HUT77376A - Biciklusos amidinszármazékok, eljárás előállításukra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk - Google Patents

Description

A találmány biciklusos amidin-származékokra, az előállításukra szolgáló eljárásokra, ezeket tartalmazó készítményekre és gyógyászatban való felhasználásukra vonatkozik.

A korábbiakban már leírtak gyógyászati felhasználásra szolgáló amidin-származékokat. A 3 669 974 és 2 226 562 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban diabétesz kezelésében történő felhasználásra alkalmas W-fenil-amidin-származékokat ismertettek. A hipertenzió, depresszió és hallucinogén állapotok kezelésében történő felhasználásra szolgáló Ν', ΔΡ-diszubsztituált amidineket írtak le a WO 92/04054 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben. A 717 740 számú belgiumi szabadalmi leírásban és az 1 180 629 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban bizonyos amidinek és szimmetrikus bisz-amidinek analgetikumokként, valamint a gyulladások és a hipertenzió kezelésében történő felhasználását ismertették. A 2 321 330 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi bejelentésben herbicidekként történő felhasználásra szolgáló amidin-származékokat is leírtak.

A nitrogén(II)-oxid szintetáz inhibitorainak betegségek kezelésére történő felhasználását is leírták már, például a WO 94/12163, a WO 93/13066 és a WO 94/12165 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekben, valamint a 446 699, 547 558 és 558 468 számú európai szabadalmi bejelentésekben. A nitrogén(II)-oxid szintetáz inhibitorok gyógyászati felhasználását ismertették a WO 95/00505, WO 95/09619, WO 95/09621, WO 95/10266,

WO 95/11231 és WO 95/11014 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekben is; az utóbbi hat dokumentumot a jelen bejelen3 tés legkorábbi elsőbbségi napja után tették közzé.

A WO 94/21621 és a WO 95/05363 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben már leírtuk nitrogén(II)-oxid szintetáz inhibitor guanidin-származékok és amidin-származékok — egyebek mellett — neurodegeneratív betegségek kezelésében történő felhasználását. A második helyen említett dokumentum a jelen bejelentés legkorábbi elsőbbségi napja után került közzétételre .

Azt találtuk, hogy a biciklusos amidin-származékok egy új csoportja hasznos gyógyszerészeti aktivitással rendelkezik.

A jelen találmány egyik tárgya egy (I) általános képletű vegyületre — amelynek képletében

D jelentése olyan, az oxigén-, nitrogén- és kénatom közül kiválasztott 1-4 heteroatomot tartalmazó, adott esetben egy szénatomon halogénatommal, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, nitro- vagy cianocsoporttal szubsztituált öttagú heterociklusos aromás csoport, amely egy szénatomon keresztül kapcsolódik az (I) általános képletű vegyület további részéhez;

A jelentése >N(X) vagy >CH[-(CH₂)_m-NXY] általános képletű csoport;

U jelentése iminocsoport, oxigénatom vagy metiléncsoport;

V jelentése -(CH₂)_a~ általános képletű csoport;

W jelentése ^-(CH₂)_b- általános képletű csoport;

a és b értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy a és b összege 1, 2 vagy 3;

X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szén-

atomos alkilcsoport vagy -(CH₂)_n-Q általános képletű csoport, vagy

-NXY jelentése piperidino-, pirrolidino-, morfolino- vagy tetrahidroizokinolil-csoport;

Q jelentése adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal, halogénatommal, nitroés/vagy cianocsoporttal szubsztituált bifenilil- vagy fenilcsoport;

m értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5;

n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;

vagy a fentiekben meghatározott U-V-A-W lánc telítetlen lehet, vagy a fentiekben meghatározott U-V-A-W lánc az egyik szénatomon -(CH₂)_m-NXY általános képletű csoporttal szubsztituált -NH-CH₂-CH₂-0- képletű csoportot jelenthet, ahol az általános képletben X és Y jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott — és gyógyszerészetileg elfogadható sóira vonatkozik.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik egyik előnyös csoportját az (IA) általános képlet írja le, ahol

T jelentése -(CH₂)_m-NXY általános képletű csoporttal szubsztituált 3-5 szénatomos, telített vagy telítetlen alkilénlánc; -(CH₂)_m ^-NXY általános képletű csoporttal szubsztituált -0-(CH₂)2~NH- képletű csoport; vagy -U- (CH₂)_a-N(X)-(CH₂)_faáltalános képletű csoport;

X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szén5

atomos alkilcsoport vagy -(CH₂)_n-Q általános képletű csoport, vagy

-NXY piperidino-, pirrolidinil-, morfolino- vagy tetrahidroizokinolilcsoportot jelent;

Q jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal,

1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, nitro- vagy cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; és

U és D jelentése, valamint m, n, a és b értéke a fentiekben meghatározott;

azzal a megkötéssel, hogy ha T jelentése -U-(CH₂)_a-N(X) -(CH₂) _báltalános képletű csoport, és X jelentése -(CH₂)_n-Q általános képletű csoport, akkor n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5.

Előnyösen D az oxigén-, nitrogén- és kénatom közül kiválasztott egyetlen heteroatomot tartalmazó, adott esetben az egyik szénatomon halogénatommal szubsztituált öttagú heterociklusos aromás csoportot jelent. Különösen előnyösen D tienil-, furil- vagy pirrolilcsoportot, még előnyösebben tienil- vagy furilcsoportot, még ennél is előnyösebben tienilcsoportot és legelőnyösebben 2-tienilcsoportot jelent.

Előnyösen T jelentése -(CH₂)_m-NXY általános képletű csoporttal szubsztituált 3-5 szénatomos, telített vagy telítetlen alkilénlánc, különösen előnyösen -(CH₂)_m-NXY általános képletű csoporttal szubsztituált 3-5 szénatomos, telített alkilénlánc, még előnyösebben -(CH₂)_m-NXY általános képletű csoporttal szubsztituált 3-4 szénatomos, telített alkilénlánc.

Ha T jelentése -(CH₂)_m-NXY általános képletű csoporttal szubsztituált 3-5 szénatomos, telített vagy telítetlen alkilénlánc vagy -(CH₂)_m-NXY általános képletű csoporttal szubsztituált -0- (CH₂)₂-NH- képletű csoport, akkor előnyösen X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH₂)_n-Q általános képletű csoport. Még előnyösebben X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etilcsoport vagy -(CH₂)_n-Q általános képletű csoport, és legelőnyösebben X és Y egyikének jelentése hidrogénatom, a másik pedig hidrogénatomot vagy -(CH₂)_n-Q általános képletű csoportot jelent.

Előnyösen m értéke 0 vagy 1, különösen előnyösen 0.

Ha T jelentése -U-(CH₂)_a-N(X)-(CH₂)_b- általános képletű csoport, akkor előnyösen U jelentése metiléncsoport.

Ha T jelentése -U-(CH₂)_a-N(X)-(CH₂)_b- általános képletű csoport, akkor a és b összege 1 vagy 2.

Ha T jelentése -U-(CH₂)_a-N(X)-(CH₂) _b- általános képletű csoport, akkor előnyösen X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH₂)_n~Q általános képletű csoport.

Ha X és/vagy Y jelentése -(CH₂)_n-Q általános képletű csoport, akkor előnyösen n értéke 0, 1 vagy 2, még előnyösebben 1.

Előnyösen Q adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoportot jelent, különösen előnyösen azonban Q jelentése szubsztituálatlan fenilcsoport .

A találmány további tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amelynek során (a) egy (I) általános képletű vegyület előállítása esetén egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében U, V, A és W jelentése a fentiekben meghatározott — egy (III) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében D jelentése a fentiekben meghatározott, és L jelentése kilépő csopor — reagáltatunk;

(b) egy (I) általános képletű vegyület előállítása esetén egy megfelelő (IV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében U, V, A és W jelentése a fentiekben meghatározott, és HA egy savat jelent — egy (V) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében D jelentése a fentiekben meghatározott — reagáltatunk;

(c) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén — amelynek képletében A jelentése >N(X) általános képletű csoport, és X jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH₂)_n~Q általános képletű csoport — egy olyan (I) általános képletű vegyületet — amelynek képletében X jelentése hidrogénatom — egy (VI) általános képletű ve9 gyülettel — amelynek képletében R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH₂)_n-Q általános képletű csoport, és L jelentése kilépő csopor — reagáltatunk;

(d) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén — amelynek képletében A jelentése >CH[(CH₂)_m-NXY] általános képletű csoport, ahol X és Y legalább egyikének jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH2)_n ^-Q általános képletű csoport — egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet — amelyben X és Y egyikének vagy mind• 9· · ·· egyikének jelentése hidrogénatom — egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk;

(e) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén — amelynek képletében A jelentése >CH[ (CH₂)_m-NXY] általános képletű csoport, ahol m értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5 — egy megfelelő (VII) általános képletű vegyületet — amelynek képletében U, V, W, X, Y és D jelentése a fentiekben meghatározott — redukálunk;

(f) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén — amelynek képletében A jelentése >CH[ (CH₂)_m-NXY] általános képletű csoport, ahol X és Y mindegyikének jelentése hidrogénatom — egy megfelelő (VIII) általános képletű vegyületet — amelynek képletében U, V, W és D jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott — redukálunk;

(g) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén — amelynek képletében A jelentése >CH[(CH₂)_m-NXY] általános képletű csoport, ahol X jelentése hidrogénatom, és m értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5 — egy megfelelő (IX) általános képletű vegyületet — amelynek képletében U, V, W, Y és D jelentése a fentiekben meghatározott — redukálunk;

(h) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén — amelynek képletében A jelentése >CH[ (CH₂)_m-NXY] általános képletű csoport, ahol X és Y egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése -(CH₂)_n ^_Q általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 — egy megfelelő (X) általános képletű vegyületet — amelynek képletében U, V, W és D jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott — redukálunk;

(i) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén — amelynek képletében A jelentése >CH[(CH2)_m-NXY] általános képletű csoport, ahol X és Y egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése -(CH₂)_n-Q általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 — egy (XI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében U, V, W és D jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott — redukálunk; vagy (j) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén — amelynek képletében A jelentése >CH(NXY) általános képletű csoport, ahol X jelentése hidrogénatom — egy megfelelő (XII) általános képletű vegyületet — amelynek képletében U, V, W, Y és D jelentése a fentiekben meghatározott — redukálunk;

és kívánt vagy szükséges esetben az így nyert (I) általános képletű vegyületet vagy más sóját átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává vagy fordítva.

Az (a) eljárás során a reakciót a reaktánsok és egy alkalmas oldószer, például egy rövid szénláncú alkohol, így etanol-, izopropil-alkohol vagy terc-butil-alkohol elegyének szobahőmérséklet és az oldószer forrási hőmérséklete közötti hőmérsékleten végzett keverésével hajtjuk végre. Az egyebek mellett az oldószertől és a kilépő csoport jellegétől függő reakcióidő legfeljebb 48 óra, jellegzetesen inkább 1-5 óra. Az alkalmas L kilépő csoportok a szakterületen jól ismertek, amelyek közé

- 10 «V * % • · · · *

Λ · · » · • · · · » például a következők tartoznak: alkil-tio-, szulfonil-, trifluor-metánszulfonil-csoport, halogénatom, alkil- és aril-alkoholok, valamint tozilcsoport. További megfelelő kilépő csoportokat sorolnak fel például az Advanced Organic Chemistry,

J. March (1985) 3rd Edition, McGrow-Hill, 315.old. szakirodalmi helyen.

A (b) eljárás során a reakciót előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a két vegyület keverékét néhány órán keresztül egy olyan oldószer jelenlétében forraljuk visszafolyató hűtő alatt, amelynek forráspontja elegendően magas reakció-hőmérsékletet biztosít ahhoz, hogy a reakció könnyen lejátszódjon, de ugyanakkor ne okozza a képződött amidin bomlását. Tapasztalataink szerint különösen alkalmas oldószer az 1,2-diklór-benzol, továbbá igen hasznos, ha katalizátorként 4-(dimetil-amino)-piridint adunk a reakciókeverékhez. Lehűlés közben két fázis alakul ki, az oldószer dekantálható, majd a reakciókeveréket vizes bázis hozzáadásával dolgozzuk fel. Ha a reaktánsok oldódnak az oldószerben, az oldószert vákuum alatt lepárolhatjuk, majd a reakciókeveréket víz hozzáadásával dolgozzuk fel. A HA általános képletű sav egy szerves vagy szervetlen sav lehet, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, tej sav, borostyánkősav, fumársav, almasav, maleinsav, borkősav, citromsav, benzoesav vagy metánszulfonsav.

A (c) eljárás során a reakciót standard körülmények között hajtjuk végre, például úgy, hogy a két vegyületet inért oldószerben, bázikus körülmények között, szobahőmérsékleten legfel-

- 11 jebb 12 órán át reagáltatjuk. Gyakran tapasztaltuk, hogy előnyös, ha az amint a (VI) általános képletű vegyülettel végzett reakció előtt nátrium-hidriddel reagáltatjuk. Előnyösen L jelentése halogénatom, különösen előnyösen brómatom.

A (d) eljárást a (c) eljárásnál ismertetettekkel analóg körülmények között hajthatjuk végre.

Az (e) eljárás során a redukciót egy inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, diboránnal végzett reakció útján hajtjuk végre. Alkalmas, bár kevésbé előnyös reagens például a litium-aluminium-hidrid vagy egy katalitikus hidrogénezésre szolgáló reagens, például a hidrogéngázból és palládium/szén katalizátorból álló rendszer. Az ilyen redukciós reakciók körülményeinek további részletei megtalálhatók például a J. March, Advanced Organic Chemistry, 1099.old. szakirodalmi helyen .

Az (f) eljárásban a redukciót változatos körülmények között végezhetjük, amilyenek például a J. March, Advanced Organic Chemistry, 1103-1104.old. szakirodalmi helyen kerülnek ismertetésre. Az ilyen redukciós reakciók közé tartozik például a katalitikus hidrogénezés, fémcink, fémón vagy fémvas, A1H₃-AICI3, szulfidők stb. alkalmazása. Előnyösen a reakciót palládium/szén katalizátor jelenlétében, atmoszferikus nyomáson, 3-6 órán keresztül végzett hidrogénezéssel hajtjuk végre.

A (g), (i) és (j) eljárás során a redukciót úgy hajthatjuk végre, hogy a vegyületet standard körülmények között nátrium-[ tetrahidrido-borát] (1—) vagy nátrium-[ ciano-trihidrido-borát] (1—) reagenssel reagáltatjuk.

- 12 A (h) eljárást az (e) eljárásnál ismertetettekkel analóg körülmények között hajthatjuk végre.

Az (I) általános képletű vegyületek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist vagy ennek egy sóját, enantiomerét, tautomerét vagy védett származékát a megfelelő sav egy vagy több ekvivalensnyi mennnyiségével reagáltatjuk. A reakciót végrehajthatjuk olyan oldószerben vagy közegben, amelyben a só oldhatatlan, illetve olyan oldószerben, amelyben a só oldható, például vízben, dioxánban, etanolban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy az előbbiek keverékeiben, és amely oldószer vákuum alatt vagy fagyasztva szárítással eltávolítható. A reakció cserebomlási folyamat is lehet, illetve végrehajtható ioncserélő gyantán is.

A (II) általános képletű vegyületeket egy megfelelő (III) általános képletű vegyület — amelynek képletében U, V, A és W jelentése a fentiekben meghatározott — redukciójával állíthatjuk elő.

A redukciós reakció az (f) eljárásnál ismertetettekkel analóg körülmények között hajtható végre.

A (II) általános képletű vegyületek közül több vagy ismert, vagy önmagukban ismert, hagyományos eljárásokkal egyszerűen előállítható. Más (II) általános képletű vegyületeket egyszerűbb szubsztituenseket tartalmazó ismert vegyületekből, a (c)-(j) eljárásokkal analóg módszerek alkalmazásával állíthatunk elő. Például azt tapasztaltuk, hogy a fenti (j) eljárással analóg módon egyszerűen előállíthatjuk az olyan (XIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A jelentése

- 13 >CH(NXY) általános képletű csoport, és X jelentése hidrogénatom. Az eljárás során egy YNH₂ általános képletű vegyületet a nitrált biciklusos ketonnal reagáltatva a megfelelő imint nyerjük, amelyet ezt követően redukálunk.

A (IV) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek előállítása során ismertetett eljárásokkal analóg módszerekkel állíthatjuk elő. Bázissal reagáltatva a (IV) általános képletű vegyületeket átalakíthatjuk a megfelelő (II) általános képletű vegyületekké. A (II) általános képletű vegyületeket viszont egy HA általános képletű protikus savval, például a fentiekben felsorolt savak egyikével reagáltatva átalakíthatjuk a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekké.

A (III) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Például az olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében L jelentése alkil-tio-csoport, előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő (XIV) általános képletű tioamidot — amelynek képletében D jelentése a fentiekben meghatározott — egy alkil-jodiddal reagáltatjuk.

A (VII), (VIII), (IX), (X), (XI) és (XII) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek előállítása során ismertetett eljárásokkal analóg módszerekkel állíthatjuk elő. Az ilyen vegyületeket egyszerűbb szubsztituenseket tartalmazó vegyuletekből hagyományos eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. Például a (VII) és (X) általános képletű amidok előállítását úgy végezhetjük, hogy egy amint egy karbonsavval vagy ennek egy aktivált származékával reagáltatunk; a (IX) , (XI) és (XII) általános képletű imineket pedig egy amin és egy

- 14 aldehid reakciójával állíthatjuk elő.

Az (V), (VI), (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületek ismertek, vagy önmagukban ismert, hagyományos eljárásokkal egyszerűen előállíthatók.

Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy az aminocsoportokat és az egyéb reaktív csoportokat szükséges esetben védőcsoportokkal védeni kell; megfelelő módszereket ismertetnek például a következő kézikönyvben: Protecting Groups in Organic Chemistry, Greene and Wuts (Eds.), 2nd Edition (1991). Az amino-védőcsoportok közül megemlíthetők például a következők: 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok, például terc-butoxi-karbonil-csoport, 8-13 szénatomos (fenil-alkoxi)-karbonil-csoport, így (benzil-oxi)-karbonil-csoport, vagy előnyösen trifluor-acetil-csoport. A védőcsoportokat szokásosan vizes bázissal vagy savval végzett reakcióval vagy hidrogénezéssel távolíthatjuk el.

A találmány szerinti vegyületeket és az intermediereket standard módszerek alkalmazásával izolálhatjuk a reakciókeverékeikből .

Az 1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezés 1-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy telítetlen, alifás és ciklusos alkilcsoportokra vonatkozik.

Az (I) általános képletű vegyületek tautomerek, enantiomerek vagy diasztereomerek formájában lehetnek; ezek mindegyike a találmány oltalmi körébe tartozik. A különféle optikai izomereket a vegyületek racém keverékeinek hagyományos módszerekkel, például frkacionált kristályosítással vagy HPLC alkalmazásával

- 15 végzett elválasztásával izolálhatjuk. Az egyedi enantiomereket másrészt előállíthatjuk úgy is, hogy a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagokat racemizációt nem okozó körülmények között reagáltatjuk.

Az intermedier vegyületek is lehetnek enantiomerek formáiban. Az ilyen köztitermékeket tisztított enantiomerekként, diasztereomerekként, racemátokként vagy keverékekként használjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek hasznos farmakológiai aktivitással rendelkeznek állatokban. A vegyületeknek nitrogén (II) -oxid szintetázt gátló hatásuk van, így várhatóan felhasználhatók az olyan humán betegségek és állapotok kezelésére vagy megelőzésére, amelyekben szerepet játszik a nitrogén(II)-oxid szintézise vagy túlzott szintézise. Az ilyen betegségek vagy állapotok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: hypoxia, például a szívmegállás és stroke esetében, neurodegeneratív rendellenességek, köztük az idegi degeneráció és/vagy az idegelhalás az olyan rendellenességekben, amilyen például a hypoxia, a hypoglykaemia, az epilepszia, illetve amelyek külső sérülésekben (például gerincagy- és fejsérülésben) fordulnak elő, túlnyomásos oxigén által okozott görcsök és mérgezés, dementia, például dementia praesenilis, Alzheimer-kór és AIDS-szel kapcsolatos dementia, Sydenham-chorea, Parkinson-kór, Tourette-szindróma, Huntington-kór, amyotrophiás laterális sclerosis, Korsakoff-féle betegség, agyér-rendellenességgel összefüggő imbecillitás, alvási rendellenességek, skizofrénia, depresszió, autizmus, időszakos affektív zavar, jet-lag (több időzónán keresztül történő gyors utazást követően az emberi • ·

- 16 szervezetben fellépő mentális és fiziológiás tünetegyüttes), premenstruációs szindrómával (PMS) együttjáró depresszió vagy más tünetek, szorongás és szeptikus sokk. Az (I) általános képletű vegyületek várhatóan aktívnak bizonyulnak az opiátokkal és diazepinekkel szembeni tolerancia megelőzésében és megszüntetésében, a kábítószer-függőség kezelésében, a fájdalomcsillapításban, valamint a migrén és más vascularis fejfájások kezelésében. A találmány szerinti vegyületek immunszuppresszív aktivitást is mutathatnak, így felhasználhatók gyulladás, neurogén gyulladás, reverzibilis elzáródásos légúti betegség, így asztma és felnőtt légúti fájdalom szindróma (ARDS) kezelésére vagy megelőzésére, gastrointestinalis motilitási rendellenességek, rák kezelésére, szülés megindítására, gyomorsav-elválasztás csökkentésére, valamint a vázizom összehúzó erejének fokozására.

Az (I) általános képletű vegyületek legfontosabb felhasználási lehetőségei közé a következők tartoznak: neurodegeneratív rendelleneségek, migrén kezelése, az opiátokkal és diazepinekkel szembeni tolerancia megelőzése és megszüntetése és a kábítószer-függőség kezelése. Kiemelkedő jelentőségű a neurodegeneratív rendelleneségek kezelése.

A találmánynak egy további tárgyát a gyógyszerként történő felhasználásra szolgáló (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik.

A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeknek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóiknak a felhasználása a fentiekben említett betegségek vagy állapotok kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények

- 17 előállítására.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás a fentiekben említett betegségek vagy állapotok egyikének kezelésére, amelynek során egy ilyen betegségben vagy állapottól szenvedő, illetve egy ilyen betegségre vagy állapotra hajlamos személynek egy (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be.

A fentiekben említett indikációk esetén a beadandó dózis nagyságát természetesen befolyásolja az alkalmazott vegyület, a beadás módja és a kívánt kezelés. Ugyanakkor általában kielégítő eredményeket érhetünk el, ha a vegyületeket szilárd formában mérve 1 mg és 2000 mg közötti napi dózisban adjuk be egy humán betegnek.

Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat felhasználhatjuk önmagukban vagy pedig enterális vagy parenterális beadásra szolgáló megfelelő gyógyszerkészítmények formájában.

Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi egy olyan gyógyszerkészítmény is, amely egy gyógyszerészetileg elfogadható hígítóval vagy hordozóval összekeverve előnyösen 80 %-nál kisebb mennyiségben, még előnyösebben 50 %-nál kisebb mennyiségben egy (I) általános képletű vegyületet vagy egy ennek megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható sót tartalmaz.

Az ilyen célra alkalmas hígítók és hordozók példái az ezen a területen jártas szakember számára jól ismertek.

A nitrogén(II)-oxid szintetáz enzimnek számos izoformája van. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyszerésze• ·· · ··

- 18 tileg elfogadható sóikat a Bredt, illetve a Förstermann által ismertetett eljárások alapján vizsgálhatjuk a nitrogén(II)-oxid szintetáz aktivitásra gyakorolt hatásukra nézve [ Bredt and Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 682-685 (1990); és Förstermann et al., Eur. J. Pharm., 225, 161-165 (1992)] . A nitrogén(II)3 3

-oxid szintetáz a H-L-arginint H-L-citrullinná alakítja át;

az utóbbi vegyület kationcserés kromatográfiával elkülöníthető, és szcintillációs számlálással meghatározható a mennyisége.

A. vizsgálat (A) A neuronalis nitrogén(II)-oxid szintetáz aktivitás vizsgálata .

Az enzimet patkány hippocampusból vagy cerebellumból izoláltuk. Egy 250-270 grammos hím Sprague-Dawley patkány cerebellumát vagy hippocampusát az állat szén-dioxidos anesztetizálása és dekapitálása után távolítjuk el. A cerebellumot vagy hippocampust 1 mM EDTA pufferrel kiegészített 50 mM Tris-HCl (pH 7,2 25 °C-on) közegben homogenizálva, majd 15 percen keresztül 20 000 g értéknél centrifugálva cerebellaris vagy hippocampalis felül úszót állítunk elő. A visszamaradt L-arginint úgy távolítjuk el, hogy a felül úszót előbb nátrium-ciklusú, majd hidrogén-formájú Dowex AG-50W-X8 oszlopon kromatografáljuk, ezt követően pedig 30 másodpercen keresztül 1000 g értéknél centrifugáljuk.

A vizsgálathoz összesen 12 olyan kémcsőbe 22 °C hőmérséklet bemérünk 25-25 μΐ végső felül úszót, amelyek mindegyike 25

3 μΐ L-arginin-oldatot (18 μΜ H-L-arginin, 96 nM H-L-arginin)

- 19 és vagy 25 μΐ vizsgálati puffért (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM kalcium-klorid, pH 7,4) vagy pedig 25 μΐ pufferes tesztvegyület-oldatot tartalmaz. A reakció beindításához 75 μΐ teljes vizsgálati puffért (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM kalcium-klorid, 1 mM DTT, 100 μΜ NADPH, 10 pg/ml kalmodulin, pH 7,4) adunk mindegyik kémcsőhöz, majd 10 perccel később 2 ml leállító puffer (20 mM HEPES, 2, mM EDTA, pH 5,5) hozzáadásával befejezzük a reakciót.

Az izotóppal jelzett L-citrullint Dowex AG-50W-X8 (200-400 mesh) oszlopon végzett kromatográfiával választjuk el az izotóppal jelzett L-arginintől. A leállított reakciók mindegyikének 1 ml-ét egyedi 1 ml-es oszlopra visszük, majd az elúciót követően az eluenst egyesítjük az oszlop mosására alkalmazott kétszer 1 ml desztillált vízzel, végül az így nyert oldathoz hozzáadunk 16 ml szcintillációs koktélt. Ezt követően az L-citrullin mennyiségét szcintillációs számlálással határozzuk meg.

A cerebellaris felül úszó alkalmazásával végzett egyik jellegzetes kísérletben a minta alapaktivitása 20 000 dpm/ml-re emelkedett, szemben a vakpróbával, amelynek aktivitása 7000 dpm/ml. Az eredmények alátámasztására egy referencia standardot ω ....

is teszteltünk, nevezetesen az N -nitro-L-arginint is vizsgáltuk, amely 1 μΜ koncentrációban 60 %-kal gátolja a nitrogén (II) -oxid szintetázt.

B. vizsgálat (B) A makrofág nitrogén(II)-oxid szintetáz aktivitás vizsgálata .

• ·

- 20 Az enzimet indukálás után a tenyésztett J774A-1 rágcsáló makrofág sejtvonalból állítjuk elő (a sejtvonalat az Imperial Cancer Research Found laboratóriumaiból kaptuk). A J774A-1 sejteket 10 % borjú magzatszérummal, 4 mM L-glutaminnal és antibiotikumokkal (100 egység/ml penicillin G, 10 pg/ml sztreptomicin és 0,25 pg/ml amfotericin B) kiegészített DMEM-ben (Dulbecco's

Modified Eagles Médium) tenyésztjük. A sejteket szokásos módon ml táptalajt tartalmazó, 37 °C hőmérsékleten tartott 225 2 cm -es edényekben, 5 % szén-dioxidot tartalmazó, párásított atmoszférában tenyésztjük.

A nitrogén(II)-oxid szintetázt a sejtek γ-interferonra (IFNy) és lipopoliszacharidra (LPS) adott válaszreakciója termeli. A konfluens tenyésztőedényekből eltávolítjuk a táptalajt, amelynek helyére edényenként 25 ml, 1 pg/ml LPS-t és 10 egység/ml IFNy-t tartalmazó friss táptalajt helyezünk. 17-20 órás tenyésztés után a sejtréteget az edény felületéről belekaparjuk a táptalajba. A sejteket 1000 g értéken 10 percig végzett centrifugálással összegyűjtjük, majd lizátumot állítunk elő oly módon, hogy a sejtüledékhez hozzáadunk egy olyan oldatot, amely a következő komponenseket tartalmazza: 50 mM Tris-HCl (pH 7,5; 20 °C-on), 10 térfogat% glicerin, 0,1 térfogat% Triton-X-100, 0,1 μΜ ditiotreit (treo-1,4-merkapto-2,3-butándiol; DTT), valamint egy olyan protáz inhibitor koktél, amely leupeptinből (2 pg/ml), szójabab tripszin inhibitorból (10 pg/ml), aprotininből (5 pg/ml) és benzil-szulfonil-fluoridból (50 pg/ml) áll.

A vizsgálathoz 25 μΐ szubsztrát koktélt [ 50 mM Tris-HCl (pH 7,5 ; 20 °C-on), 400 μΜ NADPH, 20 μΜ flavin-adenin-dinukle. · · .:. : *··

- 21 otid, 20 μΜ flavin-mononukleotid, 4 μΜ tetrahidrobiopterin, 12 3 μΜ L-arginin és 0, 025 gCi [ H] -L-arginin] adunk egy 96-vájatú szűrőlemez (pórusméret: 0,45 gm) vájataiba, ahol az egyes vájatok a tesztvegyület 50 mM Tris-HCl-lel készített oldatának 25 μΙ-ét tartalmazzák. A reakciót a fentiek szerint előállított sejtlizátum 50 μΙ-ének hozzáadásával indítjuk, majd egyórás szobahőmérsékletű inkubálás után a reakciót egy 3 mM nitro-arginint és 21 mM EDTA-t tartalmazó vizes oldat 50 μΙ-ének hozzáadásával állítjuk le.

Az izotóppal jelzett L-citrullint Dowex AG-50W alkalmazásával választjuk el az izotóppal jelzett L-arginintől. Miután az egész anyagot 96-vájatú lemezekbe szűrjük, 150 gl 25 %-os vizes Dowex 50W (Na⁺ forma) szuszpenziót adunk az anyaghoz. A szűrletből 70 μι -es mintákat veszünk, és a mintákat szilárd szcintillánst tartalmazó 96-vájatú lemezek vájataiba mérjük be. A minták beszáradása után az L-citrullin mennyiségét szcintillációs számlálással határozzuk meg.

Egy jellegzetes kísérletben a 70 gl minta alapaktivitása

300 dpm, ami a reagens kontroliokban 1900 dpm-re emelkedik. Az eredmények alátámasztására standardként teszteljük az amino-guanidint is, amely 10 μΜ IC₅₀ értékkel rendelkezik (az IC₅₀ az 50 %-os gátlást eredményező koncentrációt jelöli).

C. vizsgálat (C) Az endotheliális nitrogén(II)-oxid szintetáz aktivitás vizsgálata.

Az enzimet Pollock eljárásának [Pollock et al., Proc. Nat.

·*«· ··

- 22 Acad. Sci., 88, 10480-10484 (1991)] alapján humán umbilicalis véna endothelialis (HUVE) sejtekből izolálhatjuk. A HUVE sejteket (Clonetics Corp, San Diego, CA, USA) konfluenssé válásig tenyésztjük. A sejtek 35-40 passzázson keresztül fenntarthatok a nitrogén(II)-oxid szintetáz hozamának lényeges csökkenése nélkül. A konfluencia elérésekor a sejteket Dulbecco-féle foszfátpufferelt nátrium-klorid-oldatban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 10 percen keresztül 800 fordulat/perc sebességgel centrifugáljuk, a sejtüledéket a következő összetételű jéghideg oldatban homogenizáljuk 4,2-es pH-n: 50 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, 10 % glicerin, 1 mM benzil-szulfonil-fluorid, 2 μΜ leupeptin.

Ezt követően 60 percen keresztül 34 000 fordulat/perc sebességgel centrifugálást végzünk, majd az üledéket 20 mM CHAPS-ot is tartalmazó fenti homogenizáló pufferben oldjuk. A keveréket 30 percen keresztül jégen inkubáljuk, majd a szuszpenziót 30 percen át 34 000 fordulat/perc sebességgel centrifugáljuk. A felül úszót a felhasználásig -80 °C hőmérsékleten tároljuk.

A vizsgálathoz összesen 12 olyan kémcsőbe 22 ’C hőmérséklet bemérünk 25-25 μΐ végső felül úszót, amelyek mindegyike 25

3 μΐ L-arginin-oldatot (12 μΜ H-L-arginin, 64 nM H-L-arginin) és vagy 25 μΐ vizsgálati puffért (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM kalcium-klorid, pH 7,4) vagy pedig 25 μΐ pufferes tesztvegyület-oldatot tartalmaz. A reakció beindításához 25 μΐ teljes vizsgálati puffért (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 1,5 mM kalcium-klorid, 1 mM DTT, 100 μΜ NADPH, 10 μg/ml kalmodulin, pH 7,4) adunk mindegyik kémcsőhöz, majd 10 perccel később 2 ml leállító puffer (20 mM HEPES, 2, mM EDTA, pH 5,5) hozzáadásával leállítjuk • · ·»* ·· • · · • · » • · · « ·

- 23 a reakciót.

Az izotóppal jelzett L-citrullint Dowex AG-50W-X8 (200-400 mesh) oszlopon végzett kromatográfiával választjuk el az izotóppal jelzett L-arginintől. A leállított reakciók mindegyikének 1 ml-ét egyedi 1 ml-es oszlopra visszük, majd az elúciót követően az eluenst egyesítjük az oszlop mosására alkalmazott kétszer 1 ml desztillált vízzel, végül az így nyert oldathoz hozzáadunk 16 ml szcintillációs koktélt. Ezt követően az L-citrullin mennyiségét szcintillációs számlálással határozzuk meg.

Egy jellegzetes kísérletben a minta alapaktivitása 5000 dpm/ml-re emelkedett, szemben az üres reagenssel, amelynek aktivitása 1500 dpm/ml. Az eredmények alátámasztására egy referencia standardot is teszteltünk, nevezetesen az N-nitro-L-arginint is vizsgáltuk, amely 1 μΜ koncentrációban 70-90 %-kal gátolja a nitrogén(II)-oxid szintetázt.

Az agyi penetráció mértékének meghatározásához egy ex vivő vizsgálatban is teszteltük a vegyületeket.

D. vizsgálat (D) A neuronalis nitrogén(II)-oxid szintetáz aktivitás ex vivő vizsgálata.

Hím, 250-270 grammos Spague-Dawley patkányoknak 0,9 %-os vizes nátrium-klorid-oldatban oldva intravénásán 10 mg/kg tesztvegyületet adtunk be; az ugyanilyen kontroll nem tartalmazott tesztvegyületet. A kezelés után egy előre meghatározott idő (jellegzetesen 2-24 óra) elteltével az állatokat leöltük, a «*·

- 24 cerebellumot eltávolítottuk, felül úszót készítettünk, majd az A. vizsgálatban ismertetetteknek megfelelően teszteltük a nitrogén (II) -oxid szintetáz aktivitást.

Egy további ellenőrző vizsgálat során a cerebellaris felül úszónak egy részletét egy, a nitrogén(II)-oxid szintetázt megkötő 2',5'-ADP Sepharose oszlopra vittük, majd a felvitt anyagot NADPH-val eluáltuk. Az eluenst az A. vizsgálatban ismertetetteknek megfelelően teszteltük a nitrogén(II)-oxid szintetáz aktivitásra nézve.

A patkányagyba behatoló és a neuronalis nitrogén(II)-oxid szintetázt gátló vegyületek a felül úszó készítményben és a 2',5'-ADP Sepharose oszlopról nyert eluensben egyaránt lecsökkentették a nitrogén(II)-oxid szintetáz aktivitást.

A nitrogén(II)-oxid szintetázt gátló aktivitásra vonatkozó vizsgálatok során a vegyület aktivitását IC₅₀ formájában fejezzük ki (az IC₅₀ a hatóanyag azon koncentrációja, amely a vizsgálatban 50 %-os enzimgátlást eredményez). A tesztvegyületek IC₅₀ értékeit először a vegyületek 1, 10 és 100 μΜ koncentrációjú oldatainak gátló aktivitásai alapján értékeltük. Azokat a vegyületeket, amelyek 10 μΜ koncentrációnál legalább 50 %-kal gátolták az enzimet, ismételten teszteltük. Az ismételt vizsgálatok során részletesebb koncentrációértékeket alkalmaztunk, amelyek alapján meg lehetett határozni az IC₅₀ pontos értékét.

A fenti A. vizsgálatban [azaz a nitrogén(II)-oxid szintetáz neuronalis izoformájával szembeni aktivitás tesztelésekor] az alábbi 1. példa szerinti vegyület 10 μΜ-nál kisebb IC₅₀ ér-

- 25 téket adott, ami azt a jelzi, hogy a vegyület várhatóan jól alkalmazható terápiás aktivitással rendelkezik. A B. és C. vizsgálatban [azaz a nitrogén(II)-oxid szintetáz makrofág és endothelialis izoformájával szembeni aktivitás tesztelésekor] az 1. példa szerinti vegyület több mint tízszer nagyobb IC₅₀ értékeket adott, mint amelyet az A. vizsgálat során tapasztaltunk; ez a tény arra utal, hogy a vegyület előnyös szelektivitással rendelkezik.

Az A. vizsgálat során a 2-9., 10(a)-(f)., 11-13. és 19-24.

példa szerinti vegyületeket is teszteltük. Ezekben az esetekben is 10 μΜ-nál kisebb IC₅₀ értékeket nyertünk. így feltehetően ezek a vegyületek is jól alkalmazható terápiás aktivitással rendelkeznek.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik igen előnyösek, tekintettel arra, hogy a korábban már ismert és a fentiekben említett terápiás területeken alkalmazott vegyületeknél kisebb toxicitással, nagyobb hatékonysággal, nagyobb szelektivitással, hosszabb ideig tartó hatással, szélesebb hatásspektrummal, kevesebb mellékhatással, könnyebb felszívódással és jobb egyéb farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.

Az (I) általános képletű vegyületeknek és gyógyszerészetileg elfogadható sóiknak további előnye lehet, hogy a- nitrogénul) -oxid szintetáz enzim neuronalis izoformájára nézve nagyobb szelektivitásúak, és így várhatóan a vegyületek az egyéb izoformákéhoz képest kisebb mellékhatásprofilú terápiás aktivitással rendelkeznek.

- 26 A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük.

1. példa

-[2-(Benzil-amino)-5-indanil]-2-tiofénkarboxamidin—dioxalát (a) 5-Nitro-2-oxo-indán

A vegyületet Heusler és Schieffer eljárásával [Bér., 32, (1899)] állítottuk elő.

(b) 2-(Benzil-amino)-5-nitro-indán

1,48 g (8,36 mmol) 5-nitro-2-oxo-indán, 4,40 ml (41,8 mmol) benzil-amin, 15,0 ml ecetsav, 20 ml 4 Á pórusméretű molekulaszita, 15 ml tetrahidrofurán és 15 ml metanol keverékét 0°C hőmérsékletre hűtöttük. Ezt követően részletekben, körülbelül 5 perc alatt 1,05 g (16,7 mmol) nátrium-[ tetrahidrido-borát] (1—) reagenst adtunk az előbbi keverékhez. A reakciókeveréket 14 órán keresztül kevertettük, majd celitrétegen szűrtük át, és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott szirupszerű keveréket 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ily módon 1,18 g mennyiségben (53 %-os kitermeléssel) nyertük a 2-(benzil-amino)-5-nitro-indánt.

M.S. (M+H) ⁺ = 269.

(c) N-Benzil-N- (5-nitro-2-indanil)-trifluor-acetamid

1,18 g (4,40 mmol) 2-(benzil-amino)-5-nitro-indán és 0,61 ml (4,40 mmol) trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített • ·

-27 oldatához keverés közben cseppenként hozzáadtunk 0,63 ml (4,40 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet. A reakciókeveréket egy percen keresztül kevertettük, majd vízre öntöttük, és a keveréket háromszor 20 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd egy vékony szilikagélrétegen szűrtük át, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,17 g mennyiségben (73 %-os kitermeléssel) nyertük az N-benzil-N- (5-nitro-2-indanil)-trifluor-acetamidot.

M.S. (M+H)⁺ = 365.

(d) N-(5-Amino-2-indanil)-N-benzil-trifluor-acetamid

I, 17 g (3,21 mmol) W-benzil-W- (5-nitro-2-indanil)-trifluor-acetamid 100 ml 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol oldószereleggyel készített oldatához keverés közben hozzáadtunk katalitikus mennyiségű 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. A keveréket egy órán át 345 kPa (50 psi) nyomás alatt hidrogéneztük, majd celiten szűrtük keresztül, és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint homogén N-(5-amino-2-indanil)-N-benzil-trifluor-acetamidot azonnal felhasználtuk az (f) lépésben.

(e) S-Metil-2-tioféntiokarboximid—hidrojodid

II, 1 g 2-tioféntiokarboxamid (Maybridge Chemical) 60 ml acetonnal készített oldatához hozzáadtunk 13,4 g metil-jodidot.

A reakciókeveréket 6 órán keresztül 22 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a képződött sárga, szilárd anyagot kiszűrtük, kétszer 25 ml acetonnal mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként

- 28 18,45 g mennyiségben nyertük az S-metil-2-tioféntiokarboximid—hidroj odidot.

Olvadáspont: 195 °C (bomlik).

(f) ?/-[ 2-(Benzil-amino)-5-indanil] -2-tiofénkarboxamidin— —dioxalát

1,0 g (3,0 mmol) N- (5-amino-2-indanil)-N-benzil-trifluor-acetamid 6 ml izopropil-alkohol és 0,5 ml W, W-dimetil-formamid elegyével készített oldatához hozzáadtunk 0,85 g (3,0 mmol) S-metil-2-tioféntiokarboximid—hidrojodidot. A reakciókeveréket órán keresztül kevertettük, majd meghígítottuk 6 ml metanollal és 6 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A keveréket 30 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítettük, majd vízre öntöttük, és az így nyert keveréket háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatográfáltuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A szabad bázis formájában nyert címvegyületet izopropil-alkoholos oxálsavoldattal reagáltatva fehér, szilárd anyag formájában és 0,47 g mennyiségben (30 %-os kitermeléssel) kaptuk az 2-(benzil-amino) -5-indanil] -2-tiofénkarboxamidin—dioxalátot.

Olvadáspont: 130-135 °C.

2. példa tfL-[2-(Benzil-amino)-l,2,3,4-tetrahidro-7-naftil]-2-tiofénkarboxamidin ·· ·

- 29 (a) 7-Nitro-2-oxo-3,4-dihidro-lfí-naftalin

A vegyületet a J. Med. Chem., 3_2, 2128 (1989) cikkben ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő.

(b) 2-(Benzil-amino)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidronaftalin

1,50 g (7,85 mmol) 7-nitro-2-oxo-3,4-dihidro-lJí-naftalin, 4,30 ml (39,3 mmol) benzil-amin, 8,0 ml ecetsav, 20 ml 4 Á pórusméretű molekulaszita, 15 ml tetrahidrofurán és 15 ml metanol keverékét 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Ezt követően részletekben, körülbelül 5 perc alatt 0,99 g (15,7 mmol) nátrium-[ tetrahidrido-borát] (1—) reagenst adtunk az előbbi keverékhez. A reakciókeveréket 14 órán keresztül kevertettük, majd celitrétegen szűrtük át, és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott szirupszerű keveréket 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ily módon 2,10 g menynyiségben (95 %-os kitermeléssel) nyertük a 2-(benzil-amino)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalint.

M.S. (M+H)⁺ = 283.

(c) N-Benzil-N-(7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-trifluor-acetamid

2,10 g (7,45 mmol) 2-(benzil-amino)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidronaftalin és 1,07 ml (7,45 mmol) trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben cseppenként

- 30 hozzáadtunk 1,05 ml (7,45 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet. A reakciókeveréket egy percen keresztül kevertettük, majd vízre öntöttük, és a keveréket háromszor 20 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd egy vékony szilikagélrétegen szűrtük át, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 2,55 g mennyiségben (90 %-os kitermeléssel) nyertük az N-benzil-N- (7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-trifluor-acetamidot.

M.S. (M+H)⁺ = 379.

(d) N- (7-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-benzil-trifluor-acetamid

2,55 g (6,75 mmol) N-benzil-N- (7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-trifluor-acetamid 100 ml 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol oldószereleggyel készített oldatához keverés közben hozzáadtunk katalitikus mennyiségű 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. A keveréket egy órán át 345 kPa (50 psi) nyomás alatt hidrogéneztük, majd celiten szűrtük keresztül, és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint homogén N-(7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-W-benzil-trifluor-acetamidot azonnal felhasználtuk a következő lépésben.

(e) ?/-[ 2-(Benzil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-7-naftil] -2-tiofénkarboxamidin

2,11 g (6,07 mmol) N- (7-amino-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-N-benzil-trifluor-acetamid 10 ml izopropil-alkohollal ké-

- 31 szített oldatához hozzáadtunk 1,72 g (6,07 mmol) S-metil-2-tioféntiokarboximid—hidrojodidot. A reakciókeveréket 14 órán keresztül kevertettük, majd meghígítottuk 6 ml metanollal és 6 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A keveréket 30 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítettük, majd vízre öntöttük, és az így nyert keveréket háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott szilárd anyagot metilén-diklorid/hexán rendszerből átkristályosítva fehér, szilárd anyag formájában és 0,66 g mennyiségben (30 %-os kitermeléssel) kaptuk az //-[ 2-(benzil-amino)-1,2,3, 4-tetrahidro-7-naftil] -2-tiofénkarboxamidint.

Olvadáspont: 119-120 °C.

3. példa (2-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-7-naftil)-2-tiofénkarboxamidin— —dihidrobromid (a) 2-Amino-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidronaftalin—hidroklorid

1,50 g (7,85 mmol) 7-nitro-l-tetralon, 6,05 ml (78,5 mmol) ammónium-acetát, 8,0 ml ecetsav, 20 ml 4 Á pórusméretű molekulaszita, 15 ml tetrahidrofurán és 15 ml metanol keverékét 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Ezt követően részletekben, körülbelül 5 perc alatt 0,99 g (15,7 mmol) nátrium-[ tetrahidrido-borát] (1—) reagenst adtunk az előbbi keverékhez. A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, majd celitrétegen szűrtük át, és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott szirupszerű ke- 32 veréket 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményitettük, amelynek eredményeként egy olajat kaptunk. A vegyületet hidrokloridsóként izoláltuk. Ennek eredményeként 1,00 g mennyiségben (56 %-os kitermeléssel) nyertük a 2-amino-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidronaftalin—hidrokloridot.

Olvadáspont: > 300 °C.

(b) N-(7-Nitro-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-trifluor-acetamid

1,00 g (4,39 mmol) 2-amino-7-nitro-l,2,3, 4-tetrahidronaftalin és 1,22 ml (8,77 mmol) trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben cseppenként hozzáadtunk 0,62 ml (4,39 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet. A reakciókeveréket egy percen keresztül kevertettük, majd vízre öntöttük, és a keveréket háromszor 20 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd egy vékony szilikagélrétegen szűrtük át, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,78 g mennyiségben (62 %-os kitermeléssel) nyertük az N- (7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-trifluor-acetamidot.

M.S. (M+H) ⁺ = 289.

(c) N-(7-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-trifluor-acetamid

0,76 g (2,21 mmol) N-(7-nitro-l, 2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-trifluor-acetamid 100 ml 1:1 térfogatarányú tetrahidrofu- 33 rán/metanol oldószereleggyel készített oldatához keverés közben hozzáadtunk katalitikus mennyiségű 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. A keveréket egy órán át 345 kPa (50 psi) nyomás alatt hidrogéneztük, majd celiten szűrtük keresztül, és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint homogén N-(7-amino-l, 2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-trifluor-acetamidot azonnal felhasználtuk a következő lépésben.

(d) d- (2-Amino-l, 2,3, 4-tetrahidro-7-naftil) -2-tiofénkarboxamidin—dihidrobromid

0,70 g (2,71 mmol) N- (7-amino-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-trifluor-acetamid 10 ml izopropil-alkohollal készített oldatához hozzáadtunk 0,77 g (2,71 mmol) S-metil-2-tioféntiokarboximid-hidrojodidot. A reakcióelegyet 14 órán keresztül kevertettük, majd meghígítottuk 6 ml metanollal és 6 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Az elegyet 30 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítettük, majd vízre öntöttük, és az így nyert keveréket háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert olajat átalakítottuk a dihidrobromidsóvá. Ennek eredményeként 0,37 g mennyiségben (32 %-os kitermeléssel) nyertük az d-(2-amino-l, 2,3,4-tetrahidro-7-naftil] -2-tiofénkarboxamidin—dihidrobromidot.

Bomláspont: > 210 ’C.

- 34 4. példa j/-(l-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-7-naftil)-2-tiofénkarboxamidin— —dioxalát (a) l-Amino-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin

Az l-amino-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint ugyanúgy állítottuk elő, ahogyan a 2-amino-7-nitro-l, 2,3,4-tetrahidro-naf talint. A vegyületet a hidrokloridsó formájában 0,30 g mennyiségben (12 %-os kitermeléssel) izoláltuk.

Olvadáspont: > 300 °C.

(b) N- (7-Nitro-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-trifluor-acetamid

Az N- (7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-trifluor-acetamidot ugyanúgy állítottuk elő, ahogyan az N-(7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-trifluor-acetamidot. A címvegyületet 0,35 g menynyiségben (95 %-os kitermeléssel) nyertük.

M.S. (M+H)⁺ = 289.

(c) N- (7-Amino-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-trifluor-acetamid

Az N-(7-amino-l, 2,3, 4-tetrahidro-l-naftil)-trifluor-acetamidot ugyanúgy állítottuk elő, ahogyan az N-(7-amino-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-trifluor-acetamidot; a terméket azonnal felhasználtuk a következő lépésben.

(d) N¹-(1-Amino-l, 2,3, 4-tetrahidro-7-naftil)-2-tiofénkarboxamidin—dioxalát

Az )/-(1-amino-l,2,3,4-tetrahidro-7-naftil]-2-tiofénkarboxamidin-dioxalátot ugyanúgy állítottuk elő, ahogyan az )/-(2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-7-naftil] -2-tiofénkarboxamidin-dihidrobromidot, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben dioxa- 35 látsóként 0,18 g mennyiségben (33 %-os kitermeléssel) izoláltuk a terméket.

Bomláspont: > 155 °C.

5. példa (2-Amino-5-indanil)-2-tiofénkarboxamidin—dioxalát (a) 2-Amino-5-nitro-indán—hidroklorid

19,11 g (0,112 mól) 2-amino-indán—hidrokloridhoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 60 ml kénsavat, majd 11,84 g (0,117 mól) kálium-nitrátot. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további két órán keresztül kevertettük, ezt követően pedig 500 ml össztérfogatú jég/(50 %-os nátrium-hidroxid-oldat) keverékre öntöttük. Az így nyert keveréket háromszor 200 ml dietil-éterrel extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd betöményítettük. A maradékként kapott olajat átalakítottuk a hidrokloridsóvá, amelyet izopropil-alkohol/metanol oldószerelegyből átkristályosítva 14,58 g mennyiségben (60 %-os kitermeléssel) nyertük a 2-amino-5-nitro-indán—hidrokloridot.

Olvadáspont: > 300 °C.

(b) N-(5-Nitro-2-indanil)-trifluor-acetamid

1,00 g (5,89 mmol) 2-amino-5-nitro-indán és 0,82 ml (5,89 mmol) trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben cseppenként hozzáadtunk 0,83 ml (5,89 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet. A reakciókeveréket egy percen keresztül kevertettük, majd vízre öntöttük, és a keveréket három• · • · · · · · · ··· · ·· · ···

- 36 szór 20 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd egy vékony szilikagélrétegen szűrtük át, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,51 g mennyiségben (93 %-os kitermeléssel) nyertük az N- (5-nitro-2-indanil)-trifluor-acetamidot.

Olvadáspont: 153-154 °C.

(c) N-(5-Amino-2-indanil)-trifluor-acetamid

0,58 g (2,25 mmol) N- (5-nitro-2-indanil)-trifluor-acetamid

100 ml 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol oldószereleggyel készített oldatához keverés közben hozzáadtunk katalitikus mennyiségű 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. A keveréket egy órán át 345 kPa (50 psi) nyomás alatt hidrogéneztük, majd celiten szűrtük keresztül, és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint homogén N- (5-amino-2-indanil)-trifluor-acetamidot azonnal felhasználtuk a következő lépésben.

(d) (2-Amino-5-indanil)-2-tiofénkarboxamidin—dioxalát

0,52 g (2,25 mmol) N- (5-amino-2-indanil)-trifluor-acetamid 6 ml izopropil-alkohol és 0,5 ml N, N-dimetil-formamid elegyével készített oldatához hozzáadtunk 0,64 g (2,25 mmol) S-metil-2-tioféntiokarboximid—hidrojodidot. A reakciókeveréket 14 órán keresztül kevertettük, majd meghígítottuk 6 ml metanollal és 6 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A keveréket 30 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítettük, majd vízre öntöttük, és az így nyert keveréket háromszor 30 ml etil-acetáttal

- 37 extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményí tettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A szabad bázis formájában nyert címvegyületet izopropil-alkoholos oxálsavoldattal reagáltatva fehér, szilárd anyag formájában és 0,60 g mennyiségben (50 %-os kitermeléssel) kaptuk az N¹-(2-amino)-5-indanil)-2-tiofénkarboxamidin—dioxalátot.

Olvadáspont: 70 °C (bomlik).

6. példa

-[2-(N'-Benzil-W'-metil-amino)-5-indanil]-2-tiofénkarboxamidin—dihidrobromid (a) 2-(Benzil-amino)-5-nitro-indán—hidroklorid

3,00 g (14,00 mmol) 2-amino-5-nitro-indán—hidroklorid és 60 ml N, N-dimetil-formamid keverékéhez hozzáadtunk előbb 4,07 g (29,40 mmol) trietil-amint, majd 1,74 ml (14,68 mmol) benzil-bromidot. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, egy órán keresztül kevertettük, ezt követően 200 ml vízre öntöttük, majd az így nyert keveréket háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, vékony szilikagélrétegen szűrtük, majd betöményítve maradékként egy szirupot nyertünk. Az (a) lépés címvegyületét a hidrokloridsó formájában 2,29 g mennyiségben (54 %-os kitermeléssel) izoláltuk.

··*· ·· ·· • · · · · • · · · · • ·· ·

- 38 Olvadáspont: 266 °C (bomlik).

(b) 2- (N-Benzil-iV-metil-amino) -5-nitro-indán—hidroklorid

2,29 g (7,52 mmol) 2-(benzil-amino)-5-nitro-indán—hidroklorid és 100 ml N, N-dimetil-formamid keverékéhez hozzáadtunk előbb 2,60 g (18,80 mmol) kálium-karbonátot, majd 0,47 ml (7,52 mmol) metil-jodidot. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, 16 órán keresztül kevertettük, ezt követően 400 ml vízre öntöttük, majd az így nyert keveréket háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, vékony szilikagélrétegen szűrtük, majd betöményítve maradékként egy szirupot nyertünk. A (b) lépés címvegyületét a hidrokloridsó formájában 1,08 g mennyiségben (45 %-os kitermeléssel) izoláltuk.

Olvadáspont: 280 °C (bomlik).

(c) 5-Amino-2-(N-benzil-N-metil-amino)-indán—dihidroklorid

1,08 g (3,39 mmol) 2-(N-benzil-N-metil-amino)-5-nitro-indán—hidroklorid és 85 %-os vizes ecetsavoldat keverékéhez hozzáadtunk 3,0 g cinkport. A reakciókeveréket egy percen keresztül kevertettük, celitrétegen szűrtük át, majd a szűrletet betöményí tettük. A maradékot 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítettük, majd háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott olajat izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk, majd a reakciókeveréket betöményítettük. A maradékot azonnal felhasználtuk a következő lépésben.

··«· ··

- 39 (d) //-[ 2-(N'-Benzil-N'-metil-amino)-5-indanil] -2-tiofénkarboxamidin—dihidrobromid

Az 5-amino-2-(N-benzil-N-metil-amino)-indán—dihidroklorid és 10 ml N, N-dimetil-formamid keverékéhez hozzáadtunk 0,98 g (3,45 mmol) S-metil-2-tioféntiokarboximid—hidrojodidot és 0,27 ml (3,29 mmol) piridint. A reakciókeveréket 14 órán keresztül kevertettük, majd víz és 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyére öntöttük, és az így nyert keveréket háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A szabad bázis formájában nyert címvegyületet izopropil-alkoholos hidrogén-bromid-oldattal reagáltatva fehér, szilárd anyag formájában és 0,43 g mennyiségben (25 %-os kitermeléssel) kaptuk az 2^-(2-(N'-benzil-N'-metil-amino)-5-indanil] -2-tiofénkarboxamidin—dihidrobromidot.

Olvadáspont: 196-200 °C.

6. példa

N^3- - (l-Amino-6-indanil) -2-tiofénkarboxamidin—dihidroklorid (a) 1-Amino-6-nitro-indán—hidroklorid

10,0 g (75,08 mmol) 1-amino-indánhoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 40 ml tömény kénsavat. Az exoterm reakció a keveréket szobahőmérsékletre melegítette. A keveréket visszahűtöttük °C-ra, majd részletekben hozzáadtunk 7,60 g (75,08 mmol) ká·*··

- 40 lium-nitrátot. Ezt követően a reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd jég és 50 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékére öntöttük. A vizes keveréket háromszor 100 ml kloroformmal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, aktív szénnel derítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. Az olajos maradékot izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva 6,90 g mennyiségben (43 %-os kitermeléssel) nyertük az (a) lépés címvegyületét.

Olvadáspont: 280 °C (bomlik).

(b) 1,6-Diamino-indán—hidroklorid

1,00 g (4,66 mmol) l-amino-6-nitro-indán—hidroklorid 100 ml metanollal készített oldatához hozzáadtunk katalitikus menynyiségű 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. A keveréket egy órán át 345 kPa (50 psi) nyomás alatt hidrogéneztük, majd celiten szűrtük keresztül, és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint homogén 1,6-diamino-indán—hidrokloridot azonnal felhasználtuk a következő lépésben.

(c) h-(l-Amino-6-indanil)-2-tiofénkarboxamidin—dihidroklorid

0,74 g (4,01 mmol) 1,6-diamino-indán—hidroklorid 4 ml 1:1 térfogatarányú N, N-dimetil-formamid/izopropil-alkohol oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk 1,26 g (4,41 mmol) S-metil-2-tioféntiokarboximid—hidrojodidot. A reakciókeveréket 50 °C hőmérsékletre melegítettük, 16 órán keresztül kevertettük, majd víz és 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyére öntöttük, és az így nyert keveréket háromszor 50 ml etil-acetát«··· *»

- 41 tál extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott olajat izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva fehér, szilárd anyag formájában és 0,79 g mennyiségben (60 %-os kitermeléssel) nyertük az N^-(l-amino-6-indanil)-2-tiofénkarboxamidin—dihidrokloridot .

Olvadáspont: > 200 °C (bomlik).

8. példa

17¹-[1-(Benzil-amino)-6-indanil]-2-tiofénkarboxamidin—dioxalát (a) 1-(Benzil-amino)-6-nitro-indán—hidroklorid

1,90 g (8,85 mmol) l-amino-6-nitro-indán—hidroklorid és 30 ml N_rN-dimetil-formamid keverékéhez hozzáadtunk előbb 2,50 ml (18,06 mmol) trietil-amint, majd 1,07 ml (9,03 mmol) benzil-bromidot. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, órán keresztül kevertettük, majd 100 ml vízre öntöttük, és az így nyert keveréket háromszor 70 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, vékony szilikagélrétegen szűrtük át, majd a szűrletet betöményítetve maradékként egy szirupot nyertünk. A címvegyület hidrokloridsóként 1,34 g mennyiségben (50 %-os kitermeléssel) izoláltuk.

Olvadáspont: 234-235 °C.

(b) 6-Amino-l-(benzil-amino)-indán-hidroklorid

1,34 g (4,40 mmol) 1-(benzil-amino)-6-nitro-indán—hidroklorid és 100 ml metanol keverékéhez hozzáadtunk katalitikus

- 42 • « · · · · · « · · * · a 4 ·· a ·· · ·· · mennyiségű 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. A keveréket egy órán át 345 kPa (50 psi) nyomás alatt hidrogéneztük, majd celiten szűrtük keresztül, és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint homogén 6-amino-l-(benzil-amino)-indán—hidrokloridot azonnal felhasználtuk a következő lépésben.

(c) Afl-Í 1-(Benzil-amino)-6-indanil] -2-tiofénkarboxamidin— —dioxalát

1,21 g (4,40 mmol) 6-amino-l-(benzil-amino)-indán—hidroklorid és 20 ml N, N-dimetil-formamid keverékéhez hozzáadtunk

1,38 g (4,84 mmol) S-metil-2-tioféntiokarboximid-hidrojodidot. A reakciókeveréket 50 °C hőmérsékletre melegítettük, 16 órán keresztül kevertettük, majd víz és 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyére öntöttük. Az így nyert keveréket háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott olajat izopropil-alkoholos oxálsavoldattal reagáltatva fehér, szilárd anyag formájában és 1,06 g mennyiségben (46 %-os kitermeléssel) nyertük az //-[ 1-(benzil-amino)-6-indanil] -2-tiofénkarboxamidin—dioxalátot .

Olvadáspont: > 120 °C (bomlik).

9. példa

N*-{2-[(3-Klór-benzil)-amino]-5-indanil}-2-tiofénkarboxamidin (a) 2-[ (3-Klór-benzoil)-amino] -6-nitro-indán

1,5 g (7,0 mmol) 2-amino-6-nitro-indán—hidroklorid és 50 «*·«

- 43 ml metilén-diklorid keverékéhez 0 ’C hőmérsékleten hozzáadtunk előbb 2,1 ml (15,0 mmol) trietil-amint, majd 1,0 ml (7,5 mmol) (3-klór-benzoil)-kloridot. A keveréket azonnal vízre öntöttük, majd a fázisokat elkülönítettük. A vizes fázist kétszer 20 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint homogén olajat azonnal felhasználtuk a következő lépésben.

M.S. (M+H)⁺ = 317.

(b) 2-[ (3-Klór-benzil)-amino] -6-nitro-indán

2,2 g (7,0 mmol) 2-[ (3-klór-benzoil)-amino] -6-nitro-indán és 75 ml tetrahidrofurán keverékéhez cseppenként hozzáadtunk 35 ml (35 mmol) 1,0 M borán-tetrahidrofurán (BH₃*THF) komplexet. A reakciókeveréket 12 órán keresztül visszafolyatás közben forraltuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, a reakciót 60 ml 4 M sósavoldat hozzáadásával leállítottuk. A keveréket egy órán keresztül visszafolyatás közben forraltuk, majd az így nyert oldatot betöményítettük. A maradékként kapott olajat 50 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, és a keveréket háromszor 20 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott olajat izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva 2,1 g mennyiségben (a két lépésre vonatkoztatva 88 %-os kitermeléssel) nyertük a 2-[ (3-klór-benzil)-amino] -6-nitro-indánt.

• 9 « · · · · » t · · 4 · · 4»·

- 44 Olvadáspont: 234-237 °C.

(c) 6-Amino-2-[ (3-klór-ben2Íl)-amino] -indán

2,1 g (6,13 mmol) 2-[ (3-klór-benzil)-amino]-6-nitro-indán és 40 ml 85 %-os vizes ecetsavoldat keverékéhez hozzáadtunk 1,6 g (24,5 mmol) fémcinket. A reakciókeveréket 5 percen keresztül kevertettük, celiten szűrtük, majd a szűrletet betöményítettük. A maradékként nyert olajat meglúgosított vízre öntöttük, majd háromszor 20 ml kloroformmal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott olajat izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva

1,5 g mennyiségben (70 %-os kitermeléssel) nyertük a 6-amino-2-[ (3-klór-benzil)-amino] -indánt.

Olvadáspont: > 270 °C.

(d) N^-{ 2-[ (3-Klór-benzil)-amino] -5-indanil] -2-tiofénkarboxamidin

1,5 g (4,2 mmol) 6-amino-2-[ (3-klór-benzil)-amino] -indán,

1,3 g (4,6 mmol) S-metil-2-tioféntiokarboximid—hidrojodid, 0,34 ml (4,2 mmol) piridin és 10 ml N, N-dimetil-formamid keverékét órán keresztül kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vízre öntöttük, 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 12:88 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az ily módon nyert színtelen olajat izopro• <··· ·· ·» · t· ·*····· « « · · · · · • · · · · · · e·· · ·* ···

- 45 pil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva 0,75 g menynyiségben (40 %-os kitermeléssel) az 2V¹—{ 2-[ (3-klór-benzil)-amino] -5-indanil} -2-tiofénkarboxamidint állítottuk elő.

Olvadáspont: 297-299 °C.

10. példa

A 9. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő a következő vegyületeket.

(a) AZ¹-] 2-[ (2-Metil-benzil)-amino] -5-indanil} -2-tiofénkarboxamidin; olvadáspont: 183 °C.

(b) AZ¹-{ 2-[ (3-Metil-benzil)-amino] -5-indanil} -2-tiofénkarboxamidin; olvadáspont: 195 °C.

(c) AZ¹-{ 2-[ (4-Metil-benzil)-amino] -5-indanil} -2-tiofénkarboxamidin; olvadáspont: 182 ’C.

(d) AZ¹—[ 2-(Etil-amino)-5-indanil] -2-tiofénkarboxamidin; olvadáspont: 236-238 °C.

(e) AZ¹-{ 2-[ (4-Fenil-benzil)-amino] -5-indanil} -2-tiofénkarboxamidin; olvadáspont: 182 °C.

(f) ΑΖ¹^ 2-[ (4-Hexil-benzil)-amino] -5-indanil} -2-tiofénkarboxamidin; olvadáspont: 125 °C.

(g) AZ¹-] 2-[ (3-Bróm-benzil)-amino] -5-indanil] -2-tiofénkarboxamidin; olvadáspont: 182 °C.

11. példa

N*-{2-[(3-Klór-benzil)-amino]-1,2,3,4-tetrahidro-7-naftil}-2tiofénkarboxamidin • *

- 46 (a) 2-[ (3-Klór-benzil)-amino] -7-nitro-l,2,3,4-tetrahidronaftalin

1,50 g (7,85 mmol) 7-nitro-2-oxo-3,4-dihidro-líí-naftalin, 4,70 ml (39,3 mmol) (3-klór-benzil)-amin, 6,0 ml ecetsav, 20 ml 4 Á pórusméretű molekulaszita, 15 ml tetrahidrofurán és 15 ml metanol keverékét 0°C hőmérsékletre hűtöttük. Ezt követően részletekben, körülbelül 5 perc alatt 0,99 g (15,7 mmol) nátrium-[ tetrahidrido-borát] (1—) reagenst adtunk az előbbi keverékhez. A reakciókeveréket 14 órán keresztül kevertettük, majd celitrétegen szűrtük át, és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott szirupszerű keveréket 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd háromszor 50 ml dietil-éterrel extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Az ily módon kapott olajat izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva 1,34 g mennyiségben (50 %-os kitermeléssel) nyertük a 2-[ (3-klór-benzil)-amino] -7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-naftalint.

M.S. (M+H)⁺ = 317.

(b) 7-Amino-2-[ (3-Klór-benzil) -amino] -1,2,3,4-tetrahidro-naftalin

1,34 g (3,80 mmol) 2-[ (3-klór-benzil) -amino] -7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin és 75 ml 85 %-os vizes ecetsavoldat keverékéhez hozzáadtunk 2,48 g (38,0 mmol) fémcinket. A re-

- 47 akciókeveréket 5 percen keresztül kevertettük, celiten szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott olajat meglúgosított vízre öntöttük, majd háromszor 20 ml kloroformmal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott olajat izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva 1,4 g mennyiségben (99 %-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-2-[ (3-klór-benzil)-amino] -1,2,3,4-tetrahidronaftalint.

M.S. (M+H)⁺ = 288.

(c) //-{ 2-[ (3-Klór-benzil)-amino] -1,2,3, 4-tetrahidro-7-naftil}-2-tiofénkarboxamidin

1,32 g (3,70 mmol) 7-amino-2-[ (3-klór-benzil)-amino] -1,2,3,4-tetrahidronaftalin-dihidroklorid, 1,3 g (4,6 mmol) S-metil-2-tioféntiokarboximid—hidrojodid, 0,30 ml (3,7 mmol) piridin és 15 ml N,N-dimetil-formamid keverékét 24 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vízre öntöttük, 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékként nyert színtelen olajat izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva 0,71 g mennyiségben (33 %-os kitermeléssel) az N¹-{ 2-[ (3-klór-benzil) -amino] -1,2,3, 4-tetrahidro-7-naftil} -2-tiofénkarboxamidint állítottuk elő.

Bomláspont: > 100 ’C.

• · : . . · · · ··· · ·· ·

- 48 12. példa ft/-[2-(y-Benzil-N-metil-amino)-l,2,3,4-tetrahidro-7-naftil]-2-tiofénkarboxamidin (a) 2- (jV-Benzil-N-metil-amino) -7-nitro-l, 2,3,4-tetrahidro-naftalin

1,5 g (5,4 mmol) 2-(benzil-amino)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin 30 ml N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk 1,5 g (10,8 mmol) kálium-karbonátot és 0,36 ml (5,8 mmol) metil-jodidot. A reakciókeveréket 24 órán keresztül kevertettük, majd vízre öntöttük, és az így nyert keveréket háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháltuk.

A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott olajat izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva 0,89 g mennyiségben (50 %-os kitermeléssel) nyertük a 2-(N-benzil-N-metil-amino)-7-nitro-l, 2,3, 4-tetrahidro-naftalint.

M.S. (M+H) ⁺ = 297.

(b) 7-Amino-2- (27-benzil-2\Z-metil-amino) -1,2,3,4-tetrahidro-naftalin

0,89 g (2,7 mmol) 2-(W-benzil-N-metil-amino)-7-nitro-1,2, 3,4-tetrahidro-naftalin—hidroklorid és 75 ml 85 %-os vizes ecetsavoldat keverékéhez hozzáadtunk 3,5 g (54,0 mmol) fémcinket. A reakciókeveréket 5 percen keresztül kevertettük, celiten szűrtük és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott olajat meglúgosított vízre öntöttük, majd háromszor 20 ml kloroformmal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel

- 49 mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményitettük. A maradékként kapott olajat izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva 0,81 g mennyiségben (88 %-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-2-(N-benzil-W-metil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalint.

M.S. (M+H) ⁺ = 267.

(c) A?~-[ 2- (N-Benzil-N-metil-amino) -1,2,3,4-tetrahidro-7-naftil] -2-tiofénkarboxamidin

0,81 g (2,4 mmol) 7-amino-2-(W-benzil-N-metil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin—dihidroklorid, 0,74 g (2,6 mmol)

S-metil-2-tioféntiokarboximid—hidrojodid, 0,19 ml (2,4 mmol) piridin és 15 ml N, N-dimetil-formamid keverékét 24 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vízre öntöttük, 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményitettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 15:85 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A megfelelő frakciók betöményítése után kapott szilárd anyagot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítva 0,14 g mennyiségben (16 %-os kitermeléssel) nyertük az ?/-[ 2-(N-benzil-N-metil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-7-naftil] -2-tiofénkarboxamidint.

Olvadáspont: 176-178 °C.

- 50 13. példa

N^-[1-(Benzil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-7-naftil]-2-tiofénkarboxamidin (a) 1-(Benzil-amino)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin

2,0 g (10,5 mmol) 7-nitro-l-tetralon, 1,2 ml (10,5 mmol) benzil-amin és 3,9 ml (13,1 mmol) titán(IV)-izopropoxid keverékét egy órán keresztül kevertettük. A reakciókeveréket meghígítottuk 12 ml abszolút etanollal, hozzáadtunk 0,44 g (7,0 mmol) nátrium-[ ciano-trihidrido-borát] (1—) reagenst, majd 20 órán keresztül kevertettük. A szilárd anyagokat kiszűrtük és etanollal mostuk. Az etanolos oldatokat betöményítettük, és a maradékként kapott olajat azonnal felhasználtuk a következő reakcióban.

(b) N-Benzil-iV- (7-nitro-l, 2,3,4-tetrahidro-l-naftil) -trifluor-acetamid

2,96 g (10,50 mmol) 1-(benzil-amino)-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin és 1,46 ml (10,50 mmol) trietil-amin 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben cseppenként hozzáadtunk 1,46 ml (10,50 mmol) trifluor-ecetsavanhidridet. A reakciókeveréket egy percen keresztül kevertettük, majd vízre öntöttük, és a keveréket háromszor 20 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd egy vékony szilikagélrétegen szűrtük át, amelynek során eluensként 20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,90 g mennyiségben (a két lépésre vonatkoztatva 48 %-os kitermeléssel) nyertük az N-benzil-N- (7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-trifluor-acetamidot.

• ·

- 51 M.S. (M+H)⁺ = 379.

(c) N- (7-Amino-l, 2,3, 4-tetrahidro-l-naftil) -W-benzil-trifluor-acetamid

1,91 g (5,05 mmol) W-benzil-W-(7-nitro-l,2,3,4-tetrahidro-1-naftil)-trifluor-acetamid 100 ml 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol oldószereleggyel készített oldatához keverés közben hozzáadtunk katalitikus mennyiségű 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. A keveréket egy órán át 345 kPa (50 psi) nyomás alatt hidrogéneztük, majd celiten szűrtük keresztül, és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint homogén N-(7-amino-1,2,3,4-tetrahidro-l-naftil)-N-benzil-trifluor-acetamidot azonnal felhasználtuk a következő lépésben.

(d) δΡή 1-(Benzil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-7-naftil] -2-tiofénkarboxamidin

1,76 g (5,05 mmol) N- (7-amino-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftil) -N-benzil-trifluor-acetamid 10 ml izopropil-alkohollal készített oldatához hozzáadtunk 1,44 g (5,05 mmol) S-metil-2-tioféntiokarboximid—hidrojodidot. A reakciókeveréket 14 órán keresztül kevertettük, majd meghígítottuk 6 ml metanollal és 6 ml

M vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A keveréket 30 percen keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítettük, majd vízre öntöttük, és az így nyert keveréket háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott olajat izopropil-alkoholos hidrogén-bromid-oldattal reagáltatva fehér, szilárd anyag fór- 52 májában és 0,53 g mennyiségben (20 %-os kitermeléssel) kaptuk az AZ¹-[ 1-(benzil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-7-naftil] -2-tiofénkarboxamidint.

Olvadáspont: 260-262 °C.

14. példa

JM* -[1-(Benzil-amino)-5-indanil]-2-tiofénkarboxamidin—dioxalát (a) 6-(Acetil-amino)-1-(benzil-amino)-indán

5,0 g (27,6 mmol) 6-(acetil-amino)-1-oxo-indán, 3,1 ml (27,9 mmol) benzil-amin és 10,2 ml (34,5 mmol) titán(IV)-izopropoxid keverékét egy órán keresztül kevertettük. A reakciókeveréket meghígítottuk 30 ml abszolút etanollal, hozzáadtunk 1,2 g (19,3 mmol) nátrium-[ ciano-trihidrido-borát] (1—) reagenst, majd 20 órán keresztül kevertettük. A szilárd anyagokat kiszűrtük és etanollal mostuk. Az etanolos oldatokat betöményítettük, a maradékként kapott olajat feloldottuk etil-acetátban, majd az oldatot háromszor 50 ml 1 M sósavoldattal extraháltuk. A vizes fázist 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítettük, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott olajat további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.

(b) 6-Amino-l-(benzil-amino)-indán

A 6-(acetil-amino)-1-(benzil-amino)-indánt 50 ml 4 M sósavoldatban 20 percen keresztül visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűlés után a keveréket háromszor 50 ml etil-acetát-

• · ·

- 53 tál extraháltuk. A vizes fázist 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítettük, ezt követően pedig háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott olajat feloldottuk izopropil-alkoholban, majd az oldatot izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva 2,0 g mennyiségben (a két lépésre vonatkoztatva 24 %-os kitermeléssel) a dihidrokloridsót nyertük.

Bomláspont: > 250 °C.

(c) 1-(Benzil-amino)-5-indanil] -2-tiofénkarboxamidin

2,0 g (6,4 mmol) 6-amino-l-(benzil-amino)-indán—dihidroklorid és 20 ml N, N-dimetil-formamid keverékéhez hozzáadtunk 2,2 g (7,7 mmol) S-metil-2-tioféntiokarboximid—hidrojodidot és 0,57 ml (7,1 mmol) piridint. A reakciókeveréket 20 percen keresztül 50 ’C hőmérsékleten kevertettük, ezt követően meglúgosított vízre öntöttük, majd háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatográfáltuk, amelynek során eluensként 6:94 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmáztunk. A megfelelő frakciók betöményítése után kapott olajat feloldottuk metanolban, majd az oldatot izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk. A kivált anyagot dietil-éter alatt eldörzsöltük, majd a szilárd anyagot kiszűrtük és dietil-éterrel mostuk. Ennek eredményeként 1,1 g mennyiségben (40 %-os kitermeléssel) nyertük a

- 54 címvegyületet.

Bomláspont: > 250 °C.

15. példa

A 14. példa szerinti eljárásnak megfelelően állítottuk elő a következő vegyületet.

(a) #!-[ 1-(Benzil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-6-naftil] -2-tiofénkarboxamidin; bomláspont: > 200 °C.

16. példa [2-(Benzil-amino)-l,2,3,4-tetrahidro-7-naftil]-2-fúrénkarboxamidin (a) 2-(Benzoil-amino)-7-nitro-tetralin

2,8 g (14,5 mmol) 2-amino-7-nitro-tetralin, 50 ml tetrahidrofurán és 100 ml 10 %-os vizes kálium-karbonát-oldat keverékéhez hozzáadtunk 1,7 ml (15,3 mmol) benzoil-kloridot. A beadagolás befejezése után a reakciókeveréket vízzel 250 ml-re hígítottuk. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 4,2 g mennyiségben (98 %-os kitermeléssel) nyertük az (a) lépés címvegyületét .

Olvadáspont: > 300 °C.

(b) 2-(Benzil-amino)-7-nitro-tetralin-hidroklorid

4,2 g (14,1 mmol) 2-(benzoil-amino)-7-nitro-tetralin és 100 ml tetrahidrofurán keverékéhez cseppenként hozzáadtunk 49,3 ml (49,3 mmol) 1,0 M tetrahidrofurános borán-tetrahidrofurán komplexet. A reakciókeveréket 5 órán keresztül visszafolyató • ·

- 55 hűtő alatt forraltuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, és a reakciót 4 M sósavoldat cseppenkénti hozzáadásával leállítottuk. A keveréket egy órán keresztül ismét visszafolyatás közben forraltuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 3,5 g mennyiségben (78 %-os kitermeléssel) nyertük a (b) lépés címvegyületét.

Olvadáspont: > 300 °C.

(c) 7-Amino-2-(benzil-amino)-tetralin—hidroklorid

2,0 g (6,3 mmol) 2-(benzil-amino)-7-nitro-tetralin 100 ml metanollal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk katalitikus mennyiségű 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. A keveréket egy órán át 345 kPa (50 psi) nyomás alatt hidrogéneztük, majd celiten szűrtük keresztül, és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint homogén olajat azonnal felhasználtuk a következő lépésben.

(d) ?/-[ 2-(Benzil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-7-naftil] -2-furánkarboxamidin

1,8 g (6,3 mmol) 7-amino-2-(benzil-amino)-tetralin—hidroklorid és 20 ml N, N-dimetil-formamid keverékéhez hozzáadtunk

2,0 g (7,5 mmol) S-metil-2-furántiokarboximid—hidrojodidot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 45 °C hőmérsékleten kevertettük, majd meglúgosított vízre öntöttük, ezt követően pedig háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott

- 56 olajat feloldottuk metanolban, az oldatot izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk, majd a kivált anyagot dietil-éterrel eldörzsöltük. A szilárd anyagot kiszűrtük és dietil-éterrel mostuk. Ennek eredményeként 2,2 g mennyiségben (84 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Bomláspont: > 195 °C.

A 17, és 18. példában alkalmazott királis intermedier vegyületek előállítása

A 2-amino-7-nitro-tetralin rezolválása g (156 mmol) 2-amino-7-nitro-tetralin 200 ml acetonnal készített oldatát hozzáadtuk 58,7 g (164 mmol) dibenzoil-D-borkősav 200 ml acetonnal készített oldatához. A sűrű pasztát kiszűrtük és acetonnal mostuk. A pasztát 3 liter 1:1:1 térfogatarányú viz/etanol/acetonitril oldószerelegyben visszafolyatás közben forraltuk, majd forrón szűrtük. A kiszűrt szilárd anyagot a fenti keverékből háromszor átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 5,25 g mennyiségben (6 %-os kitermeléssel) a királis kapilláris zónaelektroforézis szerint egyetlen izomert nyertünk.

Olvadáspont: 240-242 °C.

Dibenzoil-L-borkősavat alkalmaztunk az ellentétes enantiomer rezolválásakor, amelynek során ugyanazt az oldószerrendszert használtuk, mint a fentiekben. Ily módon 5,3 g mennyiségben (6 %-os kitermeléssel) a királis kapilláris zónaelektroforézis szerint egyetlen izomert nyertünk.

Olvadáspont: 240-242 °C.

··

- 57 17. példa (+)-N¹-[2-(Benzil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-7-naftil]-2-tiofénkarboxamidin (a) (+)-2-(Benzoil-amino)-7-nitro-tetralin

1.8 g (9,39 mmol) (dibenzoil-D-borkősavval rezolvált) 2-amino-7-nitro-tetralin, 50 ml tetrahidrofurán és 100 ml 10 %os vizes kálium-karbonát-oldat keverékéhez hozzáadtunk 1,2 ml (10,1 mmol) benzoil-kloridot. A beadagolás befejezése után a reakciókeveréket vízzel 250 ml-re hígítottuk. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 2,8 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük az (a) lépés címvegyületét.

Olvadáspont: 208-209 °C.

[ a] _D +21,9° (c 0,33; DMSO) .

(b) (+)-2-(Benzil-amino)-7-nitro-tetralin—hidroklorid

2.8 g (9,4 mmol) (+)-2-(benzoil-amino)-7-nitro-tetralin és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékéhez hozzáadtunk 32,8 ml (32,8 mmol) 1,0 M tetrahidrofurános borán-tetrahidrofurán komplexet. A reakciókeveréket 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraltuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, és a reakciót 4 M sósavoldat cseppenkénti hozzáadásával leállítottuk. A keveréket egy órán keresztül ismét visszafolyatás közben forraltuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 2,8 g mennyiségben (94 %-os kitermeléssel) nyertük a (b) lépés címvegyületét.

Olvadáspont: > 300 °C.

♦ ·

- 58 [ a] _D +51,0° (c 0,33; DMSO) .

(c) (+)-7-Amino-2-(benzil-amino)-tetralin—hidroklorid

2,8 g (8,7 mmol) (+)-2-(benzil-amino)-7-nitro-tetralin 100 ml metanollal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk katalitikus mennyiségű 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. A keveréket egy órán át 345 kPa (50 psi) nyomás alatt hidrogéneztük, majd celiten szűrtük keresztül, és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott üvegszerű, szilárd anyag a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint homogén.

[ a] _D +73,3° (c 0,87; DMSO).

(d) ( + ) -A?~-[ 2- (Benzil-amino) -1,2, 3, 4-tetrahidro-7-naftil] -2-tiofénkarboxamidin

2,5 g (8,7 mmol) (+)-7-amino-2-(benzil-amino)-tetralin—

-hidroklorid és 20 ml N, N-dimetil-formamid keverékéhez hozzáadtunk 3,0 g (10,4 mmol) S-metil-2-tioféntiokarboximid—hidrojodidot. A reakciókeveréket 4 órán keresztül 45 °C hőmérsékleten kevertettük, majd meglúgosított vízre öntöttük, ezt követően pedig háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott olajat feloldottuk metanolban, az oldatot izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk, majd a kivált anyagot dietil-éterrel eldörzsöltük. A szilárd anyagot kiszűrtük és dietil-éterrel mostuk. Az így kapott szilárd anyagot izopropil-alkohol/metanol/dietil-éter oldószerelegyből egyszer átkristályosítva fehér, szilárd anyag formájában és 2,5 g mennyiségben (66 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

- 59 Bomláspont: > 260 °C.

[ α] _D +44,5° (c 0,62; DMSO).

18. példa (-) -Ν'¹- [2- (Benzil-amino) -1,2,3,4-tetrahidro-7-naftil] -2-tiofénkarboxamidin (a) (-)-2-(Benzoil-amino)-7-nitro-tetralin

1.8 g (9,39 mmol) (dibenzoil-L-borkősavval rezolvált) 2-amino-7-nitro-tetralin, 50 ml tetrahidrofurán és 100 ml 10 %os vizes kálium-karbonát-oldat keverékéhez hozzáadtunk 1,2 ml (10,1 mmol) benzoil-kloridot. A beadagolás befejezése után a reakciókeveréket vízzel 250 ml-re hígítottuk. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 2,8 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) nyertük az (a) lépés címvegyületét.

Olvadáspont: 208-209 °C.

[ a] _D -24,0° (c 0,87; DMSO).

(b) (-)-2-(Benzil-amino)-7-nitro-tetralin—hidroklorid

2.8 g (9,4 mmol) (-)-2-(benzoil-amino)-7-nitro-tetralin és

100 ml vízmentes tetrahidrofurán keverékéhez hozzáadtunk 32,8 ml (32,8 mmol) 1,0 M tetrahidrofurános borán-tetrahidrofurán komplexet. A reakciókeveréket 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, és a reakciót 4 M sósavoldat cseppenkénti hozzáadásával leállítottuk. A keveréket egy órán keresztül ismét visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott szilárd anyagot kiszűrtük, vízzel mostuk és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 2,8 g mennyiségben (94 ·> · ··

- 60 %-os kitermeléssel) nyertük a (b) lépés címvegyületét.

Olvadáspont: > 300 °C.

[ a] _D -59,4° (c 0,39; DMSO).

(c) (-)-7-Amino-2-(benzil-amino)-tetralin—hidroklorid

2,8 g (8,7 mmol) (-)-2-(benzil-amino)-7-nitro-tetralin 100 ml metanollal készített oldatához keverés közben hozzáadtunk katalitikus mennyiségű 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort. A keveréket egy órán át 345 kPa (50 psi) nyomás alatt hidrogéneztük, majd celiten szűrtük keresztül, és a szűrletet betöményítettük. A maradékként kapott üvegszerű, szilárd anyag a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint homogén.

[ a] _D -74,6° (c 0,80; DMSO) .

(d) (-)-iv -[ 2-(Benzil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-7-naftil] -2-tiofénkarboxamidin

2,5 g (8,7 mmol) (-)-7-amino-2-(benzil-amino)-tetralin— —hidroklorid és 20 ml N, N-dimetil-formamid keverékéhez hozzáadtunk 3,0 g (10,4 mmol) S-metil-2-tioféntiokarboximid—hidrojodidot. A reakciókeveréket 4 órán keresztül 45 °C hőmérsékleten kevertettük, majd meglúgosított vízre öntöttük, ezt követően pedig háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott olajat feloldottuk metanolban, az oldatot izopropil-alkoholos hidrogén-klorid-oldattal reagáltattuk, majd a kivált anyagot dietil-éterrel eldörzsöltük. A szilárd anyagot kiszűrtük és dietil-éterrel mostuk. Az így kapott nyers terméket izopropil-alkohol/metanol/dietil-éter oldószerelegyből egy···*

- 61 szer átkristályosítva fehér, szilárd anyag formájában és 2,7 g mennyiségben (71 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

Bomláspont: > 260 ’C.

[ a] _D -44,5° (c 0,57; DMSO).

karboxamidin (a) 7-Amino-2,3,4,5-tetrahidro-lff-3-benzazepin—monohidroklorid

1,68 g (7,35 mmol) 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin—hidroklorid 100 ml etanollal készített oldatához hozzáadtunk 0,2 g 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátort, majd a keveréket Paar-féle hidrogénező berendezésbe helyeztük, majd a készüléket 310 kPa (45 psi) nyomású hidrogénnel töltöttük fel. Az elméleti hidrogénfelvétel elérése (2 óra) után a katalizátort kiszűrtük és 25 ml vízzel mostuk. A szűrletet betöményítettük. A maradékhoz etanolt adtunk, majd a keveréket a víz elpárolgásáig és egy szilárd anyag kialakulásáig bepároltuk. A szilárd anyagot feloldottuk 50 ml forró etanolban. Az oldathoz 75 ml dietil-étert adva precipitáltuk a terméket. A szilárd anyagot kiszűrtük és levegőn szárítottuk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 2,43 g mennyiségben (94 %-os kitermeléssel) nyertük a terméket.

boxamidin

0,60 g (3,0 mmol) 7-amino-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzaze- 62 pin—monohidroklorid, 1,1 g (3,8 mmol) S-metil-2-tioféntiokarboximid—hidrojodid, 2,0 ml N, N-dimetil-formamid és 2,0 ml izopropil-alkohol szuszpenzióját 20 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertettük. A szilárd anyagot kiszűrtük a reakciókeverékből. A kiszűrt szilárd anyagot 5 ml izopropil-alkohollal és 15 ml etil-acetáttal mostuk. Légszárítás után a vegyes sónak bizonyult szilárd anyag tömege 1,18 g volt. A szilárd anyagot feloldottuk vízben, majd az oldatot meglúgosítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. Maradékként sárga, szilárd anyag formájában a szabad bázist nyertük. A szabad bázist feloldottuk 30 ml izopropil-alkoholban, majd az oldatot savassá válásig izopropil-alkoholos hidrogén-bromiddal megsavanyítottuk. A terméket 35 ml etil-acetát hozzáadásával precipitáltuk. A terméket kiszűrtük és levegőn szárítottuk. Ennek eredményeként 0,70 g mennyiségben (54 %-os kitermeléssel) nyertük a dihidrobromidsót.

Olvadáspont: 281-283 ’C.

20. példa (1,2,3,4-Tetrahidro-7-izokinolil) -2-tiofénkarboxamidin (a) 7-Amino-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin—monohidroklorid

A terméket a 19. példa (a) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során 3,00 g (14,0 mmol) 7-nitro-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin—hidrokloridot, 0,3 g 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátort és 150 ml etanolt alkalmaztunk. A terméket halvány rózsaszín, szilárd anyag formájában és ····

- 63 2,43 g mennyiségben (94 %-os kitermeléssel) izoláltuk.

Olvadáspont: 232-234 °C.

(b) AT*^-- (1,2,3, 4-Tetrahidro-7-izokinolil) -2-tiofénkarboxamidin

A vegyületet a 19. példa (b) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során 0,46 g 7-amino-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin—monohidrokloridot, 0,85 g S-metil-2-tioféntiokarboximid-hidrojodidot, 2,0 ml N, W-dimetil-formamidot és 2,0 ml izopropil-alkoholt alkalmaztunk. A feldolgozás után szabad bázis formájában és 0,60 g mennyiségben (94 %-os kitermeléssel) izoláltuk a szabad bázist, amelyet ezt követően metanol/etil-acetát oldószerelegyben átalakítottunk a dioxalátsóvá. A terméket szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 0,59 g mennyiségben (54 %-os kitermeléssel) nyertük.

Olvadáspont: 199-200 °C (bomlik).

21. példa

N*- (2-Benzil-l,2,3,4-tetrahidro-7-izokinolil) -2-tiofénkarboxamidin (a) 2-Benzil-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin—monohidroklorid

2,50 g (11,6 mmol) 7-nitro-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin— —monohidroklorid és 2,0 g kálium-karbonát 100 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadtuk 2,22 g (13,0 mmol) benzil-bromid 10 ml acetonitrillel készített oldatát. A reakciókeveréket egy éjszakán át kevertettük, majd a szilárd anyagot kiszűrtük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, majd a szilárd maradékot megosztottuk metilén-diklorid és víz között. A szerves fázist •••7 ·*

- 64 vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, betöményítettük, majd a maradékként kapott olajat feloldottuk 50 ml etanolban. Az oldatot etanolos hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítottuk. A szilárd anyagot kiszűrve és levegőn szárítva szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 2,78 g mennyiségben (79 %-os kitermeléssel) nyertük a 2-benzil-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin—hidrokloridot.

Olvadáspont: 256-258 °C (bomlik).

(b) 7-Amino-2-benzil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin—hidroklorid

A vegyületet a 19. példa (a) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során 2,00 g (6,56 mmol) 2-benzil-7-nitro-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin—hidrokloridot, 0,2 g 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátort és 100 ml etanolt alkalmaztunk. A terméket sárga, szilárd anyag formájában és 1,05 g mennyiségben (78 %-os kitermeléssel) izoláltuk.

Olvadáspont: 257-259 °C (bomlik).

(c) N¹-(2-Benzi1-1,2, 3,4-tetrahidro-7-izokinolil)-2-tiofénkarboxamidin

A vegyületet a 19. példa (b) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során 0,50 g 7-amino-2-benzil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin—monohidrokloridot, 0,67 g S-metil-2-tioféntiokarboximid—hidrojodidot, 2,0 ml N, N-dimetil-formamidot és 2,0 ml izopropil-alkoholt alkalmaztunk. A feldolgozás után sárga, szilárd anyag formájában és 0,53 g mennyiségben (84 %-os kitermeléssel) izoláltuk a címvegyületet, amelyet ezt követően izopropil-alkoholban átalakítottunk az oxalátsóvá.

• · • L.·· «·* ·<

- 65 m/e = 348 (M+H).

22. példa (l,2,3,4-Tetrahidro-5-izokinolil)-2-tiofénkarboxamidin

A vegyületet a 20. példában ismertetett eljárással analóg módon állítottuk elő.

Olvadáspont: 75 °C (bomlik).

23. példa

4-Tetrahidro-6-izokinolil)-2-tiofénkarboxamidin (a) 6-Amino-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin—monohidroklorid

4,40 g (30,5 mmol) 6-amino-izokinolin [ Manske, R. H. F. et al., J. Am. Chem. Soc., 72, 4997 (1950)], 300 mg platina(IV)-oxid, 85 ml ecetsav és 30 ml 2,5 M sósavoldat keverékét egy Paar-féle hidrogénező berendezésben 16 órán keresztül 310 kPa (45 psi) nyomás alatt hidrogéneztük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, majd a maradékként kapott sót megosztottuk vizes kálium-karbonát-oldat és 20:80 térfogatarányú izopropil-alkohol/metilén-diklorid oldószerelegy között. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként kapott olajat szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 3,08 g menynyiségben (93 %-os kitermeléssel) egy olajos, szilárd terméket nyertünk. A 3,08 g (20,8 mmol) terméket feloldottuk 200 ml etanolban, majd az oldathoz hozzáadtunk 1 ekvivalens 0,1000 M sósavoldatot. Az oldószert eltávolítva szilárd anyag formájában a

- 66 monohidrokloridot nyertük.

A vegyületet a 19. példa (b) lépésben ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő, amelynek során 0,90 g 6-amino-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin—monohidrokloridot, 1,80 g S-rnetil-2-tioféntiokarboximid—hidrojodidot, 2,0 ml N, N-dimetil-formamidot és 2,0 ml izopropil-alkoholt alkalmaztunk. A feldolgozás után a nyers terméket szilikagélen kromatografálva a szabad bázis formájában és 0,74 g mennyiségben (57 %-os kitermeléssel) izoláltuk a címvegyületet.

Olvadáspont: 170-175 °C.

24. példa (7-Izokinolil)-2-tiofénkarboxamidin (a) 7-Nitro-izokinolin

3,00 g (17,0 mmol) 7-nitro-3,4-dihidro-izokinolin, 3,0 g 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátor és 75 ml dekalin keverékét 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraltuk. Lehűlés után a reakciókeveréket szűrtük, és a kiszűrt katalizátort 200 ml kloroformmal mostuk. Az oldószert vákuum alatt eltávolítva cserszínű, szilárd anyag formájában és 1,63 g mennyiségben nyertük a 7-nitro-izokinolint.

M.S. 175 (M+H).

(b) 7-Amino-izokinolin

1,62 g (9,25 mmol) 7-nitro-izokinolin, 0,2 g 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátor és 150 ml etanol keverékét egy Paar- 67 -féle hidrogénező berendezésben 345 kPa (50 psi) nyomás alatt 3 órán keresztül hidrogéneztük. A reakciókeveréket szűrtük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A szilárd maradékot etanolból háromszor átkristályosítva cserszínű, szilárd anyag formájában és 0,98 g mennyiségben nyertük a 7-amino-izokinolint.

M.S. 145 (M+H).

¹H-NMR (CDC1₃) : δ 9,02 (s, 1H) , 8,29 (d, 1H) , 7,63 (d,

1H), 7,13 (dd, Η), 7,03 (d, 1H), 4,00 (széles, 2H).

(c) //-(7-Izokinolil)-2-tiofénkarboxamidin

0,96 g (6,7 mmol) 7-amino-izokinolin és 2,42 g (8,36 mmol) S-metil-2-tioféntiokarboximid—hidrojodid 4 ml izopropil-alkohol és 4 ml N, AZ-dimetil-formamid elegyével készített oldatát 18 órán keresztül kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket híg, vizes nátrium-hidroxid-oldatra öntöttük, majd metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert eltávolítottuk. Maradékként egy állás közben megszilárduló olajat nyertünk. A maradéknak egy részletét szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként ammóniagázzal telített 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott 1,31 g szilárd anyagot 25 ml etil-acetátból átkristályosítva szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 1,05 g mennyiségben nyertük a címvegyületet.

Claims (20)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Egy (I) általános képletű vegyület — amelynek képletében

   D jelentése olyan, az oxigén-, nitrogén- és kénatom közül kiválasztott 1-4 heteroatomot tartalmazó, adott esetben egy szénatomon halogénatommal, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, nitro- vagy cianocsoporttal szubsztituált öttagú heterociklusos aromás csoport, amely egy szénatomon keresztül kapcsolódik az (I) általános képletű vegyület további részéhez;

   A jelentése >N(X) vagy >CH[-(CH₂)_m-NXY] általános képletű csoport;

   U jelentése iminocsoport, oxigénatom vagy metiléncsoport;

   V jelentése -(CH₂)_a- általános képletű csoport;

   W jelentése - (CH₂)_b- általános képletű csoport;

   a és b értéke egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy a és b összege 1, 2 vagy 3;

   X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH₂)_n-Q általános képletű csoport, vagy

   -NXY jelentése piperidino-, pirrolidino-, morfolino- vagy tetrahidroizokinolil-csoportot jelent;

   Q jelentése adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkilcsoporttal·, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-6 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal, halogénatommal, nitroés/vagy cianocsoporttal szubsztituált bifenilil- vagy fe-

   nilcsoport; m értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5; n értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy a fentiekben meghatározott U-V-A-W lánc telítetlen lehet, vagy a fentiekben meghatározott U-V-A-W lánc az egyik szénato- mon -(CH₂)_m-NXY általános képletű csoporttal szubsztituált

   -NH-CH₂-CH₂-0- képletű csoportot jelenthet, ahol az általános képletben X és Y jelentése, valamint m értéke a fentiekben meghatározott — és gyógyszerészetileg elfogadható sói és enantiomerei.
2. 2. Egy (IA) általános képlettel ábrázolt, 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — amelynek képletében

   T jelentése -(CH₂)_m-NXY általános képletű csoporttal szubsztituált 3-5 szénatomos, telített vagy telítetlen alkilénlánc; -(CH₂)_m-NXY általános képletű csoporttal szubsztituált -0-(CH₂)₂-NH- képletű csoport; vagy -U-(CH₂)_a-N(X)-(CH₂)_báltalános képletű csoport;

   X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH₂)_n-Q általános képletű csoport, vagy

   -NXY jelentése piperidino-, pirrolidino-, morfolino- vagy tetrahidroizokinolil-csopor;

   Q jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal,

   1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, nitro- vagy cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; és • · · ·

   - 70 U és D jelentése, valamint m, n, a és b értéke a fentiekben meghatározott ;

   azzal a megkötéssel, hogy ha T jelentése -U-(CH₂)_a~N(X)-(CH₂)_b~ általános képletű csoport, és X jelentése -(CH₂)_n-Q általános képletű csoport, akkor n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5 — és gyógyszerészetileg elfogadható sói és enantiomerei.
3. 3. Egy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben

   T jelentése -(CH₂)_m-NXY általános képletű csoporttal szubsztituált 3-5 szénatomos, telített vagy telítetlen alkilénlánc; vagy -(CH₂)_m-NXY általános képletű csoporttal szubsztituált -0-(CH₂)₂-NH- képletű csoport; és

   X és Y jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH₂)_n-Q általános képletű csoport .
4. 4. Egy 2. vagy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben T jelentése -(CH₂)_m-NXY általános képletű csoporttal szubsztituált 3-5 szénatomos, telített vagy telítetlen alkilénlánc.
5. 5. Egy, az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben m értéke 0 vagy 1.
6. 6. Egy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben

   T -U- (CH₂)_a-N(X)-(CH₂) _b- általános képletű csoport, és X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

   -(CH₂)_n ^_Q általános képletű csoport.
7. 7. Egy 2. vagy 6. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   - 71 T -U-(CH₂)_a~N(X)-(CH₂)_b- általános képletű csoport, és U jelentése metiléncsoport.
8. 8. Egy 2., 6. vagy 7. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   T -U-(CH₂)_a~N(X)-(CH₂)_b- általános képletű csoport, és a és b összege 1 vagy 2.
9. 9. Egy, az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben n értéke 0, 1 vagy 2; és

   X és/vagy Y jelentése -(CH₂)_n-Q általános képletű csoport.
10. 10. Egy, az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben

    X és/vagy Y jelentése -(CH₂)_n-Q általános képletű csoport; és Q jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport.
11. 11. Egy, az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben D jelentése az oxigén-, nitrogén- és kénatom közül kiválasztott egyetlen heteroatomot tartalmazó, adott esetben az egyik szénatomon halogénatommal szubsztituált öttagú heterociklusos aromás csoport.
12. 12. Egy 11. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben D jelentése tienil-, furil- vagy pirrolil-csoport.
13. 13. Egy 12. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben D jelentése 2-tienilcsoport.
14. 14. Egy (I) általános képletű vegyület az ·[ 2-(benzil-amino)-5-indanil] -2-tiofénkarboxamidin;

    -72 //-[ 2-(benzil-amino)-1,2, 3,4-tetrahidro-7-naftil] -2-tiofénkarboxamidin;

    W¹-(2-amino-l,2,3,4-tetrahidro-7-naftil] -2-tiofénkarboxamidin;

    N¹-(1-amino-l,2,3,4-tetrahidro-7-naftil] -2-tiofénkarboxamidin;

    N¹-(2-amino)-5-indanil)-2-tiofénkarboxamidin;

    2\É-[ 2-(N'-benzil-N'-metil-amino) -5-indanil] -2-tiofénkarboxamidin;

    N¹-(1-amino)-6-indanil)-2-tiofénkarboxamidin;

    2\?·-[ 1-(benzil-amino)-6-indanil] -2-tiofénkarboxamidin;

    ?/-{ 2-[ (3-klór-benzil)-amino] -5-indanil} -2-tiofénkarboxamidin;

    ?/-{ 2-[ (2-metil-benzil)-amino] -5-indanil} -2-tiofénkarboxa midin;

    ?/-{ 2-[ (3-metil-benzil)-amino] -5-indanil) -2-tiofénkarboxa midin;

    í/-{ 2-[ (4-metil-benzil)-amino] -5-indanil) -2-tiofénkarboxa midin;

    7?-[ í?-{

    2-(etil-amino)-5-indanil] -2-tiofénkarboxamidin;

    2-[ (4-fenil-benzil)-amino] -5-indanil} -2-tiofénkarboxa midin;

    (4-hexil-benzil)-amino] -5-indanil} -2-tiofénkarboxa midin;

    //*-{ 2-[ (3-bróm-benzil) -amino] -5-indanil} -2-tiofénkarboxamidin;

    ?/-{ 2-[ (3-klór-benzil) -amino] -1,2, 3, 4-tetrahidro-7-naf• ·

    - 73 til} -2-tiofénkarboxamidin;

    2-(N-benzil-N-metil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-7-naftil] -2-tiofénkarboxamidin;

    //-[ 1-(benzil-amino)-1,2, 3, 4-tetrahidro-7-naftil] -2-tiofénkarboxamidin ;

    Δ?·-[ 1-(benzil-amino)-5-indanil] -2-tiofénkarboxamidin;

    Ν¹-! 1-(benzil-amino)-1,2,3, 4-tetrahidro-6-naftil] -2-tiofénkarboxamidin;

    ν'ή 2-(benzil-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-7-naftil] -2-furánkarboxamidin;

    N¹-(2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il)-2-tiofénkarboxamidin;

    N¹- (1,2,3,4-tetrahidro-7-izokinolil)-2-tiofénkarboxamidin; N¹-(2-benzil-l,2,3,4-tetrahidro-7-izokinolil)-2-tiofénkarboxamidin;

    N¹-(1,2,3,4-tetrahidro-5-izokinolil)-2-tiofénkarboxamidin; N¹-(1,2,3,4-tetrahidro-6-izokinolil)-2-tiofénkarboxamidin;

    és (7-izokinolil)-2-tiofénkarboxamidin közül vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy enantiomere.
15. 15. Egy, az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként történő felhasználásra.
16. 16. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyszerészetileg elfogadható hígítóval vagy hordozóval összekeverve egy, az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
17. 17. Egy, az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyü-

    -Ί4 let felhasználása olyan betegségek és állapotok kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, amely betegségekben vagy állapotokban a nitrogén (II)-oxid. szintézise vagy túlzott szintézise szerepet játszik.
18. 18. Egy, az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása neurodegeneratív rendellenességek, migrén kezelésére vagy megelőzésére, illetve opiátokkal és diazepinekkel szembeni tolerancia megelőzésére és megszüntetésére vagy kábítószer-függőség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
19. 19. Eljárás olyan betegség vagy állapot kezelésére, amelynek kialakulásában a nitrogén(II)-oxid szintézise vagy túlzott szintézise közrejátszik, azzal jellemezve, hogy egy ilyen betegségben vagy állapottól szenvedő, illetve egy ilyen betegségre vagy állapotra hajlamos személynek egy, az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be.
20. 20. Eljárás neurodegeneratív rendellenességek vagy migrén kezelésére vagy megelőzésére, illetve opiátokkal és diazepinekkel szembeni tolerancia megelőzésére és megszüntetésére vagy kábítószer-függőség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen betegségben vagy állapottól szenvedő, illetve egy ilyen betegségre vagy állapotra hajlamos személynek egy, az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának gyógyászatilag hatásos mennyiségét adjuk be.

    • «

    - 75 21. Eljárás egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (I) általános képletű vegyület előállítása esetén egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet — amelynek képletében U, V, A és W jelentése az 1. igénypontban meghatározott — egy (III) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében D jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és L kilépő csoportot jelent — reagáltatunk;

    (b) egy (I) általános képletű vegyület előállítása esetén egy megfelelő (IV) általános képletű vegyületet — amelynek képletében U, V, A és W jelentése az 1. igénypontban meghatározott, és HA egy savat jelent — egy (V) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében D jelentése az 1. igénypontban meghatározott — reagáltatunk;

    (c) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén — amelynek képletében A jelentése >N(X) általános képletű csoport, és X jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH₂)_n-Q általános képletű csoport — egy olyan (I) általános képletű vegyületet — amelynek képletében X jelentése hidrogénatom — egy (VI) általános képletű ve9 gyülettel — amelynek kepleteben R jelentese 1-6 szenatomos alkilcsoport vagy -(CH₂)_n-Q általános képletű csoport, és L egy kilépő csoportot jelent — reagáltatunk;

    (d) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén — amelynek képletében A jelentése >CH[(CH₂)_m-NXY] általános képletű csoport, ahol X és Y legalább egyikének jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -(CH₂)_n-Q álta• ·

    - 76 lános képletű csoport — egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet — amelyben X és Y egyikének vagy mindegyikének jelentése hidrogénatom — egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk;

    (e) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén — amelynek képletében A jelentése >CH[(CH₂)_m-NXY] általános képletű csoport, ahol m értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5 — egy megfelelő (VII) általános képletű vegyületet — amelynek képletében U, V, W, X, Y és D jelentése az 1. igénypontban meghatározott — redukálunk;

    (f) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén — amelynek képletében A jelentése >CH[(CH₂)_m-NXY] általános képletű csoport, ahol X és Y mindegyikének jelentése hidrogénatom — egy megfelelő (VIII) általános képletű vegyületet — amelynek képletében υ, V, W és D jelentése, valamint m értéke az 1. igénypontban meghatározott — redukálunk;

    (g) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén — amelynek képletében A jelentése >CH[(CH₂)_m-NXY] általános képletű csoport, ahol X jelentése hidrogénatom, és m értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5 — egy megfelelő (IX) általános képletű vegyületet — amelynek képletében U, V, W, Y és D jelentése az 1. igénypontban meghatározott — redukálunk;

    (h) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén — amelynek képletében A jelentése >CH[(CH₂)_m-NXY] általános képletű csoport, ahol X és Y egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése -(CH₂)_n-Q általános «··

    - 77 ι * képletű csoport, amelyben n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 — egy megfelelő (X) általános képletű vegyületet — amelynek képletében U, V, W és D jelentése, valamint m értéke az 1. igénypontban meghatározott — redukálunk;

    (i) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén — amelynek képletében A jelentése >CH[(CH₂)_m-NXY] általános képletű csoport, ahol X és Y egyikének jelentése hidrogénatom, és a másik jelentése -(CH₂)_n-Q általános képletű csoport, amelyben n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 — egy (XI) általános képletű vegyületet — amelynek képletében U, V, W és D jelentése, valamint m értéke az 1. igénypontban meghatározott — redukálunk; vagy (j) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása esetén — amelynek képletében A jelentése >CH(NXY) általános képletű csoport, ahol X jelentése hidrogénatom — egy megfelelő (XII) általános képletű vegyületet — amelynek képletében U, V, W, Y és D jelentése az 1. igénypontban meghatározott — redukálunk;

    és kívánt vagy szükséges esetben az így nyert (I) általános képletű vegyületet vagy más sóját átalakítjuk egy gyógyszerészetileg elfogadható sójává vagy fordítva.