BRPI0618209A2 - composições farmacêuticas que compreendem combinações de analgésicos e anti-convulsivos para o tratamento de dor aguda e crÈnica - Google Patents

Abstract

<B>COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE COMPREENDEM COMBINAçõES DE ANALGESICOS E ANTI-CONVULSIVOS PARA O TRATAMENTO DE DOR AGUDA E CRÈNICA<D>A presente invenção está relacionada com a indústria farmacêutica em geral e com a indústria farmacêutica produtora de medicamentos para o tratamento de condições de dor aguda e crónica. A composição se caracteriza por compreender uma combinação de uma analgésico e um anti-convulsivo no qual o analgésico é conhecido como Tramadol e o fármaco anti-convulsivo é conhecido como Gabapentina, e no qual o Tramadol se encontra presente em uma proporção com relação ao peso total da formulação de 3 a 8,3% e a Gabapentina se encontra presente em uma proporção com respeito ao peso total da formulação de 16 a 83%.

Description

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE COMPREENDEMCOMBINAÇÕES DE ANALGÉSICOS E ANTI-CONVULSIVOS PARA OTRATAlffiNTO DE DOR AGUDA E CRÔNICA.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção descreve uma composiçãofarmacêutica que compreende uma combinação de um analgésicoconhecido como Tramadol e um fármaco anti-convulsivoconhecido como Gabapentina e para o uso farmacológico dacomposição no tratamento de condições de dor aguda ecrônica; a composição produz um produto de combinação compropriedades melhoradas que requer menos quantidade de cadaingrediente e produz um efeito sinérgico.

ANTECEDENTES

A dor é a razão mais comum entre pacientes para ocuidado médico. A dor aguda e crônica é debilitante, suarecuperação é lenta, interfere com as atividades diárias ese manifesta como uma redução na qualidade de vida dospacientes.

A dor aguda com freqüência está associada comantecedentes de uma lesão identificando o trauma, respondea opções terapêuticas e se resolve em menos de 1 a 3 meses.

A dor crônica é um desafio para a manipulação, pois apatogênese muitas vezes não é clara, com menorpossibilidade de produzir o curso da recuperação. Para ospacientes que já se encontram em estresse financeiro epsicológico, assim como por um prognostico ambíguo édevastador.

A dor crônica é definida como aquela que excede 3meses de duração, pode ser contínuo ou episódico ou ambos.

A dor crônica é acompanhada de estresse emocional, aumento2/18

da irritabilidade, depressão, abstinência social, estressefinanceiro, perda da libido, distúrbios do sono, diminuiçãodo apetite e/ ou perda de peso.

Como exemplos destas dores temos a dorneuropática, pós-herpético, neuropática diabética,neuropatia alcoólica, dor por câncer, neuralgia detrigêmeo, fibromialgias.

O plano farmacológico começa uma vez que se tenhaidentificado o tipo de dor e sua origem (aguda ou crônica,nociceptivo ou neuropático).

Existe uma extensa quantidade de agentesfarmacológicos para a manipulação da dor, sem dúvida, deveser considerada a administração concomitante de diferentesmedicamentos utilizados para a dor, para alcançar umaeficácia analgésica por diferentes mecanismos de ação, paraconseguir reduzir as concentrações de princípios ativos,aumentar a sinergia analgésica e reduzir os eventosadversos.

O Tramadol é um derivado fenil-substituídoaminometil-ciclohexano e quimicamente é o ( + ) eis-2[(dimetilamino) metil[- l-(3- metoxifenil) ciclohexanol ecorresponde a fórmula;

<formula>formula see original document page 3</formula>

O Tramadol é um agente que atua centralmente egeralmente é classificado como analgésico opiõide, mas seumecanismo de ação não está totalmente compreendido. É umanalgésico eficaz e com potência comparável à codeína,pentazocina ou dextropropoxifeno. De particular importânciasão os achados de que o tramadol não desenvolve a síndromede abstinência (Friederich et al., 1978), implicando ser umagonista opióide, mas sem atividade antagonista. Aexperiência clínica tem demonstrado que o tramadol é oúnico entre os analgésicos potentes que atuam centralmente.O uso terapeutico de tramadol não tem sido associado comefeitos colaterais significativos como depressãorespiratória, constipação (quando administrado em longoprazo) ou sedação (Lehmann et al., 1990). Existe evidênciade que o tramadol exibe baixa afinidade para receptoresopióides e pouca seletividade para sítios que ligam a u, k,ou g (Hennies et al. , 1985,1988) ou apresenta moderadaseletividade u quando os ligantes mais específicos sãousados (Raffa et al., 1992).

Espinhalmente e supraespinhalmente o tramadolestá associado com um baixo grau de depressão respiratóriacomparado aos outros opióides. Tem um baixo potencial parataquifilaxia e abuso e é utilizado no tratamento a longoprazo da dor moderada a grave. Os opióides têm sidoutilizados por muitos anos como analgésicos para tratar ador grave, no entanto, produzem efeitos adversosindesejáveis e como resultado não podem ser sempreadministrados repetidamente ou em doses altas. Dentro dosefeitos adversos que foram reportados e especialmente com aadministração do tramadol em doses altas (IOOmg) empacientes mexicanos observa-se náuseas, vômitos, sedação.Para reduzir os efeitos colaterais de opióides tem-secombinado estes com outras drogas que incluem agentesanalgésicos não opiõides, os quais baixam a quantidade doopióide necessário para produzir um grau equivalente deanalgesia e se tem observado que alguns destes produtoscombinados têm a vantagem de necessitar menor quantidade decada ingrediente já que produzem efeito analgésicosinérgico.

Composições incluindo combinações de analgésicosopióides com outras drogas como analgésicos exibem umavariedade de efeitos, sub-ativos (inibidores) , aditivos ousuper-aditivos (A. Takemori, Annals New York. Acad. Sci.,1976, 281,262).

Como analgésico, o tramadol tem sido combinadocom outros analgésicos opióides e não opióides. Estascomposições tem demonstrado efeito sinérgico no tratamentoda dor embora utilizam- se menores quantidades deingredientes que produzam um grau equivalente de analgesia.Especificamente a patente Americana no. 5.516.803 descrevea composição de tramadol e um ΑΙΝΕ, particularmenteibuprofeno. A patente Americana no. 5.468.744 descrevetramadol combinado com qualquer dos seguintes, oxicodona,codepina ou hidrocodona e a patente americana no. 5.336.691descreve o tramadol em combinação com acetaminofeno.

Como uma classe, os anti-convulsivos sãomedicamentos não conhecidos por sua utilização notratamento da dor neuropática. No entanto, certos anti-convulsivos tem sido considerados úteis no tratamento dador neuropática como na patente Americana no. 4.513.006 quedescreve uma classe de anti-convulsivos incluindo a2,3,4, 5-bis-0-(1-metiletilideno)-beta-D-Frucipiranosa5/18

sulfanatos conhecida como topiramato. A patente Americanano. 5.760.007 é uma incorporação por referência quedescreve o topiramato para o tratamento da dor neuropática.

Além disso, os anti-convulsivos que foramcombinados com bloqueadores não tóxicos para o receptor N-metil-d-aspartato (NMDA). Estas combinações têm sidodescritas como úteis no tratamento da dor neuropática. Porexemplo, WO 9807447 descreve amplamente a combinação de umaquantidade anti-convulsivo para aliviar a dor neuropáticaque inclui gabapentina, lamotrigina, ácido valproico,topiramato, famotidina, fenobarbital, difenilhidantoina,fenitoina, mefenitoina, etotoina, mefobarbital, primidona,carbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida,trimetadiona, benzodiacepina, fenacemida, acetazolamida,progabida, clonazepam, divalproex sódico, valproato sõdico,clobazam, sultiame, dilantina, difenilano L-5-hidroxitriptofano e um anti-convulsivo que potencializam aquantidade de um bloqueador de receptores não tóxicos parao NMDA. Esta referência, no entanto, não mostra acomposição sinérgica da presente invenção.

Os anti-convulsivos também tem sido combinadoscom AINE's ou analgésicos narcóticos descritos como úteisno tratamento da dor. W0991253 7 descreve uma composição doanti-convulsivo gabapentina ou pregabalina em combinaçãocom o AINE naproxeno ou analgésicos narcóticos. Ascombinações de anti-convulsivos e outros medicamentos comoanalgésicos opióides tem sido sugerido (Donnadieu, S., etal. , Pain Rellef, Presse Medicale, 1998, 2739, 2062-2069).

Esta referência, no entanto, não mostra a composiçãosinérgica da presente invenção.Nenhuma referência descreveu uma composiçãofarmacêutica que compreenda uma combinação de um analgésicoque atua centralmente como o tramadol e um anti-convulsivocom gabapentina que demonstre que a composição apresentaefeito sinérgico com menor quantidade de ingredientes paratratar condições de dor aguda e crônica em mamíferos e emhumanos.

A gabapentina está indicada para o tratamento decrises convulsivas parciais em adultos e crianças maioresde 12 anos, no entanto, tem sido utilizada para amanipulação de dor crônica especialmente em pacientes comdor neuropática e tem sido considerado como o tratamento deprimeira linha. Está relacionada estruturalmente com oneurotransmissor (gama- aminobutírico) mas seu mecanismo deação é diferente de muitos fármacos que fazem sinapse GABA.Estudos recentes têm sugerido que a gabapentina pode ter umpapel na manipulação de formas graves de dor crônica. Amodulação do sistema gabaérgico pode ser um tratamentopromissor para estudos destas desordens neuropáticas.

O objetivo da presente invenção é produzir umproduto de combinação com tramadol e gabapentina quemelhore suas propriedades analgésicas. Também é objetodesta invenção produzir um produto de combinação queapresente um efeito sinérgico embora se utilize menorquantidade de cada um dos ingredientes proporcionando ummétodo para tratar as condições de dor aguda e crônica emmamíferos e humanos com menores efeitos colaterais.DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

As associações de agentes analgésicos contendodois ou mais compostos são amplamente utilizadas naterapêutica; muitas destas associações são formuladas naintenção de produzir maiores efeitos analgésicos por umaatividade sinérgica, com menor quantidade de cadaingrediente e menores efeitos colaterais. 0 exemplo ummostra a atividade sinérgica da combinação na dornociceptivo.

Exemplo 1;

Foi realizado o estudo pré-clínico experimentalcomparando o efeito analgésico do tramadol e gabapentinaadministradas em forma individual e em combinaçãoutilizando ratos Wistar fêmeas com peso de 160 a 180g asquais receberam uma injeção intra-articular de 0,05ml deácido úrico ressuspenso em óleo mineral dentro daarticulação do joelho da pata traseira esquerda sobanestesia para produzir inflamação e dor. Foi conectado umeletrodo na região plantar das patas traseiras. As ratasforam colocadas em um cilindro de 3 Ocm de diâmetro ecentrifugadas a 4rpm por períodos de 2 minutos. Foiregistrado o tempo de contato entre cada eletrodo das patastraseiras do rato e do cilindro. Os dados são expressoscomo índice de funcionalidade (IF) . Este é equivalente aotempo de contato da pata inflamada e dolorida e o controleda direita sem dor multiplicado por 100. 0 índice defuncionalidade alcançou o zero duas horas depois daaplicação do ácido úrico intra-articular. Ao mesmo tempoforam administrados os medicamentos sozinhos ou emcombinação, determinou-se o índice de funcionalidade a cada30 minutos durante 4 horas. A analgesia foi estimada como arecuperação do índice de funcionalidade (IF) . 0 efeitoanalgésico acumulado durante o período de observação (4horas) foi a área sob a curva (AUC) gerando a curva dose-resposta. O tramadol foi administrado por via oral sozinhoem doses de 3.16, 5.62, 10.0, 17.78, 31.62, 56.23 e 100.0mg/kg ressuspenso em carboximetilcelulose. A gabapentinafoi administrada sozinha em doses de 31.6, 56.2, 100.0,177.8, 316.2 ressuspensa em carboximetilcelulose (0,5%).

Foi estimada a área sob a curva para cada mistura decomponentes ensaiada e para cada um dos componentes. Sobreas bases do efeito aditivo dos componentes individuais aárea sob da curva (AUC) foi equivalente a soma que foiobtida. Se a área sob da curva da combinação era maior quea soma da área sob da curva (AUC) dos medicamentosadministrados em forma individual o resultado eraconsiderado como potencial, e se era igual, foi consideradoum efeito analgésico aditivo. Todos os valores no testesignificaram pelo menos 6 animais por ponto experimental.Os valores observados da área sob da curva (AUC) para cadauma das misturas foi comparada com o valor esperado usandoa teste de t Student. O valor de p<0,05 foi consideradoestatisticamente significativo.

Desenho do estudo

Foram estudados os efeitos anti-noceptivos produzidospor tramadol e gabapentina administrado individualmente ouem combinação.

Primeiro cada dose de tramadol (3.16, 5.62, 10.0,17.78, 31.62, 56.23 e 100.0 mg/kg) foi administrada em 6animais para obter a Curva dose resposta correspondente(CDR) e as doses de gabapentina sozinhas foram de 31.62,56.23 e 100.0, 177.8, 316.2.

As doses utilizadas para a combinação foram tramadol3,16, 5,62, 10,0, 17,78, 31,62, 56,23 e 100,0 mg/kg e as degabapentina 31,62, 56,23 e 100,0, 177,8, 316,2 mg/kg. Destaforma foram analisados a possível interação sinergística(24 combinações no total).

O sinergismo entre gabapentina e tramadol foicalculado com a análise de superfície de interaçãosinergística e um método isobolográfico (Tallarida et al.,198 9). A área sob da curva (AUC) foi calculada para cadauma das combinações e para cada um dos componentes.

Resultados

0 ácido úrico induziu uma disfunção completa da pataem 2,5 horas correspondendo ao índice de funcionalidade(IF) zero. Os ratos que receberam o veículo (metilcelulosea 0,5%) não apresentaram recuperação significativa doíndice de funcionalidade durante o período de observação de4 horas.

Efeitos anti-nociceptivos de drogas testadasindividualmente.

Ambas as drogas gabapentina e tramadol aumentaram aárea sob da curva (AUC) de forma dose dependente.

A gabapentina (316,2 mg/kg) produziu um efeitoanalgésico total de 121,5 ± 30,3 unidades de área (AUC); otramadol (56,23 mg/kg) produziu um efeito analgésico totalde 207,7 ± 24,7 unidades de área (AUC).

Efeitos anti-nociceptivos de drogas testadas em combinação

Catorze das combinações de gabapentina + tramadolproduziram efeitos aditivos anti-nociceptivos e 10produziram potenciação com limites de confiança de 95%(p<0,05).

A combinação que produziu os maiores efeitos anti-noceptivos foi gabapentina 316,2 mg/kg + tramadol 56,23mg/kg 329,2 ± 55,0 unidades de área (AUC).

Destes dados conclui-se que a gabapentina é umpoderoso potenciador da anti-nocicepção do tramadol; a co-administração de gabapentina e tramadol produz maior efeitoanti-noceptivo que o observado depois das dosesindividuais; os efeitos anti-noceptivos potenciados nãoforam acompanhados de maiores efeitos colaterais; o fato deque a combinação de gabapentina + tramadol produzirammaiores efeitos de potenciação foi um dado interessante, oconsumo de gabapentina e tramadol foi mais baixo quando asdrogas são administradas juntas.

O exemplo 2 mostra a atividade sinérgica da combinaçãona dor neuropática.

Exemplo 2

Foram realizados estudos clínicos cujo objetivo foiavaliar a eficácia e tolerância em pessoas com dorneuropática. Tratou-se de um estudo fase III, prospectivo,duplo cego, aleatorizado consistindo de 3 fases/ etapas;Validação, tratamento, pos- tratamento. Foram incluídas 50pessoas, a aleatorização foi estratifiçada em proporção 1;1a dois grupos de tratamento. Grupo 1; pessoas que tiveramdiagnóstico de neuropatia diabética (25 pessoas) e Grupo 2;pessoas que tiveram diagnóstico de neuralgia pós-herpética. Foram utilizados regimes de tratamentosimilares.

População de estudo

Indivíduos masculinos e/ou femininos maiores de 18anos de idade, com diagnóstico de neuropatia diabética e/ouneuralgia pos-herpética, que fizeram o uso de um analgésicocom Tramadol e um anti-convulsivo com Gabapentina, para ador moderada a grave. Foi administrada uma cápsula a cada12 horas durante 30 dias de tratamento.Resultados

Foram tratados 3 8 indivíduos do sexo feminino e 12indivíduos do sexo masculino e a média de idade foi de 55,5anos, com autorização prévia de consentimento informado ereunindo os critérios de inclusão, iniciou-se aadministração do fármaco de estudo.

No Grupo 1 todos os pacientes contavam comantecedentes de DM tipo 2 de pelo menos 15 anos deevolução, com diagnóstico de Polineuropatia periféricadistai em 25 (100%) dos invidíduos incluídos, comapresentação simétrica e distai em membros inferiores,caracterizado por dor ardente, intenso de predomínionoturno em 100% (25 indivíduos) dos pacientes,hiperestesias em 98% (24 indivíduos) dos casos,manifestações clínicas de pelo menos 2 meses de evolução. .

Tabela 1. Características diagnosticas e manifestaçõesclínicas

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Na validação da escala análoga visual é 96%mencionaram dor moderada a intensa, os 4% restantesmanifestaram como intenso e de predomínio noturno.Na escala de dor de Lans foi documentado uma média depontuação de 15.

Durante a exploração sensorial 98% (24 indivíduos),foram determinados alodinia em membros pélvicos, e deles24% apresentou limiar de pontadas alterado (UP baixo) ,estabelecendo-se uma pontuação total em média de 18 pontos,documentando-se que existem os mecanismos neuropáticos quecontribuem para a dor.

No Grupo 2 foram incluídos 25 indivíduos comdiagnóstico de neuropatia põs-herpética 21 do sexo femininoe 4 do sexo masculino. Tabela 4, média de idade de 66,2anos, os quais reuniram critérios de inclusão e assinaram odocumento de consentimento informando em nenhum dos casos aco-existência de patologia ativa herpética, comantecedentes de pelo menos 1 mês de dor, posterior aodesaparecimento das lesões vesiculosas próprias do herpesZoster, estabelecendo-se o diagnostico de dor associado aoZõster em 100% dos casos, em 96% dos casos (24 indivíduos),foi documentado neuropatia pos- herpética torácica, e em 4%restante (1 indivíduo), a apresentação de neuropatia pos-herpética em nível do ramo do trigêmeo.

A avaliação com escala análoga visual documentou dormoderada em 46% dos casos e dor grave em 45 restantes.

Na validação por meio da escala de dor de Lans seobservou uma pontuação média de 20 e na exploraçãosensorial 98% dos pacientes apresentaram alodinia, o limiarde pontadas foi de UP elevado.

AVALIAÇÃO DE EFICÁCIA VISITA 3

O investigador determinou a resposta clínica na visita3 ao comparar os sinais e sintomas com os que foramregistrados na administração, a resposta clínica foivalidada como segue:

Curado: Resolução de sinais e sintomas associados àafecção ativa.

Melhorou: Resolução incompleta de sinais e sintomasassociados com a afecção, mas que não requerem terapiaadicional.

Falhou: Não há resposta a terapia (também pode serdescartado se o indivíduo descontinuou o fármaco em estudodevido a uma falta de tratamento depois de 48 horas deterapia).

Incapaz de avaliar: Devido à administraçãoinsuficiente do fármaco de estudo (48 horas ou menos), oindivíduo não voltou as avaliações, etc.

Durante o curso do estudo clínico os pacientesmanifestaram mudanças importantes, tanto em questõesemocionais assim como sua qualidade de vida foi observadaem 88% dos casos (44 indivíduos), diminuição paulatina naintensidade de dor com mudanças significativas na visitafinal, alguns pacientes solicitaram ampliar o tempo deestudo já que tinham medo de voltar a apresentar asmanifestações dolorosas reportadas na admissão.

Na escala análoga visual de dor moderada reportada emambos os grupos 43 indivíduos, apresentaram uma quedasignificativa, até estabelecer-se de leve, no final dotratamento, o investigador determinou cura, já que odocumento de resolução de sinais e sintomas associados àafecção ativa, mencionando reincorporação em suasatividades diárias de maneira absoluta, na avaliação deLans a pontuação também teve um decréscimo significativo aoobter pontuação inferior a 8. Tabela 2 e 3.

TABELA 2. ESCALA ANÁLOGA VISUAL AMBOS OS GRUPOS.

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Em 3 indivíduos foi documentado incapaz de avaliar, jáque estes pacientes não compareceram a visita final dotratamento no grupo 1, no grupo 2 todos os pacientesconcluíram o estudo de investigação.

TABELA 3. AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA.

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Foram reportados 3 (6% dos casos) eventos adversos nãosérios que mereceram modificar o horário da administraçãopreferivelmente pós- prandial os quais se caracterizarampor mal- estar (1 evento) e náuseas (2 eventos) nãomereceram suspender a terapia de estudo nem receber terapiaconcomitante.

CONCLUSÕES

A dor neuropática é uma síndrome dolorosa muitocomplexa, com diversos sintomas e sinais que flutuam com otempo em seu numero e intensidade. A dor é resultante dodano ou alteração do sistema nervoso, seja em nívelperiférico, central ou ambos, resultando numa alteração natransmissão nervosa da dor, já que se desencadeia naausência de estímulos reconhecíveis. É muito freqüente naprática clínica, observando-se em 2-40% ,da população. Émuito diverso em relação aos mecanismos fisiopatogênicos,topografias e manifestações clínicas. É freqüente que empacientes com o mesmo sintoma apresentem sintomasdistintos. Exemplos de síndromes com dor neuropática são;os casos devidos a infecção (neuralgia pos- herpética, HIVassociado a neuralgia); as alterações metabólicas(neuropatia diabética); síndrome de dor regional complexa;trauma do nervo periférico ou esmagamento (como naneuralgia do trigêmeo ou a dor do membro fantasma);síndrome da dor pos- acidente isquêmica cérebro-vascular;traumatismo de troncos nervosos; alguns tipos relacionadoscom as neoplasias ou com seu tratamento; alterações damedula espinhal como a esclerose múltipla.

A diabetes mellitus é a doença endócrina maisfreqüente, sua incidência oscila entre 1 e 2% da população.A forma mais freqüente é a diabetes mellitus nãoinsulinodependentes (DMNID) . A dor neuropática é uma dascomplicações mais freqüentes e moléstias do pacientediabético, afetando aproximadamente 45% dos diabéticos demais de 25 anos de evolução e mais de 50% de pacientesdiabéticos com mais de 60 anos de idade. A dor podeapresentar-se em vários dos distintos tipos de neuropatiadiabética, mas tem uma incidência e grau de intensidadevariável e sua natureza é subjetiva. Embora raramente causadireta de mortalidade, é causa de morbidade e pode afetarpraticamente qualquer parte do sistema nervoso.Neuropatia periférica

Polineuropatia periférica. É a forma mais freqüente deapresentação. Sua localização pode ser simétrica e distaiem MMII com distribuição em meia e produz endurecimento,paralisias, hiperestesias intensas e dor. A dor pode serintensa e ardente como em tabes dorsal (psudotabes) e podepiorar durante a noite, acompanhando-se de hiperestesiasque fazem com que o paciente não tolere o toque doslençóis.

A afetação das fibras propiocetivas origina alteraçõesdo movimento e artropatia (articulação de Charcot). Aexploração física destaca a abolição dos reflexostendinosos e a perda da sensibilidade vibratória.

Polineuropat ia. simétrica proximal. Caracteriza-seprincipalmente pela perda de força que afeta sobre toda acintura pelviana. Mencionaremos algumas.

A dor neuropática do diabético se associafreqüentemente com uma repercussão no estado de ânimo,alterações do sono, sofrimento emocional, deterioraçãofuncional e alterações nas relações sociais. Assim, aqualidade de vida do paciente diminui de formaconsiderável. Não obstante, somente uma minoria dospacientes que apresentam neuropatia diabética referesintomatologia clínica, já que a ausência de sintomas nãodescarta a presença da neuropatia.

A neuralgia pos- herpética (NPH) não é uma continuaçãodo herpes zoster, mas uma complicação do mesmo.

O HZ é uma doença causada por um vírus DNA,caracterizada por dor radicular unilateral, que pode seacompanhar de uma erupção vesiculosa, normalmente limitadaao dermatoma inervado pelo mesmo gânglio sensitivo, auto-limitada no tempo a umas três semanas, resolvendo-sehabitualmente sem complicações. Entende-se por NPH a dorcontínua em torno de um nervo e de suas ramificações,comumente sem fenômenos inflamatórios, que acontece durantemais de um mês uma vez desaparecidas as lesões cutâneas,outros autores a consideram a partir de dois meses.

Tem-se utilizado com êxito terapias múltiplas notratamento da dor neuropática. Dos ensaios clínicoscomparativos e aleatórios destacam os realizados emneuropatias diabéticas e neuralgias pós-herpéticas. Mastambém foi comprovado sua eficácia e segurança em outrassíndromes dolorosas neuropáticas de diferentes etiologias.

Os opiáceos agonistas puros. Na Alemanha, desde 1977foi demonstrado ser válida no tratamento da dor grave emoderada de duas origens. Nos últimos anos o uso destespara a analgesia tem sido aumentado em outros países. Em1966 a Organização mundial de Saúde recomendou seu uso emsegunda escala para o tratamento da dor tumoral.

Conclui-se que a dor neuropática, intensa eincapacitante, pode ser resistente ao tratamento analgésicohabitual, motivo para que a associe com um fármaco anti-convulsivo como a Gabapentina que atua sobre receptoresespecíficos implicados na gênese e na manutenção dahiperexcitabilidade e Tramadol um analgésico opiáceoagonista puro para a manipulação da dor grave e moderada detodas as origens, mostrando ser segura e eficaz notratamento da dor neuropática.

0 invento foi descrito suficientemente para que umapessoa com conhecimentos médios na matéria possa reproduzire obter os resultados que mencionamos na presente invenção.No entanto, qualquer pessoa hábil no campo da técnica quecompete o presente invento, pode ser capaz de fazermodificações não descritas na presente solicitação, nãoobstante, também para a aplicação destas modificações emuma composição determinada ou no processo de manufatura domesmo, se requer a matéria reclamada nas seguintesreivindicações, tais estruturas devem ser compreendidasdentro do alcance da invenção.

Claims (8)

1. Composição farmacêutica para o tratamento dador aguda e crônica caracterizada pelo fato de compreenderuma combinação de um analgésico e um anti-convulsivo.

2. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 1, caracterizada pelo fato de o medicamentoanalgésico ser o Tramadol e/ou qualquer de seus sais e omedicamento anti-convulsivo ser a Gabapentina e/ou qualquerde seus sais.

3. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o Tramadolse encontra presente em uma proporção com relação ao pesototal da formulação de 3 a 8,3% e a Gabapentina se encontrapresente em uma proporção com relação ao peso total daformulação de 16 a 83%.

4. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o Tramadolse encontra presente preferentemente de 4 a 5% e aGabapentina se encontra em uma proporção com relação aopeso total da formulação em categorias de 40 a 60%.

5. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o Tramadolse encontra presente preferentemente em uma proporção de-4,16% e a Gabapentina se encontra presente em uma proporçãocom relação ao peso total da formulação de 50%.

6. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o Tramadolse utiliza em categorias de 20 a 50mg por unidade dedosificação e a Gabapentina se utiliza em categorias de 100a 5OOmg por unidade de dosificação.

7. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o Tramadolse utiliza em categorias de 20 a 30 mg por unidade dedosificação, e a Gabapentina se utiliza em categorias dedosificação de 200 a 400mg.

8. Composição farmacêutica, de acordo com areivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o Tramadolse utiliza em uma dose de 25mg por unidade de dosificação,e a Gabapentina se utiliza em uma dose de 300 mg por unidadede dosificação.