KR101626136B1 - 플렉스트린 상동 도메인의 소분자 억제제 및 이의 사용방법 - Google Patents

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엠마뉴엘레 제이. 뮤일렛
유진 에이. 매쉬
비제이 엠. 고케일
가쓰 포위스
슈씽 쟝
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Abstract

본원에는 플렉스트린 상동 도메인 결합 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 사용방법이 기재되어 있다.

Description

플렉스트린 상동 도메인의 소분자 억제제 및 이의 사용방법 {SMALL MOLECULE INHIBITORS OF THE PLECKSTRIN HOMOLOGY DOMAIN AND METHODS FOR USING SAME}
상호 참조
본 출원은 "AKT의 신규한 억제제"라는 발명의 명칭으로 2008년 4월 14일자로 출원된 미국 가특허원 제61/124,053호 및 "AKT에 대한 활성 억제제"라는 발명의 명칭으로 2008년 11월 17일자로 출원된 미국 가특허원 제61/199,497호로부터 우선권을 청구하며, 이들 각각은 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명은 NIH/NCI에 의해 수여된 승인 번호 제5 R01 CA061015-11호 하에 정부 후원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 있어 일정한 권리를 갖는다.
플렉스트린 상동(Pleckstrin homology; PH) 도메인은 100 내지 120개의 아미노산을 함유하며, 250개 이상의 사람 단백질에서 발견된다. 약 40개 PH 도메인이 세포막에 보유된 인산화 포스파티딜이노시타이드(phosphorylated phosphatidylinositide; PtdIns) 지질과 결합하는 것으로 공지되어 있다. PtdIns 인산화 및 이에 이은 PH 도메인-함유 단백질의 결합은 세포 성장 및 생존을 조절하는 신호 전달 경로의 중요 성분이다. 예를 들면, PtdIns 3-K에 의한 PtdIns(3,4,5)P3을 생성하기 위한 PtdIns(4,5)P2의 인산화는 PH 도메인의 인식을 통해 혈장 막의 내부 판엽(inner leaflet)으로의 AKT의 보충 및 결합을 신호한다. 포스파티딜이노시톨-3-키나제(PtdIns-3-kinase)/Akt 경로는 다수 유형의 사람 암에서 활성화되는 생존 신호화 경로이다. 암 세포는 이들이 이러한 활성화된 생존 신호화 경로를 함유하기 때문에 정상 세포에서 예정 세포사(아포프토시스)를 야기하는 메카니즘에 대해 저항력이 있다. 단백질의 PH 도메인, 구체적으로 이 경우에는 Akt는 암을 예방 및 치료하기 위한 새로운 유형의 약물에 대한 신규한 분자 표적을 제공한다.
PtdIns 3-키나제(PtdIns 3-K)/AKT 경로는 세포 증식 및 생존을 위해 대단히 중요하다. PtdIns 3-K에 의한 PtdIns(3,4,5)P3을 생성하기 위한 PtdIns(4,5)P2의 인산화는 이의 플렉스트린 상동(PH) 도메인을 통해 혈장 막의 내부 판엽으로의 AKT의 보충 및 도킹(docking)을 신호한다. 그후, AKT는 혈장 막 결합된 PtdIns 의존성 키나제-1(PtdIns dependent kinase-1; PDK1)에 의해 Thr308에서 및 인터그린 결합 키나제(intergrin linked kinase; ILK)에 의해, AKT 자체의 키나제 활성에 의해 또는 라파마이신 (mTOR)-릭터(rictor)(TORC2)의 포유류 표적에 의해 Ser473에서 인산화된다. 일단 완전히 인산화되면, AKT는 시토졸 및 핵으로 다시 전위되며, 여기서, 이것은 포크헤드 전사 인자(forkhead transcription factor) FKHR 및 AFX와 같은 프로-아포프토시스성 촉진인자(pro-apoptotic promoter) 뿐만 아니라 AKT를 통한 인산화에 의해 직접 억제되는 Bcl-2 패밀리 멤버 Bad를 포함한 각종 다운스트림 표적을 인산화시킨다. AKT는 CREB를 활성화시킴으로써 세포 생존을 촉진시키고, 세포 주기 진입의 사이클린 D 축적에 기여하는 p70S6kinase 및 GSK-3δ를 활성화시킴으로써 증식을 촉진시킨다. AKT는 또한 mTOR의 인산화에 의한 VEGF 생산 및 혈관형성을 위한 매개체로서 작용하고, PtdIns 3-K/AKT 경로에 있어서의 결함이 각종 암에서 발견되며, 대부분의 이상은 PTEN에 있어서의 돌연변이 현상과 함께 발생한다. 증식 및 생존 신호화에 있어서의 AKT의 중요성이 주어진다면, 암 약물 개발을 위한 중요한 표적이 될 가능성이 있다.
세 가지 유전자가 포유동물 종 내에서 AKT를 암호화하여 AKT의 AKT-1/α, AKT-2/β 및 AKT-3/γ 동종체를 생성하며, 이들 중 AKT-1 및 AKT-2는 유기체 전반에 걸쳐 발현되는 반면 AKT-3은 뇌, 심장 및 신장에서 우세하게 발현된다. 세 개의 동종체는 이들의 PH 도메인 내에서는 고도의 서열 상동성을 공유하지만, 다른 영역내에서는 갈라진다. 그러나, 이러한 차이에도 불구하고, 이들은 세포 성장 및 아포프토시스에 대해 유사한 효과를 갖는 것으로 보이며, 동종체간의 생물학적 및 생리학적 특성에 있어서의 이러한 유사성은 이들의 PH 도메인간의 유사성과 결합하여, 모든 AKT 활성을 억제하는 약물을 설계하는데 있어서 뜻밖의 잇점을 제공한다.
본 발명의 하나의 국면은 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112010073929702-pct00001
위의 화학식 2에서,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -S-, -S(O)2-, -C(O)-, -P(O)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(R3)-, -CH2- 또는 -C(R3)2-이고;
각각의 R3은 독립적으로 -H, -CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, NH2 또는 -C6H5이고;
환 A는 1 내지 3개의 환-형성 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 환이고, 여기서, 환 A는 R1 이외에 메틸, 메톡시, 설포닐 또는 설폰산 에스테르 그룹으로 임의로 치환되며;
R1은 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2(CH2)mCH3, -C(CH3)3, -CH2CH2R4, -OH, -OCH3, -CH2OH, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CH2C(O)OR4, -CH2CH2C(O)OR4, -NH2, CH2NH2, -NHC(O)CH3, -S(O)2R4, -CH2S(O)2R4, C6H5, -C6H4R4, -CH2C6H5, -S(O2)C6H5, -CH2S(O)2C6H5, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 모르폴리노 또는 할로겐이고;
R4는 -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -C(O)OH, -C6H5, -C6H4R5, -CH2C6H5, -CH2C6H4R5, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 피페라지닐이고;
R5는 -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C(O)OH 또는 할로겐이고;
R2는 -H, -CH3, -C(CH3)3, C1-C20 알킬, -OH, -NH2, -OR6, -NHC(O)R6, -NR6aR6b, -NHS(O)2R6, -S(O)2OH, -CH(O), -C(O)OH, -C(O)OR6, -CH2OH, -CH2C(O)OH, -S(O2)NH2, -CH2(CH2)pR6-, CH2(CH2)pOR6, -CH2O(CH2)pOR6, -CH2(CH2)pSO2R6, -CH2(CH2)pNHR6, -C6H5 또는 -C6H4R6이고, 여기서, R2의 C1-C20 알킬은 할로겐, OH, -NH2, -NHC(O)R6 및 -NR6aR6b로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
R2는
Figure 112010073929702-pct00002
,
Figure 112010073929702-pct00003
,
Figure 112010073929702-pct00004
,
Figure 112010073929702-pct00005
,
Figure 112010073929702-pct00006
,
Figure 112010073929702-pct00007
,
Figure 112010073929702-pct00008
,
Figure 112010073929702-pct00009
,
Figure 112010073929702-pct00010
,
Figure 112010073929702-pct00011
,
Figure 112010073929702-pct00012
,
Figure 112010073929702-pct00013
,
Figure 112010073929702-pct00014
,
Figure 112010073929702-pct00015
,
Figure 112010073929702-pct00016
,
Figure 112010073929702-pct00017
,
Figure 112010073929702-pct00018
,
Figure 112010073929702-pct00019
,
Figure 112010073929702-pct00020
,
Figure 112010073929702-pct00021
,
Figure 112010073929702-pct00022
,
Figure 112010073929702-pct00023
,
Figure 112010073929702-pct00024
,
Figure 112010073929702-pct00025
,
Figure 112010073929702-pct00026
,
Figure 112010073929702-pct00027
, 또는
Figure 112010073929702-pct00028
이고, 여기서, R2는 L3을 통해 화학식 2의 페닐 환에 부착되며;
R6은 -H, -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬이고, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬은 -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R6a는 H 또는 메틸이고;
R6b는 메틸, 7-니트로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일 또는 -C(O)C6H5이고;
L3은 결합, -CH2-, -CH2(CH2)q-, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -S-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -N=N-, -OCH2-, -OP(O)(OH)-, -NHS(O)2-, -SCH2-, -S(O)2CH2-, -S(O)2O- 또는 -C(O)NH-이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐이고;
R10은 -H, -CH3, -OH, -OCH3, -C6H5 , -C6H4R9,
Figure 112010073929702-pct00029
또는
Figure 112010073929702-pct00030
이고;
R9는 -H, -CH3, -C(CH3), -OH, -NH2, NO2, -OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐이고;
m, p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 20으로부터 선택된 정수이고;
단, R2가 NH2인 경우 R1은 -S(O)2NH2가 아니거나;
Figure 112010073929702-pct00031
의 잔기가
Figure 112010073929702-pct00032
인 경우 L3은 -NHC(O)- 또는 -NH-가 아니거나;
Figure 112010073929702-pct00033
의 잔기가
Figure 112010073929702-pct00034
인 경우 L3은 -NHS(O)2-가 아니거나;
Figure 112010073929702-pct00035
의 잔기가
Figure 112010073929702-pct00036
인 경우 R1은 -C(O)OR4 또는 -OR4가 아니거나;
Figure 112010073929702-pct00037
의 잔기가
Figure 112010073929702-pct00038
또는
Figure 112010073929702-pct00039
인 경우 L3은 -NHC(O)-가 아니거나;
Figure 112010073929702-pct00040
의 잔기가
Figure 112010073929702-pct00041
인 경우 L3은 -S(O)2NH-가 아니거나;
Figure 112010073929702-pct00042
의 잔기가
Figure 112010073929702-pct00043
인 경우 R2는
Figure 112010073929702-pct00044
가 아니다.
특정 양태에서, L1은 -S-, -S(O)2 -, -C(O)- 또는 -P(O)(OH)-이다. L2는 -NH-, -NR3, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있다. L1은 -NH-, -NR3, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있다. L2는 -S-, -S(O)2 -, -C(O)- 또는 -P(O)(OH)-일 수 있다. 특정 양태에서, L1은 -S(O)2-이고, L2는 -NH-이다. A는 5원 헤테로아릴 환일 수 있다.
특정 양태에서,
Figure 112010073929702-pct00045
의 잔기는 :
Figure 112010073929702-pct00046
,
Figure 112010073929702-pct00047
,
Figure 112010073929702-pct00048
,
Figure 112010073929702-pct00049
,
Figure 112010073929702-pct00050
,
Figure 112010073929702-pct00051
,
Figure 112010073929702-pct00052
,
Figure 112010073929702-pct00053
,
Figure 112010073929702-pct00054
,
Figure 112010073929702-pct00055
,
Figure 112010073929702-pct00056
,
Figure 112010073929702-pct00057
,
Figure 112010073929702-pct00058
, 및
Figure 112010073929702-pct00059
로부터 선택된다. 환 A는 R1 이외에 메틸, 메톡시, 설포닐 또는 설폰산 에스테르 그룹으로 임의로 치환될 수 있다. 특정 양태에서,
Figure 112010073929702-pct00060
의 잔기는
Figure 112010073929702-pct00061
이다. 환 A는 페닐 환 또는 6원 헤테로아릴 환일 수 있다.
Figure 112010073929702-pct00062
의 잔기는
Figure 112010073929702-pct00063
,
Figure 112010073929702-pct00064
,
Figure 112010073929702-pct00065
,
Figure 112010073929702-pct00066
,
Figure 112010073929702-pct00067
, 및
Figure 112010073929702-pct00068
로부터 선택될 수 있다. 환 A는 R1 이외에 메틸, 메톡시, 설포닐 또는 설폰산 에스테르 그룹으로 임의로 치환될 수 있다. 특정 양태에서,
Figure 112010073929702-pct00069
의 잔기는
Figure 112010073929702-pct00070
이다. R2는 파라 또는 메타 위치에 위치하고 배열될 수 있다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물 316, 화합물 331, 화합물 332, 화합물 333, 화합물 360 또는 화합물 335가 아니다.
본 발명의 또 다른 국면은 화학식 3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112010073929702-pct00071
위의 화학식 3에서,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -S-, -S(O)2-, -C(O)-, -P(O)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(R3)-, -CH2- 또는 -C(R3)2-이고;
각각의 R3은 독립적으로 -H, -CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, NH2 또는 -C6H5이고;
R1은 -H, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -OH, CH2OH, -NH2, -CH2NH2, -OCH3, S(O)2NH2, S(O)2C6H5 또는 S(O)2CH2C6H5이고;
R2는 -NH2, -NHC(O)R6, -NR6aR6b, -NHS(O)2R6, -OH, -OR6, C(O)OH 또는 C1-C20 알킬이고, 여기서, C1-C20 알킬은 할로겐, C1 -6 알킬, OH, -NH2, -NHC(O)R6 및 -NR6aR6b로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R6은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬이고, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬은 -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R6a는 H 또는 메틸이고;
R6b는 메틸, 7-니트로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일 또는 -C(O)C6H5이고;
R7은 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐이다.
특정 양태에서, L1은 -S-, -S(O)2 -, -C(O)- 또는 -P(O)(OH)-일 수 있다. 또 다른 양태에서, L2는 -NH-, -NR3, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있다. L1은 -NH-, -NR3, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있다. L2는 -S-, -S(O)2 -, -C(O)- 또는 -P(O)(OH)-일 수 있다. 특정 양태에서, L1은 -S(O)2-이고, L2는 -NH-이다. R2는 파라 또는 메타 위치에 위치하고 배열될 수 있다.
특정 양태에서, 화합물은 화학식 3-a의 화합물이다:
◆화학식 3-a
Figure 112010073929702-pct00072
위의 화학식 3-a에서,
R1은 -H 또는 -CH3이고;
R2는 -NH2, -NHC(O)R6, -NHS(O)2R6 또는 C1-C20 알킬이고, 여기서, C1-C20 알킬은 할로겐, C1 -6 알킬, OH, -NH2, -NHC(O)R6 및 -NR6aR6b로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R6은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬이고, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬은 -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R6a는 H 또는 메틸이고;
R6b는 메틸, 7-니트로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일 또는 -C(O)C6H5이고;
R7은 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐이다.
특정 양태에서, R1은 H이고; R2는 할로겐, OH, -NH2, -NHC(O)R6 및 -NR6aR6b로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C20 알킬이고; R6은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬이고, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬은 -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며; R6a는 H 또는 메틸이고; R6b는 메틸, 7-니트로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일 또는 -C(O)C6H5이고; R7은 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐이다.
특정 양태에서, R2는 -NH2 또는 -NHS(O)2R6이고; R6은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬이고, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬은 -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며; R7은 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐이다.
특정 양태에서, R2는 -NHS(O)2R6이고; R6은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며; R7은 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐이다. R2는 파라 위치에 위치하고 배열될 수 있다. 특정 양태에서, R1은 H이고; R2는 -NH2이다. 특정 양태에서, R1은 H이고; R2는 C1 -20 알킬이다.
본 발명의 또 다른 국면은 화학식 4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112010073929702-pct00073
위의 화학식 4에서,
R은 아민, 메틸, 알킬, 알켄, 알킨, 아미노알킬, 알킬 카바메이트, 알킬 아세트아미드, 알킬 설포닐, 알킬 설폰산 에스테르 또는 알킬 설폰아미드이다. R은 직쇄 또는 측쇄 C2-C20 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C2-C20 알켄, 직쇄 또는 측쇄 C2-C20 알킨, 직쇄 또는 측쇄 C2-C20 아미노알킬, 직쇄 또는 측쇄 C2-C20 알킬 카바메이트, 측쇄 C2-C20 알킬 아세트아미드, 직쇄 또는 측쇄 C2-C20 설포닐, 직쇄 또는 측쇄 C2-C20 설폰산 에스테르, 또는 직쇄 또는 측쇄 C2-C20 설폰아미드일 수 있다. R은 직쇄 C2-C20 알킬일 수 있다. R은 화학식 -NHC(O)CHnCH3의 알킬 아세트아미드일 수 있으며, 여기서, n은 0 내지 20이다. R은 -CH11CH3 및 -NHC(O)CH11CH3으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 국면은 화학식
Figure 112010073929702-pct00074
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 여전히 또 다른 국면은 화학식
Figure 112010073929702-pct00075
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 화학식
Figure 112010073929702-pct00076
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 여전히 또 다른 국면은 화학식
Figure 112010073929702-pct00077
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 화학식 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
화학식 2
Figure 112010073929702-pct00078
위의 화학식 2에서,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -S-, -S(O)2-, -C(O)-, -P(O)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(R3)-, -CH2- 또는 -C(R3)2-이고;
각각의 R3은 독립적으로 -H, -CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, NH2 또는 -C6H5이고;
환 A는 1 내지 3개의 환-형성 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 환이고, 여기서, 환 A는 R1 이외에 메틸, 메톡시, 설포닐 또는 설폰산 에스테르 그룹으로 임의로 치환되며;
R1은 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2(CH2)mCH3, -C(CH3)3, -CH2CH2R4, -OH, -OCH3, -CH2OH, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CH2C(O)OR4, -CH2CH2C(O)OR4, -NH2, CH2NH2, -NHC(O)CH3, -S(O)2R4, -CH2S(O)2R4, C6H5, -C6H4R4, -CH2C6H5, -S(O2)C6H5, -CH2S(O)2C6H5, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 모르폴리노 또는 할로겐이고;
R4는 -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -C(O)OH, -C6H5, -C6H4R5, -CH2C6H5, -CH2C6H4R5, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 피페라지닐이고;
R5는 -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C(O)OH 또는 할로겐이고;
R2는 -H, -CH3, -C(CH3)3, C1-C20 알킬, -OH, -NH2, -OR6, -NHC(O)R6, -NR6aR6b, -NHS(O)2R6, -S(O)2OH, -CH(O), -C(O)OH, -C(O)OR6, -CH2OH, -CH2C(O)OH, -S(O2)NH2, -CH2(CH2)pR6-, CH2(CH2)pOR6, -CH2O(CH2)pOR6, -CH2(CH2)pSO2R6, -CH2(CH2)pNHR6, -C6H5 또는 -C6H4R6이고, 여기서, R2의 C1-C20 알킬은 할로겐, OH, -NH2, -NHC(O)R6 및 -NR6aR6b로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
R2는
Figure 112010073929702-pct00079
,
Figure 112010073929702-pct00080
,
Figure 112010073929702-pct00081
,
Figure 112010073929702-pct00082
,
Figure 112010073929702-pct00083
,
Figure 112010073929702-pct00084
,
Figure 112010073929702-pct00085
,
Figure 112010073929702-pct00086
,
Figure 112010073929702-pct00087
,
Figure 112010073929702-pct00088
,
Figure 112010073929702-pct00089
,
Figure 112010073929702-pct00090
,
Figure 112010073929702-pct00091
,
Figure 112010073929702-pct00092
,
Figure 112010073929702-pct00093
,
Figure 112010073929702-pct00094
,
Figure 112010073929702-pct00095
,
Figure 112010073929702-pct00096
,
Figure 112010073929702-pct00097
,
Figure 112010073929702-pct00098
,
Figure 112010073929702-pct00099
,
Figure 112010073929702-pct00100
,
Figure 112010073929702-pct00101
,
Figure 112010073929702-pct00102
,
Figure 112010073929702-pct00103
,
Figure 112010073929702-pct00104
, 또는
Figure 112010073929702-pct00105
이고, 여기서, R2는 L3을 통해 화학식 2의 페닐 환에 부착되며;
R6은 -H, -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬이고, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬은 -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R6a는 H 또는 메틸이고;
R6b은 메틸, 7-니트로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일 또는 -C(O)C6H5이고;
L3은 결합, -CH2-, -CH2(CH2)q-, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -S-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -N=N-, -OCH2-, -OP(O)(OH)-, -NHS(O)2-, -SCH2-, -S(O)2CH2-, -S(O)2O- 또는 -C(O)NH-이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐이고;
R10은 -H, -CH3, -OH, -OCH3, -C6H5 , -C6H4R9,
Figure 112010073929702-pct00106
또는
Figure 112010073929702-pct00107
이고;
R9는 -H, -CH3, -C(CH3), -OH, -NH2, NO2, -OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐이고;
m, p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이고;
단, R2가 NH2인 경우 R1은 -S(O)2NH2가 아니거나;
Figure 112010073929702-pct00108
의 잔기가
Figure 112010073929702-pct00109
인 경우 L3은 -NHC(O)- 또는 -NH-가 아니거나;
Figure 112010073929702-pct00110
의 잔기가
Figure 112010073929702-pct00111
인 경우 L3은 -NHS(O)2-가 아니거나;
Figure 112010073929702-pct00112
의 잔기가
Figure 112010073929702-pct00113
인 경우 R1은 -C(O)OR4 또는 -OR4가 아니거나;
Figure 112010073929702-pct00114
의 잔기가
Figure 112010073929702-pct00115
또는
Figure 112010073929702-pct00116
인 경우 L3은 -NHC(O)-가 아니거나;
Figure 112010073929702-pct00117
의 잔기가
Figure 112010073929702-pct00118
인 경우 L3은 -S(O)2NH-가 아니거나;
Figure 112010073929702-pct00119
의 잔기가
Figure 112010073929702-pct00120
인 경우 R2는
Figure 112010073929702-pct00121
가 아니다.
특정 양태에서, 환 A는 5원 헤테로아릴 환이다. 환 A는
Figure 112010073929702-pct00122
일 수 있다. 환 A는 R1 이외에 메틸, 메톡시, 설포닐 또는 설폰산 에스테르 그룹으로 임의로 치환될 수 있다. 환 A는 페닐 환 또는 6원 헤테로아릴 환일 수 있다. 환 A는
Figure 112010073929702-pct00123
일 수 있다. 환 A는 R1 이외에 메틸, 메톡시, 설포닐 또는 설폰산 에스테르 그룹으로 임의로 치환될 수 있다. R2는 파라 위치에 위치하고 배열될 수 있다. 특정 양태에서, 화합물은 화합물 316, 화합물 331, 화합물 332, 화합물 333, 화합물 360 또는 화합물 335가 아니다.
본 발명의 또 다른 국면은
Figure 112010073929702-pct00124
,
Figure 112010073929702-pct00125
,
Figure 112010073929702-pct00126
, 및
Figure 112010073929702-pct00127
로부터 선택되는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 화학식 5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112010073929702-pct00128
위의 화학식 5에서,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -S-, -S(O)2-, -C(O)-, -P(O)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(R3)-, -CH2- 또는 -C(R3)2-이고;
각각의 R3은 독립적으로 -H, -CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, NH2 또는 -C6H5이고;
R1은 -H, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -OH, CH2OH, -NH2, -CH2NH2, -OCH3, S(O)2NH2, S(O)2C6H5 또는 S(O)2CH2C6H5이고;
R2는 -NH2, -NHC(O)R6, -NR6aR6b, -NHS(O)2R6, -OH, -OR6, C(O)OH 또는 C1-C20 알킬이고, 여기서, C1-C20 알킬은 할로겐, C1 -6 알킬, OH, -NH2, -NHC(O)R6 및 -NR6aR6b로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R6은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬이고, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬은 -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R6a는 H 또는 메틸이고;
R6b는 메틸, 7-니트로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일 또는 -C(O)C6H5이고;
R7은 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐이다.
특정 양태에서, L1은 -S-, -S(O)2 -, -C(O)- 또는 -P(O)(OH)-일 수 있다. L2는 -NH-, -NR3, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있다. L1은 -NH-, -NR3, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있다. L2는 -S-, -S(O)2 -, -C(O)- 또는 -P(O)(OH)-일 수 있다. 특정 양태에서, L1은 -S(O)2-이고; L2는 -NH -이고; R1은 S(O)2NH2이다.
본 발명의 여전히 또 다른 국면은 화학식 6의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112010073929702-pct00129
위의 화학식 6에서,
L1은 -S-, -S(O)2- 또는 -C(O)-이고;
L2는 -NH- 또는 -CH2-이고;
환 A는 1 내지 3개의 환-형성 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 환 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 여기서, 환 A는 R1 이외에 메틸 또는 메톡시 그룹으로 임의로 치환되며;
R1은 -H, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -OH, CH2OH, -NH2, -CH2NH2, -OCH3, S(O)2NH2, S(O)2C6H5 또는 S(O)2CH2C6H5이고;
W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고, 단, W, X, Y 및 Z 중의 적어도 하나는 N이다.
본 발명의 또 다른 국면은 화학식
Figure 112010073929702-pct00130
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 화학식 7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112010073929702-pct00131
위의 화학식 7에서,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -S-, -S(O)2-, -C(O)-, -P(O)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(R3)-, -CH2- 또는 -C(R3)2-이고;
각각의 R3은 독립적으로 -H, -CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, NH2 또는 -C6H5이고;
R1은 -H, -CH3 또는 -OCH3이고;
RA는 -H, -CH3 또는 -OCH3이고;
R2는 -NH2, -NHC(O)R6, -NR6aR6b, -NHS(O)2R6, -OH, -OR6, C(O)OH 또는 C1-C20 알킬이고, 여기서, C1-C20 알킬은 할로겐, C1 -6 알킬, OH, -NH2, -NHC(O)R6 및 -NR6aR6b로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R6은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬이고, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬은 -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R6a는 H 또는 메틸이고;
R6b는 메틸, 7-니트로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일 또는 -C(O)C6H5이고;
R7은 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐이거나;
R2는
Figure 112010073929702-pct00132
,
Figure 112010073929702-pct00133
,
Figure 112010073929702-pct00134
,
Figure 112010073929702-pct00135
,
Figure 112010073929702-pct00136
,
Figure 112010073929702-pct00137
, ,
Figure 112010073929702-pct00138
,
Figure 112010073929702-pct00139
,
Figure 112010073929702-pct00140
,
Figure 112010073929702-pct00141
,
Figure 112010073929702-pct00142
,
Figure 112010073929702-pct00143
,
Figure 112010073929702-pct00144
,
Figure 112010073929702-pct00145
,
Figure 112010073929702-pct00146
,
Figure 112010073929702-pct00147
,
Figure 112010073929702-pct00148
,
Figure 112010073929702-pct00149
, 또는
Figure 112010073929702-pct00150
이고, 여기서, R2는 L3을 통해 화학식 5의 벤젠 환에 부착되며;
L3은 결합, -CH2-, -CH2(CH2)s-, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -S-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -N=N-, -OCH2-, -NHP(O)(OH)-, -NHS(O)2-, -SCH2-, -S(O)2CH2- 또는 -NHC(O)-이고;
R8은 -H, -CH3, -C(CH3), -OH, -NH2, NO2, -OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐이고;
R10은 -H, -CH3, -OH, -OCH3, -C6H5,
Figure 112010073929702-pct00151
또는
Figure 112010073929702-pct00152
이고;
R9는 -H, -CH3, -C(CH3), -OH, -NH2, NO2, -OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐이고;
s는 1 내지 20이다. L1은 -S-, -S(O)2 -, -C(O)- 또는 -P(O)(OH)-일 수 있다. L2는 -NH-, -NR3, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있다. L1은 -NH-, -NR3, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있다. L2는 -S-, -S(O)2 -, -C(O)- 또는 -P(O)(OH)-일 수 있다.
특정 양태에서, L1은 -S(O)2-이고; L2는 -NH-이고; R2는 -NHS(O)2R6이고; R6은 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬이고, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬은 각각 -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며; R7은 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐이거나; R2는
Figure 112010073929702-pct00153
,
Figure 112010073929702-pct00154
또는
Figure 112010073929702-pct00155
이고, 여기서, R2는 L3을 통해 화학식 V의 벤젠 환에 부착되며; L3은 -NHS(O)2- 또는 -N=N-이다. 특정 양태에서, R2는
Figure 112010073929702-pct00156
이고, 여기서, R2는 L3을 통해 화학식 5의 벤젠 환에 부착되며; L3은 -N=N-이다.
특정 양태에서, R2는 -NHS(O)2R6이고; R6은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며; R7은 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐이다.
본 발명의 또 다른 국면은 화학식
Figure 112010073929702-pct00157
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 화학식 8의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112010073929702-pct00158
위의 화학식 8에서,
L1은 -S(O)2- 또는 -C(O)-이고;
L2는 -CH2-, -O- 또는 -S-이고;
n은 1 또는 2이고;
R1a은 할로겐, -C(O)OH 또는
Figure 112010073929702-pct00159
이고;
R3a은 할로겐, -H, -NH2, C(CH3)3 또는 C(F)3이고;
R2a는 -NH2, -NO2, -C(O)OH, -CH2C(O)OH 또는
Figure 112010073929702-pct00160
이고;
L3a는 결합, -NHC(O)-, -C(O)-, -NH- 또는 -O-이고;
환 B는 1개 또는 2개의 환-형성 N 헤테로원자를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 CH3, -OH, -NH2, -NO2, -C(CH3)3, -C(O)OH, -S(O)2OH, As(O)3H, NHC(O)CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 특정 양태에서, L1은 -S(O)2-이고; L2는 -S-이고; n은 2이다. 특정 양태에서, R1a은 할로겐이고; R2a는 -NH2 또는
Figure 112010073929702-pct00161
이고; L3a는 -NHC(O)- 또는 -NH-이고; 환 B는 1개 또는 2개의 환-형성 N 헤테로원자를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 CH3, -OH, -NH2, -NO2, -C(CH3)3, -C(O)OH, -S(O)2OH, As(O)3H, NHC(O)CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 또 다른 국면은 화학식
Figure 112010073929702-pct00162
의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은 화학식 9의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112010073929702-pct00163
위의 화학식 9에서,
L1은 -S(O)2- 또는 -C(O)-이고;
환 C는 아릴, 피페라진 또는 이미다졸이고;
R1b는 하나 이상의 C(O)OH, CH2C(O)OH 또는 이미다졸로 치환된 아릴 그룹이고;
R2b는
Figure 112010073929702-pct00164
이고;
L3b는 결합, -O- 또는 -S(O)2-이고;
환 D는 N 및 O로부터 선택된 0 내지 3개의 환-형성 헤테로워자를 갖는 5원 내지 9원의 치환되거나 치환되지 않은 사이클릭 또는 비사이클릭 환이고, 여기서, 환 D는 -CH3, -OCH3, -NH2, -NO2 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 환 C는 피페라진 환일 수 있다.
본 발명의 또 다른 국면은 화학식 10의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112010073929702-pct00165
위의 화학식 10에서,
L1은 -S-, -S(O)2- 또는 -C(O)-이고;
L2는 -NH- 또는 -CH2-이고;
환 A는 1 내지 3개의 환-형성 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 환 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 여기서, 환 A는 R1 이외에 메틸 또는 메톡시 그룹으로 임의로 치환되며;
R1은 -H, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -OH, CH2OH, -NH2, -CH2NH2, -OCH3, S(O)2NH2, S(O)2C6H5 또는 S(O)2CH2C6H5이고;
W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고, 단, W, X, Y 및 Z 중의 적어도 하나는 N이다.
본 발명의 또 다른 국면은 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적으로 허용되는 양의 화학식 11의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112010073929702-pct00166
위의 화학식 11에서,
L은 -S-, -S(O)2-, -C(O)-, -P(O)(OH)-, -NH-, -N(R3)-, -CH2-, -C(R3)2-, -L1-L2- 또는 -L1-(CH2)n-L2-이거나; L은 -(CH2)-OC(O)-(CH2)2-CH(C(O)OH)-NHC(O)O-(CH2)- 또는 -(CH2)-OC(O)-(CH2)-CH(C(O)OH)-NHC(O)O-(CH2)-이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -S(O)2-, -C(O)-, -P(O)(OH)-, -NH-, -NR3, -CH2-, -C(R3)2- 또는 피페라지닐이고;
n은 1 또는 2이고;
각각의 R3은 독립적으로 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -NH2, -C6H5 헤테로아릴알킬 또는 C(O)R3a이고;
R3a는 C1 -6 알킬 또는 아릴이고, 이들 각각은 할로겐 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 0개, 1개 또는 2개의 치환체로 치환되며;
환 A는 1 내지 3개의 환-형성 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 환 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 여기서, 환 A는 R1 이외에 메틸 또는 메톡시 그룹으로 임의로 치환되며;
R1은 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2(CH2)mCH3, -C(CH3)3, -CH2CH2R4, -OH, -OCH3, -CH2OH, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CH2C(O)OR4, -CH2CH2C(O)OR4, -NH2, CH2NH2, -S(O)2R4, -CH2S(O)2R4, C6H5, -C6H4R4, -CH2C6H5, -S(O2)C6H5, -CH2S(O)2C6H5, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 모르폴리노 또는 할로겐이고;
R4는 -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -C(O)OH, -C6H5, -C6H4R5, -CH2C6H5, -CH2C6H4R5, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 피페라지닐이고;
R5는 -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C(O)OH 또는 할로겐이고;
환 B는 1개 내지 2개의 환-형성 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 14원 방향족 또는 폴리방향족 환 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
R2는 -H, -CH3, -C(CH3)3, C1-C20 알킬, -OH, -NH2, -OR6, -NHC(O)R6, -NR6aR6b, -NHS(O)2R6, -S(O)2OH, -CH(O), -C(O)OH, -C(O)OR6, -CH2OH, -CH2C(O)OH, -S(O)2NH2, -CH2(CH2)pR6-, CH2(CH2)pOR6, -CH2O(CH2)pOR6, -CH2(CH2)pSO2R6, -CH2(CH2)pNHR6, -C6H5 또는 -C6H4R6이고; 여기서, R2의 C1-C20 알킬은 할로겐, OH, -NH2, -NHC(O)R6 및 -NR6aR6b로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나;
R2는
Figure 112010073929702-pct00167
,
Figure 112010073929702-pct00168
,
Figure 112010073929702-pct00169
,
Figure 112010073929702-pct00170
,
Figure 112010073929702-pct00171
,
Figure 112010073929702-pct00172
,
Figure 112010073929702-pct00173
,
Figure 112010073929702-pct00174
,
Figure 112010073929702-pct00175
,
Figure 112010073929702-pct00176
,
Figure 112010073929702-pct00177
,
Figure 112010073929702-pct00178
,
Figure 112010073929702-pct00179
,
Figure 112010073929702-pct00180
,
Figure 112010073929702-pct00181
,
Figure 112010073929702-pct00182
,
Figure 112010073929702-pct00183
,
Figure 112010073929702-pct00184
,
Figure 112010073929702-pct00185
,
Figure 112010073929702-pct00186
,
Figure 112010073929702-pct00187
,
Figure 112010073929702-pct00188
,
Figure 112010073929702-pct00189
,
Figure 112010073929702-pct00190
,
Figure 112010073929702-pct00191
,
Figure 112010073929702-pct00192
, 또는
Figure 112010073929702-pct00193
이고, 여기서, R2는 L3을 통해 환 B에 부착되며;
R6은 -H, -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬이고, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬은 -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R6a는 H 또는 메틸이고;
R6b는 메틸, 7-니트로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일 또는 -C(O)C6H5이고;
L3은 결합, -CH2-, -CH2(CH2)q-, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -S-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -N=N-, -OCH2-, -OP(O)(OH)-,-NHS(O)2-, -SCH2-, -S(O)2CH2-, -S(O)2O- 또는 -C(O)NH-이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐이고;
R10은 -H, -CH3, -OH, -OCH3, -C6H5 , -C6H4R9,
Figure 112010073929702-pct00194
또는
Figure 112010073929702-pct00195
이고;
R9는 -H, -CH3, -C(CH3), -OH, -NH2, NO2, -OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐이고;
m, p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 20으로부터 선택된 정수이다.
상기 방법은 제2 활성제를 투여함을 추가로 포함할 수 있다. 제2 활성제 또는 부가제는 독소루비신, 파클리탁셀, 메토트렉세이트, 타목시펜, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 에토포사이드, 스트렙토조토신 및 5-플루오로우라실로부터 선택될 수 있다. 환자는 유방암, 폐암, 두경부암, 뇌암, 복부암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 위장암, 신경아교종, 간암, 설암, 신경모세포종, 골육종, 난소암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 망막모세포종, 윌름즈 종양(Wilm's tumor), 다발성 골수종, 림프종, 혈액암, 피부암 및 흑색종으로부터 선택된 증식성 질환의 증상을 나타낼 수 있다.
도 1은 시험관내 스크린의 그래프 표시이다.
도 2A-2B는 Panc-1 세포에서의 화합물 100의 생물학적 활성을 보여준다.
도 3A-3D는 AKT에 대한 화합물 100과 화합물 103b 간의(도 3A); AKT에 대한 화합물 100과 103b 간의(도 3B); AKT에 대한 화합물 100, 101, 104 및 137 간의(도 3C); 및 AKT에 대한 화합물 104와 137 간의(도 3D) 상호작용의 모델링을 보여준다.
도 4A-4C는 화합물 100, 101, 102, 103 및 104의 생물학적 특성을 보여준다.
도 5A-5C는 화합물 104에 의한 AKT 및 다운스트림 단백질의 억제를 보여준다.
도 6A-6C는 화합물 104에 의한 항-종양 활성 및 AKT의 억제를 보여준다.
도 7은 AKT의 발현된 PH 도메인에 대한 화합물 104, 155, 154, 153, 156, 157 및 158의 상대적 결합을 보여준다.
도 8은 화합물 104와 같은 화합물의 계산된 logP 및 CaCo-2 투과도에 대한 R1 알킬 쇄 길이의 효과를 보여준다.
도 9는 화합물 104, 155, 154 및 153의 항종양 활성을 보여준다.
도 10은 상이한 발암성 세포주에서의 화합물 104의 종양 성장 억제를 보여준다.
도 11은 MCF-7 사람 유방암 이종이식편에서 화합물 104 단독 또는 파클리탁셀과의 조합의 항-종양 활성을 보여준다.
도 12A-12C는 HaCaT 세포에서의 아포프토시스의 유도를 보여준다.
도 13A-13B는 HaCaT 세포에서의 화합물 137의 국소화 및 화합물 104와 화합물 137에 대한 AKT 인산화의 억제의 비교를 보여준다.
도 14A-14C는 화합물 104에 의한 HaCaT 세포에서의 UVB-유도된 AKT 인산화의 억제를 보여준다.
도 15A-15C는 scid 마우스 피부에서의 총 AKT에 대한 화합물 104의 효과를 보여준다.
도 16A-16D는 화합물 316과 사람 AKT1 및 PDK1 PH 도메인과의 상호작용을 보여준다.
도 17A-17B는 AKT1 및 IRS1의 PH 도메인에 대한 화합물 316과 331의 결합을 보여준다.
도 18A-18B는 화합물 316 및 331에 대한 ELISA 경쟁적 결합 분석의 그래프 표시를 보여준다.
도 19A-19D는 화합물 316, 331, 332, 333, 360 및 335에 대한 암 세포에서의 AKT의 억제를 보여준다.
도 20A-20C는 화합물 316의 생체내 활성의 그래프 표시를 보여준다.
본 발명의 조성물 및 방법을 기재하기 전에, 기재된 특정 공정, 조성물 또는 방법은 다양할 수 있기 때문에 본 발명은 기재된 특정 공정, 조성물 또는 방법에 제한되지 않음을 이해해야 한다. 또한, 설명에 사용되는 용어는 단지 특정 버젼 또는 양태를 설명하기 위한 것이지, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아님을 이해해야 하며, 본 발명의 범위는 단지 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이다.
본원에서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 달리 문맥이 명확히 지시하지 않는 한 복수 관계를 포함함을 주지해야 한다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 기술분야의 통상의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 바와 유사하거나 동등한 방법이 본 발명의 양태의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 이하에는 바람직한 방법이 기재된다. 본원에 언급된 모든 공보 및 인용문은 참고로 인용된다. 본원에서 본 발명은 선행 발명에 의하여 이러한 기재사항을 예상할 자격이 없다는 승인으로서 해석되어서는 안된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약"은 이와 함께 사용되는 숫자의 수치의 + 또는 - 10%를 의미한다. 따라서, 약 50%는 45%-55%의 범위를 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "알킬"은, 달리 쇄 길이가 제한되지 않는 한, 탄소수 25 이하의 직쇄 및 측쇄 라디칼 둘 다, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐 또는 데실을 나타낸다.
용어 "알케닐"은, 달리 쇄 길이가 제한되지 않는 한, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 의미하도록 본원에서 사용되며, 여기서, 쇄에 탄소원자 중의 두개 사이에는 적어도 하나의 이중결합이 있다. 바람직하게는, 알케닐 쇄는 길이가 2 내지 20개의 탄소원자이고, 가장 바람직하게는 길이가 2 내지 12개의 탄소원자이다.
용어 "알키닐"은, 달리 쇄 길이가 제한되지 않는 한, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 라디칼을 의미하도록 본원에서 사용되며, 여기서, 쇄에 탄소원자 중의 두개 사이에는 적어도 하나의 삼중결합이 있다. 바람직하게는, 알키닐 쇄는 길이가 2 내지 20개의 탄소원자이고, 가장 바람직하게는 길이가 2 내지 12개의 탄소원자이다.
본원에서 치환체 그룹으로서 알케닐 또는 알키닐 잔기가 있는 모든 경우에 있어서, 불포화 결합, 즉, 비닐 또는 에테닐 결합은 바람직하게는 질소, 산소 또는 황 잔기에 직접 부착되지 않는다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 산소원자에 결합된 상기 알킬 그룹을 나타낸다. 전형적인 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 2급-부틸옥시 및 t-부틸옥시이다.
본원에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 환 부분에 6 내지 12개의 탄소, 바람직하게는 환 부분에 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 그룹을 나타낸다. 전형적인 예는 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸을 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸과 같은 아릴 치환체를 갖는 앞서 논의한 바와 같은 C1 -6 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "헤테로사이클"은 "헤테로아릴"을 나타낼 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 환 원자; 사이클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 pi 전자를 갖고; 탄소원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자를 함유하는 그룹을 나타낸다(여기서, 헤테로아릴 그룹의 예는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4αH-카바졸릴, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 퍼이미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐 및 테트라졸릴 그룹이다).
용어 "헤테로사이클"은 또한 "헤테로사이클로알킬"을 나타낼 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로사이클로알킬"은 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클을 나타낼 수 있다. 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서, "헤테로사이클"은 탄소원자 및 1, 2, 3 또는 4개의 산소, 질소 또는 황 헤테로원자로부터 선택된 5 내지 14개의 환 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환 시스템을 나타낼 수 있다. 전형적인 포화 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐 및 디옥사사이클로헥실을 포함한다. 전형적인 부분 불포화 예는 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 디하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐 및 디하이드로피라닐을 포함한다. 이들 시스템은 벤젠 환에 융합될 수 있다. 치환체가 옥소(즉, =O)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 방향족 잔기가 옥소 그룹에 의해 치환되는 경우, 방향족 환은 상응하는 부분 불포화 환으로 대체된다. 예를 들면, 옥소에 의해 치환된 피리딜 그룹은 피리돈을 야기한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 둘 다 알킬 그룹에 부착된 헤테로아릴 그룹을 나타낸다. 전형적인 예는 2-(3-피리딜)에틸, 3-(2-푸릴)-n-프로필, 3-(3-티에닐)-n-프로필 및 4-(1-이소퀴놀리닐)-n-부틸을 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 9개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 전형적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 사이클로노닐이다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬알킬" 또는 "사이클로알킬(알킬)"은 알킬 그룹에 부착된 사이클로알킬 그룹을 나타낸다. 전형적인 예는 2-사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로펜틸메틸, 3-사이클로헥실-n-프로필 및 5-사이클로부틸-n-펜틸이다.
단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "사이클로알케닐"은 3 내지 9개의 탄소원자와 1 내지 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 사이클로알케닐 그룹을 나타낸다. 전형적인 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐, 사이클로옥테닐, 사이클로옥타디에닐, 사이클로옥타트리에닐, 사이클로노네닐 및 사이클로노나디에닐을 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "모노알킬아민" 또는 "모노알킬아미노"는 하나의 수소가 위에 정의된 바와 같은 알킬 그룹으로 대체되어 있는 그룹 NH2를 나타낸다.
본원에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 사용되는 용어 "디알킬아민" 또는 "디알킬아미노"는 수소 둘 다가 위에 정의된 바와 같은 알킬 그룹으로 대체되어 있는 그룹 NH2를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "하이드록시알킬"은 이의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 하이드록실 잔기로 치환되어 있는 상기 알킬 그룹을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로알킬"은 이의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 할로 잔기로 치환되어 있는 상기 알킬 그룹을 나타낸다. 전형적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필 및 브로모부틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "카복시알킬"은 이의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 카복실산 잔기로 치환되어 있는 상기 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "헤테로원자"는 산소원자("O"), 황원자("S") 또는 질소원자("N")를 의미하도록 본원에서 사용된다. 헤테로원자가 질소인 경우, 이것은 NRaRb 잔기(여기서, Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C8 알킬이거나, 이들이 결합되는 질소와 함께, 포화 또는 불포화 5원, 6원 또는 7원 환을 형성한다)를 형성할 수 있음을 인지할 것이다.
용어 "하이드록시" 및 "하이드록실"은 라디칼 -OH를 나타내기 위해 상호교환 가능하게 사용된다. 용어 "피리딜" 및 "피리디닐"은 피리딘의 1가 라디칼을 나타내기 위해 상호교환 가능하게 사용된다. 용어 "카바모일" 및 "아미노카보닐"은 라디칼 NH2-C(O)-를 나타내기 위해 상호교환 가능하게 사용된다. 용어 "우레이도" 및 "아미노카보닐아미노"는 라디칼 NH2-C(O)-NH-를 나타내기 위해 상호교환 가능하게 사용된다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 구조, 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있고, 기재사항이 사건이 일어난 경우 및 일어나지 않은 경우를 포함함을 의미할 수 있다.
어구 "임의로 치환된"은, 명확히 정의되지 않은 경우, 하이드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 할로알킬, C1 -6 알콕시, C1 -6 알킬렌디옥시, C1 -6 아미노알킬, C1 -6 하이드록시알킬, C2 -4 알케닐, C2 -4 알키닐, C6 -10 아릴, 페녹시, 벤질옥시, 5원 내지 10원 헤테로아릴, C1 -6 아미노알콕시, 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C2-6 알킬카보닐아미노, C2 -6 알콕시카보닐아미노, C2 -6 알콕시카보닐, C2 -6 알콕시카보닐알킬, 카복시, C2 -6 하이드록시알콕시, (C1 -6)알콕시(C2 -6)알콕시, 모노(C1 -4)알킬아미노(C2-6)알콕시, 디(C1 -4)알킬아미노(C2-6)알콕시 C2 -10 모노(카복시알킬)아미노, 비스(C2 -10　카복시알킬)아미노, C2 -6 카복시알콕시, C2 -6 카복시알킬, 카복시알킬아미노, 구아니디노알킬, 하이드록시구아니디노알킬, 시아노, 트리플루오로메톡시, 퍼플루오로에톡시, 아미노카보닐아미노, 모노(C1-4)알킬아미노카보닐아미노, 디(C1-4)알킬아미노카보닐아미노, N-(C1 -4)알킬-N-아미노카보닐-아미노, N-(C1 -4)알킬-N-모노(C1-4)알킬아미노카보닐-아미노 또는 N-(C1-4)알킬-N-디(C1-4)알킬아미노카보닐-아미노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 그룹 또는 그룹들을 나타낸다.
"투여하여"는, 치료제와 함께 사용되는 경우, 치료제를 직접 표적 조직에 투여하거나 치료제를 환자에게 투여함으로써 치료제가 이들이 표적화되는 조직에 긍정적인 영향을 미치도록 함을 의미한다. 조성물을 "투여하는" 것은 경구 투여, 주사, 주입, 흡수에 의해 또는 기타의 공지된 기술과 조합한 방법에 의해 달성할 수 있다. 이러한 조합 기술은 가열, 방사선 및 초음파를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "표적"은 기능 또는 상태의 불활성화, 파열, 붕괴 또는 파괴, 또는 보존, 유지, 회복 또는 개선이 요구되는 물질을 나타낸다. 예를 들면, 병에 걸린 세포, 병원체 또는 감염성 물질은 병에 걸린 대상체에서 바람직하지 않은 물질로서 간주될 수 있으며, 치료를 위한 표적일 수 있다.
일반적으로 말해서, 용어 "조직"은 유사하게 분화된 세포의 집합체를 나타내며, 이것은 특정 기능의 실행으로 결속된다.
용어 "개선하다"는 본 발명이 이것이 제공되거나 적용되거나 투여되는 조직의 외관, 형태, 특징 및/또는 신체 특성을 변화시키는 것을 뜻하도록 사용된다. "개선하다"는 또한 활성제가 투여되는 개체의 전반적인 신체 상태를 나타낼 수 있다. 예를 들면, 신경변성 질환의 하나 이상의 증상이 활성제의 투여에 의해 경감되는 경우에 개체의 전반적인 신체 상태는 "개선"될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료제"는 환자의 원치않는 상태 또는 질환을 치료하거나 퇴치하거나 완화시키거나 예방하는데 사용되는 제제를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료학적 유효량" 또는 "치료학적 용량"은 상호교환 가능하며, 연구원, 수의사, 의사 또는 기타의 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 사람에서 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성제 또는 약제학적 화합물 또는 조성물의 양을 나타낼 수 있다. 생물학적 또는 의학적 반응은, 예를 들면, 다음 중의 하나 이상을 포함할 수 있다: (1) 질환, 상태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환, 상태 또는 장애의 병리학 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않는 개체에서의 질환, 상태 또는 장애의 예방, (2) 질환, 상태 또는 장애의 병리학 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 상태 또는 장애의 억제 또는 질환, 상태 또는 장애의 병리학 및/또는 증상의 추가의 진전의 저지 및 (3) 질환, 상태 또는 장애의 병리학 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 상태 또는 장애의 완화 또는 개체가 경험하거나 나타내는 병리학 및/또는 증상의 역전.
용어 "치료하는"은 특정 장애, 질환 또는 상태의 예방, 특정 장애, 질환 또는 상태와 관련된 증상의 경감 및/또는 특정 장애, 질환 또는 상태와 관련된 증상의 방지를 의미할 수 있다. 몇몇 양태에서, 용어는 장애, 질환 또는 상태의 진행을 느리게 하거나 특정 장애, 질환 또는 상태와 관련된 증상을 경감시킴을 나타낸다. 몇몇 양태에서, 용어는 장애, 질환 또는 상태의 진행을 느리게 하는 것을 나타낸다. 몇몇 양태에서, 용어는 특정 장애, 질환 또는 상태와 관련된 증상을 경감시킴을 나타낸다. 몇몇 양태에서, 용어는 특정 장애, 질환 또는 상태로 인해 손상되거나 상실된 기능을 회복함을 나타낸다.
용어 "환자"는 일반적으로 본원에 기재된 화합물이 투여되는 살아있는 유기체를 나타내며, 비-사람 포유동물, 영장류 또는 사람을 포함하지만 이에 제한되지 않을 수 있다. 이러한 "환자"는 특정의 병에 걸린 상태의 징후, 증상 또는 병리학을 나타내거나 나타내지 않을 수 있다.
용어 "약제학적 조성물"은 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 조성물을 의미하며, 이에 따라, 조성물은 포유동물(예를 들면, 제한없이, 사람)에서 특정한 효능있는 결과를 위해 연구될 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 기능공의 필요에 기초하여 활성 성분이 목적하는 효능있는 결과를 갖는지를 결정하는데 적합한 기술을 이해하고 인지할 것이다. 약제학적 조성물은, 예를 들면, 활성 성분으로서 ATK 억제제 또는 ATK 억제제의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다.
이러한 기재내용을 위해, "염"은 브롬화수소산, 염산, 불화수소산 및 요오드화수소산 염과 같은 할로겐산 염; 예를 들면, 질산, 과염소산, 황산 및 인산 염과 같은 무기산 염; 예를 들면, 설폰산 염(메탄설폰산, 트리플루오로메탄 설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산), 아세트산, 말산, 푸마르산, 석신산, 시트르산, 벤조산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 점액산, 파모산, 판토텐산, 옥살산 및 말레산 염과 같은 유기산 염; 및 아스파르트산 또는 글루탐산 염과 같은 아미노산 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 산 부가염, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 산 부가염이다. 산 부가염은 모노- 또는 디-산 부가염, 예를 들면, 디-하이드로할로겐산, 디-황산, 디-인산 또는 디-유기산 염일 수 있다. 모든 경우에, 산 부가염은 당해 기재내용의 생성물의 특정 광학이성체와의 상호작용 또는 침전에 대한 예상되거나 공지된 선호도에 기초하여 선택되지 않는 비키랄성 시약으로서 사용된다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 정상적인 의학적 판단 범위내에서, 부당한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비를 갖는 염을 나타내는 것으로 한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; Berge et al. (1977) J. Pharm. Sciences, Vol 6. 1-19]이 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재하고 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "1일 투여량"은 환자에게 투여되거나 처방되는 1일당 프라미펙솔의 양을 나타낸다. 이러한 양은 다중 단위 용량 또는 단일 단위 용량으로, 1일 동안 1회 또는 1일 동안 다수회 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "투여량"은 일반적으로 1일당 투여될 수 있는 활성 성분의 용량과 동일하다. 예를 들면, 비-유효 투여량은 10mg/일 내지 10,000mg/일의 ATK 억제제이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "단위 용량"은 소정량의 활성 화합물을 함유하는 치료학적 조성물의 이산량(discrete amount)을 나타낼 수 있다. 활성 화합물의 양은 일반적으로 활성 성분의 투여량과 동등하며, 이것은 1일당 1회 이상 투여될 수 있다. 예를 들면, 단위 용량은, 예를 들면, 1/2 또는 1/3 투여량과 같은 분수 증분(fractional increment)으로 제공될 수 있는 목적하는 1일 용량의 소부분일 수 있다.
본원에 제시된 본 발명의 다양한 양태는 ATK 단백질 키나제의 플렉스트린 상동 도메인(PH)에 결합하여 이의 활성을 억제시키는 소분자, 이러한 소분자를 포함하는 약제학적 조성물 및, 예를 들면, 암과 같은 증식성 질환을 치료하기 위해 이러한 소분자를 사용하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 특정 양태는 가요성 링커(flexible linker)에 의해 결합된 0 내지 3개의 환 형성 헤테로원자를 갖는 둘 이상의 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 환을 포함하는 분자에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 다양한 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함할 수 있다:
화학식 I
Figure 112010073929702-pct00196
위의 화학식 I에서,
L은 -S-, -S(O)2-, -C(O)-, -P(O)(OH)-, -NH-, -N(R3)-, -CH2-, -C(R3)2-, -L1-L2-, -L1-(CH2)n-L2-, -(CH2)-OC(O)-(CH2)2-CH(C(O)OH)-NHC(O)O-(CH2)- 또는 -(CH2)-OC(O)-(CH2)-CH(C(O)OH)-NHC(O)O-(CH2)-일 수 있고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -O-, -S-, -S(O)2-, -C(O)-, -P(O)(OH)-, -NH-, -NR3, -CH2-, -C(R3)2- 또는 피페라지닐일 수 있고;
n은 1 또는 2일 수 있고;
각각의 R3은 독립적으로 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -NH2, -C6H5 헤테로아릴알킬 또는 C(O)R3a일 수 있고;
R3a는 C1 -6 알킬 또는 아릴일 수 있고, 이들 각각은 할로겐 및 CN으로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체로 치환되며;
환 A는 1 내지 3개의 환-형성 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 환 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐일 수 있고, 몇몇 양태에서, 환 A는 R1 이외에 하나 이상의 메틸, 메톡시, 설포닐, 설폰산 에스테르 그룹으로 치환될 수 있으며;
R1은 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2(CH2)mCH3, -C(CH3)3, -CH2CH2R4, -OH, -OCH3, -CH2OH, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CH2C(O)OR4, -CH2CH2C(O)OR4, -NH2, CH2NH2, -S(O)2R4, -CH2S(O)2R4, C6H5, -C6H4R4, -CH2C6H5, -S(O2)C6H5, -CH2S(O)2C6H5, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 모르폴리노 또는 할로겐일 수 있고;
R4는 -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -C(O)OH, -C6H5, -C6H4R5, -CH2C6H5, -CH2C6H4R5, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 피페라지닐일 수 있고;
R5는 -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C(O)OH 또는 할로겐일 수 있고;
환 B는 1개 내지 2개의 환-형성 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 14원 방향족 또는 폴리방향족 환일 수 있고, 특정 양태에서, 환 B는 치환되거나 치환되지 않은 페닐일 수 있으며;
R2는 -H, -CH3, -C(CH3)3, C1-C20 알킬, -OH, -NH2, -OR6, -NHC(O)R6, -NR6aR6b, -NHS(O)2R6, -S(O)2OH, -CH(O), -C(O)OH, -C(O)OR6, -CH2OH, -CH2C(O)OH, -S(O)2NH2, -CH2(CH2)pR6-, CH2(CH2)pOR6, -CH2O(CH2)pOR6, -CH2(CH2)pSO2R6, -CH2(CH2)pNHR6, -C6H5 또는 -C6H4R6일 수 있고, 여기서, R2가 C1-C20 알킬인 경우, 이것은 할로겐, OH, -NH2, -NHC(O)R6 및 -NR6aR6b로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나;
R2는
Figure 112010073929702-pct00197
,
Figure 112010073929702-pct00198
,
Figure 112010073929702-pct00199
,
Figure 112010073929702-pct00200
,
Figure 112010073929702-pct00201
,
Figure 112010073929702-pct00202
,
Figure 112010073929702-pct00203
,
Figure 112010073929702-pct00204
,
Figure 112010073929702-pct00205
,
Figure 112010073929702-pct00206
,
Figure 112010073929702-pct00207
,
Figure 112010073929702-pct00208
,
Figure 112010073929702-pct00209
,
Figure 112010073929702-pct00210
,
Figure 112010073929702-pct00211
,
Figure 112010073929702-pct00212
,
Figure 112010073929702-pct00213
,
Figure 112010073929702-pct00214
,
Figure 112010073929702-pct00215
,
Figure 112010073929702-pct00216
,
Figure 112010073929702-pct00217
,
Figure 112010073929702-pct00218
,
Figure 112010073929702-pct00219
,
Figure 112010073929702-pct00220
,
Figure 112010073929702-pct00221
,
Figure 112010073929702-pct00222
, 또는
Figure 112010073929702-pct00223
일 수 있고, 여기서, R2는 L3을 통해 환 B에 부착되며;
R6은 -H, -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬일 수 있고, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬은 -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R6a는 H 또는 메틸일 수 있고;
R6b는 메틸, 7-니트로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일 또는 -C(O)C6H5일 수 있고;
L3은 결합, -CH2-, -CH2(CH2)q-, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -S-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -N=N-, -OCH2-, -OP(O)(OH)-,-NHS(O)2-, -SCH2-, -S(O)2CH2-, -S(O)2O- 또는 -C(O)NH-일 수 있고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐일 수 있고;
R10은 -H, -CH3, -OH, -OCH3, -C6H5 , -C6H4R9,
Figure 112010073929702-pct00224
또는
Figure 112010073929702-pct00225
일 수 있고;
R9는 -H, -CH3, -C(CH3), -OH, -NH2, NO2, -OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐일 수 있고;
m, p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 20으로부터 선택된 정수일 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물일 수 있다:
화학식 II
Figure 112010073929702-pct00226
위의 화학식 II에서,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -S-, -S(O)2-, -C(O)-, -P(O)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(R3)-, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있고;
각각의 R3은 독립적으로 -H, -CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, NH2 또는 -C6H5일 수 있고;
환 A는 1 내지 3개의 환-형성 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 환일 수 있고, 몇몇 양태에서, 환 A는 R1 이외에 메틸, 메톡시, 설포닐 또는 설폰산 에스테르 그룹으로 임의로 치환될 수 있으며;
R1은 -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2(CH2)mCH3, -C(CH3)3, -CH2CH2R4, -OH, -OCH3, -CH2OH, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, -C(O)R4, -C(O)OR4, -CH2C(O)OR4, -CH2CH2C(O)OR4, -NH2, CH2NH2, -S(O)2R4, -CH2S(O)2R4, C6H5, -C6H4R4, -CH2C6H5, -S(O2)C6H5, -CH2S(O)2C6H5, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 모르폴리노 또는 할로겐일 수 있고;
R4는 -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -OCH3, -C(O)OH, -C6H5, -C6H4R5, -CH2C6H5, -CH2C6H4R5, 할로겐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 피페라지닐일 수 있고;
R5는 -H, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C(O)OH 또는 할로겐일 수 있고;
R2는 -H, -CH3, -C(CH3)3, C1-C20 알킬, -OH, -NH2, -OR6, -NHC(O)R6, -NR6aR6b, -NHS(O)2R6, -S(O)2OH, -CH(O), -C(O)OH, -C(O)OR6, -CH2OH, -CH2C(O)OH, -S(O2)NH2, -CH2(CH2)pR6-, CH2(CH2)pOR6, -CH2O(CH2)pOR6, -CH2(CH2)pSO2R6, -CH2(CH2)pNHR6, -C6H5 또는 -C6H4R6일 수 있고, 여기서, R2가 C1-C20 알킬인 경우, 이것은 할로겐, OH, -NH2, -NHC(O)R6 및 -NR6aR6b로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나;
R2는
Figure 112010073929702-pct00227
,
Figure 112010073929702-pct00228
,
Figure 112010073929702-pct00229
,
Figure 112010073929702-pct00230
,
Figure 112010073929702-pct00231
,
Figure 112010073929702-pct00232
,
Figure 112010073929702-pct00233
,
Figure 112010073929702-pct00234
,
Figure 112010073929702-pct00235
,
Figure 112010073929702-pct00236
,
Figure 112010073929702-pct00237
,
Figure 112010073929702-pct00238
,
Figure 112010073929702-pct00239
,
Figure 112010073929702-pct00240
,
Figure 112010073929702-pct00241
,
Figure 112010073929702-pct00242
,
Figure 112010073929702-pct00243
,
Figure 112010073929702-pct00244
,
Figure 112010073929702-pct00245
,
Figure 112010073929702-pct00246
,
Figure 112010073929702-pct00247
,
Figure 112010073929702-pct00248
,
Figure 112010073929702-pct00249
,
Figure 112010073929702-pct00250
,
Figure 112010073929702-pct00251
,
Figure 112010073929702-pct00252
, 또는
Figure 112010073929702-pct00253
일 수 있고, 여기서, R2는 L3을 통해 화학식 II의 페닐 환에 부착되며;
R6은 -H, -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬일 수 있고, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬은 -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R6a는 H 또는 메틸일 수 있고;
R6b는 메틸, 7-니트로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일 또는 -C(O)C6H5일 수 있고;
L3은 결합, -CH2-, -CH2(CH2)q-, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -S-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -N=N-, -OCH2-, -OP(O)(OH)-, -NHS(O)2-, -SCH2-, -S(O)2CH2-, -S(O)2O- 또는 -C(O)NH-일 수 있고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐일 수 있고;
R10은 -H, -CH3, -OH, -OCH3, -C6H5 , -C6H4R9,
Figure 112010073929702-pct00254
또는
Figure 112010073929702-pct00255
일 수 있고;
R9는 -H, -CH3, -C(CH3), -OH, -NH2, NO2, -OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐일 수 있고;
m, p 및 q는 각각 독립적으로 1 내지 20으로부터 선택된 정수이다.
화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 있어서의 몇몇 양태에서, L1은 -S-, -S(O)2-, -C(O)- 또는 -P(O)(OH)-일 수 있고, 또 다른 양태에서, L2는 -NH-, -NR3, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있다. 여전히 또 다른 양태에서, L1은 -NH-, -NR3, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있고, 또 다른 양태에서, L2는 -S-, -S(O)2-, -C(O)- 또는 -P(O)(OH)-일 수 있다. 특정 양태에서, L1은 -S(O)2-일 수 있고, L2는 -NH-이다.
다양한 양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 환 A는 5원 헤테로아릴 환일 수 있다. 예를 들면, 특정 양태에서,
Figure 112010073929702-pct00256
의 잔기는
Figure 112010073929702-pct00257
,
Figure 112010073929702-pct00258
,
Figure 112010073929702-pct00259
,
Figure 112010073929702-pct00260
,
Figure 112010073929702-pct00261
,
Figure 112010073929702-pct00262
,
Figure 112010073929702-pct00263
,
Figure 112010073929702-pct00264
,
Figure 112010073929702-pct00265
,
Figure 112010073929702-pct00266
,
Figure 112010073929702-pct00267
,
Figure 112010073929702-pct00268
,
Figure 112010073929702-pct00269
, 및
Figure 112010073929702-pct00270
로부터 선택될 수 있고, 몇몇 양태에서, 환 A는 R1 이외에 하나 이상의 메틸, 메톡시, 설포닐 또는 설폰산 에스테르 그룹으로 임의로 치환될 수 있으며, 특정 양태에서,
Figure 112010073929702-pct00271
의 잔기는
Figure 112010073929702-pct00272
일 수 있다. 여전히 또 다른 양태에서, 환 A는 페닐 환 또는 6원 헤테로아릴 환일 수 있다. 예를 들면, 몇몇 양태에서,
Figure 112010073929702-pct00273
의 잔기는
Figure 112010073929702-pct00274
,
Figure 112010073929702-pct00275
,
Figure 112010073929702-pct00276
,
Figure 112010073929702-pct00277
,
Figure 112010073929702-pct00278
, 및
Figure 112010073929702-pct00279
,로부터 선택될 수 있고, 특정 양태에서, 환 A는 R1 이외에 하나 이상의 메틸, 메톡시 그룹, 설포닐 또는 설폰산 에스테르 그룹으로 임의로 치환될 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 II의 화합물에서
Figure 112010073929702-pct00280
의 잔기는
Figure 112010073929702-pct00281
일 수 있다.
몇몇 양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에서, R2가 NH2인 경우 R1은 -S(O)2NH2가 아닐 수 있거나;
Figure 112010073929702-pct00282
의 잔기가
Figure 112010073929702-pct00283
인 경우 L3은 -NHC(O)- 또는 -NH-가 아닐 수 있거나;
Figure 112010073929702-pct00284
의 잔기가
Figure 112010073929702-pct00285
인 경우 L3은 -NHS(O)2-가 아닐 수 있거나;
Figure 112010073929702-pct00286
의 잔기가
Figure 112010073929702-pct00287
인 경우 R1은 -C(O)OR4 또는 -OR4가 아닐 수 있거나;
Figure 112010073929702-pct00288
의 잔기가
Figure 112010073929702-pct00289
또는
Figure 112010073929702-pct00290
인 경우 L3은 -NHC(O)-가 아닐 수 있거나;
Figure 112010073929702-pct00291
의 잔기가
Figure 112010073929702-pct00292
인 경우 L3은 -S(O)2NH-가 아닐 수 있거나;
Figure 112010073929702-pct00293
의 잔기가
Figure 112010073929702-pct00294
인 경우 R2는
Figure 112010073929702-pct00295
가 아닐 수 있거나, 이들의 조합일 수 있다.
본 발명의 특정 양태는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다:
화학식 III
Figure 112010073929702-pct00296
위의 화학식 III에서,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -S-, -S(O)2-, -C(O)-, -P(O)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(R3)-, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있고;
각각의 R3은 독립적으로 -H, -CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, NH2 또는 -C6H5일 수 있고;
R1은 -H, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -OH, CH2OH, -NH2, -CH2NH2, -OCH3, S(O)2NH2, S(O)2C6H5 또는 S(O)2CH2C6H5일 수 있고;
R2는 -NH2, -NHC(O)R6, -NR6aR6b, -NHS(O)2R6, -OH, -OR6, C(O)OH 또는 C1-C20 알킬일 수 있고, 여기서, 각각의 C1-C20 알킬은 할로겐, C1 -6 알킬, OH, -NH2, -NHC(O)R6 및 -NR6aR6b로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
각각의 R6은 독립적으로 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬일 수 있고, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬은 -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R6a는 H 또는 메틸일 수 있고;
R6b는 메틸, 7-니트로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일 또는 -C(O)C6H5일 수 있고;
R7은 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐일 수 있다.
화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 있어서의 몇몇 양태에서, L1은 -S-, -S(O)2-, -C(O)- 또는 -P(O)(OH)-일 수 있고, 또 다른 양태에서, L2는 -NH-, -NR3, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있다. 여전히 또 다른 양태에서, L1은 -NH-, -NR3, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있고, 또 다른 양태에서, L2는 -S-, -S(O)2-, -C(O)- 또는 -P(O)(OH)-일 수 있다. 특정 양태에서, L1은 -S-, -S(O)2- 또는 -C(O)-일 수 있고, L2는 -NH- 또는 -CH2-일 수 있고, 몇몇 양태에서, L1은 -S(O)2-일 수 있고, L2는 -NH-이다.
특정 양태에서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 화학식 III-a의 화합물이다:
화학식 III-a
Figure 112010073929702-pct00297
위의 화학식 III-a에서,
R1은 -H 또는 -CH3일 수 있고;
R2는 -NH2, -NHC(O)R6, -NHS(O)2R6 또는 C1-C20 알킬일 수 있고, 여기서, C1-C20 알킬은 할로겐, C1 -6 알킬, OH, -NH2, -NHC(O)R6 및 -NR6aR6b로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R6는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬이고, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬은 -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R6a는 H 또는 메틸일 수 있고;
R6b는 메틸, 7-니트로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일 또는 -C(O)C6H5일 수 있고;
R7은 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐일 수 있다.
화학식 III-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 몇몇 양태에서:
R1은 H일 수 있고;
R2는 할로겐, OH, -NH2, -NHC(O)R6 및 -NR6aR6b로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 C1-C20 알킬일 수 있고;
R6은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬일 수 있고, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬은 -NH2, -OH, -NH2, -C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R6a는 H 또는 메틸일 수 있고;
R6b는 메틸, 7-니트로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일 또는 -C(O)C6H5일 수 있고;
R7은 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐일 수 있다.
화학식 III-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 또 다른 양태에서:
R2는 -NH2 또는 -NHS(O)2R6일 수 있고;
R6은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬일 수 있고, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬은 -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R7은 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐일 수 있다.
화학식 III-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 여전히 또 다른 양태에서:
R2는 -NHS(O)2R6일 수 있고;
R6은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 이들 각각은 -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R7은 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐일 수 있다.
특정 양태에서, 화학식 III-a의 화합물에서 R1은 H일 수 있고, R2는 -NH2일 수 있다.
상기 화학식 III 및 III-a의 양태에서, R2는 페닐 환의 탄소원자 상에서 치환될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 양태에서, R2는 파라 배위로 위치하고 배열될 수 있으며, 또 다른 양태에서, R2는 메타 또는 오르토 배위로 위치하고 배열될 수 있다.
특정 양태는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 IV
Figure 112010073929702-pct00298
위의 화학식 IV에서,
R은 아민, 메틸, 알킬, 알켄, 알킨, 아미노알킬, 알킬 카바메이트, 알킬 아세트아미드, 알킬 설포닐, 알킬 설폰산 에스테르 또는 알킬 설폰아미드, 예를 들면, 직쇄 또는 측쇄 C2 내지 C20 알킬, 직쇄 또는 측쇄 C2 내지 C20 알켄, 직쇄 또는 측쇄 C2 내지 C20 알킨, 직쇄 또는 측쇄 C2 내지 C20 아미노알킬, 직쇄 또는 측쇄 C2 내지 C20 알킬 카바메이트 측쇄 C2 내지 C20 알킬 아세트아미드, 직쇄 또는 측쇄 C2 내지 C20 설포닐, 직쇄 또는 측쇄 C2 내지 C20 설폰산 에스테르 또는 직쇄 또는 측쇄 C2 내지 C20 설폰아미드일 수 있다. 몇몇 양태에서, R은 직쇄 C2-C20 알킬일 수 있고, 또 다른 양태에서, R은 화학식 -NHC(O)CHnCH3의 알킬 아세트아미드일 수 있고, 여기서, n은 0 내지 20이다. 특정 양태에서, R은 -CH11CH3 또는 -NHC(O)CH11CH3일 수 있고, 하나의 예시적인 양태에서, 본 발명의 화합물은
Figure 112010073929702-pct00299
일 수 있다.
여전히 또 다른 양태에서, 본 발명에 의해 포함되는 화합물은 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물일 수 있다:
화학식 V
Figure 112010073929702-pct00300
위의 화학식 V에서,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -S-, -S(O)2-, -C(O)-, -P(O)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(R3)-, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있고;
각각의 R3은 독립적으로 -H, -CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, NH2 또는 -C6H5일 수 있고;
R1은 -H, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -OH, CH2OH, -NH2, -CH2NH2, -OCH3, S(O)2NH2, S(O)2C6H5 또는 S(O)2CH2C6H5일 수 있고;
R2는 -NH2, -NHC(O)R6, -NR6aR6b, -NHS(O)2R6, -OH, -OR6, C(O)OH 또는 C1-C20 알킬일 수 있고, 여기서, 각각의 C1-C20 알킬은 할로겐, C1 -6 알킬, OH, -NH2, -NHC(O)R6 및 -NR6aR6b로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R6은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬일 수 있고, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬은 -NH2, -OH, -NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R6a는 H 또는 메틸일 수 있고;
R6b는 메틸, 7-니트로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일 또는 -C(O)C6H5일 수 있고;
R7은 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐일 수 있다.
화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 있어서의 몇몇 양태에서, L1은 -S-, -S(O)2-, -C(O)- 또는 -P(O)(OH)-일 수 있고, 또 다른 양태에서, L2는 -NH-, -NR3, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있다. 여전히 또 다른 양태에서, L1은 -NH-, -NR3, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있고, 또 다른 양태에서, L2는 -S-, -S(O)2-, -C(O)- 또는 -P(O)(OH)-일 수 있다. 특정 양태에서, L1은 -S-, -S(O)2- 또는 -C(O)-일 수 있고, L2는 -NH- 또는 -CH2-일 수 있고, 몇몇 양태에서, L1은 -S(O)2-일 수 있고, L2는 -NH-이다.
화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 또 다른 양태에서:
L1은 -S(O)2-일 수 있고;
L2는 -NH-일 수 있고;
R1은 S(O)2NH2일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 VI
Figure 112010073929702-pct00301
위의 화학식 VI에서,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 -S-, -S(O)2-, -C(O)-, -P(O)(OH)-, -NH-, -N(CH3)-, -N(R3)-, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있고;
각각의 R3은 독립적으로 -H, -CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, NH2 또는 -C6H5일 수 있고;
R1은 -H, -CH3 또는 -OCH3일 수 있고;
R1A는 -H, -CH3 또는 -OCH3일 수 있고;
R2는 -NH2, -NHC(O)R6, -NR6aR6b, -NHS(O)2R6, -OH, -OR6, C(O)OH 또는 C1-C20 알킬일 수 있고, 각각의 C1-C20 알킬은 할로겐, C1 -6 알킬, OH, -NH2, -NHC(O)R6 및 -NR6aR6b로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R6은 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7, 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬일 수 있고, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬은 -NH2, -OH, -NH2, -C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R6a는 H 또는 메틸일 수 있고;
R6b는 메틸, 7-니트로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일 또는 -C(O)C6H5일 수 있고;
R7은 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐일 수 있거나;
R2는
Figure 112010073929702-pct00302
,
Figure 112010073929702-pct00303
,
Figure 112010073929702-pct00304
,
Figure 112010073929702-pct00305
,
Figure 112010073929702-pct00306
,
Figure 112010073929702-pct00307
, ,
Figure 112010073929702-pct00308
,
Figure 112010073929702-pct00309
,
Figure 112010073929702-pct00310
,
Figure 112010073929702-pct00311
,
Figure 112010073929702-pct00312
,
Figure 112010073929702-pct00313
,
Figure 112010073929702-pct00314
,
Figure 112010073929702-pct00315
,
Figure 112010073929702-pct00316
,
Figure 112010073929702-pct00317
,
Figure 112010073929702-pct00318
,
Figure 112010073929702-pct00319
, 또는
Figure 112010073929702-pct00320
일 수 있고, 여기서, R2는 L3을 통해 화학식 VI의 페닐 환에 부착되며;
L3은 결합, -CH2-, -CH2(CH2)s-, -CH(OH)-, -C(O)-, -O-, -NH-, -S-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -N=N-, -OCH2-, -NHP(O)(OH)-, -NHS(O)2-, -SCH2-, -S(O)2CH2- 또는 -NHC(O)-일 수 있고;
R8은 -H, -CH3, -C(CH3), -OH, -NH2, NO2, -OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐일 수 있고;
R10은 -H, -CH3, -OH, -OCH3, -C6H5,
Figure 112010073929702-pct00321
또는
Figure 112010073929702-pct00322
일 수 있고;
R9는 -H, -CH3, -C(CH3), -OH, -NH2, NO2, -OCH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐일 수 있고;
s는 1 내지 20일 수 있다.
화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 있어서의 몇몇 양태에서, L1은 -S-, -S(O)2-, -C(O)- 또는 -P(O)(OH)-일 수 있고, 또 다른 양태에서, L2는 -NH-, -NR3, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있다. 여전히 또 다른 양태에서, L1은 -NH-, -NR3, -CH2- 또는 -C(R3)2-일 수 있고, 또 다른 양태에서, L2는 -S-, -S(O)2-, -C(O)- 또는 -P(O)(OH)-일 수 있다. 특정 양태에서, L1은 -S-, -S(O)2- 또는 -C(O)-일 수 있고, L2는 -NH- 또는 -CH2-일 수 있고, 몇몇 양태에서, L1은 -S(O)2-일 수 있고, L2는 -NH-이다.
화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 또 다른 양태에서:
L1은 -S(O)2-일 수 있고;
L2는 -NH-일 수 있고;
R2는 -NHS(O)2R6일 수 있고;
R6는 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬일 수 있고, 여기서, 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 C1-C20 알킬은 -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R7은 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐일 수 있다.
화학식 VI의 몇몇 양태에서, R2는
Figure 112010073929702-pct00323
,
Figure 112010073929702-pct00324
또는
Figure 112010073929702-pct00325
일 수 있고, 여기서, R2는 L3을 통해 화학식 VI의 벤젠 환에 부착되며, L3은 -NHS(O)2- 또는 -N=N-일 수 있다. 또 다른 양태에서, R2는
Figure 112010073929702-pct00326
일 수 있고, 여기서, R2는 L3을 통해 화학식 VI의 벤젠 환에 부착되며, L3은 -N=N-일 수 있다. 화학식 VI 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 또 다른 양태에서:
R2는 -NHS(O)2R6일 수 있고;
R6은 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 이들 각각은 -NH2, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, C1 -6 알킬, -C6H5, -C6H4R7, -CH2C6H5, -CH2C6H4R7 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
R7은 -H, -CH3, 헤테로아릴, -C(CH3)3, -OH, -NH2, NHC(O)CH3, S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)2OH, NO2, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OH, -C(O)NH2 또는 할로겐일 수 있다.
본 발명의 여전히 또 다른 양태는 화학식 VII의 화합물에 관한 것이다:
화학식 VII
Figure 112010073929702-pct00327
위의 화학식 VII에서,
L1 및 L2는 -S(O)2-, -C(O)-, -CH2-, -O- 또는 -S-일 수 있고;
n은 1 또는 2일 수 있고;
R1a는 할로겐, -C(O)OH 또는
Figure 112010073929702-pct00328
일 수 있고;
R3a는 할로겐, -H, -NH2, C(CH3)3 또는 C(F)3일 수 있고;
R2a는 -NH2, -NO2, -C(O)OH, -CH2C(O)OH 또는
Figure 112010073929702-pct00329
일 수 있고;
L3a는 결합, -NHC(O)-, -C(O)-, -NH- 또는 -O-일 수 있고;
환 B는 1개 또는 2개의 환-형성 N 헤테로원자를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 이들 각각은 CH3, -OH, -NH2, -NO2, -C(CH3)3, -C(O)OH, -S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)3H, NHC(O)CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 VII 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 몇몇 양태에서, L1은 -S(O)2-일 수 있고; L2는 -S-일 수 있고; n은 2일 수 있고, 또 다른 양태에서:
R1a는 할로겐일 수 있고;
R2a는 -NH2 또는
Figure 112010073929702-pct00330
일 수 있고;
L3a는 -NHC(O)- 또는 -NH-일 수 있고;
환 B는 1개 또는 2개의 환-형성 N 헤테로원자를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 이들 각각은 CH3, -OH, -NH2, -NO2, -C(CH3)3, -C(O)OH, -S(O)2OH, -P(O)2OH, As(O)3H, NHC(O)CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 VIII
Figure 112010073929702-pct00331
위의 화학식 VIII에서,
L1은 -S(O)2- 또는 -C(O)-일 수 있고;
환 C는 아릴, 피페라진 또는 이미다졸일 수 있고;
R1b는 하나 이상의 C(O)OH, CH2C(O)OH 또는 이미다졸로 치환된 아릴 그룹일 수 있고;
R2b는
Figure 112010073929702-pct00332
일 수 있고;
L3b는 결합, -O- 또는 -S(O)2-일 수 있고;
환 D는 N 및 O로부터 선택된 0 내지 3개 환-형성 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 9원 사이클릭 또는 비사이클릭 환일 수 있고, 여기서, 환 D는 -CH3, -OCH3, -NH2, -NO2 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 특정 양태에서, 환 C는 피페라진 환일 수 있다.
본 발명의 여전히 추가의 양태는 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다:
화학식 IX
Figure 112010073929702-pct00333
위의 화학식 IX에서,
L1 및 L2는 -S-, -S(O)2-, -C(O)-, -NH- 또는 -CH2-일 수 있고;
환 A는 1 내지 3개의 환-형성 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 환일 수 있거나, 환 A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐일 수 있고, 여기서, 환 A는 R1 이외에 메틸, 메톡시 그룹, 설포닐 또는 설폰산 에스테르로 임의로 치환될 수 있으며;
R1은 -H, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -C(O)OH, -CH2C(O)OH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -OH, CH2OH, -NH2, -CH2NH2, -OCH3, S(O)2NH2, S(O)2C6H5 또는 S(O)2CH2C6H5일 수 있고;
W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH일 수 있다.
몇몇 양태에서, L1은 -S-, -S(O)2- 또는 -C(O)-일 수 있고, L2는 -NH- 또는 -CH2-일 수 있다. 또 다른 양태에서, 화학식 VIII의 비사이클릭 환은 나프탈렌일 수 있고, 여전히 또 다른 양태에서, 화학식 VIII의 비사이클릭 환의 W, X, Y 및 Z 중의 적어도 하나는 N일 수 있다.
본 발명의 다양한 양태는 화학식 I 내지 VIII에 포함되는 특정 화합물에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 개별 화합물은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다:
Figure 112010073929702-pct00334

100
Figure 112010073929702-pct00335

101
Figure 112010073929702-pct00336

102
Figure 112010073929702-pct00337

103
Figure 112010073929702-pct00338

103b
Figure 112010073929702-pct00339

104p
Figure 112010073929702-pct00340

104o
Figure 112010073929702-pct00341

104m
Figure 112010073929702-pct00342

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Figure 112010073929702-pct00343

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Figure 112010073929702-pct00344

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Figure 112010073929702-pct00346

109
Figure 112010073929702-pct00347

110
Figure 112010073929702-pct00348

111
Figure 112010073929702-pct00349

112
Figure 112010073929702-pct00350

113
Figure 112010073929702-pct00351

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Figure 112010073929702-pct00353

116
Figure 112010073929702-pct00354

117
Figure 112010073929702-pct00355

117E
Figure 112010073929702-pct00356

118
Figure 112010073929702-pct00357

118E
Figure 112010073929702-pct00358

119
Figure 112010073929702-pct00359

119E
Figure 112010073929702-pct00360

120
Figure 112010073929702-pct00361

120E
Figure 112010073929702-pct00362

121
Figure 112010073929702-pct00363

122
Figure 112010073929702-pct00364

122E
Figure 112010073929702-pct00365

123
Figure 112010073929702-pct00366

123E
Figure 112010073929702-pct00367

124
Figure 112010073929702-pct00368

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Figure 112010073929702-pct00369

125
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Figure 112010073929702-pct00371

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Figure 112010073929702-pct00373

128
Figure 112010073929702-pct00374

128c
Figure 112010073929702-pct00375

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Figure 112010073929702-pct00376

129
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Figure 112010073929702-pct00386

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Figure 112010073929702-pct00388

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Figure 112010073929702-pct00390

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Figure 112010073929702-pct00391

144
Figure 112010073929702-pct00392

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Figure 112010073929702-pct00393

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Figure 112010073929702-pct00394

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Figure 112010073929702-pct00410
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본 발명의 양태는, 예를 들면, 에난티오머의 혼합물, 개별 에난티오머 및 부분입체이성체를 포함한 상기한 화합물의 입체이성체 및 광학이성체를 포함하며, 이것은 본 발명의 화합물에서의 원자의 구조적 비대칭의 결과로서 야기될 수 있다. 이러한 양태는 미량의 비-선택된 에난티오머 또는 부분입체이성체를 함유하거나 함유하지 않을 수 있는 정제된 에난티오머를 추가로 포함한다.
본 발명의 몇몇 양태는 상기한 화합물의 염을 포함한다. 일반적으로, 용어 염은 화합물의 산 및/또는 염기 부가염을 나타낼 수 있다. 예를 들면, 산 부가염은 적당한 산을 상기한 화합물의 유리 염기 형태에 가함으로써 형성할 수 있다. 유사하게, 염기 부가염은 적당한 염기를 상기한 화합물의 유리 염기 형태에 가함으로써 형성할 수 있다. 적합한 염의 예는 나트륨, 칼륨, 카보네이트, 메틸아민, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 옥살레이트 및 석시네이트 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물의 유리 염기 형태 및 이러한 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 제조하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 이러한 방법은 본 발명의 양태의 산 또는 염기 부가염을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 몇몇 경우에, 화합물의 수화는 화합물을 제조하는 방법의 결과로서 또는 화합물의 수화물 또는 용매화물을 제조하는데 사용되는 특정 단계의 결과로서 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물의 제조 동안 발생할 수 있다. 또 다른 경우에, 수화는 화합물의 흡습성으로 인해 시간 경과에 따라 발생할 수 있다. 이러한 수화된 화합물은 의도적으로 제조되든 자연적으로 생성되든 간에 본 발명에 의해 포함된다.
본 발명의 양태는 또한 "프로드럭"이라고 할 수 있는 본 발명의 화합물의 유도체를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "프로드럭"은 증진된 전달 특성, 약물의 활성 형태와 비교하여 증진된 치료학적 가치, 서방출 특성, 감소된 부작용 또는 이들의 조합을 가질 수 있는 공지된 약물의 유도체를 나타낸다. 예를 들면, 몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물의 프로드럭 형태는 불활성 형태로 또는 감소된 활성을 갖는 형태로 투여될 수 있으며, 효소적 또는 화학적 공정에 의해 약물의 활성 또는 보다 활성인 형태로 변형된다. 예를 들면, 몇몇 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 프로드럭 형태는 가용매분해, 가수분해 또는 생리학적 메카니즘에 의해 제거되어 화합물의 약제학적 활성 형태를 방출하는 하나 이상의 대사적으로 분해 가능한 그룹을 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 프로드럭은 본 발명의 화합물의 산 유도체를 포함할 수 있다. 산 유도체는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 모분자 상의 산과 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조된 에스테르 또는 이중 에스테르, 예를 들면, (아실옥시) 알킬 에스테르 또는 ((알콕시카보닐)옥시)알킬 에스테르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 산 및 산 유도체 형태 둘 다에서 활성을 가질 수 있다. 그러나, 산 유도체 형태는 포유동물 유기체에서 증진된 용해도, 조직 상용성 또는 지연 방출을 나타낼 수 있다(문헌 참조; Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). 여전히 또 다른 양태에서, 아미드를 포함하는 프로드럭은 산을 함유하는 모 화합물을 아민과 반응시켜 제조할 수 있으며, 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물에 팬던트된 산성 그룹으로부터 유도된 단순 지방족 또는 방향족 에스테르는 프로드럭으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 양태는 또한 앞서 본원에 구체화된 적어도 하나의 화합물, 적어도 하나의 화합물의 산 또는 염기 부가염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 또는 제형을 포함한다. 약제학적 제형 및 약제학적 조성물은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들면, 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., USA]에서 찾아볼 수 있다. 본원에 기재되거나 달리 당업계에 공지된 제형이 본 발명의 양태에 의해 채택된다.
약제학적 부형제는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 사카라이드, 예를 들면, 락토즈 또는 수크로즈, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로즈 제제, 인산칼슘, 예를 들면, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘 뿐만 아니라 결합제, 예를 들면, 전분 페이스트, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈 또는 이들의 배합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 약제학적 제형은 위에 기재되고 구체화된 활성 화합물, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 및, 예를 들면, 결합제, 충전제, 붕해제, 감미제, 습윤제, 착색제, 서방출제 등과 같은 약제학적 분야에 공지된 임의의 갯수의 추가 성분 또는 보조 성분을 포함할 수 있으며, 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 제2 활성제를 포함할 수 있다. 붕해제, 예를 들면, 상기한 바와 같은 전분, 카복시메틸-전분, 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 이의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨 및 이들의 배합물. 보조제는, 예를 들면, 유동-조절제 및 윤활제, 예를 들면, 실리카, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 배합물을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 당의정 코어는, 예를 들면, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 이산화티탄, 락커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 및 이들의 배합물을 함유할 수 있는 농축 사카라이드 용액과 같은 위액에 대해 내성이 있는 적합한 피막으로 제조할 수 있다. 위액에 대해 내성이 있는 피막을 제조하기 위해서는, 아세틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 프탈레이트와 같은 적합한 셀룰로즈 제제의 용액이 또한 사용될 수 있다. 여전히 또 다른 양태에서, 예를 들면, 확인용으로 또는 활성 화합물 용량의 조합을 특성화하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 피막에 가할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람, 개, 고양이, 가축, 말, 소, 양 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 본 발명의 화합물을 투여한 결과로서 유리한 효과를 경험할 수 있는 동물, 특히 포유동물에게 투여될 수 있다. 양태의 약제학적 조성물을 제공하는 본 발명에 따르는 적어도 하나의 화합물의 투여량 또는 양은 변할 수 있으며, 예를 들면, 약제학적 조성물의 사용, 약제학적 조성물의 투여 또는 전달 모드, 치료되는 질환 징후, 수용자의 연령, 건강, 체중 등, 있다면, 동시 치료, 치료의 빈도 및 목적하는 효과의 특징 등에 따라 좌우될 수 있다. 본 발명의 다양한 양태는 본 발명의 하나 이상의 화합물을, 예를 들면, 암과 같은 질환을 치료하거나 예방하는데 충분한 양으로 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 하나 이상의 화합물의 유효량은 변할 수 있으며, 예를 들면, 약 0.001mg 내지 약 1000mg 또는 또 다른 양태에서, 약 0.01mg 내지 약 100mg일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 이들의 의도하는 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 구강 또는 눈 경로, 직장, 비경구, 계내(intrasystemically), 질내, 국소(산제, 연고제, 점안제 또는 경피 패치로서), 경구 또는 비강 스프레이를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 본 발명에 의해 포함되는 투여 경로가 상기한 조성물과 함께 고려된다.
본 발명의 양태는 또한, 예를 들면, 통상의 혼합, 과립화, 당의정-제조, 용해, 동결건조 공정 등에 의해 상기한 바와 같은 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 예를 들면, 경구 사용을 위한 약제학적 조성물은 하나 이상의 활성 화합물을 하나 이상의 고체 부형제와 배합하고, 임의로, 혼합물을 분쇄함으로써 수득될 수 있다. 이어서, 적합한 보조제를 가할 수 있고, 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 형성하는데 사용될 수 있는 과립을 형성할 수 있다. 다른 약제학적 고체 제제는, 몇몇 양태에서, 예를 들면, 충전제, 결합제, 윤활제, 스테아레이트, 안정제 또는 이들의 배합물과 혼합할 수 있는 본 발명의 하나 이상의 화합물의 과립을 포함하는 압입 캡슐제(push-fit capsule)를 포함한다. 압입 캡슐제는 널리 공지되어 있으며, 젤라틴 단독으로 또는 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 하나 이상의 가소제와 조합된 젤라틴으로 이루어져 연질 캡슐제를 형성할 수 있다. 연질 캡슐제가 사용되는 양태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 적합한 액체, 예를 들면, 유지 또는 액체 파라핀, 및 몇몇 경우에, 하나 이상의 안정제에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 액체 투여 제형이 또한 본 발명의 양태에 의해 포함된다. 이러한 양태는 본 발명의 하나 이상의 화합물을, 예를 들면, 물 또는 다른 용매와 같지만 이에 제한되지 않는 당업계에서 통상적으로 사용되는 하나 이상의 불활성 희석제, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(예를 들면, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 호마유), 글리세롤, 글리세롤의 지방산 유도체(예를 들면, 라브라졸), 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭서제로 포함할 수 있다. 현탁액은, 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 추가로 함유할 수 있다.
비경구 투여용 제형은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 수용성 형태, 예를 들면, 주사에 의해 투여될 수 있는 생리학적으로 허용되는 희석제 중의 수용성 염, 알칼리성 용액 및 사이클로덱스트린 포접 복합체로 포함할 수 있다. 이러한 양태의 생리학적으로 허용되는 희석제는, 예를 들면, 물, 염수, 수성 덱스트로즈, 기타의 약제학적으로 허용되는 당 용액과 같은 멸균 액체; 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜과 같은 알콜; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올과 같은 글리세롤 케탈; 폴리(에틸렌글리콜)400과 같은 에테르; 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세라이드, 또는 아세틸화 지방산 글리세라이드와 같은 약제학적으로 허용되는 오일을 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 비경구 투여에 적합한 제형은 비누 또는 세제와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제; 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 또는 카복시메틸셀룰로즈와 같은 현탁제; 유화제; 약제학적으로 허용되는 보조제 또는 이들의 배합물을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 제형에서 유용할 수 있는 추가의 약제학적으로 허용되는 오일은 땅콩유, 대두유, 호마유, 면실유, 올리브유, 해바라기유, 바셀린 및 광유를 포함하지만 이에 제한되지 않는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일; 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산과 같은 지방산; 및 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 지방산 에스테르를 포함한다. 추가의 적합한 세제는, 예를 들면, 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염; 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트와 같은 양이온성 세제; 및 알킬, 아릴 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세라이드 설페이트 및 설포석시네이트와 같은 음이온성 세제를 포함한다. 몇몇 양태에서, 지방 아민 옥사이드, 지방산 알칸올아미드 및 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 공중합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 비이온성 세제 또는 알킬-β-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 염 및 이들의 혼합물과 같은 양쪽성 세제가 본 발명의 비경구 제형에서 유용할 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물의 암모늄 염과 같은 알칼리성 염은, 예를 들면, 트리스(Tris), 콜린 하이드록사이드, 비스-트리스 프로판, N-메틸글루카민 또는 아르기닌을 화합물의 유리 염기 형태에 가하여 제조할 수 있다. 이러한 알칼리성 염은 본 발명의 화합물의 비경구 투여된 형태로서 사용하기에 특히 매우 적합할 수 있다. 완충제, 방부제, 계면활성제 등을 또한 비경구 투여에 적합한 제형에 첨가할 수 있다. 예를 들면, 적합한 계면활성제는 소르비탄 모노올레에이트, 및 프로필렌 옥사이드와 프로필렌 글리콜과의 축합에 의해 형성된 소수성 염기와 에틸렌 옥사이드와의 고분자량 부가물과 같은 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 포함할 수 있다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 등장성 매질 중에 약 0.5 내지 약 25중량%의 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 약 0.05% 내지 약 5%의 현탁제를 함유할 수 있다. 각종 양태에서, 주사 가능한 용액은 멸균되어야 하며, 시린지로 용이하게 충전될 수 있을 정도로 유동성이어야 한다. 또한, 주사 가능한 약제학적 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정할 수 있으며, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존될 수 있다.
국소 투여는 폐 및 눈의 표면을 포함한 피부 또는 점막으로의 투여를 포함한다. 국소 투여용 조성물은 가압되거나 가압되지 않을 수 있는 건조 분말로서 제조될 수 있다. 비-가압 분말 조성물에서, 혼합물 중의 활성 성분은 미분된 분말로서 제조된다. 이러한 양태에서, 혼합물의 입자 중의 적어도 95중량%는 0.01 내지 10㎛ 범위의 유효 입자 크기를 가질 수 있다. 몇몇 양태에서, 미분된 혼합물 분말은, 예를 들면, 직경이 100㎛ 이하인 보다 큰 입자 크기를 갖는 당과 같은 불활성 담체와 추가로 혼합될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 질소 또는 액화 가스 추진제와 같은 압축 가스를 사용하여 가압될 수 있다. 액화 추진제 매질이 사용되는 양태에서, 추진제는 화합물 및/또는 화합물을 포함하는 혼합물이 상당한 정도로 추진제에 용해되지 않도록 선택될 수 있다. 몇몇 양태에서, 조성물의 가압 형태는 또한 표면-활성제를 함유할 수 있다. 표면-활성제는 액체 또는 고체 비이온성 표면-활성제일 수 있거나, 고체 음이온성 표면-활성제일 수 있으며, 이것은 특정 양태에서 나트륨염의 형태일 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 담체는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체일 수 있으며, 이에 따라 직장 또는 질강에서 용융되어 약물을 방출한다.
여전히 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 리포솜 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 일반적으로 인지질, 또는 수성 매질에 분산되는 경우 단층 또는 다층 수화된 액정을 형성하는 기타의 지질 성분으로부터 유도된다. 리포솜을 형성할 수 있는 비독성의 생리학적으로 허용되고 대사 가능한 지질이 사용될 수 있으며, 특정 양태에서, 사용되는 지질은 천연 및/또는 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)일 수 있다. 리포솜을 형성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다(문헌 참조; 예를 들면, Prescott, Ed., Meth. Cell Biol. 14:33 (1976), 전문이 본원에 참고로 인용되어 있음). 리포솜 형태의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물은, 예를 들면, 안정제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물은, 예를 들면, AKT의 억제에 대한 분석 또는 AKT의 억제를 필요로 하는 분석에서 시험관내 사용을 위해 제형화될 수 있다. 이러한 양태에서, 본 발명의 조성물은 분석에 적합한 담체 중의 상기 본원에 제시된 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 담체는 고체, 액체 또는 겔 형태일 수 있으며, 멸균되거나 멸균되지 않을 수 있다. 적합한 담체의 예는 디메틸설폭사이드, 에탄올, 디클로로메탄, 메탄올 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 양태는 추가로, 상기 본원에 기재된 화합물 및 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 AKT-매개된 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 양태의 방법은 일반적으로 AKT-매개된 상태를 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 상기한 양태 중의 하나 이상으로부터 선택된 유효량의 화합물 또는 조성물을 AKT-매개된 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 특정 양태에서, 상태 또는 질환은, 예를 들면, 암과 같은 증식성 장애일 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 암 또는 세포 증식 관련 질환을 치료, 예방 또는 경감시키기 위해 상기한 양태 중의 하나 이상으로부터 선택된 유효량의 화합물 또는 조성물을 암 또는 세포 증식 관련 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물을 사용하여 치료할 수 있는 암은 피부암, 유방암, 직장결장암, 결장암, 식도암, 중피종, 난소암 또는 위암을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 여전히 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 종양발생을 차단하거나, 전이를 억제하거나, 아포프토시스를 유도함으로써 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 증식성 질환 또는 암의 유형은 본 발명의 양태에서 제한되지 않는다. 예를 들면, 상기한 화학식 I 내지 VIII의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 암은 유방암, 폐암, 두경부암, 뇌암, 복부암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 위장암, 신경아교종, 간암, 설암, 신경모세포종, 골육종, 난소암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 망막모세포종, 윌름즈 종양, 다발성 골수종, 피부암, 림프종 및 혈액암과 다양한 형태의 피부암 및 흑색종을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 본 발명의 양태의 방법을 사용하여 치료되는 암은 전립선암, 폐암, 유방암, 난소암, 췌장암, 피부암 및 흑색종일 수 있으며, 특정 양태에서, 치료되는 암은 피부암 또는 흑색종일 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 대상체에게 투여하여 건강한 대상체로부터 AKT-매개된 상태가 진전되는 것을 억제하거나 예방할 수 있는 방법을 포함한다. 이로서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 AKT-매개된 상태 또는 질환의 진전을 예방하거나 억제하는 예방제로서 사용될 수 있다. 이러한 양태에서, 화합물 또는 조성물은 AKT-매개된 상태를 갖지 않거나 AKT-매개된 상태의 증상을 나타내지 않지만 증상이 진전될 위험이 있을 수 있는 대상체에게 투여하여 이러한 장애의 발병을 예방하거나 억제할 수 있다. 예를 들면, 개체는 유전적으로 AKT-매개된 상태에 걸리기 쉽거나, 예를 들면, 상처, 수술 또는 기타의 의학적 상태의 결과로서 이러한 장애가 진전될 가능성이 증가할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 양태의 방법은 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 개체에게 투여하거나 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 양태에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 목적하는 효과를 생성하는 양일 수 있다. 상기한 바와 같이, 이러한 양은, 예를 들면, 화합물 또는 조성물이 투여되는 환경(예를 들면, 치료를 자극하거나 예방적으로), 개체의 유형, 개체의 크기, 건강 등에 따라 변할 수 있다. 투여량은 추가로 상태의 중증도에 기초하여 변할 수 있다. 예를 들면, 대상체로부터 염증 상태가 진전되는 것을 방지하는데 사용되는 양과 비교하여, 잘 발달된 염증 상태를 가진 개체를 치료하기 위해서는 보다 높은 용량이 투여될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 이러한 요소들에 기초하여 적당한 투여량을 인지할 수 있다. 예를 들면, 몇몇 양태에서, 투여량은 약 0.01mg/kg 체중 내지 약 300mg/kg 체중 또는 약 0.1mg/kg 체중 내지 약 100mg/kg 체중의 범위내일 수 있으며, 특정 양태에서, 투여량은 약 0.1mg/kg 체중 내지 약 10mg/kg 체중일 수 있다.
투여 스케쥴이 또한 변할 수 있다. 예를 들면, 몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 1일당 1회 또는 1주일당 1회 단일 용량으로 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 1일당 또는 1주일당 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 하나의 양태에서, 하루 동안의 유효량을 동일하거나 상이한 양의 화합물 또는 조성물을 함유할 수 있는 별도의 투여량으로 분할할 수 있으며, 하루 내내 수회 투여할 수 있다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 투여당 투여량 및 투여 빈도는, 예를 들면, 사용되는 특정 화합물 또는 조성물, 치료되는 상태, 치료되는 상태의 중증도, 및 화합물 또는 조성물이 투여되는 개체의 연령, 체중 및 일반적인 신체 조건 및 개체가 복용할 수 있는 기타의 약제에 따라 좌우될 수 있다. 또 다른 예시적인 양태에서, 치료는 화합물의 최적 용량 미만의 보다 적은 용량으로 개시할 수 있으며, 투여량은 보다 최적의 투여량에 도달할 때까지 증분으로 증가시킬 수 있다.
위의 각각의 양태들에서, 투여되는 화합물은 상기한 바와 같은 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서 제공될 수 있거나, 순수한 형태의 화합물이 투여될 수 있다.
추가의 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 단독으로 사용되거나 하나 이상의 추가의 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은, 본 발명의 화합물 또는 조성물 및 하나 이상의 추가의 제제를 포함하여 수득된 약제학적 조성물이 단일 용량으로 개체에게 전달될 수 있도록 하나 이상의 추가의 소염제, 항암제 또는 이들의 배합물과 함께 제형화될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 추가의 제제를 포함하는 약제학적 조성물로부터 별도의 용량으로 전달되는 별도의 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 이러한 양태에서, 두 개 이상의 약제학적 조성물을 투여하여 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물 및 하나 이상의 추가의 제제를 전달할 수 있다. 예를 들면, 몇몇 양태에서, 하나 이상의 화학식 I 내지 VIII의 화합물은 독소루비신, 파클리탁셀, 메토트렉세이트, 타목시펜, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 에토포사이드, 스트렙토조토신 및 5-플루오로우라실과 조합하여 투여하거나 이들과 공동-투여할 수 있으며, 특정 양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물을 파클리탁셀과 투여할 수 있다.
본 발명의 특정 양태의 방법은, 예를 들면, AKT를 본 발명에 따르는 화합물 또는 조성물과 접촉시킴으로써 AKT를 선택적으로 억제시키는 단계를 포함할 수 있다. 이러한 양태에서, AKT를 살아있는 유기체, 살아있는 조직 또는 하나 이상의 살아있는 세포내에 함유시켜 생체내 억제를 제공하거나, AKT를 분리하여 시험관내 억제를 제공할 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물은 다른 AKT 억제제의 효험 및/또는 효능에 대한 시험관내 약물 발견 분석에서 유용할 수 있다. AKT를 억제하는데 사용되는 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양은 시험관내와 비교하여 생체내에서 사용되는 경우 반드시 동일하지는 않다. 예를 들면, 특정 화합물의 약동학 및 약력학과 같은 요소들은 보다 크거나 작은 양의 화합물이 생체내 적용을 위해 사용되는 것을 필요로 할 수 있다. 이러한 양태에서, 본 발명에 따르는 화합물 또는 조성물은 AKT 단백질과 공-결정화된 착물을 형성하는데 사용될 수 있다.
"선택적으로"란 본원에 기재된 화합물 및 조성물이 다른 단백질의 활성을 방해하지 않으면서 AKT의 활성을 억제함을 의미한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 AKT, 인산화된 AKT 또는 달리 활성화되거나 활성화되지 않은 AKT 뿐만 아니라, 예를 들면, TORC2, PDK1, FKHR, AFX, GSK-3β, c-RAF, Flt3, JNK2α2, JNK3, Lck, Lyn, Tie2, TrkB, IGF-R, ERK1, ERK2, MEK1, PRAK, Yeo 및/또는 ZAP-70과 같은 다른 단백질을 함유하는 세포에 투여할 수 있다. 예를 들면, 몇몇 양태에서, 본 발명의 방법은 위에 열거된 바와 같은 다른 단백질의 활성을 약 5%, 약 10%, 약 20% 또는 약 30% 미만으로 억제시키면서 AKT의 활성을 약 80% 이상 억제시킬 수 있다.
당해 기술분야의 숙련가는 당업계에 공지된 하나 이상의 분석에 의해 AKT의 활성을 억제하거나 조절하고/하거나 AKT와 관련된 상태를 예방, 치료 또는 억제하는 화합물의 능력을 평가할 수 있다.
합성
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 합성할 수 있으며, 본 발명의 양태는 상기한 화합물을 제조하는 방법을 추가로 포함한다. 모든 시판 시약은 추가로 정제하지 않고서 사용하였다. 분석용 박층 크로마토그래피(TLC)는 예비-피복된 실리카겔 F254 플레이트 상에서 수행하였다. TLC 플레이트는 UV 광(254nm)으로 시각화하였다. 1H NMR 스펙트럼은 250, 300 또는 500MHz에서 기록하고, 13C NMR은 62.5, 75 또는 125MHz에서 기록하였다. 화학적 이동(δ)은 ppm으로 표현하며, 내부 기준을 두었다(CDCl3에서 1H NMR에 대해 7.26 ppm 및 13C NMR에 대해 77.00 ppm, DMSO-d6에서 1H NMR에 대해 2.50 ppm 및 13C NMR에 대해 39.50 ppm). 질량 스펙트럼 및 고해상도 질량 스펙트럼은 아리조나 대학 화학과의 질량 분석 실험실에서 입수하였다. 합성된 화합물의 다양한 특성들이 아래 표 2에 제공되어 있다. 융점은 보정하지 않았다.
◆ 반응식 1
Figure 112014027054210-pct00652
화합물 101-103의 합성
N-(4-(N-1,3,4-티아디아졸-2-일설파모일)페닐)아세트아미드(102). 2-아미노-1,3,4-티아디아졸(500mg, 4.95mmol)을 피리딘(1.26mL)에 현탁시켰다. p-아세트아미도벤젠설포닐 클로라이드(1.2g, 5.15mmol)를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 95℃로 가열하였다. 혼합물을 10% 수성 HCl에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 조 생성물(1.4g, 4.7mmol, 95%)을 수득하였다. CH2Cl2/MeOH로부터 재결정화하여 순수한 생성물을 수득하였다, mp 216-217℃ (lit1 mp 214-215℃); 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 2.07 (3, s), 7.73 (4, s), 8.74 (1, s), 10.35 (1, s), 14.35 (1, br s); 13C NMR (62.5 MHz, DMSO) δ 24.2, 118.7, 127.0, 135.6, 143.0, 144.9, 167.2, 169.
4-아미노-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드(100). 화합물 102(1.0g, 3.6mmol)를 3N HCl(10mL)에 현탁시키고, 30분 동안 환류되도록 가열하였다. 산성 혼합물을 Na2CO3 용액으로 중화시켰다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 생성물(450mg, 1.8mmol, 49%)을 수득하였다, mp 226℃ (lit2 mp 221-222℃); 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 5.95 (2, s), 6.57 (2, d, J = 6.5 Hz), 7.41 (2, d, J = 6.5 Hz), 8.68 (1, s), 14.03 (1, br s).
N-(4-(N-1,3,4-티아디아졸-2-일설파모일)페닐)데칸아미드(101). 화합물 100(50mg, 0.20mmol)을 피리딘(0.3mL)에 현탁시켰다. 데카노일 클로라이드(39.1mg, 0.21mmol)를 5분에 걸쳐 조금씩 가하였다. 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 10% 수성 HCl 용액에 붓고 EtOAc(3×0.5mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(3×5mL), 염수(3×5mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 생성물(80mg, 0.20mmol, 95%)을 수득하였다. 이를 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 분석 샘플을 수득하였다, mp 151-152℃; 1H NMR (250 MHz, CD3OD) δ 0.88 (3, t, J = 7.5 Hz), 1.24-1.45 (12, m), 1.68 (2, t, J = 7.5 Hz), 2.37 (2, t, J = 7.5 Hz), 7.72 (2, d, J = 8.5 Hz), 7.79 (2, d, J = 8.5 Hz), 8.49 (1, S); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 14.4, 23.7, 26.7, 30.3, 30.4, 30.5, 30.6, 33.0, 38.1, 102.4, 128.3, 137.5, 144.0, 145.0, 170.0, 174.9; MS (ESI+) 411.1 (M + H)+; HRMS (IonSpec. HiRES ESI+) C18H27N4O3S2에 대한 계산치 (M+H)+ 411.1525, 실측치 411.1524.
◆반응식 2
Figure 112014027054210-pct00653
화합물 104의 합성
4-도데실-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드(104). 2-아미노-1,3,4-티아디아졸(439mg, 4.3mmol)을 피리딘(1.5mL)에 현탁시켰다. p-도데실벤젠설포닐 클로라이드(1.0mg, 2.9mmol)를 0℃에서 서서히 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 10% HCl(15mL)에 가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3×30mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(3×50mL), 염수(3×50mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 휘발물질을 증발시켜 고체 매스를 수득하였다. CH2Cl2 중의 2% MeOH로 용출되는 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피하여 생성물(600mg, 1.5mmlo, 51%)을 수득하였다. 헥산:에틸 아세테이트(3:7)로부터 재결정화하여 분석 샘플을 수득하였다, mp 126-127℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.87 (3, t, J = 6.5 Hz), 1.20-1.36 (18, m), 1.54-1.63 (2, m), 2.62 (2, t, J = 7.5 Hz), 7.25 (2, d, J = 8.0 Hz), 7.83 (2, d, J = 8.0 Hz), 8.28 (1, s), 12.81 (1, br s); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.0, 22.6, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 31.0, 31.8, 35.8, 126.4, 128.9, 138.0, 142.8, 148.5, 167.5; MS (LCQ, ESI+) C20H32N3O2S2에 대한 계산치 410.1936, 관측치 410.10 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C20H32N3O2S2에 대한 계산치 410.1936, 관측치 410.1932 (M + H)+.
p-도데실벤젠설포닐 클로라이드. 1-페닐도데칸(7.5g, 30.5mmol) 및 진한 H2SO4(8.4mL)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음 교반하면서 10% KOH 수용액(175mL)에 조금씩 부었다. 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 냉수(40mL)로 세척하고, 건조시켜 칼륨 4-도데실벤젠 설포네이트(10.6g, 29.1mmol, 84%)를 수득하였다. 이러한 염(10.0g, 27.5mmol) 및 POCl3(4.2g, 27.4mmol)를 실온에서 교반하고, 170℃로 점차로 가열하였다. 뜨거운 반응 혼합물을 냉수에 붓고, CHCl2로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 휘발물질을 증발시켜 p-도데실벤젠설포닐 클로라이드를 담황색 액체(9.2g, 97%)로서 수득하며, 이는 마침내 결정질로 되었다, mp 33℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 3H, J = 6.5), 1.20-1.38 (m,18H), 1.60-1.68 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.1, 22.6, 29.1, 29.3, 29.3, 29.5, 29.6, 30.9, 31.9, 36.0, 127.0, 129.6, 141.7, 151.6.
4-도데실-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드(108). 2-아미노-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(150mg, 1.3mmol)을 피리딘(0.5mL)에 현탁시켰다. p-도데실벤젠설포닐 클로라이드(300mg, 0.87mmol)를 0℃에서 서서히 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 10% HCl(5mL)에 가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 휘발물질을 증발시켜 고체 매스를 수득하였다. CH2Cl2 중의 2% MeOH로 용출되는 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피하여 생성물(310mg, 0.73mmol, 84%)을 수득하였다. 헥산:에틸 아세테이트(3:7)로부터 재결정화하여 분석 샘플을 수득하였다, mp 149-150℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.88 (3, t, J = 7.0 Hz), 1.20-1.36 (18, m), 1.54-1.63 (2, m), 2.51 (3, s), 2.63 (2, t, J = 7.5 Hz), 7.25 (2, d, J = 7.5 Hz), 7.83 (2, d, J = 7.5 Hz), 12.36 (1, br s); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.1, 16.5, 22.7, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 31.1, 31.9, 35.9, 126.4, 128.8, 138.3, 148.3, 154.1, 168.6; MS (ESI+, m/z) C21H34N3O2S2에 대한 계산치 424.2092, 관측치 424.20 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C21H34N3O2S2에 대한 계산치 424.2092, 관측치 424.2085 (M+H)+.
4-도데실-N-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드(112). 2-아미노-5-에틸-1,3,4-티아디아졸(169mg, 1.3mmol)을 피리딘(0.5mL)에 현탁시켰다. p-도데실벤젠설포닐 클로라이드(300mg, 0.87mmol)를 0℃에서 서서히 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 10% HCl(5mL)에 가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 휘발물질을 증발시켜 고체 매스를 수득하였다. CH2Cl2 중의 2% MeOH로 용출되는 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피하여 생성물(225mg, 0.51mmol, 59%)을 수득하였다. 헥산:에틸 아세테이트(3:7)로부터 재결정화하여 분석 샘플을 수득하였다, mp 93-94℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.88 (3, t, J = 6.5 Hz), 1.20-1.36 (18, m), 1.33 (3, t, J = 7.5 Hz), 1.54-1.63 (2, m), 2.63 (2, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (2, q, J = 7.5 Hz), 7.25 (2, d, J = 8.5 Hz), 7.83 (2, d, J = 8.5 Hz), 12.30 (1, br s); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 12.6, 14.1, 22.7, 24.4, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 31.1, 31.9, 35.9, 126.5, 128.8, 138.4, 148.2, 160.1 168.2; MS (ESI+, m/z) C22H36N3O2S2에 대한 계산치 438.2249, 관측치 438.30 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C22H36N3O2S2에 대한 계산치 438.2249, 관측치 438.2247 (M + H)+.
N-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-도데실벤젠설폰아미드(116). 2-아미노-5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸(204mg, 1.3mmol)을 피리딘(0.5mL)에 현탁시켰다. p-도데실벤젠설포닐 클로라이드(300mg, 0.87mmol)를 0℃에서 서서히 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 10% HCl(5mL)에 가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 휘발물질을 증발시켜 고체 매스를 수득하였다. CH2Cl2 중의 2% MeOH로 용출되는 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피하여 생성물(350mg, 0.75mmol, 87%)을 수득하였다. 헥산:에틸 아세테이트(3:7)로부터 재결정화하여 분석 샘플을 수득하였다, mp 117-118℃; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.88 (3, t, J = 6.5 Hz), 1.20-1.36 (18, m), 1.38 (9, s), 1.56-1.64 (2, m), 2.63 (2, t, J = 7.5 Hz), 7.25 (2, d, J = 8.0 Hz), 7.86 (2, d, J = 8.0 Hz), 12.24 (1, br s); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 14.1, 22.7, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.7, 31.1, 31.8, 35.8, 36.5, 126.5, 128.7, 138.5, 148.1, 167.8, 168.0; MS (ESI+, m/z) C24H40N3O2S2에 대한 계산치 466.3, 관측치 466.2 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C24H40N3O2S2에 대한 계산치 466.2562, 관측치 466.2562 (M + H)+.
2-(5-(4-도데실페닐설폰아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트산(120). 증류수(3.0mL) 및 10% 수성 NaOH(0.65mL)를 화합물 37(200mg, 0.40mmol)에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 용액의 pH를 1.0M HCl을 첨가하여 4.0로 조절하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 냉수로 세척하고, 건조시켜 생성물 161mg(0.34mmol, 86%)을 고체로서 수득하였다. mp 194-195℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.23 (m, 18H), 1.53 (m, 2H), 2.57 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 7.8 Hz); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 14.0, 22.1, 28.8, 28.9, 29.1, 30.7, 31.3, 34.9, 37.4, 125.8,128.4, 141.2, 146.0, 153.3, 168.9, 170.8; MS (LCQ, ESI+) C22H34N3O4S2에 대한 계산치 468.2, 관측치 468.2 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C22H34N3O4S2에 대한 계산치 468.1991, 관측치 468.1977 (M+H)+.
에틸 2-(5-(4-도데실페닐설폰아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세테이트(120E). 피리딘(10mL) 중의 p-도데실벤젠설포닐 클로라이드(1.01g, 2.94mmol)의 용액에 에틸 2-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세테이트(500mg, 2.67mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 다음 2M HCl(20mL)을 가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(20mL), 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2:메탄올 19:1로 용출되는 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 고체로서 43% 수율(570mg, 1.15mmol)로 수득하였다, mp 108-109℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, 3H, J = 7.2Hz), 1.24-1.34 (m, 21H), 1.55-1.66 (m, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.88 (s, 2H), 4.25 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 7.8 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.0, 14.1, 22.7, 29.3, 29.5, 29.6, 29.7, 31.2, 31.9, 35.9, 38.1, 61.9, 126.7, 128.4, 138.8, 147.2, 152.1, 168.3, 170.3; MS (LCQ, ESI+) C24H38N3O4S2에 대한 계산치 496.2, 관측치 496.2 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C24H38N3O4S2에 대한 계산치 496.2304, 관측치 496.2295 (M+H)+.
에틸 2-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세테이트. 티오세미카바지드(1.0g, 11.0mmol) 및 에틸 3-에톡시-3-이미노프로피오네이트 하이드로클로라이드(2.0g, 10.0mmol)를 55℃에서 10분 동안 빙초산(2mL) 속에서 혼합한 다음 1.5시간 동안 비등시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 냉수로 희석시키고, NaHCO3로 주의해서 중화시키고, 5℃로 냉각시켰다. 침전물을 수집하고, 물로부터 결정화하여 생성물 0.88g(4.70mmol, 47%)을 수득하였다, mp 149-150℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 3.96 (s, 2H), 4.10 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 7.11 (s, 2H); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 14.0, 35.4, 60.9, 150.4, 168.9, 169.6.
에틸 5-(4-도데실페닐설폰아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-카복실레이트(124E). 피리딘(3mL) 중의 p-도데실벤젠설포닐 클로라이드(260mg, 0.75mmol)의 용액에 에틸 5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-카복실레이트(100mg, 0.58mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 다음 2M HCl을 가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×40mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(20mL), 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2:메탄올 49:1로 용출되는 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 고체로서 34% 수율(95mg, 0.20mmol)로 수득하였다, mp 96-97℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.20-1.35 (m, 21H), 1.57 (m, 2H), 2.60 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 4.43 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.26 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 7.7 Hz); 13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 14.1, 22.7, 29.3, 29.4, 29.6, 29.6, 31.1, 31.9, 35.9, 63.4, 126.6, 128.9, 136.9, 145.8, 159.9, 163.7, 167.9; MS (LCQ, ESI+) C23H36N3O4S2에 대한 계산치 482.2, 관측치 482.1 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C23H36N3O4S2에 대한 계산치 482.2140, 관측치 482.2134 (M+H)+.
4-도데실-N-(5-(하이드록시메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드(128). 피리딘(3mL) 중의 p-도데실벤젠설포닐 클로라이드(200mg, 0.58mmol)의 용액에 2-아미노-5-하이드록시메틸-1,3,4-티아디아졸(70mg, 0.53mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 다음 2M HCl(8mL)을 가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×20mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(10mL), 염수(10mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2:메탄올 19:1로 용출되는 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 고체로서 65% 수율(151mg, 0.34mmol)로 수득하였다, mp 138-139℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.22 (m, 18H), 1.54-1.57 (m, 2H), 2.64 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.57 (s, 2H), 6.05 (br, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 7.8 Hz); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 13.9, 22.1, 28.6, 28.7, 28.8, 29.0, 30.6, 31.3, 34.9, 58.4, 125.8, 128.9, 139.2, 147.5, 161.1, 167.5; MS (LCQ, ESI+) C21H34N3O3S2에 대한 계산치 440.2, 관측치 440.2 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C21H34N3O3S2에 대한 계산치 440.2042, 관측치 440.2029 (M+H)+.
2-아미노-5-하이드록시메틸-1,3,4-티아디아졸. 티오세미카바지드(3.0g, 32.9mmol) 및 글리코니트릴(물 중의 55%, 3.10g, 29.9mmol)을 트리플루오로아세트산(24mL)에 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 63℃로 가열한 다음 실온에서 72시간 동안 유지시키며, 이 시간 후 용매를 제거하였다. 잔류물을 증류수(10mL)에 용해시키고, 1M NaOH로 중화시킨 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로부터 재결정화하여 생성물 2.5g(19.1mmol, 64%)을 수득하였다, mp 185-186℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.54 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 5.75 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.08 (s, 2H); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 58.5, 160.9, 169.2.
N-(4-(N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)설파모일)페닐)아세트아미드(106). 2-아미노-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(250mg, 2.19mmol)을 피리딘(0.5mL)에 현탁시켰다. N-아세틸설파닐릴 클로라이드(410mg, 1.75mmol)를 0℃에서 서서히 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 3N HCl에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물(3×20mL), 염수(3×20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 휘발물질을 증발시켰다. 잔류물을 MeOH로부터 결정화하여 생성물(491mg, 1.6mmol, 97%)을 고체로서 수득하였다, mp 239-240℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.07 (3, s), 2.44 (3, s), 7.74 (4, s), 10.82 (1, s), 13.85 (1, s); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 16.1, 24.1, 118.6, 126.9, 135.7, 142.8, 154.3, 167.7, 168.9; MS (ESI+, m/z) C11H13N4O3S2에 대한 계산치 313.0, 관측치 313.0 (M+H)+; HRMS (FAB+, m/z) C11H13N4O3S2에 대한 계산치 313.0429, 관측치 313.0428 (M+H)+.
4-아미노-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드(105). 화합물 106(250mg, 0.8mmol)을 3N HCl(4mL)에 현탁시키고, 현탁액을 30분 동안 환류되도록 가열하였다. 포화 수성 Na2CO3 용액으로 중화시킨 후, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물(3×20mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 MeOH로부터 결정화하여 생성물(155mg, 0.58mmol, 72%)을 고체로서 수득하였다, mp 207-208℃ (lit mp 208)1; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.47 (3, s), 5.89 (2, s), 6.58 (2, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2, d, J = 8.5 Hz), 10.48 (1, s); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 16.0, 112.5, 127.2, 127.6, 152.4, 153.6, 166.8.
N-(4-(N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)설파모일)페닐)데칸아미드(107). 화합물 105(250mg, 0.93mmol)를 피리딘(0.5mL)에 현탁시켰다. 데카노일 클로라이드(141mg, 0.74mmol)를 0℃에서 서서히 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 3N HCl 용액(5mL)에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(3×20mL), 염수(3×20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 잔류시키고, 이를 헥산 및 에틸 아세테이트(1:2)로부터 결정화하여 생성물(297mg, 0.70mmol, 95%)을 고체로서 수득하였다, mp 141-142℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.82 (3, t, J = 7.0 Hz), 1.10-1.30 (12, m), 1.54-1.63 (2, m), 2.32 (2, t, J = 7.0 Hz), 2.45 (3, s), 8.25 (2, d, J = 8.0 Hz), 8.28 (2, d, J = 8.0 Hz), 10.25 (1, s), 13.87 (1, s); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 13.9, 16.0, 22.1, 24.9, 28.5, 28.6, 28.8, 28.9, 31.2, 36.4, 118.5, 126.8, 135.5, 142.7, 154.1, 167.6, 171.7; MS (LCQ, ESI+) C19H29N4O3S2에 대한 계산치 425.2, 관측치 425.1 (M+H)+; HRMS (FAB+, m/z) C19H29N4O3S2에 대한 계산치 425.1681, 관측치 425.1678 (M+H)+.
N-(4-(N-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)설파모일)페닐)아세트아미드(110). 2-아미노-5-에틸-1,3,4-티아디아졸(250mg, 1.93mmol)을 피리딘(0.5mL)에 현탁시켰다. N-아세틸설파닐릴 클로라이드(361mg, 1.54mmol)를 0℃에서 서서히 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 3N HCl에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물(3×20mL), 염수(3×20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 휘발물질을 증발시켰다. 잔류물을 MeOH로부터 결정화하여 생성물(350mg, 1.07mmol, 70%)을 고체로서 수득하였다, mp 197-198℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.28 (3, t, J = 7.0 Hz), 2.07 (3, s), 2.82 (2, q, J = 7.0 Hz), 7.72 (4, s), 10.32 (1, s), 13.91 (1, s); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 12.2, 23.7, 24.1, 48.6, 118.5, 126.9, 135.6, 142.7, 159.8, 167.3, 168.9; MS (LCQ, ESI+) C12H15N4O3S2에 대한 계산치 327.1, 관측치 327.1 (M+H)+; HRMS (FAB+, m/z) C12H15N4O3S2에 대한 계산치 327.0586, 관측치 327.0585 (M+H)+.
4-아미노-N-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드(109). 화합물 110(200mg, 0.61mmol)을 3N HCl(3mL)에 현탁시키고, 현탁액을 30분 동안 환류되도록 가열하였다. 포화 수성 Na2CO3 용액으로 중화시킨 후, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물(3×15mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 MeOH로부터 결정화하여 생성물(120mg, 0.42mmol, 69%)을 고체로서 수득하였다, mp 190-191℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.20 (3, t, J = 7.5 Hz), 2.79 (2, q, J = 7.5 Hz), 5.91 (2, S), 6.57 (2, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (2, d, J = 8.5 Hz), 13.65 (1, s); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 12.3, 23.6, 112.5, 127.1, 127.6, 152.5, 159.1, 166.8; MS (LCQ, ESI+) C10H13N4O2S2에 대한 계산치 285.0, 관측치 285.0 (M+H)+; HRMS (FAB+, m/z) C10H13N4O2S2에 대한 계산치 285.0480, 관측치 285.0478 (M+H)+.
N-(4-(N-(5-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)설파모일)페닐)데칸아미드(111). 화합물 109(250mg, 0.88mmol)를 피리딘(1.3mL)에 현탁시켰다. 데카노일 클로라이드(134mg, 0.70mmol)를 0℃에서 서서히 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 3N HCl 용액(4.5mL)에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(3×20mL), 염수(3×20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 잔류시키고, 이를 헥산 및 에틸 아세테이트(1:2)로부터 결정화하여 생성물(372mg, 0.85mmol, 97%)을 고체로서 수득하였다, mp 121-122℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.82 (3, t, J = 7.0 Hz), 1.17-1.30 (14, m), 1.57 (2, t, J = 7.0 Hz), 2.32 (3, t, J = 7.0 Hz), 2.80 (2, q, J = 7.0 Hz), 7.72 (2, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (2, d, J = 8.5 Hz), 10.21 (1, s), 13.89 (1, s); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 12.2, 13.9, 22.1, 23.6, 24.9, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 31.2, 36.5, 118.5, 126.8, 135.5, 142.7, 159.7, 167.2, 171.8; MS (LCQ, ESI+) C20H31N4O3S2에 대한 계산치 439.2, 관측치 439.1 (M+H)+; HRMS (FAB+, m/z) C20H31N4O3S2에 대한 계산치 439.1838, 관측치 439.1843 (M+H)+.
N-(4-(N-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)설파모일)페닐)아세트아미드(114). 2-아미노-5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸(1.0g, 6.36mmol)을 피리딘(1.6mL)에 현탁시켰다. N-아세틸설파닐릴 클로라이드(1.9g, 5.1mmol)를 0℃에서 서서히 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 3N HCl에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물(3×65mL), 염수(3×65mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 휘발물질을 증발시켰다. 잔류물을 MeOH로부터 결정화하여 생성물(1.59mg, 4.3mmol, 84%)을 고체로서 수득하였다, mp 137-138℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.28 (9, t, J = 7.0 Hz), 2.08 (3, s), 7.73 (2, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (2, d, J = 8.5 Hz), 10.48 (1, s), 14.00 (1, brs); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ 24.1, 29.3, 36.1, 118.6, 126.8, 135.6, 142.8, 166.9, 167.2, 169.0; MS (LCQ, ESI+) C14H19N4O3S2에 대한 계산치 355.1, 관측치 355.1 (M+H)+; HRMS (FAB+, m/z) C14H19N4O3S2에 대한 계산치 355.0899, 관측치 355.0900 (M+H)+.
4-아미노-N-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드(113). 화합물 114(1.0g, 2.82mmol)를 3N HCl(15mL)에 현탁시키고, 현탁액을 30분 동안 환류되도록 가열하였다. 포화 수성 Na2CO3 용액으로 중화시킨 후, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물(70mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 잔류물을 MeOH로부터 결정화하여 생성물(655mg, 2.1mmol, 74%)을 고체로서 수득하였다, mp 220-221℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.28 (9, s), 5.91 (2, br s), 6.60 (2, d, J = 7.0 Hz), 7.45 (2, d, J = 7.0 Hz), 13.95 (1, br s); 13C NMR (125 MHZ, DMSO) δ 29.3, 36.0, 112.6, 127.3, 127.7, 152.5, 166.1, 166.6; MS (LCQ, ESI+) C12H17N4O2S2에 대한 계산치 313.1, 관측치 313.0 (M+H)+; HRMS (FAB+, m/z) C12H17N4O2S2에 대한 계산치 313.0793, 관측치 313.0793 (M+H)+.
N-(4-(N-(5-3급-부틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)설파모일)페닐)데칸아미드(115). 화합물 113(250mg, 0.80mmol)을 피리딘(1.5mL)에 현탁시켰다. 데카노일 클로라이드(122mg, 0.64mmol)를 0℃에서 서서히 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 95℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3N HCl 수용액(4mL)에 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(3×20mL), 염수(3×20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 잔류시키고, 이를 헥산 및 에틸 아세테이트(1:2)로부터 결정화하여 생성물(294mg, 0.63mmol, 98%)을 고체로서 수득하였다, mp 156-157℃; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 0.80 (3, t, J = 7.0 Hz), 1.15-1.33 (21, m), 1.56 (2, t, J = 7.0 Hz), 2.32 (3, t, J = 7.0 Hz), 7.74 (2, d, J = 8.0 Hz), 7.77 (2, d, J = 8.0 Hz), 10.21 (1, s), 13.90 (1, s); 13C NMR (125 MHz, DMSO): δ 13.9, 22.1, 25.0, 28.6, 28.7, 28.8, 28.9, 29.3, 31.1, 36.0, 36.5, 118.6, 126.9, 135.7, 142.9, 167.0, 167.2, 171.9; MS (LCQ, ESI+) C22H35N4O3S2에 대한 계산치 467.2, 관측치 467.2 (M+H)+; HRMS (FAB+, m/z) C22H35N4O3S2에 대한 계산치 467.2151, 관측치 467.2131 (M+H)+.
에틸 2-(5-(4-아세트아미도페닐설폰아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세테이트(118E). 피리딘(5mL) 중의 p-아세트아미도벤젠설포닐 클로라이드(275mg, 1.18mmol)의 용액에 에틸 2-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세테이트(200mg, 1.07mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 다음 2M HCl(10mL)을 가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(20mL), 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2:메탄올 19:1로 용출되는 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 고체로서 76% 수율(312mg, 0.81mmol)로 수득하였다, mp 156-157℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.07 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.15 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 7.72 (m, 4H), 10.29 (s, 1H); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 14.0, 24.1, 35.7, 61.3, 118.6, 127.0, 135.5, 142.9, 151.6, 167.8, 168.1, 169.0; MS (LCQ, ESI+) C14H17N4O5S2에 대한 계산치 385.1, 관측치 385.1 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C14H17N4O5S2에 대한 계산치 385.0640, 관측치 385.0638 (M+H)+.
2-(5-(4-아미노페닐설폰아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트산(117). 증류수(3.0mL) 및 10% 수성 NaOH(1.5mL)를 화합물 118E(300mg, 0.78mmol)에 가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액의 pH를 1.0M HCl을 가하여 4.0으로 조절하고, 생성된 침전물을 여과에 의해 분리하고, 냉수로 세척하고, 건조시켜 생성물 201mg(0.64mmol, 82%)을 고체로서 수득하였다, mp 209-210℃; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 3.59 (s, 2H), 6.52 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.9 Hz); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 36.6, 113.3, 127.8, 128.4, 152.4, 153.3, 167.7, 170.4; MS (LCQ, ESI+) C10H11N4O4S2에 대한 계산치 315.0, 관측치 315.0 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C10H11N4O4S2에 대한 계산치 315.0222, 관측치 315.0220 (M+H)+.
2-(5-(4-아세트아미도페닐설폰아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트산(118). THF(15mL) 중의 화합물 118E(128mg, 0.33mmol)의 용액에 0.1M 수성 LiOH(3.75mL)를 가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 24시간 후, 생성된 용액을 pH 4로 되도록 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20mL)로 세척하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 CH2Cl2:메탄올:물 40:10:1로 용출되는 70-230mesh 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 추가로 정제하여 생성물 104mg(0.29mmol, 88%)을 고체로서 수득하였다, mp 206-207℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 7.65 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 24.8, 37.3, 119.0, 127.5, 137.9, 142.6, 153.3, 169.4, 169.5, 170.9; MS (LCQ, ESI+) C12H13N4O5S2에 대한 계산치 357.0, 관측치 357.0 (M+H) +; HRMS (ESI+, m/z) C12H13N4O5S2에 대한 계산치 357.0327, 관측치 357.0326 (M+H) +.
에틸 2-(5-(4-데칸아미도페닐설폰아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세테이트(199E). 피리딘(8mL) 중의 4-데칸아미도벤젠설포닐 클로라이드(608mg, 1.76mmol)의 용액에 에틸 2-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세테이트(300mg, 1.60mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 다음 2M HCl를 가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×40mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(30mL), 염수(30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2:메탄올 19:1로 용출되는 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 고체로서 63% 수율(500mg, 1.01mmol)로 수득하였다, mp 89-90℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.25-1.34 (m, 15H), 1.65-1.76 (m, 2H), 2.39 (t, 2H, J = 7.5Hz), 3.87 (s, 2H), 4.24 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.74 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 13C NMR (75MHz, DMSO-d6) δ 14.0, 14.0, 22.0, 25.5, 29.0, 29.0, 29.2, 31.3, 36.4, 37.9, 60.1, 118.9, 127.0, 139.4, 142.3, 154.0, 168.9, 169.9, 172.3; MS (LCQ, ESI+) C22H33N4O5S2에 대한 계산치 497.2, 관측치 497.1 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C22H33N4O5S2에 대한 계산치 497.1875, 관측치 497.1873 (M+H)+.
4-데칸아미도벤젠설포닐 클로라이드. 아닐린(2.03g, 25.0mmol)을 CH2Cl2(30mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 피리딘(2.22mL, 27.5mmol) 및 데카노일 클로라이드(5.25g, 27.5mmol)를 빙욕에서 가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1M HCl(30mL)에 붓고, 혼합물을 CH2Cl2(3×100mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(50mL), 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-페닐데칸아미드 5.62g(22.8mmol, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다, mp 65-66℃ (lit5 mp 65-66℃); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.26 (m, 12H), 1.72 (m, 2H), 2.35 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.10 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.31 (t, 1H, J = 7.8 Hz) 7.50 (t, 2H, J = 7.9 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 13.9, 22.5, 25.7, 29.2, 29.2, 29.3, 29.3, 31.7, 37.5, 120.1, 124.0, 128.7, 138.1, 172.3.
2-(5-(4-데칸아미도페닐설폰아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트산(119). THF(15mL) 중의 화합물 119E(160mg, 0.32mmol)의 용액에 0.1M 수성 LiOH(3.2mL)를 가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 24시간 후, 생성된 용액을 pH 4로 되도록 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(4×40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20mL)로 세척하고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 CH2Cl2:메탄올:물 40:10:1로 용출되는 70-230mesh 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 추가로 정제하여 생성물 125mg(0.27mmol, 83%)을 고체로서 수득하였다, mp 190-191℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.24 (m, 12H), 1.56 (m, 2H), 2.29 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.63 (s, 2H), 7.59-7.61 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 14.0, 22.1, 25.0, 28.7, 28.8, 28.9, 31.3, 36.4, 37.6, 118.2, 126.8, 138.4, 141.4, 153.2, 169.0, 169.1, 171.7; MS (LCQ, ESI+) C20H29N4O5S2에 대한 계산치 469.2, 관측치 469.1 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C20H29N4O5S2에 대한 계산치 469.1579, 관측치 469.1570 (M+H)+.
N-(4-(N-(5-(하이드록시메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)설파모일)페닐)아세트아미드(126). 피리딘(6mL) 중의 p-아세트아미도벤젠설포닐 클로라이드(510mg, 2.18mmol)의 용액에 2-아미노-5-하이드록시메틸-1,3,4-티아디아졸(260mg, 1.98mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 다음 2M HCl(20mL)을 가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(4×50mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(40mL), 염수(40mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2:메탄올 9:1로 용출되는 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 고체로서 82% 수율(533mg, 1.62mmol)로 수득하였다, mp 101-102℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07 (s, 3H), 4.56 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 6.09 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.73 (m, 4H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 24.8, 59.1, 119.3, 127.7, 136.2, 143.5, 161.7, 168.1, 169.6; MS (LCQ, ESI+) C11H13N4O4S2에 대한 계산치 329.0, 관측치 329.1 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C11H13N4O4S2에 대한 계산치 329.0378, 관측치 329.0376 (M+H)+.
4-아미노-N-(5-(하이드록시메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드(125). 증류수(3.0mL) 및 10% NaOH(1.5mL)를 화합물 126(328mg, 0.94mmol)에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어서, 용액의 pH를 1.0M HCl를 가하여 4.0로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20mL)로 세척하고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 CH2Cl2:메탄올 4:1로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물 182mg(0.64mmol, 68%)을 고체로서 수득하였다, mp 89-90℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.54 (s, 2H), 5.91 ( br, 1H), 6.55 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 9.0 Hz); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 59.1, 113.2, 128.0, 128.4, 153.2, 161.0, 167.5; MS (LCQ, ESI+) C9H11N4O3S2에 대한 계산치 287.0, 관측치 287.0 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C9H11N4O3S2에 대한 계산치 287.0273, 관측치 287.0269 (M+H)+.
N-(4-(N-(5-설파모일-1,3,4-티아디아졸-2-일)설파모일)페닐)아세트아미드(138). 5-아미노-1,3,4-티아디아졸로-2-설폰아미드(540mg, 3.0mmol)를 수성 NaOH(2.5M, 1.6mL)에 용해시키고, 용액을 10℃로 냉각시켰다. 4-아세트아미도벤젠설포닐 클로라이드(140mg, 0.6mmol) 및 수성 NaOH(5M, 0.3mL)를 이 용액에 가하고, 혼합물을 모든 설포닐 클로라이드가 반응할 때까지 10℃에서 교반하였다. 이러한 과정을 4회 반복하였다(총 3.0mmol의 설포닐 클로라이드 및 1.5mL의 5M NaOH). 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 수성 5% HCl를 사용하여 pH 2로 되게 하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 냉수로 세척하고, 공기-건조시켰다. 95% 수성 에탄올로부터 재결정화하여 생성물(710mg, 1.88mmol, 63%)을 수득하였다, mp 280-281℃ (lit16 mp 285-290℃); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.06 (s, 3H), 7.74 (s, 4H), 8.45 (s, 2H), 10.32 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 24.2, 118.7, 127.2, 134.7, 143.3, 157.9, 167.2, 169.1; LRMS (LCQ, ESI-) C10H10N5O5S3에 대한 계산치 376.0, 관측치 376.0 (M-H)-; HRMS (ESI-, m/z) C10H10N5O5S3에 대한 계산치 375.9850, 관측치 375.9850 (M-H)-.
5-아미노-1,3,4-티아디아졸로-2-설폰아미드. 에탄올(100mL)과 진한 하이드로클로라이드 산(30mL)의 혼합물 중의 아세타졸아미드(15g, 67.5mmol, 제조원; Aldrich)의 용액을 4.5시간 동안 환류하에 가열하며, 이 시간 동안 고체가 서서히 침착되었다. 용액의 냉각시, 용매를 진공에서 제거하고, 고체 잔류물을 H2O(75mL)에 재용해시켰다. 용액을 5M 수산화나트륨을 사용하여 pH 7로 되도록 염기성화시키고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집한 다음 물로부터 재결정화하여 생성물(10.6g, 58.9mmol, 87%)을 수득하였다, mp 228-229℃ (lit15 mp 230-232℃); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 2H), 7.81 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 171.9, 158.1.
5-(4-아미노페닐설폰아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-설폰아미드(131). 화합물 138(1.0g, 2.6mmol)을 50분 동안 수성 HCl(6M, 10mL)와 함께 환류하에 가열하였다. 균질 용액을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 증류수(10mL)에 흡수시켰다. 25% 수성 암모니아를 사용하여 pH를 9로 조절하고, 생성된 용액을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 용액을 빙초산을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 용액을 밤새 냉각시켜 고체를 수득하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 냉수로 세척하고, 공기-건조시켰다. 20% 에탄올/H2O로부터 재결정화하여 순수한 생성물(500mg, 1.5mmol, 57%)을 수득하였다, mp 241-242℃ (lit17 mp 247-248℃); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.58 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.43(s, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 112.8, 125.9, 128.0, 153.1, 157.6, 166.0; LRMS (LCQ, ESI+) C8H10N5O4S3에 대한 계산치 336.0, 관측치 335.8 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C8H10N5O4S3에 대한 계산치 335.9889, 관측치 335.9883 (M+H)+.
에틸 5-(4-아세트아미도페닐설폰아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-카복실레이트(122E). 피리딘(20mL) 중의 p-아세트아미도벤젠설포닐 클로라이드(1.98g, 8.47mmol)의 용액에 에틸 5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-카복실레이트(1.2g, 7.06mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 다음 2M HCl(50mL)를 가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×60mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(50mL), 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2:메탄올 19:1로 용출되는 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 고체로서 73% 수율(1.91g, 5.15mmol)로 수득하였다, mp 201-202℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 2.08 (s, 3H), 4.37 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 7.74 (m, 4H), 10.32 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 13.9, 14.0, 24.1, 62.9, 118.6, 127.1, 134.9, 143.2, 147.2, 157.5, 167.6, 169.0; MS (LCQ, ESI+) C13H15N4O5S2에 대한 계산치 371.0, 관측치 371.0 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C13H15N4O5S2에 대한 계산치 371.0484, 관측치 371.0472 (M+H)+.
에틸 5-(4-데칸아미도페닐설폰아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-카복실레이트(123E). 피리딘(4mL) 중의 4-데칸아미도벤젠설포닐 클로라이드(220mg, 0.64mmol)의 용액에 에틸 5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-카복실레이트(100mg, 0.58mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 다음 2M HCl(10mL)를 가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×30mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(20mL), 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2:메탄올 9:1로 용출되는 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 고체로서 65% 수율(183mg, 0.38mmol)로 수득하였다, mp 101-102℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.22-1.32 (m, 15H), 1.56 (m, 2H), 2.31(t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.33 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 7.71 (m, 4H), 10.19 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 14.6, 14.6, 22.8, 25.6, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 31.3, 31.9, 37.1, 62.8, 119.1, 127.6, 136.8, 143.2, 147.7, 159.2, 170.3, 172.5; MS (LCQ, ESI+) C21H31N4O5S2에 대한 계산치 483.2, 관측치 483.1 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C21H31N4O5S2에 대한 계산치 483.1736, 관측치 483.1728 (M+H)+.
N-(4-(N-(5-(하이드록시메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)설파모일)페닐)데칸아미드(127). 피리딘(5mL) 중의 4-데칸아미도벤젠설포닐 클로라이드(435mg, 1.26mmol)의 용액에 2-아미노-5-하이드록시메틸-1,3,4-티아디아졸(150mg, 1.15mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한 다음 2M HCl(15mL)를 가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×30mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(20mL), 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2:메탄올 9:1로 용출되는 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 고체로서 73% 수율(370mg, 0.84mmol)로 수득하였다, mp 69-70℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.23 (m, 12H), 1.54-1.57 (m, 2H), 2.29 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 4.57 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 6.08 (t, 1H, J = 5.0 Hz), 7.73 (m, 4H), 10.22 (s, 1H), 14.01 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 14.6, 22.8, 25.6, 30.0, 29.4, 29.5, 29.6, 31.9, 37.1, 59.1, 119.3, 127.6, 136.1, 143.5, 161.7, 168.1, 172.6; MS (LCQ, ESI+) C19H29N4O4S2에 대한 계산치 441.2, 관측치 441.1 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C19H29N4O4S2에 대한 계산치 441.1630, 관측치 441.1624 (M+H)+.
N-(4-(N-(5-설파모일-1,3,4-티아디아졸-2-일)설파모일)페닐)데칸아미드(139). 5-(4-아미노페닐설폰아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-설폰아미드(7, 50mg, 0.15mmol)를 무수 아세토니트릴(5mL)에 현탁시켰다. 0℃에서 교반하면서 트리에틸아민(17.1mg, 0.17mmol)을 가하였다. 무수 아세토니트릴(1mL)에 용해된 데카노일 클로라이드(32.4mg, 0.17mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 물(5mL)로 세척하였다. 잔류물을 CH2Cl2:메탄올 9:1로 용출되는 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피하여 순수한 생성물을 고체(42mg, 0.09mmol, 60% 수율)로서 수득하였다, mp 242-243℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.84 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.24 (m,12H), 1.56 (m, 2H), 2.32 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.66 (s, 4H), 7.91 (s, 2H), 10.13 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 14.1, 22.3, 25.2, 28.8, 29.0, 31.5, 36.6, 118.6, 127.0, 137.4, 142.2, 157.8, 170.8, 172.1; LRMS (LCQ, ESI-) C18H26N5O5S3에 대한 계산치 488.1, 관측치 488.1 (M-H)-; HRMS (ESI-, m/z) C18H26N5O5S3에 대한 계산치 488.1102, 관측치 487.1101 (M-H)-.
5-(4-도데실페닐설폰아미도)-1,3,4-티아디아졸-2-설폰아미드(140). 5-아미노-1,3,4-티아디아졸로-2-설폰아미드(200mg, 1.1mmol)를 무수 아세토니트릴(5mL)에 현탁시켰다. 0℃에서 교반하면서 트리에틸아민(123mg, 1.2mmol)을 가한 다음 무수 아세토니트릴(3mL) 중의 4-도데실벤젠설포닐 클로라이드(383mg, 1.1mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 휘발물질을 진공에서 제거하고, 암모늄 염을 제거하기 위해 잔류물을 물(5mL)로 세척하였다. 조악한 고체를 CH2Cl2:메탄올 19:1로 용출되는 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 39% 수율로 수득하였다. 무수 에탄올로부터 재결정화하고 제2차 크로마토그래피하여 분석 샘플을 수득하였다, mp 249-250℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.23 (m, 18H), 1.55 (m, 2H), 2.58 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.34 (s, 2H), 7.59 (d, 2H, J = 8.1 Hz); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 13.9, 22.1, 28.7, 28.9, 29.0, 29.1, 30.8, 31.3, 34.9, 126.2, 127.8, 143.3, 145.1, 161.2, 170.9; LRMS (LCQ, ESI-) C20H31N4O4S3에 대한 계산치 487.2, 관측치 487.1 (M-H)-; HRMS (ESI-, m/z) C20H31N4O4S3에 대한 계산치 487.1513, 관측치 487.1514 (M-H)-.
4-부틸-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드(155). -20℃에서 아르곤하에 피리딘(30mL) 중의 2-아미노-1,3,4-티아디아졸(2.0g, 19.7mmol)의 교반 용액에 p-부틸벤젠설포닐 클로라이드(4.89g, 21mmol)를 10분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(300mL)를 가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 2N HCl(2×150mL), 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올:DCM 1:33으로 용출되는 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 생성물(3.46g, 11.6mmol, 59% 수율)을 고체로서 수득하였다, mp 120-121℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.91 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.29-1.37 (m, 2H), 1.56-1.61 (m, 2H), 2.65 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.25 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 13.9, 22.3, 33.2, 33.6, 126.5, 129.1, 138.1, 142.7, 148.6, 167.4; MS (Q-TOF) C12H16N3O2S2에 대한 계산치 298.0684, 관측치 298.0695 (M+H)+; C12H15N3NaO2S2에 대한 계산치 320.0503, 관측치 320.0361 (M+Na)+.
p-부틸벤젠설포닐 클로라이드. CHCl3(50mL) 중의 부틸벤젠(4.13g, 30.8mmol)의 용액에 클로로설폰산(17mL, 29.8g, 256mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음(200mL)에 붓고, EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물, NaHCO3의 용액 및 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 황색 오일상 잔류물(ca 88% 수율)을 후속 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.34-1.41 (m, 2H), 1.62-1.67 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.41 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8 Hz).
4-옥틸-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드(153). -20℃에서 아르곤하에 피리딘(30mL) 중의 2-아미노-1,3,4-티아디아졸(2.0g, 19.7mmol)의 교반 용액에 p-옥틸벤젠설포닐 클로라이드(6.06g, 21mmol)를 10분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(300mL)를 가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 2N HCl(2×150mL), 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올:DCM 1:33으로 용출되는 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 생성물(3.83g, 10.8mmol, 55% 수율)을 고체로서 수득하였다, mp 123-124℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.36 (m, 10H), 1.59 (m, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.23 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 14.1, 22.6, 29.2, 29.3, 29.4, 31.1, 31.8, 35.9, 126.5, 129.0, 138.1, 142.6, 148.7, 167.3; MS (Q-TOF) C16H24N3O2S2에 대한 계산치 354.1310, 관측치 354.1211 (M+H)+; C16H23N3NaO2S2에 대한 계산치 376.1129, 관측치 376.1154 (M+Na)+.
p-옥틸벤젠설포닐 클로라이드. CHCl3(50mL) 중의 1-페닐옥탄(5.86g, 30.8mmol)의 용액에 클로로설폰산(17mL, 29.8g, 256mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음(200mL)에 붓고, EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물, NaHCO3의 용액 및 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 황색 오일상 잔류물(ca 80% 수율)을 후속 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.27-1.32 (m, 10H), 1.64-1.66 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8 Hz).
4-헥실-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드(154). -20℃에서 아르곤하에 피리딘(30mL) 중의 2-아미노-1,3,4-티아디아졸(2.0g, 19.7mmol)의 교반 용액에 p-헥실벤젠설포닐 클로라이드(5.48g, 21mmol)를 10분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(300mL)를 가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 2N HCl(2×150mL), 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올:DCM 1:33으로 용출되는 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 생성물(3.72g, 11.4mmol, 58% 수율)을 고체로서 수득하였다, mp 125-126℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.28 (m, 6H), 1.58 (m, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 7 Hz), 7.27 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8 Hz), 8.24 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 14.1, 22.6, 28.9, 31.1, 31.6, 35.9, 126.5, 129.0, 138.1, 142.6, 148.6, 167.4; MS (Q-TOF) C14H20N3O2S2에 대한 계산치 326.0997, 관측치 326.0931 (M+H)+; C14H19N3NaO2S2에 대한 계산치 348.0816, 관측치 348.0816 (M+Na)+.
p-헥실벤젠설포닐 클로라이드. CHCl3(50mL) 중의 1-헥실벤젠(5.00g, 30.8mmol)의 용액에 클로로설폰산(17mL, 29.8g, 256mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음(200mL)에 붓고, EtOAc(3×100mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물, NaHCO3의 용액 및 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 황색 오일상 잔류물(ca 81% 수율)을 후속 반응에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 3H, J = 7 Hz), 1.30-1.35 (m, 6H), 1.55-1.63 (m, 2H), 2.59 (t, 2H, J = 8 Hz), 7.38 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8 Hz).
4-테트라데실-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드(156). 피리딘(8mL) 중의 p-테트라데실벤젠설포닐 클로라이드(440mg, 1.18mmol)의 용액에 1,3,4-티아디아졸-2-아민(179mg, 1.77mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음 2M HCl(40mL)를 가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하고, 유기 층을 물(40mL) 및 염수(40mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올:DCM 1:19로 용출되는 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 고체(240mg, 0.55mmol, 47% 수율)로서 수득하였다, mp 116-117℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.25 (m, 22H), 1.60 (m, 2H), 2.64 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.4Hz), 8.23 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 14.1, 22.6, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 31.1, 31.9, 35.9, 126.5, 128.9, 138.1, 142.6, 148.6, 167.4; MS (LCQ, ESI+) C22H36N3O2S2에 대한 계산치 438.2, 관측치 438.3 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C22H36N3O2S2에 대한 계산치 438.2243, 관측치 438.2243 (M+H)+.
p-테트라데실벤젠설포닐 클로라이드. CHCl3(5mL) 중의 1-페닐옥타데칸(0.69g, 2.5mmol)의 용액에 클로로설폰산(0.5mL, 7.5mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 물, NaHCO3의 용액 및 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(49:1)로 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체(0.63g, 1.7mmol, 68%)로서 수득하였다, mp 32-33℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.25 (m, 22H), 1.65 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 14.1, 22.6, 29.1, 29.3, 29.5, 29.6, 29.7, 30.9, 31.9, 36.0, 126.9, 129.5, 141.7, 151.6.
4-헥사데실-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드(157). 피리딘(8mL) 중의 p-헥사데실벤젠설포닐 클로라이드(600mg, 1.50mmol)의 용액에 1,3,4-티아디아졸-2-아민(228mg, 2.25mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음 2M HCl(40mL)를 가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하고, 유기 층을 물(40mL) 및 염수(40mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올:DCM 1:19로 용출되는 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 고체(320mg, 0.69mmol, 46% 수율)로서 수득하였다, mp 118-119℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.25 (m, 26H), 1.59 (m, 2H), 2.64 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.23 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 14.1, 22.7, 29.2, 29.3, 29.4, 29.6, 29.7, 31.1, 31.9, 35.9, 126.5, 128.9, 138.1, 142.5, 148.7, 167.5; MS (LCQ, ESI+) C24H40N3O2S2에 대한 계산치 466.3, 관측치 466.3 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C24H40N3O2S2에 대한 계산치 466.2556, 관측치 466.2558 (M+H)+.
p-헥사데실벤젠설포닐 클로라이드. CHCl3(5mL) 중의 1-페닐옥타데칸(0.76g, 2.5mmol)의 용액에 클로로설폰산(0.5mL, 7.5mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 물, NaHCO3의 용액 및 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(49:1)로 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체(0.71g, 1.8mmol, 72%)로서 수득하였다, mp 35-36℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.25 (m, 26H), 1.62 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.95 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 14.4, 22.9, 29.4, 29.64, 29.8, 29.9, 31.2, 32.2, 36.3, 127.3, 129.8, 142.0, 151.9.
4-옥타데실-N-(1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드(158). 피리딘(8mL) 중의 p-옥타데실벤젠설포닐 클로라이드(500mg, 1.17mmol)의 용액에 1,3,4-티아디아졸-2-아민(177mg, 1.75mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음 2M HCl(40mL)를 가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하고, 유기 층을 물(40mL) 및 염수(40mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올:DCM 1:19로 용출되는 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 고체(296mg, 0.60mmol, 51% 수율)로서 수득하였다, mp 116-117℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.25 (m, 30H), 1.60 (m, 2H), 2.64 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.82 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.21 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 14.0, 22.7, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.7, 31.1, 31.9, 35.9, 126.5, 128.9, 138.1, 142.6, 148.6, 167.4; MS (LCQ, ESI+) C26H44N3O2S2에 대한 계산치 494.3, 관측치 494.2 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C26H44N3O2S2에 대한 계산치 494.2869, 관측치 494.2869 (M+H)+.
p-옥타데실벤젠설포닐 클로라이드. CHCl3(5mL) 중의 1-페닐옥타데칸(0.84g, 2.5mmol)의 용액에 클로로설폰산(0.5mL, 7.5mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 추출물을 물, NaHCO3의 용액 및 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(49:1)로 실리카겔(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체(0.60g, 1.4mmol, 56%)로서 수득하였다, mp 43-44℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.25 (m, 30H), 1.65 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) 14.1, 22.7, 29.2, 29.4, 29.5, 29.7, 30.9, 31.9, 36.0, 127.1, 129.6, 141.8, 151.7.
◆반응식 3
Figure 112014027054210-pct00654
화합물 137의 합성
4-도데실-N-(5-(5-(메틸(7-니트로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4-일)아미노)펜틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드(137). 4-클로로-7-니트로-2,1,3-벤즈옥사디아졸(NBD-Cl)(18mg, 0.085mmol)을 메탄올(1mL)에 용해시켰다. 메탄올(2mL) 중의 4-도데실-N-(5-(5-(메틸아미노)펜틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드(43mg, 0.085mmol) 및 NaHCO3(7mg, 0.085mmol)을 첨가한 후, 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2:MeOH 49:1로 용출되는 실리카겔 60(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물 137을 53% 수율(30mg, 0.045mmol)로 수득하였다, mp 102-104℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, 3, J = 7.2 Hz), 1.25 (m, 18), 1.51-1.57 (m, 4), 1.79-1.85 (m, 4), 2.63 (t, 2, J = 6.6 Hz), 2.84 (t, 2, J = 7.5 Hz), 3.45 (s, 3), 4.14 (s, 2), 6.11 (d, 1, J = 9.3 Hz), 7.27 (d, 2, J = 8.1 Hz), 7.79 (d, 2, J = 8.4 Hz), 8.44 (d, 1, J = 9.0 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.1, 22.6, 25.7, 27.7, 29.2, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 30.4, 31.1, 31.9, 35.9, 55.6, 101.2, 126.5, 128.9, 135.4, 138.3, 145.3, 148.5, 154.7, 158.3, 163.8, 167.9; HRMS (ESI+, m/z) C32H46N7O5S2에 대한 계산치 672.3002, 실측치 672.2996 (M+H) +.
5-(5-브로모펜틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민. 6-브로모헥산산(5.35g, 27.4mmol), 진한 황산(15mL) 및 티오세미카바지드(3.0g, 32.9mmol)를 12시간 동안 80-90℃로 서서히 가열하였다. 냉각시킨 후, 내용물을 분쇄된 얼음에 부었다. 혼합물을 10% 수성 암모니아로 중화시키고, 에틸 아세테이트(3×100mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 10% Na2CO3(2×50mL), 물(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2:MeOH 19:1로 용출되는 실리카겔 60(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 고체로서 59% 수율(4.03g, 16.2mmol)로 수득하였다, mp 128-130℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51-1.60 (m, 2), 1.71-1.79 (m, 2), 1.81-1.92 (m, 2), 2.92 (t, 2, J = 7.5 Hz), 3.40 (t, 2, J = 6.9 Hz), 5.33 (s, 2); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 26.9, 28.1, 29.3, 31.8, 35.0, 158.1, 168.2; HRMS (ESI+, m/z) C7H13BrN3S에 대한 계산치 250.0014, 실측치 250.0005 (M+H) +.
N-(5-(5-브로모펜틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-도데실벤젠설폰아미드. 피리딘(15mL) 중의 4-도데실벤젠설포닐 클로라이드(1.53g, 4.42mmol)의 용액에 5-(5-브로모펜틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민(1.00g, 4.02mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 2mol/L HCl(25mL)를 가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 물(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2:MeOH 49:1로 용출되는 실리카겔 60(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물 1.39g을 N-(5-(5-클로로펜틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-도데실 벤젠설폰아미드로 오염된 고체로서 약 60% 수율로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, 3, J = 6.9 Hz), 1.25-1.30 (m, 18), 1.55-1.58 (m, 4), 1.73-1.88 (m, 4), 2.64 (t, 2, J = 7.8 Hz), 2.83 (t, 2, J = 7.8 Hz), 3.42 (t, 1, J = 6.6), 3.55 (t, 1, J = 6.3 Hz), 7.27 (d, 2, J = 8.1 Hz), 7.84 (d, 2, J = 8.1 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.1, 22.6, 26.0, 27.3, 27.4, 27.5, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 29.7, 30.5, 31.1, 31.8, 31.9, 32.0, 33.2, 35.8, 44.5, 126.5, 128.9, 138.3, 148.3, 158.5, 168.2; HRMS (ESI+, m/z) C25H41BrN3O2S2에 대한 계산치 558.1824, 실측치 558.1819 (M+H)+; HRMS (ESI+, m/z) C25H41ClN3O2S2에 대한 계산치 514.2329, 실측치 514.2330 (M+H) +.
4-도데실-N-(5-(5-(메틸아미노)펜틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤젠설폰아미드. N-(5-(5-브로모펜틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-도데실벤젠설폰아미드(100mg, 0.18mmol), CH3NH2(0.42mL, 물 중의 40% 용액, 5.4mmol), K2CO3(25mg, 0.18mmol) 및 KI(30mg, 0.18mmol)의 혼합물을 2일 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 에테르(50mL)로 희석시키고, 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2:메탄올 2:3으로 용출되는 실리카겔 60(70-230mesh) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 고체로서 61% 수율(56mg, 0.11mmol)로 수득하였다, mp 158-160℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (t, 3, J = 7.2 Hz), 1.25-1.36 (m, 18), 1.53-1.67 (m, 8), 2.57-2.61 (m, 5), 2.68 (t, 2, J = 7.2 Hz), 2.96 (t, 2, J = 6.9 Hz), 7.20 (d, 2, J = 8.4 Hz), 7.75 (d, 2, J = 8.1 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.1, 22.7, 25.5, 28.3, 29.3, 29.4, 29.5, 29.7, 30.5, 31.2, 31.9, 33.1, 35.8, 60.0, 126.1, 128.5, 140.7, 146.7, 163.7, 170.7; HRMS (ESI+, m/z) C26H45N4O2S2에 대한 계산치 509.2984, 실측치 509.2972 (M+H) +.
◆반응식 4
Figure 112014027054210-pct00655
화합물 316, 331-333 및 360의 합성
(E)-4-((1-(4-클로로벤조일)-3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-4-일)디아제닐)-N-(피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드(316). 설파디아진을 산성 조건하에서 아질산나트륨을 사용하여 디아조트화시킨 다음 에틸 아세토아세테이트 및 나트륨 아세테이트와의 디아조늄 염으로 처리하여 p-케토에스테르를 95% 수율로 수득하였다. 100℃에서 빙초산 중의 p-케토에스테르를 상이한 벤조일하이드라지드(4-클로로벤조하이드라지드)와 축합시켜 화합물 316 및 기타의 유사한 화합물을 약 19%-71% 수율로 제조하였다. 화합물 335는 화합물 1을 THF 중에서 수소화나트륨 및 메틸 요오다이드로 처리하여 제조하였다.
화합물 번호 Mp
(℃)		 수율
(%)
100 226 49
101 151-152 95
102 216-217 95
104 126-127 51
105 207-208 72
106 239-240 97
107 141-142 95
108 149-150 84
109 190-191 69
110 197-198 70
111 121-122 97
112 93-94 59
113 220-221 74
114 137-138 84
115 156-157 98
116 117-118 87
117 209-210 82
118 206-207 88
118E 156-157 76
119 190-191 83
119E 89-90 63
120 194-195 86
120E 108-109 43
122E 201-202 73
123E 101-102 65
124E 96-97 34
125 89-90 68
126 101-102 82
127 69-70 73
128 138-139 65
131
138
139
140
153
154
155
156
157
158
인 실리코 스크리닝(In silico Screening)
전산 도킹(computational docking)을 사용하여 AKT1 PH 도메인과 이의 억제제 간의 상호작용을 연구하였다. 고해상도(0.98Å) 복합체 AKT PH 도메인 결정 구조(1UNQ) 중의 하나를 도킹 시뮬레이션을 위해 PDB(Protein Data Bank)로부터 검색하였다. 구조적 분석 및 문헌(28-30)에 기초하여, 이노시톨-(1,3,4,5)-테트라키스포스페이트(Ins(1,3,4,5)P4) 리간드 주위의 잔기 Lys14, Glu17, Arg23 및 Arg86이 수소 결합에 관여하고 리간드 결합에 의해 유도된 단백질 형태 변화를 초래하기 때문에 단백질-리간드 상호작용에 필수적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 결합 포켓(binding pocket)은 이러한 4개의 잔기 주위의 6.5Å 내에 모든 잔기를 포함하도록 정의되었다. 도킹 전에, 리간드 및 결정수를 복합체 구조로부터 제거한 다음 수소 원자를 단백질에 가하였다. PDB 2PQR(30)을 사용하여, 소실 수소를 배치하고, 단백질 잔기의 pKa 값을 계산하는 등과 같이 단백질 구조를 제조하였다. 달리 제시하지 않는 한, 디폴트 파라미터(default parameter)를 적용하였다.
시판 도킹 패키지, FlexX(FlexX [1.20.1], BioSolveIT GmbH: Sankt Augustin, Germany, 2007), GOLD(GOLD [3.2], CCDC: Cambridge, UK, 2007) 및 Glide(Glide [4.5], Schrodinger: Portland, OR, 2007)를 사용하여 원래의 리간드 Ins(1,3,4,5)P4를 결합 포켓에 도킹시켜 이러한 표적에 대한 각각의 도킹 패키지의 적용 가능성을 평가하였다. FlexX는 활성 부위 내에서 각각의 리간드에 대해 100개의 상이한 도킹 포즈를 생성하였다. GOLD에서는 주어진 리간드에 대한 도킹을 종료하는 조기 결정이 허용되지 않았다. 리간드의 가요성은 양성자화된 카복실산의 수소원자 및 환 코너의 플리핑(flipping)을 통해 GOLD에 의해 고려되었다. 내부 수소 결합을 포함시켜 가요성을 제한하였다. Glide는 단백질을 강체로서 처리하면서 도킹 가요성을 고려하기 위해 아미드 결합의 형태 변형을 허용하도록 설정하였다. 이러한 도킹 알고리즘으로부터의 최고의 포즈(최고의 스코어를 갖는 포즈)를 X-스코어를 사용하여 재평가하여 이들의 잠재적인 결합 친화도를 계산하였다. 모두 결정 구조와 비교하여 결합 모드의 합당한 예측(작은 RMSD)을 보이기 때문에, 달리 언급하지 않는 한 디폴트 파라미터를 사용하는 모든 도킹 연구에 대해 모든 세 개의 프로그램을 사용하였다. 이들 중에서 GOLD는 최고의 예측도로 결정 구조를 재현할 수 있으며, 이에 따라 3개의 패키지로부터 일관성이 없는 경우에는 이의 도킹 결과를 사용하였다.
GOLD, FlexX 및 Glide 알고리즘을 사용하여 화합물을 AKT PH 도메인의 결합 포켓에 도킹시켰다[예를 들면, 표 4 참조]. GOLD 알고리즘은 FlexX 또는 Glide 알고리즘보다 화합물 100 및 관련 화합물에 대해 일관성있게 보다 양호한 예측가능성을 나타냈으며, 이에 따라, X-스코어에 의해 예측된 결합 친화도(KD 값)를 계산하는데 사용하였다. 도킹 프로그램 및 이들의 관련 스코어링 기능은 결합 친화도에 의해 추정상의 리간드를 성공적으로 정렬시킬 수 없다. 대신에, 이러한 동일한 기능을 사용하여 이러한 시스템에서 유사한 시리즈에 대한 활성 및 비활성 리간드를 분류하였다. 도킹 값을 표면 플라즈몬 공명 분광법(surface plasmon resonance spectroscopy)을 사용하여 수득된 측정된 결합 친화도와 직접 비교하였다[표 3 및 도 6A 참조]. SPR은 화합물을 발현되고 동정된 AKT의 표면 위에서 지시된 농도로 주사하고 단백질 표적에 대한 화합물의 결합도를 측정함으로써 수행하였다.
3D 약리작용단(pharmacophore) 조사는 UNITY(Tripos, L.P.)를 사용하여 이노시톨(1,3,4,5)-테트라키스포스페이트 리간드와 AKT의 PH 도메인(1H10) 사이의 수소-결합 패턴을 기초로 하여 상기한 바와 같이 수행하였다. 데이타베이스(the NCI Chemical and Natural Products Library, the Maybridge Available Chemicals Directory, and the LeadQuest Chemical Library)로부터 생성된 대략 300,000개 화합물의 가상 라이브러리(virtual library)를 조사하였다. 각각의 데이타베이스로부터 20개의 화합물을 선택하고, 화합물을 풀링하고, 듀플리케이트를 제거하였다. 이러한 공정은 표 3에 나타낸 초기 4개의 화합물을 확인시키며, 이러한 각각의 화합물을 핸드 모델링(hand modeling) 및 구조-기반 디자인을 사용하여 활성 부위에서 실험하였다. 약리작용단 스크린(7% 히트율)을 사용하여 확인된 4개의 화합물은 각각 짧은 가요성 링커 영역에 의해 연결된 일련의 환 구조를 함유한다. 이러한 화합물의 IC50은 세포 AKT 억제 분석에서 1μmol/L 내지 50μmol/L에 이르었다. 화합물 316이 바람직하지 못한 알킬, 아릴-아조 잔기를 함유하지만, 화합물 389는 상당히 높은 계산된 LogP(4.4)를 갖는다. 이러한 화합물 각각은 약산이며, 전형적인 세포내 구획에서 음이온일 것이며, 이것은 PH 도메인의 강염기성 결합 부위로의 결합을 가능케 할 수 있다.
4개의 신규한 히트의 구조, 예측된 인 실리코 특성, ADME 특성 및 생물학적 활성
화합물
번호		 FlexX
스코어		 Gold
적합도		 Glide
스코어		 LogP Caco-2 Pe*
(10-6cm/s)		 KD †
(μmol/L)		 AKT 억제‡
(IC50, μmol/L)		 세포 생존§
(IC50, μmol/L)
316

345

389

415
 -34.84

-43.63

-35.44

-27.02		 60.94

63.78

54.25

64.36		 -2.75

-3.80

-3.80

-3.62		 3.7

0.7

2.6

1.4		 163.9

0.1

124.2

0.8		 0.39±
0.04
1.79±
0.26
4.58±
1.72
6.27±
1.16		 24.0

50.0

5.0

1.0
 25.0

>100

>100

3.1
*Caco-2 투과도(Pe)는 pH=7.4 및 rpm=500에 대해 계산한다.
†KD는 SPR 분광법을 사용하여 수득하였다.
‡AKT의 억제도는 HP-29 폐암 세포에서 phospho-Ser473-AKT에 대한 특이 항체를 사용하여 웨스턴 블롯으로 측정하였다.
§세포 생존은 HP-29 폐암 세포에서 MTT 분석을 사용하여 측정하였다.
추가의 SAR 데이타를 수득하고 AKT 시스템에서 신뢰할 수 있는 결합 모델을 개발하기 위해, 대략 2.3백만개의 독특한 화합물의 데이타베이스를 벤더 데이타베이스(vendor database)로부터 모았다. 수 백개의 화합물의 초기 수집물을 확인한 후, 다음의 기준을 기초로 하여 46개 화합물의 서브세트를 수동으로 선택하였다: 공지된 히트의 보존적 유사성(conservative analogs), 광범위한 신규 SAR 데이타의 조사, 히트에서의 음이온에 대한 필요의 도전 및 비-의학적, 독성, 반응성 및 불안정 관능 그룹의 회피.
46개 화합물의 서브세트의 인 실리코 스크린을 수행하여 AKT의 PH 도메인에 결합할 것으로 예상되는 소분자를 확인하고, 이러한 화합물 중의 22개를 확인하여 Panc-1(도 1, 흑색 막대) 및 MiaPaCa-2(도 1, 회색 막대) 췌장암 세포에서 phospho-Ser473-AKT를 억제하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 사람 MiaPaca-2, BxPC-3 및 Panc-1 췌장암 세포는 ATCC(American Type Culture Collection)로부터 입수하였다. 세포를 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; Mahadevan D, Powisg, Mash EA, et al. Discovery of a novel class of AKT pleckstrin homology domain inhibitors. Mol Cancer Ther 7:2621 (2008)]에 기재된 바와 같이 유지시키고 약물 처리하였다. 두 개의 화합물, 100 및 455(9% 히트율)가 MiaPaCa-2 세포에서 AKT에 대해 활성이며, 각각 20μmol/L 및 25μmol/L의 IC50 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 이들은 표 3으로부터 나타내어진 바와 같이 시험된 세포주에서 세포독성을 나타내지 않았다.
이러한 두 개의 화합물의 효능을 더욱 개선시키기 위해, 몇몇 전산법을 사용하여 AKT의 PH 도메인에 대한 이들의 결합 뿐만 아니라 이들의 ADMET 특성을 연구하였다. GOLD 알고리즘을 사용한 도킹 연구에 따르면, 화합물 100의 설포닐 잔기는 잔기 Arg23, Arg25 및 Lys14와 상호작용하는 수소 결합 수용체로서 작용하는 반면 수소 결합 상호작용은 도 3A에 도시된 바와 같이 티아디아졸릴 그룹의 질소원자와 잔기 Glu17 사이에서 관찰되었다. 화합물 100과 단백질 간의 수소 결합 상호작용은 도 3B에 도시된 바와 같이 원래의 1UNQ 복합체에서와 유사하다. 특히, 설포닐 그룹은 Ins(1,3,4,5)P4 리간드의 3-위치 포스페이트를 모방함으로써 단백질과 상호작용한다. 화합물 100과 달리, 화합물 455는 두 개의 설포닐 단편을 가지며, 이것은 이노시톨 환 상의 1- 및 3-위치 포스페이트 그룹을 모방하여 Arg23, Arg25및 Lys14와 상호작용할 수 있다. Arg23의 양전하를 띠는 구아니디늄 양이온은 전하-전하 상호작용을 통해 화합물 100의 벤질 환 중의 하나와 상호작용한다. 화합물 455의 티아디아졸 환과 Tyr18의 페닐 환 사이에서 스태킹(stacking) 상호작용이 관찰되었다.
화합물 구조, 모델링 특성 및 생물학적 활성
화합물
번호		 FlexX
스코어		 G-스코어 X-스코어*
(pKd)
 pAKT 억제†
(IC50, μmol/L)		 세포 생존력‡
(IC50, μmol/L)
436
100
437
438
439
440
441
442
443
444
445
446
447
448
449
450
451
452
453
454
455
456		 -29.2
-27.4
-23.5
-26.5
-36.0
-35.8
-33.7
-37.8
-31.5
-24.8
-33.1
-26.0
-26.5
-29.1
-30.0
-25.3
-25.4
-29.9
-30.0
-28.6
-33.4
-39.7		 -136
-61.5
-71.4
-65.3
-73.6
-32.0
-47.2
-83.4
-31.7
-40.8
-116.0
-89.7
-116.0
-166.0
-113.0
-75.0
-96.0
-133.0
-119.0
-122.0
-91.5
-94.4		 5.86
4.59
5.16
5.79
6.42
4.99
5.77
6.18
5.79
5.1
5.7
5.29
5.58
5.76
5.64
4.92
5.38
5.81
5.58
5.53
5.76
5.44		 N/I
20
N/I
N/I
50
N/I
25
N/I
N/I
50
50
N/I
N/I
N/I
N/I
50
N/I
N/I
N/I
N/I
25
50		 N/I
N/I
N/I
N/I
N/I
N/I
N/I
N/I
N/I
N/I
N/I
N/I
N/I
80
190
N/I
N/I
N/I
N/I
N/I
N/I
N/I
*계산된 pKD는 X-스코어로부터 수득하였다.
†AKT의 억제도는 MiaPaCa-2 세포에서 phospho-Ser473-AKT에 대한 특이 항체를 사용하여 웨스턴 블롯으로 측정하였다; N/I, 시험된 최고 농도에서 억제되지 않음.
‡세포 증식의 억제는 문헌[참조; Materials and Methods]에 기재된 바와 같은 생존력 분석에 의해 추정하였다; N/I, 시험된 최고 농도에서 억제되지 않음.
최적화
실험적 세포 AKT 억제 분석은, 화합물 100, 441 및 455가 대략 동일한 친화도를 갖지만 화합물 100이 상당히 더 양호한 리간드 효능을 가짐을 입증하였다(도 1, 도 2 및 표 3). 보다 작은 크기의 화합물 100은 구조적 변형 및 최적화를 위해 보다 큰 자유를 제공할 수 있으며, 이에 따라 히트-투-리드 최적화(hit-to-lead optimization)를 위해 선택되었다. 도킹 포즈의 분석 결과, 화합물 100의 페닐 환이 결합 부위로부터 벗어나서, 파라-아미노 그룹의 개질이 결합에 영향을 미치는지 예측되지 않는 것으로 나타났다(도 3C). 본 발명자들의 도킹 결과는 화합물 455가 화합물 100보다 더 강하게 결합할 수 있음을 나타내었다. 따라서, 흡수, 분포, 대사 및 독성학적(ADMET) 모델링 예측에 기초한 분자의 Caco-2 세포 투과도는, 예를 들면, 가요성 소수성 그룹을 부착시켜 개질시킴으로써 증진될 수 있다. Caco-2 투과도 및 LogP 값과 같은 ADMET 특성은 ADMET 예측기 및 ADME 박스(ADME Boxes [4.0], Pharma Algorithms: Toronto, Ontario, Canada, 2007)를 사용하여 계산하였다.
화합물 100의 페닐에 부착된 소수성 그룹을 갖는 세 개의 화합물, 화합물 101-104를 유도하고, 이를 AKT의 PH 도메인에 전산 도킹시키고, 합성하고, AKT 결합 및 억제 활성에 대해 실험적으로 시험하였다. 화합물 101-104에 대한 도킹 결과 및 계산된 ADMET 특성이 표 5에 요약되어 있다. 도킹 연구는, 화합물 101이 화합물 100보다 더 양호한 억제제일 수 있으며 보다 높은 LogP 및 Caco-2 투과도를 가짐을 시사하였다.
예측된 인 실리코 특성 및 ADMET 특성
화합물
번호		 FlexX
스코어		 Glide
스코어		 Gold
적합도		 X-스코어
(pKD)		 KD †
(μmol/L)		 Caco-2 투과도‡
(10-6cm/s)		 LogP
100
101
102
103
104		 -26.43
-21.38
-27.12
-30.36
-14.05		 -2.97
-2.52
-3.79
-3.31
-1.55		 50.97
57.37
49.16
57.30
60.70		 4.82
4.99
4.99
4.69
4.87		 15.13
10.23
10.23
20.41
13.49		 0.3
10.1
0.8
1.0
0.1		 0.13
4.93
0.34
0.59
7.54
†KD는 X-스코어(pKD)로부터 mol/L 단위로 수득하였다.
‡Caco-2 투과도는 pH=7.4 및 rpm=500에 대해 계산한다.
표 5를 살펴보면, 화합물 100, 101 및 104가 활성인 것으로 간주되는 경우, Glide 및 FlexX는 5개의 화합물을 부정확하게 분류한다. GOLD 및 X-스코어는 화합물 102를 적어도 활성인 것으로 정확하게 평가하지만, Glide 및 FlexX는 화합물 103을 이들 중에서 가장 활성인 것으로 평가한다. 마찬가지로, pAKT IC50을 사용한 비활성 및 활성 리간드, 화합물 100, 439, 441, 444, 445, 450, 455 및 456에 대한 평균 FlexX, G-스코어 또는 X-스코어의 95% 신뢰 구간은 상당한 오버랩을 가질 수 있다. 따라서, 도킹 스코어는 제시된 시리즈 중에서 비활성 리간드로부터 활성 리간드를 성공적으로 구별하지 못할 수 있다. 이러한 부정적인 친화도 분류에도 불과하고, 도킹 실험에 의해 예측되는 결합 모드는 가장 효능있는 화합물을 디자인하는데 유용하였다.
예측된 인 실리코는 AKT 억제의 세포 분석에서 입증되었다(표 6). 화합물 100 및 화합물 101에 대해 SPR 분광법 결합 분석을 사용하여 측정한 KD는 각각 0.45μmol/L 및 19.6μmol/L이었다. SPR 상호작용 분석은 문헌[참조; Mol Cancer Ther 7:2621 (2008)]에 기재된 바와 같이 Biacore 2000 Control Software v3.2 및 BIAevaluation v4.1 분석 소프트웨어(제조원; Biacore)를 사용하여 Biacore 2000으로 실시하였다. 경쟁적 결합 분석 및 Ki 결정을 위해, PtdIns(3,4,5)포스페이트-비오틴 표지된 리포솜(제조원; Echelon Biosciences) 및 SA 칩을 증가하는 농도의 시험 화합물과 함께 사용하였다. 이러한 기술을 사용하여 산출된 데이타는 화합물 101이 화합물 100보다 낮은 농도에서 AKT를 억제시키는 것으로 보인다는 것을 나타낸다. 비교해 보면, AKT에 대한 천연 기질인 PtdIns(3,4,5)P3은 3.08±0.49μmol/L의 KD로 AKT의 PH 도메인에 결합하는 것으로 보인다. 화합물 101이 화합물 100보다 양호한 Caco-2 투과도를 갖는 것으로 추가로 예측되었으며, 이것은 세포 AKT 억제 분석에서 나타난 이의 낮은 IC50을 설명할 수 있다. 흥미롭게도, 리포솜 전위(liposome displacement) 및 SPR 분광법을 사용한 Ki의 계산은 화합물 101이 화합물 100보다 낮은 농도에서 PtdIns-3,4,5-포스페이트 리포솜을 전위시킬 수 있음을 나타낸다(도 4B 및 표 6).
화합물 101이 화합물 100의 프로드럭인지 아닌지를 결정하기 위해, 비-아미드 유사체, 화합물 104를 합성하여 실험적으로 평가하였다. 도 3C에 도시된 바와 같이, 도킹 연구는 개질이 결합 모드를 변화시키지 않으며, 화합물 104가 PH 도메인으로의 결합에 대해 보다 높은 GOLD 적합도를 보임을 나타낸다. AKT 억제에 대해 6.3±0.9μmol/L의 보다 낮은 IC50이 Panc-1 세포에서 당해 화합물에 대해 관찰되었다(표 6). 그러나, 낮은 Caco-2 세포 투과도는 화합물 101과 비교하여 높은 LogP 값을 갖는 화합물 104에 대해 예측되었다. 예측과 일치하게도, 화합물 104에 대한 Ki는 화합물 100 및 104보다 상당히 더 낮았다. 비교하자면, 디C8-PtdIns(3,4,5)P3의 전위는 0.3μmol/L 부근의 Ki를 나타내었다.
생화학적 및 생물학적 활성*†
화합물 번호 KD ‡ 및 Ki ‡
(μmol/L)		 pAKT 억제§
(IC50, μmol/L)		 20μmol/L에서의 아포프토시스∥(%) 세포 생존**
(IC50, μmol/L)
100
 KD = 0.45±0.1
Ki > 50.0		 20/25 24.3±3.2/
25.7±2.6		 NI/NI
101 KD = 19.6±4.9
Ki = 21.8±1.8		 10/15 28.7±0.3/
20.0±1.5		 127/90
102 KD = NB
Ki > 50		 >50/>50 6.8±0.9/
10.3±2.1		 NI/NI
103 KD = NB
Ki > 50		 >50/>50 11.4±0.5/
18.7±3.1		 NI/NI
104 KD = 40.8±2.5
Ki = 2.4±0.6		 6.3±0.9/10 40.0±2.9/
31.3±1.6		 65/30
*모든 생물학적 시험은 Panc-1(왼쪽 숫자) 및 MiaPaCa-2(오른쪽 숫자) 췌장 세포주에서 이루어졌다.
†NI, 억제되지 않음; NB, 결합되지 않음.
‡KD 및 Ki(μM)는 정제된 AKT PH 도메인 및 SPR 분광법(Biacore 2000)을 사용하여 측정하였다. PtdIns(3,4,5)트리스포스페이트에 대한 Ki는 0.26μmol/L이었다.
§AKT의 억제도는 phospho-Ser473-AKT에 대한 특이 항체를 사용하여 웨스턴 블롯으로 측정하였다
∥세포 생존은 MTT 분석을 사용하여 측정하였다.
추가의 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하고, 상기한 프로토콜을 사용하여 특징지웠다. 이러한 화합물이 아래 표 7 및 표 8에 제공되어 있다. 화합물 104 데이타가 참고로 각각의 표에 제공되어 있다.
예측된 인 실리코 특성 및 ADME 특성
화합물
번호1 		FlexX
스코어		 Glide
스코어		 Gold
적합도		 X-스코어
(pKD)		 KD 2
(μM)		 Caco-2 투과도3
(10-6cm/s)		 LogP
104
108
112
116
120		 -14.05
-14.22
-12.95
-15.41
-37.34		 -1.55
-2.35
-1.39
-1.19
-4.93		 60.70
58.50
63.62
64.73
68.93		 4.87
5.08
5.12
5.39		 13.49
8.32
7.59
4.07		 0.1
0.0
0.0
0.0
4.6		 7.54
8.01
8.35
8.94
3.95
120E -16.78 -1.79 73.72 0.0 7.97
124E -21.97 -1.85 59.31 0.0 7.91
128 -27.89 -1.64 59.60 0.2 6.73
140 -28.51 -1.96 51.27 0.0 6.50
106 -27.13 -3.35 50.38 1.4 0.75
110 -25.56 -3.30 52.40 5.22 6.03 2.1 1.09
114 -26.11 -3.34 53.56 6.2 1.91
118 -38.16 -5.64 61.94 0.1 0.01
118E -24.76 -2.79 61.28 1.6 1.08
122E -31.83 -2.53 49.47 1.0 0.72
126 -27.34 -2.45 50.97 0.1 -0.28
138 -38.27 -3.08 51.03 0.0 0.33
105 -26.684 -2.25 51.85 0.5 0.56
109 -22.14 -2.67 53.30 5.11 7.76 0.8 0.90
113 -22.71 -2.76 54.57 2.3 1.73
117 -34.77 -6.28 70.27 0.0 -0.15
125 -27.89 -2.66 52.34 0.1 -0.46
131 -37.12 -3.40 53.50 0.0 -0.05
107 -18.95 -2.37 60.19 3.2 5.49
111 -19.420 -1.58 59.61 5.28 5.25 1.5 5.83
115 -21.01 -1.87 59.62 0.2 6.69
119 -31.10 -4.93 68.93 4.6 3.95
119E -20.18 -2.16 72.43 3.0 5.41
123E -24.46 -2.66 55.90 3.9 5.28
127 -21.22 -2.73 60.30 9.0 4.28
129 -26.61 -3.50 50.95 0.2 0.23
155 -38.45 -2.88 61.08 0.7 6.91
154 -33.99 -2.10 53.78 77.3 3.91
153
156
157
158		 -33.00 -2.06 55.99 13.8 5.30
†KD는 X-스코어(pKD)로부터 mol/L 단위로 수득하였다.
‡Caco-2 투과도는 pH=7.4 및 rpm=500에 대해 계산한다.
생화학적 및 생물학적 활성1,2
화합물 KD 3 및 Ki 3
(μM)		 10μM에서의 pAKT 억제도4(%) 20μM에서의 아포프토시스5(%) 세포 생존6,
IC50(μM)
104
 KD = 40.8±2.5
Ki = 2.4±0.6		 6.3±0.9/10
64		 40.0±2.9/
31.3±1.6		 65/30
108 KD = 48.7/36.3 64 BxPC3 61
112 KD = 73.0/7.9 88 32
116 KD = 587 36 45
120 KD = 110/114 67 >100
120E KD = 20.7 62 70
124E KD = 736/616 72 36
128 KD = 429 68 37
140 KD = 4.6 29 85
106 NB NI
110 NB 45
114 NB 20
118 NB 19
118E NB 55
122E NB NI
126 NB NI
138 NB NI
105 NB 11
109 16
113 NB 13
117 NB 23
125 NB 10
131 NB 18
107 KD = 46.7 11
111 KD = 178.0 22
115 KD = 284.0 16
119 KD = 281.0 42
119E KD = 105.0 NI
123E KD = 109.0 10
127 KD = 24.5 11
129
155 KD = 23.7
Ki > 50.0		 NI
154 KD = 19.1
Ki > 50		 NI
153 KD = 25.8
Ki = 8.4		 10
156 KD = 58.9
Ki = 6.7		 70
157 KD = 987.0
Ki = 6.9		 50
158 NB
Ki = 11.4		 NI
1모든 생물학적 시험은 BxPC-3 췌장 세포주에서 이루어졌다.
2NI, 억제되지 않음; NB, 결합되지 않음.
3KD 및 Ki(μM)는 정제된 AKT PH 도메인 및 SPR 분광법(Biacore 2000)을 사용하여 측정하였다. PtdIns(3,4,5)트리스포스페이트에 대한 Ki는 0.26μM이었다.
4AKT의 억제도는 BxPC-3에서 phospho-Ser473-AKT에 대한 특이 항체를 사용하여 웨스턴 블롯으로 측정하였다
5아포프토시스(%)는 20μM에서 형태학적 분석에 의해 수득하였다.
6세포 생존은 MTT 분석을 사용하여 측정하였다.
생물학적 활성
AKT 억제는 세포성 아포프토시스를 야기한다. 따라서, 세포성 아포프토시스를 유도하는 화합물 100 및 101 내지 104의 능력을 측정하고, phospho-Ser473-AKT의 웨스턴 블롯 분석(Western blot analysis)에 의해 측정한 AKT 인산화의 억제와 대비하였다(도 4 및 2 참고). AKT 및 이의 다운스트림 표적의 인산화의 억제는 문헌[참조; Mol Cancer Ther 7:2621 (2008)]에 기재된 바와 같이 부하 대조군(loading control)으로서 β-액틴을 사용하여 phospho-Ser473-AKT, phospho-Thr308-AKT, 총-AKT, phospho-Ser9-GSK3β, phospho-Ser21-GSK3β, phospho-Ser241-PDK1 및 phospho-Thr389p70S6-키나제(제조원; New England Biolabs/Cell Signaling Technology Inc.)에 대한 토끼 다클론 항체를 사용하여 웨스턴 블롯팅에 의해 측정하였다. phospho-Ser473-AKT 및 총 AKT에 상응하는 밴드를 Eagle Eye 소프트웨어(제조원; BioRad) 및 Kodak X-OmatTM Blue XB(제품명; NENTM, 제조원; Life Science Products)를 사용하여 정량하였다. 세포 성장 억제는 미세세포독성 분석(microcytotoxicity assay)을 사용하여 결정하고, 아포프토시스는 문헌[참조; Mol Cancer Ther 7:2621 (2008)]에 기재된 바와 같이 측정하였다. 이러한 프로토콜을 도 2에 도시된 바와 같이 화합물 100 및 455에 대해 수행하였다. 아포프토시스는 초기 히트 둘 다, 화합물 100 및 455에 대해 웨스턴 블롯에 의해 20μmol/L에서 관찰된 AKT의 억제도와 직접적으로 상관성이 있었다(도 2 참고). 화합물 100 및 101 내지 104를 또한 도 4C에 도시된 바와 같은 세포 AKT 활성을 억제하는 능력 및 표 6에 나타낸 바와 같은 아포프토시스를 유도하는 능력에 대해 시험하였다. 이러한 화합물은 아포프토시스를 유도하고, AKT 인산화를 억제시켰다.
추가로, SPR 분광법을 사용한 시험관내 결합 분석을 실시하여 표적 PH 도메인에 대한 주요 화합물의 친화도를 직접적으로 측정하였다. 도 5A는 화합물 101 및 104의 직접적인 결합에 대해 수득된 대표적인 센서그램(sensorgram)을 보여주며, KD를 계산하였다(표 6). 화합물 102 및 103은 AKT의 PH 도메인에 직접 결합하는 것으로 보이지 않았다. 이러한 결과는 세포 AKT의 매우 약한 억제 및 아포프토시스의 약한 유도와 상관성이 있다. 이에 반하여, 화합물 104는 AKT 억제제의 모든 특징을 나타내며, Panc-1 세포에서 6.3±0.9μmol/L의 IC50, 20μmol/L에서의 아포프토시스의 강한 유도 및 약간의 세포독성을 나타냈다. 이러한 데이타는 SPR 분광법에 의해 측정되는 바와 같은 PH 도메인에 대한 화합물의 낮은 KD와 상관성이 있다. 다시금 흥미롭게도, Ki의 측정은 화합물 세포 효능에 대한 가장 신뢰할 수 있고 예측적인 분석인 것으로 보인다.
더욱이, 선택도를 위해, PDK1의 PH 도메인에 대한 화합물 104의 결합을 시험하고, 90.1μmol/L의 KD, 5.5μmol/L의 Ki를 수득하였다. 이러한 값은 AKT의 PH 도메인에 대한 60.7과 비교하여, PDK의 PH 도메인에 대한 화합물에 대해 수득된 Gold 스코어(53.5)와 매우 상관성이 있었다. 이러한 데이타는 화합물 104가 보다 높은 농도에서 PDK1에 대해 약간의 활성을 갖는 AKT 선택적 화합물을 나타낼 수 있음을 시사한다.
BxPC-3 세포에서 AKT 기능에 대한 화합물 104의 생화학적 특성이 표 6에 요약되어 있고(IC50 = 8.6±0.8μmol/L), 다운스트림 표적에 대한 이의 효과가 도 4A 및 B에 도시되어 있다. 간단히 말하자면, 화합물 104는 AKT 발현에 영향을 미치지 않으면서 Ser473 상에서 AKT의 인산화를 감소시킬 수 있고 Thr308 상에서 덜 강하게 감소시킬 수 있었다. 더욱이, GSK3β 및 p70S6K 인산화는 화합물 104에 의해 용량-의존적인 방식으로 억제되었다. PDK1 Ser241의 인산화는 화합물 104에 의해 단지 약간 영향을 받았으며, 단지 고농도의 화합물 104에서 영향을 받았다. 이러한 데이타는 SPR 결과와 일치하는 것으로 보이며, 낮은 농도에서의 AKT에 대한 화합물 104의 선택성을 확인시켜 준다.
화합물 104의 작용을 추가로 기술하기 위해, 형광성 유사체 화합물 137을 사용하였다(위의 반응식 3 및 합성). 형광성 NBD 잔기의 첨가는 도 3D에 도시된 바와 같이 단백질에 대한 화합물 137의 결합을 변경시키지 않는 것으로 보이며, 화합물 137은 도 5C에 도시된 바와 같이 BxPC-3 세포에서 AKT 억제를 기초로 하여 화합물 104와 유사한 방식으로 AKT 인산화를 억제시켰다. 마지막으로, 공초점 현미경(confocal microscopy)을 사용하여 화합물 137의 세포내 위치를 측정하였으며, 시토졸 및/또는 지질 소포에 주로 위치하는 것으로 밝혀졌다. BxPC-3 세포를 DMEM + 10% FBS 배지 속에서 커버슬립(coverslip) 위에서 성장시켰다. 10μmol/L의 화합물 137 또는 DMSO 대조군과 함께 4시간 동안 배양한 후, 세포를 PBS에서 2회 세척하고, 4% 파르 포름알데히드를 사용하여 고정시켰다. 커버슬립을 PBS에서 4회 세척하고, 모레큘러 프로브스 인비트로겐(Molecular Probes Invitrogen)으로부터 입수한 DAPI를 함유하는 봉입제(mounting media)를 사용하여 봉입하였다. 이어서, 슬라이드를 Nikon PCM2000 공초점 현미경(제조원; Nikon Instruments Inc.)을 사용하여 시각화하였다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 시토졸에서의 화합물 137의 축적은 도 5C에 도시된 바와 같이 화합물 104 투여의 결과로서 AKT가 시토졸에 포획될 수 있음을 시사한다.
125mg/kg 용량의 화합물 104를 5일 동안 1일 2회 i.p. 투여하여 scid 마우스에서 BxPC-3 췌장암 이종이식편에서 측정한 화합물 104의 항종양 활성이 도 6A에 도시되어 있다. 이러한 실험을 위해, PBS 0.1mL에 현탁된 대수 세포 증식기의 대략 1x107 BxPC-3 췌장암 세포를 암컷 중증 복합형 면역결핍(scid) 마우스의 옆구리에 피하(s.c.) 주사하였다. 종양의 용적이 대략 150㎣에 도달할 때, 마우스를 대략 동일한 평균 종양 용적을 갖는 8마리 동물의 그룹으로 나누었다. 화합물 104를 5일 동안 1일 2회 125mg/kg의 용량으로 복강내(i.p.) 주사에 의해 2.5% 에탄올 및 20% Trappsol®(제조원; Cyclodextrin Technologies Development Inc.)을 함유하는 수용액 0.2mL에 현탁시켰다. 동물을 매주 무게를 달았다. 전자 캘리퍼스를 사용하여 직각에서 매주 2회 측정한 종양 직경(dshort 및 dlong)을 다음의 식에 의해 용적으로 변환시켰다, 용적 = (dshort)2×(dlong)/2 (32). 치료 과정 동안 종양 성장의 정지 및 심지어 퇴화와 함께 상당한 항종양 활성이 이러한 치료에 의해 관찰될 수 있다. 특히, 종양 성장은 약물을 중단할 때 이의 원래 속도로 돌아가는 것으로 보인다(도 6A).
이러한 관찰은 약력학적 및 약동학적 연구를 사용하여 시험하였다. 췌장암 세포(1x107 BxPC-3)를 암컷 scid 마우스의 옆구리에 s.c. 주사하여 대략 300㎣로 성장되도록 하였다. 마우스에게 물 중의 0.25% 에탄올/20% Trappsol® 0.2mL에 현탁시킨 125mg/kg의 화합물 104의 단일 i.p. 용량을 제공하였다. 1, 4, 6, 12 또는 24시간 후에 마우스를 희생시키고, 헤파린처리된 튜브에 혈액을 수집하고, 혈장을 동결된 채로 저장하였다. 동결된 종양을 제거하고, 즉시 액체 N2에서 동결시켰다. 이어서, 종양을 50mmol/L HEPES 완충액, pH 7.5, 50mM NaCl, 1% Nonidet® P40 및 0.25% 나트륨 데옥시콜레이트에서 균질화시켰다. 웨스턴 블롯팅을 위에 기재한 바와 같이 수행하였다. 화합물 104의 혈장 수준은 문헌[참조; Mol Cancer Ther 7:2621 (2008)]에 기재된 바와 같은 역상 고압 액체 크로마토그래피로 측정하였다. 예비 연구에서는 화합물 104가 투여되는 최대 용량일 수 있는 250mg/kg 이하의 단일 용량에서 독성이 없는 것으로 나타났다. 도 6B에 도시된 바와 같이, 단일 125mg/kg i.p 용량의 화합물 104는, phospho-Ser473-AKT 농도에 의해 측정되는 바와 같이, 6시간째에 70% 이하의 억제도를 야기하였으며, 이것은 12시간 후 50% 억제도로 감소되었다가 24시간 후에는 대략 비처리 수준으로 되돌아갔다. 이러한 결과는 도 4C에 도시된 바와 같이 단일 용량 투여 후의 화합물 104의 혈장 농도와 매우 상관성이 있다. 실제로, 1시간 내지 6시간 사이에, 화합물 104에 상응하는 피크가 혈장에서 검출되었다.
AKT 결합 알킬렌 R1
상이한 알킬 쇄 길이를 갖는 화합물 104의 유사체를 합성하고, 탄소 쇄 길이의 감소를 통해 친유성이 감소되는지 및 CaCO-2 투과도를 증가시키는 것이 항종양 활성을 개선시킬 수 있는지를 결정하기 위해 시험하였다. C4(화합물 155), C6(화합물 154), C8(화합물 153), C14(화합물 156), C16(화합물 157) 및 C18(화합물 158) 알킬 쇄1의 R1을 갖는 일련의 화합물들을 합성하고, 특성화하여, 화합물 104(C12)와 비교하였다. 초기에, 표면 플라즈몬 공명 분광법(SPR)을 사용하여, 각각의 화합물과 천연 리간드, PI(3,4,5)-트리포스페이트의 경쟁적 결합에 의해 AKT의 PH 도메인에 대한 화합물 104 및 153 내지 158의 결합 친화도(Ki)를 측정하였다. 도 7은 각각의 화합물에 대한 결합 곡선을 보여준다. 이러한 데이타는 알킬 쇄 길이가 12(화합물 104)일 경우에 화합물 104의 결합 친화도가 최대임을 시사한다. 화합물 104 및 153 내지 158의 계산된 CaCo-2 투과도가 도 8에 제공되어 있으며, 5 또는 6개 탄소의 알킬 쇄를 갖는 화합물에서 최적의 흡수가 일어나는 것을 나타내는 것으로 보인다. 따라서, 화합물 155(C4), 화합물 154(C6) 및 화합물 153(C8)의 효능을, 200mg/kg의 각각의 화합물 104 및 153 내지 154를 10일 동안 1일 2회 투여하여 BXPC3 췌장 종양 세포, MCF-7 유방 종양 세포 및 A549 nscl 폐암 세포의 피하 이종이식편을 치료하고 종양 성장률을 측정함으로써 시험하였다. 결과가 도 9에 제공되어 있으며, 화합물(C12)가 시험된 각각의 종양에서 최상의 항종양 활성을 가지며, 화합물 153(C8) 및 화합물 154(C6)가 뒤를 잇는다는 것을 시사한다. 화합물 155(C4)는 비활성인 것으로 보인다. 따라서, 탄소 쇄 길이가 항종양 활성의 결정인자일 수 있다.
화합물 104의 항종양 활성
암컷 scid 마우스에게 Labrafil®(올레오일 마크로골글리세라이드): Labrasol®(카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드)의 8:2 혼합물 속에서 50mg/ml 이하의 농도로 제형화된 화합물 104 또는 이의 유사체 0.1ml를 투여하며, 다음과 같이 5일 또는 10일 동안 1일 2회 위관영양법에 의해 경구 투여하였다: PC3 전립선암 125mg/kg 1일 2회(BID) x 5일; A549 nsc 폐암 200mg/kg BID x 10일; MCF-7 유방암 200mg/kg BID x 10일; SKOV-3 난소암 250mg/kg BID x 10일; BxPC-3 췌장암 250mg/kg BID x 5일. 표 7은 상이한 종양 유형의 이종이식편에서의 125 내지 250mg/kg의 용량의 화합물 104의 항종양 활성을 보여준다. 결과는 대조군 종양과 비교하여 처리된 종양에서의 화합물 104의 성장률로서 표현되며, 도 10에 그래프로 예시되어 있다. 이러한 데이타는 화합물 104가 가장 민감한 종양에서 종양 성장의 약 80% 이하의 억제를 제공함을 시사한다. 상이한 종양에서의 억제 패턴은 PI-3-키나제 억제제의 억제 패턴과 유사하며, 이것은 화합물 104가 PI-3-키나제/PDK1/AKT 신호화 경로를 억제할 수 있음을 시사한다.
화합물 104의 항종양 활성
종양1 시작시 용적
㎣		 용량
mg/kg		 스케줄 성장률
㎣/10일		 T/C
(%)		 p 값3
BxPC-3 156 대조군2 BID×5D 228±46
125 BID×5D 67±35 29.4 0.030
250 BID×5D 46±53 20.1 0.027
97 대조군2 BID×10D 279±37
100 BID×10D 181±52 64.8 NS4
200 BID×10D 77±44 27.6 0.004
PC3 229 대조군2 BID×5D 780±161
125 BID×5D 470±121 60.3 NS4
SKOV-3 192 대조군2 BID×10D 432±59
250 BID×10D 122±16 28.3 0.0014
A549 157 대조군2 BID×10D 413±37
200 BID×10D 182±47 44.1 0.0164
MCF-7 142 대조군2 BID×10D 410±101
100 BID×10D 383±139 93.4 NS4
200 BID×10D 156±30 38.0 0.042
1그룹당 8마리 마우스;
2대조군은 비히클만을 제공받음();
3비히클 대조군을 기준으로 함
4p>0.05 유의적인 차이가 없음
종양 세포에 대한 감작제(sensitizer)로서의 화합물 104의 효능을 측정하기 위해, 화합물 104를 피하 MCF-7 사람 유방암 이종이식편을 가진 scid 마우스에게 단독으로 또는 파클리탁셀과 함께 투여하였다. s.c. 이식된 60일 에스트라디올 방출 펠렛을 가진 암컷 scid 마우스에게 107 MCF-7 사람 유방암 세포를 s.c. 주사하였다. 종양이 약 10㎣에 도달할 때, 마우스를 8마리 마우스 그룹으로 되도록 분류하고, 도 11에 화살표(↑)로 나타낸 바와 같이 13일째에 복용을 시작하였다. 비히클 대조군 마우스(●)에게는 2:8 Labraso®:Labrafil® 0.1ml를 10일 동안 1일 2회 경구 투여하고; 화합물 104 단독 마우스(◇)에게는 상기한 바와 같이 제형화된 화합물 104 200mg/kg을 10일 동안 1일 2회 경구 투여하고; 파클리탁셀 단독 마우스(□)에게는 파클리탁셀 10mg/kg을 5회 용량에 대해 이틀에 한번 i.p. 주사로 투여하고; 병용 마우스(△)에게는 화합물 104 200mg/kg을 10일 동안 1일 2회 경구 투여하고 파클리탁셀 10mg/kg을 5회 용량에 대해 이틀에 한번 i.p. 주사로 투여하였다. 도 11에 도시된 바와 같이, 화합물 104는 종양 성장을 억제시키는 것으로 보이며, 화합물 104와 파클리탁셀의 병용은 화합물 104 또는 파클리탁셀 단독을 능가하는 개선된 항종양 활성을 나타내었다.
HaCaT 세포에서의 화합물 104
성인 사람 피부 각질세포로부터 유도된 무한증식 세포주인 사람 HaCaT 및 H-ras로 형질감염된 HaCat-II,4,HaCaT 세포를 5% CO2 대기에서 10% 열-불활성화된 소 태아 혈청(FBS), 100 U/ml 페니실린 및 100g/ml 스트렙토마이신으로 보충된 듈베코 개질된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle medium; DMEM) 속에서 벌크 배양액에 유지시켰다. 세포를 0.25% 트립신 및 0.02% EDTA를 사용하여 계대접종하고, ELISA 키트로 이들을 시험함으로써 마이코플라즈마가 없음을 확인하였다. 피부 각질세포의 정상적인 형태형성 및 분화 특성이 HaCaT 배양액에서 유지되었다. 화합물 104를 10mM의 스톡 농도로 DMSO 속에서 제조한 다음 상이한 농도로 세포의 배지에 직접 가하였다. HaCaT 세포 및 ras-형질감염된 HaCaT 세포를 DMSO 비히클 대조군 또는 10μM 화합물 104와 함께 3시간 동안 배양하였다.
도 12는 HaCaT 및 ras-형질감염된 HaCaT 및 HaCat-II,4 세포에서의 화합물 104의 효과를 요약하고 있다. 처리된 HaCaT 세포의 아포프토시스를 웨스턴 블롯팅을 통해 관찰된 PARP 분할에 의해 측정하였다. 세포를 3일 동안 증가하는 농도의 화합물 104로 처리하고, MTT 분석을 사용하여 세포 증식을 평가하였다. 도 12A는 웨스턴 블롯 실험으로부터의 대표적인 결과를 보여준다. PARP 및 분할된 PARP 둘 다가 블롯에서 독립적인 종으로서 관찰되며, β-액틴을 내부 대조군으로서 사용하였다. 아포프토시스에 있어서의 통계적으로 유의적인 증가가 5μM 또는 10μM의 화합물 104의 존재하에 두 개의 세포주 모두에서 주지되었다(p<0.001). 도 12B에 도시된 바와 같이, 화합물 104는 10μM에서 PARP 분할을 야기하고, HaCaT 세포에서는 80%의 아포프토시스 및 HaCat-II,4 세포에서는 60%의 아포프토시스를 유도하지만, 이것은 도 12C에 도시된 바와 같이 이 농도에서 세포 생존에는 영향을 미치지 않았다. 이러한 데이타는 화합물 104가 PARP 분할에 대해 요구되는 농도의 4배 및 6배인, HaCaT에 대해 약 40μM 및 HaCat-II,4에 대해 60μM의 IC50을 나타냄을 가리키기 때문에, 훨씬 더 높은 농도가 사용될 때까지 생존에는 영향을 미치지 않았다.
화합물 104의 작용에 대한 메카니즘을 보다 양호하게 특성화하기 위해, 형광 마커인 7-니트로벤-2-옥사-1,3-디아졸을 갖는 화합물 104 유사체, 화합물 137을 제조하였으며, HaCaT 세포를 3시간 동안 화합물 137로 처리하고, 세포를 고정시킨 다음, FITC 필터를 사용하여 형광 현미경하에서 이들을 시각화하였다. DAPI 핵 염료를 내부 대조군으로서 사용하였다. 도 13A에 예시된 바와 같이, HaCaT 또는 HaCaT-II,4 세포를 화합물 137과 접촉시키고 형광 현미경하에서 시각화시킨 결과, 화합물 137 및 이에 따라 화합물 104은 세포로 들어가서 혈장 막 및 시토졸 둘 다에 위치할 수 있는 것으로 나타났다.
화합물 137이 화합물 104과 유사하게 AKT 인산화를 초래한다는 것을 확실하게 하기 위해, 화합물 104 또는 화합물 137을 도 13B에 나타낸 바와 같은 다양한 농도에서 3시간 동안 HaCaT에 투여한 다음 세포를 20분 동안 100ng/ml EGF로 자극한 다음 용리시켰다. 세포 용리물을 phospho-Ser473-AKT, phospho-Ser9-GSK3-b 또는 phospho-Thr202/Tyr204-ERK1/2에 대한 토끼 다클론 항체 및 부하 대조군으로서 사용된 항-β-액틴을 사용하여 웨스턴 블롯 분석에 의해 phospho-Ser473AKT 및 phosphor-Ser9GSK3-b에 대해 프로빙하였다. 이러한 데이타는 화합물 137이 형광 태그를 갖지만, 이것은 화합물 104와 동일한 방식으로 HaCaT 세포에서 Akt 활성에 영향을 미침을 시사한다.
UV-B 광은 비-흑색종 피부암의 주요 원인이며, 배양된 사람 각질세포에서 PI3K/AKT 활성을 유도한다. 따라서, UVB-유도된 AKT 활성화를 완화시키거나 방지하는 화합물 104의 능력을 시험하였다. 도 14A는 단기간에 받은 치사량의 단일 방사선량(single acute dose)의 UV-B 광(250J/m2)을 조사한 HaCaT 세포(상부) 및 HaCaT-II,4 세포(하부)에 대한 증가하는 농도의 화합물 104의 효과를 보여준다. 상기한 바와 같은 웨스턴 블롯 분석을 사용하여 조사된 세포 및 대조군 세포에서의 AKT 인산화의 정도를 측정하였다. 나타낸 바와 같이, UV-B 조사는 두 개의 세포주 모두에서 AKT 인산화를 유도하였다. 그러나, 10μM 및 20μM의 화합물 104의 투여는 두 개의 세포주 모두에서 UVB-유도된 AKT 인산화 뿐만 아니라 하나의 다운스트림 표적, GSK3-b를 감소시키는 것으로 보인다. 총 AKT 및 pERK1/2 또한 두 개의 세포주 모두에서 하향조절되는 것으로 보인다. 현저하게도, 1μM 및 5μM의 투여는 UV-B 유도된 AKT 인산화에 영향을 미치는 것으로 보이지 않았다.
데이타는 AKT 활성화가 UV-B 노출한지 약 1시간 후에 발생할 수 있음을 시사한다. 따라서, UV-B 자극된 세포에서의 시간 경과에 따른 화합물 104 활성을 시험하였다. 간단히, 10μM의 화합물 104 또는 DMSO 비히클 대조군을 HaCaT 세포 및 HaCaT-II,4에 투여하고, 처리된 세포의 일부를 상기한 바와 같이, 지시된 시간에 UV-B 조사하고 용리시켰다. 상기한 바와 같이 제조한 웨스턴 블롯과 도 14B에 제공된 대표적인 데이타는 UV-B 조사가 약 1시간 후에 피크에 출현하는 AKT 인산화의 신속한 유도를 유도하며 조사된 세포의 화합물 104로의 전처리가 두 개의 세포주 모두에서 AKT의 인산화를 감소시킬 수 있음을 시사한다. 이러한 데이타가 도 14C에 그래프로 나타내어져 있다.
화합물 104의 생체내 활성은 아세톤 0.1ml 중의 20mg/ml를 scid 마우스에게 국소 투여함으로써 시험하였다. 피부 생검을 채취하고, AKT에 대한 면역조직화학기법(immunohistochemistry)을 절편 상에서 수행하였다. 총 Akt 염색을 실험 시작시에 관찰하였으며, 1 내지 4시간 사이에 갈색 염색(AKT)의 소멸에 의해 도 15A에 나타내어진 바와 같이 시간 경과에 따라 상당히 감소되었다. 특히, AKT 염색은 24시간 후에 다시 나타는데, 이것은 화합물 104의 효과가 없어질 수 있음을 나타낸다. 도 15B는 도 15A에 제공된 구획에서 AKT 염색을 정량한 그래프 표시를 보여준다. 염색은 비특이 배경 염색(non-specific background staining)에 대해 보정한 정량적 면역조직화학에 의해 측정하였다(p < 0.05). Phospho-Ser473-AKT는 피부 층에서 검출되지 않았다. 도 15C는 상기한 바와 같이 수행한 웨스턴 블롯 분석에 의해 측정한 바와 같은 24시간에 걸친 화합물의 효과를 요약하고 있다. 10μM의 화합물 104를 지시된 기간 동안 투여한 후 HaCaT 세포(상부) 및 HaCaT-II,4(하부)를 배양한 다음 용리시켰다. 이러한 데이타는 HaCaT 세포에서는 4시간 후 그리고 HaCaT-II,4 세포에서는 8시간 후 총 AKT가 감소함을 보여주며, 이것은 상기 면역조직화학 데이타와 일치한다.
인 실리코 스크리닝
AKT1 PH 도메인 소분자 억제제를 국립 암 연구소(National Cancer Institute) 데이타베이스의 약리작용단 조회 검색을 사용하여 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; Thomas CC, Deak M, Alessi DR, van Aalten DM, High-resolution structure of the pleckstrin homology domain of protein kinase b/AKT bound to phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate, Curr Biol 12:1256 (2002)]에 기재된 바와 같이 Ptdlns(1,3,4,5)P4에 의해 결합된 AKT1 PH 도메인의 결정 구조를 사용하여 확인하였다. 복합체 lns(1,3,4,5)P4에서 사람 AKT1의 분리된 PH 도메인의 고해상도 결정 구조를 이용하여, Sybyl(version 7.2; Tripos Inc., St Louis, MO)에서의 유니티를 사용한 스크리닝을 위해 약리작용단 포켓을 정의하였다. 약리작용단 포켓은 lns(1,3,4,5)P4 결합 부위의 5Å 내의 AKT1 결정 구조의 모든 잔기, 즉, Lys14, Arg15, Gly16, Gtu17, Tyr18, Ile19, Lys20, Thr21, Arg23, Pro24, Arg25, Lys39, Pro51, Leu52, Asn53, Asn54, Phe55, Gln79, ile84, Glu85, Arg86 및 Phe88을 포함하며, 리간드 및/또는 단백질 결합 부위의 각종 원자에 대한 속성을 대입하였다. 이어서, 정의된 약리작용단 포켓을 사용하여 가상의 화학적 데이타베이스를 검색하고, 후보 화합물을 확인하였다. 각종 도킹 오리엔테이션을 FlexX 스코어, G-스코어 및 X-스코어를 기초로 하여 분석하였다. 일반적으로, 수득된 스코어는 상호작용 에너지와 유사하며, 더 큰 음의 값이 보다 양호한/개선된 상호작용을 나타낸다. 예측된 KD는 pKD =10 exp(-X스코어)에 의해 계산된다. AKT1 PH 도메인 활성 부위로의 이들 화합물의 시뮬레이션된 도킹을 위해 Sybyl에서 FlexX 도킹 알고리즘을 사용하면 활성 부위 내에 리간드의 30개의 상이한 도킹 오리엔테이션(포즈)이 야기되었다. 인 실리코 방법을 사용하여 AKT1 PH 도메인에서 확인된 소분자의 특이 결합의 가능성을 조사하기 위해, IRS1 PH 도메인(IRS1, PDB:1QQG) 및 PDK1 PH 도메인(PDK1, PDB.iWID, 1W1G)의 공지된 결정 구조를 또한 상기한 바와 유사한 도킹 연구에 사용하였다.
2,000개 분자 데이타베이스(국립 암 연구소)를 상기한 바와 같이 Sybyl에서 유니티를 사용하여 스크리닝하였다. 이들 화합물을 도킹한 다음 도킹 스코어에 기초하여 등급을 매겼다. 이러한 분자 중의 하나인 화합물 316은 표 8에 요약된 바와 같이 우수한 FlexX 스코어 및 G-스코어 값을 나타내었으며, 추가의 연구를 위한 리드로서 선택되었다. AKT1 PH 도메인에 대한 화합물 316의 예측된 결합 친화도(KD)는 1.2μM이었으며, 이것은 4.0μM의 예측된 Kd를 갖는 지질계 화합물, DPIEL보다 3배 더 우수하였다.
계산된 도킹 스코어
화합물
 AKT1 PDK1 RS1
FlexX
스코어		 G
스코어		 cKD
(μM)		 FlexX
스코어		 G
스코어		 cKD
(μM)		 FlexX
스코어		 G
스코어		 cKD
(μM)
DPIEL NS NS 4.0 NS NS NS NS NS NS
316 -31.0 -96.9 1.2 -17.4 -109.0 1.74 -16.0 -128.0 1.99
331 -29.6 -31.9 2.4 -17.0 -40.0 2.60 -17.1 -96.2 2.40
332 -28.2 -99.5 1.2 -17.1 -103.4 1.70 -14.8 -79.7 10.70
333 -29.1 -71.9 3.0 -17.5 -88.6 2.20 -17.9 -145.5 1.80
360 -33.0 -120.6 1.3 -20.1 -137.1 2.40 -14.6 -90.1 10.70
335 -24.3 -132.0 0.85 -21.0 -109.1 1.45 -14.5 -140.6 0.52
NS = 나타내지 않음
도 16A는 AKT1의 PH 도메인 결합 포켓의 아미노산 잔기(Arg86, Asn53, Arg23 및 Ile19)에 대한 화합물 316의 예측된 결합을 보여준다. 수소 결합 상호작용은 점선으로 표시되어 있다. 도 16B는 화합물 316과 아미노산 측쇄 뿐만 아니라 AKT1 PH 도메인 결합 포켓의 주쇄 사이에서 일어나는 수소 결합 상호작용을 나타낸다. AKT1 PH 도메인은 적색을 띠고 잔기, Arg23, Arg25 및 Arg86은 원소 타입별로 색을 띠며, 화합물 316은 캡핑된 막대로서 나타내어져 있고 원자 유형별로 색을 띤다. 설폰아미드 그룹은 수소결합을 통해 Arg 86과 상호작용하는 것으로 보이는 반면 유사한 수소 결합 상호작용에는 디아조피라조틸 그룹과 Arg 23이 관련된다. 이러한 두 개의 아르기닌 잔기가 기질 Ptdlns(1,3,4,5)P4의 포스페이트 헤드 그룹과의 강한 상호작용에 관련된다. 또 다른 수소 결합이 또한 Ile 19 및 Asn 53의 주쇄와 화합물의 설폰아미드 관능기 사이에 확립된다. 도 16C 및 도 16D는 PDK1의 PH 도메인의 결합 포켓에서의 화합물 316의 결합 및 결합 포켓에서의 아미노산과의 상호작용을 나타낸다. 특히, 화합물 316은 AKT1의 PH 도메인과 비교하여 PDK의 PH 도메인에서 역 결합 포즈(reverse binding pose)를 나타내는 것으로 예측된다.
화합물 316에 대한 데이타를 기초로 하여, 다양한 측쇄를 갖는 5개의 구조적으로 유사한 화합물, 331, 332, 333, 360 및 335를 상기한 바와 같이 합성하였다. 이들 화합물에 대한 구조 및 도킹 스코어가 표 8에 요약되어 있다. AKT1의 PH 도메인에서의 이들 화합물의 도킹 포즈의 분석은 화합물 331, 333 및 335와 비교하여 화합물 316, 332 및 360 사이에서 상이한 도킹 오리엔테이션을 나타냈다. 그러나, 도킹 오리엔테이션에서의 이러한 차이는, 이러한 화합물의 구조에 있어서 단지 약간의 차이가 있기 때문에, FlexX 도킹 시뮬레이션의 한계로 인한 것일 수 있다. 따라서, 화합물 331, 332, 333, 360 및 335는 이들의 FlexX 스코어에도 불고하고 AKT1 PH 도메인에 대한 유사한 결합을 나타내는 것으로 예상된다.
PDK1의 PH 도메인에 대한 결합 친화도(KD)를 또한 화합물 331, 332, 333, 360 및 335에 대해 계산하였으며, 표 7에 나타낸 바와 같이 AKT1에 대한 것과 매우 유사한 것으로 밝혀졌다. 도 16C 및 도 16D는 PDK1의 PH 도메인의 결합 포켓에서의 화합물 316의 결합을 나타낸다. IRS1의 PH 도메인에 대한 계산된 Kd를 기초로 하여 화합물 331, 332, 333, 360 및 335 간에 보다 큰 변동성이 있는 것으로 보이며, 화합물 335가 가장 큰 친화도를 갖고, 화합물 332 및 360이 보다 낮은 친화도를 갖는다.
측정된 결합 친화도
SPR 및 ELISA 경쟁적 결합 분석을 사용한 결합 분석을 사용하여 모든 세 개의 PH 도메인에 대한 화합물의 결합 친화도(KD)를 측정하였다. SPR은 상기한 바와 같이 수행하였다. ELISA 경쟁적 결합 분석을 위해, 96-웰 Maxisorb 플레이트를 1pG/100ul L-a-포스파티딜이노시톨(3,4,5)P3으로 피복하였다. 정제된 GST-PH 도메인을 0.2M 카보네이트 완충액 pH 9.4 속에서 약 4시간 동안 분석하에 증가하는 농도의 화합물과 함께 배양하고, 96-웰 플레이트에 가하고, 4℃에서 밤새 배양하였다. 배양 후, 플레이트를 포스페이트 완충된 0.9% NaCl(PBS)로 4회 세척하고, PBS 및 0.01% 트윈 중의 3% 소 혈청 알부민(BSA)으로 1시간 동안 차단시키고, 다시 PBS로 4회 세척하고, 3% BSA 중의 마우스 단일클론 항-글루타티온-S-트랜스퍼라제 항체(1:2000)를 진탕시키면서 실온에서 1시간 동안 가하였다. 플레이트를 PBS로 4회 세척하고, 항-마우스 IgG 호스라디쉬 퍼옥사디제 커플링된 항체(3% BSA 속에서 1:2000의 희석도)를 1시간 동안 가하였다. PBS로 4회 세척한 후, 2,2'-아지노비스[3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산]-디암모늄 염(ABST)을 가하고, 반응을 30분 동안 전개시켰다. 이어서, 1% 나트륨 도데실 설페이트의 정지 용액을 가하고, 플레이트를 플레이트 판독기에서 405nm에서 판독하였다.
표 9는 SPR 측정으로부터 수득된 결과를 요약하고 있으며, 대표적인 포화 곡선 뿐만 아니라 용량 반응 곡선이 AKT1의 PH 도메인(도 17A) 및 IRS-1의 PH 도메인(도 17B)에 대한 화합물 316 및 331에 대해 도 17에 도시되어 있다. 이러한 결과는 화살표로 나타내어진 바와 같은 증가하는 농도의 화합물 316 또는 331에서 수득된 전형적인 센서그램의 오버레이 플롯(overlay plot)을 보여준다. 이러한 데이타는 각각의 PH 도메인에 대한 화합물의 예측된 KD 값과 매우 상관성이 있다. 흥미롭게도, 모델링은 화합물 316 및 331이 세 개의 상이한 PH 도메인의 PH 도메인 결합 포켓에서 역 결합 포즈로 결합함을 시사하며, 이것이 SPR 결합 곡선에서의 차이를 설명할 수 있다. ELISA 경쟁적 결합 분석은 각각 도 18A 및 도 18B에 도시된 바와 같이 AKT1 및 1RS1의 PH 도메인과 화합물 316(도 18A) 및 화합물 331을 사용하여 수행하였으며, resulted in an AKT1에 대해서는 화합물 316 및 331의 IC5O은 0.08μM이고, IRS1에 대해 화합물 316의 IC5O은 1.0μ이고 화합물 331의 IC5O은 >100μM이었다. 이러한 데이타는 또한 SPR 데이타에 매우 필적한다.
PH 도메인에 대한 선택성
화합물 AKT1 PH
mKD(μM)		 1RS1 PH
mKD(μM)		 PDK1 PH
mKD(μM)
PtdIns(3,4,5)P3 3.08±0.49 ND ND
DPIEL 5.04±0.48 31.56±8.49 NB
316 0.37±0.04 0.39±0.01 31.28+9.54
331 3.66±0.03 NB 0.17±0.10
332 1.37±0.25 NB 3.5710.96
333 0.51±0.06 0.14±0.02 NB
360 1.35±0.02 1.74±0.41 0.42+0.17
335 1.62±0.02 NB 0.9810.48
NS = 결합 측정 불가능
ND = 측정 불가
이러한 도킹 연구와 일치하게도, SPR에 의해 측정되는 바와 같이 화합물 316, 333 및 360은 IRS1의 PH 도메인에 대해 낮은 KD 를 나타내는 반면 화합물 331, 332 및 335는 IRS1 PH에 대해 어떠한 결합도 나타내지 않는다. 그러나, 화합물 333 및 335는 각각 2.2 및 1.4의 예측된 KD로, PDK1의 PH 도메인에 결합하지 않았다. 함께 고려할 때, 이러한 데이타는 화합물 316에 비해 화합물 331, 332, 333, 360 및 335에 있어서의 구조적 개질이 AKT1 PH 도메인에 있어서의 화합물의 결합 위치 뿐만 아니라 IRS1 또는 PDK1 PH 도메인에 대한 이들의 특이성을 변화시킬 수 있음을 시시한다.
생물학적 활성
표 10은 마우스 NIH3T3 또는 사람 HT-29 결정암 세포에서 측정되는 바와 같은 화합물 316, 331, 332, 333, 360 및 335에 의한 phospho-Ser473 AKT의 억제도를 보여준다. 보기에 가장 친유성 화합물인 화합물 332를 제외한 모든 화합물 모두는 AKT1 PH 도메인에 대한 IC50보다 약 2배 내지 약 10배 높은 IC50로 phospho-Ser473AKT를 억제하였다(상기 참고). 도 19A는 HT-29 결장암 세포에서 화합물에 대해 수득된 전형적인 웨스턴 블롯을 보여주며, 여기서, HT-29 결장암 세포를 2시간 동안 20μM에서 화합물 1-6으로 처리하고, 30분 동안 50ng/nl EGF로 자극시켰다. AKT 활성은 항-phosphoSer437 AKT 항체를 사용하여 웨스턴 블롯팅으로 측정하였다. AKT의 다운스트림 표적을 또한 특이 항-phospho 항체를 사용하여 웨스턴 블롯팅에 의해 검출하고, 항-액틴을 부하 대조군으로서 사용하였다. 화합물 331 및 335는 AKT 인산화 및 GSK3 인산화 다운스트림 둘 다를 억제시키는 것으로 보인다.
도 19B는 20mM의 각각의 화합물 316, 331, 332, 333, 360 및 335의 투여 결과로서 아포프토시스를 겪는 HT-29의 비율(%)을 보여준다. 아포프토시스는 본원에 전문이 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; Powell AA, LaRue JM, Batta AK, and Martinez JD, Bile acid hydrophobicity is correlatedwith induction of apoptosis and/or growth arrest in HCT116 cells, Biochem J 356:481-486 (2001)]에 이전에 기재된 바와 같이 측정하였다. 간략히 말해서, HT-29 세포를 6-웰 조직 배양 플레이트에서 70-75% 컨플루언시(confluency)로 성장시키고, 이들 세포를 24시간 동안 화합물로 처리하였다. 아포프토시스를 측정하기 위해, 세포 10㎕를 에티듐 브로마이드 및 아크리딘 오렌지 용액(DMEM 중의 각각 100㎍/ml)과 혼합하고, 형태학적 변화에 대해 면역형광법으로 시각화하였다. 최소 200개의 세포를 계수하고, 아포프토시스 세포의 비율(%)을 측정하였다. 화합물 331 및 335 둘 다는 대조군에 비해 20mM에서 상당한 아포프토시스를 유도한다. 이러한 데이타는 화합물 331 및 335가 이러한 양의 화합물과 접촉한 세포의 약 50% 내지 약 60%에서 아포프토시스를 유도함을 시사하며, 이들 화합물이 AKT 뿐만 아니라 다운 스트림 표적, 예를 들면, GSK3 인산화를 억제시킴을 시사한다(도 19A).
화합물 316, 331, 332, 333, 360 및 335의 생물학적 특성
화합물 AKT 억제
(IC50μM)		 세포독성
(IC50μM)		 LogP
 대사적
반감기
(분)		 용해도
(μM)		 투과도
(nm/초)
NIH3T3 HT-29 Caco2 MDCK
316 4 13 24 2.1 62 17.9 90 91
331 11 20 14 1.9 62 28.3 83 34
332 >20 >20 25 3.2 91 28.6 95 39
333 ND >20 NI 1.2 >480 12.9 23 8
360 5 >20 NI 1.5 138 13.1 185 200
335 3 5 ND 1.9 ND <0.1 14 5
NI = 억제하지 않음(IC50 > 100nM);
ND = 측정 불가
37℃에서 최대 DMEM 농도에서 HT-29 세포와 함께 배양함으로써 측정한 대사 안정성
겉보기 투과도(QikProp 소프트웨어(제조원; Schrodinger Inc., San Diego, CA)를 사용하여 수득한 nm/초)
<25nm/초 = 불량한 투과도
>500nm/초 = 탁월한 투과도
도 19는 또한 다양한 농도의 화합물 316(도 19C) 및 화합물 331(도 19D)에 대한 HT-29 세포의 반응을 보여준다. 화합물 316(도 19C) 및 화합물 331(도 19D)을 나타낸 농도에서 2시간 동안 및 50ng/nl EGF로 자극된 HT-29 세포에서 30분 동안 시험하였다. AKT 활성은 항-phospho-Ser473 AKT 항체를 사용하여 웨스턴 블롯팅에 의해 측정하고, PDK 활성은 pan-phospho PKC 항체를 사용하여 항-phospho-Ser241 PDK 항체 뿐만 아니라 다운스트림 표적 PKC에 의해 측정하였다. 항-액틴을 부하 대조군으로서 사용하였다. AKT 인산화는 화합물 316 및 331의 농도가 증가함에 따라 농도 의존적인 방식으로 감소하는 것으로 보인다(각각 도 19C 및 도 19D). 화합물 316은 또한 PDK 및 PDK의 다운스트림 표적, PKC의 인산화를 억제시킬 수 있다(도 19C). IRS1 인산화는 이들 세포에서 검출할 수 없었다. 화합물 331은 AKT 인산화를 억제시키는 것으로 보이며, PDK 또는 PKC의 인산화에는 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.
표 9는 또한 HT-29 세포에서 측정된 세포독성을 제공하며, 화합물 316, 331 및 332의 세포독성 농도는 세포 phospho-Ser473AKT의 억제에 필요한 농도와 대략 동일한 범위인 반면 화합물 333 및 360은 세포독성을 나타내지 않는 것으로 보인다. 추가로, 표 10은 세포 배양 조건하에서 화합물 316, 331, 332, 333, 360 및 335의 안정성을 보여준다. 이러한 데이타는 화합물 316, 331, 332 및 360이 약 1시간 내지 약 2시간의 반감기를 가지며 비교적 빨리 분해될 수 있음을 시사한다. 그러나, 화합물 4는 훨씬 더 안정하였으며, 연구 기간에 걸쳐 분해되지 않은 것으로 보인다. 화합물 6은 너무 불용성이어서 데이타를 수득할 수 없었다.
AKT1 PH 도메인 억제제의 생체내 효과
화합물 316의 생체내 평가는 경구 위관영양법으로 화합물 316을 250mg/kg의 용량으로 복강내(i.p.) 또는 경구(p.o) 투여한 암컷 scid 마우스에서 수행하고, 혈장 농도를 측정하였다. 화합물 316은 불용성이기 때문에, 25% DMSO 20% Trappsol® 중의 슬러리를 제조하여 투여하였다. 예비 연구에서는, 실제로 i.p. 투여될 수 있는 최대 용량인 250mg/kg 이하의 단일 용량에서는 독성이 없는 것으로 나타났다. 도 20A는 250mg/kg의 화합물 316의 단일 용량의 약동학적 연구가 약 53%의 i.p. 투여와 비교하여 경구에 대한 혈장 농도 시간 곡선 아래의 상대적 면적과 i.p. 투여(●)의 경우 1.4μM 및 경구 투여(○)의 경우 0.6μM의 피크 농도를 나타냄을 보여준다. 혈장 농도 값은 3마리 마우스의 평균이며, 막대는 표준 오차(S.E.)이다. i.p.에 의한 화합물 316의 250mg/kg의 5회 1일 용량은 보통의 호중구감소증을 야기하지만 다른 독성 증상이 없거나, 체중, 혈중 림프구, 적혈구 및 혈소판 계수의 변화가 없거나, 아스파르테이트 아미노 트랜스퍼라제(AST) 또는 아미노 알라닌 트랜스퍼라제(ALT)가 감소한다. 그러나, 매우 다량의 용량을 투여하더라도, 높은 혈장 농도는 달성될 수 없으며, 화합물은 약 24시간에 걸쳐 비교적 신속하게 제거되는데, 이것은 신속한 대사 또는 제거를 시사한다. 따라서, 상기한 세포 배양 연구를 기초로 하여 AKT를 억제시키는데 필요한 화합물 316의 농도인 약 4μM 내지 약 13μM를 달성할 수는 없었다.
도 20B는 비히클 단독(●) 또는 250mg/kg 1일 용량의 화합물 316(□)으로 5일 동안 매일 경구(화살표) 처리한 HT-29 결장암 이종이식편을 갖는 암컷 scid 마우스에서의 항종양 활성을 보여준다. 종양 용적 값은 10마리의 마우스의 평균이며, 막대는 S.E.이다. 이러한 항-종양 연구는 화합물 316이 250mg/kg의 1일 용량으로 5일 동안 경구 투여하는 경우 HT-29 결장암에 대해 어떠한 활성도 나타내지 않을 수 있음을 나타낸다. 그러나, 도 16C에 나타난 바와 같이, HT-29 이종이식편 종양을 제거하고 비히클 단독(채워진 막대)과 비교하여 단일 250mg/kg 용량의 화합물 316(개방 막대)을 투여한지 4시간 후 phospo-Ser-AKT에 대해 블롯팅할 경우 종양 phospho-Ser-AKT의 억제가 관찰되었지만, 이러한 억제는 24시간 후에는 소실되는 것으로 보인다. AKT 및 phospo-Ser-AKT 값은 4마리 마우스의 평균이며, 막대는 S.E., *p< 0.05,** p< 0.01이다. 추가로, ㅌ투투여한지 24시간 후, 액틴 부하 대조군과 비교하여 겉보기 총 AKT 농도에 있어서 예기치못하게 상당히 감소하였다. 함께 고려할 때, 결과는 화합물 316의 제한된 용해도와 화합물 316의 대사 또는 제거가 달성될 수 있는 혈장 농도를 제한할 수 있고, 이것이 AKT 활성의 효과적인 억제를 방지할 수 있음을 시사한다. 그러나, 화합물 316은 AKT 인산화를 억제할 수 있고, 종양 세포를 감작화시키는데 유용하여 화학요법 및/또는 방사선 치료에 더욱 민감해질 수 있다.

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  80. 화학식
    Figure 112016015949278-pct00884
    의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  81. 삭제
  82. 화학식
    Figure 112016015949278-pct00885
    의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  83. 약제학적으로 허용되는 양으로 필요로 하는 환자에게 투여하여 증식성 질환의 치료에 사용되며, 하기 화학식 IV의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물:
    Figure 112016015949278-pct00886

    화학식 IV에서 R은 측쇄의 C2-C20의 알킬아세트아미드이다.
  84. 약제학적으로 허용되는 양으로 필요로 하는 환자에게 투여하여 증식성 질환의 치료에 사용되며, 제82항 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  85. 약제학적으로 허용되는 양으로 필요로 하는 환자에게 투여하여 증식성 질환의 치료에 사용되는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112016015949278-pct00887

    화학식 IV에서 R은 측쇄의 C2-C20의 알킬아세트아미드이다.
  86. 제84항에 있어서, 환자가 유방암, 폐암, 두경부암, 뇌암, 복부암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 위장암, 신경아교종, 간암, 설암, 신경모세포종, 골육종, 난소암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 망막모세포종, 윌름즈 종양(Wilm's tumor), 다발성 골수종, 림프종, 혈액암, 피부암 및 흑색종으로부터 선택된 증식성 질환의 증상을 나타낼 때, 이 증식성 질환의 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
  87. 제83항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 양으로 필요로 하는 환자에게 투여하여 증식성 질환의 치료에 사용되며, 하나 또는 그 이상의 약제를 더욱 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  88. 제87항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 양으로 필요로 하는 환자에게 투여하여 증식성 질환의 치료에 사용되며, 상기 약제는 독소루비신, 파클리탁셀, 메토트렉세이트, 타목시펜, 시클로포스포아미드, 빈크리스틴, 에토포시드, 스트렙토조토신(streptozotocin), 및 5-플로오로우라실로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  89. 삭제
  90. 제87항에 있어서, 환자가 유방암, 폐암, 두경부암, 뇌암, 복부암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 위장암, 신경아교종, 간암, 설암, 신경모세포종, 골육종, 난소암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 망막모세포종, 윌름즈 종양(Wilm's tumor), 다발성 골수종, 림프종, 혈액암, 피부암 및 흑색종으로부터 선택된 증식성 질환의 증상을 나타낼 때, 이 증식성 질환의 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
  91. 제84항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 양으로 필요로 하는 환자에게 투여하여 증식성 질환의 치료에 사용되며, 하나 또는 그 이상의 약제를 더욱 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  92. 제91항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 양으로 필요로 하는 환자에게 투여하여 증식성 질환의 치료에 사용되며, 상기 약제는 독소루비신, 파클리탁셀, 메토트렉세이트, 타목시펜, 시클로포스포아미드, 빈크리스틴, 에토포시드, 스트렙토조토신(streptozotocin), 및 5-플로오로우라실로 이루어지는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  93. 제91항에 있어서, 환자가 유방암, 폐암, 두경부암, 뇌암, 복부암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 위장암, 신경아교종, 간암, 설암, 신경모세포종, 골육종, 난소암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 망막모세포종, 윌름즈 종양(Wilm's tumor), 다발성 골수종, 림프종, 혈액암, 피부암 및 흑색종으로부터 선택된 증식성 질환의 증상을 나타낼 때, 이 증식성 질환의 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
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