KR102432975B1

KR102432975B1 - 캡 의존성 엔도뉴클레아제 억제제

Info

Publication number: KR102432975B1
Application number: KR1020207019652A
Authority: KR
Inventors: 밍추 쉬; 추청 린; 후앙추안 천; 츠안 치앙; 치펑 옌
Original assignee: 타이젠 바이오테크놀러지 컴퍼니 리미티드
Priority date: 2018-01-22
Filing date: 2019-01-22
Publication date: 2022-08-16
Also published as: CA3078391C; PE20211240A1; TW201938166A; WO2019144089A1; CN110300753A; IL274199A; IL274199B; BR112020014810A2; KR20200086385A; SG11202003014VA; EP3743424A1; CO2020006411A2; PH12020550921A1; MX2020007722A; JOP20200159A1; CA3078391A1; CN110300753B; JP2021512146A; JP6994121B2; EP3743424A4

Abstract

하기 구조식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 대사물 또는 전구약물로, 상기:

A₁ 은 CR₄ 또는 N이고; A₂ 는 CR₅R₆ 또는 NR₇이고; A₃ 은 CR₅'R₆' 또는 NR₇이고; 각 R₁, R₂, R₂', R₃, R₃', R₄, R₅, R₅', R₆, R₆', R₇, 및 R₇'는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시안기, 히드록시기, 카르복시기, 아미노기, 포르밀기, 니트로기, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알콕시기, C_2-6 알케닐옥시기, C_1-6 알킬카보닐기, C_1-6 알킬옥시카보닐기, C_1-6 알킬아미노기, C_3-20 카보사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기이거나; R₅ 및 R₆, R₅' 및 R₆' 또는 R₅ 및 R₅'는 각각 부착된 인접 원자와 함께 C_3-10 카보사이클릴기 또는 C_3-10 헤테로사이클릴기를 형성한다. 추가로, 전술한 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 대사물 또는 전구약물을 인플루엔자 치료 및 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

Description

캡 의존성 엔도뉴클레아제 억제제

본 발명은 캡 의존성 엔도뉴클레아제의 억제 활성을 갖는 헤테로사이클릭 화합물, 그 전구약물 및 그것의 인플루엔자 치료 용도에 관한 것이다.

인플루엔자 바이러스의 RNA 중합효소는 숙주 mRNA를 절단하여 캡화된 RNA 단편을 생성하여 바이러스 mRNA 합성을 개시하기 위한 프라이머로서 작용하는 캡 의존성 엔도뉴클레아제 도메인을 함유한다.

숙주 리보솜에 의한 바이러스성 mRNA를 번역하기 위해서는 바이러스성 mRNA의 5' 부분이 캡핑되어야 할 필요가 있다. 이는 캡 의존성 엔도뉴클레아제가 숙주 mRNA로부터 5'-cap을 분리한 후 전사 프라이머(10-13 뉴클레오티드)로 활용되는 "캡 탈취(cap snatching)" 매커니즘에 의해 인플루엔자 바이러스에 감염된 세포에서 이루어진다. 이러한 캡화된 RNA 프라이머는 바이러스성 단백질을 인코딩하는 mRNA를 합성하는데 사용된다.

캡 의존성 엔도뉴클레아제의 활성을 억제하는 것은 바이러스 확산을 억제하는 결과를 나타낸다. 이와 같이, 캡 의존성 엔도뉴클레아제는 효과적인 항인플루엔자 제제를 식별하기 위한 잠재적인 생물학적 표적으로 이용된다.

다양한 헤테로사이클릭 화합물이 캡 의존성 엔도뉴클레아제 억제제로 사용되어 왔다. 그러나, 기존의 헤테로사이클릭 화합물은 감소된 약리학적 특성, 예를 들어 감소된 효능, 낮은 용해, 나쁜 생체이용률 등을 보여 인플루엔자의 치료제로는 사용할 수 없었다.

인플루엔자를 치료함에 있어 상기와 같은 문제를 나타내지 않는 새로운 캡 의존성 엔도뉴클레아제 억제제를 개발할 필요가 있다.

본 발명의 목적은 캡 의존성 엔도뉴클레아제의 억제 활성을 갖는 헤테로사이클릭 화합물 및 그 전구약물을 제공함에 있다.

본 발명은 인플루엔자 치료를 위한 캡 의존성 엔도뉴클레아제 억제제로, 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다. 예상치 못하게, 이들 화합물은 캡 의존성 엔도뉴클레아제의 활성을 억제하는 높은 효능을 나타낸다.

본 발명은 다음 구조식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 대사물 또는 전구약물에 관한 것이다:

(I).

상기 구조식에서, R₁은 수소, 중수소, 할로겐, 시안기, 히드록시기, 카르복시기, 아미노기, C_1-6 알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_1-6알콕시기, C_1-6알킬아미노기, C_3-20카보사이클릴기 또는 C_3-20헤테로사이클릴기이고; 각 R₂, R₂', R₃ 또는 R₃'는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시안기, 히드록시기, 카르복시기, 아미노기, 포르밀기, 니트로기, C_1-6알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_1-6알콕시기, C_2-6알케닐옥시기, C_1-6알킬카보닐기, C_1-6알킬록시카보닐기, C_1-6알킬아미노기, C_3-20카복시사이클릴기 또는 C_3-20헤테로사이클릴기이고; A₁은 CR₄ 또는 N이고; A₂는 CR₅R₆ 또는 NR₇이고; A₃은 CR₅'R₆' 또는 NR₇'이고; R₄는 수소, 중수소, 할로겐, 시안기, 히드록시기, 카르복시기, 아미노기, C_1-6알킬기, C_2-6알케닐기, C_2-6알키닐기, C_1-6알콕시기, C_3-20카복시사이클릴기 또는 C_3-20헤테로사이클릴기이고; 그리고 각 R₅, R₅', R₆, R₆', R₇ 및 R₇'는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시안기, 히드록시기, 카르복시기, C_1-6알킬기, C_2-6알키닐기, C_1-6알콕시기, C_3-20카보사이클릴기 또는 C_3-20헤테로사이클릴기이거나; 또는 R₅ 및 R₆, R₅' 및 R₆', 또는 R₅및 R₅'는 각각 부착된 인접 원자와 함께 C_3-10 카보사이클릴기 또는 C_3-10 헤테로사이클릴기를 형성한다. 중요한 것은, 각 C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알콕시기, C_2-6 알케닐옥시기, C_1-6 알킬카보닐기, C_1-6 알킬옥시카보닐기, C_1-6 알킬아미노기, C_3-10 카보사이클릴기, C_3-10 헤테로사이클릴기, C_3-20 카보사이클릴기 및 C_3-20 헤테로사이클릴기는 선택적으로 1 내지 5개의 중수소, 할로겐, 히드록시기, 시안기, 아미노기, 니트로기, 카르복시기, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, C_1-6 알킬아미노기, C_1-6 알킬기(C_3-10 카보사이클릴기), C_1-6 알킬기(C_3-10 헤테로사이클릴기), C_1-6 알콕시기(C_3-10 카보사이클릴기), C_1-6 알콕시기(C_3-10 헤테로사이클릴기), C_3-10 카보사이클릴기 또는 C_3-10 헤테로사이클릴기로 치환된 것이다.

상기에 기재된 화합물, 염, 대사물 또는 전구약물은 화합물 자체뿐만 아니라, 이들의 다형체, 입체이성질체 및 용매화물을 포함한다. 예를 들면 염은 상기 구조식에서 음이온과 양전하기(예를 들어, 아미노기) 사이에 형성될 수 있다. 적절한 음이온은 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황산염, 질산염, 인산염, 시트르산염, 트리플루오로아세트산염, 아세트산염, 말산염, 토실레이트염, 타르타르산염, 푸마르산염, 글루탐산염, 글루쿠론산염, 젖산염, 글루타르산염, 말레산염을 포함한다. 마찬가지로, 염은 상기 구조식에서 양이온과 음전하기(예를 들어, 카복실산염) 사이에 형성될 수 있다. 적절한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온 및 테트라메틸암모늄 이온과 같은 암모늄 양이온을 포함한다. 또한, 상기 화합물은 4차 질소 원자를 포함하는 염을 포함한다. 계산의 편의를 위해, 달리 명시되지 않은 한, 본 발명에 기재된 화합물의 중량은 해당 화합물의 유리 염기 형태의 중량을 의미하는 것이다.

전구약물의 예시는 에스터기와 다른 약학적으로 허용되는 유도체를 포함할 수 있고, 이들 전구약물은 대상에 투여 시 활성 화합물을 제공할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 전구약물은 다음과 같은 구조식을 갖는다:

상기 구조식에서 G는 전구약물을 형성하기 위한 구조로, 생리학적 조건에서 구조식(°)의 화합물로 변환될 수 있다. G의 예시는, C(R₉R₉')-O-CO-R₁₀, -C(R₉R₉')-O-CO-O-R₁₀, -C(R₉R₉')-NR₁₁-C(=O)-CO-O-R₁₀, -C(R₉R₉')-O-CO-C(R₉R₉')-NR₁₁-CO-O-R₁₀, -C(R₉R₉')-C(R₉R₉')-O-CO-R₁₀, -C(R₉R₉')-R₁₀, -C(=O)-O-R₁₀, -C(=O)-R₁₀, -C(=O)-O-알킬렌-O-R₁₀, -C(=O)-NR₁₀R₁₁ 및 -P(=O)(R₁₂R₁₃)를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 각 R₉, R₉' 및 R₁₁은 독립적으로 수소 또는 C_1-8알킬기이고; R₁₀은 C_1-8 알킬기, C_3-10 카보사이클릴기 또는 C_3-10헤테로사이클릴기이고; R₁₂는 C_1-8 알콕시기이고; 및 R₁₃은 C_1-8 알콕시기이거나 C_1-8 알킬아미노기일 수 있다. A₁, A₂, A₃, R₁, R₂, R₂', R₃ 및 R₃'는 구조식(I)에서 정의된 바와 같다.

용매화물은 활성 화합물과 약학적으로 허용되는 유도체 사이에 형성된 복합체를 말한다. 약학적으로 허용되는 용매의 예시는, 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올 아민을 포함한다.

본 발명의 또 다른 특징은, 전술한 화합물, 염, 대사물 또는 전구약물, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 구성성분을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학적으로 허용되는 구성성분은 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 계면활성제 또는 이들의 조합이다. 본 발명의 약학 조성물은 인플루엔자 치료에 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 인플루엔자 치료제의 제조를 위한, 하나 이상의 상기 전술한 구조식(I)의 화합물뿐만 아니라, 그것의 약학적으로 허용되는 염, 대사물 또는 전구약물의 용도를 포함한다.

본 발명의 또 다른 특징은 구조식(I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 대사물 또는 전구약물을 합성하는 방법에 관한 것이다.

추가적인 본 발명의 특징은 캡 의존성 엔도뉴클레아제와 관련된 인플루엔자 치료 방법에 관한 것이다. 방법은 전술한 유효량의 하나 이상의 화합물, 염, 대사물 또는 전구약물을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함한다.

본 발명에서 "치료" 또는 "치료법"이라는 용어는 치료 효과, 예를 들어, 다음과 같은 질병, 그 증상, 또는 그것에 대한 소인을 치료하고, 완화시키고, 영향을 주고, 개선시키고 또는 예방하는 것을 부여하기 위한 목적으로, 상기 질환 예를 들어, 인플루엔자 및 그러한 질병의 증상 또는 그러한 질병에 소인이 있는 대상자에게 하나 이상의 화합물, 그 염, 대사물 또는 전구약물을 투여하는 것을 말한다. 본 발명에서 "유효량"이라는 용어는 활성 화합물, 염, 대사물 또는 전구약물의 치료 효과를 부여하는데 필요한 양을 의미한다. 유효 용량은 치료하는 질병의 종류, 투여 경로, 부형제 사용 및 다른 약물과의 중복 사용 가능성에 따라 통상의 기술자가 인식하는 대로 다양할 수 있다.

본 발명의 방법을 실행하기 위해서는, 상기 전술한 화합물, 염, 대사물 또는 전구약물 중 하나 이상을 포함하는 조성물을 비경구, 경구, 비강, 직장, 국부 또는 구강 내로 투여할 수 있다. 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 복막내, 근육내, 관절내, 동맥내, 윤활내, 흉골내, 경막내, 병변내 또는 두개내 주사뿐 아니라 이 외에 적절한 투여 기법을 포함할 수 있다.

무균 주사 조성물은 1,3-부탄디올 용액과 같이 무독성인 비경구 허용 희석제 또는 용매 용액 또는 서스펜션일 수 있다. 허용되는 운반체와 용매는 만니톨, 물, 링거용액 및 동위원소 염화나트륨 용액일 수 있다. 추가로, 유지는 통상적으로 용매 또는 분산매(예를 들어, 합성 모노 또는 디글리세라이드)로 사용된다. 올레산이나 그 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 천연 의약품으로 허용되는 유지, 예를 들어 올리브유 및 피마자유, 특히 폴리옥시에틸화 버전과 같은 주사제의 준비에 있어 유용하다. 이들 오일 용액 또는 서스펜션은 또한 긴 사슬의 알코올 희석제 또는 분산제, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 이와 유사한 분산제를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 용량 제형의 제조에 일반적으로 사용되는 트윈(Tween) 및 스판(Span)과 같은 일반적으로 사용되는 다른 계면활성제, 다른 유사한 유화제 또는 생체 이용성 인핸서는 제형의 목적으로 사용될 수 있다.

경구 투여를 위한 조성물은 캡슐, 정제, 에멀젼 및 수용성 서스펜션, 분산매 및 용액을 포함한 구강으로 허용되는 투여 제형일 수 있다. 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 전달체에는 무엇보다 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 또한, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 일반적으로 첨가된다. 캡슐형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토오스와 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수용성 서스펜션 또는 유화제를 경구 투여할 때, 활성 성분은 유상에서 유화제 또는 현탁제와 결합하여 현탁되거나 용해될 수 있다. 원한다면, 특정 감미료, 향신료 또는 착색제를 첨가할 수 있다.

비강 에어로졸 또는 흡입 조성물은 의약품 제조 분야에서 통상적으로 사용되는 기술에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 이러한 조성물은 식염수 용액으로 준비될 수 있으며, 벤질 알코올 또는 기타 적절한 방부제, 생체이용률 향상을 위한 흡수 촉진제, 불화탄소 및/또는 기술 분야에 알려진 다른 용해제 또는 분산제를 사용할 수 있다.

중요한 점은, 상기 기재된 화합물, 염, 대사물 및 전구약물 중 하나 이상을 포함하는 조성물 또한 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여할 수 있다는 것이다.

약학적 조성물의 전달체는 조성물의 활성 성분(바람직하게, 활성 성분을 안정시킬 수 있는 능력)과 양립할 수 있고, 치료 대상자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용"되어야 한다. 하나 이상의 용해제는 활성 화합물 1,5-디페닐-펜타-1,4-디엔-3-온을 운반하기 위한 의약 첨가제로 활용될 수 있다. 다른 전달체의 예는, 콜로이드 실리콘 산화제, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로오스, 소듐라우릴설페이트 및 D&C 옐로우 #10를 포함한다.

본 발명의 캡 의존성 엔도뉴클레아제는 효과적인 항인플루엔자 제제를 식별하기 위한 잠재적인 생물학적 표적으로 이용된다.

본 발명의 캡 의존성 엔도뉴클레아제 억제제는 캡 의존성 엔도뉴클레아제의 활성을 억제하여 인플루엔자 치료에 효과가 있다.

본 발명의 상세한 설명 및 그 구현예는 다음과 같다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 다음과 같은 몇 가지 특징들에 대한 상세한 설명과 첨부된 청구항을 통해 확인될 수 있다.

상세하게는, 다음과 같은 구조식(I) 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 대사물 또는 그 전구약물을 의미한다.

(I)

다시 말하면, R₁은 수소, 중수소, 할로겐, 시안기, 히드록시기, 카르복시기, 아미노기, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알콕시기, C_1-6 알킬아미노기, C_3-20 카보사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기이고; 각 R₂, R₂', R₃ 또는 R₃'는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시안기, 히드록시기, 카르복시기, 아미노기, 포르밀기, 니트로기, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알콕시기, C_2-6 알케닐옥시기, C_1-6 알킬카보닐기, C_1-6 알킬옥시카보닐기, C_1-6 알킬아미노기, C_3-20 카복시사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기이고; A₁은 CR₄ 또는 N이고; A₂는 CR₅R₆ 또는 NR₇이고; A₃은 CR₅'R₆' 또는 NR₇'이고; R₄는 수소, 중수소, 할로겐, 시안기, 히드록시기, 카르복시기, 아미노기, C_1-6알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알콕시기, C_3-20 카복시사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기이고; 그리고 각 R₅, R₅', R₆, R₆', R₇ 및 R₇'는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시안기, 히드록시기, 카르복시기, C_1-6 알킬기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알콕시기, C_3-20 카보사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기이고; 또는 R₅및 R₆, R₅' 및 R₆', 또는 R₅ 및 R₅'는 각각 부착된 인접 원자와 함께 C_3-10카보사이클릴기 또는 C_3-10 헤테로사이클릴기를 형성한다. 각 C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알콕시기, C_2-6 알케닐옥시, C_1-6 알킬카보닐기, C_1-6 알킬옥시카보닐기, C_1-6 알킬아미노기, C_3-10 카보닐사이클릴기, C_3-10 헤테로사이클릴기, C_3-20 카보사이클릴기 및 C_3-20 헤테로사이클릴기는 선택적으로 1 내지 5개의 중수소, 할로겐, 히드록시기, 시안기, 아미노기, 니트로기, 카르복시기, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, C_1-6 알킬아미노기, C_1-6 알킬기(C_3-10 카보사이클릴기), C_1-6 알킬기(C_3-10 헤테로사이클릴기), C_1-6 알콕시기(C_3-10 카보사이클릴기), C_1-6 알콕시기(C_3-10 헤테로사이클릴기), C_3-10 카보사이클릴기 또는 C_3-10 헤테로사이클릴기로 치환된 것이다.

여기에서 "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드로 이루어진 작용기를 의미한다. 용어 "히드록시기"는 -OH 작용기를 의미한다. 용어 "시안기"는 -CN 작용기를 의미한다. 용어 "아미노기"는 -NH₂작용기를 의미한다. 용어 "니트로기"는 -NO₂ 작용기를 의미한다. 용어 "카르복시기"는 -COOH 작용기를 의미한다.

용어 "C_1-6 알킬기"(단독 또는 다른 용어와 결합된)는 탄소원자를 1~6까지(예를 들어, 1 내지 4개) 포함하는 사슬형 또는 가지형 구조의 포화 히드로카빌 치환기를 의미한다. C_1-6 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 이차부틸, 삼차부틸, n-펜틸 등을 포함한다. 용어 "C_2-6 알케닐기"(단독 또는 다른 용어와 결합된)는 탄소원자를 2 내지 6개 (예를 들어, 2 내지 4개) 포함하고, 하나 이상의 이중결합을 포함하는 사슬형 또는 가지형 구조의 포화 히드로카빌 치환기를 의미한다. C_2-6 알케닐기의 예는, 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 페이소부테닐, 프레닐, 부타디에닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 펜타디에닐 등을 포함한다. 용어 "C_2-6 알키닐기"(단독 또는 다른 용어와 결합된)는 탄소원자를 2 내지 6개(예를 들어, 2 내지 4개) 포함하고, 하나 이상의 삼중결합을 포함하는 사슬형 또는 가지형 구조의 포화 히드로카빌 치환기를 의미한다. C_2-6 알키닐기의 예는, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등을 포함한다.

용어 "C_1-6 알콕시기"(단독 또는 다른 용어와 결합된)는 -OR 작용기를 의미하며, 상기 R은 C_1-6 알킬기를 의미한다. C_1-6 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 이차부톡시, 삼차부톡시 등을 포함한다.

용어 "C_1-6 알킬아미노기"(단독 또는 다른 용어와 결합된)는 -NHR 작용기를 의미하며, 상기 R은 C_1-6 알킬기이다. C_1-6 알킬아미노기의 예는 메틸아미노, 에틸아미노 및 이소프로필아미노 등을 포함한다.

용어 "C_1-6 알콕시기"(단독 또는 다른 용어와 결합된)는 -OR 작용기를 의미하며, 상기 R은 C_1-6 알킬기이다. C_1-6 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 이차부톡시, 삼차부톡시 등을 포함한다.

용어 "C_3-20 카보사이클릴기"(단독 또는 다른 용어와 결합된)는 포화된 사이클릭(즉, "사이클로알킬기"), 부분적으로 포화된 사이클릭(즉, "사이클로알케닐"), 또는 완전히 불포화된 (즉, "아릴기") 3 내지 20개의 탄소 고리 원자 (즉, 3 내지 10개, C_3-10 카보사이클릴기이고; 3 내지 8개, C_3-8 카보사이클릴기이고; 및 5 내지 6개, C_5-6 카보사이클릴기)를 포함하는 하이드로카빌 치환기를 의미한다.

본 발명의 "사이클로알킬기"(단독 또는 다른 용어와 결합된)는 3 내지 20개의 고리형 탄소 원자를 포함하는 고리형 포화 하이드로카빌 치환기를 의미한다. 사이클로알킬기는 단일 탄소 고리일 수 있고, 일반적으로 3 내지 10개의 탄소 고리 원자, 더 일반적으로 3 내지 8개의 고리 원자, 그보다 더 일반적으로 5 내지 6개의 고리 원자를 포함한다. 단일 고리형 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데실 등을 포함한다. 사이클로알킬기는 대안적으로 다환의 고리일 수 있다. 용어 "사이클로알케닐기"(단독 또는 다른 용어와 결합된)는 3 내지 20개의 탄소 고리 원자를 포함하는 부분적으로 포화된 고리형 하이드로카빌 치환기를 의미한다. 사이클로알케닐기는 대안적으로 단일 탄소 고리일 수 있고, 일반적으로 3 내지 10개의 탄소 고리 원자, 더 일반적으로 3 내지 6개의 고리원자, 그보다 더 일반적으로 5 내지 6개의 고리 원자를 포함할 수 있다. 단일 고리형 사이클로알케닐의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵티닐, 사이클로옥티닐 및 사이클로헥사디에닐 등을 포함한다. 사이클로알케닐은 대안적으로 다환의 고리일 수 있다. 용어 "아릴기"(단독 또는 다른 용어와 결합된)는 6 내지 20개의 탄소 고리 원자를 포함하는 방향족 카보사이클릴기를 의미한다. 아릴기는 하나의 고리 또는 다환일 수 있다. 다환의 방향족 고리의 경우, 다환 시스템에서 한 개의 고리만 불포화상태여야 하는 반면, 나머지 고리들은 포화상태, 부분 포화상태, 또는 불포화상태일 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프탈레닐, 인데닐, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 플루오레닐, 아다만틸 등을 포함한다.

카보사이클릴기는 다환의 고리 구조일 수 있다(즉, "사이클로알킬", "사이클로알케닐" 및 "아릴"에서 선택된 적어도 두 개의 고리를 포함한다.). 다환의 카보사이클릴기의 예는 가지형, 축합형, 스피로사이클릭 카보사이클릭형 등을 포함한다. 가지형 카보사이클릴기에서, 고리는 최소 두 개의 공통된 비인접 원자를 공유한다. 축합형 카보사이클릴 시스템에서는, 적어도 두 개 이상의 고리가 서로 결합되어 하나의 공통 결합을 공유할 수 있다. 축합형 고리 카보사이클릴의 에는 인다닐, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 및 플루오레닐 등을 포함한다. 일반적인 축합 고리형 카보사이클릴은

,

또는

이다.

용어 "C_3-20 헤테로사이클릴기"(단독 또는 다른 용어와 결합된)는 3 내지 20개의 고리 원자를 포함하는 포화(즉, "헤테로사이클로알킬"), 부분적으로 포화(즉, "헤테로사이클로알케닐"), 또는 완전히 불포화(즉, "헤테로아릴")의 고리 구조를 의미하며, 상기 구조에서 적어도 하나의 고리원자는 O, N 및 S 로 이루어진 군에서 선택되는 이종원자이다. 하나의 구현예에서 헤테로사이클릴은 O, N 및 S의 이종원자를 1 내지 4개(예를 들어, 1 내지 2개) 포함할 수 있다. 용어 "헤테로사이클로알킬기"(단독 또는 다른 용어와 결합된)는 포화 헤테로사이클릴을 의미한다. 용어 "헤테로사이클로알케닐기"(단독 또는 다른 용어와 결합된)는 부분적으로 포화된 헤테로사이클릴을 의미한다. 용어 "헤테로아릴기"(단독 또는 다른 용어와 결합된)는 방향족 헤테로사이클릴을 의미한다.

헤테로사이클릴 작용기는 일반적으로 3 내지 10개의 고리 원자들(즉, C_3-10 헤테로사이클릴), 더 일반적으로 3 내지 8개의 고리 원자들(즉, C_3~8 헤테로사이클릴), 그보다 더 일반적으로 5 내지 6개의 고리 원자들(즉, C_5-6 헤테로사이클릴)을 포함하는 모노사이클릭 구조일 수 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 예는 퓨라닐, 테트라퓨라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 피라지닐, 피라조닐, 피라졸리닐, 피리다지닐, 테트라하이드로피리다지닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 테트라하이드로티아졸릴, 테트라하이드로이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티아닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티오디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 디옥사졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사티올릴, 옥사티오라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐, 피페리딜, 디아지닐, 피페라지닐, 트리아지닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사지닐, 디하이드로옥사지닐, 옥사티아지닐, 옥사디아지닐, 몰폴리닐, 몰폴리노, 티오몰폴리닐, 티오몰폴리노, 아제피닐, 헥사하이드로아제피닐, 피리도닐, 피리미디닐, 헥사히드로피리미디닐, 디옥사닐, 티라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 디옥사라닐, 디옥소릴 및 옥사바이사이클로헵타닐 등을 포함한다.

대안적으로, 헤테로사이클릴 작용기는 폴리사이클릭 구조일 수 있다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴의 예는 가지형, 축합형 및 스피로사이클릭 헤테로사이클릴을 포함한다. 가지형 헤테로사이클릴기에서, 고리는 적어도 두 개의 공통된 비인접 원자를 공유한다. 축합형 헤테로사이클릴 고리에서, 적어도 두 개의 고리(예를 들어, 디사이클릭 헤테로사이클릴 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릴)는 서로 축합되어, 두 고리가 하나의 공통 결합을 공유할 수 있다. 두 개 또는 세 개의 고리가 포함된 축합 고리형 헤테로사이클릴기의 예로는 이미다조피라지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리다지닐, 티아졸로피리디닐, 인돌리지닐, 피라노피롤릴, 퓨리닐, 나프티리디닐, 피리도피리디닐, 프테리디닐, 디하이드로크로메닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소인다졸릴, 벤자지닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 시놀리닐, 벤조디아지닐, 벤조피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사지닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이소옥사지닐, 벤즈이소옥사졸릴, 티에노피리딜, 티에노피롤릴, 티에노피라졸릴, 티에노피라지닐, 퓨로피롤릴, 티에노티에닐, 이미다조피리딜, 피라졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피라졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 피리다졸로피리딜, 트리아졸로피리딜, 이미다조티아졸릴, 피라지노피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 디하이드로티아졸로피리미디닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 디하이드로벤조퓨릴, 디하이드로벤즈옥사지닐, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤조티에닐, 테트라하이드로벤조퓨릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥소닐, 크로마닐, 크로메닐, 옥타하이드로크로메닐, 디하이드로벤조디옥시닐, 디하이드로벤조옥세지닐, 디하이드로벤조디옥세피닐, 디하이드로티에노디옥시닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 잔테닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 디벤조퓨릴, 이미다조퀴놀릴 및 테트라하이드로카바졸릴 등을 포함한다. 기본적인 축합 고리형 헤테로사이클릴은

또는

이다.

구조식(I) 화합물은 다음 4가지 클래스의 화합물, 즉 클래스 I-Ⅳ를 포함한다.

클래스 I 화합물은 A₂가 NR₇이고, A₃이 CR₅'R₆'인 특징이 있다.

클래스 Ⅱ 화합물은 A₂가 CR₅R₆이고, A₃이 NR₇'인 특징이 있다.

클래스 Ⅲ 화합물은 A₂가 CR₅R₆이고 A₃이 CR₅'R₆'인 특징이 있다. 이 클래스에서 R₅와 R₅'는 각각 붙어 있는 인접 원자와 함께 C_3-10 카보사이클릴 또는 C_3-10 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.

클래스 Ⅳ 화합물은 A₂가 NR₇이고, A₃이 NR₇'인 특징이 있다.

구조식(I)을 다시 언급하면, R₁은 일반적으로 수소, 중수소, 시안기, 할로겐, 히드록시기, C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기이다. 예를 들어, R₁은 수소, 중수소 또는 C_1-6 알킬기이다. 구조식(I)의 대표적인 화합물은 수소인 R₁을 가진다.

반면, 각 R₄, R₅, R₅', R₆ 및 R₆'는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시안기, 히드록시기, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_1-6 알콕시기, C_3-20 카보사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기이고; 그리고 각 R₇ 및 R₇'는 독립적으로 수소, 중수소, 카복실, C_1-6 알킬기, C_3-20 카보사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기이다. 예를 들어, 각 R₇ 및 R₇'는 독립적으로 C_1-6 알킬기, C_3-20 카보사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기이고, 각 C_1-6 알킬기, C_3-20 카보사이클릴기 및 C_3-20 헤테로사이클릴기는 C_3-8 카보사이클릴기 또는 C_3-8 헤테로사이클릴기 중에서 1 내지 3개가 선택적으로 치환된 것이다. 구조식(I)의 다른 대표적인 화합물은 각각 독립적으로

또는

인 R₇ 및 R₇'를 포함하고 있으며, W₁ 및 W₂는 각 C_3-8 카보사이클릴 또는 C_3-8 헤테로사이클릴이고; Y는 O, S, SO, SO₂ 또는 CH₂이고; R₈은 선택적으로 1 내지 5개의 수소, 중수소, 할로겐, 히드록시기, C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기는 중수소, 할로겐 또는 히드록시기로 치환된 것이다; m은 1에서 5까지의 정수이고; n은 0에서 2까지의 정수이고; p는 0에서 2까지의 정수, 및 별표(*)는 키랄 중심을 나타낸다. 일 구현예에서, 각 R₇ 및 R₇'는 독립적으로

또는

이고, 상기 m은 1, 2 또는 3이다. 일 구현예에서, 각 R₇ 및 R₇'는

이고, 상기 m은 1, 2 또는 3이다; 각 R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆은 독립적으로 수소 또는 중수소이다.

일 구현예에서, 구조식(I)의 화합물은 A₂가 NR₇, A₃가 CR₅'R₆'이고, 각 R₅' 및 R₆'는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시안기, 히드록시기, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_1-6 알콕시기, C_3-20 카보사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기이고; R₇은 수소, 중수소, 카르복시기, C_1-6 알킬기, C_3-20 카보사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기이다. 일 구현예에서, R₇은 선택적으로 1 내지 3개의 C_1-6 알킬기, C_3-20 카보사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기이고, 각 C_1-6 알킬기, C_3-20 카보사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기의 C_3-8 카보사이클릴 또는 C_3-8 헤테로사이클릴기로 치환된 것이다. 다른 구현예에서, R₇은

또는

이고, 각 치환기는 전술한 바와 같다. 예를 들어, R₇은

또는

이고, 상기 m은 1, 2 또는 3이다.

구조식(I)의 화합물의 다른 구현예에서 각 A₂ 는 NR₇, A₃이 CR₅'R₆' 이고, 상기 R₁은 수소, 중수소, 할로겐 또는 C_1-6 알킬기이고; 각 R₂, R₂', R₃ 또는 R₃'는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시안기, 히드록시기, 카르복시기, 아미노기, 포르밀기, 니트로기, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알콕시기, C_2-6 알케닐옥시기, C_1-6 알킬카보닐기, C_1-6 알킬옥시카보닐기, C_1-6 알킬아미노기, C_3-20 카보사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기이고; 각 R₅' 및 R₆'는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C_1-6 알킬기 또는 C_2-6 알케닐기이고; R₇은 수소, 중수소, 카르복시기, C_1-6 알킬기, C_3-20 카보사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기이다. 다른 구현예에서 R₇은 C_1-6 알킬기, C_3-20은 카보사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기이고, 각 C_1-6 알킬기, C_3-20 카보사이클릴기 및 C_3-20 헤테로사이클릴기는 선택적으로 1 내지 3개의 C_3-8 카보사이클릴기 또는 C_3-8 헤테로사이클릴기로 치환된 것이다. 본 구현예에서 대표 화합물은 R₇이

또는

이고, 각 치환기는 전술한 바와 같다. R₇의 예로는,

또는

일 수 있으나, 이에 제한 되는 것은 아니고, 상기 m은 1, 2 또는 3이다.

구조식(I) 화합물의 추가 구현예에서, A₁은 CH 또는 N이고; A₂는 NR₇이고; A₃은 CR₅'R₆'이고; R₁은 수소, 중수소 또는 C_1-6 알킬기이고; 각 R₂, R₂', R₃ 및 R₃'는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시안기, 히드록시기, 카르복시기, 아미노기, 포르밀기, 니트로기, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알콕시기, C_2-6 알케닐옥시기, C_1-6 알킬카보닐기, C_1-6 알콕시카보닐기, C_1-6 알킬아미노기, C_3-20 카보사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기이고; R₅'는 수소이고; R₆'는 수소, 중수소, C_1-6 알킬기 또는 C_2-6 알케닐기이고; 및 R₇은

이다.

일 구현예에서, 구조식(I)의 화합물은 다음과 같은 구조식, 즉, 구조식(Ⅱ) 및 구조식(Ⅲ):

(Ⅱ) 및

(Ⅲ)으로 나타낼 수 있고, R₁, R₂, R₂', R₃, R₃', R₄, R₅ ^', R₆ ^' 및 R₇은 전술한 바로 정의된다.

상기 나열된 구조식(I)의 대표 화합물은 다음과 같은 구조를 포함한 전구약물로 변경될 수 있다.

본 구조식에서, G는 -C(R₉R₉')-O-CO-R₁₀, -C(R₉R₉')-O-CO-O-R₁₀, -C(R₉R₉')-NR₁₁-C(=O)-CO-O-R₁₀, -C(R₉R₉')-O-CO-C(R₉R₉')-NR₁₁-CO-O-R₁₀, -C(R₉R₉')-C(R₉R₉')-O-CO-R₁₀, -C(R₉R₉')-R₁₀, -C(=O)-O-R₁₀, -C(=O)-R₁₀, -C(=O)-O-알킬렌-O-R₁₀, -C(=O)-NR₁₀R₁₁ 또는 -P(=O)(R₁₂R₁₃)일 수 있고, 각 R₉, R₉' 및 R₁₁은 독립적으로 수소 또는 C_1-8 알킬기이고; R₁₀은 C_1-8 알킬기, C_3-10 카보사이클릴기 또는 C_3-10 헤테로사이클릴기이고; R₁₂는 C_1-8 알콕시기이고; 및 R₁₃은 C_1-8 알콕시기 또는 C_1-8 알킬아미노기이다. G는 다음 예시된 군들 중 하나이다:

,

,

,

,

,

,

,

및

.

-OG 그룹은 생체 내 생리적 조건 하에서 약물대사효소, 수산화효소, 위산, 장내세균 등에 의한 분해반응에 의해 구조식(I)에서 -OH 그룹으로 변환된다. 전구약물은 투여 후 체내의 캡 의존성 엔도뉴클레아제에 대한 억제 작용을 갖는 모화합물이 된다. 본 발명에서, 전구약물들은 모화합물보다 더 나은 생체이용률과 더 높은 최대 농도(C_max)를 보여준다.

본 발명의 화합물은 키랄중심을 가지고 있어, 입체이성질체로 존재할 수 있다. 구조식(I) 화합물의 입체이성질체는 시스 및 트랜스 이성질체, (R), (S) 거울상 이성질체, 기하 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체, 형태 이성질체 및 토토머 화합물, 둘 이상의 이성질체 및 그 혼합물을 나타내는 화합물(라세믹화합물 및 부분입체이성질체와 같은) 등의 광학 이성질체들을 포함할 수 있다. 이외에도 그러한 모든 이성질 형태가 고려될 수 있다. 또한, 본 발명의 구조식(I) 화합물은 토토머화 반응을 나타낼 수 있다.

중요한 점은, 농축된 항불순도를 가진 구조식(I) 화합물은 90% 이상(예를 들어, ≥95%, ≥99%)의 광학순수도를 가질 수 있다.

또한, 본 발명에서는 인플루엔자 치료를 위한 상기 전술한 화합물, 염, 대사물 또는 전구약물 중 하나 이상을 포함하는 의약 조성물 구성이 포함된다.

본 발명은 인플루엔자의 치료 방법에 대해 더욱 자세히 다루고 있는데, 상기 방법은 인플루엔자가 필요한 대상자에게 구조식(I) 화합물의 유효량 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 대사물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.

여전히 본 발명의 범위 내에 아래의 구조식(I) 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 대사물 또는 전구약물을 준비하는 방법이 있고,

(I)

상기 방법은 다음과 같은 단계를 포함한다; (i) 알데히드

를 제공하는 단계, P는 보호기가 될 수 있고; (ii) 알데히드를 카보닐 화합물

과 반응시켜 첫 번째 중간체인

를 제공하는 단계; (iii) 첫 번째 중간체와 히드라진을 반응시켜 두 번째 중간체

를 제공하는 단계; 및 (iv) 두 번째 중간체를 구조식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염, 대사물 또는 전구약물로 변환시키는 단계, 상기 A₁ 은 CR₄, A₂ 는 NR₇, 및 A₃ 는 CR₅'R₆'이고; R₁ 은 수소, 중수소, 할로겐, 시안기, 히드록시기, 카르복시기, 아미노기, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알콕시기, C_1-6 알킬아미노기, C_3-20 카보사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기이고; 각 R₂, R₂', R₃ 및 R₃'는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시안기, 히드록시기, 카르복시기, 아미노기, 포르밀기, 니트로기, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알콕시기, C_2-6 알케닐옥시기, C_1-6 알킬카보닐기, C_1-6 알킬옥시카보닐기, C_1-6 알킬아미노기, C_3-20 카보사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기이고; R₄ 는 수소, 중수소, 할로겐, 시안기, 히드록시기, 카르복시기, 아미노기, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알콕시기, C_3-20 카보사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기이고; R₅'는 H이고; 및 각 R₆' 및 R₇은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 시안기, 히드록시기, 카르복시기, C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알콕시기, C_3-20 카보사이클릴기 또는 C_3-20 헤테로사이클릴기 일 수 있다. 또한, 각 C_1-6 알킬기, C_2-6 알케닐기, C_2-6 알키닐기, C_1-6 알콕시기, C_2-6 알케닐옥시기, C_1-6 알킬카보닐기, C_1-6 알킬옥시카보닐기, C_1-6 알킬아미노기, C_3-20 카보사이클릴기 및 C_3-20 헤테로사이클릴기는 선택적으로 1 내지 5개의 중수소, 할로겐, 히드록시기, 시안기, 아미노기, 니트로기, 카르복시기, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, C_1-6 알킬아미노기, C_1-6 알킬기(C_3-10 카보사이클릴기), C_1-6 알킬기(C_3-10헤테로사이클릴), C_1-6 알콕시기(C_3-10 카보사이클릴기), C_1-6 알콕시기(C_3-10 헤테로사이클릴기), C_3-10 카보사이클릴기 또는 C_3-10 헤테로사이클릴기로 치환된 것이다.

전술한 구조식(I) 화합물은 초기에 시험관내 측정, 예를 들어 하기 실시예 2에 기재된 세포질 효과 감소 측정을 사용하여 캡 의존적 엔도뉴클레아제의 활성을 억제하는 효력에 대해 스크리닝 될 수 있다. 그 후, 체내 분석, 예를 들어 하기 실시예 3에 설명된 인플루엔자 A 마우스 모델 연구를 사용하여 평가될 수 있다. 선택된 화합물들은 인플루엔자 치료 효과를 확인하기 위해 추가로 시험될 수 있다. 그 결과에 비추어, 적절한 복용 범위와 투여 방법을 연구하고 정할 수 있다.

더 자세한 설명 없이, 전술한 바에 근거하여 본 발명은 해당 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 최대한 활용될 수 있을 것으로 생각된다. 다음의 구체적인 실시예, 즉 실시예 1-3은 단순히 실시예일뿐이고, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

구체적인 실시예들 중, 실시예 1은 특정 중간체, 구조식(I)의 대표 화합물, 및 구조식(I) 화합물의 대표 전구약물을 제조하기 위한 단계 및 그에 따라 제조된 화합물에 대한 분석 데이터를 제시하고; 구현예 2와 3은 이러한 화합물 시험을 위한 프로토콜을 제시한다.

아래 표는 구조식(I)의 39가지 대표 화합물의 구조를 나타낸다.


화합물 1	화합물 2	화합물 3	화합물 4

화합물 5	화합물 6	화합물 7	화합물 8

화합물 9	화합물 10	화합물 11	화합물 12

화합물 13	화합물 14	화합물 15	화합물 16

화합물 17	화합물 18	화합물 19	화합물 20

화합물 21	화합물 22	화합물 23	화합물 24

화합물 25	화합물 26	화합물 27	화합물 28

화합물 29	화합물 30	화합물 31	화합물 32

화합물 33	화합물 34	화합물 35	화합물 36

화합물 37	화합물 38	화합물 39

다음 나열한 과정은 전술한 39가지 대표 화합물을 합성하기 위해 사용되는 절차이다.

모든 시약과 용매는 시판되는 것을 구입하여 별도의 표시가 없는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 모든 반응은 건조 질소 또는 아르곤 대기에서 수행되었으며, 머크 실리카겔 60 F254 유리 등판을 사용하여 박층크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링되었다. 컬럼 크로마토그래피는 머크 실리카겔 60 (0.0400.063 mm, 230400 mesh)에 의해 수행되었다. ¹H NMR과 ¹³C NMR 스펙트럼은 Varian Mercury-300과 Varian Bruker AVIII-500 분광계로 측정되었으며, 화학적 이동(δ)은 용매 피크의 공명에 상대적인 ppm 단위로 확인되었다. 배수는 s(싱글렛), d(더블렛), t(트리플렛), q(쿼테트), quin(퀸테트), m(멀티플렛), br(브로드)의 약어로 기재되었다. 저해상도 질량 스펙트럼은 HP Hewlett Packard 1100 시리즈로 측정되었다.

구조식(I)의 특정 화합물을 합성하기 위해서는 다음과 같은 단계가 수반된다.

실시예 1. 화합물 1-39의 준비 및 특징

화합물 1의 합성 및 특징

1-(1-플루오로-5,11-디하이드로-10-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-일)-5-히드록실-3,3-사이클로프로필-2,3-디하이드로-1H-피리도[1,2-b]피리다진-4,6-디온 (화합물1)

화합물I-3은 아래 그림과 같이 중간체I-1 및 I-2를 통해 상업적으로 이용 가능한 3-벤질옥시-4-옥소-4H-피란-2-카바알데히드로부터 처음 제조되었다.

용매 DMSO(1L)에서 3-(벤질옥시)-4-옥소-4H-피란-2-카바알데히드(100g, 434 mmole)와 사이클로프로판카바알데히드(91.3g, 1.30 mmole)의 용액에 피롤리딘(30.9 g, 434 mmole)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 23에서 24시간 동안 저어가며 섞고, 상온에서 냉각하였다. 결과 혼합물은 CH₂Cl₂ (1.0L)에서 용해되었고, 1N HCl 수용액 (1.0L), NaHCO₃(1.0L) 포화 수용액으로 세척한 다음, 포화 식염수(1.0L)로 처리되었다. 유기상은 분리되어 무수 MgSO₄에 의해 건조되었다. 감압 조건에서 용매를 제거하고 잔여물(133g)을 획득하였다. 획득한 잔여물은 EtOAc(1.0L)에 용해되어 NaHCO₃(1.0L)의 포화 수용액으로 세척한 다음, NaCl(1.0L)의 포화 수용액으로 처리하고 무수 MgSO₄에 의해 건조시킨 다음 감압 조건에서 용매를 증발시키고, 검은 원재료(106g)를 형성하였다. 그 결과로 획득한 원재료는 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc=7/3)에 의해 정제되었고, 그리고 나서 화합물I-1을 황록색 고체(87g, 66%)로 제공하기 위해 재결정화 하였다.

MeOH(145 mL)와 H₂O(73 mL)로 용해된 화합물I-1(9.65 g, 32 mmole) 용액에 NH₂NHCOCF₃(8.23 g, 64 mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 50℃에서 20시간 동안 저어가며 섞었다. 상온으로 냉각한 후 감압 조건에서 용매를 제거하였다. 고체 잔류물은 CH₂Cl₂(500 mL x 3)에 용해되고 NaCl(200 mL)의 포화 수용액으로 세척되었다. 유기상은 분리되어 무수 MgSO₄에 의해 건조되었다. 용매는 감압 조건에서 제거되었으며, 화합물I-2(8.6 g, 90%)를 제공할 수 있도록 MTBE(250mL)로 원료 산물을 세척하였다.

NaBH₄ (1.05 g, 27.8 mmole)은 0℃에서 MeOH (38 mL)의 화합물Ⅰ-2 (4.32 g, 13.9 mmole) 용액에 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 저어가며 섞었다. 1시간 후, 반응 용액에 H₂O(10mL)를 첨가하고, 감압 조건에서 용매를 제거하였다. 고체 잔류물은 CH₂Cl₂(250mL x 3)에 용해되고, NaCl(100mL)의 포화 수용액으로 세척되었다. 유기상은 분리되어 무수 MgSO₄에 의해 건조되었고, 감압 조건에서 원료 산물을 얻기 위해 제거되었다.

화합물Ⅰ-4는 아래 표시된 경로를 통해 시판되는 9-플루오로-11H-10-티아-디벤조[a,d]사이클로헵텐-5-온으로부터 제조되었다:

9-플루오로-11H-10-티아-디벤조[a,d]사이클롭텐-5-1(1.4g, 6.1mmole), NaBH₄ (0.28g, 7.3mmole)을 0℃에서 THF/MeOH (1:1, 20mL)에서 저어가며 섞고, 상온에서 1시간 동안 두었다. 반응이 완료된 후, H₂O로 ??치시키고 CH₂Cl₂로 추출하여, 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고 감압 조건에서 농축하여 1.4g의 원료 잔류물을 획득하였는데, 이것은 정제되지 않고 다음 단계에서 사용되었다. 그리고 나서, 원료 잔류물과 SOCl₂(0.88ml, 12.2 mmole)는 0℃, CH₂Cl₂(10ml)에서 저어가며 혼합하였고, 상온에서 두었다. 반응이 완료되고, 감압 조건에서 농축된 후, 정제되지 않고 직접 사용된 원료 화합물Ⅰ-4를 획득하였다.

화합물Ⅰ은 다음과 같이 중간체Ⅰ-3에서 Ⅰ-6을 통해 준비되었다. 화합물Ⅰ-3 용액(150mg, 0.5 mmole), 세슘 카보네이트 (491mg, 1.5 mmole) 및 화합물Ⅰ-4(265mg, 1.0 mmole)는 50℃, 3시간 동안 ACN(6ml)에서 저어가며 섞었다. CHCl₂로 희석되고, H₂O로 세척되고, 유기상 Na₂SO₄이 건조되고, 감압 조건에서 농축된 잔류물은 CH₂Cl₂: MeOH = 39: 1 로 용출된 실리카겔 크로마토그로피에 의해 정제되어 화합물Ⅰ-5(92mg, 0.17mmole, 수율: 34%)을 제공하였다.

화합물Ⅰ-5(92mg, 0.17 mmole) 용액에 75℃에서 1시간 동안 데스-마틴 피리오디난(1.09g, 2.56 mmole)과 NaHCO₃(725mg)를 ACN(50ml)에서 저어가며 섞었다. 반응물은 H₂O로 세척되었고, 유기상 Na₂SO₄는 건조되고 감압 조건에서 농축되었다. 잔류물은 CH₂Cl₂: MeOH = 39:1 로 용출된 실리카겔 크로마토그로피에 의해 정제되어 화합물Ⅰ-6(60mg, 0.11 mmole, 수율: 67%)을 제공하였다.

화합물Ⅰ-6(60mg, 0.114mmole) 용액은 EA(20ml)와 CHCl₂(10ml)에 용해되었고, Pd-C(35mg)이 첨가되었다. 이 혼합물은 상온에서 1시간 동안 수소(1atm)조건에서 저어가며 섞였다. 촉매는 셀라이트 패드에 의해 여과되어 제거되었다. 여과물을 감압 조건에서 농축되어 화합물 1(46mg, 0.106mmole, 수율: 93%)을 획득하였다. MS: m/z 435.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.31-6.89 (m, 6H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.42 (d, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.32 (br, 1H), 2.91 (d, 1H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.70-1.68 (m, 1H), 0.99-0.96 (m, 1H), 0.84-0.79 (m, 1H).

화합물 2-39의 합성 및 특징

각 화합물 2-39는 상기 제시된 단계 및 화합물 1의 제조에 설명된 프로토콜에 의해 유사하게 제조될 수 있다.

화합물 2-39의 분석 데이터는 다음과 같다.

화합물 2: MS: m/z 453.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.27 (d, 1H), 7.08-7.00 (m, 4H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.50 (dd, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.43 (br, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 0.96-0.92 (m, 1H), 0.86-0.81 (m, 1H).

화합물 3: MS: m/z 468.9 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.31-7.19 (m, 3H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.79-6.74 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.89-5.81 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 2.9 (d, 1H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 0.94-0.80 (m, 2H).

화합물 4: MS: m/z 451.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.31-7.08 (m, 6H), 6.80-6.78 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 2.89 (d, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H), 0.97-0.83 (m, 2H).

화합물 5: MS: m/z 453.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CD₃OD) δ7.52-7.44 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 2.97 (d,1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 1H), 1.15-1.00 (m, 1H), 0.99-0.85 (m, 1H).

화합물 6: MS: m/z 465.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.31-7.10 (m, 4H), 7.00 (d, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (br, 1H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.62-1.60 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 1H), 0.85-0.82 (m, 1H).

화합물 7: MS: m/z 449.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.25-7.18 (m, 2H), 7.09-6.92 (m, 3H), 6.70 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.84-5.74 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.26 (br, 1H), 2.89 (d, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 1H), 0.99-0.92 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 1H).

화합물 8: MS: m/z 435.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.29-7.18 (m, 2H), 7.07-6.94 (m, 4H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.15-4.01 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 1.89-1.87 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 0.97-0.93 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 1H).

화합물 9: MS: m/z 435.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ7.47-7.29 (m, 5H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.88-6.74 (m, 1H), 6.75-6.64 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.73 (d, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.09-3.95 (m, 2H), 2.78 (d, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.21-1.13 (m, 1H), 0.71-0.60 (m, 1H), 0.58-0.45 (m, 1H).

화합물 10: MS: m/z 449.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CD₃OD) δ7.47-7.45 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.73-6.70 (m, 2H), 5.84 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.18 (d, 2H), 2.98 (d, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.18-1.03 (m, 1H), 0.96-0.87 (m, 1H).

화합물 11: MS: m/z 431.2 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.36-7.23 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 2.90 (d,1H), 2.23 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.01-0.92 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 1H).

화합물 12: MS: m/z 469.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.26-7.02 (m, 5H), 6.76 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.17 (br, 1H), 2.91 (d, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.00-0.81 (m, 2H).

화합물 13: MS: m/z 451.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.43-7.15 (m, 6H), 6.75 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.43 (br, 1H), 2.90 (d, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H), 0.99-0.79 (m, 2H).

화합물 14: MS: m/z 469.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.38-7.16 (m, 4H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.14 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.60 (br, 1H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H), 0.96-0.81 (m, 2H).

화합물 15: MS: m/z 453.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CD₃OD) δ7.48-7.24 (m, 2H), 7.24-6.96 (m, 3H), 6.80-6.50 (m, 2H), 6.50-6.34 (m, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.14-5.00 (m, 2H), 4.06 (d, 1H), 2.83 (d, 1H), 2.10-1.96 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.16-1.00 (m, 1H), 0.96-0.80 (m, 1H).

화합물 16: MS: m/z 467.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.21 (d, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.72 (t, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.16-4.07 (m, 2H), 2.91 (d, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.03-1.66 (m, 3H), 0.99-0.81 (m, 2H).

화합물 17: MS: m/z 471.0 (M+H)⁺; ¹H NMR (DMSO-d₆) δ7.39-7.37 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.72-5.68 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.52 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 2.90 (d, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.36-1.31 (m, 1H), 0.90-0.70 (m, 2H).

화합물 18: MS: m/z 486.9 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.26-7.20 (m, 2H), 7.12-6.96 (m, 2H), 6.76 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.56 (d, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.14 (d, 2H), 2.90 (d,1H), 2.64 (br, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.73-1.67 (m, 1H), 0.97-0.80 (m, 2H).

화합물 19: MS: m/z 469.0 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.34-7.26 (m, 2H), 7.10-7.09 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.49 (dd, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 1H), 0.90-0.83 (m, 1H).

화합물 20: MS: m/z.467.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.28 (d, 1H), 7.09-7.03 (m, 3H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.53 (dd, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.06 (d, 3H), 0.69-0.66 (m, 1H).

화합물 21: MS: m/z 467.0 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.30-7.20 (m, 2H), 7.14-6.78 (m, 4H), 6.65 (d, 0.4H), 6.57-6.52 (m, 0.6H), 5.94 (d, 0.6H), 5.85 (d, 0.4H), 5.46-5.33 (m, 1H), 5.22 (s, 0.4H), 5.04 (s, 0.6H), 4.18 (d, 0.6H), 4.06 (d, 0.4H), 3.14-3.02 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1.4H), 1.66-1.58 (m, 0.6H), 1.35-1.33 (m, 3H), 1.03-0.84 (m, 1.4H), 0.70-0.64 (m, 0.6H).

화합물 22: MS: m/z.480.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.33-7.27 (m, 2H), 7.16-6.96 (m, 3H), 6.91-6.79 (m, 1H), 6.64 (d, 0.5H), 6.57-6.53 (m, 0.5H), 5.94 (d, 0.5H), 5.85 (d, 0.5H), 5.67 (dd, 0.5H), 5.37 (dd, 0.5H), 5.30 (s, 0.5H), 5.13 (s, 0.5H), 4.16 (d, 0.5H), 4.04 (d, 0.5H) , 2.82-2.74 (m, 1H), 1.92-1.52 (m, 4H), 1.13-1.02 (m, 4H), 0.97-0.81 (m, 1H).

화합물 23: MS: m/z 503.0 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.36-7.21 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 2.92 (d, 1H), 2.04-1.06 (m, 3H), 0.96-0.85 (m, 2H).

화합물 24: MS: m/z 487.0 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.36-7.23 (m, 2H), 7.01-6.91(m, 2H), 6.85-6.81(m, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.54 (d, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.18-4.14 (m, 2H), 2.92 (d, 1H), 2.17 (br, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 0.97-0.86 (m, 2H).

화합물 25: MS: m/z. 479.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.33-7.31 (m, 1H), 7.23-6.98 (m, 3H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.81-6.76 (m, 1H), 6.67 (d, 0.5H), 6.60-6.55 (m, 0.5H), 5.92 (d, 0.5H), 5.90-5.78 (m, 1.5H), 5.49 (dd, 0.5H), 5.37 (dd, 0.5H), 5.33-5.27 (m, 2H), 5.21 (s, 0.5H), 5.09 (s, 0.5H), 4.18 (d, 0.5H), 4.08 (d, 0.5H), 3.44-3.40 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1.5H), 1.78-1.74 (m, 0.5H), 1.12-1.07 (m, 0.5H), 0.98-0.90 (m, 1H), 0.72-0.68 (m, 0.5H).

화합물 26: MS: m/z 485.0 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.23 (d, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.70-6.83 (m, 2H), 6.57-6.52 (m, 0.5H), 6.51 (d, 0.5H), 5.96 (d, 0.5H), 5.91 (d, 0.5H), 5.51 (d, 0.5H), 5.46 (d, 0.5H), 5.29 (s, 0.5H), 5.11 (s, 0.5H), 4.24 (d, 0.5H), 4.15 (d, 0.5H), 3.12-3.08 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 1.5H), 1.66-1.64 (m, 0.5H), 1.37-1.33 (m, 3H), 1.05-0.89 (m, 1.5H), 0.72-0.66 (m, 0.5H).

화합물 27: MS: m/z 481.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.23 (d, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.10-6.97 (m, 2.5H), 6.91-6.83 (m, 1H), 6.75-6.70 (m, 0.5H), 6.60-6.53 (m, 1H), 5.96 (d, 0.5H), 5.84 (d, 0.5H), 5.48 (dd, 0.5H), 5.35 (dd, 0.5H), 5.25 (s, 0.5H), 5.07 (s, 0.5H), 4.23 (d, 0.5H), 4.16 (d, 0.5H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.34 (s, 1.5H), 2.25 (s, 1.5H), 1.85-1.65 (m,1.5H), 1.60-1.51 (m, 0.5H), 1.36-1.25 (m, 3H), 1.04-0.89 (m, 1.5H), 0.70-0.67 (m, 0.5H).

화합물 28: MS: m/z. 467.1(M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.14-7.02 (m, 4H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.43 (dd, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.64-1.57 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 1H), 0.67-0.60 (m, 1H).

화합물 29: MS: m/z 497.0 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.56-7.54 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 3H), 6.91-6.83 (m, 2H), 6.05-5.99 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.81-5.79 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.28 (br, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 1H), 0.97-0.83 (m, 2H).

화합물 30: MS: m/z. 485.0 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.12-7.02 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.41 (dd, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 1H), 0.66-0.63 (m, 1H).

화합물 31: MS: m/z. 481.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.09-7.02 (m, 3H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 1H), 0.64-0.58 (m, 1H).

화합물 32: MS: m/z 525.0 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.31 (d, 1H), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.99-6.89 (m, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 5.12 (s, 0.5H), 4.98 (s, 0.5H), 4.13-3.91 (m, 4H), 3.52 (d, 1H), 3.16 (bs, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.17 (dd, 1H), 1.45-1.41 (m, 1H), 1.30-1.21 (m, 3H).

화합물 33: MS: m/z 497.0 (M+H)⁺; ¹H NMR (CD₃OD) δ7.33 (d, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H), 7.06-7.0 (m, 2H), 6.79-6.69 (m, 2H), 5.70 (d, 1H), 5.61-5.57 (m, 1H), 5.39 (s, 0.5H), 5.27 (s, 0.5H), 4.04 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.43 (d, 1H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.47-1.45 (m, 1H).

화합물 34: MS: m/z 573.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.50-7.31 (m, 4H), 7.22-7.09 (m, 5H), 6.90-6.81 (m, 2H), 6.62-6.60 (m, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.48 (d, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.41-4.29 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.63-3.47 (m, 1H), 3.23-3.07 (m, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.58 (bs, 1H), 2.19-1.97 (m, 1H), 1.72-1.71 (m, 1H), 0.87-0.85 (m, 1H).

화합물 35: MS: m/z. 485.0 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.23(d, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 5.56 (dd, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.13-2.11 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.06 (d, 3H), 0.68-0.64 (m, 1H).

화합물 36: MS: m/z. 481.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.23 (d, 1H), 7.08-6.95 (m, 3H), 6.74-6.69 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.57 (dd, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.05 (d, 3H), 0.68-0.65 (m, 1H).

화합물 37: MS: m/z. 481.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.29 (d, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.52 (dd, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.08 (d, 2H), 4.04 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.43-1.36 (m, 1H), 1.16-1.07 (m, 1H), 1.02-1.97 (m, 3H), 0.67-0.68 (m, 1H).

화합물 38: MS: m/z. 497.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.28 (d, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.52 (dd, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.07 (d, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 (d, 1H), 3.04-2.80 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 0.91-0.82 (m, 1H).

화합물 39: MS: m/z.457.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.27 (d, 1H), 7.11-6.97 (m, 2H), 5.84 (d, 1H), 5.50 (dd, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.01-0.94 (m, 1H), 0.90-0.83 (m, 1H).

화합물 40의 합성 및 특징

(화합물 1) (화합물 40)

화합물 1(0.033 g, 0.076 mmole)은 CH₃CN(6ml)에 용해되었고, 그리고 K₂CO₃(0.315 g, 2.28mmole), NaI 촉매 및 클로로메틸 아세테이트(0.050 g, 0.46 mmole)가 첨가되었다. 그 후, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 저었다. 혼합 용액은 감압 조건에서 농축되고 PLC로 정제되었고, 화합물 40 (6.1mg, 수율: 16%)을 획득하였다. MS: m/z 507.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.32-7.04 (m, 6H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.98 (d, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.44 (dd, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 1H), 0.88-0.77 (m, 2H).

화합물 41-61의 합성 및 특징

각 화합물 41-61은 화합물 40의 제조에 설명된 프로토콜에 의해 유사하게 제조될 수 있다.

화합물 41-61의 분석 데이터는 다음과 같다.

화합물 41: MS: m/z. 552.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.23 (d, 1H), 7.08-7.01 (m, 3H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.48 (dd, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.60-3.33 (m, 4H), 2.90 (d, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.57-1.41 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 6H), 0.87-0.74 (m, 2H).

화합물 42: MS: m/z 716.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.36-7.26 (m, 4H), 7.20-6.97 (m, 6H), 6.88-6.27 (m, 2H), 6.28 (d, 0.5H), 6.15 (d, 0.5H), 6.00-5.95 (m, 1H), 5.87 (d, 0.5H), 5.74 (d, 0.5H), 5.48-5.43 (m, 1.5H), 5.24-5.10 (m, 2.5H), 5.01 (d, 0.5H), 4.75 (d, 0.5H), 4.54-4.49 (m, 0.5H), 4.36-4.31 (m, 0.5H), 4.11-4.00 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.50-2.47 (m, 0.5H), 2.24-2.17 (m, 0.5H), 2.00-1.98 (m, 0.5H), 1.90-1.85 (m, 0.5H), 1.46-1.39 (m, 1H), 1.05-0.68 (m, 8H).

화합물 43: MS: m/z 579.1 (M+H)⁺; ¹H NMR(CDCl₃) δ7.28 (d, 1H), 7.09-7.05 (m, 3H),7.02-6.95 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 5.99 (d, 01H), 5.48 (dd, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.71-2.66 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.47-1.34 (m, 6H), 0.97-0.77 (m, 5H).

화합물 44: MS: m/z 543.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.50-7.47 (m, 2H), 7.36-7.21 (m, 4H), 7.07-6.95 (m, 4H), 6.76-6.71 (m, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.49-5.40 (m, 3H), 5.09 (s, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 2.83 (d, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.39-1.34 (m, 1H), 0.76-0.65 (m, 2H).

화합물 45: MS: m/z 541.0 (M⁺+1); ¹H NMR (CDCl₃) δ7.31 (d, 1H), 7.06-7.00 (m, 4H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.03 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.91 (d, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.49-1.48 (m, 1H), 0.88-0.76 (m, 2H).

화합물 46: MS: m/z 555.1 (M+H)⁺; ¹H NMR(CDCl₃) δ7.23 (d, 0.5H), 7.18 (d, 0.5H), 7.14-7.09 (m, 2H), 7.05-6.92 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 0.5H), 6.72-6.70 (m, 0.5H), 6.57-6.55 (m, 0.5H), 6.44-6.42 (m, 0.5H), 5.97 (d, 0.5H), 5.94 (d, 0.5H), 5.53-5.44 (m, 1H), 5.14 (s, 0.5H), 5.12 (s, 0.5H), 4.14-4.09 (m, 1H), 4.06 (d, 0.5H), 4.01 (d, 0.5H), 3.83 (s, 1.5H), 3.68 (s, 1.5H), 3.03-2.872 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.80-1.78 (m, 3H), 1.47-1.32 (m, 1H), 0.85-0.71 (m, 2H).

화합물 47: MS: m/z 539.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.22 (d, 1H), 7.10-7.01 (m, 3H), 6.79 (t, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.91 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.53 (dd, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 1H), 0.85-0.73 (m, 2H).

화합물 48: MS: m/z 538.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.21-7.29 (m, 1H), 7.09-6.90 (m, 3H), 6.80-6.59 (m, 2H), 5.97 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.20 (bs, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.16-2.98 (m, 6H), 2.90 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.91-1.87 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 0.83-0.73 (m, 2H).

화합물 49: MS: m/z 579.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.29-7.26 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 3H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.52-5.47 (m, 1H), 5.29 (d, 1H), 5.20-5.16 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 0.87-0.74 (m, 2H).

화합물 50: MS: m/z 555.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.28 (d, 1H), 7.10-6.97 (m, 3H), 6.77 (t, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.06 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.55-5.50 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.92 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 1H), 0.88-0.73 (m, 2H).

화합물 51: MS: m/z 583.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.28 (d, 1H), 7.10-6.91 (m, 3H), 6.78 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.02-4.94 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H) 2.92 (d, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.44-1.26 (m, 7H), 0.90-0.75 (m, 2H).

화합물 52: MS: m/z 542.8 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.23 (d, 1H), 7.13-6.85 (m, 4H), 6.61 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.53 (dd, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 2.90 (d, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.51-1.44 (m, 1H), 0.87-0.71 (m, 2H).

화합물 53: MS: m/z 583.0 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.28 (d, 1H), 7.13-6.83 (m, 4H), 6.55 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.50 (dd, 1H), 5.33-5.15 (m, 3H), 4.16-4.12 (m, 2H), 2.91 (d, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 0.82-0.71 (m, 2H).

화합물 54: MS: m/z 559.0 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.30 (d, 1H), 7.14-6.83 (m, 4H), 6.59 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.53 (dd, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.92 (d, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 1H), 0.88-0.73 (m, 2H).

화합물 55: MS: m/z 493.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.32-7.24 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.87-6.78 (m, 2H), 6.01 (d, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.55-1.52 (m, 1H), 0.90-0.83 (m, 2H).

화합물 56: MS: m/z 525.0 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl3) δ7.24-7.22 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.01-6.86 (m, 3H), 6.61 (d, 1H), 6.00 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.49-1.44 (m, 1H), 0.82-0.74 (m, 2H).

화합물 57: MS: m/z 561.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.29-7.20 (m, 2H), 7.04-6.93 (m, 3H), 6.76 (t, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.31-5.16 (m, 3H), 4.07 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 1H), 0.90-0.71 (m, 2H).

화합물 58: MS: m/z 539.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.31-7.22 (m, 3H), 7.15-6.88 (m, 3H), 6.77-6.67 (m,1H), 6.06 (d, 0.75H), 6.00 (d, 0.25H), 5.87-5.80 (m, 2H), 5.43 (d, 0.25H), 5.28 (d, 0.75H), 5.15 (s, 0.25H), 5.00 (s, 0.75H), 4.14 (d, 0.75H), 4.05 (d, 0.25H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 1H), 1.59-1.45 (m, 1H), 1.37-1.25 (m, 3H), 0.94-0.83 (m, 1H), 0.63-0.48 (m, 1H).

화합물 59: MS: m/z 539.1 (M+H)⁺; ¹H NMR(CDCl3) δ7.26 (d, 1H), 7.09-7.05 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.94 (d, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.52 (dd, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 2.92 (d,1H), 2.14 (s, 3H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.03 (d, 3H), 0.47-0.44 (m, 1H).

화합물 60: MS: m/z.557.1 (M+H)⁺; ¹H NMR (CDCl₃) δ7.22 (d, 1H), 7.17-6.97 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 5.92 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.55 (dd, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.02 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.03 (d, 3H), 0.45-0.43 (m, 1H).

화합물 61: MS: m/z 553.1 (M+H)⁺; ¹H NMR(CDCl₃) δ7.23 (d, 1H), 7.17-6.97 (m, 3H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.70 (dd, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 2.93 (d,1H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.03 (d, 3H), 0.45-0.43 (m, 1H).

하기 표는 화합물 40-61의 구조를 나타낸다.


화합물 40	화합물 41	화합물 42	화합물 43

화합물 44	화합물 45	화합물 46	화합물 47

화합물 48	화합물 49	화합물 50	화합물 51

화합물 52	화합물 53	화합물 54	화합물 55

화합물 56	화합물 57	화합물 58	화합물 59

화합물 60	화합물 61

실시예 2: 세포 병변효과(CPE) 감소 분석

CPE 감소 분석은 인플루엔자 바이러스의 활성을 억제하는 테스트 화합물의 효능을 확인하기 위해 다음과 같이 수행되었다.

96-웰 조직 배양판의 혼합 MDCK 세포는 37℃에서 72시간 동안 낮은 다중도의 감염으로 테스트 화합물 및 인플루엔자 A 또는 B 바이러스와 함께 배양되었다. 플레이트는 0.5% 포름알데히드를 첨가하여 고정하였고, 0.5% 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다. 이후, 마이크로플레이트 리더기(멀티스칸 애센트, Thermo)로 570nm에서 측정하였다. 바이러스 대조군에 비교하여 바이러스 유발 CPE를 상대적으로 50% 감소시키기 위해, 테스트 화합물에 필요한 농도는 50% 유효 용량(EC₅₀)으로 표현되었다.

화합물 1-39는 CPE 감소 분석을 이용하여 테스트되었다. 인플루엔자 A 바이러스 감염에서, 30개의 테스트 화합물(즉, 화합물 1-10, 13, 16-22, 25, 27-30, 32-33, 35-38 및 39)가 예상치 못하게 EC₅₀ 값이 0.1μM보다 낮게 나타났고, 9개의 테스트 화합물(즉, 11-12, 14-15, 23-24, 26, 31 및 34)에서 EC₅₀ 값이 0.1-1μM으로 관찰되었다. 반면, 인플루엔자 B 바이러스 감염에서는 15개의 테스트 화합물(즉, 화합물 2-5, 7-9, 14-15, 17, 24, 35, 37-38 및 39)에서 예상치 못하게 EC₅₀ 값이 0.1μM보다 낮게 나타났고, 24개의 테스트 화합물(즉, 화합물 1, 6, 10-13, 16, 18-23, 25-34 및 36)에서 EC₅₀ 값이 0.1-1μM으로 관찰되었다.

또한, 구조식(Ⅰ)의 사이클로프로필 작용기를 포함하는 본 발명의 화합물은 의외로 사이클로프로필 작용기를 포함하지 않은 구조적으로 가까운 유사체보다 인플루엔자 바이러스의 활성을 억제하는데 높은 효능을 보인다는 것이 관찰되었다. 비교화합물(사이클로프로필 작용기를 포함하지 않는 구조적으로 가까운 유사체)과 예시 화합물(사이클로프로필 작용기를 포함하는) 간의 항인플루엔자 바이러스 활성에서의 차이 결과는 다음 표와 같다.

비교 화합물

A₁

A₂

A₃

Y₁

X₁

X₂

X₃

X₄

R

비교 대상

활성 차이 (폴드)*

인플루엔자 A 바이러스

인플루엔자 B 바이러스

A1

CH

N

CH₂

S

H

F

H

화합물 1

2.2

-

A2

CH

N

CH₂

S

H

F

H

화합물 1

6.6

2.2

A3

CH

N

CH₂

S

H

F

H

화합물 1

5.0

-

A4

CH

N

CH₂

S

H

F

H

화합물 1

15.3

2.5

A5

CH

N

CH₂

S

H

F

H

화합물 1

4.6

2.9

B1

CH

N

CH₂

S

F

H

화합물 2

7.2

3.0

B2

CH

N

CH₂

S

F

H

화합물 2

3.9

3.3

B3

CH

N

CH₂

S

F

H

화합물 2

57.9

-

B4

CH

N

CH₂

S

F

H

화합물 2

8.0

4.4

C1

CH

N

CH₂

S

F

H

Cl

H

화합물 3

2.0

-

C2

CH

N

CH₂

S

F

H

Cl

H

화합물 3

4.8

-

C3

CH

N

CH₂

S

F

H

Cl

H

화합물 3

9.4

3.0

C4

CH

N

CH₂

S

F

H

Cl

H

화합물 3

37.1

8.0

C5

CH

N

CH₂

S

F

H

Cl

H

화합물 3

17.9

2.7

D1

CH

N

CH₂

S

Cl

H

화합물 4

5.4

-

D2

CH

N

CH₂

S

Cl

H

화합물 4

3.8

-

D3

CH

N

CH₂

S

Cl

H

화합물 4

5.6

2.5

D4

CH

N

CH₂

S

Cl

H

화합물 4

10.1

5.8

D5

CH

N

CH₂

S

Cl

H

화합물 4

10.3

8.4

E1

CH

N

CH₂

S

Cl

H

CH₃

H

화합물 6

2.4

-

E2

CH

N

CH₂

S

Cl

H

CH₃

H

화합물 6

9.2

1.9

E3

CH

N

CH₂

S

Cl

H

CH₃

H

화합물 6

3.8

-

F1

CH

N

CH₂

S

F

H

CH₃

H

화합물 7

4.6

2.6

F2

CH

N

CH₂

S

F

H

CH₃

H

화합물 7

4.1

2.1

F3

CH

N

CH₂

S

F

H

CH₃

H

화합물 7

16.0

3.8

F4

CH

N

CH₂

S

F

H

CH₃

H

화합물 7

30.0

10.8

F5

CH

N

CH₂

S

F

H

CH₃

H

화합물 7

27.1

5.5

G1

CH

N

CH₂

S

F

H

화합물 8

6.8

2.6

G2

CH

N

CH₂

S

F

H

화합물 8

5.0

2.4

G3

CH

N

CH₂

S

F

H

화합물 8

5.0

3.3

H1

CH

N

CH₂

S

H

F

H

화합물 9

4.7

2.9

H2

CH

N

CH₂

S

H

F

H

화합물 9

8.9

2.9

H3

CH

N

CH₂

S

H

F

H

화합물 9

27.7

10.4

H4

CH

N

CH₂

S

H

F

H

화합물 9

5.4

3.1

I1

CH

N

CH₂

S

H

CH₃

H

화합물 11

3.1

-

J1

CH

N

CH₂

S

Cl

H

F

H

화합물 14

4.5

-

J2

CH

N

CH₂

S

Cl

H

F

H

화합물 14

3.2

-

J3

CH

N

CH₂

S

Cl

H

F

H

화합물 14

4.9

5.1

K1

CH

N

CH₂

O

F

H

Cl

H

화합물 15

3.2

2.9

K2

CH

N

CH₂

O

F

H

Cl

H

화합물 15

8.0

2.1

L1

CH

N

CH₂

S

F

CH₃

H

화합물 16

15.4

3.5

L2

CH

N

CH₂

S

F

CH₃

H

화합물 16

16.7

27.9

M1

CH

N

CH₂

S

F

H

화합물 17

94.4

13.6

M2

CH

N

CH₂

S

F

H

화합물 17

4.9

-

N1

CH

N

CH₂

S

Cl

F

H

화합물 19

3.1

-

N2

CH

N

CH₂

S

Cl

F

H

화합물 19

3.6

-

O1

CH

N

CH₂

S

Cl

F

H

화합물 24

3.9

-

*활성 차이 = (비교 화합물의 EC50 값)/(예시 화합물의 EC50 값)이러한 결과는 본 발명의 화합물이 구조적으로 가까운 유사체에 비해 의외로 인플루엔자 바이러스 활성 억제에 있어 높은 효능을 보인다는 것을 나타낸다.

실시예 3: 감염 24시간 후 인플루엔자 바이러스의 생존율

테스트는 인플루엔자 A 마우스 모델에서 감염 24시간 후 구조식(Ⅰ)의 화합물이 마우스의 생존율에 미치는 영향을 평가하기 위한 것으로, 다음과 같이 수행되었다.

마우스들은 처음에 100 또는 500pfu/마우스로 인플루엔자 A 바이러스에 감염되었고, 감염 24시간 후에 구조식(Ⅰ) 화합물을 투여했다. 투약은 5일 동안 매일 두 번씩 진행되었다. 각 화합물은 5, 10 또는 20mg/kg의 용량으로 마우스에 구강으로 투여되었다. 100 또는 500pfu/마우스로 감염된 마우스는 극도로 높은 사망률을 보였다. 예상치 못하게, 구조식(Ⅰ) 화합물로 처리된 마우스의 경우 80-100%의 생존율을 보였는데, 이는 오셀타미버로 처리된 마우스의 생존율 16.7% 및 비교 화합물 B1으로 처리된 마우스의 생존율 14.3%와 비교되는 수준이다. 오셀타미버는 인플루엔자 치료에 상용되는 약이며, 비교화합물 B1은 화합물 2와 구조적으로 가까운 유사체라는 점에 주목하여야 한다.

이러한 결과는 구조식(Ⅰ)의 화합물이 예상치 못하게, 인플루엔자 치료에 높은 효능을 보여준다는 것을 의미한다.

다른 구현예

본 발명의 설명에서 공개된 모든 특징들은 어떠한 조합으로도 결합될 수 있다. 공개된 각 특징들은 동일하거나, 동등하거나, 유사한 목적에 부합하는 대안적인 특징으로 대체될 수 있다. 따라서 특별히 달리 명시되지 않는 한, 기재된 각 특징은 단순히 일련의 동등한 또는 유사한 특성의 예일 뿐이다.

상기 설명된 것으로부터, 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 특성을 쉽게 실시할 수 있으며, 기술적 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 용도와 조건에 맞추어 발명을 다양하게 변경하거나 수정할 수 있다. 따라서, 다른 구현예들 또한 다음과 같은 청구항의 범위 내에 있는 것이다.

Claims

다음 구조식의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로,

,
상기 R₁은 수소, 중수소, 할로겐 또는 C_1-6 알킬기이고;
각 R₂, R₂', R₃ 및 R₃'는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 카르복시기, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기, C_1-6 알킬옥시카보닐기, 메톡시메틸 또는 벤질옥시메틸이고;
A₁은 CR₄이고;
A₂는 NR₇이고;
A₃은 CR₅ ^'R₆ ^'이고;
R₄는 수소, 중수소 또는 할로겐이고; 및
각 R₅ ^', R₆ ^'는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, C_1-6 알킬기 또는 C_2-6 알케닐기이고;
R₇은
이고,
상기:
각 W₁ 및 W₂는 독립적으로 페닐기이고;
Y 는 O 또는 S이고;
R₈은 수소, 중수소, 할로겐, 히드록시기 또는 C_1-6 알킬기이고;
m은 1에서 5까지의 정수이고;
n은 0에서 1까지의 정수이고;
p는 0에서 1까지의 정수이고;
별표(*)는 키랄중심을 나타내고; 및
G는 수소, -C(R₉R₉')-O-CO-R₁₀, -C(R₉R₉')-O-CO-O-R₁₀, -C(R₉R₉')-O-CO-C(R₉R₉')-NR₁₁-CO-O-R₁₀, -C(R₉R₉')-C(R₉R₉')-O-CO-R₁₀, -C(R₉R₉')-R₁₀, -C(=O)-R₁₀, -C(=O)-NR₁₀R₁₁,
또는
이고, 상기 각 R₉, R₉' 및 R₁₁는 독립적으로 수소 또는 C_1-8 알킬기; R₁₀는 C_1-8 알킬기, C_3-10 카르보사이클릴 또는 1 내지 4개의 고리 원자가 O, N 및 S로 이루어진 군에서 선택된 헤테로원자인 C_3-10 헤테로사이클릴이다.
청구항 1의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로, 상기 R₁은 수소 또는 C_1-6 알킬기이고, 각 R₂, R₂', R₃ 및 R₃'는 독립적으로 수소, 카르복시기, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기 또는 C_1-6 알킬옥시카보닐기이다.
청구항 1의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로, 상기 R₁은 수소 또는 메틸이고, 각 R₂, R₂', R₃및 R₃'는 독립적으로 수소, 카르복시기, 메틸 또는 에틸이다.
청구항 1의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로, 상기 R₄는 수소이고; 상기 각 R₅ ^' 및 R₆ ^'는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬기 또는 C_2-6 알케닐기로 치환된 것이다.
청구항 1의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로, 상기 R₇은
또는
이고,
R₈은 수소, 중수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 메틸이다.
삭제
청구항 1의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로, 상기 R₇은
이고, 상기 m은 1, 2 또는 3이고; 상기 각 R₁₄, R₁₅ 및 R₁₆은 독립적으로 수소 또는 중수소이다.
청구항 1의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염으로, 상기:
R₁은 수소, 중수소 또는 C_1-6 알킬기이고;
각 R₂, R₂', R₃ 및 R₃'는 독립적으로 수소, 중수소, 카르복시기, C_1-6 알킬기, C_1-6 알콕시기 또는 C_1-6 알킬옥시카보닐기이고;
각 R₅ ^' 및 R₆ ^'는 독립적으로 수소, 중수소, C_1-6 알킬기 또는 C_2-6 알케닐기이고; 및
R₇은
또는
이다.
청구항 1의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로, 상기;
R₁은 수소 또는 C_1-6 알킬기이고;
각 R₂, R₂', R₃및 R₃'는 독립적으로 수소, 카르복시기, C_1-6 알킬기 또는 C_1-6 알콕시기이고;
R₄는 수소이고;
각 R₅ ^' 및 R₆ ^'는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬기 또는 C_2-6 알케닐기이고; 및
R₇은
또는
이다.
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청구항 1의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로, 상기:
A₁은 CH이고;
R₁은 수소 또는 메틸이고;
각 R₂, R₂', R₃ 및 R₃'는 독립적으로 수소, 카르복시기, 메틸 또는 에틸이고;
각 R₅ ^' 및 R₆ ^'는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 비닐기이고;
R₇은
로 치환된 것이다.
청구항 1의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로, 상기 화합물은 다음 화합물 중 하나이다:
청구항 1의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로,
상기 G 는 수소,
,
,
,
,
,
,
,
,
및
로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
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청구항 13의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염으로, 상기 화합물은 다음 중 하나이다:
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청구항 1의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 인플루엔자 치료용 약학적 조성물.
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