JP2003534343A - 療法において有用なトロパン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ¹は、Ｃ_3-6シクロアルキルであって１個またはそれより多いフッ素原子で置換されていてよいもの、またはＣ_1-6アルキルであって１個またはそれより多いフッ素原子で置換されていてよいもの、またはＣ_{3- 6}シクロアルキルメチルであって１個またはそれより多いフッ素原子で環置換されていてよいものであり；そしてＲ²は、フェニルであって１個またはそれより多いフッ素原子で置換されていてよいものである）を有する化合物、それらの薬学的に許容しうる塩および溶媒和化合物、並びにこのような化合物の製造方法、これらの製造に用いられる中間体、これらを含有する組成物、およびこれらの使用を提供する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ＣＣＲ５レセプターのモジュレーションが関係している障害を含め
た種々の障害の処置において有用なトロパン誘導体類に関する。より詳しくは、
本発明は、３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体類
、およびこのような誘導体類の製造方法、これらの製造において用いられる中間
体類、これらを含有する組成物、およびこれらの使用に関する。本誘導体類によ
って処置されうるまたは予防されうる障害には、ＨＩＶおよび遺伝的に関連した
レトロウイルス感染（および結果として生じる後天性免疫不全症候群ＡＩＤＳ）
および炎症性疾患が含まれる。

【０００２】 本発明の化合物は、ケモカインＣＣＲ５レセプターの活性のモジュレーター、
特に、アンタゴニストである。ＣＣＲ５レセプターのモジュレーターは、いろい
ろな炎症性疾患および状態の処置において、およびＨＩＶ−１および遺伝的に関
連したレトロウイルスによる感染の処置において有用でありうる。“ケモカイン
（chemokine）”という名称は、“走化性サイトカイン（chemotactic cytokines
）”の短縮形である。ケモカインは、共通して重要な構造特性を有する且つ白血
球を引きつける能力を有するタンパク質のラージファミリーを構成している。白
血球走化性因子としては、ケモカインは炎症にも、感染への生体応答にも不可欠
な過程であるいろいろな体組織への白血球の誘引において必要不可欠な役割を果
たしている。ケモカインおよびそれらのレセプターは、炎症および感染症の病態
生理学の中心であるので、ケモカインおよびそれらのレセプターの活性のモジュ
レーション、好ましくは、拮抗において活性である物質は、このような炎症およ
び感染症の治療的処置において有用である。

【０００３】 ケモカインレセプターＣＣＲ５は、炎症および感染症を処置する場合に特に重
要である。ＣＣＲ５は、ケモカインの、特に、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β
と称されるマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）の、および活性化時に調
節され、正常Ｔ細胞で発現され且つ分泌されるタンパク質（a protein which is
regulated upon activation and is normal T-cell expressed and secreted）
（ＲＡＮＴＥＳ）のレセプターである。

【０００４】 ケモカインレセプター活性の種々のクラスのモジュレーター、特に、ＣＣＲ５
ケモカインレセプターのモジュレーターについてはかなり研究されてきており、
例えば、ＷＯ９８／２５６１７号は、ケモカインレセプター活性のモジュレータ
ーとしての置換アリールピペラジンに関する。

【０００５】 本化合物は、概して、ＷＯ００／３８６８０号によって開示されているが、そ
こには具体的に何も示されていない。 本発明の第一の側面により、式（Ｉ）

【０００６】

【化２２】 （式中、Ｒ¹は、Ｃ_3-6シクロアルキルであって１個またはそれより多いフッ素原
子で置換されていてよいもの、またはＣ_1-6アルキルであって１個またはそれよ
り多いフッ素原子で置換されていてよいもの、またはＣ_3-6シクロアルキルメチ
ルであって１個またはそれより多いフッ素原子で環置換されていてよいものであ
り；そして Ｒ²は、フェニルであって１個またはそれより多いフッ素原子で置換されてい
てよいものである） を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物を提供
する。

【０００７】 本発明の第二の側面により、式（ＩＡ）

【０００８】

【化２３】 （式中、Ｒ¹は、Ｃ_3-6シクロアルキルであって１個またはそれより多いフッ素原
子で置換されていてよいものであるかまたは、Ｃ_1-6アルキルであって１個また
はそれより多いフッ素原子で置換されていてよいものである） を有する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物を提供
する。

【０００９】 Ｒ¹の定義中の“Ｃ_1-6アルキル”には、直鎖および分岐状の基が含まれる。ア
ルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、
ｉ−ブチル、sec−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。“Ｃ_3-6シクロアルキル
”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを
意味する。

【００１０】 式（Ｉ）の化合物は、塩基性中心を含有し、無毒性塩を形成する酸から適当な
酸付加塩が形成される。例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸
塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、カムシレート塩、コハ
ク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート塩が含まれる。
適当な塩の概説については、Berge et al, J.Pharm.Sci., 66,1-19,1977 を参照
されたい。

【００１１】 式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩の薬学的に許容しうる溶媒和化合物には、
それらの水和物が含まれる。 式（Ｉ）の化合物の本範囲内に更に含まれるのは、それらの多形である。

【００１２】 式（Ｉ）の化合物は、１個またはそれより多い不斉炭素原子を含有し、したが
って、２種類またはそれより多い立体異性体で存在する。本発明は、式（Ｉ）の
化合物の個々の立体異性体、および適当な場合、それらの個々の互変異性体をそ
れらの混合物と一緒に包含する。

【００１３】 ジアステレオ異性体の分離は、慣用的な技法によって、例えば、式（Ｉ）の化
合物またはその適当な塩または誘導体の立体異性体混合物の分別結晶、クロマト
グラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーによって行うことができる。式（
Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体は、該当する光学的に純粋な中間体から、また
は適当なキラル支持体を用いた該当するラセミ化合物の高速液体クロマトグラフ
ィーによる、または該当するラセミ化合物と、適宜、適当な光学活性酸または塩
基との反応により形成されるジアステレオ異性体の分別結晶によるなどの分割に
よって製造することもできる。

【００１４】 本発明は、更に、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を含む。 好ましくは、Ｒ¹は、Ｃ_4-6シクロアルキルであって１個または２個のフッ素原
子で置換されていてよいものであるかまたは、Ｃ_1-4アルキルであって１〜３個
のフッ素原子で置換されていてよいものである。

【００１５】 好ましくは、Ｒ¹は、シクロブチル、シクロペンチル、４，４−ジフルオロシ
クロヘキシルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルである。 好ましくは、Ｒ²は、フェニルであって１個または２個のフッ素原子で置換さ
れていてよいものである。

【００１６】 好ましくは、Ｒ²は、フェニルまたはモノフルオロフェニルである。 好ましくは、Ｒ²はフェニルまたは３−フルオロフェニルである。 式（Ｉ）の好ましい化合物には、 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝シクロペンタンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−４，４，４−トリフルオロブタン
アミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサ
ンカルボキサミド；および Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝−４，４−ジフル
オロシクロヘキサンカルボキサミド： またはそれらのいずれかの薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物が含まれる
。

【００１７】 式（Ｉ）の化合物は、次の一般的な方法によって製造することができるが、こ
こにおいて、特に断らない限り、Ｒ¹およびＲ²は、式（Ｉ）の化合物について前
に定義の通りである。

【００１８】 １． 式（Ｉ）の化合物は、式：

【００１９】

【化２４】 を有する化合物と、式 Ｒ¹ＣＯ₂Ｈ （III） を有する化合物とを、慣用的なカップリング条件下で反応させることによって製
造することができる。

【００２０】 この反応は、好ましくは、適当なカップリング剤（例えば、Ｎ−ベンジル−Ｎ
’−シクロヘキシルカルボジイミド（ポリマーに結合していてよい）、またはヒ
ドロキシベンゾトリアゾール水和物および１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミドメチオジド）の存在下、ほぼ室温において、反応に
悪影響を与えない溶媒、例えば、ジクロロメタン中で行われる。さらなる適当な
カップリング条件は、下の方法２に記載されている。

【００２１】 式（III）の化合物は、知られているかまたは慣用的な技法を用いて製造され
る。 式（II）の化合物は、下のスキーム１に示されたように製造することができる
。

【００２２】 ２． 式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されたように製造することができ
る。

【００２３】

【化２５】 式中、Ｐは、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルまたはベンジルオキシカル
ボニルのような適当な保護基であり、式（II）および（VII）の化合物は、エキ
ソ形である。Ｐがｔ−ブチルオキシカルボニルである典型的な方法では、式（IV
）のアミンとジ−tert−ブチルジカルボネートとを、水性水酸化ナトリウムのよ
うな塩基受容体の存在下およびテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で反応
させる。

【００２４】 式（Ｖ）の保護されたアミンは、適当な還元剤を用いて、例えば、ジクロロメ
タン中において−７０℃未満で水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、式（
VI）のアルデヒドへと還元することができる。

【００２５】 式（VI）のアルデヒドと、式（エキソ形の）：

【００２６】

【化２６】 を有するアミンとの還元的アミノ化は、式（VII）の化合物をもたらす。この反
応は、過剰の適当な還元剤、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムま
たは水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下、プロトン性溶媒系、例えば、ジク
クロロメタンかまたは１，１，１−トリクロロエタン中の酢酸中において室温で
行うことができる。

【００２７】 式（VII）の化合物の脱保護は、慣用的な条件を用いて行うことができる。Ｐ
がｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、これは、ジクロロメタンまたはメタ
ノールなどの溶媒中において室温でトリフルオロ酢酸または水性塩酸を用いて行
うことができる。

【００２８】 製造された式（II）の化合物は、慣用的な条件を用いて、例えば、Ｎ，Ｎ’−
カルボニルジイミダゾール、トリエチルアミンおよびジクロロメタンを用いて、
式 Ｒ¹ＣＯＺ （VIＢ） （式中、Ｚは、クロロまたは１Ｈ−イミダゾール−１−イルのようなカルボン酸
活性化基である） を有する化合物との反応によって、式（Ｉ）の化合物へと変換することができる
。

【００２９】 好ましくは、式（VIＢ）の化合物を、式（III）の化合物から、３−（３−ジ
メチルアミノ−１−プロピル）−１−エチルカルボジイミドまたはポリマーに結
合したＮ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミ
ドを用いて、場合により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の存在下に
おいて現場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で生じ、そして式（II）の化合物と反応させる。
この反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルなどの適当
な溶媒中、場合により、第三級アミンのような塩基、例えば、トリエチルアミン
またはＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下においてほぼ室温で行うことが
できる。

【００３０】 或いは、式（III）の酸を、最初に、過剰のＮ−メチルモルホリン、トリエチ
ルアミンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下、テトラヒドロフラン
、ジクロロメタンまたは酢酸エチルなどの適当な溶媒中、室温において、ヘキサ
フルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ
）ホスホニウム（ＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホス
ホニウム（ＰＹＢｒＯＰ）またはｐ−トルエンスルホン酸２−フルオロ−１−メ
チルピリジニウム（Mukaiyama's 試薬）で活性化して、式（VIＢ）の化合物を与
え、そしてこれを式（II）の化合物と反応させる。

【００３１】 或いは、Ｚがクロロである式（VIＢ）の化合物と式（II）の化合物とを、場合
により、適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルア
ミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムの存在下およびジ
クロロメタン、酢酸エチル、ＴＨＦまたはトルエンのような適当な溶媒中におい
て室温で反応させてよい。

【００３２】 式（II）の化合物を経る式（Ｉ）の化合物への式（VII）の化合物の変換を、
前に記載されたのに類似した方法を用いた脱保護／カップリングによる“ワンポ
ット法”で行うことができるということは理解されるであろう。

【００３３】 式（VIＡ）の化合物は、スキーム２に示されたように製造することができる。

【００３４】

【化２７】 式中、Ｐ¹は、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルのような適当な保護
基であり、そして式（Ｘ）、（XI）および（XII）の化合物はエキソ形である。

【００３５】 式（IX）のオキシムは、塩基、例えば、ピリジンの存在下および適当な溶媒、
典型的には、エタノール中におけるヒドロキシルアミン塩酸塩との式（VIII）の
ケトンの縮合によって製造することができる。この反応は、典型的には、溶媒の
還流温度で行われる。

【００３６】 Ｐ¹がｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルである場合、式（IX）のオ
キシムの還元は、アルコール、典型的にはペンタノールの存在下でナトリウムを
用いて、または電気化学的還元によって行われて、式（Ｘ）のアミンを与えるこ
とができる。

【００３７】 式（XI）のアミドは、式（Ｘ）の保護されたアミンを、２−メチルプロパン酸
またはその活性誘導体とカップリングさせることによって製造することができる
。このカップリングは、上の方法１および２に記載されたような慣用的なアミド
結合形成法を用いて行うことができる。典型的には、この酸を、最初に、１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカルボジイ
ミドを用いて、場合により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、ジク
ロロメタンのような適当な溶媒中、および塩基、例えば、トリエチルアミンまた
はジイソプロピルアミンのような第三級アミンの存在下で活性化させた後、式（
Ｘ）のアミンと反応させることができる。或いは、この反応は、炭酸ナトリウム
のような塩基および適当な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下において２−
メチルプロパノイルクロリドを用いて行うことができる。

【００３８】 式（XII）のトリアゾールは、“ワンポット”二段法において、最初に、式（X
I）のアミドをアセトヒドラジドとカップリングさせた後、in-situ 環縮合を行
うことによって製造することができる。典型的には、このアミドを、最初に、ク
ロロホルムのような溶媒中、塩基、例えば、ピリジンの存在下、０℃においてオ
キシ塩化リンで活性化した後、適当な溶媒、例えば、クロロホルム中においてア
セトヒドラジドで処理し、この反応を還流しながら加熱する。反応は、酸、例え
ば、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下およびトルエンなどの適当な溶媒中におい
て高温（例えば、１１０℃）で進行して完了することができる。

【００３９】 標準的な方法を用いた式（XII）の化合物の脱保護は、式（VIＡ）のアミンを
与える。典型的には、Ｐ¹がベンジルである場合、脱保護は、適当な溶媒、例え
ば、エタノール中、ギ酸アンモニウムの存在下において７０℃で触媒として水酸
化パラジウム（II）を用いるような接触水素添加によって行われる。或いは、こ
の脱保護は、メタノールなどの適当な溶媒中、場合により、ｐ−トルエンスルホ
ン酸のような適当な酸の存在下において触媒として木炭上パラジウムを用いる接
触水素添加によって行ってよい。

【００４０】 ３． 式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に示されたように製造することができ
る。

【００４１】

【化２８】 式中、Ｒ³はＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルである。

【００４２】 式（XIV）のアミドは、式（XII）（式中、Ｒ³はＨである）を有する酸を、最
初に、酸塩化物としてかまたは、上の方法１および２に記載の他の手順を用いて
活性化させた後、式（VIＡ）のアミンと反応させることによるような慣用的なア
ミド結合形成法によって形成されてよい。或いは、式（XIII）（式中、Ｒ³はＣ₁ −Ｃ₆アルキルである）を有するエステルを、このアミンまたはその金属塩と直
接的に反応させてよい。したがって、この酸塩化物およびアミンまたはその塩は
、過剰の適当な塩基、例えば、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃、トリエチ
ルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、および適当な溶
媒、例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル、ＴＨＦまたはトルエン中において、
補助溶媒としての水を含んでまたは含むことなく反応させることができる。或い
は、この酸を、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（ＷＣＤＩ）、ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）ま
たはＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）およびＨＯＡＴ（１−
ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）またはＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物）で活性化させ、そして塩基、例えば、トリエチルアミ
ンの存在下において、ＴＨＦ、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中で
アミンと反応させることができる。更に、このエステルおよびアミンまたはその
金属塩は、塩基、例えば、トリエチルアミン、およびジクロロメタン、酢酸エチ
ル、ＴＨＦまたはトルエンのような溶媒中の場合による触媒の存在下において、
補助溶媒としての水を含んでまたは含むことなく互いに反応させることができる
。或いは、このエステル、アミンおよび酵素−触媒は、ジクロロメタン、酢酸エ
チル、ＴＨＦまたはトルエンのような溶媒中において、補助溶媒としての水を含
んでまたは含むことなく互いに反応させることができる。好ましくは、酸塩化物
、アミンおよびＮａ₂ＣＯ₃を、ジクロロメタンおよび水中で互いに反応させ、ま
たは酸をＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールで処理してイミダゾリドを形成さ
せた後、トリエチルアミンの存在下においてジクロロメタン中でアミンと反応さ
せる。

【００４３】 式（XIV）のアミドは、求核水素化物試薬または求電子水素化物試薬を用いる
こと、または接触水素添加、または適当な遷移金属触媒と一緒にアルキルシラン
またはアリールシランを用いることなどによって還元して、式（Ｉ）の化合物を
提供することができる。典型的な条件には、ＴＨＦまたはトルエン中で Ｒｅｄ
−Ａｌ（登録商標）（水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリ
ウム）、またはＴＨＦ中でボランを用いることが含まれる。

【００４４】 ４． 式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に示されたように製造することができ
る。

【００４５】

【化２９】 式中、Ｙは、−ＣＯ₂Ｒ⁴、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ⁴であり、ここにおい
て、Ｒ⁴はＨまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルである。

【００４６】 式（XVI）のアルデヒドを製造する反応は、適当な溶媒中の水素化物還元剤で
のような、式（XV）のエステル、ニトリル、アミドまたは酸（例えば、適当な試
薬によって活性化される）の還元によって行うことができる。或いは、式（XV）
のエステル、ニトリルまたは酸（適当な試薬によって活性化される）の還元は、
適当な遷移金属触媒、水素源、および適当な溶媒中で行うことができる。典型的
な条件には、ＴＨＦ、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中において、
ＤＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）、
ＬｉＡｌ（Ｏ（ｔ−Ｂｕ））₃または（Ｍｅ₂ＣＨＣＨ（Ｍｅ））₂ＢＨのような
水素化アルミニウムまたは水素化ホウ素でこのエステル、ニトリルまたはアミド
を還元すること；または２，４−ジメチルピリジンのような調節剤を含む水素条
件下およびＴＨＦまたはトルエンのような溶媒中において、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ
／ＢａＳＯ₄のような遷移金属触媒でこの酸塩化物を還元することが含まれる。
好ましい条件には、ジクロロメタンまたはトルエン中においてＤＩＢＡＬでエス
テルを還元することが含まれる。

【００４７】 式（Ｉ）の化合物は、式（XVI）のアルデヒドおよび式（VIＡ）のアミンまた
はその塩を用いた還元的アミノ化によって製造することができる。典型的には、
この反応は、このアルデヒドと０．８〜１．５モル当量のアミンまたはその塩と
を、場合により、０．１〜３モル当量のプロトン性酸の存在下において、水素化
トリアセトキシホウ素ナトリウムかまたは水素化シアノホウ素ナトリウムのよう
な還元剤と一緒に反応させることによって、またはパラジウム、白金またはロジ
ウムのような接触遷移金属触媒、および分子水素またはギ酸アンモニウムのよう
な水素源を、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、エタノールまたは２
−プロパノールのような適当な溶媒中で用いることによって行うことができる。
好ましくは、このアルデヒドとアミンのトシラート塩とを、水素化トリアセトキ
シホウ素ナトリウムおよび微量の酢酸の存在下、ジクロロメタン中において周囲
温度で反応させる。

【００４８】 式（XVI）のアルデヒドは、式：

【００４９】

【化３０】 を有するアルコールから、標準的な酸化法によって、例えば、ジクロロメタン、
トルエン、アセトンまたはアセトニトリルのような適当な溶媒中において、ＤＭ
ＳＯ／三酸化硫黄−ピリジン錯体、（ＣＯＣｌ）₂含有ＤＭＳＯ、ＭｎＯ₂または
ＣｒＯ₃のような酸化剤を塩基を含んでまたは含むことなく用いること；ジクロ
ロメタン、アセトン、トルエンまたはアセトニトリルのような適当な溶媒中にお
いて、塩基を含むまたは不含のＲｈまたはＲｕのような遷移金属触媒、およびケ
トンのような水素化物受容体を用いること；またはＴＰＡＰ（過ルテニウム酸テ
トラプロピルアンモニウム）またはＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル
−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）のような接触酸化体を、固体支持
体を含んでまたは含むことなく、ＮＭＯ（４−メチルモルホリンＮ−オキシド）
、酸素、または次亜塩素酸ナトリウムもしくは次亜臭素酸ナトリウムのような触
媒のための化学量論的再酸化体と一緒に、ジクロロメタン、アセトン、トルエン
またはアセトニトリルのような適当な溶媒中において用いることによって製造し
てもよい。好ましい条件には、ＤＭＳＯ、三酸化硫黄−ピリジン錯体およびトリ
エチルアミンをジクロロメタン中で、またはＴＥＭＰＯ、ＫＢｒ、ＮａＯＣｌ、
水およびジクロロメタンを用いることが含まれる。

【００５０】 ５． 式（Ｉ）の化合物は、Ｙが−ＣＮである式（XV）の化合物および式（VI
Ａ）のアミンまたはその塩の還元的アミノ化によって製造することができる。こ
の還元は、繊維金属触媒、場合により酸の存在下で、および水素源を用いて適当
な溶媒中で行うことができる。典型的な手順では、木炭上パラジウムまたは白金
（IV）の酸化物、およびメタノール、酢酸または２−プロパノールのような溶媒
を用いる。

【００５１】 ６． 式（Ｉ）の化合物は、式（VIＡ）のアミンまたはその塩（酸付加塩また
は金属塩）のアルキル化により、式：

【００５２】

【化３１】 （式中、Ｚ¹は、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₄アルカンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニ
ルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシのような脱離基である） を有する化合物を用いて、場合により塩基および／または相間移動触媒の存在下
で製造することができる。

【００５３】 この反応は、典型的には、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミンのような塩基；ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウ
ンデク−７−エン；またはＮａ₂ＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃またはＣｓ₂ＣＯ₃ のような無機塩基の存在下：場合により相間移動触媒の存在下において、アセ
トニトリル、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシ
ド）、１，４−ジオキサン、ＴＨＦまたはトルエンのような溶媒中で行うことが
できる。或いは、このアミンの金属塩（すなわち、脱プロトン化された形）を、
ＴＨＦ、ＤＭＦまたは１，４−ジオキサンのような適当な溶媒中において、式（
XVII）の化合物と反応させてよい。好ましくは、この反応は、アミンおよび式（
XVII）の化合物を、アセトニトリル中のＤＢＵかまたは、ＴＨＦ中のＫ₂ＣＯ₃お
よび１８−クラウン−６（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロ
オクタンデカン）と反応させることによって行われる。

【００５４】 ７． 式（Ｉ）の化合物は、スキーム５に示されたように製造することができ
る。

【００５５】

【化３２】 式（XVIII）の化合物は、式： Ｒ²ＣＯＣＨ₃ （XX） を有する化合物と、式（VIＡ）の化合物もしくはその塩、ホルムアルデヒドまた
はその均等物との、存在する酸を含むまたは含まない、適当な溶媒中におけるマ
ニッヒ（Mannich）反応によって製造することができる。典型的な条件には、こ
のアミンおよびケトンを、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸または酢酸のよ
うな酸、およびパラホルムアルデヒドと、エタノール、メタノール、２−プロパ
ノールまたはＤＭＦのような適当な溶媒中で反応させること；またはアミン塩（
塩酸塩、硫酸塩またはトシラート塩など）と、ケトンおよびパラホルムアルデヒ
ドとを、エタノール、メタノール、２−プロパノールまたはＤＭＦのような適当
な溶媒中で反応させることが含まれる。

【００５６】 或いは、式（XVIII）の化合物は、式（VIＡ）の化合物またはその塩と、式： Ｒ²ＣＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｚ² （XXI） （式中、Ｚ²は、Ｚ¹について前に定義されたような脱離基である） を有する化合物とを、方法６について上に記載されたような標準的なアルキル化
条件を用いて反応させることによって製造することができる。

【００５７】 式（XIX）のエナミドは、式（XVIII）の化合物と、式： Ｒ¹ＣＯＮＨ₂ （XXII） を有するアミドとの、脱水条件下、存在する酸触媒を含んでまたは含むことなく
、適当な溶媒中における反応によって；または式（XVIII）の化合物を、最初に
ヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させた後、その中間生成物を、式： （Ｒ¹ＣＯ）₂Ｏ （XXIII） を有する酸無水物、遷移金属触媒および酸と、適当な溶媒中で反応させることに
よって；または式（XVIII）の化合物を、最初にアンモニアまたはその塩と反応
させた後、その中間生成物と、式（III）の酸またはその活性誘導体とを標準的
な条件下で反応させることによって製造することができる。典型的には、式（XV
III）の化合物と、式（XXII）のアミドとを、触媒量の酸の存在下において反応
させ、水を共沸除去するかまたは、モレキュラーシーブのような脱水剤を用いて
水を除去しながら反応させる。

【００５８】 式（Ｉ）の化合物は、０．００１〜０．１モル当量のＲｈ、Ｒｕ、Ｐｄ、Ｐｔ
、ＩｒまたはＴｉのような遷移金属；０．００１〜０．２モル当量のＢＩＮＡＰ
（２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、ｔｏｌ−
ＢＩＮＡＰ（２，２−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチ
ル）、Ｄｕ−ＰＨＯＳ（１，２−ビス（２，５−ジメチルホスホラノ）ベンゼン
）またはＰｅｎｎ−Ｐｈｏｓ（Ｐ，Ｐ’−１，２−フェニレンビス（エンド−２
，５−ジメチル−７−ホスファビシクロ［２．２．１］ヘプタン）のようなキラ
ルリガンド；分子水素、フェニルシラン、２−プロパノールまたはギ酸アンモニ
ウムのような水素供与体；およびメタノール、エタノール、アセトニトリル、ト
ルエン、酢酸エチル、２−プロパノールまたはＴＨＦのような適当な溶媒を０℃
〜還流温度において、場合により、高圧で用いることによるような、式（XIX）
のエナミドの不斉還元によって製造することができる。

【００５９】 ８． 式（Ｉ）の化合物は、スキーム６に示されたように製造することができ
る。

【００６０】

【化３３】 式（XVIII）のケトンは、慣用的な条件下においてアンモニアまたはその均等
物および還元剤を適当な溶媒中で用いる還元的アミノ化によって、式（IIＡ）の
ラセミ化合物のアミンへと変換することができる。

【００６１】 式（IIＡ）のラセミ化合物のアミンは、古典的、速度論的または動的分割法を
用いることによるような標準的な技法によって分割されて、式（II）のアミンを
提供することができる。

【００６２】 式（II）のアミンは、方法１および２に記載の経路によって、式（Ｉ）の化合
物へと変換することができる。 或いは、式（IIＡ）のラセミ化合物のアミンは、式（III）の化合物またはそ
の適当な活性誘導体、キラル触媒、場合により存在する望ましくない異性体のラ
セミ化のための触媒、および適当な溶媒を用いて、式（Ｉ）の化合物へと変換す
ることができる。

【００６３】 式（II）のアミンまたはその金属塩（すなわち、脱プロトン化された形）は、
式： Ｒ¹ＣＯ₂Ｒ⁵ （XXIV） （式中、Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルのようなエステル形成基である） を有するエステルとの反応によって、式（Ｉ）の化合物へと変換することもでき
る。典型的には、この反応は、エステルおよびアミンまたはその金属塩と、過剰
のトリエチルアミンのような塩基および場合による触媒とを、ジクロロメタン、
酢酸エチル、ＴＨＦまたはトルエンのような溶媒中において、補助溶媒として存
在する水を含んでまたは含むことなく反応させることによって：またはエステル
およびアミンを、酵素−触媒の存在下、ジクロロメタン、酢酸エチル、ＴＨＦま
たはトルエンのような溶媒中において、補助溶媒として存在する水を含んでまた
は含むことなく反応させることによって行うことができる。

【００６４】 上記の反応、および前述の方法で用いる新規な出発物質の製造は全て、慣用的
であり、それらの性能または製造のための適切な試薬および反応条件、ならびに
、所望の生成物を単離するための手順は、参考文献先例およびこれに関する実施
例および製造例を参照して、当業者に周知であろう。

【００６５】 式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液および
所望の酸の溶液を互いに混合することによって容易に製造することができる。こ
の塩は、溶液から沈澱しうるし、濾過によって集めることができるし、または溶
媒の蒸発によって回収することができる。

【００６６】 式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、ヒトを含めた動物
において薬理活性を有するので、有用である。より詳しくは、それらは、ＣＣＲ
５レセプターのモジュレーションが関係している障害の処置において有用である
。挙げることができる疾患状態には、ＨＩＶ、遺伝学的にＨＩＶに関連したレト
ロウイルス感染、ＡＩＤＳまたは炎症性疾患が含まれる。式（Ｉ）の化合物およ
びそれらの薬学的に許容しうる塩は、単独で、または併用療法の一部分として投
与することができる。

【００６７】 本発明の化合物は、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）を含めた呼吸障害、気管
支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎およ
び慢性副鼻腔炎の処置に用いることができる。処置することができる他の状態は
、いろいろな器官においてＴ細胞輸送で引き起こされ、影響され、または何らか
の他の仕方でＴ細胞輸送と関連するものである。本発明の化合物は、このような
状態、具体的には、これに制限されるわけではないが、ＣＣＲ５またはＣＣＲ５
ケモカインとの関連が確定されている次のもの、すなわち、クローン病および潰
瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、移植片拒
絶反応、具体的には、これに制限されるわけではないが腎および肺の同種移植片
、子宮内膜症、Ｉ型糖尿病、腎疾患、慢性膵炎、炎症性肺状態または慢性心不全
の処置に有用でありうると考えられる。ケモカインおよびケモカインレセプター
遮断薬の可能性のある用途の最新の概説については、Cascieri,M.A., and Sprin
ger,M.S.,“The chemokine/chemokine receptor family: potential and progre
ss for therapeutic intervention”,Curr.Opin.Chem.Biol., 4(4),420-7 (Augu
st 2000) を参照されたい。

【００６８】 ＨＩＶ感染の阻害剤としての式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容し
うる塩の有用性は、Dimitrov et al., J.Clin.Microbiol., 28,734-737(1990)
に記載のＨＩＶミクロ培養検定、および Connor et al., Virology, 206(2)935-
44(1995) に記載のシュードタイプＨＩＶレポーター検定を用いることによるよ
うな、当該技術分野において知られているいずれか一つまたはそれより多い方法
によって示すことができる。

【００６９】 ケモカインレセプター活性をモジュレーションする式（Ｉ）の化合物およびそ
れらの薬学的に許容しうる塩の能力は、Combadiere et al., J.Leukoc.Biol., 6
0,147-52(1996) に開示された手順にしたがうＣＣＲ５結合についての検定を用
いることによる；および／または同著者によって記載の細胞内カルシウム動員検
定を用いることによるような、当該技術分野において知られている方法によって
示される。目的のレセプターを発現する細胞系には、ＰＭ−１のような、レセプ
ターを天然に発現するもの、またはＩＬ−２に刺激された末梢血リンパ球（ＰＢ
Ｌ）、またはＣＨＯ、３００．１９、Ｌ１．２またはＨＥＫ−２９３のような、
組換えレセプターを発現するように遺伝子操作された細胞が含まれる。

【００７０】 式（Ｉ）の化合物は、単独で投与することができるが、概して、予定の投与経
路および標準的な医薬慣例に関して選択される適当な薬学的賦形剤、希釈剤また
は担体との混合物で投与されるであろう。

【００７１】 例えば、式（Ｉ）の化合物は、即時、遅延、変更、持続、間断または制御放出
用途のために、着香剤または着色剤を含有してよい錠剤、カプセル剤、多粒子状
剤、ゲル剤、フィルム剤、小卵剤、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の形で、経
口、口腔内または舌下に投与することができる。式（Ｉ）の化合物は、急速分散
性または急速溶解性の剤形として、または高エネルギー分散の形でまたはコーテ
ィングされた粒子状剤として投与することもできる。式（Ｉ）の化合物の適当な
製剤は、所望のように、コーティングされた形であってよいしまたはされていな
い形であってよい。

【００７２】 このような固体医薬組成物、例えば、錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトー
ス、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシンお
よびデンプン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン
）のような賦形剤；ナトリウムデンプングリコラート、クロスカルメロースナト
リウムおよび若干の錯ケイ酸塩のような崩壊剤；およびポリビニルピロリドン、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロ
ース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムのような造粒結合剤
を含有してよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グ
リセリルおよびタルクのような滑沢剤が含まれていてよい。

【００７３】 一般的な実施例 錠剤の製剤は、典型的には、０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの活性化合物を含有し
うるが、錠剤充填重量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇであってよい。１０ｍｇ錠剤
の製剤の一例を下に詳しく説明する： 成分 ％ｗ／ｗ 式（Ｉ）の化合物または塩 １０．０００^* ラクトース ６４．１２５ デンプン ２１．３７５ クロスカルメロースナトリウム ３．０００ ステアリン酸マグネシウム １．５００ ^*薬物活性にしたがって調整される量。

【００７４】 これら錠剤は、標準的な工程、例えば、直接打錠工程、または湿式または乾式
造粒工程によって製造される。錠剤コアーは、適当なオーバーコートでコーティ
ングされてよい。

【００７５】 類似したタイプの固体組成物は、ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセル剤中の充填
剤として用いることもできる。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、
デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる
。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤について、式（Ｉ）の化合物は、種々
の甘味剤もしくは着香剤、着色剤または染料と、乳化剤および／または懸濁化剤
と、ならびに水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、および
それらの組合せのような希釈剤と一緒に混合されていてよい。

【００７６】 式（Ｉ）の化合物は、非経口で、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下
腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下に投与することもで
きるし、またはそれらは、注入または無針注射技術によって投与しうる。このよ
うな非経口投与について、それらは、他の物質、例えば、血液と等張の溶液にす
るのに充分な塩類またはグルコースを含有してよい滅菌水性溶液の形で最もよく
用いられる。これら水性液剤は、必要ならば、適当に（好ましくは、３〜９のｐ
Ｈに）緩衝化されるべきである。無菌条件下における適当な非経口製剤の製造は
、当業者に周知の標準的な製剤技術によって容易に行われる。ヒト患者への経口
または非経口投与について、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しう
る塩の１日用量レベルは、（１回または分割用量で）０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ
であろうが、好ましくは、０．０１〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲内であろう。したが
って、錠剤は、適宜、単独で、または一度に２個またはそれより多く投与するた
めに１ｍｇ〜０．５ｇの化合物を含有するであろう。とにかく、医師が、いずれ
の個々の患者にも最も適している実際用量を決定するであろうし、そしてそれは
、具体的な患者の年齢、体重および応答によって異なるであろう。上の用量は、
平均的な場合を代表するものである。当然ながら、より高いまたはより低い用量
範囲に価値があるそれぞれの場合がありうるが、これらは本発明の範囲内である
。

【００７７】 経口投与が好適である。好ましくは、投与は、作用を必要とする直前に行われ
る。 式（Ｉ）の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできるが、
好都合には、乾燥粉末吸入剤またはエアゾルスプレー剤の形で、加圧容器、ポン
プ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーから、適当な噴射剤、例えば、
ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオ
ロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）
または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７Ｅ
Ａ［商標］）のようなヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適当なガ
スの使用を伴ってまたは伴うことなく供給される。加圧エアゾルの場合、その用
量単位は、計測された量を供給するようにバルブを与えることによって決定する
ことができる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザー
は、例えば、エタノールおよび噴射剤の混合物を溶媒として用いた活性化合物の
溶液または懸濁液を含有しうるが、これは、更に、滑沢剤、例えば、ソルビタン
トリオレエートを含有してよい。吸入器または吹入器で用いるための（例えば、
ゼラチンから製造される）カプセル剤およびカートリッジは、式（Ｉ）の化合物
およびラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤の粉末配合物を含有す
るように製剤化されていてよい。

【００７８】 エアゾルまたは乾燥粉末製剤は、好ましくは、各々の計量された用量または“
一吹き”が、患者に供給するための式（Ｉ）の化合物を１μｇ〜１０ｍｇ含有す
るように用意される。エアゾルでの全１日用量は、１μｇ〜２０ｍｇの範囲内で
あろうが、これは、１回用量で、またはより通常には、当日中に分割用量で投与
されてよい。

【００７９】 或いは、式（Ｉ）の化合物は、坐剤または膣坐剤の形で投与することができる
し、またはそれらは、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤
、軟膏剤または散布剤の形で局所に適用することができる。式（Ｉ）の化合物は
、例えば、皮膚パッチの使用により、皮膚にまたは経皮で投与してもよい。それ
らは、肺または直腸経路によって投与してもよい。

【００８０】 それらは、眼経路によって、具体的には、眼の炎症性状態または疾患を処置す
るために投与してもよい。眼科使用には、これら化合物は、等張の、ｐＨ調整さ
れた滅菌生理食塩水中のミクロン程度に微粉化された懸濁剤として、または好ま
しくは、等張の、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の液剤として、場合により、
塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤と組み合わせて製剤化することができ
る。或いは、それらは、ワセリン剤のような軟膏剤中で製剤化されてよい。

【００８１】 皮膚への局所適用について、式（Ｉ）の化合物は、例えば、次のもの：鉱油、
流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポ
リオキシプロピレン化合物、乳化性ワックスおよび水の内の１種類またはそれよ
り多くのものとの混合物中に懸濁したまたは溶解した活性化合物を含有する適当
な軟膏剤として製剤化することができる。或いは、それらは、例えば、次のもの
：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィ
ン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、
２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の内の１種類またはそ
れより多くのものの混合物中に懸濁したまたは溶解した適当なローション剤また
はクリーム剤として製剤化することができる。

【００８２】 式（Ｉ）の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて用いてもよい。シク
ロデキストリンは、薬物分子との包接（inclusion）および非包接複合体を形成
することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子
の溶解度、溶解速度、生物学的利用能および／または安定性を変更することがあ
りうる。薬物−シクロデキストリン複合体は、概して、大部分の剤形および投与
経路に有用である。薬物との複合体形成を支配することに代わるものとして、シ
クロデキストリンは、補助添加剤として、例えば、担体、希釈剤または可溶化剤
として用いることができる。α−、β−およびγ−シクロデキストリンは、最も
一般的に用いられ、適当な実施例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２号、ＷＯ−Ａ
−９４／０２５１８号およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８号に記載されている。

【００８３】 式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、先行技術の化合物
より選択的である、より迅速な開始作用を有する、より強力である、より安定で
ある、より代謝耐性である、または他のより望ましい性状を有するという利点を
有する。

【００８４】 本発明の範囲内に含まれるのは、活性成分としての本発明の化合物に加えて、
追加の治療薬および活性成分を含有する組成物およびその同時投与を含む態様で
ある。併用療法としばしば称されるこのような多剤投与計画は、ＣＣＲ５ケモカ
インレセプターモジュレーションによって媒介されるまたはに関係しているいず
れかの疾患または状態、具体的には、ヒト免疫欠損ウイルスＨＩＶによる感染の
処置および予防において用いることができる。治療薬のこのような組合せの使用
は、ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶおよび関連の病原性レトロウイルスの、処置を
必要としている患者またはこのような患者になる危険があるヒトにおける感染お
よび増殖の処置および予防に関して、特に適切である。この患者に投与されてい
たいずれかの単独療法に耐性の株へと比較的短時間で進化するこのようなレトロ
ウイルス病原体の能力は、参考文献で周知である。

【００８５】 式（Ｉ）のＣＣＲ５ケモカインレセプターモジュレーション化合物およびそれ
らの薬学的に許容しうる塩に加えて活性薬の使用を必要とすることがありうる治
療的効力の必要条件の他に、補助療法である、すなわち、本発明のＣＣＲ５ケモ
カインレセプターモジュレーション化合物によって果たされる機能を補完し且つ
補足する活性成分を伴う薬物の組合せの使用を強いるまたは大いに促す更に別の
論拠がありうる。補助処置の目的に用いられるこのような補足治療薬には、ＣＣ
Ｒ５ケモカインレセプターモジュレーションによって媒介されるまたはそれに関
係した疾患または状態を直接的に処置するまたは予防する代わりに、基本的なま
たは根本にあるＣＣＲ５ケモカインレセプターにモジュレーションされる疾患ま
たは状態に直接的に起因するまたは間接的に付随する疾患または状態を処置する
薬物が含まれる。例えば、基本的なＣＣＲ５ケモカインレセプターにモジュレー
ションされる疾患または状態が、ＨＩＶの感染および増殖である場合、処置され
ている患者の免疫不全状態の結果として起こる日和見感染、新生物および他の状
態を処置することは必要でありうるしまたは少なくとも望まれることがありうる
。他の活性薬は、例えば、免疫刺激を与えるために、または初期のおよび根本の
ＨＩＶ感染に伴う痛みおよび炎症を処置するために、式（Ｉ）の化合物およびそ
れらの薬学的に許容しうる塩と一緒に用いることができる。

【００８６】 したがって、本発明の処置方法および医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物および
それらの薬学的に許容しうる塩を単独療法の形で用いることができるが、これら
方法および組成物は、１種類またはそれより多い式（Ｉ）の化合物またはそれら
の薬学的に許容しうる塩を、本明細書中に更に詳細に記載されたような１種類ま
たはそれより多い既知の治療薬と組み合わせて同時投与する多重療法の形で用い
ることもできる。

【００８７】 本発明の好ましい組合せには、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しう
る塩と、好ましくは、ネビラピン（nevirapine）、デラビルジン（delavirdine
）およびエファビレンツが含まれるがこれに制限されるわけではない非ヌクレオ
シド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）のクラスから；ジドブジン、ジダノシン、
ザルシタビン、スタブジン（stavudine）、ラミブジン（lamivudine）、アバカ
ビル（abacavir）、アデフォビル（adefovir）およびジピボキシル（dipivoxil
）が含まれるがこれに制限されるわけではないヌクレオシド／ヌクレオチド阻害
剤の中から；およびインジナビル、リトナビル（ritonavir）、サキナビル、ネ
ルフィナビル（nelfinavir）、ロピナビル（lopinavir）およびアンプレナビル
（amprenavir）が含まれるがこれに制限されるわけではないプロテアーゼ阻害剤
の中から選択される、１種類またはそれより多いＨＩＶプロテアーゼ阻害剤およ
び／またはＨＩＶ逆転写酵素阻害剤との同時のまたは逐次的な処置が含まれる。
本発明の上記の好ましい態様組合せにおいて有用な他の薬剤には、ＦＴＣ、ＰＭ
ＰＡ、フォジブジンチドキシル（fozivudine tidoxil）、タルビラリン（talvir
aline）、Ｓ−１１５３、ＭＫＣ−４４２、ＭＳＣ−２０４、ＭＳＨ−３７２、
ＤＭＰ４５０、ＰＮＵ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８およびＫＮＩ−７６４が
含まれるがこれに制限されるわけではない上の阻害剤クラスのいずれかからの最
新のおよび発見されるべき研究中の薬物が含まれる。本発明の好ましい態様の範
囲内には更に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、補助処置
の目的に用いられる補足治療薬であって、増殖阻害剤、例えば、ヒドロキシ尿素
；免疫調節薬、例えば、サルグラモスチム、およびいろいろな形のインターフェ
ロンまたはインターフェロン誘導体；融合阻害剤、例えば、ＡＭＤ３１００、Ｔ
−２０、ＰＲＯ−５４２、ＡＤ−３４９、ＢＢ−１００１０および他のケモカイ
ンレセプターアゴニスト／アンタゴニスト；タキキニンレセプターモジュレータ
ー、例えば、ＮＫ１アンタゴニスト；インテグラーゼ阻害剤、例えば、ＡＲ１７
７；ＲＮａｓｅＨ阻害剤；ウイルス転写およびＲＮＡ複製の阻害剤；およびウイ
ルス感染を阻害する、またはＨＩＶに感染した個体の状態または結果を異なった
機構によって改善する他の薬剤から成る群より独立して選択される一つまたはそ
れより多いメンバーを含む補足治療薬との組合せも含まれる。

【００８８】 ＨＩＶ感染の予防のための本発明の処置、またはＨＩＶに潜在的にまたは実際
に感染した無ウイルス血症および無症候性の患者の処置に好ましい方法には、（
ｉ）本明細書中に開示の式（Ｉ）の範囲内の化合物；（ii）（ｉ）の化合物に加
えて１種類のＮＮＲＴＩ；（iii）（ｉ）の化合物に加えて２種類のＮＲＴＩ；
（iv）（ii）の組合せに加えて１種類のＮＲＴＩ；および（ｖ）（iii）および
（iv）の組合せでＮＲＴＩの代わりに用いられるプロテアーゼ阻害剤のクラスよ
り選択される化合物、から成る群より独立して選択されるメンバーの投与が含ま
れるが、これに制限されるわけではない。

【００８９】 検出可能なウイルス血症または異常に低いＣＤ４計数のＨＩＶ感染個体の療法
に好ましい本発明の方法には、更に、選択されるメンバーとして、（vi）確定し
たＨＩＶ感染の療法のための標準的な推薦される初期治療方式（例えば、http:/
/hivatis.org/trtgdlns.html を参照されたい）に加えて上の（ｉ）による処置
が含まれる。このような標準的な治療方式には、２種類のＮＲＴＩとの組合せで
のプロテアーゼ阻害剤のクラスからの薬剤；および（vii）確定したＨＩＶ感染
の療法のための標準的な推薦される初期治療方式（例えば、https://hivatis.org
/trtgdlns.html を参照されたい）が含まれ、ここでは、このプロテアーゼ阻害
剤成分かまたは、ＮＲＴＩの一方または両方が、本明細書中に開示の式（Ｉ）の
範囲内の化合物によって置き換えられるが、これに制限されるわけではない。

【００９０】 抗ウイルス療法に失敗したＨＩＶ感染個体の療法に好ましい本発明の方法には
、更に、選択されるメンバーとして：（viii）このような患者の療法のための標
準的な推薦される治療方式（例えば、https://hivatis.org/trtgdlns.html を参
照されたい）に加えて上の（ｉ）による処置；および（ix）抗レトロウイルス療
法に失敗した患者の療法のための標準的な推薦される初期治療方式（例えば、ht
tp:https://hivatis.org/trtgdlns.html を参照されたい）が含まれ、ここでは、プロ
テアーゼ阻害剤成分の内の一つかまたは、ＮＲＴＩの一方または両方が、本明細
書中に開示の式（Ｉ）の範囲内の化合物によって置き換えられる。

【００９１】 本発明の上記の好ましい態様組合せにおいて、式（Ｉ）の化合物および他の治
療的活性薬は、別々にかまたは互いに一緒にした剤形によって、および連続かま
たは同時の投与時間によって投与することができる。したがって、一つの成分薬
の投与は、他の１種類または複数の成分薬の投与の前、と同時または後であって
よい。

【００９２】 本明細書中の処置の意味は全て、治癒的、待期的および予防的処置を含むとい
うことは理解されるはずである。 したがって、本発明は： 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物； 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物の
製造方法； 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物を
、薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物； 薬剤として用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる
塩、溶媒和化合物もしくは組成物； ＣＣＲ５レセプターのモジュレーションが関係している障害の処置のための、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組
成物； ＨＩＶ、遺伝学的にＨＩＶに関連したレトロウイルス感染、ＡＩＤＳまたは炎
症性疾患の処置のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩
、溶媒和化合物もしくは組成物； 成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）を含めた呼吸障害、気管支炎、慢性気管支炎
、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎または慢性副鼻腔炎の処
置のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合
物もしくは組成物； クローン病または潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、多発性硬化症、慢性関
節リウマチ、腎または肺の同種移植片を含めた移植片拒絶反応、子宮内膜症、Ｉ
型糖尿病、腎疾患、慢性膵炎、炎症性肺状態または慢性心不全の処置のための、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組
成物； ＣＣＲ５レセプターのモジュレーションが関係している障害の処置用薬剤の製
造のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合
物もしくは組成物の使用； ＨＩＶ、遺伝学的にＨＩＶに関連したレトロウイルス感染、ＡＩＤＳまたは炎
症性疾患の処置用薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に
許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物の使用； 成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）を含めた呼吸障害、気管支炎、慢性気管支炎
、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎または慢性副鼻腔炎の処
置用薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩
、溶媒和化合物もしくは組成物の使用； クローン病または潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、多発性硬化症、慢性関
節リウマチ、腎または肺の同種移植片を含めた移植片拒絶反応、子宮内膜症、Ｉ
型糖尿病、腎疾患、慢性膵炎、炎症性肺状態または慢性心不全の処置用薬剤の製
造のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合
物もしくは組成物の使用； ＣＣＲ５レセプターのモジュレーションが関係している障害を処置する哺乳動
物の処置方法であって、その哺乳動物を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそ
の薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物で処置することを含む方
法； ＨＩＶ、遺伝学的にＨＩＶに関連したレトロウイルス感染、ＡＩＤＳまたは炎
症性疾患を処置する哺乳動物の処置方法であって、その哺乳動物を、有効量の式
（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成
物で処置することを含む方法； 成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）を含めた呼吸障害、気管支炎、慢性気管支炎
、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎または慢性副鼻腔炎を処
置する哺乳動物の処置方法であって、その哺乳動物を、有効量の式（Ｉ）の化合
物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物で処置する
ことを含む方法； クローン病または潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、多発性硬化症、慢性関
節リウマチ、腎または肺の同種移植片を含めた移植片拒絶反応、子宮内膜症、Ｉ
型糖尿病、腎疾患、慢性膵炎、炎症性肺状態または慢性心不全を処置する哺乳動
物の処置方法であって、その哺乳動物を、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそ
の薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物で処置することを含む方
法；および 式（II）、（IIＡ）、（VII）、（VIＡ）、（XII）、（XIV）、（XVIII）およ
び（XIX）の中間体、 を提供する。

【００９３】 本発明を、次の実施例によって詳しく説明するが、ここにおいて、次の略語を
用いることがありうる。 ０．８８アンモニア＝濃水酸化アンモニウム溶液、０．８８ＳＧ ｈ＝時 ｍｉｎ＝分 ＭＳ＝質量スペクトル ＮＭＲ＝核磁気共鳴 Ｍｅ＝メチル

【００９４】

【実施例】

実施例１ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２ ，４−トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オ クト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカルボキサミド

【００９５】

【化３４】 ポリマーに結合したＮ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミド（１
．１５ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を、製造例１１の標題化合物（２５０ｍｇ，０．
６８ｍｍｏｌ）およびシクロブタンカルボン酸（１３０μｌ，１．３７ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に加え、混合物を室温で１６時間撹拌し
た。その混合物を、セライト（Celite）（登録商標）（濾過助剤）を介して濾過
し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
により、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（容量で１：０：０
〜９５：５：０．５）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を白色泡状物２
００ｍｇとして得た。

【００９６】 元素分析実測値 Ｃ，６９．９８；Ｈ，８．６７；Ｎ，１４．８９％ Ｃ₂₇Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ；０．２ＣＨ₂Ｃｌ₂の理論値： Ｃ，７０．０１；Ｈ，８．５１；Ｎ，１５．０１％

【００９７】

【化３５】 実施例２ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２ ，４−トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オ クト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝シクロペンタンカルボキサミド

【００９８】

【化３６】 シクロペンタンカルボン酸（１１５μｌ，１．０６ｍｍｏｌ）を、製造例１１
の標題化合物（３００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（１０ｍｇ，７４μｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル
）−３−エチルカルボジイミドメチオジド（３００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。飽
和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）をその混合物に加え、生成物をジクロロメ
タン（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（容
量で１：０：０〜９６：４：０．４）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物
を白色泡状物３３０ｍｇとして得た。

【００９９】 元素分析実測値 Ｃ，６９．７３；Ｈ，９．００；Ｎ，１４．０９％ Ｃ₂₈Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ；０．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂の理論値： Ｃ，６９．９８；Ｈ，８．６３；Ｎ，１４．４４％

【０１００】

【化３７】 融点［℃］：６８〜７０ 実施例３ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２ ，４−トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オ クト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−４，４，４−トリフルオロブタン アミド

【０１０１】

【化３８】 ポリマーに結合したＮ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミド（３
７０ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）を、製造例１１の標題化合物（１００ｍｇ，０
．２７ｍｍｏｌ）および４，４，４−トリフルオロブタンカルボン酸（４５ｍｇ
，０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液に加え、混合物を室温
で１．５時間撹拌した。その混合物を、Celite（登録商標）を介して濾過し、減
圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより
、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（容量で１：０：０〜９５
：５：０．５）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を白色泡状物７５ｍｇ
として得た。

【０１０２】 元素分析実測値 Ｃ，６１．５５；Ｈ，７．４６；Ｎ，１３．６２％ Ｃ₂₆Ｈ₃₆Ｎ₅ＯＦ₃；０．２５ＣＨ₂Ｃｌ₂の理論値： Ｃ，６１．４８；Ｈ，７．１７；Ｎ，１３．６６％

【０１０３】

【化３９】 実施例４ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２ ，４−トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オ クト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサ ンカルボキサミド

【０１０４】

【化４０】 ポリマーに結合したＮ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミド（５
００ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ）を、製造例１１の標題化合物（１００ｍｇ，０
．２７ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（５０ｍ
ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液に加え、混合物を室
温で１．５時間撹拌した。その混合物を、Celite（登録商標）を介して濾過し、
減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（容量で１：０：０〜９
５：５：０．５）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物を白色泡状物６７ｍ
ｇとして得た。

【０１０５】 元素分析実測値 Ｃ，６４．６８；Ｈ，７．８８；Ｎ，１２．６５％ Ｃ₂₉Ｈ₄₁Ｎ₅ＯＦ₂；１．３６Ｈ₂Ｏの理論値： Ｃ，６４．７２；Ｈ，８．１９；Ｎ，１３．０１％

【０１０６】

【化４１】 ＰＸＲＤ分析は、この生成物が、“Ａ形”および“Ｂ形”と称される多形の混
合物であることを示した。純粋なＡ形およびＢ形の単結晶は、同定され且つ混合
物から分離することができた。Ａ形およびＢ形についてのＰＸＲＤデータを付録
１に挙げる。

【０１０７】 実施例５ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２ ，４−トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オ クト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝−４，４−ジフル オロシクロヘキサンカルボキサミド

【０１０８】

【化４２】 標題化合物を、製造例１３の標題化合物（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）お
よび４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（１２８ｍｇ，０．７９ｍｍ
ｏｌ）から、実施例４に記載されたのに類似した方法を用いて製造した。１６０
ｍｇ。

【０１０９】 元素分析実測値 Ｃ，６４．２５；Ｈ，７．６７；Ｎ，１２．５３％ Ｃ₂₉Ｈ₄₀Ｎ₅ＯＦ₃；０．７Ｈ₂Ｏの理論値： Ｃ，６４．００；Ｈ，７．６７；Ｎ，１２．８７％

【０１１０】

【化４３】 実施例６ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２ ，４−トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オ クト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサ ンカルボキサミド

【０１１１】

【化４４】 製造例２０の標題化合物（１７６ｇ，０．４８ｍｏｌ）を、ジクロロメタン（
１．７６ｌ）中に溶解させた。飽和水性炭酸ナトリウム（１．７６ｌ）の溶液お
よび水（１．７６ｌ）を加えた。発熱を認め、混合物を１５℃に冷却した。製造
例１４の標題化合物（１３１．６ｇ，０．７２ｍｏｌ）のトルエン（５００ｍｌ
）中溶液をその反応混合物に加え、発熱を認めた。得られた混合物を室温で１２
時間撹拌した。その反応混合物のＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した
。水（１ｌ）およびジクロロメタン（１ｌ）を加えて、相分離を容易にした。相
を分離し、水性相のｐＨはｐＨ＝１１であった。その水性相をジクロロメタン（
１．７６ｌ）で洗浄した。合わせた有機相を０．５Ｍ水性水酸化ナトリウム（１
．７６ｌ）で、次に水（１．７６ｌ）で洗浄した。有機相を濃縮し、酢酸エチル
（７００ｍｌ）を加えた。その混合物を周囲温度で一晩造粒させた。白色固体を
濾去し、生成物を酢酸エチル（６０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中において４
０℃で１２時間乾燥させて、標題化合物を白色固体１４６ｇ（５９％）として得
た。

【０１１２】 ¹Ｈ−ＮＭＲは、実施例４の標題化合物と一致した。 ＰＸＲＤ分析は、この生成物が、“Ｂ形”と称される単一多形であることを示
した。Ｂ形についてのＰＸＲＤデータを付録１に挙げる。

【０１１３】 Ｂ形の融点は、Ｔ．Ａ．Instruments ２１００ＤＳＣを用いて、１９７℃（ピ
ーク温度）と決定した。この走査は、２０℃／分（周囲温度〜３００℃）におい
て窒素フローガスで行った。

【０１１４】 実施例７ Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２ ，４−トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オ クト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサ ンカルボキサミド

【０１１５】

【化４５】 製造例９の標題化合物を、ジクロロメタン（９ｍｌ）中でスラリーにし、製造
例１７の標題化合物（１．５８ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（３．２ｍｌ
）中溶液をその反応混合物に加えた後、酢酸（０．３ｍｌ）を加えた。得られた
溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．３６ｇ，６．２４ｍｍｏ
ｌ）を少量ずつ加えた。得られたスラリーを室温で３０分間撹拌した。試料をＨ
ＰＬＣおよびＴＬＣによって分析し、反応は完了したとみなした。水（１０ｍｌ
）を加えた後、２Ｍ水酸化カリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、層を分離した。
水性相をジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を１Ｍ水酸化カ
リウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、淡褐色泡状
物を生じ、これを室温において酢酸エチル（１０ｍｌ）中で１２時間再度スラリ
ーにした。白色固体を濾去し、減圧下のオーブン中において４０℃で４時間乾燥
させて、実施例４の標題化合物と一致する標題化合物を２．０５ｇ、７５％収率
で得た。

【０１１６】 次の製造例は、上の実施例で用いられたいくらかの中間体の製造を詳しく説明
する。 製造例１ （３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸メチル

【０１１７】

【化４６】 （３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸 tert−ブチル（５．０４ｇ
，２２．９ｍｍｏｌ）の２．２５Ｍメタノール性塩化水素（１００ｍｌ）中の溶
液を、還流下で２と１／２時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、飽和炭
酸ナトリウム水溶液でｐＨ８まで塩基性にし、相を分離した。水性層をジクロロ
メタン（４ｘ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（
ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物３．９７ｇを得た。

【０１１８】

【化４７】 製造例２ （３Ｓ）−３−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロ パン酸メチル

【０１１９】

【化４８】 製造例１の標題化合物（５．３８ｇ，３０ｍｍｏｌ）、ジ−tert−ブチルカル
ボネート（８．７２ｇ，４０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およ
び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した
。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離し、水性相を酢酸エチル（２
ｘ）で抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体８．３９ｇとして
得た。

【０１２０】

【化４９】 製造例３ （１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルプロピルカルバミン酸 tert−ブチル

【０１２１】

【化５０】 水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中１Ｍ，６０ｍｌ，６０ｍ
ｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、そして製造例２の標題化合物（８．３９ｇ，３０
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中溶液に−７８℃で滴加した。その
反応を９０分間撹拌後、メタノール（−７８℃に予冷した，４０ｍｌ）を加えた
。混合物を室温まで暖め、２Ｍ水性塩酸（２００ｍｌ）中に注いだ。層を分離し
、水性相をジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体６．７２ｇと
して得た。

【０１２２】

【化５１】 製造例４ ８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン

【０１２３】

【化５２】 ２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（５０ｇ，３７８ｍｍｏｌ）の０．０
２５Ｍ水性塩酸（１６０ｍｌ）中溶液を、０℃に冷却し、１６時間撹拌した。ベ
ンジルアミン塩酸塩（６５ｇ，４５３ｍｍｏｌ）、ケトマロン酸（５５ｇ，３７
７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ，０．６９Ｍ）を加え、
反応を室温で１時間撹拌した。その混合物を５０℃まで更に９０分間加熱後、氷
浴中で冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２まで塩基性にした。層を
分離し、水性相を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機溶液を水で洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留する褐色油状
物を減圧下で蒸留して（１２６℃／０．４ｋＰａ）、標題化合物をオフホワイト
固体３７．８１ｇとして得た。

【０１２４】

【化５３】 製造例５ ８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンオキシム

【０１２５】

【化５４】 製造例４の標題化合物（１７．７２ｇ，８２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン
塩酸塩（５．７２ｇ，８２ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．２ｍｌ，８９ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、エタノール（５００ｍｌ）中の還流下で２０時間加熱した。そ
の反応を室温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を濾過
し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンと水とに分配し、層を
分離し、水性層をジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブ
ラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題
化合物を淡褐色固体１８．１０ｇとして得た。

【０１２６】

【化５５】 製造例６ ８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−エキソ−アミ ン

【０１２７】

【化５６】 製造例５の標題化合物（１８．１０ｇ，７９ｍｍｏｌ）のペンタノール（５０
０ｍｌ）中溶液を、還流下で加熱した。ナトリウム（２２．０ｇ，９５７ｍｍｏ
ｌ）を少量ずつ２．５時間にわたって加えた。次に、その反応を還流下で更に２
時間加熱後、氷浴中において０℃まで冷却した。水素ガスがそれ以上発生しなく
なるまで水を加えた。その混合物を、６Ｎ水性塩酸を用いて酸性にし、相を分離
した。有機層を６Ｎ水性塩酸（３ｘ）で抽出し、合わせた水性抽出物を、水酸化
ナトリウムペレット（４００ｇ）でｐＨ１２まで塩基性にし、その水溶液を酢酸
エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過
し、減圧下で蒸発させて、標題化合物１５．６５ｇを得た。

【０１２８】

【化５７】 製造例７ Ｎ−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル−エ キソ）−２−メチルプロパンアミド

【０１２９】

【化５８】 トリエチルアミン（９ｍｌ，６６．８ｍｍｏｌ）を、製造例６の標題化合物（
１３ｇ，６０．１ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（５．６ｍｌ，６０．５ｍｍｏｌ）およ
び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１
１．６ｇ，６０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中溶液に加えた
。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、この時間後、イソ酪酸（１．４ｍｌ，
１５ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（２．９ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で
２日間撹拌し、この時間後、イソ酪酸（２．６ｍｌ，２８ｍｍｏｌ）、１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５ｇ，２６ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍｌ，２２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応
を２４時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）をこの混合物に
加え、生成物をジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール
：０．８８アンモニア（容量で１：０：０〜９７：３：０．３）の溶離勾配を用
いて精製して、標題化合物を白色粉末９．２ｇとして得た。

【０１３０】 元素分析実測値 Ｃ，７５．４３；Ｈ，９．３０；Ｎ，９．８２％ Ｃ₁₈Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏの理論値：Ｃ，７５．４８；Ｈ，９．１５；Ｎ，９．７８％

【０１３１】

【化５９】 融点［℃］：１３８〜１４０ 製造例８ ８−ベンジル−３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン

【０１３２】

【化６０】 オキシ塩化リン（９ｍｌ，９６．９ｍｍｏｌ）を、製造例７の標題化合物（９
．２ｇ，３２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１６ｍｌ，１９６ｍｍｏｌ）のクロロ
ホルム（２０ｍｌ）中溶液に０℃で加えた。その反応混合物を室温まで暖め、室
温で５時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をクロロホルム（４
０ｍｌ）中に溶解させ、アセトヒドラジド（３．６ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物を還流下で３時間加熱した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍ
ｌ）をこの混合物に加え、生成物をジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。合わせ
た有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発
させた。トルエン（２００ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０
０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をこの残留物に加えた。反応混合物を還流下で２時
間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニ
ア（容量で１：０：０〜９５：５：０．５）の溶離勾配を用いて精製して、粗生
成物を得た。この粗製物質を６Ｎ水性塩酸（４０ｍｌ）中に懸濁させ、還流下で
１２時間加熱し、この時間後、１２Ｎ水性塩酸（４ｍｌ）を加えた。反応混合物
を還流下で２時間加熱した。混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を、飽和炭酸
カリウム水溶液（２００ｍｌ）の添加によって塩基性にし、生成物をジクロロメ
タン（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（容
量で１：０：０〜９６：４：０．４）の溶離勾配を用いて精製して、標題化合物
を白色粉末３．１２ｇとして得た。

【０１３３】

【化６１】 製造例９ ３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４ −イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン

【０１３４】

【化６２】 ギ酸アンモニウム（６ｇ，９２ｍｍｏｌ）を、製造例８の標題化合物（３．１
２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（II）（５００ｍｇ）のエタノ
ール（４００ｍｌ）中溶液に加えた。その混合物を還流下で２時間加熱し、この
時間後、０．８８アンモニア溶液（２ｍｌ）を加えた。混合物を還流下で１時間
加熱し、反応を室温まで冷却させ、アーボセル（Arbocel^TM）（濾過助剤）を介
して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色固体１．９１ｇと
して得た。

【０１３５】

【化６３】 融点［℃］：１５０〜１５４ 製造例１０ （１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト− ８−イル］−１−フェニルプロピルカルバミン酸 tert−ブチル

【０１３６】

【化６４】 水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．７ｇ，８．０２ｍｍｏｌ）およ
び氷酢酸（１ｍｌ，１７．５ｍｍｏｌ）を、製造例９の標題化合物（１．６ｇ，
６．８４ｍｍｏｌ）および製造例３の標題化合物（２ｇ，８．０３ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン（４０ｍｌ）中溶液に加え、反応を室温で２時間撹拌した。その
混合物を、１０％ｗ／ｗ炭酸カリウム水溶液で塩基性にし、ジクロロメタン（２
ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（容量で
１：０：０〜９７．５：２．５：０．２５）の溶離勾配を用いて精製して、標題
化合物を白色泡状物２．５ｇとして得た。

【０１３７】

【化６５】 製造例１１ （１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト− ８−イル］−１−フェニル−１−プロパンアミン

【０１３８】

【化６６】 製造例１０の標題化合物（２．５ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）、２．２５Ｍ水性塩
酸およびメタノール（７０ｍｌ）の混合物を、還流下で５分間加熱し、室温で１
．５時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却させ、減圧下で蒸発させた。
残留物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）の添加によって塩基性にし
、ジクロロメタン（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を白色泡状物
１．８０ｇとして得た。

【０１３９】

【化６７】 製造例１２ （１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト− ８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピルカルバミン酸 tert−ブチ
ル

【０１４０】

【化６８】 標題化合物を、製造例９の標題化合物（１．０ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）および
（１Ｓ）−３−オキソ−１−（３−フルオロフェニル）プロピルカルバミン酸 t
ert−ブチル（ＥＰ−Ａ−１０１３２７６号）（２．２ｇ，８．２３ｍｍｏｌ）
から、製造例１０に記載されたのに類似した方法を用いて製造した。０．７６ｇ
。

【０１４１】 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ４８６（ＭＨ⁺）。 製造例１３ （１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト− ８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）−１−プロパンアミン

【０１４２】

【化６９】 標題化合物を、製造例１２の標題化合物（７６０ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）か
ら、製造例１１に記載されたのに類似した方法を用いて製造した。２００ｍｇ。

【０１４３】 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ３８６．２（ＭＨ⁺）。 製造例１４ ４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボニルクロリド

【０１４４】

【化７０】 ４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸（１１８．２ｇ，０．７２ｍｏ
ｌ）を、トルエン（２９６ｍｌ）中に溶解させた。この透明な溶液に、塩化チオ
ニル（２６１ｍｌ，３．６ｍｏｌ）を加え、得られた溶液を還流下で１．５時間
加熱した。試料を取り、濃縮し、そして¹Ｈ−ＮＭＲにより、標題化合物への完
全な変換が示された。反応を室温まで冷却し、塩化チオニルを減圧下で除去し、
トルエンと置き換えて、標題化合物をトルエン濃厚物として５９１ｍｌの全容量
で生じた。

【０１４５】

【化７１】 製造例１５ （３Ｓ）−３−｛［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］アミ ノ｝−３−フェニルプロパン酸エチル

【０１４６】

【化７２】 （３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパン酸エチル塩酸塩（１０ｇ，４３
．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中でスラリーにし、飽和炭酸
ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を加えた。その混合物
を０℃に冷却し、そして製造例１４の標題化合物（７．９６ｇ，４３．６ｍｍｏ
ｌ）のトルエン（３８ｍｌ）中溶液をこの反応混合物に加えた。得られた混合物
を室温で１時間撹拌した。この反応混合物のＨＰＬＣ分析は、反応が完了したこ
とを示した。層を分離した。水性相のｐＨはｐＨ＝９であった。この水性層をジ
クロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を、水（１００ｍｌ）
で、次に１Ｍ水性塩酸（１００ｍｌ）で洗浄後、水（１００ｍｌ）で洗浄した。
有機層を濃縮して褐色油状物とし、この油状物を、容量で１：２の酢酸エチル：
ヘプタン（５０ｍｌ）中で４時間造粒させた。白色固体を濾去し、減圧下のオー
ブン中において４０℃で１２時間乾燥させて、標題化合物を白色固体１０．９ｇ
として６６％収率で生じた。

【０１４７】

【化７３】 製造例１６ （１Ｓ）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピ ル）シクロヘキサンカルボキサミド

【０１４８】

【化７４】 （３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロパノール（３０．９ｇ，０．２０ｍ
ｏｌ）を、ジクロロメタン（３００ｍｌ）中に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム水
溶液（３００ｍｌ）を加えた。得られた二相混合物を５℃に冷却し、そして製造
例１４の標題化合物をトルエン濃厚物（３７．３ｇ，０．２０ｍｏｌ，２２４ｍ
ｌ）として１０℃未満に温度を維持しながら加えた。得られたスラリーを５℃で
１５分間撹拌した。試料のＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。水（
３１０ｍｌ）を加え、二相混合物を得た。層を分離し、水性層をジクロロメタン
（３００ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３０
０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して褐色固体とした。この
固体をトルエン（１２０ｍｌ）中でスラリーにし、結果として、濃厚な白色スラ
リーを生じた。メチル−tert−ブチルエーテル（２４０ｍｌ）を加えて、流動性
白色スラリーを生じた。このスラリーを０℃で１時間撹拌し、白色固体を濾去し
た。この固体を減圧下のオーブン中において４０℃で１２時間乾燥させて、標題
化合物５３．９ｇ、８９％収率を生じた。

【０１４９】

【化７５】 製造例１７ （１Ｓ）−４，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−オキソ−１−フェニルプロピル） シクロヘキサンカルボキサミド

【０１５０】

【化７６】 三酸化硫黄ピリジン錯体（８０．３ｇ，０．５０ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下に
おいてジクロロメタン（１７５ｍｌ）中でスラリーにした。ジメチルスルホキシ
ド（１７５ｍｌ）を加え、得られた溶液を０℃に冷却した。製造例１６の化合物
、トリエチルアミン（７０ｍｌ，０．５０ｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド
（８８ｍｌ）のジクロロメタン（８８ｍｌ）中溶液を、この反応混合物に、１０
℃未満に温度を維持しながら徐々に加えた。得られた黄色溶液を０℃で、全出発
物質が消費されたことをＴＬＣ試料が示すまで２時間撹拌した。水（７５０ｍｌ
）を加え、二相混合物を得た。この混合物をトルエン（７５０ｍｌ）で希釈し、
層を分離した。有機層を０．５Ｍ水性塩酸（７５０ｍｌ）でおよびブライン（７
５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して褐色固体とし、これを、更に
精製することなく実施例７に用いた。この固体の試料を、酢酸エチル：メチル−
tert−ブチルエーテル（１：５，４ｍｌ／ｇ）中での造粒によって精製した。

【０１５１】

【化７７】 製造例１８ （１Ｓ）−３−オキソ−１−フェニルプロピルカルバミン酸ベンジル

【０１５２】

【化７８】 三酸化硫黄ピリジン錯体（９６５ｇ，６．１ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下におい
てジクロロメタン（２ｌ）中でスラリーにした。ジメチルスルホキシド（２ｌ）
を加え、得られた溶液を０℃に冷却した。（１Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−フェ
ニルプロピルカルバミン酸ベンジル（５７７ｇ，２．０ｍｏｌ）、トリエチルア
ミン（８４５ｍｌ，６．１ｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１ｌ）のジク
ロロメタン（１ｍｌ）中溶液を、この反応混合物に、１０℃未満に温度を維持し
ながら徐々に加えた。得られた黄色溶液を０℃で２．５時間撹拌した。試料をＴ
ＬＣによって分析して、全出発物質が消費されたことが示された。水（８．６ｌ
）を加え、二相混合物を得た。この混合物をトルエン（８．６ｌ）で希釈し、層
を分離した。有機層を減圧下で濃縮して褐色泡状物を生じ、これを、更に精製す
ることなく実施例１９に用いた。

【０１５３】

【化７９】 製造例１９ （１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト− ８−イル］−１−フェニルプロピルカルバミン酸ベンジル

【０１５４】

【化８０】 製造例９の標題化合物（１３．５ｇ，３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２７
ｍｌ）中でスラリーにし、製造例１８の化合物（９．９３ｇ，３５ｍｍｏｌ）の
トルエン（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液をこの反応混合
物に加えた後、酢酸（２．７ｍｌ）を加えた。得られた溶液に、水素化トリアセ
トキシホウ素ナトリウム（８．１ｇ，３８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られ
たスラリーを周囲温度で１．５時間撹拌した。試料をＨＰＬＣおよびＴＬＣによ
って分析し、反応は完了したとみなした。水（２７ｍｌ）を加えた後、２Ｍ水酸
化ナトリウム水溶液（２７ｍｌ）を加えた。この水性層を、１０Ｍ水性水酸化ナ
トリウムの添加によってｐＨ１１〜１２まで塩基性にし、層を分離した。有機層
を、１Ｍ水性水酸化ナトリウム（２７ｍｌ）でおよびブライン（２７ｍｌ）で洗
浄した。有機層を減圧下で濃縮して、淡褐色泡状物１３．３ｇ、７６％を生じた
。

【０１５５】

【化８１】 製造例２０ （１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４− トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト− ８−イル］−１−フェニル−１−プロパンアミン

【０１５６】

【化８２】 製造例１９の標題化合物（３０９ｇ，０．６２ｍｏｌ）をメタノール（３．１
ｌ）中に溶解させた。水酸化パラジウム（II）（３１ｇ）を加え、得られたスラ
リーを、水素雰囲気下において３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）で１２時間撹拌した
。試料を取り、ＴＬＣおよびＨＰＬＣによって分析し、反応は完了したとみなし
た。この反応混合物を、Arbocel^TM（濾過助剤）を介して濾過し、フィルターパ
ッドをメタノール（５００ｍｌ）で洗浄した。このメタノール性溶液を濃縮して
、標題化合物を白色泡状物１７６ｇ、７８％として得た。製造例１１の標題化合
物に一致する¹Ｈ−ＮＭＲ。

【０１５７】 製造例２１ ８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オンオキシム

【０１５８】

【化８３】 製造例４の標題化合物（５０ｇ，０．２３ｍｏｌ）の混合物を、工業用変性ア
ルコール（２５０ｍｌ）中に溶解させた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．８
ｇ，０．２６ｍｏｌ）の水（２５０ｍｌ）中溶液を加えて、発熱を生じた。重炭
酸ナトリウム（２３．４ｇ，０．２８ｍｏｌ）を加え、僅かな吸熱および起泡を
認めた。得られた溶液を１２時間撹拌した。白色固体が形成され、これを濾過に
よって集め、減圧下のオーブン中において５０℃で４時間乾燥させて、標題化合
物を白色固体４３．１ｇ、８１％収率として得た。

【０１５９】 製造例２２ ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−エキソ−アミン

【０１６０】

【化８４】 清浄な金属ナトリウム（２４．３ｇ，１．０６ｍｏｌ）を、粉々にしてトルエ
ン（３００ｍｌ）に室温で加え、混合物を還流下で加熱した。製造例５の標題化
合物（２０．０ｇ，８７ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）およびペンタノー
ル（１２０ｍｌ）中溶液を、この還流している反応に、徐々に１５分間にわたっ
て加えた。この時間中に、気体の発生を認めた。得られた混合物を還流下で２時
間加熱して、ナトリウムの完全な消費を確実にした。濃厚な白色スラリーが形成
された。この反応を８０℃に冷却し、イソプロピルアルコール（２００ｍｌ）を
加えた。反応を室温まで冷却させ、水（７００ｍｌ）を加えた。水性層を、濃塩
酸（１４０ｍｌ）の添加によってｐＨ１に調整した（発熱が認められる）。この
反応を１５分間撹拌し、層を分離した。酢酸エチル（７００ｍｌ）をこの水性層
に加え、これを、１０Ｍ水性水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）の添加によってｐＨ
１２に調整した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、淡黄色油状物を生じ
た。この油中に閉じ込められたペンタノールを、水（２００ｍｌ）との共沸蒸留
によって除去し、水残留物をトルエン（２００ｍｌ）との共沸蒸留によって除去
して、標題化合物を、トルエンの痕跡を含有する淡黄色油状物１８．０ｇ、９５
％収率として生じた。

【０１６１】 製造例２３ エキソ−Ｎ−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３− イル）−２−メチルプロパンアミド

【０１６２】

【化８５】 ２０リットルの固定リグ（ｆｉｘｅｄ ｒｉｇ）に、ジクロロメタン（５ｌ）
、炭酸ナトリウム（９００ｇ）、水（８．７ｌ）および製造例６の標題化合物（
１２００ｇ，５．５６ｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を０℃に冷却した。塩
化イソブチリル（７００ｍｌ，６．６７ｍｏｌ）を、１０℃未満に温度を維持し
ながら３０分間にわたって加えた。得られた混合物を０℃〜室温で２時間撹拌し
た。この反応は、ＨＰＬＣ分析によって２時間後に完了したとみなした。層を分
離し、水性層をジクロロメタン（１．５ｌ）で洗浄した。この水性層はｐＨ８で
あった。合わせた有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｌ）で洗浄し、
ジクロロメタンを留去し、そして酢酸エチルを加えて、３ｌの最終容量とした。
得られた混合物を還流下で加熱して、透明な褐色溶液を生じた。この溶液を２５
℃まで１．５時間にわたって、次に２℃まで１時間にわたって冷却し、その温度
で３０分間保持した。形成された白色固体を濾過によって分離し、濾液を反応器
に加えて、底部に付着した固体を流動させた。温度を２℃で維持した。得られた
スラリーを濾過ケーキに加えた。酢酸エチル（０．６ｌ）を反応器に加えて、残
りの固体を回収し、このスラリーを濾過ケーキに加えた。この固体を減圧下のオ
ーブン中で乾燥させて、標題化合物９３６ｇ、５９％収率を生じた。これら液を
減圧下で蒸発させて１．５ｌの全容量とし、得られた褐色溶液を１０℃に冷却し
てスラリーを生じた。白色固体を濾去し、減圧下のオーブン中で乾燥させて、第
二収量の標題化合物１４４ｇ、９％を生じた。全収率：１０８０ｇ，６８％。

【０１６３】 製造例２４ ８−ベンジル−３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−ト リアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン

【０１６４】

【化８６】 固定リグ（ｆｉｘｅｄ ｒｉｇ）に、ジクロロメタン（７ｌ）およびＰＣｌ₅
（７１９ｇ，３．４５ｍｏｌ）を入れた。得られたスラリーを０℃に冷却した。
製造例７の標題化合物（７６０ｇ，２．６６ｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５
ｌ）中溶液を、１０℃未満に温度を維持しながら３０分間にわたって加えた。得
られた溶液を０℃〜室温で２時間撹拌した。得られた淡黄色溶液を０℃に冷却し
た。アセトヒドラジド（３１５ｇ，４．２７ｍｏｌ）の２−メチル−２−ブタノ
ール（約１．５ｌ）（アセトヒドラジドをアセトニトリル（１ｌ）および２−メ
チル−２−ブタノール（２ｌ）中に溶解させ、そのアセトニトリルおよび５００
ｍｌの２−メチル−２−ブタノールを抜き取ることによって製造される）中溶液
を、１０℃未満に温度を維持しながら徐々に加えた。得られた溶液を室温で１５
時間撹拌した。反応は、ＨＰＬＣ分析によって３０分後に完了したとみなされた
が、好都合には、ここで保持した。この混合物を０℃に冷却し、そして２Ｍ水酸
化ナトリウム水溶液（７．５ｌ）を、２０℃未満に温度を維持しながら加えた。
水性層を、１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（約０．５ｌ）でｐＨ９に調整した。
層を分離し、水性層をジクロロメタン（１ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を減
圧下で蒸発させて、２−メチル−２−ブタノール濃厚物（約２．５ｌ）を生じた
。酢酸エチル（１．５ｌ）および酢酸（２００ｍｌ）を加えた。得られた溶液を
８０℃まで３０分間加熱した。溶液を室温まで一晩冷却した。溶液を０℃に冷却
し、混合物を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｌ）でｐＨ１２まで塩基性にした
。層を分離し、水性層を酢酸エチル（１ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧
下で約２ｌまで濃縮し、ヘプタン（２ｌ）を加え、そして混合物を減圧下で約３
ｌまで蒸発させた。ヘプタン（１．５ｌ）および酢酸エチル（３００ｍｌ）を加
え、混合物を還流下で加熱した。この溶液を２０℃まで１時間、０℃まで２時間
冷却した。形成された白色固体を濾去し、減圧下のオーブン中において４０℃で
一晩乾燥させて、標題化合物６２２ｇ、７２％収率を生じた。

【０１６５】 製造例２５ ３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４ −イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン パラ−トルエン
スルホン酸塩

【０１６６】

【化８７】 製造例８の標題化合物（６００ｇ，１．８５ｍｏｌ）およびパラ−トルエンス
ルホン酸一水和物（３５１ｇ，１．８５ｍｏｌ）を、メタノール（３ｌ）中に溶
解した。１０％ｗ／ｗ炭素上パラジウム（６０ｇ）を加えた。この混合物を水素
雰囲気下において３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）および室温で１２時間撹拌した。
試料を取り、ＨＰＬＣ分析により、反応は完了したことが分かった。この反応混
合物を、Arbocel^TM（濾過助剤）を介して濾過し、フィルターパッドをメタノー
ル（５００ｍｌ）で洗浄した。このメタノールを減圧下で蒸発させ、得られた褐
色油状物を熱イソプロピルアルコール（１．８ｌ）中に溶解させた。この溶液を
室温で１２時間、次に０℃で２時間造粒させた。白色固体を濾去し、真空オーブ
ン中で１２時間乾燥させて、標題化合物６２３ｇ、８３％収率を生じた。

【０１６７】 生物学的活性 実施例１〜５の化合物を、（上述の）Combadiere et al., J.Leukoc.Biol., 6
0,147-52(1996) に開示された手順にしたがうＣＣＲ５結合についての検定で試
験した。試験された化合物は全て、１０ｎＭ未満のＩＣ₅₀値を有することが判明
した。

【０１６８】 付録１ 実施例４および６から単離されたＡ形およびＢ形多形についてのＰＸＲＤデー タ 実施例４および６の方法によって製造されたＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３
−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−
エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプ
ロピル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミドは、Ａ形およびＢ
形と称される２種類の多形体で存在することが判明した。ｄ間隔および相対強度
を含むＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）パターンシミュレーションは、単結晶構造から
、Cerius² Diffraction-Crystal Module を用いて計算した。シミュレーション
パラメーターは次であった： 波長＝１．５４１７８Å 偏光因子＝０．５ 結晶子サイズ＝５００ｘ５００ｘ５００Å ローレンツピーク形状 シミュレーションされたＰＸＲＤパターンの主要ピーク（２θ度）を次の表に
挙げる。

【０１６９】 表中の各種ピークの相対強度は、Ｘ線ビーム中の結晶の配向作用、調べられて
いる試料の純度または試料の結晶化度を含む多数の因子によって異なることがあ
りうるが、ピーク位置は、表中に明記されたのとほぼ同じままであるということ
は、当業者に理解されるであろう。

【０１７０】 当業者は、異なったＸ線ビーム波長を用いて得られた測定値が、ブラッグ（Br
agg）の式にしたがってピーク位置の異なった移動を引き起こすということも理
解するであろう。異なった波長を用いて生じたこのようなＰＸＲＤパターンは、
本発明の結晶性物質のＰＸＲＤパターンを代わりに代表するものであると考えら
れるので、本発明の範囲内に包含されるはずである。

【０１７１】

【表１】

【０１７２】

【表２】

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１４年３月２８日（２００２．３．２８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （式中、Ｒ¹は、Ｃ_3-6シクロアルキルであって１個またはそれより多いフッ素原
子で置換されていてよいもの、またはＣ_1-6アルキルであって１個またはそれよ
り多いフッ素原子で置換されていてよいもの、またはＣ_3-6シクロアルキルメチ
ルであって１個またはそれより多いフッ素原子で環置換されていてよいものであ
り；そして Ｒ²は、フェニルであって１個またはそれより多いフッ素原子で置換されてい
てよいものである） を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。

【化２】 （式中、Ｒ¹は、Ｃ_3-6シクロアルキルであって１個またはそれより多いフッ素原
子で置換されていてよいものであるかまたは、Ｃ_1-6アルキルであって１個また
はそれより多いフッ素原子で置換されていてよいものである） を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶
媒和化合物。

【化３】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項１に定義の通りであり、Ｐは保護基であり、Ｐ¹
は保護基である） を有する化合物；または式（VIＡ）の化合物のその塩、好ましくは、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩。

【化４】 を有する化合物を、式： Ｒ¹ＣＯ₂Ｈ （III） （式中、Ｒ¹およびＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義の通りである） を有する化合物とカップリングさせること；または （ｂ）式（II）の化合物と、式： Ｒ¹ＣＯＺ （VIＢ） （式中、Ｚはカルボン酸活性化基である） を有する化合物との反応；または （ｃ）式：

【化５】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義の通りである） を有する化合物の還元； （ｄ）式：

【化６】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義の通りである） を有する化合物、および式：

【化７】 を有する化合物またはその塩を用いた還元的アミノ化；または （ｅ）式：

【化８】 （式中、ＹはＣＮであり、Ｒ¹およびＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義の通り
である） を有する化合物、および式（VIＡ）の化合物またはその塩を用いた還元的アミノ
化；または （ｆ）式（VIＡ）の化合物またはその塩の、式：

【化９】 （式中、Ｚ¹は脱離基であり、Ｒ¹およびＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義の
通りである） を有する化合物でのアルキル化；または （ｇ）式：

【化１０】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義の通りである） を有する化合物の不斉還元；または （ｈ）式（II）の化合物またはその金属塩と、式： Ｒ¹ＣＯ₂Ｒ⁵ （XXIV） （式中、Ｒ¹は式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｒ⁵はエステル形成
基である） を有する化合物との反応；または （ｉ）式：

【化１１】 を有する化合物と、カップリング条件下における式（III）の化合物かまたは式
（VIＢ）の化合物との、キラル触媒の存在下における反応： を含み、該工程のいずれか一つの後に、場合により式（Ｉ）の化合物のその薬学
的に許容しうる塩への変換を行う方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/04 9/04 11/00 11/00 11/06 11/06 15/00 15/00 25/28 25/28 27/16 27/16 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/18 31/18 37/00 37/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｂ Ｃ０７Ｃ 233/60 Ｃ０７Ｃ 233/60 233/61 233/61 233/63 233/63 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 プライス，デーヴィッド・アンソニー イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 シュタメン，ブランダ・ルツィア・クリス タ イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 ウッド，アンソニー イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C064 AA01 AA25 DD01 EE08 FF04 GG09 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB15 GA07 MA01 MA04 MA05 MA13 MA17 MA22 MA23 MA27 MA28 MA32 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA55 MA56 MA57 MA63 MA66 NA14 ZA02 ZA34 ZA36 ZA59 ZA66 ZA68 ZA81 ZB07 ZB08 ZB15 ZB33 ZC35 ZC42 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB25 AC81 BJ20 BJ50 BM20 BM71 BN10 BQ10 BT12 BV62 4H039 CA19 CB10

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ｒ¹は、Ｃ_3-6シクロアルキルであって１個またはそれより多いフッ素原
   子で置換されていてよいもの、またはＣ_1-6アルキルであって１個またはそれよ
   り多いフッ素原子で置換されていてよいもの、またはＣ_3-6シクロアルキルメチ
   ルであって１個またはそれより多いフッ素原子で環置換されていてよいものであ
   り；そして Ｒ²は、フェニルであって１個またはそれより多いフッ素原子で置換されてい
   てよいものである） を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和化合物。
2. 【請求項２】 式： 【化２】 （式中、Ｒ¹は、Ｃ_3-6シクロアルキルであって１個またはそれより多いフッ素原
   子で置換されていてよいものであるかまたは、Ｃ_1-6アルキルであって１個また
   はそれより多いフッ素原子で置換されていてよいものである） を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは溶
   媒和化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ¹が、Ｃ_4-6シクロアルキルであって１個または２個のフッ
   素原子で置換されていてよいものであるかまたは、Ｃ_1-4アルキルであって１〜
   ３個のフッ素原子で置換されていてよいものである請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が、シクロブチル、シクロペンチル、４，４−ジフルオ
   ロシクロヘキシルまたは３，３，３−トリフルオロプロピルである請求項３に記
   載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ²が、フェニルであって１個または２個のフッ素原子で場
   合により置換されている請求項１、３または４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ²がフェニルまたはモノフルオロフェニルである請求項５
   に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ²がフェニルまたは３−フルオロフェニルである請求項６
   に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチ
   ル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ
   ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝シクロブタンカル
   ボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２
   ，４−トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
   クト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝シクロペンタンカルボキサミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２
   ，４−トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
   クト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−４，４，４−トリフルオロブタン
   アミド； Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２
   ，４−トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
   クト−８−イル］−１−フェニルプロピル｝−４，４−ジフルオロシクロヘキサ
   ンカルボキサミド；および Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−（３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２
   ，４−トリアゾール−４−イル）−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
   クト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝−４，４−ジフル
   オロシクロヘキサンカルボキサミド から成る群より選択される請求項１に記載の化合物、またはそのいずれかの薬学
   的に許容しうる塩または溶媒和化合物。
9. 【請求項９】 請求項１〜８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、または
   その薬学的に許容しうる塩または溶媒和化合物を、薬学的に許容しうる賦形剤、
   希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
10. 【請求項１０】 薬剤として用いるための、請求項１〜８のいずれか１項お
    よび請求項９にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しう
    る塩、溶媒和化合物または組成物。
11. 【請求項１１】 ＣＣＲ５レセプターのモジュレーションが関係している障
    害の処置のための、請求項１〜８のいずれか１項および請求項９にそれぞれ記載
    の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは
    組成物。
12. 【請求項１２】 ＨＩＶ、遺伝学的にＨＩＶに関連したレトロウイルス感染
    、ＡＩＤＳまたは炎症性疾患の処置のための、請求項１〜８のいずれか１項およ
    び請求項９にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる
    塩、溶媒和化合物もしくは組成物。
13. 【請求項１３】 成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）を含めた呼吸障害、気管
    支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎また
    は慢性副鼻腔炎の処置のための、請求項１〜８のいずれか１項および請求項９に
    それぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化
    合物もしくは組成物。
14. 【請求項１４】 クローン病または潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、多
    発性硬化症、慢性関節リウマチ、腎または肺の同種移植片を含めた移植片拒絶反
    応、子宮内膜症、Ｉ型糖尿病、腎疾患、慢性膵炎、炎症性肺状態または慢性心不
    全の処置のための、請求項１〜８のいずれか１項および請求項９にそれぞれ記載
    の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは
    組成物。
15. 【請求項１５】 ＣＣＲ５レセプターのモジュレーションが関係している障
    害の処置用薬剤の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項および請求項９に
    それぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化
    合物もしくは組成物の使用。
16. 【請求項１６】 ＨＩＶ、遺伝学的にＨＩＶに関連したレトロウイルス感染
    、ＡＩＤＳまたは炎症性疾患の処置用薬剤の製造のための、請求項１〜８のいず
    れか１項および請求項９にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的
    に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物の使用。
17. 【請求項１７】 成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）を含めた呼吸障害、気管
    支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎また
    は慢性副鼻腔炎の処置用薬剤の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項およ
    び請求項９にそれぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる
    塩、溶媒和化合物もしくは組成物の使用。
18. 【請求項１８】 クローン病または潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、多
    発性硬化症、慢性関節リウマチ、腎または肺の同種移植片を含めた移植片拒絶反
    応、子宮内膜症、Ｉ型糖尿病、腎疾患、慢性膵炎、炎症性肺状態または慢性心不
    全の処置用薬剤の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項および請求項９に
    それぞれ記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化
    合物もしくは組成物の使用。
19. 【請求項１９】 ＣＣＲ５レセプターのモジュレーションが関係している障
    害を処置する哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物を、請求項１〜８のいず
    れか１項および請求項９にそれぞれ記載の有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそ
    の薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物で処置することを含む方
    法。
20. 【請求項２０】 ＨＩＶ、遺伝学的にＨＩＶに関連したレトロウイルス感染
    、ＡＩＤＳまたは炎症性疾患を処置する哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動
    物を、請求項１〜８のいずれか１項および請求項９にそれぞれ記載の有効量の式
    （Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成
    物で処置することを含む方法。
21. 【請求項２１】 成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）を含めた呼吸障害、気管
    支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎また
    は慢性副鼻腔炎を処置する哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物を、請求項
    １〜８のいずれか１項および請求項９にそれぞれ記載の有効量の式（Ｉ）の化合
    物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物で処置する
    ことを含む方法。
22. 【請求項２２】 クローン病または潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患、多
    発性硬化症、慢性関節リウマチ、腎または肺の同種移植片を含めた移植片拒絶反
    応、子宮内膜症、Ｉ型糖尿病、腎疾患、慢性膵炎、炎症性肺状態または慢性心不
    全を処置する哺乳動物の処置方法であって、該哺乳動物を、請求項１〜８のいず
    れか１項および請求項９にそれぞれ記載の有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそ
    の薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物もしくは組成物で処置することを含む方
    法。
23. 【請求項２３】 式： 【化３】 （式中、Ｒ²は請求項１に定義の通りである） を有する化合物。
24. 【請求項２４】 式： 【化４】 （式中、Ｒ²は請求項１に定義の通りである） を有する化合物。
25. 【請求項２５】 式： 【化５】 （式中、Ｒ²は請求項１に定義の通りであり、Ｐは保護基である） を有する化合物。
26. 【請求項２６】 式： 【化６】 を有する化合物またはその塩、好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸塩。
27. 【請求項２７】 式： 【化７】 （式中、Ｐ¹は保護基である） を有する化合物。
28. 【請求項２８】 式： 【化８】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項１に定義の通りである） を有する化合物。
29. 【請求項２９】 式： 【化９】 （式中、Ｒ²は請求項１に定義の通りである） を有する化合物。
30. 【請求項３０】 式： 【化１０】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項１に定義の通りである） を有する化合物。
31. 【請求項３１】 Ｒ²がフェニルである請求項２３、２４、２５、２８、２
    ９および３０に記載の化合物。
32. 【請求項３２】 Ｐ¹がベンジルである請求項２７に記載の化合物。
33. 【請求項３３】 Ｐが、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシ
    カルボニルである請求項２５に記載の化合物。
34. 【請求項３４】 式： 【化１１】 を有する化合物。
35. 【請求項３５】 式： 【化１２】 を有する化合物。
36. 【請求項３６】 式： 【化１３】 を有する化合物。
37. 【請求項３７】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって； （ａ）式： 【化１４】 を有する化合物を、式： Ｒ¹ＣＯ₂Ｈ （III） （式中、Ｒ¹およびＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義の通りである） を有する化合物とカップリングさせること；または （ｂ）式（II）の化合物と、式： Ｒ¹ＣＯＺ （VIＢ） （式中、Ｚはカルボン酸活性化基である） を有する化合物との反応；または （ｃ）式： 【化１５】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義の通りである） を有する化合物の還元； （ｄ）式： 【化１６】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義の通りである） を有する化合物、および式： 【化１７】 を有する化合物またはその塩を用いた還元的アミノ化；または （ｅ）式： 【化１８】 （式中、ＹはＣＮであり、Ｒ¹およびＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義の通り
    である） を有する化合物、および式（VIＡ）の化合物またはその塩を用いた還元的アミノ
    化；または （ｆ）式（VIＡ）の化合物またはその塩の、式： 【化１９】 （式中、Ｚ¹は脱離基であり、Ｒ¹およびＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義の
    通りである） を有する化合物でのアルキル化；または （ｇ）式： 【化２０】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は式（Ｉ）の化合物について定義の通りである） を有する化合物の不斉還元；または （ｈ）式（II）の化合物またはその金属塩と、式： Ｒ¹ＣＯ₂Ｒ⁵ （XXIV） （式中、Ｒ¹は式（Ｉ）の化合物について定義の通りであり、Ｒ⁵はエステル形成
    基である） を有する化合物との反応；または （ｉ）式： 【化２１】 を有する化合物と、カップリング条件下における式（III）の化合物かまたは式
    （VIＢ）の化合物との、キラル触媒の存在下における反応； を含み、該工程のいずれか一つの後に、場合により式（Ｉ）の化合物のその薬学
    的に許容しうる塩への変換を行う方法。