KR20100041189A

KR20100041189A - 메트포르민의 경구투여용 서방성 제제 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20100041189A
Application number: KR1020080100245A
Authority: KR
Inventors: 김성욱; 전성수; 구자성; 장석영
Original assignee: 한올바이오파마주식회사
Priority date: 2008-10-13
Filing date: 2008-10-13
Publication date: 2010-04-22
Also published as: KR101043816B1

Abstract

본 발명은 메트포르민의 경구투여용 서방성 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 메트포르민과 선택된 소수성 서방화 담체 및 팽윤성 고분자를 이용하여 서방정을 제조함으로써 상기 팽윤성 고분자의 수화로 인한 수팽창과 상기 소수성 고분자로 인한 수분 침투의 차단으로 약물 방출속도를 조절할 수 있도록 하였고, 유효성분인 메트포르민 또는 이의 염의 양에 비해 소량의 고분자를 사용하고도 메트포르민의 방출속도를 효과적으로 조절하여 일정한 혈중 농도를 유지시킬 수 있으면서도 크기가 작아 복용의 편리성이 개선된 메트포르민 경구투여용 서방성 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

메트포르민, 서방성 제제, 소수성 서방화 담체

Description

메트포르민의 경구투여용 서방성 제제 및 이의 제조방법{Controlled release formulation for oral administration of metformin and method}

본 발명은 메트포르민의 경구투여용 서방성 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

인슐린 비의존형 당뇨병 치료제인 메트포르민은 위장관에서 당 생성을 조절하고 근육에서의 당 이용률을 증가시켜 혈당 강하 작용을 발휘하며 지질 대사를 개선시켜 당뇨병 합병증 발생 및 악화를 예방 및 치료해 줄 수 있는 약물로서, 화학적으로 비구아나이드(Biguanide)계 약물이다. 이러한 메트포르민은 물에 매우 잘 녹아서 일반 정제의 경우 급격한 방출로 과도한 혈당 강하를 일으킬 수 있으며, 위장관 장애를 불러올 수 있다.

또한, 통상적으로 하루 최대 2550 mg으로 500 내지 850 mg 속방출성 정제를 하루에 2-3회에 걸쳐서 많은 양을 복용하기 때문에, 빠른 방출로 인한 급격한 혈중 농도의 변화는 약물에 대한 부작용 및 내성을 더욱 심화시킬 수 있다. 따라서, 1일 1회 복용요법은 환자의 편의뿐만 아니라 치료효과 면에서도 바람직한 용법으로 여겨지고 있다.

한편, 메트포르민은 수용해성이 높으며, 위장관 하부에서 투과성이 매우 나쁘고 대부분의 약물이 위장관 상부에서 흡수가 되기 때문에 서방성 제제 설계 시 약물의 특성인 좁은 흡수창을 고려하여야만 한다.

종래에 사용된 메트포르민의 서방성 제제로는 국제특허공개 제98/055107호는 경구 투여 후 위에서의 체류시간을 연장시킬 수 있는 크기로 팽창되어 약물의 방출을 제어하는 친수성 중합체로 구성된 매트릭스 제제를 개시한 바 있으나, 이러한 제제는 음식물의 섭취 여부가 위 내 체류 시간에 영향을 주어, 위의 상태에 따라 제제가 위 내에 체류하지 못하고 유문을 빠져나갈 경우, 지연된 방출 효과를 나타내지 못할 수 있다는 단점이 있다.

국제공개특허 제99/047125호에는 삼투성 막을 이용한 시스템으로서, 활성성분이 포함된 코어를 반투막으로 코팅한 것으로 막 내부에 충분한 압력이 발생된 후 코어로부터 활성성분이 방출되는 시스템을 개시하고 있다. 하지만 상기 기술의 경우 마찬가지로 메트포르민의 제한된 흡수창을 고려하지 않은 기술이라고 볼 수 있으며, 제어방출을 위한 반투막을 정제 표면에 걸쳐 고르게 코팅하는 정밀한 공정이 필수적이며, 이 과정에서 코팅막의 균질성이 확보되기 어렵다는 단점이 있을 뿐만 아니라 적정 삼투압에 도달할 때까지 약물의 방출되지 않을 수 있는 단점이 있다.

또한, 국제공개특허 제99/47128호에는 고수용성의 약물과 서방화 물질을 포함하는 안쪽 고체 입자상이 고체 연속 상에 분산된 2상 서방성 시스템이 개시되어 있다. 상기 특허에서 8 시간 내에 제형 내의 활성성분의 방출이 거의 완료되는 1일 1회 용법의 제형이라고 보기에는 빠른 방출을 나타내고 있다.

국제공개특허 제2002/36100호에는 탑-스프레이 유동층 과립기를 이용하여 과립화하여 정제를 제조하고, 이의 서방성 코팅을 수행한 다음 레이저를 이용하여 천공하여 약물의 방출을 조절하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 상기 발명은 레이저 천공이라는 고가의 장비와 약물이 방출되는 구멍의 위치와 크기를 일정하게 만들어 줄 수 있는 숙련된 기술을 필요로 하기 때문에 제조원가도 높고 산업적으로 용이하게 이용할 수 있는 기술이라고 할 수 없다. 또한, 삼투압을 이용한 시스템은 위장관 전반에서 흡수되는 약물에 적합한 시스템이므로, 메트포르민의 제한된 흡수창을 고려하지 않은 기술이라고 볼 수 있다.

국제특허공개 제2003/028704호는 제제 중의 함수량을 3.2 내지 l0 중량%로 조절한 서방성 제제를 개시하고 있다. 하지만 제제에 일정한 수준의 수분을 임의로 부여하는 것이 기술적으로 어렵고, 또한 수분 조건화를 위한 설비의 제한으로 1회 생산량에 한계가 있을 뿐만 아니라, 수분 조건화를 위해 수분 노출과 건조를 반복해야 하기 때문에 공정시간을 정확히 관리할 수 없고, 과도한 수분 노출과 건조는 약물의 안정성에 위험요소가 될 수 있다.

또한, 대한민국 특허등록 제772980호는 서방화 담체로서 폴리에틸렌옥사이드 및 천염 검을 복합적으로 사용한 서방성 제제를 개시하고 있으나, 높은 점도를 갖는 고분자를 수용액을 통해 과립화하는 단계에서 고분자의 수화로 인한 점성 증대로 작업이 어려우며, 일단 수화된 고분자로 인해 최종 제품 단계에서 원하는 만큼 의 장시간의 제어방출을 기대할 수 없다.

대한민국 등록특허 제791844호는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 이용하여 과립을 제조하고 이 과립을 다시 수불용성 고분자로 코팅한 뒤 폴리에틸렌옥사이드를 사용하여 타정한 서방정 제제를 개시하고 있다. 상기 발명의 경우 과립 단계, 과립 코팅 단계, 타정 단계의 3가지 단계로 대표되는데, 과립 코팅 단계의 경우, 공정 시간이 매우 오래 걸릴 뿐만 아니라, 과립을 서로 뭉치지 않게 균일하게 코팅을 해야 하는 숙련된 기술을 요하는 어려운 공정이다.

아울러 상기 국제공개특허 제99/47128호, 대한민국 특허등록 제772980호 및 대한민국 등록특허 제791844호에서 개시한 서방성 제제들의 경우 약학적으로 많이 이용되고 있는 기술을 이용하여 균일한 제어방출을 달성하였다고 하더라도, 제어 방출을 위한 서방화 담체의 양이 활성성분인 메트포르민의 양에 비례하여 메트포르민 1 중량부에 대해서 최소 0.4 중량부에서 1 중량부 이상까지 필요로 하기 때문에 서방화 담체와 활성성분의 양만으로도 이미 복용이 불편할 정도의 크기가 되어 복약순응도가 낮아질 수 있으며, 실제 제조 시에는 생산성과 정제의 성상을 고려하여 여러 종류의 약학적 첨가제가 첨가되어 정제의 크기는 더 커지게 되어 복용이 불편한 단점이 있다.

따라서, 최소한의 고분자를 사용하여 약물성분의 방출을 제어할 수 있는 제어 방출 시스템을 개발하는 것이 질환으로 인하여 장기간 과량의 약물을 복용해야 하는 환자들의 편의 및 치료적인 목적을 위해 매우 중요하다고 할 수 있다.

메트포르민은 상대적으로 단위투여량이 많기 때문에 정제 혹은 캡슐제의 부 피가 매우 크게 될 수밖에 없고, 또한 용해도가 높기 때문에 상대적으로 많은 양의 고분자 중합체의 사용이 불가피하다. 이런 이유로 경구용 서방정을 제조한다고 하더라도, 복용하기 힘들만큼 거대한 크기의 제형이 될 수밖에 없으며, 환자의 복약 순응도를 위해서는 메트포르민 서방정의 크기를 감소시키는 것이 반드시 필요하다.

그러나 단위 투여량이 크면서 용해도가 높은 메트포르민의 서방정을 소형화시켜서 서방화 담체의 양을 줄일 경우 서방정 자체가 쉽게 붕괴되어 제어 방출 효과를 충분히 나타내지 못하는 문제점이 발생할 수 있다.

이에, 본 발명자들은 원하는 제어방출을 나타내기 위해 충분한 양의 서방화 담체를 사용하면 복용하기 힘든 크기의 제형이 되어 복용감이 떨어지고, 복용하기 적당한 크기의 제형을 만들기 위해 소량으로 서방화 담체를 첨가하면 제어방출 효과가 떨어질 수 있는 서로 상충되는 문제점을 개선시키기 위하여 연구 노력한 결과, 2종 이상의 서방화 담체의 최적량을 사용하여 24시간 지속적으로 제어 방출시킬 수 있으면서도 가능한 크기가 작은 제제를 상용화 할 수 있는 메트포르민 경구투여용 서방성 제제를 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명은 약리학적 활성성분으로서 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 서방화 담체로서 일정 점도 이상을 갖는 에틸셀룰로오스 또는 폴리비닐아세테이트 및 폴리에틸렌옥사이드 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하며, 크기가 작아 복용의 편리성이 개선된 메트포르민의 경구투여용 서방성 제제를 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 활성성분으로 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 소수성 서방화 담체로 폴리비닐아세테이트 또는 점도가 40 cps 이상인 에틸셀룰로오스와, 팽윤성 고분자로 폴리에틸렌옥사이드를 포함하는 메트포르민의 경구투여용 서방성 제제를 그 특징으로 한다.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 메트포르민과 선택된 소수성 서방화 담체 및 팽윤성 고분자를 이용하여 서방정을 제조함으로써 상기 팽윤성 고분자의 수화로 인한 수팽창과 상기 소수성 고분자로 인한 수분 침투의 차단으로 약물 방출속도를 조절할 수 있도록 하였고, 유효성분인 메트포르민 또는 이의 염의 양에 비해 소량의 고분자를 사용하고도 메트포르민의 방출속도를 효과적으로 조절하여 일정한 혈중 농도를 유지시킬 수 있으면서도 크기가 작아 복용의 편리성이 개선된 메트포르민 경구투여용 서방성 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에서 언급하고 있는 소수성 서방화 담체인 에틸셀룰로오스 및 폴리비닐아세테이트는 주성분인 메트포르민 및 이의 염들과 과립을 형성해 주는 역할을 할 뿐만 아니라, 일정시간 경과 후 수중에서 피막을 형성하는 역할을 한다. 즉, 에틸셀룰로오스와 폴리비닐아세테이트는 pH에 상관없이 일정한 방출 양상을 나타내고, 수중에서 오랜 시간 방치 후에도 지속적인 방출을 가능하게 해주는 역할 을 한다. 이러한 에틸셀룰로오스는 상기 선행발명의 예에서도 자주 언급될 정도로 널리 쓰이는 부형제이다. 하지만 본 발명에서는 보다 적은 양을 사용하고도 지속적인 방출을 가능하게 하려면, 과립들 사이의 좀 더 치밀하고 단단하게 지지할 수 있어야 한다는 점에 착안하였다. 이에, 본 발명에서는 소수성 서방화 담체로 사용되는 에틸셀룰로오스 중에서도 에톡시기의 치환도에 따라 일정 이상의 점도를 갖는 에틸셀룰로오스를 선별하여 사용하여 수중에서 형성된 피막을 더욱 단단하게 하여 적은 양의 소수성 서방화 담체를 사용하고도 메트포르민과 같은 수용성 물질이 나오는 속도를 효과적으로 제어할 수 있게 하였다. 본 발명의 또 다른 소수성 서방화 담체인 폴리비닐아세테이트(콜리코트SR30D, BASF, 독일)는 물에 현탁되어 있는 상태로 사용할 수 있으나, 일정 점도 이상을 얻기 위하여 다른 약제학적으로 허용되는 물질과 함께 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에서 언급되고 있는 또 다른 서방화 담체로 팽윤성 고분자 화합물인폴리에틸렌옥사이드(폴리옥스, DOW Chemical, 미국)는 수분과 접촉하여 히드로겔을 형성하는 능력을 가진 물질이다. 실제 복용 시 위에서 정제가 수분과 접촉하여 녹아서 크기가 작아지는 것을 막는 역할을 한다. 이는 위 속 내용물들 중에서 유문의 크기보다 작은 것들은 위를 통과하여 창자로 보내어지고, 유문보다 큰 것은 역추진되어 다시 위 내에 체류하는 위장의 소화 메카니즘을 이용하여 흡수창이 좁은 메트포르민의 흡수율을 올리기 위한 것이다. 폴리에틸렌옥사이드는 수분과 접촉하여 히드로겔을 형성하고 이는 장시간 동안 정제가 유문을 통과하지 않고 계속해서 위 내에 머무르게 할 수 있다. 이로 인해 연장된 약물의 방출은 창자보 다는 위에서 일어나게 되며, 이는 메트포르민과 같이 좁은 흡수창을 갖는 약물의 흡수에 필수적이다. 본 발명에서 사용되는 폴리에틸렌옥사이드는 일정시간 동안 매트릭스가 깨지지 않고, 팽창할 수 있도록 일정 점도 이상을 갖는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 제제의 설계 목적에 따라서 서로 다른 점도를 갖는 2종 이상의 폴리에틸렌옥사이드를 섞어 사용하여도 무방하다.

또한, 본 발명의 서방성 제제에는 활성성분의 용출을 더욱 조절하기 위한 임의의 성분으로서 서방화 담체가 생체 내에서 겔 물성을 보다 확실하게 나타내도록 하기 위하여 보조 역할을 하는 고분자를 선택적으로 추가하여 사용할 수 있으며, 그 예로는 왁스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등이 있다.

이하, 본 발명의 메트포르민 서방성 제제의 구성성분을 기술한다.

(1) 활성성분

본 발명에 따른 서방성 제제의 활성성분은 당뇨병 치료제로서 메트포르민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로, 예컨대 염산염 외에 숙신산염, 푸마르산염, 말론산염, 글루타르산염, 아디핀산염, 피메린산염, 말레산염, 말산염, 주석산염, 초산염, 니코틴산염 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 염이 본 발명에서 사용될 수 있으나, 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.

(2) 소수성 서방화 담체

(i) 에틸셀룰로오스

본 발명에서는 소수성 서방화 담체로 에틸셀룰로오스가 사용된다. 이 중 에 틸셀룰로오스는 49.5% 이하의 에톡실기 치환율을 가지고 있는 것이 사용할 수 있으며 점도 40 cps 이상인 것들 사용하는 것이 보다 바람직하다. 에틸셀룰로오스는 활성성분 100 중량부에 대해 2 내지 9 중량부로 사용될 수 있으며, 4 내지 8 중량부가 더 바람직하다.

(ii) 폴리비닐아세테이트

또 하나의 소수성 서방화 담체인 폴리비닐아세테이트는 다른 과립 형성 물질과 함께 희석된 수용액 상태의 현탁액으로서 사용 가능하다. 대표적으로는 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈 및 소디움 라우릴 설페이트를 혼합하여 물에 현탁시킨, 콜리코트 SR 30D(Kollicoat SR 30D, BASF, 독일)가 있으며, 이 제품은 고형분을 30% 함유하고 있다. 이 외에도 폴리비닐아세테이트를 30% 이상 함유하는 다른 모든 형태의 물질을 폴리비닐아세테이트의 공급원으로서 사용할 수 있다. 폴리비닐아세테이트는 활성성분 100 중량부에 대해 2 내지 9 중량부로 사용될 수 있으며, 4 내지 8 중량부가 더 바람직하다.

상기 소수성 서방화 담체들은 단독 또는 함께 사용될 수 있으며, 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 결합제인 비닐피롤리돈류, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 및 셀룰로오스 유도체, 예를 들면 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스 등과 함께 사용될 수 있다.

(3) 팽윤성 고분자

(i) 폴리에틸렌옥사이드

폴리에틸렌옥사이드는 평균분자량이 600,000 내지 7,000,000인 것 중에서 목적하는 용출률에 따라 적절한 분자량을 갖는 것을 선택하여 사용할 수 있으며, 평균분자량이 5,000,000 이상인 것을 사용하는 것이 좀 더 바람직하다. 또한, 용출률을 조절하기 위해서 분자량이 다른 둘 이상의 폴리에틸렌옥사이드를 혼합하여 사용할 수 있다. 폴리에틸렌옥사이드는 활성성분 100 중량부에 대해 10 내지 30 중량부로 사용될 수 있으며, 10 내지 20 중량부가 더 바람직하다.

(3) 약학적으로 허용 가능한 첨가제

본 발명의 서방성 제제에 추가로 첨가되는 성분으로는 경구투여용 고형제제에 허용되는 약제학적 첨가제로서 희석제, 결합제 및 활택제 등이 포함될 수 있다.

상기한 유효 활성성분과 상기 서방화 담체 외의 상기 서방성 제제에는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제로서 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 무수규산 및 알루미늄 마그네슘 실리콘산 중에서 선택된 1종 이상을 물리적으로 혼합하거나, 용해 및 분산시킨 후 분무 건조시킨 혼합물 등을 사용할 수 있다. 상기 결합제로서 비닐피롤리돈 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈 등, 셀룰로오스 유도체, 예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등, 천연검류 예를 들면, 잔탄검, 알긴산염, 아라비아 검 등, 당류, 예를 들면, 전분, 전호화 전분, 수크로오스 등을 사용할 수 있다.

상기 붕해제로서 글리콘산 전분 나트륨, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 예비 젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미세결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류와, 알긴산 나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류와, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 크로스포비돈(crospovidone) 등의 가교 중합체와, 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 혼합 사용할 수 있다. 상기 활택제로는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘 및 알칼리토금속 스테아린산 칼슘, 스테아린산 아연, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 글리세린 지방산 유도체로서 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트 및 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 4000 등이 있으며, 그 외에도 약제학 분야에서 활택제로 일반적으로 사용되고 있는 것이라면 모두 가능하다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용할 수 있다.

상기한 첨가제는 당업자의 선택에 의하여 통상의 범위의 용량을 함유할 수 있다.

상기 제제는 필요에 따라 상기 정제의 외면에 필름상의 코팅층을 형성시킬 수 있다.

코팅층을 형성하는 방법은 상기한 성분들을 사용하여 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있다. 바람직하기로는 팬 코팅법을 사용하는 것이 좋다.

상기 코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있는데, 구체적으로 상기 코팅층은 피막제로서 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류 및 젤라틴 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제로서 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄 및 디에틸프탈레이트 등 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

본 발명은 상기의 제조방법으로 얻어지는 서방성 제제는 주성분인 메트포르민 또는 그의 염을 제외한 나머지 첨가제를 메트포르민 또는 이의 염 100 중량부에 대해 20 ~ 40 중량부를 사용할 수 있다. 이는 글루코파지엑스알 서방정 500mg(Glucophage XR tablet, 염산 메트포르민 500mg, BMS)을 비롯하여 현재 시판 중이 염산 메트포르민 500mg을 함유하는 서방정의 중량이 대개 1 g에 가깝거나 그이상인 것을 감안할 때, 정제의 총 중량 및 크기에 있어서 매우 큰 장점을 지니고 있다고 볼 수 있다.

본 발명은 상업적 규모로 생산하기에 적합하도록 간단한 방법으로 제제화 할 수 있으며, 2종 이상의 고분자를 최적의 비율로 혼합 사용하여, 적은 양의 서방화 담체로도 충분히 약물의 지속적인 제어 방출이 가능한 메트포르민 서방정을 제조하는 기술을 제공한다. 이러한 작은 크기의 메트포르민 서방정은 부피의 감소로 인해 복용이 용이하면서 메트포르민을 1일 1회 투여로 24시간 동안 일정한 혈중농 도를 유지할 수 있도록 체내에서 서서히 방출시킬 수 있는 보다 개선된 메트포르민 서방정을 제공할 수 있다.

이하, 본 발명에 대한 실시예로 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 이러한 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

제조예 1: 메트포르민 초산염(1:1)의 제조

메트포르민 염산염과 수산화나트륨을 1:1 당량비의 비율로 메탄올에서 2시간 동안 실온 교반 후에 생성된 무기염을 여과하고 여액을 감압 농축하였다. 생성된 고형물에 아세톤을 가한 후 녹지 않는 불용물을 여과한 후에 여액을 감압 농축하여 메트포르민 유리염기를 얻었다. 메트포르민 유리염기를 아세톤에 용해시킨 후에 빙초산을 가하고 실온 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하고 70 ℃에서 열풍 건조하여 메트포르민 초산염을 얻었다. 이렇게 제조된 메트포르민 초산염은 메트포르민 서방성 제제를 제조하는데 사용된다.

제조예 2: 메트포르민 니코틴산염의 제조

상기 제조예 1에서 얻어진 메트포르민 유리염기를 사용하였다.

메트포르민 유리염기와 니코틴산을 1:1 당량비로 하여 무수메탄올에서 가온 하여 완전 용해하고, 감압증발기로 용매를 모두 건조하였다. 생성된 결정을 분쇄하여 아세톤을 가하고 하룻밤을 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 니코틴산염을 얻었다. 이렇게 제조된 메트포르민 니코틴산염은 메트포르민 서방성 제제를 제조하는데 사용된다.

제조예 3: 메트포르민 말론산염(2:1)의 제조

메트포르민 유리염기와 말론산을 1:1 당량비로 하여 무수메탄올에서 가온하여 완전 용해하고, 감압증발기로 용매를 모두 건조하였다. 생성된 결정을 분쇄하여 아세톤을 가하고 하룻밤을 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 말론산염을 얻었다. 이렇게 제조된 메트포르민 말론산염은 메트포르민 서방성 제제를 제조하는데 사용된다.

제조예 4: 메트포르민 말산염(2:1)의 제조

메트포르민 유리염기와 말산을 4:1 당량비로 하여 아세톤에서 가온하여 완전 용해하고, 감압증발기로 용매를 모두 건조하였다. 생성된 결정을 분쇄하여 아세톤을 가하고 하룻밤을 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척 하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 말산염을 얻었다. 이렇게 제조된 메트포르민 말산염은 메트포르민 서방성 제제를 제조하는데 사용된다.

제조예 5: 메트포르민 아디핀산염(2:1)의 제조

메트포르민 유리염기와 아디핀산을 4:1 당량비로 하여 아세톤에서 가온하여 완전 용해하고, 감압증발기로 용매를 모두 건조하였다. 생성된 결정을 분쇄하여 아세톤을 가하고 하룻밤을 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 아디핀산염을 얻었다. 이렇게 제조된 메트포르민 아디핀산염은 메트포르민 서방성 제제를 제조하는데 사용된다.

제조예 6: 메트포르민 글루타르산염(2:1)의 제조

메트포르민 유리염기와 글루타르산을 4:1 당량비로 하여 아세톤에서 가온하여 완전 용해하고, 감압증발기로 용매를 모두 건조하였다. 생성된 결정을 분쇄하여 아세톤을 가하고 하룻밤을 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 생성된 결정을 여과하고 열풍 건조하여 메트포르민 글루타르산염을 얻었다. 이렇게 제조된 메트포르민 글루타르산염은 메트포르민 서방성 제 제를 제조하는데 사용된다.

실시예 1

염산염 메트포르민 500g 및 알루미늄 마그네슘 실리콘산(Neusilin UFL2, 후지사) 20g을 35호체로 체과 후 고속 혼합기에 투여하여 10분간 혼합하였다. 따로 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose Type N-100, 아쿠알론사) 25g을 95% 에탄올 200g에 녹여 결합액을 조제하고, 이 결합액을 고속혼합기에 서서히 넣어 과립을 생성하였다(믹서 100 rpm, 초퍼 1000 rpm). 생성된 과립을 60 ℃ 온수건조기에서 건조한 후 20호체로 체과 및 정립하고, 이 정립물과 폴리에틸렌옥사이드(Polyox WSR 응집물, 다우케미칼) 99g을 넣고 30분 동안 혼합하였다. 최종적으로, 스테아린산 마그네슘 6g을 넣고 3분간 혼합한 후 1정 655mg 중 염산염 메트포르민 500mg이 함유되도록 타정하여 정제를 제조하였다.

실시예 2

메트포르민 염산염 대신에 제조예 1에서 제조된 메트포르민 초산염을 이용하는 것을 제외하고, 실시예 1에 따라서 메트포르민 서방정을 제조하였다. 단, 1정 중 투입된 메트포르민 초산염의 양은 메트포르민 염산염 500mg과 메트포르민으로서 동량(571 mg)을 가지도록 계산하여 투입하였고, 투입된 첨가제의 양은 실시예 1의 양을 메트포르민 염산염을 1 중량부에 대한 중량부로 환산하였을 때 메트포르민 초산염 1 중량부에 대하여 같은 중량부를 가지도록 계산하여 투입하였다.

실시예 3

염산염 메트포르민 500g 및 알루미늄 마그네슘 실리콘산(Neusilin UFL2, 후지사) 15g을 35호체로 체과 후 유동층 과립기(SFC-50, 프로인트사)에 넣고 유동층 내부의 온도를 50 ℃ 되도록 하여 혼합하였다. 따로 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose Type N-100, 아쿠알론사) 25g을 95% 에탄올 200g에 녹여 결합액을 조제하고, 이 결합액을 유동층과립기를 통해 서서히 분무하면서 과립을 생성하였다. 생성된 과립을 결합액의 분무를 중지시키고 60 ℃ 유동층건조기에서 건조한 후 20호체로 체과 및 정립하고, 이 정립물과 폴리에틸렌옥사이드(Polyox WSR 응집물, 다우케미칼) 85g 및 히드록시프로필셀룰로오스를 19g을 넣고 30분 동안 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 마그네슘 6g을 넣고 3분간 혼합한 후 1정 650mg 중 염산염 메트포르민이 500mg 함유되도록 타정하여 정제를 제조하였다.

실시예 4

메트포르민 염산염 대신에 제조예 2에서 제조된 메트포르민 니코틴산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 3에 따라서 메트포르민 서방정을 제조하였다. 단, 1정 중 투입된 메트포르민 니코틴산염의 양은 메트포르민 염산염 500mg과 메트포르민으로서 동량(761.6mg)을 가지도록 계산하여 투입하였고, 투입된 첨가제의 양은 실시예 3의 양을 메트포르민 염산염 1 중량부에 대한 중량부로 환산하였을 때 메트포르민 니코틴산염 1 중량부에 대하여 같은 중량부를 가지도록 계산하여 투입 하였다.

실시예 5

염산염 메트포르민 500g, 콜로이드성 이산화규소(Aerosil200, 데구사사) 20g 및 폴리에틸렌옥사이드(Polyox 303, 다우케미칼) 99g을 35호체로 체과 후 유동층 과립기(SFC-50, 프로인트사)에 넣고 유동층 내부의 온도를 50 ℃ 되도록 하여 혼합하였다. 따로 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose Type N-50, 아쿠알론사) 30g을 95% 에탄올 200g에 녹여 결합액을 조제하고, 이 결합액을 유동층과립기를 통해 서서히 분무하면서 과립을 생성하였다. 생성된 과립을 결합액의 분무를 중지시키고 60 ℃ 유동층건조기에서 건조한 후 20호체로 체과 및 정립하고, 이 정립물에 스테아린산 마그네슘 6g을 넣고 3분간 혼합한 후 1정 655mg 중 염산염 메트포르민이 500mg 함유되도록 타정하여 정제를 제조하였다.

실시예 6

메트포르민 염산염 대신에 제조예 3에서 제조된 메트포르민 말론산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 5에 따라서 메트포르민 서방정을 제조하였다. 단, 1정 중 투입된 메트포르민 말론산염의 양은 메트포르민 염산염 500mg과 메트포르민으로서 동량(547mg)을 가지도록 계산하여 투입하였고, 투입된 첨가제의 양은 실시예 5의 양을 메트포르민 염산염 1 중량부에 대한 중량부로 환산하였을 때 메트포르민 말론산염 1 중량부에 대하여 같은 중량부를 가지도록 계산하여 투입하였다.

실시예 7

염산염 메트포르민 500g, 콜로이드서 이산화규소(Aerosil200, 데구사사) 15g, 폴리에틸렌옥사이드(Polyox WSR 응집물) 85g을 유동층과립기에 넣은 후 유동층 내부의 온도를 50 ℃ 되도록 하며 혼합하였다. 폴리비닐 아세테이트 30% 현탁액(Kollicoat SR30D, 바스프사) 100g에 폴리비닐비롤리돈 14g을 녹인 결합액을 서서히 분무하여 과립을 생성한 후 유동층 내에서 건조하였다. 생성된 과립을 제 20호체로 체과하고, 이 정립물과 스테아린산 마그네슘 6g을 넣고 3분간 혼합한 후 1정 650mg 중 염산염 메트포르민이 500mg 함유되도록 타정하여 정제를 제조하였다.

실시예 8

메트포르민 염산염 대신에 제조예 4에서 제조된 메트포르민 말산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 7에 따라서 메트포르민 서방정을 제조하였다. 단, 1정 중 투입된 메트포르민 말산염의 양은 메트포르민 염산염 500mg과 메트포르민으로서 동량(592.3mg)을 가지도록 계산하여 투입하였고, 투입된 첨가제의 양은 실시예 7의 양을 메트포르민 염산염 1 중량부에 대한 중량부로 환산하였을 때 메트포르민 말산염 1 중량부에 대하여 같은 중량부를 가지도록 계산하여 투입하였다.

실시예 9

메트포르민 염산염 대신에 제조예 5에서 제조된 메트포르민 아디핀산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 7에 따라서 메트포르민 서방정을 제조하였다. 단, 1정 중 투입된 메트포르민 아디핀산염의 양은 메트포르민 염산염 500mg과 메트포르민으로서 동량(610.5mg)을 가지도록 계산하여 투입하였고, 투입된 첨가제의 양은 실시예 7의 양을 메트포르민 염산염 1 중량부에 대한 중량부로 환산하였을 때 메트포르민 아디핀산염 1중량부에 대하여 같은 중량부를 가지도록 계산하여 투입하였다.

실시예 10

메트포르민 염산염 대신에 제조예 6에서 제조된 메트포르민 글루타르산염을 이용하는 것을 제외하고 실시예 7에 따라서 메트포르민 서방정을 제조하였다. 단, 1정 중 투입된 메트포르민 글루타르산염의 양은 메트포르민 염산염 500mg과 메트포르민으로서 동량(589.3mg)을 가지도록 계산하여 투입하였고, 투입된 첨가제의 양은 실시예 7의 양을 메트포르민 염산염 1중량부에 대한 중량부로 환산하였을 때 메트포르민 글루타르산염 1 중량부에 대하여 같은 중량부를 가지도록 계산하여 투입하였다.

비교예 1 ~ 3 및 실시예 11

제조예 1에서 제조된 메트포르민 초산염을 상기 실시예 4에 따라 메트포르민 서방정을 조제하되, 결합제로 사용되는 에틸셀롤로오스의 양을 고정시키고 다음 표 1과 같이 서로 다른 종류의 점도를 갖는 에틸셀룰로오스를 사용하여 총 4종의 서방성 제제를 제조하였다.

[표 1]

구분	비교예 1	비교예 2	비교예 3	실시예 11
초산염 메트포르민	염산염 메트포르민 500mg과 메트포르민으로서 동량에 대응하는 양 (571mg)
알루미늄 마그네슘 실리콘산	17mg	17mg	17mg	17mg
에틸셀룰로오스 (Type N-10)	29mg	-	-	-
에틸셀룰로오스 (Type N-14)	-	29mg	-	-
에틸셀룰로오스 (Type N-22)	-	-	29mg	-
에틸셀룰로오스 (Type N-50)	-	-	-	29mg
폴리에틸렌옥사이드	95mg	95mg	95mg	95mg
히드록시프로필셀룰로오스	22mg	22mg	22mg	22mg
스테아린산 마그네슘	6mg	6mg	6mg	6mg
총량	740mg	740mg	740mg	740mg

비교예 4

염산염 메트포르민 500g, 알루미늄 마그네슘 실리콘산(Nuesilin UFL2) 15g, 폴리에틸렌옥사이드(Polyox WSR 응집물) 25g을 혼합하여 유동층과립기에 넣은 후 유동층 내부의 온도를 50 ℃ 되도록 하며 혼합하였다. 실시예 1과 동일하게 95% 에탄올 200g을 서서히 분무하여 과립을 생성한 후 유동층 내에서 건조하였다. 생성된 과립을 제 20호체로 체과하고, 이 정립물과 폴리에틸렌옥사이드(Polyox WSR 응집물) 85g 및 히드록시프로필셀룰로오스 19g을 넣고 30분 동안 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 마그네슘 6g을 넣고 3분간 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다

비교예 5

염산염 메트포르민 500g, 알루미늄 마그네슘 실리콘산(Nuesilin UFL2) 15g을 혼합하여 유동층과립기에 넣은 후 유동층 내부의 온도를 50℃ 되도록 하며 혼합하였다. 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose Type N-50) 25g을 95% 에탄올 200g에 녹인 결합액을 서서히 분무하여 과립을 생성한 후 유동층 내에서 건조하였다. 생성된 과립을 제 20호체로 체과하고, 이 정립물과 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose Type N-50) 85g 및 히드록시프로필셀룰로오스 19g을 넣고 30분 동안 혼합하였다. 최종적으로 스테아린산 마그네슘 6g을 넣고 3분간 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.

실험예 1

상기 실시예 1, 3, 5, 7에서 제조된 서방정과 대조제제로 시판 중인 제품(글루코파지 Glucophage XL, BMS)을 사용하여 대한약전 일반시험법 중 용출시험 항에 패들법으로 용출특성을 측정하였다.

용출시험장치: ERWEKA, DT-700

용출액의 온도: 37 ℃

용출액: pH 6.8 인산 완충액

용출액량: 1000 ml

회전속도: 100 rpm

샘플채취시간(시간): 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24

분석방법: 자외부흡광광도계 (Perkin-Elmer, Lambda25)

파장: 232 nm

도 1 및 도 3에 나타낸 바와 같이, 각 실시예들은 USP31의 메트포르민 서방정의 용출 항목에 적합하였을 뿐만 아니라, 시판 중인 제품의 용출률과 비교하여 각 측정지점에서 10% 이내의 차이를 보이는 동일한 용출률을 나타내었다. 서방화 담체로서 폴리에틸렌옥사이드와 에틸셀룰로오스 또는 폴리비닐아세티이트를 함께 사용하여 서방화 담체의 총량을 줄여 정제의 크기를 줄이고도 우수한 용출제어 효과를 나타내는 정제를 제조할 수 있음을 알 수 있다.

실험예 2

상기 실시예 3, 11 및 비교예 1 ~ 3에서 제조된 5종의 서방정을 상기 실험예 1과 같은 방법으로 용출하였다.

도 2에 나타낸 바와 같이, 동일한 처방임에도 불구하고 에틸셀룰로오스의 점도에 따라 비교예 1 ~ 3의 경우 방출속도가 빨라져서 메트포르민 서방정 USP31의 용출기준에 못 미치는 수준이었다. 반대로 에틸셀룰로오스의 점도가 40 cps 이상의 경우는 실시예 3 및 실시예 11은 용출 기준에 적합하였다. 이 실험에서 에틸셀룰로오스의 점도가 40 cps 이상이 되지 않을 경우 목적한 용출제어 효과를 가질 수 없기 때문에 많은 양을 사용해야 함을 확인하게 되었다.

실험예 3

상기 실시예 4, 6, 8에서 제조된 서방정을 상기 실험예 1과 같은 방법으로 용출하였다.

도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 서방정 제조방법은 메트포르민의 염이 변경되는 것과 상관없이 동일한 용출패턴을 나타내는 우수한 방출제어 효과를 가지고 있음을 보여준다.

실험예 4

상기 실시예 3과 비교예 4, 비교예 5에서 제조된 서방정을 상기 실험예 2와 같은 방법으로 용출하였다.

도 5에 나타낸 바와 같이, 서방화 담체로 에틸셀룰로오스 또는 폴리에틸렌옥사이드를 단독으로 사용한 비교예 4, 비교예 5의 경우에 초기에 약물이 급격하게 방출되고 있음을 확인할 수 있다.

본 발명은 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제어 방출제에 관한 것으로, 상업적 규모로 생산하기에 적합하도록 간단한 제조방법으로 제제화할 수 있으며, 최소량의 서방화 담체로 약물의 지속적인 제어 방출이 가능한 방법을 제공한다.

또한, 최소량의 서방화 담체를 사용함으로써 정제의 부피를 감소시켜 복용이 용이하면서 메트포르민을 체내에서 서서히 방출시킬 수 있는 보다 개선된 메트포르 민 서방정의 제조방법을 제공한다.

도 1은 본 발명의 실시예 1, 실시예 3에서 제조된 서방정과 대조제제(글루코파지 XR)의 용출시험결과를 나타낸 그래프이고,

도 2는 본 발명의 실시예 3, 실시예 11, 비교예 1, 2, 3에서 제조된 서방정들의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이고,

도 3은 본 발명의 실시예 5, 실시예 7에서 제조된 서방정과 대조제제(글루코파지 XL)의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이고,

도 4는 본 발명의 실시예 4, 실시예 6와 실시예 8에서 제조된 서방정과 대조제제(글루코파지 XR) 용출시험결과를 나타낸 그래프이고,

도 5는 본 발명을 비교하기 위하여 실시예 3과 비교예 4 및 비교예 5에서 제조된 서방정의 용출시험 결과이다.

Claims

활성성분으로 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 소수성 서방화 담체로 폴리비닐아세테이트 또는 점도가 40 cps 이상인 에틸셀룰로오스와, 팽윤성 고분자로 폴리에틸렌옥사이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 메트포르민의 경구투여용 서방성 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 활성성분 100 중량부에 대하여, 소수성 서방화 담체로 2 ~ 9 중량부와, 팽윤성 고분자 10 ~ 30 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은 염산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말론산염, 글루타르산염, 아디핀산염, 피메린산염, 말레산염, 말산염, 주석산염, 초산염, 니코틴산 염 또는 이들의 부가 염의 형태인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
제 1 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌옥사이드는 평균분자량이 600,000 내지 7,000,000인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
제 1 항에 있어서, 추가적으로 희석제, 결합제, 붕해제 및 활택제 중에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제가 포함되는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
제 5 항에 있어서, 상기 희석제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘 포스페이트, 무수규산 및 알루미늄 마그네슘 실리콘산 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
제 5 항에 있어서, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 유도체, 천연 검류 및 당류 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
제 5 항에 있어서, 상기 붕해제는 글리콘산 전분나트륨, 전분 또는 변성전분, 클레이, 셀룰로오스류, 알긴류, 가교 셀룰로오스류, 검류, 가교 중합체 및 비 등성 제제 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
제 5 항에 있어서, 상기 활택제는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 알칼리토금속 스테아린산 칼슘, 스테아린산 아연, 라우릴 설페이트, 수소화 식물성 오일, 나트륨 벤조에이트, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 4000 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
활성성분으로 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과

소수성 서방화 담체로 폴리비닐아세테이트 또는 점도가 40 cps 이상인 에틸셀룰로오스를 과립화하는 단계; 및

팽윤성 고분자로 폴리에틸렌옥사이드를 함유하도록 혼합 타정하는 단계;

를 특징으로 하는 서방성 제제의 제조방법.
제 10 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌옥사이드는 평균분자량이 600,000 내지7,000,000인 것을 특징으로 하는 제조방법.