LU82087A1 - N-benzylimidazoles inhibiteurs selectifs de thromboxannesynthetase,leur procede de production et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

N-benzylimidazoles inhibiteurs selectifs de thromboxannesynthetase,leur procede de production et compositions pharmaceutiques les contenant Download PDF

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Description

D. ~'.Ç 4 2
~ ''a' A I T GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
^BZQ.......8/ .
du 15.....j.fx.uier.....ISSq. Monsieur le Ministre . de l'Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre delivre : ....................................... $ß.
Service de la Propriété Int’ trielîe ’ LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête ..La .s<x2iétë-.dite.i...^^Celle 1¾..^ 0) .................
rsorês-sntSs gsr...................... ,2| ..i43nsiaur. Ja.cquss....ôfi?. K^us-sr, agissant en qualité àe ranâatsire............................................
dépose.·-·· ce jquin2.e-.j.any±egLjJiao..J^&toZûzYÀS&t............................................................
s.......1.5..................heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : ; 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d'invention concernant : J“j;~-ban2ylliEidaz.Qles„.liüiib.lt^inr^-^felegt.ifs. ée thrombozäime-.......... ^ .......ggttthêtasg,......laur.„procédé de production et compositions.....................................
.......phanaaceutiga-es.....l.e.s.....GGafeenanfe-..·..............................................................................................................................................
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur (s) est (sont) : -1 »—-...•fc'.ïsÆS.r .--·είώντ.&χά....0.ιί>ί.ε5·.ί......21......Çb^urv AyÇ'.iUfc/.....£ ÇÀ.i< al ......................Kent.,. •..Grsnd.e.-Er.etagne................................................ ..........................................................................................................
-2...·«.....Rog.£.r. ...EÂter....DlC£II>SOÎM......6...Klcg s ton Close,.....River, Dover, ......................Kent,......Gr.and.erJBr.ê.t^grxe.................................................................................
2. la délégation de pouvoir, datée de £J:.IsOL.I.v.H.i:Lfe«i.* le 3o noverxrfe 1? / - S. la description en langue............£ %................................ de l'invention en deux exemDlaires ; 4. JJ-................. .... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le .....15.....-janvier.....LSJ5&...........................................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d'une (des) demande(s) de (6; ..........................£Xô.SS.i,..........................................déposée(s) en (7>.....r;...............................................................
. le......!£.....Îanvi.er.....l&.7.9............{.Ko..*......7..S ..o2114}............................................................................................................................. (8.
au nom de .... PriZER-l-ItT: ****+.&„............................................................................................................................................... (g élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire» è Luszembourg .....................................
.....3.E.*......bicL.....Bmral............................................................................................................................................................................................................. (IC, sollicite la déllvrsnce d un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les amiexe^ susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à...........Il........................... mois * » r r ÎT Λ. •'n «h wr: % >'* ? «î * 'ij6 i* *£*.**·<^*Α C’· >«*·*·*«£· ....................·« IL Procès- verbal âe Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’£conomie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : , _ . , -· *·· t Pr. le Ministre à-......A.“:.......... heures *·· de l’Economie Nationale et des Classes Movennes.
Coll) f ;r'è]h
Lla /·’ V · .· Ë D. 5o.942
REVENDICATION DE LA PRIORITE
de la demande de brevet / /
En GRANDE-BRETAGNE Du 19 JANVIER 1979 Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg
au nom de : PFIZER CORPORATION
pour : "N-benzylimidazoles inhibiteurs sélectifs de thromboxanne- synthëtase, leur procédé de production et compositions pharmaceutiques les contenant".
*τ 1.
La présente invention concerne certains dérivés d'imidazole, en particulier une série de N-benzylimidazoles substitués dans le noyau phényli-que avec des groupements acides et polaires. Ces composés sont capables d'inhiber sélectivement l'action de l'enzyme appelé thromboxanne-synthétase 5 sans inhiber notablement l'action de la prostacycline-synthétase ou de la cyclo-oxygénase. Ces composés peuvent donc être utiles par exemple dans le traitement de la thrombose, de l'ischémie cardiaque, de l'apoplexie, de l'attaque ischémique transitoire, de la migraine et des complications vasculaires du diabète.
10 L'invention propose des composés de formule générale : ? -=¾ ~ B> 15 o-Y-z (dans laquelle R* est un atome d’hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C^ à C^, un groupe alkoxy inférieur en Cj à C^ ou un halogène, 20 Y est un groupe (CH2)n dans lequel n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4, ou un groupe de formule : 25 4 Z est un groupe C02R2, CONHR3, CON(R^)2, CN ou tltrazolyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle Inférieur en à 30 C,f R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en Cj à C^ ou un groupe alcanoyle inférieur en C2 à C^j chacun des groupes R^ est un groupe alkyle inférieur en Cj à C^ ou les deux groupes R^ forment avec l’atome d'azote auquel ils sont attachés un 35 groupe pyrroiidino ou pipéridino), les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique et les bioprécurseurs de ces composés.
ί 2.
% L'invention concerne aussi un procédé d'inhibition de l'action de la thromboxanne-synthétase chez un animal ou un être humain, sans inhibition notable de l’action de la prostacycline-synthétase ou de la cyclo-oxygénase, procédé qui consiste à administrer à l'animal ou à l'être humain une quantité 5 efficace d'un composé de formule (I) ou d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, ou une composition pharmaceutique contenant un tel composé ou son sel en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.
L'invention concerne en outre un composé de formule (I) ou un 10 sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé ou une composition pharmaceutique qui contient un tel composé ou son sel en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, destiné à être utilisé dans le traitement d'un animal ou d'un être humain pour inhiber l'action de l'enzyme appelé thromboxanne- synthétase sans 15 inhibition notable de l'action des enzymes appelés prostacycline- synthétase ou cyclo-oxygénase.
L'invention concerne aussi une composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I) ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, en association avec un diluant ou véhicule 20 acceptable du point de vue pharmaceutique.
L'invention concerne en outre des bioprécurseurs acceptables du point de vue pharmaceutique de composés de formule (I). Aux fins du présent mémoire, l'expression "bioprécurseur acceptable du point de vue pharmaceutique" d'un composé de formule (I) désigne un composé de formule structurale 25 différente de celle des composés de formule (I) mais qui, néanmoins, par administration à un animal ou à un être humain, est converti dans l'organisme du patient en un composé de formule (I).
Des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de l'invention sont des sels d'acides renfermant des 30 anions acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, bisulfate, phosphate, phosphate acide, acétate, maléate, fumarate, lactate, tartrate, citrate, gluconate, succinate et paratoluène-sulfonate.
Dans le présent mémoire, le terme "halogène" désigne le fluor, le 35 chlore, le brome ou l'iode. Des groupes alkyle ou alkoxy ayant au moins trois atomes de carbone et des groupes alcanoyle ayant quatre atomes de carbone peuvent être des groupes à chaîne droite ou ramifiée.
3.
Des composés appréciés conformes à l'invention comprennent ceux dans lesquels R* est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Z est un groupe CC^H ou CONh^. Dans un groupe apprécié de composés, Y est une chaîne alkylénique en Cj, à Cy en particulier un groupe méthylène. Dans un 5 autre groupe apprécié de composés, Y est un groupe benzyle, notamment un groupe benzyle substitué en position 4.
Des composés particulièrement appréciés sont les suivants : - acide 2-(l-imidazoiylméthyl)-if-méthyiphénoxy-acétique, - ^-/2-(l-imidazolylméthyl)-4-méthyiphénoxy7-butyramide, 10 - acide 4-/2-(l-imidazolylméÎhyl)-*f-méthylphénoxyméthyl7-benzoîque, - acide 4-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy-acétique - ^-(l-imidazoiylméthyl)-phénoxy-acétamîde, et - acide 3-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy-acétique.
Les composés de l'invention peuvent être préparés par plusieurs 15 procédés différents. Dans l'un de ces procédés, conformément à l'invention, les composés de formule (I) peuvent être préparés à partir d'un phénol de formule : D--(3^ -» (dans laquelle R^1 a la définition donnée ci-dessus) par réaction d'abord avec un hydrure de métal alcalin, puis avec un halogénure de formule : 25 Hal-Y-Z (III) (dans laquelle Y et Z ont les définitions données ci-dessus et Hal désigne le chlore, le brome ou l'iode).
On conduit avantageusement la réaction en ajoutant un équivalent de l'hydrure de métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, à une 30 solution du phénol (II) dans un solvant organique inerte anhydre tel que le N,N-diméthylformamide. L'hydrure est avantageusement utilisé sous la forme d'une dispersion dans une huile minérale. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante et la réaction initiale est en générai achevée en une ou deux heures. Si la réaction est lente, le mélange réactionnel peut toutefois 35 être chauffé par exemple à 100°C pendant une période supplémentaire de 30 à 60 minutes pour assurer que la totalité de l'hydrure de sodium ait réagi et que le dégagement d'hydrogène ait cessé.
La solution est refroidie et l'halogénure (III) est ajouté de préférence en une quantité d'un équivalent ou en léger excès (par exemple 10 %). On peut laisser la réaction s'accomplir à la température ambiante, mais 11 est parfois avantageux de chauffer le mélange réactionnel, par exemple à 5 100°C, pour accélérer la réaction. Le temps nécessaire pour que la réaction soit sensiblement totale dépend naturellement des conditions précises et de la température utilisées ainsi que de la nature des corps réactionnels. Toutefois, on a découvert que même avec les composés les moins réactifs, une période de 9 heures à 100°C est généralement suffisante pour assurer que la réaction soit 10 sensiblement achevée. Le produit réactionnel est traité d'une manière classique, par exemple par élimination du solvant sous vide ou en versant le mélange réactionnel dans l'eau pour précipiter le produit. Le produit brut est purifié par extraction au solvant, puis lavage et on peut encore le purifier le cas échéant par cristallisation ou chromatographie.
15 Naturellement, certains des groupes Z peuvent être obtenus par des réactions de transformation chimique et ces possibilités sont bien connues de l'homme de l'art. Ainsi, par exemple, les composés de formule (I) dans laquelle Z est un groupe carboxyle peuvent être obtenus par hydrolyse des O ? esters correspondants dans lesquels Z est un groupe CC^R et R est un 20 radical alkyle inférieur. A titre de variante, le traitement des esters avec l'ammoniac donne les amides dans lesquels Z est un groupe CONHj· Les amides peuvent, à titre de variante, être préparés par hydrolyse du composé de formule (I), dans laquelle Z est un groupe cyano, en utilisant l'acide chlorhydrique concentré ou, dans le cas de nitriies aromatiques, le peroxyde d'hydro-25 gène en milieu alcalin. Une hydrolyse acide des nitriies peut aussi être utilisée en vue d'obtenir les acides correspondants dans lesquels Z est un groupe carboxyle. Les acides peuvent encore être convertis en divers dérivés par des procédés classiques ; ainsi, la formation du chlorure d'acide, par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle, suivie d'une réaction avec l'ammoniac ou 30 avec une alkylamine à radical alkyle inférieur en C. à Cu, donne des composés dans lesquels Z est un groupe CONHR et R est un atome d'hydrogène ou respectivement un radical alkyle inférieur, ou bien, à titre de variante, la réaction du chlorure d'acide avec une di-(alkyle inférieur)-amine ou avec la pyrrolidine ou la pipéridine donne des composés dans lesquels Z est un groupe 35 CON(R/f)2. Là encore, on peut faire réagir l'acide avec le N,N-carbonyldi- imidazole, puis faire réagir le produit d'addition avec une alkylamine inférieure ou un amide pour obtenir des produits substitués sur l'atome d'azote du groupe amido.
i 5.
Des composés dans lesquels Z est un groupe tétrazolyle sont préparés à partir du dérivé cyano par réaction avec l'azoture de sodium et le chlorure d'ammonium. Toutes ces réactions sont très classiques et les conditions de leur mise en œuvre sont bien connues de l'homme de l'art.
5 Les substances de départ de formule (II) sont des composés généralement connus que l'on peut obtenir par des procédés classiques. Ainsi, on peut les préparer à partir d'un phénol de formule : ; --07 (dans laquelle a la définition donnée ci-dessus et Q est un groupe partant, 15 par exemple un groupe diméthylamino ou un atome d'halogène) par réaction avec l'imidazole ou, dans le cas des métahydroxybenzimidazoles, par réaction avec le sel de sodium préparé en faisant réagir l'imidazole avec l'hydrure de sodium.
On a trouvé que les composés de formule (I) inhibent sélective-20 ment l'action de l'enzyme appelé thromboxanne-synthétase sans affecter notablement l'action de la prostacycline-synthétase ou de la cyclo-oxygénase. Ainsi, ces composés sont intéressants à utiliser dans le traitement de divers états cliniques qui sont caractérisés par un déséquilibre entre la prostacycline et le thromboxanne A2. Pour les raisons données ci-dessous, ces états cliniques 25 peuvent être la thrombose, l'ischémie cardiaque, l'apoplexie, l'attaque ischémique transitoire, la migraine et les complications vasculaires du diabète.
Des travaux de recherche ont permis d'établir que dans la plupart des tissus, le principal produit du métabolisme de l'acide arachidonique est l'une de deux substances instables, à savoir le thromboxanne A2 (TxA2) ou la 30 prostacycline (PGI2) (voir "Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A.», 1975, 72, 299*f, "Nature", 1976, 263, 663, "Prostaglandins", 1976, 12, 897). Dans la plupart des cas, les prostaglandines PGE2, PGF2 et PGD2 sont des sous-produits relativement secondaires de ce mode de biosynthèse. La découverte du thromboxanne A2 et de la prostacycline a considérablement élargi les connaissances 35 de l'homéostase vasculaire, la prostacycline par exemple étant un puissant vasodilatateur et inhibiteur de l'agrégation des plaquettes et, sous ce dernier rapport, il s'agit de la substance endogène la plus puissante que l'on ait découverte jusqu'à présent. La prostacycline- synthétase a son siège dans la 6.
couche endothéliale des vaisseaux, et elle puise ses ressources dans des endoperoxydes libérés par les plaquettes sanguines au contact de la paroi vasculaire. La prostacycline ainsi produite est importante pour prévenir le dépôt des plaquettes sur les parois des vaisseaux ("Prostaglandins", 1976, 12, 5 685, "Science" 1976, 17, "Nature", 1978, 273, 765).
La synthèse du thromboxanne A2 résulte de l’action de l'enzyme appelé thromboxanne-synthétase qui est situé, par exemple, dans les plaquettes sanguines. Le thromboxanne A2 est un puissant vasoconstricteur qui favorise également l'agrégation. Ses actions sont ainsi en opposition directe 10 avec celles de la prostacycline. Si, pour une raison quelconque, la formation de prostacycline par les vaisseaux est perturbée, les endoperoxydes produits par les plaquettes au contact de la paroi des vaisseaux sont convertis en thromboxanne, mais ils ne sont pas transformés effectivement en prostacycline ("Lancet", 1977, 18, "Prostaglandins", 1978, 13, 3). Une modification de 15 l'équilibre prostacycline/thromboxanne en faveur de cette dernière substance pourrait entraîner une agrégation des plaquettes, un angiospasme ("Lancet", 1977, ¢79, "Science", 1976, 1135, "Amer. 3. Cardiology", 1978, ¢1, 787) et une élévation de la sensibilité à l'athérothrombose ("Lancet" (i), 1977, 1216). Il est également connu que dans l'athérosclérose expérimentale, la production de 20 prostacycline est supprimée et que la production de thromboxanne A2 est favorisée ("Prostaglandins", 1977, 1^, 1025 et 1035). Ainsi, le thromboxanne A2 a été impliqué comme agent responsable de l'angine de poitrine, de l'infarctus du myocarde, de la mort par arrêt brusque du cœur et de l'apoplexie ("Thromb. Haemostasis", 1977, 38, 132). Des études effectuées sur des lapins ont montré 25 que des variations de l'électrocardiogramme typiques de ces conditions sont produites lorsque du thromboxanne A2 fraîchement préparé est injecté directement dans le cœur de l'animal ("Biochem. Aspects of Prostaglandins and Thromboxanes", éditions N. Kharasch et J. Frièd, Academie Press, 1977, page 189). Cette technique est considérée comme représentant un modèle remar-30 quable, appliqué à l'animai, des crises cardiaques de patients coronariens et elle a été utilisée pour démontrer que l'administration d'un composé supposé apte à antagoniser les effets du thromboxanne A^ protège les lapins des conséquences nuisibles de l'injection du thromboxanne A2·
Un déséquilibre du rapport PGI2/TXA2 est également considéré 35 comme étant un facteur qui contribue à la migraine. La migraine est une céphalée associée avec des variations du flux sanguin intracérébral et extracérébral, en particulier avec une réduction pré-céphalalgique du flux sanguin cérébral, suivie d'une dilatation dans les deux régions vasculaires au cours de la phase céphalalgique.
7.
Avant le développement de la céphalée, les taux sanguins de 5-hydroxytryptamine sont élevés, et cela laisse à supposer l'apparition d'une agrégation in vivo et la libération de l'amine des réserves plaquettaires. Il est connu que les plaquettes sanguines de patients souffrant de migraine ont plus 5 tendance à l'agrégation que les plaquettes d'individus normaux (voir "J. Clin. Pathol.", 1971, 24, 250, "J. Headache", 1977, 17, 101). En outre, on a maintenant admis qu'une anomalie de la fonction des plaquettes constitue non seulement un facteur dominant dans la pathogénèse des crises de migraine, mais représente en fait leur cause principale ("Lancet" (i), 1978, 501). Par 10 conséquent, un médicament qui modifie sélectivement la fonction des plaquettes pour inhiber la formation de thromboxanne ^ pourrait être considérablement bénéfique dans le traitement de la migraine.
Des anomalies du comportement plaquettaire ont été observées chez des patients atteints de diabète sucré (voir "Metabolism", 1979, 28, 394 ; 15 "Lancet", 1978 (i) 235). Il est connu que des patients diabétiques sont particulièrement exposés à des complications microvasculaires, à l'athérosclérose et à la thrombose, et une hyperréactivité plaquettaire a été suggérée comme cause de cette angiopathie. Les plaquettes des diabétiques produisent des quantités élevées de TXB2 et de dialdéhyde malonique (Symposium sur le 20 thème "Diabetes and Thrombosis - Implications for Therapy", Leeds, Grande-Bretagne, avril 1979). De même, il a été démontré que chez des rats atteints d'un diabète expérimental, la production vasculaire de prostacycline est altérée et que la synthèse de TXA2 par les plaquettes est élevée (quatrième conférence internationale sur les prostaglandines, Washington, B.C., mai 25 1979). Ainsi, le déséquilibre entre la prostacycline et le TxA2 est considéré comme la cause responsable des complications microvasculaires du diabète. Un inhibiteur de TxA^-synthétase pourrait par conséquent trouver une utilité clinique pour prévenir ces complications vasculaires.
L'aspirine et la plupart des autres médicaments anti-inflam-30 matoires non stéroïdiques inhibent l'enzyme appelé cyclo-oxygénase. L'effet de cette inhibition est de réduire la production des endoperoxydes PGG2/H2 et, se faisant, de réduire à la fois les taux de prostacycline et de thromboxanne k^-L'aspirine et les médicaments du même genre ont été évalués cliniquement en ce qui concerne leur aptitude à prévenir l'apoplexie et les crises cardiaques 35 ("New England and J. Med.", 1978, 299, 53, 1978, 1188, "Stroke", 1977,8,301).
Bien que certains résultats encourageants aient été obtenus avec ces médicaments, un composé capable d'inhiber spécifiquement la formation 8.
du thromboxanne A2 en laissant inaltérée la biosynthèse de la prostacycline présenterait davantage d'intérêt dans ces conditions cliniques ("Lancet", (ii), 1978, 780).
L'effet des composés de formule (I) sur l'enzyme appelé throm-5 boxanne-synthétase et sur les enzymes appelés prostacycline-synthétase et cydo-oxygénase, a été mesuré par les essais enzymatiques suivants, conduits in vitro : 1. Cydo-oxygénase
On fait incuber des microsomes de vésicule séminale de bélier 10 ("Biochemistry", 1971, H), 2372) avec de l'acide arachidonique (100jaM, 1 minute à 22°C) pour la production de PGH2 et on injecte des portions aliquotes du mélange réactionnel dans un courant de solution de Krebs au bicarbonate à 37°C (contenant un mélange d'antagonistes ("Nature", 1978, 218, 1135) et d'indométhacine ("Brit. J. Pharmacol.", 1972, 45, 451) qui baigne une 15 bande découpée en hélice dans l'aorte d'un lapin ("Nature", 1969, 223, 29). On mesure l'aptitude d'un composé à inhiber l'enzyme en comparant les accroissements de tension isométrique produits par PGF^ en l'absence du composé d'essai et après une pré-incubation de l'enzyme avec le composé d'essai pendant 5 minutes.
20 2. Prostacycline (PGI^ synthétase
On fait incuber des microsomes d'aorte de porcs ("Nature", 1976, 263, 663) pendant 30 secondes à 22°C avec la substance PGH2 produite comme indiqué en 1. et des portions aliquotes sont soumises à une épreuve biologique comme indiqué en 1. La production de PGI2 est évaluée indirectement par 25 mesure de la réduction de la tension sous l'effet de PGH2 (la substance PGI2 elle-même ne produit pas de contraction de l'aorte). Cette réduction peut être totalement empêchée par une pré-incubation de l'enzyme avec l'inhibiteur de PGI2-synthétase, à savoir l'acide 15-hydroperoxy-arachidonique ("Prostaglandine", 1976, 12, 715). Le composé d'essai est ensuite soumis à une pré-30 incubation avec l'enzyme pendant 5 minutes et son aptitude à empêcher la réduction de tension est mesurée.
3. Thromboxanne (TxA2) synthétase
On fait incuber des microsomes de plaquettes humaines préalablement traités à l'indométhacine ("Science", 1976, 193, 163) pendant 35 2 minutes à 0°C avec la substance PGH2 produite comme indiqué en 1. et on utilise des portions aliquotes du mélange réactionnel pour baigner deux hélices découpées dans une aorte de lapin, séparées par un enroulement temporisé (2 minutes). La présence de ce dernier est nécessaire pour permettre la 9.
décroissance sélective du thromboxanne A2 plus instable ("Proc. Nat. Acad.
Sei.", 1975, 72, 2994) de manière à permettre ainsi la mesure séparée de l'accroissement de tension isométrique dû au TxA^ formé et au PGH2 restant.
Le composé d'essai est soumis à une pré-incubation avec l'enzyme pendant 5 5 minutes et son aptitude à inhiber l'enzyme appelé thromboxanne-synthétase est mesurée sous la forme de sa réduction de la composante due à TxA2 dans la tension isométrique.
Des composés de l'invention, qui ont été testés de la sorte, se sont montrés capables d'inhiber sélectivement l'enzyme appelé thromboxanne-10 synthétase. Les résultats de ces tests sont reproduits sur le tableau suivant, qui indique la concentration molaire de chaque composé qui provoque une variation de 50 96 de l'effet de l'enzyme correspondant sur la tension isométrique, c'est-à-dire une inhibition de 50 % de l'action de cet enzyme.
Concentration molaire provoquant une inhibition 15 de 50 % de l'enzyme :
Exemple (1) Thromboxanne- (2) Cyclo-oxygénase (3) Prostacycline-synthétase synthétase 2 S,2 x 10-9 10~4 10~4 20 4 2,4 x 10~9 10"4 5 4,7 x 10"S 10"4 7 1,0 xlO"*1 S 4,6 x 10“δ 10“4 24 4,5 x 10"9 25 Les composés des exemples 4, 5 et 8 ont aussi été administrés à des rats à des doses s'élevant à 20 mg/kg par voie intraveineuse^ aucun effet secondaire aigu n'a été observé.
Les résultats donnés sur ce tableau montrent que tous les composés testés ont provoqué une inhibition de 50 % de la thromboxanne-30 synthétase à une concentration molaire de 1,0 x 10“^ ou moins, et que * plusieurs ont provoqué une inhibition à 50 % à des concentrations de 10“^ ou moins.
Parmi les composés soumis au test d'inhibition de la cyclo-oxygénase, aucun n'a produit une inhibition à 50 % à une concentration molaire 35 de 10“4 ou moins, leur aptitude à inhiber cet enzyme étant au moins 2 100 fois inférieure à leur aptitude à inhiber l'enzyme appelé thromboxanne-synthétase.
Parmi les composés soumis au test d'inhibition de la prosta-cycline-synthétase, aucun n'a provoqué une inhibition à 50 % à une concentration molaire moins de 2 000 fois supérieure à celle à laquelle iis provoquent une inhibition à 50 % de la thromboxanne-synthétase, c'est-à-dire qu'ils sont 10.
tous au moins 2 000 fois plus puissants comme inhibiteurs de thromboxanne-synthétase que comme inhibiteurs de prostacycline-synthétase.
On peut considérer que tous les composés de l'invention testés de cette façon doivent donner des résultats du même ordre de grandeur que ceux 5 qui ont déjà été testés.
Outre l'essai décrit ci-dessus, une épreuve in vitro de mesure de l'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines humaines a été décrite et cette épreuve doit permettre de prédire cliniquement une efficacité antithrombotique ("Lancet", (Ü), 1974, 1223; "J. Exp. Med.", 1967, 126, 171). 10 L'aspirine et la suifinpyrazone qui constituent deux agents cliniquement efficaces sont douées d'activité inhibitrice in vitro contre divers agents produisant une agrégation dans ce test.
Plusieurs tests in vivo portant sur des animaux de laboratoire ont aussi été décrits en vue d'évaluer des médicaments anti-thrombotiques poten-15 tieis. L'injection intraveineuse d'acide arachidonique provoque la mort de lapins en produisant une agglutination des plaquettes et une embolisation dans les poumons. Là encore, les deux substances cliniquement efficaces, à savoir l’aspirine ("Agents and Actions", 1977, 1, 481) et la suifinpyrazone ("Pharma-cology", 1976, ^4, 522) protègent le lapin de l'effet mortel de l'injection. Il a 20 été montré également que la suifinpyrazone empêche l'agrégation des plaquettes dans une boucle extracorporelle de l'aorte abdominale de rats in vivo ("Thromb. Diathes. Haem.", 1973, 30, 138).
Les composés peuvent être administrés oralement sous la forme de comprimés ou de capsules qui en contiennent une dose unitaire, en 25 association avec des excipients tels que l'amidon de maïs, ie carbonate de calcium, le phosphate dicalcique, l'acide alginique, le lactose, le stéarate de magnésium, le produit de marque déposée "Primogel", ou le talc. Les comprimés sont habituellement préparés par granulation des ingrédients ensemble puis compression du mélange résultant pour former des comprimés de diamètre 30 désiré. Des capsules sont ordinairement préparées par granulation des ingrédients ensemble, puis introduction du mélange dans des capsules en gélatine dure de diamètre convenablement choisi pour contenir les ingrédients.
Les composés peuvent aussi être administrés par voie parentérale, par exemple par injection intramusculaire, intraveineuse ou sous-35 cutanée. Pour l'administration parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres corps dissous tels que des substances toniques et des substances ajustant le pH. Les composés peuvent être ajoutés à de l'eau distillée et le pH peut être ajusté à 11.
une valeur de 3 à 6 en utilisant un acide tel que l'acide citrique, lactique ou chlorhydrique. On peut ajouter des quantités suffisantes de corps dissous tels que dextrose ou chlorure de sodium pour rendre la solution isotonique. La solution résultante peut ensuite être stérilisée et chargée dans des ampoules 5 stériles en verre, de dimensions convenablement choisies pour contenir le volume désiré de solution. Les composés de l'invention peuvent aussi être administrés par infusion d'une formulation parentérale dans une veine, comme décrit ci-dessus.
Pour l'administration orale à des patients humains, on considère 10 que la posologie quotidienne d'un composé de l'invention peut aller de 0,1 à 20 mg/kg/jour pour un patient adulte de poids moyen (70 kg). Pour une administration parentérale, on considère que la posologie quotidienne d'un composé de formule (I) peut aller de 0,01 à 0,5 mg/kg/jour pour un patient adulte de poids moyen. Ainsi, des comprimés ou capsules peuvent contenir en 15 général 5 à 150 mg du composé actif pour l'administration orale jusqu'à trois fois par jour. Des unités posologiques pour l'administration parentérale doivent pouvoir contenir 0,5 à 35 mg de composé actif. Une fiole ou ampoule normale pourrait être une fiole ou ampoule de 10 ml contenant 5 mg du composé actif dans 6 à 10 ml de solution.
20 Naturellement, il y a lieu de remarquer que le médecin est toujours à même de déterminer la posologie réelle qui est le mieux adaptée à l'individu et qui varie avec l'âge, le poids et la réaction du patient. Les posologies indiquées ci-dessus sont des exemples qui correspondent au patient moyen et il peut naturellement exister des cas individuels qui nécessitent des 25 plages posologiques plus hautes ou plus faibles.
La préparation des nouveaux composés de l'invention est illustrée par les exemples suivants : EXEMPLE 1 (A) l-(2-hydroxy-5-méthyl)-benzylimidazole 30 On chauffe au reflux pendant 3 heures puis on laisse refroidir une solution de 4,95 g de 2-diméthyIamino-éthyl-4-méthylphénol et de 2,04 g d'imidazole dans 30 mi de xylène. On sépare la substance solide par filtration et on la fait cristalliser dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir 4,36 g de l-(2-hydroxy-5-méthyl)-benzyiimidazole fondant à 166-167°C.
35 Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C j 1H12N20 70,19 6,43 14,89 trouvé 70,19 6,50 14,94 12.
(B) Ester éthylique d'acide 2-(l-imidazolylméthyi)-4-méthylphénoxy- acétique
On dissout 5,64 g de (2-hydroxy-5-méthyl)-benzimidazole dans 50 ml de Ν,Ν-diméthylformamide anhydre et on ajoute de l'hydrure de sodium • 5 (1,50 g, dispersion à 50 % dans l'huile minérale). On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure, puis on y ajoute en 10 minutes 5,04 g de bromacétate d'éthyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le laisse reposer pendant environ 18 heures avant de le verser dans l'eau. On extrait le mélange résultant avec deux fois 10 150 ml de chloroforme et on lave correctement les extraits chloroformiques rassemblés avec de l'eau, puis on les déshydrate sur du sulfate de sodium. On évapore le solvant et on triture le résidu avec de l'éther de pétrole bouillant à 60-80°C pour obtenir 5,3 g d'une substance solide qu'on fait cristalliser deux fois dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole bouillant à 60-15 80°C, ce qui donne l'ester éthylique d'acide 2-(l-imidazolylméthyl)-4-méthyl- phénoxy-acétique fondant à 86-88°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour 65,67 6,61 10,21 trouvé 65,36 6,63 10,15.
20 EXEMPLE 2
Chlorhydrate hémi-hydraté d'acide 2-(l-imidazolylméthyl)-4-méthylphénoxy- acétique
On agite à la température ambiante pendant environ 18 heures 25 un mélange de 1,0 g d'ester éthylique d'acide 2-(l~imidazoiylméthyl)-4-méthyl-phénoxy-acétique et de 10 ml de solution d'hydroxyde de sodium 2,5N. On acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué et on i'évapore. On extrait le résidu avec deux fois 50 ml d'éthanol bouillant et on évapore les extraits pour obtenir une substance solide qu'on fait cristalliser dans un 30 mélange d'éthanol et d'éther, ce qui donne 0,50 g de chlorhydrate hémi-hydraté d'acide 2-(l-imidazolylméthyl)-4-méthylphénoxy-acétique fondant à 198-201°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C13H14N203.HC1.|H20 53,52 5,53 9,60 35 trouvé 53,69 5,26 9,45.
13.
EXEMPLE 3
Chlorhydrate d'ester éthylique d'acide 4-/2-(l-imidazolylméthyl)-4-méthylp-hénoxyj-butyrique
On prépare ce composé de la manière décrite dans l'exemple 1 5 (B), en utilisant le 4-bromobutyrate d’éthyle à la place du bromacétate et une quantité catalytique d'iodure de potassium. Le chlorhydrate a un point de fusion de 101-103°C (après recristallisation dans l'acétate d’éthyle).
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C17H22N203.HC1 60,35 6,79 S,27 10 trouvé 59,87 6,84 8,17.
EXEMPLE 4 4-/2-(l-imidazolylméthyl)-4-méthylphénoxy7-butyramide
On agite pendant 6 heures un mélange de 1,0 g d'ester éthylique 15 d’acide 4-/2-(l-imidazolylméthyl)-4-méthylphénox^-butyrique et d'une solution d'ammoniac de densité égale à 0,880 et on laisse reposer le mélange pendant encore 36 heures. On sépare la matière solide par filtration et on la fait cristalliser dans l'eau pour obtenir 0,30 g de 4-/2-(l-imidazolylméthyl)-4-méthylphénoxy7-butyramide fondant à 114-116°C.
20 Analyse : C, % H, % N, % calculé pour 65,91 7,01 15,37 trouvé 65,31 7,23 15,13.
EXEMPLE 5 25 Acide 4-/2-(l-imidazolylméthyl)-4-méthylphénoxyméthyl7-benzoIque
En traitant le (2-hydroxy-5-méthyl)-benzyiimidazole avec le (4-bromométhyl)-benzoate d’éthyle par le procédé décrit en (B) dans l'exemple 1, on obtient l'ester éthylique d'acide 4-/2-( 1-imidazolylméthyi)-4-phénoxy_7-benzoïque. On traite une solution de 4,17 g de l'ester dans 40 ml d'éthanol avec 30 une solution de 2,0 g d'hydroxyde de sodium dans 80 ml d'eau. On chauffe la solution au reflux pendant 1 heure, puis on la laisse reposer à la température ambiante pendant 18 heures. On évapore la solution à environ la moitié de son volume et on la rend tout juste acide avec de l'acide acétique. On sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le fait cristalliser dans 35 l'éthanol pour obtenir 2,33 g d'acide 4-/2-(l-imidazolylméthyl)-4-méthyl- phénoxyméthyl/-benzoïque fondant à 220-221°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C j9H|gN203 70,78 5,63 8,69 trouvé 70,34 5,57 8,59.
14.
EXEMPLE 6
Fumarate d'ester éthylique d'acide 4-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy-acétic|ue
On ajoute de l'hydrure de sodium (3,17 g de suspension à 50 % 5 dans l'huile minérale) par portions à un mélange sous agitation de 11,50 g de 1-(4-hydroxybenzyl)-imidazole dans 100 ml de Ν,Ν-diméthylformamide anhydre à la température ambiante. On agite le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes, puis on le chauffe à 100°C pendant 30 minutes. On le refroidit ensuite et on y ajoute goutte à goutte, en agitant, 11,04 g de 10 bromacétate d'éthyle. On chauffe le mélange résultant au bain-marie bouillant pendant 9 heures, puis on le verse dans l'eau. On extrait le mélange au chloroforme et, après avoir rassemblé les extraits chloroformiques, on les lave correctement à l'eau et on les déshydrate sur du sulfate de sodium. L'évaporation du solvant donne une huile qu'on chromatographie sur du gel de silice. Par 15 élution au chloroforme, on obtient tout d'abord un peu d'impureté et d'huile minérale, puis le produit pur. Les fractions contenant le produit sont rassemblées et évaporées en donnant 13,90 g d'une huile. On dissout une portion de l'huile dans l'éther et on traite la solution avec un excès de solution d'acide fumarique dans l'éther. On sépare la substance solide par filtration et on la 20 fait cristalliser dans l'acétate d'éthyle pour obtenir le fumarate d'ester éthylique d'acide 4-(l-imidazoiylméthyl)-phénoxy-acétique fondant à 99-101°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour CiifHléN203.CifH^0if 57,44 5,36 7,44 25 trouvé 57,16 5,29 7,40.
EXEMPLE 7
Chlorhydrate d'acide 4-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy-acétique
On chauffe à 100°C pendant S heures une solution de 6,0 g 30 d'ester éthylique d'acide 4-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy-acétique dans 10 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on évapore pour obtenir une huile qui se solidifie par trituration avec de l'acétate d'éthyle. On fait cristalliser deux fois la substance solide dans de i'acétonitrile aqueux pour obtenir 4,84 g de chlorhydrate d'acide 4-(l-imidazolylméthyi)-phénoxy-acétique fondant à 107-35 110°C.
Analyse : " C, % H, 96 N, % calculé pour C jj 2Η12Ν2θ3.Η01.Η20 50,28 5,23 9,77 trouvé 50,24 5,31 9,83.
15.
EXEMPLE S
4-(l-irnidazolylméthyl)-phénoxy-acétarnide
On chauffe au reflux pendant 2 heures puis on évapore une solution de 2,0 g d'ester éthylique d'acide 4-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy-5 acétique dans 10 ml d'éthanol additionné d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniac (densité 0,880). On fait cristalliser le résidu dans un mélange de méthanol et de 2-butanone pour obtenir 1,31 g de 4-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy-acétamide fondant à 173-174°C.
Analyse : C, % H, % N, % 10 calculé pour C12H13N302 62,32 5,67 18,17 trouvé 62,42 5,76 17,40.
EXEMPLE 9 N-méthyi-4-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy-acétamide 15 On laisse reposer pendant 24 heures une solution de 1,02 g d'ester éthylique d'acide 4-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy-acétique dans de la méthyl-amine à 33 % dans l'éthanol. On évapore la solution et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir 0,61 g de N-méthyl-4-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy-acétamÎde fondant à 124-20 125°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C13H15N302 63,66 6,16 17,13 trouvé 63,44 6,21 17,25.
25 EXEMPLE 10 l-/4-(tétrazol-5-ylméthoxy)-benzyi7-imidazole (A) On ajoute par portions de l'hydrure de sodium (1,92 g de disper sion à 50 % dans l'huile minérale) à une solution sous agitation de 7,08 g de 1-(4-hydroxybenzyl)-imidazole dans 100 ml de Ν,Ν-diméthylformamide anhydre à 30 0°C et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 1 heure. On refroidit le mélange à 0°C et on y ajoute 2,96 g de chloracéto-nitrile en 2 minutes en agitant. On laisse reposer le mélange pendant environ 18 heures, puis on l'évapore. On dissout le résidu dans du chloroforme et on filtre le mélange. On évapore le filtrat et on chromatographie le résidu sur du 35 gel de silice. Par élution au chloroforme, on obtient d'abord une huile minérale et une impureté, puis le produit pur. On obtient encore du produit pur en remplaçant l'éluant par un mélange de chloroforme et de méthanol à 9:1. Les fractions contenant le produit sont évaporées en donnant 5,2 g de 4-(l-imidazolylméthyO-phénoxy-acétonitrile sous la forme d'une huile.
16.
(B) Le nitrile (2,13 g), de l'azoture de sodium (3,25 g) et du chlorure d'ammonium (2,67 g) sont chauffés au bain-marie bouillant pendant 4 heures dans du Ν,Ν-diméthylformamide. La solution est ensuite évaporée à sec et quelques millilitres d'eau sont ajoutés au résidu. La substance solide est 5 recueillie par filtration et cristallisée dans de l'éthanol, ce qui donne 0,88 g de l-/4-(tétrazol-5-ylméthoxy)-benzyl7-imidazoie fondant à 189-191 °C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour 56,24 4,72 32,80 trouvé 56,04 4,73 33,05.
10 EXEMPLE 11 (A) l-(4-hydroxy-3-méthoxy)-benzylimidazole
On chauffe à 160°C pendant 2 heures un mélange de 20,4 g d'imidazole et de 46,25 g d'alcool 4-hydroxy-3-méthoxybenzylique. On refroidit 15 le mélange résultant et on fait cristalliser le produit deux fois dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole pour obtenir 48,7 g de l-(4-hydroxy-3-méthoxy)-benzylimidazole fondant à 159-160°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculépourCnH12N202 64,69 5,90 13,67 20 trouvé 64,73 5,98 13,70 (B) Ester éthylique d'acide 4-(l-imidazolylméthyl)-2-méthoxy-phénoxy-acétique
On ajoute par portions de i'hydrure de sodium (3,8 g d'une dispersion à 50 % dans l'huile minérale) à une solution sous agitation de 14,3 g 25 de l-(4-hydroxy-3-méthoxy)-benzylimidazoie dans 150 ml de N,N-diméthyi-formamide anhydre à 0°C. On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure puis on le refroidit à 0°C. On ajoute en 5 minutes 11,69 g de bromacétate d'éthyle en agitant, puis on agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante. On ajoute quelques millilitres d'eau pour décomposer 30 I'hydrure de sodium en excès et on évapore le mélange. On chromatographie le résidu sur du gel de silice. Par élution avec du chloroforme, on obtient une huile minérale et un peu d'impureté. L'élution avec un mélange de chloroforme et d'éthanol à 20:1 donne une substance solide qu'on fait cristalliser dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole et on obtient ainsi 9,02 g 35 d'ester éthylique d'acide 4-(l-imidazolylméthyl)-2-méthoxyphénoxy-acétique fondant à 91°C.
Analyse ; C, % H, % N, % calculé pour Ο^Η^Ν2Οψ 62,05 6,25 9,65 trouvé 61,94 6,26 9,69.
17.
EXEMPLE 12 4-(l-imidazolylméthyl)-2-méthoxyphénoxy-acétamide
Par traitement de l'ester éthylique d'acide 4-(l-imidazolyl-5 méthyD-2-méthoxyphénoxy-acétique avec l'ammoniac comme décrit dans l'exemple S, on obtient le 4-(l-imidazoIylméthyl)-2-méthoxyphénoxy-acétamide fondant à 124-125°C (après cristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole).
Analyse ; C, % H, % N, % 10 calculé pour 59,75 5,78 16,08 trouvé 59,39 5,83 16,07.
EXEMPLE 13
Ester éthylique d'acide 2-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy-acétique 15 Par traitement du 2-(l-imidazolylméthyl)-phénol à l'hydrure de sodium dans le Ν,Ν-diméthylformamide anhydre, suivi d'un traitement au bromacétate d'éthyle comme décrit dans l'exemple 11 (B), on obtient l'ester éthylique d'acide 2-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy-acétique sous la forme d'une huile que l'on utilise sans autre caractérisation.
20 EXEMPLE 1»
Acide 2-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy-acétique
On chauffe 1 g d'ester éthylique d'acide 2-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy-acétique au bain-marie bouillant pendant 30 minutes dans une solution 25 de 0,5 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau et on laisse reposer la solution à la température ambiante pendant 18 heures. On évapore ensuite la solution à un faible volume et on l'acidifie à un pH égal à 5 par addition d'acide acétique. On recueille la substance solide par filtration et on la fait cristalliser dans l'eau pour obtenir 0,26 g d'acide 2-(l-imidazoiylméthyl)-phénoxy-30 acétique fondant à 213-214°C.
Analyse ; C, % H, % N, % calculé pour 62,05 5,21 12,06 trouvé 61,83 5,24 12,34.
35 EXEMPLE 15 (A) l-(5-chloro-2-hydroxy)-benzylimidazole
On chauffe au reflux pendant 3,5 heures une solution de 30,0 g de 4-chioro-2-diméthylaminométhylphénol et de 11,75 g d'imidazole dans 200 ml IS.
de xylène. On évapore la solution et on triture le résidu avec un peu d'acétate d'éthyle pour déclencher la cristallisation. On fait cristalliser le produit dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir 15,91 g de 1-(5-chloro-2-hydroxy)-benzylimidazole fondant à 142-144°C.
5 Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C10h9C1N2O 57,56 4,35 13,43 trouvé 57,33 4,36 13,45.
(B) Ester éthylique d'acide 4-chloro-2-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy- acétique 10 Par traitement du l-(5-chloro-2-hydroxy)-benzylimidazole avec l'hydrure de sodium dans le Ν,Ν-diméthylformamide anhydre, suivi d'un traitement au bromacétate d'éthyle comme décrit en (B) dans l'exemple 11, on obtient l'ester éthylique d'acide 4-chloro-2-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy-acétique fondant à 10S-110°C (après cristallisation dans un mélange d'acétate 15 d'éthyle et d'éther de pétrole).
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour CuH15C1N203 57,06 5,06 9,51 trouvé 56,80 4,83 9,16.
20 EXEMPLE 16
Acide 4-chloro-2-(l-imidazolyiméthyl)-phénoxy-acétique L'hydrolyse de l'ester éthylique d'acide 4-chloro-2-(l-imidazolyl-méthyD-phénoxy-acétique par le procédé de l'exemple 14 donne l'acide 4-chloro-2-(l-imidazoiylméthyi)-phénoxy-acétique fondant à 222-224°C (après 25 cristallisation dans l'eau).
Analyse ; C, % H, % N, % calculé pour jC1N203 54,04 4,16 10,50 trouvé 53,95 4,10 10,52.
30 EXEMPLE 17 4-chloro-2-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy-acétamide
Par traitement de l'ester éthylique d'acide 4-chloro-2-(l-imida-zolyl-méthyl)-phénoxy-acétique avec l'ammoniac comme décrit dans l'exemple 8, on obtient le 4-chloro-2-(i-imidazolylméthyl)-phénoxy-acétamide fondant à 35 162-164°C (après cristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole).
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C12Hi2ClN302 54,23 4,57 15,81 trouvé 53,91 4,51 15,79.
19.
EXEMPLE 18
Ester éthylique d'acide 4-/2-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy7-butyrique
Par traitement du l-(2-hydroxybenzyl)-imidazole à i'hydrure de 5 sodium, puis au 4-bromobutyrate d’éthyle comme décrit dans l'exemple 3, on obtient l'ester éthylique d'acide 4-/2-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy7-butyrique, sous la forme d'une huile.
On dissout une portion du produit dans un faible volume d'éthanol et on traite la solution avec un excès d'une solution saturée d'acide oxalique - 10 dans l'éther diéthylique. On sépare la substance solide par filtration et on la fait cristalliser dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole pour obtenir l'oxalate de l'ester éthylique d'acide 4-/2-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy/-butyrique fondant à 76-81°C.
Analyse : C, % H, % N, % 15 calculé pour C16H20N2O3 57,13 5,86 7,41 trouvé 56,76 5,88 7,43.
EXEMPLE 19
Acide 4-/2-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy7-butyrique 20 L'hydrolyse de l'ester éthylique d'acide 4-/2-(1 -i midazolyi- méthyi)~phénoxyJ-butyrique par le mode opératoire de l'exemple 14 donne l'acide 4-/2-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy7-butyrique fondant à 150-152°C après cristallisation dans l’eau.
Analyse : C, % H, % N, % 25 calculé pour 64,59 6,19 10,76 - trouvé 64,27 6,29 10,71.
EXEMPLE 20 4-/2-( l-imidazolylméthyl)-phénoxyméthy]7-benzonitrlle 30 Par traitement du 2-(l-imidazolylméthyl)-phénol à I'hydrure de sodium et au 4-bromométhylbenzonitrile dans le N,N-diméthylformamide anhydre par le procédé décrit en (B) dans l'exemple 1, on obtient le 4-/2-(1-imidazolylméthyl)-phénoxyméthyl7-benzonitrile fondant à 116-118°C (après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d’éther de pétrole).
35 Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C18H15N30 74,68 5,22 14,52 trouvé 74,64 5,16 14,65.
î 20.
EXEMPLE 21 ^-/2-(l-imidazolylméthyl)-phénoxyméthyl/-benzamide
On dissout 1,0 g de 4-/^-(l-imidazolylméthyl)-phénoxyméthyj7“ benzonitrile dans 10 ml d'éthanol et on ajoute 5 ml de peroxyde d'hydrogène à 5 30 % puis 3 ml de solution d'hydroxyde de sodium 6N. On chauffe le mélange à 50°C pendant 1 heure et 45 minutes, puis on l'évapore à un faible volume. On sépare la matière solide par filtration et on la fait cristalliser dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole pour obtenir 0,60 g de 4-/2-( 1-imidazolyi-méthyl)-phénoxy-éthyl7-benzamide fondant à 209-211°C.
10 Analyse : C, % H, % N, % calculé pour ^£^7^02 70,34 5,57 13,67 trouvé 69,97 5,70 13,28.
EXEMPLE 22 15 5-/4-(2-imidazol-l-ylméthyl)-phénoxyméthyl/-phényltétrazole
Par traitement du 4-/2-( l-imidazolylméthyl)-phénoxyméthyl7-benzonitrile à l'azoture de sodium et au chlorure d'ammonium comme décrit dans l'exemple 10, on obtient le 5-/4-(2-imidazol-l-yiméthyl)-phénoxyméthy]7-phényltétrazole fondant à 232-234 °C (après cristallisation dans un mélange de 20 méthanol et d'acétate d'éthyle).
Analyse : C, % H, 96 N, % calculé pour ClgHléN60 65,06 4,82 25,30 trouvé 64,74 4,84 25,69.
25 EXEMPLE 23 ï (A) Bromhydrate de l-(2-hydroxybenzyl)-imidazole ·· On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 18,1 g de i-(3-méthoxybenzyl)-imidazole dans 150 ml d'acide chlorhydrique à 48 %, puis on l'évapore pour obtenir une huile épaisse. Par trituration avec de l'éther de 30 diéthyle, on obtient une substance solide qu'on fait cristalliser dans l'iso-propanol, ce qui donne 19,25 g de bromhydrate de l-(3-hydroxybenzyl)-imida-zoie fondant à 126-128°C.
Analyse : C, % H, % N, 96 calculé pour C10H10N2O.HBr 47,07 4,35 10,98 35 trouvé 46,46 4,27 11,17.
21.
(B) Fumarate d'ester éthylique d'acide 3-(l-imidazolylméthyl)- phénoxy-acétique
On ajoute par portions de l'hydrure de sodium (3,2 g de dispersion à 50 % dans l'huile minérale) à une solution sous agitation de 8,0 g de 5 bromhydrate de l-(3-hydroxybenzyl)-imidazole dans du N,N-diméthyl-formamide anhydre à 0°C. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe brièvement le mélange à 100°C et on le laisse refroidir à la température ambiante. On ajoute en 2 minutes 5,50 g de bromacétate d’éthyle, en agitant, et on chauffe le mélange résultant à 100°C pendant une heure et demie puis on 10 l’évapore. On répartit le résidu entre de l'eau et du chloroforme et on sépare la phase aqueuse. On déshydrate la phase chloroformique sur du sulfate de sodium et on l'évapore pour obtenir une huile qu'on chromatographie sur du gel de silice. Par élution avec du chloroforme, on obtient initialement une huile minérale et un peu d'impureté, puis le produit pur. Par évaporation des 15 fractions contenant le produit, on obtient 5,80 g d'une huile.
On dissout une portion de l'huile dans un peu d'éthanol et on ajoute un excès de solution d'acide fumarique dans l'éther diéthylique. On sépare la matière solide par filtration et on la fait cristalliser dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir le fumarate d'ester éthylique d'acide 3-(l-20 imidazolylméthyD-phénoxy-acétique fondant à 85-86°C.
Analyse ; C, % H, % N, % calculé pour C1ZfHléN203.C^H^0^ 57,44 5,36 7,44 trouvé 57,50 5,35 7,39 25 EXEMPLE 2» * Chlorhydrate d'acide 3-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy-acétique - L'hydrolyse de l'ester éthylique d'acide 3-(l-imidazolylméthyl)- phénoxy-acétique sous la forme de la base libre au moyen d’acide chlorhydrique concentré conformément au mode opératoire de l'exemple 7 donne le 30 chlorhydrate d'acide 3-(l-imidazolylméthyi)-phénoxy-acétique fondant à 179- 181°C (après cristallisation dans l'acétonitrile aqueux.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C12H12N203.HC1 53,64 4,88 10,43 trouvé 53,23 4,84 10,65.
EXEMPLE 25
On ajoute 1 g de chlorhydrate d'acide 4-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy-acétique à 900 mi d'eau distillée et on ajuste le pH à 5 par addition 35 * 22.
d'acide chlorhydrique. On ajoute 1S g de chlorure de sodium et on ajuste le volume de solution à 2 litres. On stérilise la solution finale par filtration sur un filtre à l'épreuve des bactéries, dans des conditions aseptiques, dans des fioles ou ampoules de verre de 10 ml de manière à satisfaire le test de stérilité de la 5 "British Pharmacopea" de 1973 "Appendix 121".
EXEMPLE 26
On prépare des capsules à partir des ingrédients suivants : mg/capsule 10 - Chlorhydrate d'acide 4-(l-imidazolyiméthyl)-phénoxy- acétique 20 w - Lactose 250 - Amidon de maïs 75 - Stéarate de magnésium 5 15 350 mg
Les ingrédients sont mélangés intimement, le mélange est granulé puis les granulés sont chargés dans des capsules en gélatine dure de diamètre désiré.
w Λ
V

Claims (9)

  1. 23.
  2. 1. Un composé de formule : i=y χ-τ/—·*.™ (dans laquelle R* est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en à " C4, un groupe alkoxy inférieur en C| à ou un halogène ; Y est un groupe (CH2)n dans lequel n est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4, ou un groupe de formule : 15 20. est un groupe CC^R'Y CONHR^, CONiR^, CN ou tétrazolyle, R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en à C^s R^ est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en à ou un groupe alcanoyle inférieur en C2 à chacun des groupes est un groupe alkyle inférieur en à C^, ou bien ies deux groupes R^ forment avec l'atome d'azote auquel ils 25 sont liés un groupe pyrrolidino ou pipéridino), un sel d'addition d'acide * acceptable du point de vue pharmaceutique ou un bioprécurseur de ce ·' composé.
  3. 2. Un composé suivant la revendication 1 ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, destiné à 30 être utilisé dans le traitement d'un animal ou d'un être humain pour inhiber l'action de l'enzyme appelé thromboxanne-synthétase sans inhiber notablement l'action des enzymes appelés prostacycline-synthétase ou cyclo-oxygénase.
  4. 3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 35 4. - Composé suivant l'une des revendications 1 et 3, caractérisé en ce que Z est un groupe CC^H ou CONl·^·
  5. 5. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1, 3 et k, caractérisé en ce que Y est un groupe méthylène. 24. !
  6. 6. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1, 3 et 4, caractérisé en ce que Y est un groupe benzyle.
  7. 7. Le chlorhydrate d'acide 4-(l-imidazolylméthyl)-phénoxy-acétique suivant la revendication 1. 5 8. - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle renferme un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 3 à 7 ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique ou un bioprécurseur de ce composé en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. 10 9. - Procédé de production d'un composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un phénol de formule : . r! N - CH„-(/ Λ » _/ \=ΞΓ ' (dans laquelle R^· a la définition donnée ci-dessus) avec un hydrure de métal alcalin et à ajouter un halogénure de formule
  8. 20 Hal-Y-Z (dans laquelle Y et Z ont les définitions données ci-dessus et Hal est le chlore, le brome ou l'iode).
  9. 10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce qu'il consiste en outre à utiliser une réaction classique de transformation chimique 25 pour obtenir les composés dans lesquels Z est un groupe CO?H, CONHR^ (où * R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C| à ou \ alcanoyle inférieur en C2 à C^), un groupe CONiR^o (où est un groupe * alkyle inférieur en Cj à C^, ou bien les deux groupes R forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe pyrrolidino ou pipéridino) ou un groupe 30 tétrazolyle.
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