalquiloxi C3_ 7, heteroarilo, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi; y R1 4 , R15 y RI B se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C -8 y halógeno. 31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 teniendo la Fórmula lile, llld- o llld-2; compuesto que tiene la Fórmula (H7) o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, donde: A es -CH2- o -CH2CH2-; B es -CH2-, -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-; E es CH ; es un enlace simple; D es N-R2; K es -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2- o un enlace; Q es O, S, S(O), S(0)2, NH; R5 es H, CH3 o N(CH3)2; R10 es H o CH3; R2 es -CR25R26C(0)R24, -C(0)R24, -C(0)NR25R24, -R24, - C(0)OR24, -C(S)NR25R24 , o -CR25R26R24, donde R24 es alquilo d-s , cicloalquilo C3_7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquenilo C2_6 , alcoxi C i_4 , alquilo d-7 > alquilsulfonilo d-4 > amino, carbo-alcoxi d-e , carboxi, ciano, cicloalquilo C3_7 , dialquilamino C2_8 , haloalcoxi Ci_4 , haloalquilo C i_4 , halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dichos alquilo C1 -7, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por amino, haloalcoxi d-4 y heterocíclico; y R25 y R26 son cada uno independientemente H o alquilo d-e! y Ar-? es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R-|3, R 4, R1 5 , Rí e , y R17; donde R13 es seleccionado del grupo formado por acilsulfonamida d-e , alcoxi C-|_4, alquilo d-e , alquilamino d-4 , alquilcarboxamida d-ß , alquilsulfonamida d-4 , alquilsulfonilo d_4, alquiltío C1_4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-e, halógeno, heterocíclico, oxi heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo y sulfonamida, y donde acilsulfonamida 0·,_6, alcoxi Ci_4, alquilo C^s, alquilamino C-,_ , alquilsulfonamida Cn_4, alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio Ci_4l carbamimidoilo, dialquilamino C2_6, heterocíclico, carbonilo heterocíclico y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida Ci_6l alcoxi C-i_4, alquilo Ci_7l alquilcarboxamida Ci_4, alquilsulfonilo C^4, carboxi, cicloalquiloxi C3_ 7¡ dialquilamino C2_6, dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo C^7 y alquilcarboxamida C^4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C1--4 e hidroxi; y R14, R 5, RIB y 17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por acilsulfonamida Ci_6, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8, alquilamino .C-,_.4, alquilcarboxamida C^4, alquilsulfonamida C _ , alquilsulfonilo C^, alquiltio Ci_ , amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2_6 y halógeno. 33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32 donde: A y B son ambos -CH2CH2-; E es CH; es un enlace simple; D es N-R2; K es un enlace; Q es O o NH; R5 y R10 son ambos H; R2 es -C(0)OR24, donde R2 es alquilo C-,-8 o cicloalquilo C3_7, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi Ci_4, alquilo Ci_7, alquilsulfonilo C^, amino, carbo-alcoxi C-i_6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_7, dialquilamino C2_8, haloalcoxi C^4, haloalquilo d-4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fenoxi; y An es arito o heteroarilo opcionalmente sustituido con R 3, R14, R15, íe y 17; donde R13 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida C^e, alcoxi Ci_4, alquilo d-s, alquilamino d-4, alquilcarboxamida d-e. alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfonilo d-4. alquiltio Ci_4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2_6, halógeno, heterocíclico, oxi heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo y sulfonamida, y donde dicha acilsulfonamida Ci_6, alcoxi Ci_4, alquilo d-s, alquilamino d~4, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio d-4, carbamimidoilo, dialquilamino C2_6, heterocíclico, carbonilo heterocíclico y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida Ci_6, alcoxi C-|_4, alquilo d-7, alquilcarboxamida Ci_4, alquilsulfonilo d-4, carboxi, cicloalquiloxi C3_ 7, dialquilamino C2_6, dialquilcarboxamida C2_6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo y alq uilcarboxam ida C-i_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi e hidroxi; y R14 , R-I 5 , í e y Ri 7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por alcoxi C-i_4, alquilo Ci_8 y halógeno . 34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32 donde: A y B son ambos -CH2CH2-; E es CH ; es un enlace simple; D es N-R2 K es un enlace; Q es O o NH; R6 y R 0 son am bos H ; R2 es -C(0)OR24, donde R24 es alquilo C^s o cicloalquilo C3_7; An es fenilo, 3-piridilo o 2-piridilo, cada uno opcionalmente sustituido con R1 3, R14, R15, R 6 y i7, y R-H, R1 5, R16 y i7 son cada uno independientemente CH3 o F. 35. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32 a 34, donde R2 se selecciona del grupo formado por metoxicarbonilo , etoxicarbonilo, /so-propoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, rer-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, y /?-pentilox¡carbonilo. 36. El compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 32 a 34, donde Ri3 se selecciona del grupo formado por sulfamoilo, acetilsulfamoilo , propionilsulfamoilo, butiriisuífamoilo, pentanoilsulfamoilo, metansulfonilo, etansulfonilo, propan-1 -sulfonilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4— hidroxi— butilo, fosfonoximetilo, 2-fosfonoxietilo, 3-fosfonoxipropilo y 4-fosfonoxibutilo. 37. Un com puesto de la fórmula (l lv) o una sal , hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables ; donde: A y B son cada uno independientemente alquileno Ci_3 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo Ci_3, alcoxi C-i_4, carboxi, ciano, haloalquilo Ci_3 y halógeno; E es N , C o CR3, donde R3 es H o alquilo C1--8; es un enlace sim ple cuando E es N o CR3, o un enlace doble cuando E es C; K es un cicloalquileno C3_6 o alquileno C-i_3 donde cada uno está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C^, alcoxi C-i_4, carboxi, ciano, haloalquilo d-3 y halógeno; o K es un enlace; Q es NR4, donde R4 es H o alquilo d-s y el alquilo d-s está opcionalmente sustituido con dialquilamina C2-8; T es N o CR5; M es N o CR6; J es N o CR7; U es C o N ; V es un enlace; W es N o C; X es O, S, N, CR9 o NRn; Y es O, S, N, CR10 o NR12; Z es C o N; R5 , Re, R7, Rs, R9 y R 1 0 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, aciloxi C1_5, alquenilo C2-6 , alcoxi Ci_4 , alquilo Ci_8, alquilcarboxamida Ci_4, alquinilo C2-e, alquilsulfonamida d-4 , alquilsulfinilo Ci_4, alquilsulfonilo C-i_4, alquiltio C-i_4, alquilureilo d-4 , amino, alquilamino d-4 , dialquilamino C2_8 , carboxamida, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquilcarboxamida d-e, dialquilsulfonamida C2_6 , halógeno, haloalcoxi d-4, haloalquilo Ci_4, haloalquilsulfinilo d-4 , haloalquilsulfonilo C-i_4, haloalquiltio Ci_ , hidroxilo, hidroxilamino y nitro; donde dicho alquenilo C2_6, alquilo d-a, alquinilo C2_6 y cicloalquilo C3_s están opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo d_5, aciloxi d_5, alcoxi d_4, alquilamino d-4 , alquilcarboxamida Ci_4, alquiltiocarboxamida d_4, alquilsulfonamido Ci_4 , alquilsulfinilo d-4, alquilsulfonilo d_4, alquiltio Ci_4, alquiltioureilo d-4 , alquilureilo d-4> amino, carbo-alcoxi Ci_6, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-8 l dialquilcarboxamida C2-6 , dialquiltiocarboxamida Ci_4, dialquilsulfonamida C2-6 , alquiltioureilo C-i_4, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ct_ , haloalquilsulfinilo d-4 > haloalquilsulfonilo d-4, haloalquilo C-i_4, haloalquiltio C-i_4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de alquenilo C2_6, alquilo d-8 , alquinilo C2_6 o cicloalquilo C3_6 opcionalmente sustituidos con 1 , 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo d-5. aciloxi d-5 , alcoxi C-i_4, alquilamino d-4, alquilcarboxamida Ci_4, alquiltiocarboxamida d-4. alquilsulfonamida d-4 , alquilsulfinilo d_4, alquilsulfonilo d-4, alquiltio d-4 > alquiltioureilo Ci_4 l alquilureilo -4, amino, carbo-alcoxi d_6, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-8 , dialquilcarboxamida d-6 , dialquiltiocarboxamida d_4, dialquilsulfonamida C2_6, alquiltioureilo d-4 , haloalcoxi d-4, haloalquilo C1--4 l haloalquilsulfinilo d-4 , haloalquilsulfonilo d_4, haloalquilo Ci_4, haloalquiltio d_4, halógeno, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con R13, R14, R 5, R 6, y R17; donde R1 3 se selecciona del grupo formado por acilo d_5, acilsulfonamida C-i_6 ) aciloxi d-s, alquenilo C2_ 6, alcoxi d_4 l alquilo d-s, alquilamino d- , alquilcarboxamida d_6, alquiltiocarboxamida Ci_4, alquinilo C2_6, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfinilo d-4, alquilsulfonilo d-4, alquiltio C1-.4, alquiltioureilo alquilureílo d_4, amino, arilsulfonilo, carbamimidoilo, carbo-alcoxi C-i_6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3_7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida d-e, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi d_4l haloalquilo d_4, haloalquilsulfinilo d_4, haloalquilsulfonilo d_4, haloalquiltio d-4> heterocíclico, oxiheterociclico, sulfonilo heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxo-cicloalquilo C4_7, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol, y donde acilo d_5, acilsulfonamida Ci_6, alcoxi d_4, alquilo d-s, alquilamino d-4, alquilsulfonamida d_6l alquilsulfonilo d-4, alquiltio d_4, arilsulfonilo, carbamimidoílo, dialquilamino C2_6, heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilo d-5, aciloxi d_5, alquenilo C2-e, alcoxi d-4. alquilo d_7l alquilamino d-4, alquilcarboxamida d-4, alquinilo d-e, alquilsulfonamida C-i_ , alquilsulfinilo d-4, alquilsulfonilo d-4, alquiltio d_4, alquilureílo d_4, carbo-alcoxi d-e. carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi d_7, dialquilamino d-s, dialquilcarboxamida d-e, halógeno, haloalcoxi d-4, haloalquilo d-4, haloalquilsulfinilo d-4, haloalquilsulfonilo d-4, haloalquiltio d_4, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo d_7 y alquilcarboxamida d_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C^-A e hidroxi; o R13 es un grupo de fórmula (A): (A) donde: "p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 o 3; y Ríe es H, acilo Ci_5l alquenilo C2-6> alquilo d-s, alquilcarboxamida Ci_4, alquinilo d-e, alquilsulfonamida Ci_4, carbo-alcoxi d-e, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_7, dialquilcarboxamida C2_6, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde dichos heteroarilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi Ci_4, amino, alquilamino Ci_4, alquinilo C2-6, dialquilamino C2-8> halógeno, haloalcoxi d-4, haloalquilo d-4 e hidroxilo; Ri4, Ri5> Ri6> y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, acilo Ci_5, aciloxi d-s, alquenilo C2_6, alcoxi d-4, alquilo Ci_8, alquilcarboxamida d-4, alquinilo C2_s, alquilsulfonamida d-4, alquilsulfinilo d-4, alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio d-4, alquilureílo d_4, carbo-alcoxi d-e, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_7, dialquilcarboxamida C2_ s, halógeno, haloalcoxi d~4, haloalquilo d_4, haloalquilsulfinilo C^-4, haloalquilsulfonilo d_4, haloalquiltio d_4, hidroxilo y nitro; o dos grupos adyacentes de R14, R15, R16 y R17 junto con los átomos a los cuales se unen forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros fusionado con Ar!, donde el grupo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno; y R2 se selecciona del grupo formado por alquilo d-e, alquinilo C2_6, amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo d-e, haloalcoxi d-4, haloalquilo d-4, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; y donde dicho alquilo C-i_e, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo Ci_5, aciloxi Ci_5, alcoxi d- , alquilo C-i_8, alquilamino Ci_4, alquilcarboxamida d-4, alquiltiocarboxamida Ci_4, alquilsulfonamida d-4, alquilsulfinilo Ci_4, alquilsulfonilo d-4. alquiltio d~4, alquiltioureílo d-4, alquilureílo d-4, amino, carbo-alcoxi d_6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, cicloalquilo C3_6-heteroalquileno d-3, dialquilamino C2-8> dialquilcarboxamida d-e, dialquiltiocarboxamida C2_6, dialquilsulfonamida C2_6, alquiltioureílo Ci_4, haloalcoxi d-4, haloalquilo d_4, haloalquilsulfinilo d-4, haloalquilsulfonilo d_4, haloalquilo Ci_4, haloalquiltio d-4. halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o R2 es -Ar2-Ar3 donde Ar2 y Ar3 son cada uno independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por H, acilo d_5l aciloxi d-5, alcoxi d-4. alquilo d-s, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida d_4, alquilsulfinilo C^4, alquilsulfonilo d_ , alquiltio Ci_4, amino, alquilamino C-,_4, carbo-alcoxi Ct_s, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2_6, haloalcoxi d_4l haloalquilo C^, halógeno, hidroxilo y nitro; o R2 es un grupo de Fórmula (B): (B) donde: R 9 es H, alquilo C-|_8, cicloalquilo C3_7, arilo, heteroarilo u OR2il y R20 es F, Cl, Br, CN o NR22R23; donde 2i es H, alquilo 0·,_8 o cicloalquilo C3-7, y R22 y 23 son independientemente H, alquilo C^s, cicloalquilo C3_7, arilo o heteroarilo; o R2 es un grupo de Fórmula (C): (C) donde: G es: i) -C(O)-, -C(0)NR25-, -NR25C(0)-, -NR25-, -NR25C(0)0-, -OC(0)NR25- -CR25R26NR27C(0)-, -CR25R26C(0)NR27- -C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -OC(S)-, -CR25R26-, -O-, - S-, -S(0)-, -S(0)2- o un enlace donde D es CR2R3, o ii) -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -CR25R26C(0) N R27-, -C(0)N R25-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR25R26-, -S(0)2-, o un enlace donde D es NR2, donde R25, R26 y R27 son cada uno independientemente H o alquilo Ci_8; y R24 es H , alquilo C^s, cicloalquilo C3_7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo Ci_5, aciloxi CT -S, alq uen ilo C2_6, alcoxi C-,_ , alq uilo C1_7, alq uilam ino Ci_4, alquilcarboxam ida C-i-4, alq uiltiocarboxamida 0·,_4, alquilsulfonamida Ci_4, alq uilsulfinilo Ci_4, alquilsulfonilo C^, alquiltio Ci_4, alquiltioureílo C 4, alquilureílo C-i_4, amino, carbo-alcoxi C-i_6 l carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_ l dialquilamino C2_8, dialquilcarboxamida C2_6, dialq uiltiocarboxam ida C2_6, dialquilsulfonam ida C2_6, alq uiltioureílo C1-4, haloalcoxi Ct_4 , haloalquilo Ci_4, haloalquilsulfinilo C^, haloalquilsulfonilo Ci_4, haloalquilo C^, haloalquiltio C^, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, n itro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dicho alcoxi Ci_4, alquilo Ci_7, alquilamino Ci_4, heteroarilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo d_ 5, aciloxi C T-S, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8, alq uilamino C-j-4, alquilcarboxam ida Ci_4, alq uiltiocarboxamida C^, alquilsulfonamida 0^4, alquilsulfinilo Ci_4, alq uilsulfonilo C^, alq uiltio (- _4, alquiltioureílo Ci_4, alquilureílo d-4 , amino, carbo-alcoxi Ci_6, carboxam ida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_7, dialquilamino C2-3, dialquilcarboxamida C2-S, dialquiltiocarboxamida C2_6 , dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo C,_4, haloalquilsulfinilo C^, haloalquilsulfonilo Ci_4) haloalquilo C^4, haloalquiltio C-j_4 , halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y fenilo; siempre que Z y U no sean ambos N . siempre que el compuesto no sea etil éster del ácido 4-[1 -(2,4- dimetil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-ilam ino]-piperidin-1 -¦ carboxílico; etil éster del ácido 4-( 1 -m-tolil-1 H-pirazolo[3 ,4- d]pirim idin-4-ilamino)-piperidin-1 -carboxílico; etil éster del ácido 4-[1 - (4-metoxi-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 - carboxílico; etil éster del ácido 4-[1 -(4-cloro-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ilamino]-p¡peridin-1 -carboxílico; o etil éster del ácido 4- (1 -fenil-1 H-pirazolo[3 ,4-d]pirimidin-4-ilamino)-piperid i n-1 -carboxílico 38. El com puesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde: M , J , X, y W son todos N; T es CR5; Y es CR1 0; V es un enlace; y Z y U son ambos C. 39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde: M, J, X, y W son todos N; T es CR5 > donde R5 es -H, -CH3, o -N(CH3)2; Y es CR10, donde R10 es -H o -CH3; V es un enlace; y Z y U son ambos C. 40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde: , J, X, y W son todos N; T es C-H; Y es C-H; V es un enlace; y Z y U son ambos C. 41 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde es un enlace simple. 42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde R4 es alquilo C1 -8 opcionalmente sustituido con dialaquilamino 43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde R4 se selecciona del grupo formado por metilo, etilo, isopropilo, y 2-dimetilamino-etilo. 44. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde R4 es H. 45. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde K se selecciona del grupo formado por -CH2-, -CH2CH2-, y -CH(CH3)CH2- 46. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde es un enlace. 47. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde A y B son ambos -CH2-. 48. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde A es -CH2CH2- y B es -CH2-. 49. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde A y B son ambos -CH2CH2-. 50. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde A es -CH2- y B es -CH2CH2CH2-. 51 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde R2 es un grupo de Fórmula (C): V R24 (Q donde G es: -NHC(O)-, -NH-, -NHC(0)0-, -CH2NHC(0)-, o un enlace; y R24 es H, alquilo C-i _8 o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C-i_4 y alquilo C-|_7. 52. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde R2 es de la Fórmula (C): (C) donde: G es -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -C(0)NR25-, -C(0)0- -C(S)N R25-, -CR25R2S- o un enlace, donde R25 y 26 son cada uno independientemente H o alq uilo C^; y R24 es H, . alquilo C^s, cicloalquilo C3_7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C^, alquilo C^7, alquilamino Ci_4, amino, carbo-alcoxi C-i_6, carboxi, cicloalq uilo C3_7, dialquilamino C2-s, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo Ci_4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo y nitro , donde dicho alcoxi Ci_4 l alquilo C^7 ¡ alquilamino C-i_ 4 , heteroarilo y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi Ci_4, carbo-alcoxi Ci_6l carboxam ida, carboxi , cicloalquilo C 3-7 , halógeno , heterocíclico, y fenilo. 53. El com puesto de acuerdo con la reivindicación 37 , donde R2 es-C(0)OR24 y R24 es alquilo Ci_8, cicloalquilo C3_7, fenilo, heteroarilo, o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C-i_4, alq uilo Ci_7 l alq u ilsulfonilo Ci_4 l amino, carbo-alcoxi Ci_6, carboxi , ciano , cicloalquilo C3_7, dialq uilamino C2_8, haloalcoxi C^4, haloalquilo Ci_4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo , fenoxi y ácido sulfónico, donde dichos alquilo Ci_7, , fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por am ino , haloalcoxi Ci_4 y heterocíclico. 54. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde R2 es -C(0)OR24 y R24 es alquilo Ci_8, o cicloalquilo C3_7 cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del g rupo formado por alcoxi C^, alquilo C^7, alquilsulfonilo C^, carboxi, ciano, cicloalq uilo C3_7, dialquilamino C2-s, haloalcoxi C-]_4, haloalquilo C-i_4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico. 55. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37 , donde R2 es -C(0)OR24 y R24 es alquilo C^8, o cicloalquilo C3_7 donde dicho cicloalquilo C3_7 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi Ci_4, alq uilo C!_7, carboxi, dialquilam ino C2-8 y halógeno. 56. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde R2 es -C(0)OR24 y R2 es alquilo C1--8 o cicloalquilo C3_7. 57. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde R2 es -C(0) R24 y R24 es alquilo C^e, cicloalquilo C3_7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del g rupo formado por alquenilo C2_6, alcoxi Ci_4 l alquilo Ci_7 l alquilsulfonilo C-i_4, amino, carbo-alcoxi C-i_6, carboxi, ciano, cicloalq ui lo C3_7, dialquilam ino C2-8 , haloalcoxi C^, haloalquilo C-i_ , halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dichos alquilo Ci_7, , fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por amino, haloalcoxi C-,_4 y heterocíclico. 58. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde R2 es -C(0)R24 y R24 es alquilo Ci_8, heteroariío o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por H , alcoxi d_4 , alquilo C^e, amino, carboxi, halógeno, heteroariío, hidroxilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dicho alquilo y fenoxi están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por amino, haloalcoxi Ci_4 y heterocíclico. 59. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde Ar-? es arilo o heteroariío opcionalmente sustituido con R 1 3 , R14, donde R13 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida Ci_6, alcoxi Ci_4, alquilo C-i_8, alquilamino C-i_ , alquilcarboxamida C-,_ 6, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio Ci_4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2_6 , halógeno, heterocíclico, oxi heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroariío, heteroarilcarbonilo y sulfonamida, y donde acilsulfonamida C-,_6, alcoxi C^, alquilo alquilamino C^, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfonilo, alquiltio Ci_4, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6 , heterocíclico, carbonilo heterocíclico y heteroariío están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida C^e, alcoxi C^4, alquilo Gi_7, alquilcarboxamida C-i_4, alquilsulfonilo C-¡-4, carboxi, cicloalquiloxi C3-7, dialquilam ino C2_e, dialquilcarboxamida C2_6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi , y donde dichos alquilo y alq uilcarboxamida Ci_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi d_4 e h idroxi ; y Ri 4, R15 , Ríe y 17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por aciisulfonamida C^e, alcoxi C-¡-4, alquilo C^B, alquilam ino Ci_4, alq uilcarboxamida Ci_4, alquilsulfonamida C^4, alquilsulfonilo C-i_4, alquiltio C^, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialq uilam ino C2_6 y halógeno. 60. El com puesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde Ar-, es fenilo opcionalmente sustituido con Ri 3, R14, R1 5, R16 y donde R 3 se selecciona del grupo formado por aciisulfonamida 0^6 , alcoxi C\-4, alquilo C^s, alquilam ino C^, alquilcarboxamida Ci_ 6 , alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio C1_4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialq uilamino C2-6 , haloalquilo Ci_4, halógeno, heterocíclico, oxi heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilocarbonilo y sulfonamida , y donde dicha aciisulfonamida C^6, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8, alquilamino Ci_4l alquilsulfonamida Ci_ , alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio (- _4, carbamim idoilo , dialq uilam ino C2_6, heterocíclico, carbonilo heterocíclico y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida Ci_6, alcoxi C^, alquilo Ci_7, alquilcarboxamida C^, alquilsulfonilo C , carboxi, cicloalquiloxi C3_ 7, dialquilamino C2_6, dialquilcarboxamida C2_6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo Ci_7 y alquilcarboxamida están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi d_4 e hidroxi; y R14, R15, R16, y Ru se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por acilsulfonamida Ci_6, alcoxi C-i_4, alquilo alquilsulfonamida C^, alquilsulfonilo C-i_4, alquiltio C _4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-6, haloalquilo C,_4 y halógeno. 61. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde ?? es fenilo opcionalmente sustituido con Rl3i Rl4> Rl5. Rl6, y Rl7¡ donde R13 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida Ci_6, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8, alquilamino C^, alquilcarboxamida C-i_ 6, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfonilo C1_4, alquiltio C^4, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2_6, halógeno, heterocíclico, oxi heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroaril-carbonilo y sulfonamida, y donde alcoxi C^, alquilo Ci_B, alquilamino C-i_4, alquilcarboxamida C^6, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio C^, carbamimidoilo, dialquilamino C2_6, heterocíclico, carbonilo heterocíclico y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida Ci_6, alcoxi Ci_ , alquilo alquilcarboxamida Ci_4l alquilsulfonilo Ci_4, carboxi, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-s, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo Ci_7 y alquilcarboxamida Ci_ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi e hidroxi; y R 4, R 5, R-,6 y 17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por acilsulfonamida Ci_s, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8, alquilamino C-,_4, alquilcarboxamida Ci_4, alquilsulfonamida C _4, alquilsulfonilo C^, alquiltio d-4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-6 y halógeno. 62. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido con R13, , 15, Ríe y donde R 3 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida Ci_6, alcoxi C-i_4, alquilo Ci_8, alquilamino C1_4, alquilcarboxamida Ci_ 6, alquilsulfonamida Ci_ , alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio Ci_4, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, oxi heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilocarbonilo y sulfonamida, y donde dicho alcoxi alquilo C-i_8, alquilamino C1_4, alquilcarboxamida C^s, alquilsulfonamida Ci_4r alquilsulfonilo Ci_4l alquiltio Ci_4, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterocíclico, carbonilo heterocíclico y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por aciisulfonamida Ci_6, alcoxi d-4, alquilo d-7, alquilcarboxamida d-4 , alquilsulfonilo C-i_4, carboxi, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2_6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo d-7 y alquilcarboxamida C-|_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi e hidroxi; y Ri 4 , 15 , Ri 6 y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci_8 y halógeno. 63. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde ?? es piridilo opcionalmente sustituido con R13, R 4, R15 y R16; donde Ri3 se selecciona del grupo formado por aciisulfonamida Ci_6, alcoxi d-4 , alquilo d-s, alquilamino Ci_4, alquilcarboxamida d-e, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfonilo d-4 , alquiltio C1_4 l amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-e, halógeno, heterocíclico, oxi heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, y sulfonamida, y donde dichos aciisulfonamida C1 -6, alcoxi C^, alquilo d-e. alquilamino d_4 l alquilsulfonamida d-4 , alquilsulfonilo, alquiltio d-4 , carbamimidoilo, dialquilamino d-e, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por aciisulfonamida d_6 l alcoxi d-4, alquilo d_7l alquilcarboxamida d_4, alquilsulfonilo C-)_4 , carboxi, cicloalquiloxi d-7 , dialquilamino C2-6 , dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo Ci_7 y alquilcarboxamida C-,_ están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi Ci_4 e hidroxi; y R14, R15, y Ri6 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por acilsulfonamida C^6, alcoxi 01-- , alquilo Ci_8, alquilamino C-i_4, alquilcarboxamida C-,_ , alquilsulfonamida d-4, alquilsulfonilo C-i_4, alquiltio Ci_4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-s, y halógeno. 64. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde Ar-, es piridilo opcionalmente sustituido con R 3, R1 , R 5 y R16; donde R13 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida C-?-ß, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8, alquilamino C^, alquilsulfonilo C-i_4, alquiltio Ci_4, amino, dialquilamino C2_6, halógeno, heterocíclico y sulfonamida, y donde dicho alcoxi Ci_ , alquilo Ci_B, alquilamino C _4, alquilsulfonilo, alquiltio Ci_4, dialquilamino C2-6 y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida Ci_6l alcoxi C-i_4l alquilsulfonilo C _ , cicloalquiloxi C3-7, heteroarilo, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi; y Ri4, Ri5 y íe se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por acilsulfonamida d-e, alcoxi C^, alquilo Ci_Bl alquilamino C1_4, alquilcarboxamida C1--4, alquilsulfonamida Ci_ , alquilsulfonilo C1_4, alquiltio C-i_ , amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2_6 y halógeno. 65. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde An es piridilo opcionalmente sustituido con R13, R-| , R-i5 y R16; donde R 3 se selecciona del grupo formado por aciisulfonamida d-e, alcoxi C-i_4, alquilo d-s, alquilamino d-4. alquilsulfonilo d-4, alquiltio d-4, amino, dialquilamino C2-e, halógeno, heterocícljco y sulfonamida, y donde dicho alcoxi d-4, alquilo d-ß, alquilamino d_4, alquilsulfonilo, alquiltio d-4, dialquilamino C2_6 y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por aciisulfonamida d-e, alcoxi d_4, alquilsulfonilo d-4, cicloalquiloxi C3_ 7, heteroarilo, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi; y Ri4, R15 y Ríe se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por alquilo C1-8 y halógeno. 66. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37 teniendo la Fórmula lile, llld-1 o llld-2; Un compuesto de la Fórmula (I) (I) o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables; donde: A y B son cada uno independientemente alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C1-3, alcoxi Ci-4, carboxi, ciano, haloalquilo C -3 y halógeno; D es O, S, S(O), S(0)2, CR,R2 o N-R2, donde R-, se selecciona del grupo formado por H, alquil C1-8, alcoxi C1-4, halógeno e hidroxilo; E es N, C o CR3, donde R3 es H o alquilo C1-8; - - - es un enlace simple cuando E es N o CR3, o un doble enlace cuando E es C; K es un cicloalquileno C3-6 o alquileno C -3 donde cada uno está opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por C1-3 alquilo, alcoxi C -4, carboxi, ciano, haloalquilo C -3 y halógeno; o K es un enlace; Q es NR4, O, S, S(O) o S(0)2, donde R4 es H o alquilo C1-8 y el alquilo Ci-8 está opcionalmente sustituido con dialquilamina C2-8; T es N o CR5; IVl es N o CR6; J es N o CR7; U es C o N; V es N, CR8; W es N o C; X es O, S, N, CR9 o NR,,; Y es O, S, N, CR10 o NR12; Z es C; R5, R6, R7, Rs, RQ y ío se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C -4, alquilo Ci.8, alquilcarboxamida C -4, alquinil C2-s, alquilsulfonamida C1- , alquilsulfinilo Ci-4, alquilsulfonil C1-4, alquiltio C1- , alquilureilo C1-4l amino, alquilamino C -4, dialquilamino C2-8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2-s, dialquilsulfonamida C2-e, halógeno, haloalcoxi C -4, haloalquilo Ci.4, haloalquilsulfinilo Ci_4, haloalquilsulfonilo C -4, haloalquiltio Ci- , hidroxilo, hidroxilamino y nitro; donde dichos alquenilo C2-6, alquilo C1-8l alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C -5, alcoxi Ci.4l alquilamino C1- , alquilcarboxamida C1- , alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfinilo Ci-4, alq uilsulf onilo C -4, alquiltio C -4, alquiltioureilo Ci-4, alquilureilo C -4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-a, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida Ci_4, dialquilsulfonamida C2.6, alquiltioureilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo C -4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio Ci-4, halógeno, hidroxilo, hldroxiloamino y nitro; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de alquenilo C2.e, alquilo C1-8, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C -5, aciloxi Ci-5, alcoxi C1-4, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C -4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltlo C1-4, alquiltioureilo C -4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida Ci_4, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C - , haloalcoxi C1-4, haloalquilo Ci_4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo Ci-4, haloalquilo C1-4l haloalquiltio Ci-4, halógeno, hidroxilo, hidroxiloamino y nitro. Ar-i es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con Ri3, Ri4, R-I5, IB, y R17; donde R13 se selecciona del grupo formado por acilo Ci-5, acilsulfonamida C -6, aciloxi C-i-5, alquenilo C2-6, alcoxi C-i.4, alquilo C -8, alquilamino C1.4, alquilcarboxamida Ci.e, alquiltiocarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C -4, alquilsulfinilo Ci-4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C-i. 4, alquilureilo Ci-4, amino, arilsulfonilo, carbamimidoilo, carboalcoxi C^s, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6 , guanidinilo, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo Ci-4, haloalquilsulfinilo Ci_4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C -4, heterocíclico, oxi-heterocíclico, heterociclico-sulfonilo, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxocicloalquilo C4-7, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol, y donde acilo C1 -5, acilsulfonamida C1 -6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C-i-4, alquilsulfonamida C -6, alquilsulfonilo C -4, alquiltio Ci- , arilsulfonilo, carbamimidoilo, dialquilamino C2_6 , heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilo C1 -5, aciloxi C1-5, alquenilo C2 -6 , alcoxi C - , alquilo C1 -7, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1 -4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C -4, alquilureilo d_ , carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_7, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2.6, dialquiltiocarboxamida C2_6, guanidilo, halógeno, haloalcoxi C -4, haloalquilo C1 - , haloalquilsulfinilo C - , haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquiltio Ci-4, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo C1 -7 y alquilcarboxamida C1 -4 están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi Ci-4 e hidroxi; o Ri 3 es un grupo de Fórmula (A): (A) 5 donde: "p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 o 3; y R18 es H, acilo C1-5, alquenilo C2.B, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C1-4, alquilsulfonamida Ci-4, carbo- alcoxi C-i-4, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, 10 dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde dichos heteroarilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi C -4, amino, alquilamino C1-4, alquinilo C2.6, dialquilamino C2-8, halógeno, haloalcoxi C -4, haloalquilo C1-4 e 15 hidroxilo; Ri , Ri5, Ríe, R 7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, acilo Ci-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C -4, alquinilo C2.6, alquilsulfonamida d-4, alquilsulfinilo Ci-4, alquilsulfonilo 20 Ci-4, alquiltio C-i-4, alquilureilo C1-4, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilcarboxamida C2-e, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4l haloalquiltio C -4, hidroxilo y nitro; o dos grupos adyacentes de R-|4, R 5, i6 y Ri junto con los - 25 átomos a los cuales se unen forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros fusionado con An donde el grupo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno; y R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C -8, alquinilo C2-6 . amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C1 -4, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; y donde dicho alquilo C -8, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C -5, aciloxi C -5, alcoxi C1 -4, alquilo C^s, alquilamino C -4, alquilcarboxamida Ci-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C1 - , alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1 -4, alquiltioureilo C -4, alquilureilo C1 -4, amino, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-heteroalquileno C1-3, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo d_4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio C -4, alquiltioureilo C1 -4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi Ci„6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6, heteroalquileno Ci-3, dialquilamino C2-8 , dialquilcarboxamida C2.6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2.6, alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi C.1 -4, haloalquilo C -4, haloalquilsulfinilo C1 -4, haloalquilsulfonilo C-i _4 , haloalquilo C1 -4, haloalquiltio C1-4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o R2 es -Ar2-Ar3 donde Ar2 y Ar3 son cada uno independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por H, acilo C1-5, aciloxi Ci-5, alcoxi Ci-4, alquilo C1 -8, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida Ci-4, alquilsulf inilo Ci-4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio Ci-4, amino, alquilamino C -4, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2 -6 , haloalcoxi C1 -4, haloalquilo Ci- , halógeno, hidroxil y nitro; o R2 es un grupo de Fórmula (B): 9 (B) donde: R1 S es H, alquilo C-|.8, cicloalquilo C3.7, arilo, heteroarilo u OR21 ; y R20 es F, Cl, Br, CN o NR22R23 ; donde R21 es H, alquilo Ci _8 o cicloalquilo C3-7, y R22 y R23 son independientemente H, alquilo C1 -8, cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo; o R2 es un grupo de Fórmula (C) : V R24 (Q donde: G es: i) -C(O)-, -C(0)NR25-, -NR25C(0)-, -NR25-, - NR25C(0)0-, -OC(0)NR25-, -CR25R2SNR27C(0)-, CR25R26C(0)NR27-,-C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR25-, - C(S)0-, -OC(S)-, -CR25R26-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o un enlace cuando D es CR2R3, o ii) -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -CR25R26C(0)NR27-, C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR25R26-, -S(0)2-, o un enlace cuando D es NR2, donde R25, R26 y R27 son cada uno independientemente H o alquilo Ci_ 8; y R24 es H, alquilo C -8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C -5, aciloxi Ci-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4l alquilo C1-7, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C -4, alquiltiocarboxamida C -4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C -4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio Ci_ , alquiltioureilo C-i-4, alquilureilo C -4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2.8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltio'carboxamida C2,6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo Ci- , haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio C1- , halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dichos alcoxi C-i-4, alquilo Ci-7, alquilamino C1-4, heteroarilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo Ci-5, aciloxi Ci_5, alcoxi Ci-4, alquilo C1-8, alquilamino d-4, alquilcarboxamida C1-4l alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C -4, alquiltioureilo C -4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C-i-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2.6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C -4, haloalcoxi C - , haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo Ci_4, haloalquilsulfonilo C-i-4, haloalquilo C1- , haloalquiltio C1-4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y fenilo; siempre que Z y U no sean ambos N. 68. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde es un enlace simple. 69. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde Q es O. 70. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde Q es S, S(O) o S(0)2. 71. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde Q es NR4. 72. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde R es alquilo C -8 opcionalmente sustituido con dialaquilamino 73. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde R4 se selecciona del grupo formado por metilo, etilo, isopropilo, y 2-dimetilamino-etilo. 74. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde R es H . 75. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde K se selecciona del grupo formado por -CH2-, -CH2CH2-, y - CH(CH3)CH2-. 76. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde es un enlace. 77. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde A y B son ambos -CH2-. 78. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde A es -CH2CH2- y B es -CH2-. 79. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde A y B son ambos -CH2CH2-. 80. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde A es -CH2- y B es -CH2CH2CH2-. 81 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde E es CH y D es N-R2. 82. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde E es CH y D es CHR2. 83. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde R2 es un grupo de Fórmula (C): R24 (C) donde G es: -NHC(O)-, -NH-, -NHC(0)0~, -CH2NHC(0)-, o un enlace; y R24 es H, alquilo C^e o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi Ci_4 y alquilo ^-^. compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde R2 es de la Fórmula (C): (C) donde: G es -CR25R26C(0)- -C(O)-, -C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)NR25-, -CR25 R26- o un enlace, donde R25 y R26 son cada uno independientemente H o alquilo C^; y R24 es H, alquilo C^s, cicloalquilo C3_7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi Ci_4, alquilo Ci_7, alquilamino Ci_4, amino, carbo-alcoxi Ci_6, carboxi, cicloalquilo C3_ , dialquilamino C2-s, haloalcoxi C^, haloalquilo C _4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo y nitro, donde dicho alcoxi C-i_ , alquilo C^7, alquilamino d_ 4 , heteroarilo y fenilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi Ci_4 l carbo-alcoxi Ci_6, carboxamida, carboxi, cicloalquilo C3_7, halógeno, heterocíclico, y fenilo. 85. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde 2 es-C(0)OR24 y R24 es alquilo C^a, cicloalquilo C3_7, fenilo, heteroarilo, o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C1_4, alquilo Ci_7l alquilsulfonilo Ci_4, amino, carbo-alcoxi C^e, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2_8, aloalcoxi C^, haloalquilo C-i.,4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dichos alquilo C-i_7, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por amino, haloalcoxi y heterocíclico. 86. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde R2 es -C(0)OR24 y R24 es alquilo Ci_B, o cicloalquilo C3_7 cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C^, alquilo Ci_7, alquilsulfonilo Ci_4, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2_8, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo Ci_4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico. 87. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde R2 es -C(0)OR24 y R24 es alquilo Ci_8, o cicloalquilo C3_7 donde dicho cicloalquilo C3_7 está opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi 0·,_4, alquilo Ci_7, carboxi, dialquilamino C2_8 y halógeno. 88. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde R2 es -C(0)OR24 y 24 es alquilo C^s o cicloalquilo C3_7. 89. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde R2 es -C(0) R24 y R24 es alquilo Ci_8, cicloalq uilo C3_7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del g rupo formado por alquenilo C2-6, alcoxi C-, -4 , alq uilo Ct_7, alquilsulfonilo C1_4, amino, carbo-alcoxi C^, carboxi, ciano , cicloalquilo C3_7, dialq uilamino C2_3 , haloalcoxi C^4l haloalquilo C^, halógeno, heteroarilo, heterocíclico , hidroxilo, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dichos alquilo C _7, , fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del g rupo formado por am ino, haloalcoxi Ci_4 y heterocíclico. 90. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde R2 es -C(0) R24 y R24 es alquilo Ci_8, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituido con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por H , alcoxi Ci_4, alquilo C^, amino, carboxi, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dicho alquilo y fenoxi están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del g rupo formado por am ino, haloalcoxi y heterocíclico. 91 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67 , donde Ar-, es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R1 3 , R14, donde R1 3 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida 0·)_6 , alcoxi Ci_4, alq uilo Ci_8, alquilamino C-i_4, alq uilcarboxamida 6, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfonilo (- _4, alquiltio C1--4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialq uilamino C2-6 , halógeno, heterocíclico, oxi heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilcarbonilo y sulfonamida, y donde acilsulfonamida Ci_6, alcoxi C1_4, alquilo d-a, alquilamino d-4, alquilsulfonamida C-i_4, alquilsulfonilo, alquiltio Ci_4, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6 , heterocíclico, carbonilo heterocíclico y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida Ci_6, alcoxi d-4, alquilo Ci_7, alquilcarboxamida d-4, alquilsulfonilo Ci_4, carboxi, cicloaJq uiloxi C3_7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-8, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo d-7 y alquilcarboxamida Ci_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a , 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi e hidroxi; y R . R1 5 , Ri 6 y 17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por acilsulfonamida Ci_6, alcoxi C1_4, alquilo d-s, alquilamino C1_4, alquilcarboxamida d-4, alquilsulfonamida Ci_4 l alquilsulfonilo d-4, alquiltio C1_4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-6 y halógeno. 92. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67 , donde ?? es fenilo opcionalmente sustituido con R13, R 4, R15, R-,ß y donde R 3 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida d-e, alcoxi d-4 , alquilo d-e> alquilamino Ci_4 l alquilcarboxamida d_ s, alquilsulfonamida d_4, alquilsulfonilo d_4, alquiltio d_4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-6 , haloalquilo C ^4 , halógeno, heterocíclico, oxi heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilocarbonilo y sulfonamida, y donde dicha acilsulfonamida Ci_e, alcoxi Ci_4, alquilo C^8 , alquilamino C ^4, alquilsulfonamida - C1_4, alquilsulfonilo Ci_4 l alquiltio Ci_4, carbamimidoilo, dialquilamino C2-e, heterocíclico, carbonilo heterocíclico y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida Ci_6, alcoxi C-i_ , alquilo Ci_7, alquilcarboxamida C1 --4, alquilsulfonilo Ci_4, carboxi, cicloalquiloxi C3_ 7, dialquilamino C2_6 , dialquilcarboxamida C2_6 , heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo C-|_7 y alquilcarboxamida Ci_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C 1 -4 e hidroxi; y R14, R-I 5 , R16, y -I 7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por acilsulfonamida alcoxi C 1-4 , alquilo C-i _8 , alquilamino C1_4, alquilcarboxamida C1_4, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfonilo Ci -4, alquiltio Ct -4 , amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-6 , haloalquilo C1_4 y halógeno. 93. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde An es fenilo opcionalmente sustituido con i 3 > i4, -15 , 161 y Rl7 Í donde R13 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida Ci_6 l alcoxi C,_4, alquilo Ci_8, alquilamino C^, alquilcarboxamida d_ 6, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio Ci-4, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-e, halógeno, heterocíclico, oxi heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroaril-carbonilo y sulfonamida, y donde alcoxi Ci_4, alquilo C-i_8, alquilamino C^4, alquilcarboxamida C-¡-.6, alquilsulfonamida d_4, alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio Ci_4, carbamimidoilo, dialquilamino C2_6, heterocíclico, carbonilo heterocíclico y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonamida Ci_6, alcoxi d_4, alquilo C^7, alquilcarboxamida C-i_4, alquilsulfonilo Ci_4, carboxi, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo C-i_7 y alquilcarboxamida Ci_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C1--4 e hidroxi; y Ri > Ri5> Ríe y Ri7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por acilsulfonamida C-i_6, alcoxi C-i_ , alquilo Ci_8, alquilamino C-i_4, alquilcarboxamida 0·?_4, alquilsulfonamida 0·?_ , alquilsulfonilo C --4, alquiltio C-i_4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2_6 y halógeno. 94. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde. An es fenilo opcionalmente sustituido con R13, R 4, R15, R16 y donde R-|3 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida Ci_6, alcoxi Ci_4, alquilo Ci-8, alquilamino Ci_ , alquilcarboxamida Ci_ 6, alquilsulfonamida d-4 , alquilsulfonilo d-4 , alquiltio Ci_4, carbamim idoilo , carboxam ida, carboxi , ciano, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico, oxi heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarllo, heteroarilocarbonilo y sulfonamida, y donde dicho alcoxi d-4 , alquilo Ci_8, alquilamino Ci_4, alquilcarboxamida Ci_6 l alquilsulfonamida d-4, alquilsulfonilo d-4, alquiltio C1_ , carbamim idoilo , dialq ilamino C2-6 , heterocíclico, carbonilo heterocíclico y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del g rupo formado por acilsulfonamida d-e, alcoxi d-4 , alquilo d-7, alquilcarboxamida d-4, alquilsulfonilo d_4, carboxi, dialquilamino C2_ 6, dialquilcarboxamida d-6 , heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi , y donde dichos alquilo d-7 y alq uilcarboxamida d_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi d_4 e hidroxi; y Ri4, R15, R1 B y Ri7 se seleccionan cada uno independientemente del g rupo formado por alq uilo d-ß y halógeno. 95. El compuesto de acuerdo con la reivind icación 67, donde Ari es piridilo opcionalmente sustituido con R13, Ri4, R1 5 y Ri 6 ¡ donde R-,3 se selecciona del grupo formado por acilsulfonamida d_6 l alcoxi Ci_4, alq uilo Ci_3, alquilamino d-4, alq uilcarboxamida d-6, alq ui lsulfonamida d-4, alquilsulfonilo d_4, alquiltio Ci_4, amino, carbamimidoilo, carboxamida, carboxi, ciano , dialquilamino C2-e , halógeno, heterocíclico, oxi heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, y sulfonamida, y donde dichos acilsulfonamida C -6, alcoxi Ci_4 , alquilo Ci_8, alquilam ino C|_4, alquilsulfonamida Ci_4 l alquilsulf onilo, alquiltio Ci_4, carbamimidoilo, dialquilamino C2_6, heterocíclico, heterocíclico-carbonilo y heteroarilo están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilsulfonam ida Ci_6, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_7, alquilcarboxamida Ci_4, alq uilsulfonilo Ci_4, carboxi, cicloalquiloxi C3_7 , dialq uilamino C2-e, dialquilcarboxamida C2-6 , heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi , y donde dichos alquilo Ci_7 y alq uilcarboxamida Ci_4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del g rupo formado por alcoxi Ci_4 e hidroxi ; y R14. Ri 5 , y Ríe se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por acilsulfonam ida Ci_6, alcoxi Ci_4, alquilo Ci_8 l alquilamino Ci_4, alquilcarboxam ida Ci_4, alq uilsulfonamida Ci_4 l alquilsulfonilo C-i_4 , alquiltio C 1 -.4 , amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-s, y halógeno. 96. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67 , donde Ari es piridilo opcionalmente sustituido con R13, R-i4, R1 5 y Ríe! donde R1 3 se selecciona del g rupo formado por acilsulfonamida Ci_6, alcoxi Ci_4, alq uilo C-i_8, alquilamino Ci_4, alq uilsulfonilo Ci_4, alquiltio C-i_4, am ino, dialq uilamino C2-6 , halógeno, heterocíclico y sulfonamida, y donde dicho alcoxi Ci_4, alquilo C^e, alquilamino Ci_4, alquilsulfoni lo, alquiltio Ci_4, dialquilamino C2-6 y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por aciisulfonamida Ci_6, alcoxi Ci_4, alquilsulfonilo C1--4, cicloalquiloxi C3_ 7, heteroarilo, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi; y R141 R15 y Ríe se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por aciisulfonamida d-6, alcoxi Ci_4, alquilo C^8, alquilamino C^, alquilcarboxamida Ci_4, alquilsulfonamida C-i_4, alquilsulfonilo C-i_4, alquiltio C^, amino, carbamimidoilo, carboxamida, ciano, dialquilamino C2-e y halógeno. 97. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde Ar-¡ es piridilo opcionalmente sustituido con Ri3, Ri4, 15 y Ríe; donde R13 se selecciona del grupo formado por aciisulfonamida Ci_6l alcoxi C-,-4, alquilo C-i_8, alquilamino C-|_4, alquilsulfonilo C^4, alquiltio (- _4, amino, dialquilamino C2-6, halógeno, heterocíclico y sulfonamida, y donde dicho alcoxi Ci_4, alquilo Ct_8> alquilamino Ci_4, alquilsulfonilo, alquiltio Ci_4l dialquilamino C2-6 y heterocíclico están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por aciisulfonamida Ci_6, alcoxi C-i_4, alquilsulfonilo C^4, cicloalquiloxi C3_ 7, heteroarilo, hidroxilo, fenilo y fosfonoxi; y i4> R15 y R16 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por alquilo Ci-8 y halógeno. 98. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67 teniendo la Fórmula lile, llld-1 o llld-2; 99. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde dicho compuesto se selecciona del grupo formado por: ter-butil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fen¡l)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; ter-butil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; ter-butil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-3,6-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxilico; isobutil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fen¡l)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4— d]pirim ¡din— 4— iloxi]— piperidin— 1 — carboxilico; 1- (4-metansulfonil-fenil)-4-(piperidin-4-iloxi)-1 H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]— pipéridin— 1— il}— piridin— 3— ¡I— metanona; (3-fluoro-fenil)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; (1 — ter— butil— 5— metii— 1 H-pirazol-4-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; (5-ter-but¡l-2-metil-2H-pirazol-3-il)-{4-[1-(4-metansulfon¡[-fenil)— H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; furan-2-il-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]— iperidin— —metil—1 H-pirrol-2-il)-metanona; 2- {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1 -piridin-3-il-etanona; 2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]piritnidin-4-iloxi]— piperidin— —piridin— 2— il—etanona; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-(5-metil-piridin-3-il)-metanona; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-(2-metil-piridin-3-il)-metanona; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]p'irimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-(6-metil-piridin-3-il)-metanona; {4— [1 — (4— metansulfonil— fenil)— 1 H-pirazolo[3,4-d]pirim¡din-4-iloxi]-piperidin-1-iI}-(5-metil-isoxazol-3-il)-metanona; 2- {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-tiofen-2-il-etanona; 4-(1-bencil-azetidin-3-iloxi)-1 -(4-metansuIfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 1-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-iI}-3,3-dimetil-butan-2-ona; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-pirazin-2-il-metanona; {4— [1 —(4— metansulfonil— fenil)—1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-(5-metil-pirazin-2-il)-metanona; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-pirimidin-5-il-metanona; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxl]-piperidin-1-il}-piridazin-4-il-metanona; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-tiofen-2-il-metanona; (3,4-dimetil-isoxazol-5-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; 3- ter-butoxi-1 -{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-propan-1 -ona; ter-butil éster del ácido (3-{4-[1 -(4-metansulfon¡l-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-¡loxi]-p¡peridin-1 -il}-3-oxo-propil)-metil-carbámico; {4-[ 1 -(4-metansulfon¡l-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-¡loxi]-piperidin-1-il}-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona; {4— [1 — (4— metansulfonil— fenil)— 1 H— pirazolo[3,4— d]pirimid¡n— 4— iloxi]— piperidin— 1 — il}— (4— metil— [1 ,2,3]tiadiazol-5-¡l)-metanona; (3,5-d¡metil-isoxazol-4-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilox¡]-piperidin-1-il}-metanona; (2,5-d¡metil-2H-pirazol-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-i loxi3-piperid¡n-1 -il}-metanona; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin.-4-¡loxi]-piperidin-1-il}-(3-metil-¡soxazol-5-¡l)-metanona; piridin-4-ilamida del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piper¡din-1-carbotioico; (3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; ter-butil éster del ácido 4— [1 -(3,5— bis— trifluorometil— fenil)— 1 H pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropíl éster del ácido 3-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-azetidin-1 -carboxílico; butil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-¡loxi]-piperidin-1 -carboxílico; propil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; ter-butil éster del ácido 4-[1-(3-fluoro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4 d]pirimidin-4-iloxi]-piperid¡n-1-carboxílico; ter-butil éster del ácido 4-[1-(2,4-difluoro-fenil)-1 H pirazolo[3,4— d]pírimidin— 4— iloxi]— piperidin— — carboxílico; ter-butil éster del ácido {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H p¡razolo[3 ,4-d]pirimidin-4-¡loxi]-ciclohexil}-carbámico ; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-(4-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona; ciclohexil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-feníl)-1 H pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico ; tetrahidro-piran-4-il éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; ciclopentanil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H pirazolo[3 ,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; tetrahidro-furan-3-il éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil feníl)— 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-¡loxi]-piperidin-1 -carboxílico; tetrahidro-furan-3-il éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-¡loxi]-p¡per¡din-1 -carboxílico; tetrahidro-tiopiran-4-il éster del ácido 4-[ 1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; ciclobutil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; (6-ter-butil-piridin-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3 ,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; ter-butil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; ter-butil éster del ácido 4-{1 -[2-(2-dimetilamino-etoxi)-4-metansulfonil-fen i l]-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rim idin-4-iloxi}-piperidin-1 - carboxílico; piridin— 3— ilmetil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil) 1 H-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; 2— piridin— 3— ¡I— etil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil) 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-4-iloxi]-piper¡din-1-carboxílico; 3— piridin— 3— il— propil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil fenii)— 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; 2-dimetilamino-etil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil fenil)— 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; ter-butil éster del ácido 4— [1— (2,4— difluoro— fenil)— 1 H pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; ter-butil éster del ácido 4-[6-dimetilamino-1-(4-metansulfonil feni I)— 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-¡loxi]-piperidin-1-carboxílico; 2-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperid¡n-1-il}-1-(4-trifluorometoxi-fenil)-etanona; 2-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-1-(3-fluoro-fenil)-etanona; 2-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin— 4— iloxi]— piperidin— 1 -il}— 1 —piridin— 2— il—etanona; (2,5-dimetil-furan-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; ter-butil éster del ácido 4-[1-(2-dimetilamino-4-metansulfonil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; ter-butil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 ?· pirazolo[3,4— d]pirimidin— 4— ilsulfanil— piperidin— 1 — carboxílico; etil éster del ácido 4-{2-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo [3, 4-d]pirimid i n-4-iloxi]-etil}-pi pe razin-1 -carboxílico; etil éster del ácido 4-{2-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimid i n-4-ilox¡]-prop}-piperazin-1 -carboxílico; ter-butil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rimid i ?-4-sulfin i I]— piperidin— 1 -carboxílico; ter-butil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonM-fenil)-1 H-pirazolo[3, 4-d] pirimid i ?-4-sulfon i I]— pi peridi n— 1 -carboxílico; ter-butil éster del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3, 4-d] pirimidin— 4— il— sulf an i i]— piperidin— 1 -carboxílico; butil éster del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3, 4-d] pirimidin— 4— il— sulf a nil]— piperidin— 1 -carboxílico; 2-metoxietil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil- / fenil)— 1 H-pi razo lo[3,4-d]pirim idin-4-il-sulf añil]— p¡ peridi n-1 -carboxílico; 3,3-dimetilbutil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-feni I)— 1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4-il-sulfanil]-p¡ peridi n-1 -carboxílico; 4-metilpentil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)— 1 H-pírazolo[3,4-d]pirimidin-4-il-sulfanil]-piperidin-1 -carboxílico; ciclopropilmetil éster del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)— H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il-sulfanil]-piperidin-1 -carboxílico; ciclobutilmetiléster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil- fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il-sulfanil]-piperidin-1- carboxílico; 2-ciclopropiletil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil- 5 fenil)— 1 H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-il-sulfanil]-piperidin-1 - carboxílico; (5-bromo-furan-2-il)-{4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il-sulfanil]-piperidin-1 -il}-metanona; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-10 iloxi]-piperid¡n-1-il}-(5-morfolin-4-il-rnet¡l-furan-2-il)-rnetanona; pentil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; 1 - etilpropil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; 15 2-etilbutil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirim¡din-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; ciclopentilmetil éster del ácido 4-[1-(4~metansulfonil-fenil)- 1 H-pi razólo [3, 4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperid¡n-1 -carboxíl ico; 2— p i rrol id i n— 1 — ? I— etí I éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-20 fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; 2-morfolin-4-il-etil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil- fenil)— 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; etil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxíl¡co; 25 2,2-dimetil-propil éster del ácido 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)- 1 H— pirazolo[3,4— djpirimidin— 4— iloxi]— piperidin— 1 — carboxílico; (5-butil-piridin-2-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-iI}-metanona; isopropil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil) 1 H-pirazolo[3,4-d]pírimidin-4-¡loxi]-p¡peridin-1 -carboxílico; 5'-fluoro-4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-3,4,5,6-tetra idro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-5'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-6'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinilo; (4-etil-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il-metil)-pirrolidin-3-iloxi]-1 H-pirazolo[3,4-djpirimidina; 1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il-metil)-piperidin-4-iloxi]-1 H-pirazolo[3,4-djpirimidina; (5-bromo-piridin-3-il)-{4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; ter-butil éster del ácido 3-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidin-1 -carboxílico; (6-cloro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; (5— cloro— piridin— 3— il)— {4— [1— (4— metansulfonil— fenil)— H— pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]— piperidin— 1— ii}— (1 — metil— 3— trifluorometil— 1 H-pirazol-4-il)-metanona; (2-cloro-p¡ridin-4-¡l)-{4-[1-(4-metansulfon¡l-fen¡l)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; (4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; (4-cloro-3-n¡tro-fenil)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; 1-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-3-metil-butan-1 -ona; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-íloxr]—pfper¡dín—1—íl}— (6— irazol—1—il— iridin— 3— ií)— metanona; (2-hidroxi-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (5,6-dicloro-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; (5-bromo-piridin-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-i]oxi]-piperidin-1 -il}-metanona; ácido 5-{4-[1-(4-metansu[fonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carbonil}-nicotinico; (1 H-imidazol-4-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; ter-butil éster del ácido 3-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-pirrolidina-1 -carboxílico; {4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-4-iloxi]— piperidin— 1 — il}— (6— pirrolidin— 1 — il— piridin— 3— il)— metanona; (6-isobutiIamino-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-ilox¡]-piperidin-1 -il}-metanona; (6-etilamino-pir¡din-3-¡l)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -iI}-metanona; (6-ciclobutilamino-piridin-3-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-f enil)-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4-iloxi]-piper¡din-1 -¡l}-metanona; (6-isopropilam¡no-piridin-3-il)-{4-[1 -(4-metansuIfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; [6-(1 -etil-propilamino)-p¡ridin-3-il]-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)— 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-¡loxi]-piperid¡n-1 -il}-metanona; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilox¡]-piperidin-1-il}-[6-(1 -propil-but¡lamino)-piridin-3-il]-metanona; 5-bencilox¡-2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carbonil}-piran-4-ona; benzo[c]isoxazol-3-il-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-p¡razo!o[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; (4-cloro-p¡r¡d¡n-2-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-¡l}-metanona; (4-yodo-piridin-2-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]-pirim¡din-4-iloxi]-p¡peridin-1-il}-metanona; " 1 -{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- iloxij^-piperidin— 1 — il}— butan— 2— ona; 2-(5-bromo-piridin-3-il)-1 -{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3l4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-etanona; (6-fluoro-piridin-2-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-iI}-metanona; (5-fluoro-piridin-2-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; (6-cloro-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; (2-cloro-5-fluoro-piridin-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfoniI-feniI)-1 H-p¡ razólo [3, 4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]— piperidin— 1— il}— [5— (2— metil— pirrolidin— 1 — ilmetil)— piridin— 3— il]— metanona; {4-[1 -(4-metansulfoníl-fení()-1 H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-(6-metil-piridin-2-il)-metanona; 5-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxij-piperidin-l-carbonilj-nicotinonitrilo; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(4-metoxi-piridin-2-il)-metanona; (2-fluoro-piridin-4-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-tnetanona; (2-fluoro-piridin-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; (6-fluoro-piridin-3-il)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H- pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona; {4_[1 _(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(4-metoxi-tiofen-3-il)-metanona; 2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carbonil}-piran-4-ona; (5-etil-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; (4-etoxi-fenil)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- Moxi]-piperidin-1 -il}-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-metanona; (5-amino-piridin-2-il)-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; (5-amino-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfoni!-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; {4_[1_(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-[5-(3-metil-butilamino)-piridin-2-il]-metanona; {4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-(4-trifluorometoxi-fenil)-metanona; (5-butil-piridin-2-il)-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-iI}-metanona.; (5-etilamino-piridin-2-il)-{4-t1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; {4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-4-iIoxi]-piperidin-1 -il}-(5-isopropoximetil-piridin-2-il)-metanona; (4-difluorometoxi-fenil)-{4-[ 1-(2-fluoro-4-metansulfon¡l-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-metanona; {4_[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-p¡razolo[3,4-d]pirimidin— 4— iloxi]— piperidin— 1 — il}— (5— isopropoxi— piridin— 2— il)— metanona; éster metílico del ácido 5-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilox¡]-piperidin-1 -carbonil}-piridin-2-carboxílico; etil éster del ácido {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3 ,4-d]pirimídin— 4— iloxi]— piperidin-1 —il}— acético; {4-[1 -(2-fl uoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rirnid¡n-4-ifoxi]-piperidin— -il}— (3— írifluorometoxi— fenil)— metanona; 1 -(2-fluoro-4-metansulfoni[-fen¡l)-4-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1 H-pirazolo[3,4~d]pirim¡dina ; 1 - (4-cloro-fenil)-2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-etanona; 2- {4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pir¡m¡din-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-1 -(3-trifluorometil-fenil)-etanona; 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazoio[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-5'-isopropoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridiniio; 1 -(4-metansulfonil-fenil)-4-[1 -(4-trifluorometox¡-fen¡l)-piperidin— 4— iloxi]— 1 H-p¡razolo[3,4-d]p¡rimidina; 1 ~(2-fluoro-4-metansulfonil-fen¡l)-4-[1-(4-trifluorometoxi-fen¡l)-p¡per¡din-4-ilox¡]-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidina; 1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-{4-[1 -(4-metansuifonil-fenil)-1 H-pirazolo-[3,4-d]pirim¡d¡n-4-¡loxi]-piper¡din-1-il}-etanona; 1 -(3,4-dicloro-fenil)-2-{4-[1 -(4-metansulfonil-fen¡l)-1 H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-4-¡loxi]-piperid¡n-1-il}-etanona; 5'-bromo-4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡r¡midin-4-¡lox¡]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipirid¡n¡lo; 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1 -(3-trifluorometoxi-fenil)— piperidln— 4— iloxi]— 1 H-pirazo!o[3 ,4-d]pirimidina; 4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2"]bipiridinilo; 1-(2,4-dimetoxi-fenil)-2-{4-[1-(4-metansulfonil-fen¡l)-1 H-pirazoio[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-etanona; 1 -(4-difluorometoxi-fenil)-2-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo-[3,4-d]p¡rimidin-4-iloxi]-piperidín-1-il}-etanona; 1-(4-dietilamino-fenil)-2-{4-[1-(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -il}-etanona; (2-{4-[1-(2-fluoro-4-metansulfonil-fen¡l)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-i^oxi pi eridin-1-i }-5-meti^-pirimidin-4-il)-dimetil-amina; 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil.-fenil)-4-[1 -(5-inetil-4-pirrolidin-1— il— pirimidín— 2— ii)— piperidin— 4— iloxi]— 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; isopropil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil) 1 H-pirazo]o[3,4-d]pirimid¡n-4-¡lsulfanil]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[1 -(2-metil-4-propilamino-fenil) 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piper¡din-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[1 -(4-isopropilamino-2-metil-fenil) 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[1-(2-metil-4-morfolin-4-il-fenil) 1 H-p¡ razólo [3, 4— d]pirimidin-4-iloxi]— piperidin— 1 — carboxíl ico; isopropil éster del ácido 4-{1 -[4-(2-metoxi-etilamino)-2-metil fenil]— 1 H— pi razo lo[3,4—d]pirimidin— 4— üoxi}— piperidin— 1 -carboxíl ico; isopropil éster del ácido 4-(1 -{4-[(2-metansulfonil-etil)-metil amino]-2-met??-fenil}-1 H-p? azolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[1-(4-bromo-fenil)-1 H-pirazolo[3,4 d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[1-(4-propílamino-fenil)-1 H pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[1-(4-isopropilamino-fenil)-1 H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperid i n-1 -carboxíl ico; isopropil éster del ácido 4-( 1-{4-[4-(2-metansulfonil-etil)-piperazin—1—il]—2-metil— fenil}— 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperidin— 1 -carboxíl ico; isopropil éster del ácido 4-(1 -{2-metil-4-[(tetrahidro-furan-2-il-metil)-amino]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[1 -(4-ciclopropilam¡no-2-metil fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-iloxi]-piper¡din-1 -carboxíl¡co; isopropil éster del ácido 4-{1 -[4-(2-dimetilamino-etilamino)-2 metil-fenil]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi}-pipendin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4— [1— (4— morfolin— 4— il— fenil)— 1 H pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4— [1 -[4-(2-metoxi-etilamino)-fenil] 1 H-pirazolo[3,4-d]pirim id i n— 4— iloxi}— piperid i n-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-(1 -{4-[(tetrahidro-furan-2-il-metil) amino]-fenil}-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperid¡n-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-(1-{4-[4-(2-metansulfonil-etil) piperazin—1—il]— fenil}— 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi)-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[1-(4-amino-fenil)-1 H-pirazolo[3,4 d]pirimidin— 4— iloxi]— piperidi n-1 -carboxílico; 4— [ 1 — (5— etil— pírim idin— 2— ¡I)— piperidin— 4— il— sulfanil]— 1 — (2— fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; isopropil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-1 ?· pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-propionilsulfamo¡l-fenil)-1 H-pi razolo[3,4-d]pirim ¡di n— 4— iloxi]— piperid i n-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[1-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; 1 — (2,5— difluoro— 4— meíoxi-fenil)—4-[4— (3— isopropil— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-cicloriexiloxi]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; isopropil éster del ácido 4-[1 -(2,5-difluoro-4-metansulfonil fenil)— 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[1 -(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il) 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico¡ isopropil éster del ácido 4-[1 -(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il) 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[1 -(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil) 1 H-pirazolo[3,4-d]pir¡m¡din-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-1 H pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxírico; 3-fluoro-4-{4-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]— pirazolo[3,4— d]pirimidin— 1 — il}-N-propionil— bencensulfonamida; 3-fluoro-4-{4-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il}-benzonitrilo; 3- fluoro-4-{4-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piper¡din-4-iloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il}-bencensulfonamida; 1 -(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1-(3-isopropil- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 1-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidina; 4— [1— (3-isopropil— [1 ,2,4]oxadiazol-5-¡l)-piperidin-4-iloxi]-1 -(6-metoxi-2-metil-p¡ridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 2,5— difluoro— 4— {4— [1 — (3— isopropil— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piper¡din-4-iloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il}-bencensulfonamida; 1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[4-(3-isopropiI-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 3-fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-N-propionil-bencensulfon amida; 3- fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-benzonitrilo; 3-fIuoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)~ ciclohexiloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-bencensulfonamida; 1 -(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 1-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 4- [4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 2, 5-difluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-bencensulfonamida; isopropil éster del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-1 H pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[1-(4-d¡fluorometoxi-2-fluoro-fenil) 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-trifluorometoxi fenil)— H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piper¡d¡n-1 -carboxílico; ¡sopropil éster del ácido 4-[1 -(2,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pir¡midin-4-ilox¡]-piperidin-1 -carboxíl¡co; 3-fluoro-4-{4-[1-(3-¡sopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}-fenol; 1-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-4-[1-(3-isopropil- [1 ,2,4]oxad¡azol-5-il)-piper¡din-4-ilox¡]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 1-(4-difluorometoxi-2-fluoro-fenil)-4-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-¡l)-piperidin-4-iloxi]-1 H-pirazoIo[3,4-d]pirimidina; 1-(2-fluoro-4-trifluorometoxi-fenil)-4-[1-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-¡loxij-1 H-pirazolo[3,4-d]pir¡midina; 1-(2,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-4-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidina; 3-fluoro-4-{4-[4-(3-isoprop¡l-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-c¡clohexiloxi]-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -il}-fenol; 1-(2-fIuoro-4-metox¡-fenil)-4-[4-(3-isopropil- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohex¡loxi]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirim¡dina; 1-(4-d¡fluorometoxi-2-fluoro-fenil)-4-[4-(3-¡sopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ii)-ciclohexiIóxi]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; 1 -(2-fluoro-4-trifluorometoxi-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexilox¡]-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; ¡sobutil éster de! ácido 4-[9-(6-metansulfonil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; {4-[9-(6-metansulfonil-piridin-3-il)-9H-purin-6-iloxi]-p¡peridin-1 -il}-p¡ridin-3-il-metanona; ter-butil éster del ácido 4-[9-(4-metansulfonil-fenil)-9H-purin-6— iloxi]— piperidin— 1 — carboxí lico ; ter-butil éster del ácido 4-[9-(6-metansulfonil-piridin-3-il)-9H purin-6-iloxi]-piperidin-1-carboxílico ter-butil éster del ácido 4-[9-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil) 9H-purin-6-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; o isopropil éster del ácido 4-[9-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil fenil)-9H-purin-6-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[9-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-9H purin-6-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[9-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-9H purin-6-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; 9-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-6-[1 -(3-¡sopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidih-4-iloxi]-9H-purina; 3-fluoro-4-{6-[1 -(3-lsopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-purin-9-il}-N-propionil-bencensulfonamida; 3-fluoro-4-{6-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4— iloxi]— purin— 9— ii}— benzonitrilo; 3-fluoro-4-{6-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-purin-9-il}-bencensulfon amida; isopropil éster del ácido 4-[9-(2,5-difluoro-4-metansu!fonil fenil)-9H-purin-6-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[9-(4-fluoro-6-metoxl-piridin-3-il) 9H-purin-6-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[9-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il) 9H-purin-6-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[9-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-9H-purin-6-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; 9-(2,5-difluoro-4-metansulfon¡l-fenil)-6-[1 -(3-isoprop¡l-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-9H-purina; 9-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-6-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-¡loxi]-9H-purina; 6-[1 -(3-¡sopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-9-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-9H-purina; 2,5-difluoro-4-{6-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-purin-9-il}-bencensulfonamida; 9-(2-fluoro-4-metansulfon¡l-fenil)-6-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-9H-purina; 3-fluoro-4-{6-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexilox¡]-purin-9-il}-N-propionil-bencensulfonamida; 3-fuoro-4-{6-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-purin-9-il}-benzonitrilo 3-fluoro-4-{6-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-purin-9-il}-bencensulfonamida; 9-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-6-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-9H-purina; 9-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-6-[4-(3-¡sopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-9H-purina; 6-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-9-(6-metoxi-2-met¡l-piridin-3-il)-9H-purina; 2,5-d¡fluoro-4-{6-[4-(3-isoprop¡l-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-il)- ciclohexiloxi]-purin-9-il}-bencensulfonam¡da; ter-butil éster del ácido 4-[3-(4-metansulfonil-fenil)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pirimid¡n-7-ilox¡]-piperidin-1-carboxílico; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-¡sopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-p¡peridin-4-¡loxi]-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-djpirimidina; 3-fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-¡l)-piperidin-4— iloxi]— [ ,2,3]triazolo[4,5-d]pir¡m¡din-3-il}-N-prop¡on¡l-bencensulfonamida; 3-fluoro-4-{7-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piper¡din- 4— iloxi]— [1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pir¡m¡din-3-il}-benzoniírilo; 3-fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4— iloxi]— [1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-bencensulfonamida; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-feni!)-7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-¡l)-ciclohexiloxi]-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-djpirimidina; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-[1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencensulfonamida; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-[1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-benzonitrilo; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-[1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-bencensulfonamida; 3-(2, 5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-¡l)-ciclohex¡loxi]-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5- d]pir¡midina; 3_(4_fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[4-(3-¡sopropil-[ 1 ,2 ,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-3H-[1 , 2, 3]triazolo[4, 5-d]pirimid¡na; 7-[4-(3-isopropil-[1 , 2 ,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-3-(6-metoxi-2-metii-piridin-3-il)-3H-[1 , 2, 3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 2, 5-difluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-[1 ,2,3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-3-il}-bencensulfonamida; ¡sopropil éster del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil) 3H-[1 ,2,3]triazolo[4, 5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil fenil)-3H-[1 ,2] 3]triazolo[4 , 5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-3H-[1 , 2,3]triazolo-[4, 5-d]pinmidin-7-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; ¡sopropil éster del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-3H-[1 ,2,3]-triazolo[4, 5-d]pirimidin-7-¡loxi]-p¡peridin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(2, 5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-3H-[1 , 2 , 3]triazolo[4,5-d]pirimid¡n-7-iloxi]-p¡per¡din-1-carboxílico; ¡sopropil éster del ácido 4-[3-(4-fluoro-6-metox¡-piridin-3-il)-3H-[1 , 2, 3]triazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-3 H-[1 , 2 , 3]triazolo[4, 5-d]pirimid¡n-7-iloxi]-p¡peridin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(2, 5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)- 3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pirimid¡n-7-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; 3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 3-(4-f!uoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[1-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 7— [1— (3— isopropil— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-3H-[1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina; 2,5-difluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-iI)-piperidin-4— iloxi]-[1 ,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il}-bencensulfonamida; ter-butil éster del ácido 4-[3-(4-metansulfon¡l-fenil) ¡soxazolo[4,5-d]pir¡midin-7-ilox¡]-piperidin-1-carboxílico; ter-butil éster del ácido 4-[3-(4-metansulfonil-fenil) isoxazolo[4,5-d]pirimidin-7-ilsulfanil-piperidin-1-carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(4-metansulfonil-feníl) isoxazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1 ,5-a]pirimidina; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1 ,5-a]pirim idin-3-il}-N-propion liben censulfonam ida; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}-benzonitrilo; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3-il}-bencensulfonamida; 3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-feni l)-7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1 ,5-a]p¡rimid¡na; 3-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)ciclohexiloxi]-pirazolo[1 ,5-a]pirimidina; 7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidina; 2,5-difluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3-il}-bencensulfonamida; isopropil éster del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-pirazolo[1 ,5-a]pir¡midin-7-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; _ isopropil éster del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-propion¡lsulfamoil-fen i l)-pi razólo [1 ,5-a]pirimidin-7-¡loxi]-piperidin-1-carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(4-ciano-.2-fluoro-fenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperid¡n-1 -carboxíl¡co; isopropil éster del ácido 4-[3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(4-fluro-6-metoxi-piridin-3-il)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-pirazolo[ ,5-a]pirimidin-7-il oxi3-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(2,5-Difluoro4-su!famoil-fenil)- pirazolo[1 , 5-a]pirim idin-7-if oxi]— piperidin— 1 — carboxílico; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1 ,5-a]pirimidina; 3-fluoro-4-{7-[1 -(3-isopropil-[1 , 2 ,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1 , 5-a]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencensulfonamida; 3-fluoro-4-{7-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1 , 5-a]pirimidin-3-il}-benzonitrilo; 3-fluoro-4-{7~[1-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1 , 5-a]pirimidin-3-il}-bencensulfonamida; 3-(2, 5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[ 1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1 ,5-a]pirimidina; 3-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[1 -(3-isopropiI-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)ciclohexiloxi]-pirazolo[1 , 5-a]pirim idina; 7— [1 —(3— isopropil— [ 1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidina; 2 ,5-difluoro-4-{7-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[1 , 5-a]pirimidin-3-il}-bencensulfonamida; isopropil éster del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-metansulfon¡l-fenil) 2-metil-pirazolo[1 , 5-a]pirimidi ?-7-iloxi]— piperidin— 1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil fenil)-2-metil-pirazolo[1 ,5-a]pirim id in-7-íloxi]— piperidin— 1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3 (4-ciano-2-fluoro-fenil)-2-metil pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico ; isopropil éster del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil)-2 meti l-pi razólo [1 , 5-a]pirimid¡n-7-iloxi]-piper¡din-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(2, 5-Difluoro-4-metanosulfonil fenil)-2-metil-pirazolo[1 , 5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(4-fluro-6-metoxi-piridin-3-il)-2 metil-pirazolo[1 , 5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-2 metil-p¡razolo[1 , 5-a]pirimidin-7-¡loxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(2, 5-Difluoro4-sulfamoil-fenil)-2 metil-pirazolo[1 , 5-a]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; 2, 5-difluoro-4-{7-[1 -(3-isopropil-[1 ,2 ,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3-il}-bencensulfonamida; 7-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-pirazolo[1 ,5-a]pirimid¡na; 3-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-¡l)-7-[1 -(3-isopropil-[1 , 2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-ilox¡]-2-metil-pirazolo[1 , 5-ajpirimídina; 3-(2, 5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1 -(3-isopropil-[1 , 2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-pirazolo[1 , 5-ajpirim idina; 3-fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-i)oxi]-2-metil-pirazolo[1 , 5-a]pirimidin-3-il}-bencensulfonam¡da; 3-fluoro-4-{7-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-pirazolo[1 , 5-a]pirim idin-3-il}-benzonitrilo; 3-fluoro-4-{7-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-píperidin- 4-iloxi]-2-metil-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencensulfonamida; 3-(2-fluoro-4-metansulfon¡l-fenil)-7-[ 1 -(3-isopropil-[1 ,2 ,4]oxadiazol-5-il)-p¡peridin-4-iloxi]-2-metil-pirazolo[1 , 5-a]pirimidina; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-iso.propil-[1 ,2 ,4]oxadiazol-5-il)-c¡clohexiloxi]-2-metil-pirazolo[1 , 5-a]pirimid¡na 3-fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1 , 2,4]oxadiazol-5-il)-c¡clohexiloxi]-2-met¡l-pirazolo[1 , 5-a]pirim¡din-3-¡l}-N-propion¡l-bencensulfonamida; 3-fl uoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1 , 2,4]oxadiazol-5-¡l)-ciclohexiloxi]-2-metil-p¡razolo[1 , 5-a]pirimidin— 3— il}— N-propionil-benzonitrilo; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-¡sopropil-[1 , 2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohex¡loxi]-2-metil-pirazoIo[1 , 5— a]pirimidin-3-¡[>-bencensulfonamida; 3-(2,5-d¡fIuoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-c¡clohexilox¡]-2-metil-pirazolo[ 1 , 5-a]p¡rimid¡na 3-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[1 -(3-¡sopropil-[ 1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-pirazolo[1 ,5-a]pirimidiná; 7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-il)-c¡clohexilox¡]-3-(6-metoxi-2-metil-pir¡din-3-il)-2-metil-pirazolo[1 , 5-a]pirim¡dina; 2,5-difluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohex¡loxi]-2-metil-pirazolo[1 ,5-a]pir¡m id¡n-3-il}-bencensulfonamida; isopropil éster del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)— 1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-¡loxi]-piperidin-1-carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-1 -metil 1 H-pirazolo[4, 3-d]pirim id i ?-7-iloxij— iperidin— -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-sulfamoil-fen¡l)-1 metil-1 H-pi razo fo[4, 3-d]pirim idin-7-iloxi]— piperidin— 1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil feni!)— 1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(4-fluro-6-metoxi-piridin-3-il)-1 metil-1 H-pirazolo[4, 3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-1 metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(2,5-Difluoro4-sulfamoil-fenil)-1 metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 3-fluoro-4-{7-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iioxi]— 1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencensulfonamida; 3-fluoro-4-{7-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin- 4-iioxi]— 1 -metil-1 H-pirazolo[4, 3-d]pirimidin-3— il}— enzonitrilo; 3-fluoro-4-{7-[1 -(3-isopropil-[ 1 , 2 ,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-il oxi]— 1 -tnetil-1 H-pirazolo[4, 3-d]pirimidin-3-il}-bencensulfonamida 3-(2, 5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazoI-5-il)-piperidin-4-iloxi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4, 3-d]pirimidina; 3-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-M)piperidin-4-iloxi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 7— [1 — (3-isopropil— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-1 -meti!-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 2, 5-difluoro-4-{7-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-iI)-piperidin-4-iloxi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4, 3-d]pirimidin-3-il}-bencensulfonamida; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil- [1 ,2 ,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4, 3-djpirimidina; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1 ,2 ,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencenosulfonam ida; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirim idin-3-il}-bencensulfonamida; 3-(2 , 5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1 -nnetil- 1 H-pirazolo[4,3- d]pirimidina; 3-(4-fluoro-6-metoxi-pir¡din-3-il)-7-[4-(3-¡sopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-1 -metil-1 H-pirazolo[4,3-d]p¡rim¡dina; 7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-3-(6-metox¡-2-met¡l-piridin-3-il)-1 -metí 1-1 H-p¡razolo[4,3-d]pirim¡dina; 2,5-difluoro-4-{7-[4-(3-isoprop¡l-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclo exilox¡]-1 -metil-1 H-pirázolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-bencensulfonamida; isopropil éster del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)- 2-metil-2H-pi razólo [4, 3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperid¡n-1 -carboxíl ico; isopropil éster del ácido 4-[3-(2-fluoro-4-propionilsulfamoil-fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-2-metil 2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; isopropil éster del ácido 4^[3-(2-fluoro-4-suIfamoil-fenil)-2 metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirirnidin-7-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(2,5-Difluoro-4-metanosulfonil fenil)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperid¡n-1-carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(4-fluro-6-metoxi-piridin-3-íl)-2 metil-2H-pirazolo[4,3-d]p¡rimid¡n-7-iloxi]-piperid¡n-1-carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(6-metoxi-2-metil-p¡ridin-3-il)-2 metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirirnidin-7-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[3-(2,5-Difluoro4-sulfamoil-fenil)-2- meti!-2H-pirazolo[4, 3-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[1-(3-isopropil- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3- d]pirimidina; 3-fluoro-4-{7-[1-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piper¡din- 4-iloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-¡l}-N-propionil- bencensulfonamida; 3-fluoro-4-{7-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-¡l)-piper¡din- 4-ilox¡]-2-met¡l-2H-pirazolo[4,3-d]p¡rimidin-3-¡l}-benzonitrilo; 3-fluoro-4-{7-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin- 4-iloxi]-2-metil-2H-pirazoio[4,3-d]pirimidin-3-il}-bencensulfonarnida; 3-(2,5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-f1 -(3-isoprop¡l- [1 12,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-i[oxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3- d]pirimidina; 3-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[1 -(3-¡sopropil- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)piperidin-4-iloxi]-2-metil-2H-p¡razolo[4,3- d]pirimidina; 7-[1-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3-(6- metoxi-2-metil-piridin-3-il)-2-metil-2H-pirazolo[413-d]pirimidina; 2,5-difluoro-4-{7-[1-(3-isopropi|-[1',2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-4-iloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-" bencensulfonamida; 3-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil- [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3- d]pirim id¡na; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4, 3-d]pirimidin-3-il}-N-propionil-bencensulfonamida; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1 , 2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4, 3-d]pirimid in-3-il}-benzonitrilo; 3-fluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4, 3-d]pirim idin-3-il}-bencensulfonamida; 3-(2, 5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-djpirimidina; 3-(4-fl uoro-6-metoxi-piridin-3-il)-7-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; 7-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-3-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-2-rnetil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidina; y 2,5-difluoro-4-{7-[4-(3-isopropil-[ 1 , 2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-2-metil-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}-bencensulfonamida; o una sal , hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. 1 00. El com puesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde dicho com puesto es ter-butil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-4-ilox¡]-piperidin-1 -carboxílico; una sal , hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables . 1 01 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde dicho compuesto es isopropil éster del ácido 4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-¡loxi]-piperidin-1-carboxílico o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. 1 02. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde dicho compuesto es (3, 5-dimetil-isoxazol-4-¡l)-{4-[1 -(4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-iloxi]-piperidin-1-il}-metanona ; o una sal , hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. 1 03. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde dicho compuesto es ter-butil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilsulfanil]-piperidin-1 -carboxílico, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. 1 04. El com puesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde dicho com puesto es isopropil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fen¡l)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-iloxi]-piperid¡n-1 -carboxílico, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. 1 05. El com puesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde dicho compuesto es isopropil éster del ácido 4-[1 -(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-1 H-pirazoIo[3,4-d]pirim idin-4-ilsulfanil]-piperidin-1 — carboxílico, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. 106. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde dicho compuesto es isopropil éster del ácido 4-[1-(2-fluoro-4-sulfamoil-fen¡l)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-p¡peridin-1 -carboxílico, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. 107. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde dicho compuesto es isopropil éster del ácido 4-[1-(4-Ciano-2-fluoro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. 108. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde dicho compuesto es 3-Fluoro-4-{4-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[3,4-d]piridimin-1 -il}-benzonitrilo, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. 109. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde dicho compuesto es 3-Fluoro-4-{4-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirazolo[3,4-d]piridimin-1 -il}-bencenosulfonamida, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. 1 1 0. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , donde dicho compuesto es isopropil éster del ácido 4-[3-(4-metansulfonil-fenil)-isoxazolo[4,5-d]pirimidin-7-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. 1 1 1 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de: ter-butil éster del acido 4-({[1 -(2,5-Difluoro-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico; ter-butil éster del acido 4-[1 -(4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 -carboxf.lico; isopropil éster del acido 4-[1 -(4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 -carboxílico; isobutil éster del acido 4-[1 -(4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 -carboxílico; ter-butil éster del acido 3-[1 -(4-metanosuIfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rimid¡n-4-¡lam¡no]-piperidin-1 -carboxílico; ter-butil éster del acido 3-[1 -(4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 -carboxílico; {3-[1 -(4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 -il}-(6-metil-piridin-3-il)-metanona; {3-[1 -(4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 -il}-(2-metil-piridin-3-il)-metanona; {3-[1 -(4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 -il}-(5-metil-piridin-3-il)-metanona; {3-[1 -(4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-piperidin-1 -il}-piridin-3-il-metanona; {3-[1 -(4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ilamino]-piperidin-1 -il}-(1 -metil-1 H-pirroI-3-il)-metanona; ter-butil éster del acido 4-({[1 -(4-Metanosulfonil-fen¡l)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirirnidin-4-il]-metil-amino}-metil)-piperidin- 1 -carboxílico; ter-butil éster del acido 4-{[1 -(4-Metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4-ilam ino]-metil}-piperidin-1 -carboxílico; ter-butil éster del acido 3-{[1 -(4- etanosulfonil-fenil)- 1 H-pirazolo [3, 4-d]pirimidin-4-ilam i no]-metil}-piperidin-1 -carboxílico; ter-butil éster del acido 4-({Etil-[1 -(4-Metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piper¡din-1 -carboxílico; ter-butil éster del acido 3-[1 -(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3 ,4-d] pirimidin-4-ilamino]-piperidin-Í -carboxílico; ter-butil éster del acido 4-{[1 -(4-Metanosulfoníl-fenil)-1 H-pi razo lo[3,4-dJpirimidin-4-¡l]-metil-amino}-piper¡din-1 -carboxílico; isopropil éster del acido 4-({Etil-[1 -(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-il]-am ino}-met¡l)-piperid¡n-1 -carboxílico; ter-butil éster del acido 4-({Etil-[1 -(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3 ,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico; 1 -(4-{[1 -(4-Metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3 ,4-d]pirim idin-4-il]-met¡l-amino}-piperidin- 1 -il)-3,3-dimetil-butan-2-ona; ciclobutil éster del acido 4-{[1 -(4-Metanosulfonil-fenil)-1 H-pi razo lo[3,4-d]pirim id in-4-¡l]-metil-amino}-piperidin-1 -carboxílico ter-butil éster del acido 4-[({1 -[4-(2-metanosulfonil-etil)-fenil]- 1 H-pirazo!o[3,4-d]pirimidin-4-il}-rnetil-arnino)-metil]-piperidin-1 -carboxílico; ter-butil éster del acido 4-({[2-Dimetilamino-etil)-[1 -(4 metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]p¡rimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico; ter-butil éster del acido 4-({(2-D¡metilamino-etil)-[1 -(2-fluoro-4 metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-arnino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico; ter-butil éster del acido 4-(2-{etil-[1 -(4-metanosulfonil-fenil)-1 H pirazolo[3,4-d]pirim¡din-4-il]-amino}-etil)-piperazina-1 -carboxíl¡co; Etil-[1 -(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-ilmetil)-amina; Etil-[1 -(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1 H-prrazolo[3,4-d]pirirnidin-4-il]-(5'-trifluorometil-3,4)5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-ilmetil)-amina; [1 -(4-Metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-(5'-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-ilmet¡l)-am¡na; [1 -(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pi razólo [3, 4-d]pirim idin-4-il]-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-pirrolidin-3-¡l]-amina; [1 -(2-FIuoro-4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-il]-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amina; (5'-Fluoro-3,4, 5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bip¡ridinil;-4-il)-[1 -(4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; ter-butil éster del acido 3-[1 -(4- etanosulfonil-fenil)-1 H pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino]-pirrolidin-1 -carboxílico; isopropil éster del acido 3-[1 -(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilam¡no]-pirrol¡din-1 -carboxílico; ter-butil éster del acido 4-({[1 -(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del acido 4-({[ -(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-isopropil-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico; ter-butil éster del acido 4-({Etil-[3-(4-metanosulfonil-fenil)-¡soxazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]-am i no}-metil)-piperid i n-1 -carboxílico; o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. 1 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde dicho compuesto es ter-butil éster del acido 4-({Etil-[1 -(4-Metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-amino}-metil)-piperidin-1 -carboxílico, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. 113. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, donde dicho compuesto es isopropil éster del acido 4-({Etil-[1 -(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]pirimid¡n-4-il]-am¡no}-metil)-piperidin-1 -carboxílico, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. 1 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde dicho compuesto se selecciona del grupo formado por: isopropil éster del ácido 4-[8-(2-fIuoro-4-metansulfonil-fenil)-[ ,7]naftiridin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[8-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil) quinolin-4-iloxi]-piper¡di n-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[8-(4-metilsulfanil-fenil)-quinolin-4 iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[8-(4-metansulfonil-fenil)-quinolin 4— iloxi]— piperidin— 1 — carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[8-(4-¡sopropoxi-fenil)-quinoIin-4 i loxi]— piperidin— 1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[8-(4-bromo-2-fluoro-fenil) quinol i n— 4— iloxi]— pi pe ridin— 1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[8-(2-fIuoro-4-propionilsulfamoil' fen il)-quinol i n— 4— iloxi]— piperidin— 1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[8-(4-ciano-2-fluoro-fenil) quinoíin— — iloxi]— piperidin— 1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[8-(2-fluoro-4-sulfamoil-fen¡l) quinoIin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[8-(2,5-difluoro-4-metansulfonil' fen il)-qu i nolin— 4— iioxi]— piperid i n-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[8-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il) quinolin-4-iloxi]-piperidin-1-carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[8-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-quinolin-4-¡loxi]-piperid i n-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[8-(2,5-difluoro-4-sulfamoil-fenil)-quinol i n— 4— iloxi]— piperid i n-1 -carboxílico; 2, 5-difluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)- piperidin-4-iloxi]-q uinolin-8-il}-bencensulfonamida; 4— [1 — (3-isopropil— [1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-8-(6-metoxi-2-metil-piridin-3-il)-qumolina; 8-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-quinolina; 8-(2, 5-d ifluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazoI-5-il)-piperidin-4-iloxi]-quinolina; 3-fluoro-4-{4-[ 1-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-iI)-piperidin 4-iloxi]-quinolin-8-il}-bencensulfonamida; 3-fluoro-4-{4-[1-(3-isopropii-[1 , 2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin 4-iloxi]-quinoIin-8-il}-benzonitrilo; 3- fIuoro-4-{4-[ 1-(3-isopropil-[1 , 2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin 4-i loxi]-q uinolin-8-il}-N-propionil-bencensulfonamida; 8-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[ 1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-quinolina; 2,5-difluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-q u ¡noli n-8-il}-bencensulfonam ida; 4- [4-(3~isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexi loxi]-8-(6-metoxi-2-met¡l-p¡ridin-3-il)-q uinolina; 8-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-quinolina; 8-(2, 5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-quinolina; 3-fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-q uinolin-8-il}-bencensulfonamida; 3— f luoro— 4— {4— [4— (3— isopropil— [1 , 2 ,4]oxadiazol— 5— il)— ciclohexiloxi]-quinolin-8-il}-benzonitrilo; 3-fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1 , 2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-quinolin-8-il}-N-propionil-bencensulfonamida; 8-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1 ,2 ,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-quinolina; isopropil éster del ácido 4-[8-(2-fluoro-4-metansulfon il-fenil) pirido[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[8-(2-fluoro-4-propionil-sulfamoil fenil)-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilox¡]-piper¡din-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[8-(4-ciano-2-fluoro-fenil) p¡rido[3,4-d]pirim idin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico¡ isopropil éster del ácido 4-[8-(2-fluoro-4-sulfamoil-fenil) pirido[3,4— d]pirimidin— 4— iloxi]— piperidin— 1 — carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[8-(2, 5-difluoro-4-metansulfonii fenil)-pir¡do[3,4-d]pirimidin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[8-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il) pirido[3,4-d]pir¡m id in-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[8-(6-metox¡-2-metil-pirid¡n-3-il)' pirido[3,4—d]pirimidin— 4— iloxi]— iperidin— 1 -carboxílico; isopropil éster del ácido 4-[8-(2, 5-difluoro-4-sulfamoiI-fenil) pirido[3, 4-d]p¡rim id in— 4— iloxi]— piperidin— 1 -carboxílico; 8-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirido[3,4-d]pirimid¡na; 3-fluoro-4-{4-[1 -(3-isopropil-[1 ,2 ,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4— iloxi]—pirido[3 ,4— d]pirimidin— 8— ¡I}— — propionil— bencensulfonamida; 3-fluoro-4-{4-[1-(3-isopropil-[1 , 2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin 4-iloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-benzonitrilo; 3-fluoro-4-{4-[1 -(3-isopropil-[1 , 2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin 4-iloxi]-pirido[3 ,4-d]pirimidin-8-il}-bencensulfonamida; 8-(2, 5-difluoro-4-metansu[fonil-feni[)-4-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazoI-5-il)-piperidin-4-iIoxi]-pirido[3,4-d]pirimidina; 8-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirido[3,4-d]pirimidina; 4— [1 — (3— isopropii— [1 , 2 ,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-8- (6-metoxi-2-meí¡l-pirid¡n-3-il)-p¡rido[3,4-d]pir¡midina; 2, 5-difluoro-4-{4-[1 -(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-piperidin-4-iloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-bencensulfonamida; 8-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[ , 2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3,4-d]pirimidina; 3-fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-N-propionil-bencensulfonamida; 3-fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3,4-d]pirimidin-8-il}-benzonitrilo; 3-fluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3 ,4-d]pirimidin-8-il}-bencensulfonamida; 8-(2, 5-difluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-[4-(3-isopropil-[1 , 2 ,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3,4-d]pirinn idina; 8-(4-fluoro-6-metoxi-piridin-3-il)-4-[4-(3-isopropil- [1 , 2 ,4]oxadiazol— 5— il)— ciclohexiloxi]— pirido[3,4— djpirim idina; 4-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-8-(6-metoxi-2-rnetil-piridin-3-il)-pirido[3,4-d]pirirri idina; y 2, 5-difluoro-4-{4-[4-(3-isopropil-[1 ,2,4]oxadiazol-5-il)-ciclohexiloxi]-pirido[3,4-d]pir¡midin-8-¡l}-bencensulfonam¡da ; o una sal, hidrato o solvato del m ismo farmacéuticamente aceptables. 1 1 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde dicho compuesto es isopropil éster del ácido 4-[8-(2-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-[1 , 7]naftir¡din-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. 1 1 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 67, donde dicho compuesto es isopropil éster del ácido 4-[8-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fen¡l)-pirido[3,4-d]pirim idin-4-iloxi]-piperidin-1 -carboxílico, o una sal, hidrato o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables. 1 17. Una com posición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 , 32, 37 o 67 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 1 1 8. Un método para el tratamiento de un transtorno relacionado con el metabolismo en un individuo que comprende administrar a dicho individuo en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I): o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables; donde: A y B son cada uno independientemente alquileno Ci-3 opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C -3, alcoxi C1-4, carboxi, ciano, haloalquilo Ci-3 y halógeno; D es O, S, S(O), S(0)2, CR-iR2 o N-R2, donde se selecciona del grupo formado por H, alquil Ci-8, alcoxi d-4, halógeno e hidroxilo.; E es N, C o CR3, donde R3 es H o alquilo C1-8; - - - es un enlace simple cuando E es N o CR3, o un doble enlace cuando E es C; K es un cicloalquileno C3-6 o alquileno C1-3 donde cada uno está opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por C1-3 alquilo, alcoxi C-|.4, carboxi, ciano, haloalquilo Ci-3 y halógeno; o es un enlace; Q es NR4, O, S, S(O) o S(0)2, donde R4 es H o alquilo C1-8 y el alquilo C -8 está opcionalmente sustituido con dialquilamina C2-8; T es N o CR5; M es N o CR6; J es N o CR7; U es C o N; V es N, CR8 o V es un enlace; W es N o C; X es O, S, N, CR9 o Rn; Y es O, S, N, CR10 o NR 2; Z es C; R5, e, R7, Re, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, aciloxi C -5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo Ci-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinil C2-6, alquilsulfonamida C1- , alquilsulfinilo C -4, alquilsulfonil C1-4, alquiltio C -4, alquilureilo C1- , amino, alquilamino Ci-4, dialquilamino C2-8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C -4, haloalquiltio C1-4, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; donde dichos alquenilo C2.6, alquilo C1-8, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C -5, alcoxi C - , alquilamino Ci-4, alquilcarboxamida C - , alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfinilo Ci-4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio C -4l alquiltioureilo C1-4l alquilureilo C1-4, amino, carboálcoxi C1-s, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2.6, dialquiltiocarboxamida C-i-4, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4l haloalquilo Ci-4, aloalquilsulfinilo Ci_4, haloalquilsulfonilo Ci. , haloalquilo C1-4, haloalquiltio C -4, halógeno, hidroxilo, hidroxiloamino y nitro; Rn y R12 se seleccionan cada uno independientemente de alquenilo C2-6, alquilo Ci-8, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi Ci-5, alcoxi Ci-4, alquilamino Ci_4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C -4, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1- , alquiltio C -4, aiquiltioureilo C1-4, alquilureilo C -4, amino, carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-8> dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida Ci-4, dialquilsulfonamida C2.6, aiquiltioureilo C -4, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C -4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio C1-4, halógeno, hidroxilo, hidroxiloamino y nitro. An es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con R13, Rí4, Ri5, Ri6, y R17; donde R13 se selecciona del grupo formado por acilo Ci-5, acilsulfonamida C1-6, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi Ci- , alquilo Ci-8, alquilamino C1- , alquilcarboxamida Ci-6, alquiltiocarboxamida Ci-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfinilo C1- , alquilsulfonilo C1- , alquiltio C .4, aiquiltioureilo , alquilureilo C -4, amino, arilsulfonilo, carbamimidoilo, carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3.7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi C - , haloalquilo Ci-4, haloalquilsulfinilo C-i-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio d.4, heterocíclico, oxi-heterociclico, heterociclico-su!fonilo, carbonilo eterocíclico, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxocicloalquilo C4.7, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol, y donde acilo C1-5, acilsulfonamida C1-6l alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino C1-4, alquilsulfonamida C -6, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, arilsulfonilo, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi Ci_5, alquenilo C2-6, alcoxi C -4, alquilo C1-7, alquilamino Ci.4l alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio C 4, alquilureilo Ci-4l carboalcoxi C -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-e, guanidilo, halógeno, haloalcoxi C -4, haloalquilo Ci_4, haloalquilsulfinilo Ci_4, haloalquilsulfonilo Ci.4, haloalquiltio Ci-4, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo C1-7 y alquilcarboxamida Ci- están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C1-4 e hidroxi; o R13 es un grupo de Fórmula (A): (A) donde: "p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 o 3; y R18 es H, acilo C -5, alquenilo C2-6, alquilo C^s, alquilcarboxamida Ci- , alquinilo C -4l alquilsulfonamida C1-4, carbo-alcoxi d-4, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde dichos heteroarilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi C -4, amino, alquilamino C1-4, alquinilo C2.6, dialquilamino C2-8, halógeno, haloalcoxi C -4, haloalquilo C1-4 e hidroxilo; Ri4, Ríe, Ríe, , y 17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, acilo Cus, aciloxi d.5, alquenilo C2-B, alcoxi C -4, alquilo C -8, alquilcarboxamida C-|.4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulf iniío Ci-4, alquilsulfonilo , alquiltio CUA, alquilureilo Ci- , carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo CUA, haloalquilsulfinilo C1.4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalq uiltio C1-4, hidroxilo y nitro; o dos grupos adyacentes de Rt4, R15, Ríe y R17 junto con los átomos a los cuales se unen forman un grupo cicloalquilo, cic!oalquenilo o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros fusionado con An donde el grupo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno; y R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C -8, alquinilo C2-6 , amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.6, haloalcoxi Ci.4, haloalquilo C1 -4, halógeno, heteroariío e hidroxilo; y donde dicho alquilo C1-8, arilo y heteroariío están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C1 -5, alcoxi Ci-4, alquilo C1-8, alquilamino C -4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida C -4, alquilsulfinilo C -4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio Ci-4, alquiltioureilo Ci- , alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C1 -6 l carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.6, cicloalquilo C3.6-heteroalquileno C1 -3, dialquilamino C2-s, dialquilcarboxamida C2-6 , dialquiltiocarboxamida C2.6, alquilsulfonamida C -4, alquilsulfinilo C -4, alquilsulfonilo Ci- , alquiltio C1- , alquiltioureilo Ci-4, alquilureilo C1 -4, amino, carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6, heteroalquileno C1 -3, dialquilamino C2.8 l dialquilcarboxamida C2 -6 , dialquiltiocarboxamida C2.6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C -4, haloalcoxi C1- , haloalquilo C - , haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1 - , haloalquilo C1-4, haloalquiltio C1 -4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o R2 es -Ar2-Ar3 donde Ar2 y Ar3 son cada uno independientemente arilo o heteroariío opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por H, acilo Ci.5, aciloxi Ci„5, alcoxi C1-4, alquilo Ci-8, alquilcarboxamida Ci.4, alquiltiocarboxamida C1.4, alquilsulfinilo C - , alquilsulfonilo C1.4, alquiltio C-¡-4, amino, alquilamino C1-4, carboalcoxi C-i-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2.6l haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C1-4, halógeno, hidroxil y nitro; o R2 es un grupo de Fórmula (B): (B) donde: Rig es H, alquilo 01-8, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo u OR2i¡ y R20 es F, Cl, Br, CN o R22R23; donde R21 es H, alquilo C1.8 o cicloalquilo C3.7, y R22 y R23 son independientemente H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3- , arilo o heteroarilo; o R2 es un grupo de Fórmula (C): 'R24 (C) donde: G es: i) -C(O)-, -C(0)NR25-, -NR25C(0)-, -NR25-, - NR25C(0)0-, -OC(0)NR25-, -CR25R26NR27C(0)-, CR25R2eC(0)NR27-,-C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR26-, - C(S)0-, -OC(S)-, -CR25 26-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o un enlace cuando D es CR2R3, o ii) -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -CR25R26C(0)NR27-, C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR25R26-, -S(0)2-, o un enlace cuando D es NR2, donde R25, R26 y R27 son cada uno independientemente H o alquilo C-i_ 8; y R24 es H, alquilo C -8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo Ci-5, aciloxi C -s, alquenilo C2-6, alcoxi C -4, alquilo C1-7, alquilamino C1-4l alquilcarboxamida C -4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio Ci_4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C -s, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2_8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-E, dialquilsulfonamida C2.6, alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo Ci-4, haloalquilsulfinilo C^.?¡ haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio C1-4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dichos alcoxi C-i-4, alquilo Ci.7) alquilamino C1-4, heteroarilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con entré 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo Ci-5, aciloxi C1 -5, alcoxi C1 -4, alquilo C-,.ß, alquilamino C-i.4, alquilcarboxamida C1 -4, alquiltiocarboxamida C-|.4, alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C1 -4, alquilsulfonilo C1- , alquiltio C1 -4, alquiltioureilo C1 -4, alquilureilo C1 -4, amino, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6 , dialquiltiocarboxamida C2-6 , dialquilsulfonamida C2-6 , alquiltioureilo C -4, haloalcoxi C -4, haloalquilo C -4, haloalquilsulfinilo C1 -4, haloalquilsulfonilo Ci-4, haloalquilo C1 - , haloalquiltio Ci-4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y fenilo; siempre que Z y U no sean ambos N. 1 19. Un método para el tratamiento de un transtorno relacionado con el metabolismo en un individuo que comprende administrar a dicho individuo en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , 32, 37 o 67. 120. El método de acuerdo co las reivindicaciones 1 18 o 1 19, donde dicho trastorno relacionado con el metabolismo se selecciona del grupo formado por diabetes tipo I , diabetes tipo II , tolerancia inadecuada de la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. 121 . El método de acuerdo con la reivindicación 120, donde dicho transtorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I I . 1 22. El método de acuerdo con la reivindicación 120, donde dicho transtorno relacionado con el metabolismo es hiperglicemia . 1 23. El método de acuerdo con la reivindicación 120, donde dicho transtorno relacionado con el metabolismo es hiperlipidemia. 124. El método de acuerdo con la reivindicación 120 , donde dicho transtorno relacionado con el metabolismo es hipertrigliceridemia. 125. El método de acuerdo con la reivindicación 120, donde dicho transtorno relacionado con el metabolismo es diabetes tipo I . 1 26. El método de acuerdo con la reivindicación 120, donde dicho transtorno relacionado con el metabolismo es dislipidemia. 127. El método de acuerdo con la reivindicación 120, donde dicho transtorno relacionado con el metabolismo es síndrome X. 128. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 1 8 a 1 27, donde dicho individuo es un mamífero. 129. El método de acuerdo con la reivindicación 128, donde dicho mamífero es un humano. 1 30. Un método para reducir la ingesta de alimentos, incluyendo saciedad , o controlar o reducir el aumento de peso de un ¡ndividuo comprendiendo administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) : o una sal , hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables; donde: A y B son cada uno independientemente alquileno C1-3 opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C1-3, alcoxi 01 -4, carboxi, ciano, haloalquilo C-i-3 y halógeno; D es O, S , S(O), S(0)2, CR1 R2 o N-R2, donde R se selecciona del grupo formado por H, alquil C1-8, alcoxi C1 -4, halógeno e hidroxilo; E es N , C o CR3, donde R3 es H o alquilo C1 -8; - - - es un enlace simple cuando E es N o CR3, o un doble enlace cuando E es C; K es un cicloalquileno C3-6 o alquileno C -3 donde cada uno está opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por Ci-3 alquilo , alcoxi C-i-4, carboxi , ciano, haloalquilo C-i_3 y halógeno; o K es un enlace; Q es NR4, O, S, S(O) o S(0)2, donde R4 es H o alquilo C1-8 y el alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con dialquilamina C2-8; T es N o CR5; M es N o CR6; J es N o CR7; U es C o N; V es N, CR8 o V es un enlace; W es N o C; X es O, S, N, CR9 o NR„; Y es O, S, N, CR10 o NR12; Z es C; Rs, Re, R7, e, 9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, aciloxi C -5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C -4, alquinil C2.6, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfinilo Ci-4, alquilsulfonil C1-4, alquiltio C1- , alquilureilo C1-4, amino, alquilamino C - , dialquilamino C2-8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2.e, dialquilsulfonamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo C -4, haloalquiltio C-|.4> hidroxilo, hidroxilamino y nitro; donde dichos alquenilo C2-6, alquilo C -8, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5l aciloxi C -5l alcoxi Ci- , alquilamino C1- , alquilcarboxamida Ci-4, alquiltiocarboxamida C -4, alquilsulfonamida Ci- , alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio Ci-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo Ci_ , amino, carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C -4, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulf inilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C-|.4, haloalquiltio C-i-4, halógeno, hidroxilo, hidroxiloamino y nitro; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente · de alquenilo C2-6, alquilo C s, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo Ci-5, aciloxi C^s, alcoxi C1-4, alquilamino Ci-4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C-i-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C -4, alquiltioureilo Ci-4, alquilureilo C-i-4, amino, carboalcoxi C^e, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-s, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida Ci-4, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1.4l haloalcoxi C^ , haloalquilo Ci-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C -4, haloalquilo C -4, haloalquiltio C1-4, halógeno, hidroxilo, hidroxiloamino y nitro. Ar-? es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con Ri3, Ri4, Ri5, Ri6, y R17; donde R 3 se selecciona del grupo formado por acilo 0 -5, acilsulfonamida C1-s, aciloxi Ci-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo Ci-8, alquilamino Ci_4, alquilcarboxamida C1-6, alquiltiocarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C -4, alquiltioureilo 4, alquilureilo C -4, amino, arilsulfonilo, carbamimidoilo, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2.6, dialqui!tiocarboxamida C2-6, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi Ci-4, haloalqui!o C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, heterocíclico, oxi-heterocíclico, heterociclico-sulfonilo, carbonilo heterociclico, heteroarilo, heteroarilcarbonllo, hidroxilo, nitro, oxocicloalquilo C4-7, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol, y donde acilo C1-5, acilsulfonamida C1-6, alcoxi C1-4l alquilo C1-8, alquilamino C1-4, alquilsulfonamida C1-6, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C -4, arilsulfonilo, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C -5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo Ci-7, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1- , alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C,_4, alquiltio C1-4, alquilureilo C1-4, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, guanidilo, halógeno, haloalcoxi C1- , haloalquilo Ci-4, haloalquilsulfinilo C -4, haloalquilsulfonilo C - , haloalquiltio C1-4, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo C -7 y alquilcarboxamida Ci- están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C -4 e hidroxi; o R-i3 es un grupo de Fórmula (A): (A) donde: "p" y "x" son independientemente 0, 1, 2 o 3; y R18 es H, acilo Ci-5, alquenilo C2-6, alquilo C^s, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo d-4, alquilsulfonamida C1-4, carbo-alcoxi C1-4, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde dichos heteroarilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi C -4, amino, alquilamino Ci-4, alquinilo C2-6, dialquilamino C2-8, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 e hidroxilo; R14, Ri5, R 6, y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, acilo C -5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo Ci-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1- , alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquilureilo Ci-4, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2.6, halógeno, haloalcoxi C1- , haloalquilo C - , haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1- , hidroxilo y nitro; o dos grupos adyacentes de R14, R15, Rí e y R17 junto con los átomos a los cuales se unen forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros fusionado con Ar-, donde el grupo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno; y R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C-i-8, alquinilo C2-6 , amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.6, haloalcoxi d-4, haloalquilo Ci-4, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; y donde dicho alquilo C1 -8, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1 -5, aciloxi C1 -5, alcoxi C -4, alquilo C1 -8, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida C -4, alquilsulfinilo C -4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio Ci-4, alquiltioureilo C1 -4, alquilureilo C1 -4, amino, carboalcoxi C1 -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-s, cicloalquilo C3-6-heteroalquileno C-i-3, dialquilamino C2-6 , dialquilcarboxamida C2-6 , dialquiltiocarboxamida C2-s, alquilsulfonamida C-,.4, alquilsulfinilo Ci-4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C -4, alquiltioureilo C1 -4, alquilureilo C1 -4, amino, carboalcoxi C-|.6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6, heteroalquileno C1 -3, dialquilamino C2-8 , dialquilcarboxamida C2-e, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2_6, alquiltioureilo C -4, haloalcoxi C1- , haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1 -4, haloalquilsulfonilo Ci-4, haloalquilo C - , haloalquiltio C1 -4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o R2 es -Ar2-Ar3 donde Ar2 y Ar3 son cada uno independientemente arilo o heteroarilo opcionaimente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por H, acilo C1-5, aciloxi C -5, alcoxi Ci-4, alquilo d-8, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4l alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, amino, alquilamino C1- , carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, haloalcoxi C1-4l haloalquilo C1-4, halógeno, hidroxil y nitro; o R2 es un grupo de Fórmula (B): 9 (B) donde: R19 es H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo u OR2i; y R20 es F, Cl, Br, CN o NR22R23; donde R21 es H, alquilo C1-8 o cicloalquilo C3-7, y R22 y R23 son independientemente H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo; o R2 es un grupo de Fórmula (C): (C) donde: G es: i) -C(O)-, -C(0)NR25-, -NR25C(0)-, -NR25-, NR25C(0)0-, -OC(0)NR25-, -CR25R26NR27C(0)-, CR25R26C(0)NR27-,-C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR25-, - C(S)0-, -OC(S)-, -CR25R26-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o un enlace cuando D es CR2R3, o i¡) -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -CR25R26C(0)NR27-, -C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR2S-, -C(S)0-, -CR25R2S-, -S(0)2-, o un enlace cuando D es NR2, donde R25, R26 y 27 son cada uno independientemente H o alquilo C,. 8; y R24 es H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C -5, aciloxi C -5, alquenilo C2-6, alcoxi C -4, alquilo C1-7, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquijsulfonamida C1-4, alquilsulf inilo C -4, alquilsulfonilo C1- , alquiltio C-,.4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2.6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2.6, alquiltioureilo C1- l haloalcoxi C -4, haloalquilo C1-4, aloalquilsulfinilo C-,. , haloalquilsulfonilo Ci- , haloalquilo Ci- , haloalquiltio C1-4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dichos alcoxi C -4, alquilo Ci-7, alquilamino C1-4, heteroarilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1 -5, aciloxi C1-5, alcoxi C1 -4, alquilo C1 -8, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1 -4, alquiltiocarboxamida C1 -4 > alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1- , alquiltio C1-4, alquiltioureilo C - , alquilureilo C1 - , amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6 , dialquiltiocarboxamida C2-6 , dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C -4, haloalcoxi C-,-4, haloalquilo C-i -4 , haloalquilsulfinilo 0 - , haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquilo C1 -4, haloalqüiltio C1 -4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamjno, nitro y fenilo; siempre que Z y U no sean ambos N. 131 . Un método para disminuir la ingesta de alimentos, inducir saciedad, o controlar o reducir el aumento de peso de un individuo comprendiendo administrar a dicho individuo en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 , 32, 37 o 67. 132. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 30 o 131 donde dicho individuo es un mamífero. 133. El método de acuerdo con la reivindicación 1 32 donde dicho mamífero es un humano. 134. Uso de un compuesto de la fórmula (I): o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables; donde: A y B son cada uno independientemente alquileno C1 -3 opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C1 -3, alcoxi C -4, carboxi, ciano, haloalquilo d-3 y halógeno; D es O, S, S(O), S(0)2, CRi R2 o N-R2, donde R-, se selecciona del grupo formado por H, alquil Ci -8, alcoxi C1.4, halógeno e hidroxilo; E es N , C o CR3, donde R3 es H o alquilo Ci-8 ; - - - es un enlace simple cuando E es N o CR3, o un doble enlace cuando E es C; K es un cicloalquileno C3-6 o alquileno C1.3 donde cada uno está opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por Ci-3 alquilo, alcoxi C1 -4 l carboxi, ciano, haloalquilo C1 -3 y halógeno; o K es un enlace; Q es N R4, O, S, S(O) o S(0)2, donde R4 es H o alquilo C1-8 y el alquilo C -8 está opcionalmente sustituido con dialquilamina C2-8 ; T es N o C R5; M es N o CR6; J es N o CR7; U es C o N; V es N, CR8 o V es un enlace; W es N o C; X es O, S, N, CR9 o NRn1; Y es O, S, N, CR10 o NR12; Z es C; R5, Re, R7, Rs, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, aciloxi C -5, alquenilo C2-6i alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C -4, alquinil C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonil Ci.4, alquiltio Ci-4, alquilureilo C1-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2.B, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C -4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; donde dichos alquenilo C2-6, alquilo CI-B, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C-i-s, aciloxi Ci_5, alcoxi C1- , alquilamino C - , alquilcarboxamida C1- , alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C-i-4, alquiltioureilo C1- , alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C -4, dialquilsulfonamida C2_6, alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C -4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1.4, haloalquilo C -4, haloalquiltio C1.4, halógeno, hidroxiio, hidroxiloamino y nitro; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de alquenilo C2-6, alquilo C1-a, alquinilo C2_6 o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C -5, alcoxi Ci-4, alquilamino Ci_4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C -4, alquilsulfonamida C -4, alquilsulfinilo C1- , alquilsulfonilo C1-4, alquiltio Ci-4, alquiltioureilo C -4, alquilureilo C -4, amino, carboalcoxi C-i-6, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C1- , dialquilsulfonamida C2-e, alquiltioureilo C-i-4, haloalcoxi C -4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo Ci_4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio C1-4, halógeno, hidroxiio, hidroxiloamino y nitro. Ar-i es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con R13, Ri4, R15, R16, y R17; donde R13 se selecciona del grupo formado por acilo C1-5, acilsulfonamida C -6l aciloxi C^s, alquenilo C2-S, alcoxi C1-4, alquilo C -8, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1-6, alquiltiocarboxamida C1- , alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C -4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio Ci- , alquiltioureilo , alquilureilo C1-4, amino, arilsulfonilo, carbamimidoilo, carboalcoxi C-i-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3.7, dialquilamino C2-6l. dialquilcarboxamida C2_s, dialquiltiocarboxamida C2-6, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi C1- , haloalquilo Ci- , ha!oa!quilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio Ci-4l heíerocíclico, ???-heíerocíciico, heterocíclico-sulfonilo, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxocicloalquilo C4-7, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol, y donde acilo C s, acilsulfonamida C -6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilamino Ci-4, alquilsulfonamida Ci.6, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4l arilsulfonilo, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi Ci-5, alquenilo C2-e. alcoxi C1-4, alquilo C1-7, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1- , alquinilo C2-6> alquilsulfonamida C -4, alquilsulfinilo C1- , alquilsulfonilo C - , alquiltio C1-4, alquilureilo C -4l carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3.7, dialquilamino C2-6,. dialquilcarboxamida C2-5, dialquiltiocarboxamida C2.6, guanidilo, halógeno, haloalcoxi Ci- , haloalquilo C - , haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C - , heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo C -7 y alquilcarboxamida C1- están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C -4 e hidroxi; o R13 es un grupo de Fórmula (A): (A) donde: "p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 o 3; y R18 es H, acilo Ci-5, alquenilo C2-6, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C1-4, alquilsulfonamida C -4, carbo-aicoxi C1-4, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilcarboxamida C2.6, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde dichos heteroarilo o. fenilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi C1-4, amino, alquilamino C -4, alquinilo C2-6, dialquilamino C2-8, halógeno, haloalcoxi C -4, haloalquilo C1-4 e hidroxilo; R14, Ri5> Ríe, y 17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, acilo d-5, aciloxi C1.5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida Ci-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C - , alquiltio C -4, alquilureilo C - , carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, haloalcoxi Ci_4) haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, hidroxilo y nitro; o dos grupos adyacentes de R14, R15, R-ie y 17 junto con los átomos a los cuales se unen forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros fusionado con Ar-¡ donde el grupo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno; y R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-8, alquinilo C2-6, amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C -4, halógeno, heteroariio e hidroxiio; y donde dicho alquilo C -8, arilo y heteroariio están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo d_5, aciloxi CLS, alcoxi C -4, alquilo C1-8, alquilamino Ci- , alquilcarboxamida C-i-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo Ci-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-heteroalquileno Ci-3, dialquilamino C2.s, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C - , alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1- , alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.6, cicloalquilo C3-6, heteroalquileno Ci.3, dialquilamino C2.8, dialquilcarboxamida C2-e, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo Ci-4, haloalcoxi C1- ) haloalquilo C -4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C - , haloalquiltio C1- , halógeno, heterocíclico, hidroxiio, hidroxilamino y nitro; o R2 es -Ar2-Ar3 donde Ar2 y Ar3 son cada uno independientemente arilo o heteroariio opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por H, acilo C-i-5, aciloxi C -5, alcoxi C -4, alquilo C -8, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfinilo Ci-4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio Ci-4, amino, alquilamino C1-4, carboalcoxi 01-d, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilamino C2-a, dialquilcarboxamida C2-6, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo Ci-4, halógeno, hidroxil y nitro; o. R2 es un grupo de Fórmula (B): donde: R19 es H, alquilo Ci-8, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo u OR21; y R2o es F, Cl, Br, CN o R22R23; donde R2i es H, alquilo C1-8 o cicloalquilo C3-7, y R22 y R23 son independientemente H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo; o R2 es un grupo de Fórmula (C): V 'R24 (C) donde: G es: i) -C(0)-, -C(0)NR25-, -NR25C(0)-, -NR25-, - NR25C(0)0-, -OC(0)NR25-, -CR25R26NR27C(0)-, CR25R2BC(0)NR27-,-C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR25-, - C(S)0-, -OC(S)-, -CR25R26-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o un enlace cuando D es CR2R3, o ¡i) -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -CR25R26C(0)NR27-, C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR25R26-, -S(0)2-, o un enlace cuando D es NR2, donde R2s, R2e y R2 son cada uno independientemente H o alquilo C1. 8; y R24 es H, alquilo C -8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5l aciloxi C1-5l alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-7, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida Ci-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsuif inilo C1- , alquilsulfonilo C1-4, alquiltio Ci-4, alquiltioureilo C -4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C-,.6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2.8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2.6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C -4, haloalcoxi C-i.4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C 4, haloalquilo C^4, haloalquiltio Ci-4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dichos alcoxi Ci-4, alquilo C -7, alquilamino C-|.4l heteroarilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo Ci-5> aciloxi C -5, alcoxi Ci-4, alquilo C1-8, alquilamino C -4, alquilcarboxamida C,.4, alquiltiocarboxamida Ci-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C - , amino, carboalcoxi C -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-a, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo C -4, haloalquilo Ci- , haloalquiltio C -4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y fenilo; siempre que Z y U no sean ambos N. para la producción de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de un transtorno relacionado con el metabolismo. 135. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 32, 37 o 67 para la producción de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de un desorden relacionado con el metabolismo. 136. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 134 o 135 donde dicho trastorno relacionado con el metabolismo se selecciona del grupo formado por diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia inadecuada dé la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia o síndrome X. 137. Uso de un compuesto de la fórmula (I): o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables; donde: A y B son cada uno independientemente alquileno Ci-3 opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo Ci-3, alcoxi C-i_4, carboxi, ciano, haloalquilo d_3 y halógeno; D es O, S, S(O); S(0)2, R^R2 o N-R2, donde R-, se selecciona del grupo formado por H, alquil C1-8, alcoxi C1-4, halógeno e hidroxilo; E es N, C o CR3, donde R3 es H o alquilo C1-8; - - - es un enlace simple cuando E es N o CR3, o un doble enlace cuando E es C; K es un cicloalquileno C3.6 o alquileno C1-3 donde cada uno está opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por C1-3 alquilo, alcoxi C -4, carboxi, ciano, haloalquilo C1-3 y halógeno; o K es un enlace; Q es NR4, O, S: S(O) o S(0)2, donde R es H o alquilo C1-8 y el alquilo 01-8 está opcionalmente sustituido con dialquilamina C2-8; T es N o CR5; es N o CR6; J es N o CR7; U es C o N; V es N, CR8 o V es un enlace; W es N o C; X es O, S, N, CR9 o NR„; Y es O, S, N, CR10 o NR12; Z es C; R5, R6, R , Ra, 9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1- l alquinil C2.6, alquilsulfonamida Ci.4, alquilsulf inilo C -4l alquilsulfonil C-i-4, alquiltio Ci-4, alquilureilo C -4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3-6, dlalquilcarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, halógeno, haloalcoxi Ci_4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; donde dichos alquenilo C2-6j alquilo C-|.8, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3.6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi C -4, alquilamino C -4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C -4, alquilsulfonamida C1-4l alquilsulfinilo C1-4| alquilsulfonilo C -4, alquiltio C-i-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo Ci- , amino, carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C-i.4, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi C -4, haloalqui!o C1-4> haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio C1-4, halógeno, hidroxilo, hidroxiloamino y nitro; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de alquenilo C2-6> alquilo C -8, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C -5, aciloxi C -5, alcoxi Ci-4, alquilamino C1-4] alquilcarboxamida C-i- , alquiltiocarboxamida Ci-4, alquilsulfonamida C1-4l alquilsulf inilo C1-4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio C1-4, alquiltiqureilo C1-4, alquilureilo C -4, amino, carboalcoxi Ci-6) carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C1-4, dialquilsulfonamida C2-6l alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi C - , haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4l haloalquilo Ci-4, haloalquiltio C1- l halógeno, hidroxilo, hidroxiloamino y nitro. Ar¾ es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con R13. Ri4. Ri5, i6. y 17; donde R 3 se selecciona del grupo formado por acilo Ci-5, acilsulfonamida C -6, aciloxi C-|-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo Ci.8, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C -6l alquiltiocarboxamida C1-4, alquinilo C2.6, alquilsulfonamida C1- , alquilsulf inilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo d. 4, alquilureilo C1-4, amino, arilsulfonilo, carbamimidoilo, carboalcoxi C1-5, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3.7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-B, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi C -4, haloalquilo Ci-4, haloalquilsulfinilo C -4, haloalquilsulfonilo C1 - , haloalquiltio C1 - , heterocíclico, oxi-heterocíclico, heterociclico-sulfonilo, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxocicloalquilo C4.7, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido suffónico y tiol, y donde acilo C1-5 , acilsulfonamida 0 -6, alcoxi Ci-4, alquilo C1 -8, alquilamino Ci-4, alquilsulfonamida Ci.6, alquilsulfonilo C -4, alquiltio C -4, arilsulfonilo, carbamimidoilo, dialquilamino C2.6, heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilo Ci-5, aciloxi C1 -5, alquenilo C2-6 , alcoxi C -4, alquilo C1-7, alquilamino C -4, alquilcarboxamida C1 -4, alquinilo C2-6 , alquilsulfonamida C1 -4, alquilsulfinilo C -4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio Ci-4, alquilureilo Ci-4, carboalcoxi C -5, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, guanidilo, halógeno, haloalcoxi C-,-4, haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo C1 -4, haloalquiltio C1 -4, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo C1 -7 y alquilcarboxamida C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C1 -4 e hidroxi; o R13 es un grupo de Fórmula (A): (A) donde: "p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 o 3; y R13 es H, acilo C1-5l alquenilo C2-6, alquilo C-i-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo Ci-4, alquilsulfonamida C1-4, carbo-alcoxi C^, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dial.quilcarboxamida C2-6> halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde dichos heteroarilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi C1-4, amino, alquilamino Ci-4, alquinilo C2.e, dialquilamino C2-e, halógeno, haloalcoxi C1- , haloalquilo C1-4 e hidroxilo; R14, R15, R(6, y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, acilo C1-5, aciloxí C -5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C -8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1- , alquiltio C1-4, alquilureilo C1-4, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7> dialquilcarboxamida C2.6, halógeno, haloalcoxi C - , haloalquilo Ci-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C - , hidroxilo y nitro; o dos grupos adyacentes de R14, R 5, R16 y R 7 junto con los átomos a los cuales se unen forman un grupo cicloalquilo, ciclóalquenilo o eterocíclico de 5, 6 o 7 miembros fusionado con donde el grupo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno; y R2 se selecciona del grupo formado por alquilo d-8, alquinilo C2-6, amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C -4, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; y donde dicho alquilo Ci_8, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C -5, aciloxi C1-6, alcoxi C -4, alquilo C -8, alquilamino C -4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C -4, alquilsulfinilo C -4, alquilsulfonilo C1- , alquiltio C1-4, alquiltioureilo Ci_4, alquilureilo Ci-4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-B, cicloalquilo C3-6-heteroalquileno C1-3, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, alquilsulfonamida C-|.4, alquilsulfinilo C1- , alquilsulfonilo C -4, alquiltio C -4, alquiltioureilo Ci-4, alquilureilo C -4, amino, carboalcoxi C-|.6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6, heteroalquileno Ci-3, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2.6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C -4, haloalquilsulfonilo C -4, haloalquilo C1- , haloalquiltio C1- , halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o R2 es -Ar2-Ar3 donde Ar2 y Ar3 son cada uno ¡ndependientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por H, acilo Ci-5, aciloxi C -5, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C -4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsúlfonilo C1-4, alquiltio C -4, amino, alquilamino C1-4, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, haloalcoxi C1- , haloalquilo C1-4, halógeno, hidroxil y nitro; o R2 es un grupo de Fórmula (B): (B) donde: R19 es H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3.7, arilo, heteroarilo u OR2i; y R2o es F, Cl, Br, CN o NR22R23; donde R21 es H, alquilo C1-8 o cicloalquilo C3-7, y R22 y 23 son independientemente H, alquilo C-i-s, cicloalquilo C3.7, arilo o heteroarilo; o R2 es un grupo de Fórmula (C): (C) donde: G es: i) -C(O)-, -C(0)NR25-, -NR25C(0)-, -NR25-, NR25C(0)0-, -OC(0)NR25-, -CR25R2SNR27C(0)-, CR25R26C(0)NR27-,-C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR25-, - C(S)0-, -OC(S)-, -CR25R26-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o un enlace cuando D es CR2R3> o ii) -CR25R2SC(0)-, -C(O)-, -CR25R2SC(0)NR27-> C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR2SR26-, -S(0)2-, o un enlace cuando D es NR2, donde R25, R2s y R27 son cada uno independientemente H o alquilo d. 8¡ y R24 es H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo o heterocíclíco, cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C -4, alquilo Ci-7> alquilamino C1-4l alquilcarboxamida C^, alquiltiocarboxamida Ci-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C -4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C -4, alquilureilo C-|.4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2.6, dialquiltiocarboxamida C2.6, dialquilsulfonamida C2.6, alquiltioureilo Ci-4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C -4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C -4, haloalquiltio C1-4, halógeno, heteroarilo, heterocíclíco, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dichos alcoxi C1-4, alquilo C1-7, alquilamino C1-4, heteroarilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C -5, alcoxi Ci_4, alquilo Ci-8, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C -4, alquiltiocarboxamida C1 -4, alquilsulfonamida C-i-4, alquilsulfinilo C-,_4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1 -4, alquilureilo C1 -4j amino, carboalcoxi C -6, carboxamida, carboxi , ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilamino C2-8 , dialquilcarboxamida C2-6, dialq uiltiocarboxamida C2-e , dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo Ci -4, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C -4, haloalquilsulfonilo Ci_ , haloalquilo C1 -4, haloalquiltio C-i-4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y fenilo; siem pre que Z y U no sean ambos N . para la producción de un medicamento para utilizarse en la disminución de ingesta de alimentos, inducir saciedad o controlar o reducir el aumento de peso en un individuo. 1 38. El uso de un com puesto de acuerdo con la reivindicación 1 , 32, 37 o 67 para la producción de un medicamento para utilizarse en la disminución de ingesta de alimentos, inducir saciedad o controlar o reducir el aumento de peso en un individuo . 1 39. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 37 o 1 38 donde dicho individuo es un mam ífero. 140. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 39 donde dicho mamífero es un humano. 141 . U n compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , 32, 37 o 67 para utilizarse en un método para el tratamiento del humano o animal mediante terapia. 142. Un compuesto de la fórm ula (I) o una sal , hidrato o splvato de los mismos farm acéuticamente aceptables; donde: A y B son cada uno independientemente alquileno d-3 opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo Ci-3, alcoxi Ci_4 l carboxi, ciano, haloalq uilo C1-3 y halógeno; D es O , S , S(O) , S(0)2, CR^ R2 o N-R2, donde R-, se selecciona del grupo formado por H, alquil C1 -8, alcoxi C1 -4, halógeno e hidroxilo; E es N , C o CR3, donde R3 es H o alquilo C -8; - - - es un enlace simple cuando E es N o CR3, o un doble enlace cuando E es C; es un cicloalq uileno C3-6 o alq uileno C -3 donde cada uno está opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por C1 -3 alquilo, alcoxi Ci-4, carboxi, ciano, haloalquilo Ci_3 y halógeno; o K es un enlace; Q es NR4, O, S, S(O) o S(0)2, donde R4 es H o alquilo C1-8 y el alquilo C1-8 está opcionalmente sustituido con dialquilamina C2-8; T es N o CR5; M es N o CR6; J es N o CR7; U es C o N; V es N, CR8 o V es un enlace; W es N o C; X es O, S, N, CR9 o R^; Y es O, S, N, CR10 o NR12; Z es C; R5, R6, ^7, Re, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, aciloxi Ci-5, alquenilo C2-6, alcoxi C -4, alquilo C-i-8, alquilcarboxamida C - , alquinil C2-e, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfinilo C1- , alquilsulfonil C1-4, alquiltio C1-4, alquilureilo C -4, amino, alquilamino Ci-4, dialquilamino C2-8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C -4, haloalquilsulfinilo C-].4, haloalquilsulfonilo C -4, haloalquiltio Ci- , hidroxilo, hidroxilamino y nitro; donde dichos alquenilo C2-6, alquilo C -8, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3_6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por aciló C -5, aciloxi C^s, alcoxi C - , alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1- , alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo Ci-4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio 0 -4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo Ci_4, amino, carboalcoxi Ci-6l carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2.B, dialquiltiocarboxamida C1-4, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C -4, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo Ci_4, haloalquilo C -4, haloalq uiltto C1-4, halógeno, hidroxilo, hidroxiloamino y nitro; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de alquenilo C2.6, alquilo C1-8, alquinilo C2-e o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi 01-5, alcoxi Ci_4, alquilamino C-1.4, alquilcarboxamida C -4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfinilo C -4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo Ci-4, amino, carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C1-4, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo Ci_ , haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1- , haloalquilsulfinilo C1- , haloalquilsulfonilo C1- , haloalquilo C -4, haloalquiltio C1- , halógeno, hidroxilo, hidroxiloamino y nitro. es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con R 3, R14, Ri5, 6, y R17; donde R13 se selecciona del grupo formado por acilo C1-5, acilsulfonamida C1-6, aciloxi C -5, alquenilo C2-6, alcoxi Ci_4, alquilo C1-8, alquilamino Ci-4, alquilcarboxamida C1-6, alquiltiocarboxamida C1-4, alquinilo C2-e, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfinilo C-i-4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio C -4, alquiltioureilo Ci. 4, alquilureilo C1-4, amino, arilsulfonilo, carbamimidoilo, carboalcoxi C -6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-s, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6. guanidinilo, halógeno, haloalcoxi C-|,<, haloalquilo C -4, haloalquilsulfinilo C-|.4, haloalquilsulfonilo C -4, haloalquiltio C -4, heterocíclico, oxi-heterocíclico, heterociclico-sulfonilo, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxocicloalquilo C4-7, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol, y donde acilo Ci_5, acilsulfonamida C1-6, alcoxi C -4, alquilo C -8, alquilamino C^, alquilsulfonamida Ci-S, alquilsulfonilo C - , alquiltio C1-4, arilsulfonilo, carbamimidoilo, dialquilamino C2-6, heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilo Ci-5, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C1-7, alquilamino C1-4, alqu/lcarboxamida C1-4, aíquinUo C2s, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfínilo C1-4, alquilsulfonilo Ci.4, alquiltio C1-4, alquilureilo C-i-4, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3.7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, guanidilo, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C-i- , haloalquilsulfinilo C-i-4, haloalquilsulfonilo C -4, haloalquiltio Ci_4, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo C1-7 y alquilcarboxamida C -4 están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C1- e hidroxi; o R13 es un grupo de Fórmula (A): (A) donde: "p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 o 3; y R-is es H, acilo C1-5, alquenilo C2-6, alquilo C1-a, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo Ci-4, alquilsulfonamida C -4l carbo-alcoxi C1-4, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde dichos heteroarilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4, alquinilo C2-6, dialquilamino C2-8, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 e hidroxilo; R14, Ri5, R 6, y R17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, acilo 01-5, aciloxi Ci_5, alquenilo C2-6, alcoxi C-i- , alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C -4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio C - , alquilureilo Ci-4, carboalcoxi C-i-s, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C -4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C1-4, hidroxilo y nitro; o dos grupos adyacentes de R1 l R 5, R-|6 y R17 junto con los átomos a los cuales se unen forman un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros fusionado con Ar-i donde el grupo de 5, 6 o 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno; y R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C -8, alquinilo C2-6, amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, haloalcoxi C -4, haloalquilo Ci-4, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; y donde dicho alquilo C1-8, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C-i-5, aciloxi C -5, alcoxi C -4, alquilo C1-8, alquilamino Ci-4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida Ci-4, alquilsulfonamida C - , alquilsulfinilo C -4, alquilsulfonilo C -4, alquiltlo C1-4, alquiltioureilo Ci- , alquilureilo C-i-4, amino, carboalcoxi Ci-S, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.6, cicloalquilo C3-6-heteroalquileno Ci.3l dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, díalquiltiocarboxamida C2-s, alquilsulfonamida C -4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio C1- , alquiltioureilo C -4, alquilureilo C1- , amino, carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-s, cicloalquilo C3-6, heteroalquileno C1-3) dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, díalquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C - , haloalcoxi C1-4, haloalquilo Ci_4, haloalquilsulfinilo C -4, haloalquilsulfonilo Ci-4, haloalquilo C -4, haloalquiltio C1-4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o R2 es -Ar2-Ar3 donde Ar2 y Ar3 son cada uno independientemente arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por H, acilo Ci-S, aciloxi C1-5, alcoxi C^, alquilo C -8, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfinilo C1- , alquilsulfonilo Ci_4, alquiltio C1-4, amino, alquilamino C-|.4, carboalcoxi C -6l carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, dialquilamino C2s, dialquilcarboxamida C2-6, aloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, halógeno, hidroxil y nitro; o R2 es un grupo de Fórmula (B): 9 (B) donde: es H, alquilo d-8, cicloalquilo C3.7, arilo, heteroarilo OR2i; y R20 es F, Cl, Br, CN o NR22R23; donde R2i es H, alquilo C -8 o cicloalquilo C3-7, y R22 y R23 son independientemente H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3.7, arilo o heteroarilo; o R2 es un grupo de Fórmula (C): (C) donde: G es: i) -C(O)-, -C(0)NR25-, -NR25C(0)-, -NR25-, - NR25C(0)0-, -OC(0)NR25-, -CR25R26NR27C(0)-, CR25R26C(0)NR27-,-C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR25-, - C(S)0-, -OC(S)-, -CR25R26-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o un enlace cuando D es CR2R3, o ii) -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -CR25R26C(0)NR27-, C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR25R26-, -S(0)2-, o un enlace cuando D es NR2, donde R25, R26 y R27 son cada uno independientemente H o alquilo C-i, 8; y R24 es H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3,7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi Ci_5, alquenilo C2-s, alcoxi Ci-4, alquilo C -7, alquilamino Ci-4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C -4, alquiltio C -4, alquiltioureilo C-i-4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7l dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1- , haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo C-i- , haloalquilo C1- , haloalquiltio C1-4, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dichos alcoxi C1-4, alquilo C1-7, alquilamino C1-4, heteroarilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C1 -5, alcoxi C -4, alquilo C1 -8, alquilamino C1 -4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida Ci_4, alquilsulfonamida C -4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo C1 -4, alquiltío Ci_4, alquiltioureilo C1 -4, alquilureilo C1 -4, amino, carboalcoxi Ci-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6 , dialquiltiocarboxamida C2-e, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo Ct -4 , haloalcoxi C -4, haloalquilo C1 -4, haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo Ci-4, haloalquilo C -4, haloalquiltio C1 -4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y fenilo; siempre que Z y U no sean ambos N . para utilizarse en un método de profilaxis o tratamiento de un desorden relacionado con el metabolismo del cuerpo humano o animal mediante terapia. 143. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal, hidrato o solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables; donde: A y B son cada uno independientemente alquileno C opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alquilo C -3, alcoxi C1-4, carboxi, ciano, haloalquiJo C1-3 y halógeno; ' D es O, S, S(O), S(0)2, CR^a o N-R2, donde se selecciona del grupo formado por H, alquil C1-8, alcoxi C1 -4, halógeno e hidroxilo; E es N, C o CR3, donde R3 es H o alquilo C-i-8; - - - es un enlace simple cuando E es N o CR3, o un doble enlace cuando E es C; K es un cicloalquileno C3-6 o alquileno C1 -3 donde cada uno está opcionalmente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por C-i-3 alquilo, alcoxi C1 -4, carboxi, ciano, haloalquilo C y halógeno; o K es un enlace; Q es NR4, O, S, S(O) o S(0)2, donde R4 es H o alquilo C-,.8 y el alquilo C1 -8 está opcionalmente sustituido con dialquilamina C T es N o CR5; M es N o CR6; J es N o CR7; U es C o N; V es N , CR8 o V es un enlace; W es N o C; X es O, S, N, CR9 o NRn i ; Y es O, S, N, CR1 D o NR12; Z es C; R5, Re, R7, Rs, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, aciloxi C1-5, alquenilo C2-6, alcoxi C -4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida d-4l alquinil C2-6, alquilsulfonamida C1- l aJq uilsulf inilo C1-4, alquilsulfonil C1-4, alquiltio C1-4, alquilureilo Ci-4, amino, alquilamino C1-4, dialquilamino C2-8, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3.6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2.6, halógeno, haloalcoxi C1-4, haloalquilo Ci- , haloalquilsulf inilo C1-4, haloalquilsulfonilo Ci-4, haloalq uiltio C1-4, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; donde dichos alquenilo C2-6, alquilo C -8, alquinilo C2-6 y cicloalquilo C3.6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C -5, aciloxi Ci-5, alcoxi C -4, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C-i-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida C-i-4, alquilsulfinilo C1.4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio Ci-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2.6, dialquiltiocarboxamida C1.4, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo Ci-4, haloalcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C -4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo Ci-4, haloalquiltio C-|.4, halógeno, hidroxilo, hidroxiloamino y nitro; R11 y R12 se seleccionan cada uno independientemente de alquenilo C2-6, alquilo C1-8, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi C1-4, alquilamino C1.4, alquilcarboxamida C1-4l alquiltiocarboxamida Ci_4, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulf inilo Ci-4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C -6, carboxamida, carboxi, ciano, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C1- , dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi C -4, haloalquilo C1- l haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C -4, haloalquiltio C -4, halógeno, hidroxilo, hidroxiloamino y nitro. Ar^ es arilo o heteroarilo cada uno opcionalmente sustituido con Ría, Ri4, R-I5, Ríe, y Ri7,' donde R13 se selecciona del grupo formado por acilo C -5, acilsulfonamida Ci.6l aciloxi C^s, alquenilo C2.s, alcoxi C-).4, alquilo C1-8, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida C1-6, alquiltiocarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulf inilo C -4, alquilsulfonilo C1-4, alquiltio C1-4, alquiltioureilo C-i. 4, ¦ alquilureilo Ci- , amino, arilsulfonilo, carbamimidoilo, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, cicloalquiloxi C3-7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, guanidinilo, halógeno, haloalcoxi C1- , haloalquilo Ci-4, haloalquilsulfinilo C1-4l haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquiltio C -4, heterocíclico, oxi-heterocíclico, heterocíclico-sulfonilo, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, hidroxilo, nitro, oxocicloalquilo C4-7, fenoxi, fenilo, sulfonamida, ácido sulfónico y tiol, y donde acilo C1-s, acilsulfonamida C1-6, alcoxi C1-4, alquilo C -8, alquilamino C - , alquilsulfonamida C^e, alquilsulfonilo C1- , alquiltio C1-4, arilsulfonilo, carbamimidoilo, dialquilamino C2.6, heterocíclico, carbonilo heterocíclico, heteroarilo, fenoxi y fenilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por acilo Ci-5, aciloxi C -5, alquenilo C2-6, alcoxi C -4, alquilo C1-7, alquilamino C -4, alquilcarboxamida C1-4, alquinilo C2-6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo Ci-4, alquilsulfonilo C-|.4, alquiltio C1-4, alquilureilo C -4l carboalcoxi 01-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7l cicloalquiloxi C3.7, dialquilamino C2-6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, guanidilo, halógeno, haloalcoxi C1- , haloalquilo C -4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C1- , haloalquiltio C1-4, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, nitro, fenilo y fosfonoxi, y donde dichos alquilo C1-7 y alquilcarboxamida C -4 están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por alcoxi C1-4 e hidroxi; o R13 es un grupo de Fórmula (A): (A) donde: "p" y "r" son independientemente 0, 1, 2 o 3; y R18 es H, acilo C1-5| alquenilo C2-6, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1- , alquinilo C1-4, alquilsulfonamida C1-4, carbo- alcoxi C -4, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, heteroarilo o fenilo, y donde dichos heteroarilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por alcoxi C1- , amino, alquilamino C1- , alquinilo C2-6, dialquilamino C2-8, halógeno, haloalcoxi Ci- , haloalquilo C-|.4 e hidroxilo; Ri4, R15, Ríe, y 17 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por H, acilo C1-5, aciloxi Ci-5, alquenilo C2-6, alcoxi Ci_4, alquilo C-,.8, alquilcarboxamida Ci-4, alquinilo C2.6, alquilsulfonamida C1-4, alquilsulfinilo C-,-4, alquilsulfonilo C1-4l alquiltio C1-4, alquilureilo C-i- , carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.7, dialquilcarboxamida C2-6, halógeno, haloalcoxi C1- , haloalquilo C1- , haloalquilsulfinilo Ci- , haloalquilsulfonilo C -4, haloalquiltio Ci- , hidroxilo y nitro; o dos grupos adyacentes de R 4, R15, R16 y R-,7 junto con los átomos a los cuales se unen forman un grupo cicloalquilo, cicloalqueniio o heterocíclico de 5, 6 o 7 miembros fusionado con Ar-, donde el grupo de 5, 6 o, 7 miembros está opcionalmente sustituido con halógeno; y R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-8, alquinilo C2-6, amino, arilo, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C1-4, halógeno, heteroarilo e hidroxilo; y donde dicho alquilo C -8, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C -5, aciloxi C1-5, alcoxi C -4, alquilo C1-8, alquilamino C-,.4, alquilcarboxamida alquiltiocarboxamida Ci-4, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo Ci-4, alquiltio Ci-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3.6, cicloalquilo C3-6- eteroalquileno C -3, dialquilamino C2.6, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, alquilsulfonamida C-¡-4, alquilsulfinilo Ci- , alquilsulfonilo Ci.4, alquiltio Ci-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C1-6) carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-s, heteroalquileno C1-3, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2.6, alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi C1- , haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo Ci-4, haloalquilo C1-4, haloalquiltio Ci-4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino y nitro; o R2 es -Ar2-Ar3 donde Ar2 y Ar3 son cada uno independientemente arilo o heteroarilo opcionaimente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por H, acilo C1-5, aciloxi C -5, alcoxi C1-4, alquilo C1-8, alquilcarboxamida C1- , alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfinilo C1-4, alquilsulfonilo Ci- , alquiltio C1-4, amino, alquilamino C -4, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3_6, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C-,.4, halógeno, hidroxil y nitro; o R2 es un grupo de Fórmula (B): 9 (B) donde: R19 es H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-7, arilo, heteroarilo u OR2i; y R20 es F, Cl, Br, CN o NR22 23; donde R2i es H, alquilo C1-8 o cicloalquilo C3-7, y R22 y R23 son independientemente H, alquilo Ci_8, cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo; o R2 es un grupo de Fórmula (C): ¿P R24 (C) donde: G es: i) -C(O)-, -C(0)NR25-, -NR25C(0)-, -NR25-, - NR25C(0)0-, -OC(0)NR25-, -CR25R26NR27C(0)-, CR25R26C(0)NR2 -,-C(0)0-, -OC(O)-, -C(S)-, -C(S)NR25-, - C(S)0-, -OC(S)-, -CR2SR26-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- o un enlace cuando D es CR2R3, o ii) -CR25R26C(0)-, -C(O)-, -CR25R26C(0)NR27-, C(0)NR25-, -C(0)0-, -C(S)-, -C(S)NR25-, -C(S)0-, -CR25R26-, -S(0)2-, o un enlace cuando D es NR2, donde R25, R26 y R27 son cada uno independientemente H o alquilo 8; y R2 es H, alquilo C -8, cicloalquilo C3-7, fenilo, heteroarilo o heterocíclico, cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C -5, aciloxi Ci,8, alquenilo C2-6, alcoxi C1-4, alquilo C^.r, alquilamino C1-4, alquilcarboxamida Ci-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida Ci_4, alquilsulfinilo C1- , alquilsulfonilo C1-4) alquiltio C1-4, alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1-4, amino, carboalcoxi C1-B, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6, dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi Ci-4, haloalquilo C1-4, haloalquilsulfinilo Ci-4, haloalquilsulfonilo C1-4, haloalquilo C - , haloalquiltio C1- l halógeno, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro, fenilo, fenoxi y ácido sulfónico, donde dichos alcoxi C1-4, alquilo C1-7, alquilamino C-,-4, heteroarilo, fenilo y fenoxi están cada uno opcionalmente sustituidos con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados del grupo formado por acilo C1-5, aciloxi C1-5, alcoxi C1- ] alquilo C1-8l alquilamino C -4, alquilcarboxamida C1-4, alquiltiocarboxamida C1-4, alquilsulfonamida Ci-4, alquilsulfinilo C -4, alquilsulfonilo C-i-4, alquiltio C1- , alquiltioureilo C1-4, alquilureilo C1-4l amino, carboalcoxi C1-6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-7, dialquilamino C2-8, dialquilcarboxamida C2-6, dialquiltiocarboxamida C2-6l dialquilsulfonamida C2-6, alquiltioureilo C1-4, haloalcoxi C1- , haloalquilo Ci- , haloalquilsulfinilo C1-4, haloalquilsulfonilo C-i-4, haloalquilo C -4, haloalquiltio C -4, halógeno, heterocíclico, hidroxilo, hidroxilamino, nitro y fenilo; siempre que Z y U no sean ambos N. para utilizarse en un método para disminuir la ingesta de alimentos, inducir saciedad, o controlar o reducir el aumento de peso de un cuerpo humano o animal mediante terapia. 144. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , 32, 37 o 67 para utilizarse en disminuir la ingesta de alimentos, inducir saciedad, o controlar o reducir el aumento de peso de un cuerpo humano o animal mediante terapia. 145. El método para producir una composición farmacéutica comprendiendo mezclar al menos un compuesto de la reivindicación 1 , 32, 37 o 67 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. RESU EN La presente invención se refiere a ciertos derivados arilo y heteroarilo fusionados de la Fórmula (I) que son moduladores del metabolismo. En consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles para la profiláxis o el tratamiento de trastornos metabólicos y sus complicaciones, tales como diabetes y obesidad.
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