KR20110026481A - 아릴 ｇｐｒ１１９ 작동약 및 이의 용도 - Google Patents

Abstract

아릴 GPR119 작동약이 제공된다. 이들 화합물은 II형 당뇨병을 비롯한 당뇨 질환, 그리고 불량한 혈당 조절 (glycemic control)과 연관된 다른 질환의 치료에 유용하다.

Description

아릴 ＧＰＲ１１９ 작동약 및 이의 용도{ARYL GPR119 AGONISTS AND USES THEREOF}

본 발명은 아릴 GPR119 작동약에 관계한다.

본 발명의 배경기술

당뇨병 (diabetes mellitus)은 2가지 임상적 증후군 (clinical syndrome), I과 II형 당뇨병으로 구분될 수 있다. I형 당뇨병, 또는 인슐린-의존성 당뇨병은 인슐린을 생산하는 랑게르한스 (Langerhans)의 췌장 도세포 (이후, "췌장 도세포 (pancreatic islet cell)" 또는 "도세포 (islet cell)"로 지칭됨) 내에서 베타 세포의 광범위한 상실로 특징되는 만성 자가면역 질환이다. 이들 세포는 점진적으로 파괴되기 때문에, 분비된 인슐린의 양이 감소하고, 궁극적으로 분비된 양이 정상적인 혈당농도 (euglycemia)에 요구되는 수준 (정상적인 혈당 수준) 미만으로 하락할 때 고혈당 (혈액 내에서 비정상적으로 높은 수준의 글루코오스)에 이르게 된다. 이러한 면역 반응 (immune response)에 대한 정확한 원인이 알려져 있진 않지만, I형 당뇨병 환자는 췌장 베타 세포 (이후, "베타 세포")에 대한 높은 수준의 항체를 보유한다. 하지만, 이들 항체를 높은 수준으로 보유하는 모든 환자에서 I형 당뇨병이 발병하는 것은 아니다.

II형 당뇨병, 또는 비-인슐린-의존성 당뇨병은 근육, 지방과 간 세포가 인슐린에 정상적으로 반응하지 못할 때 발병한다. 이러한 반응 실패 (인슐린 내성 (insulin tolerance)으로 지칭됨)는 이들 세포에서 인슐린 수용체의 감소된 숫자, 또는 이들 세포 내에 신호전달 경로의 기능장애, 또는 둘 모두에 기인할 수 있다. 베타 세포는 초기에, 그들의 인슐린 산출을 증가시킴으로써 이러한 인슐린 내성을 보충한다. 시간이 흐름에 따라, 이들 세포는 정상적인 글루코오스 수준을 유지할 만큼 충분한 인슐린을 생산할 수 없게 되고, 이는 II형 당뇨병으로의 진행을 지시한다 (Kahn SE, Am. J. Med. (2000) 108 Suppl 6a, 2S-8S).

II형 당뇨병을 특징짓는 공복 고혈당 (fasting hyperglycemia)은 인슐린 내성과 베타 세포 기능장애의 통합된 병소의 결과로서 발생한다. 이들 베타 세포는 2가지 요소에서 결함을 갖는다: 첫 번째 요소, 기저 인슐린 방출의 상승 (낮은, 비-촉진성 글루코오스 농도의 존재에서 발생)은 비만 인슐린-내성 당뇨병 전단계 (pre-diabetic stage) 뿐만 아니라 II형 당뇨병에서 관찰된다. 두 번째 요소는 고혈당 공격 (hyperglycemic challenge)에 응하여 이미 상승된 기저 산출 (basal output)을 초과하여 인슐린 방출을 증가시키지 못한다는 것이다. 이러한 병소는 당뇨병 전단계에서 부재하고 정상-혈당 (normo-glycemic) 인슐린-내성 상태에서 확실한 당뇨병으로의 이행을 정의하는 것으로 보인다. 현재, 당뇨병에 대한 치료제는 존재하지 않는다. 당뇨병에 대한 전통적인 치료는 매우 제한적이고, 그리고 합병증을 최소화 또는 지연시키기 위해 혈당 수준을 제어하는 시도에 집중되고 있다. 현재의 치료제는 인슐린 내성 (메트포르민 (metformin), 티아졸리딘디온 (thiazolidinedione, "TZD")), 또는 베타 세포로부터 인슐린 방출 (설포닐우레아 (sulphonylurea), 엑세나티드 (exenatide))을 표적으로 한다. 설포닐우레아, 그리고 베타 세포를 감극 (depolarization)함으로써 기능하는 다른 화합물은 저혈당 (hypoglycemia)의 부작용을 유발하는데, 그 이유는 이들이 순환 글루코오스 수준과 독립적으로 인슐린 분비를 유발하기 때문이다. 한 가지 승인된 약물, Byetta® (exenatide)은 높은 글루코오스의 존재에서만 인슐린 분비를 자극하지만 경구 투여가 불가능하고 주사되어야만 한다. Januvia^TM (시타글립틴 (sitagliptin))은 인슐린 분비를 증가시키고, 글루카곤 분비를 감소시키고, 다른 아직 충분히 특징되지 못한 효과를 나타낼 수 있는 인크레틴 호르몬의 혈액 수준을 증가시키는 최근에 승인된 다른 약물이다. 하지만, Januvia^TM 및 기타 디펩티딜 펩티다아제 IV (DPP4) 저해물질은 다른 호르몬과 펩티드의 조직 수준에도 영향을 줄 수 있고, 그리고 이러한 광범위한 효과의 장기적인 결과는 충분히 조사되지 않았다. 글루코오스 의존성 방식으로 인슐린 분비를 자극하는 경구 약물에 대한 충족되지 못한 요구가 존재한다.

진행성 인슐린 내성 및 인슐린 분비 췌장 베타 세포의 상실은 II형 당뇨병의 주요 특징이다. 정상적으로, 근육과 지방의 인슐린 감수성에서 쇠퇴는 베타 세포로부터 인슐린 분비에서 증가에 의해 보충된다. 하지만, 베타 세포 기능과 집단의 상실은 인슐린 부족과 당뇨병을 유발한다 (Kahn BB, Cell 92:593-596, 1998; Cavaghan MK, et al., J. Clin. Invest. 106:329-333, 2000; Saltiel AR, Cell 104:517-529, 2001; Prentki M and Nolan CJ, J. Clin. Invest. 116:1802-1812 (2006); Kahn SE, J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:4047-4058, 2001). 고혈당은 베타 세포 기능에서 쇠퇴를 더욱 가속화시킨다 (UKPDS Group, J.A.M.A. 281:2005-2012, 1999; Levy J, et al., Diabetes Med. 15:290-296, 1998; Zhou YP, et al., J. Biol. Chem. 278:51316-23, 2003). 대립형질 변이 (allelic variation)가 II형 당뇨병의 증가된 위험과 연관되는 여러 유전자가 베타 세포에서 선별적으로 발현된다 (Bell GI and Polonsky KS, Nature 414:788-791 (2001); Saxena R, et al., Science (2007) Apr 26; [인쇄에 앞서 전자출판]; Valgerdur Steinthorsdottir, et al., Nature Genetics (2007) Apr 26; [인쇄에 앞서 전자출판]).

췌장 도세포의 베타 세포로부터 인슐린 분비는 혈당의 증가된 수준에 의해 유도된다. 글루코오스는 주로, 베타 세포와 간 선별적 수송체 GLUT2에 의해 베타 세포 내로 흡수된다 (Thorens B, Mol. Membr. Biol. 2001 Oct-Dec;18(4):265-73). 일단 세포 내에서, 글루코오스는 글루코키나아제 (glucokinase)에 의해 인산화되는데, 글루코키나아제는 글루코오스 물질대사에 대한 비가역적 속도 제한 단계 (rate limiting step)를 촉매하기 때문에, 베타 세포 내에서 일차적인 글루코오스 센서이다 (Matschinsky FM, Curr. Diab. Rep. 2005 Jun;5(3):171-6). 글루코키나아제에 의한 글루코오스-6-인산염 생산의 속도는 베타 세포 주변에 글루코오스의 농도에 의존하고, 이런 이유로 상기 효소는 혈액 내에서 글루코오스의 수준 및 상기 세포에 의한 글루코오스 산화의 전반적인 속도 사이에 직접적인 상관관계를 가능하게 한다. 글루코키나아제에서 돌연변이는 인간에서 글루코오스 의존성 인슐린 분비에서 비정상을 유발하고, 이러한 헥소키나아제 (hexokinase) 계통 구성원이 글루코오스에 대한 도세포 반응에서 핵심적인 역할을 수행한다는 추가적인 증거를 제공한다 (Gloyn AL, et al., J. Biol. Chem. 2005 Apr 8;280(14):14105-13. Epub 2005 Jan 25). 글루코키나아제의 소형 분자 활성인자는 인슐린 분비를 증강시키고 당뇨병에서 상기 효소의 역할에 관한 치료적 설명을 위한 통로를 제공할 수 있다 (Guertin KR and Grimsby J, Curr. Med. Chem. 2006;13(15):1839-43; Matschinsky FM, et al., Diabetes 2006 Jan;55(1):1-12). 당분해 (glycolysis)와 미토콘드리아 산화성 인산화 (mitochondrial oxidative phosphorylation)를 통한 글루코오스 물질대사는 궁극적으로 ATP 생산을 유발하고, 그리고 베타 세포에서 생산된 ATP의 양은 베타 세포가 노출되는 글루코오스의 농도에 직접적으로 관련된다.

더욱 높은 글루코오스의 존재에서 발생하는 ATP 대(對) ADP의 상승된 비율은 Kir6.2 채널 복합체의 SUR1 아단위 (subunit)와의 상호작용을 통해 상기 채널의 폐쇄를 유발한다. 베타 세포의 혈장 막 (plasma membrane)에서 이들 채널의 폐쇄는 상기 막의 감극 (de-polarization) 및 전압 의존성 칼슘 채널 (voltage dependent calcium channel, VDCC)의 차후 활성화를 유발한다 (Ashcroft FM and Gribble FM, Diabetologia 42:903-919, 1999; Seino S, Annu. Rev. Physiol. 61:337-362, 1999). 칼슘 이온 유입 및 세포내 저장소로부터 칼슘의 방출은 인슐린 과립 (insulin granule)의 세포외유출 (exocytosis)을 유인하고, 인슐린의 혈류 내로의 분비를 유발한다. Kir6.2 채널을 폐쇄하는 작용제, 예를 들면, 설포닐우레아와 메타글리티드 (metaglitinide) (Rendell M, Drugs 2004;64(12):1339-58; Blickle JF, Diabetes Metab. 2006 Apr;32(2):113-20) 역시 막 감극을 유도하고, 이런 이유로 이들 작용제는 글루코오스 독립성 방식으로 인슐린 분비를 자극한다. 칼륨 채널 개방제 (potassium channel opener), 예를 들면, 디아족시드 (diazoxide)는 상승된 ATP/ADP 비율이 Kir6.2 채널을 폐쇄하는 것을 예방함으로써 인슐린 분비를 저해한다 (Hansen JB, Curr. Med. Chem. 2006;13(4):361-76). 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 베라파밀 (verapamil)과 니페디핀 (nifedipine) 역시 인슐린 분비를 저해할 수 있다 (Henquin JC, (2004) Diabetes 53, S48-S58). 설포닐우레아와 메타글리티드가 임상에서 효과적인 글루코오스 강하제이긴 하지만, 이들은 혈당 수준과 무관하게 기능한다. 이들 약물은 글루코오스 수준과 무관하게 기능하기 때문에, 저혈당을 유발할 수 있다. 베타 세포로부터 글루코오스 의존성 인슐린 분비는 다수의 신경전달물질 (neurotransmitter)과 혈인성 (blood-borne) 호르몬, 그리고 국소 도세포내 인자에 의존한다. 도세포의 미주 신경분포 (vagal innervation)의 CNS 활성화는 소형 분자, 예를 들면, 아세틸콜린, 그리고 펩티드, 예를 들면, 혈관활성 장내 폴리펩티드 (VIP), 가스트린 방출 펩티드 (GRP)와 뇌하수체 아데닐레이트 시클라아제 활성화 펩티드 (PACAP)의 방출을 유발할 수 있다. G_αq-결합된 GPCR M3 무스카린 수용체를 통한 포스포리파아제 C의 아세틸콜린 활성화는 세포내 저장소로부터 Ca++의 방출로 이어진다 (Gilon P and Henquin JC, Endocr. Rev. 2001 Oct;22(5):565-604). 콜린성 작동약은 또한, 인슐린 방출을 증강시키기 위해 글루코오스-개시된 감극과 공조할 수 있는 미묘한 Na+ -의존성 혈장 막 감극을 유발한다 (Gilon P and Henquin JC, Endocr. Rev. 2001 Oct;22(5):565-604). VIP와 PACAP는 각각, 베타 세포 상에서 중복되는 세트의 Gα-결합된 GPCR (PAC1, VIPR1, 그리고 VIPR2)에 결합하고, 이는 아데닐레이트 시클라아제의 자극 및 세포내 cAMP에서 증가로 이어진다 (Filipsson K, et al., Diabetes, 2001 Sep;50(9):1959-69; Yamada H, et al., Regul. Pept. 2004 Dec 15;123(1-3):147-53; Qader SS, et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007 May;292(5):E1447-55).

베타 세포 cAMP의 상승은 글루코오스의 분비 수준의 존재에서 인슐린 분비에 대한 실질적인 강화 효과를 갖는다 (하기 참조). 유감스럽게도, 글루코오스-자극된 인슐린 분비의 많은 강화제는 도세포의 외부에도 영향을 주고, 이는 당뇨병 치료제로서 이용되는 그들의 능력을 제한한다. 가령, 인슐린 분비를 자극하는 가용한 최고의 선별적 무스카린 작동약 역시 복수의 조직에서 복수의 바람직하지 않은 반응을 자극한다 (Rhoades RA and Tanner GA, eds. (2003) Medical Physiology, 2nd ed. Lippincott, Williams and Wilkins. ISBN 0-7817-1936-4). 유사하게, VIP와 PACAP 수용체는 복수의 장기 체계 내에 존재하고 생식계, 면역계 및 기타 다양한 체계에 대한 효과를 매개하고, 이로 인하여 이들은 글루코오스 의존성 인슐린 분비의 특이적 증강제로서 덜 매력적이다.

인크레틴 호르몬, 예를 들면, 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1)과 글루코오스-의존성 인슐린영양성 (insulinotrophic) 폴리펩티드 (GIP, 위 저해 폴리펩티드) 역시 베타 세포를 비롯한 도세포의 표면에서 특정한 Galpha _s-결합된 GPCR 수용체에 결합하고, 세포내 cAMP를 상승시킨다 (Drucker DJ, J. Clin. Invest. 2007 Jan;117(1):24-32).

이들 호르몬에 대한 수용체가 다른 세포와 조직에 존재하긴 하지만, 이들 펩티드의 효과의 전체적인 총합은 생물체 내에서 글루코오스 물질대사의 제어에 유익한 것으로 보인다 (Hansotia T, et al., J. Clin. Invest. 2007 Jan;117(1):143-52. Epub 2006 Dec 21). GIP와 GLP-1은 각각, 장내 K와 L 세포로부터 생산되고 분비되며, 그리고 이들 펩티드 호르몬은 장 내강 (gut lumen)에서 영양소의 직접적인 작용 및 음식 섭취 (food ingestion)에 기인하는 신경 자극 둘 모두에 의해 식사에 응하여 방출된다. GIP와 GLP-1은 프로테아제 디펩티딜-펩티다아제 IV (DPP4)의 작용으로 인하여 인간 순환계에서 짧은 반감기를 갖고, 그리고 이러한 프로테아제의 저해물질은 인크레틴 펩티드의 활성 형태의 수준을 상승시키는 능력으로 인하여 혈당을 낮출 수 있다. DPP4 저해물질로 달성될 수 있는 글루코오스 강하는 하지만, 이들 약물이 인크레틴 호르몬의 내인성 방출에 의존하기 때문에, 다소간 제한된다.

GIP 또는 GLP-1 수용체에 결합하지만 혈청 프로테아제 절단에 저항하는 펩티드 (가령, 엑세나티드 (Byetta®))와 펩티드-접합체 (conjugate) 역시 혈당을 실질적으로 낮출 수 있지만 (Gonzalez C, et al., Expert Opin . Investig . Drugs 2006 Aug;15(8):887-95), 이들 인크레틴 모방체는 주사되어야만 하고 높은 비율의 메스꺼움을 유발하는 경향이 있고, 이런 이유로 II형 당뇨병 집단에 전반적으로 이용될 수 있는 이상적인 치료제가 아니다. DPP4 저해물질과 인크레틴 모방체의 임상적인 성공은 비록 이상적이진 않지만, 혈액 내에서 인크레틴 활성을 증가시키거나, 또는 베타 세포 내에서 cAMP를 직접적으로 자극하는 화합물의 잠재적 유용성을 지시한다. 일부 연구에서는 GIP에 대한 베타 세포 반응성이 II형 당뇨병에서 감소한다는 것을 지시하였다 (Nauck MA, et al., J. Clin. Invest. 91:301-307 (1993); Elahi D, et al., Regul. Pept. 51:63-74 (1994)). 이러한 반응성의 복원 (Meneilly GS, et al., Diabetes Care. 1993 Jan;16(1):110-4)은 생체내에서 베타 세포 기능을 향상시키는 유망한 방법일 수 있다.

증가된 인크레틴 활성이 글루코오스 의존성 인슐린 분비, 그리고 아마도, 더욱 낮은 혈당으로 이어지는 다른 기전에 긍정적인 효과를 나타내기 때문에, 장내 K와 L 세포로부터 인크레틴 방출을 증가시키는 치료적 접근법을 개발하는 것 역시 주목을 받고 있다. GLP-1 분비는 II형 당뇨병에서 약화되는 것으로 보이고 (Vilsboll T, et al., Diabetes 50:609-613), 따라서 인크레틴 방출이 향상되면 물질대사 조절장애 (metabolic dysregulation)의 이러한 요소가 개선될 수 있다. 장 내강 내에서 영양소, 예를 들면, 글루코오스와 지방은 정점 수용체 (apical receptor)와의 상호작용으로 인크레틴 분비를 자극한다 (Vilsboll T, et al., Diabetes 50:609-613). GLP-1과 GIP 방출은 또한, 신경 자극에 기인할 수 있다; 아세틸콜린과 GRP는 인슐린 분비에 관하여 베타 세포에 대한 이들 신경전달물질의 효과와 아마도 유사한 방식으로, 인크레틴 방출을 증강시킬 수 있다 (Brubaker P, Ann. NY Acad. Sci. 2006 Jul;1070:10-26; Reimann F, et al., Diabetes 2006 Dec; 55 (Suppl 2):S78-S85). 소마토스타틴 (somatostatin), 렙틴 (leptin)과 유리 지방산 (free fatty acid) 역시 인크레틴 분비를 조절하는 것으로 보인다 (Brubaker P, Ann. NY Acad. Sci. 2006 Jul;1070:10-26; Reimann F, et al., Diabetes 2006 Dec;55(Suppl 2):S78-S85). 하지만, 현재까지, 치료적 이익을 위해 이들 경로에 선별적으로 영향을 주고 인크레틴 분비를 촉진하는 방법은 없는 것으로 보인다. 당뇨병의 치료에서 인크레틴 분비를 자극하는 경구 약물이 요구된다.

인크레틴은 또한, 동물 모형 (Farilla L, et al., Endocrinology 2002 Nov;143(11):4397-408), 그리고 시험관내 인간 도세포 (Farilla L, et al., Endocrinology 2003 Dec;144(12):5149-58)에서 베타 세포 증식의 속도를 증가시키고 베타 세포의 아폽토시스 (apoptosis) 속도를 감소시킬 수 있다. 이들 변화의 알짜 결과 (net result)는 베타 세포 숫자와 도세포 집단에서 증가이고, 그리고 이는 항-당뇨 요법 (anti-diabetic therapy)의 다른 소요 목적인 증가된 인슐린 분비 능력을 제공할 것이다. GLP-1은 또한, 아폽토시스를 차단함으로써 스트렙토조토신 (streptozotocin)과 같은 작용제의 파괴 효과로부터 도세포를 보호하는 것으로 밝혀졌다 (Li Y, et al., J. Biol. Chem. 2003 Jan 3;278(1):471-8). 세포 주기 (cell cycle)를 통한 진행의 핵심 조절인자인 시클린 (cyclin) D1은 GLP-1에 의해 상향-조절되고, 그리고 cAMP와 PKA 활성을 증가시키는 다른 작용제 역시 유사한 효과를 갖는다 (Friedrichsen BN, et al., J. Endocrinol. 2006 Mar;188(3):481-92; Kim MJ, et al., J. Endocrinol. 2006 Mar;188(3):623-33). 시클린 D1 유전자의 증가된 전사는 CREB (cAMP-반응 요소 결합) 전사 인자의 PKA 인산화에 응하여 발생한다 (Hussain MA, et al., Mol. Cell Biol. 2006 Oct;26(20):7747-59). 당뇨병의 치료에서 베타 세포 숫자와 도세포 집단을 증가시키는 경구 약물이 요구된다.

베타 세포 cAMP 수준은 또한, 포스포디에스테라아제에 의한 이러한 이차 메신저의 AMP로의 분해를 저해함으로써 상승될 수 있다 (Furman B and Pyne N, Curr. Opin. Investig. Drugs 2006 Oct;7(10):898-905). 베타 세포 내에 여러 상이한 cAMP 포스포디에스테라아제가 존재하고, 그리고 이들 중에서 다수는 글루코오스-의존성 인슐린 분비에 대한 브레이크로서 기능하는 것으로 밝혀졌다. PDE1C, PDE3B, PDE10 (Han P, et al., J. Biol. Chem. 1999 Aug 6;274(32):22337-44; Harndahl L, et al., J. Biol. Chem. 2002 Oct 4;277(40):37446-55; Walz HA, et al., J. Endocrinol. 2006 Jun;189(3):629-41; Choi YH, et al., J. Clin. Invest. 2006 Dec;116(12):3240-51; Cantin LD, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007 May 15;17(10):2869-73)을 비롯한, cAMP 포스포디에스테라아제의 저해물질은 시험관내와 생체내에서 인슐린 분비를 증가시키는 것으로 밝혀지긴 했지만, 지금까지 어떤 PDE도 바람직하지 않은 효과를 피하기 위해 필요한 세포 유형 특이성 (cell type selectivity)을 갖는 것으로 관찰되지 않았다. 하지만, 인크레틴 및 아데닐레이트 시클라아제를 자극하는 다른 작용제의 효과의 증폭을 위한 잠재력으로 인하여, 활성 조사의 여지가 여전히 존재한다.

베타 세포 내에서 cAMP 상승이 글루코오스 의존성 인슐린 분비를 증강시킬 수 있는 복수의 기전이 존재하는 것으로 보인다. 고전적으로, cAMP의 세포내 효과 중에서 다수는 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (단백질 키나아제 A, PKA)에 의해 매개된다 (Hatakeyama H, et al., J. Physiol. 2006 Jan 15;570(Pt 2):271-82). PKA는 2개의 조절 도메인과 2개의 촉매 도메인의 복합체로 구성된다; 촉매 도메인에 cAMP의 결합은 이들 촉매 도메인을 방출시키고 증가된 단백질 인산화 활성을 유발한다. 이러한 키나아제 활성의 하류 효과 중에서 하나는 인슐린 세포외유출의 증강된 효율이다 (Gromada J, et al., Diabetes 1998 Jan;47(1):57-65). 다른 cAMP 결합 단백질은 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (GEF)인 Epac (Kashima Y, et al., J. Biol. Chem. 2001 Dec 7;276(49):46046-53. Epub 2001 Oct 11; Shibasaki T, et al., J. Biol. Chem. 2004 Feb 27;279(9):7956-61)이고, 이는 인슐린 세포외유출에서 cAMP-의존성이지만 PKA-독립성인 증가를 매개한다. cAMP에 의해 활성화된 Epac는 또한, 세포내 Ca++의 방출을 증강시킬 수 있다 (Holz GG, Diabetes 2004 Jan;53(1):5-13). 인슐린 분비에 대한 cAMP의 효과는 상승된 글루코오스 수준에 의존하고, 따라서 췌장 베타 세포 내에서 cAMP 상승은 II형 당뇨병의 치료제에 대한 중요한 목표이다.

베타 세포 내에서 세포내 cAMP 수준을 상승시키는 작용제는 글루코오스 의존성 방식으로 인슐린 분비를 증가시킨다 (MiuraY and Matsui H, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. (2003) 285, E1001-E1009). cAMP를 상승시키기 위한 한 가지 기전은 G-단백질 결합된 세포 표면 수용체의 작용에 의해 달성되고, 이는 더욱 많은 cAMP를 생산할 수 있도록 아데닐레이트 시클라아제 효소를 자극한다. 엑세나티드의 표적인 GLP-1 수용체는 이런 수용체의 실례이다 (Thorens B, et al., Diabetes (1993) 42, 1678-1682). 당뇨병의 치료에서 cAMP의 세포내 수준을 증가시키는 경구 약물이 요구된다.

DPP4 저해물질은 디펩티딜 펩티다아제-4의 저해물질이다. DPP4는 프롤린 아미노산 잔기 뒤에서 펩티드를 우선적으로 절단하는 프롤릴 프로테아제이다. DPP4는 GLP-1을 분해하는 것으로 생각된다. DPP4 저해물질은 GLP-1의 N-말단 분해, 그리고 전임상 연구에서 낮아진 혈당을 예방하는 것으로 밝혀졌다. 이에 더하여, DPP4 유전자가 표적화 파괴된 생쥐는 GLP-1과 GIP의 혈장 수준이 증가하였다. 당뇨병의 치료를 위한 승인된 DPP4 저해물질에는 시타글립틴 (Januvia^TM)과 빌다글립틴 (vildagliptin) (Galvus^TM)이 포함된다. 삭사글립틴 (saxagliptin) (BMS-477118)은 현재 임상 시험 중인 다른 DPP4 저해물질이다.

본 발명의 간단한 요약

신규한 GPR119 작동약이 제시된다. 이들 신규한 GPR119 작동약은 당뇨병, 그리고 대사 증후군, 이상지질혈증, 인슐린 내성 및 당뇨 합병증을 비롯한 다른 관련된 질환의 치료에 유용하다. GPR119는 또한, RUP3과 IC-GPCR2로서 알려져 있다.

GPR119의 작동약은 또한, 세포내 환상 아데노신 일인산염 (cAMP) 수준을 상승시키는데 유용하다 (생물학적 실시예 1 참조). 이런 상승된 cAMP 수준은 글루코오스 의존성 방식으로 인슐린 분비를 증가시키고 (생물학적 실시예 2 참조), 따라서 특히, II형 당뇨병에 대한 유용한 치료제를 제공한다. 생물학적 실시예 3에서는 폭넓게 실시되는 글루코오스 내성 검사를 기술한다. 부가적으로, 생물학적 실시예 4에서는 인크레틴 (incretin)의 분비에 대한 GPR119 작동약의 효과를 결정하는 방법을 기술한다. 생물학적 실시예 5에서는 ZDF 쥐를 이용한 동물 당뇨병 모형에서 당업자에 의해 폭넓게 수용되는 당뇨병 파라미터 (diabetes parameter)에서 향상을 결정하는 방법을 기술한다. 세포내 cAMP 수준을 상승시킬 수 있는 GPR119의 작동약은 현재, 세포-기초된 스크린 (cell-based screen)을 이용하여 확인되고 있다 (생물학적 실시예 1 참조).

본 발명에서는 하기에 도시된 바와 같은 화학식 (I), (II) 또는 (III)로 대표되는 화합물을 제시한다.

또한, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 입체이성질체와 에스테르가 제시된다.

본 발명에서는 또한, 하기에 더욱 상세하게 기술된 바와 같이, 이들 화합물 또는 조성물 중에서 한 가지 이상을 이용하여 질환, 예를 들면, II형 당뇨병 및 다른 질환과 장애를 치료하는 방법을 제시한다. 본 발명에서는 또한, 본 명세서에 기술된 화합물 중에서 한 가지 이상을 이용함으로써 환상 AMP (cAMP)의 세포내 수준을 상승시키는 방법을 제시한다. 게다가, 이들 화합물은 포유동물, 특히 인간에서 인슐린 생산을 자극하고 인슐린, 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP1), 그리고 글루코오스 의존성 인슐린영양성 폴리펩티드 (GIP)의 분비를 자극하는데 이용될 수 있다. 부가적으로, 본 명세서에 기술된 화합물은 혈당을 낮추는 치료가 필요한 개체에 투여될 때, 혈당을 낮추는데 유용하다.

관련된 측면에서, 본 발명에서는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 표지된 화합물을 이용하여 다수의 질환과 장애를 진단하는 방법을 제시한다.

본 발명의 한 측면에서는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 병든 환자에 투여함으로써 개체에서 글루코오스의 혈액 수준을 낮추는 방법을 제시한다. 본 발명에서는 또한, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질을 병든 환자에 투여함으로써 개체에서 글루코오스의 혈액 수준을 낮추는 방법을 제시한다.

본 발명의 다른 측면에서는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 병든 환자에 투여함으로써 개체에서 인슐린의 혈액 수준을 낮추는 방법을 제시한다. 게다가, 본 발명에서는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질을 병든 환자에 투여함으로써 개체에서 인슐린의 혈액 수준을 낮추는 방법을 제시한다.

다른 측면에서, 본 발명에서는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 병든 환자에 투여함으로써 개체에서 인크레틴의 혈액 수준을 증가시키는 방법을 제시한다. 본 발명에서는 또한, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질을 병든 환자에 투여함으로써 개체에서 인크레틴의 혈액 수준을 증가시키는 방법을 제시한다. 인크레틴은 GLP-1과 GIP이다.

본 발명의 또 다른 측면에서는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 병든 환자에 투여함으로써 환자에서 혈중 중성지방 수준을 낮추는 방법을 제시한다. 본 발명에서는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질을 병든 환자에 투여함으로써 환자에서 혈중 중성지방 수준을 낮추는 방법을 제시한다.

본 발명의 또 다른 측면에서는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 병든 환자에 투여함으로써 환자에서 위 배출 (gastric emptying)을 낮추는 방법을 제시한다. 본 발명에서는 또한, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질을 병든 환자에 투여함으로써 환자에서 위 배출을 낮추는 방법을 제시한다.

본 발명의 또 다른 측면에서는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 병든 환자에 투여함으로써 환자의 도세포에서 인슐린 생산을 증가시키는 방법을 제시한다. 부가적으로, 본 발명에서는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질을 병든 환자에 투여함으로써 환자의 도세포에서 인슐린 생산을 증가시키는 방법을 제시한다.

또 다른 측면에서, 본 발명에서는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 병든 환자에 투여함으로써 개체에서 도세포 기능을 보존하는 방법을 제시한다. 또 다른 측면에서, 본 발명에서는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질을 병든 환자에 투여함으로써 개체에서 도세포 기능을 보존하는 방법을 제시한다.

본 발명의 상세한 설명

본 명세서에서 이용된 약어는 달리 정의되지 않으면, 전통적이다: AcOH: 아세트산; nBuLi: n-부틸리튬; Cs₂CO₃: 탄산세슘; CH₂Cl₂ 또는 DCM: 디클로로메탄; CH₃MgI: 메틸 마그네슘 요오드화물; CuCl₂: 염화구리; DAST: (디에틸아미노)황 삼불화물; DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트; DIBAL: 디이소부틸알루미늄 수소화물; DIPEA: 디이소프로필에틸아민; DMSO: 디메틸 설폭시드; Et₃N: 트리에틸아민; EtOAc: 에틸 아세테이트; H₂: 수소; HBr: 브롬화수소; HCl: 염화수소; H₂O: 물; H₂O₂: 과산화수소; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; KCN: 시안화칼륨; LHMDS: 리튬 헥사메틸디실라지드; LiAlH₄: 리튬 알루미늄 수소화물; LiOH: 수산화리튬; MeCN: 아세토니트릴; MeI: 요오드화메틸; MeOH: 메탄올; MgSO₄: 황산마그네슘; MgCO₃: 탄산마그네슘; MsCl: 염화메실; NaHSO₃: 아황산수소나트륨; mCPBA: 메타-클로로퍼옥시벤조산; N₂: 질소; Na₂CO₃: 탄산나트륨; NaHCO₃: 중탄산나트륨; NaNO₂: 아질산나트륨; NaOH: 수산화나트륨; Na₂S₂O₃: 중황산나트륨; Na₂SO₄: 황산나트륨; NBS: N-브로모숙시니미드; NH₄Cl: 염화암모늄; NH₄OAc: 암모늄 아세테이트; NMR: 핵 자기 공명; Pd/C: 탄소에서 팔라듐; PPh₃: 트리페닐 포스핀; iPrOH: 이소프로필 알코올; SOCl₂: 티오닐 염화물; THF: 테트라히드로푸란; TLC: 박막 크로마토그래피.

달리 명시되지 않으면, 본 명세서와 특허청구범위에서 이용된 아래의 용어는 하기에 제공된 의미를 갖는다:

"알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자, 일부 구체예에서, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 일가 포화된 지방족 히드로카르빌 기를 지칭한다. "C_u-v알킬"은 u개 내지 v개의 탄소 원자를 보유하는 알킬 기를 지칭한다. 상기 용어는 예로써, 선형과 가지형 히드로카르빌 기, 예를 들면, 메틸 (CH₃-), 에틸 (CH₃CH₂-), n-프로필 (CH₃CH₂CH₂-), 이소프로필 ((CH₃)₂CH-), n-부틸 (CH₃CH₂CH₂CH₂-), 이소부틸 ((CH₃)₂CHCH₂-), sec-부틸 ((CH₃)(CH₃CH₂)CH-), t-부틸 ((CH₃)₃C-), n-펜틸 (CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-), 그리고 네오펜틸 ((CH₃)₃CCH₂-)을 포함한다.

"치환된 알킬"은 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로환상, 치환된 헤테로환상, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, 스피로시클로알킬, SO₃H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 그리고 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 5개, 일부 구체예에서, 1개 내지 3개 또는 1개 내지 2개의 치환기를 보유하는 알킬 기를 지칭하고, 여기서 상기 치환기는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"알킬리덴" 또는 "알킬렌"은 1개 내지 10개의 탄소 원자, 일부 구체예에서, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 이가 포화된 지방족 히드로카르빌 기를 지칭한다. "(C_u-v)알킬렌"은 u개 내지 v개의 탄소 원자를 보유하는 알킬렌 기를 지칭한다. 알킬리덴과 알킬렌 기는 분지쇄와 직쇄 히드로카르빌 기를 포함한다. 가령, "(C_1-6)알킬렌"은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 펜틸렌 등을 포함하는 것으로 의도된다.

"치환된 알킬리덴" 또는 "치환된 알킬렌"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로환상, 치환된 헤테로환상, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, 옥소, 티온, 스피로시클로알킬, SO₃H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 그리고 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 5개, 일부 구체예에서, 1개 내지 3개 또는 1개 내지 2개의 치환기를 보유하는 알킬리덴 기를 지칭하고, 여기서 상기 치환기는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"알케닐"은 2개 내지 10개의 탄소 원자, 일부 구체예에서, 2개 내지 6개의 탄소 원자 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하고 비닐 불포화 (>C = C<)의 적어도 하나의 부위를 보유하는 선형 또는 가지형 히드로카르빌 기를 지칭한다. 가령, (C_u-_v)알케닐은 u개 내지 v개의 탄소 원자를 보유하는 알케닐 기를 지칭하고 예로써, 에테닐, 프로페닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하는 것으로 의도된다.

"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로환상, 치환된 헤테로환상, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 그리고 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기, 일부 구체예에서, 1개 내지 2개의 치환기를 보유하는 알케닐 기를 지칭하고, 여기서 상기 치환기는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하고, 단서로써 임의의 히드록시 또는 티올 치환은 아세틸렌 탄소 원자에 부착되지 않는다.

"알케닐렌"은 2개 내지 10개의 탄소 원자, 일부 구체예에서, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 이가 알케닐 기를 지칭한다. "(C_u-v)알케닐렌"은 u개 내지 v개의 탄소 원자를 보유하는 알케닐렌 기를 지칭한다.

"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 보유하는 선형 일가 탄화수소 라디칼 또는 가지형 일가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한, 하나의 삼중 결합 및 하나의 이중 결합을 보유하는 히드로카르빌 기를 포함하는 것으로 의도된다. 가령, (C₂-C₆)알키닐은 에티닐, 프로피닐 등을 포함하는 것으로 의도된다.

"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로환상, 치환된 헤테로환상, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 그리고 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기, 일부 구체예에서, 1개 내지 2개의 치환기를 보유하는 알키닐 기를 지칭하고, 여기서 이들 치환기는 본 명세서에서 정의되고, 그리고 단서로써 임의의 히드록시 또는 티올 치환은 아세틸렌 탄소 원자에 부착되지 않는다.

"알키닐렌"은 2개 내지 10개의 탄소 원자, 일부 구체예에서, 2개 내지 6개의 탄소 원자를 보유하는 이가 알키닐 기를 지칭한다. "(C_u-v)알키닐렌"은 u개 내지 v개의 탄소 원자를 보유하는 알키닐렌 기를 지칭한다.

"알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된다. 알콕시에는 예로써, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, 그리고 n-펜톡시가 포함된다.

"치환된 알콕시"는 -O-(치환된 알킬) 기를 지칭하고, 여기서 치환된 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 치환된 히드라지노-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로환상-C(O)-, 그리고 치환된 헤테로환상-C(O)- 기를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 아실은 "아세틸" 기 CH₃C(O)-를 포함한다.

"아실아미노"는 -NR²⁰C(O)H, -NR²⁰C(O)알킬, -NR²⁰C(O)치환된 알킬, -NR²⁰C(O)시클로알킬, -NR²⁰C(O)치환된 시클로알킬, -NR²⁰C(O)알케닐, -NR²⁰C(O)치환된 알케닐, -NR²⁰C(O)알키닐, -NR²⁰C(O)치환된 알키닐, -NR²⁰C(O)아릴, -NR²⁰C(O)치환된 아릴, -NR²⁰C(O)헤테로아릴, -NR²⁰C(O)치환된 헤테로아릴, -NR²⁰C(O)헤테로환상, 그리고 -NR²⁰C(O)치환된 헤테로환상 기를 지칭하고, 여기서 R²⁰은 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"아실옥시"는 H-C(O)O-, 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로환상-C(O)O-, 그리고 치환된 헤테로환상-C(O)O- 기를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"아미노"는 -NH₂ 기를 지칭한다.

"치환된 아미노"는 -NR²¹R²² 기를 지칭하고, 여기서 R²¹과 R²²는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 치환된 헤테로환상, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-시클로알킬, -SO₂-치환된 시클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로시클릴, 그리고 -SO₂-치환된 헤테로시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R²¹과 R²²는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴 기를 형성하고, 단서로써 R²¹과 R²²는 둘 모두 수소가 아니고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. R²¹이 수소이고 R²²가 알킬일 때, 치환된 아미노 기는 때때로, 본 명세서에서 알킬아미노로 지칭된다. R²¹과 R²²가 알킬일 때, 치환된 아미노 기는 때때로, 본 명세서에서 디알킬아미노로 지칭된다. 단일치환된 아미노를 지칭할 때, R²¹ 또는 R²²는 수소이지만 둘 모두 수소는 아닌 것으로 의도된다. 이중치환된 아미노를 지칭할 때, R²¹과 R²² 둘 모두 수소가 아닌 것으로 의도된다.

"히드록시아미노"는 -NHOH 기를 지칭한다.

"알콕시아미노"는 -NHO-알킬 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된다.

"아미노카르보닐"은 -C(O)NR²³R²⁴ 기를 지칭하고, 여기서 R²³과 R²⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 치환된 헤테로환상, 히드록시, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 그리고 아실아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 R²³과 R²⁴는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"아미노티오카르보닐"은 -C(S)NR²³R²⁴ 기를 지칭하고, 여기서 R²³과 R²⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 R²³과 R²⁴는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"아미노카르보닐아미노"는 -NR²⁰C(O)NR²³R²⁴ 기를 지칭하고, 여기서 R²⁰은 수소 또는 알킬이고 R²³과 R²⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 R²³과 R²⁴는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"아미노티오카르보닐아미노"는 -NR²⁰C(S)NR²³R²⁴ 기를 지칭하고, 여기서 R²⁰은 수소 또는 알킬이고 R²³과 R²⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 R²³과 R²⁴는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"아미노카르보닐옥시"는 -O-C(O)NR²³R²⁴ 기를 지칭하고, 여기서 R²³과 R²⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 R²³과 R²⁴는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"아미노설포닐"은 -SO₂NR²³R²⁴ 기를 지칭하고, 여기서 R²³과 R²⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 R²³과 R²⁴는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"아미노설포닐옥시"는 -O-SO₂NR²³R²⁴ 기를 지칭하고, 여기서 R²³과 R²⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 R²³과 R²⁴는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"아미노설포닐아미노"는 -NR²⁰-SO₂NR²³R²⁴ 기를 지칭하고, R²⁰은 수소 또는 알킬이고 R²³과 R²⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 R²³과 R²⁴는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"아미디노"는 -C(=NR²⁵)NR²³R²⁴ 기를 지칭하고, R²⁵, R²³, 그리고 R²⁴는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 여기서 R²³과 R²⁴는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"아릴"은 고리 헤테로원자가 없고 단일 고리 (가령, 페닐) 또는 복수 축합된 (융합된) 고리 (가령, 나프틸 또는 안트릴)를 보유하는 6개 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 기를 지칭한다. 고리 헤테로원자가 없는 방향족과 비-방향족 고리를 보유하는 융합된, 가교된, 그리고 스피로 고리 시스템을 비롯한 복수 고리 시스템의 경우에, 용어 "아릴" 또는 "Ar"은 부착 지점이 방향족 탄소 원자에 있을 때 적용된다 (가령, 5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일은 아릴 기인데, 그 이유는 이의 부착 지점이 방향족 페닐 고리의 2-위치에 있기 때문이다).

"치환된 아릴"은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로환상, 치환된 헤테로환상, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 그리고 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 8개, 일부 구체예에서, 1개 내지 5개, 1개 내지 3개 또는 1개 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴 기를 지칭하고, 여기서 상기 치환기는 본 명세서에서 정의된다.

"아릴알킬" 또는 "아릴(C₁-C_z)알킬"은 -R^uR^v 라디칼을 지칭하고, 여기서 R^u는 알킬렌 기 (8개 또는 그 미만의 주요 사슬 탄소 원자 보유)이고 R^v는 본 명세서에서 정의된 바와 동일한 아릴 기이다. 따라서, "아릴알킬"은 예로써, 벤질, 그리고 페닐에틸 등과 같은 기를 지칭한다. 유사하게, "아릴알케닐"은 -R^uR^v 라디칼를 의미하고, 여기서 R^u는 알케닐렌 기 (1개 또는 2개의 이중 결합을 보유하는 알킬렌 기)이고 R^v는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴 기, 예를 들면, 스티레닐, 3-페닐-2-프로페닐 등이다.

"아릴옥시"는 -O-아릴 기를 지칭하고, 여기서 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하고, 예로써 페녹시와 나프톡시를 포함한다.

"치환된 아릴옥시"는 -O-(치환된 아릴) 기를 지칭하고, 여기서 치환된 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"아릴티오"는 -S-아릴 기를 지칭하고, 여기서 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"치환된 아릴티오"은 -S-(치환된 아릴) 기를 지칭하고, 여기서 치환된 아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"아지도"는 -N₃- 기를 지칭한다.

"히드라지노"는 -NHNH₂를 지칭한다.

"치환된 히드라지노"는 -NR²⁶NR²⁷R²⁸ 기를 지칭하고, 여기서 R²⁶, R²⁷, 그리고 R²⁸은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 치환된 헤테로환상, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-시클로알킬, -SO₂-치환된 시클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로환상, 그리고 -SO₂-치환된 헤테로환상으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 R²⁷과 R²⁸은 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 단서로써 R²⁷과 R²⁸은 둘 모두 수소는 아니고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"시아노" 또는 "카보니트릴"은 -CN 기를 지칭한다.

"카르보닐"은 이가 기 -C(O)-를 지칭하고, 이는 -C(=O)-와 동등하다.

"카르복실" 또는 "카르복시"는 -COOH 또는 이의 염을 지칭한다.

"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환된 시클로알킬, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로환상, 그리고 -C(O)O-치환된 헤테로환상 기를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"(카르복실 에스테르)아미노"는 -NR²⁰-C(O)O-알킬, -NR²⁰-C(O)O-치환된 알킬, -NR²⁰-C(O)O-알케닐, -NR²⁰-C(O)O-치환된 알케닐, -NR²⁰-C(O)O-알키닐, -NR²⁰-C(O)O-치환된 알키닐, -NR²⁰-C(O)O-아릴, -NR²⁰-C(O)O-치환된 아릴, -NR²⁰-C(O)O-시클로알킬, -NR²⁰-C(O)O-치환된 시클로알킬, -NR²⁰-C(O)O-헤테로아릴, -NR²⁰-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NR²⁰-C(O)O-헤테로환상, 그리고 -NR²⁰-C(O)O-치환된 헤테로환상 기를 지칭하고, 여기서 R²⁰은 알킬 또는 수소이고, 그리고 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"(카르복실 에스테르)옥시"는 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-치환된 알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알키닐, -O-C(O)O-치환된 알키닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된 아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, -O-C(O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로환상, 그리고 -O-C(O)O-치환된 헤테로환상 기를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상, 그리고 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"시클로알킬"은 고리 헤테로원자가 없고 융합된, 가교된, 그리고 스피로 고리 시스템을 비롯한 단일 고리 또는 복수 고리를 보유하는 3개 내지 14개의 탄소 원자의 포화된 또는 부분적으로 포화된 환상 기를 지칭한다. 고리 헤테로원자가 없는 방향족과 비-방향족 고리를 보유하는 복수 고리 시스템의 경우에, 용어 "시클로알킬"은 부착 지점이 비-방향족 탄소 원자에 있을 때 적용된다 (가령, 5,6,7,8,-테트라히드로나프탈렌-5-일). 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 기를 포함한다. 시클로알킬 기의 실례에는 예로써, 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 그리고 시클로헥세닐이 포함된다. "C_u-v시클로알킬"은 고리 구성원으로서 u개 내지 v개의 탄소 원자를 보유하는 시클로알킬 기를 지칭한다. "C_u-v시클로알케닐"은 고리 구성원으로서 u개 내지 v개의 탄소 원자를 보유하는 시클로알케닐 기를 지칭한다.

"시클로알케닐"은 >C = C< 고리 불포화의 적어도 하나의 부위를 보유하는 부분적으로 포화된 시클로알킬 고리를 지칭한다.

"치환된 시클로알킬"은 옥소, 티온, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카르보닐, 아미노티오카르보닐, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아미노카르보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 아지도, 카르복실, 카르복실 에스테르, (카르복실 에스테르)아미노, (카르복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 히드록시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 히드라지노, 치환된 히드라지노, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로환상, 치환된 헤테로환상, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO₃H, 치환된 설포닐, 설포닐옥시, 티오아실, 티오시아네이트, 티올, 알킬티오, 그리고 치환된 알킬티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 8개, 또는 1개 내지 5개, 또는 일부 구체예에서, 1개 내지 3개의 치환기를 보유하는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 시클로알킬 기를 지칭하고, 여기서 상기 치환기는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 용어 "치환된 시클로알킬"은 치환된 시클로알케닐 기를 포함한다.

"시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬을 지칭하고, 여기서 시클로알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"치환된 시클로알킬옥시"는 -O-(치환된 시클로알킬)을 지칭하고, 여기서 치환된 시클로알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬을 지칭하고, 여기서 치환된 시클로알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"치환된 시클로알킬티오"는 -S-(치환된 시클로알킬)을 지칭하고, 여기서 치환된 시클로알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"구아니디노"는 -NHC(=NH)NH₂ 기를 지칭한다.

"치환된 구아니디노"는 -NR²⁹C(=NR²⁹)N(R²⁹)₂를 지칭하고, 여기서 각각의 R²⁹는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 그리고 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 공통의 구아니디노 질소 원자에 부착된 2개의 R²⁹ 기는 선택적으로 그들에 결합된 질소와 서로 합쳐 헤테로환상 또는 치환된 헤테로환상 기를 형성하고, 단서로써 적어도 하나의 R²⁹는 수소가 아니고, 그리고 여기서 상기 치환기는 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오르, 클로로, 브로모와 요오드를 지칭한다.

"할로알킬"은 1개 내지 5개 또는, 일부 구체예에서, 1개 내지 3개의 할로 기로 알킬 기의 치환, 예를 들면, -CH₂Cl, -CH₂F, -CH₂Br, -CFClBr, -CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂F, -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃ 등을 지칭하고, 그리고 모든 수소 원자가 플루오르 원자로 대체된 알킬 기, 예를 들면, 퍼플루오르알킬을 더욱 포함한다.

"할로알콕시"는 1개 내지 5개 또는, 일부 구체예에서, 1개 내지 3개의 할로 기로 알콕시 기의 치환, 예를 들면, -OCH₂Cl, -OCH₂F, -OCH₂CH₂Br, -OCH₂CH₂Cl, -OCF₃ 등을 지칭한다.

"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.

"헤테로알킬"은 시아노, -OR^w, -NR^xR^y, -SR^z, -S(O)R^z, 그리고 -S(O)₂R^z (여기서 n은 0, 1, 또는 2)에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 보유하는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고, 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점은 헤테로알킬 라디칼의 탄소 원자를 통하는 것으로 이해된다. R^w는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르복사미도, 또는 단일- 또는 이중-알킬카바모일이다. R^x는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴 또는 아릴알킬이다. R^y는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르복사미도, 단일- 또는 이중-알킬카바모일 또는 알킬설포닐이다. R^z는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-알킬, 아릴, 아릴알킬, 아미노, 단일-알킬아미노, 이중-알킬아미노, 또는 히드록시알킬이다. 대표적인 실례에는 예로써, 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-메톡시에틸, 벤질옥시메틸, 2-시아노에틸, 그리고 2-메틸설포닐-에틸이 포함된다. 상기 각각의 경우에, R^w, R^x, R^y, 그리고 R^z는 아미노, 플루오르, 알킬아미노, 이중-알킬아미노, OH 또는 알콕시에 의해 더욱 치환될 수 있다. 부가적으로, 탄소 원자의 숫자를 지시하는 접두사 (가령, C₁-C₁₀)는 시아노, -OR^w, -NR^xR^y, -SR^z, -S(O)R^z, 또는 -S(O)₂R^z 부분을 배제하고, 헤테로알킬 기의 부분에서 탄소 원자의 총수를 지칭한다.

"헤테로아릴"은 산소, 질소와 황으로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 14개의 탄소 원자 및 1개 내지 6개의 헤테로원자의 방향족 기를 지칭하고, 단일 고리 (가령, 이미다졸릴) 또는 복수 고리 (가령, 벤즈이미다졸-2-일과 벤즈이미다졸-6-일)를 보유하는 5- 내지 18-원 고리 또는 고리 시스템을 포함한다. 방향족과 비-방향족 고리를 보유하는 융합된, 가교된, 그리고 스피로 고리 시스템을 포함하는 복수 고리 시스템의 경우에, 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 고리 헤테로원자가 존재하고 부착 지점이 방향족 고리의 원자에 있으면 적용된다 (가령, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일과 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일). 한 구체예에서, 헤테로아릴 기의 질소 및/또는 황 고리 원자는 N-산화물 (N→O), 설피닐, 또는 설포닐 모이어티를 제공하기 위해 선택적으로 산화된다. 더욱 구체적으로, 용어 헤테로아릴에는 피리딜, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리노닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 또는 벤조티에닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

"N-연결된"은 질소 보유 기를 지칭하고, 여기서 부착 지점은 질소 보유 기의 질소 원자에 있다. 가령, "N-연결된 테트라졸릴"은 부착 지점이 테트라졸릴 기의 질소 원자에 있는 기이다. 유사하게, N-연결된 트리아졸릴, N-연결된 이미다졸릴, N-연결된 피라졸릴, 그리고 N-연결된 피롤릴은 각각, 부착 지점이 트리아졸, 이미다졸, 피라졸, 그리고 피롤 기의 질소 원자에 있는 기이다. 유사하게, "N-연결된 이미다졸릴"은 부착 지점이 질소 원자에 있는 이미다졸을 지칭한다.

"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대하여 정의된 치환기로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 8개, 또는 일부 구체예에서, 1개 내지 5개, 또는 1개 내지 3개, 또는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되는 헤테로아릴 기를 지칭한다.

"헤테로아릴옥시"은 -O-헤테로아릴을 지칭하고, 여기서 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"치환된 헤테로아릴옥시"는 -O-(치환된 헤테로아릴) 기를 지칭하고, 여기서 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"헤테로아릴티오"는 -S-헤테로아릴 기를 지칭하고, 여기서 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"치환된 헤테로아릴티오"는 -S-(치환된 헤테로아릴) 기를 지칭하고, 여기서 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"헤테로환" 또는 "헤테로환상" 또는 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 1개 내지 14 탄소 원자 및 질소, 황, 또는 산소로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로원자를 보유하는 포화된 또는 부분적으로 포화된 환상 기를 지칭하고, 융합된, 가교된, 그리고 스피로 고리 시스템을 비롯한 단일 고리와 복수 고리 시스템을 포함한다. 방향족 및/또는 비-방향족 고리를 보유하는 복수 고리 시스템의 경우에, 용어 "헤테로환상", "헤테로환", "헤테로시클로", "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 적어도 하나의 고리 헤테로원자가 존재하고 부착 지점이 비-방향족 고리의 원자에 있으면 적용된다 (가령, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-6-일, 그리고 데카히드로퀴놀린-6-일). 한 구체예에서, 헤테로환상 기의 질소 및/또는 황 원자는 N-산화물, 설피닐, 그리고 설포닐 모이어티를 제공하기 위해 선택적으로 산화된다. 더욱 구체적으로, 헤테로시클릴에는 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, N-메틸피페리딘-3-일, 피페라지닐, N-메틸피롤리딘-3-일, 3-피롤리디닐, 2-피롤리돈-1-일, 모르폴리닐, 그리고 피롤리디닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 탄소 원자의 숫자를 지시하는 접두사 (가령, C₃-C₁₀)는 헤테로원자의 숫자를 배제하고, 헤테로시클릴 기의 부분에서 탄소 원자의 총수를 지칭한다.

"치환된 헤테로환" 또는 "치환된 헤테로환상" 또는 "치환된 헤테로시클로" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬" 또는 "치환된 헤테로시클릴"은 치환된 시클로알킬에 대하여 정의된 바와 같은 1개 내지 5개 또는, 일부 구체예에서, 1개 내지 3개의 치환기로 치환된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로환상 기를 지칭한다.

"헤테로시클릴옥시"는 -O-헤테로시클릴 기를 지칭하고, 여기서 헤테로시클릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"치환된 헤테로시클릴옥시"는 -O-(치환된 헤테로시클릴) 기를 지칭하고, 여기서 헤테로시클릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"헤테로시클릴티오"는 -S-헤테로시클릴 기를 지칭하고, 여기서 헤테로시클릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"치환된 헤테로시클릴티오"는 -S-(치환된 헤테로시클릴) 기를 지칭하고, 여기서 헤테로시클릴은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

헤테로환과 헤테로아릴 기의 실례에는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 (일명, 티아모르폴리닐), 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘, 그리고 테트라히드로푸라닐이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

"니트로"는 -NO₂ 기를 지칭한다.

"옥소"는 원자 (=O)를 지칭한다.

"산화물"은 한 가지 이상의 헤테로원자의 산화에 기인하는 산물을 지칭한다. 실례에는 N-산화물, 설폭시드, 그리고 설폰이 포함된다.

"스피로시클로알킬"은 아래의 화학구조로 예시된 바와 같이, 공통의 탄소 원자에서 2개의 수소 원자의 2개 내지 9개의 탄소 원자를 보유하는 알킬렌 기로 대체에 의해 형성된 3- 내지 10-원 환상 치환기를 지칭하고, 여기서 파선 (wavy line)으로 표시된 결합에 부착된 하기에 도시된 메틸렌 기는 스피로시클로알킬 기로 치환된다:

.

"설포닐"은 이가 기 -S(O)₂-를 지칭한다.

"치환된 설포닐"은 -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-알케닐, -SO₂-치환된 알케닐, -SO₂-알키닐, -SO₂-치환된 알키닐, -SO₂-시클로알킬, -SO₂-치환된 시클로알킬, -SO₂-아릴, -SO₂-치환된 아릴, -SO₂-헤테로아릴, -SO₂-치환된 헤테로아릴, -SO₂-헤테로환상, -SO₂-치환된 헤테로환상 기를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다. 치환된 설포닐에는 예로써, 메틸-SO₂-, 페닐-SO₂-, 그리고 4-메틸페닐-SO₂-와 같은 기가 포함된다.

"설포닐옥시"는 -OSO₂-알킬, -OSO₂-치환된 알킬, -OSO₂-알케닐, -OSO₂-치환된 알케닐, -OSO₂-시클로알킬, -OSO₂-치환된 시클로알킬, -OSO₂-아릴, -OSO₂-치환된 아릴, -OSO₂-헤테로아릴, -OSO₂-치환된 헤테로아릴, -OSO₂-헤테로환상, -OSO₂-치환된 헤테로환상 기를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"티오아실"은 H-C(S)-, 알킬-C(S)-, 치환된 알킬-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알케닐-C(S)-, 알키닐-C(S)-, 치환된 알키닐-C(S)-, 시클로알킬-C(S)-, 치환된 시클로알킬-C(S)-, 아릴-C(S)-, 치환된 아릴-C(S)-, 헤테로아릴-C(S)-, 치환된 헤테로아릴-C(S)-, 헤테로환상-C(S)-, 그리고 치환된 헤테로환상-C(S)- 기를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환상과 치환된 헤테로환상은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"티올"은 -SH 기를 지칭한다.

"알킬티오"는 -S-알킬 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"치환된 알킬티오"는 -S-(치환된 알킬) 기를 지칭하고, 여기서 치환된 알킬은 본 명세서에서 정의된 바와 동일하다.

"티오카르보닐"은 이가 기 -C(S)-를 지칭하고, 이는 -C(=S)-에 동등하다.

"티온"은 원자 (=S)를 지칭한다.

"티오시아네이트"는 -SCN 기를 지칭한다.

본 명세서에서, "화합물"과 "화합물들"은 본 명세서에 개시된 화학식, 이들 화학식의 임의의 하위종류 (subgenus), 그리고 이들 화학식과 하위화학식 내에 임의의 형태의 화합물에 포함된 화합물, 예를 들면, 산화물, 에스테르, 프로드러그, 제약학적으로 허용되는 염, 또는 용매화합물을 지칭한다. 달리 명시되지 않으면, 상기 용어는 이들 화합물 또는 화합물의 라셈체, 입체이성질체, 그리고 호변체를 더욱 포함한다.

"라셈체"는 거울상이성질체의 혼합물을 지칭한다.

화합물의 "용매화합물" 또는 "용매화합물들"은 용매의 화학량 적량 (stoichiometric amount) 또는 비-화학량 적량 (non-stoichiometric amount)에 결합된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화합물을 지칭한다. 화합물의 용매화합물에는 개시된 화학식과 하위화학식의 모든 형태의 화합물, 예를 들면, 산화물, 에스테르, 프로드러그, 또는 제약학적으로 허용되는 염의 용매화합물이 포함된다.

바람직한 용매는 휘발성이고, 비-독성이고 및/또는 인간 투여에 적합하다.

"입체이성질체" 또는 "입체이성질체들"은 하나 이상의 입체중심 (stereocenter)의 키랄성 (chirality)에서 상이한 화합물을 지칭한다. 입체이성질체에는 거울상이성질체와 부분입체이성질체가 포함된다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 (asymmetric center) 또는 비대칭 치환 (asymmetric substitution)으로 이중 결합을 보유하면 입체이성질성 형태 (stereoisomeric form)로 존재할 수 있고, 이런 이유로, 개별 입체이성질체로서 또는 혼합물로서 생산될 수 있다. 달리 지시되지 않으면, 상기 설명은 개별 입체이성질체 및 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리를 위한 방법은 당분야에 널리 공지되어 있다 (Advanced Organic Chemistry, 4th ed., J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992의 4 장에서 논의 참조).

"호변체"는 양성자의 위치에서 상이한 화합물의 대체 형태, 예를 들면, 에놀-케토와 이민-에나민 호변체, 또는 고리 -NH- 모이어티와 고리 =N- 모이어티 둘 모두에 부착된 고리 원자를 보유하는 헤테로아릴 기의 호변체 형태, 예를 들면, 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 그리고 테트라졸을 지칭한다.

"프로드러그"는 환자에 투여될 때, 이들 구체예의 화합물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 이들 구체예의 화합물의 임의의 유도체, 또는 이의 활성 대사산물 또는 잔류물을 지칭한다. 본 발명의 화합물의 프로드러그는 이러한 화합물 내에 존재하는 기능성 기를 변형하고, 이들 변형이 생체내에서 절단되어 부모 화합물, 또는 활성 대사산물을 방출할 수 있도록 하는 방식으로 제조된다. 가령, 프로드러그는 화합물 I 내에 히드록시, 아미노, 또는 설피드릴 기가 생체내에서 절단되면 각각, 유리 히드록실, 아미노, 또는 설피드릴 기를 산출할 수 있는 임의의 기에 결합되는 화합물을 포함한다. 특히 선호되는 유도체와 프로드러그는 이들 구체예의 화합물이 환자에 투여될 때 이들 화합물의 생체이용효율 (bioavailability)을 증가시키는 (가령, 경구 투여된 화합물이 혈액 내로 더욱 용이하게 흡수될 수 있도록 함으로써) 것들, 또는 부모 화학종과 비교하여 부모 화합물의 생물학적 구획 (가령, 뇌 또는 림프계) 내로의 전달을 강화시키는 것들이다. 프로드러그는 본 발명의 화합물의 히드록시 기능성 기의 에스테르, 아미드, 그리고 카르바메이트 (가령, N, N-디메틸아미노카르보닐) 형태를 포함한다. 에스테르 프로드러그의 실례에는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트, 그리고 에틸숙시네이트 유도체가 포함된다. 프로드러그에 관한 전반적인 개관은 T Higuchi and V Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 그리고 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공되는데, 이들 둘 모두 본 명세서에서 참조로서 편입된다.

"제약학적으로 허용되는 염"은 당분야에 널리 공지된 다양한 유기와 무기 반대 이온 (counter ion)으로부터 유래된 제약학적으로 허용되는 염을 지칭하고, 단지 실례로써 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 그리고 테트라알킬암모늄을 포함한다. 상기 분자가 염기성 기능기를 보유할 때, 산 첨가염 (acid addition salt)은 무기 산, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성되거나; 또는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 젖산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 메탄설폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3가 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등으로 형성된다. 염은 또한, 부모 화합물 내에 존재하는 산성 양성자 (acidic proton)가 금속 이온, 예를 들면, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토류 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 또는 유기 염기, 예를 들면, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, N-메틸글루카민 등과 배위 결합할 때 형성될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 염은 환자에 투여하기 적합하고 바람직한 약리학적 특성을 갖는다. 적절한 염에는 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002에서 기술된 것들이 더욱 포함된다.

달리 지시되지 않으면, 본 명세서에서 명시적으로 정의되지 않은 치환기의 명명법은 기능기의 말단 부분, 그 이후에 부착 지점 방향으로 인접 기능기를 명명함으로써 달성된다. 가령, 치환기 "아릴알킬옥시카르보닐"은 (아릴)-(알킬)-O-C(O)- 기를 지칭한다.

앞서 정의된 모든 치환된 기에서, 치환기를 그 자체에 다른 치환기로 정의함으로써 도달된 중합체 (가령, 치환된 아릴 기 등에 의해 더욱 치환되는 치환된 아릴 기로 그 자신이 치환되는 치환기로서 치환된 아릴 기를 보유하는 치환된 아릴)는 본 발명에 포함되지 않는 것으로 이해된다. 이들 사례에서, 이런 치환의 최대수는 3이다. 가령, 치환된 아릴 기의 2개의 다른 치환된 아릴 기로의 연속 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴에 한정되지 않는다.

유사하게, 이들 정의는 허용되지 않는 치환 패턴 (가령, 5 플루오르 기로 치환된 메틸)을 포함하지 않는 것으로 이해된다. 이런 허용되지 않는 치환 패턴은 당업자에게 널리 공지되어 있다.

본 명세서 전반에서, 용어 "선택적 (optional)" 또는 "선택적으로 (optionally)"는 차후에 기술된 사건 또는 환경이 발생할 수 있지만 반드시 발생하는 것은 아니고, 그리고 상기 설명이 이러한 사건 또는 환경이 발생하는 사례 및 발생하지 않는 사례를 포함한다는 것을 의미한다. 가령, "알킬 기로 선택적으로 단일- 또는 이중-치환된 헤테로시클로 기"는 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재하는 것은 아니고, 그리고 상기 설명이 헤테로시클로 기가 알킬 기로 단일- 또는 이중치환되는 상황 및 헤테로시클로 기가 알킬 기로 치환되지 않는 상황을 포함한다는 것을 의미한다.

본 발명의 조성물로 돌아가서, 용어 "제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 전반적으로 안전하고 허용되는 독성을 갖는 제약학적 조성물을 제조하는데 유용한 담체 또는 부형제를 의미한다. 허용되는 담체 또는 부형제에는 수의 용도로 및 인간 제약 용도로 허용되는 것들이 포함된다. 본 명세서와 특허청구범위 전반에서, "제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 한 가지 이상의 이와 같은 담체 또는 부형제를 포함한다.

본 발명의 방법과 관련하여, 아래의 의미를 갖는 용어가 이용된다:

용어 질환을 "치료하는" 또는 질환의 "치료"는

(1) 상기 질환을 예방하거나, 또는 이의 발생 위험을 감소시키는, 다시 말하면, 상기 질환에 노출되거나 소인이 있지만 상기 질환의 증상을 경험하거나 나타내지 않고 있는 포유동물에서 상기 질환의 임상적 증상이 발생하지 않도록 유도하는,

(2) 상기 질환을 저해하는, 다시 말하면, 상기 질환 또는 이의 임상적 증상의 발생을 정지시키거나 감소시키는, 또는

(3) 상기 질환을 경감시키는, 다시 말하면, 상기 질환 또는 이의 임상적 증상의 퇴보를 유도하는 것을 포함한다.

본 발명의 바람직한 구체예는 질환을 경감시키는 것으로 구성되는, 상기 질환의 치료이다.

용어 "진단하는"은 특정 질환 또는 장애의 존재 또는 부재를 결정하는 것을 지칭한다. 부가적으로, 상기 용어는 특정 질환 또는 장애의 수준 또는 심각도를 결정하고, 그리고 특정 치료 섭생 (therapeutic regimen)에 대한 반응을 결정하기 위해 상기 질환 또는 장애를 모니터링하는 것을 지칭한다.

용어 "치료 효과량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 임상의에 의해 조사되는 조직, 체계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 요부 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"에는 질환을 치료하기 위해 포유동물에 투여될 때, 상기 질환의 치료를 달성하는데 충분한 화합물의 양이 포함된다. "치료 효과량"은 화합물, 질환과 이의 심각도, 그리고 치료되는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다.

"환자"는 포유동물을 지칭하고, 인간과 비-인간 포유동물을 포함한다. 환자의 실례에는 생쥐, 쥐, 햄스터, 기니피그, 돼지, 토끼, 고양이, 개, 염소, 양, 소, 그리고 인간이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

용어 "포유동물"에는 제한 없이, 인간, 애완동물 (가령, 개 또는 고양이), 농장동물 (소, 양, 또는 돼지), 그리고 실험동물 (생쥐, 쥐, 햄스터, 기니피그, 돼지, 토끼, 개, 또는 원숭이)이 포함된다.

용어 "인슐린 내성"은 일반적으로, 글루코오스 물질대사의 장애로서 정의될 수 있다. 더욱 구체적으로, 인슐린 내성은 예상보다 못한 생물학적 효과를 산출하는, 광범위한 농도 범위에서 생물학적 작용을 발휘하는 인슐린의 감소된 능력으로서 정의될 수 있다 (예로써, Reaven GM, J. Basic & Clin. Phys. & Pharm. (1998) 9:387-406; Flie J, Ann. Rev. Med. (1983) 34:145-60 참조). 인슐린 내성 개체는 글루코오스를 적절하게 물질 대사하는 능력이 감소하고 인슐린 요법에 불량하게 반응한다. 인슐린 내성의 증상 (manifestation)에는 근육 내에서 글루코오스 흡수, 산화와 저장의 불충분한 인슐린 활성화, 그리고 지방 조직 (adipose tissue)에서 지방분해 (lipolysis)와 간에서 글루코오스 생산과 분비의 부적절한 인슐린 억제가 포함된다. 인슐린 내성은 다낭성 난소 증후군 (polycystic ovarian syndrome), 손상된 글루코오스 내성, 임신성 당뇨 (gestational diabetes), 대사 증후군, 고혈압, 비만, 동맥경화증, 그리고 다양한 기타 장애를 유발하거나 이들의 원인이 될 수 있다. 궁극적으로, 인슐린 내성 개체는 당뇨 상태 (diabetic state)에 도달되는 지점까지 진전될 수 있다.

용어 "당뇨병"은 일반적으로, 체내에서 적절한 혈당 수준의 유지에서 실패를 유발하는, 글루코오스의 생산과 이용에서 물질대사 결함 (metabolic defect)으로 특징되는 질환 또는 장애를 의미한다. 이들 결함의 결과는 "고혈당"으로 지칭되는 상승된 혈당이다. 당뇨병의 2가지 주요 형태는 I형 당뇨병과 II형 당뇨병이다. 앞서 기술된 바와 같이, I형 당뇨병은 일반적으로, 글루코오스 이용을 제어하는 호르몬인 인슐린의 절대 결핍의 결과이다. II형 당뇨병은 종종, 인슐린의 정상적인, 또는 심지어 상승된 수준에도 불구하고 발생하고 조직이 인슐린에 적절하게 반응할 수 없음에 기인할 수 있다. 대부분의 II형 당뇨병 환자는 인슐린 내성이고, 인슐린 분비가 인슐린에 반응하는 말초 조직의 내성을 보충할 수 없다는 점에서, 인슐린의 상대적 결핍을 갖는다. 이에 더하여, 많은 II형 당뇨병 환자는 비만하다. 글루코오스 항상성의 다른 유형의 장애에는 정상적인 글루코오스 항상성과 당뇨병 사이에 물질대사 중간 단계 (metabolic stage intermediate)인 손상된 글루코오스 내성, 그리고 I형 또는 II형 당뇨병의 병력이 없는 임신 여성에서 글루코오스 과민성인 임신성 당뇨가 포함된다.

용어 "대사 증후군"은 복부 비만, 인슐린 내성, 글루코오스 과민성, 당뇨병, 고혈압과 이상지질혈증을 비롯한 한 무리의 물질대사 비정상을 지칭한다. 이들 비정상은 혈관 사건 (vascular event)의 증가된 위험과 연관되는 것으로 알려져 있다.

용어 "복부 비만"은 전미 콜레스테롤 교육 프로그램 (national cholesterol education program) 성인의 고혈압 콜레스테롤 발견, 진단 및 치료에 관한 전문가 패널 (expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults) (NCEP/ATP Panel III)의 3차 보고서에서 권장된 바와 같이, 남성에서 ≥ 102 cm 및 여성에서 ≥ 80 cm의 허리둘레 (waist circumference)의 컷오프 포인트 (cutoff point)로 정의된다.

II형 당뇨병, 손상된 글루코오스 내성, 그리고 임신성 당뇨의 진단을 위한 가이드라인은 미국 당뇨병 학회 (American Diabetes Association)에 의해 개설되었다 (예로써, The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, Diabetes Care, (1999) Vol. 2 (Suppl 1):S5-19 참조).

용어 "분비촉진물질 (secretagogue)"은 분비를 자극하는 물질 또는 화합물을 의미한다. 가령, 인슐린 분비촉진물질은 인슐린의 분비를 자극하는 물질 또는 화합물이다.

본 명세서에서, 용어 당뇨병의 "증상"에는 이들의 통상적인 어법을 통합하는, 다뇨증 (polyuria), 조갈증 (polydipsia), 그리고 다식증 (polyphagia)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 가령, "다뇨증"은 일정한 기간 동안 다량의 소변의 통변 (passage)을 의미한다; "조갈증"은 만성적이고 과도한 갈증을 의미한다; "다식증"은 과도한 식사 (excessive eating)를 의미한다. 당뇨병의 다른 증상에는 예로써, 일정한 감염 (특히, 진균과 스타필로코커스 감염에 증가된 감수성, 메스꺼움, 그리고 케톤산증 (ketoacidosis) (혈액 내에서 케톤체 (ketone body)의 증강된 생산))이 포함된다.

용어 당뇨병의 "합병증"에는 미세혈관 합병증과 거대혈관 합병증이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 미세혈관 합병증은 일반적으로, 작은 혈관 손상을 유발하는 합병증이다. 이들 합병증에는 예로써, 망막병증 (retinopathy) (눈에서 혈관 손상에 기인한 손상 또는 시력 상실); 신경장애 (neuropathy) (신경계에 대한 혈관 손상에 기인한 신경 손상과 발 문제); 그리고 신증 (nephropathy) (신장에서 혈관 손상에 기인한 신장 질환)이 포함된다. 거대혈관 합병증은 일반적으로, 큰 혈관 손상에 기인하는 합병증이다. 이들 합병증에는 예로써, 심혈관 질환과 말초 혈관 질환이 포함된다. 심혈관 질환은 심장 혈관의 질환을 지칭한다. 예로써, Kaplan RM, et al., "Cardiovascular disease" in Health and Human Behavior, pp. 206-242 (McGraw-Hill, New York 1993)를 참조한다. 심혈관 질환은 일반적으로, 예로써 고혈압, 관상동맥 심장 질환, 심장마비, 그리고 류머티스 심장병 (rheumatic heart disease)을 비롯한 여러 형태 중에서 한 가지이다. 말초 혈관 질환은 심장의 외부에서 임의의 혈관의 질환을 지칭한다. 이는 종종, 혈액을 다리와 팔 근육으로 운반하는 혈관의 좁아짐 (narrowing)이다.

용어 "동맥경화증"은 관련 의학 분야에서 의사에 의해 인지되고 이해되는 혈관 질환과 장애를 포함한다. 동맥경화성 심혈관 질환, 관상동맥 심장 질환 (일명, 관상 동맥 질환 또는 허혈성 심장 질환), 뇌혈관 질환과 말초 혈관 질환은 모두 동맥경화증의 임상적 증상이고, 이런 이유로 용어 "동맥경화증"과 "동맥경화성 질환"에 포함된다.

용어 "항고지혈성"은 혈액 내에서 과도한 지질 농도의 원하는 수준으로의 강하를 지칭한다.

용어 "조절한다"는 기능 또는 상태의 치료, 예방, 억제, 강화 또는 유도를 지칭한다. 가령, 화합물은 인간에서 인슐린을 증가시켜 고혈당을 억제함으로써 II형 당뇨병을 조절할 수 있다.

본 명세서에서, 용어 "중성지방(들)" ("TG")은 이의 일반적인 어법을 통합한다. TG는 글리세롤 분자에 에스테르화된 3개의 지방산 분자로 구성된다. TG는 에너지 생산을 위해 근육 세포에 의해 이용되거나, 또는 지방 조직에 흡수되고 저장되는 지방산을 저장하는 역할을 한다.

콜레스테롤과 TG는 물 불용성이기 때문에, 이들은 혈장 내에서 수송되기 위하여, "지단백"으로 알려져 있는 특수한 분자 복합체에 포장되어야 한다. 지단백은 과다생산 및/또는 결함성 제거로 인하여 혈장 내에 축적될 수 있다. 크기, 조성, 밀도, 그리고 기능에서 상이한 적어도 5가지 상이한 지단백이 존재한다. 소장의 세포에서, 식이성 지질 (dietary lipid)이 "카일로마이크론 (chylomicron)"으로 불리는 대형 지단백 복합체 내로 포장되고, 이들 복합체는 높은 TG와 낮은-콜레스테롤 함량을 갖는다. 간에서, TG와 콜레스테롤 에스테르는 포장되고 초저밀도 지단백 ("VLDL")으로 불리는 TG-풍부한 지단백으로서 혈장 내로 방출되는데, 이들 지단백의 주요 기능은 간에서 만들어지거나 지방 조직에 의해 방출된 TG의 내인성 수송이다. 효소 작용을 통해, VLDL은 간에 의해 감소되고 흡수될 수 있고, 또는 중간 밀도 지단백 ("IDL")으로 전환될 수 있다. IDL은 교대로, 간에 의해 흡수되거나, 또는 더욱 변형되어 저밀도 지단백 ("LDL")을 형성한다. LDL은 간에 의해 흡수되고 파괴되고, 또는 간외 조직 (extrahepatic tissue)에 의해 흡수된다. 고밀도 지단백 ("HDL")은 콜레스테롤 역수송 (reverse cholesterol transport)으로 불리는 과정 동안 말초 조직으로부터 콜레스테롤을 제거하는데 도움을 준다.

용어 "이상지질혈증"은 지단백의 감소된 및/또는 상승된 수준 (가령, LDL 및/또는 VLDL의 상승된 수준, 그리고 HDL의 감소된 수준) 둘 모두를 비롯한 혈액 혈장 내에서 비정상적 수준의 지단백을 지칭한다.

용어 "고지질혈증"에는 아래와 같은 질환이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다:

(1) 지방 분자를 파괴하는 효소, LP 리파아제 (lipase)에서 결핍을 유발하는 희귀성 유전 질환인 가족성 과유미지립혈증 (Familial Hyperchylomicronemia). LP 리파아제 결핍은 혈액 내에서 대량의 지방 또는 지단백의 축적을 유발할 수 있다;

(2) 기초 결함이 기능부전 LDL 수용체 및/또는 LDL 수용체의 부재를 유발하는 LDL 수용체 유전자에서 일련의 돌연변이인 경우에 발생되는 상대적으로 일반적인 유전 질환인 가족성 과콜레스테롤혈증 (Familial Hypercholestrolemia ). 이는 이들 LDL 수용체에 의한 LDL의 무효한 제거를 발생시키고, 혈장 내에서 상승된 LDL과 전체 콜레스테롤 수준을 유발한다;

(3) 복수 지단백-유형 고지질혈증으로 알려져 있는 가족성 결합성 고지혈증 (Familial Combined hyperlipidemia)은 환자 및 그들의 병든 일등친 (first-degree relative)이 다양한 시점에 높은 콜레스테롤과 높은 중성지방을 나타낼 수 있는 유전 질환이다. HDL 콜레스테롤의 수준이 종종, 온건하게 감소한다;

(4) 가족성 apo-B100 결손증 (Familial Defective Apolipoprotein B-100)은 상대적으로 일반적인 상염색체 우성유전 이상 (autosomal dominant genetic abnormality)이다. 이러한 결함은 아르기닌에 대한 글루타민의 치환을 발생시키는 단일 뉴클레오티드 돌연변이에 의해 유발되고, 이는 LDL 수용체에 대한 LDL 입자의 감소된 친화성을 유발할 수 있다. 결과적으로, 이는 높은 혈장 LDL과 전체 콜레스테롤 수준을 유발할 수 있다;

(5) III형 고리포단백혈증으로 지칭되는 가족성 디스베탈리단백혈증 (Familial Dysbetaliproteinemia )은 비정상적인 아포지단백 E 기능으로 혈청 TG와 콜레스테롤 수준의 중간 내지 심각한 상승을 유발하는 드물게 발생하는 유전 질환이다. HDL 수준은 통상적으로 정상이다; 그리고

(6) 가족성 과중성지방혈증 (Familial Hypertriglyceridemia)은 혈장 VLDL의 농도가 상승하는 일반적인 유전 질환이다. 이는 경미하게 내지 중간 정도 상승된 TG 수준을 유발할 수 있고 (통상적으로 콜레스테롤 수준은 그렇지 않음) 종종, 낮은 혈장 HDL 수준과 연관될 수 있다.

고지질혈증에 대한 위험 인자에는 (1) 질병 위험 인자, 예를 들면, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 쿠싱 증후군 (Cushing's syndrome), 갑상선 기능 저하증 (hypothyroidism) 및 일정한 유형의 신부전의 병력; (2) 경구 피임약 (birth control pill)을 비롯한 약물 위험 인자; 호르몬, 예를 들면, 에스트로겐, 그리고 코르티코스테로이드; 일정한 이뇨제와 다양한 β-차단제; (3) 40% 이상의 전체 칼로리당 식이 지방 섭취; 10% 이상의 전체 칼로리당 포화된 지방 섭취; 300 ㎎/day 이상의 콜레스테롤 섭취; 습관적이고 과도한 음주; 그리고 비만을 비롯한 식이 위험 인자가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

용어 "비만"은 세계 보건 기구 (World Health Organization)에 따라, 남성의 경우에 27.8 ㎏/m², 그리고 여성의 경우에 27.3 ㎏/m²의 체질량 지수 (Body Mass Index, "BMI")를 지칭한다 (BMI는 체중 (㎏)/신장 (m²)과 같다). 비만은 당뇨병과 고지질혈증을 비롯한 다양한 의학적 장애에 관련된다. 비만은 또한, II형 당뇨병의 발생에 대한 공지된 위험 인자이다 (예로써, Barrett-Conner E, Epidemol. Rev. (1989) 11:172-181; Knowler, et al., Am. J. Clin. Nutr. (1991) 53:1543-1551 참조).

용어 "췌장"은 포유동물을 비롯한 척추동물의 소화계와 내분비계에서 선 장기 (gland organ)를 지칭한다. 췌장은 소화 효소와 호르몬, 예를 들면, 인슐린, GLP-1과 GIP, 그리고 기타 호르몬을 분비한다.

용어 "도세포" 또는 "랑게르한스의 도세포"는 도세포 내에서 함께 통합되는 췌장의 내분비 세포를 지칭하고 인슐린 및 기타 호르몬을 분비한다.

용어 "베타 세포"는 인슐린, 아밀린, 그리고 기타 호르몬을 분비하는, 랑게르한스의 도세포 내에서 관찰되는 세포를 지칭한다.

용어 "내분비 세포"는 호르몬을 혈류 내로 분비하는 세포를 지칭한다. 내분비 세포는 췌장, 내장, 그리고 기타 장기를 비롯한 신체의 다양한 선 (gland)과 장기 시스템 내에서 관찰된다.

용어 "L 세포"는 GLP-1을 생산하는 장 내분비 세포를 지칭한다.

용어 "K 세포"는 GIP를 생산하는 장 내분비 세포를 지칭한다.

용어 "인크레틴"은 음식물 섭취에 응하여 인슐린 분비를 증가시키는 일군의 호르몬을 지칭한다. 인크레틴은 GLP-1과 GIP를 포함한다.

용어 "인슐린"은 글루코오스 물질대사를 조절하는 폴리펩티드 호르몬을 지칭한다. 인슐린은 인슐린 민감성 세포에서 인슐린 수용체에 결합하고 글루코오스 흡수를 매개한다. 인슐린은 I형 당뇨병을 치료하는데 이용되고, 그리고 II형 당뇨병을 치료하는데 이용될 수도 있다.

용어 "GLP-1" 또는 "글루카곤-유사 펩티드"는 L 세포에 의해 일차적으로 생산되는 펩티드 호르몬이다. GLP-1은 인슐린 분비를 증가시키고, 글루카곤 분비를 감소시키고, 베타 세포 질량 (cell mass)과 인슐린 유전자 발현을 증가시키고, 위 내에서 산 분비와 위 배출을 저해하고, 그리고 포만감 (satiety)을 증가시킴으로써 음식물 섭취를 감소시킨다.

용어 "GIP" 또는 "위 저해 펩티드" 또는 "글루코오스 의존성 인슐린영양성 폴리펩티드"는 K 세포에 의해 일차적으로 생산되는 펩티드 호르몬을 지칭한다. GIP는 인슐린 분비를 자극한다. GIP는 또한, 지질 물질대사에 대한 현저한 효과를 나타낸다.

용어 "cAMP" 또는 "환상 AMP" 또는 "환상 아데노신 일인산염"은 글루코오스와 지질 물질대사를 비롯한 많은 생물학적 과정에 관여하는 세포내 신호전달 분자를 지칭한다.

용어 "작동약 (agonist)"은 수용체에 결합하고 세포 내에서 반응을 유인하는 화합물을 지칭한다. 작동약은 내인성 리간드, 예를 들면, 호르몬의 효과를 모방하고, 그리고 내인성 리간드에 의해 산출된 것과 유사한 생리학적 반응을 산출한다.

용어 "부분 작동약"은 수용체에 결합하고 세포 내에서 부분적인 반응을 유인하는 화합물을 지칭한다. 부분 작동약은 내인성 리간드의 단지 부분적인 생리학적 반응만을 산출한다.

본 발명은 세포-기초된 스크린을 이용하여 GPR119의 작동약으로서 기능하는 화합물의 발견에서 유래한다. CMV 프로모터의 제어 하에 GPR119를 발현하는 안정된 CHO 세포주가 이용되고, 그리고 cAMP 수준이 균일 시간차 (homogeneous time resolved) 형광 분석을 이용하여 세포 내에서 측정되었다. 부모 CHO 세포주를 대조로서 이용하여, 증가된 cAMP 수준은 측정될 수 있고, 그리고 이렇게 확인된 화합물, 예를 들면, 엑세나티드는 세포 내에서 cAMP를 증가시킨다. 베타 세포 내에서 상승된 세포내 cAMP 수준이 글루코오스 의존성 방식으로 인슐린 분비를 증가시키기 때문에 (생물학적 실시예 2 참조), 본 발명은 특히, II형 당뇨병 및 불량한 혈당 조절 (glycemic control)과 연관된 다른 질환의 치료에 유용하다. 부가적으로, 본 발명의 신규한 작동약에 대한 수용체의 도세포 특이적 발현 역시 본 발명을 특히, 당뇨병 및 베타 세포 건강과 연관된 다른 질환의 진단에 유용하게 만든다.

본 발명의 화합물은 하기에 도시된 바와 같은 화학식 (I), (II) 또는 (III)으로 표시된다.

화학식 (I), (II)과 (III)에서, W₁, W₂, W₃, W₄와 W₅는 CR³, 그리고 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 단서로써 W₁, W₂, W₃, W₄와 W₅ 중에서 0개, 1개, 2개, 또는 3개는 N이다. D, 그리고 E는 단일 결합, -(CHR⁴)_p-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, 그리고 -NR⁵-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 단서로써 D 또는 E 중에서 하나는 -(CHR⁴)_p- 또는 -C(O)-이다. 첨자 p는 0, 1, 또는 2이다. 첨자 j는 0, 1, 또는 2이다. 첨자 k는 0, 1, 또는 2이다. 첨자 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. Ar은 1개 내지 5개의 R⁶ 기로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 아릴 또는 헤테로아릴 기이다.

먼저, R¹은 H, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, -SO₂R^a, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 아릴, 그리고 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 기, 헤테로시클릴 기, 아릴 기와 헤테로아릴 기는 각각, 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NR^aCOR^b, -NR^aCONR^aR^b, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aS(O)₂R^b, 그리고 -SO₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 또는 선택적으로 R^a와 R^b는 합쳐 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 그리고 X¹은 단일 결합, C_1-4알킬렌, C_2-6알케닐렌, C_2-6알키닐렌, -C(O)-, 그리고 -C(O)-(CH₂)_1-4-로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 X¹의 지방족 부분은 할로, C_1-4알킬, C_1-4치환된 알킬, 그리고 C_1-4할로알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 구성원으로 선택적으로 치환된다.

각각의 R²는 H, 할로, C_1-5알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -SOR^aR^b, -SO₂R^a, 그리고 -SO₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 첨자 m이 2이고 R²가 알킬 또는 치환된 알킬일 때, 2개의 R² 구성원은 선택적으로 고리화되어 고리를 형성할 수 있다.

그 다음, R³은 H, 할로, 시아노, C_1-5알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -SOR^aR^b, -SO₂R^a, 그리고 -SO₂NR^aR^b로 구성된 군에서 선택된다.

그 다음, 각각의 R⁴는 H, 할로, C_1-5알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -SOR^aR^b, -SO₂R^a, 그리고 -SO₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.

R⁵는 H, C_1-5알킬, 그리고 C_1-5치환된 알킬로 구성된 군에서 선택된다.

그 다음, 각각의 R⁶은 H, 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, CN, NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -SO₂NR^aR^b, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 아릴, 그리고 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기, 아릴과 헤테로아릴 기는 각각, 할로, 옥소, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_3-7시클로알킬, CN, NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aSO₂R^b, 그리고 -SO₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 그리고 선택적으로 R^a와 R^b는 합쳐 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성한다.

화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물에서, R^a와 R^b는 각각, 수소, C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, C_3-10시클로알킬, 헤테로시클릴, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 치환된 헤테로아릴, 그리고 아릴C_1-4알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 R^a와 R^b 각각의 지방족 부분은 할로, -ORⁿ, -OCORⁿ, -OC(O)N(Rⁿ)₂, -SRⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(Rⁿ)₂, -NRⁿS(O)₂Rⁿ, -C(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)N(Rⁿ)₂, -CO₂Rⁿ, -NRⁿCO₂Rⁿ, -CN, -NO₂, -N(Rⁿ)₂, 그리고 -NRⁿS(O)₂N(Rⁿ)₂로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 Rⁿ은 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6알킬이다.

본 명세서에서 제시된 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 또한, 이들 화합물의 임의의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 입체이성질체와 에스테르, 그리고 이들의 임의의 동위원소 표지된 이성질체를 포함한다. 일반적으로, 본 명세서에 기술된 방법에 유용한 화합물은 상기 화학식의 화합물이고, 여기서 이들 화합물의 분자량은 1200 이하, 더욱 바람직하게는 대략 1000 이하, 이보다 더욱 바람직하게는 대략 800, 그리고 이보다 더욱 바람직하게는 대략 200 내지 대략 600이다.

한 구체예에서, W₁, W₂, W₃, W_4, 그리고 W₅ 중에서 2개는 N이다. 다른 구체예에서, W₁, W₂, W₃, W_4, 그리고 W₅ 중에서 1개는 N이다.

다른 구체예에서, R¹은 -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, SO₂R^a, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴과 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.

그 다음, D와 E와 관련하여, 바람직한 구체예는 D가 -CH₂- 또는 -O-인 화합물이다. 대안으로, E는 -CH₂- 또는 -O-이다. D가 -CH₂-이고 E가 -O-인 화합물 역시 바람직한 구체예이다. 부가적으로, E가 -CH₂-이고 D가 -O-인 화합물 역시 바람직한 구체예이다.

화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 경우에, 일군의 구체예에서, Ar은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 치환된 피리미디닐, 치환된 피라지닐, 치환된 피리다지닐, 그리고 치환된 트리아지닐로 구성된 군에서 선택된다. Ar이 치환된 아릴일 때, 아릴은 1개 또는 2개의 R⁶ 기로 독립적으로 치환된다.

화학식 (I), (II) 또는 (III)의 바람직한 R⁶ 기는 할로, C_1-5알킬, C_1-5할로알킬, -SOR^a, -SO₂R^a, 그리고 5-원 헤테로아릴 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. 이보다 더욱 바람직하게는, R⁶ 기는 플루오르, -CH₃, -S(O)₂CH₃, N-연결된 테트라졸릴, N-연결된 트리아졸릴, N-연결된 이미다졸릴, N-연결된 피라졸릴, 그리고 N-연결된 피롤릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.

다른 구체예에서, W₁, W₂, W₃, W_4, 그리고 W₅ 중에서 0개, 1개 또는 2개는 N이고; D와 E는 독립적으로 -CH₂- 또는 -O-이고; Ar은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 그리고 트리아지닐로 구성된 군에서 선택되고; R₁은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 치환된 피리미디닐, 치환된 피라지닐, 치환된 피리다지닐, 그리고 치환된 트리아지닐로 구성된 군에서 선택되고, 그리고 Ar이 치환될 때, Ar은 1개 또는 2개의 R⁶ 기로 독립적으로 치환되는 화합물이 제시된다. 일부 측면에서, R⁶은 플루오르, -CH₃, -S(O)₂CH₃, N-연결된 테트라졸릴, N-연결된 트리아졸릴, N-연결된 이미다졸릴, N-연결된 피라졸릴, 그리고 N-연결된 피롤릴로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명의 화합물의 제조

본 발명의 화합물은 유기 화학 합성의 분야의 당업자에게 익숙한 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명에서 화합물의 합성 루트는 본 명세서에 개설되거나, 또는 실시예에서 제공된 바와 같은 방법에 한정되지 않는다. 개별 화합물은 다양한 기능성 기를 수용하기 위해 조건의 조작을 필요로 할 수 있고, 그리고 보호 기의 적절한 이용을 필요로 할 수 있다. 정제는 필요한 경우에, 적절한 유기 용매 시스템으로 용리된 실리카 겔 칼럼에서 달성될 수 있다. 또한, 역상 HPLC 또는 재결정화 (recrystallization)가 이용될 수 있다.

치료 조성물과 방법

본 발명에 따라서, I형 당뇨병, II형 당뇨병과 대사 증후군으로 구성된 군에서 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제시된다. 상기 방법은 이런 치료가 필요한 개체에 본 발명의 화합물의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 측면에서, GPR119를 발현하는 세포에서 환상 AMP (cAMP)의 세포내 수준을 증가시키는 방법이 제시된다. 상기 방법은 GPR119를 발현하는 세포를 본 발명의 화합물에 노출시키는 단계를 포함한다. 환상 AMP 수준은 본 명세서의 실시예 섹션에서 개시된 방법에 의해 결정된다.

한 구체예에서, GPR119를 발현하는 세포는 췌장 세포, 도세포, 또는 베타 세포, 장내 내분비 세포, L 세포 또는 K 세포이다.

본 발명의 다른 측면에서는 포유동물, 특히 인간에서 인슐린 생산을 자극하는 방법을 제시한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 개체에 화합물의 투여에 응하여, 인슐린이 베타 세포에 의해 생산된다. 생물학적 실시예 2에서는 당업자가 본 발명의 화합물의 투여에 응하여, 실험동물에서 인슐린 분비를 측정할 수 있는 상세한 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명에서는 포유동물, 특히 인간에서 인슐린 분비를 자극하는 방법을 제시한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 개체에 화합물의 투여에 응하여, 인슐린이 베타 세포에 의해 혈류 내로 분비된다. 생물학적 실시예 2에서는 쥐에서 인슐린 분비를 결정하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에서는 포유동물, 특히 인간에서 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 자극하는 방법을 제시한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 개체에 투여후, 인슐린이 글루코오스-의존성 방식으로 베타 세포에 의해 혈류 내로 분비된다. 생물학적 실시예 3에서는 본 발명의 화합물의 혈당 강하 효과를 증명하는 방법을 제공한다.

다른 구체예에서, 본 발명에서는 포유동물, 바람직하게는 인간에서 혈당을 낮추는 방법을 제시한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 개체에 화합물의 투여에 응하여, 혈당 수준이 낮아진다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 투여 전후에, 혈당 수준을 측정하는 단계를 더욱 포함한다. 혈당 수준은 혈액 또는 소변의 샘플로부터 혈당을 측정하는 다수의 상업적으로 가용한 글루코오스 모니터링 장치에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 혈당은 또한, 혈액 또는 소변 샘플을 필요로 하지 않는 상업적으로 가용한 혈당측정기에 의해 측정될 수 있다. 생물학적 실시예 2와 5에서는 혈당 모니터링을 비롯한, 당뇨병 파라미터에서 향상을 측정하는 수단을 교시하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에서는 포유동물, 특히 인간에서 인크레틴 생산을 자극하는 방법을 제시한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 개체에 화합물의 투여에 응하여, 글루카곤-유사 펩티드 1과 글루코오스-의존성 인슐린영양성 폴리펩티드가 장내 내분비 세포에 의해 생산된다. 생물학적 실시예 4에서는 당업자가 본 발명의 화합물의 투여에 응하여, 실험동물에서 인크레틴 생산을 측정할 수 있는 상세한 방법을 제공한다.

복합 요법

앞서 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 일부 사례에서, 원하는 효과를 발생시키는 다른 치료제와 공동으로 이용될 수 있다. 추가 작용제의 선별은 대부분, 원하는 표적 요법 (target therapy)에 좌우될 것이다 (참조: Turner N, et al., Prog. Drug Res. (1998) 51:33-94; Haffner S, Diabetes Care (1998) 21:160-178; DeFronzo R, et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4). 다수의 연구에서 경구 작용제와의 복합 요법의 이점이 조사되었다 (참조: Mahler R, J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84:1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21:87-92; Bardin CW (ed.), Current Therapy in Endocrinology and Metabolism, 6th Ed. (Mosby - Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997); Chiasson J, et al., Ann. Intern. Med. (1994) 121:928-935; Coniff R, et al., Clin. Ther. (1997) 19:16-26; Coniff R, et al., Am. J. Med. (1995) 98:443-451; Iwamoto Y, et al., Diabet. Med. (1996) 13:365-370; Kwiterovich P, Am. J. Cardiol (1998) 82(12A):3U-17U). 이들 연구는 당뇨병 조절이 치료 섭생 (therapeutic regimen)에 이차 작용제의 추가에 의해 더욱 향상될 수 있음을 지시한다. 복합 요법은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화학구조를 보유하는 화합물 및 한 가지 이상 추가적인 활성제를 포함하는 단일 제약학적 투약 제제의 투여, 그리고 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 개별 제약학적 투약 제제에서 각각의 활성제의 투여를 포함한다. 가령, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질이 단일 경구 투약 조성물, 예를 들면, 정제 또는 캡슐에서 함께 인간 개체에 투여될 수 있고, 또는 각각의 활성제가 개별 경구 투약 제제에서 투여될 수 있다. 개별 투약 제제가 이용되는 경우에, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 한 가지 이상 추가적인 활성제는 본질적으로 동일한 시점에 (즉, 동시에), 또는 개별적으로 엇갈린 시점에 (즉, 순차적으로) 투여될 수 있다. 복합 요법은 이들 모든 섭생을 포함하는 것으로 이해된다.

복합 요법의 실례는 조절 (당뇨병과 연관된 증상 또는 합병증의 발생 예방, 또는 당뇨병과 이의 관련된 증상, 합병증, 그리고 장애의 치료, 예방 또는 발병 위험 감소)에서 확인될 수 있는데, 여기서 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 예로써, 비구아니드 (가령, 메트포르민); 티아졸리딘디온 (가령, 시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존, 그리고 로시글리타존); 디펩티딜-펩티다아제-4 ("DPP4") 저해물질 (가령, 빌다글립틴과 시타글립틴); 글루카곤유사 펩티드-1 ("GLP-1") 수용체 작동약 (가령, 엑사나티드) (또는 GLP-1 모방체); PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 알파, PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 델타, PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 범(汎) PPAR 작동약 또는 부분 작동약; 디히드로에피안드로스테론 (일명, DHEA 또는 이의 접합된 황산염 에스테르, DHEA-SO₄); 항글루코코르티코이드; TNFα 저해물질; α-글루코시다아제 저해물질 (가령, 아카보즈, 미글리톨, 그리고 보글리보스); 설포닐우레아 (가령, 클로르프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 글리부리드, 글리클라지드, 글리내즈, 글리메피리드, 그리고 글리피지드); 프람린티드 (인간 호르몬 아밀린의 합성 유사체); 기타 인슐린 분비촉진물질 (가령, 레파글리니드, 글리퀴돈, 그리고 나테글리니드); 인슐린 (또는 인슐린 모방체); 글루카곤 수용체 길항물질; 위 저해 펩티드 ("GIP"); 또는 GIP 모방체, 그리고 비만, 고지질혈증, 동맥경화증 및/또는 대사 증후군을 치료하기 위한 하기에 논의된 활성제와 공동으로 효과적으로 이용될 수 있다.

복합 요법의 다른 실례는 비만 또는 비만-관련된 장애의 치료에서 확인될 수 있는데, 여기서 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 예로써, 페닐프로판올아민, 펜테라민; 디에틸프로피온; 마진돌; 펜플루라민; 덱스펜플루라민; 펜티라민, β-3 아드레날린수용체 작동약 작용제; 시부트라민; 위장 리파아제 저해물질 (가령, 올리스타트); 그리고 렙틴과 공동으로 효과적으로 이용될 수 있다. 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 비만 또는 비만-관련된 장애를 치료하는데 이용되는 다른 작용제, 예를 들면, 카나비노이드-1 ("CB-1") 수용체 길항물질 (가령, 리모나반트); PPAR 델타 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 알파, PPAR 델타 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 델타, PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 범 PPAR 작동약 또는 부분 작동약; 신경펩티드 Y; 엔테로스타틴; 콜레시스토키닌; 봄베신; 아밀린; 히스타민 H₃ 수용체; 도파민 D₂ 수용체; 멜라닌세포 자극 호르몬; 부신피질자극호르몬 (corticotrophin) 방출 인자; 갈라닌; 그리고 감마 아미노 부티르산 (GABA)과 공동으로 효과적으로 이용될 수 있다.

복합 요법의 또 다른 실례는 고지질혈증의 조절 (가령, 고지질혈증과 이의 관련된 합병증의 치료)에서 확인될 수 있는데, 여기서 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 예로써, 스타틴 (가령, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 그리고 심바스타틴), CETP 저해물질 (가령, 토르세트라핍); 콜레스테롤 흡수 저해물질 (가령, 에제티미브); PPAR 알파 작동약 또는 부분 작동약; PPAR 델타 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 알파, PPAR 델타 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 알파, PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 델타, PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 범 PPAR 작동약 또는 부분 작동약; 페노피브르산 유도체 (가령, 젬피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 그리고 베자피브레이트); 담즙산-결합 수지 (가령, 콜레스티폴 또는 콜레스티라민); 니코틴산; 프로부콜; 베타 카로틴; 비타민 E; 또는 비타민 C와 공동으로 효과적으로 이용될 수 있다.

복합 요법의 다른 실례는 동맥경화증 조절에서 확인될 수 있는데, 여기서 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 아래의 활성제: 항고지혈성제; 혈장 HDL-상승제; 항과콜레스테롤혈증제, 예를 들면, 콜레스테롤 생합성 저해물질, 예를 들면, 히드록시메틸글루타릴 (HMG) CoA 환원효소 저해물질 (일명, 스타틴, 예를 들면, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 그리고 아토르바스타틴); HMG-CoA 신타아제 저해물질; 스쿠알렌 에폭시다아제 저해물질; 또는 스쿠알렌 합성효소 저해물질 (일명, 스쿠알렌 신타아제 저해물질); 아실-조효소 A 콜레스테롤 아실전이효소 (ACAT) 저해물질, 예를 들면, 멜리나미드; 프로부콜; 니코틴산과 이의 염, 그리고 니아신아미드; 콜레스테롤 흡수 저해물질, 예를 들면, β-시토스테롤; 담즙산 격리제 음이온 교환 수지, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레스티폴 또는 가교-연결된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체; LDL 수용체 유도물질; 피브레이트, 예를 들면, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 그리고 젬피브로질; 비타민 B₆ (일명, 피리독신)과 이의 제약학적으로 허용되는 염, 예를 들면, HCl 염; 비타민 B₁₂ (일명, 시아노코발라민); 비타민 B₃ (일명, 니코틴산과 니아신아미드); 항-산화제 비타민, 예를 들면, 비타민 C와 E, 그리고 베타 카로틴; β-차단제; 앤지오텐신 II 길항물질; 앤지오텐신 전환 효소 저해물질; PPAR 알파 작동약 또는 부분 작동약; PPAR 델타 작동약 또는 부분 작동약; PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 알파, PPAR 델타 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 알파, PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 델타, PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 범 PPAR 작동약 또는 부분 작동약; 그리고 혈소판 응집 저해물질, 예를 들면, 섬유소원 수용체 길항물질 (즉, 당단백질 IIb/IIIa 섬유소원 수용체 길항물질), 그리고 아스피린 중에서 한 가지 이상과 공동으로 투여된다. 앞서 언급된 바와 같이, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 한 가지 이상의 추가적인 활성제와의 조합, 예를 들면, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물과 HMG-CoA 환원효소 저해물질 (가령, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 그리고 심바스타틴)과 아스피린의 조합, 또는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물과 HMG-CoA 환원효소 저해물질과 β-차단제의 조합으로 투여될 수 있다.

부가적으로, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 효과량 및 항고지혈성제; 혈장 HDL-상승제; 항과콜레스테롤혈증제, 예를 들면, 콜레스테롤 생합성 저해물질, 예를 들면, HMG-CoA 환원효소 저해물질; HMG-CoA 신타아제 저해물질; 스쿠알렌 에폭시다아제 저해물질, 또는 스쿠알렌 합성효소 저해물질 (일명, 스쿠알렌 신타아제 저해물질); 아실-조효소 A 콜레스테롤 아실전이효소 저해물질; 프로부콜; 니코틴산과 이의 염; CETP 저해물질, 예를 들면, 토르세트라핍; 콜레스테롤 흡수 저해물질, 예를 들면, 에제티미브; PPAR 알파 작동약 또는 부분 작동약; PPAR 델타 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 알파, PPAR 델타 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 알파, PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 이중 PPAR 델타, PPAR 감마 작동약 또는 부분 작동약; 범 PPAR 작동약 또는 부분 작동약; 니아신아미드; 콜레스테롤 흡수 저해물질; 담즙산 격리제 음이온 교환 수지; LDL 수용체 유도물질; 클로피브레이트, 페노피브레이트, 그리고 젬피브로질; 비타민 B₆과 이의 제약학적으로 허용되는 염; 비타민 B₁₂; 항-산화제 비타민; β-차단제; 앤지오텐신 II 길항물질; 앤지오텐신 전환 효소 저해물질; 혈소판 응집 저해물질; 섬유소원 수용체 길항물질; 아스피린; 펜티라민, β-3 아드레날린 수용체 작동약; 설포닐우레아, 비구아니드, α-글루코시다아제 저해물질, 기타 인슐린 분비촉진물질, 그리고 인슐린으로 구성된 군에서 선택되는 한 가지 이상의 활성제의 치료 효과량이 앞서-기술된 치료에 유용한 제약학적 조성물의 제조에 함께 이용될 수 있다.

복합 요법의 추가적인 실례는 대사 증후군의 조절 (가령, 대사 증후군과 이의 관련된 증상, 합병증과 장애의 치료)에서 확인될 수 있는데, 여기서 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 예로써, 당뇨병, 비만, 고지질혈증, 동맥경화증, 및/또는 그들의 개별적으로 관련된 증상, 합병증과 장애를 조절하거나 치료하기 위한 앞서 언급된 활성제와 공동으로 효과적으로 이용될 수 있다.

다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 할로펜산 (halofenic acid), 할로펜산의 에스테르, 또는 할로펜산의 다른 프로드러그, 바람직하게는 (-)-(4-클로로페닐)-(3-트리플루오르메틸페녹시)-아세트산 2-아세틸아미노에틸 에스테르 (MBX-102)와 공동으로 투여될 수 있다.

특히, 본 발명에서는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질을 투여함으로써 포유동물, 특히 인간을 치료하는 방법을 제시한다.

본 발명에 유용한 DPP4 저해물질은 시타글립틴 (Merck), 빌다글립틴 (Novartis), BMS-477118 (삭사글립틴) (Bristol-Myers Squibb), R1438 (아미노메틸피리딘) (Roche), NVP DPP728 (Novartis), PSN9301 (Prosidion), P32/98 (이소류신 티오졸리디드) (Probiodrug), GSK823093C (데나글립틴) (Glaxo Smithkline), SYR-322 (알로글립틴) (Takeda), NN-7201 (NovoNordisk), ALS2-0426 (Alantos)이다 (Green BD, Flatt PR, Bailey CJ, Dipeptidyl peptidase IB (DPP4) inhibitors: a newly emerging drug class for the treatment of Type II diabetes, diabetes Vasc . Dis . Res. 2006, 3:159-165). 바람직한 DPP4 저해물질은 시타글립틴, 빌다글립틴, 데나글립틴, 삭사글립틴, 그리고 알로글립틴이다. 더욱 바람직한 CPP4 저해물질은 시타글립틴과 빌다글립틴이다.

화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질은 단일 용량 또는 개별 용량으로 투여된다. 단일 용량은 일일 1회 또는 일일 수회 투여된다. 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질은 개별 용량으로 투여되고, 이들 용량은 일일 1회 또는 일일 수회 투여될 수 있다.

화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 용량 (dosing)은 동시에 투약되거나, 수분 내에 투약되거나, 또는 시간차를 두고 투약될 수 있다. 예로써, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질은 아침에 함께 투약되고, 하루 동안 나머지 시간에는 추가로 투약되지 않을 수 있다. 대안으로, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질은 아침에 투약되고, 그 이후 저녁에 또는 식사후 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및/또는 a DPP4 저해물질이 2차로 투약된다.

당업자에게 명백한 바와 같이, 일일 1회 또는 일일 수회, 또는 식사 전후에 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및/또는 DPP4 저해물질의 용량을 투여하는 것이 필요할 수 있다. 게다가, 임상의 또는 치료 의사는 개별 환자 반응에 관련하여 치료를 언제, 그리고 어떻게 시작하고, 중단하고, 조정하고, 또는 종결할 지를 알 것이다.

한 구체예에서, 본 발명의 화합물 및 DPP4 저해물질이 단일 용량으로 투여될 때, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질은 단일 알약, 단일 정제, 또는 단일 캡슐로 조제된다. 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질이 개별 용량으로 투여될 때, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 알약, 정제 또는 캡슐로 조제되고, 그리고 DPP4 저해물질은 개별 알약 또는 캡슐로 조제된다.

화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질이 개별 용량으로 투여될 때, 본 발명의 화합물이 먼저 투여되고, DPP4 저해물질이 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 투여 이후에 투여될 수 있다. 대안으로, DPP4 저해물질이 먼저 투여되고, 본 발명의 화합물이 DPP4 저해물질의 투여 이후에 투여될 수 있다. 첫 번째 투여와 두 번째 투여 사이에 시간은 숙련된 의사에 의해 변경될 수 있다. 한 구체예에서, 첫 번째 투여 (화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 DPP4 저해물질) 직후에, 두 번째 투여 (화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 DPP4 저해물질)가 수행된다. 다른 구체예에서, 두 번째 투여는 첫 번째 투여후 2분, 5분, 10분, 15분, 30분, 또는 60분, 1 시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 또는 12시간 내에 진행된다. 또 다른 구체예에서는 아침에 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및/또는 DPP4 저해물질의 투여, 그 이후 저녁에 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및/또는 DPP4 저해물질의 투여를 제시한다.

이에 더하여, 본 발명에서는 경구 용량 또는 주사가능 용량에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및/또는 DPP4 저해물질의 단위 용량 (unit dose)을 포함하는 키트를 제시한다. 단위 용량을 포함하는 이들 용기 이외에, II형 당뇨병, 비만, 고지질혈증, 동맥경화증과 대사 증후군 및/또는 그들의 개별적으로 관련된 증상, 합병증과 장애의 치료에서 이들 약물의 용법과 부수적 이익을 기술하는 정보 포장 삽입물 (informational package insert)이 포함될 것이다. 바람직한 화합물 및 단위 용량은 앞서 기술된 것들이다.

본 발명의 다른 측면에서는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질을 투여함으로써 개체에서 글루코오스의 혈액 수준을 낮추는 방법을 제시한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물 및 DPP4 저해물질의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 투여 전후에, 혈당 수준을 측정하는 단계를 더욱 포함한다. 혈당 수준은 혈액 또는 소변의 샘플로부터 혈당을 측정하는 다수의 상업적으로 가용한 글루코오스 모니터링 장치에 의해, 또는 본 명세서에서 교시된 바와 같이 용이하게 측정된다. 혈당은 또한, 혈액 또는 소변 샘플을 필요로 하지 않는 상업적으로 가용한 혈당측정기에 의해 측정될 수 있다.

본 발명의 다른 측면에서는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질을 투여함으로써 개체에서 인슐린의 혈액 수준을 낮추는 방법을 제시한다. 상기 방법은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물 및 DPP4 저해물질의 투여 전후에, 혈액 인슐린 수준을 측정하는 단계를 더욱 포함한다. 혈액 인슐린 수준은 혈액 또는 소변의 샘플로부터 인슐린을 측정하는 공지된 인슐린 모니터링 분석에 의해, 또는 본 명세서에서 교시된 바와 같이 용이하게 측정된다.

다른 측면에서, 본 발명에서는 본 발명의 화합물 및 DPP4 저해물질을 투여함으로써 개체에서 인크레틴의 혈액 수준을 증가시키는 방법을 제시한다. 인크레틴은 GLP-1과 GIP이다. 상기 방법은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 투여 전후에, 혈액 인크레틴 수준을 측정하는 단계를 더욱 포함한다. 혈액 인크레틴 수준은 공지된 인크레틴 모니터링 분석에 의해, 또는 본 명세서에서 교시된 바와 같이 용이하게 측정된다.

본 발명의 또 다른 측면에서는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질을 투여함으로써 개체에서 혈중 중성지방 수준을 낮추는 방법을 제시한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물 및 DPP4 저해물질의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 투여 전후에, 혈중 중성지방 수준을 측정하는 단계를 더욱 포함한다. 혈중 중성지방 수준은 혈액의 샘플로부터 혈중 중성지방 수준을 측정하는 다수의 상업적으로 가용한 장치에 의해 용이하게 측정된다.

본 발명의 또 다른 측면에서는 본 발명의 화합물 및 DPP4 저해물질을 투여함으로써 개체에서 위 배출을 낮추는 방법을 제시한다. 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 투여 전후에, 혈액 인크레틴 수준을 측정하는 단계를 더욱 포함한다. 혈액 인크레틴 수준은 공지된 인크레틴 모니터링 분석에 의해, 또는 본 명세서에서 교시된 바와 같이 용이하게 측정된다.

본 발명의 또 다른 측면에서는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질을 투여함으로써 개체의 도세포에서 인슐린 생산을 증가시키는 방법을 제시한다. 상기 방법은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 투여 전후에, 췌장의 도세포 또는 베타 세포에서 인슐린 생산을 측정하는 단계를 더욱 포함한다. 도세포와 베타 세포의 인슐린 생산은 공지된 분석법에 의해, 또는 본 명세서에서 교시된 바와 같이 용이하게 측정된다.

또 다른 측면에서, 본 발명에서는 본 발명의 화합물 및 DPP4 저해물질을 투여함으로써 개체에서 도세포 기능을 보존하는 방법을 제시한다. 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 DPP4 저해물질의 투여 전후에, 인슐린을 생산하는 도세포 또는 베타 세포의 능력의 기능을 측정하는 단계를 더욱 포함한다. 도세포와 베타 세포의 인슐린 생산은 공지된 분석법에 의해, 또는 본 명세서에서 교시된 바와 같이 용이하게 측정된다.

본 발명의 방법에 이용되는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 치료적 투여를 위해 다양한 제제와 약제 내로 통합될 수 있다. 더욱 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 적절한 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와의 조합에 의해 제약학적 조성물로 조제될 수 있고, 그리고 고체, 반-고체, 액체 또는 가스 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 당의정, 겔, 슬러리, 연고, 용액, 좌약, 주사액, 흡입제와 에어로졸의 제조물로 조제될 수 있다. 따라서 이들 화합물의 투여는 경구, 볼점막, 직장, 비경구, 복막내, 피내, 경피 및/또는 기관내 투여를 비롯한 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 게다가, 이들 화합물은 전신 방식보다는 국소 방식으로, 저장소 또는 지속 방출 제제에 담겨 투여될 수 있다. 이에 더하여, 이들 화합물은 리포좀 (liposome)에 담겨 투여될 수 있다.

화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 통상적인 부형제, 희석제 또는 담체로 조제되고, 그리고 정제로 압축되거나, 또는 편의한 경구 투여를 위한 엘릭시르 또는 용액으로서 조제되거나, 또는 근육내 또는 정맥내 루트로 투여될 수 있다. 이들 화합물은 경피 투여되고, 그리고 지속 방출 투약 형태 등으로 조제될 수 있다. 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 단독으로 투여되거나, 서로 조합으로 투여되거나, 또는 다른 공지된 화합물과 공동으로 이용될 수 있다.

본 발명에 이용하기 적합한 제제는 본 발명에 참조로서 편입되는 Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company (1985) Philadelphia, PA, 17th ed.)에서 확인된다. 게다가, 약물 전달을 위한 방법의 짧은 재고를 위해, 본 발명에 참조로서 편입되는 Langer, Science (1990) 249:1527-1533을 참고한다. 본 명세서에 기술된 제약학적 조성물은 당업자에게 공지된 방식으로, 다시 말하면, 전통적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-만들기, 연화, 유화, 캡슐화, 포집 또는 동결건조 과정에 의해 제조될 수 있다. 아래의 방법과 부형제는 단지 실례일 뿐이며 본 발명을 결코 한정하지 않는다.

주사의 경우에, 화학식 (I)의 화합물 및 DPP4 저해물질은 이들을 수성 또는 비-수성 용매, 예를 들면, 식물성 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방산 글리세리드, 고급 지방산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜; 그리고 원하는 경우에, 전통적인 첨가제, 예를 들면, 용해화제, 등장성제, 현탁제, 유화제, 안정화제 및 보존제에서 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조물로 조제될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 수성 용액, 바람직하게는 생리학적으로 융화성 완충액, 예를 들면, Hanks 용액, 링거 용액, 또는 생리 염수 완충액에서 조제될 수 있다. 경점막 투여의 경우에, 투과되는 장벽에 적합한 침투제 (penetrant)가 제제에 이용된다. 이런 침투제는 당분야에 널리 알려져 있다.

경구 투여의 경우에, 화학식 (I)의 화합물 및 DPP4 저해물질은 당분야에 널리 공지된 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합함으로써 용이하게 조제될 수 있다. 이런 담체는 치료되는 환자에 의한 경구 섭취를 위하여, 이들 화합물이 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 에멀젼, 친지성과 친수성 현탁액, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 조제될 수 있도록 한다. 경구 이용을 위한 제약학적 제조물은 이들 화합물을 고형 부형제와 혼합하고, 생성된 혼합물을 선택적으로 분쇄하고, 그리고 원하는 경우에, 적절한 보조제를 첨가한 이후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당의정 코어 (core)를 획득함으로써 수득될 수 있다. 적절한 부형제는 특히, 충전제, 예를 들면, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 비롯한 당류; 셀룰로오스 제조물, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈이다. 원하는 경우에, 붕해제, 예를 들면, 교차-연결된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.

당의정 코어는 적절한 코팅이 제공된다. 이를 위하여, 농축된 당 용액이 이용될 수 있고, 이는 선택적으로, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 그리고 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 포함할 수 있다. 염료 또는 색소가 활성 화합물 용량을 확인하거나 또는 이들의 상이한 조합을 특징짓기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.

경구로 이용될 수 있는 제약학적 제조물에는 젤라틴으로 만들어진 푸시-핏 (push-fit) 캡슐, 그리고 젤라틴과 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연성 밀봉 캡슐이 포함된다. 이들 푸시-핏 캡슐은 충전제, 예를 들면, 락토오스, 접합제, 예를 들면, 전분 및/또는 윤활제, 예를 들면, 활석 또는 스테아르산마그네슘, 그리고 선택적으로, 안정화제와의 혼합물로 활성 성분을 포함할 수 있다. 연성 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예를 들면, 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에서 용해되거나 현탁될 수 있다. 이에 더하여, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이런 투여에 적합한 용량으로 존재해야 한다.

볼점막 투여의 경우에, 조성물은 전통적인 방식으로 조제된 정제 또는 마름모꼴정제의 형태를 취할 수 있다.

흡입에 의한 투여의 경우에, 본 발명에 따라 이용되는 화합물은 적절한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오르메탄, 트리클로로플루오르메탄, 디클로로테트라플루오르에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스의 이용으로 압력 팩 (pressurized pack) 또는 분무기로부터, 또는 추진제-없는 건조-분말 흡입기로부터 에어로졸 스프레이 외형 (aerosol spray presentation)의 형태로 편의하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투약 단위 (dosage unit)는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 이용을 위한 예로써, 젤라틴의 캡슐과 카트리지는 상기 화합물과 적절한 분말 기부, 예를 들면, 락토오스 또는 전분의 분말 믹스를 포함함으로써 조제될 수 있다.

이들 화합물은 주사, 예를 들면, 일시 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 조제될 수 있다. 주사용 제제는 첨가된 보존제를 포함하는 단위 투약 형태, 예를 들면, 앰풀 또는 다중용량 (multidose) 용기에 담겨 제공될 수 있다. 이들 조성물은 유성 또는 수성 운반제에서 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 그리고 조제 작용제 (formulator agent), 예를 들면, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다.

비경구 투여를 위한 제약학적 제제에는 물-용해성 형태에서 활성 화합물의 수성 용액이 포함된다. 부가적으로, 이들 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적절한 친지성 용매 또는 운반제에는 지방 오일, 예를 들면, 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레이트 또는 중성지방, 또는 리포좀이 포함된다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점성도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한, 적절한 안정화제, 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고도 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 작용제를 포함할 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 사용에 앞서, 적절한 운반제, 예를 들면, 무균 발열원-없는 물로 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.

이들 화합물은 또한, 예로써 체온에서 용해되지만 실온에서 고체인 전통적인 좌약 기부 (suppository base), 예를 들면, 코코아 버터, 카보왁스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 기타 글리세리드를 포함하는 직장 조성물, 예를 들면, 좌약 또는 정체 관장 (retention enema)으로 조제될 수 있다.

앞서 기술된 제제에 더하여, 이들 화합물은 또한, 저장소 제조물로서 조제될 수 있다. 이런 장기 작용 제제는 이식 (가령, 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서 이들 화합물은 적절한 중합성 또는 소수성 물질 (가령, 허용되는 오일에서 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로 조제되거나, 또는 난용성 유도체, 예를 들면, 난용성 염으로서 조제될 수 있다.

대안으로, 소수성 제약학적 화합물에 대한 다른 전달 시스템이 이용될 수 있다. 리포좀과 에멀젼은 소수성 약물에 대한 전달 운반제 또는 담체의 널리 공지된 실례이다. 바람직한 구체예에서, 장기-순환, 다시 말하면, 스텔스 (stealth) 리포좀이 이용될 수 있다. 이런 리포좀은 Woodle, et al., U.S. Patent No. 5,013,556에서 전반적으로 기술된다. 본 발명의 화합물은 또한, 제어된 방출 수단 및/또는 전달 장치, 예를 들면, U.S. Patent No. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719에서 기술된 것들에 의해 투여될 수 있다.

일반적으로 독성이 더욱 강하긴 하지만, 일정한 유기 용매, 예를 들면, 디메틸설폭시드 ("DMSO") 역시 이용될 수 있다. 부가적으로, 이들 화합물은 치료제를 포함하는 지속-방출 시스템, 예를 들면, 고형 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스 (semipermeable matrix)를 이용하여 전달될 수 있다. 다양한 유형의 지속-방출 물질은 확립되어 있고 당업자에 의해 널리 공지되어 있다. 지속-방출 캡슐은 그들의 화학적 특성에 따라, 수시간 내지 최대 100일 이상 동안 화합물을 방출할 수 있다.

이들 제약학적 조성물은 또한, 적절한 고형 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이런 담체 또는 부형제의 실례에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당류, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 그리고 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.

본 발명에 이용하기 적합한 제약학적 조성물에는 활성 성분이 치료 효과량으로 내포되는 조성물이 포함된다. 당연히, 투여되는 조성물의 양은 치료되는 개체, 개체의 체중, 고통의 심각도, 투여 방식, 그리고 담당 의사의 판단에 좌우될 것이다. 효과량의 결정은 특히, 본 명세서에 제공된 상세한 개시에 비추어 당업자의 능력 내에 있다.

본 발명의 방법에 이용되는 임의의 화합물에서, 치료 효과량은 세포 배양 분석, 동물 모형, 또는 인간 개체의 미세용량 (microdosing)으로부터 초기에 산정될 수 있다.

게다가, 본 명세서에 기술된 화합물의 독성 및 치료 효능은 예로써, LD₅₀ (개체군의 50%에 치명적인 용량) 및 ED₅₀ (개체군의 50%에서 치료 효과적인 용량)을 측정함으로써, 세포 배양액 또는 실험동물에서 표준 제약학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이에 용량 비율 (dose ratio)은 치료 지수 (therapeutic index)이고 LD₅₀과 ED₅₀ 사이에 비율로서 표시될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 이들 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 획득된 데이터는 인간에서 이용되면 비-독성인 용량 범위를 공식화하는데 이용될 수 있다. 이들 화합물의 용량은 바람직하게는, 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED₅₀을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 용량은 이용된 투약 형태 및 이용된 투여 루트에 따라, 상기 범위 내에서 변할 수 있다. 정확한 제제, 투여 루트 및 용량은 환자의 상태를 고려하여, 개별 의사에 의해 선택될 수 있다 (예로써, Fingl, et al., 1975 In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1 참조).

단일 투약 형태를 생산하기 위하여 담체 물질과 혼합될 수 있는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 양은 치료되는 질환, 포유동물 종, 그리고 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 하지만, 일반적인 가이드로서, 본 발명의 화합물에 대한 적절한 단위 용량은 바람직하게는, 0.1 ㎎ 내지 대략 1000 ㎎의 활성 화합물을 포함할 수 있다. 바람직한 단위 용량은 1 ㎎ 내지 대략 500 ㎎이다. 더욱 바람직한 단위 용량은 1 ㎎ 내지 대략 300 ㎎이다. 이보다 더욱 바람직한 단위 용량은 1 ㎎ 내지 대략 100 ㎎이다. 이런 단위 용량은 일일 1회 이상, 예를 들면, 일일 2, 3, 4, 5 또는 6회, 하지만 바람직하게는 일일 1 또는 2회 투여될 수 있고, 따라서 70 ㎏ 성인에 대한 총 용량은 투여마다 개체의 체중 ㎏당 0.001 내지 대략 15 ㎎의 범위 내에 있다. 바람직한 용량은 투여마다 개체의 체중 ㎏당 0.01 내지 대략 1.5 ㎎이고, 그리고 이런 치료는 수주 또는 수개월 동안, 그리고 일부 사례에서, 수년 동안 연장될 수 있다. 하지만, 당업자가 인식하는 바와 같이, 임의의 특정 환자에 대한 특정한 용량 수준은 이용되는 특정 화합물의 활성; 치료되는 개체의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별과 식이; 투여 시간과 루트; 배출 속도; 이전에 투여되었던 다른 약물; 그리고 치료 중인 특정 질환의 심각도를 비롯한 다양한 인자에 좌우되는 것으로 이해될 것이다.

전형적인 용량은 일일 1회 또는 일일 수회 복용되는 1 ㎎ 내지 대략 100 ㎎ 또는 1 ㎎ 내지 대략 300 ㎎ 정제, 또는 일일 1회 복용되고 비례적으로 더욱 높은 함량의 활성 성분을 포함하는 일시-방출 캡슐 또는 정제일 수 있다. 시간-방출 효과는 상이한 pH 값에서 용해되는 캡슐 물질, 삼투압에 의해 천천히 방출하는 캡슐, 또는 제어된 방출의 임의의 다른 공지된 수단에 의해 달성될 수 있다.

당업자에게 명백한 바와 같이, 일부 사례에서 이들 범위 외부의 용량을 이용하는 것이 필요할 수 있다. 게다가, 임상의 또는 치료 의사는 개별 환자 반응에 관련하여 치료를 언제, 그리고 어떻게 시작하고, 중단하고, 조정하고, 또는 종결할 지를 알 것이다.

앞서 제시된 조성물, 방법과 키트의 경우에, 당업자는 이들 각각에서 이용을 위한 바람직한 화합물이 앞서 바람직한 것으로 언급된 화합물이라는 것을 이해할 것이다. 이들 조성물, 방법과 키트에 대한 더욱 바람직한 화합물은 하기의 무제한적 실시예에서 제공된 화합물이다.

화학적 실시예

실시예

실험 섹션

일반적인 방법. 수분 및/또는 산소 민감성 재료를 필요로 하는 모든 작업은 건성 질소의 공기 하에 미리 건조된 글라스웨어에서 수행되었다. 달리 명시되지 않으면, 재료는 상업적으로 가용한 공급원으로부터 입수되고 추가 정제 없이 이용되었다.

플래시 크로마토그래피는 Still, Kahn, 그리고 Mitra의 프로토콜 (J. Org. Chem. (1978) 43, 2923)에 따라 E. Merck 실리카 겔 60 (240-400 mesh)에서 수행되었다. 박막 크로마토그래피는 E. Merck로부터 구입된 프리코트 (precoat) 플레이트 (실리카 겔 60 PF₂₅₄, 0.25 mm)를 이용하여 수행되고, 그리고 반점은 장파 자외선 (long-wave ultraviolet light), 그 이후에 적절한 염색 시약 (staining reagent)으로 가시화되었다.

핵 자기 공명 ("NMR") 스펙트럼은 Varian Inova-400 공명 분광계에서 기록되었다. ¹H NMR 화학적 이동 (chemical shift)은 TMS 또는 잔여 용매 신호 (residual solvent signal) (CHCl₃=δ 7.24, DMSO = δ 2.50)를 내부 표준 (internal standard)으로 이용한 테트라메틸실란 ("TMS")으로부터 백만 분율 (part per million) (δ) 다운필드 (downfield)로 제공된다. ¹H NMR 정보는 아래의 양식으로 표로 작성된다: 양성자의 총수, 다중도 (multiplicity) (s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항), 결합 상수 (coupling constant) (J) (Hertz), 그리고 선별된 사례에서, 위치 지정 (position assignment). 접두사 app는 정확한 신호 다중도 (signal multiplicity)가 정해지지 않은 경우에 때때로 적용되고, 그리고 br은 문제의 신호가 확장되었음을 지시한다.

본 발명의 화합물은 하기 반응식에서 방법에 의해, 그리고 하기 각 실시예에서 제공된 특정한 시약과 조건으로 제조될 수 있다.

이들 화합물은 ChemBioDraw Ultra Version 11.0을 이용하여 명명되었다.

LCMS 분석은 Phenomenex Luna 5 마이크론 C₁₈ 칼럼이 설치된 PE SCIEX API 2000 분광계를 이용하여 수행되었다.

반응식 1

옥시-메틸 피리딘과 피리미딘 기초된 리간드에 대한 일반적인 합성

반응식 2

메톡시 페닐, 피리딘과 피리미딘 기초된 리간드에 대한 일반적인 합성

실시예 1

tert-부틸 4-(6-(4-(메틸설포닐)벤질옥시)피리미딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트

단계 1: tert-부틸 4-(6-히드록시피리미딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트

무수성 메탄올 (150 ㎖)에 녹인 4-(2-에톡시카르보닐-아세틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9 g, 30 mmol)의 용액에 실온에서, 나트륨 메톡시드 (28 ㎖, 120 mmol), 그 이후 포름아미딘 염산염 (4.8 g, 60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 70시간 동안 교반하고, 그 이후에 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 이후, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성 상을 HCl로 산성화시키고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 상을 무수성 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 원하는 산물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.12 (1H, d), 6.3 (1H, s), 4.25 (2H, br), 2.84 (2H, br), 2.6 (1H, m), 1.88 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.47 (9H, s).

단계 2: tert-부틸 4-(6-(4-(메틸설포닐)벤질옥시)피리미딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트

4-메틸모르폴린 (10 ㎖)에 녹인 tert-부틸 4-(6-히드록시피리미딘-4-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.56 g, 2 mmol), (4-메틸설포닐)벤질 알코올 (0.56 g, 3 mmol)과 트리페닐포스핀 ( 1.05 g, 4 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.86 g, 4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 셀리트 (celite)의 패드를 통해 여과하고, 그리고 필터 덩어리를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축하고, 그리고 잔류물을 실리카 겔 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.7 (1H, s), 7.96 (2H, d), 7.64 (2H, d), 6.67 (1H, s), 5.52 (2H, s), 4.25 (2H, br), 3.06 (3H, s), 2.8 (3H, m), 1.95 (2H, m), 1.7 (2H, m), 1.47 (9H, s).

실시예 2

tert-부틸 4-(6-((2-플루오르-4-(메틸설포닐)페녹시)메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

단계 1: 메틸 6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)피콜리네이트

1,2-디브로모에탄 (0.15 ㎖)을 무수성 THF (10 ㎖)에서 아연 분말 (1.3 g)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 65℃에서 5분 동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각하였다. 트리메틸실릴 염화물 (0.2 ㎖)을 첨가하고, 그리고 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF (10 ㎖)에서 N-tert-부톡시카르보닐-4-요오드-피페르딘 (4.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 한편, 트리-2-푸릴포스핀 (0.2 g)과 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (0.2 g)의 혼합물을 질소 대기 하에 THF에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 그리고 유기아연 (organozinc) 용액에 첨가하였다. THF에 녹인 메틸 6-클로로피콜리네이트 (2.9 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가온하고, 4시간 동안 교반하고, 차후에 실온으로 냉각하고, 셀리트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 덩어리를 에틸 아세테이트로 세척하고, 그리고 여과액을 포화된 NaHCO₃, 물, 그리고 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수성 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.97 (1H, d), 7.78 (1H, t), 7.34 (1H, d), 4.26 (2H, br), 3.99 (3H, s), 3.04 (1H, m), 2.84 (2H, m), 1.95 (2H, m), 1.7 (2H, m), 1.47 (9H, s).

단계 2: tert-부틸 4-(6-(히드록시메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

THF (25 ㎖)에 녹인 메틸 6-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)피콜리네이트 (1.6 g, 5 mmol)의 용액을 0℃에서, LiAlH₄ (0.29 g, 7.5 mmol)로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N NaOH의 수성 용액으로 진정시켰다. 현탁액을 셀리트의 패드를 통해 여과하고, 그리고 필터 덩어리를 EtOAc (100 ㎖)로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하고, 그리고 잔류물을 실리카 겔 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.62 (1H, t), 7.05 (2H, m), 4.72 (2H, d), 4.25 (2H, br), 2.85 (3H, m), 1.9 (2H, m), 1.76 (2H, m), 1.48 (9H, s).

단계 3: tert-부틸 4-(6-((메틸설포닐옥시)메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

메틸렌 염화물 (30 ㎖)에 녹인 tert-부틸 4-(6-(히드록시메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 4.8 mmol)의 용액에 0℃에서, 트리에틸아민 (0.72 g, 0.72 mmol)과 메탄설포닐 염화물 (0.66 g, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H₂O와 염수로 세척하였다. 건조 (Na₂SO₄)후, 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.69 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.15 (1H, d), 5.3 (2H, s), 4.25 (2H, br), 3.08 (3H, s), 2.85 (3H, m), 1.9 (2H, m), 1.7 (2H, m), 1.48 (9H, s).

단계 4: tert-부틸 4-(6-((2-플루오르-4-(메틸설포닐)페녹시)메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

아세토니트릴 (20 ㎖)에서 tert-부틸 4-(6-((메틸설포닐옥시)메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.37 g, 1 mmol), 3-플루오르-4-메탄설포닐-페놀 (0.19 g, 1 mmol)과 Cs₂CO₃ (0.65 g, 2 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 70℃로 가열하였다. 냉각후, 현탁액을 셀리트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하였다. 가공되지 않은 산물을 실리카 겔 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.62 (3H, m), 7.31 (1H, d), 7.14 (1H, t), 7.07 (1H, d), 5.25 (2H, s), 4.2 (2H, br), 2.99 (3H, s), 2.8 (3H, m), 1.85 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.43 (9H, s).

실시예 3

5-에틸-2-(4-(6-((2-플루오르-4-(메틸설포닐)페녹시)메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘

단계 1: 2-((2-플루오르-4-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-6-(피페리딘-4-일)피리딘

메탄올 (10 ㎖)에 녹인 tert-부틸 4-(6-((2-플루오르-4-(메틸설포닐)페녹시)메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 2)의 용액을 디옥산에서 10 ㎖의 4N HCl로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 모든 용매를 진공에서 제거하여 원하는 산물을 HCl 염으로서 수득하고, 상기 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.

단계 2: 5-에틸-2-(4-(6-((2-플루오르-4-(메틸설포닐)페녹시)메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘

아세토니트릴에서 2-((2-플루오르-4-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 (1.0 eq.), 2-클로로피리미딘 (1.1 eq.)과 K₂CO₃ (4 eq.)의 혼합물을 82℃에서 4시간 동안 가열하였다. 현탁액을 셀리트의 패드를 통해 여과하였다. 필터 덩어리를 에틸 아세테이트로 세척하고, 그리고 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 (1:1 에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 원하는 산물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.2 (2H, s), 7.68 (3H, m), 7.37 (1H, d), 717 (2H, m), 5.31 (2H, s), 4.89 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.99 (3H, m), 2.48 (2H, q), 2.04 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.20 (3H, t).

실시예 4

tert-부틸 4-(6-((2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

아세토니트릴 (5 ㎖)에 녹인 tert-부틸 4-(6-((메틸설포닐옥시)메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 2, 단계 3) (0.400 g, 1.08 mmol)의 용액에 탄산세슘 (0.528 g, 1.62 mmol), 요오드화칼륨 (0.018 g, 0.11 mmol)과 2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페놀을 첨가하였다. 생성된 용액을 82℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 셀리트의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, 그리고 생성된 필름을 실리카 겔 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)에서 색층 분석하여 예상 산물을 분리하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.93 (1H, s), 7.70 (1H, t), 7.54 (1H, dd), 7.39 (2H, m), 7.22 (1H, t), 7.12 (1H, d), 5.31 (2H, s), 4.22 (2H, m), 2.87 (3H, m), 1.97 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1.49 (9H, s).

실시예 5

5-에틸-2-(4-(6-((2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘

단계 1: 2-((2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 염산염

디클로로메탄 (2 ㎖)과 메탄올 (2 ㎖)에 녹인 tert-부틸 4-(6-((2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.200 g, 0.44 mmol) (실시예 4)의 용액에 염화수소산 용액 (0.6 ㎖, 디옥산에서 4N)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 그 이후 농축 건조시켰다. 백색 고체는 추가 정제 없이 이용되었다.

단계 2: 5-에틸-2-(4-(6-((2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)피리미딘

디메틸포름아미드 (4 ㎖)에서 2-((2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 염산염 (0.070 g, 0.179 mmol) (실시예 5, 단계 1), 2-클로로피리미딘 (0.043 ㎖, 0.358 mmol)과 NaHCO₃ (0.075 g, 0.896 mmol)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)에서 정제하여 원하는 산물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 8.20 (2H, s), 7.70 (1H, t), 7.53 (1H, dd), 7.39 (2H, m), 7.23 (1H, m), 7.14 (1H, m), 5.31 (2H, s), 4.88 (2H, m), 3.00 (3H, m), 2.49 (2H, q), 2.01 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.20 (3H, t).

실시예 6

2-(4-(6-((2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)-5-(트리플루오르메틸)피리미딘

디메틸포름아미드 (4 ㎖)에서 2-((2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 염산염 (0.070 g, 0.179 mmol) (실시예 5, 단계 1), 2-(메틸설포닐)-5-(트리플루오르메틸)피리미딘 (0.038 g, 0.179 mmol)과 NaHCO₃ (0.075 g, 0.896 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)에서 정제하여 원하는 산물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 8.49 (2H, s), 7.70 (1H, t), 7.53 (1H, dd), 7.39 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.13 (1H, m), 5.31 (2H, s), 5.02 (2H, m), 3.07 (3H, m), 2.07 (2H, m), 1.85 (2H, m).

실시예 7

tert-부틸 4-(4-((2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

단계 1: 메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)피리미딘-4-카르복실레이트

THF (5 ㎖)에서 Rieke 아연 (0.252 g, 3.86 mmol)의 슬러리에 tert-부틸 4-요오드피페리딘-1-카르복실레이트 (1.06 g, 3.21 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 50℃에서 1.5시간 교반하고, 그 이후 실온으로 냉각하였다. 한편, 별도의 플라스크에서, 트리-2-푸릴포스핀 (0.060 g, 0.256 mmol)과 트리스 (디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (0.066 g, 0.064 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 30분 동안 THF에서 교반하였다. 내용물을 차후에 유기아연 용액에 첨가하였다. THF (5 ㎖)와 DMF (2 ㎖)의 용액에서 메틸 2-클로로피리미딘-4-카르복실레이트 (0.72 g, 4.17 mmol) (참조: US PCT 2007/225271 A1 ex. C4.1)를 상기 혼합물에 즉시 첨가하였다. 이후, 생성된 용액을 80℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 이후, 생성된 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (1:1 헥산/에틸 아세테이트)에서 정제하여 원하는 산물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, d), 7.80 (1H, d), 4.21 (2H, m), 4.01 (3H, s), 3.18 (1H, m), 2.87 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.43 (9H, s).

단계 2: tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

THF (5 ㎖)에 녹인 메틸 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)피리미딘-4-카르복실레이트 (0.155 g, 0.483 mmol)의 용액을 0℃에서, LiAlH₄ (0.022 g, 0.519 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 2 규정 수성 NaOH 용액으로 진정시켰다. 슬러리를 셀리트의 패드를 통해 여과하고, 그리고 필터 덩어리를 EtOAc로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 (1:2 헥산/에틸 아세테이트)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.61 (1H, d), 7.16 (1H, d), 4.75 (2H, s), 4.21 (2H, m), 3.08 (1H, m), 2.88 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.43 (9H, s).

단계 3: tert-부틸 4-(4-((메틸설포닐옥시)메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

Tert-부틸 4-(4-((메틸설포닐옥시)메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트는 실시예 2, 단계 3에서 기술된 바와 유사한 방식으로, tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7, 단계 2)로부터 합성되었다. 상기 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.

단계 4: tert-부틸 4-(4-((2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

Tert-부틸 4-(4-((2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트는 실시예 2, 단계 4에서 기술된 바와 유사한 방식으로, tert-부틸 4-(4-((메틸설포닐옥시)메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트와 2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페놀 (실시예 7, 단계 3)로부터 합성되었다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.98 (1H, s), 8.65 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.39 (2H, m), 7.17 (1H, m), 5.21 (2H, d), 4.19 (2H, m), 2.99 (1H, m), 2.78 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.41 (9H, s).

실시예 8

2-(1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-4-((2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)피리미딘

단계 1: 4-((2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2-(피페리딘-4-일)피리미딘 염산염

4-((2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2-(피페리딘-4-일)피리미딘 염산염은 실시예 5, 단계 1에서 기술된 바와 유사한 방식으로, tert-부틸 4-(4-((2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)피리미딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 7) 및 디옥산에 녹인 염화수소산 용액으로부터 합성되었다. 상기 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.

단계 2: 2-(1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-4-((2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)피리미딘

2-(1-(5-클로로피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)-4-((2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)피리미딘은 실시예 5, 단계 2에서 기술된 바와 유사한 방식으로, 4-((2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)-2-(피페리딘-4-일)피리미딘 염산염 (실시예 8, 단계 1)과 5-클로로-2-요오드피리미딘으로부터 합성되었다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.87 (1H, s), 8.68 (1H, d), 8.16 (2H, s), 7.50 (1H, dd), 7.38 (2H, m), 7.11 (1H, m), 5.19 (2H, s), 4.75 (2H, m), 3.11 (1H, m), 3.00 (2H, m), 2.02 (2H, m), 1.84 (2H, m).

실시예 9

tert-부틸 4-(3-(4-(메틸설포닐)벤질옥시)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트

단계 1: tert-부틸 4-(3-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트

Tert-부틸 4-(3-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트는 Syn. Lett. Vol. 5, 2007, 806-808에서 기술된 바와 유사한 방식으로, 3-(피페리딘-4-일)페놀로부터 합성되었다.

단계 2: tert-부틸 4-(3-(4-(메틸설포닐)벤질옥시)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트

Tert-부틸 4-(3-(4-(메틸설포닐)벤질옥시)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트는 실시예 2, 단계 4에서 기술된 바와 유사한 방식으로, tert-부틸 4-(3-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트와 1-(클로로메틸)-4-(메틸설포닐)벤젠으로부터 합성되었다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.97 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.23 (1H, m), 6.81 (3H, m), 5.15 (2H, s), 4.25 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.79 (2H, m), 2.62 (1H, m), 1.82 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.48 (9H, s).

실시예 10

5-에틸-2-(4-(3-(4-(메틸설포닐)벤질옥시)페닐)피페리딘-1-일)피리미딘

단계 1: 4-(3-(4-(메틸설포닐)벤질옥시)페닐)피페리딘 염산염

4-(3-(4-(메틸설포닐)벤질옥시)페닐)피페리딘 염산염은 실시예 5, 단계 1에서 기술된 바와 유사한 방식으로, tert-부틸 4-(3-(4-(메틸설포닐)벤질옥시)페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 9) 및 디옥산에 녹인 염화수소산 용액으로부터 합성되었다. 상기 산물은 추가 정제 없이 다음 단계에 이용되었다.

단계 2: 5-에틸-2-(4-(3-(4-(메틸설포닐)벤질옥시)페닐)피페리딘-1-일)피리미딘

5-에틸-2-(4-(3-(4-(메틸설포닐)벤질옥시)페닐)피페리딘-1-일)피리미딘은 실시예 5, 단계 2에서 기술된 바와 유사한 방식으로, 4-(3-(4-(메틸설포닐)벤질옥시)페닐)피페리딘 염산염과 2-클로로-5-에틸피리미딘으로부터 합성되었다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.17 (2H, s), 7.94 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.22 (1H, m), 6.84 (2H, m), 6.78 (1H, m), 5.12 (2H, s), 4.68 (2H, m), 3.04 (3H, s), 2.93 (2H, m), 2.75 (1H, m), 2.45 (2H, m), 1.90 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.18 (3H, t).

실시예 11

tert-부틸 4-(3-((4-(메틸설포닐)벤질아미노)메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

Tert-부틸 4-(3-(아미노메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 ㎎, 1.03 mmol)를 N-메틸 피롤리디논 (5 ㎖)에 용해시키고, 그리고 디이소프로필에틸아민 (3eq.)을 반응물에 첨가하고, 그 이후에 4-메틸설포닐벤질브롬화물 (1.5eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고 115℃에서 3시간 동안 교반하였다. 완결 시에, 반응물을 물로 진정시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 예비 HPLC로 정제하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.54 (1H, br), 8.47 (1H, d), 7.85 (2H, d), 7.63 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.22 (1H, dd), 4.18 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.65 (2H, s), 3.07 (1H, m), 3.04 (3H, s), 2.61 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.45 (9H, s).

실시예 12

tert-부틸 4-(5-((4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

THF (7 ㎖)에 녹인 tert-부틸 4-(5-(히드록시메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (250 ㎎, 0.86 mmol), 4-(1H-테트라졸-1-일)페놀 (1.5 eq.)과 트리페닐포스핀 (1.5 eq.)의 용액에 0℃에서, THF (3 ㎖)에 녹인 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (1.5 eq.)의 용액을 첨가하였다. 첨가가 완결된 이후, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 이후 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 진공에서 상기 용매의 제거후, 잔류물을 실리카 겔 (1:2 헥산/에틸 아세테이트)에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 산물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.91 (1H, s), 8.62 (1H, s), 7.44-7.76 (4H, m), 7.22 (1H, m), 7.14 (1H, m), 5.12 (2H, s), 4.27 (2H, m), 2.88 (3H,m), 1.93 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.48 (9H, s).

실시예 13

(4-(6-((2-플루오르-4-(메틸설포닐)페녹시)메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-일)(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메타논

2-((2-플루오르-4-(메틸설포닐)페녹시)메틸)-6-(피페리딘-4-일)피리딘 (실시예 3, 단계 1)은 실시예 10, 단계 2에 기술된 바와 유사한 방식으로, 3-이소프로필-5-(트리클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸을 이용하여 합성되었다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.66 (3H, m), 7.38 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.12 (1H, m), 5.29 (2H, s), 4.8 (1H, m), 4.18 (1H, m), 3.3 (1H, m), 3.6 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.0 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.9 (2H, m), 1.35 (6H, d).

실시예 14

tert-부틸 4-(4-((2-플루오르-4-(1H-테트라졸-1-일)페녹시)메틸)피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트

표제 화합물은 실시예 2에서 기술된 바와 유사한 방식으로, 메틸-2-클로로이소니코티네이트를 출발 물질로서 이용하여 획득되었다.

생물학적 실시예 1

cAMP의 자극

GPR119 안정된 세포주의 산출

본 발명의 화합물은 GPR119의 주작동근 (agonism)을 증명하는 분석에서 평가되었다. 상기 분석은 아래와 같이 산출된, GPR119를 발현하는 안정된 세포주를 이용하여 개발되었다. GPR119 (공동-계류, 공동-소유 특허 출원 U.S. Serial No. 11/964,461)는 제조업체의 사용설명서에 따라 Gateway 클로닝 시스템 (invitrogen)을 이용하여, Gateway pDEST 40 벡터 (Invitrogen) 내로 클로닝되었다. 안정된 세포주는 Transit-CHO 형질감염 키트 (Mirus)를 이용하여, 8 ㎍의 상기 구조체로 CHO 세포 (공급원)의 10cm 평판을 형질감염시킴으로써 산출되었다. CHO 세포는 형질감염 전일에 3,000,000개 세포/평판의 밀도로 도말되었다. 클론은 500 ㎍/㎖에서 항생제 G418을 이용하여 선별되었다. 23개의 클론이 선별되고, 공지된 GPR119 작동약에 응하는 세포내 cAMP 수준에서 변화를 측정함으로써 수용체의 발현에 대하여 분석되었다.

GPR119 작동약에 응하는 cAMP 활성을 측정하기 위하여, 이들 클론은 웰 (well)당 17500개 세포로 96-웰 평판에 도말되었다. 도말 익일에, 세포는 0.04% DMSO를 포함하는 Ham의 F12 배지 (Gibco)에서 30분 동안 10 μM로 GPR119 작동약과 함께 배양되었다. cAMP는 제조업체의 사용설명서에 따라, Cis Bio (Bedford, MA)로부터 cAMP 동적 키트를 이용하여 측정되었다. 간단히 말하면, 세포는 용해되고, 그리고 cAMP 수준은 D2 표지된 cAMP, 그리고 유로퓸 크립테이트 (europium cryptate) 태그표식된 항-cAMP 항체를 이용한 경쟁적 면역분석에 의해 결정되었다. 서로 근접할 때, D2와 유로퓸 크립테이트는 형광 공명 에너지 전이 (fluorescence resonance energy transfer, FRET)를 겪고, 이는 형광 비율 (665 nm/620 nm)로서 측정된다. 세포 용해물 내에서 표지되지 않은 cAMP는 유로퓸 크립테이트 표지된 항체에 대하여, D2 표지된 cAMP와 경쟁하였다. FRET 신호에서 결과적인 감소는 세포내 cAMP 수준에 대응하였다. 형광은 BMG Labtech PHERAstar, 소프트웨어 버전 1.50에서 판독되었다.

GPR119 작동약에 최대 반응을 보이는 클론은 스크리닝 분석을 위해 선별되었다.

화합물의 활성 결정

화합물은 저장 용액 (stock solution)을 제공하기 위하여, 10 μM의 농도로 100% DMSO에 용해되었다. GPR119를 억제하는 활성을 결정하기 위하여, 화합물은 96-웰 평판 내에 50 ㎕ Ham의 F12 배지에서 30분 동안, 0.00003 내지 10 마이크로몰 (micromolar) 범위의 6-8가지 농도에서 GPR119를 안정적으로 발현하는 세포 (앞서 기술됨)와 함께 배양되었다. 세포는 상기 분석을 수행하기 하루 전에, 웰당 17500개 세포로 도말되었다. 모든 화합물은 또한, 부모 CHO 세포에 대하여 스크리닝되었다. cAMP는 제조업체의 사용설명서에 따라, Cis Bio (Bedford, MA)로부터 cAMP 동적 키트를 이용하여 측정되었다. 간단히 말하면, 세포는 용해되고, 그리고 cAMP 수준은 D2 표지된 cAMP, 그리고 유로퓸 크립테이트 태그표식된 항-cAMP 항체를 이용한 경쟁적 면역분석에 의해 결정되었다. 서로 근접할 때, D2와 유로퓸 크립테이트는 형광 공명 에너지 전이 (fluorescence resonance energy transfer, FRET)를 겪고, 이는 형광 비율 (665 nm/620 nm)로서 측정된다. 세포 용해물 내에서 표지되지 않은 cAMP는 유로퓸 크립테이트 표지된 항체에 대하여, D2 표지된 cAMP와 경쟁하였다. FRET 신호에서 결과적인 감소는 세포내 cAMP 수준에 대응하였다.

조사된 화합물에 대한 활성 비율을 결정하기 위하여, 특정 농도에서 획득된 FRET 신호 값은 5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘에 대하여 획득된 최대 FRET 신호 값에 비교된다. 5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘의 최대 활성은 100% 활성으로 지정된다. 전형적으로, 이러한 분석에서 5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘의 농도는 대략 0.1 μM이었다. 5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘의 합성은 본 발명에 참조로서 편입되는, 계류중인 공동-소유 U.S. 특허 출원 연속 no. 11/964,461에서 개시된다. 하기 표 1에서 화합물의 활성은 3 μM에서 5-에틸-2-{4-[4-(4-테트라졸-1-일-페녹시메틸)-티아졸-2-일]-피페리딘-1-일}-피리미딘의 최대 활성과 비교하여, 3 μM 화합물에서 활성 %로서 표시된다.

화합물	화합물 구조	3 μM 화합물에서 활성 %
실시예 1		조사되지 않음
실시예 2		59
실시예 3		조사되지 않음
실시예 4		61
실시예 5		73
실시예 6		63
실시예 7		70
실시예 8		72
실시예 9		61
실시예 10		59
실시예 13		33
실시예 14		73

생물학적 실시예 2

인슐린 분비 (도세포 주변관류)

도세포 (islet)로부터 인슐린 분비에 대한 GPR119 작동약의 효과를 결정하기 위하여, Sprague Dawley 쥐로부터 도세포가 분리된다. 200-250g Sprague Dawley 쥐 (Charles River laboratories)는 일상적인 사료 (Purina 5001)에 유지된다. 이러한 절차에 앞서, 쥐는 200㎎/㎏으로 펜토바르비탈 (pentobarbital)의 복막내 주사로 마취된다. 담관 (bile duct)은 십이지장 (duodenum)으로 들어가는 곳에서 고정되고, 그 이후 간과 췌장 사이에 담관 내에 카테터 (catheter)가 배치된다. 췌장은 카테터를 통해, 0.1% 글루코오스와 0.02% BSA로 보충된 HBSS 완충액 (Biowhitaker)에 녹인 0.75㎎/㎖ 아교질분해효소 P (Roche)의 용액이 주입된다. 췌장은 이후, 쥐로부터 절개되고 37℃ 수조 내에 5㎖의 아교질분해효소 P 용액에 8분 동안 배치된다. 8분후, 소화된 췌장은 30초 동안 손으로 활발하게 진탕된다. 생성된 소화물 (digest)은 HBSS 완충액에서 4회 세척되고, 이후 불연속 피콜 구배 (discontinuous ficoll gradient)에 적용된다. 이러한 구배를 만들기 위하여, 상기 소화물은 15 ㎖ 튜브 내에 7.5㎖의 피콜 DL400 용액 (Sigma) 밀도 1.108로 재현탁된다. 이후, 감소하는 밀도 (1.096, 1.069, 1.037)의 피콜 용액의 3개의 2 ㎖ 층이 밀도 구배를 발생시키기 위해 튜브에 첨가된다. 상기 구배는 1500rpm에서 15분 동안 원심분리되고, 이후 도세포는 상위 2개 층으로부터 선별된다. 도세포는 HBSS 완충액에서 4회 세척되고, 그 이후 1% 소 태아 혈청으로 보충된 RPMI 1640 배지 (Gibco)에서 배양되었다. 익일에, 25개의 크기-대등한 도세포는 주변관류 챔버 (perifusion chamber) 내에 배치되고, Cellex Acu-sys S 주변관류 배양 시스템을 이용하여 1㎖/분의 속도로 Krebs 링커 완충액 (KRB; 119mM NaCl, 4.7mM KCl, 25mM NaHCO₃, 2.5mM CaCl₂, 1.2 mM MgSO₄, 1.2mM KH2PO₄)에 노출된다. 이들 도세포는 글루코오스를 2mM로 포함하는 KRB에 30분 동안 노출되고, 그 이후에 16mM 글루코오스를 포함하는 완충액에 30분 동안 노출되고, 그 다음 0.1-100 μM의 GPR119 작동약 또는 운반제 (DMSO)의 존재에서 추가로 30분 동안 2mM 글루코오스에 환원된다. 주변관류물 (Perifusate)은 분획 수집기 (fraction collector)를 이용하여 1분 간격으로 수집되고, 그리고 ELISA 키트 (Mercodia Ultrasensitive Rat 인슐린 ELISA 키트, ALPCO)를 이용하여 인슐린에 대하여 분석된다. 글루코오스에 응하는 인슐린 분비 속도는 시간에 대하여 플롯팅 (plotting)되고, 그리고 30분 주변관류 동안 16mM 글루코오스에 대한 인슐린 분비 반응 (secretory response)을 정량하기 위해 곡선의 AUC가 결정된다. 처리된 도세포와 처리되지 않은 도세포 사이에 AUC에서 차이의 통계학적 유의성 (statistical significance)은 쌍체 스튜던트 t 검정 (paired Students t test)에 의해 결정된다.

생물학적 실시예 3

경구 글루코오스 내성

8-10 주령 수컷 C57/6J 생쥐 (Harlan)는 일상적인 사료 (Purina 5001)에 유지된다. 실험 당일에, 생쥐는 6시간 동안 굶겨지고, 이후 0.3-30㎎/㎏ 범위의 용량에서 조사된 GPR119 작동약 또는 운반제 (1% CMC, 2% TWEEN 80)가 투여되는 군 (n = 8)으로 무작위화된다. 화합물은 위관영양 (gavage)을 통해 10 ㎖/㎏으로 경구 전달된다. 혈당 수준은 화합물의 투여전, 0시 시점에 혈당측정기 (glucometer) (Ascensia Elite XL, Bayer)로 측정된다. 혈당은 30분후 다시 한 번 측정되고, 그 이후 생쥐는 10 ㎖/㎏에서 2 g/㎏ 글루코오스가 경구 투여된다. 혈당 측정은 혈당측정기 (Ascensia Elite XL, Bayer)에 의해 글루코오스 투여후 15, 30, 60, 90과 120분 시점에 수행된다.

글루코오스 수준은 시간에 대하여 플롯팅되고, 그리고 글루코오스 편위 (excursion)의 증가된 혈당반응면적 (incremental area under the curve, AUC)은 Graphpad Prism 5.0을 이용하여 0시 시점으로부터 결정된다. 제외자 (outlier)는 터키의 상자 그림 제외자 검정 (Tukey's box plot outlier test)을 이용하여 배제되고, 그리고 운반제와 비교하여 화합물 치료의 AUC에서 차이의 통계학적 유의성은 던의 사후 검정 (Dunn's post test)과 함께 비-모수 크루스칼-왈리스 검정 (non-parametric Kruskal-Wallis test)에 의해 결정된다.

생물학적 실시예 4

인크레틴 측정

C57/6J 생쥐에서 인슐린, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)과 GIP의 분비에 대한 GPR119 작동약의 효과는 아래와 같이 결정된다.

8-10 주령 수컷 C57/6J 생쥐 (Harlan)는 일상적인 사료 (Purina 5001)에 유지된다. 실험 당일에, 생쥐는 6시간 동안 굶겨지고, 이후 군 (n = 8)으로 무작위화된다. 모든 군은 활성 GLP-1의 분해를 예방하기 위해 100 ㎎/㎏에서 DPPIV 저해물질 시타글립틴으로 처리된다. IC-GPCR-2 작동약 화합물은 -30분에서 1% CMC, 2% TWEEN 80에서 0.3-300㎎/㎏ 범위의 농도로 투여된다. 시타글립틴은 동일한 투약 용액 (dosing solution)에서 투여된다. 2g/㎏에서 경구 글루코오스는 0분 시점에 투여된다. 글루코오스 투여후 10분 시점에, 동물은 펜토바르비탈 (10% 에탄올에서 40㎎/㎖)로 마취되고, 그리고 혈액은 칼륨 EDTA를 포함하는 마이크로테이너 튜브 (microtainer tube, BD)에서 심장 채혈 (heart puncture)에 의해 수집된다. GLP-1 분석을 위하여, 수집 튜브는 또한, GLP-1 분석 키트에 담겨 제공된 DPP-IV 저해물질을 포함한다.

인슐린은 제조업체의 사용설명서에 따라, Mercodia 생쥐 인슐린 ELISA 키트 (ALPCO)를 이용하여 측정된다. 생물활성 GLP-1은 제조업체의 사용설명서에 따라, 글루카곤-유사 펩티드-1 (활성) ELISA 분석 키트 (Linco)를 이용하여 측정된다. GIP는 제조업체의 사용설명서에 따라, 쥐/생쥐 GIP 전체 ELISA 분석 키트 (Linco)를 이용하여 측정된다.

생물학적 실시예 5

암컷 ZDF 쥐에서 당뇨병 파라미터의 향상

암컷 ZDF 쥐 (Charles River laboratories)는 6 주령에 입수되고 높은 지방 사료 (RD 13004, Research Diets)에 배치되기 이전 1주일 동안 순화된다. 화합물은 1% CMC, 2% TWEEN 80에서 0.3-300 ㎎/㎏ 범위의 농도에서 매일 위관영양에 의해 이들 쥐에 투여된다. 체중과 사료 섭취는 매일 모니터된다. 14일간의 투약후, 글루코오스와 인슐린을 측정하기 위해 하룻밤동안 굶겨진 동물로부터 혈액 샘플이 채취된다. 글루코오스는 혈당측정기 (Ascensia Elite XL, Bayer)를 이용하여 측정되고, 인슐린은 쥐 인슐린 ELISA 키트 (ALPCO)를 이용하여 측정된다. 인슐린과 글루코오스 수준은 효능을 결정하기 위해 운반제 치료된 동물의 것들과 비교된다.

본 명세서에서 인용된 모든 특허, 특허 출원, 간행물과 발표문은 본 발명에 순전히 참조로서 편입된다. 본 명세서에서 인용된 참고문헌과 본 명세서의 교시 사이에 모순은 후자가 우선된다. 유사하게, 단어 또는 구(句)의 공지된 정의와 본 명세서에서 제공된 이러한 단어 또는 구(句)의 정의 사이에 모순은 후자가 우선된다.

Claims (48)

1. 화학식 (I)를 갖는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 입체이성질체, 그리고 에스테르:
   

   

   
   
   W₁, W₂, W₃, W₄와 W₅는 CR³, 그리고 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 단서로써 W₁, W₂, W₃, W₄와 W₅ 중에서 0개, 1개, 2개, 또는 3개는 N이고;
   D, 그리고 E는 단일 결합, -(CHR⁴)_p-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, 그리고 -NR⁵-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 단서로써 D 또는 E 중에서 하나는 -(CHR⁴)_p- 또는 -C(O)-이고, 여기서;
   p는 0, 1, 또는 2이고;
   j는 0, 1, 또는 2이고;
   k는 0, 1, 또는 2이고;
   m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
   Ar은 1개 내지 5개의 R⁶ 기로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
   R¹은 H, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, -SO₂R^a, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 아릴, 그리고 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 기, 헤테로시클릴 기, 아릴 기와 헤테로아릴 기는 각각, 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NR^aCOR^b, -NR^aCONR^aR^b, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aS(O)₂R^b, 그리고 -SO₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 또는 선택적으로 R^a와 R^b는 합쳐 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 그리고 X¹은 단일 결합, C_1-4알킬렌, C_2-6알케닐렌, C_2-6알키닐렌, -C(O)-, 그리고 -C(O)-(CH₂)_1-4-로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 X¹의 지방족 부분은 할로, C_1-4알킬, C_1-4치환된 알킬, 그리고 C_1-4할로알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고;
   각각의 R²는 H, 할로, C_1-5알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -SOR^aR^b, -SO₂R^a, 그리고 -SO₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 첨자 m이 2이고 R²가 알킬 또는 치환된 알킬일 때, 2개의 R² 구성원은 선택적으로 고리화되어 고리를 형성할 수 있고;
   R³은 H, 할로, 시아노, C_1-5알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -SOR^aR^b, -SO₂R^a, 그리고 -SO₂NR^aR^b로 구성된 군에서 선택되고;
   각각의 R⁴는 H, 할로, C_1-5알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -SOR^aR^b, -SO₂R^a, 그리고 -SO₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
   R⁵는 H, C_1-5알킬, 그리고 C_1-5치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
   각각의 R⁶은 H, 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, CN, NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -SO₂NR^aR^b, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 아릴, 그리고 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기, 아릴과 헤테로아릴 기는 각각, 할로, 옥소, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_3-7시클로알킬, CN, NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aSO₂R^b, 그리고 -SO₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 그리고 선택적으로 R^a와 R^b는 합쳐 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고; 그리고
   R^a와 R^b는 각각, 수소, C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, C_3-10시클로알킬, 헤테로시클릴, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 치환된 헤테로아릴, 그리고 아릴C_1-4알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 R^a와 R^b 각각의 지방족 부분은 할로, -ORⁿ, -OCORⁿ, -OC(O)N(Rⁿ)₂, -SRⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(Rⁿ)₂, -NRⁿS(O)₂Rⁿ, -C(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)N(Rⁿ)₂, -CO₂Rⁿ, -NRⁿCO₂Rⁿ, -CN, -NO₂, -N(Rⁿ)₂, 그리고 -NRⁿS(O)₂N(Rⁿ)₂로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 Rⁿ은 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6알킬이다.
2. 청구항 1에 있어서, W₁, W₂, W₃, W_4, 그리고 W₅ 중에서 1개는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
3. 청구항 1에 있어서, W₁, W₂, W₃, W_4, 그리고 W₅ 중에서 2개는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
4. 청구항 1에 있어서, R¹은 -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, SO₂R^a, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 그리고 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
5. 청구항 1에 있어서, D는 -CH₂- 또는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
6. 청구항 1에 있어서, E는 -CH₂- 또는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
7. 청구항 1에 있어서, D는 -CH₂-이고 E는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
8. 청구항 1에 있어서, D는 -O-이고 E는 -CH₂-인 것을 특징으로 하는 화합물.
9. 청구항 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8중 어느 한 항에 있어서, Ar은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 치환된 피리미디닐, 치환된 피라지닐, 치환된 피리다지닐, 그리고 치환된 트리아지닐로 구성된 군에서 선택되고, 그리고 Ar이 치환될 때, Ar은 1개 또는 2개의 R⁶ 기로 독립적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
10. 청구항 9에 있어서, R⁶ 기는 할로, C_1-5알킬, C_1-5할로알킬, -SOR^a, -SO₂R^a, 그리고 5-원 헤테로아릴 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
11. 청구항 10에 있어서, R⁶ 기는 플루오르, -CH₃, -S(O)₂CH₃, N-연결된 테트라졸릴, N-연결된 트리아졸릴, N-연결된 이미다졸릴, N-연결된 피라졸릴, 그리고 N-연결된 피롤릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
12. 청구항 1에 있어서, W₁, W₂, W₃, W_4, 그리고 W₅ 중에서 0개, 1개 또는 2개는 N이고; D와 E는 독립적으로 -CH₂- 또는 -O-이고; Ar은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 그리고 트리아지닐로 구성된 군에서 선택되고; R₁은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 치환된 피리미디닐, 치환된 피라지닐, 치환된 피리다지닐, 그리고 치환된 트리아지닐로 구성된 군에서 선택되고, 그리고 Ar이 치환될 때, Ar은 1개 또는 2개의 R⁶ 기로 독립적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
13. 청구항 12에 있어서, R⁶은 플루오르, -CH₃, -S(O)₂CH₃, N-연결된 테트라졸릴, N-연결된 트리아졸릴, N-연결된 이미다졸릴, N-연결된 피라졸릴, 그리고 N-연결된 피롤릴로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
14. 화학식 (II) 또는 화학식 (III)을 갖는 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화합물, 입체이성질체, 그리고 에스테르;
    

    

    
    
    W₁, W₂, W₃, W₄와 W₅는 CR³, 그리고 N으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 단서로써 W₁, W₂, W₃, W₄와 W₅ 중에서 0개, 1개, 2개, 또는 3개는 N이고;
    D와 E는 단일 결합, -(CHR⁴)_p-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, 그리고 -NR⁵-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 단서로써 D 또는 E 중에서 하나는 -(CHR⁴)_p- 또는 -C(O)-이고, 여기서;
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Ar은 1개 내지 5개의 R⁶ 기로 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
    R¹은 H, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, -SO₂R^a, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 아릴, 그리고 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 상기 시클로알킬 기, 헤테로시클릴 기, 아릴 기와 헤테로아릴 기는 각각, 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -CN, -NR^aCOR^b, -NR^aCONR^aR^b, -NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aS(O)₂R^b, 그리고 -SO₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 또는 선택적으로 R^a와 R^b는 합쳐 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 그리고 X¹은 단일 결합, C_1-4알킬렌, C_2-6알케닐렌, C_2-6알키닐렌, -C(O)-, 그리고 -C(O)-(CH₂)_1-4-로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 X¹의 지방족 부분은 할로, C_1-4알킬, C_1-4치환된 알킬, 그리고 C_1-4할로알킬로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R²는 H, 할로, C_1-5알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -SOR^aR^b, -SO₂R^a, 그리고 -SO₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 첨자 m이 2이고 R²가 알킬 또는 치환된 알킬일 때, 2개의 R² 구성원은 선택적으로 고리화되어 고리를 형성할 수 있고;
    R³은 H, 할로, 시아노, C_1-5알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -SOR^aR^b, -SO₂R^a, 그리고 -SO₂NR^aR^b로 구성된 군에서 선택되고;
    각각의 R⁴는 H, 할로, C_1-5알킬, C_1-5치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -OR^a, -NR^aR^b, -NR^aCOR^b, -SOR^aR^b, -SO₂R^a, 그리고 -SO₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R⁵는 H, C_1-5알킬, 그리고 C_1-5치환된 알킬로 구성된 군에서 선택되고 ;
    각각의 R⁶은 H, 할로, C_1-10알킬, C_1-10치환된 알킬, C_3-7시클로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, CN, NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, -SO₂NR^aR^b, 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기, 아릴, 그리고 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 헤테로시클릴 기, 아릴과 헤테로아릴 기는 각각, 할로, 옥소, C_1-4알킬, C_1-4할로알킬, C_3-7시클로알킬, CN, NO₂, -OR^a, -NR^aR^b, -COR^a, -CO₂R^a, -CONR^aR^b, -NR^aCOR^b, -NR^aCO₂R^b, -NR^aCONR^aR^b, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -NR^aSO₂R^b, 그리고 -SO₂NR^aR^b로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고, 그리고 선택적으로 R^a와 R^b는 합쳐 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;
    R^a와 R^b는 각각, 수소, C_1-10알킬, C_1-10할로알킬, C_3-10시클로알킬, 헤테로시클릴, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 치환된 헤테로아릴, 그리고 아릴C_1-4알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고; 여기서 R^a와 R^b 각각의 지방족 부분은 할로, -ORⁿ, -OCORⁿ, -OC(O)N(Rⁿ)₂, -SRⁿ, -S(O)Rⁿ, -S(O)₂Rⁿ, -S(O)₂N(Rⁿ)₂, -NRⁿS(O)₂Rⁿ, -C(O)N(Rⁿ)₂, -C(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)Rⁿ, -NRⁿC(O)N(Rⁿ)₂, -CO₂Rⁿ, -NRⁿCO₂Rⁿ, -CN, -NO₂, -N(Rⁿ)₂, 그리고 -NRⁿS(O)₂N(Rⁿ)₂로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 구성원으로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 Rⁿ은 독립적으로 수소 또는 치환되지 않은 C_1-6알킬이다.
15. 청구항 14에 있어서, W₁, W₂, W₃, W_4, 그리고 W₅ 중에서 1개는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
16. 청구항 14에 있어서, W₁, W₂, W₃, W_4, 그리고 W₅ 중에서 2개는 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
17. 청구항 14에 있어서, R₁은 -X¹-COR^a, -X¹-CO₂R^a, -X¹-CONR^aR^b, SO₂R^a, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 그리고 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
18. 청구항 14에 있어서, D는 -CH₂-, 또는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
19. 청구항 14에 있어서, E는 -CH₂-, 또는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
20. 청구항 14에 있어서, D는 -CH₂-이고 E는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
21. 청구항 14에 있어서, D는 -O-이고 E는 -CH₂-인 것을 특징으로 하는 화합물.
22. 청구항 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 또는 21중 어느 한 항에 있어서, Ar은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 치환된 피리미디닐, 치환된 피라지닐, 치환된 피리다지닐, 그리고 치환된 트리아지닐로 구성된 군에서 선택되고, 그리고 Ar이 치환될 때, Ar은 1개 또는 2개의 R⁶ 기로 독립적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
23. 청구항 22에 있어서, R⁶ 기는 할로, C_1-5알킬, C_1-5할로알킬, -SOR^a, -SO₂R^a, 그리고 5-원 헤테로아릴 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
24. 청구항 23에 있어서, R⁶ 기는 플루오르, -CH₃, -S(O)₂CH₃, N-연결된 테트라졸릴, N-연결된 트리아졸릴, N-연결된 이미다졸릴, N-연결된 피라졸릴, 그리고 N-연결된 피롤릴로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
25. 청구항 14에 있어서, W₁, W₂, W₃, W_4, 그리고 W₅ 중에서 0개, 1개 또는 2개는 N이고; D와 E는 독립적으로 -CH₂- 또는 -O-이고; Ar은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 그리고 트리아지닐로 구성된 군에서 선택되고; R₁은 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 치환된 페닐, 치환된 피리딜, 치환된 피리미디닐, 치환된 피라지닐, 치환된 피리다지닐, 그리고 치환된 트리아지닐로 구성된 군에서 선택되고, 그리고 Ar이 치환될 때, Ar은 1개 또는 2개의 R⁶ 기로 독립적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
26. 청구항 25에 있어서, R⁶은 플루오르, -CH₃, -S(O)₂CH₃, N-연결된 테트라졸릴, N-연결된 트리아졸릴, 그리고 N-연결된 이미다졸릴, N-연결된 피라졸과 N-연결된 피롤릴로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
27. 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13과 14의 화합물.
28. 제약학적으로 허용되는 부형제 및 청구항 1 내지 27중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약학적 조성물.
29. I형 당뇨병, II형 당뇨병과 대사 증후군으로 구성된 군에서 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 있어서, 이런 치료가 필요한 개체에 청구항 1 내지 27중 어느 한 항에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
30. 청구항 29에 있어서, 질환은 II형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 방법.
31. 인슐린 생산을 자극하는 방법에 있어서, 포유동물에 청구항 1 또는 14의 화합물의 효과량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
32. 청구항 31에 있어서, 포유동물은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
33. 청구항 31에 있어서, 인슐린은 포유동물의 베타 세포에 의해 생산되는 것을 특징으로 하는 방법.
34. 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 자극하는 방법에 있어서, 포유동물에 청구항 1 또는 14의 화합물의 효과량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
35. 청구항 34에 있어서, 포유동물은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
36. 청구항 35에 있어서, 인슐린은 포유동물의 베타 세포에 의해 생산되는 것을 특징으로 하는 방법.
37. 포유동물에서 혈당 (blood glucose)을 낮추는 방법에 있어서, 포유동물에 청구항 1 또는 14의 화합물의 효과량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
38. 청구항 37에 있어서, 포유동물은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
39. 포유동물에서 혈중 중성지방 수준 (blood triglyceride level)을 낮추는 방법에 있어서, 포유동물에 청구항 1 또는 14의 화합물의 효과량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
40. 청구항 39에 있어서, 포유동물은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
41. I형 당뇨병, II형 당뇨병과 대사 증후군을 치료하기 위한 약제의 제조에서 청구항 1 내지 27중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
42. 청구항 41에 있어서, 질환은 II형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 용도.
43. 인슐린 생산을 자극하기 위한 약제의 제조에서 청구항 1 내지 27중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
44. 청구항 43에 있어서, 인슐린은 베타 세포에 의해 생산되는 것을 특징으로 하는 용도.
45. 글루코오스-의존성 인슐린 분비를 자극하기 위한 약제의 제조에서 청구항 1 내지 27중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
46. 청구항 45에 있어서, 인슐린은 베타 세포에 의해 생산되는 것을 특징으로 하는 용도.
47. 혈당을 낮추기 위한 약제의 제조에서 청구항 1 내지 27에 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
48. 혈중 중성지방 수준을 낮추기 위한 약제의 제조에서 청구항 1 내지 27중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.