MXPA05011735A - Composiciones farmaceuticas que comprenden combinaciones de analgesicos y anticonvulsivantes para el tratamiento del dolor agudo y cronico. - Google Patents

Abstract

La presente invencion esta relacionada con la industria farmaceutica en general y con la industria farmaceutica preparadora de medicamentos para el tratamiento de condiciones de dolor agudo y cronico. La composicion se caracteriza por comprender una combinacion de un analgesico y un anticonvulsivante en donde el analgesico es conocido cono Tramadol y el farmaco anticonvulsivante es conocido como Gabapentina, en donde el Tramadol se encuentra presente en una proporcion con respecto al peso total de la formulacion del 3 al 8.3% y la Gabapentina se encuentra presente en una proporcion con respecto al peso total de la formulacion del 16 al 83%.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN COMBINACIONES DE ANALGÉSICOS Y ANTICONVULSIVANTES PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR AGUDO Y CRÓNICO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención describe una composición farmacéutica que comprende una combinación de un analgésico conocido como Tramadol y un fármaco anticonvulsivante conocido como Gabapentina y para el uso farmacológico de la composición en el tratamiento de condiciones de dolor agudo y crónico; la composición produce un producto de combinación con propiedades mejoradas que requiere menos cantidad de cada ingrediente y produce un efecto sinérgico.

ANTECEDENTES El dolor es la razón mas común entre pacientes para el cuidado médico. El dolor agudo y crónico es debilitante, su recuperación es lenta, interfiere con las actividades diarias y se manifiesta como un decremento en la calidad de vida de los pacientes.

El dolor agudo con frecuencia está asociado con el antecedente de una lesión identificable o trauma, responde a opciones terapéuti- cas y se resuelve en menos de 1 a 3 meses. El dolor crónico es un reto para el manejo por que la patogénesis muchas veces no es clara, con menor oportunidad de predecir el curso de la recuperación. Para los pacientes que ya se encuentran en un estrés finan-ciero y psicológico, así como por un pronóstico ambiguo es devastador.

El dolor crónico es definido como aquel que excede de 3 meses de duración, puede ser continuo o episódico o ambos. El dolor crónico es acompañado de estrés emocional, ¡ncremento de la irritabilidad, depresión, abstinencia social, distress financiero, pérdida de la libido, disturbios del sueño, disminución del apetito y/o pérdida de peso.

Ejemplo de estos dolores tenemos el dolor neuropático, post-herpético, neuropatía diabética, neuropatía alcohólica, dolor por cáncer, neuralgia de trigémino, fibromialgias.

El plan farmacológico comienza una vez que se ha identificado el tipo de dolor y su origen (agudo o crónico, nociceptivo o neuropático).

Existe una extensa cantidad de agentes farmacológicos para el manejo del dolor, sin embargo, debe ser considerado la adminis-tración concomitante de diferentes medicamentos utilizados para el dolor, para lograr una eficacia analgésica por diferentes mecanismos de acción, para lograr reducir las concentraciones de principios activos, aumentar la sinergia analgésica y reducir los eventos adversos.

El Tramadol es un derivado fenil-sustituido aminometil-ciclohexano y químicamente es el (±) c/s-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxyfenil) ciciohexanol y correponde a la fórmula: El Tramadol es un agente que actúa centralmente y generalmente es clasificado como analgésico opioide, pero su mecanismo de acción no está totalmente entendido. Es una analgésico eficaz y con potencia comparable a codeína, pentazocina o dextropropoxifeno. De particular importancia son los hallazgos en relación a que el tramadol no precipita síndrome de abstención (Friedepch et al., 1978), implicando ser un agonista opioide puro y sin actividad antagonista. La experiencia clínica ha demostrado que el tramadol es el único entre los analgésicos potentes que actúan centralmente. El uso terapéutico de tramadol no ha sido asociado con efectos co- laterales significativos como depresión respiratoria, constipación (aún administrado a largo plazo) ó sedación (Lehmann et al., 1990). Existe evidencia de que el tramadol exhibe baja afinidad para receptores opioides y poca selectividad para sitios que se ligan a µ - K -, ó d [Hennies et al., 1985,1988] o muestra moderada selectividad µ cuando los ligandos mas específicos son usados [Raffa et al., 1992].

Espinalmente y supraespinalmente el tramadol está asociado con un bajo grado de depresión respiratoria comparado a los otros opioides. Tiene un bajo potencial para taq u if il axis y abuso y es utilizado en el tratamiento a largo plazo del dolor moderado a severo. Los opioides se han utilizado por muchos años como analgésicos para tratar el dolor severo, sin embargo, producen efectos adver-sos indeseables y como resultado no pueden ser siempre administrados repetidamente o en dosis altas. Dentro de los efectos adversos que se han reportado y especialmente con la administración de tramadol en dosis altas (100 mg) en pacientes mexicanos se encuentran las nauseas, vómitos, sedación. Para reducir los efectos colaterales de opioides se han combinado estos con otras drogas que incluyen agentes analgésicos no opioides, los cuales bajan la cantidad del opioide necesario para producir un grado equivalente de analgesia y se ha reportado que algunas de esos productos combinados tienen la ventaja de requerir menor cantidad de cada ingrediente mientras producen un efecto analgésico sinérgico.

Composiciones incluyendo combinaciones de analgésicos opioides con otras drogas como analgésicos exhiben una variedad de efectos, subaditivos (inhibitorios), aditivos o superaditivos (A. Takemo-r¡, Annals New York. Acad. Sci., 1976, 281, 262).

Como analgésico, el tramadol se ha combinado con otros analgésicos opioides y no opioides. Estas composiciones han mostrado efectos sinérgicos en el tratamiento del dolor mientras se utilizan menores cantidades de ingrediente que producen un grado equivalente de analgesia. Específicamente la patente Americana No. 5,516,803 describe la composición de tramadol y un AINE, particularmente ibuprofeno. La patente Americana No. 5,468,744 describe un tramadol plus cualquiera de los siguientes, oxicodona, codepina o hidrocodona y la patente Americana No. 5,336,691 describe al tramadol en combinación con acetaminofén.

Como una clase, los anticonvulsivantes son medicamentos no conocidos por su utilidad en el tratamiento del dolor neuropático. Sin embargo, ciertos anticonvulsivantes han sido encontrados útiles en el tratamiento del dolor neuropático como en la patente Americana No. 4,513,006 que describe una clase de anticonvulsivantes incluyendo la 2,3,4,5-bis-0-(1-metiletilideno)-beta-D-Fructipiranosa sulfamatos conocida como topiramato. La patente Americana No. 5,760,007 es una incorporación por referencia que describe al topi- ramato para el tratamiento del dolor neuropático, En adición, los anticonvulsívantes que han sido combinados con bloqueadores no tóxicos para el receptor N-metil-d-aspartato (NMDA). Estas composiciones han sido descritas como útiles en el tratamiento del dolor neuropático. Por ejemplo, WO 98/07447 describe ampliamente la combinación de una cantidad de anticonvulsivante para aliviar el dolor neuropático que incluye gabapentina, lamotrigina, ácido valproico, topiramato, famotidina, fenobarbital, difenilhidantoina, fenitoina, mefenitoina, etotoina, mefobarbital, primidona, carbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida, trimetadiona, benzodiacepina, fenacemida, acetazolamida, progabi-da, clonazepam, divalproex sódico, valproato sódico, clobazam, sultiame, dilantin, difenilan o L-5-hidroxitriptofano y un anticonvul-sivante que potencializan la cantidad de un bloqueador de receptores no tóxico para el NMDA. Esta referencia, sin embargo, no muestra la composición sinérgica de la presente invención.

Los anticonvulsivantes también se han combinado con AINE's o analgésicos narcóticos descritos como útiles en el tratamiento del dolor. WO 99/12537 describe una composición del anticonvulsivante gabapentina o pregabalina en combinación con el AINE naproxeno o analgésicos narcóticos. Las combinaciones de anticonvulsivantes y otros medicamentos como analgésicos opioides se han sugerido (Donnadieu, S., et al., Pain Relief, Presse Medícale, 1998, 27/39, 2062-2069). Esta referencia, sin embargo, no muestra la composición sinérgíca de la presente invención.

Ninguna referencia ha descrito una composición farmacéutica que comprenda una combinación de un analgésico que actúa centralmente como el tramadol y un anticonvulsivante como gabapentina que demuestre que la composición tiene un efecto sinérgico con menor cantidad de ingredientes para tratar condiciones de dolor agudo y crónico en mamíferos y en humanos.

La gabapentina está indicada para el tratamiento de crisis convulsivas parciales en adultos y niños mayores de 12 años, sin embargo ha sido utilizada para el manejo del dolor crónico especialmente en pacientes con dolor neuropático y se ha considerado como el tratamiento de primera línea. Está relacionada estructuralmente con el neurotransmisor (gamma-aminobutírico) pero su mecanismo de acción es diferente al de muchos fármacos que hacen sinapsis GABA. Recientes estudios han sugerido que la gabapentína puede tener un papel en el manejo de formas severas de dolor crónico. La modulación del sistema gabaérgico puede ser un tratamiento promisorio para estos desórdenes neuropáticos.

El objetivo de la presente invención es producir un producto de combinación con tramadol y gabapentina que mejore sus propieda-des analgésicas. También es objeto de esta invención producir un producto de combinación que tenga un efecto sinérgico mientras se utilice menor cantidad de cada uno de los ingredientes que proporcione un método para tratar las condiciones de dolor agudo y crónico en mamíferos y humanos con menores efectos colaterales.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL INVENTO Las asociaciones de agentes analgésicos conteniendo dos o más compuestos son ampliamente usadas en la terapéutica; muchas de estas asociaciones son formuladas en un intento de producir mayores efectos analgésicos por una actividad sinérgica, con menor cantidad de cada ingrediente y menores efectos colaterales. El ejemplo uno muestra la actividad sinérgica de la combinación en dolor nociceptivo.

Ejemplo 1 : Se realizó el estudio preclínico experimental comparando el efecto analgésico de tramadol y gabapentina administradas en forma indi-vidual y en combinación utilizando ratas Wistar hembras con un peso de 160 a 180 g las cuales recibieron una inyección intraarti-cular de 0.05 ml de ácido úrico suspendido en aceite mineral dentro de la articulación de la rodilla de la pata trasera izquierda bajo anestesia para producir inflamación y dolor. Fue conectado un electrodo en la región plantar de las patas traseras. Las ratas fue- ron colocadas en un cilindro de 30 cm de diámetro y rotando a 4 rpm por periodos de 2 minutos. Fue registrado el tiempo de contacto entre cada electrodo de las patas traseras de la rata y el cilindro. Los datos se expresan como índice de Funcionalidad (IF). Este es el equivalente al tiempo de contacto de la pata inflamada y do-lorosa y el control de la derecha sin dolor multiplicado por 100. El Índice de funcionalidad alcanzó el cero dos horas después de la aplicación del ácido úrico i n traarticu lar. Al mismo tiempo fueron administrados los medicamentos solos o en combinación, se determinó el índice de Funcionalidad cada 30 minutos por 4 horas. La analgesia se estimó como la recuperación del índice de Funcionalidad (IF). El efecto analgésico acumulado durante el periodo de observación (4 horas) fue el área bajo la curva (AUC) generado de la curva dosis - respuesta. El tramadol fue administrado por vía oral solo a dosis de 3.16, 5.62, 10.0, 17.78, 31.62, 56.23 y 100.0 mg/kg suspendida en carboximetilcelulosa. La gabapentina fue administrada sola a dosis de 31.6, 56.2, 100.0, 177.8, 316.2 suspendida en carboximetilcelulosa (0.5%).

Fue estimada el área bajo la curva para cada mezcla de componentes ensayada y para cada uno de los componentes. Sobre las bases del efecto aditivo de los componentes individuales el área bajo la curva (AUC) fue el equivalente a la suma que fue obtenida. Si el área bajo la curva de la combinación era mayor que la suma del área bajo la curva (AUC) de los medicamentos administrados en forma individual el resultado era considerado como potenciación, y si era igual, fue considerado un efecto analgésico aditivo. Todos los valores en la prueba significaron al menos 6 animales por punto experimental. Los valores observados del área bajo la curva (AUC) para cada una de las mezclas fue comparada con el valor esperado usando la prueba de t de Student. El valor de p < 0.05 fue considerado estadísticamente significativo.

Diseño del estudio: Fueron estudiados los efectos antinocicepti-vos producidos por tramadol y gabapentina administrados individualmente o en combinación.

Primero cada dosis de tramadol (3.16, 5.62, 10.0, 17.78, 31.62, 56.23, 100.0 mg/kg) fue administrada a 6 animales para obtener la Curva Dosis Respuesta correspondiente (CDR) y las dosis de gabapentina sola fueron de 31.6, 56.2, 100.0, 177.8, 316.2.

Las dosis utilizadas para la combinación fueron tramadoi 3.16, 5.62, 10.0 ó 17.78, 31.62, 56.23, 100.0 mg/kg y las de gabapentina 31.6, 56.2, 100.0, 177.8, 316.2 mg/kg. De esta forma se analizó la posible interacción sinergística (24 combinaciones en total).

El sinergismo entre gabapentina y tramadol fue calculado con el análisis de superficie de interacción sinergística y un método iso-bolográfico (Tallarida et al., 1989). El área bajo la curva (AUC) fue calculado para cada una de las combinaciones y para cada uno de los componentes.

Resultados: El ácido úrico indujo una disfunción completa de la pata en 2.5 horas correspondiendo al índice de Funcionalidad (IF) de cero. Las ratas que recibieron ei vehículo (metílcelulosa al 0.5%) no mostraron recuperación significativa del índice de Funcionalidad durante el periodo de observación de 4 horas.

Efectos antinociceptivos de drogas ensayadas individualmente.

Ambas drogas gabapentina y tramadol incrementaron el área bajo la curva (AUC) en forma dosis dependiente.

La gabapentina (316.2 mg/kg) produjo un efecto analgésico total de 121.5 130.3 unidades de área (AUC); el tramadol (56.23 mg/kg) produjo un efecto analgésico total de 207.7 +. 24.7 unidades de área (AUC).

Efectos antinociceptivos de drogas ensayadas en combinación.

Catorce de las combinaciones de gabapentina + tramadol produjeron efectos aditivos antinociceptivos y 10 produjeron potenciación con límites de confianza del 95% (P<0.05).

La combinación que produjo los mayores efectos antinocicéptivos fue gabapentina 316.2 mg/kg + tramadol 56.23 mg/kg 329.2 + 55.0 unidades de área (AUC). De estos datos se concluye que la gabapentina es un poderoso potenciador de la antinocicepción del tramadol; la coadministración de gabapentina y tramadol produjeron mayor efecto antinociceptivo que el observado después de dosis individuales; los efectos antinociceptivos potenciados no fueron acompañados de mayores efectos colaterales; el hecho de que la combinación de gabapentina + tramadol produjera mayores efectos de potenciación fue un dato interesante, el consumo de gabapentina y tramadol fue mas bajo cuando las dos drogas son administradas juntas.

El ejemplo 2 muestra la actividad sinérgica de la combinación en el dolor neuropático.

Ejemplo 2: Se realizó un estudio clínico cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y tolerancia en sujetos con dolor neuropático. Se trató de un estudio fase III, prospectivo, doble ciego, aleatorizado consistente en 3 fases/etapas: Valoración, Tratamiento, Post-tratamiento. Se incluyeron 50 sujetos, la aleatorización fue estratificada en propor-c i ón 1 : 1 a dos grupos de tratamiento: Grupo 1: Sujetos que tuvieran diagnóstico de neuropatía diabética (25 sujetos) y Grupo 2: Suje-tos que tuvieran diagnóstico de neuralgia post-herpética. Se utili- zaron regímenes de tratamiento similares.

Población de estudio: Sujetos masculinos y/o femeninos mayores de 18 años de edad, con diagnóstico de neuropatía diabética y/o neuralgia post-herpética, que requirieran el uso de un analgésico como Tramadol y un anticonvulsivante como Gabapentina, para el dolor de moderado a severo. Se administró una cápsula cada 12 horas durante 30 días de tratamiento.

Resultados: Ingresaron 38 sujetos del sexo femenino, y 12 sujetos del sexo masculino el promedio de edad fue de 55.5 años, previa firma del consentimiento informado y reuniendo los criterios de inclusión, se inicio la administración del fármaco de estudio.

En el grupo 1: todos los pacientes contaban con antecedentes de DM tipo 2 de al menos 15 años de evolución, con diagnostico de Polineuropatia periférica distal en 25 (100%) de los sujetos incluidos, con presentación simétrica y distal en miembros inferiores, caracterizado por dolor urente, intenso de predominio nocturno en el 100% (25 sujetos) de los pacientes, hiperestesias en el 98%( 24 sujetos) de los casos, manifestaciones clínicas de al menos 2 meses de evolución. Tabla 1.

Tabla 1. Características diagnósticas y manifestaciones clínicas Grupo 1.

En la valoración de la escala análoga visual el 96% mencionaron dolor moderado a intenso, en el 4% restante lo manifestaron intenso y de predominio nocturno.

En la escala de dolor de Lans se documento un promedio de puntuación de 15.

Durante la exploración sensorial el 98% (24 sujetos), se determinó alodinia en miembros pélvicos, y de ellos el 24% presentó umbral de pinchazo alterado (UP bajo), estableciéndose una puntuación total promedio de 18 puntos, documentándose que existen los mecanismos neuropáticos que contribuyen al dolor.

En el grupo 2: se incluyeron 25 sujetos con diagnóstico de neuropatía postherpética 21 del sexo femenino y 4 del sexo masculino. Tabla 4, promedio de edad de 66.2 años, los cuales reunieron criterios de inclusión y firmaron la carta de consentimiento informado en ninguno de los casos coexistió patología activa herpética, con antecedentes de al menos 1 mes de dolor, posterior a la desaparición de las lesiones vesiculosas propias del Herpes Zoster, estableciéndose el diagnóstico de dolor asociado al zóster en el 100% de los casos, en el 96% de los casos ( 24 sujetos), se documentó neuropatía postherpética torácica, y en el 4% restante (1 sujeto), la presentación fue Neuropatía post-herpética a nivel de la rama del trigémino.

La evaluación con escala análoga visual documento dolor moderado en el 46% de los casos y dolor severo en el 4% restante.

En la valoración por medio de la escala de dolor de Lans se reportó una puntuación promedio de 20, y en la exploración sensorial el 98% de los pacientes presentaron alodinia, el umbral de pinchazo fue de UP elevado.

EVALUACIÓN DE EFICACIA VISITA 3. El investigador determinó la respuesta clínica en la visita 3 al comparar los signos y síntomas con los que se registraron en la admisión, la respuesta clínica fue valorada como sigue: Curado: Resolución de signos y síntomas asociados a la afección activa. Mejoró: Resolución incompleta de signos y síntomas asociados con la afección pero que no requieren terapia adicional.

Falló: No hay respuesta a la terapia (también puede ser designado si el sujeto descontinuó el fármaco en estudio debido a una falla del tratamiento después de 48 horas de terapia).

Incapaz de evaluar: Debido a la administración insuficiente del fármaco de estudio (48 horas o menos), el sujeto no regresó a las evaluaciones, etc.

Durante el curso del estudio clínico los pacientes manifestaron cambios importantes, tanto en cuestiones emocionales así como su calidad de vida se documento en el 88% de los casos (44 sujetos), disminución paulatina en la intensidad de dolor con cambios significativos en la visita final, incluso algunos pacientes solicitaban ampliar el tiempo del estudio ya que referían temor a volver a pre-sentar las manifestaciones dolorosas reportadas en la admisión.

En la escala análoga visual de dolor moderado reportado en ambos grupos 43 sujetos, se presentó un descenso significativo, hasta establecerse en leve, al final del tratamiento, el investigador determinó curación, ya que documento resolución de signos y síntomas asociados a la afección activa, mencionando reincorporación en sus actividades diarias de manera absoluta, en la evaluación de Lans la puntuación también tuvo un descenso significativo a obtenerse un puntaje inferior de 8. Tabla 2 y 3.

TABLA 2. ESCALA ANÁLOGA VISUAL AMBOS GRUPOS En 3 sujetos fue documentado incapaz de evaluar, ya que estos pacientes no acudieron a visita final del tratamiento en el grupo 2, en el grupo 2 todos los pacientes concluyeron el estudio de investigación. TABLA 3. EVALUACIÓN EFICACIA Se reportaron 3 (6% de los casos) eventos adversos no serios que ameritaron modificar el horario de la administración preferiblemente post- prandial los cuales se caracterizaron por mareo (1 evento) y nauseas (2 eventos) no ameritaron suspender la terapia de estudio ni recibir terapia concomitante.

CONCLUSIONES El dolor neuropático es un síndrome doloroso muy complejo, con diversos síntomas y signos que fluctúan con el tiempo en su número e intensidad. El dolor es resultante del daño o alteración del sistema nervioso, ya sea a nivel periférico, central o ambos, pro- duciéndose una alteración en la transmisión nerviosa del dolor, por lo que se desencadena en ausencia de estímulos reconocibles. Es muy frecuente en la práctica clínica, observándose en un 2-40% de la población. Es muy diverso en cuanto a mecanismos fisiopatogé-nicos, topografías y manifestaciones clínicas. Es frecuente que pacientes con el mismo síntoma refieran distintos síntomas. Ejemplos de síndromes con dolor neuropático son: los casos debidos a infección (neuralgia postherpética, HIV asociado a neuralgia); las alteraciones metabólicas (neuropatía diabética); síndrome de dolor regional complejo; trauma del nervio periférico o atrapamiento (como en la neuralgia del trigémino o el dolor del miembro fantasma); síndrome de dolor post-accidente isquémico cerebovascuiar; traumatismo de tronculares nerviosos; algunos tipos relacionados con las neoplasias o con su tratamiento; alteraciones de la médula espinal como la esclerosis múltiple.

La diabetes mellitus es la enfermedad endocrina más frecuente, su incidencia oscila entre 1 y 2% de la población. La forma más frecuente es la diabetes mellitus no ¡nsulinodependientes (DMNID). El dolor neuropático es una de las complicaciones más frecuentes y molestas del paciente diabético, afectando aproximadamente a un 45% de los diabéticos de más de 25 años de evolución y a más del 50% de pacientes diabéticos de más de 60 años de edad. El dolor puede presentarse en varios de los distintos tipos de neuropatía diabética, pero tiene una incidencia y grado de intensidad variable y su naturaleza es subjetiva. Aunque rara vez causa directa de mortalidad, sí es de morbilidad y puede afectar casi a cualquier parte del sistema nervioso Neuropatía periférica- Polineuropátia periférica. Es la forma más frecuente de presentación. Su localización suele ser simétrica y distai en MMII con distribución "en calcetín" y produce acorchamiento, parestesias, hiperestesias intensas y dolor. El dolor puede ser intenso y urente como en el tabes dorsal (psudotabes) y suele empeorar por la noches, acompañándose de hiperestesias que hacen que el paciente no tolere el roce de la sabanas.

La afectación de las fibras propiocetivas origina alteraciones de la marcha y artropatía (articulación de Charcot). A la exploración física destaca la abolición de los reflejos tendinosos y la pérdida de la sensibilidad vibratoria. Polineuropatía simétrica proximal. Se caracteriza principalmente por una pérdida de fuerza que afecta sobre todo a cintura pelviana. Por mencionar algunas.

El dolor neuropático del diabético se asocia frecuentemente con una repercusión en el estado de ánimo, alteraciones dei sueño, sufrimiento emocional, deterioro funcional y alteraciones en las relaciones sociales. Por lo que la calidad de vida del paciente disminuye de manera considerable. No obstante, sólo una minoría de los pacientes que presentan neuropatía diabética refiere sintomatolo- gía clínica, por lo que la ausencia de síntomas no descarta la presencia de la neuropatía.

La neuralgia postherpética (NPH) no es una continuación del her-pes zoster, sino una complicación del mismo.

El HZ es una enfermedad ocasionada por un ADN virus, caracterizada por dolor radicular unilateral, que se suele acompañar de una erupción vesiculosa, normalmente limitada al dermatoma inervado por un mismo ganglio sensitivo, automilitada en el tiempo a unas tres semanas, resolviéndose habitualmente sin complicaciones. Se entiende por NPH el dolor continuo a lo largo de un nervio y de sus ramificaciones, por lo común sin fenómenos inflamatorios, que acontece durante más de un mes una vez desaparecidas las lesio-nes cutáneas, otros autores lo consideran a partir de dos meses.

Se han utilizado con éxito terapias múltiples en el tratamiento del dolor neuropático. De los ensayos clínicos comparativos y aleatorizados destacan los realizados en neuropatías diabéticas y neuralgias postherpéticas. Pero también se ha comprobado su eficacia y seguridad en otros síndromes dolorosos neuropáticos de diferentes etiologías.

Los opiáceos agonistas puros. En Alemania, desde 1977 ha mos-trado ser válido en el tratamiento del dolor severo y moderado de todos orígenes. En los últimos años el uso de estos para analgesia ha ido en incremento en otros países. En 1966 la Organización Mundial de la Salud recomendó su uso de en segundo escalón para el tratamiento del dolor tumoral.

Se concluye que el dolor neuropático, intenso e incapacitante suele ser resistente al tratamiento analgésico habitual, motivo por lo que la asociación con un fármaco anticonvulsivante como la Gabapentina que actúa sobre receptores específicos implicados en la génesis y el mantenimiento de la iperexitabil ¡dad y Tramadol un analgésico opiáceo agonista puro para el manejo del dolor severo y moderado de todos ios orígenes, a mostrado ser segura y eficaz en el tratamiento del dolor neuropático.

El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos medios en la materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en ia presente invención. Sin embargo, cualquier persona hábil en el campo de la técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en la presente solicitud, no obstante, si para la aplicación de estas modificaciones en una composición determinada o en el proceso de manufactura del mismo, se requiere de la materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichas estructuras deberán ser comprendidas dentro del alcance de la invención.

Claims (8)

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y, por lo tanto, se relaciona como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Composición farmacéutica para el tratamiento del dolor agudo y crónico caracterizado por comprender una combinación de un analgésico y un anticonvulsivante.

2. Composición farmacéutica tal y como se reclama en la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento analgésico es el Tramadol y/o cualquiera de sus sales y el medicamento anticonvulsivante es la Gabapentina y/o cualquiera de sus sales.

3. Una composición farmacéutica en conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el Tramadol se encuentra presente en una proporción con respecto al peso total de la formulación del 3 al 8.3% y la Gabapentina se encuentra presente en una proporción con respecto al peso total de la formulación del 16 al 83%

4. Una composición farmacéutica en conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el Tramadol se encuentra presente preferentemente en un rango del 4 al 5% y la Gabapentina se en una proporción con respecto al peso total de la formulación en un rango del 40 al 60%.

5. Una composición farmacéutica en conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el Tramadol se encuentra presen-te preferentemente en un una proporción del 4.16% y la Gabapentina se encuentra presente en una proporción con respecto al peso total de la formulación en un 50%.

6. Una composición farmacéutica en conformidad con la reivin-dicación 2, en la que Tramadol se dosifica en un rango de 20 a 50 mg por unidad de dosificación y la Gabapentina se dosifica en un rango de 100 a 500 mg por unidad de dosificación.

7. Una composición farmacéutica en conformidad con la reivindicación 2, en la que Tramadol se dosifica en un rango de 20 a 30 mg por unidad de dosificación, y la Gabapentina se dosifica en un rango de dosificación de 200 a 400 m'g.

8. Una composición farmacéutica en conformidad con la reivin-dicación 2, en la que Tramadol se dosifica en una dosis de 25 mg por unidad de dosificación y la Gabapentina se dosifica en una dosis de 300 mg por unidad de dosificación R E S U E La presente invención esta relacionada con la industria farmacéutica en general y con la industria farmacéutica preparadora de medicamentos para el tratamiento de condiciones de dolor agudo y crónico. La composición se caracteriza por comprender una combinación de un analgésico y un anticonvulsivante en donde el analgésico es conocido como Tramadol y el fármaco anticonvulsivante es conocido como Gabapentina, en donde el Tramado! se encuentra presente en una proporción con respecto al peso total de la formulación del 3 al 8.3% y la Gabapentina se encuentra presente en una proporción con respecto al peso total de la formulación del 16 al 83%.