MX2011011517A - Composiciones farmaceuticas que comprenden epa y un agente cardiovascular y metodos para utilizar el mismo. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas que comprenden epa y un agente cardiovascular y metodos para utilizar el mismo.

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epa
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Mehar Manku
Jonathan Rowe
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Amarin Corp Plc
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Abstract

La presente invención se refiere a, entre otras cosas, a composiciones farmacéuticas que comprenden EPA y uno o más agentes cardiovasculares, y a métodos terapéuticos para el tratamiento de diversas enfermedades y padecimientos utilizando los mismos.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN EPA Y UN AGENTE CARDIOVASCULAR Y MÉTODOS PARA UTILIZAR EL MISMO Campo de la Invención Las enfermedades cardiovasculares son una de las causas principales de muerte en los Estados Unidos de América y la mayoría de los países Europeos. Se estima que más de 70 millones de personas únicamente en los Estados Unidos de América, padecen de una enfermedad cardiovascular o padecimiento incluyendo sin limitación alta presión sanguínea, enfermedad cardiaca, dislipidemia, insuficiencia cardiaca congestiva y ataque al corazón.
Breve Descripción de la Invención En una modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA y opcionalmente uno o más agentes cardiovasculares adicionales. En otra modalidad, el EPA comprende éster etílico de ácido eicosapentanóico. En otra modalidad, la composición no contiene substancialmente cantidad de ácido docosahexanóico o derivados del mismo (por ejemplo, etilo-DHA), si existe alguno.
En otras modalidades, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento y/o prevención de un padecimiento con relación cardiovascular que comprende la administración a un sujeto en necesidad de la misma una composición farmacéutica o composición(es) que comprende EPA y opcionalmente uno o más agentes cardiovasculares adicionales.
En cualquiera de las modalidades anteriores, el EPA y los agentes cardiovasculares adicionales pueden ser co-formulados como una unidad de dosificación única o pueden ser formulados como dos o una pluralidad de unidades de dosificación para la administración coordinada, combinación o concomitante.
Estas y otras modalidades de la presente invención se describirán más adelante con detalle adicional.
Breve Descripción de los Dibujos La figura 1, muestra los efectos de EPA, DHA y el tratamiento de combinación en peroxidación de lípidos en membrana a una proporción de colesterol a fosfolípidos de 1.0.
La figura 2, muestra los efectos de EPA, DHA y el tratamiento de combinación en peroxidación de lípidos en membrana a una proporción de colesterol a fosfolípidos de 0.5.
La figura 3, muestra los efectos dependientes del colesterol de EPA, DHA y el tratamiento de combinación en la peroxidación de lípidos de membrana.
La figura 4, muestra EPA, DHA o EPA/DHA con atorvastati na (proporción molar de 10:1) en los niveles de peróxido de lípido en membrana enriquecida con colesterol (proporción 1:1 de colesterol a fosfolípidos).
Descripción Detallada de la Invención Aunque la presente invención tiene la capacidad de ser representada en varias formas, la descripción que se encuentra a continuación de varias modalidades se realiza bajo la comprensión de que la presente descripción será considerada como un ejemplo de la presente invención, y no pretende limitar la presente invención a las modalidades específicas ilustradas. Se proporcionan encabezados únicamente por conveniencia y no se interpretarán para limitar la presente invención en forma alguna. Las modalidades ilustradas bajo el encabezado pueden combinarse con las modalidades ilustradas bajo cualquier otro encabezado.
El uso de valores numéricos en varios de los valores cuantitativos especificados en la presente solicitud, a menos que sean indicados de manera expresa de otra manera, son establecidos como aproximaciones, como si fueran los valores mínimo y máximo dentro de los rangos establecidos, en donde ambos son precedidos por la palabra "aproximadamente". De esta manera, las variaciones pequeñas del valor establecido pueden utilizarse para lograr substancialmente los mismos resultados que el valor establecido. También, la descripción de rangos pretende ser un rango continuo, que incluye a todos los valores entre los valores mínimos y máximos definidos, así como también cualesquiera rangos que pueden formarse mediante dichos valores. También en la presente se describen todas y cada una de las proporciones (y rangos de cualquiera de dichas proporciones) que pueden formarse dividiendo un valor numérico citado en cualquier otro valor numérico citado. Por consiguiente, aquellos expertos en la materia apreciarán que muchas de dichas proporciones, rangos, y rangos de proporciones pueden ser derivados en forma sin ambigüedades de los valores numéricos presentados en la presente descripción y en todos los casos dichas proporciones, rangos, y rangos de proporciones representan diversas modalidades de la presente invención. Ácido eicosapentanóico En una modalidad, las composiciones de la presente invención comprenden EPA como un ingrediente activo. El término "EPA" como se utiliza en la presente descripción se refiere a ácido eicosapentanóico (por ejemplo, ácido eicosa-5,8, 11 , 14, 17-pentanóico) y/o a éster farmacéuticamente aceptable, derivado, conjugado o sal del mismo, o mezclas de cualquiera de los anteriores. El término "farmacéuticamente aceptable" en el contexto presente significa que la sustancia en cuestión no produce una toxicidad inaceptable para el sujeto o interacción con otros componentes de la composición.
En una modalidad, el EPA comprende todo el ácido-cis eicosa-5, 8, 11 , 14, 17-pentanóico. En otra modalidad, el EPA tiene la forma de un éster de ácido eicosapentanóico (también denominado en la presente descripción como E-EPA o etilo- EPA). En otra modalidad, el EPA comprende a C1-C2 de éster alquilo de EPA. En otra modalidad, el EPA comprende, éster metilo de ácido eicosapentanóico, éster propilo de ácido eicosapentanóico, o éster butílico de ácido eicosapentanóico. En todavía otra modalidad, el EPA comprende todo-cis de éster etilo de ácido eicosa-5,8, 11, 14, 17-pentanóico.
En otra modalidad, el EPA comprende EPA litio, mono, di-o triglicerido de EPA o cualquier otro éster o sal de EPA, o la forma libre de ácido de EPA. El EPA también puede estar en la forma de un derivado 2-sustituido u otro derivado, el cual disminuye su índice de oxidación, aunque no cambia de otra forma su acción biológica hasta cualquier grado sustancial.
En una modalidad, el EPA presente en una composición de la presente invención comprende EPA ultra-puro. El término "ultra-puro" como se utiliza en la presente descripción con respecto al EPA se refiere a una composición que comprende por lo menos el 96% por peso de EPA (como es definido y ejemplificado en la presente descripción el término "EPA"). El EPA ultra-puro puede comprender incluso un EPA de pureza superior, por ejemplo, por lo menos del 97% por peso de EPA o por lo menos del 98% por peso de EPA, en donde el EPA es cualquier forma de EPA que se establece en la presente descripción. El EPA ultra-puro puede ser definido adicionalmente (por ejemplo, perfil de impureza) mediante cualquier descripción de EPA provista en la presente descripción.
En otra modalidad, el EPA comprende un conjugado de EPA-Ácido graso en donde el EPA es conjugado con otra molécula de EPA o con otro ácido graso. En una modalidad, el conjugado de EPA-Ácido graso comprende un diéster formado entre EPA y EPA o entre EPA un segundo ácido graso como se muestra en las estructuras (I) y (II). En una modalidad, R1 es un grupo acilo de ácido graso derivado de EPA y R2 es seleccionado de H, un acilo de ácido graso de 12 a 30 átomos de carbono con dos o más de enlaces dobles de cis o trans y grupos de alcohol graso de 12 a 30 átomos de carbono, los mismos o diferentes que R1. R1 y R2, ambos pueden derivarse de EPA (EPA-EPA) o uno puede derivarse de EPA y el segundo de un ácido graso diferente (EPA-Ácido graso), por ejemplo, ácido gamma-linolénico, ácido dihomo-gammalinolénico, ácido araquidónico, ácido adrénico, ácido estearidónico, ácido docosapentanóico n-3, etc.). R3, es generalmente ya sea, hidrógeno, completamente hidrocarburo, o contiene heteroátomos, y en una modalidad es un grupo alquilo Ci-C4- (I).
La síntesis de un conjugado de diéster puede lograrse de acuerdo con los métodos bien conocidos en la materia, incluyendo, por ejemplo, el uso de metales, metal-cloruros, o ácidos orgánicos como catalizadores; utilizando cloruros de ácido graso tales como EPA-cloruro, cloruro de ácido ?-linolénico (G LA-cloruro) , cloruro de ácido dihomo-Y-linolénico (DGLA-cloruro), cloruro de ácido linoléico (LA-cloruro), cloruro de ácido araquidónico (AA-cloruro), conjugado de cloruro de ácido linoléico (cLA-cloruro), ALA-cloruro, STA-cloruro, ETA-cloruro, DPA-cloruro, etc.; y el uso de enzimas inmovilizadas como catalizadores.
En otra modalidad, una composición de la presente invención incluye una mezcla de EPA-diésteres de ácido graso. En una modalidad relacionada, las composiciones de la presente invención incluyen menos que el 20% de conjugado de EPA-DHA, menos que el 15% de conjugado de EPA-DHA, menos que el 10% de conjugado de EPA-DHA, menos que el 9% de conjugado de EPA-DHA, menos que el 8% de conjugado EPA-DHA, menos que el 7% de conjugado de EPA-DHA, menos que el 6% de conjugado de EPA-DHA, menos que el 5% de conjugado EPA-DHA, menos que el 4% de conjugado de EPA- DHA, menos que el 3% de conjugado de EPA-DHA, menos que el 2% de conjugado de EPA-DHA, menos que el 1% de conjugado de EPA-DHA, menos que el 0.5% de conjugado de EPA-DHA, o menos que el 0.1% de conjugado de EPA-DHA, por peso.
En otra modalidad, una composición de la presente invención incluye por lo menos el 96% de conjugado de EPA-Ácido graso (por ejemplo, EPA-EPA), por lo menos el 97% de conjugado de EPA-Ácido graso, por lo menos el 98% de conjugado de EPA-Ácido graso, o por lo menos el 99% de conjugado de EPA-Ácido graso. En otra modalidad, una composición de la presente invención contiene no más del 10%, no más del 9%, no más del 8%, no más del 7%, no más del 6%, no más del 5%, no más del 4%, no más del 3%, no más del 2%, no más del 1%, o no más del 0.6%, no más del 0.5%, no más del 0.4%, no más del 0.3%, no más del 0.2, o no más del 0.1% de cualquier conjugado de EPA-Ácido graso diferente de diéster de EPA-EPA.
En otra modalidad, el EPA está presente en una composición de la presente invención en una cantidad desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 5000 mg, desde aproximadamente 75 mg hasta aproximadamente 2500 mg, o desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg, aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg, aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg, aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg, aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg, aproximadamente 2475 mg, o aproximadamente 2500 mg.
En una modalidad, una composición de la presente invención contiene no más de aproximadamente el 10%, no más de aproximadamente 9%, no más de aproximadamente 8%, no más de aproximadamente 7%, no más de aproximadamente 6%, no más de aproximadamente 5%, no más de aproximadamente 4%, no más de aproximadamente 3%, no más de aproximadamente 2%, no más de aproximadamente 1%, o no más de aproximadamente 0.5%, por peso del total de ácido grasos, ácido docosahexanóico o derivados del mismo, tales como etilo-DHA (EDHA), si existe alguno. En otra modalidad, una composición de la presente invención substancialmente no contiene ácido docosahexanóico o derivados del mismo tales como E-DHA. En todavía otra modalidad, una composición de la presente invención no contiene ácido docosahexanóico o E-DHA.
En otra modalidad, el EPA representa por lo menos aproximadamente el 60%, por lo menos aproximadamente el 70%, por lo menos aproximadamente el 80%, por lo menos aproximadamente el 90%, por lo menos aproximadamente el 95%, por lo menos aproximadamente el 97%, por lo menos aproximadamente el 98%, por lo menos aproximadamente el 99%, o el 100%, por peso, de todos los ácidos grasos presentes en una composición de la presente invención.
En otra modalidad, una composición de la presente invención contiene menos que el 30%, menos que el 20%, menos que el 10%, menos que el 9%, menos que el 8%, menos que el 7%, menos que el 6%, menos que el 5%, menos que el 4%, menos que el 3%, menos que el 2 % , menos que el 1 % , menos que el 0.5% o menos que el 0.25%, por peso de la composición total o por peso del contenido total de ácido graso, de cualquier otro ácido graso diferente de EPA, o derivados del mismo. Los ejemplos ilustrativos de un "ácido graso diferente de EPA" incluye ácido linolénico (LA) o derivados del mismo tales como ácido etilo-linolénico, ácido araquidónico (AA) o derivados del mismo tales como etilo-AA, ácido docosahexanói co (DHA) o derivados del mismo tales como etilo-DHA, ácido alfa-linolénico (ALA) o derivados del mismo tales como etilo-ALA, ácido estearidónico (STA) o derivados del mismo tales como etilo-SA, ácido eicosatrienóico (ETA) o derivados del mismo tales como etilo-ETA y/o docosapentanoico ácido (DPA) o derivados del mismo tales como etilo-DPA.
En otra modalidad, una composición de la presente invención tiene uno o más de las siguientes características: (a) éster etílico de ácido eicosapentanoico representa por lo menos el 96%, por lo menos el 97%, o por lo menos el 98%, por peso, de ácidos grasos totales presentes en la composición; (b) la composición contiene no más del 4%, no más del 3%, o no más del 2%, por peso, de ácidos grasos totales diferentes de éster etílico de ácido eicosapentanoico; (c) la composición contiene no más del 0.6%, 0.5%, o el 0.4% de cualquier ácido graso diferente del éster etílico de ácido eicosapentanoico; (d) la composición tiene un índice de refracción (20°C) desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2, desde aproximadamente 1.2 hasta aproximadamente 1.8 o desde aproximadamente 1.4 hasta aproximadamente 1.5; (e) la composición tiene una gravedad específica (20 °C) desde aproximadamente 0.8 hasta aproximadamente 1.0, desde aproximadamente 0.85 hasta aproximadamente 0.95 o desde aproximadamente 0.9 hasta aproximadamente 0.92; (f) la composición contiene no más de 20 ppm, 15 ppm o 10 ppm metales pesados, (g) la composición contiene no más de 5 ppm, 4 ppm, 3 ppm, o 2 ppm arsénico, y lo (h) la composición tiene un valor de peróxido no mayor que 5, 4, 3, ó 2 Meq/kg.
En otra modalidad, una composición útil de acuerdo con la presente invención comprende, consiste esencialmente de o consiste de por lo menos el 95% etilo eicosapentanoato (EPAE), desde aproximadamente el 0.2% hasta aproximadamente el 0.5% de etilo octadecatetranoato (ODTA-E), desde aproximadamente el 0.05% hasta aproximadamente el 0.25% de etilo nonaecapentanoato (NDPA-E), desde aproximadamente el 0.2% hasta aproximadamente el 0.45% de etilo araquidonato (AA-E), desde aproximadamente el 0.3% hasta aproximadamente el 0.5% de etilo eicosatetranoato (ETA-E), y desde aproximadamente el 0.05% hasta aproximadamente el 0.32% de etilo heneicosapentanoato (HPA-E), cada uno por peso de ácido grasos totales presentes en la composición. En otra modalidad, la composición está presente en una cubierta de cápsula. En todavía otra modalidad, la cubierta de cápsula contiene gelatina no modificada químicamente.
En otra modalidad, las composiciones útiles de acuerdo con la presente invención comprende, consiste esencialmente de, o consiste por lo menos del 95%, 96% o el 97%, de etilo eicosapentanoato, desde aproximadamente el 0.2% hasta aproximadamente el 0.5% de etilo octadecatetranoato, desde aproximadamente el 0.05% hasta aproximadamente el 0.25% de etilo nonaecapentanoato, desde aproximadamente el 0.2% hasta aproximadamente el 0.45% de etilo araquidonato, desde aproximadamente el 0.3% hasta aproximadamente el 0.5% de etilo eicosatetranoato, y desde aproximadamente el 0.05% hasta aproximadamente el 0.32% de etilo heneicosapentanoato, cada uno por peso de todos los ácidos grasos presentes en la composición. Opcionalmente, la composición contiene no más de aproximadamente el 0.06%, aproximadamente el 0.05%, o aproximadamente el 0.04%, por peso del total de ácidos grasos presentes, DHA o derivados del mismo tales como etilo-DHA. En una modalidad, la composición substancialmente no contiene o ninguna cantidad de DHA o derivados del mismo tales como etilo-DHA. La composición adicionalmente comprende opcionalmente uno o más antioxidantes (por ejemplo, tocoferol) en una cantidad de no más de aproximadamente el 0.5% o no más del 0.05%. En otra modalidad, la composición comprende aproximadamente desde el 0.05% hasta aproximadamente el 0.4%, por ejemplo, aproximadamente el 0.2% por peso de tocoferol. En otra modalidad, desde aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 1 g de la composición se proporciona en una cubierta de cápsula. En otra modalidad, la cubierta de cápsula contiene gelatina no modificada químicamente.
En otra modalidad, las composiciones útiles de acuerdo con la presente invención comprende, consiste de manera esencial de, o consiste de por lo menos el 96% de etilo eicosapentanoato, desde aproximadamente el 0.22% hasta aproximadamente el 0.4% de etilo octadecatetranoato, desde aproximadamente el 0.075% hasta aproximadamente el 0.20% de etilo nonaecapentanoato, desde aproximadamente el 0.25% hasta aproximadamente el 0.40% de etilo araquidonato, desde aproximadamente el 0.3% hasta aproximadamente el 0.4% de etilo eicosatetranoato y desde aproximadamente el 0.075% hasta aproximadamente el 0.25% de etilo heneicosapentanoato, cada uno por peso de ácidos grasos totales presentes en la composición. Opcionalmente, la composición contiene no más de aproximadamente el 0.06%, aproximadamente el 0.05%, o aproximadamente el 0.04%, por peso de ácidos grasos totales presentes, DHA o derivado del mismo tal como etilo-DHA. En una modalidad la composición no contiene substancialmente o ninguna cantidad de DHA o derivado del mismo tal como etilo-DHA. La composición adicionalmente comprende opcionalmente uno o más antioxidantes (por ejemplo, tocoferol) en una cantidad de no más de aproximadamente el 0.5% o no más del 0.05%. En otra modalidad, la composición comprende desde aproximadamente el 0.05% hasta aproximadamente el 0.4%, por ejemplo, aproximadamente el 0.2% por peso de tocoferol. En otra modalidad, la presente invención proporciona una forma de dosificación que comprende desde aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 1 g de la composición anterior en una cubierta de cápsula. En una modalidad, la forma de dosificación es una cápsula que contiene gel o líquido y es empacada en empaque blister desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 cápsulas por lámina.
En otra modalidad, las composiciones útiles de acuerdo con la presente invención comprende, consiste esencialmente de o consiste de por lo menos el 96%, 97% o 98%, por peso, de etilo eicosapentanoato, desde aproximadamente el 0.25% hasta aproximadamente el 0.38% por peso de etilo octadecatetranoato, desde aproximadamente el 0.10% hasta aproximadamente el 0.15% por peso de etilo nonaecapentanoato, desde aproximadamente el 0.25% hasta aproximadamente el 0.35% por peso de etilo araquidonato, desde aproximadamente el 0.31% hasta aproximadamente el 0.38% por peso de etilo eicosatetranoato , y desde aproximadamente el 0.08% hasta aproximadamente el 0.20% de etilo heneicosapentanoato, cada uno por peso de todos los ácidos grasos presentes en la composición. Opcionalmente, la composición contiene no más de aproximadamente el 0.06%, aproximadamente el 0.05%, o aproximadamente el 0.04%, por peso de todos los ácidos grasos presentes, DHA o derivados del mismo, tales como etilo-DHA. En una modalidad, la composición no contiene substancialmente o ninguna cantidad de DHA o derivados del mismo tales como etilo-DHA. La composición adicionalmente comprende opcionalmente uno o más antioxidantes (por ejemplo, tocoferol) en una cantidad de no más de aproximadamente el 0.5% o no más del 0.05%. En otra modalidad, la composición comprende desde aproximadamente el 0.05% hasta aproximadamente el 0.4%, por ejemplo, aproximadamente el 0.2% por peso de tocoferol. En otra modalidad, la presente invención proporciona una forma de dosificación que comprende desde aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 1 g de la composición anterior en una cubierta de cápsula. En otra modalidad, la cubierta de cápsula contiene gelatina no modificada químicamente.
Agentes cardiovasculares En una modalidad, una composición (o un régimen de co-administración) de la presente invención comprende uno o más agentes cardiovasculares adicionales. El uno o más agentes cardiovasculares adicionales pueden ser co-formulados con EPA o pueden ser co-administrados con EPA. Los términos intercambiables "agente cardiovascular" o "fármaco cardiovascular" en la presente descripción se refieren a un fármaco o agente que tiene la capacidad de dar tratamiento, evitar o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad o padecimiento cardiovascular, o un factor de riesgo o síntoma de la misma en un sujeto. Los agentes cardiovasculares en la presente descripción, pueden incluir, sin limitación, agentes para modulación de colesterol y triglicéridos, agentes para el tratamiento de la enfermedad de arteria coronaria, agentes para el tratamiento de hipertensión o hipertensión de arteria pulmonar, agentes para el tratamiento de fibrilación arterial o arritmia, agentes para el tratamiento de ataque al corazón, agentes para el tratamiento de isquemia del miocardio y/o agentes para el tratamiento de trombosis.
Los ejemplos no limitantes de las clases a partir de la cuales pueden seleccionarse los agentes cardiovasculares adecuados para utilizarse de acuerdo con la presente invención, incluyen: Acilo-coenzima A: inhibidores de aciltransferasa de colesterol (ACAT) incluyendo los inhibidores selectivos de ACAT -1, ACAT-2 así como también los inhibidores duales de ACAT-I y ACAT-2, fármacos bloqueadores alfa-adrenérgicos (alfa-bloqueadores) , bloqueadores alfa/beta, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (ACE), antagonistas de aldosterona, antagonistas de receptor de angiotensina II, antiarrítmicos, anticoagulantes, agentes anti plaquetas, miméticos de apolipoproteína A-l (apoA-1), bloqueadores beta, secuestradores de ácido biliar, bloqueadores de canal de calcio, inhibidores de proteína de transferencia de éster colesterilo ApoB (CETP), inhibidores de absorción de colesterol, diuréticos, agentes para dislipidemia, antagonistas de receptor de endotelina, fibratos, inhibidores de reductasa de 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (H MG-CoA) , activadores de LCAT, inductores de receptor de LDL, inhibidores de lipasa, inhibidores de fosfolipasa asociada con lipoproteína A2 (Lp-PLA2), inhibidores de proteína de transferencia de triglicérido microsomal (MTP), inhibidores de agregado de plaquetas, agonistas PP AR y activadores, incluyendo agonistas PPARy, agonistas PPARa y agonistas PPAR dual a/? agonistas, anti sentido PCSK9 o RNAi, inhibidores de epoxidasa escualeno, inhibidores de sintetasa de escualeno, trombolíticos, y activadores de receptor beta tiroideo.
Inhibidores ACAT La transferasa de acilo-CoA acilo colesterilo ("ACAT") es una enzima de aciltransferasa. En la biosíntesis de ácido biliar, ACAT cataliza la formación intracelular de ésteres de colesterol a partir del colesterol. El ACA T promueve la acumulación de ésteres de colesterol en los tejidos vasculares. Los agentes que inhiben el ACAT, por consiguiente, son útiles en la prevención o tratamiento de la arterioesclerosis. Los ejemplos no limitantes de inhibidores ACAT adecuados incluyen C I - 1011 (Avasimibe, Pfizer), CS-505 (sulfato de pactimibe, Sankyo Pharma), o combinaciones de los mismos. más Inhibidores ACAT, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 266 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 324 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg.
Inhibidores de ACE La enzima de conversión de angiotensina I ("ACE") convierte angiotensina I en angiotensina II e inhibe la bradiquinina. Debido a los niveles incrementados de angiotensina II y los niveles disminuidos de bradiquinina, ambos promueven una variedad de enfermedades cardiovasculares y padecimientos, los agentes que inhiben el ACE son útiles en la prevención o tratamiento de enfermedades con relación cardiovascular, tales como hipertensión, insuficiencia cardiaca, neuropatía diabética, y diabetes tipo 2. Los ejemplos no limitantes de inhibidores ACE adecuados incluyen captopril, enalapril, enaliprilat, trandolapril, moexipril, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazepril, fosinopril, o combinaciones de los mismos.
Uno o más inhibidores ACE, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 50 mg, por ejemplo, aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0.75 mg aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1.25 mg aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2.5 mg aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg aproximadamente 7 mg, aproximadamente 7.5 mg aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg aproximadamente 12 mg, aproximadamente 13 mg aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg aproximadamente 16 mg, aproximadamente 17 mg aproximadamente 18 mg, aproximadamente 19 mg aproximadamente 20 mg, aproximadamente 21 mg aproximadamente 22 mg, aproximadamente 23 mg aproximadamente 24 mg, aproximadamente 25 mg aproximadamente 26 mg, aproximadamente 27 mg aproximadamente 28 mg, aproximadamente 29 mg aproximadamente 30 mg, aproximadamente 31 mg aproximadamente 32 mg, aproximadamente 33 mg aproximadamente 34 mg, aproximadamente 35 mg aproximadamente 36 mg, aproximadamente 37 mg aproximadamente 38 mg, aproximadamente 39 mg aproximadamente 40 mg, aproximadamente 41 mg aproximadamente 42 mg, aproximadamente 43 mg aproximadamente 44 mg, aproximadamente 45 mg aproximadamente 46 mg, aproximadamente 47 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 49 mg, o aproximadamente 50 mg.
Antagonistas de aldosterona La aldosterona es una hormona de esteroides que contribuye a la hipertensión inhibiendo la función del hígado. Los agentes que compiten con la aldosterona para los receptores mineralo-corticoides, por consiguiente, son útiles en la prevención o tratamiento de la hipertensión. Los ejemplos no limitantes de agentes de aldosterona adecuados incluyen eplerenona y aldactona, o combinaciones de los mismos.
Los antagonistas de aldosterona, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 100 mg, por ejemplo, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95, o aproximadamente 100 mg.
Bloqueadores Alfa Los bloqueadores alfa, también denominados antagonistas alfa adrenérgicos, compiten con el enlace de adrenalina en los a-adrenoreceptores. El enlace de la adrenalina en dichos receptores conduce a la vasoconstricción y, por consiguiente, a la hipertensión. Los agentes que compiten con la adrenalina o bloquean los a-adrenoreceptores, por consiguiente, son útiles en la prevención o tratamiento de la hipertensión. Los ejemplos no limitantes de bloqueadores alfa adecuados incluyen doxazosin, metilodopa, clonidina, prazosin, terazosin, o combinaciones de los mismos.
Los bloqueadores alfa, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 0.02 mg hasta aproximadamente 0.5 mg, por ejemplo, aproximadamente 0. 02 mg, aproximadamente 0. 03 mg, aproximadamente 0. 04 mg, aproximadamente 0. 05 mg, aproximadamente 0. 06 mg, aproximadamente 0. 07 mg, aproximadamente 0. 08 mg, aproximadamente 0. 09 mg, aproximadamente 0 .1 mg, aproximadamente 0 .2 mg, aproximadamente 2 .5 mg, aproximadamente 0 .3 mg, aproximadamente 3 .5 mg, aproximadamente 0 .4 mg, aproximadamente 4.5 mg, o aproximadamente 0.5 mg; en una cantidad desde aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 15 mg, por ejemplo, aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0.75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 14 mg, o aproximadamente 15 mg; o en una cantidad desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 500 mg, por ejemplo, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, o aproximadamente 500 mg.
Bloqueadores alfa/beta Uno o más bloqueadores alfa/beta, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, por ejemplo, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3.125 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 6.25 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 19 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 21 mg, aproximadamente 22 mg, aproximadamente 23 mg, aproximadamente 24, 0 aproximadamente 25 mg. Un ejemplo no limitante de un bloqueador alfa/beta es carvedilol.
Angiotensina II receptor antagonistas Los antagonistas de receptor de angiotensina II denominado bloqueador de receptor de angiotensina, ARBs, ???- antagonistas de receptor, o sartanos, son útiles para el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, y otras diversas enfermedades y padecimientos. Los ejemplos no limitantes de antagonistas de receptor de angiotensina II incluyen candesartan, irbesartan, olmesartan, losarían, valsartan, telmisartan, eprosartan, o combinaciones de los mismos.
Uno o más antagonistas de receptor de angiotensina II, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modali ¡dades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, por ejemplo, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 28 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 32 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg ; en una cantidad de aproximadamente 40 mg hasta aproximadamente 320 mg, por ejemplo, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 300 mg , aproximadamente 320 mg; en una cantidad desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 800 mg, por ejemplo aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, o aproximadamente 800 mg.
Agentes Anti-arrítmicos Los fármacos anti-arrítmicos actúan para corregir un latido del corazón irregular y/o hacer más lento un corazón que está latiendo demasiado rápidamente. Los ejemplos no limitantes de agentes anti-arrítmicos adecuados incluyen adenosina, amiodarone, digoxin, disopiramida, flecainida, lidocaína, mexiletina, procainamida, gluconato de quinidina, clorhidrato de propafenona, tocainida, o combinaciones de los mismos.
Uno o más anti-arrítmicos, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1200 mg, o aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 1000 mg, por ejemplo aproximadamente 0.1 mg, aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente : 0.75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 266 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 324 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, o aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, o aproximadamente 1500 mg.
En otra modalidad, uno o más anti-arrítmicos pueden estar presentes en una cantidad desde aproximadamente 1 mg por mL hasta aproximadamente 500 mg por mL, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg por mL, aproximadamente 2 mg por mL, aproximadamente 3 mg por mL, aproximadamente 4 mg por mL, aproximadamente 5 mg por mL, aproximadamente 6 mg por mL, aproximadamente 10 mg por mL, aproximadamente 25 mg por mL, aproximadamente 50 mg por mL, aproximadamente 75 mg por mL, aproximadamente 80 mg por mL, aproximadamente 100 mg por mL, aproximadamente 125 mg por mL, aproximadamente 150 mg por mL, aproximadamente 175 mg por mL, aproximadamente 200 mg por mL, aproximadamente 225 mg por mL, aproximadamente 250 mg por mL, aproximadamente 275 mg por mL, aproximadamente 300 mg por mL, aproximadamente 325 mg por mL, aproximadamente 350 mg por mL, aproximadamente 375 mg por mL, aproximadamente 400 mg por mL, aproximadamente 425 mg por mL, aproximadamente 450 mg por mL, aproximadamente 475 mg por mL, o aproximadamente 500 mg por m L.
En otra modalidad, un anti-arrítmico está presente en una cantidad desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 5%, por ejemplo, aproximadamente 0.01%, aproximadamente 0.02%, aproximadamente 0. .03%, aproximadamente 0.04% aproximadamente 0.05%, aproximadamente 0.06% aproximadamente 0.07%, aproximadamente 0.08% aproximadamente 0.09%, aproximadamente 0.1 % aproximadamente 0.2%, aproximadamente 0.3% aproximadamente 0.4%, aproximadamente 0.5% aproximadamente 0.6%, aproximadamente 0.7% aproximadamente 0.8%, aproximadamente 0.9% aproximadamente 1%, aproximadamente 1.1% aproximadamente 1.2%, aproximadamente 1.3% aproximadamente 1.4%, aproximadamente 1.5%, aproximadamente 1.6%, aproximadamente 1.7%, aproximadamente 1.8%, aproximadamente 1.9%, aproximadamente 2%, aproximadamente 2.1%, aproximadamente 2.2%, aproximadamente 2.3%, aproximadamente 2.4%, aproximadamente 2.5%, aproximadamente 2.6%, aproximadamente 2.7%, aproximadamente 2.8%, aproximadamente 2.9%, aproximadamente 3%, aproximadamente 3.1 %, aproximadamente 3.2%, aproximadamente 3.3%, aproximadamente 3.4%, aproximadamente 3.5%, aproximadamente 3.6%, aproximadamente 3.7%, aproximadamente 3.8%, aproximadamente 3.9%, aproximadamente 4%, aproximadamente 4.1%, aproximadamente 4.2%, aproximadamente 4.3%, aproximadamente 4.4%, aproximadamente 4.5%, aproximadamente 4.6%, aproximadamente 4.7%, aproximadamente 4.8%, aproximadamente 4. .9%, o aproximadamente 5% por peso de total de la composición.
Agentes anti plaquetas Los agentes anti plaquetas inhiben el agregado de plaquetas y, por consiguiente, combaten el desarrollo de trombos. Los ejemplos no limitantes de agentes anti plaquetas incluyen adeparina, aspirina, clopidogrel, danaparoid, deltaparina, denaparoid, ticlopidina, cilostazol, abciximab, eptif ¡batida, tirofiban, defibrotida, enoxaparina, dipiridamole, tinzaparina, o combinaciones de los mismos.
Uno o más agentes anti plaquetas, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 100 mg, por ejemplo, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12.5 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, 0 aproximadamente 100 mg; en una cantidad desde aproximadamente 50 mg hasta . aproximadamente 300 mg, por ejemplo aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, 0 aproximadamente 300 mg.
En otra modalidad, uno o más agentes anti plaquetas están presentes en una cantidad desde aproximadamente 25 pg por mL hasta aproximadamente 50 pg por ml_, por ejemplo, aproximadamente 25 pg por mL, aproximadamente 30 pg por mL, aproximadamente 35 pg por mL, aproximadamente 40 pg por mL, aproximadamente 45 pg por mL, o aproximadamente 50 pg por mL; o en una cantidad desde aproximadamente 1 mg por mL hasta aproximadamente 2 mg por mL, por ejemplo, aproximadamente 1 mg por mL, aproximadamente 1.25 mg por mL, aproximadamente 1.50 mg por mL, aproximadamente 1.75, o aproximadamente 2 mg por mL.
Miméticos apoA-1 La apolipoproteína A-l ("apoA-1") es la proteína primaria componente del colesterol HDL de suero. Los ejemplos no limitantes de miméticos apoA-1 incluyen ETC-2 6, ETC-588-liposoma, ETC-642, apoA-1 trimérico, CSL-II1 , APPOI8, D-4F inverso, o combinaciones de los mismos Uno o más miméticos apoA-1 , si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 1500 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1200 mg, o desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 0.1 mg, aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0. mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 266 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 324 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg , o aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, o aproximadamente 1500 mg.
Bloqueadores beta Los bloqueadores beta, bloquean las respuestas para el receptor nervioso beta, el cual tiende a disminuir el índice cardiaco y disminuir la presión sanguínea. Los ejemplos no limitantes de bloqueadores beta adecuados incluyen acebutolol, atenolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, pindolol, propranolol, o combinaciones de los mismos.
Uno o más bloqueadores beta, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 750 mg, o desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, o aproximadamente 500 mg.
Secuestradores de ácido biliar Los secuestradores de ácido biliar interrumpen la circulación enterohepática de ácidos biliares enlazando los componentes de ácido biliar en el tracto gastrointestinal, haciendo que no se puedan absorber después de esto. Los secuestradores de ácido biliar, por consiguiente, son útiles en la prevención o tratamiento de hiperlipidemia, entre otras enfermedades y padecimientos. Los ejemplos no limitantes de secuestradores de ácido biliar incluyen colesevelam Rcl, colestipol, locolest y colestirami na o combinaciones de los mismos .
Uno o más secuestradores de ácido biliar, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 4 mg hasta aproximadamente 32 mg, por ejemplo de aproximadamente 4 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 32 mg; o en una cantidad desde aproximadamente 300 mg hasta aproximadamente 4000 mg, por ejemplo, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 2750 mg, aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 3250 mg, aproximadamente 3500 mg, aproximadamente 3750, o aproximadamente 4000 mg.
Bloqueadores de canal de calcio Los bloqueadores de canal de calcio son útiles en la prevención o tratamiento de hipertensión por su acción de vasodilatación. Los ejemplos no limitantes de bloqueadores de canal de calcio incluyen nicardipina, diltiazem, butirato de clevidipina, isradipina, nimodipina, nisoldipina, verapamil, y besilato de amlodipina, o combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitantes de combinación de bloqueadores de canal de calcio incluyen amlodipina, olmesartan, valsarían, o combinaciones de los mismos.
Uno o más bloqueadores de canal de calcio, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10 mg, por ejemplo, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, o aproximadamente 10 mg; en una cantidad desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 34 mg, por ejemplo, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 8.5 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 17.5 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 22.5 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 25.5 mg, aproximadamente 27.5 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 32.5, o aproximadamente 34 mg; en una cantidad desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 60 mg, por ejemplo aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, o aproximadamente 60 mg; en una cantidad desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 120 mg, por ejemplo aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110, o aproximadamente 120 mg; en una cantidad desde aproximadamente 60 mg hasta aproximadamente 420 mg, por ejemplo aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 400, o aproximadamente 420 mg.
En otra modalidad, uno o más bloqueadores de canal de calcio están presentes en una cantidad desde aproximadamente 0.05 mg por mL hasta aproximadamente 2.5 mg por mL, por ejemplo, aproximadamente 0.05 mg por mL, aproximadamente 0.1 mg por mL, aproximadamente 0.2 mg por mL, aproximadamente 0.3 mg por mL, aproximadamente 0.4 mg por mL, aproximadamente 0.5 mg por mL, aproximadamente 0.6 mg por mL, aproximadamente 0.7 mg por mL, aproximadamente 0.8 mg por mL, aproximadamente 0.9 mg por mL, aproximadamente 1.0 mg por mL, aproximadamente 1.25 mg por mL, aproximadamente 1.5 mg por mL, aproximadamente 1.75 mg por mL, aproximadamente 2.0 mg por mL, aproximadamente 2.25 mg por mL, o aproximadamente 2.5 mg por mL.
Inhibidores CETP La proteína de transferencia de éster de colesterilo ("CETP") juega un papel importante en la transferencia de ésteres y triglicéridos colesterilo. La inhibición de CETP, también denominada proteína de transferencia de lípidos en plasma, es por consiguiente, útiles en la prevención o tratamiento de arterioesclerosis y otras enfermedades y padecimientos cardiovasculares. Los ejemplos no limitantes de inhibidores CETP incluyen torcetrapib, anacetrapib, ITT-705, BAY-60-5521, PF- 3185043, y CP-800569, o combinaciones de los mismos.
Uno o más inhibidores de CETP, si se desea, están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad sufriente para proporcionar al sujeto una dosis desde aproximadamente 25 mg por kg de peso corporal ("mg por kg") hasta aproximadamente 100 mg por kg, por ejemplo, aproximadamente 25 mg por kg, aproximadamente 30 mg por kg, aproximadamente 35 mg por kg, aproximadamente 40 mg por kg, aproximadamente 45 mg por kg, aproximadamente 50 mg por kg, aproximadamente 55 mg por kg, aproximadamente 60 mg por kg, aproximadamente 65 mg por kg, aproximadamente 70 mg por kg, aproximadamente 75 mg por kg, aproximadamente 80 mg por kg, aproximadamente 85 mg por kg, aproximadamente 90 mg por kg, aproximadamente 95 mg por kg, o aproximadamente 100 mg por kg.
En otra modalidad, uno o más inhibidores de CETP, si se desea, están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 10 g, aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 9 g, o aproximadamente 750 mg hasta aproximadamente 5 g.
Inhibidores de absorción de colesterol Los Inhibidores de absorción de colesterol reducen el contenido de colesterol de los restos de quilomicrones y quilomicrón evitando la absorción de colesterol micelar del intestino delgado. Como un resultado, se suministra menos colesterol al hígado, y de esta manera se reduce el LDL. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de absorción de colesterol incluyen ezetimiba y simvastatina, o combinaciones de los mismos.
Uno o más inhibidores de absorción de colesterol, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10 mg, por ejemplo, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, o aproximadamente 10 mg; o en una cantidad desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 80 mg, por ejemplo, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, o aproximadamente 80 mg.
Diuréticos Los diuréticos incrementan los índices de micción, forzando la diuresis. Algunos diuréticos también proporcionan efectos antihipertensivos. Los ejemplos no limitantes de diuréticos incluyen hidroclorotiazida, torsemida, ácido etacrínico, furosemida, triamtereno, indapamida, sodio de clorotiazida, alisquireno, o combinaciones de los mismos.
Uno o más diuréticos, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad de: (a) desde aproximadamente 0.25 mg hasta aproximadamente 2.5 mg, por ejemplo, aproximadamente 0.25 mg, aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0.75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1.25 mg, aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 1.75 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2.25 mg, o aproximadamente 2.5 mg; (b) en una cantidad desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 25 mg, por ejemplo, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12.5 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 17.5 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 22.5 mg, o aproximadamente 25 mg; (c) en una cantidad desde aproximadamente 2 mg hasta i aproximadamente 100 mg, por ejemplo, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 7.5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12.5 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 17.5 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, o aproximadamente 100 mg; (d) desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 50 mg, por ejemplo, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 12 .5 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 17.5 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 22.5 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, o aproximadamente 50 mg; en una cantidad desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 60 mg, por ejemplo, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, (e) o de aproximadamente 60 mg; en una cantidad desde aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 100 mg, por ejemplo, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, o aproximadamente 100 mg; en una cantidad desde aproximadamente 75 mg hasta aproximadamente 300 mg, por ejemplo, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg , o aproximadamente 300 mg; (f) desde aproximadamente 0. 1 g hasta aproximadamente 0.5 g, por ejemplo, aproximadamente 0.1 g, aproximadamente 0.2 g, aproximadamente 0.3 g, aproximadamente 0.4 g, o aproximadamente 0.5 g; o (g) en una cantidad desde aproximadamente 1 mg por ml_ hasta aproximadamente 10 mg por ml_, por ejemplo, aproximadamente 1 mg por ml_, aproximadamente 2 mg por ml_, aproximadamente 3 mg por ml_, aproximadamente 4 mg por mL, aproximadamente 5 mg por mL, aproximadamente 6 mg por mL, aproximadamente 7 mg por mL, aproximadamente 8 mg por mL, aproximadamente 9 mg por mL, o aproximadamente 10 mg por mL.
Agentes de dislipidemia La dislipidemia es una clase de enfermedades que incluyen la hiperlipidemia, displidemia tipo I de Fredrickson (en algunas ocasiones denominada como síndrome de Buerger-Gruetz, hiperlipoproteínemia primaria, o hiperquilomicronemia familiar) que se caracteriza por niveles de colesterol elevados, los sujetos con displidemia tipo Na de Fredrickson (también conocida como hipercolesterolemia familiar) exhiben niveles de LDL elevados. Aquellos con displidemia tipo llb de Fredrickson (hiperlipoproteínemia familiar combinada (FCH) o hiperlipoproteínemia secundaria combinada) muestran niveles de LDL y VLDL incrementados. La dislipidemia tipo III de Fredrickson (en algunas ocasiones denominada enfermedad beta o disbetalipoproteínemia) se caracteriza por lipoproteínas de densidad intermedia elevada ("IDL"), mientras que los displidémicos tipo IV de Fredrickson (en algunas ocasiones denominados "hipertrigliceridómicos puros") tienen niveles elevados de VLDL. Los sujetos con displidemia tipo V de Fredrickson tienen niveles incrementados de VLDL y quilomicrón.
Los ejemplos no limitantes de agentes de dislipidemia incluyen anticuerpo Angpt14, APA-01 (Phosphagenics), CRD-5 (ImaSight), NCX6560 (NicOx), PCSK9 RNAi (Alnylam), apoA-1 recombinante (SemBioSys Genetics), anti-oxLDL (Genentech), APL180 (Novartis), APP018 (D4F) (Novartis), CER-002 (Cerenis T erapeutics), CP-800,569 (Pfizer), GSK- 256073 (GlaxoSmithKIine), MB07811 (Metabasis) , PF-3,185,043 (Pfizer), R7232 (Roche), rilapladib (GlaxoSmithKIine), RVX-208 (Resverlogix) , Sobetirome (QRX-431 (QuatRx)), anacetrapib (Merk), CSLIII (CSL Limited), darapladib (GlaxoSmithKIine), eprotirome (Karo Bio), GFT505 (Genfit), MAHDLOI (Marzal Plant Pharma), MBX-8025 (Metabolex) , PLX204 (WyethiPlexxikon), aleglitezar (Roche), dalcetrapib (Roche), SLx4090 (Surface Logix), verespladib (Anthera Pharmaceuticals) , AEGR-733 (Aegerion), ABT-335 (Abbott Laboratories), AVE5530 (Sanofi-Aventis), LCP-AtorFen (LifeCycle Pharma), TRIA-662 (Cortria), fenofibrate, fenofibrato de colina, ezetimibe, colsevelam, laropiprant, o combinaciones de cualquiera de los anteriores.
Uno o más agentes de dislipidemia, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 43 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 54 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 67 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 87 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 105 mg, aproximadamente 107 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 115 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 134 mg, aproximadamente 135 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 145 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 155 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 165 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 185 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 195 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, o aproximadamente 1000 mg.
Antagonistas de receptor de endotelina El enlace de endotelina-l con endotelina-A (ETA) o los receptores de endotelina-B (ETB) provocan una vasoconstricción pulmonar. Los antagonistas de receptor de endotelina compiten con el enlace de endotel¡na-l, atenuando de esta manera la vasoconstricción pulmonar. Los antagonistas de receptor de endotelina, por consiguiente, son útiles en el tratamiento de hipertensión pulmonar. Los ejemplos no limitantes de antagonistas de receptor de endotelina incluyen ambrisentan, bosentan, volibris, telina, o combinaciones de los mismos.
Uno o más antagonistas de receptor de endotelina, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10 mg, por ejemplo, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, o aproximadamente 10 mg; en una cantidad desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 250 mg, por ejemplo, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, o aproximadamente 250 mg.
Inhibidores de reductasa de HMG-CoA La reductasa de HMG-CoA (también conocida como HMGR) convierte la HMG-CoA (3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A) en ácido mevalonico (ácido 3,5-dihidroxi-3-metilopentanóico) a lo largo de la trayectoria metabólica que produce el colesterol. Los inhibidores de reductasa de HMG-CoA, también denominados estatinas, inhiben la reductasa de HMG-CoA y de esta manera reducen la producción de colesterol. Como un resultado, los inhibidores de reductasa de HMG-CoA son útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades cardiovasculares y padecimientos, incluyendo, por ejemplo, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia mezclada, hipertrigliceridomia, arterieesclerosis. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de reductasa de HMG-CoA incluyen lovastatina, lovastatina + niacina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, fluvastatina, atorvastatina, atorvastatina + besilato de amlodipina, simvastatina, simvistatina + niacina, ezetimiba, y pravastatina, entre otros.
Uno o más inhibidores de reductasa de HMG-CoA, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, o aproximadamente 10 mg; aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, o aproximadamente 1000 mg.
Activadores de LCAT La aciltransferasa de lecitina-colesterol ("LCAT") convierte el colesterol en éster colesterilo. En sujetos con niveles deficientes de LCAT, el colesterol no esterificado se acumula en los tejidos del cuerpo. Esto puede conducir a niveles elevados de suero de HDL y eventualmente, a arterieesclerosis. Los activadores de LCAT son, por consiguiente, útiles para reducir los niveles de HDL en suero y el tratamiento o prevención de arterioesclerosis. Los ejemplos no limitantes de activadores de LCAT incluyen enzima de LCAT, LCAT recombinante, agentes de terapia genética que incluyen una secuencia de ácido nucleico que se codifica para la expresión de LCAT, estrógenos, análogos de estrógeno, y combinaciones de los mismos, por ejemplo, como los que se describen en la Patente norteamericana No. 6,635,614 incorporada en la presente descripción como referencia en su totalidad.
Uno o más activadores de LCAT, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad suficiente para elevar el nivel de LCAT en suero del sujeto hasta un nivel deseado. A los sujetos con niveles de LCAT en suero anormalmente bajos se les puede administrar una cantidad de una composición de la presente invención que comprende EPA y enzima de LCAT, estrógeno, análogos de estrógeno, o combinaciones de los mismos, en cantidad suficiente para elevar el nivel de LCAT en suero del sujeto hasta los niveles normales, típicamente de aproximadamente 5 pg por mL o mayor. En otra modalidad, los sujetos con niveles LCAT en suero aproximadamente normales pueden ser tratados con una composición de la presente invención que comprende EPA y enzima de LCAT, estrógeno, análogos de estrógeno, o combinaciones de los mismos en una cantidad suficiente para elevar el nivel de LCAT en suero hasta aproximadamente 6 pg por mL o más, aproximadamente 7 pg por mL o más, aproximadamente 8 pg por mL o más, aproximadamente 9 pg por mL o más, o aproximadamente 10 pg por mL o más.
Inductores de receptor de LDL Los receptores de LDL son proteínas de superficie celular. Junto con adaptina, los receptores LDL enlazan el colesterol libre de LDL para formar vesículas recubiertas con clatrina, reduciendo los niveles de LDL en suero. Por consiguiente, los agentes que inducen a los receptores de LDL adicionalmente reducen los niveles de LDL en suero y son útiles en la prevención o tratamiento de arterioesclerosis. Un ejemplo no limitante de receptor de LDL es lactacistina.
Uno o más inductores de receptor de LDL, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, o aproximadamente 10 mg aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg , o aproximadamente 1000 mg.
Inhibidores de Lp-PLA2 Las composiciones de la presente invención pueden comprender uno o más inhibidores de fosfolipasa asociada con lipoproteína A2 (Lp-PLA2). Los Lp-PLA2 hidrolizan los fosfolípidos oxidados en colesteroles de LDL. Los niveles altos de Lp-PLA2 parecen activar una cascada de eventos inflamatorios en la arterioesclerosis y un riesgo incrementado de ataque al corazón. Los inhibidores de Lp-PLA2, por consiguiente, son útiles para la disminución de velocidad o evitar el desarrollo de arterioesclerosis. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de Lp-PLA2 incluyen rilapladib, darapladib, y combinaciones de los mismos.
Uno o más inhibidores de Lp-PLA2, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, 0 aproximadamente 10 mg; aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, , o aproximadamente 1000 mg.
Inhibidores de 5-Lipoxiqenasa Los inhibidores de 5-lipoxigenasa son útiles de acuerdo con diversas modalidades de la presente invención. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de 5-lipoxigenasa incluyen VIA-2291 , MK-886, CMI 977, ABT-761 , ZD2138, lonapaleno, zileuton, 5-LO inhibidor 6, L-739,010, CGS 22745, SC 45662, y combinaciones de los mismos.
Los inhibidores adicionales de 5-lipoxigenasa adecuados para utilizarse de acuerdo con las modalidades de la presente invención están planteados en las siguientes patente norteamericanas y solicitudes de patente, cada una de las cuales está incorporada en la presente descripción como referencia en su totalidad: Solicitud de Patente Norteamericana 20050101659, Patente Norteamericana 7026344, Patente Norteamericana 7329682, Solicitud de Patente Norteamericana 20040198768, Solicitud de Patente Norteamericana 20090054519, Patente Norteamericana 5112848, Patente Norteamericana 5086052, Patente Norteamericana 482828, Patente Norteamericana 5208364, Patente Norteamericana 4970210, Patente Norteamericana 4794114, Patente Norteamericana 4686231, Patente Norteamericana 5134150, Patente Norteamericana 5639782, Patente Norteamericana 6239170, Solicitud de Patente Norteamericana 20060106014, Patente Norteamericana 5229386, Patente Norteamericana 4673684, Patente Norteamericana 6136839, Patente Norteamericana 6090547, Patente Norteamericana 6355434, Solicitud de Patente Norteamericana 20090042849, Patente Norteamericana 4731382, Patente Norteamericana 4877881 , Patente Norteamericana 5130485, Patente Norteamericana 5665752, Patente Norteamericana 5723481 , Patente Norteamericana 5102897, Patente Norteamericana 5234939, Patente Norteamericana 5143928, Patente Norteamericana 5217971 , Patente Norteamericana 4889941, Patente Norteamericana 5234937, Patente Norteamericana 5283361 , Patente Norteamericana 5232939, Patente Norteamericana 5086064, Patente Norteamericana 5208251, Patente Norteamericana 5290800, Patente Norteamericana 5006549, Patente Norteamericana 5494927, Solicitud de Patente Norteamericana 20040198800, Patente Norteamericana 4719218, Patente Norteamericana 4847270, Patente Norteamericana 6121323, Solicitud de Patente Norteamericana 20080226758, Solicitud de Patente Norteamericana 20070218146, Patente Norteamericana 4728656, Patente Norteamericana 4835189, Patente Norteamericana 5763673, Patente Norteamericana 4835190, Patente Norteamericana 5162365, Patente Norteamericana 5985937, Patente Norteamericana 6455541, Patente Norteamericana 5534524, Solicitud de Patente Norteamericana 20070134341, Solicitud de Patente Norteamericana 20050267145, Patente Norteamericana 4694018, Patente Norteamericana 5260294, Patente Norteamericana 5792776, Patente Norteamericana 5530141, Patente Norteamericana 5780503, Patente Norteamericana 5093356, Patente Norteamericana 5348957, Patente Norteamericana 5384318, Patente Norteamericana 568822, Solicitud de Patente Norteamericana 20010009918, Solicitud de Patente Norteamericana 20070219206, Solicitud de Patente Norteamericana 20070225285, Solicitud de Patente Norteamericana 20050267211, Solicitud de Patente Norteamericana 20030162193, Solicitud de Patente Norteamericana 20070173508, Solicitud de Patente Norteamericana 20070066577, Patente Norteamericana 5036067, Solicitud de Patente Norteamericana 20030082108, Solicitud de Patente Norteamericana 20090018170, Solicitud de Patente Norteamericana 20070105866, Solicitud de Patente Norteamericana 20070237848, Solicitud de Patente Norteamericana 20070244185, Solicitud de Patente Norteamericana 20080227807, Patente Norteamericana 4728735, Patente Norteamericana 4803279, Patente Norteamericana 4962119, Patente Norteamericana 5314898, Solicitud de Patente Norteamericana 20070123522, Solicitud de Patente Norteamericana 20070123522, Solicitud de Patente Norteamericana 20070244128, Solicitud de Patente Norteamericana 20070093524, Patente Norteamericana 4602023, Patente Norteamericana 4943587, Patente Norteamericana 6025384, Solicitud de Patente Norteamericana 20090118373, Patente Norteamericana 5112868, Patente Norteamericana 5254553, Patente Norteamericana 5312821 , Patente Norteamericana 5635514, Patente Norteamericana 7405302, Patente Norteamericana 4624964, Patente Norteamericana 4786755, Patente Norteamericana 4933351 , Patente Norteamericana 5059609, Patente Norteamericana 5442111 , Patente Norteamericana 5066668, Patente Norteamericana 5292900, Patente Norteamericana 5998451 , Patente Norteamericana 4851586, Patente Norteamericana 5314900, Patente Norteamericana 5447943, Patente Norteamericana 6221880, Patente Norteamericana 6262077, Patente Norteamericana 6376528, Patente Norteamericana 6569895, Patente Norteamericana 4663347, Patente Norteamericana 4975457, Patente Norteamericana 4978679, Patente Norteamericana 5703093, Patente Norteamericana 5811432, Patente Norteamericana 4822803, Patente Norteamericana 5356921, Patente Norteamericana 5750565, Patente Norteamericana 4751310, Patente Norteamericana 4816486, Patente Norteamericana 5288751 , Patente Norteamericana 5298512, Patente Norteamericana 5909734, Patente Norteamericana 4745127, Patente Norteamericana 5215986, Patente Norteamericana 5270319, Patente Norteamericana 5476944, Patente Norteamericana 4939169, Patente Norteamericana 6166031 , Patente Norteamericana 6696477, Patente Norteamericana 6756399, Patente Norteamericana 4931444, Patente Norteamericana 5066658, Patente Norteamericana 5248685, Patente Norteamericana 5240929, Patente Norteamericana 4861798, Patente Norteamericana 4933329, Patente Norteamericana 5008390, Patente Norteamericana 5814648, Patente Norteamericana 6939674, Patente Norteamericana 5696141, Patente Norteamericana 5434151 , Solicitud de Patente Norteamericana 20030216481 , Solicitud de Patente Norteamericana 20030232763, Solicitud de Patente Norteamericana 20060177528, Solicitud de Patente Norteamericana 20030235620, Solicitud de Patente Norteamericana 20020177723, Patente Norteamericana 5036105, Patente Norteamericana 5504097, Patente Norteamericana 5741809, Patente Norteamericana 5459154, Patente Norteamericana 5463083, Patente Norteamericana 6420392, Patente Norteamericana 5358938, Patente Norteamericana 5326907, Patente Norteamericana 6294574, Patente Norteamericana 5648486, Patente Norteamericana 5856323, Patente Norteamericana 7387797, Patente Norteamericana 4801611, Patente Norteamericana 5530114, Patente Norteamericana 7514469, Solicitud de Patente Norteamericana 20010025040, Solicitud de Patente Norteamericana 20020143033, Patente Norteamericana 5665749, Solicitud de Patente Norteamericana 20010009917, Solicitud de Patente Norteamericana 20070049621, Solicitud de Patente Norteamericana 20080280826, Patente Norteamericana 5393923, Patente Norteamericana 5114958, Patente Norteamericana 5376670, Patente Norteamericana 6217875, Patente Norteamericana 5155122, Patente Norteamericana 5288896, Patente Norteamericana 6436924, Patente Norteamericana 5256680, Patente Norteamericana 7132441, Patente Norteamericana 5145860, Patente Norteamericana 5354768, Patente Norteamericana 5698576, Patente Norteamericana 7371874, Patente Norteamericana 5068251, Patente Norteamericana 5130483, Patente Norteamericana 6177415, Patente Norteamericana 5541218, Solicitud de Patente Norteamericana 20070264361, Patente Norteamericana 5284949, Patente Norteamericana 4672075, Patente Norteamericana 5212189, Patente Norteamericana 5302597, Solicitud de Patente Norteamericana 20080107757, Patente Norteamericana 6620813, Patente Norteamericana 5250565, Patente Norteamericana 624012, Patente Norteamericana 4732901, Patente Norteamericana 5196431, Patente Norteamericana 5340815, Patente Norteamericana 5504108, Patente Norteamericana 5220025, Patente Norteamericana 5252562, Patente Norteamericana 5420131, Patente Norteamericana 5037837, Patente Norteamericana 5081126, Patente Norteamericana 5105020, Patente Norteamericana 5187175, Patente Norteamericana 5342838, Patente Norteamericana 4755525, Patente Norteamericana 5248682, Patente Norteamericana 4963576, Patente Norteamericana 5514703, Patente Norteamericana 6194585, Patente Norteamericana 6194585, Patente Norteamericana 6291534, Patente Norteamericana 4695586, Patente Norteamericana 4971979, Patente Norteamericana 6653311, Patente Norteamericana 4755524, Patente Norteamericana 5147893, Patente Norteamericana 4711903, Solicitud de Patente Norteamericana 20040077691, Patente Norteamericana 4695585, Solicitud de Patente Norteamericana 2005009084, Patente Norteamericana 5516789, Patente Norteamericana 5512594, Solicitud de Patente Norteamericana 20070202206, Patente Norteamericana 6261607, Patente Norteamericana 5350754, Patente Norteamericana 6344563, Solicitud de Patente Norteamericana 20040235807, Patente Norteamericana 5064851, Patente Norteamericana 5254581, Patente Norteamericana 5288742, Patente Norteamericana 5403859, Patente Norteamericana 5407945, Solicitud de Patente Norteamericana 20030008914, Patente Norteamericana 5254731, Patente Norteamericana 5318970, Patente Norteamericana 5519022, Patente Norteamericana 6174883, Patente Norteamericana 6262073, Solicitud de Patente Norteamericana 20040170974, Patente Norteamericana 20070231345, Solicitud de Patente Norteamericana 4985435, Patente Norteamericana 5126365, Patente Norteamericana 5234950, Patente Norteamericana 5321025, Patente Norteamericana 5484805, Patente Norteamericana 5221677, Patente Norteamericana 5280047, Patente Norteamericana 5300655, y la Patente Norteamericana 5359063.
Uno o más inhibidores de 5-lipoxigenasa, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 1500 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1200 mg, o desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 0.1 mg, aproximadamente 0.5, aproximadamente 0.75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, o aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg, aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg, aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg, aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg, aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg, aproximadamente 2475 mg o aproximadamente 2500 mg.
Inhibidores de proteína de transferencia de triqlicérído microsomal La proteína de transferencia de triglicérido microsomal ("MTTP" o "MTP") es una proteína heterodimérica involucrada en el ensamble de lipoproteína. Los inhibidores de MTP son, por consiguiente, útiles en la disminución o prevención de producción de lipoproteínas y, por consiguiente, de enfermedades y padecimientos cardiovasculares. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de MTP incluyen SLx-4090, AEGR-733, implitapido, BMS-200 150, CP-346086, JTT -130, diriotapida, y combinaciones de los mismos.
Los inhibidores MTP adecuados adicionales para utilizarse de acuerdo con modalidades de la presente invención están descritos en las siguiente Patente s Norteamericanas y solicitudes de patente, cada una de las cuales está incorporada en la presente descripción como referencia en su totalidad: Solicitud de Patente Norteamericana 20030166590, Patente Norteamericana 6492365, Solicitud de Patente Norteamericana 20040132779, Solicitud de Patente Norteamericana 20040132745, Solicitud de Patente Norteamericana 20050181376, Solicitud de Patente Norteamericana 20030086912, Patente Norteamericana 6767739, Solicitud de Patente Norteamericana 20080249130, Solicitud de Patente Norteamericana 20020028943, Patente Norteamericana 5883099, Patente Norteamericana 5739135, Patente Norteamericana 5712279, Patente Norteamericana 6034098, Patente Norteamericana 5827875, Patente Norteamericana 6066650, Patente Norteamericana 5885983, Solicitud de Patente Norteamericana 20060166999, Solicitud de Patente Norteamericana 20070027183, Solicitud de Patente Norteamericana 20020045271, Patente Norteamericana 6288234, Solicitud de Patente Norteamericana 20030109700, Solicitud de Patente Norteamericana 20040014748, 6878707, 6218524, 5595872, Solicitud de Patente Norteamericana 20080253985, Solicitud de Patente Norteamericana 20080103122, Solicitud de Patente Norteamericana 20050234073, Solicitud de Patente Norteamericana 20050090426, Solicitud de Patente Norteamericana 20040044008, Solicitud de Patente Norteamericana 20090042835, Solicitud de Patente Norteamericana 20040058908, Solicitud de Patente Norteamericana 20060270655, Patente Norteamericana 6369075, Solicitud de Patente Norteamericana 20080241869, Solicitud de Patente Norteamericana 20070093468, Solicitud de Patente Norteamericana 20090054393, Solicitud de Patente Norteamericana 20020132806, Solicitud de Patente Norteamericana 20070088089, Solicitud de Patente Norteamericana 20040033506, Solicitud de Patente Norteamericana 20080161279, Solicitud de Patente Norteamericana 20020161233, Solicitud de Patente Norteamericana 20020042516, Solicitud de Patente Norteamericana 20070093527, Patente Norteamericana 6713489, Solicitud de Patente Norteamericana 20060211020, Patente Norteamericana 6617325, Patente Norteamericana 6147214 y la Solicitud de Patente Norteamericana 20020032238.
En una modalidad, uno o más inhibidores de MTP, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad suficiente para proporcionar al sujeto una dosis de aproximadamente 1 pg por kg de peso corporal (pg por kg) hasta aproximadamente 100 pg por kg, por ejemplo, aproximadamente 25 pg por kg, aproximadamente 30 pg por kg, aproximadamente 35 pg por kg, aproximadamente 40 pg por kg, aproximadamente 45 pg por kg, aproximadamente 50 pg por kg, aproximadamente 55 pg por kg, aproximadamente 60 pg por kg, aproximadamente 65 pg por kg, aproximadamente 70 pg por kg, aproximadamente 75 pg por kg, aproximadamente 80 pg por kg, aproximadamente 85 pg por kg, aproximadamente 90 pg por kg, aproximadamente 95 pg por kg, o aproximadamente 100 pg por kg. En otra modalidad, uno o más inhibidores de MTP, si se desea, están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 30 pg hasta aproximadamente 20 mg, desde aproximadamente 50 pg hasta aproximadamente 15 mg, o desde aproximadamente 70 µg hasta aproximadamente 10 mg.
En otra modalidad, uno o más inhibidores de MTP, si se desea, están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 2500 mg, desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 1500 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1200 mg, o desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 0.1 mg, aproximadamente 0.5, aproximadamente 0.75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg , aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, o aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg, aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg, aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg, aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg, aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg, aproximadamente 2475 mg o aproximadamente 2500 mg.
Agonistas y activadores de PPAR Los receptores de peroxisoma activados por proliferador ("PP ARs") son proteínas receptoras nucleares que regulan la expresión genética actuando como factores de transcripción en combinación con el receptor de retinoide X ("RXR"). Los agentes que inhiben o activan el PPARs son, por consiguiente, útiles para modificar la expresión de ciertos genes, incluyendo, por ejemplo, los genes asociados con los padecimientos metabólicos, tales como hipercolesterolemia. Los ejemplos no limitantes de agonistas y activadores de PPAR incluyen fenofibrato, bezafibrato, ciprof ibrato, clofibrato, gemfibrozil, CER-002, rosiglitazona, GW501516, RWJ 800025, KD-3010, y combinaciones de los mismos.
Uno o más agonistas y/o activadores de PPAR, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 4 mg, por ejemplo, aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0 .75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1. 25 mg, aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 1 .75 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2. 25 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 2 .75 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 3. 25 mg, aproximadamente 3.5 mg, aproximadamente 3.75 mg, o aproximadamente 4 mg; o en una cantidad desde aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 120 mg, por ejemplo, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, o aproximadamente 120 mg.
Inhibidores sPLA2 Los inhibidores sPLA2 son adecuados para utilizarse de acuerdo con varias modalidades de la presente invención. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de sPLA2 incluyen LY 333013, varespladib, WA8242A, WA8242A2, WA8242B, A-0001 , A-0002 y combinaciones de los mismos.
Los inhibidores adecuados de sPLA2 adicionales para utilizarse de acuerdo con modalidades de la presente invención están descritos en las siguientes Patentes Norteamericanas y solicitudes de Patente, cada una de las cuales está incorporada en la presente descripción como referencia en su totalidad: Patente Norteamericana 6974831 , Patente Norteamericana 6916840, Patente Norteamericana 6992100, Patente Norteamericana 6872743, Solicitud de Patente Norteamericana 20040063967, Solicitud de Patente Norteamericana 20040063941 , Solicitud de Patente Norteamericana 20040092543, Solicitud de Patente Norteamericana 20040077704, Patente Norteamericana 6433001 , Solicitud de Patente Norteamericana 20030153770, Solicitud de Patente Norteamericana 20030191175, Patente Norteamericana 6706752, Patente Norteamericana 6730694, Solicitud de Patente Norteamericana 20040059130, Patente Norteamericana 7026348, Patente Norteamericana 6608099, Patente Norteamericana 6340699, Patente Norteamericana 6252084, Patente Norteamericana 6635670, Patente Norteamericana 6939890, Patente Norteamericana 6930123, Patente Norteamericana 6713505, Patente Norteamericana 6274578, Patente Norteamericana 6451839, Solicitud de Patente Norteamericana 20040029948, Solicitud de Patente Norteamericana 20090062369, Solicitud de Patente Norteamericana 20030236232, Patente Norteamericana 7160909, Patente Norteamericana 6384041 , Patente Norteamericana 6175021, Patente Norteamericana 6214876, Solicitud de Patente Norteamericana 20090131396, Patente Norteamericana 6353128, Patente Norteamericana 6407104, Patente Norteamericana 6274616, Solicitud de Patente Norteamericana 20030087944, Patente Norteamericana 5916922, Solicitud de Patente Norteamericana 20040198801 , Solicitud de Patente Norteamericana 20080249027, Patente Norteamericana 7026318, Patente Norteamericana 6933313, Solicitud de Patente Norteamericana 20040087796, Patente Norteamericana 6391908, Solicitud de Patente Norteamericana 20030181454, Patente Norteamericana 6831095, Patente Norteamericana 6177426, Solicitud de Patente Norteamericana 20060116379, Patente Norteamericana 6472389, Patente Norteamericana 6797708, Solicitud de Patente Norteamericana 20090118503, Solicitud de Patente Norteamericana 20070249008, Patente Norteamericana 7087637, Patente Norteamericana 5919810, Patente Norteamericana 6828344, Patente Norteamericana 6916841, Patente Norteamericana 5654326, Patente Norteamericana 5641800, Patente Norteamericana 5733923, Patente Norteamericana 6534535, Patente Norteamericana 20050026988, Patente Norteamericana 6166062, Patente Norteamericana 5684034, Patente Norteamericana 7253194, Solicitud de Patente Norteamericana 20080045444, Solicitud de Patente Norteamericana 20040033995, Solicitud de Patente Norteamericana 20060235009, Solicitud de Patente Norteamericana 20090088427, Patente Norteamericana 7196103, Solicitud de Patente Norteamericana 20080317809, Solicitud de Patente Norteamericana 20090092595, Solicitud de Patente Norteamericana 20070037253, Patente Norteamericana 7098237, Patente Norteamericana 6140327, Patente Norteamericana 5972972, Solicitud de Patente Norteamericana 20040248898, Patente Norteamericana 6967200, Solicitud de Patente Norteamericana 20030092767, Solicitud de Patente Norteamericana 20040106669, Solicitud de Patente Norteamericana 20040077651, Solicitud de Patente Norteamericana 20050158401, Patente Norteamericana 6514984, Solicitud de Patente Norteamericana 20040102442, Patente Norteamericana 6610728, Solicitud de Patente Norteamericana 20030119860, Patente Norteamericana 6436983, Patente Norteamericana 6703385, Patente Norteamericana 6576654, Patente Norteamericana 7101875, Patente Norteamericana 6635771, Patente Norteamericana 6756376, Patente Norteamericana 6984735, Patente Norteamericana 6448284, Patente Norteamericana 6787545, Patente Norteamericana 6265591, Patente Norteamericana 6713645, Patente Norteamericana 6673781, Patente Norteamericana 6214855, Patente Norteamericana 6008231, Patente Norteamericana 6344467, Patente Norteamericana 6177440, Patente Norteamericana 6426344, Patente Norteamericana 7105514, Patente Norteamericana 6214991, Solicitud de Patente Norteamericana 20020169108, Solicitud de Patente Norteamericana 20060025348, Solicitud de Patente Norteamericana 20030008816, Solicitud de Patente Norteamericana 20090029917, Patente Norteamericana 6900208, Patente Norteamericana 6380397, Patente Norteamericana 7205329, Patente Norteamericana 5919943, Patente Norteamericana 7126010, Patente Norteamericana 7109231, Patente Norteamericana 6555568, Patente Norteamericana 6872557, Patente Norteamericana 7030112, Patente Norteamericana 7041695, Patente Norteamericana 7220756, Patente Norteamericana 7396838, Patente Norteamericana 6407261, Patente Norteamericana 6028116, Patente Norteamericana 5965619, Patente Norteamericana 6063818, Patente Norteamericana 5998477, Patente Norteamericana 6121321, Patente Norteamericana 6958348, Patente Norteamericana 7528112, Patente Norteamericana 6903104, Patente Norteamericana 6745133, Patente Norteamericana 6861436, Patente Norteamericana 5650374, Patente Norteamericana 6569539, Patente Norteamericana 6432987, Patente Norteamericana 5762413, Patente Norteamericana 7176281, Patente Norteamericana 7317009, Patente Norteamericana 7153854, Solicitud de Patente Norteamericana 20020110523, Patente Norteamericana 6776986, Patente Norteamericana 5948779, Patente Norteamericana 7449615, Patente Norteamericana 7531568, Patente Norteamericana 7476746, Patente Norteamericana 7491831, Patente Norteamericana 6231189, Patente Norteamericana 6987105, Patente Norteamericana 7300932, Patente Norteamericana 6962784, Patente Norteamericana 6248553, Patente Norteamericana 6255063, Solicitud de Patente Norteamericana 20070053912, Patente Norteamericana 6974831, Solicitud de Patente Norteamericana 20040063941, Solicitud de Patente Norteamericana 20040077704, Solicitud de Patente Norteamericana 20040248898, Solicitud de Patente Norteamericana 20040063967, Patente Norteamericana 6992100, Solicitud de Patente Norteamericana 20040092543, Patente Norteamericana 6916840, Patente Norteamericana 6433001, Solicitud de Patente Norteamericana 20070249008, Solicitud de Patente Norteamericana 20090092595, Patente Norteamericana 6872743, Solicitud de Patente Norteamericana 20070037253.
Uno o más inhibidores de sPLA2, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 2500 mg, desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 1500 mg, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1200 mg, o desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 0.1 mg, aproximadamente 0.5, aproximadamente 0.75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, o aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg, aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg, aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg, aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg, aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg, aproximadamente 2475 mg o aproximadamente 2500 mg.
Inhibidores de epoxidasa de escualeno La epoxidasa de escualeno, también denominada monooxigenasa de escualeno, cataliza la oxidación de escualeno en la trayectoria de biosíntesis del colesterol. Por consiguiente, los agentes que inhiben la epoxidasa de escualeno epoxidasa son útiles en la prevención o disminución de producción de colesterol. Los ejemplos no limitante de inhibidores de epoxidasa de escualeno incluyen terbinafina, naftifina, amorolfina, butenafina, FR194738, NB-598, resveratrol (trans-3,4',5-trihidroxiestilbene), epigalocatequin-3-0-galato, S-alMcisteína, selenocisteína, ahina, trisulfuro de dialilo, bisulfuro de dialilo, y combinaciones de los mismos.
Uno o más inhibidores de epoxidasa de escualeno, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 100 mg hasta 250 mg, por ejemplo, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg , o aproximadamente 250 mg; o en una cantidad desde aproximadamente el 0.5% hasta aproximadamente el 5%, por peso de la composición, por ejemplo, aproximadamente el 0.5%, aproximadamente el 0.75%, aproximadamente el 1%, aproximadamente el 1.25%, aproximadamente el 1 , .5%, aproximadamente el 1.75%, aproximadamente el 2%, aproximadamente el 2.25%, aproximadamente el 2, .5%, aproximadamente el 2.75%, aproximadamente el 3%, aproximadamente el 3.25%, aproximadamente el 3. .5%, aproximadamente el 3.75%, aproximadamente el 4%, aproximadamente el 4.25%, aproximadamente el 4. .5%, aproximadamente el 4 .75%, o aproximadamente el 5%, por peso.
Agentes trombolíticos Los agentes Trombolíticos disuelven los coágulos sanguíneos. Los agentes trombolíticos son, por consiguiente, útiles para el tratamiento de enfermedades y padecimientos cardiovasculares incluyendo, por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, complicaciones isquémicas, angina inestable, infarto al miocardio, y trombo embolismo venoso, entre otros. Los ejemplos no limitantes de agentes trombolíticos incluyen fondoparinux, dalteparin, enoxaparin, apixaban, PD-348292, y combinaciones de los mismos.
Uno o más agentes trombolíticos, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad suficiente para proporcionar una dosificación desde aproximadamente 0.5 mg por kg de peso corporal ("mg por kg") hasta aproximadamente 40 mg por kg, por ejemplo, aproximadamente 0.5 mg por kg, aproximadamente 1 mg por kg, aproximadamente 2 mg por kg, aproximadamente 3 mg por kg, aproximadamente 4 mg por kg, aproximadamente 5 mg por kg, aproximadamente 6 mg por kg, aproximadamente 7 mg por kg, aproximadamente 8 mg por kg, aproximadamente 9 mg por kg, aproximadamente 10 mg por kg, aproximadamente 11 mg por kg, aproximadamente 12 mg por kg, aproximadamente 13 mg por kg, aproximadamente 14 mg por kg, aproximadamente 15 mg por kg, aproximadamente 16 mg por kg, aproximadamente 17 mg por kg, aproximadamente 18 mg por kg, aproximadamente 19 mg por kg, aproximadamente 20 mg por kg, aproximadamente 21 mg por kg, aproximadamente 22 mg por kg, aproximadamente 23 mg por kg, aproximadamente 24 mg por kg, aproximadamente 25 mg por kg, aproximadamente 26 mg por kg, aproximadamente 27 mg por kg, aproximadamente 28 mg por kg, aproximadamente 29 mg por kg, aproximadamente 30 mg por kg, aproximadamente 31 mg por kg, aproximadamente 32 mg por kg, aproximadamente 33 mg por kg, aproximadamente 34 mg por kg, aproximadamente 35 mg por kg, aproximadamente 36 mg por kg, aproximadamente 37 mg por kg, aproximadamente 38 mg por kg, aproximadamente 39 mg por kg, o aproximadamente 40 mg por kg, o en a total cantidad desde aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 3.5g.
En otra modalidad, uno o más agentes trombolíticos están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 2.5 mg, por ejemplo, 0.5 mg, aproximadamente 0.75 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 1.25 mg, aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 1.75 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 2.25 mg, o aproximadamente 2.5 mg; o en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 60 unidades internacionales por kg de peso corporal ("IU por kg") hasta aproximadamente 240 IU por kg, por ejemplo, 60 IU por kg, aproximadamente 70 IU por kg, aproximadamente 80 IU por kg, aproximadamente 90 IU por kg, aproximadamente 100 IU por kg, aproximadamente 110 IU por kg, aproximadamente 120 IU por kg, aproximadamente 130 IU por kg, aproximadamente 140 IU por kg, aproximadamente 150 IU por kg, aproximadamente 160 IU por kg, aproximadamente 170 IU por kg, aproximadamente 180 IU por kg, aproximadamente 190 IU por kg, aproximadamente 200 IU por kg, aproximadamente 210 IU por kg, aproximadamente 220 IU por kg, aproximadamente 230 IU por kg, o aproximadamente 240 IU por kg.
Otros agentes cardiovasculares Otros agentes cardiovasculares también son útiles en la prevención, inhibición o tratamiento de enfermedades o padecimientos cardiovasculares. Los ejemplos no limitantes de otros agentes cardiovasculares incluyen gemfibrozil, niaspan, oriistat, GFTI4, AZD-2479, ETC-I00I, y combinaciones de los mismos.
Uno o más de estos otros agentes cardiovasculares, si se desea, puede estar presente en una composición de la presente invención (o pueden ser co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad que corresponde a la dosificación recomendada o sugerida para el agente cardiovascular particular. En una modalidad relacionada, el agente cardiovascular puede estar presente en una composición de la presente invención (o puede ser co-administrado con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad menos que la dosificación recomendada o sugerida para el agente cardiovascular particular. Por ejemplo, una composición de la presente invención puede comprender EPA y uno o más de estos otros agentes cardiovasculares en una cantidad desde aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 1500 mg, por ejemplo, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 266 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 324 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, o aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg , o aproximadamente 1500 mg.
Los encabezados utilizados para describir a los agentes cardiovasculares en la presente descripción, no se interpretarán como limitantes en sentido alguno en cuestión alguna. Muchos agentes cardiovasculares pueden tener modos de acción múltiples y pueden ser descritos bajo uno o más encabezados. Sales y otros derivados Las sales, hidratos, solvatos, ésteres, amidas, enantiómeros, isómeros, tautómeros, polimorfos, profármacos, y derivados de cualquiera de los fármacos anteriores pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención y pueden prepararse utilizando los procedimientos estándar conocidos por aquellos expertos en la materia de la química orgánica sintética. Véase, por ejemplo, la publicación de March, "Química orgánica avanzada: reacciones, mecanismos y estructura" (Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms y Structure), 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992); la publicación de Leonard y asociados, "Química orgánica práctica avanzada" fAdvanced Practical Organic Chemistry) (1992); la publicación de Howarth y asociados, "Química orgánica central" (Core Organic Chemistry) (1998); y la publicación de Weisermel y asociados, "Química orgánica industrial" (Industrial Organic Chemistry) (2002).
Las "sales farmacéuticamente aceptables" o "sales," incluyen la sal de un fármaco preparada a partir de ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maléico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzóico, fenilacético, mandéllco, embónico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, beta-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico.
En una modalidad, las sales de adición de ácido son preparadas a partir de las formas de base libre utilizando la metodología convencional que involucra hacer reaccionar la base libre con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados para preparar las sales de adición de ácido, incluyen tanto ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y los similares, así como también ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y los similares.
En otra modalidad, las sales de adición de base son preparadas a partir de las formas de ácido libres, utilizando la metodología convencional que involucra hacer reaccionar el ácido libre con una base adecuada.
En otras modalidades, una sal de adición de ácido es convertida nuevamente a la base libre mediante el tratamiento con una base adecuada. En una modalidad adicional, las sales de adición de ácido son sales de haluro, las cuales son preparadas utilizando ácidos clorhídrico o bromhídrico. En todavía otras modalidades, las sales básicas son sales de metal alcalino, por ejemplo, sal sódica. En otras modalidades, una sal de adición de base es convertida nuevamente en ácido libre mediante el tratamiento con el ácido adecuado.
En una modalidad, el EPA y uno o más agentes cardiovasculares están presentes en una composición de la presente invención, o son co-administrados en una proporción de peso de EPA:agente cardiovascular desde aproximadamente 1:1000 hasta aproximadamente 1000:1, desde aproximadamente 1:500 hasta aproximadamente 500:1, desde aproximadamente 1:100 hasta aproximadamente 100:1, desde aproximadamente 1:50 hasta aproximadamente 50:1, desde aproximadamente 1:25 hasta aproximadamente 25:1, desde aproximadamente 1:10 hasta aproximadamente 10:1, desde aproximadamente 1:5 hasta aproximadamente 5:1, desde aproximadamente 1:4 hasta aproximadamente 4:1, desde aproximadamente 1:3 hasta aproximadamente 3:1, desde aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 2:1 o de aproximadamente 1:1.
Terapia antíretroviral En una modalidad, la presente invención proporciona a método para el tratamiento de una enfermedad con relación cardiovascular con la definida en la presente descripción, por ejemplo, dislipidemia o hiperlipidemia, en un sujeto VIH positivo. En otra modalidad, el método comprende la coadministración, o la administración simultánea, de una composición o composiciones como las que se describen en la presente descripción con uno o más VIH -1 proteasa inhibidores. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de proteasa de inhibidores de proteasa de VIH-1 incluyen amprenavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir. Uno o más inhibidores de proteasa de VIH-1, si se desea, normalmente están presentes en una composición de la presente invención (o son co-administrados con EPA de acuerdo con otras modalidades de la presente invención) en una cantidad desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 2500 mg, por ejemplo, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg. aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2400 mg, o aproximadamente 2500 mg; en una cantidad desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 1000 mg; en una cantidad desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, o aproximadamente 400 mg; en una cantidad desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 1066 mg, por ejemplo aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 533 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 1066 mg; en una cantidad desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 1200 mg, por ejemplo, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1150 mg, o aproximadamente 1200 mg; o en una cantidad desde aproximadamente 15 mg por kg de peso corporal hasta aproximadamente 40 mg por kg de peso corporal, por ejemplo, aproximadamente 15 mg por kg, aproximadamente 20 mg por kg, aproximadamente 25 mg por kg, aproximadamente 30 mg por kg, aproximadamente 35 mg por kg, aproximadamente mg por kg, o aproximadamente 40 mg por kg.
Formas de dosificación En una modalidad, las composiciones de la presente invención se pueden suministrar en forma oral. Los términos "que se puede suministrar en forma oral " o de " administración oral " en la presente descripción, incluyen cualquier forma de administración de un agente terapéutico o una composición del mismo a un sujeto en donde el agente o composición es colocado en la boca del sujeto, ya sea que sea tragado o no el agente o composición. Por consiguiente, la "administración oral" incluye bucal y sublingual, así como también la administración a través del esófago. En algunas modalidades, las composiciones de la presente invención están en la forma de dosificación en forma sólida. Los ejemplos no limitantes de las formas de dosificación sólidas incluyen tabletas (por ejemplo, tabletas de suspensión, tabletas de suspensión para morder, tabletas de dispersión rápida, tabletas masticables, tabletas de dilución, tabletas efervescentes, tabletas con dos capas, etc.), capletas, cápsulas (por ejemplo, una cápsula de gelatina suave o dura llena con sólidos y/o líquidos), polvos (por ejemplo, un polvo empacado, un polvo que se puede suministrar o un polvo efervescente), grajeas, saquitos, cápsulas, tablillas, comprimidos, gránulos, micro gránulos, micro gránulos encapsulados, formulaciones de polvo en aerosol, o cualquier otra forma de dosificación sólida que se adapta de manera razonable para la administración oral.
El EPA y/o cualquier otro agente cardiovascular deseado pueden ser co-formulado en la misma unidad de dosificación, o puede ser formulado individualmente en unidades de dosificación separadas. Los términos "unidad de dosificación" y "unidad de dosis" en la presente descripción se refiere a una porción de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente terapéutico adecuado para la administración única para proporcionar un efecto terapéutico. Dichas unidades de dosificación pueden ser administradas de una a una pluralidad (es decir, desde 1 hasta aproximadamente 10, de 1 a 8, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 2) veces por día, o tantas veces como sea necesario para producir una repuesta terapéutica.
En una modalidad, una composición de la presente invención comprende uno o más agentes cardiovasculares dispersos o suspendidos en EPA, en donde la dispersión o suspensión está presente en una cápsula (por ejemplo, una cápsula de gelatina o HPMC), saquito, u otra forma de dosificación o vehículo, como lo describe la presente descripción. En otra modalidad, la dispersión o suspensión es substancialmente uniforme. En todavía otra modalidad, en donde se desea la co-ad ministración de dos o más unidades de dosificación, el EPA está presente en una primera unidad de dosificación, por ejemplo, una suspensión en una cápsula, y el agente cardiovascular está presente en una segunda unidad de dosificación, por ejemplo, una tableta. Opcionalmente, puede estar presente cualquier agente cardiovascular adicional en una tercera composición.
En otra modalidad, composición (s) de la presente invención puede tener formas de dosificación en forma líquida o unidades de dosificación para ser absorbidas directamente o pueden mezclarse con alimentos o bebidas antes de la ingestión. Los ejemplos no limitantes de las formas de dosificación líquidas adecuadas incluyen soluciones, suspensiones, tónicos, jarabes, formulaciones líquidas en aerosol, etc.
En una modalidad, las composiciones de la presente invención, a partir del almacenamiento en un contenedor cerrado mantenido a temperatura ambiente, temperatura de refrigeración (por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 5 -10°C), o congeladas durante un período de tiempo de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 meses, exhiben por lo menos aproximadamente el 90%, por lo menos aproximadamente el 95%, por lo menos aproximadamente el 97.5%, o por lo menos aproximadamente el 99% del ingrediente activo(s) presente de manera original de la presente descripción.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA y un agente cardiovascular (que se vacía) encapsulado en una cubierta de cápsula, en donde el llenado tiene un valor de peróxido de punto de partida no mayor que aproximadamente 10 eq/kg, aproximadamente 9 Meq/kg, aproximadamente 8 Meq/kg, aproximadamente 7 Meq/kg, aproximadamente 6 Meq/kg, aproximadamente 5 eq/kg, aproximadamente 4 Meq/kg, aproximadamente 3 Meq/kg o aproximadamente 2 Meq/kg, en donde al almacenamiento de la composición a una temperatura de 23°C y 50% humedad relativa durante un período de tiempo de aproximadamente 1 , aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 8, aproximadamente 9, aproximadamente 10, aproximadamente 11 , aproximadamente 12, aproximadamente 13, aproximadamente 14, aproximadamente 15, aproximadamente 16, aproximadamente 17, aproximadamente 18, aproximadamente 19, aproximadamente 20, aproximadamente 21 , aproximadamente 22, aproximadamente 23 o aproximadamente 24 meses, el EPA ultra-puro tiene un se gundo valor de peróxido no mayor que aproximadamente 25 Meq/kg, aproximadamente 24 Meq/kg, aproximadamente 23 Meq/kg, aproximadamente 22 Meq/kg, aproximadamente 21 Meq/kg, aproximadamente 20 Meq/kg , aproximadamente 19 Meq/kg, aproximadamente 18 Meq/kg , aproximadamente 17 Meq/kg, aproximadamente 16 Meq/kg, aproximadamente 15 Meq/kg, aproximadamente 14 Meq/kg, aproximadamente 13 Meq/kg, aproximadamente 12 Meq/kg , aproximadamente 11 Meq/kg, aproximadamente 10 Meq/kg, aproximadamente 9 Meq/kg, aproximadamente 8 Meq/kg, aproximadamente 7 Meq/kg, aproximadamente 6 Meq/kg, aproximadamente 5 Meq/kg, aproximadamente 4 Meq/kg, aproximadamente 3 Meq/kg o aproximadamente 2 Meq/kg.
Al almacenarse, algunas composiciones farmacéuticas se degradan con el tiempo. La degradación de los productos puede alterar la eficacia de la composición, por ejemplo, suministrando menos ingrediente activo a un sujeto de lo recomendado. El producto con degradación para los fármacos nuevos por encima de ciertos umbrales debe reportarse a la Administración de alimentos y fármacos (FDA) de acuerdo con los documentos de dirección actuales. La degradación de los productos por encima de una cantidad de umbral previamente determinada debe ser identificada. Un producto con degradación es "identificada" cuando su caracterización estructural se ha logrado. El producto con degradación por encima de una cantidad determinada debe ser calificado. Un producto con degradación es "calificada" cuando se adquiere y evalúa su seguridad biológica.
En una modalidad, las composiciones de la presente invención con una dosis diaria máxima de menos que o igual a 1 gramo, al ser almacenada con luz, calor, humedad, ácido/base hidrolítica, y/o condiciones oxidativas, contienen menos que aproximadamente el 0.1% de cualquier producto con degradación no reportado a la Administración de alimentos y fármacos (FDA). En otra modalidad, las composiciones de la presente invención con una dosis diaria máxima de más de 1 gramo, al ser almacenado bajo condiciones de luz, calor, humedad, ácido/base hidrolítica, y/o condiciones oxidativas, contienen menos que aproximadamente el 0.05% de cualquier producto con degradación no reportado a la FDA.
En una modalidad, las composiciones de la presente invención con una dosis diaria máxima de menos que 1 mg, al ser almacenados bajo condiciones de luz, calor, humedad, ácido/base hidrolítica y/o condiciones oxidativas, contienen menos que aproximadamente el 1% de cualquier producto con degradación no identificado. En otra modalidad, las composiciones de la presente invención con una dosis diaria máxima de menos que 1 mg, al ser almacenados bajo condiciones de luz, calor, humedad, ácido/base hidrolítica, y/u oxidativas, contienen menos que el aproximadamente 5 de cualquier producto con degradación no identificado.
En una modalidad, las composiciones de la presente invención con una dosis diaria máxima desde 1 mg hasta 10 mg, al ser almacenadas bajo luz, calor, humedad, ácido/base hidrolítica, y/o condiciones oxidativas, contienen menos que aproximadamente el 0.5% de cualquier producto con degradación no identificado. En otra modalidad, las composiciones de la presente invención con una dosis diaria máxima desde 1 mg hasta 10 mg, al ser almacenadas bajo condiciones luz, calor, humedad, ácido/base hidrolítica, y/o condiciones oxidativas, contienen menos que aproximadamente 20 g de cualquier producto con degradación no identificado.
En una modalidad, las composiciones de la presente invención con una dosis diaria máxima desde 10 mg hasta 2 g, al ser almacenadas bajo condiciones luz, calor, humedad, ácido/base hidrolítica, y/u oxidativas, contienen menos que aproximadamente el 0.2% de cualquier producto con degradación no identificado. En otra modalidad, las composiciones de la presente invención con una dosis diaria máxima desde 10 mg hasta 2 g, al ser almacenadas bajo condiciones de luz, calor, humedad, ácido/base hidrolítica, y/u oxidativas, contienen menos que aproximadamente 2 mg de cualquier producto con degradación no identificado.
En una modalidad, las composiciones de la presente invención con una dosis diaria máxima de más de 2 g, al ser almacenadas bajo condiciones luz, calor, humedad, ácido/base hidrolítica, y/u oxidativas, contienen menos que aproximadamente el 0.1% de cualquier producto con degradación no identificado.
En una modalidad, composiciones de la presente invención con una dosis diaria máxima de menos que 10 mg, al ser almacenados bajo condiciones de luz, calor, humedad, ácido/base hidrolítica, y/u oxidativas, contienen menos que el aproximadamente el 1% de cualquier producto con degradación no calificado. En otra modalidad, las composiciones de la presente invención con una dosis diaria máxima de menos que 10 mg, al ser almacenadas bajo condiciones de luz, calor, humedad, ácido/base h id rol ítica , y/u oxidativas, contienen menos que aproximadamente 50 pg de cualquier producto con degradación no calificado.
En una modalidad, las composiciones de la presente invención con una dosis diaria máxima desde 10 mg hasta 100 mg, al ser almacenadas bajo condiciones de luz, calor, humedad, ácido/base hidrolítica, y/o condiciones oxidativas, contienen menos que aproximadamente el 0.5% de cualquier producto con degradación no calificado. En otra modalidad, las composiciones de la presente invención con una dosis diaria máxima desde 10 mg hasta 100 mg, al ser almacenados bajo condiciones de luz, calor, humedad, ácido/base hidrolítica, y/o condiciones oxidativas, contienen menos que aproximadamente 200 pg de cualquier producto con degradación no calificado.
En una modalidad, las composiciones de la presente invención con una dosis diaria máxima desde 100 mg hasta 2 g, al ser almacenados bajo condiciones de luz, calor, humedad, ácido/base hidrolítica, y/o condiciones oxidativas, contienen menos que aproximadamente el 0.2% de cualquier producto con degradación no calificado. En otra modalidad, las composiciones de la presente invención con una dosis diaria máxima desde 100 mg hasta 2 g, al ser almacenadas bajo condiciones de luz, calor, humedad, ácido/base hidrolítica, y/o condiciones oxidativas, contienen menos que aproximadamente 3 mg de cualquier producto con degradación no calificado.
En una modalidad, las composiciones de la presente invención con una dosis diaria máxima de más de 2 g, al ser almacenados bajo condiciones de luz, calor, humedad, ácido/base hidrolítica, y/o condiciones oxidativas, contienen menos que aproximadamente el 0.15% de cualquier producto con degradación no calificado.
En algunas modalidades, las composiciones de la presente invención comprenden un agente de estabilización que suprime, evita, impide o atenúa de otra manera la descomposición del ingrediente activo durante el almacenamiento. Por ejemplo, la descomposición oxidativa de EPA en las composiciones de la presente invención puede evitarse o atenuarse mediante la presencia de antioxidantes. Los ejemplos no limitantes de los antioxidantes adecuados, incluyen tocoferol, lecitina, ácido cítrico y/o ácido ascórbico. Uno o más antioxidantes, si se desea, normalmente están presentes en una composición en una cantidad desde aproximadamente el 0.01% hasta aproximadamente el 0.1%, por peso, o desde aproximadamente el 0.025% hasta aproximadamente el 0.05%, por peso.
Excipientes Las composiciones de la presente invención, comprenden opcional mente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable", en la presente descripción significa cualquier sustancia, que no es en sí misma un agente terapéutico, utilizada como un portador o vehículo para el suministro de un agente terapéutico a un sujeto o es agregado a una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manejo o almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una dosis unitaria de la composición, y que no produce una toxicidad inaceptable o la interacción con otros componentes en la composición.
Las composiciones de la presente invención opcionalmente comprenden uno o más agentes de dilución farmacéuticamente aceptable en la forma de excipientes. Los agentes de dilución adecuados incluyen de manera ilustrativa, ya sea de manera individual o en combinación, lactosa, incluyendo lactosa anhidra y mono hidrato de lactosa; almidones, incluyendo almidón que se puede comprimir directamente y almidones hidrolizados (por ejemplo, Celutab™ y Emdex™); manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa (por ejemplo, Cerelose™ 2000) y monohidrato de dextrosa; dihidrato de fosfato de calcio dibásico; agentes basados en sacarosa de dilución; azúcar de repostería; monohidrato de sulfato de calcio monobásico; dihidrato de sulfato de calcio; trihidrato de lactato de calcio granular; dextratos; inositol; sólidos de cereal hidrolizados; amilosa; celulosas incluyendo celulosa microcristalina, celulosa de a- y amorfa de fuentes de grado alimenticio (por ejemplo, Rexcel™) y celulosa en polvo; carbonato de calcio; glicina; bentonita; polivinilpirrolidona; y los similares. Dichos agentes de dilución, si están presentes, constituyen en total, desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 99%, desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 85%, o desde aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 80%, del peso total de la composición.
Las composiciones de la presente invención comprenden opcionalmente uno o más agentes de desintegración farmacéuticamente aceptables en la forma de excipientes. Los agentes de desintegración adecuados incluyen, ya sea en forma individual o en combinación, almidones, incluyendo glucolato de almidón de sodio (por ejemplo, Explotab™ de PenWest) y almidones de maíz previamente gelatinizados (por ejemplo, National™ 1551, National™ 1550, y Colocom™ 1500), arcillas (por ejemplo, Veegum™ HV), celulosas tales como celulosa purificada, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, croscarmelosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol™ de FMC), alginatos, crospovidona, y gomas tales como agar, guar, xantano, frijol de algarroba, carayá, pectina y gomas de tragacanto. Dichos agentes de desintegración, si están presentes, comprenden normalmente en total aproximadamente desde el 0.2% hasta aproximadamente el 30%, desde aproximadamente el 0.2% hasta aproximadamente el 10%, o desde aproximadamente el 0.2% hasta aproximadamente el 5%, del peso total de la composición.
Las composiciones de la presente invención comprenden opcionalmente uno o más antioxidantes. Los antioxidantes ilustrativos incluyen ascorbato de sodio y vitamina E (tocoferol). Uno o más antioxidantes, si están presentes, normalmente están presentes en una composición de la presente invención en una cantidad desde aproximadamente el 0.001% hasta aproximadamente el 5%, desde aproximadamente el 0.005% hasta aproximadamente el 2.5%, o desde aproximadamente el 0.01% hasta aproximadamente el 1%, por peso.
Las composiciones de la presente invención opcionalmente comprenden uno o más agentes aglutinadores farmacéuticamente aceptables o adhesivos en la forma de as excipientes. Dichos agentes aglutinadores y adhesivos pueden impartir cohesión suficiente a un polvo integrado en tabletas para permitir las operaciones de procesamiento normales, tales como dimensionamiento, lubricación, compresión y empaque, pero que todavía permiten que la tableta se desintegre y la composición sea absorbida al momento de la ingestión. Los agentes de aglutinación y adhesivos incluyen, ya sea de manera individual o en combinación, acacia; tragacanto; sacarosa; gelatina; glucosa; almidones tales como, sin limitación, almidones gelatinizados previamente (por ejemplo, National™ 1511 y NationalTM 1500); celulosas tales como, sin limitación, metilcelulosa y carmelosa de sodio (por ejemplo, Tylose™); ácido algínico y sales de ácido algínico; silicato de aluminio de magnesio; PEG; goma guar; ácidos polisacáridos; bentonitas; povidona, por ejemplo, povidona K-15, K-30 y K-29/32; polimetacrilatos; HPMC; hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, KlucelTM ); y etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel™). Dichos agentes de aglutinación y/o adhesivos, si están presentes, constituyen en total aproximadamente el 0.5% hasta aproximadamente el 25%, desde aproximadamente el 0.75% hasta aproximadamente el 15%, o desde aproximadamente al 1% hasta aproximadamente el 1 0%, del peso total de la composición.
Las composiciones de la presente invención opcionalmente comprenden uno o más farmacéuticamente agentes de humectación aceptables en la forma de excipientes. Los ejemplos no limitantes de agentes tensoactivos que pueden utilizarse en la forma de agentes de humectación en las composiciones de la presente invención incluyen compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio, sulfosuccinato dioctilo de sodio, éteres de alquilfenil polioxietileno, por ejemplo, nonoxinol 9, nonoxinol 10, y octoxinol 9, polioxámeros (copolímeros de bloque de polioxietileno y polioxipropileno) , glicéridos de ácido graso de polioxietileno y aceites, por ejemplo, polioxietileno (8) mono y diglicéridos caprílicos/cápricos (por ejemplo, Labrasol™ de Gattefosse), polioxietileno (35) aceite de ricino y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (40); ésteres alquilo de polioxietileno, por ejemplo, éter cetostearilo de polioxietileno (20), ésteres de ácido graso de polioxietileno, por ejemplo, estearato de polioxietileno (40), ésteres de sorbitan de polioxietileno, por ejemplo, polisorbato 20 y polisorbato 80 (por ejemplo, Tween™ 80 de ICI), ésteres de ácido graso de propilénglicol, por ejemplo, laurato de propilénglicol (por ejemplo, Lauroglycol™ de Gattefosse), lauril sulfato de sodio, ácidos grasos y sales del mismo, por ejemplo, ácido oléico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina, ésteres de ácido graso de glicerilo, por ejemplo, monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitán, por ejemplo, monolaurato de sorbitan, monooleato de sorbitan, monopalmitato de sorbitan y monoestearato de sorbitan, tiloxapol, y mezclas de los mismos. Dichos agentes de humectación, si están presentes, constituye en total desde aproximadamente el 0.25% hasta aproximadamente el 15%, desde aproximadamente el 0.4% hasta aproximadamente el 10%, o desde aproximadamente el 0.5% hasta aproximadamente el 5%, del peso total de la composición.
Las composiciones de la presente invención comprenden opcionalmente uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables (incluyendo anti-adherentes y/o deslizantes) en la forma de excipientes. Los lubricantes adecuados incluyen, ya sea en forma individual o en combinación, behapato de glicerilo (por ejemplo, Compritol™ 888); ácido esteárico y sales del mismo, incluyendo magnesio (estearato de magnesio), estearatos de calcio y sodio; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex™); sílice coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato de sodio; acetato de sodio; fumarato de sodio; cloruro de sodio; DL-leucina; PEG (por ejemplo, Carbowax™ 4000 y Carbowax™ 6000); oleato de sodio; lauril sulfato de sodio; y lauril sulfato de magnesio. Dichos lubricantes, si están presentes, constituyen en total, desde aproximadamente el 0.1% hasta aproximadamente el 10%, desde aproximadamente el 0.2% hasta aproximadamente el 8%, o desde aproximadamente el 0.25% hasta aproximadamente el 5%, del peso total de la composición.
Los antiadherentes adecuados incluyen talco, fécula de maíz, DL-leucina, lauril sulfato de sodio y estearatos metálicos. El talco es un anti-adherente o deslizante utilizado, por ejemplo, para reducir la posibilidad de pegado de la formulación a las superficies del equipo y también para reducir la estática en la mezcla. El talco, si está presente, constituye desde aproximadamente el 0.1% hasta aproximadamente el 10%, desde aproximadamente el 0.25% hasta aproximadamente el 5%, o desde aproximadamente el 0.5% hasta aproximadamente el 2%, del peso total de la composición. Los deslizantes pueden utilizarse para promover el flujo de polvo de una formulación sólida. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicón coloidal, almidón, talco, fosfato de calcio tribásico, celulosa en polvo y trisilicato de magnesio.
Las composiciones de la presente invención comprenden opcionalmente uno o más agentes de sabor, agentes edulcorantes, y/o colorantes. Los agentes de sabor útiles en la presente invención incluyen, sin limitación, jarabe de acacia, alitame, anís, manzana, aspartamo, plátano, crema de Bavaria, bayas, grosellas negras, mantequilla, mantequilla de nuez, sirope de caramelo, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, cítricos, ponche de cítricos, crema de cítricos, cacao, café, cola, cereza fría, cítricos fríos, ciclamato, cilamtoe, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glicirrhetinato, jarabe de glicirrhiza (regaliz), uva, toronja, miel, isomalta, limón, lima, crema de limón, MagnaSweet®, maltol, manitol, maple, mentol, menta, crema de menta, bayas mezcladas, nuez, naranja, mantequilla de maní, pera, hierbabuena, crema de hierbabuena, polvo de Prosweet®, frambuesa, cerveza de raíz, ron, sacarina, safrole, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresas, crema de fresas, estevia, sucralosa, sucrosa, Crema Suiza, tagatosa, tangerina, taumatina, tuti-fruti, vainilla, nuez, sandía, cerezas silvestres, piróla, xilitol, y combinaciones de los mismos, por ejemplo, anís-mentol, cereza-anís, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, limón-lima, limón-menta, mentol-eucalipto, naranja-crema, vainilla-menta, etc.
Los agentes edulcorantes que pueden utilizarse en la presente invención incluyen, por ejemplo, edulcorante de potasio (edulcorante K), alitame, aspartame, ciclamato, cilamato, dextrosa, isomalto, MagnaSweet®, maltitol, manitol, neohesperidina DC, neotamo, polvo de Prosweet®, sacarina, sorbitol, estevia, sucralosa, sucrosa, tagatosa, taumatina, xilitol, y los similares.
Los agentes de sabor, agentes edulcorantes, y/o colorantes pueden estar presentes en las composiciones de la presente invención en cualquier cantidad adecuada, por ejemplo, desde aproximadamente el 0.01% hasta aproximadamente el 10%, desde aproximadamente el 0.1% hasta aproximadamente el 8%, o desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 5%, por peso.
Las composiciones de la presente invención comprenden opcionalmente agente de suspensión. Los ejemplos no limitantes ilustrativos de agentes de suspensión adecuados incluyen dióxido de silicón, bentonita, silicato de aluminio hidratado (por ejemplo, caolina) y mezclas de los mismos. Uno o más agentes de suspensión están presentes opcionalmente en las composiciones de la presente invención en una cantidad total desde aproximadamente el 0.01% hasta aproximadamente el 3.0%, desde aproximadamente el 0.1% hasta aproximadamente el 2.0%, o desde aproximadamente el 0.25% hasta aproximadamente el 1.0%, por peso.
Los excipientes anteriores pueden jugar múltiples papeles como es conocido en la materia. Por ejemplo, el almidón puede servir como un material de relleno así como también un agente de desintegración. La clasificación de los excipientes anteriores no se interpretará como limitante en sentido alguno. Los excipientes categorizados de cualquier forma pueden operar también bajo varias categorías diferentes de excipientes como apreciarán fácilmente aquellos expertos en la materia. Métodos terapéuticos En varias modalidades, las composiciones de la presente invención son útiles para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad con relación cardiovascular. El término "enfermedad con relación cardiovascular", la presente descripción se refiere a cualquier enfermedad o padecimiento del corazón o los vasos sanguíneos (es decir, las arterias y venas) o cualquier síntoma de las mismas o cualquier enfermedad o condición que provoca o contribuye a una enfermedad cardiovascular". Los ejemplos no limitantes de enfermedades y padecimientos con relación cardiovascular incluyen eventos isquémicos cardiacos agudos, infarto agudo al miocardio, angina, angina de pecho, arritmia, fibrilación atrial, arterioesclerosis, fibrilación arterial, insuficiencia cardiaca, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardiaca crónica, angina estable crónica, insuficiencia cardiaca congestiva, padecimiento de arterias coronarias, enfermedad coronaria del corazón, trombosis de venas profundas, diabetes, diabetes mellitus, neuropatía diabética, disfunción diastólica en sujetos con diabetes mellitus, edema, hipertensión esencial, embolismo pulmonar eventual, enfermedad de hígado grasoso, enfermedad cardiaca, insuficiencia cardiaca, hipercolesterolemia familiar homocigoso (HoFH), sitosterolemia familiar homocigoso, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia en sujetos VIH positivo, hipertensión, hipertrigliceridomia, complicaciones isquémicas en angina inestable e infarto al miocardio, presión sanguínea baja, síndrome metabólico, dislipidemia mezclada, insuficiencia cardiaca de benigna a suave, infarto al miocardio, manejo de obesidad, paroxismo atrial/fibrilación arterial/fibrilación/agitación, taquicardias supra ventriculares paroxismales (PSVT), inicio de edema particularmente severo o rápido, adición de plaquetas, hipercolesterolemia primaria, hiperlipidemia primaria, hipertensión de arteria pulmonar, hipertensión pulmonar, taquicardia ventricular hemodinámicamente inestable recurrente (VT), arritmias ventriculares recurrentes, fibrilación ventricular recurrente (VF), aneurisma fracturado, sitisterolemia, ataque al corazón, taquicardia supra ventricular, f ibrilación/agitación atrial sintomática, taquicardia, diabetes tipo II, enfermedad vascular, trombo embolismo venoso, arritmias ventriculares, y otros eventos cardiovascular.
El término "tratamiento" en relación con una enfermedad o padecimiento relacionados, incluye sin limitación, a inhibir la enfermedad o padecimiento, por ejemplo, deteniendo el desarrollo de la enfermedad o padecimiento; aliviando la enfermedad o padecimiento, por ejemplo, provocando una regresión de la enfermedad o padecimiento; o aliviando una condición producida por o que resulta de la enfermedad o padecimiento, por ejemplo, aliviando, evitando o tratando los síntomas de la enfermedad o padecimiento. El término "prevención" en relación con una enfermedad o padecimiento determinado significa: evitar el inicio del desarrollo de la enfermedad si no ha ocurrido, evitar que la enfermedad o padecimiento ocurran en un sujeto que puede estar predispuesto al padecimiento o enfermedad pero que aún no ha sido diagnosticado por tener el padecimiento o enfermedad, y/o evitar el desarrollo posterior de la enfermedad/padecimiento si ya está presente.
En algunas modalidades, las composiciones de la presente invención pueden ser co administradas o administradas en forma simultánea con uno o más agentes cardiovasculares adicionales. Los términos "co-administrados," "administración simultánea," y "administradas en forma simultánea" se utilizan en forma intercambiable en la presente descripción y cada uno se refiere a, por ejemplo, la administración de dos o más agentes (por ejemplo, EPA o derivados del mismo y un agente cardiovascular) al mismo tiempo, en la misma unidad de dosificación, uno inmediatamente después del otro, dentro de un período de tiempo de cinco minutos uno del otro, dentro de un período de tiempo de diez minutos uno del otro, dentro de un período de tiempo de quince minutos uno del otro, dentro de un período de tiempo de treinta minutos uno del otro, dentro de un período de tiempo de una hora uno del otro, dentro de un período de tiempo de dos horas uno del otro, dentro de un período de tiempo de cuatro horas uno del otro, dentro de un período de tiempo de seis horas uno del otro, dentro de un período de tiempo de doce horas uno del otro, dentro de un período de tiempo de un día uno del otro, dentro de un período de tiempo de una semana uno del otro, dentro de un período de tiempo de dos semanas uno del otro, dentro de un período de tiempo de un mes uno del otro, dentro de un período de tiempo de dos meses uno del otro, dentro de un período de tiempo de seis meses uno del otro, dentro de un período de tiempo de un año uno del otro, etc.
En una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad con relación cardiovascular que comprende la administración a un sujeto en necesidad de la misma de una composición o composiciones que comprenden EPA y uno o más agentes cardiovasculares adicionales (ya sea como una unidad de dosificación única o en la forma de unidades de dosificación múltiples), en donde uno o más parámetros de lípidos son mejorados en comparación con los parámetros de lípidos logrados por los efectos aditivos de los tratamientos individuales.
En una modalidad relacionada, a partir del tratamiento de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, durante un período desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 200 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 80 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 40 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 15 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 semanas o de aproximadamente 1 semana, el sujeto o grupo de sujetos exhibe uno o más de los siguientes resultados: (a) niveles reducidos de trigl icéridos en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (b) niveles Apo B reducidos en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (c) niveles HDL-C incrementados en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (d) sin niveles incrementados en LDL-C en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (e) reducción de los niveles en LDL-C en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (f) reducción en los niveles diferentes de HDL-C en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (g) reducción en los niveles de vLDL en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (h) incremento en los niveles de Apo A-1 en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (i) incremento en la proporción de Apo ?-1/??? B en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (j) reducción en los niveles de lipoproteína A en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (k) incremento en el número de partículas LDL en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (I) reducción en el tamaño de LDL en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (m) reducción en partículas similares de residuo de colesterol en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (n) reducción en LDL oxidado en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (o) sin cambios o una reducción en glucosa plasmática en ayunas (FPG) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (p) reducción en hemoglobina ??? (HbA1c) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (q) a reducción en el modelo de homeostasis de resistencia a la insulina en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (r) reducción en fosfolipasa asociada con lipoproteína A2 en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (s) reducción en molécula-1 de adhesión intracelular en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (t) reducción en interleuquina-6 en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (u) reducción en inhibidor-1 de activador de plasminógeno en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (v) a reducción en la proteína reactiva C de sensibilidad alta (hsCRP) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (w) incremento en fosfolípidos en suero de EPA en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (x) incremento en membrana de glóbulos rojos de EPA en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; y/o (y) reducción o incremento en uno o más de contenido de fosfolípldo en suero y/o glóbulos rojos de ácido docosahexanóico (DHA) , ácido docosapentanóico (DPA), ácido araquidónico (AA), ácido palmítico (PA), ácido estaeridónico (SA) o ácido oléico (OA) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo.
En una modalidad, los métodos de la presente invención comprenden medir los niveles del punto de partida de uno o más marcadores establecidos en (a) - (y) anteriores, antes de la dosificación al sujeto o grupo de sujetos. En otra modalidad, los métodos comprenden la administración de una composición, como la que se describe en la presente descripción, al sujeto después de los niveles de punto de partida de uno o más marcadores establecidos en (a) - (y) que son determinados, y tomar de manera subsiguiente una medición adicional de dichos uno o más marcadores.
En otra modalidad, a partir del tratamiento con una composición de la presente invención, por ejemplo, durante un período de tiempo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 200 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 80 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 40 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 15 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 semanas o de aproximadamente 1 semana, el sujeto o grupo de sujetos exhibe cualquiera de 2 o más de, cualquiera de 3 o más de, cualquiera de 4 o más de, cualquiera de 5 o más de, cualquiera de 6 o más de, cualquiera de 7 o más de, cualquiera de 8 o más de, cualquiera de 9 o más de, cualquiera de 10 o más de, cualquiera de 11 o más de, cualquiera de 12 o más de, cualquiera de 13 o más de, cualquiera de 14 o más de, cualquiera de 15 o más de, cualquiera de 16 o más de, cualquiera de 17 o más de, cualquiera de 18 o más de, cualquiera de 19 o más de, cualquiera de 20 o más de, cualquiera de 21 o más de, cualquiera de 22 o más de, cualquiera de 23 o más, cualquiera de 24 o más, o los 25 resultados (a) - (y) descritos inmediatamente arriba.
En otra modalidad, a partir del tratamiento con una composición de la presente invención, por ejemplo, durante un período desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 200 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 80 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 40 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 15 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 semanas o de aproximadamente 1 semana, el sujeto o grupo de sujetos exhibe uno o más de los siguientes resultados: (a) reducción en el nivel de triglicéridos de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 55% o por lo menos aproximadamente el 75% (% de cambio real o % de cambio de la media proporcional) como en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (b) menos que el 30% de incremento, menos que el 20% de incremento, menos que el 10% de incremento, menos que el 5% de incremento o ningún incremento en niveles diferentes de HDL-C o una reducción en los niveles diferentes de HDLC de por lo menos aproximadamente el 1%, por lo menos aproximadamente el 3%, por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 55% o por lo menos aproximadamente el 75% (% de cambio real o % de cambio de la media proporcional) as en comparación con punto de partida o una administración de placebo; (c) substancialmente ningún cambio, sin cambios o un incremento en los niveles en HDL-C de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 55% o por lo menos aproximadamente el 75% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) como en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (d) menos que el 60% de incremento, menos que el 50% de incremento, menos que el 40% de incremento, menos que el 30% de incremento, menos que el 20% de incremento, menos que el 15% de incremento o sin incremento en los niveles de LDL-C o una reducción en los niveles de LDL-C de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 55%, por lo menos aproximadamente el 55% o por lo menos aproximadamente el 75% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) como en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (e) una disminución en los niveles Apo B de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 55% o por lo menos aproximadamente el 75% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) as en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (f) reducción en los niveles de vLDL de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, o por lo menos aproximadamente el 100% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (g) incremento en niveles de Apo A-1 de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, o por lo menos aproximadamente el 100% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) en comparación con punto de partida o una administración de placebo; (h) incremento en la proporción de Apo ?-1/??? B de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, o por lo menos aproximadamente el 100% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (i) reducción en los niveles de lipoproteína(a) de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, o por lo menos aproximadamente el 100% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (j) reducción en el número medio de partícula LDL de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, o por lo menos aproximadamente el 100% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) en comparación con punto de partida o una administración de placebo; (k) incremento en el tamaño de partícula medio de LDL de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, o por lo menos aproximadamente el 100% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (I) reducción en las partículas similares a restos de colesterol de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, o por lo menos aproximadamente el 100% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (m) reducción en LDL oxidado de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, o por lo menos aproximadamente el 100% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (n) substancialmente ningún cambio, sin cambios o reducción en glucosa plasmática en ayunas (FPG) de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, o por lo menos aproximadamente el 100% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (o) substancialmente ningún cambio, sin cambios o reducción en hemoglobina A1c (HbA1c) de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, o por lo menos aproximadamente el 50% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (p) reducción en modelo de homeostasis de índice de resistencia a la insulina de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, o por lo menos aproximadamente el 100% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (q) reducción en fosfolipasa asociada con lipoproteína A2 de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, o por lo menos aproximadamente el 100% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (r) reducción en molécula 1 de adhesión intracelular de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, o por lo menos aproximadamente el 100% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (s) reducción en interleuquina-6 de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, o por lo menos aproximadamente el 100% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (t) reducción en inhibidor-1 de activador de plasminogeno de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, o por lo menos aproximadamente el 100% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (u) reducción en proteína reactiva C de sensibilidad alta (hsCRP) de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, o por lo menos aproximadamente el 100% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (v) incremento en plasma en suero y/o RBC EPA de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 100%, por lo menos aproximadamente el 200% o por lo menos aproximadamente el 400% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (w) incremento en fosfolípido en suero y/o membrana de glóbulos rojos en EPA de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, o por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 100%, por lo menos aproximadamente el 200%, o por lo menos aproximadamente el 400% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; (x) reducción o incremento en uno o más de fosfolípidos en suero y/o glóbulos rojos en DHA, DPA, AA, PA y/o OA de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 55% o por lo menos aproximadamente el 75% (% de cambio real o % de cambio en la media porcentual) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo; y/o (y) reducción en colesterol total de por lo menos aproximadamente el 5%, por lo menos aproximadamente el 10%, por lo menos aproximadamente el 15%, por lo menos aproximadamente el 20%, por lo menos aproximadamente el 25%, por lo menos aproximadamente el 30%, por lo menos aproximadamente el 35%, por lo menos aproximadamente el 40%, por lo menos aproximadamente el 45%, por lo menos aproximadamente el 50%, por lo menos aproximadamente el 55% o por lo menos aproximadamente el 75% (% de cambio real 0 % de cambio en la media porcentual) en comparación con el punto de partida o una administración de placebo.
En una modalidad, los métodos de la presente invención comprenden medir los niveles del punto de partida de uno o más marcadores establecidos en (a) - (y) antes de dosificar al sujeto o grupo de sujetos. En otra modalidad, los métodos comprenden la administración de una composición como la descrita en la presente descripción al sujeto después de los niveles del punto de partida de uno o más de los marcadores establecidos en (a) - (y) que son determinados, y tomar de manera subsiguiente una segunda medición del uno o más marcadores que se midieron en el punto de partida para compararlos con los anteriores.
En otra modalidad, a partir del tratamiento con una composición de la presente invención, por ejemplo durante un período de tiempo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 200 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 80 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 40 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 15 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 12 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 5 semanas, desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 semanas o de aproximadamente 1 semana, al sujeto o grupo de sujetos exhibe cualquiera de 2 o más de, cualquiera de 3 o más de, cualquiera de 4 o más de, cualquiera de 5 o más de, cualquiera de 6 o más de, cualquiera de 7 o más de, cualquiera de 8 o más de, cualquiera de 9 o más de, cualquiera de 10 o más de, cualquiera de 11 o más de, cualquiera de 12 o más de, cualquiera de 13 o más de, cualquiera de 14 o más de, cualquiera de 15 o más de, cualquiera de 16 o más de, cualquiera de 17 o más de, cualquiera de 18 o más de, cualquiera de 19 o más de, cualquiera de 20 o más de, cualquiera de 21 0 más de, cualquiera de 22 o más de, cualquiera de 23 o más de, cualquiera de 24 o más de, o los 25 resultados de ( a) - (y) descritos inmediatamente antes.
Los parámetros (a) - (y) pueden medirse de acuerdo con cualquier metodología clínicamente aceptable. Por ejemplo, triglicéridos, colesterol total, HDL-C y azúcar en sangre en ayunas pueden muestrearse para suero y analizarse utilizando las técnicas de fotometría estándar. VLDL-TG, LDL-C y VLDL-C pueden calcularse o determinarse utilizando fraccionamiento de lipoproteína en suero mediante ultracentrif ugado preparativo y análisis cuantitativo subsiguiente mediante ref ractometría o mediante metodología ultracentrífuga analítica. El Apo A1, Apo B y hsCRP pueden determinarse a partir del suero utilizando las técnicas de nefelometría estándar. La lipoproteína (a) puede determinarse a partir del suero utilizando las técnicas de inmunoensayo turbidimétrico estándar. El número de partículas LDL y el tamaño de partículas pueden determinando utilizando espectrometría de resonancia magnética nuclear (NMR). Los residuos de lipoproteínas y LDL-fosfolipasa A2 pueden determinarse a partir de EDTA de plasma o suero y suero, respectivamente, utilizando las técnicas de inmunoseparación enzimática. Los niveles de LDL oxidado, molécula-1 de adhesión intercelular y los niveles de interleuquina-2 pueden determinarse a partir del suero utilizando las técnicas de inmunoensayo d enzima estándar. Estas técnicas están descritas detalladamente en los libros de texto estándar, por ejemplo, la publicación de Tietz "Fundamentos de química clínica" (Fundamentáis de Clinical Chemistry), 6a Ed. (Burtis, Ashwood y Borter Eds.), WB Saunders Company.
En una modalidad relacionada, las reducciones o incrementos de los parámetros (a) - (y) anteriores son estadísticamente significativos.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método de terapia de lípidos en sangre que comprende la administración a un sujeto en necesidad de la misma de 1 a una pluralidad de unidades de dosificación que comprenden una composición o composiciones como las descritas en la presente descripción. En otra modalidad, el sujeto que está siendo tratado tiene un nivel de punto de partida de triglicéridos, antes del tratamiento con una composición de la presente invención, mayor que o igual que aproximadamente 150 mg/dl, mayor que o igual que aproximadamente 175 mg/dl, mayor que o igual que aproximadamente 250 mg/dl, o mayor que o igual que aproximadamente 500 mg/dl, por ejemplo, desde aproximadamente 200 mg/dl hasta aproximadamente 2000 mg/dl, desde aproximadamente 300 hasta aproximadamente 1800 mg/dl, o desde aproximadamente 500 mg/dl hasta aproximadamente 1500 mg/dl.
En una modalidad, los métodos de la presente invención comprenden medir los niveles de punto de partida de uno o más de los marcadores de (a) - (y) antes de dosificar al sujeto o grupo de sujetos. En otra modalidad, los métodos comprenden la administración de una composición como la descrita en la presente descripción al sujeto después de que son determinados los niveles de punto de partida de uno o más de los marcadores establecidos en (a) - (y), y tomar de manera subsiguiente una segunda medición del uno o más marcadores medidos en el punto de partida para compararlos con los anteriores.
En una modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de hipercolesteremia primaria y/o dislipidemia mezclada (Tipos Ha y llb de Fredrickso n) en un sujeto en necesidad de la misma, que comprende la administración al sujeto de una composición o composiciones que comprenden EPA y uno o más agentes cardiovasculares adicionales (ya sea en la forma de una unidad de dosificación única o en la forma de unidades de dosificación múltiples) como los descritos en la presente descripción. En una modalidad relacionada, la presente invención proporciona un método para reducir los niveles de triglicéridos en un sujeto o sujetos cuando el tratamiento con una monoterapia de liberación extendida de estatina o niacina es considerada inadecuada (hiperlipidemia tipo IV de Frederickson) . La monoterapia de liberación extendida con estatina o niacina es considerada inadecuada cuando, por ejemplo, el nivel diferente a HDL-C del sujeto no es disminuido o no desciende hasta el grado deseado, el nivel de LDL-C del sujeto no es mejorado o no es mejorado hasta el grado deseado, el nivel HDL-C del sujeto no es mejorado hasta el grado deseado y/o los niveles de triglicéridos en el sujeto no son mejorados o no se mejoran hasta el grado deseado.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de infarto al miocardio no fatal, que comprende la administración al sujeto de una composición o composiciones que comprenden EPA y uno o más agentes cardiovasculares adicionales (ya sea en la forma de una unidad de dosificación única o en la forma de unidades de dosificación múltiples) como las descritas en la presente descripción .
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención del Riesco de infarto al miocardio no fatal recurrente en un sujeto con una historia de infarto al miocardio, que comprende la administración al sujeto de una composición o composiciones que comprenden EPA y uno o más agentes cardiovasculares adicionales (ya sea en la forma de una unidad de dosificación única o en la forma de unidades de dosificación múltiples) como los descritos en la presente descripción.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para disminuir la velocidad de progreso o promover la regresión de las enfermedades ateroscleroticas en un sujeto en necesidad de la misma, que comprende la administración al sujeto de una composición o composiciones que comprenden EPA y uno o más agentes cardiovasculares adicionales (ya sea en la forma de una unidad de dosificación única o en la forma de unidades de dosificación múltiples) como los que se describieron en la presente descripción.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de la obesidad en un sujeto en necesidad de la misma, que comprende la administración a un sujeto en necesidad de la misma de una composición o composiciones que comprenden EPA y uno o más agentes cardiovasculares adicionales (ya sea en la forma de una unidad de dosificación única o en la forma de unidades de dosificación múltiples) como los descritos en la presente descripción.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o prevención de niveles de triglicéridos en suero muy altos (por ejemplo, hiperlipidemia tipos IV y V) en un sujeto en necesidad de la misma, que comprende la administración al sujeto de una composición o composiciones que comprenden EPA y uno o más agentes cardiovasculares adicionales (ya sea en la forma de una unidad de dosificación única o en la forma de unidades de dosificación múltiples) como los que se describieron en la presente descripción .
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de sujetos que tiene niveles de triglicéridos en suero muy alto (por ejemplo, mayor que 1000 mg/dl o mayor que 2000 mg/dl) y que están en riesgo de desarrollar pancreatitis, que comprende la administración al sujeto de una composición o composiciones que comprenden EPA y uno o más agentes cardiovasculares adicionales (ya sea en la forma de una unidad de dosificación única o en la forma de unidades de dosificación múltiples) como los que se describen en la presente descripción.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para evitar la recurrencia de ataque al corazón, que comprende la administración a un sujeto con una historia de ataque al corazón con una composición o composiciones que comprenden EPA y uno o más agentes cardiovasculares adicionales (ya sea en la forma una unidad de dosificación única o en la forma de unidades de dosificación múltiples) como los que se describieron en la presente descripción.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para evitar el inicio y/o recurrencia de eventos cardiovascular en un sujeto que ha evadido el período de inestabilidad después de angioplastia cardiovascular, que comprende la administración al sujeto de una composición o composiciones que comprenden EPA y uno o más agentes cardiovasculares adicionales (ya sea en una forma de una unidad de dosificación única o en la forma de unidades de dosificación múltiples) como los que se describen en la presente descripción.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para reducir los niveles de colesterol de Apo-B y diferentes de HDL en un grupo de sujetos con un nivel de colesterol del punto de partida LDL de por lo menos 100 mg/dl, un nivel de colesterol del punto de partida diferente de HDL de por lo menos 130 mg/dl y un nivel de triglicéridos de punto de partida de por lo menos 200 mg/dl, y la reducción del nivel de colesterol Apo-B y diferente de HDL del grupo de sujetos mediante la administración de una composición o composiciones que comprenden EPA y uno o más agentes cardiovasculares adicionales (ya sea en la forma de una unidad de dosificación única o en la forma de unidades de dosificación múltiples) como los descritos en la presente descripción a los miembros del grupo de sujetos.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para la reducción de los niveles de Apo-B en un grupo de sujetos, que comprende medir los niveles de colesterol LDL, colesterol diferente de HDL, y triglicéridos en los sujetos, proporcionar a un grupo de sujetos con un nivel de punto de partida de colesterol de LDL de por lo menos 100 mg/dL, un nivel de punto de partida de colesterol diferente de HDL de por lo menos 130 mg/dL, y un nivel de triglicéridos de punto de partida de por lo menos 200 mg/dL, y reduciendo los niveles de Apo-B del grupo de sujetos administrando a los miembros del grupo de sujetos, con una composición o composiciones que comprenden EPA y uno o más agentes cardiovasculares adicionales (ya sea en la forma de una unidad de dosificación única o en la forma de unidades de dosificación múltiples) como los que se describen en la presente descripción en una cantidad efectiva para reducir los niveles de Apo-B del grupo de sujetos en una cantidad estadísticamente significativa en comparación con un tratamiento de control, en donde se evita un incremento o incremento estadísticamente significativo del nivel de colesterol LDL colesterol.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para reducir los niveles de Apo-B en a grupo de sujetos, que comprende proporcionar a un grupo de sujetos con un nivel de colesterol LDL de punto de partida de por lo menos 100 mg/dL, un nivel de colesterol diferente de HDL de punto de partida de por lo menos 130 mg/dL, y un nivel de triglicéridos del punto de partida de por lo menos 200 mg/dL, reduciendo los niveles de Apo-B del grupo de sujetos administrando a los miembros del grupo de sujetos una composición o composiciones que comprenden EPA y uno o más agentes cardiovasculares adicionales (ya sea en la forma de una unidad de dosificación única o en la forma de unidades de dosificación múltiples) como los que se describen en la presente descripción en una cantidad efectiva para reducir los niveles de Apo-B del grupo de sujetos en una cantidad estadísticamente significativa en comparación con un tratamiento de control, y determinando la reducción en los niveles de Apo-B del grupo de sujetos.
En una modalidad, una composición de la presente invención es administrada a un sujeto en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis diaria de EPA desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10,000 mg, 25 aproximadamente 5000 mg, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 3000 mg, desde aproximadamente 75 mg hasta aproximadamente 2500 mg, o desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1575 mg aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg, aproximadamente 2475 aproximadamente 2500 mg.
En las diversas modalidades de la presente invención descritas en la presente, el EPA y uno o más agentes cardiovasculares adicionales opcionales pueden ser administrados como can be administrados como una unidad de dosificación única co-formulada, o en la forma de unidades de dosificación individuales. En donde el EPA y uno o más agentes cardiovasculares adicionales opcionales son coadministrados en la forma de unidades de dosificación individuales, cada unidad de dosificación puede ser administrada a un sujeto su bstancial mente al mismo tiempo o substancialmente en momentos diferentes. En una modalidad, en donde dos o más unidades de dosificación individuales serán administradas diariamente, cada unidad de dosificación puede ser administrada al sujeto dentro de un período de tiempo desde aproximadamente 24 horas, 18 horas, 12 horas, 10 horas, 8 horas, 6 horas, 4 horas, 2 horas, 1 hora o 0.5 horas.
En otra modalidad, el EPA y uno o más agentes cardiovasculares opcionales pueden ser administrados en forma secuencial. Por ejemplo, el EPA puede ser administrado a un sujeto en la forma de un agente único durante un período de carga de EPA. El período de carga puede ser, por ejemplo, de 1 día, 2 días, 4 días, 6 días, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas o 10 semanas. Después de cualquiera de dichos períodos de carga, uno o más agentes cardiovasculares adicionales pueden ser iniciados juntos con la administración de EPA actual o en lugar del tratamiento de EPA.
En otra modalidad, el EPA es administrado a un sujeto en la mañana, por ejemplo, desde aproximadamente las 4 am hasta aproximadamente las 10 am, desde aproximadamente las 5 am hasta aproximadamente las 9 am, o desde aproximadamente las 6 am hasta aproximadamente las 8 am, y el opcional uno o más agentes cardiovasculares son administrados en la tarde o la noche, por ejemplo, desde aproximadamente la 1 pm hasta aproximadamente las 11 pm, desde aproximadamente las 2 pm hasta aproximadamente las 10 pm, o desde aproximadamente las 3 pm hasta aproximadamente las 9 pm, o viceversa.
En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de EPA y uno o más agentes cardiovasculares en la fabricación de un medicamentos para el tratamiento o prevención de una enfermedad con relación cardiovascular tal como hipertrigliceridomia, hipercolesterolemia, dislipidemia mezclada, enfermedad coronaria del corazón, enfermedad vascular, ataque al corazón, arterioesclerosis, arritmia, hipertensión, infarto al miocardio, y otros eventos cardiovasculares. En una modalidad, la composición contiene no más del 10% de DHA, si existe alguno. En otra modalidad, la composición substancialmente o no DHA.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende EPA y uno o más agentes cardiovasculares para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad con relación cardiovascular, en donde la composición contiene no más del 10% de DHA, si existe alguno. En una modalidad relacionada, la composición substancialmente no contiene DHA o DHA en absoluto.
En una modalidad, a sujeto que está siendo tratado con una composición o régimen establecido en la presente descripción es un sujeto diabético o pre-diabético.
En una modalidad, cualquiera de los métodos descritos en la presente descripción se utiliza para el tratamiento o prevención en un sujeto o sujetos que consumen una dieta occidental tradicional. En una modalidad, los métodos de la presente invención incluyen un paso para identificar a un sujeto como un consumidor de dieta occidental o consumidor de dieta, y posteriormente el tratamiento del sujeto si el sujeto es considerado por consumir una dieta occidental. El término "dieta occidental" en la presente descripción se refiere generalmente a una dieta típica que consiste en, por porcentaje de calorías totales, desde aproximadamente el 45% hasta aproximadamente el 50% carbohidratos, desde aproximadamente el 35 hasta aproximadamente el 40% de grasa, y desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 15% de proteína. Una dieta occidental puede adicionalmente caracterizarse por las ingestas relativamente altas de carnes rojas y procesadas, endulzantes, granos refinados y postres, por ejemplo, en donde la mitad o más o un 70% o más de las calorías provienen de estas fuentes.
Se deberá comprender que un rango amplio de cambios y modificaciones a las modalidades descritas anteriormente será evidente para aquellos expertos en la materia y éstos están contemplados. Por consiguiente, es posible que la descripción detallada anterior pretendida sea comprendida como ilustrativa en lugar de limitante y se deberá comprender que las siguientes reivindicaciones, incluyendo a todos sus equivalentes, los que pretenden definir el espíritu y alcance de la presente invención.
Se deberá comprender que varios cambios y modificaciones a las modalidades actualmente preferidas descritas en la presente descripción serán evidentes para aquellos expertos en la materia. Dichos cambios y modificaciones pueden ser realizados sin alejarse del espíritu y alcance del sujeto presente y sin disminuir sus ventajas pretendidas, por consiguiente, se pretende que dichos cambios y modificaciones sean abarcados por las reivindicaciones anexas.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos no limitantes, únicamente tienen propósitos ilustrativos y no serán interpretados como una limitante de la presente invención en sentido alguno.
Ejemplo 1 Se realizó un experimento para probar el EPA, DHA, EPA + DHA con y sin atorvastatina en membranas de modelo enriquecidas con PUF As y el colesterol en niveles que reproducen la enfermedad o condiciones de riesgo de CV altas (es decir, hipercolésterimia). Como se muestra más adelante, el EPA exhibe un beneficio antioxidante poderoso en las membranas enriquecidas con colesterol que resultó superior a aquel observado con DHA. Adicional mente, la combinación de EPA y atorvastatina proporcionó un beneficio antioxidante todavía adicional en comparación con el EPA solo.
El EPA y DHA se probaron en forma individual a una concentración fija de 10.0µ? o en combinación at 5.65 µ? y 4.35 µ? (EPA y DHA, respectivamente), la cual es una proporción molar de 1.3:1. Se separaron y se examinaron los efectos combinados de estos agentes en formación peróxido de lípido (LOOH) en proporciones molares de colesterol a fosfolípidos (C/P) de 0.5:1, 1.0:1 y 1.5:1. Los niveles de hidroperóxidos de lípidos también fueron medidos para EPA, DPH y EP AIDPH en la membrana enriquecida con colesterol preparada en la ausencia y presencia de atorvastatina.
Se obtuvo 1 ,2-dilinoleoil-3-sr?-fosfatidilcolina (DLPC) de Avanti Polar Lipids (Alabaster, AL) y se almacenó en cloroformo (25 mg/ml) a una temperatura de -80°C hasta que se utilizó. Se obtuvo el colesterol y se almacenó en cloroformo (10 mg/ml) a una temperatura de -20°C. El reactivo de color CHOD-yoduro (en existencia) se preparó de acuerdo con un procedimiento descrito por El-Saadani y asociados. (ElSaadani M, Ésterbauer H, El-Sayed M, Goher M, Nassar A Y, Jurgens G. "Un ensayo espectrofotométrico para peróxido de lípidos en lipoproteínas de suero utilizando el reactivo comercialmente disponible" (A spectrophotometric assay for peróxido de lípidos en serum lipoproteínas using commercially available reagent). J Lipid Res 1989; 30: páginas 627 a 630) que consistió en 0.2 M de K2HP04, 0.12 M de Kl, 0.15 mM de NaN3, 10 µ? de molibdato de amonio, y 0.1 g/L de cloruro de benzalconio. Antes del uso experimental, el reactivo CHOD se desactivó agregando 24 µ? de ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA), 20 µ? de hidroxitolueno butilado (BHT), y 0.2% de Tritón X-100. La atorvastatina se preparó en etanol justo antes del uso experimental y se agregó junto con los lípidos componentes que contienen cantidades fijas de EPA, DPH o EP AIDPH en niveles equimolares. Los compuestos y lípidos fueron agregados en combinación durante la preparación de muestra de membrana para asegurar la incorporación completa en las bicapas de lípidos.
Las muestras de membrana que consistieron en DLPC ± coiesterol, con proporciones molares de colesterol-fosfolípidos (C/P) variando de 0.5 hasta 1.5, se prepararon de la siguiente forma. Los lípidos componentes (en cloroformo) fueron transferidos a tubos de prueba de 13 x 100 mm y secados en cubierta bajo un vapor fijo de nitrógeno mientras se realizaba el mezclado de espiral. El lípido fue co-secado con EPA, DPH o EP AIDPH preparado en la ausencia o presencia de la atorvastatina en niveles equimolares.
El solvente residual fue removido por secado durante un mínimo de 3 horas bajo vacío. Después de ser desecada, cada muestra de membrana fue suspendida nuevamente en un regulador de difracción (0.5 mM de HEPES, 154 mM de NaCI, pH de 7.3) para producir una concentración de fosfolípidos finales de 1.0 mg/ml. Las vesículas de láminas múltiples (MLV) se formaron mediante el mezclado de espiral durante 3 minutos a temperatura ambiente. Bangham AD, Standish MM, Watkins Je. "Difusión de iones univalentes a través de las láminas de fosfolípidos dilatados" (Diffusion de univalent ions across the lamellae de swollen phospholipids). J Mol Bioi 1965; 13: páginas 238 a 252. Inmediatamente después de la preparación MLV inicial, las alícuotas de cada muestra de membrana serán tomadas para los análisis de peroxidación de punto de partida (0 horas).
Todas las muestras de membrana de lípidos fueron sometidas a una oxidación automática dependiente del tiempo al incubarse a una temperatura de 37°C en un baño de agua en agitación, descubierto. Las alícuotas pequeñas de cada muestra fueron removidas en intervalos de 24 horas y fueron combinadas con 1.0 mi de un reactivo de color active CHOD-yoduro. Para asegurar las lecturas espectrof otométricas dentro del rango de absorbancia óptimo, los volúmenes de muestra tomados para la medición del peróxido de lípido se ajustaron para la longitud de la peroxidacion y un rango entre 100 y 10 µ I . Las muestras de prueba se cubrieron de inmediato con papel aluminio y se incubaron a temperatura ambiente durante > 4 horas en ausencia de luz. Las absorbancias fueron medidas contra un CHOD en blanco a 365 nm utilizando un espectrofotómetro Beckman DU-640.
El ensayo colorí métrico CHOD se basó en la oxidación del yoduro (I") mediante los hid roperóxidos de lípidos (LOOH) y procede de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: LOOH + 2H+ + 31" ? LOH + H20 + l3" La cantidad del anión de triyoduro (l3 ) liberada en esta reacción es directamente proporcional a la cantidad de hidroperóxidos de lípidos presentes en la muestra de membrana. El valor de capacidad de absorbencia molar (e) de 13- es 2.46 x 1 O4 M"1 cm"1 a 365 nm.
Los resultados se muestran en las figuras 1 a 4.

Claims (35)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende EPA y un agente cardiovascular, caracterizada porque la composición contiene no más del 10% de DHA por peso, si existe.
2. La composición tal y como se describe en la reivindicación 1 caracterizada además porque el agente cardiovascular es un inhibidor de ACAT, un inhibidor ACE, un bloqueador alfa, un bloqueador alfa/beta, un antagonista de receptor de angiotensina II, un agente anti-arrítmico, un agente anti plaquetas, un bloqueador beta, un bloqueador de canal de calcio, un inhibidor de reductasa de HMG-CoA, un mimético de apoA-1, un inhibidor CETP, un secuestrador de ácido biliar, in inhibidor de absorción de colesterol, un diurético, un agente de dislipidemia, un antagonista de receptor de endotelina, un inductor de receptor LDL, un inhibidor Lp-PLA2, un inhibidor de epoxidasa de escualeno, un activador LCAT, un inhibidor de proteína de transferencia de triglicérido microsomal, un inhibidor sPLA2, un inhibidor de S-lipoxigenasa, un agonista/activador de PP AR, un agente trombol ítico, un activador beta receptor tiroideo, un inhibidor de adición de plaquetas, o un antagonista de aldosterona.
3. La composición tal y como se describe en la reivindicación 1 caracterizada además porque el agente cardiovascular es seleccionado del grupo que incluye inhibidor 6 5-LO 6, A-0002, abciximab, ABT-335, ABT-76I, acebutolol, acetohexamido, adenosina, AEGR-733, Aldactona, aleglitezar, alisquiren, hemif umarato de alisquiren hemifumarate, alliin, amiodarona, amlodipina, amorolfina, amprenavir, anacetrapib, anticuerpo Angpt14, Anti-oxLDL, APA-OI, apixaban, APLI80, APP018, aspirina, atenolol, atorvastatina, AVE5530, AZD-2479, BAY-60-5521 , benazepril, BMS-200150, bosentan, butenafina, candesartan, captopril, carvedilol, CER-002, clorotiazida de sodio, clorpropamido, fenofibrate de colina, C 1 - 1011 , cilostazol, butirato de clevidipina, clonidina, clopidegrel, CMI 977, colesevelam, colestipol, CP-346086, CP-800569, CRD-5, CS-505, CSL111 , dalcetrapib, dalteparin, darapladib, defibrotida, disulfuro de dialilo, trisulfuro de dialilo, digoxin, diltiazem, dipiridamole, diriotapido, disopiramido, doxazosin, enalapril, enaliprilat, enoxaparin, epigallocatequin-3-0-galato, eplerenona, eprosartan, eprotirome, eptif ¡batido, un estrógeno o un análogo del mismo, ETC-1001, ETC-216, ETC-588-liposoma, ETC-642, ácido etacrínico, ezetimibo, fenofibrato, flecainido, fluvastatina, fondoparinux, f osamprenavi r, fosinopril, FRI94738, furosemide, gemfibrozil, GFT14, GFT505, glimepirido, glipizido, gliburido, GSK-256073, GW501516, hidroclorotiazido, implitapido, indapamido, indinavir, irbesartan, isradipina, JTT-130, JTT-705, KD-3010, lactacistina, laropiprant, enzima LCAT, LCP-AtorFen, lidocaína, lisinopril, lonapaleno lopinavir, losarían, lovastatina, LY 333013, MAHDL01 , MB07811 , MBX-8025, melformina, metilodopa, metoprolol succinato, mexiletina, metoprolol, MK- 886, moexipril, nadolol, naftifina, nateglinida, NB-598, NCX6560, Nebivolol, nelfinavir, niacina, niaspan, nicardipina, nimodipina, nisoldipina, olmesartan, oriistat, PCSK9 RNAi, PD-348292, perindopril, PF-3185043, pindolol, pioglitazone, PLX204, pravastatina, prazosin, procainamida, clorhidrato de propafenona, clorhidrato de propranolol, quinapril, gluconato de quinidina, R7232, ramipril, apoA-1 recombinante, LCAT recombinante, repaglinida, resveratrol (trans-3,4',5-trihidroxistilbeno) , D-4F inverso, rilapladib, ritonavir, rosiglitazona, maleato de rosiglitazona, rosuvastatin, RVX-208, RWJ 800025, S-alilcisteína, saquinavir, selenocisteina, sildenafil, si mvastati na, SLx-4090, Sobetirome (QRX-431), tadalafil, telmisartan, terazosin, terbinafina, telina, ticiopidina, tirofiban, tocainido, tolazamido, tolbutamido, torcetrapib, torsemido, trandolapril, TRIA-662, triamtereno, ApoA-1 trimérico, valsarían, vardenafil, VIA-2291, verapamil, verespladib, volibris, WA8242A, WA8242A2, WA8242B, ZD2138, zileuton, o una combinación de los mismos.
4. La composición tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizado además porque comprende adicionalmente un agente cardiovascular adicional.
5. La composición tal y como se describe en la reivindicación 4, caracterizada además porque el agente cardiovascular adicional es seleccionado a partir de un inhibidor ACAT, un inhibidor ACE, un bloqueador alfa, un bloqueador alfa/beta, un antagonista receptor de angiotensina II, un agente anti-arrítmico, un agente anti plaquetas, un bloqueador beta, un bloqueador de canal de calcio, un inhibidor de reductasa de HMG-CoA, un mimético apoA-1, un inhibidor CETP, un secuestrador de ácido biliar, un inhibidor de absorción de colesterol, un diurético, un agente de dislipidemia, un antagonista de receptor de endotelina, un inductor de receptor de LDL, un inhibidor de Lp-PLA2, un inhibidor de epoxidasa de escualeno, un activador LCAT, un inhibidor de proteína de transferencia de triglicérido microsomal, un agonista/activador PPAR, un agente trombolítico, un activador beta de receptor tiroideo, un inhibidor de adición de plaquetas, o un antagonista de aldosterona.
6. La composición tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende ad icional mente un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. La composición tal y como se describe en la reivindicación 6, caracterizada además porque el excipiente es seleccionado de un portador, un diluyente, un antioxidante, un agente de sabor, un agente edulcorante, un colorante, un agente de suspensión, o una combinación de los mismos.
8. La composición tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque el EPA está presente en una cantidad desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1500 mg.
9. La composición tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque la composición contiene menos que el 0.5% de DHA o derivado por peso total de ácido grasos.
10. La composición tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque la composición substancialmente no contiene DHA o derivados del mismo.
11. La composición tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque la proporción de peso de EPA para otros ácidos grasos es de por lo menos aproximadamente 96:4.
12. La composición tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque el EPA comprende a C1-C5 DE éster alquilo.
13. La composición tal y como se describe en la reivindicación 12, caracterizada además porque el C1 -C5 de éster alquilo comprende éster etílico de EPA.
14. La composición tal y como se describe en la reivindicación 1 caracterizada además porque la composición contiene menos que el 1% de tocoferoles por peso, si existen.
15. La composición tal y como se describe en la reivindicación 1 caracterizada además porque la composición es una forma de dosificación que se puede suministrar oralmente.
16. La composición tal y como se describe en la reivindicación 15, caracterizada además porque la forma de dosificación comprende una tableta, una capleta, una cápsula, polvo, grajeas, saquitos, cápsulas, trocisco, comprimido, gránulo, microgránulo, micro gránulo encapsulado, o aerosol en polvo.
17. La composición tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque el agente cardiovascular está suspendido en el EPA.
18. La composición tal y como se describe en la reivindicación 17, caracterizada además porque la suspensión es substancialmente uniforme.
19. La composición tal y como se describe en la reivindicación 18, caracterizada además porque la composición está presente en una cápsula.
20. La composición tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada además porque el agente cardiovascular comprende orlistat o metformina.
21. Un método para el tratamiento de una enfermedad con relación cardiovascular que comprende administrar a un sujeto en necesidad de la misma EPA y un agente cardiovascular.
22. El método tal y como se describe en la reivindicación 21, caracterizado además porque la enfermedad con relación cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en eventos isquémicos cardiacos agudos, infarto al miocardio agudo, Mal de Alzheimer, angina, angina de pecho, arritmia, fibrilación arterial, arterieesclerosis, fibrilación atrial, insuficiencia cardiaca, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardiaca crónica, angina crónica estable, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad cardiaca coronaria, flebotrombosis profunda, diabetes, diabetes mellitus, neuropatía diabética, disfunción diastólica en sujetos con diabetes mellitus, edema, hipertensión esencial, embolismo pulmonar eventual, enfermedad de hígado grasoso, enfermedad cardiaca, insuficiencia cardiaca, hipercolesterolemia familiar homocigoso (HoFH), sitosterolemia familiar homocigoso, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia en sujetos VIH positive, hipertensión, hipertriglicéridomia, complicaciones isquémicas en angina inestable e infarto al miocardio, presión sanguínea baja, síndrome metabólico, dislipidemia mezclada, insuficiencia cardiaca de moderada a benigna, infarto al miocardio, manejo de obesidad, fibrilación/agitación atrial paroxismal (PAF), taquicardias supraventricular paroxismal (PSVT), edema particularmente severo o de inicio rápido, adición de plaquetas, hipercolesterolemia primaria, hiperlipidemia primaria, hipertensión de arteria pulmonar, hipertensión pulmonar, taquicardia ventricular hemodinámicamente inestable recurrente (VT), arritmias ventriculares recurrente, fibrilación ventricular recurrente (VF), aneurisma fracturado, sitisterolemia, ataque al corazón, taquicardia supraventricular, fibrilación/agitación atrial sintomática, taquicardia, diabetes tipo II, enfermedad vascular, tromboembolismo venoso, y arritmias ventriculares.
23. El método tal y como se describe en la reivindicación 22, caracterizado además porque el agente cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de ACAT, un inhibidor de ACE, un bloqueador alfa, un bloqueador alfa/beta, un antagonista de receptor de angiotensina II, un agente antiarrítmico, un agente anti plaquetas, un bloqueador beta, un bloqueador de canal de calcio, un inhibidor de reductasa de HMG-CoA, un mimético de apoA-1, un inhibidor de CETP, un secuestrador de ácido biliar, un inhibidor de absorción de colesterol, un diurético, un agente de dislipidemia, un antagonista de receptor de endotelina, un inductor de receptor de LDL, un inhibidor de Lp-PLA2, un inhibidor de epoxidasa de escualeno, un activador LCAT, un inhibidor de proteína de transferencia de triglicérido, un agonista/receptor PPAR, un agente trombolítico, un activador beta de receptor tiroideo, un inhibidor de adición de plaquetas, o un antagonista de aldosteron a.
24. El método tal y como se describe en la reivindicación 23, caracterizado además porque el agente cardiovascular es seleccionado del grupo que consiste en inhibidor 6 5-LO 6, A-0002, abciximab, ABT-335, ABT-761, acebutolol, acetohexamido, adenosina, AEGR-733, Aldactona, aleglitezar, alisquiren, hemifumarato de alisquiren hemif umarate, alliin, amiodarona, amlodipina, amorolfina, amprenavir, anacetrapib, anticuerpo Angpt14, Anti-oxLDL, APA-OI, apixaban, APLI80, APP018, aspirina, atenolol, atorvastatina, AVE5530, AZD-2479, BAY-60-5521, benazepril, BMS-200150, bosentan, butenafina, candesartan, captopril, carvedilol, CER-002, clorotiazida de sodio, clorpropamide, fenofibrate de colina, C1-1011, cilostazol, butirato de clevidipina, clonidina, clopidegrel, CMI 977, colesevelam, colestipol, CP-346086, CP-800569, CRD-5, CS-505, CSL111, dalcetrapib, dalteparin, darapladib, defibrotida, disulfuro de dialilo, trisulfuro de dialilo, digoxin, diltiazem, dipiridamole, diriotapido, disopiramido, doxazosin, enalapril, enaliprilat, enoxaparin, epigallocatequin-3-0-galato, eplerenona, eprosartan, eprotirome, eptifibatido, un estrógeno o un análogo del mismo, ETC-1001, ETC-216, ETC-588-liposoma, ETC-642, ácido etacrínico, ezetimibo, fenofibrato, flecainido, fluvastatin, fondoparinux, fosamprenavir, fosinopril, FRI94738, furosemide, gemfibrozil, GFT14, GFT505, glimepirido, glipizido, gliburido, GSK-256073, GW501516, hidroclorotiazido, implitapido, indapamido, indinavir, irbesartan, isradipina, JTT-130, JTT-705, KD-3010, lactacistina, laropiprant, enzima LCAT, LCP-AtorFen, lidocaína, lisinopril, lonapaleno lopinavir, losarían, lovastatina, LY 333013, MAHDL01, MB07811, MBX-8025, metformina, metilodopa, metoprolol succinato, mexiletina, metoprolol, MK-886, moexipril, nadolol, naftifina, nateglinida, NB-598, NCX6560, Nebivolol, nelfinavir, niacina, niaspan, nicardipina, nimodipina, nisoldipina, olmesartan, oriistat, PCSK9 RNAi, PD-348292, perindopril, PF-3185043, pindolol, pioglitazon e, PLX204, pravastatina, prazosin, procainamida, clorhidrato de propafenona, clorhidrato de propranolol, quinapril, gluconato de quinidina, R7232, ramipril, apoA-1 recombinante, LCAT recombinante, repaglinida, resveratrol (trans-3,4',5-trihidroxistilbeno) , D-4F inverso, rilapladib, ritonavir, rosiglitazona, maleato de rosiglitazona, rosuvastatin, RVX-208, RWJ 800025, S-alilcisteina, saquinavir, selenocisteina, sildenafil, simvastatina, SLx-4090, Sobetirome (QRX-431), tadalafil, telmisartan, terazosin, terbinafina, telina, ticiopidina, tirofiban, tocainido, tolazamido, tolbutamido, torcetrapib, torsemido, trandolapril, TRIA-662, triamtereno, trimeric ApoA-1, valsartan, vardenafil, VIA-2291, verapamil, verespladib, volibris, WA8242A, WA8242A2, WA8242B, ZD2138, zileuton, o una combinación de los mismos.
25. El método tal y como se describe en la reivindicación 21, caracterizado además porque el agente cardiovascular y el EPA son co-administrados en la forma de unidades de dosificación separadas.
26. El método tal y como se describe en la reivindicación 21, caracterizado además porque el EPA y agente cardiovascular son co-formulados y administrados como una unidad de dosificación única.
27. El método tal y como se describe en la reivindicación 26, caracterizado además porque la unidad de dosificación es administrada de una a una pluralidad de veces al día.
28. Un método para el tratamiento de hipertriglicéridomia en un sujeto VIH + , el método comprende la administración al sujeto con una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de proteasa de VIH-1 y EPA ultra-puro.
29. El método tal y como se describe en la reivindicación 28, caracterizado además porque el inhibidor de proteasa de VIH-1 comprende amprenavlr, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, o a combinación de los mismos.
30. Un método para el tratamiento o prevención de la obesidad en un sujeto en necesidad de la misma, el método comprende la administración al sujeto de una composición farmacéutica que comprende EPA y orlistat.
31. El método tal y como se describe en la reivindicación 30, caracterizado además porque el EPA y orlistat son administrados en una misma unidad de dosificación.
32. El método tal y como se describe en la reivindicación 30, caracterizado además porque el EPA y orlistat son coadministrados en unidades de dosificación separadas.
33. Un método para el tratamiento de la diabetes Tipo II en un sujeto en necesidad del mismo, el método comprende la administración al sujeto de una composición farmacéutica que comprende EPA y metformina.
34. El método tal y como se describe en la reivindicación 33, caracterizado además porque el EPA y la metformina son administrados en una misma unidad de dosificación.
35. El método tal y como se describe en la reivindicación 33, caracterizado además porque el EPA y la metformina son co-administrados en unidades de dosificación separadas.
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