MXPA02011631A - Derivados de tropano utiles en terapia. - Google Patents

Derivados de tropano utiles en terapia.

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Abstract

La presente invencion provee compuestos de la formula I, en donde R1 es cicloalquilo de C3-6 opcionalmente substituido por uno o mas atomos de fluor, o alquilo de C1-6 opcionalmente substituido por uno o mas atomos de fluor, o cicloalquilmetilo de C3-6 opcionalmente substituido en el anillo por uno o mas atomos de fluor, y R2 es fenilo opcionalmente substituido por uno o mas atomos de fluor, para sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, y a procedimientos para la preparacion de, intermediarios utilizados en la preparacion de, composiciones que contienen y los usos de dichos compuestos.

Description

DERIVADOS DE TROPANO ÚTILES EN TERAPIA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a derivados de tropano útiles en el tratamiento de una serie de dolencias, ¡ncluyendo aquellas en las que está implicada la modulación de receptores CCR5. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados de 3-(3-isopropil-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabicilo[3.2.1]octano y a procedimientos para su preparación, a intermedios utilizados en su preparación, a composiciones que los contienen y a usos de dichos derivados. Las dolencias que pueden tratarse o prevenirse mediante los presentes derivados ¡ncluyen infecciones por VIH y retrovirales genéticamente relacionadas (y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida resultante, SIDA), y enfermedades inflamatorias. Los compuestos de la presente invención son moduladores, especialmente antagonistas, de la actividad de los receptores de quimiocina CCR5. Los moduladores del receptor CCR5 pueden ser útiles en el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones inflamatorias, y en el tratamiento de infección por VIH-1 y retrovirus genéticamente relacionados. El nombre "quimiocina" es una contración de citocinas quimiotácticas". Las quimiocinas comprenden una gran familia de proteínas que tienen en común importantes características estructurales y que tienen la capacidad de atraer a los leucocitos. Como factores quimiotácticos de los leucocitos, las quimiocinas juegan un papel indispensable en la atracción de los leucocitos a diversos tejidos del cuerpo, un procedimiento que es esencial tanto para la inflamación como para la respuesta del cuerpo ante la infección. Debido a que las quimiocinas y sus receptores son básicos en la patofisiología de las enfermedades inflamatorias e infecciosas, los agentes que son activos en la modulación, preferiblemente antagonización, de la actividad de las quimiocinas y sus receptores, son útiles en el tratamiento terapéutico de dichas enfermedades inflamatorias e infecciosas. El receptor de quimiocina CCR5 es de particular importancia en el contexto del tratamiento de enfermedades inflamatorias e infecciosas. El CCR5 es un receptor de quimiocinas, especialmente de las proteínas inflamatorias de macrófagos (PIM) designadas como PIM-1a; y PIM-1ß, y de una proteína que se regula por activación y que se expresa y segrega por células T normales (RANTES). Ha habido una investigación sustancial de las diferentes clases de moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas, especialmente de la del receptor de quimiocina CCR5, por ejemplo, el documento WO 98/25617 se refiere a arilpiperazinas sustituidas como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina. Los presentes compuestos se describen generalmente en el documento WO 00/38680 pero no se ilustra específicamente ninguno en éste. Según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), en la que R1 es un cicloalquilo C3.6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o cicloalquil (C3-6) metilo opcionalmente sustituido en el anillo con uno o más átomos de flúor; y R2 es un fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste. Según un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (IA), en la que R1 representa cicloalquilo C3.8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C1-6 opcionaimente sustituido con uno o más átomos de flúor, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste. "Alquilo C-i-ß", en la definición de R , ¡ncluye grupos de cadena lineal y ramificada. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. "Cicloalquilo C3.6" significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Los compuestos de fórmula (I) contienen un centro básico y las sales de adición de ácido adecuadas se forman con ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, fosfato ácido, acetato, maléate, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, camsilato, succinato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. Para una revisión de las sales adecuadas, véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o las sales de éstos incluyen los hidratos de éstos. Se incluyen también dentro del presente alcance de los compuestos de fórmula (I) los polimorfos de éstos. Un compuesto de fórmula (I) contiene uno o más átomos de carbono asimétricos y existe por lo tanto en dos o más formas esteroisoméricas. La presente invención incluye ios esteroisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) y, cuando sea apropiado, las formas tautoméricas individuales de éstos, junto con las mezclas de éstos. La separación de los diastereoisómeros puede realizarse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla estequiométrica de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o derivado adecuado de éste. También puede prepararse un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) a partir de un intermedio ópticamente puro correspondiente o mediante resolución, tal como por HPLC, del correspondiente racemato utilizando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas mediante reacción del correspondiente racemato con un ácido o base ópticamente activo adecuado, según sea apropiado. La invención incluye también compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I). Preferiblemente, R1 es cicloalquilo C4-6 opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor, o alquilo C-M opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor. Preferiblemente, R1 es ciclobutilo, ciclopentilo, 4,4-difluorociclohexilo o 3,3,3-trifluoropropilo. Preferiblemente, R2 es un fenilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 átomos de flúor. Preferiblemente, R2 es fenilo o monofluorofenilo. Preferiblemente, R2 es fenilo o 3-fluorofenilo. Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen. N-{(1 S)-3-[3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-exo-8- azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-1 -fenilpropil} ciclo-butanocarboxamida; N-{(1S)-3-[3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-ll)-exo-8-azabiciclo [3.2J]oct-8-ilj-1-fenilpropil}ciclo-pentanocarboxamida; N-{(1S)-3-[3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2J3oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4,4-trifluorobutanamida; N-{(1S)-3-[3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-4-H)-exo-8-azabiciclo [3.2. 1]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida; y N-{(1S)-3-[3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de éstos. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante los siguientes procedimientos generales, en los que R1 y R2 son como se definieron anteriormente para un compuesto de fórmula (I), a menos que se indique lo contrario. 1. Puede prepararse un compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula: con un compuesto de fórmula: R1CO2H (lll) en condiciones de acoplamiento convencionales. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, (por ejemplo N-bencil-N'-ciclohexilcarbodiimida (que puede estar unida a polímero) o hidrato de hidroxibenzotriazol y metiiyoduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida)) a aproximadamente temperatura ambiente, en un disolvente que no afecta negativamente a la reacción, por ejemplo diclorometano. Se describen otras condiciones de acoplamiento adecuadas en el procedimiento 2 a continuación. Los compuestos de fórmula (lll) son conocidos o se preparan utilizando técnicas convencionales. Los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse como se muestra en el esquema 1 a continuación. 2. Pueden prepararse los compuestos de fórmula (I) como se muestra en el esquema 1.
ESQUE , A 1 (IV) {V} (0 en el que P es un grupo protector adecuado tal como t-butiloxicarbonilo, bencilo o benciloxicarbonilo y los compuestos de fórmula (ll) y (Vil) están en la forma exo. En un procedimiento típico, cuando P es t-butiloxicarbonilo, se hace reaccionar una amina de fórmula (IV) con dicarbonato de di-terc-butilo en presencia de una base aceptora, tal como hidróxido de sodio acuoso, y en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano. La amina protegida de fórmula (V) puede reducirse a un aldehido de fórmula (VI) utilizando un agente reductor adecuado, por ejemplo, utilizando hidruro de diisobutilaluminio en diclorometano por debajo de -70°C.
La reacción de aminación reductora del aldehido de fórmula (VI) con una amina de fórmula (en forma exo): (VIA) conduce a un compuesto de fórmula (Vil). La reacción puede llevarse a cabo en presencia de un exceso de un agente reductor adecuado, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un sistema de disolvente prótico, por ejemplo ácido acético en diclorometano o 1 ,1 ,1-tricIoroetano, a temperatura ambiente. La desprotección de un compuesto de fórmula (Vil) puede realizarse en condiciones convencionales. Cuando P es t-butiloxicarbonilo, esto puede conseguirse utilizando ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso en un disolvente tal como diclorometano o metanol a temperatura ambiente. Un compuesto preparado de fórmula (II) puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) mediante reacción con un compuesto de fórmula R1COZ (VIB) siendo Z un grupo activador de ácido carboxílico tal como cloro o 1H-imidazol-1-ilo, utilizando condiciones convencionales, por ejemplo, utilizando N.N'-carbonildiimidazol, trietilamina y diclorometano. Preferiblemente,' se genera un compuesto de fórmula (VIB) in situ a partir de un compuesto de fórmula (lll) utilizando una carbodiimida tal como 3-(3-dimetilamino-1-propil)-1 -etilcarbodiimida o N-bencil-N1-ciclohexilcarbodiimida unida a polímero, opcionalmente en presencia de hidrato de 1thidroxibenzotriazoI, y haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula (II). La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tetrahidrofurano o acetato de etilo, opcionalmente en presencia de una base tal como una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina o N-etildiisopropilamina, a aproximadamente temperatura ambiente. Como alternativa, el ácido de la fórmula (II) puede activarse en primer lugar con hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio (PYBrOP), o p-toluenosulfonato de 2-fluoro-1-metilpiridinio (reactivo de Mukaiyama), en presencia de un exceso de N-metilmorfolina, trietilamina o N-etildiisopropilamina en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, diclorometano o acetato de etilo, a temperatura ambiente, para proporcionar un compuesto de fórmula (VIB) y éste se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (II). Como alternativa, puede hacerse reaccionar un cloruro de ácido de fórmula (VIB) en la que Z es cloro, con un compuesto de fórmula (II), opcionalmente en presencia de una base adecuada, por ejemplo trietilamina, N-etildiisopropilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio o bicarbonato de sodio, y en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, a temperatura ambiente. Se observará que la transformación de un compuesto de fórmula (Vil) en un compuesto de fórmula (I) a través de un compuesto de fórmula (II) puede realizarse en un "procedimiento de un recipiente" mediante desprotección acoplamiento, utilizando procedimientos similares a aquellos anteriormente descritos. Puede prepararse un compuesto de fórmula (VIA) como se muestra en el esquema 2.
ESQUEMA 2 (VIH) m (X) pa> (XII) en el que P1 es un grupo protector adecuado tal como t-butiloxicarbonilo o bencilo y los compuestos de fórmulas (X), (XI) y (XII) están en la forma exo. Puede prepararse una oxima de fórmula (X) mediante la condensación de una cetona de fórmula (Vlll) con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base, por ejemplo piridina, en un disolvente adecuado, típicamente etanol. La reacción se lleva a cabo típicamente a la temperatura de reflujo del disolvente. Cuando P1 es t-butiloxicarbonilo o bencilo, puede conseguirse la reducción de una oxima de fórmula (IX) utilizando sodio en presencia de un alcohol, típicamente pentanol, o mediante reducción electroquímica, para proporcionar una amina de fórmula (X). Puede prepararse una amida de fórmula (XI) mediante el acoplamiento de la amina protegida de fórmula (X) con ácido 2-metilpropanoico, o un derivado activado de éste. El acoplamiento puede conseguirse utilizando técnicas de formación de enlace amida convencionales, tales como las descritas en los procedimientos 1 y 2 anteriores. Típicamente, el ácido puede activarse en primer lugar utilizando una carbodiimida tal como 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de 1 -hidroxibenzotriazol, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, y en presencia de una base, por ejemplo una amina terciara tal como trietilamina o diisopropilamina, y después hacerse reaccionar con la amina de fórmula (X). Como alternativa, la reacción puede realizarse utilizando cloruro de 2-metilpropanoílo en presencia de una base tal como carbonato de sodio y un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano. Puede prepararse un triazol de fórmula (XII) en un procedimiento en "un recipiente" de dos etapas acoplando en primer lugar una amida de fórmula (XI) con hidrazida acética, seguido de ciclocondensación in situ. Típicamente, la amida se activa en primer lugar con oxicloruro de fósforo en un disolvente tal como cloroformo y en presencia de una base, por ejemplo piridina, a 0°C de temperatura; después se trata con hidracida acética en un disolvente adecuado, por ejemplo cloroformo, y se calienta la reacción a reflujo. La reacción puede llevarse a término en presencia de un ácido, por ejemplo ácido p-toluenosulfónico, y en un disolvente adecuado tal como tolueno a temperatura elevada (por ejemplo 110°C). La desprotección del compuesto de fórmula (XII) utilizando una metodología convencional proporciona la amina de fórmula (VIA). Típicamente, cuando P1 es bencílo, la desprotección se realiza mediante hidrogenación catalítica, tal como utilizando hidróxido de paladio (II) como catalizador en un disolvente adecuado, por ejemplo etanol, en presencia de formiato de amonio a 70 °C de temperatura. Como alternativa, puede realizarse la desprotección mediante hidrogenación catalítica utilizando paladio sobre carbón vegetal como catalizador en un disolvente adecuado tal como metanol, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado tal como ácido p-toluenosulfónico. 3. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se muestra en el esquema 3.
ESQUEMA 3 •o> en el que R3 es H ó alquilo C-?-C6. Puede formarse una amida de fórmula (XIV) mediante técnicas de formación de enlace amida convencionales tales como activación en primer lugar de un ácido de fórmula (Xlll) (en la que R3 es H) como cloruro de ácido o utilizando otros procedimientos como los descritos anteriormente en los procedimientos 1 y 2, seguido de reacción con la amina de fórmula (VIA). Como alternativa, puede hacerse reaccionar directamente un éster de fórmula (Xlll) (en la que R3 es alquilo C-?-C6) con la amina o una sal metálica de ésta. Así, el cloruro de ácido y la amina, o una sal de ésta, pueden hacerse reaccionar en presencia de un exceso de base adecuada, por ejemplo Na2C03, NaHC?3, K2C03, trietilamina ó N,N-diisopropiletilamina, y en un disolvente adecuado, por ejemplo diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin agua como disolvente adicional. Como alternativa, el ácido puede activarse con clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (WCDI), CDl (1 ,1 '-carbonildiimidazol) o DCC (1 ,3-diciclohexilcarbo-diimida) y HOAT (l-hidroxi-7-azabenzotriazol) o HOBT (hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol), y hacerse reaccionar con la amina en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, en un disolvente tal como THF, diclorometano o tolueno. Además, el éster y la amina, o una sal metálica de ésta, pueden reaccionar conjuntamente en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, y un catalizador opcional en un disolvente tal como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin agua como disolvente adicional. Como alternativa, el éster, la amina y el catalizador enzimático pueden hacerse reaccionar conjuntamente en un disolvente tal como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin agua como disolvente adicional. Preferiblemente, se hacen reaccionar conjuntamente el cloruro de ácido, la amina y Na2C03 en diclorometano y agua, o se trata el ácido con N.N'-carbonildiimidazol para formar la imídazolida y después se hace reaccionar con la amina en diclorometano en presencia de trietilamina. La amida de fórmula (XIV) puede reducirse, tal como utilizando un reactivo hidruro nucleófilo o un reactivo hidruro electrófilo, o mediante hidrogenación catalítica, o utilizando un alquil- o arilsilano con un catalizador de de metal de transición adecuado, para proporcionar un compuesto de fórmula (I). Las condiciones típicas incluyen el uso de Red-Ai®(hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio) en THF o tolueno, o de borano en THF. 4. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se muestra en el esquema 4.
ESQUEMA 4 Jt) en el que Y es -C02R4, -CN ó -C(O)NHR4, siendo R4 H o alquilo C-pC?. La reacción para preparar un aldehido de fórmula (XVI) puede realizarse mediante reducción de un áster, nitrilo, amida o ácido (por ejemplo activado con un reactivo adecuado) de fórmula (XV), tal como con un agente reductor hidruro en un disolvente adecuado. Como alternativa, puede conseguirse la reducción de un éster, nitrilo o ácido (activado con un reactivo adecuado) de fórmula (XV) con un catalizador de metal de transición adecuado, una fuente de hidrógeno y en un disolvente adecuado. Las condiciones típicas incluyen reducir el áster, nitrilo o amida con un hidruro de aluminio o boro tal como DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio), Red-Al®, LiAl (O(t-Bu))3 ó (Me2CHCH (Me2))2BH en un disolvente tal como THF, diclorometano o tolueno; o reducir el cloruro de ácido con un catalizador de metal de transición tal como Pd/C ó Pd/BaS04, en atmósfera de hidrógeno con un modificador tal como 2,4-dimetilpiridina y en un disolvente tal como THF o tolueno. Las condiciones preferidas inciuyen reducir el éster con DIBAL en diclorometano o tolueno. Puede prepararse un compuesto de fórmula (I) mediante aminación reductora utilizando el aldehido de fórmula (XVI) y la amina de fórmula (VIA), o una sal de ésta. Típicamente, se realizará la reacción haciendo reaccionar el aldehido con 0.8-1.5 eq. mol de la amina, o sal de ésta, opcionalmente en presencia de 0J-3 eq. mol de un ácido prótico, con un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, o utilizando un catalizador de metal de transición tal como paladio, platino, o rodio y una fuente de hidrógeno tal como hidrógeno molecular o formiato de amonio, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetonitrilo, tolueno, etanol o 2-propanol. Preferiblemente, se hace reaccionar el aldehido con la sal tosilato de la amina en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio y trazas de ácido acético en diclorometano a temperatura ambiente. Puede prepararse también un aldehido de fórmula (XVI) a partir de un alcohol de fórmula: (XVIA) mediante técnicas de oxidación convencionales, por ejemplo utilizando un agente oxidante adecuado, tal como DMSO/complejo trióxido de azufre-piridina, DMSO con (COCI)2, MnO2 ó Cr?3, con o sin una base, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, tolueno, acetona o acetonitrilo; utilizando un catalizador de metal de transición tal como Rh ó Ru, con o sin una base, y un aceptor de hidruros tal como una cetona, en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetona, tolueno o acetonitrilo; o utilizando un oxidante catalítico tal como TPAP (perrutenato de tetrapropilamonio) o TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-l-piperidiniloxi, radical libre), con o sin un soporte sólido, con un reoxidante estequiométrico para el catalizador tal como NMO (N-óxido de 4-metilmorfolina), oxígeno o hipoclorito o hipobromito de sodio, y en un disolvente adecuado tal como diclorometano, acetona, tolueno o acetonitrilo. Las condiciones preferidas incluyen el uso de DMSO, complejo de trióxido de azufre-piridina y trietilamina en diclorometano, o TEMPO, KBr, NaOCI, agua y diclorometano. 5. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante aminación reductora de un compuesto de fórmula (XV) en la que Y es -CN y una amina de fórmula (VIA), o una sal de ésta. La reducción puede realizarse utilizando un catalizador de metal de transición, opcionalmente en presencia de un ácido, y una fuente de hidrógeno, en un disolvente adecuado. En un procedimiento típico, se utilizan paladio sobre carbón vegetal u óxido de platino (IV) en un disolvente tal como metanol, ácido acético ó 2-propanol. 6. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante alquilación de una amina de fórmula (VIA), o una sal (sal de adición de ácidos o sal metálica) de ésta, utilizando un compuesto de fórmula: (XVII) en ia que Z es un grupo saliente tal como halo, alcano (C-1-C4) sulfoniloxi, bencenosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, opcionalmente en presencia de una base y/o un catalizador de transferencia de fase. La reacción puede llevarse a cabo típicamente en presencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina; DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o una base inorgánica tal como Na2C03, NaHCOs, K2CO3 ó Cs2C03; opcionalmente en presencia de un catalizador de transferencia de fase, y en un disolvente tal como acetonitrilo, DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetiisulfóxido), 1 ,4-dioxano, THF o tolueno. Como alternativa, puede hacerse reaccionar una sal metálica de la amina (es decir una forma desprotonada) con un compuesto de fórmula (XVII) en un disolvente adecuado tal como THF, DMF ó 1 ,4-dioxano. Preferiblemente, se lleva a cabo la reacción haciendo reaccionar la amina y un compuesto de fórmula (XVII) con DBU en acetonitrilo o K2C03 y 18-corona-6 (1 ,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano) en THF. 7. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se muestra en el esquema 5.
ESQUEMA 5 Puede prepararse un compuesto de fórmula (XVIII) mediante la reacción de Mannich de un compuesto de fórmula: R2COCH3j (XX) con un compuesto de fórmula (VIA), o una sal de éste, formaldehído o un equivalente de éste, con o sin ácido presente, en un disolvente adecuado. Las condiciones típicas incluyen hacer reaccionar la amina y la cetona con un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluensulfónico o ácido acético, y paraformaldehído en un disolvente adecuado tal como etanol, metanol, 2-propanol ó DMF; o haciendo reaccionar la sal de amina (tal como la sal clorhidrato, sulfato o tosilato) con la cetona y el paraformaldehído en un disolvente adecuado tal como etanol, metanol, 2-propanol ó DMF. Como alternativa, puede prepararse un compuesto de fórmula (XVlll) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIA), o una sal de éste, con un compuesto de fórmula: R2COCH2CH2Z2 (XXI) en la que Z2 es un grupo saliente tal como el definido anteriormente para Z , utilizando condiciones de alquilación convencionales tales como las descritas para el procedimiento 6 anterior. Puede prepararse una enamida de fórmula (XIX) mediante reacción de un compuesto de fórmula (XVlll) con una amida de fórmula: R1CONH2 (XXII) en condiciones de deshidratación, con o sin un catalizador ácido presente, y en un disolvente adecuado; o mediante reacción de un compuesto de fórmula (XVIII) en primer lugar con hidroxiiamina, o una sal de ésta, y después haciendo reaccionar el producto intermedio con un anhídrido de ácido de fórmula: (R1CO)2O (XXIII) un catalizador de metal de transición y un ácido en un disolvente adecuado; o haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XVlll) en primer lugar con amoniaco, o una sal de éste, y después haciendo reaccionar el producto intermedio con un ácido de fórmula (lll), o con un derivado activado de éste, en condiciones convencionales. Típicamente, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XVlll) con una amida de fórmula (XXII) en presencia de una cantidad catalítica de ácido con retirada azeotrópica de agua o retirada de agua utilizando un agente deshidratante tal como tamices moleculares. Puede prepararse un compuesto de fórmula (I) mediante reducción asimétrica de una enamida de fórmula (XIX) tal como utilizando de 0.001-0.1 eq. mol de un metal de transición tal como Rh, Ru, Pd, Pt, Ir ó Ti, de 0.001-0.2 eq. mol de un ligando quiral tal como BINAP (2,2-bis(difenilfosfino)-1 ,r-binaftilo), tol-BINAP (2,2-bis(di-p-tolilfosfíno)-1 ,r-binaftilo), Du-PHOS (1 ,2-bis(2,5-dimetilfosfolano)benceno) o Penn-Phos (P,P'-1 ,2-fenilenbis(endo-2,5-dimetil-7-fosfabiciclo[2.2.1]heptano, un donante de hidrógeno tal como hidrógeno molecular, fenilsilano, 2-propanoI o formiato de amonio, y un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, acetonitrilo, tolueno, acetato de etilo, 2-propanol o THF, de 0°C a temperatura de reflujo y opcionalmente a una presión elevada. 8. Puede preparse un compuesto de fórmula (I) como se muestra en el esquema 6.
ESQUEMA 6 Puede convertirse una cetona de fórmula (XVIII) en una amina racémica de fórmula (HA) mediante aminación reductora en condiciones convencionales utilizando amonio, o un equivalente de éste, y un agente reductor en un disolvente adecuado. La amina racémica de fórmula (HA) puede resolverse para proporcionar una amina de fórmula (II) mediante técnicas convencionales tales como mediante el uso de técnicas de resolución clásica, cinética o dinámica. La amina de fórmula (ll) puede convertirse en un compuesto de fórmula (I) mediante las rutas descritas en los procedimientos 1 y 2. Como alternativa, puede convertirse una amina racémica de fópnula (HA) en un compuesto de fórmula (I) utilizando un compuesto de fórmula (lll) o un derivado activado adecuado de éste, un catalizador quiral, opcionalmente utilizando un catalizador para la racemización del isómero presente indeseado, y un disolvente adecuado. La amina de fórmula (II), o una sal metálica de ésta (es decir una forma desprotonada), puede convertirse también en un compuesto de fórmula (I) mediante reacción con un éster de fórmula: R1CO2R5 (XXIV) en la que Rd es un grupo formador de éster tal como alquilo d-Ce. Típicamente, la reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el éster y la amina, o la sal metálica de ésta, con un exceso de una base tal como trietílamina y un catalizador opcional en un disolvente tal como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin agua presente como disolvente adicional; o haciendo reaccionar el éster y la amina en presencia de un catalizador enzimático en un disolvente tal como diclorometano, acetato de etilo, THF o tolueno, con o sin agua presente como disolvente adicional. Todas las reacciones y preparaciones anteriores de los nuevos materiales de partida que se utilizan en los procedimientos precedentes son reactivos y condiciones de reacción convencionales y apropiados para su realización o preparación, así como los procedimientos para el aislamiento de los productos deseados serán bien conocidos por los expertos en la técnica con referencia a los precedentes de la bibliografía y a los ejemplos y preparaciones de la presente.
Puede prepararse fácilmente una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) mezclando conjuntamente soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido deseado. La sal puede precipitar de la solución y recogerse mediante filtración o puede recuperarse mediante evaporación del disolvente. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles porque tienen actividad farmacológica en animales, incluyendo humanos. Más particularmente, son útiles en el tratamiento de una dolencia en la que esté implicada la modulación de los receptores CCR5. Los estados patológicos que pueden indicarse incluyen una infección por VIH, retroviral genéticamente relacionada con el VIH, SIDA o una enfermedad inflamatoria. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse solos o como parte de una terapia de combinación. Los compuestos de esta ¡nvención pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades respiratorias, incluyendo síndrome del distrés respiratorio en adultos (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis y sinusitis crónica. Otras afecciones que pueden tratarse son aquellas desencadenadas, afectadas o correlacionadas de alguna otra manera con el tráfico de células T en diferentes órganos. Se espera que los compuestos de esta invención puedan ser útiles para el tratamiento de dichas afecciones, y en particular, pero no limitadas, de las siguientes, para las que se ha establecido una correlación con CCR5 o quimíocinas CCR5: enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo de injertos, en particular pero no limitado a aloinjertos de riñon y pulmón, endometriosis, diabetes de tipo I, enfermedades renales, pancreatitis crónica, afecciones pulmonares inflamatorias o insuficiencia cardiaca crónica. Para una revisión reciente de posibles aplicaciones de las quimiocinas y de los bloqueantes de receptor de quimiocinas, véase Cascieri, M.A., y Springer, M.S., "The chemokine/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention", Curr. Opin. Chem. Biol., 4(4), 420-7 (agosto de 2000). La utilidad de los compuestos de fórmula (I), y de sus sales farmacéuticamente aceptables, como inhibidores de la infección por VIH puede demostrarse mediante una o más de las metodologías conocidas en la técnica, tales como el uso de ensayos de microcultivo de VIH descritos en Dimitrov et al., J. Clin. Microbiol., 28, 734-737 (1990) y el ensayo del informador de pseudotipo VIH descrito en Connor et al, Virology, 206(2), 935-944 (1995). La capacidad de los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, de modular la actividad de receptor de quimíocina se demuestra mediante una metodología conocida en la técnica, tal como mediante el uso del ensayo de unión de CCR5 siguiendo procedimientos descritos en Combadiere et al., J. Leukoc. Biol. 60, 147-152 (1996); y/o utilizando los ensayos de movilización del calcio intracelular como describen ios mismos autores. Las líneas celulares que expresan el receptor de interés incluyen aquellas que expresan naturalmente el receptor, tales como PM-1 ó IL-2 de linfocitos sanguíneos periféricos (LSP) estimulados o una línea celular modificada por ingeniería genética para expresar un receptor recombinante, tal como CHO, 300.19, L1.2 ó HEK-293. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse solos, pero se administrarán generalmente mezclados con un excipiente, diiuyente o vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con respecto a la vía de administración pretendida y a la práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse por vía oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas, multipartículas, geles, películas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para administraciones de liberación inmediata, retardada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse también en formas de dosificación de dispersión rápida o disolución rápida o en forma de una dispersión de alta energía o como partículas recubiertas. Las formulaciones adecuadas de los compuestos de fórmula (I) pueden estar en forma recubierta o sin recubrir, según se desee. Dichas composiciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), disgregantes tales como glicolato de almidón de sodio, croscarmelosa de sodio y ciertos silicatos complejos, y ligantes de granulación tales como polivinilpirroiidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma de acacia. Además, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
Eiemplo general Una formulación de comprimido podría contener típicamente de OJ mg a 500 mg de compuesto activo, mientras que los pesos de carga del comprimido están entre 50 mg y 1000 mg. Se ilustra a continuación un ejemplo de una formulación para un comprimido de 10 mg: Inarediente % p/p Compuesto de fórmula (I) o sal 10.000 Lactosa 64.125 Almidón 21.375 Croscarmelosa de sodio 3.000 Estearato de magnesio 1.500 * Cantidad ajustada según la actividad del fármaco. Los comprimidos se fabrican mediante un procedimiento convencional, por ejemplo, compresión directa o un procedimiento de granulación en húmedo o en seco. Los núcleos del comprimido pueden estar recubiertos con recubrimientos apropiados. Pueden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina o HPMC. Los excipientes preferidos a ese respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o polietllenglicoles de alto peso molecular. Para las suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de fórmula (I) pueden combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y combinaciones de éstos. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse también por vía parenteral, por ejemplo por vía intravenosa, intraarteríal, ¡ntraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrastemal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o pueden administrarse mediante infusión o técnicas de inyección sin aguja. Para dicha administración parenteral, se utilizan lo más preferiblemente en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o glucosa para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica. Para la administración oral o parenteral a pacientes humanos, los niveles de dosificación diarios de compuestos de fórmula (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables serán de 0.01 a 30 mg/kg (en dosis simple o dividida) y preferiblemente estará en el intervalo de 0.01 a 15 mg/kg. Así, los comprimidos contendrán de 1 mg a 0.5 g de compuesto para administración única o de dos o más a la vez, como sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosificación real que será más adecuada para cualquier paciente individual y variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ilustrativas del caso promedio. Puede haber, por supuesto, ejemplos individuales en los que se necesiten intervalos de dosificación superiores o inferiores y éstos están dentro del alcance de esta invención. Se prefiere la administración oral. Preferiblemente, la administración tiene iugar poco después de que se requiera un efecto. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse también por vía intranasal o mediante inhalación y se suministran convenientemente en forma de una presentación de inhalador de polvo seco o de pulverizador de aerosol de envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un impulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial]) ó 1 ,1 ,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El envase presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo que utilice una mezcla de etanol y el impulsor como disolvente, que puede contener además un lubricante, por ejemplo trioleato de sorbitano. Las cápsulas y cartuchos (preparados por ejemplo con gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, pueden formularse para contener una mezcla en polvo de un compuesto de fórmula (I) y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las formulaciones de aerosol o polvo seco se disponen preferiblemente de modo que cada dosis medida o "inhalación" contiene de 1 µg a 10 mg de un compuesto de fórmula (I) para suministro al paciente. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de 1 µg a 20 mg, que puede administrarse en una dosis simple o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día. Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en forma de un supositorio o pesarlo, o pueden aplicarse por vía tópica en forma de gel, hidrogel, loción, solución, crema, ungüento o polvos medicinales. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse también por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo mediante el uso de un parche dérmico. Pueden administrarse también por vía pulmonar o rectal. Pueden administrarse también por vía ocular, particularmente para tratar afecciones inflamatorias o enfermedades del ojo. Para uso oftálmico, los compuestos pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica de pH ajustado o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica de pH ajustado, opcionalmente en combinación con un conservante tal como un cloruro de bencilalconio. Como alternativa, pueden formularse en un ungüento como vaselina. Para la aplicación tópica a la piel, los compuestos de fórmula (I) pueden formularse como un ungüento adecuado que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una . mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, parafina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polloxoetileno polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, pueden formularse como una loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoesterato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de cetilésteres, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Los compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse también en combinación con una ciclodextrina. Las ciclodextrinas son conocidas por formar complejos de inclusión y de no inclusión con moléculas del fármaco. La formación del complejo fármaco-ciclodextrina puede modificar la solubilidad, la velocidad de disolución, la biodisponibilidad y/o las propiedades de estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos fármaco-ciclodextrina son generalmente útiles en general para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa para la complejación directa con el fármaco, puede utilizarse la ciclodextrina como aditivo auxiliar, por ejemplo como vehículo, diluyente o solubilizante. Las alfa, beta y gammaciclodextrinas son las más utilizadas habitualmente y se describen ejemplos adecuados en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148. Los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen la ventaja de que son más selectivos, tienen un inicio más rápido del efecto, son más potentes, son más estables, son más resistentes al metabolismo, o tienen otras propiedades más deseables que los compuestos de la técnica anterior. Se incluyen dentro del alcance de la presente invención realizaciones que comprenden la administración conjunta de, y composiciones que contienen, además del compuesto de la presente invención como ingrediente activo, agentes terapéuticos e ingredientes activos adicionales. Dichos regímenes de fármacos múltiples, designados a menudo como terapia de combinación, pueden utilizarse en el tratamiento o la prevención de cualquiera de ias enfermedades o afecciones mediadas por o asociadas a la modulación del receptor de quimiocina CCR5, particularmente la infección por el virus de la inmunodeflciencia humana, VIH. El uso de dichas combinaciones de agentes terapéuticos es especialmente pertinente con respecto al tratamiento y prevención de la infección y multiplicación del virus de la inmunodeficiencia humana, VIH, y de los retrovirus patogénicos relacionados en un paciente necesitado de tratamiento o en alguien con riesgo de convertirse en dicho paciente. La capacidad de dichos patógenos retrovirales de evolucionar en un periodo relativamente corto de tiempo a cepas resistentes a cualquier monoterapia que se haya administrado al citado paciente es bien conocida en la bibliografía. Además del requisito de eficacia terapéutica, que puede necesitar el uso de agentes activos además de los compuestos moduladores del receptor de quimiocina CCR5 de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, puede haber causas adicionales que impulsen o recomienden en gran medida el uso de combinaciones de fármacos que implican los ingredientes activos que representan una terapia adjunta, es decir, que complementan y suplementan la función realizada por los compuestos moduladores del receptor de quimiocina CCR5 de la presente invención. Dichos agentes terapéuticos suplementarios utilizados con el fin de un tratamiento auxiliar incluyen fármacos que, en lugar de tratar o prevenir directamente una enfermedad o afección mediada por o asociada a la modulación de receptor de quimiocina CCR5, trata enfermedades o afecciones que son el resultado directo de, o que acompañan indirectamente a, la enfermedad o afección básica o subyacente modulada por el receptor de quimiocina CCR5. Por ejemplo, cuando la enfermedad o afección básica modulada por el receptor de quimiocina CCR5 es la infección y multiplicación de VIH, puede ser necesario, o al menos deseable, tratar las infecciones oportunistas, neoplasmas y otras afecciones que aparecen como resultado del estado inmunocomprometido del paciente. Pueden utilizarse otros agentes activos con los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo para proporcionar estimulación inmune o para tratar el dolor o la inflamación que acompañan a la infección inicial y fundamental por VIH. Así, los procedimientos de tratamiento y las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden emplear los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma de monoterapia, pero los citados procedimientos y composiciones pueden utilizarse también en forma de terapia múltiple en la que uno o más compuestos de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran conjuntamente con uno o más agentes terapéuticos conocidos, tales como aquellos descritos con detalle a continuación en la presente. Las combinaciones preferidas de la presente invención incluyen los tratamientos simultáneos o secuenciales con un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y uno o más inhibidores de la proteasa de VIH y/o inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH, seleccionados preferiblemente de la clase de inhibidores de transcriptasa inversa no nucieósidos (ITINN), que incluyen, pero no limitados a: nevirapina, delavirdina y efavirenz; de entre los inhibidores nucleósidos/ nucleótidos, que incluyen, pero no limitados a zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovir y dipivoxil; y entre los inhibidores de proteasa, que incluyen, pero no limitados a: indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir y amprenavir. Otros agentes útiles en las combinaciones de la realización preferida anteriormente indicada de la presente invención incluyen ios fármacos actuales y en investigación a descubrir de cualquiera de las clases anteriores de inhibidores, que incluyen pero no limitados a: FTC, PMPA, tidoxilfozivudina, talviralina, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 y KNI-764. Se incluye también en el alcance de las realizaciones preferidas de la presente invención, las combinaciones de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, junto con un agente terapéutico suplementario utilizado con fines de tratamiento auxiliar, comprendiendo el citado agente terapéutico suplementario uno o más miembros independientemente seleccionados del grupo constituido por inhibidores de la proliferación, por ejemplo, hidroxiurea; inmunomoduladores, por ejemplo sargramostim, y diversas formas de interferón o derivados de interferón; inhibidores de la fusión, por ejemplo AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 y otros agonistas/antagonistas del receptor de quimiocina; moduladores del receptor de taquicina, por ejemplo antagonistas de NK1 ; inhibidores de la integrasa, por ejemplo AR177; inhibidores de la RNasaH; inhibidores de ia transcripción viral y de la replicación del ARN; y otros agentes que inhiben la infección viral o que mejoran el estado o el desenlace de los individuos infectados por VIH mediante diferentes mecanismos. Los procedimientos preferidos de tratamiento de la presente invención para la prevención de la infección por VIH, o el tratamiento de sujetos avirémicos y asintomáticos potencial o efectivamente infectados con VIH, incluyen, pero no están limitados a, ia administración de un miembro independientemente seleccionado del grupo constituido por: (i) un compuesto dentro del alcance de la fórmula (I) como se describe en la presente; (ii) un ITINN además de un compuesto de (i); (iii) dos ITIN además de un compuesto de (i) ; (iv) un ITIN además de la combinación de (ii); y (v) un compuesto seleccionado de la clase de inhibidores de proteasa utilizado en lugar del -TIN en las combinaciones (iii) y (iv). Los procedimientos preferidos de la presente invención para la terapia de individuos infectados por VIH con viremia detectable o recuentos de CD4 anormalmente bajos, incluyen además como miembro a seleccionar: (vi) un tratamiento según el (i) anterior además de los regímenes iniciales convencionales recomendados para la terapia de infección por VIH establecida, por ejemplo, véase https://hivatis.org/trtgdlns.html. Dichos regímenes convencionales incluyen, pero no están limitados a, un agente de la clase de inhibidores de proteasa en combinación con dos ITIN; y (vii) los regímenes iniciales convencionales recomendados para la terapia de infección por VIH establecida, por ejemplo, véase https://hivatis.org/trtgdlns.html, en los que el componente inhibidor de proteasa, o uno o ambos de los ITIN está reemplazado por un compuesto dentro del alcance de la fórmula (I) como se describió en la presente. Los procedimientos preferidos de la presente invención para terapia de individuos afectados por VIH en los que la terapia antiviral ha fallado, incluyen además como miembro a seleccionar: (viii) un tratamiento según el (i) anterior, además de los regímenes convencionales recomendados para la terapia de dichos pacientes, por ejemplo véase https://hivatis.org/trtgdlns.html; y (ix) los regímenes iniciales recomendados convencionales para la terapia de pacientes en los que la terapia antirretroviral ha fallado, por ejemplo véase https://hivatis.org/trtgdlns.html, en los que uno de los componentes inhibidores de proteasa o uno o ambos de los ITIN se reemplaza por un compuesto dentro del alcance de la fórmula (I) como se describe en la presente. En las combinaciones realizaciones preferidas de la presente invención anteriormente descritas, el compuesto de fórmula (I) y otros agentes terapéuticos activos pueden administrarse en términos de formas de dosificación. separados o conjuntos uno con otros, y en términos de su tiempo de administración, o en serie o simultáneamente. Así, la administración de un agente componente puede ser anterior, concurrente o posterior a la administración de otro(s) agente(s) componente. Se observará que todas las referencias en la presente a tratamiento inciuyen tratamiento curativo, paliativo y profiláctico. Así, la invención proporciona: un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste; procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste; una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, para uso como un medicamento; un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, para el tratamiento de una enfermedad en la que esté implicada la modulación de receptores CCR5; un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, para el tratamiento de una infección por VIH, retroviral genéticamente relacionada con VIH, SIDA o una enfermedad inflamatoria; un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, para el tratamiento de una dolencia respiratoria, incluyendo síndrome del distrés respiratorio en adultos (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, flbrosis quística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica. un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo de injertos, incluyendo aloinjertos de riñon y pulmón, endometriosis, diabetes de tipo I, enfermedades renales, pancreatitis crónica, afecciones pulmonares inflamatorias o insuficiencia cardiaca crónica; el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia en la que está implicada la modulación de receptores CCR5; el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH, retrovlral genéticamente relacionada con VIH, SIDA o una enfermedad inflamatoria; el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia respiratoria, incluyendo síndrome del distrés respiratorio en adultos (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica. el uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo de injertos, incluyendo aloinjertos de riñon y pulmón, endometriosis, diabetes de tipo I, enfermedades renales, pancreatitis crónica, afecciones pulmonares inflamatorias o insuficiencia cardiaca crónica; un procedimiento de tratamiento de un mamífero para tratar una dolencia en la que está implicada ia modulación de receptores CCR5, que incluye el tratamiento del citado mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste; un procedimiento de tratamiento de un mamífero para tratar una infección por VIH, retroviral relacionada con VIH, SIDA o una enfermedad inflamatoria, que incluye ei tratamiento del citado mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste; un procedimiento de tratamiento de un mamífero para tratar una dolencia respiratoria, ¡ncluyendo síndrome del dístrés respiratorio en adultos (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica, que incluye el tratamiento del citado mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste; un procedimiento de tratamiento de un mamífero para tratar una enfermedad inflamatoria del intestino, ¡ncluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo de injertos, incluyendo aloinjertos de riñon y pulmón, endometriosis, diabetes de tipo I, enfermedades renales, pancreatitis crónica, afecciones pulmonares inflamatorias o insuficiencia cardiaca crónica, que incluye el tratamiento del citado mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste; y los intermedios de fórmulas (II), (HA), (Vil), (VIA), (XII), (XIV), (XVlll) y (XIX).
La invención se ilustra con los siguientes ejemplos, en los que pueden utilizarse las abreviaturas siguientes: amoniaco 0.88 = solución de hidróxido de amonio concentrado de densidad 0.88 h= hora min= minuto LRMS= espectro de masas de baja resolución RMN= resonancia magnética nuclear Me= metilo EJEMPLO 1 M-{(1S)-3-f3-(3-Isoprop¡l-5-metil-4H-1.2.4-triazol-4-ip-exo-8-azabiciclo [3.2.1] oct-8-¡n-1-fenilpropip ciclo-butanocarboxamida Se añadió N-bencil-N'-cicIohexilcarbodiimida unida a polímero (1.15 g, 0.88 mmol) a una solución del compuesto del titulo de la preparación 11 (250 mg, 0.68 mmol) y ácido ciclobutanocarboxílico (130 µl, 1.37 mmol) en diclorametano (10 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite®® (coadyuvante de filtración) y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice, utilizando un gradiente de elución de diclorometano: metanol:amoniaco 0.88 (1 :0:0 a 95:5:0.5, en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 200 mg. Encontrado: C 69.98; H 8.67, N 14.89% CayHagNsO • 0.2 CH2CI2l requiere C 70.01 , H 8.51 ; N 15.01 % - RMN-1H (400 MHz, CDCb): d [ppm] 1.40 (6H, d), 1.63 (4H, m), 1.85-2.45 (14H, m), 2.52 (3H, s), 3.00 (2H, m), 3.39 (2H, m), 4.30 (1 H, m), 5.15 (1 H, m), 6.35 (1 H, m), 7.15-7.40 (5H, m). LRMS: m/z 450.3 (MH+) [a]D= -34.0° (c= OJO, MeOH).
EJEMPLO 2 N-ff1S)-3-f3-f3-lsopropiI-5-metH-4H-1.2.4-triazoI-4-íl)-exo-8-azabiciclo r3.2.noct-8-in-1-fenilpropil ciclo-pentanocarboxamida Se añadió ácido ciciopentanocarboxílico (115 µl, 1.06 mmol) a una solución del compuesto del título de la preparación 11 (300 mg, 0.82 mmol), hidrato de hidroxibenzotriazol (10 mg, 74 µl) y metiiyoduro de 1-(3-d¡metilaminopropil)-3-etilcarbodiim¡da (300 mg, 1.07 mmol) en diclorometano (10 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (50 ml) a la mezcla y se extrajo el producto con diclorometano (2x). Se lavaron las capas orgánicas reunidas con salmuera, se secaron (MgSO-í), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice utilizando un gradiente de elución de diclorometano: metanoLamoniaco 0.88 (1 :0:0 a 96:4:0.4 en volumen), proporcionado el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 330 mg. Encontrado C 69.73; H 9.00; N 14.09% Ci.eH41N5O O.25 CH2CI2, requiere C 69.98; H 8.63; N 14.44% RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d [ppm] 1.35 (6H, d), 1.51-2.04 (16H, m), 2.17 (2H, m), 2.39 (2H, m), 2.45 (4H, m), 2.95 (1H, m), 3.36 (2H, s), 4.25 (1 H, m), 5.09 (1 H, m), 6.12 (1 H, m), 7.20-7.33 (5H, m). LRMS: m/z 464.8 (MH+) [a']D= -29.21 ° (c= 0.10, MeOH) Punto de fusión [°C]= 68-70 EJEMPLO 3 N-K1 S)-3-f3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1.2.4-triazol-4-ip-exo-8- azabiciclor3.2.noct-8-in-1-fenilpropil -4.4.4-trifluorobutanamida Se añadió N-bencil-N'-cicIohexilcarboxidiimida unida a polímero (370 mg, 0.336 mmol) a una solución del compuesto del título de la preparación 11 (100 mg, 0.27 mmol) y ácido 4,4,4-trifluorobutanocarboxílico (45 mg, 0.32 mmol) en diclorometano (4 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 ,5 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite®® y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice, utilizando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (1 :0:0 a 95:5:0.5, en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 75 mg. Encontrado: C 61.55; H 7.46, N 13.62% C26H36N5OF3 • 0.25 CH2CI2l requiere C 61.48, H 7.17; N 13.66% RMN-1H (400 MHz, CDCb): d [ppm] 1.39 (6H, d), 1.65 (5H, m), 1.98 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.15-2.29 (2H, m), 2.43 (5H, m), 2.52 (3H, s), 3.00 (1 H, m), 3.40 (2H, s), 4.30 (1 H, m), 5.15 (1 H, m), 6.94 (1H, m), 7.28 (3H, m), 7.36 (2H, m). LRMS: m/z 492.3 (MH+) [a]D= -32.41 ° (c= OJO, MeOH).
EJEMPLO 4 Nf(1S)-3-r3- f3-lsopropil-5-metiMH-1.2.4-triazol-4-in-exo-8-azab¡ciclo r3.2.noct-8-in-1-fenilpropil)-4.4-difluorociclohexanocarboxamida Se añadió N-bencil-N'-cicIohexilcarbodiimida unida a polímero (500 mg, 0.545 mmol) a una solución del compuesto del título de la preparación 11 (100 mg, 0.27 mmol) y ácido 4,4-difluorociclohexanocarboxílico (50 mg, 0.30 mmol) en diclorometano (4 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite® y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice, utilizando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (1:0:0 a 95:5:0.5, en volumen) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 67 mg. Encontrado: C 64.68; H 7.88, N 12.65% C^H^NsOF? • 1.36 H2O, requiere C 64.72, H 8.19; N 13.01 % RMN-1H (400 MHz, CDCb) : d [ppm] 1.39 (6H, d), 1.61-2.18 (19H, m),J 2.28 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.85 (1H, m), 3.36 (2H, d a), 4.28 (1 H, m), 5.15 (1 H, m), 6.48-6.61 (1H, m a), 7.23 (3H, m), 7.36 (2H, m). LRMS : m/z 514.4 (MH+) El análisis por PXRD mostró que el producto era una mezcla de polimorfos denominados "forma A" y "forma B". Pudieron indentificarse y separarse los cristales individuales de forma A y forma B puras de la mezcla. Los datos de PXRD para las formas A y B se enumeran en el apéndice 1.
EJEMPLO 5 N (1S)-3-r3- (3-lsopropil-5-metil-4H-1.2.4-triazol-4-il)-exo-8- azabiciclor3.2.noct-8-ip-1-(3-fluorofeni¡)propil]-4,4- difluorociclohexanocarboxamida Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto del título de la preparación 13 (200 mg, 0.52 mmol) y ácido 4,4-difluorociclohexanocarboxílico (128 mg, 0.79 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4, 160 mg. Encontrado C 64.25; H 7.67; N 12.53% C^H^NsOFs • 0.7 H2O requiere C 64.00, H 7.67; N 12.87% RMN-1H (400 MHz, CDCb): d [ppm] 1.39 (6H, d), 1.60-2.35 (19H, m), 2.42-2.60 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.98 (1H, m), 3.40 (2H, d a), 4.32 (1 H, m), 5.14 (1 H, m), 6.79 (1H, m a), 6.97 (2H, m), 7.05 (1H, m), 7.31 (1H, m). LRMS: m/z 532 (MH+).
EJEMPLO ß N-((1S)-3-r3-f3-lsopropil-5-metil-4H-1.2.4-triazol-4-in-exo-8-azabíciclo r3.2.noct-8-in-1-fenilpropil -4.4-difluorociclohexanocarboxamida Se disolvió el compuesto del título de la preparación 20 (176 g, 0.48 mol) en diclorometano (1.76 I). Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (1.76 I) y agua (1.76 I). Se observó una exotermia y se enfrió la mezcla hasta 15 °C de temperatura. Se añadió una solución del compuesto del título de la preparación 14 (131.6 g, 0.72 mol) en tolueno (500 mi) a la mezcla de reacción y se observó una exotermia. Se agitó la mezcla resultante durante 12 horas a temperatura ambiente. El análisis por HPLC de la mezcla de reacción indicó que la reacción se había completado. Se añadieron agua (1 i) y diclorometano (1 I) para facilitar la separación de fases. Se separaron las fases y el pH de la fase acuosa era pH= 11. Se lavó la fase acuosa con diclorometano (1.76 I). Se lavaron las fases orgánicas reunidas con hidróxido de sodio acuoso 0.5 M (1.76 I) y después con agua (1.76 I). Se concentró la fase orgánica y se añadió acetato de etilo (700 ml). Se dejó granular la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró ei sólido blanco y se lavó el producto con acetato de etilo (60 ml) y se secó en una estufa de vacío durante 12 horas a 40°C de temperatura, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 146 g (59%). La RMN-1H fue idéntica a la del compuesto del título del ejemplo 4. El análisis por PXRD mostró que el producto era un polimorfo único denominado "forma B". Los datos de PXRD para la forma B se enumeran en el apéndice 1. Se determinó el punto de fusión de la forma B a 197°C (temperatura pico) utilizando un DSC 2100 de T.A. Instruments. Se realizó el barrido a 20°C/minuto (desde ambiente a 300°C) con flujo de gas nitrógeno.
EJEMPLO 7 N-r(1Sµ3-r3J3-lsoprop¡l-5-metil-4H-1.2.4-triazol-4-¡n-exo-8-azabiciclo r3.2.noct-8-in-1-fenilpropil -4.4 -difíuorociclohexanocarboxamida Se suspendió el compuesto del título de la preparación 9 en diclorometano (9 ml) y se añadió una solución del compuesto del título de la preparación 17 (1.58 g, 5.35 mmol) en tolueno (3.2 ml) a la mezcla de reacción, seguido de la adición de ácido acético (0.3 ml). Se añadió a la solución resultante triacetoxiborohidruro de sodio (1.36 g, 6.24 mmol) en porciones. Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se analizó una muestra mediante HPLC y TLC y se consideró completada la reacción. Se añadió agua (10 ml), seguida de una solución acuosa 2 M de hidróxido de potasio (10 ml) y se separaron las capas. Se lavó la fase acuosa con diclorometano (10 ml) y se lavaron las capas orgánicas reunidas con una solución acuosa ? M de hidróxido de potasio (10 ml). Se concentró la capa orgánica a presión reducida proporcionando una espuma marrón pálido, que se volvió a suspender en acetato de etilo (10 ml) durante 12 horas a temperatura ambiente. Se filtró el sólido blanco y se secó en una estufa a presión reducida a 40 °C de temperatura durante 4 horas, proporcionando el compuesto del título que es idéntico al compuesto del título dei ejemplo 4, 2.05 g, 75% de rendimiento. Las siguientes preparaciones ilustran la preparación de ciertos intermedios utilizados en los ejemplos anteriores.
PREPARACIÓN 1 f3S -3-Am?no-3-femlpropanoato de metilo Se calentó a reflujo una solución de (3S)-3 -amino-3-fenilpropanoato de terc-butilo (5.04 g, 22.9 mmol) en cloruro de hidrógeno metanólico 2.25 M (100 ml) durante 2.5 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se alcalinizó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio hasta pH 8 y se separaron las fases. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (4x). Se lavaron las soluciones orgánicas reunidas con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida proporcionando el compuesto del título, 3.97 g. RMN-1H (400 MHz, CDCb): d [ppm] 1.70 (2H, s), 2.66 (2H, d), 3.68 (3H, s), 4.43 (1H, t), 7.25-7.40 (5H, m). LRMS : m/z 180.3 (MH+) PREPARACIÓN 2 (3S)-3-r(terc-Butoxicarbonil)aminol-3-fenílpropanoato de metilo Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una mezcla del compuesto del título de la preparación 1 (5.38 g, 30 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (8.72 g, 40 mmol), tetrahidrofurano (50 ml) y una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (25 ml). Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2x). Se lavaron las soluciones orgánicas reunidas con agua, salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 8.39 g. RMN-1H (400 MHz, CDCb): d [ppm] 1.41 (9H, s), 2.84 (2H, m), 3.61 (3H, s), 5.10 (1H, s a), 5.41 (1 H, s a), 7.22-7.36 (5H, m). LRMS: m/z 279.7 (MH+) PREPARACIÓN 3 (1S)-3-Qxo-1-fenilpropilcarbamato de terc-butilo Se enfrió a -78°C de temperatura hidruro de düsobutilaluminio (1 M en diclorometano, 60 ml, 60 mmol) y se añadió gota a gota a una solución del compuesto del titulo de la preparación 2 (8.39 g, 30 mmol) en diclorometano (150 ml) a -78°C de temperatura. Se agitó la reacción durante 90 minutos, después se añadió metanol (preenfriado a -78°C de temperatura, 40 ml). Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se vertió en ácido clorhídrico acuoso 2 M (200 mi). Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2x). Se secaron las capas orgánicas reunidas (MgS04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 6.72 g. RMN-1H (400 MHz, CDCb): d [ppm] 1.42 (9H, s), 2.86-3.00 (2H, m), 5.06 (1H, s a), 5.20 (1H, s a), 7.22-7.38 (5H, m), 9.75 (1H, s). LRMS: m/z 250.1 (MH+).
PREPARACIÓN 4 8-BencH-8-azabiciclor3.2.poctan-3-ona Se enfrió a 0°C de temperatura una solución de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (50 g, 378 mmol) en ácido clorhídrico acuoso 0.025 M (160 ml) y se agitó durante 16 horas. Se añadieron clorhidrato de bencilamina (65 g, 453 mmol), ácido cetomalónico (55 g, 377 mmol) y una solución acuosa de acetato de sodio (300 mi, 0.69 M) y se agitó ia reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se calentó la mezcla a 50°C de temperatura durante otros 90 minutos, después se enfrió en un baño de hielo y se alcalinizó a pH 12 con una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio. Se separaron las capas, y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3x). Se lavaron las soluciones orgánicas reunidas con agua, se secaron (MgS? ), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Se destiló el aceite marrón residual a presión reducida (126°C/0.4 kPa), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 37.81 g. RMN-1H (400 MHz, CDCb): d [ppm] 1.64 (2H, m), 2.06-2.14 (2H, m), 2.18 (1H, s), 2.23 (1H, s), 2.68 (1 H. m), 2.72 (1H, m), 3.48 (2H, s), 3.73 (2H, s), 7.20-7.29 (1H, m), 7.32 (2H, m), 7.42 (2H, d). LRMS: m/z 216.3 (MH+).
PREPARACIÓN 5 Oxima de 8-benc»l-8-azabiciclor3.2.noctan-3-ona Se calentó a reflujo en etanol (500 ml) durante 20 horas una mezcla del compuesto del título de la preparación 4 (17.72 g, 82 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (5.72 g, 82 mmol) y piridina (7,2 ml, 89 mmol). Se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado a presión reducida. Se repartió el residuo entre diclorometano y agua, se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2x). Se lavaron los extractos orgánicos reunidos con salmuera, se secaron ( gSO4), se filtraron y se evaporaron a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido marrón pálido, 18.10 g. RMN-1H (400 MHz, CDCb): d [ppm] 1.45-1.56 (1 H, m), 1.60-1.67 (1H, m), 1.96-2.07 (2H, m a), 2.12 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.97 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.64 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.21-7.28 (1H, m), 7.32 (2H, m), 7.38 (2H, d). LRMS: m/z 231.2 (MH+).
PREPARACIÓN 6 8-Bencil-8-azabic¡cloí3.2.poctan-3-exoamina Se calentó a reflujo una solución del compuesto del título de la preparación 5 (18.10 g, 79 mmol) en pentanol (500 ml). Se añadió sodio (22.0 g, 957 mmol) en porciones durante 2.5 horas. Se calentó entonces la reacción a reflujo durante 2 horas más, después se enfrió a 0°C de temperatura en baño de hielo. Se añadió agua hasta que no se desprendió más gas hidrógeno. Se acidificó la mezcla utilizando ácido clorhídrico acuoso 6 N y se separaron las fases. Se extrajo la capa orgánica con ácido clorhídrico acuoso 6 N (3x), se alcalinizaron los extractos acuosos reunidos hasta pH 12 con lentejas de hidróxido de sodio (400 g) y se extrajo la solución acuosa con acetato de etilo (3x). Se secaron las soluciones orgánicas reunidas (MgS? ), se filtraron y se evaporaron a presión reducida proporcionando el compuesto del titulo, 15.65 g. RMN-1H (400 MHz, CDCb): d [ppm] 1.20-1.40 (2H, m a), 1.48 (2H, m), 1.58 (2H, d), 1.64-1.76 (2H, m a), 2.00 (2H, m a), 2.95 (1 H, m), 3.19 (2H, s a), 3.57 (2H, s), 7.18-7.26 (1H, m), 7.30 (2H, m), 7.37 (2H, d). LRMS: m/z 217.3 (MH+).
PREPARACIÓN 7 N-f8 -Bencil-8-azabieldor3-2.11oct-3-il-exo)-2-metilpropanamida Se añadió trietilamina (9 ml, 66.8 mmol) a una solución del compuesto del título de la preparación 6 (13 g, 60.1 mmol), ácido isobutírico (5.6 ml, 60.5 mmo!) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (11.6 g, 60.4 mmoi) en diclorometano (150 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, después de dicho tiempo se añadieron ácido isobutírico (1.4 ml, 15 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2.9 g, 15.1 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 días, después de dicho tiempo se añadieron ácido ¡sobutírico (2.6 ml, 28 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5 g, 26 mmol) y trietilamina (3 ml, 22.3 mmol). Se agitó la reacción durante 24 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (300 ml) a la mezcla y se extrajo el producto con diclorometano (2x). Se lavaron las capas orgánicas reunidas con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice utilizando un gradiente de elución de diclorometano:etanol:amoniaco 0.88 (1:0:0 a 97:3:0.3, en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco, 9.2 g. Encontrado: C 75.43; H 9.30; N 9.82% C18H26N2O requiere C 75.48; H 9.15; N 9.78% RMN- H (400 MHz, CDCb): d [ppm] 1.10 (6H, d), 1.47 (2H, tr), 1.60 (2H, s), 1.70 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.27 (1H, m), 3.20 (2H, s), 4.10 (1 H, m), 5.15 (1H, m), 7.20-7.40 (5H, m). LRMS: m/z 287.4 (MH+) Punto de fusión [°C]: 138-140.
PREPARACIÓN 8 8-BenciI-3- (3 -isopropil-5-metil-4H-1.2,4-triazol-4-íl)-exo-8- azabiciclo .2.noctano Se añadió oxicloruro de fósforo (9 ml, 96.9 mmol) a una solución del compuesto del título de la preparación 7 (9.2 g, 32 mmol) y piridina (16 ml, 196 mmol) en cloroformo (20 ml) a 0°C de temperatura. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se evaporó la mezcla a presión reducida. Se disolvió el residuo en cloroformo (40 ml) y se añadió hidrazida acética (3.6 g, 48.6 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (250 ml) a la mezcla y se extrajo el producto con diclorometano (2x). Se lavaron las capas orgánicas reunidas con salmuera, se secaron (MgSO ), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Se añadieron tolueno (200 ml) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (100 mg, 0.53 mmol) al residuo. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice utilizando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (1:0:0 a 95:5:0.5, en volumen), proporcionando el producto bruto. Se suspendió el material bruto en ácido clorhídrico acuoso 6 N (40 ml) y se calentó a reflujo durante 12 horas, después de dicho tiempo se añadió ácido clorhídrico acuoso 12 N (4 ml). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 horas. Se evaporó la mezcla a presión reducida. Se alcalinizó el residuo mediante la adición de una solución acuosa saturada de carbonato de potasio (200 ml) y se extrajo el producto con díclorometano (3x). Se lavaron las capas orgánicas reunidas con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice utilizando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (1 :0:0 a 96:4:0.4, en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco, 3J2 g. RMN-1H (300 MHz, CDCb): d [ppm] 1.40 (6H, d), 1.70 (4H, m), 2.15-2.40 (4H, m), 2.60 (3H, s), 3.07 (1H, m), 3.37 (2H, s), 3.60 (2H, s), 4.30 (1 H, m), 7.25-7.40 (5H, m). LRMS: m/z 325.3 (MH.+) PREPARACIÓN 9 3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1.2.4-triazol-4-iI) -exo-8-azabiciclor3.2.poctano Se añadió formiato de amonio (6 g, 92 mmol) a una solución del compuesto del título de la preparación 8 (3.12 g, 9.6 mmol) e hidróxido de paladio (II) (500 mg) en etanol (400 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas, después de dicho tiempo se añadió una solución de amoniaco 0.88 (2 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora y se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Arbocel™ (coadyuvante de filtración). Se evaporó el disolvente a presión reducida proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1.91 g. RMN-1H (300 MHz, CDCb): d [ppm] 1.37 (6H, d), 1.70-2.25 (8H, m), 2.50 (3H, s), 3.05 (1H, m), 3.70 (2H, m), 4.32 (1H, m). LRMS: m/z 235.0 (MH+) Punto de fusión [°C]: 150-154 PREPARACIÓN 10 (1 S)-3- T3- (3-Isoprop¡l-5-metil-4H-1 ,2.4-triazol-4-in-exo-8-azabiciclo r3.2.poct-8Hn-1-feniIpropilcarbamato de terc-butilo Se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (1.7 g, 8.02 mmol) y ácido acético glacial (1 ml, 17.5 mmol) a una solución del compuesto del título de la preparación 9 (1.6 g, 6.84 mmol) y del compuesto del título de la preparación 3 (2 g, 8.03 mmol) en diclorometano (40 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se alcalinizó la mezcla con una solución acuosa al 10% p/p de carbonato de potasio y se extrajo con diclorometano (2x). Se lavaron los extractos orgánicos reunidos con salmuera, se secaron (MgS?4), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna a través de gel de sílice utilizando un gradiente de elución de diciorometano:metanol:amoniaco 0.88 (1 :0:0 a 97,5:2,5:0.25, en volumen), proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 2.5 g. RMN-1H (300 MHz, CDCb): d [ppm] 1.40 (15H, m), 1.70 (4H, m), 1.80-2.15 (4H, m), 2.30 (2H, M), 2.40 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.00 (1 H, m), 3.40 (2H, m), 4.30 (1 H, m), 4.85 (1 H, m), 6.20 (1 H, m), 7.20-7.40 (5H, m). LRMS : m/z 468.4 (MH+) PREPARACIÓN 11 (1S)-3-r3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1.2.4-tr¡azoi-4-il)-exo-8-azabiciclo r3.2.noct-8-in-1 -fenil-1 -propanamina Se calentó a reflujo durante 5 minutos una mezcla del compuesto del título de la preparación 10 (2.5 g, 5.35 mmol), ácido clorhídrico acuoso 2.25 M y metanol (70 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. Se alcalinizó el residuo mediante la adición de una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (150 ml) y se extrajo con diclorometano (2x). Se lavaron las capas orgánicas reunidas con salmuera, se secaron ( gS04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 1.80 g- RMN-1H (400 MHz, CDCb): d [ppm] 1.37 (6H, m), 1.42 (4H, m), 1.85 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.42 (5H, m), 3.00 (1 H, m), 3.37 (2H, m), 4.10 (1H, m), 4.30 (1H, m), 7.30 (5H, m). [a]D= +15.0° (c= 0.10, MeOH).
PREPARACIÓN 12 (1SÍ-3- r3-f3-Isopropil-5-metil-4H-1.2.4-triazoI-4-in-exo-8- azabiciclor3.2.noct-8-ip-1 -(3-fluorofeni?propHcarbamato de terc-butilo Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto del título de la preparación 9 (1.0 g, 4.27 mmol) y (1 S)-3-oxo-1 -(3-fiuorofenil)propilcarbamato de terc-butilo (documento EP-A-1013276) (2.2 g, 8.23 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito en la preparación 10, 0.76 g. LRMS: m/z 486 (MH+) PREPARACIÓN 13 f 1 S) -3-re-f 3-lsopropil-5-metil-4H-1.2,4-triazol-4-il)-exo-8- azabiciclor3.2.1loct-8-in-1 -(3-fluorofenip-1 -propanamina Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto del título de la preparación 12 (760 mg, 1.57 mmol) utilizando un procedimiento similar al descrito en la preparación 11 , 200 mg. LRMS: m/z 386.2 (MH+).
PREPARACIÓN 14 Cloruro de 4.4-difIuorociclohexanocarboniIo Se disolvió ácido 4,4-difluorociclohexanocarboxílico (118.2 g, 0.72 mol) en tolueno (296 ml). Se añadió a la solución transparente cloruro de tionilo (261 ml, 3.6 mol) y se calentó a reflujo la solución resultante durante 1.5 horas. Se tomó una muestra y se concentró, indicando la RMN-1H la conversión completa en el compuesto del título. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se retiró el cloruro de tionilo a presión reducida y se reemplazó por tolueno, proporcionando el compuesto del título en forma de un concentrado en tolueno a un volumen total de 591 ml. KMN-1H (300 MHz, CDCb): d [ppm] 2.29 (1 H, m), 2.20-1.70 (8H, m) PREPARACIÓN 15 (3S)-3-(r(4,4-D¡fluorociclohexipcarbonipamino)-3-fenilpropanoato de etilo Se suspendió clorhidrato de (3S)-3-amino-3-fenilpropanoato de etilo (10 g, 43.6 mmol) en diclorometano (100 ml) y se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (100 ml) y agua (100 ml). Se enfrió la mezcla a 0°C de temperatura y se añadió una solución del compuesto del título de la preparación 14 (7.96 g, 43.6 mmol) en tolueno (38 ml) a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla resultante durante 1 hora a temperatura ambiente. El análisis por HPLC de la mezcla de reacción indicó que la reacción se había completado. Se separaron las capas. El pH de la fase acuosa era pH= 9. Se lavó la capa acuosa con diclorometano (100 ml). Se lavaron las capas orgánicas reunidas con agua (100 ml) y después con ácido clorhídrico acuoso 1 M (100 ml), seguido de un lavado con agua (100 ml). Se concentró la capa orgánica hasta un aceite marrón y se granuló el aceite en acetato de etilo: heptano 1 :2 en voiumen (50 ml), durante 4 horas. Se filtró el sólido blanco y se secó en estufa a presión reducida durante 12 horas a 40°C de temperatura, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 10.9 g, 66% de rendimiento. RMN-1H (300 MHz, CDCb): d [ppm] 7.30 (5H, m), 6.76 (1 H, d a), 5.40 (1 H, m), 4.08 (2H,.q), 2.95-2.75 (2H, m), 2.30-1.65 (9H, m), 1.15 (3H, t). LRMS: m/z= 338 (M+) PREPARACIÓN 16 Í1S) -4.4-Difluoro-N-(3-hidroxi-1-fenilpropil)ciclohexano-carboxamida Se disolvió (3S)-3-amino-3-fenilpropanoi (30.9 g, 0.20 mmol) en diclorometano (300 ml) y se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (300 ml). Se enfrió la mezcla bifásica resultante a 5°C de temperatura y se añadió el compuesto de la preparación 14 en forma de un concentrado en tolueno (37.3 g, 0.20 mol, 224 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Se agitó la suspensión resultante durante 5 minutos a 5°C de temperatura. El análisis por HPLC de una muestra indicó que la reacción se había completado. Se añadió agua (310 ml) y se obtuvo una mezcla bifásica. Se separaron las capas, se lavó la capa acuosa con diclorometano (300 ml) y se lavaron las capas orgánicas reunidas con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (300 ml). Se concentraron las capas orgánicas reunidas a presión reducida hasta un sólido marrón. Se suspendió el sólido en tolueno (120 ml), lo que dio como resultado una suspensión espesa blanca. Se añadió metilterc-butiléter (240 ml), proporcionando una suspensión blanca móvil. Se agitó la suspensión a 0°C de temperatura durante 1 hora y se filtró el sólido blanco. Se secó el sólido en estufa a presión reducida durante 12 horas a 40 °C de temperatura, proporcionando el compuesto del título, 53.9 g, 89% de rendimiento. RMN-1H (300 MHz, CDCb): d [ppm] 7.30 (5H, m), 6.18 (1H, d a), 5.20 (1H, m), 3.75-3.50 (2H, m), 3.05 (1H, s a), 2.18 (4H, m), 2.00-1.62 (7H, m). LRMS: m/z= 2.97 (M') PREPARACIÓN 17 (1 S)-4.4-DifIuoro-N-f 3-OXO-1 -f enilpropillciclohexano-carboxamida Se suspendió complejo de trióxido de azufre y piridina (80.3 g, 0.50 mol.) en diclorometano (175 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió dimetiisulfóxido (175 ml) y se enfrió la solución resultante a 0°C de temperatura. Se añadió lentamente una solución del compuesto de la preparación 16, trietilamina (70 ml, 0.50 mol) y dimetiisulfóxido (88 ml) en diclorometano (88 ml) a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Se agitó la solución amarilla resultante a 0°C de temperatura durante 2 horas, hasta que la TLC de una muestra indicó que se había consumido todo el material de partida. Se añadió agua (750 ml) y se obtuvo una mezcla bifásica. Se diluyó la mezcla con tolueno (750 ml) y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico acuoso 0.5 M (750 ml) y con salmuera (750 ml). Se concentró la capa orgánica a presión reducida hasta un sólido marrón, que se llevó al ejemplo 7 sin más purificación. Se purificó una muestra del sólido mediante granulación en acetato de etilo:metilterc-butiléter (1:5, 4 ml/g).
RMN-1H (300 MHz, CDCb): d [ppm] 9.78 (1 H, s), 7.30 (5H, m), 6.15 (1 H, d a), 5.50 (1 H, m), 3.05 (2H, m), 2.18 (3H, m), 2.00-1.55 (6H, m). LRMS: m/z= 295 (M*) PREPARACIÓN 18 (1S)-3-Oxo-1-fenilpropiIcarbamato de bencilo Se suspendió complejo de trióxido de azufre y piridina (965 g, 6.1 mol) en diclorometano (2 1) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió dimetiisulfóxido (2 1) y se enfrió la solución resultante a 0°C de temperatura. Se añadió lentamente una solución de (1S)-3-hidroxi-1-fenilpropilcarbamato de bencilo (577 g, 2,0 mmol), trietilamina (845 ml, 6,1 mol) y dimetiisulfóxido (1 I) en diclorometano (1 ml) a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Se agitó la solución amarilla resultante a 0°C de temperatura durante 2.5 horas. Se analizó una muestra por TLC, indicando que se había consumido todo el material de partida. Se añadió agua (8.6 I) y se obtuvo una mezcla bifásica. Se diluyó la mezcla con tolueno (8.6 I) y se separaron las capas. Se concentró la capa orgánica a presión reducida proporcionando una espuma marrón, que se llevó a la preparación 19 sin más purificación.
RMN-1H (300 MHz, CDCb): d [ppm] 9.78 (1 H, s), 7.30 (5H, m), 6.15 (1 H, d a), 5.50 (1 H, m), 3.05 (2H, m), 2.18 (3H, m), 2.00-1.55 (6H, m). LRMS: m/z 283 PREPARACIÓN 19 í1S)-3-r3-f3-lsopropil-5-metiI-4H-1.2.4-triazol-4-il)-exo-8- azabiciclor3.2.11oct-8-ip-1-feni¡propilcarbamato de bencilo Se suspendió el compuesto del título de la preparación 9 (13.5 g, 32 mmol) en diclorometano (27 ml) y se añadió una solución del compuesto de la preparación 18 (9.93 g, 35 mmol) en tolueno (50 ml) y diclorometano (50 ml) a la mezcla de reacción, seguido de la adición de ácido acético (2.7 ml). Se añadió a la solución resultante triacetoxiborohidruro de sodio (8.1 g, 38 mmol) en porciones. Se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se analizó una muestra por HPLC y TLC y se consideró completada la reacción. Se añadió agua (27 ml) seguida de una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (27 ml). Se alcalinizó la capa acuosa a pH 11-12 mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso 10 M y se separaron las capas. Se lavó la capa orgánica con hidróxido de sodio acuoso 1M (27 ml) y con salmuera (27 ml). Se concentró la capa orgánica a presión reducida, proporcionando una espuma marrón pálido, 13.3 g, 76%. RMN-'H (300 MHz, CDCb): d [ppm] 1.39 (6H, d), 1.55-1.75 (4H, m), 1.84 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.15-2.45 (6H, m), 2.97 (1H, m), 3.36 (1 H, s a), 3.45 (1 H, s a), 4.25 (1H, m), 4.93 (1H, s a), 5.10 (2H, m), 7.10-7.40 (10H, m). LRMS: m/z 502.
PREPARACIÓN 20 (1S)-3- T3- (3-lsopropil-5-metiI-4H-1.2.4-triazoi-4-in-exo-8- azabiciclor3.2,noct-8-ip-1-fenil-1 -propanamina Se disolvió el compuesto del título de la preparación 19 (309 g, 0.62 mol) en metanol (3.1 1). Se añadió hidróxido de paladio (II) (31 g) y se agitó la suspensión resultante en atmósfera de hidrógeno a 345 kPa (50 psi) durante 12 horas. Se tomó una muestra, se analizó mediante TLC y HPLC y se consideró completada la reacción. Se filtró la mezcla de reacción a través de Arbocel™ (coadyuvante de filtración) y se lavó la capa de filtro con metanol (500 mi). Se concentró la solución metabólica proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma blanca, 176 g, 78%. La RMN-1H era idéntica a la del compuesto def título de la preparación 11.
PREPARACIÓN 21 Oxima de 8-benciI-8-azabiciclore.2.poctan-3-ona Se disolvió una mezcla del compuesto del título de la preparación 4 (50 g, 0.23 mol) en alcohol metilado industrial (250 ml). Se añadió una solución de clorhidrato de hidroxilamina (17.8 g, 0.26 mol) en agua (250 ml), dando como resultado una exotermia. Se añadió bicarbonato de sodio (23.4 g, 0.28 mol) y se observó una pequeña exotermia y formación de espuma. Se agitó la solución resultante durante 12 horas. Se formó un sólido blanco que se recogió mediante filtración y se secó en estufa a presión reducida durante 4 horas a 50°C de temperatura, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 43J g, 81% de rendimiento.
PREPARACIÓN 22 Bencil-8-azabic¡clor3.2.1]octan-3-exoamina Se añadió sodio metálico limpio (24.3 g, 1.06 mol) en partes a tolueno (300 ml) a temperatura ambiente y se calentó la mezcla a reflujo. Se añadió lentamente una solución del compuesto del título de la preparación 5 (20.0 g, 87 mmol) en tolueno (200 ml) y pentanol (120 ml) durante 15 minutos a la reacción a reflujo. Durante este tiempo, se observó desprendimiento de gas. Se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 2 horas para asegurar el consumo completo del sodio. Se había formado una suspensión blanca espesa. Se enfrió la reacción hasta 80 °C de temperatura y se añadió alcohol isopropílico (200 ml). Se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y se añadió agua (700 ml). Se ajustó la capa acuosa a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado (140 ml) (exotermia observada). Se agitó la reacción durante 15 minutos y se separaron las capas. Se añadió acetato de etilo (700 ml) a la capa acuosa, que se ajustó a pH 12 mediante ia adición de hidróxido de sodio acuoso 10 M (40 ml). Se separaron las capas y se concentró la capa orgánica a presión reducida, proporcionando un aceite amarillo pálido. Se retiró el pentanol atrapado en el aceite mediante destilación azeotrópica con agua (200 ml) y se retiró el residuo de agua mediante destilación azeotrópica con tolueno (200 ml), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido que contenía trazas de tolueno, 18.0 g, 95% de rendimiento.
PREPARACIÓN 23 Exo-N-(8-bencil-8-azab¡c¡clo re.2. 1 oct-3-ip-2-metil-propanamida Se cargó un equipo fijo de 20 I con diclorometano (5 I), carbonato de sodio (900 g), agua (8.7 I) y el compuesto dei título de la preparación 6 (1200 g, 5.56 mol). Se enfrió la mezcla resultante a 0°C de temperatura. Se añadió cloruro de isobutirilo (700 ml, 6.67 mol) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Se agitó la mezcla resultante de 0°C a temperatura ambiente durante 2 horas. Se consideró completada la reacción después de 2 horas mediante análisis HPLC. Se separaron ias capas y se lavó la capa acuosa con diclorometano (1.5 I). El pH de la capa acuosa era pH 8. Se lavaron las capas orgánicas reunidas con una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (1.51), se destiló el diclorometano y se añadió acetato de etilo proporcionando un volumen total de 3 I. Se calentó a reflujo la mezcla resultante, proporcionando una solución marrón transparente. Se enfrió la solución hasta 25°C de temperatura durante 1.5 horas y después hasta 2°C de temperatura durante 1 hora y se mantuvo a esa temperatura durante 30 minutos. Se separó el sólido blanco que se había formado mediante filtración y se añadió el filtrado al reactor para movilizar el sólido pegado al fondo. Se mantuvo la temperatura a 2°C. Se añadió la suspensión resultante a la torta de filtrado. Se añadió acetato de etilo (0.6 I) al reactor para recuperar el sólido restante y se añadió la suspensión a la torta de filtrado. Se secó el sólido en una estufa a presión reducida, proporcionando el compuesto del título, 936 g, 59% de rendimiento. Se evaporaron los líquidos a presión reducida hasta un volumen total de 1.5 I y se enfrió la solución marrón resultante a 10°C de temperatura proporcionando una suspensión. Se filtró el sólido blanco y se secó en una estufa a presión reducida, proporcionando un segundo lote del compuesto del título, 144 g, 9%. Rendimiento conjunto: 1080 g, 68%.
PREPARACIÓN 24 8-Bencil-3-(3-isopropil-5-metil-4H-1.2.4-triazol-4-il) -exo-8- azabiciclor3.2.noctano Se cargó un equipo fijo con diclorometano (7 I) y PC (719 g, 3.45 mol). Se enfrió la suspensión resultante a 0°C de temperatura. Se añadió una solución del compuesto del título de la preparación 7 (760 g, 2.66 mol) en diclorometano (2.5 I) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Se agitó la solución resultante de 0°C a temperatura ambiente durante 2 horas. Se enfrió la solución amarillo pálido resultante a 0°C de temperatura. Se añadió lentamente una solución de hidrazida acética (315 g, 4.27 mol) en 2-metil-2-butanol (aprox. 1.5 I) (preparada mediante disolución de la hidrazida acética en acetonitrilo (1 I) y 2-meti l-2-butano (2 I) y eliminación del acetonitrilo y de 500 mi de 2-metiI-2-butanoI), manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 15 horas. Se consideró completada la reacción mediante análisis por HPLC después de 30 minutos, pero se mantuvo así por conveniencia. Se enfrió la mezcla a 0°C de temperatura y se añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (7.5 I), manteniendo la temperatura por debajo de 20°C. Se ajustó la capa acuosa a un pH 9 con una solución acuosa 10 M de hidróxido de sodio (aprox. 0.5 i). Se separaron las capas y se lavó la capa acuosa con diclorometano (1 I). Se evaporaron las capas orgánicas reunidas a presión reducida proporcionando un concentrado en 2-metil-3-butanol (aprox. 2.5 I). Se añadieron acetato de etilo (1.5 I) y ácido acético (200 ml). Se calentó la solución resultante a 80°C de temperatura durante 30 minutos. Se enfrió la solución hasta temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió la solución hasta 0°C de temperatura y se alcalinizó la mezcla a pH 12 con una solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (2 I). Se separaron las capas y se lavó la capa acuosa con acetato de etilo (1 I). Se concentraron las capas orgánicas reunidas hasta aproximadamente 2 I a presión reducida, se añadió heptano (2 I) y se evaporó la mezcla hasta aproximadamente 3 I a presión reducida. Se añadieron heptano (1.5 I) y acetato de etilo (300 ml) y se calentó la mezcla a reflujo. Se enfrió la reacción a 20°C de temperatura durante 1 hora y a 0°C de temperatura durante 2 horas. Se formó un sólido blanco que se filtró y se secó en una estufa a presión reducida a 40°C de temperatura durante la noche, proporcionando el compuesto del título, 622 g, 72% de rendimiento.
PREPARACIÓN 25 Sal del ácido para-toluenosulfónico de 3-f3-isopropil-5-metiI-4H-1.2.4- triazol-4-ip-exo-8-azabiciclore.2.noctano Se disolvieron el compuesto del título de la preparación 8 (600 g, 1.85 mol) y monohidrato del ácido para-toluenosulfónico (351 g, 1.85 mmol) en metanol (3 I). Se añadió paladio sobre carbón al 10% p/p (60 g). Se agitó la mezcla en atmósfera de hidrógeno a 345 kPa (50 psi) y a temperatura ambiente durante 12 horas. Se tomó una muestra, y el análisis por HPLC mostró que se había completado la reacción. Se filtró la mezcla de reacción a través de Arbocel™ (coadyuvante de filtrado) y se lavó la capa de filtro con metanol (500 ml). Se evaporó el metanol a presión reducida y se disolvió el aceite marrón resultante en alcohol isopropílico caliente (1.8 I). Se dejó granular la solución a temperatura ambiente durante 12 horas y después a 0°C de temperatura durante 2 horas. Se filtró el sólido blanco y se secó en una estufa de vacío durante 12 horas, proporcionando el compuesto del título, 623 g, 83% de rendimiento.
Actividad biológica Se ensayaron los compuestos de los ejemplos 1-5 mediante el ensayo de unión de CCR5, siguiendo los procedimientos descritos em Combadiere et al, J. Leukoc. Biol. 60, 147-152 (1996) (indicado anteriormente). Se encontró que todos los compuestos ensayados tenían un valor de IC50 inferior a 10 nM.
Apéndice 1 Datos de PXRD de los polimorfos forma A v forma B aislados de los ejemplos 4 v 6 Se ha encontrado que la N-{(1 S)-3-[3-(3-isopropiI-5-metil-4H-l ^^triazol^i -exo-d-azabiciclotS^.^oct-d-ill-l-fenilpropil ,^ difluorociclohexanocarboxamida, preparada mediante los procedimientos de los ejemplos 4 y 6, existe en 2 formas polimórficas denominadas forma A y forma B. Se calculó una simulación del patrón de PXRD (difracción de rayos X en polvo) que implica un espaciado d y unas intensidades relativas a partir de estructuras de monocristal, utilizando el módulo de cristal de difracción Cerius2. Los parámetros de la simulación fueron: Longitud de onda: 1.54178 A Factor de polarización: 0.5 Tamaño del cristal: 500 x 500 x 500 A Forma del pico lorentziana Se enumeran los picos principales (en grados 2-teta) de los patrones de PXRD simulados en los siguientes cuadros. Los expertos en la técnica observarán que aunque las intensidades relativas de los diversos picos de los cuadros pueden variar debido a una serie de factores, incluyendo los efectos de orientación de los cristales en el haz de rayos X, la pureza de la muestra a examinar o el grado de cristalinidad de la muestra, las posiciones de los picos permanecerán sustancialmente como se definió en los cuadros. El experto en la técnica observará también que las medidas tomadas utilizando una longitud de onda diferente del haz de rayos X darán como resultado diferentes desplazamientos de la posición de los picos, según la ecuación de Bragg. Dichos patrones de PXRD generados utilizando difererentes longitudes de onda se consideran representaciones alternativas de los patrones de PXRD de los materiales cristalinos de la presente invención, y están incluidos por tanto en el alcance de ésta.
Listado de picos para la forma A Listado de picos para la forma B Habiéndose descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula en la que R1 es un cicloalquilo C^ opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo C-i-e opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o cicloalquil (C3-6) metilo opcionalmente sustituido en el anillo con uno o más átomos de flúor; y R2 es un fenilo opcionaimente sustituido con uno o más átomos de flúor; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , de fórmula en la que R1 representa cicloalquilo C^ opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo Ci-ß opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es cicloalquilo C -6 opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor, o alquilo C opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de flúor. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R es ciclobutilo, ciclopentilo, 4,4-difluorociclohexilo o 3,3.3-trifluoropropilo. 5,- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 3 ó 4, caracterizado además porque R2 es un fenilo opcionalmente sustituido con 1 62 átomos de flúor. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R2 es fenilo o monofluorofenilo. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R2 es fenilo o 3-fluorofenilo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo constituido por: N-{(1 S)-3-[3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-1 -fenilpropiljciclobutano-carboxamida; N-{(1 S)-3-[3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-1 -fenilpropiljciclo-pentanocarboxamida; N-{(1 S)-3-[3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-4-iI)-exo-8-azabiciclo[3.2J]oct-8-il]-1-fenilpropil}-4,4,4-trifluorobutanamida; N-{(1S)-3-[3-(3-lsopropil-5-metil-4H-1 ,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabicic!o[3.2.1 ]oct-8-il]-1 - fenilpropil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida; y N-{(1 S)-3-[3-(3-Isopropil-5-metil-4H-1 ,2,4-triazoM-il)-exo-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-íl]-1 -(3-fluorofenil)propil}-4,4-difluorociclohexanocarboxamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de éstos. 9.- Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de éste, según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 10.- Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente, para uso como medicamento. 11.- Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente, para el tratamiento de una enfermedad en la que está implicada la modulación de los receptores de CCR5. . 12.- Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente, para el tratamiento de una infección por VIH, retrovirai genéticamente relacionada con VIH, de SIDA o de una enfermedad inflamatoria. 13.- Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente, para el tratamiento de una dolencia respiratoria, incluyendo síndrome del distrés respiratorio en adultos (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica. 14.- Un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente, para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo de injertos, incluyendo aloinjertos de riñon y pulmón, endometriosis, diabetes de tipo I, enfermedades renales, pancreatitis crónica, afecciones pulmonares inflamatorias o insuficiencia cardiaca crónica. 15.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la que está implicada la modulación de los receptores de CCR5. 16.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH, retroviral genéticamente relacionada con VIH, de SIDA o de una enfermedad inflamatoria. 17.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia respiratoria, incluyendo síndrome del distrés respiratorio en adultos (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica. 18.- El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo de injertos, incluyendo aloinjertos de riñon y pulmón, endometriosis, diabetes de tipo I, enfermedades renales, pancreatitis crónica, afecciones pulmonares inflamatorias o insuficiencia cardiaca crónica. 19.- Un procedimiento de tratamiento de un mamífero para tratar una enfermedad en la que está implicada la modulación de los receptores de CCR5, que incluye el tratamiento de dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente. 20.- Un procedimiento de tratamiento de un mamífero para tratar una infección por VIH, retroviral genéticamente relacionada con VIH, SIDA o una enfermedad inflamatoria, que incluye el tratamiento de dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente. 21.- Un procedimiento de tratamiento de un mamífero para tratar una dolencia respiratoria, incluyendo síndrome del distrés respiratorio en adultos (SDRA), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, rinitis o sinusitis crónica, que incluye el tratamiento de dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente. 22.- Un procedimiento de tratamiento de un mamífero para tratar una enfermedad inflamatoria del intestino, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, rechazo de injertos, incluyendo aloinjertos de riñon y pulmón, endometriosis, diabetes de tipo I, enfermedades renales, pancreatitis crónica, afecciones pulmonares inflamatorias o insuficiencia cardiaca crónica, que incluye el tratamiento de dicho mamífero con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o con una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable de éste según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y 9, respectivamente. 23.- Un compuesto de la fórmula: en donde R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1 , P es un grupo de protección, P1 es un grupo de protección; o una sal del mismo dei compuesto de la fórmula (ViA), preferiblemente una sal de p-toluensulfonato. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R2 es fenilo. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque P1 es bencilo. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23 ó 24, caracterizado además porque P es t-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. 27.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de ia fórmula (I), como se reclama en la reivindicación 1 , el cual comprende (a) acoplar un compuesto de la fórmula: con un compuesto de la fórmula: R1C02H (lll) en donde R1 y R2 son como se define para un compuesto de la fórmula (I); o b) la reacción de un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula: R1COZ (VIB) donde Z es un grupo de activación de ácido carboxíiico; o c) la reducción de un compuesto de la fórmula: en donde R1 y R2 son como se define para un compuesto de la fórmula (I): d) la aminación reductiva utilizando el compuesto de la fórmula: (XVI) en donde R1 y R2 son como se define para un compuesto de la fórmula (I), y un compuesto de la fórmula: o una sal del mismo; o e) la aminación reductiva utilizando un compuesto de la fórmula: (XV) en donde Y es CN y R1 y R2 son como se define para un compuesto de la fórmula (I), y un compuesto de la fórmula (VIA) o una sal del mismo; o f) la alquilación de un compuesto de la fórmula (VIA), o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula: (xvm en donde Z1 es un grupo saliente y R1 y R2 son como se define para un compuesto de la fórmula (I); o g) la reducción asimétrica de un compuesto de la fórmula: en donde R1 y R2 son como se define para un compuesto de la fórmula (I); o h) la reacción de un compuesto de la fórmula (II), o una sal metálica del mismo, con un compuesto de la fórmula: R1C02R5 (XXIV) en donde R1 es como se define para un compuesto de la fórmula (I) y R5 es un grupo de formación de éster; o i) la reacción de un compuesto de la fórmula: ya sea con un compuesto de la fórmula (lll) bajo condiciones de acoplamiento, o un compuesto de la fórmula (VIB), y en presencia de un catalizador quiral: cualesquiera de dichos procedimientos que se siguen opcionalmente por conversión de un compuesto de la fórmula (I) a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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