KR20220103961A - 약제학적 조합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 신규한 약제학적 조합 및 이의 용도에 관한 것이다. 약제학적 조합은 암, 예를 들면, 결장 암을 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

약제학적 조합물 및 이의 용도
관련 출원에 대한 전후 참고
본 출원은 2019년 11월 11일자로 출원된 제PCT/CN2019/117155호의 우선권을 주장하고, 이의 내용은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용은 약제학적 조합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
결장 암(colon cancer)은 전세계적으로 임의의 악성 질환의 최고 사망률 중 하나이다. 1975년부터 2002년까지 미국에서 매년, 연령-조절된 암 발생 및 사망률에 따라서, 결장 암은 3개의 가장 흔히 진단된 암 유형이다. 결장 암을 치료하기 위한 지속된 요구가 존재한다.
렌바티닙(lenvatinib)(CAS 번호 417716-92-8)은 다중 수용체 타이로신 키나제(예컨대, 혈관형성 및 종양 증식에 포함된 수용체 타이로신 키나제)의 활성 억제제, 예를 들면, 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor)(VEGF), 섬유아세포 성장 인자(fibroblast growth factor)(FGF), 혈소판 유래된 성장 인자 수용체(platelet derived growth factor receptor) α(PDGFRα), KIT, 및 RET 원-종양 유전자 수용체(proto-oncogene receptor)이다. 이는 미국 FDA에 의해 2005년에 이의 메실레이트 염의 형태로, 갑상선 암(thyroid cancer)의 치료용으로 승인되었다(CAS 번호 857890-39-2).
Figure pct00001
발명의 내용
본 개시내용은 신규한 약제학적 조합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 물질 A 및 물질 B를 포함하는 약제학적 조합물을 제공하고;
여기서 물질 A는 화합물 F, 이의 결정형, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물이고;
물질 B는 서열 번호: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21 및 23으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄 CDR 아미노산 서열, 또는 이의 항원 결합 단편(antigen binding fragment)을 포함하는 항체 M이다:
Figure pct00002
.
상기 정의된 바와 같은 약제학적 조합(pharmaceutical combination)은 약제학적 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 약제학적 조합은 고정된 조합(fixed combination) 또는 비-고정된(non-fixed) 조합의 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조합은 비-고정된 조합의 형태이다.
일부 구현예에서, 항체 M은:
(a) 서열 번호: 1의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 3의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 5의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(heavy chain variable region); 및 서열 번호: 2의 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 4의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 6의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(light chain) 가변 영역;
(b) 서열 번호: 7의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 9의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 11의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열LCDR1 , 서열 번호: 10의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 12의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(c) 서열 번호: 13의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 15의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 17의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 14의 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 16의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 18의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(d) 서열 번호: 19의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 21의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 23의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 8의 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 10의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 12의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 M은:
(a) 서열 번호: 7의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 9의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 11의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
(b) 서열 번호: 8의 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 10의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 12의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 M은:
(a) 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(c) 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(d) 서열 번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 M은:
(a) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
(b) 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다.
예시적인 항체 M의 CDR 아미노산 서열, 완전한 사람 모노클로날 항체 1.4.1, 1.14.4, 1.20.15, 및 1.46.11은 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00003
예시적인 항체 M, 완전한 사람 모노클로날 항체 1.4.1, 1.14.4, 1.20.15, 및 1.46.11은 다음의 표 2에 나타낸 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역, 및 사람 IgG4 동형의 불변 영역을 갖는다.
[표 2]
Figure pct00004
일부 구현예에서, 항체 M은 카멜화된 단일 도메인 항체(camelized single domain antibody), 디아보디(diabody), scFv, scFv 이량체(dimer), BsFv, dsFv, (dsFv)2, dsFv-dsFv', Fv 단편, Fab, Fab', F(ab')2, ds 디아보디, 나노보디(nanobody), 도메인 항체(domain antibody), 또는 2가 도메인 항체일 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 M은 모노클로날 항체(monoclonal antibody), 완전한 사람 항체, 사람화된 항체(humanized antibody), 키메라 항체(chimeric antibody), 재조합 항체, 이중특이적(bispecific) 항체, 표지된 항체, 2가 항체, 또는 항-개별특이형 항체(anti-idiotypic antibody)일 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 M은 완전한 사람 항체일 수 있다. 일부 구현예에서, 완전한 사람 항체는 재조합 방법을 사용하여 제조한다. 예를 들면, 유전자이식 동물(transgenic animal), 예를 들면, 마우스를 사람 면역글로불린 유전자의 전이유전자 또는 트랜스염색체(transchromosome)를 수반하도록 제조하여 적절한 항원, 예를 들면, 사람 PD-L1으로 면역화 후 완전한 사람 항체를 생산하도록 제조할 수 있다. 완전한 사람 항체는 이러한 유전자이식 마우스로부터 단리하거나, 대안적으로, 유전자이식 동물의 비장 세포를 불멸 세포주(immortal cell line)와 융합시켜 완전한 사람 항체를 분비하는 하이브리도마 세포를 생성하는 하이브리도마 기술에 의해 제조할 수 있다. 예시적인 유전자이식 동물은 이의 랫트 면역글로불린 유전자의 내인성 발현이 불활성화되고 동시에 기능성 재조합 사람 면역글로불린 유전자좌(locus)를 함유하도록 가공된 OmniRat; 이의 마우스 면역글로불린 유전자의 내잉성 발현이 불활성화되고 동시에 J-유전자좌 결실 및 C-카파 돌연변이를 갖는 재조합체 사람 면역글로불린 유전자좌를 함유하도록 가공된 OmniMouse; 이의 랫트 면역글로불린 유전자의 내인성 발현이 불활성화되고 동시에 VkJk 경쇄 및 기능성 중쇄를 갖는 재조합 사람 면역글로불린 유전자좌를 함유하도록 가공된 OmniFlic를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상세한 정보는 문헌: Osborn M. et al, Journal of Immunology, 2013, 190: 1481-90; Ma B. et al, Journal of Immunological Methods 400-401 (2013) 78-86; Geurts A. et al, Science, 2009, 325:433; 미국 특허 제8,907,157호; 유럽 특허 제2152880B1호; 유럽 특허 제2336329B1호에서 추가로 찾을 수 있고, 이들 모두는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다. 다른 적합한 유전자이식 동물, 예를 들면, HuMab 마우스(참고: 세부사항에 대해서, Lonberg, N. et al. Nature 368(6474): 856 859 (1994)), 제노-마우스(Xeno-Mouse)(Mendez et al. Nat Genet., 1997, 15:146-156), 트랜스크롬 마우스(TransChromo Mouse)(Ishida et al. Cloning Stem 세포, 2002, 4:91-102) 및 벨록임뮨 마우스(VelocImmune Mouse)(Murphy et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2014, 111:5153-5158), 키마우스(Kymouse)(Lee et al. Nat Biotechnol, 2014, 32:356-363), 및 유전자이식 토끼(Flisikowska et al. PLoS One, 2011, 6:e21045)를 또한 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 M은 완전한 사람 모노클로날 항체이다.
일부 구현예에서, 항체 M은 면역글로불린(예컨대, 사람 IgG4) 불변 영역을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 M은 사람 IgG4(예컨대, IgG4 동형)의 중쇄 불변 영역, 및 사람 λ 및 κ 경쇄의 경쇄 불변 영역을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 불변 영역은 하나 이상의 변형을 추가로 포함함으로써 목적한 특성을 부여할 수 있다. 예를 들면, 불변 영역을 변형시켜 하나 이상의 효과기 기능(effector function)을 감소 또는 결실시키거나, FcRn 수용체 결합을 증진시키거나, 하나 이상의 시스테인 잔기를 도입할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 M은 접합체(conjugate)를 추가로 포함할 수 있다. 다양한 접합체를 항체 또는 항원-결합 단편에 연결시킬 수 있다(참고: 예를 들면, "Conjugate Vaccines", Contributions to Microbiology and Immunology, J. M. Cruse and R. E. Lewis, Jr. (eds.), Carger Press, New York, (1989)). 이러한 접합체는 다른 방법 중에서 공유결합성 결합, 친화성 결합, 인터컬레이션(intercalation), 배위 결합(coordinate binding), 복합체화(complexation), 연합, 블렌딩(blending), 또는 첨가에 의해 항체 또는 항원-결합 단편에 연결될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 M을 가공하여 하나 이상의 접합체에 결합시키기 위해 활용될 수 있는 에피토프 결합 부위 외측(outside)에 특이적인 부위를 함유시킬 수 있다. 예를 들면, 이러한 부위는 예를 들면, 시스테인 또는 히스티딘 잔기와 같은 하나 이상의 반응성 아미노산 잔기를 포함함으로써, 접합체에 대한 공유결합성 연결을 촉진시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 접합체에 간접적으로, 또는 다른 접합체에 연결시킬 수 있다. 예를 들면, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 바이오틴에 접합시킨 후, 아비딘에 접합된 제2의 접합체에 간접적으로 접합시킬 수 있다. 접합체는 검출가능한 표지, 약물동력학적 개질화 모이어티(pharmacokinetic modifying moiety), 정제 모이어티, 또는 세포독성 모이어티일 수 있다. 검출가능한 표지의 예는 형광성 표지(예컨대, 플루오레세신, 로다민, 단실, 피코에리트린(phycoerythrin), 또는 텍사스 레드(Texas Red)), 효소-기질 표지(예컨대, 서양고추냉이 퍼옥시다제(horseradish peroxidase), 알칼린 포스파타제, 루시퍼라제, 글루코아밀라제, 이소자임, 사카라이드 옥시다제 또는 β-D-갈락토시다제), 방사선동위원소(예컨대, 123I, 124I, 125I, 131I, 35S, 3H, 111In, 112In, 14C, 64Cu, 67Cu, 86Y, 88Y, 90Y, 177Lu, 211At, 186Re, 188Re, 153Sm, 212Bi, 및 32P, 다른 란타나이드, 발광성 표지), 발색 모이어티(chromophoric moiety), 디곡시게닌, 바이오틴/아비딘, DNA 분자 또는 검출용 금을 포함할 수 있다. 특정의 구현예에서, 접합체는 약동학적 개질 모이어티, 예를 들면, 항체의 반감기를 증가시키는 PEG일 수 있다. 다른 적합한 중합체는 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 접합체는 자기 비드와 같은 정제 모이어티일 수 있다. "세포독성 모이어티"는 세포에 해롭거나 세포를 손상 또는 사멸시킬 수 있는 임의의 제제일 수 있다. 세포독성 모이어티의 예는 탁솔, 사이토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티디움 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜치신, 독소루비신, 다우노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미톡산트롬, 미트라마이산, 악티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 푸로마이신 및 이의 유사체, 항대사산물(antimetabolite)(예컨대, 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 사이타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제(예컨대, 메클로르에타민, 티오에파 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴(BSNU) 및 로무스틴(CCNU), 사이클로토스파미드, 부설판, 디브로모만니톨, 스트레”L조토신, 미토마이신 C, 및 시스-디클로로디아민 팔라듐(II)(DDP) 시스플라틴), 안트라사이클린(예컨대, 다우노루비신(이전에는 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제(예컨대, 닥티노마이신(이전에는 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신, 및 안트라마이신(AMC)), 및 항-유사분열제(예컨대, 빈크리시틴 및 빈블라스틴)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, 항체 M은 항-PD-L1 항체일 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 M은 사람 PD-L1에 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 M은 플라스몬 공명 결합 검정(plasmon resonance binding assay)으로 측정하여, 사람 PD-L1에 ≤0-6 M(예컨대, ≤5x10-7 M, ≤2x10-7 M, ≤10-7 M, ≤5x10-8 M, ≤2x10-8 M, ≤0-8 M, ≤5x10-9 M, ≤2x10-9 M, ≤0-9 M, 약 10-10 M, 10-10 M 내지 10-8.5 M, 또는 10-10 M 내지 10-8 M)의 결합 친화성(Kd)으로 특이적으로 결합할 수 있다. 결합 친화성은 KD 값으로 나타낼 수 있고, 이는 항원과 항원-결합 분자 사이의 결합이 평형에 이른 경우 해리 속도(dissociation rate) 대 결합 속도(association rate)의 비(koff/kon)로 나타낼 수 있다. 항원-결합 친화성(예컨대, KD)은 당해 분야에 공지된 적합한 방법, 예를 들면, 장치, 예를 들면, Biacore(참고: 예를 들면, Murphy, M. et al, Current protocols in protein science, Chapter 19, unit 19.14, 2006)를 사용한 플라스몬 공명 결합 검정에 의해 적절히 측정할 수 있다.
특정의 구현예에서, 항체 M은 사람 PD-L1에 0.1nM 내지 100nM(예컨대, 0.1nM 내지 50nM, 0.1nM 내지 30nM, 0.1nM 내지 20nM, 0.1nM 내지 10nM, 또는 0.1nM 내지 1nM의 EC50(즉, 50% 결합 농도)으로 특이적으로 결합할 수 있다. 사람 PD-L1에 대한 항체의 결합은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 샌드위치 검정, 예를 들면, ELISA, 웨스턴 블롯(Western Blot), FACS 또는 다른 결합 검정으로 측정할 수 있다. 예시적인 예에서, 시험 항체(즉, 제1 항체)는 고정된 사람 PD-L1 또는 사람 PD-L1을 발현시키는 세포에 결합되도록 하며, 결합되지 않은 항체를 세척 제거한 후, 결합된 제1의 항체에 결합하여 이의 검출을 허용할 수 있는 표지된 제2 항체를 도입한다. 검출은 고정된 PD-L1을 사용하는 경우 미세플레이트 판독기(microplate reader)를 사용하거나, 사람 pd-l1을 발현하는 세포가 사용된 경우 FACS 분석을 사용함으로써 수행할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-PD-L1은 FACS 분석으로 측정된 것으로서, 사람 PD-L1에 1nM 내지 10nM, 또는 1nM 내지 5nM의 EC50(즉, 50% 유효 농도)로 특이적으로 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 물질 A는 화합물 F의 메실레이트일 수 있다.
일부 구현예에서, 물질 B는 항체 M일 수 있다.
약제학적 조성물, 키트(kit), 및 조합 속에서 물질 A 및 물질 B의 용도
다른 양태에서, 본 개시내용은 또한 물질 A 및 물질 B를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고; 여기서 물질 A 및 물질 B는 상기 정의된 바와 같다.
약제학적 조성물은 약제학적 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 다음을 포함하는 키트를 제공한다:
물질 A를 포함하는 제1의 약제학적 조성물을 포함하는 제1의 용기(container); 및
물질 B를 포함하는 제2의 약제학적 조성물을 포함하는 제2의 용기;
여기서 물질 A 및 물질 B는 상기 정의된 바와 같다.
제1의 약제학적 조성물은 약제학적 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
제2의 약제학적 조성물은 약제학적 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 또한 암 치료용 의약을 제조하는데 있어서의, 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 또한 (예컨대, 치료학적 유효량의) 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물을 (예컨대, 이를 필요로 하는 대상체(예컨대, 사람 또는 마우스)에게) 투여함을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 암은 비-소 세포 폐 암(non-small cell lung cancer), 소 세포 폐 암(small cell lung cancer), 신장 세포 암(renal cell cancer), 결장직장 암(colorectal cancer), 결장 암(colon cancer), 난소 암(ovarian cancer), 유방 암(breast cancer), 췌장 암(pancreatic cancer), 위 암종(gastric carcinoma), 방광 암(bladder cancer), 식도 암(esophageal cancer), 중피종(mesothelioma), 흑색종(melanoma), 두부 및 경부 암(head and neck cancer), 갑상선 암(thyroid cancer), 육종(sarcoma), 전립선 암(prostate cancer), 교아세포종(glioblastoma), 자궁경부 암(cervical cancer), 흉선 암종(thymic carcinoma), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma) 또는 골수종(myeloma)일 수 있다.
일부 구현예에서, 암은 결장 암일 수 있다.
조합 중 물질 A 및 물질 B의 투여량 요법
물질 A 및 물질 B는 동시에 또는 별도로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 물질 A 및 물질 B는 별도로 투여될 수 있다.
용어 "동시에 투여된"은 동일한 시점에 투여를 의미한다. 물질 A 및 물질 B는 동일한 시점에 투여될 단일의 약제학적 조성물(예컨대, 단일 투여량 형태, 예컨대, 1개의 캡슐) 속에 존재할 수 있거나; 물질 A 및 물질 B는 또한 동일한 시점에 투여될 상이한 약제학적 조성물 속에 별도로 존재할 수 있다.
용어 "별도로 투여된"은 상이한 시점에서의 투여를 의미한다. 예를 들면, 물질 A 및 물질 B는 상이한 시점에 투여될 상이한 약제학적 조성물 속에 별도로 존재할 수 있다. 분리된 투여는 근접한 시간 내 또는 먼 시간 내 일 수 있지만 물질 A 및 물질 B가 협력하여 작용함으로써 목적한 치료학적 효과를 제공하도록 할 수 있다. 예를 들면, 물질 A는 이를 필요로 하는 대상체에게 물질 B의 투여 전(예컨대, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전), 또는 물질 B의 투여에 대해 후속적으로(예컨대, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후) 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 물질 A 및 물질 B는 1분 간격, 10분 간격, 30분 간격, 1시간 미만의 간격, 1시간 간격, 1시간 내지 2시간 간격, 2시간 내지 3시간 간격, 3시간 내지 4시간 간격, 4시간 내지 5시간 간격, 5시간 내지 6시간 간격, 6시간 내지 7시간 간격, 7시간 내지 8시간 간격, 8시간 내지 9시간 간격, 9시간 내지 10시간 간격, 10시간 내지 11시간 간격, 11시간 내지 12시간 간격, 24시간 이하의 간격 또는 48시간 이하의 간격으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 물질 A 및 물질 B는 30분 내지 1시간 간격으로 투여될 수 있다.
물질 A 및 물질 B가 동시 또는 별도로 투여되는 경우에 무관하에, 물질 A 및 물질 B의 투여량 요법(예컨대, 투여 경로, 투여량 및 투여 간격)은 동일하거나 상이할 수 있고, 이는 당해 분야의 숙련가에 의해 조절되어 필요한 경우 최적의 치료학적 효과를 제공할 수 있다.
물질 A 및 물질 B에 대한 적합한 투여 경로는 위장 투여(예컨대, 경구 투여) 및 비경구 투여(예컨대, 주사, 예컨대, 복강내 주사, 정맥내 주사, 피하 주사, 또는 근육내 주사)를 포함한다.
경구 투여는 물질이 위장관으로 도입되도록 하기 위한 삼키기(swallowing), 및/또는 이에 의해 물질이 입으로부터 혈류로 직접 도입되는 협측(buccal), 혀(lingual), 또는 설하(sublingual) 투여를 포함할 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 제형은 고체, 반-고체 및 액체 시스템, 예를 들면, 정제; 다중- 또는 나노-입자를 함유하는 연질 또는 경질 캡슐제, 액제, 또는 산제; 로젠지제(lozenge)(액체-충전된 것 포함); 저작제(chew); 겔제; 신속 분산 투여형(fast dispersing dosage forms; 필름제(film); 질 좌제(ovule); 시럽제(spray); 및 협측/접막접착성 패치제(mucoadhesive patche)를 포함한다. 또한, 물질은 분무 건조된 분산제로서 투여될 수 있다. 경구 투여용의 고체 제형은 즉시 및/또는 변형된 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연된-, 지속된-, 펄스된(pulsed)-, 제어된(controlled)-, 표적화된(targeted) 및 프로그램된(programmed) 방출을 포함한다. 액체 제형은 현탁제, 액제, 시럽제 및 엘릭서르제(elixir)를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 젤라틴(예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스)를 포함하고 전형적으로 담체, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제형은 또한 예를 들면, 사셰(sachet)로부터 고체의 재구성에 의해 제조할 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 수막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활막내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여용으로 적합한 장치는 주사바늘(미세주사바늘 포함) 주사, 주사바늘이 없는 주사(needle-free injector) 및 주입 기술을 포함한다. 비경구 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변경된 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연된-, 지속된-, 펄스된-, 제어된-, 표적화된 및 프로그램된 방출이 되도록 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 물질 A, 예컨대, 화합물 F의 메실레이트는 경구 투여된다.
일부 구현예에서, 물질 B, 예컨대, 항체 M은 주사, 예컨대, 복강내 주사, 정맥내 주사, 피하 주사, 또는 근육내 주사, 예컨대, 복강내 주사에 의해 투여된다.
물질 A는 대상체의 체중을 기준으로 한 용량에서 투여(예컨대, 경구)될 수 있고, 용량의 비-제한적 예는 0.01 내지 50 mg/kg의 범위, 예컨대, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg 또는 50 mg/kg(예컨대, 화합물 F의 메실레이트를 기준으로 함)일 수 있다. 일부 구현예에서, 물질 A(예컨대, 화합물 F의 메실레이트)는 1 내지 10 mg/kg의 용량, 예컨대, 1 mg/kg으로 투여될 수 있다. 물질 A의 상기 용량은 대상체에게 QD(1일 1회), BID(1일 2회), TID(1일 3회), Q2D(2일 마다 1회), Q3D(3일 마다 1회), Q4D(4일마다 1회), QW(1주에 1회), BIW(1주에 2회) 또는 Q2W(2주마다 1회)의 빈도에서 투여된다. 일부 구현예에서, 물질 A(예컨대, 화합물 F의 메실레이트)의 상기 용량은 QD의 빈도로 투여된다.
일부 구현예에서, 물질 A, 예컨대, 화합물 F의 메실레이트는 대상체(예컨대, 사람 또는 마우스)에게 1 mg/kg의 용량으로, QD로 투여(예컨대, 경구)된다.
물질 A는 또한 대상체에게 고정된(예컨대, 예정된) 용량으로 투여(예컨대, 경구)될 수 있다. 고정된 용량의 비-제한적 예는 0.1 내지 1000 mg의 범위, 예컨대, 0.1, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 또는 500 mg(예컨대, 화합물 F의 메실레이트를 기준으로)일 수 있다. 일부 구현예에서, 물질 A(예컨대, 화합물 F의 메실레이트)는 10 내지 30 mg, 예컨대, 20 mg의 용량에서 투여될 수 있다. 물질 A의 상기 고정 용량은 대상체에게 QD, BID, TID, Q2D, Q3D, Q4D, QW, BIW 또는 Q2W의 빈도로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 물질 A(예컨대, 화합물 F의 메실레이트)의 상기 고정된 용량은 QD의 빈도로 투여된다.
일부 구현예에서, 물질 A, 예컨대, 화합물 F의 메실레이트는 대상체(예컨대, 사람 또는 마우스)에게 10 내지 30 mg의 용량에서, QD로 투여(예컨대, 경구)된다.
물질 B는 대상체의 체중을 기준으로 한 용량에서 투여(예컨대, 주사, 예컨대, 복강내 주사, 정맥내 주사, 피하 주사, 또는 근육내 주사, 예컨대, 복강내 주사)될 수 있고, 용량의 비-제한적 예는 0.01 내지 50 mg/kg의 범위, 예컨대, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg 또는 50 mg/kg(예컨대, 화합물 F의 메실레이트를 기준으로 함)일 수 있다. 일부 구현예에서, 물질 B는 1 내지 10 mg/kg의 용량, 예컨대, 3 mg/kg에서 투여될 수 있다. 물질 B의 상기 용량은 대상체에게 QD, BID, TID, Q2D, Q3D, Q4D, QW, BIW 또는 Q2W의 빈도로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 물질 B의 상기 용량은 Q2D의 빈도로 투여된다.
일부 구현예에서, 물질 B는 대상체에게 3 mg/kg에서, Q2D로 투여(예컨대, 주사, 예컨대, 복강내 주사, 정맥내 주사, 피하 주사, 또는 근육내 주사, 예컨대, 복강내 주사에 의해)된다.
물질 B는 또한 대상체에게 고정된(예컨대, 예정된) 용량에서 투여(예컨대, 주사, 예컨대, 복강내 주사, 정맥내 주사, 피하 주사, 또는 근육내 주사, 예컨대, 복강내 주사에 의해)된다. 고정된 용량의 비-제한된 예는 0.1 내지 1000 mg의 범위, 예컨대, 0.1, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 또는 500 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 물질 B는 10 내지 80 mg의 용량에서 투여된다. 물질 B의 상기 고정된 용량은 대상체에게 QD, BID, TID, Q2D, Q3D, Q4D, QW, BIW 또는 Q2W의 빈도로 투여된다. 일부 구현예에서, 물질 B의 상기 고정된 용량은 Q2D의 빈도로 투여된다.
일부 구현예에서, 물질 B는 대상체(예컨대, 사람 또는 마우스)에게 10 내지 80 mg의 용량에서, Q2D로 투여(예컨대, 주사, 예컨대, 복강내 주사, 정맥내 주사, 피하 주사, 또는 근육내 주사, 예컨대, 복강내 주사에 의해)된다.
물질 A 및 물질 B의 투여량 요법(예컨대, 용량, 예컨대, 체중을 기반으로 한 용량 또는 고정된 용량, 투여 빈도)은 치료 과정에 걸쳐, 예컨대, 대상체의 반응에 따라서 변할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 특정 물질의 후속적인 용량은 초기 용량보다 더 적을 수 있다.
물질 A 및 물질 C의 조합
다른 양태에서, 본 개시내용은 물질 A 및 물질 C를 포함하는 약제학적 조합을 제공하고;
여기서 물질 A는 화합물 F, 이의 결정형, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물이고;
Figure pct00005
물질 C는 서열 번호: 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 및 51로 이루어진 그룹으로부터 선택된 CDR 아미노산 서열, 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 항체 N이다.
상기 정의된 바와 같은 약제학적 조합은 약제학적 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 약제학적 조합은 고정된 조합 또는 비-고정된 조합의 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조합은 비-고정된 조합으로 존재한다.
일부 구현예에서, 항체 N은 다음을 포함할 수 있다:
(a) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 40의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 42의 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 48의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(b) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 41의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 42로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 49의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(c) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 41의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 43으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 49의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(d) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 41의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 44로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 49의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(e) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 40의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 45로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 49의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(f) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 40의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 44로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 49의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(g) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 41의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 45로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 49의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(h) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 41의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 서열 번호: 45로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 50의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(i) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 40의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 46으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 51의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(j) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 40의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 46으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 48의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
일부 구현예에서, 항체 N은 다음을 포함할 수 있다:
(a) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 41의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
(b) 서열 번호: 42로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 49의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
일부 구현예에서, 항체 N은 다음을 포함할 수 있다:
(a) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(b) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(c) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(d) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(e) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(f) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(g) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(h) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
(i) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
(j) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
일부 구현예에서, 항체 N은 다음을 포함할 수 있다:
(a) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
(b) 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역.
예시적인 항체 N, 1H6, 2E5, 2G4, 2C2, A6W, 1G10, 2B1, L1I, 5C4 및 8C10의 CDR 아미노산 서열은 다음의 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00006
예시적인 항체 N, 1H6, 2E5, 2G4, 2C2, A6W, 1G10, 2B1, L1I, 5C4 및 8C10은 다음의 표 4에 나타낸 바와 같은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역, 및 사람 IgG4 동형의 불변 영역을 갖는다.
[표 4]
Figure pct00007
Figure pct00008
일부 구현예에서, 항체 N은 항-PD-1 항체일 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 N은 사람 PD-1에 특이적으로 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 N은 모노클로날 항체, 완전한 사람 항체, 사람화된 항체, 키메라 항체, 재조합 항체, 이중특이적 항체, 표지된 항체, 2가 항체, 또는 항-유전형 항체(anti-idiotypic antibody)일 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 N은 사람화된 항체일 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 N은 카멜화된 단일 도메인 항체, 디아보디(diabody), scFv, scFv 이량체, BsFv, dsFv, (dsFv)2, dsFv-dsFv', Fv 단편, Fab, Fab', F(ab')2, ds 디아보디, 나노보디(nanobody), 도메인 항체, 또는 2가 도메인 항체일 수 있다.
일부 구현예에서, 항체 N은 면역글로불린(예컨대, 사람 IgG4) 불변 영역을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 항체 N은 사람 IgG4(예컨대, IgG4 동형)의 중쇄 불변 영역, 및 사람 λ 또는 κ 경쇄의 경쇄 불변 영역을 추가로 포함할 수 있다.
물질 A 및 물질 C 조합의 약제학적 조성물, 키트 및 용도
다른 양태에서, 본 개시내용은 또한 물질 A 및 물질 C를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고; 여기서 물질 A 및 물질 C는 상기 정의된 바와 같다.
약제학적 조성물은 약제학적 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 또한 다음을 포함하는 키트를 제공한다:
물질 A를 포함하는 제1의 약제학적 조성물을 포함하는 제1의 용기; 및
물질 C를 포함하는 제2의 약제학적 조성물을 포함하는 제2의 용기;
여기서 물질 A 및 물질 C는 상기 정의된 바와 같다.
제1의 약제학적 조성물은 약제학적 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
제2의 약제학적 조성물은 약제학적 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 또한 암 치료용 의약의 제조시 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시내용은 또한 (예컨대, 치료학적 유효량의) 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물을 (예컨대, 이를 필요로 하는 대상체(예컨대, 사람 또는 마우스))에게 투여함을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 암은 비-소 세포 폐 암, 소 세포 폐 암, 신장 세포 암, 결장직장 암, 결장 암, 난소 암, 유방 암, 췌장 암, 위 암종, 방광 암, 식도 암, 중피종, 흑색종, 두부 및 경부 암, 갑상선 암, 육종, 전립선 암, 교아세포종, 자궁경부 암, 흉선 암종, 백혈병, 림프종 또는 골수종일 수 있다.
일부 구현예에서, 암은 결장 암일 수 있다.
물질 A 및 물질 C의 조합의 투여량 요법
물질 A 및 물질 C는 동시 또는 별도로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 물질 A 및 물질 C는 별도로 투여될 수 있다.
용어 "동시 투여된"은 동일한 시점에 투여를 의미한다. 물질 A 및 물질 C는 동일한 시점에 투여될 단일의 약제학적 조성물(예컨대, 단일의 투여량 형태, 예컨대, 1개의 캡슐)로 존재하거나; 또는, 물질 A 및 물질 C는 동일한 시점에 투여될 상이한 약제학적 조성물 속에 별도로 존재할 수 있다.
용어 "별도로 투여된"은 상이한 시점에서의 투여를 의미한다. 예를 들면, 물질 A 및 물질 C는 상이한 시점에 투여될 상이한 약제학적 조성물 속에 별도로 존재할 수 있다. 독립된 투여는 근접한 시간 내 또는 먼 시간 내 일 수 있지만 물질 A 및 물질 C가 협력하여 작용함으로써 목적한 치료학적 효과를 제공하도록 할 수 있다. 예를 들면, 물질 A는 이를 필요로 하는 대상체에게 물질 C의 투여 전(예컨대, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 전), 또는 물질 C의 투여에 대해 후속적으로(예컨대, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주 후) 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 물질 A 및 물질 C는 1분 간격, 10분 간격, 30분 간격, 1시간 미만의 간격, 1시간 간격, 1시간 내지 2시간 간격, 2시간 내지 3시간 간격, 3시간 내지 4시간 간격, 4시간 내지 5시간 간격, 5시간 내지 6시간 간격, 6시간 내지 7시간 간격, 7시간 내지 8시간 간격, 8시간 내지 9시간 간격, 9시간 내지 10시간 간격, 10시간 내지 11시간 간격, 11시간 내지 12시간 간격, 24시간 이하의 간격 또는 48시간 이하의 간격으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 물질 A 및 물질 C는 30분 내지 1시간 간격으로 투여될 수 있다.
물질 A 및 물질 C가 동시 또는 별도로 투여되는 경우, 물질 A 및 물질 C의 투여량 요법(예컨대, 투여 경로 및 투여 빈도)은 동일하거나 상이할 수 있고, 이는 당해 분야의 숙련가에 의해 조절되어 필요한 경우 최적의 치료학적 효과를 제공할 수 있다.
물질 A 및 물질 C에 대한 적합한 투여 경로는 위장 투여(예컨대, 경구 투여) 및 비경구 투여(예컨대, 주사, 예컨대, 복강내 주사, 정맥내 주사, 피하 주사, 또는 근육내 주사)를 포함한다.
경구 투여는 물질이 위장관으로 도입되도록 하기 위한 삼키기, 및/또는 이에 의해 물질이 입으로부터 혈류로 직접 도입되는 협측, 혀, 또는 설하 투여를 포함할 수 있다. 경구 투여용으로 적합한 제형은 고체, 반-고체 및 액체 시스템, 예를 들면, 정제; 다중- 또는 나노-입자를 함유하는 연질 또는 경질 캡슐제, 액제, 또는 산제; 로젠지제(액체-충전된 것 포함); 저작제; 겔제; 신속 분산 투여형; 필름제; 질 좌제; 시럽제; 및 협측/접막접착성 패치제를 포함한다. 또한, 물질은 분무 건조된 분산제로서 투여될 수 있다. 경구 투여용의 고체 제형은 즉시 및/또는 변형된 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연된-, 지속된-, 펄스된-, 제어된-, 표적화된 및 프로그램된 방출을 포함한다. 액체 제형은 현탁제, 액제, 시럽제 및 엘릭서르제를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 젤라틴(예를 들면, 젤라틴 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스)를 포함하고 전형적으로 담체, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스, 또는 적합한 오일, 및 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제형은 또한 예를 들면, 사셰로부터 고체의 재구성에 의해 제조할 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 수막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활막내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여용으로 적합한 장치는 주사바늘(미세주사바늘 포함) 주사, 주사바늘이 없는 주사 및 주입 기술을 포함한다. 비경구 투여용 제형은 즉시 방출 및/또는 변경된 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 변형된 방출 제형은 지연된-, 지속된-, 펄스된-, 제어된-, 표적화된 및 프로그램된 방출이 되도록 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 물질 A, 예컨대, 화합물 F의 메실레이트는 경구 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 물질 B, 예컨대, 항체 N은 주사, 예컨대, 복강내 주사, 정맥내 주사, 피하 주사, 또는 근육내 주사, 예컨대, 복강내 주사에 의해 투여된다.
물질 A는 대상체의 체중을 기준으로 한 용량에서 투여(예컨대, 경구)될 수 있고, 용량의 비-제한적 예는 0.01 내지 50 mg/kg의 범위, 예컨대, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg 또는 50 mg/kg(예컨대, 화합물 F의 메실레이트를 기준으로 함)일 수 있다. 일부 구현예에서, 물질 A(예컨대, 화합물 F의 메실레이트)는 1 내지 10 mg/kg의 용량, 예컨대, 1 mg/kg으로 투여될 수 있다. 물질 A의 상기 용량은 대상체에게 QD(1일 1회), BID(1일 2회), TID(1일 3회), Q2D(2일 마다 1회), QW(1주에 1회), BIW(1주에 2회) 또는 Q2W(2주마다 1회)의 빈도에서 투여된다. 일부 구현예에서, 물질 A(예컨대, 화합물 F의 메실레이트)의 상기 용량은 QD의 빈도로 투여된다.
일부 구현예에서, 물질 A, 예컨대, 화합물 F의 메실레이트는 대상체(예컨대, 사람 또는 마우스)에게 1 mg/kg의 용량으로, QD로 투여(예컨대, 경구)된다.
물질 A는 또한 대상체에게 고정된(예컨대, 예정된) 용량으로 투여(예컨대, 경구)될 수 있다. 고정된 용량의 비-제한적 예는 0.1 내지 1000 mg의 범위, 예컨대, 0.1, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 또는 500 mg(예컨대, 화합물 F의 메실레이트를 기준으로)일 수 있다. 일부 구현예에서, 물질 A(예컨대, 화합물 F의 메실레이트)는 10 내지 30 mg, 예컨대, 20 mg의 용량에서 투여된다.
물질 A의 상기 고정 용량은 대상체에게 QD(1일에 1회), BID(1일에 2회), TID(1일에 3회), Q2D(2일마다 1회), Q3D(3일마다 1회), Q4D(4일마다 1회), QW(1주에 1회), BIW(1주에 2회) 또는 Q2W(2주마다 1회)의 빈도로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 물질 A(예컨대, 화합물 F의 메실레이트)의 상기 고정된 용량은 QD의 빈도로 투여된다.
일부 구현예에서, 물질 A, 예컨대, 화합물 F의 메실레이트는 대상체(예컨대, 사람 또는 마우스)에게 10 내지 30 mg의 용량에서, QD로 투여(예컨대, 경구)된다.
물질 C는 대상체의 체중을 기준으로 한 용량에서 투여(예컨대, 주사, 예컨대, 복강내 주사, 정맥내 주사, 피하 주사, 또는 근육내 주사, 예컨대, 복강내 주사)될 수 있고, 용량의 비-제한적 예는 0.01 내지 50 mg/kg의 범위, 예컨대, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.9 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg 또는 50 mg/kg(예컨대, 화합물 F의 메실레이트를 기준으로 함)일 수 있다. 일부 구현예에서, 물질 C는 1 내지 10 mg/kg의 용량, 예컨대, 1 내지 2 mg/kg에서 투여될 수 있다. 물질 C의 상기 용량은 대상체에게 QD(1일에 1회), BID(1일에 2회), TID(1일에 3회), Q2D(2일마다 1회), Q3D(3일마다 1회), Q4D(4일마다 1회), QW(1주에 1회), BIW(1주에 2회) 또는 Q2W(2주마다 1회)의 빈도로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 물질 C의 상기 용량은 Q2D, Q3D 또는 Q4D의 빈도로 투여된다.
일부 구현예에서, 물질 C는 대상체(예컨대, 사람 또는 마우스)에게 1 내지 2 mg/kg에서, Q2D, Q3D 또는 Q4D로 투여(예컨대, 주사, 예컨대, 복강내 주사, 정맥내 주사, 피하 주사, 또는 근육내 주사, 예컨대, 복강내 주사에 의해)된다.
물질 C는 또한 대상체에게 고정된(예컨대, 예정된) 용량에서 투여(예컨대, 주사, 예컨대, 복강내 주사, 정맥내 주사, 피하 주사, 또는 근육내 주사, 예컨대, 복강내 주사에 의해)된다. 고정된 용량의 비-제한된 예는 0.1 내지 1000 mg의 범위, 예컨대, 0.1, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475 또는 500 mg일 수 있다. 일부 구현예에서, 물질 C는 10 내지 80 mg의 용량에서 투여된다. 물질 C의 상기 고정된 용량은 대상체에게 QD(1일에 1회), BID(1일에 2회), TID(1일에 3회), Q2D(2일마다 1회), Q3D(3일마다 1회), Q4D(4일마다 1회), QW(1주에 1회), BIW(1주에 2회) 또는 Q2W(2주마다 1회)의 빈도로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 물질 C의 상기 고정된 용량은 Q2D, Q3D 또는 Q4D의 빈도로 투여된다.
일부 구현예에서, 물질 C는 대상체(예컨대, 사람 또는 마우스)에게 10 내지 80 mg의 용량에서, Q2D, Q3D 또는 Q4D의 용량에서 투여(예컨대, 주사, 예컨대, 복강내 주사, 정맥내 주사, 피하 주사, 또는 근육내 주사, 예컨대, 복강내 주사에 의해)된다.
물질 A 및 물질 C의 투여량 요법(예컨대, 용량, 예컨대, 체중을 기반으로 한 용량 또는 고정된 용량, 투여 빈도)은 치료 과정에 걸쳐, 예컨대, 대상체의 반응에 따라서 변할 수 있다. 예를 들면, 일부 구현예에서, 특정 물질의 후속적인 용량은 초기 용량보다 더 적을 수 있다.
본 개시내용의 다음의 설명은 단지 본 개시내용의 다양한 구현예를 설명하기 위한 것이다. 따라서, 논의된 구체적인 변형은 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 고려되지 않아야 한다. 다양한 등가물, 변화, 및 변형이 본 발명의 영역으로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이고, 이러한 등가의 구현예는 본 발명에 포함됨이 이해된다. 본원에 인용된 모든 참고문헌, 예를 들면, 공보, 특허 및 특허원은 이의 전문을 참고로 포함된다.
정의
본원에 기술된 바와 같은 항체 M(예컨대, 항체 1.4.1, 1.14.4, 1.20.15, 또는 1.46.11) 또는 이의 항원 결합 단편은 제WO2017020858A1호 및 제CN106432501A호에서 찾을 수 있고, 이들은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기술된 바와 같은 항체 N(예컨대, 항체 1H6, 2E5, 2G4, 2C2, A6W, 1G10, 2B1, L1I, 5C4 및 8C10) 또는 이의 항원 결합 단편은 제WO2018053709A1호 및 제CN107840887A호에서 찾을 수 있고, 이들은 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
화합물 F는 렌바티닙, CAS 번호 417716-92-8로 알려져 있다. 화합물 F 및 이의 유도체, 예컨대, 염, 결정형, 용매화물은 모두 본 개시내용의 영역 내에 있고, 이는 참고 문헌, 예컨대, 제WO02/32872호, 제WO2005/063713호, 제WO2011/021597호, 제WO2016/140717호에서 찾을 수 있고, 이들 모두는 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
용어 "약제학적 조합"은 본 개시내용에 따른 활성 성분(예컨대, 항체 M, 항체 N, 화합물 F)을 포함하는 생성물을 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 약제학적 조합에 포함된 활성 성분은 단일 실체(예컨대, 단일 투여형, 예컨대, 1회 주사, 1개의 정제 또는 1개의 캡슐제)로 존재할 수 있으므로, 대상체에게 동시 투여될 수 있다. 약제학적 조합에 포함된 활성 성분은 또한 별개의 실체(예컨대, 1개의 활성 성분은 정제 속에 존재하지만, 다른 활성 성분은 캡슐제에 존재한다)로 존재할 수 있으므로, 대상체에게 서로 독립적으로 동시에 또는 구체적인 시간 제한없이 별도로 투여될 수 있다. 약제학적 조합에 포함된 활성 성분이 별도의 실제로 존재하는 경우, 이들은 서로 독립적으로 시판될 수 있고 이의 조합된 용도의 가능성의 설명서 만이 패키지 장치(package equipment), 예컨대, 리플렛(leaflet) 등으로, 또는 예컨대, 의사 및 의학 스태프(예컨대, 구두 정보)에게 제공된 다른 정보로 제공된다.
용어 "고정된 조합"은 단일 실체의 형태(예컨대, 단일 투여형, 예컨대, 1회 주사, 1개의 정제 또는 1개의 캡슐제)로 존재함을 의미하고, 대상체에게 동시에 투여될 수 있다.
용어 "비-고정된 조합"은 조합 파트너가 별도의 실체로 존재하고, 대상체에게 서로 독립적으로, 동시에 또는 구체적인 시간 제한없이 별도로 투여될 수 있음을 의미한다. 조합 파트너는 전체적으로 별개의 약제학적 투여량 형태 또는 약제학적 제형으로서 사용될 수 있고, 또한 서로 독립적으로 시판될 수 있고 이의 조합된 용도의 가능성의 설명서만이 패키지 장치, 예컨대, 리플렛 등으로, 또는 예컨대, 의사 및 의학 스태프(예컨대, 구두 정보)에게 제공된 다른 정보로 제공된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 임의의 면역글로불린, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체, 또는 특정 항원에 결합하는 이중특이적(2가) 항체를 포함한다. 천연의 완전한 항체는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 포함한다. 각각의 중쇄는 가변 영역 및 제1, 제2, 및 제3의 불변 영역으로 이루어지지만, 각각의 경쇄는 가변 영역 및 불변 영역으로 이루어진다. 포유동물 중쇄는 α, δ, ε, γ, 및 μ로 분류되고, 포유동물 경쇄는 λ 또는 κ로 분류된다. 항체는 "Y" 유형을 가지고, Y의 줄기는 이황화물 결합을 통해 함께 결합된 2개의 중쇄의 제2 및 제3의 불변 영역으로 이루어진다. Y의 각각의 아암(arm)은 단일 경쇄의 가변 및 불변 영역에 결합된 단일 중쇄의 가변 영역 및 제1의 불변 영역을 포함한다. 경쇄 및 중쇄의 가변 영역은 항원 결합에 관여한다. 쇄 둘 다에서 가변 영역은 일반적으로 상보성 결정 영역(CDR)(경(L) 쇄 CDR, 예를 들면, LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3, 중(H) 쇄 CDR, 예를 들면, HCDR1, HCDR2, HCDR3)으로 불리는 3개의 고도로 가변성인 루프를 함유한다. 본원에 개시된 항체 및 항원-결합 단편에 대한 CDR 경계는 카밧(Kabat), 쵸티아(Chothia), 또는 알-라지카니(Al-Lazikani)(Al-Lazikani, B., Chothia, C., Lesk, A. M., J. Mol. Biol., 273(4), 927 (1997); Chothia, C. et al., J Mol Biol. Dec 5;186(3):651-63 (1985); Chothia, C. and Lesk, A.M., J. Mol. Biol., 196,901 (1987); Chothia, C. et al., Nature. Dec 21-28; 342 (6252): 877-83 (1989); Kabat E.A. et al., National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))의 조약에 의해 정의되거나 확인될 수 있다. 3개의 CDR은 골격 영역(FR)으로 알려진 플랭킹 스트레치(flanking stretch) 사이에 삽입되고, 이는 CDR보다 더 고도로 보존되고 스캐폴드(scaffold)를 형성하여 초가변 루프를 뒷받침한다. 중쇄 및 경쇄의 불변 영역은 항원 결합에 포함되지 않지만, 다양한 효과기 기능을 나타낸다. 항체는 이의 중쇄의 불변 영역의 아미노산 서열을 기반으로 등급(class)으로 지징된다. 항체의 5개의 주요 등급 및 동형은 IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM이고, 이는 각각 α, δ, ε, γ, 및 μ 중쇄의 존재로 특성화된다. 수개의 주요 항체 등급은 서브등급(subclass), 예를 들면, IgG1(γ1 중쇄), IgG2(γ2 경쇄), IgG3(γ3 중쇄), IgG4(γ4 중쇄), IgA1(α1 중쇄), 또는 IgA2(α2 중쇄)로 나누어진다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항원-결합 단편"은 하나 이상의 CDR을 포함하는 항체의 부위로부터 형성된 항체 단편, 또는 항원에 결합하지만 완전한 천연의 항체 구조를 포함하지 않는 임의의 다른 항체 단편을 지칭한다. 항원-결합 단편의 예는 디아보디, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 이황화물 안정화된 Fv 단편(dsFv), (dsFv)2, 이중특이적 dsFv(dsFv-dsFv'), 이황화물 안정화된 디아보디(ds 디아보디), 단일-쇄 항체 분자(scFv), scFv 이량체(2가 디아보디), 다중특이적 항체, 카멜화된 단일 도메인 항체, 나노보디, 도메인 항체, 및 2가 도메인 항체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항원-결합 단편은 모 항체가 결합한 동일한 항원에 결합할 수 있다. 일부 구현예에서, 항원-결합 단편은 하나 이상의 상이한 사람 항체로부터 골격 영역에 이식된 특수한 사람 항체로부터 하나 이상의 CDR을 포함할 수 있다.
항체와 관련하여 "Fab"는 가변 영역 및 단일 중쇄의 제1 불변 영역에 이황화물 결합에 의해 결합된 단일 경쇄(가변 및 불변 영역 둘 다)로 이루어진 항체의 부위를 지칭한다.
"Fab'"는 힌지 영역(hinge region)의 부위를 포함하는 Fab 단편을 지칭한다.
"F(ab')2"는 Fab'의 이량체를 지칭한다.
항체와 관련하여 "Fc"는 이황화물 결합을 통해 제2의 중쇄의 제2 및 제3의 불변 영역에 결합된 제1의 중쇄의 제2 및 제3의 불변 영역으로 이루어진 항체의 부위를 지칭한다. 항체의 Fc 부위는 ADCC, 및 CDC와 같은 다양한 효과기 기능에 관여하지만, 항원 결합에서 기능하지 않는다.
항체와 관련하여 "Fv"는 완전한 항원 결합 부위를 생성하기 위한 항체의 가장 작은 단편을 지칭한다. Fv 단편은 단일 중쇄의 가변 영역에 결합된 단일 경쇄의 가변 영역으로 이루어진다.
"단일-쇄 Fv 항체" 또는 "scFv"는 직접 또는 펩타이드 링커 서열을 통해 서로 연결된 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역으로 이루어진 가공된 항체를 지칭한다(Huston JS et al. Proc Natl Acad Sci USA, 85:5879(1988)).
"단일 쇄 Fv-Fc 항체" 또는 "scFv-Fc"는 항체의 fC 영역에 연결된 scFv로 이루어진 가공된 항체를 지칭한다.
"카멜화된 단일 도메인 항체," "중쇄 항체," 또는 "HCAb"는 2개의 VH 도메인을 함유하고 경쇄를 함유하지 않는 항체를 지칭한다(Riechmann L. and Muyldermans S., J Immunol Methods. Dec 10; 231 (1-2): 25-38 (1999); Muyldermans S., J Biotechnol. Jun; 74(4): 277-302 (2001); 제WO94/04678호; 제WO94/25591호; 미국 특허 제6,005,079호). 중쇄 항체는 카멜리다에(Camelidae)(카멜(camel), 단봉낙타(dromedaries), 및 라마(llama))로부터 원래 유래되었다. 경쇄없이도, 카멜화된 항체는 정확한 항원-결합 레퍼토리를 갖는다(Hamers-Casterman C. et al., Nature. Jun 3; 363 (6428): 446-8 (1993); Nguyen VK. et al. "Heavy-chain antibodies in Camelidae; a case of evolutionary innovation," Immunogenetics. Apr; 54(1): 39-47 (2002); Nguyen VK. et al. Immunology. May; 109(1): 93-101 (2003)). 중쇄 항체의 가변 도메인(VHH 도메인)은 조정된 면역 반응(adaptive immune response)에 의해 생성된 가장 작은 공지된 항원-결합 단위를 나타낸다(Koch-Nolte F. et al., FASEB J. Nov; 21(13):3490-8. Epub 2007 Jun 15 (2007)).
"나노보디"는 중쇄 항체로부터의 VHH 도메인 및 2개의 불변 도메인, CH2 및 CH3로 이루어진 항체 단편을 지칭한다.
"디아보디"는 2개의 항원-결합 부위를 지닌 작은 항체 단편을 포함하고, 여기서 단편은 동일한 폴리펩타이드 쇄 (VH-VL 또는 VH-VL) 내 VL 도메인에 연결된 VH 도메인을 포함한다(참고: 예컨대, Holliger P. et al., Proc Natl Acad Sci U S A. Jul 15; 90(14): 6444-8 (1993); EP404097; WO93/11161). 동일한 쇄 상에서 2개의 도메인 사이에 쌍을 이루는 것(pairing)을 허용하는 너무 짧은 링커를 사용함으로써, 도메인은 다른 쇄의 상보성 도메인과 쌍을 이루게됨으로써, 2개의 항원-결합 부위를 생성한다. 항원-결합 부위는 상이한 항원(또는 에피토프) 중 일부를 표적화할 수 있다.
"도메인 항체"는 중쇄의 가변 영역 또는 경쇄의 가변 영역 만을 함유하는 항체 단편을 지칭한다. 특정의 예에서, 2개 이상의 VH 도메인은 펩타이드 링커와 공유결합으로 결합하여 2가 또는 다가 도메인 항체를 생성한다. 2가 도메인 항체의 2개의 VH 도메인은 동일하거나 상이한 항원을 표적화할 수 있다.
일부 구현예에서, "(dsFv)2"는 3개의 펩타이드 쇄: 펩타이드 링커에 의해 연결되고 2개의 VL 모이어티에 대해 이황화물 브릿지로 결합된 2개의 VH 모이어티를 포함하낟.
일부 구현예에서, "이중특이적 ds 디아보디"는 VH1 및 VL1 사이에 이황화물 브릿지를 통해 VL1-VH2(또한 펩타이드 링커에 의해 연결됨)에 결합된 VH1-VL2(펩타이드 링커에 의해 연결됨)를 포함한다.
일부 구현예에서, "이중특이적 dsFv" 또는 dsFv-dsFv'"는 3개의 펩타이드 쇄: 중쇄가 펩타이드 링커(예컨대, 긴 요곡성 링커)에 의해 연결되고 이황화물 브릿지를 통해 각각 VL1 및 VL2에 결합된 VH1-VH2 모이어티를 포함하고, 여기서 각각의 이황화물 쌍을 이룬 중쇄 및 경쇄는 상이한 항원 특이성을 갖는다.
특정의 구현예에서, "scFv 이량체"는 다른 VH-VL와 이량체화되어 하나의 모이어티의 VH가 다른 모이어티의 VL과 조화되어 동일한 항원(또는 에피토프) 또는 상이한 항원(또는 에피토프)를 표적화할 수 있는 2개의 결합 부위를 형성하는 VH-VL(펩타이드 링커에 의해 연결됨)을 포함하는 2가의 디아보디 또는 2가 ScFv(BsFv)이다. 다른 구현예에서, "scFv 이량체"는 VL1-VH2와 조합(또한 펩타이드 링커에 의해 연결)됨으로써 VH1 및 VL1이 조화되고 VH2 및 VL2가 조화되고 각각의 조화된 쌍이 상이한 항원 특이성을 갖는 VH1-VL2(펩타이드 링커에 의해 연결됨)를 포함하는 이중특이적 디아보디이다.
본원에 사용된 바와 같은 "완전한 사람"은 항체 또는 항원-결합 단편과 관련하여, 항체 또는 항원-결합 단편이 사람 또는 사람 면역 세포에 의해 생산되거나, 사람 항체 레퍼토리 또는 다른 사람 항체-암호화 서열을 활용하는 유전자이식된 비-사람 동물과 같은 비-사람 공급원으로부터 유래된 항체의 아미노산 서열(들)에 상응하는 아미노산 서열(들)을 갖거나 이로 이루어진다. 특정의 구현예에서, 완전한 사람 항체는 비-사람 항체로부터 유래된 아미노산 잔기(특히 항원-결합 잔기)를 포함하지 않는다.
항체 또는 항원-결합 단편을 참고하여, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "사람화된"은 항체 또는 항원-결합 단편이 비-사람 동물로부터 유래된 CDR, 사람으로부터 유래된 FR 영역을 포함하고, 적용가능한 경우, 사람으로부터 유래된 불변 영역을 포함함을 의미한다. 사람화된 항체 또는 항원-결합 단편은 사람에서 면역원성을 감소시키므로, 특정의 구현예에서 사람 치료제로서 유용하다. 일부 구현예에서, 비-사람 동물은 포유동물, 예를 들면, 마우스, 랫트, 염소, 양, 기니아 피그, 또는 햄스터이다. 일부 구현예에서, 사람화된 항체는 비-사람인 CDR 서열을 제외하고는 실질적으로 모든 사람 서열로 구성된다. 일부 구현예에서, 사람으로부터 유래된 FR 영역은 이것이 유래된 사람 항체와 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 이는 일부 아미노산 변화, 예를 들면, 아미노산의 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개 이하의 변화를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 아미노산 내 이러한 변화는 중쇄 FR 영역 만, 경쇄 FR 영역만, 또는 쇄 둘 다에 존재할 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 사람화된 항체는 사람 FR1-3 및 사람 JH 및 Jκ를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "키메라"는 하나의 종으로부터 유래된 중쇄 및/또는 경쇄를 갖는, 항체 또는 항원-결합 단편, 및 상이한 종으로부터 유래된 중쇄 및/또는 경쇄의 나머지를 의미한다. 예시적인 예에서, 키메라 항체는 사람으로부터 유래된 불변 영역 및 마우스와 같은 비-사람 종으로부터의 가변 영역을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "PD-L1"은 프로그램된 세포 사멸 리간드 1(PD-L1, 참고: 예를 들면, Freeman et al. (2000) J. Exp. Med. 192: 1027)을 지칭한다. 사람 PD-L1의 대표적인 아미노산 서열은 NCBI 수탁 번호: NP_054862.1 하에 개시되어 있고, 사람 PD-L1을 암호화하는 대표적인 핵산 서열은 NCBI 수탁 번호: NM_014143.3 하에 나타나 있다. PD-L1은 태반, 비장, 림프절, 흉선, 심장, 태아 간에서 발현되고, 또한 많은 종양 또는 암 세포에서 발견된다. PD-L1은 이의 수용체 PD-1 또는 B7-1에 결합하고, 이는 활성화된 T 세포, B 세포 및 골수 세포에서 발현된다. PD-L1 및 이의 수용체의 결합은 신호 변환을 유도함으로써 사이토킨 생산의 TCR-매개된 활성화 및 T 증식을 뒷받침한다. 따라서, PD-L1은 특수한 사건, 예를 들면, 임신, 자가면역 질환(autoimmune disease), 조직 동종이식(tissue allograft) 동안에 면역계를 억제하는데 중요한 역활을 하며, 종양 또는 암 세포가 면역학적 체크포인트(immunological checkpoint)를 피하고 면역 반응을 회피하도록 하는 것으로 여겨진다.
본원에 사용된 바와 같은 "항-PD-L1 항체"는 진단학적 및/또는 치료학적 용도를 제공하기에 충분한 친화성으로 PD-L1(예컨대, 사람 또는 원숭이 PD-L1)에 특이적으로 결합할 수 있는 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "항-PD-1 항체"는 진단학적 및/또는 치료학적 용도를 제공하기에 충분한 친화성으로 PD-1(예컨대, 사람 또는 원숭이 PD-1)에 특이적으로 결합할 수 있는 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합한다"는 2개의 분자, 예를 들면, 항체와 항원 사이의 비-무작위 결합 반응을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 KD는 해리 속도 대 연합 속도의 비(koff/kon)를 지칭하고, 예를 들면, Biacore와 같은 장치를 사용하는 표면 플라스몬 공명을 사용하여 측정할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "에피토프(epitope)"는 항체가 결합하는 항원 상의 원자 또는 아미노산의 특이적인 그룹을 지칭한다. 2개의 항체는 항원에 대해 경쟁적 결합을 나타내는 경우 항원 내 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 예를 들면, 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 항원-결합 단편이 예시적인 항체, 예를 들면, 1.4.1, 1.14.4, 1.20.15, 및 1.46.11의 사람 PD-L1에 대한 결합을 차단하는 경우, 항체 또는 항원-결합 단편은 예시적인 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 고려될 수 있다.
에피토프 내 특수한 아미노산 잔기는 예컨대, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발(alanine scanning mutagenesis)에 의해 돌연변이될 수 있고, 단백질 결합을 감소시키거나 방지하는 돌연변이가 확인되어 있다. "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"은 에피토프와 이에 결합하는 다른 화합물 또는 단백질의 상호작용에 영향을 미치는 특정 잔기 또는 영역을 확인하기 위해 수행될 수 있다. 단백질 내 잔기 또는 표적 잔기의 그룹은 중성 또는 음으로 하전된 아미노산(가장 바람직하게는 알라닌 또는 폴리알라닌, 또는 보존된 아미노산 치환)에 의해 대체된다. 역치(threshold) 이상의 단백질의 결합을 감소시키거나 다른 돌연변이보다 최대 정도까지 단백질의 결합을 감소시키는 아미노산 잔기 또는 이를 암호화하는 코돈의 임의의 돌연변이는 단백질에 결합된 에피토프 내에 있는 경향이 있다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, PD-L1 항체에 중요한 에피토프는 E58, E60, D61, K62, N63 및 R113의 아미노산 잔기 중 적어도 하나를 포함한다.
아미노산 서열을 참고로 "보존적 치환"은 아미노산 잔기를 유사한 물리화학적 특성을 지닌 측쇄를 가진 상이한 아미노산으로 대체함을 지칭한다. 예를 들면, 보존적 치환은 소수성 측쇄를 지닌 아미노산 잔기(예컨대, Met, Ala, Val, Leu, 및 Ile) 중에서, 중성의 친수성 측쇄를 지닌 잔기(예컨대, Cys, Ser, Thr, Asn 및 Gln) 중에서, 산성 측쇄를 지닌 잔기(예컨대, Asp, Glu) 중에서, 염기성 측쇄를 지닌 아미노산(예컨대, His, Lys, 및 Arg) 중에서, 또는 방향족 측쇄를 지닌 잔기(예컨대, Trp, Tyr, 및 Phe) 중에서 이루어질 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 보존적 치환은 일반적으로 단백질 구성적 구조내에 유의적인 변화를 유발하지 않으므로, 단백질의 생물학적 활성을 보유할 수 있다.
아미노산 서열(또는 핵산 서열)과 관련하여 "서열 동일성 퍼센트(%)"는 서열을 정렬하고, 필요한 경우, 갭(gap)을 도입하여 동일한 아미노산(또는 핵산)의 최대 수를 달성한 후, 참고 서열 내 아미노산(또는 핵산) 잔기와 동일한 후보물 서열 내 아미노산(또는 핵산) 잔기의 퍼센트로 정의된다. 아미노산 잔기의 보존적 치환은 동일한 잔기로 고려될 수 있거나 고려되지 않을 수 있다. 아미노산(또는 핵산) 서열 동일성 퍼센트를 측정하기 위한 정렬은 예를 들면, 공공 이용가능한 도구, 예를 들면, BLASTN, BLASTp(미국 국립 생물공학정보센터(National Center for Biotechnology Information)(NCBI)의 웹 사이트에서 이용가능, 또한 참고: Altschul S.F. et al, J. Mol. Biol., 215:403-410 (1990); Stephen F. et al, Nucleic Acids Res., 25:3389-3402 (1997)), ClustalW2(유럽 생물정보 협회(European Bioinformatics Institute)의 웹사이트에서 이용가능, 또한 참고: Higgins D.G. et al, Methods in Enzymology, 266:383-402 (1996); Larkin M.A. et al, Bioinformatics (Oxford, England), 23(21): 2947-8 (2007)), 및 ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어를 사용하여 달성할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 도구에 의해 제공된 디폴트 매개변수(default parameter)를 사용할 수 있거나, 예를 들면, 적합한 알고리즘을 선택함으로써, 정렬에 적절한 매개변수를 주문제작할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "T 세포"는 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, T 헬퍼 제1형 T 세포, T 헬퍼 제2형 T 세포, T 헬퍼 제17형 T 세포 및 억제성 T 세포를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "효과기 기능(effector function)"은 이의 효과기, 예를 들면, C1 복합체 및 Fc 수용체에 대한 항체의 Fc 영역의 결합에 기여할 수 있는 생물학적 활성을 지칭한다. 예시적인 효과기 기능은 다음을 포함한다: 항체 및 C1 복합체 상의 C1q의 상호작용에 의해 유도된 상보체 의존성 세포독성(CDC); 효과기 세포에서 Fc 수용체에 대한 항체의 Fc 영역의 결합에 의해 유도된 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)(ADCC); 및 식세포작용(phagocytosis).
본원에 사용된 바와 같은 "암"은 신생물 또는 악성 세포 성장, 증식, 또는 전이에 의해 매개된 임의의 의학적 상태를 지칭하고, 고형 암 및 비-고형 암, 예를 들면, 백혈병을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "종양"은 신생물 및/또는 악성 세포의 고형 덩어리를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 상태를 "치료하는" 또는 이의 "치료"는 상태를 방지 또는 경감시키거나, 상태의 발병 또는 발달 속도를 늦추거나, 상태가 발달할 위험을 감소시키거나, 상태와 관련된 증상의 발달을 지연시키거나, 상태와 관련된 증상을 감소 또는 종결시키거나, 상태의 완전한 또는 분분적인 퇴행을 생성하거나, 상태를 치유하거나, 또는 이의 일부 조합을 포함한다. 암과 관련하여, "치료하는" 또는 "치료"는 신생물 또는 악성 세포 성장, 증식, 또는 전이를 억제 또는 늦추거나, 신생물의 발달 또는 악성 세포 성장, 증식, 또는 전이를 방지 또는 지연시키거나, 이의 일부의 조합을 지칭할 수 있다. 종양과 관련하여, "치료하는" 또는 "치료"는 종양의 모두 또는 부분을 근절하거나, 종양 성장 및 전이를 억제 또는 늦추거나, 종양의 발달을 방지 또는 지연시키거나, 이의 일부 조합을 포함한다.
"단리된" 물질은 천연 상태로부터 사람의 손에 의해 변경되었다. "단리된" 조성물 또는 물질이 천연에 존재하는 경우, 이는 이의 원래의 환경으로부터 변화 또는 제거되었거나, 또는 둘 다이다. 예를 들면, 살아있는 동물 속에 천연적으로 존재하는 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드는 "단리되지" 않지만 동일한 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드는 이의 천연 상태의 공존하는 물질로부터 충분히 분리되어 실질적으로 순수한 상태로 존재하는 경우 "단리"된다. 일부 구현예에서, 항체 및 항원-결합 단편은 단리되고, 전기영동 방법(예를 들면, SDS-PAGE, 등전점 포커싱(isoelectric focusing), 모세관 전기영동(capillary electrophoresis)), 또는 크로마토그래피 방법(예를 들면, 이온 교환 크로마토그래피 또는 역상 HPLC)와 같은 통상의 방법으로 측정된 것으로서 적어도 90%, 93%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 순도를 가질 수 있다.
본 개시내용은 본 개시내용의 모든 약제학적으로 허용되는 동위원소적으로 표지된 물질, 예컨대, 화합물 F, 항체 M, 항체 N을 포함하고, 여기서 하나 이상의 원자는 동일한 원자 수, 그러나 천연에서 일반적으로 발견된 원자 질량 또는 질량 수와는 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된다. 개시내용의 물질 속에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예를 들면, 2H 및 3H; 탄소, 예를 들면, 11C, 13C 및 14C; 질소, 예를 들면, 13N 및 15N; 산소, 예를 들면, 15O, 17O 및 18O를 포함한다.
신체 내로 투여된 경우 본 개시내용의 물질(예컨대, 화합물 F)로 전환될 수 있는 특정의 유도체가 또한 본 개시내용의 영역 내에 있다. 이러한 유도체는 "전구약물(prodrug)"로 지칭된다. 전구약물의 사용에 관한 추가의 정보는 문헌: 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) 및 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)에서 찾을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "용매화물"은 화합물과 화학량론적 또는 비-화학량론적 용매의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. 용매화물 속의 용매 분자(들)은 정돈된 또는 정돈되지 않은 정렬로 존재할 수 있다. 용매의 예는 물, 메탄올, 에탄올 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 화합물 및 상대적으로 무-독성이고 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기에 의해 형성된 염을 지칭한다. 화합물이 상대적으로 산성인 작용 그룹을 함유하는 경우, 염기 부가 염은 충분한 양의 약제학적으로 허용되는 염기를 화합물의 중성 형태와 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매 속에서 접촉시켜 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염의 예는 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 알루미늄 염, 마그네슘 염, 아연 염, 비스무쓰 염, 암모늄 염 및 디에탄올아민 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 화합물이 상대적으로 염기성인 작용 그룹을 함유하는 경우, 산 부가 염은 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 약제학적으로 허용되는 산과 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매 속에서 접촉시킴으로써 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산의 예는 무기 산을 포함하고, 여기서 무기 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 카본산, 중탄산염, 인산, 아인상, 황산 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 산의 예는 유기 산을 포함하고, 여기서 유기 산은 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 선신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 말델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시트르산, 살리사이클산, 타르타르산, 메탄설폰산, 이소니토틴산, 산성 시트르산, 올레산, 탄닌산(tannic acid), 판토텐산, 아소코르브산, 겐티닌산(gentisic acid), 푸마르산, 글루콘산, 포름산, 에탄설폰산, 팜산(pamoic acid)(즉, 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-나프토산)), 아미노산(예를 들면, 글루탐산, 아르기닌) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 화합물이 상대적으로 염기성인 작용 그룹 및 상대적으로 산성인 작용 그룹을 함유하는 경우, 이는 염기 부가 염 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 문헌: Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977) 또는 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)을 참고할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적 부형제"는 의약을 생산하거나 제형을 제형화하는데 사용된 부형제 및/또는 첨가제를 지칭하고, 이는 활성 성분을 제외한 약제학적 제제속에 함유된 모든 물질을 포함한다. 약제학적 부형제의 예는 문헌: Pharmacopoeia of the People's Republic of China (Volume IV, 2015 edition), 또는 the Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)을 참고할 수 있다.
물질, 또는 약제학적 조성물, 또는 약제학적 조합의 "치료학적 유효량"은 질환 또는 장애 및 이의 합병증의 임상적 만연을 치유, 경감 또는 부분적으로 정지시키기에 충분한 양을 지칭한다. 특수한 치료학적 목적에 효과적인 양은 질환 또는 손상의 중증도 뿐만 아니라 대상체의 체중 및 일반적인 상태에 의존할 것이다. 적절한 투여량의 결정은 통상의 실험을 사용하여, 값의 매트릭스를 구축하고 매트릭스 내 상이한 점을 시험함으로써 달성할 수 있고, 이들 모두는 훈련된 의사 또는 임상 과학자의 통상의 기술 내에 있음이 이해될 거싱다. 각각의 투여형의 개개 용량에 함유된 각각의 활성제의 단위 함량은, 필수적인 유효량이 다수의 투여량 단위의 투여에 의해 도달할 수 있기 때문에 자체적으로 유효량을 구성할 필요가 없다는 것이 인식될 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 본 개시내용의 구현예에 따라서 화합물 또는 조성물이 투여되거나 투여된 임의의 동물을 지칭하며, 이는 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 사람이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "포유동물"은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 랫트, 토끼, 기니아 피크, 원숭이 및 사람을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 대상체는 사람이다.
용어 "이를 필요로 하는"은 질환을 가지거나 질환으로 발달할 위험이 있는 것으로 공지되거나 예측된 대상체일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "용기(container)"는 약제학적 생성물의 저장, 수송, 분포 및/또는 분배에 적합한 임의의 용기를 지칭한다.
약어 "p.o"(즉, 경구적으로), "i.p." (예컨대, 복강내 주사), "q.d" 또는 "QD"(즉, 매일), "q2d" 또는 "Q2D"(즉, 2일마다 1회) 등을 사용하여 이의 일반적인 의미에서 투여량 요법을 설명한다.
용어 "제1", "제2" 등은 상이한 실체를 구별하기 위해서만 사용되며, 개시내용의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다. 예를 들면, 물질 X 및 물질 Y는 제1의 약제학적 조성물 및 제2의 약제학적 조성물 각각에 포함되고, 이는 물질 X 및 물질 Y가 상이한 약제학적 조성물 속에 별도로 존재함을 의미한다.
용어 단수 표현 "a", "an", "the", 및 본 개시내용을 설명하는 문맥에서 유사한 참고의 사용은 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 고려되어야 한다. 본원에 제공된 임의의 및 모든 실시예, 또는 예시적인 언어(예를 들면, "예컨대", "와 같은" 및 "예를 들면")는 본 개시내용을 보다 잘 설명하기 위한 것으로 의도되며 달리 청구하지 않는 한 본 개시내용의 영역을 한정하지 않는다. 명세서에서 언어는 본 개시내용을 실시하는데 필수적인 것으로서 임의의 청구되지 않은 성분으로 고려될 수 없다.
당해 분야의 상식에 벗어나지 않고, 상기 바람직한 상태는 임의로 조합될 수 있고, 이후 본 발명의 바람직한 구현예가 수득된다.
본원에 사용된 시약은 상업적으로 이용가능하다.
렌바티닙 메실레이트 및 항체 1.14.4의 조합이 결장 암 동물 모델에서 렌바티닙 메실레이트 및 항체 1.14.4 단독보다 더 큰 치료학적 효과를 달성함이 놀랍게도 발견되었다. 렌바티닙 메실레이트 및 항체 2E5의 조합은 또한 결장 암 동물 모델에서 렌바티닙 메실레이트 및 항체 2E5 단독보다 더 우수한 치료학적 효과를 달성한다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
다음의 실시예는 본 발명을 추가로 설명하지만, 본 발명이 이에 한정되지 않는다.
구현예 1: B-hPD-1 사람화된 마우스 MC38-hPD-L1 결장 암 동물 모델에서 항체 1.14.4 단독치료요법 또는 렌바티닙 메실레이트와의 조합의 약력학적 연구
1. 연구의 목적
연구의 목적은 피하 MC38-hPD 항체 이식된 종양의 치료시 항체 1.14.4 단독치료요법 또는 렌바티닙 메실레이트와의 조합의 치료학적 효능을 평가하기 위한 것이다.
2. 시약 및 장치
[표 5]
Figure pct00009
3. 시험 샘플
항체 1.14.4를 제WO2017020858A1호(실시예 1 내지 3)에 따라 제조하였다.
4. 제형
4.1. hIgG4의 제형
생리학적 염수 중 hIgG4의 5.1 mg/mL 용액을 생리학적 염수로, 사용하기 위한 0.3 mg/mL의 농도로 희석시켰다. 제조된 용액을 사용하지 않는 경우 2 내지 8℃에서 저장하고, 사용 전에 실온에 정치시켰다.
4.2. 상이한 농도의 렌바티닙 메실레이트의 제형
렌바티닙 메실레이트 분말을 3 mmol/L HCl 용액 속에 용해하여 3 mg/mL의 렌바티닙 메실레이트의 스톡 용액을 제조하였다. 스톡 용액을 사용하지 않는 경우 4℃에서 저장하였다.
2.24 mL의 3 mg/mL 스톡 용액을 4.48 mL의 3 mmol/L HCl 용액으로 희석시켜 1 mg/mL 렌바티닙 메실레이트 용액을 제조하였다. 제조된 용액을 사용하지 않는 경우 2 내지 8℃에서 저장하고, 사용 전에 실온에서 정치시켰다.
1.92 mL의 1 mg/mL 렌바티닙 메실레이트 용액을 4.48 mL의 3 mmol/L HCl 용액으로 희석시켜 0.3 mg/mL 렌바티닙 메실레이트 용액을 제조하였다. 제조된 용액을 사용하지 않는 경우 2 내지 8℃에서 저장하고, 사용 전에 실온에서 정치시켰다.
1.6 mL의 0.3 mg/mL 렌바티닙 메실레이트 용액을 3.2 mL의 3 mmol/L HCl 용액으로 희석시켜 0.1 mg/mL 렌바티닙 메실레이트 용액을 제조하였다. 제조된 용액을 사용하지 않는 경우 2 내지 8℃에서 저장하고, 사용 전에 실온에서 정치시켰다.
4.3. 항체 1.14.4의 제형
항체 1.14.4를 생리학적 염수로 희석시켜 사용을 위한 0.3 mg/mL의 항체 1.14.4 용액을 제조하였다. 제조된 용액을 사용하지 않는 경우 2 내지 8℃에서 저장하고, 사용 전에 실온에서 정치시켰다.
5. 동물
종(species): 무스 무스쿨루스(Mus Musculus);
혈통(strain): C57BL/6;
명칭: B-hPD-1 마우스;
성별: 수컷;
체중: 17 내지 21 g
나이: 7주령;
동물의 수: 85(56 마리 및 29마리의 여유분) 마우스;
동물 공급업자: Biocytogen Jiangsu Co., Ltd;
면허 번호: SCXK (Jiangsu) 2016-0004;
동물 증명 번호: 201727553.
6. 동물 사육 및 관리
동물을 개별적으로 환기된 케이지(cage)(IVC)를 사용하여 Biocytogen Beijing Co., Ltd의 실험 동물 센터의 SPF 동물 실험실에 가두었다. 동물을 연구 개시 전 3일 동안 환경에 순응시켰다.
온도: 20-26oC;
습도: 40%-70%;
광: 12시간 켜기 및 12시간 끄기;
우리(cage): 우리는 용적이 320 mm x 200 mm x 135 mm인 PPSU로 제조하였다. 옥수수 대를 동물 침대로 사용하였고, 이는 사용 전에 오토클레이브(autoclave)로 멸균시켰다. 침대를 1주에 1회 교환하였다. 각각의 우리를 동물의 수, 성별, 혈통, 수령일, 그룹 번호, 및 실험 개시일로 확인하였다.
식이 및 급수: 역 삼투압(Reverse osmosis)(RO) 물을 사용 전에 오토클레이빙하였다. 동물을 SPF 마우스 사료 및 멸균 음료수에 자유로이 접근하도록 하였다.
동물 확인: 각각의 마우스를 귀 태그로 확인하였다.
7. 실험 과정
7.1. 세포 배양
마우스 결장 암 세포 MC38을 Shun Ran(상하이) Biotechnology Co., Ltd.로부터 구입하고, 세포를 10% 불활성화된 태아 소 혈청을 함유하는 둘베코 변형된 이글스 배지(Dulbecco's Modified Eagle's medium)가 보충된 37℃, 5% CO2 항온처리기 속에서 배양하였다. MC38 세포를 유전적으로 변형시켜 사람 PD-L1을 과발현시키고 쥐과(murine) PD-L1을 녹-아웃(knock-out)시키고, 변형된 세포를 MC38-hPD-L1 세포로 명명하였다.
7.2. 종양 접종, 그룹 및 투여량 요법
MC38-hPD-L1 종양 세포를 1xPBS 속에 5Х106 세포/mL의 농도로 재현탁시켰다. 각각의 B-hPD-1 사람화된 마우스에게 우측 옆 흉부 영역에 0.1 mL의 세포 현탁액을 피하 접종하고, 총 85마리의 마우스를 접종하였다. 접종한지 7일째에, 평균 종양 용적이 약 103 mm3에 도달하는 경우, 중간 종양 용적을 지닌 마우스를 선택하고 종양 용적에 따라서 각각의 그룹에 7마리의 마우스가 있는 8개 그룹으로 무작위로 나누고, 동일한 날짜에 치료를 개시하였다. 투여량 요법은 표 6에 나타낸다.
[표 6]
Figure pct00010
7.3. 용량 조정 또는 현탁액
동물을 통상의 모니터링 시간에 매일 점검하였다. 다음 상태 중 하나 이상이 발생하는 경우, 동물이 정상으로 돌아올 때까지 투여를 연기할 수 있다.
1) 동물의 체중 감소가 치료 시작에서의 초기 체중의 20% 이상인 경우(체중 감소가 치료 시작에서의 초기 체중의 10% 이내인 경우, 투여를 지속한다).
2) 투여 후, 동물의 체온이 감소하고 회복될 수 없다.
3) 투여 후, 동물의 이동성이 느려지거나 비정상이다.
실험 동안, 체중 감소로 인하여 투여의 연기에 적용된 마우스는 없었다.
7.4. 실험의 종결
실험은 렌바티닙 메실레이트 그룹의 최종 투여 후 1일째에 종결하였다.
7.5. 실험 동물에 대한 인도적 종점
실험 과정 동안, 다음 상태 중 하나 이상이 발생한 경우 동물을 안락사시킬 수 있다.
1) 동물의 종양 용적이 3000 mm3를 초과하거나, 전체 그룹의 평균 종양 용적이 2000 mm3를 초과한 경우.
2) 종양이 표재성(anabrotic), 괴사성 또는 감염성이 되고, 1주 내에 회복되지 않은 경우.
3) 동물이 이동성이 느려지거나 마비를 겪는 경우.
4) 동물의 체중 감소가 치료 시작에서의 초기 체중의 20% 이상인 경우.
실험 동안, G1 그룹내 52136 및 52158번 마우스는 종양 용적이 3000 mm3를 초과하였으므로 먼저 안락사시켰다. 안락사 당일에 2마리의 마우스의 체중 및 종양 용적 데이타는 실험 종결을 이끌었다.
7.6. 안락사
동물을 실험 종결시 또는 인도적 종점에서 과량의 CO2로 안락사시켰다.
7.7. 실험 지표
7.7.1. 종양 용적
종양 용적을 캘리퍼(caliper)를 사용하여 2 차원으로 주당 3회 측정하고, 용적을 수학식: V = 0.5 a Х b 2 (여기서 a 및 b는 각각 종양의 장 직경 및 단 직경이다)를 사용하여 mm3로 나타내었다.
7.7.2. 체중
동물을 종양 접종 전, 동물 그룹화 및 치료 동안, 및 안락사 전에 1주당 2 내지 3회 칭량하였다.
7.7.3. 일반적인 임상 관찰
통상의 모니터링 시기에, 동물을 종양 성장, 궤양화, 정신 상태 및 이동성과 같은 거동, 사료 및 물 소비의 시각적 평가, 체중 증가/감소, 눈/모발 엉클어짐 및 임의의 다른 비정상적인 효과에 대해 매일 점검하였다.
7.7.4. 종양 중량 및 촬영
실험 종결시, 동물을 촬영하여 안락사 후 종양을 지닌 상태를 기록하고, 마우스의 종양을 칭량하고 촬영하였다.
7.8. 약물 효능의 평가 지표
7.8.1. 종양 성장 억제(TGITV):
TGITV (%) = [1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]Х100%.
Ti: 치료 후 i일째에 치료 그룹의 종양 용적; T0: 치료 후 0일째에 치료 그룹의 종양 용적; Vi: 치료 후 i일 째에 대조군 그룹의 종양 용적; V0: 치료 후 0일째에 대조군 그룹의 종양 용적.
7.8.2. 종양 중량 억제(TGITW):
실험의 종결시, 동물을 안락사시키고, 종양을 분리하고, 각각의 그룹 사이에 종양 중량의 차이를 계산하였다. 종양 중량 억제(TGITW)는 다음 수학식으로 계산하였다:
TGITW (%) = (WC - WT)/WT Х100%;
여기서, Wc는 대조군 그룹의 종양 중량을 의미하고, WT는 치료 그룹의 종양 중량을 의미한다.
7.9. 통계적 분석
측정하고 관찰된 원래의 데이타를 기록하여야만 한다. 원래의 데이타를 분석하고 결과는 평균 및 표준 오차(평균 ± SEM)로 나타내었다. 체중, 종양 용적 및 종양 중량의 데이타는 독립된-샘플 t-시험을 사용하여 통계적으로 분석하였다. 모든 데이타는 SPSS를 사용하여 분석하고, P < 0.05를 통계적으로 유의적인 것으로 고려한다. 분석 결과는 통계적 유의성 및 생물학적 유의성 둘 다를 고려하였다.
8. 결과
8.1. 체중 변화
모든 실험 동물을 이동성, 식이 등에서 양호한 상태이었다. 치료 기간 동안, 마우스의 체중은 특정 정도로 증가하였다. 상이한 치료 그룹과 hIgG4 대조군 그룹 사이에 체중에서 유의적인 변화가 없었다(P>0.05). 종양 용적이 3000 mm3를 초과하였으므로 G1 그룹에서 52158번 마우스를 치료 시작 후 14일째에 안락사시켰다. 안락사 당일에 당해 마우스의 체중 데이타는 실험 종결까지 이어졌고, 통계 분석에 포함시켰다. 모든 동물의 체중 변화는 표 7에 나타내었다.
[표 7]
Figure pct00011
Figure pct00012
치료 시작 후 16일째의 체중을 독립된-샘플 t-시험을 사용하여 통계적으로 분석하고, 결과는 표 8에 나타내었다.
[표 8]
Figure pct00013
8.2. 종양 용적 결과
모든 동물의 종양 성장을 실험 전체 기간 동안 근접하게 모니터링하였다. 모든 동물의 종양 용적을 1주에 3회 측정하였고 결과를 기록하였다. 종양 용적 데이타는 표 9에 나타내었다. G1 그룹에서 52158번 마우스는 종양 용적이 3000 mm3를 초과하였으므로 치료 시작 후 14일째에 안락사시켰다. 안락사 당일에 당해 마우스의 종양 성장 데이타는 실험 종결까지 지속되었고 통계 분석에 포함시켰다.
[표 9]
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
치료 시작 후 16일째에, 치료 시작 후 16일째의 종양 용적을 독립된-샘플 t-시험을 사용하여 통계적으로 분석하고, 결과는 표 10에 나타내었다. 렌바티닙 메실레이트(1 mg/kg) 및 항체 1.14.4(3 mg/kg)의 조합은 단독치료요법 그룹보다 더 유의적인 항종양 활성을 나타낸다.
[표 10]
Figure pct00017
8.3. 시너지 분석(Synergy analysis)
시너지 점수를 이의 전문이 참고로 포함된, 문헌: Clarke R. Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models[J]. Breast Cancer Research & Treatment, 1997, 46(2-3):255-278에 기술된 다음 화학식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00018
여기서, A는 약물 A에 대한 RTV 값이고; B는 약물 B의 RTV 값이고; C는 비히클 대조군의 RTV 값이고; AB는 A 및 B 각각을 사용한 조합 치료의 RTV 값이다.
시너지 점수 >1는 시너지 작용을 나타내고;
시너지 점수 = 1은 부가적인 작용을 나타내고;
시너지 점수 <1는 길항작용을 나타낸다.
상대적인 종양 용적(Relative tumor volume; RTV)은 다음 수학식을 사용하여 계산하였다;
RTV=Vt /V0
여기서 V0 및 Vt는 치료 시작에서(0일째)의 평균 종양 용적 및 특정 시점(t 일째)에서 평균 종양 용적이다.
20일째의 평균 종양 용적의 결과 및 시너지 점수를 표 11에 나타내었다.
[표 11]
Figure pct00019
렌바티닙 메실레이트와 항체 1.14.4 사이의 시너지 효과는 조합 그룹 G4에서 1보다 더 큰 시너지 점수로서 입증되었다.
8.4. 종양 중량 결과
본 실험에서, 모든 동물을 치료 시작 후 20일째에 안락사시키고, 종양을 분리, 칭량 및 촬영하였다. 개개 종양 중량 데이타를 표 12에 나타내었다.
[표 12]
Figure pct00020
Figure pct00021
종양 중량을 독립된-샘플 t-시험을 사용하여 통계적으로 분석하고, 결과는 표 13에 나타내었다. 렌바티닙 메실레이트(1 mg/kg) 및 항체 1.14.4(3 mg/kg)의 조합이 단독치료요법 그룹보다 더 유의적인 항종양 활성을 나타냄을 알 수 있다.
[표 13]
Figure pct00022
구현예 2: B-hPD-1 사람화된 마우스 MC38-hPD-L1 결장 암 동물 모델에서 항체 2E5 단독치료요법 또는 렌바티닙 메실레이트와의 조합의 약동학적 연구
1. 연구의 목적
연구의 목적은 피하 MC38-hPD-L1 이식된 종양의 치료에서 단일 제제로서 항체 2E5 또는 렌바티닙 메실세이트와의 조합된 항체 2E5의 치료학적 효능을 평가하기 위한 것이었다.
2. 시약 및 장치
[표 14]
Figure pct00023
3. 시험 샘플
항체 2E5를 제WO2018053709A1호(실시예 1 내지 3)에 따라 제조하였다.
4. 제형
4.1. hIgG4의 제형
생리학적 염수 중 hIgG4의 5.1 mg/mL 용액을 0.9% 염화나트륨 주사액으로, 사용하기 위한 0.2 mg/mL의 농도로 희석시켰다. 제조된 용액을 사용하지 않는 경우 2 내지 8℃에 저장하고, 사용 전에 실온으로 가온되도록 정치시켰다.
4.2. 상이한 농도의 렌바티닙 메실레이트의 제형
렌바티닙 메실레이트 분말을 3 mmol/L의 HCl 용액 속에 용해하여 렌바티닙 메실레이트의 3 mg/mL 스톡 용액을 제조하였다. 스톡 용액을 사용하지 않는 경우 4℃에서 저장하였다.
0.12 mL의 3 mg/mL 스톡 용액을 0.24 mL의 3 mmol/L HCl 용액으로 희석시켜 1 mg/mL의 렌바티닙 메실레이트 용액을 제조하였다. 0.36 mL의 1 mg/mL 렌바티닙 메실레이트 용액을 3.24 mL의 3 mmol/L HCl 용액으로 추가로 희석시켜 사용하기 위한 0.1 mg/mL의 렌바티닙 메실레이트 용액을 제조하였다. 제조된 용액을 사용하지 않는 경우 2 내지 8℃에서 저장하고, 사용 전에 실온으로 가온되도록 정치시켰다.
4.3. 항체 2E5의 제형
항체 2E5를 0.9% 염화나트륨 주사액으로 희석시켜 사용하기 위한 0.1 mg/mL 및 0.2 mg/mL의 항체 2E5 용액을 제조하였다. 제조된 용액을 사용하지 않는 경우 2 내지 8℃에서 저장하고, 사용 전에 실온으로 가온되도록 정치시켰다.
5. 동물
종: 무스 무스쿨루스;
혈통: C57BL/6;
명칭: B-hPD-1 사람화된 마우스;
성별: 수컷;
체중: 20 내지 28 g
나이: 7주령;
동물의 수: 100(60 마리 및 40마리의 여유분) 마우스;
동물 공급업자: Biocytogen Jiangsu Co., Ltd;
면허 번호: SCXK (Jiangsu) 2016-0004;
동물 증명 번호: 201803133.
6. 동물 사육 및 관리
동물을 개별적으로 환기된 케이지(IVC)를 사용하여 Biocytogen Beijing Co., Ltd의 실험 동물 센터의 SPF 동물 실험실에 가두었다. 동물을 연구 개시 전 3 내지 7일 동안 환경에 순응시켰다.
온도: 20-26oC;
습도: 40%-70%;
광: 12시간 켜기 및 12시간 끄기;
우리: 우리는 용적이 320 mm x 200 mm x 135 mm인 PEI로 제조하였다. 옥수수 대를 동물 침대로 사용하였고, 이는 사용 전에 오토클레이브로 멸균시켰다. 침대를 1주에 1회 교환하였다. 각각의 우리를 동물의 수, 성별, 혈통, 수령일, 그룹 번호, 및 실험 개시일로 확인하였다.
식이 및 급수: 역 삼투압(RO) 물을 사용 전에 오토클레이빙하였다. 동물을 SPF 마우스 사료 및 멸균 음료수에 자유로이 접근하도록 하였다.
동물 확인: 각각의 마우스를 귀 태그(ear tag)로 확인하였다.
7. 실험 과정
7.1. 세포 배양
마우스 결장 암 세포 MC38을 Shun Ran(상하이) Biotechnology Co., Ltd.로부터 구입하고, 세포를 10% 불활성화된 태아 소 혈청을 함유하는 둘베코 변형된 이글스 배지가 보충된 37℃, 5% CO2 항온처리기 속에서 배양하였다. MC38 세포를 유전적으로 변형시켜 사람 PD-L1을 과발현시키고 쥐과 PD-L1을 녹-아웃시키고, 변형된 세포를 MC38-hPD-L1 세포로 명명하였다.
7.2. 종양 접종, 그룹 및 투여량 요법
MC38-hPD-L1 종양 세포를 1xPBS 속에 5Х106 세포/mL의 농도로 재현탁시켰다. 각각의 B-hPD-1 사람화된 마우스에게 우측 옆 흉부 영역에 0.1 mL의 세포 현탁액을 피하 접종하였다. 평균 종양 용적이 약 77 mm3에 도달하는 경우, 중간 종양 용적을 지닌 마우스를 선택하고 종양 용적에 따라서 각각의 그룹에 10마리의 마우스가 있는 6개 그룹으로 무작위로 나누고, 동일한 날짜에 치료를 개시하였다. 투여량 요법은 표 15에 나타낸다.
[표 15]
Figure pct00024
7.3. 용량 조정 또는 현탁액
동물을 통상의 모니터링 시간에 매일 점검하였다. 다음 상태 중 하나 이상이 발생하는 경우, 동물이 정상으로 돌아올 때까지 투여를 연기할 수 있다.
1) 동물의 체중 감소가 치료 시작에서의 초기 체중의 20% 이상인 경우(체중 감소가 치료 시작에서의 초기 체중의 10% 이내인 경우, 투여를 지속한다).
2) 투여 후, 동물의 체온이 감소하고 회복될 수 없다.
3) 투여 후, 동물의 이동성이 느려지거나 비정상이다.
실험 동안, 체중 감소로 인하여 투여의 연기에 적용된 마우스는 없었다.
7.4. 실험의 종결
실험은 치료 시작 후 17일째에 렌바티닙 메실레이트 그룹의 최종 투여 후 2시간째에 종결하였다.
7.5. 실험 동물에 대한 인도적 종점
실험 과정 동안, 다음 상태 중 하나 이상이 발생한 경우 동물을 안락사시킬 수 있다.
1) 동물의 종양 용적이 3000 mm3를 초과하거나, 전체 그룹의 평균 종양 용적이 2000 mm3를 초과한 경우.
2) 종양이 표재성, 괴사성 또는 감염성이 되고, 1주 내에 회복되지 않은 경우.
3) 동물이 이동성이 느려지거나 마비를 겪는 경우.
4) 동물의 체중 감소가 치료 시작에서의 초기 체중의 20% 이상인 경우.
실험 동안, G1 그룹내 55191번 마우스는 치료 시작 후 16일째에 종양 용적이 3000 mm3를 초과하였으므로 먼저 안락사시켰다. 다른 임상 증상으로 인하여 먼저 안락사된 마우스는 없었다.
7.6. 안락사
동물을 실험 종결시 또는 인도적 종점에서 과량의 CO2로 안락사시켰다.
7.7. 실험 지표
7.7.1. 종양 용적
종양 용적을 캘리퍼를 사용하여 2 차원으로 주당 2 내지 3회 측정하고, 용적을 수학식: V = 0.5 a Х b 2(여기서 a 및 b는 각각 종양의 장 직경 및 단 직경이다)를 사용하여 mm3로 나타내었다.
7.7.2. 체중
동물을 종양 접종 전, 동물 그룹화 및 치료 동안, 및 안락사 전에 1주당 2 내지 3회 칭량하였다.
7.7.3. 일반적인 임상 관찰
통상의 모니터링 시기에, 동물을 종양 성장, 궤양화, 정신 상태 및 이동성과 같은 거동, 사료 및 물 소비의 시각적 평가, 체중 증가/감소, 눈/모발 엉클어짐 및 임의의 다른 비정상적인 효과에 대해 매일 점검하였다.
7.7.4. 종양 중량 및 촬영
실험 종결시, 동물을 촬영하여 안락사 후 종양을 지닌 상태를 기록하고, 마우스의 종양을 칭량하고 촬영하였다.
7.8. 약물 효능의 평가 지표
7.8.1. 종양 성장 억제(TGITV):
TGITV (%) = [1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]Х100%.
Ti: 치료 후 i일째에 치료 그룹의 종양 용적; T0: 치료 후 0일째에 치료 그룹의 종양 용적; Vi: 치료 후 i일 째에 대조군 그룹의 종양 용적; V0: 치료 후 0일째에 대조군 그룹의 종양 용적.
7.8.2. 종양 중량 억제(TGITW):
실험의 종결시, 동물을 안락사시키고, 종양을 분리 및 칭량하고, 각각의 그룹 사이에 종양 중량의 차이를 계산하였다. 종양 중량 억제(TGITW)는 다음 수학식으로 계산하였다:
TGITW (%) = (WC - WT)/WT Х100%;
여기서, Wc는 대조군 그룹의 종양 중량을 의미하고, WT는 치료 그룹의 종양 중량을 의미한다.
7.9. 통계적 분석
측정하고 관찰된 원래의 데이타를 기록하여야만 한다. 원래의 데이타를 분석하고 결과는 평균 및 표준 오차(평균 ± SEM)로 나타내었다. 체중, 종양 용적 및 종양 중량의 데이타는 독립된-샘플 t-시험을 사용하여 통계적으로 분석하였다. 모든 데이타는 SPSS를 사용하여 분석하고, P < 0.05를 통계적으로 유의적인 것으로 고려한다.
8. 결과
8.1. 체중 변화
모든 실험 동물은 이동성, 식이 등에서 양호한 상태이었다. 치료 기간 동안, 마우스의 체중은 특정 정도로 증가하였다. G1 그룹에서 55191번 마우스는 치료 시작 후 16일째에 종양 용적이 3000 mm3를 초과하였으므로 먼저 안락사시켰다. 안락사 당일에 당해 마우스의 체중 데이타는 실험 종결까지 이어졌고, 통계 분석에 포함시켰다. 모든 동물의 체중 변화는 표 16에 나타내었다.
[표 16]
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
치료 시작 후 17일째 체중은 표 17에 나타내었다.
[표 17]
Figure pct00028
8.2. 종양 용적 결과
모든 동물의 종양 성장을 실험 전체 기간 동안 근접하게 모니터링하였다. G1 그룹에서 55191번 마우스는 치료 시작 후 16일째에 종양 용적이 3000 mm3를 초과하였으므로 먼저 안락사시켰다. 안락사 당일에 당해 마우스의 종양 성장 데이타는 실험 종결까지 지속되었고 통계 분석에 포함시켰다. 모든 동물의 종양 중량 변화는 표 18에 나타내었다.
[표 18]
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
치료 시작 후 17일째의 종양 용적을 독립된-샘플 t-시험을 사용하여 통계적으로 분석하고, 결과는 표 19에 나타내었다. 각각의 치료 그룹과 대조군 그룹 사이의 종양 용적에서 유의적인 차이가 존재하였다(P < 0.05). 조합 그룹과 단독치료요법 그룹 사이의 종양 용적에서 유의적인 차이가 존재하였다(P < 0.05). G2와 G3 사이의 종양 용적에서 유의적인 차이는 없었다(P > 0.05).
[표 19]
Figure pct00032
렌바티닙 메실레이트와 항체 2E5 사이의 시너지 효과는 조합 그룹 G5 및 G6에서 1보다 더 큰 시너지 점수로서 입증되었다.
8.3. 종양 중량 결과
본 실험에서, 모든 동물을 치료 시작 후 17일째에 안락사시키고, 종양을 분리, 칭량 및 촬영하였다. 개개 종양 중량 데이타를 표 20에 나타내었다.
[표 20]
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
종양 중량을 독립된-샘플 t-시험을 사용하여 통계적으로 분석하고, 결과는 표 21에 나타내었다. 조합 그룹과 단독치료요법 그룹 사이의 종양 중량에서 유의적인 차이가 존재하였다(p<0.05).
[표 21]
Figure pct00036
바람직한 구현예의 앞서의 설명은 이의 전체보다는 본 개시내용의 원리를 단지 설명하기 위한 것이며 변화 및 변이가 당해 분야의 숙견가에게 명백할 것이고, 본 개시내용이 후속되는 청구범위에 명확하게 나타낸 것 외에 다른 것을 제한하는 것으로 의도되지 않아야 함이 이해되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> CSTONE PHARMACEUTICALS (SUZHOU) CO., LTD. CSTONE PHARMACEUTICALS (SHANGHAI) CO., LTD. CSTONE PHARMACEUTICALS <120> Pharmaceutical Combination and Use Thereof <130> P20406039C <150> PCT/CN2019/117155 <151> 2019-11-11 <160> 51 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Ile Arg Thr Tyr Tyr Trp Gly 1 5 <210> 2 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala Cys 1 5 10 <210> 3 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 4 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Leu Ser Tyr Phe Phe Asp Tyr 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Gln Ala Trp Asp Ser Gly Thr Val Ile 1 5 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7 Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 8 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His 1 5 10 <210> 9 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Gly Ile Ser Gly 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Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Leu 85 90 95 Thr His Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 35 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> light chain variable region <400> 35 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Thr Leu Gly Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Leu 85 90 95 Thr His Ala Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 36 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> light chain variable region <400> 36 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Asp Gly Gln Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Thr Leu Gly Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Leu 85 90 95 Thr His Glu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 37 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> light chain variable region <400> 37 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Asp Gly Gln Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Thr Leu Gly Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Leu 85 90 95 Thr His Glu Asn Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 38 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR1 <400> 38 Thr Tyr Tyr Ile Ser 1 5 <210> 39 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR2 <400> 39 Tyr Ile Asn Met Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 40 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR3 <400> 40 Leu Gly Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 41 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HCDR3 <400> 41 Ile Gly Tyr Phe Asp Tyr 1 5 <210> 42 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR1 <400> 42 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Gly Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 43 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR1 <400> 43 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 44 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR1 <400> 44 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Ala Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 45 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR1 <400> 45 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 46 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR1 <400> 46 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Gln Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 47 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR2 <400> 47 Leu Val Ser Thr Leu Gly Ser 1 5 <210> 48 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR3 <400> 48 Met Gln Leu Thr His Glu Asn Tyr Thr 1 5 <210> 49 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR3 <400> 49 Met Gln Leu Thr His Trp Pro Tyr Thr 1 5 <210> 50 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR3 <400> 50 Met Gln Leu Thr His Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 51 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> LCDR3 <400> 51 Met Gln Leu Thr His Glu Pro Tyr Thr 1 5

Claims (19)

  1. 물질 A 및 물질 B를 포함하는 약제학적 조합(pharmaceutical combination)으로서;
    여기서 물질 A는 화합물 F, 이의 결정형, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물이고;
    Figure pct00037

    물질 B는 서열 번호: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21 및 23으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 중쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체 M, 또는 이의 항원 결합 단편(antigen binding fragment)인, 약제학적 조합.
  2. 제1항에 있어서, 항체 M이:
    (a) 서열 번호: 1의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 3의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 5의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(heavy chain variable region); 및 서열 번호: 2의 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 4의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 6의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄(light chain) 가변 영역;
    (b) 서열 번호: 7의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 9의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 11의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 8의 아미노산 서열LCDR1 , 서열 번호: 10의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 12의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (c) 서열 번호: 13의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 15의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 17의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 14의 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 16의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 18의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
    (d) 서열 번호: 19의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 21의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 23의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 8의 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 10의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 12의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고;
    임의로, 항체 M이 서열 번호: 7의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 9의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 11의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 8의 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 10의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 12의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 약제학적 조합.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항체 M이:
    (a) 서열 번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (b) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (c) 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
    (d) 서열 번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있고;
    임의로, 항체 M이 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 약제학적 조합.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 M이 사람 IgG4의 중쇄 불변 영역, 및 사람 λ 또는 κ 경쇄의 경쇄 불변 영역을 포함하고/하거나;
    물질 B가 항체 M이고/이거나;
    물질 A가 화합물 F의 메실레이트이고/이거나;
    약제학적 조합이 약제학적 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조합.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조합이 고정된 조합(fixed combination) 또는 비-고정된(non-fixed) 조합의 형태이고, 임의로 비-고정된 조합의 형태인, 약제학적 조합.
  6. 물질 A 및 물질 B를 포함하는 약제학적 조성물로서; 여기서 물질 A 및 물질 B가 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  7. 물질 A를 포함하는 제1의 약제학적 조성물을 포함하는 제1의 용기(container); 및
    물질 B를 포함하는 제2의 약제학적 조성물을 포함하는 제2의 용기를 포함하는 키트(kit)로서;
    여기서 물질 A 및 물질 B가 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 키트.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 약제학적 조합 또는 제6항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 암의 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서, 암이, 비-소 세포 폐 암(non-small cell lung cancer), 소 세포 폐 암(small cell lung cancer), 신장 세포 암(renal cell cancer), 결장직장 암(colorectal cancer), 결장 암(colon cancer), 난소 암(ovarian cancer), 유방 암(breast cancer), 췌장 암(pancreatic cancer), 위 암종(gastric carcinoma), 방광 암(bladder cancer), 식도 암(esophageal cancer), 중피종(mesothelioma), 흑색종(melanoma), 두부 및 경부 암(head and neck cancer), 갑상선 암(thyroid cancer), 육종(sarcoma), 전립선 암(prostate cancer), 교아세포종(glioblastoma), 자궁경부 암(cervical cancer), 흉선 암종(thymic carcinoma), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma) 또는 골수종(myeloma)이고, 임의로, 암이 결장 암이고/이거나;
    물질 A 및 물질 B가 동시에 또는 별도로 투여되고, 임의뢰 별도로 투여되고/되거나;
    물질 A가 경구 투여되고/되거나;
    물질 B가 주사에 의해 투여되는, 방법.
  10. 물질 A 및 물질 C를 포함하는 약제학적 조합으로서;
    여기서 물질 A는 화합물 F, 이의 결정형, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물이고;
    Figure pct00038

    물질 C는 서열 번호: 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49, 50 및 51로 이루어진 그룹으로부터 선택된 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체 N, 또는 이의 항원 결합 단편인, 약제학적 조합.
  11. 제10항에 있어서, 항체 N이:
    (a) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 40 및 41로 이루어진 그룹으로부터 선택된 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및;
    (b) 서열 번호: 42, 43, 44, 45 및 46으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 48, 49, 50 및 51로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 약제학적 조합.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 항체 N이:
    서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 40의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 42의 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 48의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (b) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 41의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 42로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 49의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (c) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 41의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 43으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 49의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (d) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 41의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 44로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 49의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (e) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 40의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 45로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 49의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (f) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 40의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 44로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 49의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (g) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 41의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 45로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 49의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (h) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 41의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 45로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 50의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (i) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 40의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 46으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 51의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
    (j) 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 40의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 46으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 48의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고;
    임의로, 항체 N이 서열 번호: 38의 HCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 39의 HCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 41의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 42로 이루어진 그룹으로부터 선택된 LCDR1 아미노산 서열, 서열 번호: 47의 LCDR2 아미노산 서열, 및 서열 번호: 49의 LCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 약제학적 조합.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 N이:
    (a) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (b) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (c) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (d) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (e) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (f) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 33의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (g) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (h) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 35의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역;
    (i) 서열 번호: 29의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 또는
    (j) 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고;
    임의로, 항체 N이 서열 번호: 30의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및 서열 번호: 31의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 약제학적 조합.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 N이 사람 IgG4의 중쇄 불변 영역, 및 사람 λ 또는 κ 경쇄의 경쇄 불변 영역을 포함하고/하거나;
    물질 C가 항체 N이고/이거나;
    물질 A가 화합물 F의 메실레이트이고/이거나;
    약제학적 조합이 약제학적 부형제를 추가로 포함하는, 약제학적 조합.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조합이 고정된 조합(fixed combination) 또는 비-고정된 조합의 형태이고, 임의로 비-고정된 조합의 형태인, 약제학적 조합.
  16. 물질 A 및 물질 C를 포함하는 약제학적 조성물로서; 여기서 물질 A 및 물질 C가 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 약제학적 조성물.
  17. 물질 A를 포함하는 제1의 약제학적 조성물을 포함하는 제1의 용기; 및
    물질 C를 포함하는 제2의 약제학적 조성물을 포함하는 제2의 용기를 포함하는 키트로서;
    여기서 물질 A 및 물질 C가 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은, 키트.
  18. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 약제학적 조합 또는 제16항에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 암의 치료 방법.
  19. 제18항에 있어서, 암이, 비-소 세포 폐 암, 소 세포 폐 암, 신장 세포 암, 결장직장 암, 결장 암, 난소 암, 유방 암, 췌장 암, 위 암종, 방광 암, 식도 암, 중피종, 흑색종, 두부 및 경부 암, 갑상선 암, 육종, 전립선 암, 교아세포종, 자궁경부 암, 흉선 암종, 백혈병, 림프종 또는 골수종이고, 임의로, 암이 결장 암이고/이거나;
    물질 A 및 물질 C가 동시에 또는 별도로 투여되고, 임의로 별도로 투여되고/되거나;
    물질 A가 경구 투여되고/되거나;
    물질 C가 주사에 의해 투여되는, 방법.
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