KR20180123067A - 5-메틸-1-페닐-2-(1h)-피리돈의 과립화 제형 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 피르페리돈의 과립화 제형 및 이러한 제형의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 과립화 제형 및 이의 제조 방법
본 개시내용은 피르페리돈(pirfenidone)의 과립화 제형(granulate formulation) 및 피르페리돈의 과립화 제형의 제조 방법에 관한 것이다.
5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈(피르페리돈이라고도 지칭됨)은 185.23 달톤의 분자량을 가진 비-펩타이드 합성 분자이다. 이의 화학 원소는 C12H11NO로서 표현되고, 이의 구조는 알려져 있다. 피르페리돈은 감소된 TNF-α 발현, 감소된 PDGF 발현, 및 감소된 콜라겐 발현을 통해서 항섬유증 특성을 지닌다.
피르페리돈의 하나의 중요한 용도는 폐 섬유증 및 특발성 폐 섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis: IPF)과 연관된 헤르만스키-푸들라크 증후군(Hermansky-Pudlak syndrome: HPS)과 같은 섬유증 병태를 앓고 있는 환자에게 치료적 유익을 제공하는 것이다. 피르페리돈은 폐, 피부, 관절, 신장, 전립선 및 간의 조직을 비롯한 손상된 조직과 연관된 섬유증에서 발견되는 과도한 반흔 조직을 예방하거나 제거하는 약리학적 능력을 나타낸다. 간행된 및 미간행된 기본 및 임상 연구는 피르페리돈이 섬유증 병변의 점진적인 확대를 안전하게 늦추거나 저해시키고, 기존의 섬유증 병변을 제거하고, 조직 손상 후의 새로운 섬유증 병변의 형성을 예방할 수 있다는 것을 시사한다.
피르페리돈이 그의 치료적 효과를 발휘하는 하나의 기전이 사이토카인 작용을 조정하는 것임이 이해된다. 피르페리돈은 섬유형성 사이토카인 및 TNF-α의 강력한 저해제이다. 피르페리돈이 TGF-β1, bFGF, PDGF 및 EGF와 같은 각종 섬유형성 사이토카인의 과도한 생합성 또는 방출을 저해하는 것이 잘 문서화되어 있다[Zhang S et al., Australian and New England Journal Ophthalmology, 26; S74-S76, 1998]. 실험 보고는 또한 피르페리돈이 대식세포 및 기타 세포로부터 과도한 양의 TNF-α의 합성 및 방출을 차단하는 것을 나타낸다[Cain et al., International Journal Immunopharmacology, 20:685-695 (1998)].
본 개시내용의 실시형태에 따르면, 피르페리돈의 과립화 제형은 피르페리돈 및 활택제의 과립과, 임의로 과립과 혼합되는 1종 이상의 추가의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 실시형태에 따르면, 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 과립화 제형을 제조하는 방법은 유동층 과립화기에서 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈과 과립내 부형제(intragranular excipient)를 혼합하여 과립을 형성시키는 단계(여기서 과립은 활택제를 포함함); 및 과립에 임의로 1종 이상의 과립외 부형제(extragranular excipient)를 첨가하여 과립화 제형을 형성시키는 단계를 포함할 수 있다.
전술한 실시형태 중 임의의 것에 있어서, 활택제는 제형의 총 중량을 기준으로적어도 1중량%의 양으로 과립 내에 포함될 수 있다.
전술한 실시형태 중 임의의 것에 있어서, 제형은 과립내 활택제 및 과립외 붕해제를 포함할 수 있다.
전술한 실시형태 중 임의의 것에 있어서, 제형은 피르페리돈, 충전제, 결합제 및 활택제를 갖는 과립을 포함할 수 있다. 제형은, 몇몇 실시형태에 있어서, 붕해제, 윤활제, 및 추가의 활택제를 과립에 첨가되는 과립외 성분으로서 더 포함할 수 있다.
본 개시내용의 실시형태에 따르면, 정제는 전술한 실시형태 또는 본 명세서에 개시된 실시형태 중 어느 것인가의 제형을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 다른 실시형태에 따르면, 정제는 전술한 실시형태 또는 본 명세서에 개시된 실시형태 중 어느 것인가의 제형으로 이루어질 수 있다. 본 개시내용의 다른 실시형태에 따르면, 정제는 전술한 실시형태 또는 본 명세서에 개시된 실시형태 중 어느 것인가의 제형으로 본질적으로 이루어질 수 있다.
도 1은 본 개시내용의 실시형태에 따른 과립화 제형 및 필름 코팅된 정제를 형성하는 공정의 개략적 예시도;
도 2A는 과립내 활택제를 함유하지 않는 제형의 가공처리 후의 과립화기 볼(granulator bowl)의 사진;
도 2B는 본 개시내용의 실시형태에 따른 과립내 활택제를 함유하는 제형의 가공처리 후의 과립화기 볼의 사진;
도 3은 2종의 상이한 공급원인 공급원 1 및 공급원 2로부터 공급된 피르페리돈의 입자 크기 분포의 차이를 예시한 그래프;
도 4a는 공급원 2로부터 공급된 피르페리돈의 주사 전자 현미경 화상;
도 4b는 공급원 1로부터 공급된 피르페리돈의 주사 전자 현미경 화상;
도 5는 본 개시내용의 실시형태에 따른 제형에 대한 붕해 시간과 정제 코어 고형 분율 간의 상관관계를 예시한 그래프;
도 6은 본 개시내용의 실시형태에 따른 제형의 3가지 투약 강도(dosage strength)에 대한 붕해 시간과 정제 코어 두께 간의 상관관계를 예시한 그래프;
도 7은 본 발명의 일 실시형태에 따른 압축된 투약 형태(compressed dosage form)의 인장 강도에 대한 압축 압력의 효과를 예시한 그래프;
도 8은 본 발명의 일 실시형태에 따른 압축된 투약 형태의 인장 강도에 대한 고형 분율 퍼센트의 효과를 예시한 그래프;
도 9는 900㎖ HCl 0.1N, 아세트산염 pH 4.5, 또는 인산염 pH 6.8에 267㎎ 상업적 피르페리돈 캡슐의 용해에 대한 시간의 함수로서 용해된 약물 물질 퍼센트의 그래프;
도 10은 900㎖ HCl 0.1N 중 267㎎, 534㎎ 및 801㎎의 투약 강도를 갖는, 본 개시내용의 실시형태에 따른 피르페리돈 정제의 용해에 대한 시간의 함수로서 용해된 약물 물질 퍼센트의 그래프;
도 11은 pH 4.5에서의 900㎖ 아세트산염 중 267㎎, 534㎎ 및 801㎎의 투약 강도를 갖는, 본 개시내용의 실시형태에 따른 피르페리돈 정제의 용해에 대한 시간의 함수로서 용해된 약물 물질 퍼센트의 그래프;
도 12는 pH 6.8에서의 900㎖ 인산염 중 267㎎, 534㎎ 및 801㎎의 투약 강도를 갖는, 본 개시내용의 실시형태에 따른 피르페리돈 정제의 용해에 대한 시간의 함수로서 용해된 약물 물질 퍼센트의 그래프;
도 13은 900㎖ 증류수 중 267㎎, 534㎎ 및 801㎎의 투약 강도를 갖는, 본 개시내용의 실시형태에 따른 피르페리돈 정제의 용해에 대한 시간의 함수로서 용해된 약물 물질 퍼센트의 그래프;
도 14는 1000㎖ 증류수 중 본 개시내용의 실시형태에 따른 267㎎ 피르페리돈 정제의 용해에 대한 시간의 함수로서 용해된 약물 물질 퍼센트의 그래프;
도 15는 1000㎖ 증류수 중 본 개시내용의 실시형태에 따른 534㎎ 피르페리돈 정제의 용해에 대한 시간의 함수로서 용해된 약물 물질 퍼센트의 그래프;
도 16은 1000㎖ 증류수 중 본 개시내용의 실시형태에 따른 801㎎ 피르페리돈 정제의 용해에 대한 시간의 함수로서 용해된 약물 물질 퍼센트의 그래프;
도 17은 900㎖ HCl 0.1N, 아세트산염 pH 4.5, 또는 인산염 pH 6.8 중에 본 개시내용의 실시형태에 따른 267㎎ 피르페리돈 정제의 용해에 대한 시간의 함수로서 용해된 약물 물질 퍼센트의 그래프;
도 18은 900㎖ HCl 0.1N, 아세트산염 pH 4.5, 또는 인산염 pH 6.8 중에 본 개시내용의 실시형태에 따른 534㎎ 피르페리돈 정제의 용해에 대한 시간의 함수로서 용해된 약물 물질 퍼센트의 그래프;
도 19는 900㎖ HCl 0.1N, 아세트산염 pH 4.5, 또는 인산염 pH 6.8 중에 본 개시내용의 실시형태에 따른 801㎎ 피르페리돈 정제의 용해에 대한 시간의 함수로서 용해된 약물 물질 퍼센트의 그래프;
도 20은, 용해에 대한 압축 압력 및 약물 물질 입자 크기의 효과를 예시하는, 본 개시내용의 실시형태에 따른 801㎎ 피르페리돈 정제의 용해에 대한 시간의 함수로서 용해된 약물 물질 퍼센트의 그래프;
도 21은, 초기 단계 용해에 대한 압축력의 효과를 예시한, 본 개시내용의 실시형태에 따른 534㎎ 피르페리돈 정제의 용해에 대한 시간의 함수로서 용해된 약물 물질 퍼센트의 그래프; 및
도 22는, 초기 단계 용해에 대한 압축력의 효과를 예시한, 본 개시내용의 실시형태에 따른 267㎎ 피르페리돈 정제의 용해에 대한 시간의 함수로서 용해된 약물 물질 퍼센트의 그래프.
피르페리돈 캡슐은 상표명 Esbriet® 하에 상업적으로 입수 가능하며, 크기 #1 267㎎ 캡슐로서 제공된다. 예를 들어, 특발성 폐 섬유증의 치료를 비롯하여 많은 치료 요법에 대해서, 1일당 3회 801㎎의 투약량이 종종 처방되며, 이는 환자가 1일당 9개의 캡슐을 섭취할 것을 요한다. 몇몇 환자에 대해서, 정제 제형은 환자에 더욱 친숙하고 순응적인 섭생을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 실시형태에 따르면, 정제는 801㎎의 피르페리돈을 포함할 수 있으며, 이는 1개 정제를 1일 3회 또는 총 3개의 정제를 투여하는 것을 허용한다. 본 개시내용에 따른 정제는 100㎎ 내지 1200㎎의 피르페리돈을 포함할 수 있다. 예를 들어, 투약 강도는 본 개시내용의 실시형태에 따른 단위 용량(unit dose)에 대해서 200㎎, 267㎎, 534㎎, 600㎎ 또는 801㎎의 피르페리돈일 수 있다. 투약 강도의 변동은, 예를 들어, 용량 적정 시, 환자 투여를 용이하게 할 수 있다. 본 개시내용에 따른 정제는 필름 코팅될 수 있다. 필름 코팅은, 예를 들어, 상이한 투약 강도 간의 구별을 위하여 착색될 수 있다.
투약 요건의 관점에서, 피르페리돈의 경구 투약 형태, 특히 정제는, 일반적으로 경구 투여를 위하여 취급 가능한 크기인 정제 크기를 제공하기 위하여 고농도의 피르페리돈을 필요로 한다. 그러나, 활성 성분으로서 피르페리돈은, 예컨대, 제형 가공처리를 위하여 불량한 분말 유동성 특징을 갖는다. 투약 형태에 요구되는 고농도의 활성 성분을 감안하여, 피르페리돈 분말의 유동성 및 가공성을 개선함에 있어서 원조하기 위하여 부형제에 약간의 여지가 남아 있다. 전형적으로, 제형 공정은 보다 고농도의 부형제를 이용하여, 특히 활성 성분을 가공처리하기 어렵다. 그러나, 이러한 통상의 제형 수법은, 고농도의 활성이 필요로 되는 경우 이용될 수 없다. 본 명세서에 개시된 제형은, 과립화 공정 동안 양호한 유동 특성을 나타내는 제형을 제공하고, 표준 압축 조건 하에 정제로 압축 가능하며, 균열을 저지하면서 바람직한 용해 특성을 여전히 유지하는 안정한 정제를 얻는 것을 발견하였다.
피르페리돈은 106℃ 내지 112℃의 녹는점 범위를 갖는 고도로 결정성이 비흡수성 고체이다. 피르페리돈의 입자 크기는 공급처마다 다를 수 있는 것으로 확인되었다. 예를 들어, 도 3을 참조하면, 두 상이한 공급처인 공급원 1 및 공급원 2로부터의 피르페리돈은 구별되는 입자 크기 분포를 갖는 것으로 확인되었다. 특히, 공급원 1로부터의 피르페리돈은 50㎛ 내지 64㎛의 d90 입자 크기를 갖는 것으로 판명된 반면, 공급원 2로부터 공급된 피르페리돈은 114㎛ 내지 151㎛의 d90 입자 크기를 갖는 것으로 판명되었다. 도 4a 및 도 4b는 상이하게 공급된 피르페리돈으로 관찰된 입자 크기의 차이를 더욱 예시하는 주사 전자 현미경 화상이다. 도 4a 및 4B에 도시된 바와 같이, 피르페리돈은 불규칙한 형상의 1차 입자로 이루어진다. 1차 입자의 형상은 두 공급원 간에 견줄만하다. 보다 작은 1차 입자는 응집체를 형성하는 경향을 갖는 것으로 판명되었다. 보다 높은 수준의 응집체가 공급원 2와 비교해서 공급원 1에서 확인되었고, 공급원 1 약물 물질의 일부 배취에서, 보다 큰 응집체가 확인되었다.
약물 물질의 입자 크기 변동은 과립화 제형으로 형성된 정제의 경도(인장 강도)에 영향을 미치는 것으로 확인되었다. 그러나, 놀랍게도, 인장 강도가 아니라 본 개시내용에 따른 정제의 고형 분율이 약물 방출 특성에 영향을 미친 것을 발견하였다. 따라서, 고형 분율을 제어하는 정제 두께는 목적하는 약물 방출 특성을 보장하도록 정제 경도 대신에 정제 압축 단계에서 파라미터로서 사용될 수 있는 것으로 결정되었다. 도 5 및 도 6은, 각각, 본 개시내용의 실시형태에 따른 정제에 대해서, 붕해 시간과 고형 분율과 정제 두께 간의 상관관계를 예시한다.
피르페리돈 과립을 형성하고 이러한 제형을 정제로 압축시키는 방법은 각종 습식 과립화 방법, 예컨대, 고전단 혼합 방법을 통해서 제조된 제형의 수분 함량 및 활성 성분의 입자 크기 변동에 민감한 얻어지는 정제의 특성을 부여할 수 있는 것이 더욱 발견되었다. 놀랍게도, 유동층 과립화 공정을 이용하는 본 개시내용에 따른 피르페리돈 제형을 가공처리하는 것은, 과립화의 함수율(moisture content)에 상당히 덜 민감하고 활성 성분의 입자 크기의 변동을 수용할 수 있는 제형 공정을 허용할 수 있다. 이하에서 상세히 논의되는 바와 같이, 본 개시내용에 따른 과립화 제형을 형성하는 방법은 또한, 예컨대, 공급사마다 일어날 수 있는 약물 물질의 입자 크기의 변동에도 불구하고 미세 균열이 없고 충분한 경도를 갖는 정제의 후속의 형성을 허용할 수 있다. 이것은 유리하게는 정제 제조 공정 또는 정제 압축 조건을 변화시킬 필요 없이 입자 크기의 변동을 수용할 수 있는 더욱 견고한 상업적 규모 공정을 제공할 수 있다.
본 개시내용의 실시형태에 따르면, 과립화 제형은 피르페리돈 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 과립을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "과립내 성분"은 과립에 포함된 성분을 지칭한다. 과립화 제형은, 과립 외에도, 과립외 성분으로서 과립에 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "과립외 성분"은 형성된 그대로의 과립에 첨가된 성분을 지칭한다. 각종 실시형태에 있어서, 제형은 과립내 성분으로서 피르페리돈 및 활택제를 포함할 수 있다. 적어도 약 1중량%의 제형의 양으로 과립 내에 활택제의 혼입은, 유리하게는 과립 및 과립화 제형의 유동성 및 가공성을 개선시키는 것으로 판명되었다. 각종 실시형태에 있어서, 제은, 예를 들어, 약 4 내지 약 20, 약 5 내지 약 15, 또는 약 10 내지 약 14의 유동 기능 계수(flow function coefficient)로 측정된 바와 같은 분말 및/또는 과립 유도 특징을 개선시키기 위하여 유효량의 과립내 활택제를 포함한다. 각종 실시형태에 있어서, 예비 과립화 분말, 과립, 및/또는 과립 제형은 약 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20의 유동 기능 계수를 가질 수 있다.
전형적으로, 활택제는, 과립화 동안 약물 물질의 유동을 개선시키기 위하여 통상 이용되거나 예상되지 않지만, 타정기에서 형성된 그대로의 과립의 유동을 개선시키기 위하여 오로지 과립 외에 이용된다. 그러나, 유리하면서도 놀랍게도, 피르페리돈을 갖는 본 발명의 제형에서의 과립내 활택제의 사용은 분말 형태의 과립내 성분의 유동을 개선시키고, 과립의 가공처리 및 유동을 개선시키며, 압축 동안, 예컨대, 타정 공정에서 과립외 성분의 첨가로 또는 첨가 없이 과립의 유동을 개선시킬 수 있는 것으로 발견되었다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 제형은, 예를 들어, 과립외 성분으로서 활택제의 첨가를 필요로 하지 않고 압축, 예를 들어, 타정될 수 있다.
도 2A 및 도 2B를 참조하면, 활택제를 함유하는 제형과 함유하지 않는 제형을 시험하였다. 피르페리돈, 충전제 및 활택제의 분말 혼합물은 습식 과립화 공정을 이용해서 과립화기 볼에서 과립화되었으며, 여기서 결합제는 혼합물에 분무되었다. 과립이 과립내 활택제를 함유하는 경우 과립화기 볼의 측면에 들러붙는 저감된 양의 잔류 분말 및 과립이 관찰되었다(도 2B). 도 2A에 나타낸 바와 같이, 과립내 활택제가 없는 경우, 과립은 볼의 측면들에 들러붙는 것으로 관찰되었으며 상당한 양의 잔류 분말이 과립화기 볼에 여전히 들러붙어 있었으며, 이것은 제형의 응집 속성을 나타낸다.
추가의 부형제가 몇몇 실시형태에 포함될 수 있다. 부형제의 예는 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 및 추가의 활택제를 포함하며, 이는 과립내 및/또는 과립외 성분으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에 있어서, 제형은 피르페리돈, 충전제, 결합제 및 활택제를 과립내 성분으로서, 그리고 붕해제, 윤활제, 및 추가의 활택제를 과립외 성분으로서 포함한다.
필름 코팅된 정제와 같은 코팅을 포함하는 투약 형태에 대해서, 달리 특정되지 않는 한, 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 제형 내 피르페리돈 또는 부형제의 중량/중량 퍼센트(w/w%)는 코어(예컨대, 정제 코어)의 총중량을 기준으로 한 중량을 지칭하며 외부 코팅의 어떠한 중량도 배제한다.
제형은 제형의 총 중량을 기준으로 약 60 중량% 내지 95 중량% 피르페리돈을 포함할 수 있다. 기타 적합한 양은 약 70 중량% 내지 약 95 중량%, 약 65 중량% 내지 약 90 중량%, 약 80 중량% 내지 약 95 중량%를 포함한다. 예를 들어, 제형은, 제형의 총 중량을 기준으로 약 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92 94 및 95 중량%의 양의 피르페리돈을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 실시형태에 따르면, 단위 용량은 약 100㎎ 내지 약 1100㎎의 범위의 피르페리돈의 투약량으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 투약 강도는 200㎎, 267㎎, 534㎎, 600㎎ 및 801㎎ 피르페리돈을 포함할 수 있다. 대안적인 실시형태에 있어서, 투약 강도는 266㎎, 268㎎, 533㎎, 535㎎ 및 800㎎ 피르페리돈을 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 단위 용량은 압축된 투약 형태, 예를 들어, 정제이다.
본 개시내용의 실시형태에 따르면, 피르페리돈의 제형은 결합제, 붕해제, 활택제, 윤활제 및 충전제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 결합제, 충전제, 활택제, 윤활제 및 충전제로서 통상 사용되는 부형제는 본 개시내용의 제형에 이용될 수 있다. 적합한 부형제의 예시적인 리스트가 이하에 제공된다.
결합제는 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 카보머, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 코포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 에틸렌 글리콜 및 비닐 글리콜 그라프트된 공중합체, 아이소말트, 폴록사머, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
결합제는, 제형의 총 중량을 기준으로, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%, 약 2 중량% 내지 약 5 중량%, 약 4 중량% 내지 약 8 중량%, 약 3 중량% 내지 약 7 중량%, 및 약 3 중량% 내지 약 5 중량%의 범위의 양으로 포함될 수 있다. 결합제의 기타 적합한 양은 제형의 총 중량을 기준으로 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 및 10 중량%를 포함한다. 유리하게는 4 중량% 초과의 결합제 양은 타정 동안 과립 유동성 및 압착 거동을 개선시킬 수 있는 것으로 판명되었다. 약 3.9 중량% 내지 약 4.8 중량%의 결합제 양은 제형의 용해 및 붕해 특징에 대한 유의한 작용 없이 과립의 압착 거동을 개선시키는 것으로 판명되었다. 결합제 양은 폴리비닐피롤리돈을 비롯하여 임의의 적합한 결합제에 대해서 상정된다.
붕해제는 한천, 알긴, 탄산칼슘, 카복스메틸셀룰로스 및 이의 염, 셀룰로스, 점토, 옥수수 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 검, 메틸 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 알긴산나트륨, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜산염, 전분, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 붕해제는 과립화 제형에서 과립 내에(과립내) 그리고 과립 외로 둘 다로 제공될 수 있다. 대안적으로, 붕해제는 오로지 과립 내에 또는 오로지 과립 외로 포함될 수 있다.
붕해제는, 제형의 총 중량을 기준으로, 약 0 중량% 내지 약 10 중량%, 0 중량% 내지 약 10 중량%, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%, 약 2 중량% 내지 약 5 중량%, 약 4 중량% 내지 약 8 중량%, 약 3 중량% 내지 약 7 중량% 및 약 3 중량% 내지 약 5 중량%의 범위의 양으로 포함될 수 있다. 붕해제의 기타 적합한 양은 약 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 및 10 중량%를 포함한다.
윤활제는 한천, 스테아르산칼슘, 올레산에틸, 라우르산에틸, 글리세린, 베헨산 글리세릴, 팔미토스테아르산 글리세릴, 수소화 식물성 오일, 산화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 폴록사머, 글리콜, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아릴스테아르산나트륨, 솔비톨, 스테아르산, 활석, 스테아르산아연, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
윤활제는, 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.05 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 1.8 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%, 약 1 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 0.5 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 0.8 중량%, 또는 약 0.2 중량% 내지 약 0.6 중량%의 범위의 양으로 포함될 수 있다. 윤활제의 기타 적합한 양은 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.2, 1.4, 1.6, 1.8 및 2 중량%를 포함한다.
충전제는 탄산칼슘, 인산칼슘, 제2인산칼슘, 규산칼슘, 제3황산칼슘, 칼슘 카복시메틸셀룰로스 및 이의 염, 셀룰로스, 덱스트린 유도체, 덱스트린, 덱스트로스, 프럭토스, 아이소말트, 카올린, 락티톨, 락토스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말티톨, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 솔비톨, 전분, 수크로스, 슈가, 자일리톨, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
충전제는 제형의 총 중량을 기준으로 약 2 중량% 내지 약 30 중량%, 약 4 중량% 내지 약 20 중량%, 약 10 중량% 내지 약 30 중량%, 약 2 중량% 내지 약 10 중량%, 및 약 6 중량% 내지 약 15 중량%의 범위의 양으로 포함될 수 있다. 기타 적합한 양은 제형의 총 중량을 기준으로 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 및 30 중량%를 포함한다. 충전제 양은 미세결정성 셀룰로스를 비롯하여 임의의 적합한 충전제에 대해서 상정된다.
활택제는 실리카, 발연 실리카, 규화 셀룰로스, 스테아르산나트륨, 마그네슘 알루미늄 규산염, 발열성 실리카, 수화된 나트륨 실리오알루미네이트, 셀룰로스, 인산칼슘, 라우릴황산나트륨, 전호화 전분, 활석, 및 이들의 물리적 또는 공동 가공처리된(coprocessed) 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 활택제는 실리카일 수 있고, 친수성 발현 실리카(소위 콜로이드성 이산화규소라 지칭됨)일 수 있다. 활택제는 과립 내에 그리고 임의로 과립 외에 제공될 수 있다. 활택제가 과립 내에 그리고 과립 외에 둘 다 제공되는 실시형태에 있어서, 활택제는 동일한 또는 상이한 재료일 수 있다.
활택제는, 제형의 총 중량을 기준으로, 적어도 약 1 중량%, 적어도 약 1.5 중량%, 적어도 약 2 중량%, 적어도 약 2.5 중량%, 적어도 약 3 중량%, 적어도 약 3.5 중량% 또는 적어도 약 4 중량%의 양으로 과립 내에 포함될 수 있다. 예를 들어, 과립 내에 포함될 경우, 활택제는 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 1.5 중량% 내지 약 4.5 중량%, 약 1.5 중량% 내지 약 3.5 중량%, 약 2 중량% 내지 약 5 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 4 중량%의 양일 수 있다. 과립내 활택제의 기타 적합한 양은 제형의 총 중량을 기준으로 약 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9 및 5 중량%를 포함한다.
활택제는 약 0 중량% 내지 약 5 중량%, 0 중량% 내지 약 5 중량%, 약 0.01중량% 내지 약 1중량%, 약 0.03중량% 내지 약 0.8 중량%, 약 1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.05 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.2 중량%, 및 약 0.05 중량% 내지 약 1 중량%의 양으로 과립 외에 포함될 수 있다. 과립외 활택제의 기타 적합한 양은 제형의 총 중량을 기준으로 약 0, 0.01, 0.02, 0.04, 0.06, 0.08, 0.1, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5 및 5 중량%를 포함한다. 활택제 양은 실리카를 비롯하여 임의의 적합한 활택제에 대해서 상정된다.
하나의 유형의 실시형태에 있어서, 과립외 성분은 압축된 제형의 10 중량% 이하를 구성한다. 과립외 성분은, 예를 들어, 10 중량% 이하, 10 중량% 이하, 8 중량% 이하, 7 중량% 이하, 6 중량% 이하¸5 중량% 이하, 4 중량% 이하, 3 중량% 이하, 2 중량% 이하, 또는 0.01 중량% 내지 10 중량%, 또는 0.01 내지 8 중량%, 또는 0.01 내지 6 중량%, 또는 0.01 내지 5 중량%, 또는 0.01 내지 4 중량%, 또는 0.01 내지 3 중량%, 또는 0.01 내지 2 중량%, 또는 0.01 내지 1 중량%의 범위일 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 과립화 제형은 정제 제형으로 압축될 수 있다. 유리하게는 본 개시내용에 따른 정제가 고형 분율과 상관관계가 있는 약물 방출 특성이 있는 것을 발견하였다. 고형 분율은 정제 코어의 치수(압축 툴의 크기 및 정제 두께), 정제 중량 및 최종 블렌드의 참밀도(벌크 밀도와 대조적임)를 이용해서 계산된 정규화된 공정 파라미터이다. 표준 정제 압축 작업 동안에, 주어진 투약 강도에 대해서, 정제 두께를 제외하고 고형 분율을 규정하는 모든 다른 인자는 변화시키지 않는다. 따라서, 표준 정제 압축 작업에서 정제의 두께를 제어하는 것은 정제 압축 동안 미리 규정된 고형 분율을 목표로 하는데 사용될 수 있으며, 이것은 이어서 미리 규정된 피르페리돈 방출 특성을 목표로 하는데 사용될 수 있는 것으로 결정되었다.
각종 실시형태에 있어서, 제형은 즉시 방출 제형이다. 이러한 실시형태에 있어서, 대략 15분에 적어도 80%의 약물 물질의 방출을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 방출 파라미터를 달성하기 위하여, 압축된 단위 용량, 예를 들어, 정제는, 적어도 80%의 고형 분율을 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 고형 분율은 80% 초과이다. 예를 들어, 단위 용량은 약 80% 내지 약 95%, 약 85% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 95%, 약 80% 초과 내지 90%, 약 81% 내지 약 95%, 및 약 82% 내지 약 94%의 고형 분율을 가질 수 있다. 기타 적합한 고형 분율은 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94% 및 95%를 포함한다.
일반적으로, 본 개시내용에 따른 정제는 약 2㎜ 내지 약 10㎜, 약 2㎜ 내지 약 8㎜, 약 3㎜ 내지 약 8㎜ 및 약 5㎜ 내지 약 10㎜의 두께를 가질 수 있다. 붕해 시간과 고형 분율 간의 관계는 일반적으로 시험된 실시형태에서 투약량에 따라서 변하지 않는 동안, 도 6에 도시된 바와 같은 파라미터로서 정제 두께를 이용할 경우 일부 변동이 있었다. 15분에 적어도 약 80%의 약물 방출은 801㎎의 피르페리돈을 갖고 약 5㎜ 내지 약 10㎜의 정제 두께를 갖는 압축된 투약 형태로; 534㎎의 피르페리돈을 갖고 약 3㎜ 내지 약 8㎜의 정제 두께를 갖는 압축된 투약 형태로; 그리고 267㎎의 피르페리돈을 갖고 약 2㎜ 내지 약 8㎜의 정제 두께를 갖는 압축된 투약 형태로 달성될 수 있는 것으로 판명되었다.
도 1을 참조하면, 본 개시내용의 실시형태에 따른 과립을 형성하는 방법은 유동층 과립화를 사용하여 피르페리돈을 1종 이상의 부형제와 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 피르페리돈은 유동층 과립화를 이용해서 활택제와 혼합되어 과립을 형성시킨다. 1종 이상의 부형제가 과립에 (과립 외로) 첨가될 수 있다. 유리하게는 유동층 과립화 공정의 이용이 제형의 가공성 및 피르페리돈 입자 크기 변동의 허용오차를 개선시킬 수 있을 뿐만 아니라 과립화 시에 개선된 함수율 허용오차를 제공할 수 있는 것으로 판명되었다. 예를 들어, 고전단 습식-과립화 방법을 이용할 경우, 과립의 압축성이 함수율에 좌우되며, 적합한 물리적 특징(적합한 경도값으로 정제 압축)을 지지는 정제 코어로 가공처리되게 하기 위하여 1.5% 내지 2.0%의 건조 감량에 의해 측정된 함수율을 요구하는 것으로 관찰되었다. 그러나, 유동층 과립화 공정을 사용하는 본 개시내용에 따른 방법은 함수율에 덜 민감하여, 3% 미만, 예를 들어, 0% 내지 2.9%의 함수율을 허용함으로써, 적합한 물리적 특징을 갖는 정제가 달성될 수 있게 하는 과립의 변동(과도한 건조 및 수준 이하의 건조 둘 다)을 수용한다.
통상의 고전단 습식-과립화 수법으로 가공된 제형은 또한 상이한 피르페리돈 공급원으로부터의 피르페리돈 입자 크기 분포의 변화에 대해서 민감한 것으로 판명되었고, 이것은 결과적으로 불량한 경도값을 지니는 정제를 초래하고 정제에 미세균열을 종종 형성시킨다. 비교로서, 본 개시내용에 따른 제형 및 방법은, 이하에 상세히 논의되는 바와 같이, 피르페리돈 입자 크기 변화 및 함수율에 상당히 덜 민감하였다. 예를 들어, 유동층 과립화가 이용될 수 있다. 유동층 과립화는, 예를 들어, 분자를 예열, 과립화 및 건조시키기 위하여 동일한 용기에서 수행된 다단계 습식 과립화 공정을 허용할 수 있다.
예시적인 실시형태에 있어서, 본 개시내용에 따라 제형을 제조하는 방법은 피르페리돈과 과립내 부형제를 혼합하여 과립을 형성시키는 단계를 포함할 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 피르페리돈은 활택제 및 결합제 또는 결합제 용액 또는 현탁액과 혼합되어 과립을 형성시킬 수 있다. 과립은 피르페리돈 및 활택제와 혼합된 충전제를 더 포함할 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 결합제는 용액 또는 현탁액으로서 첨가될 수 있다. 예를 들어, 결합제는 피르페리돈 및 과립내 부형제 상에 분무될 수 있다. 결합제는, 예를 들어, 수용액, 수성 현탁액, 알코올성 용액, 알코올성 현탁액으로서, 또는 용액 또는 현탁액일 수 있는 수성-알코올성 혼합물로 제공될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 피르페리돈과 과립내 부형제는 결합제를 첨가하기 전에 예비 혼합될 수 있다.
과립은 목표 함수율로 건조될 수 있다. 예를 들어, 건조는 예를 들어 결합제 용액 또는 현탁액으로부터 도입될 수도 있었던 과도한 수분을 제거하는데 사용될 수 있다. 혼합 및 건조는, 예를 들어, 유동층 과립화기를 사용해서 완결될 수 있다. 과립은 이어서 몇몇 실시형태에서 선별(screening)될 수 있다. 예를 들어, 2㎜ 체를 사용해서 과립의 해체를 돕는데 사용될 수 있다. 건조되고 임의로 선별된 과립은 이어서 과립외 성분과 혼합될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 이것은 과립을 붕해제 및/또는 추가량의 활택제 및/또는 윤활제와 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 과립은 붕해제 및 추가량의 활택제와 혼합되고, 이어서 얻어진 혼합물이 윤활제와 혼합된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 과립외 성분은 단일 단계에서 예비 혼합되고 과립에 첨가된다.
상기 방법은 임의로 결합제의 용액 또는 현탁액의 첨가 전에 그리고/또는 첨가 동안에 피르페리돈 및 부형제(과립내)를 가열시키는 것을 포함할 수 있다. 예열은 혼합물이 결합제의 분무의 개시 시에 유동화되고 혼합된 상태에 있는 것을 확실하게 하는데 있어서 도움이 될 수 있다.
다수의 과립외 성분이 과립에 첨가된 경우, 이 첨가는 동시에 또는 연속해서 이루어질 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에 있어서, 붕해제, 윤활제, 및 추가의 활택제가 단일 단계에서 과립 외로 첨가된다. 다른 실시형태에 있어서, 붕해제와 활택제가 제 1단계에서 과립 외로 첨가되어 배합되고, 이어서 윤활제가 제2 단계에서 첨가되어 더욱 배합된다. 임의의 적합한 수의 첨가 단계가 이용될 수 있다.
임의로, 제형의 약물 물질 및 부형제 중 임의의 것 또는 모두는 과립화 전에, 예를 들어, 성분을 과립화기 볼에 주입하기 전에 예비 혼합 및/또는 선별될 수 있다. 과립내 성분을 혼합기 또는 과립화기에 적재하기 전에 주어진 단계(예를 들어)에서 부형제를 예비 혼합하거나 또는 과립외 부형제를 과립에 첨가하는 것은 성분의 양호한 분포를 확실하게 하는 것을 도울 수 있다. 첨가 전에 부형제 및/또는 예비 혼합물을 선별하는 것은 과립화기에 적재 전에 제형 성분을 해체시키는 것을 더욱 도울 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 과립화 제형은 압축된 투약 형태, 예컨대, 정제로 압착될 수 있다. 예를 들어, 제형은 약 50㎫ 내지 약 500㎫, 약 100㎫ 내지 약 400㎫, 약 200㎫ 내지 약 300㎫, 약 100㎫ 내지 약 170㎫ 및 약 75㎫ 내지 약 200㎫의 압축 압력을 이용해서 압축될 수 있다. 기타 적합한 압축 압력은 약 50, 55, 60, 65, 70 75, 80, 85, 90, 95, 00, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 및 500㎫을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 예비-압축력은 전체의 주된 압축력의 인가 전 소정 시간 동안 압축 공정(예컨대, 정제 제조) 동안에 인가될 수 있다. 예를 들어, 주된 압축력의 20 내지 30%의 예비-압축력이 인가될 수 있다.
압축력은 용해의 초기 단계에서 일반적으로 초기 15분 이내에 용해 프로파일에 영향을 미칠 수 있다. 도 21 및 도 22는 압축력의 변화에 기인될 수 있는 두 투약 강도(각각 534㎎ 정제 및 267㎎ 정제)에 대해서 초기 단계 용해 프로파일의 변화를 예시한다.
각종 실시형태에 있어서, 압축된 투약 형태는 필름 코팅으로 더욱 코팅된다. 예를 들어, 정제는 필름 코팅으로 코팅될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 코팅은 즉시 방출 코팅이다. 예시적인 코팅은, 예를 들어, 오파드라이 II 옐로(Opadry II Yellow), 오파드라이 II 핑크(Opadry II Pink) 및 오파드라이 II 퍼플(Opadry II Purple)을 포함한다. 코팅은, 예를 들어, 상이한 투약량을 색으로 식별하기 위하여 투약 형태를 착색하는데 사용될 수 있다. 코팅은 또한 몇몇 실시형태에 있어서 투약 형태의 광안정성을 유지하는 것을 도울 수 있는 차광제를 포함할 수 있다. 압착된 투약 형태를 코팅하는 방법 및 임의의 코팅이 사용될 수 있다. 코팅은 이산화티타늄, 산화철, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리비닐 알코올을 포함할 수 있다. 코팅은 임의의 적합한 코팅 수법을 이용해서 용액으로서 도포될 수 있다. 코팅은, 예를 들어, 투약 강도를 구별하기 위하여 착색될 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 착색은 컬러 산화철, 예를 들어, 산화철 블랙, 산화철 레드, 산화철 옐로 및 이들의 조합물로 제공될 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 코팅은 제형, 예를 들어, 정제 코어에 1 중량% 내지 5 중량% 첨가된다. 임의의 적합한 코팅량, 코팅 중량 및 첨가된 중량 퍼센트가 사용될 수 있다.
유리하게는, 본 개시내용에 따른 제형은 미세균열을 형성시키는 없이 압축된 투약 형태로 압착될 수 있고 인장 강도를 비롯한 물리적 특성을 갖는 적합한 정제로 될 수 있다. 본 개시내용에 따른 방법 및 제형은 약물 물질의 입자 크기에 차이를 허용하는 것이 가능하다. 도 3 및 도 4는 두 상이한 공급처에 의해 제공된 약물 물질인 피르페리돈의 입자 크기 분포의 차이를 예시한다. 실시예에서 상세히 나타낸 바와 같이, 제형의 타정성 및 압착성은 입자 크기의 차이에 의해 영향받을 수 있다. 본 명세서에 개시된, 제형 및 예를 들어 유동층 과립화를 이용하는 이러한 제형을 제조하는 방법은, 약물 물질의 입자 크기의 가변성에도 불구하고 적합한 물리적 특징을 갖는 압착된 투약 형태의 형성을 허용할 수 있다. 이것은 공급처 및 입자 크기의 어떠한 변동에도 구애받지 않고 약물 물질을 수용할 수 있는 상업적 규모의 공정 및 제형을 허용할 수 있다. 또한, 입자 크기 변동이 인장 강도의 차이를 초래할 수 있었다고 관찰되었지만, 이러한 차이는 투약 형태의 용해 거동에 영향을 미치지 않았으며, 대신에 고형 분율에 의해 제어된 것으로 결정되었다.
본 개시내용에 따른 제형은 본 명세서에 개시된 부형제의 임의의 조합물을 포함할 수 있다. 본 개시내용에 따른 제형은 본 명세서에 개시된 부형제의 임의의 조합물로 이루어질 수 있다. 본 개시내용에 따른 제형은 본 명세서에 개시된 부형제의 임의의 조합물로 본질적으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 실시형태에 따른 제형은 피르페리돈, 과립내 활택제, 결합제, 그리고 임의로 충전제, 붕해제, 추가의 활택제 및 윤활제 중 1종 이상으로 이루어질 수 있다.
과립화 제형의 전술한 실시형태 중 어느 것이라도 경구 투약 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 과립화 제형의 어느 것이라도 압축된 투약 형태, 예컨대, 정제로서 제공될 수 있다. 정제는 본 명세서에 개시된 부형제의 임의의 조합물을 포함할 수 있다. 정제는 본 명세서에 개시된 부형제의 임의의 조합물로 이루어질 수 있다. 정제는 본 명세서에 개시된 부형제의 임의의 조합물로 본질적으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용에 따른 정제는 피르페리돈, 과립내 활택제, 결합제, 그리고 임의로 충전제, 붕해제, 추가의 활택제 및 윤활제 중 1종 이상으로 이루어질 수 있다.
치료적 적응증
본 개시내용의 일 실시형태는 섬유증 병태 및 기타 사이토카인-매개 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이들 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 본 개시내용의 제형을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "피르페리돈 요법을 필요로 하는" 환자는 피르페리돈의 투여로부터 유익을 얻을 환자이다. 환자는 피르페리돈 요법이 증상을 개선시키는데 유용할 수 있는 임의의 질환 또는 병태를 앓고 있을 수 있다. 피르페리돈은 공지된 항섬유증제이므로, 이러한 장애는 섬유증 장애, 예컨대, 폐, 신장, 간, 심장 또는 기타 장기의 섬유증 장애를 포함한다. 피르페리돈에 의한 요법으로 유익을 얻을 기타 장애는 염증성 장애 또는 자가면역 장애를 포함한다. 피르페리돈에 의한 요법으로 유익을 얻을 또 다른 장애는 섬유증을 초래하거나, 또는 수반되는 섬유증이 질환의 증상 또는 합병증에 대해서 부분적으로 원인이 되는 경우의 질환, 예컨대, 경색(조직 사멸), 감염, 암, 간경변 등을 포함한다. 예를 들어, 이러한 질환 또는 병태는 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 폐쇄세기관지염, 만성 폐 이식 거부반응(chronic lung transplant rejection), 피부경화증, 원발성 국소 분절 사구체경화증(primary focal segmental glomerulosclerosis: FSGC) 또는 막증식성 사구체신염(membranoproliferative glomerulonephritis: MPGN), 특발성 간질성 폐렴, 전신 경화증에서의 간질성 폐 질환, 폐의 섬유증 병태, 자가면역성 폐 질환, 양성 전립선 비대증, 관상동맥 또는 심근 경색증, 심방세동, 뇌경색증, 심근 섬유증, 근골격 섬유증, 수술후 유착, 간경변증, 신장 섬유증 질환, 섬유증성 맥관병, 피부경화증, 헤르만스키-푸들라크 증후군, 신경섬유종증, 알츠하이머병, 당뇨병성 망막병증, 및/또는 피부 병변, HIV와 연관된 림프절 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 염증성 폐 섬유증, 류마티스성 관절염; 류마티스성 척추염; 골관절염; 통풍, 기타 관절염 병태; 패혈증; 패혈성 쇼크; 내독소 쇼크; 그람-음성 패혈증; 독성 쇼크 증후군; (myofacial pain syndrome: MPS); 시겔라증(Shigellosis); 천식; 성인 호흡 곤란 증후군; 염증성 장 질환; 크론병; 건선; 습진; 궤양성 결장염; 사구체 신염; 피부경화증; 만성 갑상선염; 그레이브스병(Grave's disease); 오르몬드병(Ormond's disease); 자가면역성 위염; 중증 근무력증; 자가면역성 용혈성 빈혈; 자가면역성 호중구감소증; 혈소판감소증; 췌장 섬유증; 간 섬유증을 포함하는 만성 활성 간염; 급성 및 만성 신장 질환; 신장 섬유증; 당뇨병성 신병증; 과민성 대장 증후군; 파이레시스(pyresis); 재협착증; 뇌 말라리아; 뇌졸중 및 허혈손상; 신경 외상; 알츠하이머병; 헌팅톤병; 파킨슨병; 급성 및 만성 통증; 알레르기성 비염 또는 알레르기성 결막염을 포함하는 알레르기; 심장 비대증, 만성 심부전; 급성 관상동맥 증후군; 악액질; 말라리아; 한센병; 리슈마니아증; 라임병; 라이터 증후군; 급성 윤활막염; 근육 변성, 윤활낭염; 건염; 건막염; 탈출된, 파열된 또는 돌출된 추간판 증후군; 골화석증; 혈전증; 규폐증; 폐육종증; 골 재흡수 질환, 예컨대, 골다공증 또는 다발성 골수종-관련 골 장애; 전이성 유방 암종, 결장직장 암종, 악성 흑색종, 위암, 및 비소세포 폐암을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 암; 이식편-대-숙주 반응; 및 자가면역 질환, 예컨대, 다발성 경화증, 루푸스 및 섬유근육통; AIDS 및 기타 바이러스 질환, 예컨대, 대상포진, 단순포진 I 또는 II, 인플루엔자 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군(Severe Acute Respiratory Syndrome: SARS) 및 거대세포바이러스; 및 진성 당뇨병을 포함한다. 또한, 실시형태의 방법은 증식성 장애(양성 및 악성 비대증을 둘 다 포함), 예컨대, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 카스피 육종, 전이성 흑색종, 다발성 골수종, 전이성 유방 암종을 포함하는 유방암; 결장직장. 암종; 악성 흑색종; 위암; 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC); 골 전이 등; 신경근육 통증, 두통, 암 통증, 치통, 및 관절염 통증을 포함하는 통증 장애; 고형 종양 혈관형성, 안구 신혈관화(ocular neovascularization) 및 영아 혈관종을 포함하는 혈관형성 장애; 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 합성효소-2와 연관된 병태(부종, 열, 무통증 또는 통증을 포함)를 포함하는, 사이클로옥시게나제 또는 리폭시게나제 신호전달 경로와 연관된 병태; 장기 저산소증; 트롬빈-유도 혈소판 응집; 원충성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, IPF 및 피부경화증(또는 전신 경화증) 관련 간질성 폐 질환(scleroderma (or systemic sclerosis) associated interstitial lung disease: SSc-ILD)은 중첩하는 병적 경로, 가장 현저하게는 섬유모세포의 활성화 및 증식, 섬유형성 사이토카인 및 성장 인자의 발현, 그리고 진행성 간질성 섬유증을 공유한다(Tzouvelekis et al. 2005; Castro and Jimenez 2010; Collard et al. 2010; Hummers 2010; van den Blink et al. 2010; Richards et al. 2012; Vij and Noth 2012). IPF 및 SSc-ILD는 또한 CCL 18, SP-A, SP D, KL 6, ICAM-1, VCAM 1, CCL 2, YKL-40 및 vWF를 비롯하여, 공동으로 바이오마커를 갖는다.
본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중의 임의의 것에 있어서, 환자는 폐 이식/만성 거부 반응, 폐쇄세기관지염, 피부경화증, 원발성 국소 분절 사구체경화증(FSGS), 막증식성 사구체신염(MPGN), 장벽 기종, 스삭 증후군, 만성 도뇨관 설치 동안의 미세혈관 손상, 과오종성 질환, 척수 손상 후의 혈액 척수 장벽 기능장애, 각막 천공, 부신생물 질환, 횡문근 융해증, 폐 모세관 현상, 만성 고호모시스테인혈증, 전두-피질하 증후군, 베게너 육아종증, 급성 장 미세혈관 기능장애, 죽상 동맥경화 질환, 각막염, 상공막염/공막염, 낭성 섬유증, 다낭성 신장 질환, 겸상 적혈구병, 치매, 당뇨병성 궤양, 미세혈관병증 또는 소혈관 질환, 갑상선기능저하증, 혈전성 혈소판감소성 자반, 허혈-재관류 손상 및 용혈 요독 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 앓을 수도 있다.
본 명세서에 기재된 방법 또는 용도 중의 임의의 것에 있어서, 환자는 중추신경계(CNS)의 "자가면역" 장애; 알츠하이머병이 없는 치매; 피르페리돈 요법을 필요로 하는 환자; 환자가 특발성 폐 섬유증을 앓지 않는 조건 하에 임의로 피르페리돈 투여로부터 유익을 얻는 자; 결여 발작; 후천선 면역결핍 증후군(AIDS) 뇌염; 급성 성인 호흡 곤란 증후군; 급성 관상동맥 증후군; 급성 장 미세혈관 기능장애; 급성 골수성 백혈병; 급성 또는 만성 통증; 급성 또는 만성 신장 질환; 급성 윤활막염; 급성 조직 손상; 아데노바이러스 감염; 성인 호흡 곤란 증후군; 진행성 양성 전립선 비대증(BPH, 남성 전립선의 비암성 섬유 확대); AIDS; 기저막 콜라겐 침착; 기도 과민반응성; 기도 염증; 기도 리모델링; 무운동 발작; 알레르겐-유도 만성 기도 염증; 알레르기성 및 외상성 장애; 알레르기성 결막염; 알레르기성 비염; 알레르기; 동종이식편 혈관병증; 알츠하이머병; 근위축성 측삭 경화증; 급성 허혈성 이벤트; 죽상 동맥경화 질환; 자가면역 질환; 염증성 질환; 무통증; 혈관형성 장애; 건강한 정상 세포 및 조직에 대한 중증 또는 치명적 손상 없는 신생물 조직의 비정상 세포의 증식의 저지 및 그 후의 사멸; 동맥경화증; 관절염 병태; 미생물 감염에 의해 초래된 관절염; 기생충에 의해 초래된 관절염; 의약품 또는 약물(작은 합성 분자뿐만 아니라 정제된 천연 또는 합성된 펩타이드 또는 단백질 포함)에 의해 유도된 관절염; 관절염 통증; 복수; 천식; 죽상동맥경화증; 뇌 혈관의 죽상동맥경화증; 혈관의 죽상동맥경화증; 말초 혈관의 죽상동맥경화증; 신장 혈관의 죽상동맥경화증; 죽상동맥경화 질환; 무긴장 발작; 심방세동; 자가면역 질환; 자가면역성 위염; 자가면역성 용혈성 빈혈; 자가면역성 폐 질환; 자가면역성 호중구감소증; 박테리아 감염; 세균성 수막염; 양성 및 악성 비대증; 양성 및 악성 종양 림프종; 양성 또는 악성 비대증; 양성 전립선 비대증; 블레오마이신-유도 폐 섬유증; 척수 손상 후의 혈액 척수 장벽 기능장애; 골 전이; 골 재흡수 질환; 뇌 진탕증 또는 타박상; 뇌 부종; 유방암; 기관지 천식; 폐쇄세기관지염; 윤활낭염; 악액질; 암; 암 통증; 심장 섬유증; 심장 비대증; 심혈관 손상; 풍선 혈관 성형술 후의 경동맥 내막 과다증식증; 뇌경색증; 뇌 말라리아; 샤가스병; 만성 활성 간염; 만성 기관지염; 만성 사구체신염; 만성 심부전; 만성 고호모시스테인혈증; 만성 폐 이식 거부반응; 만성 골수성 백혈병; 만성 폐쇄성 폐질환; 만성 갑상선염; 전통적인 알레르기 반응; CNS 뇌졸중 및 경색; 결장직장 암종; 사이토카인 활성도와 연관된 병태; p38 활성도와 연관된 병태; 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 합성효소-2와 연관된 병태; 사이클로옥시게나제 또는 리폭시게나제 신호전달 경로와 연관된 병태; 울혈성 심부전; 각막 천공; 관상동맥 또는 심근 경색증; 관상동맥 재협착증; 크론병; 낭성 섬유증; 거대세포바이러스; 치매; 치통; 피부 물집; 피부 화상; 피부 손상; 피부 섬유증; 피부 반흔; 진성 당뇨병; 진성 당뇨병(제II형); 당뇨병성 신병증; 당뇨병성 망막병증; 당뇨병성 궤양; 습진; 부종; 내독소혈증 쇼크 증후군; 내독소 쇼크; 호산구성 육아종; 간질 병태; 상공막염/공막염; 과도한 세포 증식; 배타적(excluding) 급성 심근 경색증; 배타적 폐 이식; 배타적 상처 치료; 혈관의 인근 조직 폐색(혈전 또는 협착)으로의 출혈에 의한 혈관의 과다 형성 또는 혈관 파열; 열; 섬유근육통; 섬유증; 암으로부터의 섬유증 수반 조직 손상; 간경변으로부터의 섬유증 수반 조직 손상; 경색으로부터의 섬유증 수반 조직 손상; 감염으로부터의 섬유증 수반 조직 손상; 관절의 조직을 비롯하여 손상된 조직과 연관된 섬유증; 신장의 조직을 비롯하여 손상된 조직과 연관된 섬유증; 간조직을 비롯하여 손상된 조직과 연관된 섬유증; 폐조직을 비롯하여 손상된 조직과 연관된 섬유증; 전립선조직을 비롯하여 손상된 조직과 연관된 섬유증; 피부조직을 비롯하여 손상된 조직과 연관된 섬유증; 천식에 부수적인 섬유증; 이식편-대-숙주 반응에 부수적인 섬유증; 폐 암에 부수적인 섬유증; 바이러스 질환에 부수적인 섬유증; 사이토카인에 의해 매개된 섬유증 병태 및 기타 장애; 섬유증 장애; 심장의 섬유증 장애; 신장의 섬유증 장애; 간의 섬유증 장애; 폐의 섬유증 장애; 섬유증성 맥관병; 조직 손상 후의 새로운 섬유증 병변의 형성; 전두-피질하 증후군; 진균 감염; 위암; 일반적 또는 피부 외상성 또는 타박상 손상; 사구체 신염; 술잔 세포 이상증식(goblet cell hyperplasia); 통풍; 이식편 거부 반응; 이식편-숙주 질환; 골수 이식 후의 이식편-숙주 질환; 이식편-대-숙주 반응; 그람-음성 패혈증; 대발작; 그레이브스병; 용혈 요독 증후군; 과오종성 질환; 두통; 심부전; 출혈성 쇼크; 헤르만스키-푸들라크 증후군; 헤르만스키-푸들라크 증후군(HPS) 연관 폐 섬유증; 탈출된, 파열된 또는 돌출된 추간판 증후군; 단순포진 I 또는 II; 단순포진 감염; 헤르페스 바이러스 감염; 대상포진; HIV 바이러스 감염; 헌팅톤병; 점막 샘의 이상증식; 비대성 (화상 손상 후) 반흔; 비대성 반흔(켈로이드); 갑상선기능저하증; 특발성 간질성 폐렴; 특발성 또는 통상의 간질성 폐렴; 특발성 폐 섬유증; 면역학적 현상; 영아 혈관종; 영아 연축; 염증성 장 질환; 염증성 병태; 염증성 폐 섬유증; 인플루엔자 바이러스; 인플루엔자 바이러스 감염; 수술후 수술 유착 저해; 폐 및 피부 섬유모세포 배양액 중에서 콜라겐 방출에서의 TGF-β1 유도 상승의 저해; TNF-α의 합성 및 방출에 대한 효과 저해; 곤충 자상; 인슐린 저항; 제2형 당뇨병에서의 인슐린 저항; 전신 경화증에서의 간질성 폐 질환; 과민성 대장 증후군; 허혈-재관류 손상; 허혈손상; 카스피 육종; 각막염; 평활근종; 리슈마니아증; 한센병; 백혈병; 간경변증; 간 손상; 간 염증성 장애; 국소화된 부종; 폐 유육종증; 폐 이식/만성 거부 반응; 루푸스; 라임병; HIV와 연관된 림프절 섬유증; 림프종; 말라리아; 악성 흑색종; 막증식성 사구체신염; 전이성 유방 암종; 전이성 흑색종; 미세혈관병증 또는 소혈관 질환; 당뇨병과 관련되지 않은 미세혈관병증 또는 소혈관 질환; 미세혈관 장애; 만성 도뇨관 설치 동안의 미세혈관 손상; 미세혈관성 보전; 점액 분비과다; 다발성 골수종; 다발성 골수종-관련 골 장애; 다발성 경화증; 근육 변성; 근골격 섬유증; 중증 근무력증; 심근 섬유증; 간대성 근경련 발작; 근막 통증 증후군; 근섬유모세포 비대증; 신생물 질환; 신경 외상; 신경섬유종증; 신경 손상; 신경근육 통증; 비소세포 폐암; NULL; 안구 신혈관화; 장기 저산소증; 오르몬드병; 골관절염; 골화석증; 골다공증; 기타 관절염 병태; 기타 섬유증 장애; 기타 바이러스 질환; 통증; 통증 장애; 췌장 손상; 췌장 섬유증; 부신생물 질환; 파킨슨 증후군; 파킨슨병; 소발작; 장벽 기종; 다낭성 신장 질환; 신장 투석 후 증후군; 수술후 유착; 임신중독증; 압력 타박상; 조직 손상 후의 새로운 섬유증 병변의 형성의 방지; 1차 및 2차 다발성 경화증; 원발성 국소 분절 사구체경화증; 증식성 장애; 원충성 질환; 건선; 석면폐; 폐 모세관 현상; 콜라겐 혈관 질환에 의해 초래된 폐 섬유증; 과민성 폐렴에 의해 초래된 폐 섬유증; 흡입제 노출에 의해 초래된 폐 섬유증; 유육종증에 의해 초래된 폐 섬유증; 폐육종증 파이레시스; 방사선 및 약물-유도 폐 섬유증; 방사선 피폭; 방사선 장해; 라이터 증후군; 재발-이장성 다발성 경화증; 반흔 조직 또는 섬유증의 리모델링 또는 제거; 기존 섬유증 병변의 제저; 신장 사구체경화증; 뇌 또는 심근의 재관류 손상; 재협착증; 횡문근 융해증; 류마티스성 관절염; 류마티스성 관절염-연관 간질성 폐 질환; 류마티스성 척추염; 피부경화증; 폐 섬유증을 지닌 피부경화증; 스크레피(Scrapie); 선택적 자가면역 장애; 반흔 확대의 선택적 저지; 패혈증; 패혈성 쇼크; 중증 급성 호흡기 증후군; 중증 폐 섬유증; 시겔라증; 겸상 적혈구병; 규폐증; 아토피 피부염, 발진을 포함하는 피부 장애; 피부 병변; 섬유증 병변의 점진적 확대를 늦추거나 저해시키는 것; 고형 종양 혈관형성; 척추 다발성 경화증; 뇌졸중; 상피하 섬유증; 햇볕으로 인한 화상; 수술; 켈로이드 절제 직후의 수술 부위; 스삭 증후군; 전신홍반루푸스; 건염; 건막염; 열화상; 트롬빈-유도 혈소판 응집; 혈소판감소증; 혈전증; 혈전성 혈소판감소성 자반; 조직 섬유증; 세균 또는 진균 감염에 의해 초래된 조직 손상; 외상에 의해 초래된 조직 손상; 독성 쇼크; 독성 쇼크 증후군; 외상-유도 관절염; 호흡기 장기 또는 피부의 염증 치료; 궤양성 결장염; 혈관 재협착증; 봄철 결막염; 발포 반응(블리스터); 바이러스 감염; CNS의 바이러스 또는 박테리아 감염; 및 베게너 육아종증 중 하나 이상으로부터 선택된 질환 또는 장애를 앓을 수도 있다.
실시형태에 따르면, 환자는 신장 혈관, 심장 혈관, 뇌 혈관 및/또는 말초 혈관의 죽상동맥경화증을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 죽상 동맥경화 질환을 앓을 수도 있다. 다른 예로서, 실시형태 중 어느 하나에 따르면, 환자는 혈전증, 급성 허혈성 이벤트, 수술, 또는 급성 조직 손상을 앓을 수도 있다.
1회 섭취당 1개 이상의 단위 용량으로 1일 2회 또는 3회일 투약될 수 있다. 특정 실시형태에 따르면, 총 1일 섭취량은 적어도 1200㎎ 피르페리돈이다. 총 1일 섭취량은, 무엇보다도, 환자의 인구학적 특징, 생리적 및 유전적 조건, 질환 예후를 비롯한 환자 프로파일에 따라서 변할 수 있다. 예를 들어, 어린이 또는 고령자는 통상의 성인에게 부여되는 것보다 매일 더 낮은 양으로 부여될 수 있다.
피르페리돈의 항섬유증 활성도는 인간 또는 동물 폐 섬유모세포, 피부 섬유모세포, 및 섬유모세포-유사 세포에 의한 시험관내 세포 배양 연구에서뿐만 아니라 신체내 동물 섬유증 모델에서 입증된다. 이들 데이터는 피르페리돈이 수술후 유착, 심근 섬유증, 신장 섬유증, 간경변증, 죽상동맥경화증 및 기타 섬유증 장애를 예방 및 치료하기 위한 유효한 제제일 수 있음을 나타낸다. 인간 간엽-유사 세포(폐 섬유모세포, 피부 섬유모세포, 전립선 기질 세포 및 신장 혈관사이세포 등 포함)를 이용하는 시험관내 세포 배양액은 사이토카인 성장 인자(TGF-β1, bFGF, PDGF 및 EGF)에 의해 유도된 과도한 세포 증식의 피르페리돈에 의한 약리학적 저해를 나타내었다. 세포 배양 배지에서, 피르페리돈의 등급화 농도가 세포에 대한 임의의 약리학적 독성 효과를 발휘하는 것보다 10 내지 20배 더 낮은 수준에서 유효하였다.
손상 부위에서, 다르게는 정상 거주 세포(예컨대, 섬유모세포, 혈관주위세포, 혈관사이세포, 성상세포, 소교세포, 및 희소돌기아교세포)는 고농도의 성장 인자를 제조하여 인접한 조직 공간으로 배출한다. 병리학적으로 높은 수준의 성장 인자의 이들 거주 공급원은 지속적으로 과도한 수준의 성장 인자의 직접적인 원인이다. 이들은 콜라겐 또는 아밀로이드 기질의 과도하면서도 유해한 형성뿐만 아니라 인접한 세포의 손상, 연관된 장기 기능장애, 및 빈번하게는 장기 기형을 초래한다.
TGF-β1은, 그 효과가 펨토몰 농도에서 관찰될 수 있는 강력한 성장-관련 펩타이드이다. 이것은 아주 흔한 것으로 보이며, 시험관내 세포 증식의 이중 기능성 작용제이다. 조직 농도 및 세포 밀집도(cell confluence)의 상태에 따라서 미토겐 또는 성장 저해제 중 하나로서 작용한다(L.J. Striker et al., Lab. Invest. 64:446-456, 1991). 피부 절개 시, 대식세포 및 섬유모세포를 끌어낸 후에, TGF-β1은 콜라겐 및 파이브로넥틴에 대한 유전자의 전사의 증가, 프로테아제의 분비 감소, 프로테아제 저해제의 분비 증가 및 기질 단백질을 위한 세포 수용체의 번전사 증가에 의해 세포외 기질 형성을 증대시킨다.
피르페리돈의 항섬유증 활성도는 인간 폐 섬유모세포(WI38) 섬유 배양액으로 시험관내에서 섬유증 병변을 지니는 실험실 동물에서 생체내에서 입증되었고, 중증 폐 섬유증, 양성 전립선 비대증, 또는 켈로이드를 지니는 환자에서 파일럿 개방 시험을 통해 관찰되었다. 피르페리돈은 선택적으로 반흔 확대를 선택적으로 저지시킬 수 있고, 반흔 조직 또는 섬유증을 리모델링 또는 제거할 수 있다. 섬유증 병변에 의해 초래된 기능장애는 피르페리돈 치료 후의 섬유증 병변의 저감 또는 제거에 의해 개선될 수 있다. 수년 동안 섬유증의 존재 후에도 겉보기에는 장기 및 조직 기능이 회복될 수 있다. 조직에의 상해, 예컨대, 외상, 감염, 또는 알레르기 직후에 부여된 경우, 피르페리돈은 또한 과도한 반흔 조직, 또는 섬유증 병변을 예방할 수 있고, 따라서 조직의 정상 기능 및 외관을 유지하는 것을 도울 수 있다.
피르페리돈은 국소 섬유모세포의 식세포 작용에 의해 과도한 콜라겐성 섬유증 조직의 제거를 초래할 수 있다. 이것은 피르페리돈으로 치료된 폐섬유증을 지니는 개, 마우스, 래트 및 햄스터로부터의 광학 현미경 하에 폐 조직의 조직학적 절편의 조사에 의해, 그리고 또한 피르페리돈으로 치료된 실험적-유도 석면증을 지니는 햄스터로부터 취한 폐 조직의 조직학적 절편의 전자 현미경 사진을 통해서 관찰되었다. 염증-유도 호중구, PMN 세포, 단핵구, 림프구의 침윤은 발생되지 않았다.
PDGF 또는 bFGF에 시험관내 노출 시 WI38 섬유모세포의 증식 증가는 세포 성장 배지에 첨가된 피르페리돈에 의해 차단될 수 있다. 피르페리돈은 또한 폐 및 피부 섬유모세포 배양물에서의 콜라겐 방출의 TGF-β1 유도 상승을 저해할 수 있다.
피르페리돈에 의한 치료 후의 인간 임상 지견은 실험실 동물에서 관찰된 항섬유증 효과와 일치하였다. 경구 피르페리돈에 의한 파일럿 개방 임상 시험은 석면폐, 블레오마이신-유도 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 폐 섬유증을 지닌 피부경화증, 및 폐 섬유증을 특징으로 하는 헤르만스키-푸들라크 증후군을 앓는 환자에게 시행되었다.
피르페리돈에 대한 처음 수개월 동안 유익한 반응에 대한 임상 기준은 기침 발생의 저감, 보충 산소 요구의 저감, 증가된 운동 내성, 운동 동안 저감된 호흡곤란, 폐 심장증의 개선, 통상의 일과의 재게, 체중 증가 및 생존을 포함하였다. 초기 수개월 동안, 흉부 x-선, 폐활량 측정, 또는 CO 확산(DLCO)에 의해 측정된 폐 기능은, 만약 있다면, 적게 나타났다. 그러나, 피르페리돈에 대한 4 내지 6개월 후에, 폐 기능의 추가의 열화의 저해 또는 차단은 일산화탄소에 대한 폐의 확산 능력(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide: DLCO)에서 폐 기능 시험인 폐활량(VC)에 의해 입증되었다. 이들 전체적인 관찰은, 블레오마이신-유도 폐렴(초기 단계 섬유증)으로부터 환자의 자발 회수 동안, Van Barneveld 등에 의해 기재된 것(Amer. Rev. Respr. Dis., vol. 135, 48-51, 1987)에 비해서 낫다.
Martinet 등(NE Jour. Med., vol 317, 202-209, 1987)은 특발성 폐 섬유증을 지닌 환자에서 폐포 대식세포에 의한 PDGF의 지나친 방출을 기술하였다. 성장 인자(bFGF, PDGF 및 TGF-β1)에 의해 초래된 콜라겐의 향상된 형성 및 체세포분열의 피르페리돈에 의한 저해의 시험관내 입증은 피르페리돈의 유익한 생체내 항섬유증을 부분적으로 설명할 수 있다.
임상적으로 진행된 양성 전립선 비대증(BPH, 남성 전립선의 비암성 섬유 확대)을 지닌 나이든 남성에서 피르페리돈의 개방 파일럿 시험에서, 환자는 객관적 표준에 기초하여 기능적 개선을 경험하였다. 경구 피르페리돈의 섭취 후에, 빈번한 방광 요절박이 개선되었고, 야간뇨도 거의 재발되지 않았다. 또 다른 파일럿 개방 시험에서, 켈로이드 절제 직후 수술 부위에 피르페리돈 연고의 국소 도포는 환자의 2년 추적에서 관찰된 바와 같이 켈로이드의 재발을 예방하였다. 이들 환자의 각각은 이러한 수술 후에 반복된 조기 켈로이드 재성장의 이전의 병력을 지녔다. 피르페리돈은 켈로이드를 저감 또는 제거시키고, 피부 반흔을 저감 또는 제거시키고, 비대적(저온 화상 후) 반흔의 구축을 제거하거나 또는 낮추기 위하여 피부 섬유증 병변의 리모델링을 유도시킬 수 있다. 유사한 조건에서, 피르페리돈은 또한 수술후 수술 유착을 저해하는 작용을 한다.
따라서, 두 프로토콜 설계 및 공개 임상 시험 하의 임상 조사는 피르페리돈이 항섬유증 및 세포보호 작용을 발휘하는 것을 입증하였다. 경구 투여 후의 관찰된 부작용은 비교적 경미하였다(졸림, 위장 메스꺼움 또는 광과민성 반점). 심각한 부작용은 보고되지 않았다.
피르페리돈의 TNF-α 저해제(피부보호) 활성도에 기초하여, 본 개시내용의 제형은 이하의 장애를 앓고 있는 환자를 치료하기 위하여 본 개시내용의 소정의 실시형태에 따라서 투여될 수 있다:
1) 중추신경계 증후군: 재발-이장성 다발성 경화증, 1차 및 2차 다발성 경화증, 척추 다발성 경화증, 뇌 말라리아, CNS의 바이러스 또는 박테리아 감염, 세균성 수막염, 중추신경계(CNS)의 "자가면역" 장애, CNS 뇌졸중 및 경색, 뇌 부종, 파킨슨 증후군, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 및 뇌 진탕증 또는 타박상;
2) 근골격 증후군: 류마티스성 관절염, 외상-유도 관절염, 미생물 감염에 의해 또는 기생충에 의해 초래된 관절염, 건염, 및 의약품 또는 약물(작은 합성 분자뿐만 아니라 정제된 천연 또는 합성된 펩타이드 또는 단백질 포함)에 의해 유도된 관절염;
3) 폐 증후군: 급성 성인 호흡 곤란 증후군, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 및 폐 유육종증;
4) 전신 면역성, 염증성 또는 독성 증후군: 내독소혈증 쇼크 증후군, 패혈성 쇼크, 이식편-숙주 질환, 동종이식편 혈관병증, 출혈성 쇼크, 뇌 또는 심근의 재관류 손상, 열화상, 방사선 장해, 일반 또는 피부 외상성 또는 타박상 손상, 호산구성 육아종, 진성 당뇨병(제II형), 또는 전신홍반루푸스;
5) 위장 증후군: 크론병, 궤양성 결장염, 및 간 염증성 장애; 및
6) 울혈성 심부전. 또한, 피르페리돈의 항섬유증 활성도에 의거해서, 본 개시내용의 제형은 이하의 장애를 앓고 있는 환자를 치료하기 위하여 다른 실시형태에 따라서 투여될 수도 있다: 폐 섬유증, 방사선 및 약물-유도 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 켈로이드, 수술후 유착, 인간에서의 양성 전립선 비대증, 동맥경화증, 피부 섬유증, 및 관상동맥 재협착증.
실시예
실시예 1 및 2: 제형
다음의 성분을 갖는 양호한 제조성을 갖는 정제 제형을 제조하였다:
Figure pct00001
실시예 3: 활택제 없는 제형에 대한 비교
활택제를 함유하는 피르페리돈 제형(실시예 1의 제형)과 과립내 활택제 없는 피르페리돈 제형(비교예) 간에 비교를 행하였다. 비교 제형은 하기 성분을 가졌다:
Figure pct00002
실시예 1의 제형과 비교예의 제형(표 2)은 둘 다 유동층 과립화를 이용해서 가공처리되었다. 도 2A에 예시된 바와 같이, 비교예는 유동층 과립화기의 측벽에 달라 붙은 채 있는 잔류 분말을 초래하였다. 이러한 분말의 들러붙음은 과립내 제형의 응집 속성을 나타내며, 비교예의 제형의 상업적 규모의 가공처리에 대한 장애인 것으로 판명되었다. 비교에 의해, 도 2B에 도시된 바와 같이, 실시예 1의 제형은 유동층 과립화기의 측벽에 들러붙은 유의한 양의 잔류 분말을 지니지 않았으며, 이는 상업적 규모로 가공처리 가능한 과립화 제형을 초래한다.
실시예 4: 유동성 분석
유동 기능 계수(flow function coefficient: FFC)는 분말 유동의 척도이다. 약 4 미만의 값은 분말 가공처리에 대해서 불량한 차선인 것으로 간주된다. 4 내지 10의 값은 분말 가공처리에 대해서 허용 가능한 유동값인 것으로 간주된다. 유동 거동은, 이하의 표3에 나타낸 바와 같이, 순수한 피르페리돈(부형제 무함유) 및 약 1중량% 실리카 또는 약 2 중량% 실리카와 혼합된 피르페리돈 및 미세결정성 셀룰로스의 이원 분말 혼합물에 대해서 분석되었다. 성분은 관형 믹서에서 혼합되었고 블렌드의 상이한 유동 특성이 측정되었다.
Figure pct00003
시험은 순수한 피르페리돈이 2.3의 FFC 값을 갖는 불량한 유동 거동을 갖는 것을 확인해주었다. 1% 실리카를 첨가하면 유동 거동을 약간 개선시켜, 상업적 가공처리에 적합한 경계선이었던 유동 특성을 지니는 혼합물을 초래하였다. 1% 실리카 혼합물은 3.9의 FFC를 지녔다. 2% 실리카의 첨가는 유동 거동의 유의한 개선을 초래하여, 5의 FCC가 얻어졌으며, 이것은 양호한 유동을 나타낸다.
Figure pct00004
실시예 5: 타정
정제는 대략 100 내지 170 MPA의 압축력을 인가하고 주된 압축력의 20 내지 30%였던 예비 압축력을 이용함으로써 실시예 1의 제형으로부터 형성하였다. 이러한 압축력은 87% 내지 93%의 고형 분율값 및 1.6㎫ 초과의 인장 강도값을 갖는 정제 코어를 생성하였다. 정제는 양호한 마모 특징(0.5% 미만의 마모)를 나타내었다.
도 7 및 도 8은 801㎎(삼각형 기호), 267㎎(마름모꼴 기호), 및 534㎎(정사각형 기호)의 피르페리돈의 투약량을 갖는 정제에 대한 타정성 및 압착성 프로파일을 예시한다.
실시예 6: 붕해 제어
놀랍게도 본 개시내용에 따른 피르페리돈 정제의 붕해는 정제 투약 강도와는 독립적인 고형 분율 퍼센트(정규화된 정제 두께)에 의해 제어될 수 있는 것을 발견하였다. 피르페리돈의 입자 크기는 정제 코어 경도에 영향을 미치는 것으로 판명된 한편, 이것은 고형 분율이며 정제 코어의 약물 방출 특성에 영향을 미치는 것으로 판명된 인장 강도는 아니었다. 이 관계는 50 내지 150㎛의 d90으로부터 광범위한 피르페리돈 입자 크기에 걸쳐서 확인되었다. 이 관계의 확인은 고형 분율을 제어하는 정제 코어 두께가 정제 코어 경도 대신에 정제 압축 단계에서 표적 파라미터로서 사용되는 것을 허용하였다.
고형 분율은 정제 코어의 치수(압축 툴의 크기 및 정제 두께), 정제 중량 및 최종 블렌드의 참밀도를 이용해서 계산된 정규화된 공정 파라미터이다, 표준 정제 압축 작업 동안, 정제 두께를 제외하고, 고형 분율을 규정하는 다른 인자는 모두 변화시키지 않았다. 따라서, 정제의 두께를 제어하는 것은 정제 압축 동안 미리 규정된 고형 분율을 목표로 하는데 사용될 수 있다. 문헌 연구는 정제 고형 분율이 붕해 특징뿐만 아니라 얻어지는 정제 코어의 기계적 강도(또는 경도)에 대한 강력한 영향을 지닐 수 있는 것을 나타내었다(Hancock et al., "The relative densities of pharmaceutical powders, blends, dry granulations, and immediate-release tablets," Pharm. Technol. 2003;27(4):64 - 80). 그러나, 놀랍게도, 본 개시내용에 따른 피르페리돈 제형에 대해서, 고형 분율(정규화된 정제 두께)과 정제의 붕해 특징 간의 관계는 정제 기계적 강도와는 독립적인 것이 발견되었다.
고형 분율의 계산을 위하여(Pitt et al., "Compression prediction accuracy from small scale compaction studies to production presses," Powder Tech. 2015;270(Part B):490 - 493), 최종 블렌드의 참밀도는 순수한 피르페리돈의 참밀도의 사용에 의해 추정되었다. 피르페리돈 필름 코팅된 정제 조성물 중의 약물 적재량은 매우 높고, 최종 블렌드의 참밀도는 순수한 피르페리돈의 참밀도에 가까운 것으로 예상되었다.
Figure pct00005
도 5는 고형 분율 퍼센트에 대한 붕해 시간의 상관관계를 예시하고, 도 6은 정제 코어 두께에 대한 붕해 시간의 상관관계를 예시한다. 정제 코어 두께와 약물 방출 특성 간의 이러한 관계의 확인은, 유리하게는 용이하게 측정 가능하고 제어 가능한 파라미터 - 정제 두께에 의해 약물 방출 특성의 제어를 제공한다.
실시예 7: 생물학적 동등성
생물학적 동등성 연구를 행하였으며, 이는 본 개시내용에 따른 제형을 갖는 필름-코팅된 정제와 과립내 활택제를 함유하지 않는 피르페리돈 제형인 상업적으로 입수 가능한 캡슐 제형(ESBRIET® 캡슐로서 판매) 간의 생물학적 동등성을 입증하고 있다.
Figure pct00006
필름-코팅된 정제는, AUC0-∞, AUC0-24 및 Cmax를 기준으로, 절식된 상태에서의 캡슐과 비교해서 90% 신뢰구간(80.00% 내지 125.00%)의 생물학적 동등성 기준을 충족시켰다. 필름 코팅된 정제는, AUC0-∞ 및 AUC0-24에 관하여 식후 상태에서의 캡슐과 비교한 경우 생물학적 동등성 기준을 충족시켰지만, Cmax에 대해서는, 90% 신뢰구간의 상한이 125.00%의 한계의 다소 바깥쪽에 있었다.
종합하면, 생물학적 동등성 결과는 캡슐로부터 필름-코팅된 정제로의 제형의 변화에 의해 변경되지 않을 것으로 예상되는 것을 나타낸다.
Figure pct00007
Figure pct00008
2가지 더 낮은 용량 정제(267㎎ 및 534㎎)의 생물학적 동등성은 생물학적 동등성 연구에서 시험된 801㎎ 정제에 대한 비교 용해에 의해서 확인되었다. 이들 3가지 강도의 비교 용해 프로파일은 계면활성제가 없는 3가지 상이한 매질, 즉, 0.1N HCl, 아세트산염 완충액 pH 4.5, 인산염 완충액 pH 6.8에서뿐만 아니라 제안된 상업적 용해 매질(물)에서 제공된다. 프로파일은 50 rpm에서 작동되는 패들 장치(장치 II)에서 보고되었다. 12가지 샘플이 37℃에서 위에서 기재된 900㎖의 용해 매질에서 측정되었다.
도 9는 생물학적 동등성 연구에 사용된 경질 캡슐(267㎎)의 용해 프로파일을 예시한다.
도 10 내지 도 13은 각각 4가지 상이한 매질: HCl 0.1N; 아세트산염 완충액 pH 4.5; 인산염 완충액 pH 6.8; 및 물에 대한 비교 용해 프로파일을 예시한다.
모든 시험된 매질 내 시험된 모든 강도(801㎎, 534㎎ 및 267㎎)에 대해서, 필름-코팅된 정제는 15분에 적어도 85%의 평균 용해를 지니는 것으로 판명되었다. 이것으로부터, 보다 낮은 용량의 정제는 또한 캡슐과 생물학적 등가물인 것으로 결론지어졌다.
실시예 8: 용해 시험
실시예 6에 개시된 바와 같으 제형을 갖는 본 개시내용에 따른 필름 코팅된 정제의 시험관내 성능이 유럽약전/미국약전 장치 II, 회전 패들, 또는 유럽약전/미국약전 장치 I, 회전 바스켓, 및 37℃에서 기재된 매질 1000㎖를 이용해서 이하에 표시된 조건의 매트릭스에 따라서 평가되었다.
Figure pct00009
분취액을 프로파일의 상승부와 안정상을 반영하는 데이터의 생성을 확실하게 하기 위하여 5분 간격에서 샘플링하였다. 시간에 대한 [평균 용해%] 플롯은 시험된 투약량 및 매질의 각각에 대해서 생성하였다. 최소값/최대값은 오차막대로 반영된다. 도 14 내지 도 16은 각각 267㎎, 534㎎ 및 801㎎의 투약량에 대해서 증류수 중 시간 경과에 따른 평균 용해%를 예시한다. 도 17 내지 도 19는 각각 267㎎, 534㎎ 및 801㎎ 투약량에 대해서 HCl, 아세트산염 및 인산염 중 시간 경과에 따른 평균 용해%를 예시한다.
회전 바스켓(유럽약전/미국약전 장치 I)을 사용하는 75 rpm 또는 패들(유럽약전/미국약전 장치 II)을 사용하는 50/75 rpm의 교반에 의한 증류수 중의 용해는 신속한 용해 프로파일(15분 후 85% 초과)을 초래하고, 이것은 801㎎에 대해서 최대 15 내지 20분에 안정기에 도달함으로써 최대 15분의 시험 시작과 다른 강도에 대해서 보다 신속한 시험 간의 상승 프로파일을 나타낸다. 모든 작업 조건 하에, 1% 내지 3% 정도의 표준 편차가 15분 후에 관찰될 수 있다. 통상의 미국약전 완충액(HCl 0.1N; 50mM 아세트산염 pH 4.5 및 50mM 인산염 pH 6.8) 중의 용해는 50 rpm에서 회전 패들에 의해 물을 이용해서 관찰된 것과 유사하게 신속한 용해 프로파일을 나타낸다.
실시예 9: 정제 특성에 대한 약물 물질 입자 크기의 효과
본 개시내용의 제형의 약물 물질 입자 크기는 제형으로부터 형성된 정제의 용해에 영향을 미치지 않는 것으로 판명되었으며, 이때 정제는 동일한 고형 분율을 가졌다. 상이한 공급원으로부터의 약물 물질을 갖는 제형이 평가되었다. 이하의 정제는 시험된 공급원의 입자 크기 분포 정보를 제공한다.
Figure pct00010
용해 시험 동안, 10분 후에 안정기에 도달하였고, 두 배취는 공정 파라미터의 시험된 범위에 걸쳐서 신속한 용해를 반영하였다. 모든 시험된 정제는 801㎎ 강도였다. 10 KN, 20 KN 및 21 KN의 주된 압축력이 시험되었다. 입자 크기 분포 차이는 이하의 표에 예시된 바와 같이 얻어진 정제의 경도차를 초래하였다.
Figure pct00011
도 20에 도시된 바와 같이, 경도의 이러한 차이에도 불구하고, 데이터는, 용해가 약물 물질 입자 크기 분포의 변화에 민감하지 않다는 것을 입증한다. 또한, 유사한 두께값(7.5 내지 7.7㎜ 대 7.0 내지 7.1㎜)으로 압축된 정제는 유의한 경도차를 갖지만 더욱 견줄만한 용해 약물 방출 프로파일을 나타내는 정제를 초래한다.
실시예 10: 용해에 대한 압축력의 효과
압축력은 초기 단계의 용해에서, 일반적으로 15분 미만 후의 용해 프로파일에 영향을 미칠 수 있다. 3가지 투약 강도(801㎎, 534㎎ 및 267㎎)의 용해에 대한 압축력의 영향은 5 KN 내지 25 KN의 범위에 걸쳐서 연구되었다. 용해 프로파일은 압축력에 의해 영향받을 수 있고, 일반적으로 초기 용해 단계(대략 0 내지 15분 사이) 동안 프로파일의 형상에 변화를 나타낼 수 있다. 도 21 및 도 22는, 각각 압축력의 변화에 기인될 수 있는 534㎎ 정제 및 267㎎ 정제의 초기 단계 용해 프로파일의 변화를 나탄내다.
실시예 11: 유동층 과립화 공정 파라미터
각각 8가지의 관심대상 유동층 과립화 건조 설정치 중 하나를 갖는 8가지 배취를 제조하고 최종 블렌드로 가공처리하였다. 각 최종 블렌드는 2개의 배취로 나누었으며, 각각은 상이한 경도 설정치(120N 및 200N)로 정제로 압축되었다.
Figure pct00012
상이한 재료 속성의 과립, 최종 블렌드, 및 정제 코어는, 적용 가능한 경우에는 언제든지 특정된 허용 가능한 범위로 반응으로서 측정되었다. 건조 말기의 생성물 온도 및 과립의 건조 감량은, 두 반응 간에 상관관계가 있는지의 여부를 확인하기 위하여 반응으로서 측정되었다. (미세 분말의 양을 결정하기 위한) 최종 블렌드의 체질(sieve) 분석, 벌크 밀도 및 유동 기능 계수는 과립의 유동 거동을 나타내는 반응으로서 측정되었다. 미리 규정된 경도값의 정제가 제조된 경우, 주된 압축력 및 정제 두께가 반응으로서 측정되었다. UDU의 질량 변동에 의한) 정제 코어 속성, 15분 용해 및 붕해 시간이 또한 120N 및 200N의 얻어지는 정제 코어에 대해서 반응으로서 연구되었다.
모든 배취는 단일 약물 물질 공급원을 이용해서 제조되고 동일한 툴(20.0 x 9.3㎜)을 이용해서 801㎎ 강도 정제로 압축되었다.
표 12는 얻어지는 과립의 재료 속성에 대한 효과의 요약을 나타낸다.
Figure pct00013
표 13은 정제 코어의 재료 속성에 대한 효과의 요약을 나타낸다.
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
이상의 내용은 본 발명을 설명하고 예시하고 있지만, 이하의 청구범위에 의해 한정된 발명을 제한하려는 것은 아니다. 본 명세서에 개시되고 청구된 모든 제형 및 방법은 본 개시내용에 비추어 과도한 실험 없이 제조되고 실행될 수 있다. 본 발명의 재료 및 방법이 특정 실시형태의 관점에서 설명되었지만, 본 발명의 개념, 정신 및 범위로부터 벗어나는 일 없이, 재료 및/또는 방법에, 그리고 본 명세서에 기재된 방법의 단계 또는 단계의 순서에 변형이 적용될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.
본 명세서에서 인용된 모든 특허, 간행물 및 참고 문헌은 본 명세서에 참고로 전체적으로 원용된다. 본 개시내용과 특허, 간행물 및 참고 문헌이 상충할 경우, 본 개시내용이 통제해야 한다.
본 출원 전체에 걸쳐서, 용어 "약"은 값이 그 값을 결정하기 위하여 이용되고 있는 장치 또는 방법에 대한 오차의 표준 편차를 포함하는 것임을 나타내기 위해 사용된다.

Claims (102)

  1. 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 과립화 제형(granulate formulation)으로서, 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈 및 활택제(glidant)를 포함하는 과립(granule)을 포함하는, 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 과립은 상기 제형의 총 중량을 기준으로 적어도 약 1중량%의 양의 상기 활택제를 포함하는, 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 과립은 상기 제형의 총 중량을 기준으로 적어도 약 2 중량%의 양의 상기 활택제를 포함하는, 제형.
  4. 제2항에 있어서, 상기 과립은 상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 양의 상기 활택제를 포함하는, 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립화 제형은 상기 제형의 총 중량을 기준으로 0 중량%% 내지 약 5 중량%의 양의 활택제를 과립외 성분(extragranular component)으로서 포함하는, 제형.
  6. 제5항에 있어서, 상기 과립화 제형은 상기 활택제를 과립외 성분으로서 포함하고, 그리고 상기 활택제는 상기 제형의 총 중량을 기준으로 최대 약 5 중량%의 양으로 존재하는, 제형.
  7. 제6항에 있어서, 상기 과립화 제형은 상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 과립외 활택제를 포함하는, 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활택제는 실리카, 규화 셀룰로스, 스테아르산나트륨, 마그네슘 알루미늄 규산염, 발열성 실리카, 수화된 나트륨 실리오알루미네이트, 셀룰로스, 인산칼슘, 라우릴황산나트륨, 전호화 전분, 활석, 및 이들의 물리적 또는 공동 가공처리된(coprocessed) 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈은 상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 60 중량% 내지 약 95 중량%의 양으로 존재하는, 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈은 100㎎ 내지 1100㎎의 양으로 존재하는, 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립화 제형은 붕해제, 결합제, 충전제 및 윤활제로부터 선택된 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 제형.
  12. 제11항에 있어서, 상기 과립은 붕해제, 결합제 및 충전제 중 1종 이상을 포함하는, 제형.
  13. 제11항에 있어서, 상기 제형은 상기 붕해제를 과립외 성분으로서 포함하는, 제형.
  14. 제11항 또는 제14항에 있어서, 상기 붕해제는 상기 제형의 총 중량을 기준으로 0 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는, 제형.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제는 한천(agar-agar), 알긴, 탄산칼슘, 카복스메틸셀룰로스 및 이의 염, 셀룰로스, 점토, 옥수수 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 검, 메틸 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨(polacrilin potassium), 알긴산나트륨, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜산염, 전분, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합제는 상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는, 제형.
  17. 제15항에 있어서, 상기 결합제는 상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 2 중량% 내지 약 5 중량%의 양으로 존재하는, 제형.
  18. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합제는 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 카보머, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 코포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 에틸렌 글리콜 및 비닐 글리콜 그라프트된 공중합체, 아이소말트, 폴록사머, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 충전제는 상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 2 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는, 제형.
  20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 충전제는 탄산칼슘, 인산칼슘, 제2인산칼슘, 규산칼슘, 제3황산칼슘, 칼슘 카복시메틸셀룰로스 및 이의 염, 셀룰로스, 덱스트린 유도체, 덱스트린, 덱스트로스, 프럭토스, 아이소말트, 카올린, 락티톨, 락토스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말티톨, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 솔비톨, 전분, 수크로스, 슈가(sugar), 자일리톨, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.
  21. 제11항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제는 상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.05 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재하는, 제형.
  22. 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제는 한천(agar), 스테아르산칼슘, 올레산에틸, 라우르산에틸, 글리세린, 베헨산 글리세릴, 팔미토스테아르산 글리세릴, 수소화 식물성 오일, 산화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 폴록사머, 글리콜, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아르산나트륨, 솔비톨, 스테아르산, 활석, 스테아르산아연, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.
  23. 제11항에 있어서, 상기 충전제는 미세결정성 셀룰로스이고, 상기 활택제는 실리카이며, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈이고, 상기 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이며, 그리고 상기 윤활제는 스테아르산마그네슘인, 제형.
  24. 제11항에 있어서, 상기 충전제는 락토스이고, 상기 활택제는 마그네슘 알루미늄 규산염이며, 상기 결합제는 하이드록시프로필셀룰로스이고, 상기 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이며, 그리고 상기 윤활제는 스테아르산마그네슘인, 제형.
  25. 제11항에 있어서, 상기 충전제는 락토스이고, 상기 활택제는 발열성 실리카이며, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈이고, 그리고 상기 윤활제는 스테아르산나트륨인, 제형.
  26. 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 과립은,
    상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 3 중량%의 양의 상기 활택제,
    상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 결합제, 및
    약 2 중량% 내지 약 30 중량%의 양의 충전제제를 포함하고, 그리고
    상기 제형은,
    상기 제형의 총 중량을 기준으로 0 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 붕해제,
    상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.05 중량% 내지 약 2 중량%의 양의 윤활제 및
    상기 제형의 총 중량을 기준으로 0 중량% 내지 약 5 중량%의 양의 활택제
    중 1종 이상을 과립외 성분으로서 포함하는, 제형.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 과립은,
    상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 2.5 중량%의 양의 상기 활택제,
    상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 3 중량% 내지 약 5 중량%의 양의 결합제, 및
    약 3 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 충전제를 포함하고, 그리고
    상기 제형은,
    상기 제형의 총 중량을 기준으로 1 중량% 내지 약 3 중량%의 양의 붕해제,
    상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 0.8 중량%의 양의 윤활제 및
    상기 제형의 총 중량을 기준으로 0.2 중량% 내지 약 0.6 중량%의 양의 활택제
    중 1종 이상을 과립외 성분으로서 포함하는, 제형.
  28. 제11항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제 및 상기 윤활제 중 한쪽 또는 양쪽은 과립외 성분인, 제형.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립은 충전제 및 결합제를 더 포함하는, 제형.
  30. 제29항에 있어서, 상기 과립은 붕해제를 더 포함하는, 제형.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립은 적어도 약 4의 상기 제형의 유동 기능 계수(flow function coefficient)를 제공하는 유효량의 활택제를 포함하는, 제형.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 5 내지 20의 유동 기능 계수를 갖는, 제형.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 습식 과립인, 제형.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 건조 감량으로 측정 시 약 3% 미만의 함수율(moisture content)을 갖는, 제형.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형은 건조 감량으로 측정 시 0% 내지 약 2.9%의 함수율을 갖는, 제형.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 제형을 포함하는 단위 용량(unit dose).
  37. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 제형을 포함하는 정제(tablet).
  38. 제37항에 있어서, 상기 정제는 약 80% 내지 약 95%의 고형 분율을 갖는, 정제.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 정제는 약 2㎜ 내지 약 10㎜의 두께를 갖는, 정제.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 약 801㎎의 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 포함하고 그리고 상기 정제는 약 5㎜ 내지 약 10㎜의 두께를 갖는, 정제.
  41. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 약 534㎎의 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 포함하고 그리고 상기 정제는 약 3㎜ 내지 약 8㎜의 두께를 갖는, 정제.
  42. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제는 약 267㎎의 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 포함하고 그리고 상기 정제는 약 2㎜ 내지 약 8㎜의 두께를 갖는, 정제.
  43. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 코팅(film coating)을 더 포함하는, 정제.
  44. 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 약 200㎎ 내지 약 1100㎎의 양의 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 포함하는, 정제.
  45. 제45항에 있어서, 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈은 200㎎, 267㎎, 534㎎, 600㎎ 또는 801㎎의 양인, 정제.
  46. 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 과립화 제형의 제조 방법으로서,
    유동층 과립화기(fluid bed granulator)에서 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈과 과립내 부형제(intragranular excipient)를 혼합하여 과립을 형성시키는 단계로서, 상기 과립내 부형제는 활택제를 포함하는, 상기 과립을 형성시키는 단계; 및
    임의로, 상기 과립에 1종 이상의 과립외 부형제를 첨가하는 단계를 포함하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 과립을 건조시키는 단계를 더 포함하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 과립은 유동상 건조기 상에서 건조되는, 과립화 제형의 제조 방법.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 과립은 건조 감량으로 측정 시 3% 미만의 함수율로 건조되는, 과립화 제형의 제조 방법.
  50. 제46항에 있어서, 상기 과립은 건조 감량으로 측정 시 약 0.5% 내지 약 2.9%의 함수율로 건조되는, 과립화 제형의 제조 방법.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립내 부형제는 충전제를 더 포함하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 충전제는 상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 2 중량% 내지 약 30 중량%의 양으로 존재하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  53. 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 충전제는 탄산칼슘, 인산칼슘, 제2인산칼슘, 규산칼슘, 제3황산칼슘, 칼슘 카복시메틸셀룰로스 및 이의 염, 셀룰로스, 덱스트린 유도체, 덱스트린, 덱스트로스, 프럭토스, 아이소말트, 카올린, 락티톨, 락토스, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말티톨, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 솔비톨, 전분, 수크로스, 슈가, 자일리톨, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 과립화 제형의 제조 방법.
  54. 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립내 부형제는 결합제를 더 포함하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 결합제는 수용액, 수성 현탁액, 알코올성 용액, 알코올성 현탁액, 또는 수성-알코올성 혼합물 상태이고, 그리고 상기 과립을 습식 과립으로서 형성시키도록 적용되는, 과립화 제형의 제조 방법.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 결합제는 상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합제는 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 탄산칼슘, 인산이칼슘, 카보머, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 코포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 에틸렌 글리콜 및 비닐 글리콜 그라프트된 공중합체, 아이소말트, 폴록사머, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 과립화 제형의 제조 방법.
  58. 제46항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립외 부형제는 붕해제, 윤활제 및 활택제 중 1종 이상을 포함하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  59. 제46항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립내 부형제는 결합제, 충전제 및 붕해제 중 1종 이상을 포함하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서, 상기 윤활제는 상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.05 중량% 내지 약 2 중량%의 양으로 존재하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  61. 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 윤활제는 한천, 스테아르산칼슘, 올레산에틸, 라우르산에틸, 글리세린, 베헨산 글리세릴, 팔미토스테아르산 글리세릴, 수소화 식물성 오일, 산화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 폴록사머, 글리콜, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아르산나트륨, 솔비톨, 스테아르산, 활석, 스테아르산아연, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 과립화 제형의 제조 방법.
  62. 제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제는 상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  63. 제46항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 과립외 부형제는 상기 제형의 총 중량을 기준으로 0 중량% 내지 약 10 중량%의 양의 붕해제를 포함하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  64. 제58항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제는 한천, 알긴, 탄산칼슘, 카복스메틸셀룰로스 및 이의 염, 셀룰로스, 점토, 옥수수 전분, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 검, 메틸 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 알긴산나트륨, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜산염, 전분, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 과립화 제형의 제조 방법.
  65. 제46항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립외 부형제는 상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 0 중량% 내지 약 5 중량%의 양의 활택제를 포함하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  66. 제58항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립외 활택제는 상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%의 양인, 과립화 제형의 제조 방법.
  67. 제46항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활택제 실리카, 규화 셀룰로스, 스테아르산나트륨, 마그네슘 알루미늄 규산염, 발열성 실리카, 수화된 나트륨 실리오알루미네이트, 셀룰로스, 인산칼슘, 라우릴황산나트륨, 전호화 전분, 활석, 및 이들의 물리적 또는 공동 가공처리된 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 과립화 제형의 제조 방법.
  68. 제46항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립은 상기 제형의 총 중량을 기준으로 적어도 약 1중량%의 양의 상기 활택제를 포함하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 과립은 상기 제형의 총 중량을 기준으로 적어도 약 2 중량%의 양의 상기 활택제를 포함하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  70. 제69항에 있어서, 상기 과립은 상기 제형의 총 중량을 기준으로 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 양의 상기 활택제를 포함하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  71. 제46항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립화 제형에 압축 압력을 인가하여 정제를 형성시키는 단계를 더 포함하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  72. 제71항에 있어서, 상기 압축 압력은 약 50㎫ 내지 약 500㎫의 범위인, 과립화 제형의 제조 방법.
  73. 제71항 또는 제72항에 있어서, 상기 정제를 필름 코팅하는 단계를 더 포함하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  74. 제46항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈과 상기 과립내 부형제를 예비 혼합하는 단계를 더 포함하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  75. 제46항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈과 과립내 부형제를 혼합하기 전에 또는 혼합하는 동안에 가열하는 단계를 더 포함하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  76. 제46항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈 및 과립내 부형제 중 한쪽 또는 양쪽을 혼합하기 전에 선별(screening)하는 단계를 더 포함하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  77. 제46항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립외 부형제를, 상기 과립과 혼합하기 전에, 선별하는 단계를 더 포함하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  78. 제46항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립외 부형제를, 상기 과립과 혼합하기 전에, 예비 혼합하는 단계를 더 포함하는, 과립화 제형의 제조 방법.
  79. 제46항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립외 부형제는 적어도 2종의 부형제를 포함하고 그리고 상기 적어도 2종의 부형제는 상기 과립에 연속해서 첨가되는, 과립화 제형의 제조 방법.
  80. 제46항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립외 부형제는 단일 단계에서 상기 과립에 첨가되는, 과립화 제형의 제조 방법.
  81. 정제의 제조 방법으로서,
    제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 과립화 제형을 미리 결정된 정제 두께로 압축시키는 단계를 포함하는, 정제의 제조 방법.
  82. 정제의 제조 방법으로서,
    5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 과립화 제형을 미리 결정된 정제 두께로 압착시키는 단계를 포함하는, 정제의 제조 방법.
  83. 제81항 또는 제82항에 있어서, 상기 미리 결정된 정제 두께는 약 2㎜ 내지 약 10㎜인, 정제의 제조 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 과립화 제형은 약 801㎎의 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 포함하고 그리고 상기 미리 결정된 정제 두께는 약 5㎜ 내지 약 10㎜인, 정제의 제조 방법.
  85. 제83항에 있어서, 상기 과립화 제형은 약 534㎎의 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 포함하고 그리고 상기 미리 결정된 정제 두께는 약 3㎜ 내지 약 8㎜인, 정제의 제조 방법.
  86. 제83항에 있어서, 상기 과립화 제형은 약 267㎎의 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 포함하고 그리고 상기 미리 결정된 정제 두께는 약 2㎜ 내지 약 8㎜인, 정제의 제조 방법.
  87. 피르페리돈 요법의 투여를 필요로 하는 환자에게 피르페리돈 요법을 투여하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 과립화 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 피르페리돈 요법을 투여하는 방법.
  88. 제87항에 있어서, 상기 환자는 특발성 폐 섬유증, 폐 섬유증, 폐쇄세기관지염, 만성 폐 이식 거부반응(chronic lung transplant rejection), 피부경화증, 원발성 국소 분절 사구체경화증(1차 focal segmental glomerulosclerosis: FSGC) 또는 막증식성 사구체신염(membranoproliferative glomerulonephritis: MPGN), 특발성 간질성 폐렴, 전신 경화증에서의 간질성 폐 질환, 폐의 섬유증 병태, 자가면역성 폐 질환, 양성 전립선 비대증, 관상동맥 또는 심근 경색증, 심방세동, 뇌경색증, 심근 섬유증, 근골격 섬유증, 수술후 유착, 간경변증, 신장 섬유증 질환, 섬유증성 맥관병, 피부경화증, 헤르만스키-푸들라크 증후군(Hermansky-Pudlak syndrome), 신경섬유종증, 알츠하이머병, 당뇨병성 망막병증, 또는 피부 병변, HIV와 연관된 림프절 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease: COPD), 염증성 폐 섬유증, 류마티스성 관절염; 류마티스성 관절염-연관 간질성 폐 질환; 류마티스성 척추염; 골관절염; 통풍, 기타 관절염 병태; 패혈증; 패혈성 쇼크; 내독소 쇼크; 그람-음성 패혈증; 독성 쇼크 증후군; 근막 통증 증후군(myofacial pain syndrome: MPS); 시겔라증(Shigellosis); 천식; 성인 호흡 곤란 증후군; 염증성 장 질환; 크론병; 건선; 습진; 궤양성 결장염; 사구체 신염; 피부경화증; 만성 갑상선염; 그레이브스병(Grave's disease); 오르몬드병(Ormond's disease); 자가면역성 위염; 중증 근무력증; 자가면역성 용혈성 빈혈; 자가면역성 호중구감소증; 혈소판감소증; 췌장 섬유증; 간 섬유증을 포함하는 만성 활성 간염; 급성 또는 만성 신장 질환; 신장 섬유증; 당뇨병성 신병증; 과민성 대장 증후군; 파이레시스(pyresis); 재협착증; 뇌 말라리아; 뇌졸중 또는 허혈손상; 신경 외상; 알츠하이머병; 헌팅톤병; 파킨슨병; 급성 또는 만성 통증; 알레르기성 비염 또는 알레르기성 결막염을 포함하는 알레르기; 심장 비대증, 만성 심부전; 급성 관상동맥 증후군; 악액질; 말라리아; 한센병; 리슈마니아증; 라임병; 라이터 증후군; 급성 윤활막염; 근육 변성, 윤활낭염; 건염; 건막염; 탈출된, 파열된 또는 돌출된 추간판 증후군; 골화석증; 혈전증; 규폐증; 폐육종증; 골 재흡수 질환, 예컨대, 골다공증 또는 다발성 골수종-관련 골 장애; 전이성 유방 암종, 결장직장 암종, 악성 흑색종, 위암, 또는 비소세포 폐암을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌 암; 이식편-대-숙주 반응; 또는 자가면역 질환, 예컨대, 다발성 경화증, 루푸스 또는 섬유근육통; AIDS 또는 기타 바이러스 질환, 예컨대, 대상포진, 단순포진 I 또는 II, 인플루엔자 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군(Severe Acute Respiratory Syndrome: SARS) 또는 거대세포바이러스; 또는 진성 당뇨병, 증식성 장애(양성 또는 악성 비대증을 둘 다 포함), 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 카스피 육종, 전이성 흑색종, 다발성 골수종, 전이성 유방 암종을 포함하는 유방암; 결장직장. 암종; 악성 흑색종; 위암; 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC); 골 전이; 신경근육 통증, 두통, 암 통증, 치통, 또는 관절염 통증을 포함하는 통증 장애; 고형 종양 혈관형성, 안구 신혈관화(ocular neovascularization), 또는 영아 혈관종을 포함하는 혈관형성 장애; 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 합성효소-2와 연관된 병태(부종, 열, 무통증 또는 통증을 포함)를 포함하는, 사이클로옥시게나제 또는 리폭시게나제 신호전달 경로와 연관된 병태; 장기 저산소증; 트롬빈-유도 혈소판 응집; 또는 원충성 질환으로부터 선택된 질환을 앓고 있는, 피르페리돈 요법을 투여하는 방법.
  89. 섬유증 병태를 치료하거나 사이토카인의 작용을 저해하는 방법으로서, 상기 섬유증 병태를 앓고 있거나 또는 상기 사이토카인에 의해 매개된 장애를 앓고 있는 환자에게 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 과립화 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증 병태를 치료하거나 사이토카인의 작용을 저해하는 방법.
  90. 제89항에 있어서, 상기 섬유증 병태는 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 켈로이드, 피부 섬유증, 관상 재협착증, 수술후 유착, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 섬유증 병태를 치료하거나 사이토카인의 작용을 저해하는 방법.
  91. 제90항에 있어서, 상기 폐 섬유증은 특발성 폐 섬유증 및 헤르만스키-푸들라크 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 섬유증 병태를 치료하거나 사이토카인의 작용을 저해하는 방법.
  92. 제89항에 있어서, 상기 사이토카인은 TNF-α, TGF-β1, bFGF, PDGF 및 EGF로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는, 섬유증 병태를 치료하거나 사이토카인의 작용을 저해하는 방법.
  93. 제92항에 있어서, 상기 장애는 다발성 경화증, 관절염, 천식, 만성 비염 및 부종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 섬유증 병태를 치료하거나 사이토카인의 작용을 저해하는 방법.
  94. 제87항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 단위 용량의 상기 과립화 제형을 환자에게 1일 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증 병태를 치료하거나 사이토카인의 작용을 저해하는 방법.
  95. 제87항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 총 섭취량이 1일 적어도 1200㎎인, 섬유증 병태를 치료하거나 사이토카인의 작용을 저해하는 방법.
  96. 제87항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립화 제형은 정제로서 제공되는, 섬유증 병태를 치료하거나 사이토카인의 작용을 저해하는 방법.
  97. 제96항에 있어서, 1개 이상의 정제를 1일 1회 이상 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증 병태를 치료하거나 사이토카인의 작용을 저해하는 방법.
  98. 제97항에 있어서, 상기 정제는 267㎎, 534㎎ 또는 801㎎의 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 포함하는, 섬유증 병태를 치료하거나 사이토카인의 작용을 저해하는 방법.
  99. 제87항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈의 총 섭취량이 1일당 약 800㎎ 내지 1일당 약 2405㎎인, 섬유증 병태를 치료하거나 사이토카인의 작용을 저해하는 방법.
  100. 제99항에 있어서, 267㎎의 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 1일당 3회 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증 병태를 치료하거나 사이토카인의 작용을 저해하는 방법.
  101. 제99항에 있어서, 534㎎의 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 1일당 3회 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증 병태를 치료하거나 사이토카인의 작용을 저해하는 방법.
  102. 제99항에 있어서, 801㎎의 상기 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 1일당 3회 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증 병태를 치료하거나 사이토카인의 작용을 저해하는 방법.
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