MXPA00001586A - Proceso para la creacion de un plano optico que genera una vision en tercera dimension. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a la creacion de un plano optico que genera una vision en tercera dimension y que se incorpora a los instrumentos deportivos, u otros objetos mediante una ventana u orificio en perspectiva optica, que produce la informacion del exterior creando una respuesta de apoyo, agarre, equilibrio, coordinacion y control, mejorando el manejo del instrumento deportivo.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE IDINA Campo de la Invención Esta invención se refiere a nuevos derivados de amidina, a procesos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en terapia.

Antecedentes de la Invención El óxido nítrico es producido en las células de mamífero a partir de la L-arginina por la acción de óxido nítrico sintasas (NOSs) específicas. Estas enzimas caen dentro de dos clases distintas - NOS constitutivas (cNOS) y NOS inducibles (iNOS) . En el presente, se han identificados dos NOSs constitutivas. De las NOSs constitutivas, una enzima endotelial (ecNOS) está involucrada con la relajación del músculo liso y la regulación de la presión sanguínea y el flujo sanguíneo, mientras que la enzima neuronal (ncNOS) sirve como un neurqtransmisor y parece que va a estar involucrada en la regulación de varias funciones biológicas tales como la isquemia cerebral. Los NOS inducibles han estado implicados en la patogénesis de enfermedades Ref .031842 inflamatorias. La regulación especifica de estas enzimas debe ofrecer por lo tanto un potencial considerable én el tratamiento de una amplia variedad de estados de enfermedad. Compuestos de varias estructuras se han descrito como inhibidores de NOS y se ha reivindicado su uso en terapia. Véase, por ejemplo, WO 95/09619 (The Wellcome Foundation) y WO 95/11231 (G.D. Searle) . El solicitante ha descrito previamente en WO 95/05363 y WO 96/01817 derivados de amidina los cuales son inhibidores de NOS que exhiben alguna selectividad para la inhibición de la enzima neuronal, la ncNOS. Ahora se describe un grupo de amidinas que están dentro del alcance genérico de WO 96/01817, pero las cuales no son ejemplificadas específicamente en WO 96/01817. Estos compuestos exhiben propiedades sorprendentemente ventajosas y son el objeto de la presente solicitud.

Descripción de la Invención De acuerdo con la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde: R1 representa un anillo de 2-tienilo o 3-tien'ilo; y R2 representa alquilo con 1 a 4 carbonos; y los isómeros ópticos y los racematos de los mismos y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente. Preferentemente R1 representa 2-tienilo. Los compuestos preferidos particularmente de la invención incluyen: N- (2-metil-l, 2, 3, -tetrahidroisoquinolin-7-il ) -2-tiofencarboximidamida; N- (2-isopropil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il ) -2-tiofencarboximidamida; N- (2-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -2-tiofencarboximidamida; N- (2-propil-lf 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il ) -2-tiofencarboximidamida; N- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -3-tiofencarboximidamida; y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.

Un compuesto preferido más especialmente de la invención es: N- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -2-tiofencarboximidamida; y las sales de la misma aceptables farmacéuticamente. A menos que se indique de otra manera, el término "alquilo de 1 a 4 carbonos" al que se hace referencia aquí, denota un grupo de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo y t-butilo. La presente invención incluye los compuestos de la fórmula (I) en la forma de sales, en particular sales de adición ácida. Las sales adecuadas incluyen aquellas formadas con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Tales sales de adición ácida normalmente serán aceptables farmacéuticamente, aunque las sales de los ácidos no aceptables farmacéuticamente pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. Por consiguiente, las sales preferidas incluyen aquellas formadas de ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartático, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maléico, metansulfónico y bencensulfónico.

De ¿cuerdo con la invención, ¦ se proporciona además un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), y de los isómeros y racematos ópticos de los mismos y las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, el cual comprende: preparar un compuesto de la fórmula (I) haciendo ionar un compuesto correspondiente de la fórmula en donde 2 es como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula (III) o una sal de adición ácida del mismo en donde R1 es como se definió anteriormente y L es un grupo de separación; b) preparar un compuesto de la fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula (IV) en donde 2 es como se definió anteriormente y HA es un ácido, con un compuesto de la fórmula (V) R1 =N (V) en donde R1 es como se definió anteriormente; (c) preparar un compuesto de la fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) en donde R es como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula (VII) R2 L (VII) en donde R2 representa alquilo con 1 a 4 carbonos y L es un grupo de separación, o (d) preparar un compuesto de la fórmula (I) en el cual R2 representa metilo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con formaldehido y ácido fórmico; y en donde sea deseable o necesario convertir el compuesto resultante de la fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, o vice versa, y en donde se desee, convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) en un isómero óptico del mismo. En el proceso (a), la reacción se llevará a cabo agitando una mezcla de los reactivos en un solvente adecuado, por ejemplo, la N-metil-2-pirrolidinona o un al.canol inferior tal como etanol, isopropanol o butanol terciario, a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. El tiempo de la reacción dependerá inter alia del solvente y de la naturaleza del grupo de separación, y puede ser de hasta 48 horas; sin embargo típicamente será de 1 a 24 horas. Los grupos de separación adecuados que L puede representar incluyen grupos tioalquilo, sulfonilo, trifluorometil sulfonilo, haluro, alcoholes de alquilo, alcoholes de arilo y tosilo; otros son descritos en 'Advanced Organic Chemistry' , J. Marzo (1985) 3/a. Edición, en la página 315 y son bien conocidos en la técnica. En el proceso (b), la reacción se lleva a cabo preferentemente sometiendo a reflujo una mezcla de los dos compuestos durante varias horas en la presencia de un solvente adecuado por lo cual la temperatura de la reacción es lo suficientemente elevada de modo que la condensación se lleve a cabo rápidamente,' pero no tan elevada que se descomponga la amidina formada. La temperatura de la reacción se puede hacer variar desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 250 °C, aunque es preferible efectuar la reacción a temperaturas desde aproximadamente 100 °C hasta 200 °C. Se encontró que el o-diclorobenceno es un solvente particularmente adecuado. También se encontró que frecuentemente es útil agregar la 4-dimetilaminopiridina como un catalizador-. Durante el enfriamiento, se forman dos capas, el solvente puede ser decantado, y la reacción trabajada por la adición de una base acuosa. Alternativamente, en donde los reactivos son solubles en el solvente, el solvente puede ser retirado por evaporación bajo vacio y la mezcla de la reacción trabajada por la adición de agua. El HA ácido puede ser un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhidrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, láctico, succínico, fumárico, málico, maléico, tartático, cítrico, benzoico o metansulfónico. Se prefiere que el HA sea un ácido hidrohálico. En el proceso (c) la reacción se llevará a cabo bajo condiciones estándares, por ejemplo haciendo reaccionar los dos compuestos en un solvente inerte tal como el DMF bajo condiciones básicas a una temperatura adecuada, típicamente la temperatura ambiente, durante un período de hasta 72 horas o hasta que la reacción se complete. Se ha encontrado deseable tratar la amina con NaH antes de hacerla reaccionar con el compuesto de la fórmula (VII). Los grupos, de separación L adecuados son mencionados anteriormente. Se prefiere que L represente haluro, particularmente bromuro. En el proceso (d) , la reacción típicamente se llevará a cabo sometiendo a reflujo la mezcla de la reacción durante hasta 4 horas o hasta que se complete la reacción. Las sales de los compuestos de la fórmula (I) pueden ser formados haciendo reaccionar la base libre o una sal, enantiómero, tautómero o derivado protegido del mismo, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente o medio en el cual la sal sea insoluble, o en un solvente en el cual la sal sea soluble seguido por la remoción subsiguiente del solvente in vacuo o por deshidratacion por aspersión. Los solventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano o éter dietílico, o mezclas de los mismos. La reacción puede ser un proceso metatético o se puede llevar a cabo sobre una resina de intercambio iónico. Los compuestos de la fórmula' (II) pueden ser preparados por la reducción de un compuesto de la fórmula (VIII) correspondiente en donde R2 es como se definió anteriormente. La reacción de reducción se puede efectuar bajo varias condiciones, por ejemplo aquellas descritas en J. March "Advanced Organic Chemistry" en las páginas 1103-1104. Estas incluyen la hidrogenación catalítica, el uso de un metal de Zn, Sn o Fe, AIH3-AICI3, sulfuros y otros. Se prefiere efectuar la reacción por hidrogenación a presión atmosférica en la presencia de un catalizador de paladio y carbón hasta que la reacción se completa, típicamente de 3 a 6 horas, o por reducción utilizando el metal del zinc en ácido acético y metanol. Los compuestos de la fórmula (VIII) pueden ser preparados por la nitración de un compuesto de la fórmula (IX) en donde R2 es como se definió anteriormente. La reacción de nitración se llevará a cabo bajo condiciones bien conocidas para una persona experta en la técnica, por ejemplo, durante el tratamiento con ácido nítrico y ácido sulfúrico o nitrato de potasio y ácido sulfúrico, opcionalmente en un solvente orgánico inerte. También puede ser conveniente preparar compuestos de la fórmula (VIII) por nitración de un derivado de carbonilo o dicarbonilo de un compuesto de la fórmula (IX); tal derivado de carbonilo o dicarbonilo nitrado puede ser reducido al compuesto deseado de la fórmula (VIII) utilizando, por ejemplo, diborano. Los compuestos de la fórmula (VIII) y (IX), así como ciertos derivados de carbonilo y dicarbonilo de los compuestos de la fórmula (IX) ya mencionados, también pueden ser preparados por uno de los numerosos métodos para la preparación de los compuestos heterociclicos biciclicos . Por consiguiente, un compuesto de la fórmula (X) puede ser preparado por la expansión del anillo de una cetona cíclica (XI) por el tratamiento con una azida de sodio en ácido (Grunewald y Dahanukar, J. Heterociclyc Chem., 1994, 31, 1609-1617). Será evidente para una persona experta en la técnica que los compuestos de la fórmula (X) también pueden ser preparados deseablemente en la forma nitrada. La nitración puede ser lograda por el tratamiento del análogo no nitrado con el ácido nítrico y el ácido sulfúrico o el nitrato de potasio y el ácido sulfúrico bajo condiciones estándares. Los compuestos intermedios pueden ser preparados como tales o en la forma protegida. En particular se pueden proteger, los grupos de amina. Los grupos protectores adecuados son descritos en el texto estándar "Protective Grpups in Organic Synthesis", 2/a. Edición (1991) por Greene y Wuts. Los grupos protectoras de amina los cuales pueden ser mencionados incluyen el alquiloxicarbonilo tal como el t-butiloxicarbonilo# fenilalquiloxicarbonilo tal como benciloxicarbonilo, o trifluroacetato. La desprotección se puede llevar a cabo normalmente durante el tratamiento con una base acuosa o ácido acuoso. Los compuestos de la fórmula (VIII) y (IX) en los cuales R2 representan alquilo con 1 a 4 átomos de carbono también pueden . ser preparados por la alquilación del compuesto N-H correspondiente siguiendo el proceso (c) anterior. Los compuestos de la fórmula (IV) pueden ser preparados por procesos análogos a aquellos descritos para la preparación de los compuestos de la fórmula (II) . Los compuestos de la fórmula (IV) pueden ser convertidos en los compuestos correspondientes de la fórmula (II) por el tratamiento con una base. Los compuestos de la fórmula (II) pueden ser convertidos en los compuestos correspondientes de la fórmula . (IV) por el tratamiento con un HA de ácido prótico, por ejemplo, uno de aquellos listados anteriormente. Los compuestos de la fórmula (III) son ya sea conocidos o pueden ser preparados por los métodos conocidos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (III) en la cual L representa tioalquilo pueden ser preparados por el tratamiento de la tioamida correspondiente de la fórmula (XII) en donde es como se definió anteriormente, con un haluro de alquilo bajo condiciones bien conocidas para una persona experta en la técnica. Alternativamente, las sales de adición ácida de los compuestos de la fórmula (III) en donde L es tioalquilo pueden ser preparadas por la reacción de un nitrilo de la fórmula (V) con un alquil tiol y ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, en un solvente tal como diclorometano o éter dietilico.

Los compuestos de la fórmula (V), (VII), (X) , (XI) y (XII) son ya sea conocidos o pueden ser preparados por métodos convencionales conocidos per se. Será evidente para una persona experta en la técnica que puede ser deseable proteger una amina u otro grupo reactivo en un compuesto intermedio utilizando un grupo protector como se describe en el texto estándar "Protective Groups in' Organic Synthesis", 2/a. Edición (1991) por Greene y Wuts. Los grupos protectores de amina adecuados son mencionados anteriormente. Los compuestos de la invención y los compuestos intermedios pueden ser aislados de sus mezclas de la reacción, y si es necesarior purificadas adicionalmente, utilizando técnicas estándares. Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en las formas tautomérica, enantiómérica o diastereoisomérica, la totalidad de las cuales están incluidas dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos- pueden ser aislados por la separación de una mezcla racémica de los compuestos utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada o CLAR. Alternativamente, los enantiómeros individuales se pueden hacer por la · reacción de los materiales de partida activos ópticamente, apropiados, bajo condiciones de reacción las cuales no provocan la racemización . Los compuestos intermedios también pueden existir en las formas enantioméricas y pueden ser utilizados como enantiómeros, diastereoisómeros, racematos o mezclas purificadas. Los compuestos de la fórmula general (I) poseen una actividad inhibidora de la óxido nítrico sintasa útil, y en particular, los mismos exhiben una buena selectividad para la inhibición de la isoforma neuronal de la óxido nítrico sintasa. Los mismos son por consiguiente útiles en el tratamiento o profilaxis de las condiciones o enfermedades humanas o las condiciones en las cuales la síntesis o la sobresíntesis del óxido nítrico por la óxido nítrico sintasa forma una parte de contribución. Los ejemplos de tales enfermedades o condiciones incluyen la hipoxia, tales como en los casos de paro cardiaco, ataques e hipoxia neonatal, condiciones neurodegenerativas que incluyen la degeneración de los nervios y/o la necrosis de los nervios en desórdenes tales como la isquemia, hipoxia, hipoglicemia, epilepsia, y en heridas externas (tales como la médula espinal y las lesiones de la cabeza), las convulsiones por oxígeno hiperbárico y toxicidad, demencia, por ejemplo, demencia pre-senil, enfermedad de Alzheimer y demencia relacionada con el SIDA, corea de Sydenham, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, Esclerosis Lateral Amiotrófica, enfermedad de orsakoffs, imbecilidad relacionada con un desorden de los vasos cerebrales, desórdenes del sueño, esquizofrenia, ansiedad, depresión, enfermedad afectiva de la temporada, depresión por los retardos de los aviones, depresión u otros síntomas asociados con el Síndrome Premenstrual (???), la ansiedad y el choque séptico. Los compuestos de la fórmula (I) también son útiles en el tratamiento y el alivio del dolor neuropático o inflamatorio agudo o persistente, o el dolor de origen central, y en el tratamiento o profilaxis de la inflamación. Los compuestos de la fórmula (I) también se predice que muestran actividad en la prevención e inversión de la tolerancia a las substancias opiáceas y las diazepinas, el tratamiento de la adicción de drogas y el tratamiento de la migraña y otros dolores de cabeza vasculares. Los compuestos de la presente invención también pueden mostrar una actividad inmunosupresora útil, y ser útiles en el tratamiento de desórdenes de motilidad gastrointestinal, y en la inducción del parto. Los compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de los cánceres que expresan la óxido nítrico sintasa.

Los compuestos de la fórmula (I) se predice que van a ser útiles particularmente en el tratamiento o profilaxis de la hipóxia o los ataques o la isquemia o las condiciones neurodegenerativas o la esquizofrenia o de la migraña o para la prevención e inversión de la tolerancia a las substancias opiáceas y las diazepinás o para el tratamiento de la adicción a las drogas o para el tratamiento del dolor y especialmente en el tratamiento o profilaxis de la hipoxia o los ataques o la isquemia o los desórdenes neurodegenerativos o la esquizofrenia o el dolor. Los solicitantes están interesados particularmente en las condiciones seleccionadas del grupo que consiste de hipoxia, isquemia, ataques, dolor, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Hungtington y Esclerosis Lateral Amiotrófica. Para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, los compuestos de la fórmula (I) se espera que sean particularmente útiles ya sea solos, o en combinación con otros agentes tales como la L-Dopa.- Para el tratamiento del dolor, los compuestos de la fórmula (I) se espera que sean particularmente útiles ya sea solos, o em combinación con otros agentes tales como las substancias opiáceas, particularmente la morfina.

La profilaxis se espera que séa particularmente relevante para el tratamiento de las personas quienes han sufrido un episodio previo de, o se considera de otra manera que van a ser de riesgo incrementado de, la enfermedad o la condición en cuestión. Las personas con el riesgo de desarrollar una enfermedad o condición particular incluyen generalmente aquellas que tienen una historia familiar de la enfermedad o condición, o aquellas que han sido identificadas por la prueba o selección particular para que sean susceptibles particularmente a desarrollar la enfermedad o condición. Por consiguiente de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o un isómero óptico o racemato del mismo o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, para su uso como un medicamento. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o un isómero o racemato óptico del mismo o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades o condiciones antes mencionadas, y un método de tratamiento o profilaxis de una de las enfermedades o condiciones mencionadas anteriormente, el cual comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I), o un isómero o racemato óptico del mismo o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, a una persona que padece- de o que es susceptible a tal enfermedad o_ condición. Para las indicaciones terapéuticas mencionadas anteriormente, la dosificación administrada, por supuesto, variará con el compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento deseado. Sin embargo, en general se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos son administrados a un ser humano a una sodis diaria de entre 0.5 mg y 2000 mg (medido como el ingrediente activo) por día, particularmente a una dosis diaria de entre 2 mg y 500 mg. Los compuestos de la fórmula (I), y los isómeros y racematos ópticos de los mismos y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, pueden ser utilizados por si mismos, o en la forma de formulaciones medicinales apropiadas. La administración puede ser, pero no está limitada a, por la ruta enteral (incluyendo oral, sublingual o rectal), intranasal, o tópica u otras rutas parenterales . Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de las formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen en, por ejemplo, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. De acuerdo con la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende preferentemente menos del 95% en peso y más preferentemente menos del 50 % en peso de un compuesto de la fórmula (I), o un isómero o racemato óptico del mismo o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, mezclada con un diluyente. o portador aceptable farmacéuticamente. La formulación también puede contener opcionalmente un segundo ingrediente activo farmacológicamente tal como L-Dopa, o un analgésico de substancia opiácea tal como la morfina. También se proporciona un método de preparación de tal formulación farmacéutica, el cual comprende mezclar los ingredientes. Los ejemplos de tales diluyentes y portadores son: para las tabletas y grageas: lactosa, fécula, talco, ácido esteárico; para las cápsulas: ácido tartático o lactosa; para las soluciones inyectables: agua, alcoholes, glicerina, ' aceites vegetales; para supositorios: aceites o ceras naturales o endurecidas. Las composiciones en una forma adecuada para la administración oral, es decir esofágica incluyen: tabletas, cápsulas y grageas, las composiciones de liberación sostenida incluyen aquellas en las cuales el ingrediente activo está unido a una resina de intercambio iónica la cual está recubierta opcionalmente con una barrera de difusión para modificar las propiedades de liberación de la resina. La enzima óxido nítrico sintasa tiene un número de isoformas y compuestos de la fórmula (I), e isómeros y racematos ópticos de los mismos y las sales de los mismos aceptables' farmacéuticamente, pueden ser seleccionadas para verificar la actividad inhibidora de la óxido nítrico sintasa siguiendo los procedimientos basados en aquellos de Bredt y Snyder en Proc. Nati. Acad. Sci . , 1990, 87, 682-685. La óxido nítrico sintasa convierte la 3H-L-arginina en 3H-L-citrulina la cual puede ser separada por cromatografía de intercambio catiónico y cuantificada por conteo de centelleos.

Selección para la actividad inhibidora de la óxido nítrico sintasa neuronal La enzima es aislada del hipocampo o cerebelo de la rata. El hipocampo o cerebelo de una rata Sprague-Dawley macho (250-275 g) es removida a continuación de la anestesia con CO2 del animal y decapitación. El sobrenadante del cerebelo o hipocampo es preparado por homogeneización en 50 mM de Tris-HCl con 1 mM de solución amortiguadora de EDTA (pH 7.2 a 25 °C) y centrifugación durante 15 minutos a 20,000 g. La L-arginina residual es removida del sobrenadante por cromatografía a través de columnas de sodio y de hidrógeno Dowex AG-50W-X8 sucesivamente, y centrifugación adicional a 1000 g durante 30 segundos. Para el ensayo, · se agregan 25 µ? del sobrenadante final a cada una de las 96 cavidades (de una placa de filtro de 96 cavidades) que contienen ya sea 25 µ? de una solución amortiguadora de ensayo (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1.5 mM CaCl2, pH 7. ) o 25 µ? del compuesto de prueba en la solución amortiguadora a 22 °C y 25 µ? de la solución amortiguadora completa (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1.5 mM CaCl2, 1 mM DTT, 100 µ? ÑADPH, 10 µg/ml de calmodulina, pH 7.4). A continuación de un período de equilibrio de 10 minutos, se agregan 25 µ? de una solución de L-arginina (de concentración de 18 µ? 1H-L-arginina, 96 nM de 3H-L-arginina) a cada cavidad para iniciar la reacción. La reacción es detenida después de 10 minutos por la adición de 200 µ? de una suspensión de •la solución amortiguadora de terminación (20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5.5) y Dowex AG-50W-X8 malla 200-400. La L-citrulina etiquetada es separada de la L-arginina etiquetada por la filtración de cada placa del filtro y 75 µ? de cada reacción terminada son agregados a 3 mi del coctel de centelleos. La L-citrulina es cuantificada entonces por conteo de centelleos. En un experimento típico utilizando el sobrenadante cerebelar, la actividad basal es incrementada en 20,000 dpm/ml de la muestra arriba de una capa del reactivo la cual tiene una actividad de 7,000 dpm/ml. Un estándar de referencia, la N-nitro-L-arginina, la cual proporciona 80% de la inhibición .de la óxido nítrico sintasa a una concentración de 1 Jim, es probada en el ensayo para verificar el procedimiento.

Selección para la actividad inhibidora de la óxido nítrico, sintasa endotelial La enzima es aislada de las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVECs) por un procedimiento basado en aquel de Pollock et al en Proc. Nati. Acad. Sci., 1991, 88, 10480-10484. Los HUVECs se compraron de Clonetics Corp (San Diego, CA, USA) y se cultivaron hasta la confluencia. Las células pueden ser mantenidas para pasar de 35-40 sin la pérdida significativa de la producción de la óxido nítrico sintasa. Cuando las células alcanzan la confluencia, las mismas se vuelven a resuspender en una solución salada amortiguada con fosfato de Dulbecco, centrifugada a 800 rpm durante 10 minutos, y la microesfera de las células es homogeneizada entonces en Tris-HCl 50 mM enfriada con hielo, 10% de glicerol, 1 mM de fluoruro de fenilmetilsulfonilo, 2 µ? de leupeptina a pH 4.2. A continuación de la centrifugación a 34,000 rpm durante 60 minutos, la microesfera es solubilizada en la solución amortiguadora de homogeneización la cual también contiene 20 mM CHAPS. Después de una incubación de 30 minutos sobre hielo, l suspensión es centrifugada a 34,000 rpm durante 30 minutos. El sobrenadante resultante es almacenado a -80 °C hasta su uso. Para en ensayo, 25 µ? del sobrenadante final son agregados a cada uno de los 12 tubos de muestra que contienen 25 µ? de la solución de L-arginina (de concentración de 12 µ? 1H-L-arginina, 64 nM 3H-L-arginina) y ya sea 25 µ? de una solución amortiguadora de ensayo (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1.5 mM EDTA, 1.5 mM CaCl2, pH 7.4} o 25 µ? del compuesto de prueba en la solución amortiguadora a 22 °C. A cada tubo de prueba se agregan 25 µ? de la solución amortiguadora de ensayo completa (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1.5 mM CaCl2, 1 mM DTT, 100 µ? NADPH, ' 10 g ml de calmodulina, 12 µ? de tetrahidrobiopterina, pH 7.4) para iniciar la reacción y la reacción es detenida después de 10 minutos por la adición de 2 mi de una solución amortiguadora de terminación (20 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 5.5). La L-citrulina etiquetada es separada de la L-arginina etiquetada por cromatografía sobre una columna de malla 200-400 Dowex AG-50W-X8. Una porción de 1 mi de cada mezcla de la reacción terminada es agregada a una columna de 1 mi individual y el eluyente se combinó con aquel de dos lavados de agua destilada de 1 mi y 16 mi del coctel de centelleos. La L-citrulina es cuantificada entonces por conteo de los centelleos. En un experimento típico, la actividad basal es incrementada en 5,000 dpm/ml de la muestra arriba de un capa de reactivo la cual tiene una actividad de 1500 dpm/ml. Una N-nitro-L-arginina, estándar, de referencia, la cual proporciona 70-90 % de la inhibición de la óxido nítrico sintetasa a una concentración de 1 µ?, es probada en el ensayo para verificar el procedimiento. En las selecciones para verificar la actividad de inhibición de la óxido nítrico sintasa, la actividad del compuesto es expresada como la IC50 (la concentración de la substancia del fármaco la cual proporciona el 50 % de la inhibición de la enzima en el ensayo) . Los valores de IC50 para los compuestos de prueba fueron estimados inicialmente a partir de la actividad inhibidora de 1, 10 y 100 µ? de las soluciones de los compuestos. Los compuestos que inhibieron la enzima en al menos 50% a 10 µ? se volvieron a probar utilizando concentraciones más apropiadas de modo que una IC50 podría ser determinada. Cuando se prueban en las selecciones anteriores, los compuestos de los Ejemplos 1 a 6 posteriores muestran valores de IC50 para la inhibición de la óxido nítrico sintasa neuronal de menos de 10 µ? y una buena selectividad para la inhibición de la isoforma neuronal de la enzima, indicando que los mismos se predice que muestran una actividad terapéutica particularmente útil. Cuando se comparan con otros compuestos, los compuestos de la fórmula (I), y los isómeros y racematos ópticos de los mismos y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente, tienen la ventaja de que los mismos pueden ser menos tóxicos, más eficaces, de actuación más prolongada, que tienen una gama más amplia de actividad, más potentes, más selectivos para la isoforma neuronal de la enzima de óxido nítrico sintasa, que producen menos efectos laterales, que son absorbidos más fácilmente o que tienen otras propiedades farmacológicas útiles. La invención es ilustrada por los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Diclorhidrato de N- (2-Metil-l, 2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-il ) -2-tiofencarboximidamida a) Clorhidrato de 2-metil-7-nitro-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquilina La 7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (20 g, 93.2 mmoles), formaldehido (solución al 37% en agua, 50 mi) y ácido fórmico (90 mi) se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfria y se vierte sobre hielo. La mezcla de la reacción se basifica con hidróxido de amonio concentrado. El sólido precipitado se colecta, se disuelve en etanol caliente (200 mi), se acidifica con una mezcla de 95% de etanol-HCl conc, y el producto se deja cristalizar. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido blanco (18.71 g, 87.8 %), p.f. 256-257 °C. b) Clorhidrato de 2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin- 7-ilamina El clorhidrato de 2-metil-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina se disuelve en metanol y se hidrogena a 3.52 kg/cm2 (50 psi) en la presencia de una cantidad catalítica de 10% de Pd-C. Después de 1 hora la mezcla se filtra a través del vidrio y se evapora para proporcionar él clorhidrato de 2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamina, p.f. 137-138 °C. c) Clorhidrato del éster etílico del ácido 2- tiofencarboximidotióico A una solución agitada del etantiol (2.8.4 g, 0.45 moles) en. cloruro de metileno (500 mi) a 10 °C bajo nitrógeno se agrega el 2-tiofencárbonitrilo (50.0 g, 0.45 moles). Esta solución se trata con una corriente lenta de gas de HC1 durante 6 horas. A la mezcla de la reacción se le permite entonces calentarse a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega el éter (200 mi) y cristaliza un sólido blanco. El clorhidrato del éster etílico del ácido 2-tiofencarboximidotióico se colecta por filtración y se seca con aire (65.8 g) , p.f. 196-197 °C. d) Diclorhidrato de la N- (2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -2-tiofencarboximidamida El clorhidrato de 2-metil-l , 2, 3, -tetrahidroisoquinolin-7-ilamina (34.66 g) en etanol al 95% (600 mi) se calienta a 65 °C para disolver la mayoría de los sólidos, y la mezcla se permite que se enfrie entonces con agitación. El siguiente día, la suspensión fina de los sólidos se trata con el clorhidrato del éster etílico del ácido 2-tiofencarboximidotióico (41 g) y se agita a 23 °C. Todos los sólidos se disolvieron a las 2 horas, y a las 4 horas se han precipitado nuevos sólidos. La mezcla se trata con ácido clorhídrico concentrado (2 mi) . La mezcla se enfría a 0 °C y se agita durante 30 minutos. Los sólidos se retiran por filtración se lavan con etanol (2 x 50 mi), y se secan con aire para proporcionar el diclorhidrato de la N- (2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -2-tiofencarboximidamida, p. f . 142-146 °C; EM m/z 272 [M+H]+.

Ejemplo 2 N- (2-Isopropil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il ) -2-tiofencarboximidamida A una solución agitada de la N- (1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il ) -2-tiofencarboximidamida (7.0 g, 21 mmoles) en dimetilformamida (100 mi) se agrega carbonato de potasio (14.6 g, 100 mmoles) . A esta mezcla se agrega el 2-bromopropano (5.1 g, 42 mmoles), y la mezcla se calienta entonces a 40 °C durante 72 horas. La. mezcla de la reacción se vierte en agua (500 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavan con agua (200 mi) y se secan sobre sulfato de magnesio. La evaporación del solvente produjo un aceite crudo, el cual se disolvió entonces en ciclohexano caliente (250 mi) y acetato de etilo (10 mi). Después del reposo el compuesto del titulo se cristalizó y se colectó por filtración (3.2 g), p.f. 110-111 °C.

Ejemplo 3 Clorhidrato de N- (2-etil-l, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -2-tiofencarboximidamida a) Clorhidrato de 2-etil-7-nitro-l, 2, 3,4- tetrahidroisoquinolina A la 7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (5 g, 30 mmoles) en acetonitrilo (100 mi) se agrega metansulfonato de etilo (6.38 g, 60 mmoles) y carbonato de potasio (5 g) . La mezcla se calienta a 40 °C durante 18 horas. La mezcla se filtra y se concentra hasta un aceite. El aceite se disuelve en metanol y se trata con isopropanol-HCl . La sal del clorhidrato se colecta por filtración (4.89 g, 67%), p.f. 259-260 °C. b) Clorhidrato de la 2-etil-lf 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-ilamina El clorhidrato de la 2-etil-7-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (4.89 g) se disuelve en metanol (250 mi) y se hidrogena a 3.52 kg/cm2 (50 psi) en la presencia de una cantidad catalítica de Pd-C al 5%. Después de 1 h la mezcla se filtra a través del vidrio y se evapora hasta un aceite el cual se utilizó inmediatamente en el siguiente paso. c) Clorhidrato de la N- (2-etil-l 2,3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -2-tiofencarboximidamida Al clorhidrato. de la 2-etil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamina (2.48 g, 10 mmoles) en isopropanol (25 mi) se agrega el yodhidrato del éster metílico del ácido 2-tiofencarboximidotióico (5.68 g, 20 mmoles) . La mezcla se calienta a 50 °C durante 24 horas. La mezcla se vierte en agua (50 mi), luego en agua básica (150 mi). La mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Los extractos sé lavan con agua, se secan con sulfato de magnesio, se filtran, y se concentran hasta un aceite el cual se cristaliza durante el reposo. Los sólidos se disuelven en éter y se tratan con isopropanol-HC1. Los sólidos fueron colectados por filtración (1.41 g, 49%) , p.f. 122-126 °C.

Ejemplo 4 Diclorhidrato de la N- (2-propil-l, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il ) -2-tiofencarboximidamida d) Clorhidrato de la 7-nitro-2-propil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolina El compuesto del titulo se preparó a partir de la 7-ni.tro-l, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolina (5 g, 30 mmoles) y 1-bromopropano (7.36 g, 60 mmoles) por un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 3(a). Esto ¦produjo la sal del clorhidrato (3.29 g, 43%), EM m/z 221 [M+H] +. b) Clorhidrato de la 2-propil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-ilamina El clorhidrato de la 7-nitro-2-propil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (Ejemplo 4(a), 3.29 g, 13 mmoles) se hidrogena utilizando el proceso descrito en el Ejemplo 3(b). La sal de clorhidrato del compuesto del titulo asi obtenida (3.07 g, 100%) se utilizó inmediatamente en el siguiente paso. . c) Diclorhidrato de la N- (2-Propil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il ) -2-tiofencarboximidamida El clorhidrato de la 2-propil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamina (3.07 g, 13 mmoles) en DMF (30 mi) se trata con yodhidrato del éster metílico del ácido 2-tiofencarboximidotióico (2.84 g, 10 mmoles) de acuerdo con el método del Ejemplo 3(c). Los sólidos fueron recristalizados a partir del éter (1.28 g, 43%), EM m/z 300 [M+H]+. La sal del diclorhidrato se hizo disolviendo estos sólidos en etanol-HCl, y triturándolos con acetato de etilo (0.86 g, 73%), p.f. 241-243 °C.

Ejemplo 5 Di-clorhidrato de N- (2-metil-l, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il ) -3-tiofencarboximidamida a) Yodhidrato del éster metílico del ácido 3- tiofencarboximidotióico El compuesto del título se preparó a partir de la 3-tiofencarbotioamida y el yoduro de metilo por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 1(d) de WO 95/05363. b) Diclorhidrato de N- (2-metil-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-il) -3-tiofencarboximidamida Una mezcla de clorhidrato de 2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamina (1.5 g, 7.55 mmoles) y yodhidrato del éster metílico del ácido. 3-tiofencarboximidotióico (2.69 g, 9.44 mmoles) en N-metil-2-pirrolidinona (10 mi) se calienta a 50 °C durante 5 horas. La masa sólida resultante se trata con isopropanol (50 mi), se disuelve en agua, se basifica con hidróxido de amonio concentrado, y se extrae dos veces con cloroformo. Los extractos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, el solvente se evapora y el residuo se trata con etanol-HCl para dar el compuesto del titulo (1.37 g, 52%), ??· m/z 272 [M+H] + .

Ejemplo 6 N- (2-Butil-l, 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -2-tiofencarboximidamida La N- (1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -2-tiofencarboximidamida (3.0 g, 9 mmoles) y el 1-clorobutano (1.67 g, 18 mmoles) se hicieron reaccionar conjuntamente de acuerdo con el método del Ejemplo 2 excepto que 95% de etanol fue utilizado como el solvente. El aceite crudo asi obtenido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol-cloroformo al 10% para dar un aceite el cual se cristalizó a partir de hexano caliente (1.12 g, 40%), p.f. 95-96 °C.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula ( caracterizado porque: R^^representa un anillo de 2-tieríilo o 3-tienilo; y R- representa alquilo/con 1 a '4 átomos de carbono; y los isómeros y racématos ópfcdcos de los mismos y las sales aceptables farmacéuticamente de/los mismos. 3 Un compuesto de la fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R ^representa metilo. Rx ^epresenta el 2-tievi'c y R2^representa meollo. Un compuesto de la fórmula ( I ) , caracterizado porque es la: tiofencarboximidamida; tiofencarboximidamida; /N- (2-etil-l,2, 3, -tetra idroisoquinolin-7-il ) -2- tiofencarboximidamida; ^?^S- G? ??-?, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -2- tiofencarboximidamida; ^r'('2-metil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il) -3- tiofencarboximidamida; ,N^2-butil-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-il ) -2- tiofencarboximidamida; o un isómero o racemato óptico de cualquiera de las mismas o una sal de cualquiera de ellas aceptable farmacéuticamente . >./ Un compuesto de la fórmula (I), conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 caracteriz do' porque se utoííza como 'Ion meditíamento . formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I), como se definió Qv cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o -un isómero o racemato óptico del mismo o una sa- del mismo aceptable farmacéuticamente, opcion'á'lmente mezclada con un portador o diluyente aceptable ..farmacéuticamente. .d'G Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) / como se definió en cualquiera de las reivindicaciones a 5, o un isómero o racemato óptico del mismo o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en combinación con la L-jDopa, o con "un analg'é'si'éo de una substancia opiácea, particularmente la morfi 7na, opcionalmeynte mezclada con un diluyente o portador aceptable farmacéuticamente. J V9. Un método de tratamiento, o de reducción del riesgo de, una enfermedad humana o condición en la cual la inhibición de la actividad de la óxido nítrico sintasa es benéfica, caracterizado porque comprende administrar a una persona que padece de o que es susceptible a tal enfermedad o condición, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I), como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un isómero o racemato óptico del mismo o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 10. Un método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el mismo es predominantemente la isoforma neuronal de la óxido o reducción del riesgo de, la hipoxia o los ataques o la isquemia o las condiciones neurodegenerativas . o la esquizofrenia o el dolor o la migraña, o para la prevención e inversión de la tolerancia a las substancias opiáceas y las diazepinas, o para el tratamiento de la adicción a las drogas, caracterizado porque comprende administrar a una persona que padece de, o que es susceptible a, tal enfermedad o condición, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I), como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un isómero o racemato óptico del mismo o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente. 1^12. Un método de tratamiento de conformidad con ¦ la reivindicación 11, caracterizado porque la condición que va a ser tratada se selecciona del grupo que consiste de hipoxia, isquemia, ataques, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, Esclerosis Lateral Amiotrófica, esquizofrenia y dolor. ' y 13. Un método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición que va a ser tratada son los ataques. % 14. Un método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición que va a ser tratada es la Esclerosis Lateral Amiotrófica. v. v 15. Un método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 12,- caracterizado porque la condición que va a ser tratada es el dolor. \> ^16. Un método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición que va a.^ser tratada es la enfermedad de Huntington. > V' 17. Un método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición que va a ser tratada es la enfermedad de Parkinson. '¦· * '.· vf 18. Un método de tratamiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la condición que va a ser tratada es la esquizofrenia. J 19. Un método para el tratamiento, o la reducción del riesgo de padecer de dolor, caracterizado porque comprende administrar a una persona que padece de o que está en riesgo de padecer, un dolor, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I), como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un isómero o racemato óptico del mismo o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en combinación con un agente analgésico de una substancia opiácea, particularmente la morfina . Un método de tratamiento de la enfermedad de Parkinson, caracterizado porque comprende administrar a una persona que padece de, o que está en un riesgo incrementado de padecer de, una enfermedad de Parkinson, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la fórmula (I), como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un isómero o racemato óptico del mismo o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en combinación'' con la L-Dopa. 2)/. El uso de un . compuesto de la fórmula (I) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un isómero o racemato óptico del mismo o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades humanas o las condiciones en las cuales la inhibición de la actividad de la óxido nítrico sintasa es benéfica. 2,2'. El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde es predominantemente la isoforma neuronal de la óxido nítrico sintasa la que es inhibida . 23. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un isómero o racemato óptico del mismo o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la hipoxia o los ataques o la isquemia o las condiciones neurodegenerativas o la esquizofrenia o el dolor o la migraña o para la prevención y la inversión de la tolerancia a las substancias opiáceas y diazepinas o para el tratamiento de 1-a" adicción a los fármacos. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 23, en donde la condición se selecciona del grupo que consiste de hipoxia, isquemia, ataques, Esclerosis Lateral Amiotrófica, enfermedad de Huntington, esquizofrenia y dolor. de conformidad con la reivindicación 24, en donde la condición son los ataques. uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde la condición es la Esclerosis Lateral Amiotrófica^T de conformidad con reivindicación 24, en donde la condición es el dolor. : . El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde la condición es la enfermedad de Huntington. uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde la condición es la enfermedad de Parkinson. uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde la condición es la esquizofrenia . 3 . El uso de un compuesto de la fórmula ( I ) como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un isómero o racemato óptico del mismo o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en combinación con un agente analgésico de una substancia opiácea, particularmente la morfina, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis del dolor. pQ.. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un racemato o isómero óptico del mismo o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en combinación con la L-Dopa, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de Parkinson. 33. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I), como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y los isómeros y racematos ópticos del mismo y las sales del mismo aceptables farmacéuticamente, caracterizado porque comprende: compuesto de la fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula (II) en ción 1, con un compuesto de la fórmula (III) o una sal de adición ácida del mismo en donde^R es como se definió en la reivindicación 1 y L es un grupo de separación; ii>) preparar un compuesto de la fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula (IV) / en donde R2 es como se definió en la reivindicación HA es un ácido, con un compuesto de la fó'rmula (V) en donde'' R1 es como se definió en la reivindicación 1; (c) preparar un compuesto, de la fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) en donde R-1" es como se definió en la reivindicación 1, / con un compuesto de la fórmula (VII) en donde se desee o sea^necesario convertir el compuesto resultante de la fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, o viceversa, y en donde se desee convertir el compuesto resultante de la fórmula (I) en un isómero óptico del mismo . RESOMEN DE LA. INVENCION La presente invención proporciona nuevos compuestos de la fórmula (I) en donde R1 represénta un anillo de 2-tienilo o de 3-tienilo y R2 representa un alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y los isómeros y racematos ópticos de los mismos y las sales de los mismos aceptables farmacéuticamente; junto con procesos para su preparación, composiciones que los contienen y su uso en terapia. Los compuestos son inhibidores selectivos de la isoforma neuronal de la óxido nítrico sintasa.