JP2003527387A

JP2003527387A - シタロプラムの製造方法

Info

Publication number: JP2003527387A
Application number: JP2001567723A
Authority: JP
Inventors: ピーターセン・ハンス
Original assignee: ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-03-13
Publication date: 2003-09-16
Also published as: BG107047A; EP1265883A1; CN1429219A; KR20020080481A; MXPA02008869A; NZ521201A; EA200200969A1; IS6529A; US20030092919A1; NO20024213D0; US6992198B2; US20040215025A1; NO20024213L; HUP0300274A2; BR0109176A; IL151490A0; TR200202166T2; SK14602002A3; CZ20023384A3; US6762308B2

Abstract

(57)【要約】本発明は１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体をアルキル化することによるシタロプラムの製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造方法に関する。発明の背景シタロプラムは周知の抗うつ薬であって、数年来市場で入手されてきており、
次式の構造を有する：

【０００２】

【化３７】これは抗うつ活性を有する選択性の、中枢活性なセロトニン (5-ヒドロキシト
リプタミン; 5-HT) 再取り込み阻害剤である。この化合物の抗うつ活性は、いく
つかの文献、たとえば J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. &Biol. Psyc
hiat., 1982, 6, 277-295 及び A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand.,1987,75,
478-486 に報告されている。更にこの化合物は、痴呆症及び脳血管障害の治療に
効果を示すことがヨーロッパ特許公開(EP-A)第474,580 号公報に開示されている
。

【０００３】シタロプラムは最初ドイツ特許第2,657,271 号明細書 (米国特許第4,136,193
号明細書に対応) に開示された。この特許明細書には、ある方法によるシタロプ
ラムの製造が開示され、そしてシタロプラムの製造に使用される別の方法の概要
が述べられている。

【０００４】これに記載された方法によれば、対応する1-(4- フルオロフエニル)-1,3-ジヒ
ドロ-5- イソベンゾフランカルボニトリルを、縮合剤としてメチルスルフィニル
メチドの存在下に3-(N,N- ジメチルアミノ) プロピル- クロライドと反応させる
。出発化合物を、シアン化第一銅との反応によって対応する5-ブロモ誘導体から
製造する。

【０００５】国際特許出願第（ＷＯ）９８／０１９５１１号明細書に（４−シアノ−、アル
キルオキシカルボニル又はアルキルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシメチル
フェニル−（４−フルオロフェニル）メタノール化合物を閉環させることを特徴
とする、シタロプラムの製造方法が記載されている。得られた５−（アルキルオ
キシカルボニル又はアルキルアミノカルボニル）−１−（４−フルオロフェニル
）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランを対応する５−シアノ誘導体に変え、つ
いでこの５−シアノ誘導体をシタロプラムを得るために（３−ジメチルアミノ）
プロピルハロゲニドでアルキル化する。

【０００６】本発明者は、５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ
イソベンゾフランをジメチルアミノプロピル基に変えることができる化合物でア
ルキル化する、新規の有利な方法によってシタロプラムを製造することができる
ことを見出した。

【０００７】本発明のアルキル化法は特に有利である。というのはアルキル化剤の重合によ
って副生成物の形成が避けられ、それによって使用されるアルキル化剤の量を減
少させることができるからである。更に本発明の方法は高い収率を提供する。

【０００８】発明の要旨したがって、本発明は式（Ｉ）

【０００９】

【化３８】（式中、Ｙはシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物を式（ＩＩ）

【００１０】

【化３９】｛式中、Ｘは適当な離脱基であり、Ｒは−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｇ、−ＣＨ₂−ＮＰｇ₁Ｐｇ₂、−ＣＨ₂−ＮＭｅＰｇ ₁，−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ（Ａ¹Ｒ¹）（Ａ²Ｒ²）、−ＣＯＯＲ ³、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨＲ⁷又は−ＣＯ−ＮＨＲ⁸であり、この際Ｐｇはアルコール基に対する保護基であり、Ｐｇ₁及びＰｇ₂はアミノ基に対する保護基であり、Ｒ¹及びＲ²は独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれるか又はＲ¹及びＲ²は一緒になって２〜４個の炭素原子を有する鎖を形成し、Ｒ³及びＲ⁷のそれぞれは独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれ、Ｒ⁸は水素又はメチルであり、Ａ¹及びＡ²はＯ及びＳから選ばれる。｝で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）

【００１１】

【化４０】（式中、Ｒ及びＹは上述の意味を有する。）で表わされる化合物となし、ついで任意の順序で基Ｒをジメチルアミノメチル基
に変換し、基Ｙをシアノ基に変換し、ついでシタロプラム塩基又はその薬学的に
許容し得る塩を単離することを特徴とする、シタロプラムの製造方法に関する。

【００１２】したがって１つの実施態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物を
式（ＩＩ）で表わされる化合物（式中、Ｒは−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｇである。）と反
応させ、式（ＩＶ）

【００１３】

【化４１】（式中、Ｙはシアノ基に変換することができる基であり、Ｐｇはアルコール基に
対する保護基である。）で表わされる化合物とし、場合によりついで基Ｙをシアノ基に変換し、ついで保
護基を除去して式（Ｖ）

【００１４】

【化４２】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物とし、Ｙ¹がシアノ基でない場合、場合によりついで基Ｙ¹ をシアノ基に変換し、その後アルコール基を適する離脱基に変換し、ついで任意
の順序で、シアノ基でないＹ¹をシアノ基に変換し、離脱基のジメチルアミノ基
による置換を、ａ）ジメチルアミン又はその塩と反応させることによって、ｂ）メチルアミンと反応させ、ついでメチル化するか又は還元アミノ化すること
によって、又はｃ）アジドと反応させ、ついで還元して対応するアミンとし、その後メチル化す
るか又は還元アミノ化することによって行う、シタロプラムの製造方法に関する
。

【００１５】第二の実施態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）
で表わされる化合物（式中、Ｒは−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₃）₂である。）と反応させ
、ついで得られた式（ＶＩ）

【００１６】

【化４３】（式中、Ｙは上述の意味を有する。）で表わされる化合物とし、場合により基Ｙをシアノ基に変換させ、その後生じた
化合物を還元して、式（ＶＩＩ）

【００１７】

【化４４】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物とし、Ｙ¹がシアノ基でない場合、式（ＶＩＩ）で表わされ
る化合物中のＹ¹をシアノ基に変換する、シタロプラムの製造方法に関する。

【００１８】第三の実施態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）
で表わされる化合物（式中、Ｒは−ＣＨ₂−Ｎ（Ｐｇ₁）（Ｐｇ₂）である。）
と反応させ、式（ＶＩＩＩ）

【００１９】

【化４５】（式中、Ｙはシアノ基に変換することができる基であり、Ｐｇ₁及びＰｇ₂はア
ミノ基に対する保護基である。）で表わされる化合物とし、場合によりついで基Ｙをシアノ基に変換し、その後保
護を除去し、式（ＩＸ）

【００２０】

【化４６】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物とし、ついで任意の順序でシアノ基でない基Ｙ¹をシアノ基
に変換し、遊離のアミノ基をメチル化するか又は還元アミノ化してシタロプラム
とする、シタロプラムの製造方法に関する。

【００２１】第四の実施態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）
で表わされる化合物（式中、Ｒは−ＣＨ（Ａ¹Ｒ¹）（Ａ²Ｒ²）である。）と
反応させ、ついで式（Ｘ）

【００２２】

【化４７】（式中、Ｙはシアノ基に変換することができる基であり、Ｒ¹及びＲ²は独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれるか又はＲ¹及びＲ²は一緒になって２〜４個の炭素原子を有する鎖を形成し、Ａ¹及びＡ²はＯ及びＳから選ばれる。）で表わされる化合物とし、場合によりついで基Ｙをシアノ基に変換し、その後式
（Ｘ）で表わされる化合物を脱保護化して、式（ＸＩ）

【００２３】

【化４８】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基であり、Ａ¹は
上述の意味を有する。）で表わされる化合物とし、ついで任意の順序で式（ＸＩ）で表わされる化合物を
ジメチルアミンで還元アミノ化し、Ｙ¹がシアノ基でない場合、基Ｙ¹をシアノ
基に変換する、シタロプラムの製造方法に関する。

【００２４】第五の実施態様におて、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で
表わされる化合物［式中、Ｒは−ＣＯＯＲ³（式中、Ｒ³は上述の意味を有する
。）である。］と反応させ、ついで式（ＸＩＩ）

【００２５】

【化４９】（式中、Ｙはシアノ基に変換することができる基であり、Ｒ³はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれる。）で表わされる化合物とし、場合によりついでＹをシアノ基に変換し、その後ｉ）還元して、式（Ｖ）

【００２６】

【化５０】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物とし、Ｙ¹がシアノ基でない場合、基Ｙ¹をシアノ基に変換
し、その後アルコール基を適する離脱基に変換し、ついで任意の順序で、シアノ
基でないＹ¹をシアノ基に変換し、離脱基のジメチルアミノ基による置換を、ａ）ジメチルアミン又はその塩と反応させることによって、ｂ）メチルアミンと反応させ、ついでメチル化するか又は還元アミノ化すること
によって、又はｃ）アジドと反応させ、ついで還元して対応するアミンとし、ついでその後メチ
ル化するか又は還元アミノ化し、又はｉｉ）式（ＸＩＩ）で表わされる化合物を式ＮＨ（Ｍｅ）₂、ＮＨ₂Ｍｅ、ＮＨ ₃ で表わされるアミン又はその塩と反応させてアミドとし、ついで任意の順序で
このアミドを還元し、Ｙ¹がシアノ基でない場合、基Ｙ¹をシアノ基に変換し、
必要ならばメチル化するか又は還元アミノ化してジメチルアミノ基とする、シタ
ロプラムの製造方法に関する。

【００２７】第五の実施態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）
で表わされる化合物（式中、Ｒは−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ₂である。）と反応させ
、式（ＸＩＩＩ）

【００２８】

【化５１】（式中、Ｙは上述の意味を有する。）で表わされる化合物とし、場合によりついでＹをシアノ基に変換し、ついでこれ
をハイポハライドで処理して式（ＩＸ）

【００２９】

【化５２】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物とし、任意の順序で、シアノ基でないＹ¹をシアノ基に変換
し、ついで遊離アミノ基をメチル化するか又は還元アミノ化してシタロプラムと
する、シタロプラムの製造方法に関する。

【００３０】第七の実施態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）
で表わされる化合物（式中、Ｒは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ⁷である。）と反応させ、式
（ＸＩＶ）

【００３１】

【化５３】（式中、Ｙはシアノ基に変換することができる基であり、Ｒ⁷は上述のようにアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基である。）で表わされる化合物とし、場合によりついでＹをシアノ基に変換し、ついでこれ
を酸化して、式（ＸＶ）

【００３２】

【化５４】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物とし、ついで任意の順序でジメチルアミンで還元アミノ化し
、Ｙ¹がシアノ基でない場合、基Ｙ¹をシアノ基に変換してシタロプラムとする
、シタロプラムの製造方法に関する。

【００３３】別の実施態様において、本発明は式（ＸＶＩ）

【００３４】

【化５５】｛式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基であり、Ｒ² は−ＣＨ₂−Ｗ（式中、Ｗは離脱基である。）であるか又はＲ²はシアノ又は −ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂である。｝で表わされる化合物からシタロプラムを製造するにあたり、任意の順序で、シア
ノ基でない基Ｙ¹をシアノ基に変換し、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂ではないＲ²を
ジメチルアミノメチル基に変換し、ついでシタロプラム塩基又はその薬学的に許
容し得る塩を単離することを特徴とする、上記シタロプラムの製造方法に関する
。

【００３５】この方法によれば、−ＣＨ₂−Ｗ（式中、Ｗは離脱基である。）であるＲ²は
ａ）ジメチルアミン又はその塩と反応させることによって、ｂ）メチルアミンと反応させ、ついでメチル化するか又は還元アミノ化すること
によって、又はｃ）アジドと反応させ、ついで還元して対応するアミンとし、ついでその後メチ
ル化するか又は還元アミノ化することによって、ジメチルアミノメチル基に変換
することができる。

【００３６】更に、この方法によればシアノ基である基Ｒ²を、還元し、ついで生じた遊離
アミノ基をメチル化するか又は還元アミノ化して、ジメチルアミノメチル基に変
換することができる。シアノ基のアミノ基への還元は触媒としてＲｈ、ラネーニ
ッケル等を用いて実施することができる。

【００３７】式（ＸＶＩ）で表わされる化合物は、式（Ｉａ）

【００３８】

【化５６】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物と式（ＩＩａ）

【００３９】

【化５７】｛式中、Ｘは離脱基であり、Ｒ²は−ＣＨ₂−Ｗ（式中、Ｗは離脱基である。

【００４０】）であるか又はＲ²はシアノ又は−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂であり、但しこの際Ｘがハロゲンであり、Ｙ¹がシアノ基である場合、Ｒ²は−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ではない。｝で表わされる化合物を反応させ、Ｙ¹がシアノ基でない場合、場合によりついで
基Ｙ¹をシアノ基に変換することによって製造することができる。

【００４１】更なる実施態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）
で表わされる化合物（式中、Ｒは−ＣＨ₂−ＮＭｅ（Ｐｇ₁）である。）と反応
させ、式（ＸＶＩＩ）

【００４２】

【化５８】（式中、Ｙはシアノ基に変換することができる基であり、Ｐｇ₁はアミノ基に対
する保護基である。）で表わされる化合物とし、場合によりついで基Ｙをシアノ基に変換し、その後保
護基を除去して式（ＸＶＩＩＩ）

【００４３】

【化５９】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物とし、ついで任意の順序でシアノ基でないＹ¹をシアノ基に
変換し、ついでアミノ基をメチル化するか又は還元アミノ化してシタロプラムと
する、シタロプラムの製造方法に関する。

【００４４】また別の実施態様において、式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わ
される化合物（式中、Ｒは−ＣＯ−ＮＨＲ⁸である。）と反応させ、式（ＸＩＸ
）

【００４５】

【化６０】（式中、Ｙはシアノ基に変換することができる基であり、Ｒ⁸は水素又はメチルである。）で表わされる化合物とし、場合によりついで基Ｙをシアノ基に変換し、その後還
元し、式（ＸＸ）

【００４６】

【化６１】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基であり、Ｒ⁸ は水素又はメチルである。）で表わされる化合物とし、ついで任意の順序でメチル化するか又は還元アミノ化
して、ジメチルアミノ基とし、Ｙ¹がシアノ基ではない場合、Ｙ¹をシアノ基に
変換する、シタロプラムの製造方法に関する。

【００４７】別の実施態様において、本発明は一般式（Ｉａ）で表わされる化合物を化合物
（ＩＩ）（式中、Ｒは−Ｃ（Ａ¹Ｒ⁴）（Ａ²Ｒ⁵）（Ａ³Ａ⁶）である。）と
反応させ、式（ＸＸＩ）

【００４８】

【化６２】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基であり、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵及びＲ⁶のそれぞれ独立してはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれ、Ａ¹、Ａ²及びＡ³はＯ及びＳから選ばれる。）で表わされる化合物とし、Ｙ¹がシアノ基ではない場合、場合によりついでＹ¹ をシアノ基に変換し、その後加水分解して、式（ＸＸＩＩ）

【００４９】

【化６３】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基であり、Ａ¹及びＡ²は上述の意味を有する。）で表わされる化合物とし、Ｙ¹がシアノ基ではない場合、場合によりついでＹ¹ をシアノ基に変換し、ついでｉ）式（ＸＸＩＩ）で表わされる化合物又はそのエステルを還元して、式（Ｖ）

【００５０】

【化６４】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物とし、Ｙ¹がシアノ基でない場合、場合によりついで基Ｙ¹ をシアノ基に変換し、その後アルコール基を適する離脱基に変換し、ついで任意
の順序で、シアノ基でないＹ¹をシアノ基に変換し、離脱基のジメチルアミノ基
による置換を、ａ）ジメチルアミン又はその塩と反応させることによって、ｂ）メチルアミンと反応させ、ついでメチル化するか又は還元アミノ化すること
によって、又はｃ）アジドと反応させ、ついで還元して対応するアミンとし、その後メチル化す
るか又は還元アミノ化するか、又はｉｉ）式（ＸＸＩＩ）で表わされる化合物を式ＮＨ（Ｍｅ）₂，ＮＨ₂Ｍｅ，Ｎ
Ｈ₃で表わされるアミン又はその塩を用いてアミドに変換し、ついで任意の順序
でこのアミドを還元し、Ｙ¹がシアノ基でない場合、基Ｙ¹をシアノ基に変換し
、必要ならばメチル化するか又は還元アミノ化してジメチルアミノ基とする、シ
タロプラムの製造方法に関する。

【００５１】本発明は式（ＩＩＩ）、（ＸＸＩ）及び（ＸＸＩＩ）で表わされる中間体及び
式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩ）（
式中、Ｙ¹はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる中間体
にも関する。

【００５２】またもう一つ観点において、本発明は本発明の方法によって製造されたシタロ
プラムを含有する抗うつ性薬学的調合物に関する。

【００５３】式（Ｉ）及び（Ｉａ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）及び（ＩＩａ）で表わ
される化合物それぞれと反応させるアルキル化工程は、塩基、たとえばＬＤＡ（
リチウムジイソプロピルアミン）、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンリチ
ウム）、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンナトリウム）及び金属
アルコキシド、たとえばＮａＯＭｅ、ＫＯＭｅ、ＬｉＯＭｅ、ＮａＯｔ−Ｂｕ、
ＫＯｔ−Ｂｕ及びＬｉＯｔ−Ｂｕで非プロトン性有機溶剤、たとえばＴＨＦ（テ
トラヒドロフラン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピ
ロリドン）、エーテル、たとえばジエチルエーテル又はジオキサラン、トルエン
、ベンゼン、又はアルカン及びその混合物中で式（Ｉ）及び（Ｉａ）で表わされ
る化合物を処理して行われるのが好ましい。ついで形成されたアニオンを式（Ｉ
Ｉ）又は（ＩＩａ）で表わされる化合物と反応させ、それによって式−ＣＨ₂−
ＣＨ₂−Ｒ及び−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｒ²で表わされる基をイソベンゾフラニル環
系の１位に導入する。

【００５４】式（Ｉ）及び（Ｉａ）で表わされる化合物と式（ＩＩ）及び（ＩＩａ）で表わ
される化合物それぞれとの反応は非水性条件下で実施するのが好ましい。

【００５５】離脱基Ｘ及びＷはハロゲニド又は式−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ⁰（式中、Ｒ⁰はアルキ
ル、アラルキル、アリール又はアルキル置換されたアリールである。）で表わさ
れるスルホネートであることができる。Ｒ⁰はメチル又はｐ−メチルフェニルで
あるのが好ましい。

【００５６】シアノ基に変換することができる基Ｙは、ハロゲン、−Ｏ−ＳＯ₂−（ＣＦ₂ ）ｎ−ＣＦ₃（式中、ｎは０〜８である。）、−ＣＨＯ，−ＣＯＯＲ’，−ＣＯ
ＮＲ’Ｒ”又は−ＮＨＲ''' （式中、Ｒ’及びＲ”は水素、アルキル、アルケニ
ル又はアルキニル、又は場合によりアルキル置換されたアリール又はアラルキル
であり、Ｒ''' は水素又はアルキルカルボニルである。）から選ばれるか又はＹ
は式

【００５７】

【化６５】（式中、ＵはＯ又はＳである；Ｒ¹²−Ｒ¹³はそれぞれ独立して水素及びアルキルから選ばれるか、又はＲ¹² 及びＲ¹³は一緒になってＣ_2-5アルキレン鎖を形成し、それによってスピロ環を形成する；Ｒ¹⁰は水素及びアルキルから選ばれ、Ｒ¹¹は水素、アルキル基、カルボキシ基又はこれに対する前駆体基から選ばれるか、又はＲ¹⁰及びＲ¹¹は一緒になってＣ_2-5アルキレン鎖を形成し、それによってスピロ環を形成する。）で表わされるオキサゾリン基又はチアゾリン基である。

【００５８】Ｙはシアノ基に変換することができるすべての他の基であることができる。

【００５９】置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は好ましくはアルキル又はアラ
ルキルである。Ｒ¹及びＲ²及びＲ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は同一であるのが好ましい
。

【００６０】アルコール保護基Ｐｇはトリアルキルシリル基、ベンジル基又はテトラヒドロ
ピラニル基（ＴＨＰ）であることができる。

【００６１】本発明によれば、アルコール保護基を当該保護基の通常の除去法を用いて除き
、式（ＩＶ）で表わされる化合物する。

【００６２】したがって、保護基がトリアルキルシリルである場合、保護基を塩基、有機酸
又は鉱酸又はフッ化物、たとえばＫＦ又はトリアルキルアミノフルオライドで処
理して除く。

【００６３】Ｐｇがベンジルである場合、保護基を触媒としてＰｄ／Ｃ又はＰｔ／Ｃを用い
て還元して除くことができる。

【００６４】Ｐｇがテトラヒドロピラニル基（ＴＨＦ）である場合、保護基を有機酸又は鉱
酸、あるいはＨ⁺基を有する樹脂、たとえばＤｏｗｅｘＨ⁺又はＡｍｂｅｒｌｙ
ｓｔで処理して除く。

【００６５】式（Ｖ）で表わされる化合物中のアルコール基を試剤、たとえば塩化チオニル
、塩化メシル、塩化トシル等と反応させて適する離脱基、たとえばハロゲン、又
は式−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ⁰で表わされるスルホネート（式中、Ｒ⁰は上述の意味を
有する。）に変える。

【００６６】ついで得られた化合物をジメチルアミン又はその塩、たとえばＭ⁺、^-Ｎ（Ｃ
Ｈ₃）₂（式中、Ｍ⁺はＬｉ⁺又はＮａ⁺である。）と反応させる。反応は非プ
ロトン性有機溶剤、たとえばＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＤＭＦ（ジメチル
ホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、エーテル、たとえばジエチ
ルエーテル又はジオキサラン、トルエン、ベンゼン、又はアルカン及びその混合
物中で行われるのが好ましい。適する離脱基を有する式（Ｖ）で表わされる化合
物を塩基の存在下に塩化ジメチルアンモニウムとして反応させてシタロプラムに
変換することができる。あるいは適する離脱基、たとえば式−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ⁰ で表わされるスルホネート（式中、Ｒ⁰は上述の意味を有する。）を有する式（
Ｖ）で表わされる化合物を、アジド、たとえばアジ化ナトリウムと反応させ、つ
いで触媒としてＰｄ／Ｃを用いて還元して式（ＩＸ）で表わされる化合物となし
、その後メチル化するか又は還元アミノ化してシタロプラムとすることができる
。

【００６７】適する離脱基を有する式（Ｖ）で表わされる化合物を、メチルアミンと反応さ
せ、ついでメチル化するか又は還元アミノ化してジメチルアミノ基とすることに
よってシタロプラムに変換することができる。

【００６８】式（ＸＶＩ）で表わされる化合物［式中、Ｒ²は−ＣＨ₂−Ｗ（適当な離脱基
である。）である。］において、Ｗは上述のジメチルアミノ基によって置き換え
ることができる。

【００６９】式（ＶＩ）及び（ＸＩＸ）で表わされるアミドの還元を、トルエン中で還元剤
としてＲｅｄ−Ａｌを用いて有利に行う。

【００７０】適当なＰｇ₁及びＰｇ₂はアラルキル又は式−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ⁰（式中、Ｒ⁰ は上述の意味を有する。）、典型的にはベンジル又はトシルであるか、又はＰｇ ₁ 及びＰｇ₂はこれらが結合するＮ原子と一緒になって場合により置換されたフ
タルイミド基を形成する。

【００７１】保護基Ｐｇ₁及びＰｇ₂はこのような保護基を除去する通常の方法を用いて除
くことができる。したがってフタルイミド基をヒドラジン又はメチルアミン及び
エタノールで処理してアミノ基に変換することができる。

【００７２】保護基がアラルキル基、たとえばベンジルである場合、一般に触媒としてＰｄ
／Ｃ又はＰｔ／Ｃの存在下で還元して除くことができる。

【００７３】式−ＳＯ₂−Ｒ⁰で表わされる保護基をＲｅｄ−Ａｌで処理して除くことがで
きる。

【００７４】式（ＩＸ）、（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＸ）で表わされる化合物中のアミノ基を
メチル化剤、たとえばＭｅＩ及びＭｅ₂ＳＯ₄（式中、Ｍｅはメチルである。）
でメチル化することができる。メチル化をこのような反応を実施するのに通常の
方法を用いて行う。

【００７５】あるいはシタロプラムを還元アミノ化して生成させる。この処理によれば、式
（ＩＸ）、（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＸ）で表わされる化合物を化合物、たとえば
ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド又はトリオキサンと還元剤、たとえば
ＮａＢＨ₄又はＮａＢＨ₃ＣＮの存在下に反応させる。還元アミノ化をこのよう
な反応を実施するのに通常の方法を用いて行う。

【００７６】式（Ｘａ）又は（Ｘｂ）で表わされる化合物を、有機酸又は鉱酸、あるいはＨ ⁺ 基を有する樹脂、たとえばＤｏｗｅｘＨ⁺又はＡｍｂｅｒｌｙｓｔで処理して
対応するアルデヒドに変換するのが好ましい。

【００７７】得られたアルデヒドを還元アミノ化によって、すなわち還元剤、たとえばＮａ
ＢＨ₄又はＮａＢＨ₃ＣＮの存在下でジメチルアミンとの反応によってシタロプ
ラムに変換することができる。

【００７８】式（ＸＶ）で表わされるアルデヒドを同様な方法でジメチルアミノ基に変える
ことができる。

【００７９】式（ＸＩＩ）で表わされるエステル誘導体を還元剤としてＲｅｄ−Ａｌを用い
るエステルの還元によって式（Ｖ）で表わされる対応するアルコールを経てシタ
ロプラムに変換するか又はアミン、好ましくはＮＨ（Ｍｅ）₂又はその塩とエス
テルの反応によってアミドを経てシタロプラムに変換することができる。遊離ア
ミノ基又はモノメチルアミノ基のジメチルアミノ基への変換を上述のように実施
することができる。

【００８０】式（ＸＩＩＩ）で表わされる化合物の式（ＩＸ）で表わされる化合物への変換
に有用な試剤はＮａＯＨ／Ｂｒ₂であるのが好ましい。

【００８１】式（ＸＩＶ）で表わされる化合物の酸化は極性溶剤、たとえばアルコール、水
、酢酸又はそのエステル中でオゾンを用いてこの化合物を処理して実施すること
ができる。あるいは式（ＸＩＶ）で表わされる化合物を酸化剤、たとえばＮａＩ
Ｏ₄、ＯｓＯ₄／ＮａＩＯ₄及びＫＭｎＯ₄で処理することができる。

【００８２】式（ＸＸＩ）で表わされる化合物を加水分解して式（ＸＸＩＩ）で表わされる
化合物とすることは、鉱酸又は有機酸を用いて行うことができる。

【００８３】式（ＸＸＩＩ）で表わされる化合物の式（Ｖ）で表わされるアルコール又はア
ミドへの変換は対応する酸クロライドを経て行われる。酸クロライドは、酸をＰ
ＯＣｌ₃、ＰＣｌ₅又はＳＯＣｌ₂をそのまま又は適当な溶剤、たとえばトルエ
ン又は触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有するトルエン中で処理して
有利に得られる。エステルは酸をアルコールで酸、好ましくは鉱酸又はルイス酸
、たとえばＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄、ＰＯＣｌ₃、ＰＣｌ₅又はＳＯＣｌ₂の存在下
に処理して得られる。あるいは、エステルをアルコールとの反応によって酸クロ
ライドから得ることができる。ついでエステル又は酸クロライドはアンモニア又
はアルキルアミン、好ましくはｔ−ブチルアミンとのアミド化によってアミドに
変換することができる。

【００８４】アミドへの変換はエステルとアンモニア又はアルキルアミンを加圧及び加熱下
に反応させることによって得ることもできる。

【００８５】対応するアルコール又はアミドのシタロプラムのジメチルアミノ基への変換方
法は、すでに上述した。

【００８６】Ｙはハロゲン又はＣＦ₃−（ＣＦ₂）ｎ−ＳＯ₂−Ｏ−（式中、ｎは０〜８で
ある。）である場合、シアノ基への変換をシアニド供給源、たとえばＫＣＮ、Ｎ
ａＣＮ、ＣｕＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）₂又は（Ｒ¹⁵）₄ＮＣＮ（式中、（Ｒ¹⁵）₄は
同一か又は異なっていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状アルキルから選ばれた
４つの基を示す。）とパラジウム触媒及び触媒量のＣｕ⁺又はＺｎ²⁺の存在下に
、又はＺｎ（ＣＮ）₂とパラジウム触媒の存在下に反応させることによって行う
ことができる。パラジウム触媒の存在下にシアニド供給源との反応によるＹがハ
ロゲン又はＣＦ₃−（ＣＦ₂）ｎ−ＳＯ₂−Ｏ−（式中、ｎは０〜８である。）
である化合物の変換は、国際特許出願（ＷＯ）第００／１３６４８号明細書に記
載されているように実施することができる。

【００８７】ＹがＣｌ又はＢｒである場合、シアノ基への変換をシアニド供給源、たとえば
ＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＣｕＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）₂又は（Ｒ¹⁵）₄ＮＣＮ（式中、（
Ｒ¹⁵）₄は同一か又は異なっていてよく、水素及び直鎖状又は分枝状アルキルか
ら選ばれた４つの基を示す。）とニッケル触媒の存在下に実施することもできる
。ニッケル触媒の存在下にシアニド供給源との反応よる、Ｙがハロゲン又はＣＦ ₃ −（ＣＦ₂）ｎ−ＳＯ₂−Ｏ−（式中、ｎは０〜８である。）である化合物の
変換は国際特許出願（ＷＯ）第００１１９２号明細書に記載されているように行
うことができる。

【００８８】反応をSakakibara等、Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990, (1988)に記載
されているようにすべての通常の溶剤中で実施することができる。好ましい溶剤
はアセトニトリル、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＮＭＰである。

【００８９】Ｙがオキサゾリン又は式（ＶＩ）で表わされるチアゾリンである場合、シアノ
への変換を国際特許出願（ＷＯ）第００２３４３１号明細書に記載されているよ
うに実施することができる。

【００９０】ＹがＣＨＯである場合、シアノ基への変換は試剤Ｒ¹⁶−Ｖ−ＮＨ₂（式中、Ｒ ¹⁶ は水素、アルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ＶはＯ、Ｎ又はＳで
ある。）と反応させ、ついで通常の脱水剤、たとえば塩化チオニル、無水酢酸／
ピリジン、ピリジン／ＨＣｌ又は五塩化リンで脱水してホルミル基をオキシム又
は類似する基に変換することによって行うことができる。好ましい試剤Ｒ¹⁶−Ｖ
−ＮＨ₂はヒドロキシルアミン及び化合物（Ｒ¹⁶がアルキル又はアリールであり
、ＶがＮ又はＯである。）である。

【００９１】Ｙが−ＣＯＯＨである場合、シアノ基への変換を対応する酸クロライド、エス
テル又はアミドを経て行うことができる。

【００９２】酸クロライドは、酸をＰＯＣｌ₃、ＰＣｌ₅又はＳＯＣｌ₂をそのまま又は適
当な溶剤、たとえばトルエン又は触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有
するトルエン中で処理して有利に得られる。エステルは酸をアルコールで酸、好
ましくは鉱酸又はルイス酸、たとえばＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄、ＰＯＣｌ₃、ＰＣｌ ₅ 又はＳＯＣｌ₂の存在下に処理して得られる。あるいは、エステルをアルコー
ルとの反応によって酸クロライドから得ることができる。ついでエステル又は酸
クロライドはアンモニア又はアルキルアミン、好ましくはｔ−ブチルアミンとの
アミド化によってアミドに変換することができる。

【００９３】アミドへの変換はエステルとアンモニア又はアルキルアミンを加圧及び加熱下
に反応させることによって得ることもできる。

【００９４】ついでアミド基を脱水によってシアノ基へ変換する。脱水剤はすべての適する
脱水剤であることができ、そして最適な剤は当業者によって容易に決定すること
ができる。好ましい脱水剤の例は、ＳＯＣｌ₂、ＰＯＣｌ₃及びＰＣｌ₅、好ま
しくはＳＯＣｌ₂である。

【００９５】特に好ましい実施態様において、カルボン酸をアルコール、好ましくはエタノ
ールとＰＯＣｌ₃の存在下に反応させ、対応するエステルを得、ついでこれをア
ンモニアと反応させ、対応するアミドを生じさせ、ついでこれをＳＯＣｌ₂と触
媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有するトルエン中で反応させる。

【００９６】あるいは、Ｙが−ＣＯＯＨである化合物をそのニトリルを生成するためにクロ
ロスルホニルイソシアネートと反応させるか又は国際特許出願（ＷＯ）第００４
４７３８号明細書に記載されているように脱水剤及びスルホンアミドで処理する
ことができる。

【００９７】Ｙが−ＮＨＲ''' （式中、Ｒ''' は水素である。）である場合、シアノへの変
換をジアゾ化し、ついでＣＮ^-との反応によって行うのが好ましい。最も好まし
くはＮａＮＯ₂及びＣｕＣＮ及び（又は）ＮａＣＮを使用する。Ｒ''' がアルキ
ルカルボニルの場合、化合物を予め加水分解し、それによって対応する化合物（
Ｒ''' はＨである。）が得られ、ついでこれを上述のように変換する。加水分解
を酸性環境又は塩基性環境のどちらかで実施することができる。

【００９８】式（Ｉ）で表わされる出発化合物（Ｘがハロゲンである。）は、英国特許第１
５２６３３１号明細書に記載されているように製造することができ、式（Ｉ）で
表わされる化合物（Ｘが−Ｏ−ＳＯ₂−（ＣＦ₂）ｎ−ＣＦ₃である。）は国際
特許出願（ＷＯ）第９９／００６４０号明細書と同様に製造することができ、式
（Ｉ）で表わされる化合物（Ｘがオキサゾリン又はチアゾリンである。）は国際
特許出願（ＷＯ）第００／２３４３１号明細書と同様に製造することができ、化
合物（Ｘがホルムアルデヒドである。）は国際特許出願（ＷＯ）第９９／３０５
４８号明細書と同様に製造することができ、化合物（Ｘが−ＣＯＯＨである。）
及びそのエステル及びアミドは国際特許出願（ＷＯ）第９８／１９５１１号明細
書と同様に製造することができ、そして式（Ｉ）で表わされる化合物（Ｘが−Ｎ
ＨＲ''' である。）は国際特許出願（ＷＯ）第９８／１９５１２号明細書と同様
に製造することができる。

【００９９】上記反応に使用される反応条件、溶剤等はこのような反応にとって通常の条件
であり、当業者によって容易に決定することができる。

【０１００】式（Ｉａ）で表わされる出発化合物（Ｙ¹がシアノ基である。）は米国特許第
４，１３６，１９３号明細書に記載されているように又は国際特許出願（ＷＯ）
第９８／０１９５１１号明細書に記載されているように製造することができる。

【０１０１】式（ＩＩ）及び（ＩＩａ）で表わされる化合物は市場で入手できるか又は常法
で市販の出発化合物から製造することができる。

【０１０２】シタロプラムは市場でラセミ化合物の形で抗うつ薬として存在する。しかし近
い将来、シタロプラムの活性Ｓ−対掌体もまた市場に紹介される予定である。

【０１０３】Ｓ−シタロプラムはクロマトグラフィーによる光学的活性な異性体の分離によ
って製造することができる。

【０１０４】本明細書及び特許請求の範囲にわたって、用語“アルキル”は１〜６個の炭素
原子を有する分枝状又は非分枝状アルキル基、たとえばメチル、エチル、１−プ
ロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−２−プロピル、
２，２−ジメチル−１−エチル及び２−メチル−１−プロピルを意味する。

【０１０５】同様にアルケニル及びアルキニルそれぞれは二重結合又は三重結合それぞれを
有する２〜６個の炭素原子を有する基、たとえばエテニル、プロペニル、ブテニ
ル、エチニル、プロピニル及びブチニルを示す。

【０１０６】用語“アリール”は単環状又は二環状炭素環状芳香族基、たとえばフェニル及
びナフチル、特にフェニルを意味する。

【０１０７】用語“アラルキル”はアリール−アルキルを示し、この際アリール及びアルキ
ルは上述の意味を有する。

【０１０８】場合によりアルキル置換されたアリール及びアラルキルは場合によりアルキル
基１個以上で置換されていてよいアリール又はアラルキル基を意味する。

【０１０９】ハロゲンは塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

【０１１０】シタロプラムは、その遊離塩基として、特に結晶形の遊離塩基として、又はそ
の薬学的に許容し得る酸付加塩として使用することができる。このような酸付加
塩として有機酸又は無機酸で生成される塩を使用することができる。この様な有
機塩の例は、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シ
ュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、
酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リン
ゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸
、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミ
ン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフイリン酢酸、並びに8-ハロテオフイリン、
たとえば8-ブロモ- テオフイリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、リン酸及び硝酸との塩である。

【０１１１】本発明の化合物の酸付加塩は技術上周知の方法によって製造することができる
。塩基を水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で計算量の酸
と反応させ、ついで濃縮させ、冷却して塩を単離させるか又は水と混和し得ない
溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチル又はジクロロメタン中で過剰の酸と
反応させ、塩を自発的に単離させることができる。

【０１１２】本発明の薬学的調合物は、すべての適する方法で及びすべての適する形で、た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口で又は通常の注射用滅菌溶液
の形で腸管外に投与することができる。

【０１１３】本発明の薬学的調合物を、当該技術において慣用の方法によって製造すること
ができる。たとえば錠剤を有効物質と通常の佐剤(adjuvants) 及び（又は）希釈
剤とを混合し、次いでこの混合物を慣用の打錠機で圧縮することによって製造す
ることができる。佐剤又は希釈剤の例として次のものがあげられる：コーンスタ
ーチ、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳
糖、ゴム等々。他のすべての佐剤又は添加物、たとえば着色料、芳香剤、保存剤
等々をこれらが有効成分に適合するならば使用してもよい。

【０１１４】注射用溶液は、有効成分と使用可能な添加物とを一部の注射用溶剤、好ましく
は滅菌水に溶解し、この溶液を所望の容量に調整し、この溶液を滅菌し、適当な
アンプル又は小瓶に詰めることによって、製造することができる。当該技術にお
いて通常使用されるすべての適当な添加物を、たとえば張度剤（tonicity agent
) 、保存剤、酸化防止剤等々を添加することができる。

【０１１５】本発明を以下の実施例によって説明する。

【０１１６】例１ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−５−カルボニトリル（４．８ｇ、０．０２モル）を有する溶液
をＬＤＡ（ブチルリチウム１．６Ｍ（１５ｍｌ）、ジソプロピルアミン２．６ｇ
）の溶液に−３０℃で窒素雰囲気下で滴加する。１０分間−３０℃で攪拌した後
、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）で表わされる化合物（０．
０２モル）の溶液を滴加し、室温に加温し、さらに６０分間攪拌する。ついで反
応を氷で急冷し、トルエン（３×５０ｍｌ）で抽出し、水（５０ｍｌ）で洗浄し
、減圧下に濃縮する。残留物を溶離剤としてｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃの混合物
を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（式中、Ｙはシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物を式（ＩＩ）【化２】｛式中、Ｘは適当な離脱基であり、Ｒは−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｇ、−ＣＨ₂−ＮＰｇ₁Ｐｇ₂、−ＣＨ₂−ＮＭｅＰｇ ₁，−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ（Ａ¹Ｒ¹）（Ａ²Ｒ²）、−ＣＯＯＲ ³、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨＲ⁷又は−ＣＯ−ＮＨＲ⁸であり、この際Ｐｇはアルコール基に対する保護基であり、Ｐｇ₁及びＰｇ₂はアミノ基に対する保護基であり、Ｒ¹及びＲ²は独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれるか又はＲ¹及びＲ²は一緒になって２〜４個の炭素原子を有する鎖を形成し、Ｒ³及びＲ⁷のそれぞれは独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれ、Ｒ⁸は水素又はメチルであり、Ａ¹及びＡ²はＯ及びＳから選ばれる。｝で表わされる化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）【化３】（式中、Ｒ及びＹは上述の意味を有する。）で表わされる化合物となし、ついで任意の順序で基Ｒをジメチルアミノメチル基
に変換し、基Ｙをシアノ基に変換し、ついでシタロプラム塩基又はその薬学的に
許容し得る塩を単離することを特徴とする、シタロプラムの製造方法。
【請求項２】式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物
（式中、Ｒは−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｇである。）と反応させ、式（ＩＶ）【化４】（式中、Ｙはシアノ基に変換することができる基であり、Ｐｇはアルコール基に
対する保護基である。）で表わされる化合物とし、場合によりついで基Ｙをシアノ基に変換し、ついで保
護基を除去して式（Ｖ）【化５】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物とし、Ｙ¹がシアノ基でない場合、場合によりついで基Ｙ¹ をシアノ基に変換し、その後アルコール基を適する離脱基に変換し、ついで任意
の順序で、シアノ基でない基Ｙ¹をシアノ基に変換し、離脱基のジメチルアミノ
基による置換を、ａ）ジメチルアミン又はその塩と反応させることによって、ｂ）メチルアミンと反応させ、ついでメチル化するか又は還元アミノ化すること
によって、又はｃ）アジドと反応させ、ついで還元して対応するアミンとし、その後メチル化す
るか又は還元アミノ化することによって行う、請求項１記載の方法。
【請求項３】式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物
（式中、Ｒは−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₃）₂である。）と反応させ、ついで得られた式
（ＶＩ）【化６】（式中、Ｙは上述の意味を有する。）で表わされる化合物とし、場合により基Ｙをシアノ基に変換させ、その後生じた
化合物を還元して、式（ＶＩＩ）【化７】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物とし、Ｙ¹がシアノ基でない場合、式（ＶＩＩ）で表わされ
る化合物中の基Ｙ¹をシアノ基に変換する、請求項１記載の方法。
【請求項４】式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物
（式中、Ｒは−ＣＨ₂−Ｎ（Ｐｇ₁）（Ｐｇ₂）である。）と反応させ、式（Ｖ
ＩＩＩ）【化８】（式中、Ｙはシアノ基に変換することができる基であり、Ｐｇ₁及びＰｇ₂はア
ミノ基に対する保護基である。）で表わされる化合物とし、場合によりついで基Ｙをシアノ基に変換し、その後保
護を除去し、式（ＩＸ）【化９】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物とし、ついで任意の順序でシアノ基でない基Ｙ¹をシアノ基
に変換し、遊離のアミノ基をメチル化するか又は還元アミノ化してシタロプラム
とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物
（式中、Ｒは−ＣＨ（Ａ¹Ｒ¹）（Ａ²Ｒ²）である。）と反応させ、ついで式
（Ｘ）【化１０】（式中、Ｙはシアノ基に変換することができる基であり、Ｒ¹及びＲ²は独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれるか又はＲ¹及びＲ²は一緒になって２〜４個の炭素原子を有する鎖を形成し、Ａ¹及びＡ²はＯ及びＳから選ばれる。）で表わされる化合物とし、場合によりついで基Ｙをシアノ基に変換し、その後式
（Ｘ）で表わされる化合物を脱保護化して、式（ＸＩ）【化１１】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基であり、Ａ¹は
上述の意味を有する。）で表わされる化合物とし、ついで任意の順序で式（ＸＩ）で表わされる化合物を
ジメチルアミンで還元アミノ化し、Ｙ¹がシアノ基でない場合、基Ｙ¹をシアノ
基に変換する、請求項１記載の方法。
【請求項６】式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物
［式中、Ｒは−ＣＯＯＲ³（式中、Ｒ³は上述の意味を有する。）である。］と
反応させ、ついで式（ＸＩＩ）【化１２】（式中、Ｙはシアノ基に変換することができる基であり、Ｒ³はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれる。）で表わされる化合物とし、場合によりついでＹをシアノ基に変換し、その後ｉ）還元して、式（Ｖ）【化１３】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物とし、Ｙ¹がシアノ基でない場合、基Ｙ¹をシアノ基に変換
し、その後アルコール基を適する離脱基に変換し、ついで任意の順序で、シアノ
基でない基Ｙ¹をシアノ基に変換し、離脱基のジメチルアミノ基による置換を、ａ）ジメチルアミン又はその塩と反応させることによって、ｂ）メチルアミンと反応させ、ついでメチル化するか又は還元アミノ化すること
によって、又はｃ）アジドと反応させ、ついで還元して対応するアミンとし、ついでその後メチ
ル化するか又は還元アミノ化し、又はｉｉ）式（ＸＩＩ）で表わされる化合物を式ＮＨ（Ｍｅ）₂、ＮＨ₂Ｍｅ、ＮＨ ₃ で表わされるアミン又はその塩と反応させてアミドとし、ついで任意の順序で
このアミドを還元し、Ｙ¹がシアノ基でない場合、基Ｙ¹をシアノ基に変換し、
必要ならばメチル化するか又は還元アミノ化してジメチルアミノ基とする、請求
項１記載の方法。
【請求項７】式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合
物（式中、Ｒは−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ₂である。）と反応させ、式（ＸＩＩＩ）【化１４】（式中、Ｙは上述の意味を有する。）で表わされる化合物とし、場合によりついでＹをシアノ基に変換し、ついでこれ
をハイポハライドで処理して式（ＩＸ）【化１５】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物とし、任意の順序で、シアノ基でない基Ｙ¹をシアノ基に変
換し、ついで遊離アミノ基をメチル化するか又は還元アミノ化してシタロプラム
とする、請求項１記載の方法。
【請求項８】式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合物
（式中、Ｒは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ⁷である。）と反応させ、式（ＸＩＶ）【化１６】（式中、Ｙはシアノ基に変換することができる基であり、Ｒ⁷は上述のようにアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基である。）で表わされる化合物とし、場合によりついで基Ｙをシアノ基に変換し、ついでこ
れを酸化して、式（ＸＶ）【化１７】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物とし、ついで任意の順序でジメチルアミンで還元アミノ化し
、Ｙ¹がシアノ基でない場合、基Ｙ¹をシアノ基に変換してシタロプラムとする
、請求項１記載の方法。
【請求項９】式（ＸＶＩ）【化１８】｛式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基であり、Ｒ² は−ＣＨ₂−Ｗ（式中、Ｗは離脱基である。）であるか又はＲ²はシアノ又は −ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂である。｝で表わされる化合物からシタロプラムを製造するにあたり、任意の順序で、シア
ノ基でない基Ｙ¹をシアノ基に変換し、−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂ではない基Ｒ² をジメチルアミノメチル基に変換し、ついでシタロプラム塩基又はその薬学的に
許容し得る塩を単離することを特徴とする、上記シタロプラムの製造方法。
【請求項１０】Ｒ²が−ＣＨ₂Ｗ（式中、Ｗは離脱基である。）であり、
基Ｗはａ）ジメチルアミン又はその塩と反応させることによって、ｂ）メチルアミンと反応させ、ついでメチル化するか又は還元アミノ化すること
によって、又はｃ）アジドと反応させ、ついで還元して対応するアミンとし、その後メチル化す
るか又は還元アミノ化することによってジメチルアミノメチル基と置き換えられ
る、請求項９記載の方法。
【請求項１１】基Ｒ²がシアノ基であり、これは還元され、ついで生じた遊
離アミノ基をメチル化するか又は還元アミノ化して、ジメチルアミノメチル基に
変換される、請求項９記載の方法。
【請求項１２】式（ＸＶＩ）で表わされる化合物は、式（Ｉａ）【化１９】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物と式（ＩＩａ）【化２０】｛式中、Ｘは離脱基であり、Ｒ²は−ＣＨ₂−Ｗ（式中、Ｗは離脱基である。）であるか又はＲ²はシアノ又は−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂であり、但しこの際Ｘがハロゲンであり、Ｙ¹がシアノ基である場合、Ｒ²は−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ではない。｝で表わされる化合物を反応させ、Ｙ¹がシアノ基でない場合、場合によりついで
基Ｙ¹をシアノ基に変換することによって製造する、請求項９記載の方法。
【請求項１３】式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合
物（式中、Ｒは−ＣＨ_２−ＮＭｅ（Ｐｇ_１）である。）と反応させ、式（ＸＶＩ
Ｉ）【化２１】（式中、Ｙはシアノ基に変換することができる基であり、Ｐｇ₁はアミノ基に対
する保護基である。）で表わされる化合物とし、場合によりついで基Ｙをシアノ基に変換し、その後保
護基を除去して式（ＸＶＩＩＩ）【化２２】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物とし、ついで任意の順序でシアノ基でない基Ｙ¹をシアノ基
に変換し、ついでアミノ基をメチル化するか又は還元アミノ化してシタロプラム
とする、請求項１記載の方法。
【請求項１４】式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされる化合
物（式中、Ｒは−ＣＯ−ＮＨＲ⁸である。）と反応させ、式（ＸＩＸ）【化２３】（式中、Ｙはシアノ基に変換することができる基であり、Ｒ⁸は水素又はメチルである。）で表わされる化合物とし、場合によりついで基Ｙをシアノ基に変換し、その後還
元し、式（ＸＸ）【化２４】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基であり、Ｒ⁸ は水素又はメチルである。）で表わされる化合物とし、ついで任意の順序でメチル化するか又は還元アミノ化
して、ジメチルアミノ基とし、Ｙ¹がシアノ基ではない場合、Ｙ¹をシアノ基に
変換する、請求項１記載の方法。
【請求項１５】一般式（Ｉａ）で表わされる化合物を化合物（ＩＩ）（式中
、Ｒは−Ｃ（Ａ¹Ｒ⁴）（Ａ²Ｒ⁵）（Ａ³Ａ⁶）である。）と反応させ、式（
ＸＸＩ）【化２５】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基であり、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵及びＲ⁶のそれぞれ独立してはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれ、Ａ¹、Ａ²及びＡ³はＯ及びＳから選ばれる。）で表わされる化合物とし、Ｙ¹がシアノ基ではない場合、場合によりついでＹ¹ をシアノ基に変換し、その後加水分解して、式（ＸＸＩＩ）【化２６】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基であり、Ａ¹及びＡ²は上述の意味を有する。）で表わされる化合物とし、Ｙ¹がシアノ基ではない場合、場合によりついでＹ¹ をシアノ基に変換し、ついでｉ）式（ＸＸＩＩ）で表わされる化合物又はそのエステルを還元して、式（Ｖ）【化２７】（式中、Ｙ¹はシアノ基又はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物とし、Ｙ¹がシアノ基でない場合、場合によりついで基Ｙ¹ をシアノ基に変換し、その後アルコール基を適する離脱基に変換し、ついで任意
の順序で、シアノ基でない基Ｙ¹をシアノ基に変換し、離脱基のジメチルアミノ
基による置換を、ａ）ジメチルアミン又はその塩と反応させることによって、ｂ）メチルアミンと反応させ、ついでメチル化するか又は還元アミノ化すること
によって、又はｃ）アジドと反応させ、ついで還元して対応するアミンとし、その後メチル化す
るか又は還元アミノ化するか、又はｉｉ）式（ＸＸＩＩ）で表わされる化合物をアミドに変換し、ついで任意の順序
でこのアミドを還元し、Ｙ¹がシアノ基でない場合、基Ｙ¹をシアノ基に変換し
、必要ならばメチル化するか又は還元アミノ化してジメチルアミノ基とする、シ
タロプラムの製造方法。
【請求項１６】式（ＩＩＩ）【化２８】｛式中、Ｙはシアノ基に変換することができる基であり、Ｒは−ＣＨ₂−Ｏ−Ｐｇ、−ＣＨ₂−ＮＰｇ₁Ｐｇ₂、−ＣＨ₂−ＮＭｅＰｇ ₁，−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ（Ａ¹Ｒ¹）（Ａ²Ｒ²）、−ＣＯＯＲ ³、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨＲ⁷又は−ＣＯ−ＮＨＲ⁸であり、この際Ｐｇはアルコール基に対する保護基であり、Ｐｇ₁及びＰｇ₂はアミノ基に対する保護基であり、Ｒ¹及びＲ²は独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれるか又はＲ¹及びＲ²は一緒になって２〜４個の炭素原子を有する鎖を形成し、Ｒ³及びＲ⁷のそれぞれは独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれ、Ｒ⁸は水素又はメチルであり、Ａ¹及びＡ²はＯ及びＳから選ばれる。｝で表わされる化合物又はその酸付加塩。
【請求項１７】式（Ｖ）【化２９】（式中、Ｙ¹はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物又はその酸付加塩。
【請求項１８】式（ＶＩＩ）【化３０】（式中、Ｙ¹はシアノ基に変換することができる化合物である。）で表わされる化合物又はその酸付加塩。
【請求項１９】式（ＩＸ）【化３１】（式中、Ｙ¹はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物又はその酸付加塩。
【請求項２０】式（ＸＩ）【化３２】（式中、Ｙ¹はシアノ基に変換することができる基であり、Ａ¹はＯ及びＳである。）で表わされる化合物又はその酸付加塩。
【請求項２１】式（ＸＶＩ）【化３３】［式中、Ｙ¹はシアノ基に変換することができる基であり、Ｒ²は−ＣＨ₂−Ｗ
（式中、Ｗは離脱基である。）であるか又はＲ²はシアノ又は−ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ ₃ ）₂である。］で表わされる化合物又はその酸付加塩。
【請求項２２】式（ＸＶＩＩＩ）【化３４】（式中、Ｙ¹はシアノ基に変換することができる基である。）で表わされる化合物又はその酸付加塩。
【請求項２３】式（ＸＸＩ）【化３５】（式中、Ｙ¹はシアノ基に変換することができる基であり、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶ のそれぞれは独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び場合によりアルキル置換されたアリール残基又はアラルキル基から選ばれ、Ａ¹、Ａ² 及びＡ³はＯ及びＳから選ばれる。。）で表わされる化合物又はその酸付加塩。
【請求項２４】式（ＸＸＩＩ）【化３６】（式中、Ｙ¹はシアノ基に変換することができる基であり、Ａ¹及びＡ²はＯ及びＳから選ばれる。）で表わされる化合物又はその酸付加塩。