KR101452916B1 - Ｈｃｖ 감염을 치료하기 위한 항바이러스 화합물 - Google Patents

Ｈｃｖ 감염을 치료하기 위한 항바이러스 화합물 Download PDF

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워렌 엠. 카티
찰스 더블류. 허친스
파멜라 엘. 도너
알란 씨. 크루거
존 티. 랜돌프
크리스토퍼 이. 모터
리사 티. 넬슨
사친 브이. 파텔
마크 에이. 매튜렌코
라이언 쥐. 케디
태미 케이. 진커슨
더글라스 케이. 허친슨
찰스 에이. 프렌지
롤프 와그너
클래런스 제이. 마링
마이클 디. 터파노
데이비드 에이. 베티베너
토드 더블류. 락웨이
다춘 류
존 케이. 프랫
케시 새리스
케빈 알. 울러
세블 에이치. 와가우
진 씨. 캘리파노
원커 리
다니엘 디. 카스피
메리 이. 벨리지
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Abstract

본 발명은 C형 간염 바이러스("HCV")의 복제를 억제하는 데 효과적인 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 HCV 감염을 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＨＣＶ 감염을 치료하기 위한 항바이러스 화합물 {Anti-viral compounds to treat HCV infection}
본 출원은 2009년 6월 11일자로 출원된 미국 가특허원 제61/186,291호, 2009년 9월 16일자로 출원된 미국 가특허원 제61/242,836호 및 2009년 9월 18일자로 출원된 미국 가특허원 제61/243,596호로부터의 이권을 주장하며, 상기 출원들의 전문은 본 명세서에 참조로 인용된다.
본 발명은 C형 간염 바이러스("HCV")의 복제를 억제하는 데 효과적인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물을 사용하여 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
HCV는 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 헤파시바이러스(Hepacivirus) 속에 속하는 RNA 바이러스이다. 엔벨로프(enveloped) HCV 비리온은 모두 공지되어 있는 바이러스-특이 단백질들을 인코딩하는 양성 가닥(positive stranded) RNA 게놈을 단일의 연속된(uninterrupted) 개방 판독 프레임(open reading frame) 내에 함유한다. 상기 개방 판독 프레임은 대략 9,500개의 뉴클레오티드를 포함하고, 약 3,000 아미노산의 단일 거대 다단백질(polyprotein)을 인코딩한다. 상기 다단백질은 코어 단백질, 엔벨로프 단백질 E1 및 E2, 멤브레인 결합된 단백질 p7, 및 비-구조적 단백질 NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B를 포함한다.
HCV 감염은 간경변증 및 간세포 암종을 포함하는 진행성 간 병변과 관련되어 있다. 만성 C형 간염은 페그인터페론-알파와 리바비린의 병용으로 치료될 수 있다. 다수의 사용자들이 부작용을 일으키기 때문에 효능과 내약성에 있어서 실질적 제한이 존재하며, 신체로부터의 바이러스 퇴치가 종종 불충분하다. 따라서, HCV 감염을 치료하기 위한 신규한 약물이 요구되고 있다.
본 발명은 화학식 I, IA, IB, IC 및 ID의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다. 이들 화합물들 및 염들은 HCV의 복제를 억제할 수 있고, 따라서 HCV 감염의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 또한 HCV 헬리카제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV 프로테아제 억제제, HCV NS5A 억제제, CD81 억제제, 사이클로필린 억제제 또는 내부 리보솜 유입 지점(internal ribosome entry site)(IRES) 억제제와 같은 추가의 치료제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 염을 사용하여 HCV 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 HCV 바이러스에 감염된 세포를 본 발명의 화합물 또는 염과 접촉시킴으로써 상기 세포에서의 HCV 바이러스의 복제를 억제함을 포함한다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염 또는 이들을 포함하는 조성물을 사용하여 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 염 또는 이들을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 상기 환자의 혈액 또는 조직 중의 HCV 바이러스 수준을 감소시킴을 포함한다.
본 발명은 또한 HCV 감염 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 기타의 특징, 목적 및 이점들은 하기 상세한 설명에서 명백히 드러난다. 그러나, 하기 상세한 설명은 본 발명의 바람직한 양태를 나타내며 예시하기 위한 것일 뿐이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 하기 상세한 설명으로부터 당업자들은 본 발명의 범위 내에서 다양한 변화와 변형이 이루어질 수 있음을 명백히 알게 될 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112011024137317-pct00001
상기 화학식 I에서,
X는 C3-C12카보사이클 또는 3 내지 12원 헤테로사이클이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며;
L1 및 L2는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 결합; 또는 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌(여기서, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다)으로부터 선택되고;
L3은 결합 또는 -LS-K-LS'-이고, 여기서 K는 결합, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, -OC(O)N(RB)-, -N(RB)S(O)-, -N(RB)S(O)2-, -S(O)N(RB)-, -S(O)2N(RB)-, -C(O)N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)N(RB')-, -N(RB)SO2N(RB')- 또는 -N(RB)S(O)N(RB')-로부터 선택되며;
A 및 B는 각각 독립적으로 C3-C12카보사이클 또는 3 내지 12원 헤테로사이클이고, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며;
D는 C3-C12카보사이클 또는 3 내지 12원 헤테로사이클이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며; 또는 D는 수소 또는 RA이고;
Y는 -T'-C(R1R2)N(R5)-T-RD, -T'-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -LK-T-RD 또는 -LK-E로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 RC이고, R5는 RB이거나; R1은 RC이고, R2 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성하고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 RC이거나; R3 및 R6은 각각 독립적으로 RC이고, R4 및 R7은, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 3 내지 12원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
Z는 -T'-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -T'-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -LK-T-RD 또는 -LK-E로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 RC이고, R12는 RB이거나; R8은 RC이고, R9 및 R12는 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성하고;
R10, R11, R13 및 R14는 각각 독립적으로 RC이거나; R10 및 R13은 각각 독립적으로 RC이고, R11 및 R14는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 3 내지 12원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
T 및 T'는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 결합, -LS-, -LS-M-LS'- 또는 -LS-M-LS'-M'-LS"-로부터 선택되고, 여기서, M 및 M'는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -N(RB)-, -C(O)-, -S(O)2-, -S(O)-, -OS(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -S(O)O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, -OC(O)N(RB)-, -N(RB)S(O)-, -N(RB)S(O)2-, -S(O)N(RB)-, -S(O)2N(RB)-, -C(O)N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)N(RB')-, -N(RB)SO2N(RB')-, -N(RB)S(O)N(RB')-, C3-C12카보사이클 또는 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 상기 C3-C12카보사이클 및 3 내지 12원 헤테로사이클은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며;
LK는, 각각의 경우에, 독립적으로 결합, -LS-N(RB)C(O)-LS'- 또는 -LS-C(O)N(RB)-LS'-; 또는 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C12카보사이클 또는 3 내지 12원 헤테로사이클(여기서, 이들은 , 각각의 경우에, 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
E는, 각각의 경우에, 독립적으로 C3-C12카보사이클 또는 3 내지 12원 헤테로사이클로부터 선택되고, 이들은, 각각의 경우에, 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며;
RD는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소 또는 RA로부터 선택되고;
RA는, 각각의 경우에, 독립적으로 할로겐, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노 또는 -LS-RE로부터 선택되고; 여기서 2개의 인접한 RA는, 이들이 부착되어 있는 원자들 및 이들이 부착되어 있는 원자들 사이의 임의의 원자들과 함께, 카보사이클 또는 헤테로사이클을 임의로 형성할 수 있고;
RB 및 RB'는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노 또는 3 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 3 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서, RB 또는 RB'에서의 각각의 3 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클은, 각각의 경우에, 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
RC는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노 또는 3 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 3 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되고; 여기서, RC에서의 각각의 3 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클은, 각각의 경우에, 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
RE는, 각각의 경우에, 독립적으로 -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS'), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)N(RS'RS"), -N(RS)SO2RS', -SO2N(RSRS'), -N(RS)SO2N(RS'RS"), -N(RS)S(O)N(RS'RS"), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS', -OC(O)N(RSRS'), -N(RS)S(O)-RS', -S(O)N(RSRS') 또는 -C(O)N(RS)C(O)-RS'; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은 각각 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되고;
RL은, 각각의 경우에, 독립적으로 할로겐, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노, -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS'), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS') 또는 -N(RS)C(O)RS'; 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되고; 여기서 2개의 인접한 RL은, 이들이 부착되어 있는 원자들 및 이들이 부착되어 있는 원자들 사이의 임의의 원자들과 함께, 카보사이클 또는 헤테로사이클을 임의로 형성할 수 있으며;
LS, LS' 및 LS"는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 결합; 또는 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌, C2-C6알키닐렌(여기서, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다)으로부터 선택되고;
RS, RS' 및 RS"는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소; C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노 또는 3 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 3 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되며; 여기서, RS, RS' 또는 RS"에서의 각각의 3 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클은, 각각의 경우에, 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
A 및 B는 바람직하게는 C5-C6카보사이클(예: 페닐), 5 내지 6원 헤테로사이클(예: 피리디닐 또는 티아졸릴), 또는 8 내지 12원 바이사이클, 예를 들면,
Figure 112012049247003-pct00002
또는
Figure 112012049247003-pct00003
(여기서, Z1은, 각각의 경우에, 독립적으로 O, S, NH 또는 CH2로부터 선택되고, Z2는, 각각의 경우에, 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되고, Z3은, 각각의 경우에, 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되고, Z4는, 각각의 경우에, 독립적으로 O, S, NH 또는 CH2로부터 선택되고, W1, W2, W3, W4, W5 및 W6은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택된다)로부터 독립적으로 선택된다. A 및 B는 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다.
더욱 바람직하게는, A는 C5-C6카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클,
Figure 112011024137317-pct00004
또는
Figure 112011024137317-pct00005
로부터 선택되고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며; B는 C5-C6카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클,
Figure 112011024137317-pct00006
또는
Figure 112011024137317-pct00007
로부터 선택되고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며; 여기서 Z1, Z2, Z3, Z4, W1, W2, W3, W4, W5 및 W6은 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, Z3은 N이고 Z4는 NH이다. 예를 들어, A는 페닐(예:
Figure 112011024137317-pct00008
), 피리디닐(예:
Figure 112011024137317-pct00009
), 티아졸릴(예:
Figure 112011024137317-pct00010
),
Figure 112011024137317-pct00011
(예:
Figure 112011024137317-pct00012
) 또는
Figure 112011024137317-pct00013
(예:
Figure 112011024137317-pct00014
또는
Figure 112011024137317-pct00015
)로부터 선택될 수 있고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며; B는 페닐(예:
Figure 112011024137317-pct00016
), 피리디닐(예:
Figure 112011024137317-pct00017
), 티아졸릴(예:
Figure 112011024137317-pct00018
),
Figure 112011024137317-pct00019
(예:
Figure 112011024137317-pct00020
) 또는
Figure 112011024137317-pct00021
(예:
Figure 112011024137317-pct00022
또는
Figure 112011024137317-pct00023
)로부터 선택될 수 있고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 매우 바람직하게는, A 및 B는 둘 다 페닐이다(예를 들어, A 및 B는 둘 다
Figure 112011024137317-pct00024
이다). 또한, 매우 바람직하게는, A는
Figure 112011024137317-pct00025
이고 B는
Figure 112011024137317-pct00026
이거나; A는
Figure 112011024137317-pct00027
이고 B는
Figure 112011024137317-pct00028
이거나; A는
Figure 112011024137317-pct00029
이고 B는
Figure 112011024137317-pct00030
이거나; A는
Figure 112011024137317-pct00031
이고 B는
Figure 112011024137317-pct00032
이거나; A는
Figure 112011024137317-pct00033
이고 B는
Figure 112011024137317-pct00034
이고, 여기서 A 및 B는 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다.
D는 바람직하게는 C5-C6카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 6 내지 12원 바이사이클로부터 선택되고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. D는 또한 바람직하게는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐로부터 선택될 수 있고, 이들은 RL로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, D는 C5-C6카보사이클(예: 페닐), 5 내지 6원 헤테로사이클(예: 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴) 또는 6 내지 12원 바이사이클(예: 인다닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 인다졸릴, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)이고, 이는 하나 이상의 RM에 의해 치환되며, 여기서 RM은 할로겐, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노, 또는 -LS-RE이다. 또한 바람직하게는, D는 페닐이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, D는 페닐이고, 이는 하나 이상의 RM에 의해 치환되며, 여기서 RM은 상기 정의된 바와 같다. 매우 바람직하게는, D는
Figure 112012049247003-pct00035
또는
Figure 112012049247003-pct00036
이고, 여기서 RM은 상기 정의된 바와 같고, RN은 RD로부터 각각 독립적으로 선택되고 바람직하게는 수소이다. 하나 이상의 RN은 또한 바람직하게는 F와 같은 할로일 수 있다.
D는 또한 바람직하게는, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는, 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴이다. 더욱 바람직하게는 D는 하나 이상의 RM에 의해 치환되는, 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴이다. 매우 바람직하게는, D는
Figure 112011024137317-pct00037
,
Figure 112011024137317-pct00038
또는
Figure 112011024137317-pct00039
이고, 여기서 RM은 상기 정의된 바와 같고, RN은 RD로부터 각각 독립적으로 선택되고 바람직하게는 수소이다. 하나 이상의 RN은 또한 바람직하게는 F와 같은 할로일 수 있다. D는 또한 바람직하게는 인다닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]티아졸릴 또는 인다졸릴이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는 D는 인다닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 인다졸릴 또는 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일이고, 이는 하나 이상의 RM에 의해 치환된다. 매우 바람직하게는, D는
Figure 112011024137317-pct00040
또는
Figure 112011024137317-pct00041
이고, 이는 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환된다.
바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 더욱 바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 매우 바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되는 C1-C6알킬이다.
또한 바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소 또는 시아노이거나; RM은 -LS-RE이고, 여기서, LS는 결합 또는 C1-C6알킬렌이고, RE는 -N(RSRS'), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS, -SRS 또는 -P(O)(ORS)2이며, 여기서 RS 및 RS'는, 예를 들어, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 (1) 수소 또는 (2) C1-C6알킬(이는, 각각의 경우에, 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, -O-C1-C6알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되고; 또는 RM은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이거나; RM은 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐, -C(O)ORS 또는 -N(RSRS')로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 더욱 바람직하게는, RM은 할로겐(예: 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 또는 C1-C6알킬(예: 메틸, 이소프로필, 3급-부틸), C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 시아노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 예를 들어, RM은 CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH 또는 -C(CH3)2-CH2NH2이다. 또한 바람직하게는 RM은 -LS-RE이며, 여기서, LS는 결합이고, RE는 -N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS 또는 -SRS이다. 예를 들어, LS가 결합인 경우, RE는 -N(C1-C6알킬)2(예: -NMe2); -N(C1-C6알킬렌-O-C1-C6알킬)2(예: -N(CH2CH2OMe)2); -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬렌-O-C1-C6알킬)(예: -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-C1-C6알킬(예: -O-Me, -O-Et, -O-이소프로필, -O-3급-부틸, -O-n-헥실); -O-C1-C6할로알킬(예: -OCF3, -OCH2CF3); -O-C1-C6알킬렌-피페리딘(예: -O-CH2CH2-1-피페리딜); -N(C1-C6알킬)C(O)OC1-C6알킬(예: -N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2), -N(C1-C6알킬)SO2C1-C6알킬(예: -N(CH3)SO2CH3); -SO2C1-C6알킬(예: -SO2Me); -SO2C1-C6할로알킬(예: -SO2CF3); 또는 -S-C1-C6할로알킬(예: SCF3)이다. 또한 바람직하게는 RM은 -LS-RE이며, 여기서, LS는 C1-C6알킬렌(예: -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-)이고, RE는 -O-RS, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS' 또는 -P(O)(ORS)2이다. 예를 들어, RM은 -C1-C6알킬렌-O-RS(예: -C(CH3)2-CH2-OMe); -C1-C6알킬렌-C(O)ORS(예: -C(CH3)2-C(O)OMe); -C1-C6알킬렌-N(RS)C(O)ORS'(예: -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); 또는 -C1-C6알킬렌-P(O)(ORS)2(예: -CH2-P(O)(OEt)2)이다. 또한 더욱 바람직하게는 RM은 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클이고, 여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐, -C(O)ORS 또는 -N(RSRS')로부터 선택되는 하나 이상의 치환체의 의해 임의로 치환된다. 예를 들어, RM은 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로프-1-일, 사이클로헥실), 페닐, 헤테로사이클릴(예: 모르폴린-4-일, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메톡시카보닐피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸피페리딘-1-일, 3,5-디메틸피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 테트라하이드로피란-4-일, 피리디닐, 피리딘-3-일, 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)이다. 매우 바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 C1-C6알킬(예: 3급-부틸, CF3)이다.
X는 바람직하게는 C5-C6카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 6 내지 12원 바이사이클이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. X는 또한 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는, C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클일 수 있고, 여기서 X 상의 2개의 인접한 RA는, 이들이 부착되어 있는 환 원자들과 함께, 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 임의로 형성한다. 또한 바람직하게는, X는
Figure 112012049247003-pct00042
이고, 여기서 X3은 C(H) 또는 바람직하게는 N이고, -L3-D에 직접 부착되며; X4는 C2-C4알킬렌, C2-C4알케닐렌 또는 C2-C4알키닐렌(여기서, 이들은 각각 O, S 또는 N로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유한다)이고, X는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며, X 상의 2개의 인접한 RA는, 이들이 부착되어 있는 환 원자들과 함께, 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 임의로 형성할 수 있다. 추가로, X는
Figure 112012049247003-pct00043
또는
Figure 112012049247003-pct00044
일 수 있고, 여기서 X3은 C이고, -L3-D에 직접 부착되며, X4는 C2-C4알킬렌, C2-C4알케닐렌 또는 C2-C4알키닐렌(여기서, 이들은 각각 O, S 또는 N로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유한다)이고; X는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며, X 상의 2개의 인접한 RA는, 이들이 부착되어 있는 환 원자들과 함께, 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 임의로 형성한다.
예를 들어, X는
Figure 112011024137317-pct00045
Figure 112011024137317-pct00046
또는
Figure 112011024137317-pct00047
일 수 있고, 여기서 X1은, 각각의 경우에, 독립적으로 CH2, O, S 또는 NH로부터 선택되고, X2는, 각각의 경우에, 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, X3은 N이고, -L3-D에 직접 연결(linking)되며, X3'는 C이고, -L3-D에 직접 연결되며; X는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되고, X 상의 2개의 인접한 RA는, 이들이 부착되어 있는 환 원자들과 함께, 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 임의로 형성한다. 또 다른 예로서, X는
Figure 112011024137317-pct00048
Figure 112011024137317-pct00049
Figure 112011024137317-pct00050
Figure 112011024137317-pct00051
또는
Figure 112011024137317-pct00052
이고, 여기서 X1은, 각각의 경우에, 독립적으로 CH2, O, S 또는 NH로부터 선택되고, X2는, 각각의 경우에, 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되며, X3은 N이고, -L3-D에 직접 연결되며, X3'는 C이고, -L3-D에 직접 연결되며; 여기서, X는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되고, X 상의 2개의 인접한 RA는, 이들이 부착되어 있는 환 원자들과 함께, 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 임의로 형성한다.
매우 바람직하게는, X는
Figure 112011024137317-pct00053
또는
Figure 112011024137317-pct00054
이고, 여기서 X3은 C(H) 또는 N이고 -L3-D에 직접 연결되며 X3'는 C이고 -L3-D에 직접 연결되며, 여기서, X는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되고, X 상의 2개의 인접한 RA는, 이들이 부착되어 있는 환 원자들과 함께, 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 임의로 형성한다. 더욱 바람직하게는, X3은 N이다.
X의 비제한적 예로는 다음의 화합물들이 포함되며, 여기서, "→"는 -L3-D에의 공유 부착을 나타낸다:
Figure 112011024137317-pct00055
X는 각각 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환될 수 있고, X 상의 2개의 인접한 RA는, 이들이 부착되어 있는 환 원자들과 함께, 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클을 임의로 형성한다.
바람직한 X의 비제한적 예로는 다음의 피롤리딘 환들이 포함되고, 여기서 이들은 각각 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다:
Figure 112011024137317-pct00056
도시된 바와 같이, 상기 피롤리딘 환의 2 및 5위치에서의 상대적 입체화학은 시스 또는 트랜스 중의 어느 하나일 수 있다. 피롤리딘의 3 또는 4위치에서의 임의의 치환체 RA의 입체화학은 상기 피롤리딘 환 상의 임의의 기타 위치에서의 임의의 치환체에 대해 달라질 수 있다. 피롤리딘에 부착된 특정 치환체에 따라, 임의의 탄소에서의 입체화학은 (R) 또는 (S)일 수 있다.
바람직한 X의 비제한적 예로는 또한 하기된 피롤, 트리아졸 또는 티오모르폴린 환이 포함되고, 이들은 각각 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다:
Figure 112011024137317-pct00057
도시된 바와 같이, 티오모르폴린 환의 3 및 5위치에서의 상대적 입체화학은 시스 또는 트랜스 중의 어느 하나일 수 있다. 티오모르폴린에 부착된 특정 치환체들에 따라, 임의의 탄소에서의 입체화학은 (R) 또는 (S)일 수 있다.
L1 및 L2는 바람직하게는 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬렌이고, L3은 바람직하게는 결합, C1-C6알킬렌 또는 -C(O)-로부터 선택되며, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬렌(예: -CH2- 또는 -CH2CH2-)이고, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 매우 바람직하게는, L1, L2 및 L3은 결합이다.
Y는 바람직하게는 -LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD, -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -C(O)N(RB)C(R1R2)N(R5)-T-RD, -C(O)N(RB)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -N(RB)C(O)-LS-E 또는 -C(O)N(RB)-LS-E로부터 선택된다. G는 C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클, 예를 들면,
Figure 112012049247003-pct00058
또는
Figure 112012049247003-pct00059
이고, 이는 하나 이상의 RA(예: 하나 이상의 클로로 또는 브로모)에 의해 임의로 치환된다. E는 바람직하게는 7 내지 12원 바이사이클[예를 들면,
Figure 112012049247003-pct00060
, 여기서 U는, 각각의 경우에, 독립적으로 -(CH2)- 또는 -(NH)-로부터 각각 독립적으로 선택되고, V 및 Z20은 C1-C4알킬렌, C2-C4알케닐렌 또는 C2-C4알키닐렌(여기서, 적어도 하나의 탄소 원자는 독립적으로 O, S 또는 N에 의해 임의로 대체될 수 있다)으로부터 선택된다]이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R1은 RC이고, R2 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA[예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시, 할로(예: 플루오로), C1-C6알킬(예: 메틸) 또는 C2-C6알케닐(예: 알릴)]에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00061
또 는
Figure 112012049247003-pct00062
; 또는
Figure 112012049247003-pct00063
Figure 112012049247003-pct00064
; 또는
Figure 112012049247003-pct00065
또는
Figure 112012049247003-pct00066
)을 형성하며; R3 및 R6은 각각 독립적으로 RC이고, R4 및 R7은, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA[예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시, 할로(예: 플루오로), C1-C6알킬(예: 메틸) 또는 C2-C6알케닐(예: 알릴)]에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 카보사이클/헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00067
또는
Figure 112012049247003-pct00068
)을 형성한다.
Y는 또한 -M-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-M'-RD, -M-C(R1R2)N(R5)-LY'-M'-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-M'-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-LY'-M'-RD, -M-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-M'-RD, -M-C(R3R4)C(R6R7)-LY'-M'-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-M'-RD 또는 -LS-C(R3R4)C(R6R7)-LY'-M'-RD로부터 선택될 수 있고, 여기서 M은 바람직하게는 결합, -C(O)N(RB)- 또는 -N(RB)C(O)-이고, M'은 바람직하게는 결합, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, N(RB)C(O)N(RB')-, -N(RB)S(O)- 또는 -N(RB)S(O)2-이며, LY'는 바람직하게는 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환되는 C1-C6알킬렌이다. LY'는, 예를 들면
Figure 112012049247003-pct00069
또는
Figure 112012049247003-pct00070
와 같은 C1-C6알킬렌이지만 이에 한정되지 않고; 임의의 RL은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 페닐, -SMe 또는 메톡시와 같은 치환체이다. 그룹 LY' 내의 탄소에서의 임의의 입체화학은 (R) 또는 (S)일 수 있다. 더욱 바람직하게는, R1은 RC이고, R2 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA(예를 들면, 하나 이상의 하이드록시)에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00071
또는
Figure 112012049247003-pct00072
)을 형성하며; R3 및 R6은 각각 독립적으로 RC이고, R4 및 R7은, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 카보사이클/헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00073
또는
Figure 112012049247003-pct00074
)을 형성한다.
또한 바람직하게는, Y는 -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-O-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R1R2)N(R5)-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-O-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY'-RD, -LS-C(R1R2)N(R5)-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-O-RD, N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R3R4)C(R6R7)-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-O-RD, -LS-C(R3R4)C(R6R7)-C(O)-LY'-RD 또는 -LS-C(R3R4)C(R6R7)-RD로부터 선택되고, 여기서 LY'는 바람직하게는 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환되는 C1-C6알킬렌이다. R1은 RC일 수 있고, R2 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00075
또는
Figure 112012049247003-pct00076
)을 형성할 수 있으며; R3 및 R6은 각각 독립적으로 RC일 수 있고, R4 및 R7은, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 카보사이클/헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00077
또는
Figure 112012049247003-pct00078
)을 형성할 수 있다.
매우 바람직하게는, Y는 -N(RB")CO-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB")C(O)-LS-RE 또는 -C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB")C(O)-LS-RE로부터 선택되거나, Y는 -G-C(R1R2)N(R5)-C(O)-LY-N(RB")C(O)-LS-RE이고, 여기서 LY는 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환되는 C1-C6알킬렌이고, RB"는 각각 독립적으로 RB이다. RB" 및 R1은 바람직하게는 각각 수소 또는 C1-C6알킬이고, R2 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 바람직하게는 하나 이상의 RA[예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시, 할로(예: 플루오로), C1-C6알킬(예: 메틸) 또는 C2-C6알케닐(예: 알릴)]에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00079
또는
Figure 112012049247003-pct00080
)을 형성한다. 바람직하게는, LY는 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환되는 C1-C6알킬렌, 예를 들면, C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클이며, 이들은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 매우 바람직하게는, LY는 이에 제한되는 것은 아니지만
Figure 112012049247003-pct00081
또는
Figure 112012049247003-pct00082
(그룹 LY 내의 임의의 탄소에서의 입체화학은 (R) 또는 (S)일 수 있다)와 같은 C1-C6알킬렌이고, LY는 하나 이상의 RL(예를 들면, 하나 이상의 페닐 또는 메톡시)에 의해 임의로 치환되며, G는 바람직하게는
Figure 112012049247003-pct00083
이고, RB"는 수소이며, -C(R1R2)N(R5)-는
Figure 112012049247003-pct00084
이고, LS는 결합이며, RE는 메톡시이다.
바람직한 Y의 비제한적 예로는 다음의 화합물들이 포함되며, 여기서 T 및 RD는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
Figure 112011024137317-pct00085
T는, 예를 들면, -LS-M-LS'-M'-LS"-일 수 있고, 여기서 LS는 결합이고 M은 C(O)이며 LS'는
Figure 112011024137317-pct00086
Figure 112011024137317-pct00087
또는
Figure 112011024137317-pct00088
와 같은 C1-C6알킬렌이지만 이에 한정되지 않고, 여기서 LS'는 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환되고, RL은 페닐 또는 메톡시와 같은 치환체이지만 이에 한정되지 않고, M'은 -NHC(O)- 또는 -NMeC(O)-이고, LS"는 결합이다. 그룹 LS' 내의 탄소에서의 임의의 입체화학인 (R) 또는 (S)일 수 있다. RD는 예를 들면 메톡시이다. T-RD는
Figure 112011024137317-pct00089
Figure 112011024137317-pct00090
또는
Figure 112011024137317-pct00091
를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. T-RD는 특정한 입체화학 배열도 포함할 수 있으며; 따라서 T-RD는
Figure 112011024137317-pct00092
Figure 112011024137317-pct00093
Figure 112011024137317-pct00094
및
Figure 112011024137317-pct00095
를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
또한, 바람직한 Y의 비제한적 예로는 다음의 화합물들이 포함된다:
Figure 112011024137317-pct00096
Z는 바람직하게는 -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD, -G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -C(O)N(RB)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -C(O)N(RB)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -N(RB)C(O)-LS-E 또는 -C(O)N(RB)-LS-E로부터 선택된다. G는
Figure 112012049247003-pct00097
또는
Figure 112012049247003-pct00098
와 같은 C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 이는 하나 이상의 RA(예: 하나 이상의 클로로 또는 브로모)에 의해 임의로 치환된다. E는 바람직하게는 8 내지 12원 바이사이클[예를 들면,
Figure 112012049247003-pct00099
, 여기서 U는, 각각의 경우에, 독립적으로 -(CH2)- 또는 -(NH)-로부터 선택되고, V 및 Z20은 C1-C4알킬렌, C2-C4알케닐렌 또는 C2-C4알키닐렌(여기서, 적어도 하나의 탄소 원자는 독립적으로 O, S 또는 N에 의해 임의로 대체된다)으로부터 각각 독립적으로 선택된다]이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R8은 RC이고, R9 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA[예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시, 할로(예: 플루오로), C1-C6알킬(예: 메틸) 또는 C2-C6알케닐(예: 알릴)]에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00100
Figure 112012049247003-pct00101
Figure 112012049247003-pct00102
Figure 112012049247003-pct00103
)을 형성하며; R10 및 R13은 각각 독립적으로 RC이고, R11 및 R14는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA[예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시, 할로(예: 플루오로), C1-C6알킬(예: 메틸) 또는 C2-C6알케닐(예: 알릴)]에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 카보사이클/헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00104
또는
Figure 112012049247003-pct00105
)을 형성한다.
Z는 또한 -M-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-M'-RD, -M-C(R8R9)N(R12)-LY'-M'-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-M'-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-LY'-M'-RD, -M-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-M'-RD, -M-C(R10R11)C(R13R14)-LY'-M'-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-M'-RD 또는 -LS-C(R10R11)C(R13R14)-LY'-M'-RD로부터 선택될 수 있고, 여기서 M은 바람직하게는 결합, -C(O)N(RB)- 또는 -N(RB)C(O)-이고, M'은 바람직하게는 결합, -C(O)N(RB)-, -N(RB)C(O)-, -N(RB)C(O)O-, -N(RB)C(O)N(RB')-, -N(RB)S(O)- 또는 -N(RB)S(O)2-이고, LY'는 바람직하게는 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환되는 C1-C6알킬렌이다. LY'는 예를 들면
Figure 112012049247003-pct00106
또는
Figure 112012049247003-pct00107
와 같은 C1-C6알킬렌이지만 이에 한정되지 않고; 임의의 RL은 페닐, -SMe 또는 메톡시와 같은 치환체이지만 이에 한정되지 않는다. 그룹 LY' 내의 탄소에서의 임의의 입체화학은 (R) 또는 (S)일 수 있다. 더욱 바람직하게는, R8은 RC이고, R9 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA(예를 들면, 하나 이상의 하이드록시)에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00108
또는
Figure 112012049247003-pct00109
)을 형성하며; R10 및 R13은 각각 독립적으로 RC이고, R11 및 R14는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 카보사이클/헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00110
또는
Figure 112012049247003-pct00111
)을 형성한다.
또한 바람직하게는, Z는 -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-O-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R8R9)N(R12)-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-O-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY'-RD, -LS-C(R8R9)N(R12)-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-O-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-RD, -N(RB)CO-C(R10R11)C(R13R14)-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-N(RBRB')-RD, -Ls-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-O-RD, -LS-C(R10R11)C(R13R14)-C(O)-LY'-RD 또는 -LS-C(R10R11)C(R13R14)-RD로부터 선택되고, 여기서 LY'는 바람직하게는 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환되는 C1-C6알킬렌이다. R8은 RC일 수 있고, R9 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00112
또는
Figure 112012049247003-pct00113
)을 형성할 수 있으며; R10 및 R13은 각각 독립적으로 RC일 수 있고, R11 및 R14는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 카보사이클/헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00114
또는
Figure 112012049247003-pct00115
)을 형성할 수 있다.
매우 바람직하게는, Z는 -N(RB")CO-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB")C(O)-LS-RE 또는 -C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB")C(O)-LS-RE로부터 선택되거나, Z는 -G-C(R8R9)N(R12)-C(O)-LY-N(RB")C(O)-LS-RE이고, 여기서 LY는 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환되는 C1-C6알킬렌이고, RB"는 각각 독립적으로 RB이다. RB" 및 R8은 바람직하게는 각각 수소 또는 C1-C6알킬이고, R9 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 바람직하게는 하나 이상의 RA[예를 들면 하이드록시, 할로(예: 플루오로), C1-C6알킬(예: 메틸) 또는 C2-C6알케닐(예: 알릴)이이지만 이에 한정되지 않는다]에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00116
또는
Figure 112012049247003-pct00117
)을 형성한다. 바람직하게는, LY는 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환되는 C1-C6알킬렌, 예를 들면, C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클이며, 이들은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 매우 바람직하게는, LY는
Figure 112012049247003-pct00118
또는
Figure 112012049247003-pct00119
와 같지만 이에 한정되지 않는 C1-C6알킬렌(그룹 LY 내의 탄소에서의 임의의 입체화학은 (R) 또는 (S)일 수 있다)이고, LY는 하나 이상의 RL(예를 들면, 하나 이상의 페닐 또는 메톡시)에 의해 임의로 치환되며, G는 바람직하게는
Figure 112012049247003-pct00120
이고, RB"는 수소이며, -C(R8R9)N(R12)-은
Figure 112012049247003-pct00121
이고, LS는 결합이고, RE는 메톡시이다.
바람직한 Z의 비제한적 예로는 다음의 화합물들이 포함되고, 여기서 T 및 RD는 본 명세서에 정의된 바와 같다:
Figure 112011024137317-pct00122
T는, 예를 들면, -LS-M-LS'-M'-LS"-일 수 있고, 여기서 LS는 결합이고, M은 C(O)이며, LS'는
Figure 112011024137317-pct00123
Figure 112011024137317-pct00124
또는
Figure 112011024137317-pct00125
와 같지만 이에 한정되지 않는 C1-C6알킬렌이고, 여기서 LS'는 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환되고, 임의의 RL은 페닐 또는 메톡시와 같지만 이에 한정되지 않는 치환체이고, M'은 -NHC(O)- 또는 -NMeC(O)-이고, LS"는 결합이다. 그룹 LS' 내의 탄소에서의 임의의 입체화학은 (R) 또는 (S)일 수 있다. RD는 예를 들면 메톡시이다. T-RD는
Figure 112011024137317-pct00126
Figure 112011024137317-pct00127
또는
Figure 112011024137317-pct00128
를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. T-RD는 특정한 입체화학 배열도 포함할 수 있고, 따라서 T-RD는 이에 제한되는 것은 아니지만
Figure 112011024137317-pct00129
Figure 112011024137317-pct00130
Figure 112011024137317-pct00131
Figure 112011024137317-pct00132
를 포함한다.
바람직한 Z의 비제한적 예로는 다음의 화합물들이 포함된다:
Figure 112011024137317-pct00133
T는, 제한 없이, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LS'-, -C(O)O-LS'-, -C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-, -C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-, -N(RB)C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"-, -N(RB)C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"- 또는 -N(RB)C(O)-LS'-N(RB)-LS"-로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, T는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LS'-M'-LS"- 또는 -N(RB)C(O)-LS'-M'-LS"-로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, T는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LS'-N(RB)C(O)-LS"- 또는 -C(O)-LS'-N(RB)C(O)O-LS"-로부터 선택된다.
T는 또한 예를 들면 -LS-M-LS'-M'-LS"-일 수 있고, 여기서 LS는 결합이고, M은 C(O)이며, LS'는 C1-C6알킬렌(예:
Figure 112011024137317-pct00134
)이고, 여기서 LS'는 RT에 의해 임의로 치환되며, 임의의 RT는 -C1-C6알킬, -C2-C6알케닐, -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-O-C1-C6알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클(예: 테트라하이드로푸라닐) 또는 C3-C6카보사이클릴(예: 페닐, 사이클로헥실)로부터 선택되는 치환체이고, M'은 -NHC(O)-, -N(Et)C(O)- 또는 -N(Me)C(O)-이고, LS"는 결합이다. RD는 바람직하게는 수소, -C1-C6알킬(예: 메틸), -O-C1-C6알킬(예: 메톡시, 3급-부톡시), 메톡시메틸 또는 -N(C1-C6알킬)2(예: -NMe2)이다.
T-RD는 제한 없이 다음의 화합물들일 수 있고, 여기서 그룹 T-RD 내의 탄소에서의 입체화학은 (R) 또는 (S)일 수 있다:
Figure 112011024137317-pct00135
T는 또한 제한 없이 -LS-M-LS'-일 수 있고, 여기서 LS는 결합이고, M은 C(O)이며, LS'는 C1-C6알킬렌(예:
Figure 112011024137317-pct00136
)이고, 여기서 LS'는 RT에 의해 임의로 치환되며, 임의의 RT는 -C1-C6알킬, -C1-C6알킬-OH, -C1-C6알킬-O-C1-C6알킬 또는 C3-C6카보사이클릴(예: 페닐, 사이클로헥실)로부터 선택되는 치환체이다. RD는 예를 들면 -OH; -OC(O)Me; -NH(C1-C6알킬)(예: -NHMe, -NHEt); -N(C1-C6알킬)2(예: -NMe2, -NEt2); 하나 이상의 할로겐, 옥소에 의해 임의로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴(예: 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐); -OH에 의해 임의로 치환되는 C3-C10카보사이클(예: 사이클로펜틸); -OH에 의해 임의로 치환되는 -C1-C6알킬(예: 이소프로필, 3-펜틸); 또는 NHRT이고, 여기서 RT는 3 내지 6원 헤테로사이클릴(예: 티아졸릴, 피리미디닐)이다. T-RD는 다음의 화합물들을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 여기서 그룹 T-RD 내의 탄소에서의 입체화학은 (R) 또는 (S)일 수 있다:
Figure 112011024137317-pct00137
화학식 I의 화합물 각각에 대해, LK는 또한, 각각의 경우에, 독립적으로 결합; -LS'-N(RB)C(O)-LS-; -LS'-C(O)N(RB)-LS-; 또는 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌, C2-C6알키닐렌, C3-C10카보사이클 또는 3 내지 10원 헤테로사이클로부터 선택될 수 있고, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, RT, -O-RS, -S-RS, -N(RSRS'), -OC(O)RS, -C(O)ORS, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, LS 및 LS'는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I 뿐 아니라 후술되는 각각의 모든 양태들을 포함하는 화학식 IA, IB, IC 및 ID에 대해, RA는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 -LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS', -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LA-N(RS)SO2RS', -LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS') 또는 -LA-C(O)N(RS)C(O)-RS'이고, 여기서 LA는 결합, C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌이다.
더욱 바람직하게는, RA는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다.
매우 바람직하게는, RA는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다.
LS, LS' 및 LS"는 바람직하게는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 결합; 또는 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌으로부터 선택된다.
A 및 B는 동일하거나 상이할 수 있다. 마찬가지로, L1 및 L2, 또는 Y 및 Z, 또는 Y-A- 및 Z-B-, 또는 -A-L1- 및 -B-L2-도 동일하거나 상이할 수 있다. 몇몇 경우, Y-A-L1-은 Z-B-L2-와 동일하다. 그 밖의 몇몇 경우, Y-A-L1-은 Z-B-L2-와 상이하다.
하나의 양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00138
와 같은 페닐)이고, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. X는 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00139
또는
Figure 112012049247003-pct00140
, 여기서 X3은 N이고, -L3-D에 직접 연결된다)이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. X의 특정 예는 상술되어 있다. D는 C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클(예: 페닐)이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, D는
Figure 112012049247003-pct00141
또는
Figure 112012049247003-pct00142
이고, 여기서 RM 및 RN은 상기 정의된 바와 같다. L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬렌이고, L3은 결합, C1-C6알킬렌 또는 -C(O)-이며, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, L1, L2 및 L3은 결합이다. Y는 -N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD 또는 -N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD이고, Z는 -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD 또는 -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD이다. R1은 RC이고, R2 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00143
)을 형성하며; R3 및 R6은 각각 독립적으로 RC이고, R4 및 R7은, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00144
)을 형성한다. R8은 RC이고, R9 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00145
)을 형성하며; R10 및 R13은 각각 독립적으로 RC이고, R11 및 R14는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00146
)을 형성한다. T는 바람직하게는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"- 또는 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-로부터 선택된다. LY'는 각각 독립적으로 LS'이고, 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-C6알킬렌(예: -CH2-)이며, 이는 RL로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. T는 또한 제한 없이 -C(O)-LY'-LS"-, -C(O)-LY'-O-LS"-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS"- 또는 -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우, Y 및 Z 중의 적어도 하나, 또는 Y 및 Z 둘 다는 독립적으로
Figure 112012049247003-pct00147
이고, 여기서 RD의 비제한적 예로는 (1) -O-C1-C6알킬, -O-C2-C6알케닐, -O-C2-C6알키닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 (2) C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이 포함되고, LY'의 비제한적 예로는 C1-C6알킬렌(이는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 포스포녹시, -O-C1-C6알킬, -O-C2-C6알케닐, -O-C2-C6알키닐, 또는 3 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클로 임의로 치환된다)이 포함되고, 여기서 상기 3 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, A는
Figure 112012049247003-pct00148
또는
Figure 112012049247003-pct00149
이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며; B는
Figure 112012049247003-pct00150
또는
Figure 112012049247003-pct00151
이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. Z1은, 각각의 경우에, 독립적으로 O, S, NH 또는 CH2로부터 선택되고, Z2는, 각각의 경우에, 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택된다. X는 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00152
또는
Figure 112012049247003-pct00153
이고, 여기서 X3은 N이고, -L3-D에 직접 연결된다)이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. X의 특정 예는 상술되어 있다. D는 C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클(예: 페닐)이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, D는
Figure 112012049247003-pct00154
또는
Figure 112012049247003-pct00155
이고, 여기서 RM 및 RN은 상기 정의된 바와 같다. L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬렌이고, L3은 결합, C1-C6알킬렌 또는 -C(O)-이며, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, L1, L2 및 L3은 결합이다. Y는 -LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD 또는 -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD이고, Z는 -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD 또는 -LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD이다. R1은 RC이고, R2 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00156
)을 형성하며; R3 및 R6은 각각 독립적으로 RC이고, R4 및 R7은, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00157
)을 형성한다. R8은 RC이고, R9 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00158
)을 형성하며; R10 및 R13은 각각 독립적으로 RC이고, R11 및 R14는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00159
)을 형성한다. T는 바람직하게는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"- 또는 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-로부터 선택된다. LY'는 각각 독립적으로 LS'이고, 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-C6알킬렌(예: -CH2-)이며, 이는 RL로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. T는 또한 제한 없이 -C(O)-LY'-LS"-, -C(O)-LY'-O-LS"-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS"- 또는 -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우, Y 및 Z 중의 적어도 하나, 또는 Y 및 Z 둘 다는 독립적으로
Figure 112012049247003-pct00160
이고, 여기서 RD의 비제한적 예로는 (1) -O-C1-C6알킬, -O-C2-C6알케닐, -O-C2-C6알키닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 (2) C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이 포함되고; LY'의 비제한적 예로는 C1-C6알킬렌(이는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 포스포녹시, -O-C1-C6알킬, -O-C2-C6알케닐, -O-C2-C6알키닐, 또는 3 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클로 임의로 치환된다)이 포함되고, 여기서 상기 3 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클(예를 들면, A 및 B는 각각 독립적으로
Figure 112012049247003-pct00161
와 같은 페닐이다)이고, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. X는 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00162
또는
Figure 112012049247003-pct00163
이고, 여기서 X3은 N이고, -L3-D에 직접 연결된다)이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. X의 특정 예는 상술되어 있다. D는 예를 들면 C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클(예: 페닐)이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, D는
Figure 112012049247003-pct00164
또는
Figure 112012049247003-pct00165
이고, 여기서 RM 및 RN은 상기 정의된 바와 같다. L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬렌이고, L3은 결합, C1-C6알킬렌 또는 -C(O)-이며, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, L1, L2 및 L3은 결합이다. Y는 -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD 또는 -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD이고, Z는 -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD 또는 -G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD이다. G는 독립적으로
Figure 112012049247003-pct00166
또는
Figure 112012049247003-pct00167
와 같은 C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 이들은 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. R1은 RC이고, R2 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00168
)을 형성하며; R3 및 R6은 각각 독립적으로 RC이고, R4 및 R7은, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00169
)을 형성한다. R8은 RC이고, R9 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00170
)을 형성하며; R10 및 R13은 각각 독립적으로 RC이고, R11 및 R14는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00171
)을 형성한다. T는 바람직하게는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"- 또는 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-로부터 선택된다. LY'는 각각 독립적으로 LS'이고, 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-C6알킬렌(예: -CH2-)이고, 이는 RL로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. T는 또한 제한 없이 -C(O)-LY'-LS"-, -C(O)-LY'-O-LS"-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS"- 또는 -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우, Y 및 Z 중의 적어도 하나, 또는 Y 및 Z 둘 다는 독립적으로
Figure 112012049247003-pct00172
또는
Figure 112012049247003-pct00173
이고, 여기서 RD의 비제한적 예로는 (1) -O-C1-C6알킬, -O-C2-C6알케닐, -O-C2-C6알키닐, C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 (2) C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이 포함되고; LY'의 비제한적 예로는 C1-C6알킬렌(이는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 포스포녹시, -O-C1-C6알킬, -O-C2-C6알케닐, -O-C2-C6알키닐, 또는 3 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클로 임의로 치환된다)이 포함되고, 여기서 상기 3 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서, A 및 B는 각각 독립적으로 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클(예를 들면, A 및 B는 각각 독립적으로
Figure 112012049247003-pct00174
와 같은 페닐이다)이며, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. X는 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00175
또는
Figure 112012049247003-pct00176
이고, 여기서 X3은 N이고, -L3-D에 직접 연결된다)이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. X의 특정 예는 상술되어 있다. D는 예를 들면 C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클(예: 페닐)이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, D는
Figure 112012049247003-pct00177
또는
Figure 112012049247003-pct00178
이고, 여기서 RM 및 RN은 상기 정의된 바와 같다. L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬렌이고, L3은 결합, C1-C6알킬렌 또는 -C(O)-이며, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, L1, L2 및 L3은 결합이다. Y는 -N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD 또는 -N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD이고, Z는 -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD 또는 -G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD이거나; Y는 -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD 또는 -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD이고, Z는 -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD 또는 -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD이다. R1은 RC이고, R2 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00179
)을 형성하며; R3 및 R6은 각각 독립적으로 RC이고, R4 및 R7은, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00180
)을 형성한다. R8은 RC이고, R9 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00181
)을 형성하며; R10 및 R13은 각각 독립적으로 RC이고, R11 및 R14는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00182
)을 형성한다. G는 독립적으로
Figure 112012049247003-pct00183
또는
Figure 112012049247003-pct00184
와 같은 C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 이들은 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. T는 바람직하게는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"- 또는 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-로부터 선택된다. LY'는 각각 독립적으로 LS'이고, 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-C6알킬렌(예: -CH2-)이고, RL로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. T는 또한 제한 없이 -C(O)-LY'-LS"-, -C(O)-LY'-O-LS"-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS"- 또는 -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-로부터 선택될 수 있다. 몇몇 경우, Y는 상술된 바와 같은
Figure 112012049247003-pct00185
이고, Z는 상술된 바와 같은
Figure 112012049247003-pct00186
또는
Figure 112012049247003-pct00187
이다. 그 밖의 몇몇 경우, Y는 상술된 바와 같은
Figure 112012049247003-pct00188
또는
Figure 112012049247003-pct00189
이고, Z는 상술된 바와 같은
Figure 112012049247003-pct00190
이다.
또 다른 양태에서, A는 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00191
와 같은 페닐)이고, B는
Figure 112012049247003-pct00192
또는
Figure 112012049247003-pct00193
(예:
Figure 112012049247003-pct00194
또는
Figure 112012049247003-pct00195
)이거나; A는
Figure 112012049247003-pct00196
또는
Figure 112012049247003-pct00197
(예:
Figure 112012049247003-pct00198
또는
Figure 112012049247003-pct00199
)이고, B는 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00200
와 같은 페닐)이다. A 및 B는 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. Z1은, 각각의 경우에, 독립적으로 O, S, NH 또는 CH2로부터 선택되고, Z2는, 각각의 경우에, 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택된다. X는 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00201
또는
Figure 112012049247003-pct00202
이고, 여기서 X3은 N이고, -L3-D에 직접 연결된다)이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. X의 특정 예는 상술되어 있다. D는 C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클(예: 페닐)이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, D는
Figure 112012049247003-pct00203
또는
Figure 112012049247003-pct00204
이고, 여기서 RM 및 RN은 상기 정의된 바와 같다. L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬렌이고, L3은 결합, C1-C6알킬렌 또는 -C(O)-이며, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, L1, L2 및 L3은 결합이다. A가 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00205
와 같은 페닐)인 경우, Y는 -N(RB)C(O)C(R1R2)N(R5)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R3R4)C(R6R7)-T-RD, -G-C(R1R2)N(R5)-T-RD 또는 -G-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD이고, Z는 -LS-C(R8R9)N(R12)-T-RD 또는 -LS-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD이다. B가 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00206
와 같은 페닐)인 경우, Y는 -LS-C(R1R2)N(R5)-T-RD 또는 -LS-C(R3R4)C(R6R7)-T-RD이고, Z는 -N(RB)C(O)C(R8R9)N(R12)-T-RD, -N(RB)C(O)C(R10R11)C(R13R14)-T-RD, -G-C(R8R9)N(R12)-T-RD 또는 -G-C(R10R11)C(R13R14)-T-RD이다. R1은 RC이고, R2 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00207
)을 형성하며; R3 및 R6은 각각 독립적으로 RC이고, R4 및 R7은, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00208
)을 형성한다. R8은 RC이고, R9 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00209
)을 형성하며; R10 및 R13은 각각 독립적으로 RC이고, R11 및 R14는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환(예:
Figure 112012049247003-pct00210
)을 형성한다. G는 독립적으로
Figure 112012049247003-pct00211
또는
Figure 112012049247003-pct00212
와 같은 C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 이들은 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. T는 바람직하게는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"- 또는 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-로부터 선택된다. LY'는 각각 독립적으로 LS'이고, 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-C6알킬렌(예: -CH2-)이고, 이는 RL로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. T는 또한 제한 없이 -C(O)-LY'-LS"-, -C(O)-LY'-O-LS"-, -C(O)-LY'-N(RB)-LS"- 또는 -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-로부터 선택될 수 있다. A가 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00213
와 같은 페닐)인 몇몇 경우, Y는 상술된 바와 같은
Figure 112012049247003-pct00214
또는
Figure 112012049247003-pct00215
이고, Z는 상술된 바와 같은
Figure 112012049247003-pct00216
이다. B가 5 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00217
와 같은 페닐)인 몇몇 경우, Y는 상술된 바와 같은
Figure 112012049247003-pct00218
이고, Z는 상술된 바와 같은
Figure 112012049247003-pct00219
또는
Figure 112012049247003-pct00220
이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IA의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
화학식 IA
Figure 112011024137317-pct00221
상기 화학식 IA에서,
RNB는 RB로부터 각각 독립적으로 선택되고,
RC'는 RC로부터 각각 독립적으로 선택되고,
RD'는 RD로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R2 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성하고,
R9 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성하고,
A, B, D, X, L1, L2, L3, T, RA, RB, RC 및 RD는 화학식 I에서 상술된 바와 같다.
당해 측면에서, A 및 B는 바람직하게는 C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, A 및 B 중의 적어도 하나는 페닐(예:
Figure 112011024137317-pct00222
)이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 매우 바람직하게는, A 및 B는 둘 다 각각 독립적으로 페닐(예:
Figure 112011024137317-pct00223
)이고, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다.
D는 바람직하게는 C5-C6카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 8 내지 12원 바이사이클로부터 선택되고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. D는 또한 바람직하게는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐로부터 선택될 수 있고, 이는 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, D는 C5-C6카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 6 내지 12원 바이사이클이고, 이는 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환되며, 여기서 RM은 할로겐, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노 또는 -LS-RE이다. 또한 바람직하게는, D는 페닐이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, D는 페닐이고, 이는 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환되며, 여기서 RM은 상기 정의된 바와 같다. 매우 바람직하게는, D는
Figure 112012049247003-pct00224
또는
Figure 112012049247003-pct00225
이고, 여기서 RM은 상기 정의된 바와 같고, RN은 각각 독립적으로 RD로부터 선택되며 바람직하게는 수소이다. 하나 이상의 RN은 또한 바람직하게는 F와 같은 할로일 수 있다.
D는 또한 바람직하게는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴이다. 더욱 바람직하게는 D는 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환되는 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴이다. 매우 바람직하게는, D는
Figure 112011024137317-pct00226
또는
Figure 112011024137317-pct00227
이고, 여기서 RM은 상기 정의된 바와 같고, RN은 각각 독립적으로 RD로부터 선택되며 바람직하게는 수소이다. 하나 이상의 RN은 또한 바람직하게는 F와 같은 할로일 수 있다. D는 또한 바람직하게는 인다닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]티아졸릴 또는 인다졸릴이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는 D는 인다닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 인다졸릴 또는 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일이고, 이는 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환된다. 매우 바람직하게는, D는
Figure 112011024137317-pct00228
또는
Figure 112011024137317-pct00229
이고, 이는 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환된다.
바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 더욱 바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 매우 바람직하게는, RM은 C1-C6알킬이며, 이는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
또한 바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 또는 시아노이거나, RM은 -LS-RE[여기서, LS는 결합 또는 C1-C6알킬렌이고, RE는 -N(RSRS'), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)0Rs', -N(RS)SO2RS', -SO2RS, -SRS 또는 -P(O)(ORS)2이며, 여기서 RS 및 RS'는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 예를 들면 (1) 수소 또는 (2) C1-C6알킬(이는, 각각의 경우에, 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, -O-C1-C6알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로 임의로 치환된다)로부터 선택될 수 있다]이거나; RM은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이거나; RM은 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C6할로알키닐, -C(O)ORS 또는 -N(RSRS')로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 더욱 바람직하게는, RM은 할로겐(예: 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 또는 C1-C6알킬(예: 메틸, 이소프로필, 3급-부틸), C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 시아노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 예를 들어, RM은 CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH 또는 -C(CH3)2-CH2NH2이다. 또한 바람직하게는 RM은 -LS-RE이고, 여기서 LS는 결합이고, RE는 -N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS 또는 -SRS이다. 예를 들어, LS가 결합인 경우, RE는 -N(C1-C6알킬)2(예: -NMe2); -N(C1-C6알킬렌-O-C1-C6알킬)2(예: -N(CH2CH2OMe)2); -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬렌-O-C1-C6알킬)(예: -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-C1-C6알킬(예: -O-Me, -O-Et, -O-이소프로필, -O-3급-부틸, -O-n-헥실); -O-C1-C6할로알킬(예: -OCF3, -OCH2CF3); -O-C1-C6알킬렌-피페리딘(예: -O-CH2CH2-1-피페리딜); -N(C1-C6알킬)C(O)OC1-C6알킬(예: -N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2), -N(C1-C6알킬)SO2C1-C6알킬(예: -N(CH3)SO2CH3); -SO2C1-C6알킬(예: -SO2Me); -SO2C1-C6할로알킬(예: -SO2CF3); 또는 -S-C1-C6할로알킬(예: SCF3)이다. 또한 바람직하게는 RM은 -LS-RE이고, 여기서 LS는 C1-C6알킬렌(예: -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-)이고, RE는 -O-RS, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS' 또는 -P(O)(ORS)2이다. 예를 들어, RM은 -C1-C6알킬렌-O-RS(예: -C(CH3)2-CH2-OMe); -C1-C6알킬렌-C(O)ORS(예: -C(CH3)2-C(O)OMe); -C1-C6알킬렌-N(RS)C(O)ORS'(예: -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); 또는 -C1-C6알킬렌-P(O)(ORS)2(예: -CH2-P(O)(OEt)2)이다. 또한 더욱 바람직하게는 RM은 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클이고, 여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C6할로알키닐, -C(O)ORS 또는 -N(RSRS')로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 예를 들어, RM은 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로프-1-일, 사이클로헥실), 페닐, 헤테로사이클릴(예: 모르폴린-4-일, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메톡시카보닐피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸피페리딘-1-일, 3,5-디메틸피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 테트라하이드로피란-4-일, 피리디닐, 피리딘-3-일, 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)이다. 매우 바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 C1-C6알킬(예: 3급-부틸, CF3)이다.
X는 바람직하게는 C5-C6카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00230
또는
Figure 112012049247003-pct00231
이고, 여기서 X3은 N이며, -L3-D에 직접 연결된다)이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. X의 비제한적 예는 상술되어 있다.
L1 및 L2는 바람직하게는 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬렌이고, L3은 바람직하게는 결합, C1-C6알킬렌 또는 -C(O)-로부터 선택되며, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬렌(예: -CH2- 또는 -CH2CH2-)이고, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 매우 바람직하게는, L1, L2 및 L3은 결합이다.
R2 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00232
또는
Figure 112012049247003-pct00233
)을 형성한다.
R9 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00234
또는
Figure 112012049247003-pct00235
)을 형성한다.
-T-RD'는, 제한 없이, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-, -C(O)O-LY'-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD' 또는 -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD'로부터 선택되고, 여기서 LY'는 각각 독립적으로 LS'이고, 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-C6알킬렌(예: -CH2-)이며, 이는 RL로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, -T-RD'는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-M'-LS"-RD' 또는 -N(RB)C(O)-LY'-M'-LS"-RD'-로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, -T-RD'는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' 또는 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'로부터 선택된다. 매우 바람직하게는, -T-RD'는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD' 또는 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD'로부터 선택되고, 여기서 LY'는 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-C6알킬렌(예: -CH2-)이고, 이는 RL로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
RNB 및 RC'는 바람직하게는 수소이고, RD'는 바람직하게는, 각각의 경우에, 독립적으로 RE로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, RD'는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택된다.
RA는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 -LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS', -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LA-N(RS)SO2RS', -LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS') 또는 -LA-C(O)N(RS)C(O)-RS'이고, 여기서 LA는 결합, C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌이다.
더욱 바람직하게는, RA는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다.
매우 바람직하게는, RA는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다.
LS, LS' 및 LS"는 바람직하게는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 결합; 또는 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌으로부터 선택된다.
A 및 B는 동일하거나 상이할 수 있다. 마찬가지로, L1 및 L2도 동일하거나 상이할 수 있다.
당해 측면의 한 양태에서, A, B 및 D는 각각 독립적으로 페닐이고, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, D는
Figure 112011024137317-pct00236
또는
Figure 112011024137317-pct00237
이고, 여기서 RM 및 RN은 상기 정의된 바와 같다. L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬렌이고, L3은 결합, C1-C6알킬렌 또는 -C(O)-이며, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, L1, L2 및 L3은 결합이다. -T-RD'는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' 또는 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'로부터 선택되고, 여기서 LY'는 C1-C6알킬렌(예: -CH2-)이고, 이는 RL로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, LS"는 바람직하게는 결합이다. -T-RD'는 또한 제한 없이, -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD' 또는 -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'로부터 선택될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IB의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
화학식 IB
Figure 112011024137317-pct00238
상기 화학식 IB에서,
RC'는 RC로부터 각각 독립적으로 선택되고,
RD'는 RD로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R2 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성하고,
R9 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성하고,
A, B, D, X, L1, L2, L3, T, RA, RC 및 RD는 화학식 I에서 상술된 바와 같다.
당해 측면에서, A 및 B는 바람직하게는
Figure 112012049247003-pct00239
또는
Figure 112012049247003-pct00240
와 같은 8 내지 12원 바이사이클로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Z1은, 각각의 경우에, 독립적으로 O, S, NH 또는 CH2로부터 선택되고, Z2는, 각각의 경우에, 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되고, Z3은, 각각의 경우에, 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택되고, Z4는, 각각의 경우에, 독립적으로 O, S, NH 또는 CH2로부터 선택되며, W1, W2, W3, W4, W5 및 W6은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택된다. A 및 B는 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다.
더욱 바람직하게는, A는
Figure 112011024137317-pct00241
또는
Figure 112011024137317-pct00242
로부터 선택되고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며; B는
Figure 112011024137317-pct00243
또는
Figure 112011024137317-pct00244
로부터 선택되고, 이들은 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며; 여기서 Z1, Z2, Z3, Z4, W1, W2, W3, W4, W5 및 W6은 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, Z3은 N이고 Z4는 NH이다. 예를 들어, A는
Figure 112011024137317-pct00245
(예:
Figure 112011024137317-pct00246
) 또는
Figure 112011024137317-pct00247
(예:
Figure 112011024137317-pct00248
또는
Figure 112011024137317-pct00249
)로부터 선택될 수 있고, 이들은 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며; B는
Figure 112011024137317-pct00250
(예:
Figure 112011024137317-pct00251
) 또는
Figure 112011024137317-pct00252
(예:
Figure 112011024137317-pct00253
또는
Figure 112011024137317-pct00254
)로부터 선택될 수 있고, 이들은 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다.
또한 바람직하게는, A는
Figure 112011024137317-pct00255
(예:
Figure 112011024137317-pct00256
)이고, B는
Figure 112011024137317-pct00257
(예:
Figure 112011024137317-pct00258
)이며, 여기서 A' 및 B'는 C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, A 및 B는 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다.
D는 바람직하게는 C5-C6카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 6 내지 12원 바이사이클로부터 선택되고, 이들은 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. D는 또한 바람직하게는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐로부터 선택될 수 있고, 이들은 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, D는 C5-C6카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 6 내지 12원 바이사이클이고, 이들은 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환되며, 여기서 RM은 할로겐, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노 또는 -LS-RE이다. 또한 바람직하게는, D는 페닐이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, D는 페닐이고, 이는 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환되며, 여기서 RM은 상기 정의된 바와 같다. 매우 바람직하게는, D는
Figure 112012049247003-pct00259
또는
Figure 112012049247003-pct00260
이고, 여기서 RM은 상기 정의된 바와 같고, RN은 각각 독립적으로 RD로부터 선택되며 바람직하게는 수소이다. 하나 이상의 RN은 또한 바람직하게는 F와 같은 할로일 수 있다.
D는 또한 바람직하게는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴이다. 더욱 바람직하게는 D는 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환되는 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴이다. 매우 바람직하게는, D는
Figure 112011024137317-pct00261
또는
Figure 112011024137317-pct00262
이고, 여기서 RM은 상기 정의된 바와 같고, RN은 각각 독립적으로 RD로부터 선택되며 바람직하게는 수소이다. 하나 이상의 RN은 또한 바람직하게는 F와 같은 할로일 수 있다. D는 또한 바람직하게는 인다닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]티아졸릴 또는 인다졸릴이고, 이들은 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는 D는 인다닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 인다졸릴 또는 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일이고, 이들은 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환된다. 매우 바람직하게는, D는
Figure 112011024137317-pct00263
또는
Figure 112011024137317-pct00264
이고, 이들은 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환된다.
바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 더욱 바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 매우 바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 C1-C6알킬이다.
또한 바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 또는 시아노이거나; RM은 -LS-RE이고, 여기서, LS는 결합 또는 C1-C6알킬렌이고, RE는 -N(RSRS'), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)0Rs', -N(RS)SO2RS', -SO2RS, -SRS 또는 -P(O)(ORS)2이며, 여기서 RS 및 RS'는 예를 들면, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 (1) 수소 또는 (2) C1-C6알킬(이는, 각각의 경우에, 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, -O-C1-C6알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로 임의로 치환된다)로부터 선택될 수 있고; 또는 RM은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이거나; RM은 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C6할로알키닐, -C(O)ORS 또는 -N(RSRS')로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 더욱 바람직하게는, RM은 할로겐(예: 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 또는 C1-C6알킬(예: 메틸, 이소프로필, 3급-부틸), C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 시아노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 예를 들어, RM은 CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH 또는 -C(CH3)2-CH2NH2이다. 또한 바람직하게는 RM은 -LS-RE이고, 여기서 LS는 결합이고, RE는 -N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS 또는 -SRS이다. 예를 들어, LS가 결합인 경우, RE는 -N(C1-C6알킬)2(예: -NMe2); -N(C1-C6알킬렌-O-C1-C6알킬)2(예: -N(CH2CH2OMe)2); -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬렌-O-C1-C6알킬)(예: -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-C1-C6알킬(예: -O-Me, -O-Et, -O-이소프로필, -O-3급-부틸, -O-n-헥실); -O-C1-C6할로알킬(예: -OCF3, -OCH2CF3); -O-C1-C6알킬렌-피페리딘(예: -O-CH2CH2-1-피페리딜); -N(C1-C6알킬)C(O)OC1-C6알킬(예: -N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2), -N(C1-C6알킬)SO2C1-C6알킬(예: -N(CH3)SO2CH3); -SO2C1-C6알킬(예: -SO2Me); -SO2C1-C6할로알킬(예: -SO2CF3); 또는 -S-C1-C6할로알킬(예: SCF3)이다. 또한 바람직하게는 RM은 -LS-RE이고, 여기서 LS는 C1-C6알킬렌(예: -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-)이고, RE는 -O-RS, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS' 또는 -P(O)(ORS)2이다. 예를 들어, RM은 -C1-C6알킬렌-O-RS(예: -C(CH3)2-CH2-OMe); -C1-C6알킬렌-C(O)ORS(예: -C(CH3)2-C(O)OMe); -C1-C6알킬렌-N(RS)C(O)ORS'(예: -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); 또는 -C1-C6알킬렌-P(O)(ORS)2(예: -CH2-P(O)(OEt)2)이다. 또한 더욱 바람직하게는 RM은 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클이며, 여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C6할로알키닐, -C(O)ORS 또는 -N(RSRS')로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 예를 들어, RM은 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로프-1-일, 사이클로헥실), 페닐, 헤테로사이클릴(예: 모르폴린-4-일, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메톡시카보닐피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸피페리딘-1-일, 3,5-디메틸피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 테트라하이드로피란-4-일, 피리디닐, 피리딘-3-일, 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)이다. 매우 바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 C1-C6알킬(예: 3급-부틸, CF3)이다.
X는 바람직하게는 C5-C6카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00265
또는
Figure 112012049247003-pct00266
이고, 여기서 X3은 N이며, -L3-D에 직접 연결된다)이고, 이들은 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. X의 비제한적 예는 상술되어 있다.
L1 및 L2는 바람직하게는 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬렌이고, L3은 바람직하게는 결합, C1-C6알킬렌 또는 -C(O)-로부터 선택되며, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬렌(예: -CH2- 또는 -CH2CH2-)이고, 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 매우 바람직하게는, L1, L2 및 L3은 결합이다.
R2 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00267
또는
Figure 112012049247003-pct00268
)을 형성한다. R9 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00269
또는
Figure 112012049247003-pct00270
)을 형성한다.
-T-RD'는, 제한 없이, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-RD', -C(O)O-LY'-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD' 또는 -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD'로부터 선택되고, 여기서 LY'는 각각 독립적으로 LS'이고, 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-C6알킬렌(예: -CH2-)이고, 이는 RL로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, -T-RD'는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-M'-LS"-RD' 또는 -N(RB)C(O)-LY'-M'-LS"-RD'-로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, -T-RD'는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' 또는 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'로부터 선택된다. 매우 바람직하게는, -T-RD'는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD' 또는 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD'로부터 선택되고, 여기서 LY'는 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-C6알킬렌(예: -CH2-)이고, 이는 RL로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
RC'는 바람직하게는 수소이고, RD'는 바람직하게는, 각각의 경우에, 독립적으로 RE로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, RD'는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택된다.
RA는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 -LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS', -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LA-N(RS)SO2RS', -LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS') 또는 -LA-C(O)N(RS)C(O)-RS'이고, 여기서 LA는 결합, C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌이다.
더욱 바람직하게는, RA는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다.
매우 바람직하게는, RA는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다.
LS, LS' 및 LS"는 바람직하게는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 결합; 또는 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌으로부터 선택된다.
A 및 B는 동일하거나 상이할 수 있다. 마찬가지로, L1 및 L2도 동일하거나 상이할 수 있다.
당해 측면의 한 양태에서, A는
Figure 112011024137317-pct00271
또는
Figure 112011024137317-pct00272
이고, 이들은 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며; B는
Figure 112011024137317-pct00273
또는
Figure 112011024137317-pct00274
이고, 이들은 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며; D는 C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클(예: 페닐)이고, 이들은 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, D는
Figure 112011024137317-pct00275
또는 이고, 여기서 RM 및 RN은 상기 정의된 바와 같다. Z1은, 각각의 경우에, 독립적으로 O, S, NH 또는 CH2로부터 선택되고, Z2는, 각각의 경우에, 독립적으로 N 또는 CH로부터 선택된다. L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬렌이고, L3은 결합, C1-C6알킬렌 또는 -C(O)-이며, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, L1, L2 및 L3은 결합이다. -T-RD'는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' 또는 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'로부터 선택되고, 여기서 LY'는 C1-C6알킬렌(예: -CH2-)이고, 이는 RL로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, LS"는 바람직하게는 결합이다. -T-RD'는 또한 제한 없이, -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD' 또는 -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'로부터 선택될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IC의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
화학식 IC
Figure 112011024137317-pct00277
상기 화학식 IC에서,
RNB는 RB이고,
RC'는 RC로부터 각각 독립적으로 선택되고,
RD'는 RD로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R2 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성하고,
R9 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성하고,
A, B, D, X, L1, L2, L3, T, RA, RB, RC 및 RD는 화학식 I에서 상술된 바와 같다.
당해 측면에서, A는 바람직하게는 C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며; B는 바람직하게는 8 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00278
또는
Figure 112012049247003-pct00279
)이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. Z1은 O, S, NH 또는 CH2이고, Z2는 N 또는 CH이며, Z3은 N 또는 CH이고, Z4는 O, S, NH 또는 CH2이고, W1, W2, W3, W4, W5 및 W6은 CH 또는 N으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
더욱 바람직하게는, A는 페닐(예:
Figure 112011024137317-pct00280
)이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며; B는
Figure 112011024137317-pct00281
또는
Figure 112011024137317-pct00282
이고, 이들은 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며; 여기서 Z1, Z2, Z3, Z4, W1, W2, W3, W4, W5 및 W6은 상기 정의된 바와 같다. 바람직하게는, Z3은 N이고 Z4는 NH이다. 예를 들어, B는
Figure 112011024137317-pct00283
(예:
Figure 112011024137317-pct00284
) 또는
Figure 112011024137317-pct00285
(예:
Figure 112011024137317-pct00286
또는
Figure 112011024137317-pct00287
)일 수 있고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다.
또한 바람직하게는, A는 C5-C6카보사이클(예:
Figure 112011024137317-pct00288
와 같은 페닐) 또는 5 내지 6원 헤테로사이클이고, B는
Figure 112011024137317-pct00289
(예:
Figure 112011024137317-pct00290
)이고, 여기서 B'는 C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택된다. A 및 B는 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다.
D는 바람직하게는 C5-C6카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 6 내지 12원 바이사이클로부터 선택되고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. D는 또한 바람직하게는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐로부터 선택될 수 있고, 이는 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, D는 C5-C6카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 6 내지 12원 바이사이클이고, 이는 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환되며, 여기서 RM은 할로겐, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노 또는 -LS-RE이다. 또한 바람직하게는, D는 페닐이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, D는 페닐이고, 이는 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환되며, 여기서 RM은 상기 정의된 바와 같다. 매우 바람직하게는, D는
Figure 112012049247003-pct00291
또는
Figure 112012049247003-pct00292
이고, 여기서 RM은 상기 정의된 바와 같고, RN은 각각 독립적으로 RD로부터 선택되며 바람직하게는 수소이다. 하나 이상의 RN은 또한 바람직하게는 F와 같은 할로일 수 있다.
D는 또한 바람직하게는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴이다. 더욱 바람직하게는 D는 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환되는 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴이다. 매우 바람직하게는, D는
Figure 112011024137317-pct00293
또는
Figure 112011024137317-pct00294
이고, 여기서 RM은 상기 정의된 바와 같고, RN은 각각 독립적으로 RD로부터 선택되며 바람직하게는 수소이다. 하나 이상의 RN은 또한 바람직하게는 F와 같은 할로일 수 있다. D는 또한 바람직하게는 인다닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]티아졸릴 또는 인다졸릴이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는 D는 인다닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 인다졸릴 또는 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일이고, 이는 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환된다. 매우 바람직하게는, D는
Figure 112011024137317-pct00295
또는
Figure 112011024137317-pct00296
이고, 이는 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환된다.
바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 더욱 바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 매우 바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 C1-C6알킬이다.
또한 바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 또는 시아노이거나; RM은 -LS-RE이고, 여기서, LS는 결합 또는 C1-C6알킬렌이고, RE는 -N(RSRS'), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)0Rs', -N(RS)SO2RS', -SO2RS, -SRS 또는 -P(O)(ORS)2이며, 여기서 RS 및 RS'는 예를 들면 (1) 수소 또는 (2) C1-C6알킬(이는, 각각의 경우에, 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, -O-C1-C6알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로 임의로 치환된다)로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있고; 또는 RM은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이거나; RM은 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C6할로알키닐, -C(O)ORS 또는 -N(RSRS')로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 더욱 바람직하게는, RM은 할로겐(예: 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 또는 C1-C6알킬(예: 메틸, 이소프로필, 3급-부틸), C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 시아노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 예를 들어, RM은 CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH 또는 -C(CH3)2-CH2NH2이다. 또한 바람직하게는 RM은 -LS-RE이고, 여기서 LS는 결합이고, RE는 -N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS 또는 -SRS이다. 예를 들어, LS가 결합인 경우, RE는 -N(C1-C6알킬)2(예: -NMe2); -N(C1-C6알킬렌-O-C1-C6알킬)2(예: -N(CH2CH2OMe)2); -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬렌-O-C1-C6알킬)(예: -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-C1-C6알킬(예: -O-Me, -O-Et, -O-이소프로필, -O-3급-부틸, -O-n-헥실); -O-C1-C6할로알킬(예: -OCF3, -OCH2CF3); -O-C1-C6알킬렌-피페리딘(예: -O-CH2CH2-1-피페리딜); -N(C1-C6알킬)C(O)OC1-C6알킬(예: -N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2), -N(C1-C6알킬)SO2C1-C6알킬(예: -N(CH3)SO2CH3); -SO2C1-C6알킬(예: -SO2Me); -SO2C1-C6할로알킬(예: -SO2CF3); 또는 -S-C1-C6할로알킬(예: SCF3)이다. 또한 바람직하게는 RM은 -LS-RE이고, 여기서 LS는 C1-C6알킬렌(예: -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-)이고, RE는 -O-RS, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS' 또는 -P(O)(ORS)2이다. 예를 들어, RM은 -C1-C6알킬렌-O-RS(예: -C(CH3)2-CH2-OMe); -C1-C6알킬렌-C(O)ORS(예: -C(CH3)2-C(O)OMe); -C1-C6알킬렌-N(RS)C(O)ORS'(예: -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); 또는 -C1-C6알킬렌-P(O)(ORS)2(예: -CH2-P(O)(OEt)2)이다. 또한 더욱 바람직하게는 RM은 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클이며, 여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C6할로알키닐, -C(O)ORS 또는 -N(RSRS')로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 예를 들어, RM은 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로프-1-일, 사이클로헥실), 페닐, 헤테로사이클릴(예: 모르폴린-4-일, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메톡시카보닐피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸피페리딘-1-일, 3,5-디메틸피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 테트라하이드로피란-4-일, 피리디닐, 피리딘-3-일, 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)이다. 매우 바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 C1-C6알킬(예: 3급-부틸, CF3)이다.
X는 바람직하게는 C5-C6카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00297
또는
Figure 112012049247003-pct00298
이고, 여기서 X3은 N이며, -L3-D에 직접 연결된다)이고, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. X의 비제한적 예는 상술되어 있다.
L1 및 L2는 바람직하게는 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬렌이고, L3은 바람직하게는 결합, C1-C6알킬렌 또는 -C(O)-로부터 선택되며, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬렌(예: -CH2- 또는 -CH2CH2-)이고, 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 매우 바람직하게는, L1, L2 및 L3은 결합이다. L1 및 L2는 동일하거나 상이할 수 있다.
R2 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00299
또는
Figure 112012049247003-pct00300
)을 형성한다. R9 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00301
또는
Figure 112012049247003-pct00302
)을 형성한다.
-T-RD'는, 제한 없이, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-RD', -C(O)O-LY'-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD' 또는 -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD'로부터 선택되고, 여기서 LY'는 각각 독립적으로 LS'이고, 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-C6알킬렌(예: -CH2-)이며, 이는 RL로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, -T-RD'는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-M'-LS"-RD' 또는 -N(RB)C(O)-LY'-M'-LS"-RD'-로부터 각각 독립적으로 선택된다. 더욱 바람직하게는, -T-RD'는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' 또는 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'로부터 각각 독립적으로 선택된다. 매우 바람직하게는, -T-RD'는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD' 또는 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD'로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 LY'는 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-C6알킬렌(예: -CH2-)이고, 이는 RL로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
RNB 및 RC'는 바람직하게는 수소이고, RD'는 바람직하게는, 각각의 경우에, 독립적으로 RE로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, RD'는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택된다.
RA는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 -LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS', -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LA-N(RS)SO2RS', -LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS') 또는 -LA-C(O)N(RS)C(O)-RS'이고, 여기서 LA는 결합, C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌이다.
더욱 바람직하게는, RA는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다.
매우 바람직하게는, RA는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다.
LS, LS' 및 LS"는 바람직하게는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 결합; 또는 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌으로부터 선택된다.
당해 측면의 한 양태에서, A는 페닐이고, 이는 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며; B는
Figure 112011024137317-pct00303
또는
Figure 112011024137317-pct00304
이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며, 여기서, Z1은 O, S, NH 또는 CH2이고, Z2는 N 또는 CH이다. D는 C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클(예: 페닐)이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게, D는
Figure 112011024137317-pct00305
또는
Figure 112011024137317-pct00306
이고, 여기서 RM 및 RN은 상기 정의된 바와 같다. L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬렌이고, L3은 결합, C1-C6알킬렌 또는 -C(O)-이며, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, L1, L2 및 L3은 결합이다. -T-RD'는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' 또는 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'로부터 선택되고, 여기서 LY'는 C1-C6알킬렌(예: -CH2-)이고, 이는 RL로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, LS"는 바람직하게는 결합이다. -T-RD'는 또한 제한 없이, -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD' 또는 -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'로부터 선택될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 ID의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
화학식 ID
Figure 112011024137317-pct00307
상기 화학식 ID에서,
G1 및 G2는 C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며,
RC'는 RC로부터 각각 독립적으로 선택되고,
RD'는 RD로부터 각각 독립적으로 선택되고,
R2 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성하고,
R9 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 3 내지 12원 헤테로사이클을 형성하고,
A, B, D, X, L1, L2, L3, T, RA, RC 및 RD는 화학식 I에서 상술된 바와 같다.
당해 측면에서, A 및 B는 바람직하게는 C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, A 및 B 중의 적어도 하나는 페닐(예:
Figure 112011024137317-pct00308
)이고, 이들은 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 매우 바람직하게는, A 및 B는 둘 다 각각 독립적으로 페닐(예:
Figure 112011024137317-pct00309
)이고, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다.
D는 바람직하게는 C5-C6카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 8 내지 12원 바이사이클로부터 선택되고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. D는 또한 바람직하게는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐로부터 선택될 수 있고, 이는 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, D는 C5-C6카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 6 내지 12원 바이사이클이고, 이는 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환되며, 여기서 RM은 할로겐, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노 또는 -LS-RE이다. 또한 바람직하게는, D는 페닐이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, D는 페닐이고, 이는 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환되며, 여기서 RM은 상기 정의된 바와 같다. 매우 바람직하게는, D는
Figure 112012049247003-pct00310
,
Figure 112012049247003-pct00311
또는
Figure 112012049247003-pct00312
이고, 여기서 RM은 상기 정의된 바와 같고, RN은 각각 독립적으로 RD로부터 선택되며 바람직하게는 수소이다. 하나 이상의 RN은 또한 바람직하게는 F와 같은 할로일 수 있다.
D는 또한 바람직하게는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴이다. 더욱 바람직하게는 D는 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환되는 피리디닐, 피리미디닐 또는 티아졸릴이다. 매우 바람직하게는, D는
Figure 112011024137317-pct00313
또는
Figure 112011024137317-pct00314
이고, 여기서 RM은 상기 정의된 바와 같고, RN은 각각 독립적으로 RD로부터 선택되며 바람직하게는 수소이다. 하나 이상의 RN은 또한 바람직하게는 F와 같은 할로일 수 있다. D는 또한 바람직하게는 인다닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]티아졸릴 또는 인다졸릴이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는 D는 인다닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 인다졸릴 또는 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일이고, 이는 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환된다. 매우 바람직하게는, D는
Figure 112011024137317-pct00315
또는
Figure 112011024137317-pct00316
이고, 이는 하나 이상의 RM에 의해 임의로 치환된다.
바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 더욱 바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 매우 바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 C1-C6알킬이다.
또한 바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 또는 시아노이거나; RM은 -LS-RE이고, 여기서, LS는 결합 또는 C1-C6알킬렌이고, RE는 -N(RSRS'), -O-RS, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)0Rs', -N(RS)SO2RS', -SO2RS, -SRS 또는 -P(O)(ORS)2이며, 여기서 RS 및 RS'는 예를 들면, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 (1) 수소 또는 (2) C1-C6알킬(이는, 각각의 경우, 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, -O-C1-C6알킬 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로 임의로 치환된다)로부터 선택될 수 있고; 또는 RM은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이거나; RM은 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C6할로알키닐, -C(O)ORS 또는 -N(RSRS')로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 더욱 바람직하게는, RM은 할로겐(예: 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 또는 C1-C6알킬(예: 메틸, 이소프로필, 3급-부틸), C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 시아노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 예를 들어, RM은 CF3, -C(CF3)2-OH, -C(CH3)2-CN, -C(CH3)2-CH2OH 또는 -C(CH3)2-CH2NH2이다. 또한 바람직하게는 RM은 -LS-RE이고, 여기서 LS는 결합이고, RE는 -N(RSRS'), -O-RS, -N(RS)C(O)ORS', -N(RS)SO2RS', -SO2RS 또는 -SRS이다. 예를 들어, LS가 결합인 경우, RE는 -N(C1-C6알킬)2(예: -NMe2); -N(C1-C6알킬렌-O-C1-C6알킬)2(예: -N(CH2CH2OMe)2); -N(C1-C6알킬)(C1-C6알킬렌-O-C1-C6알킬)(예: -N(CH3)(CH2CH2OMe)); -O-C1-C6알킬(예: -O-Me, -O-Et, -O-이소프로필, -O-3급-부틸, -O-n-헥실); -O-C1-C6할로알킬(예: -OCF3, -OCH2CF3); -O-C1-C6알킬렌-피페리딘(예: -O-CH2CH2-1-피페리딜); -N(C1-C6알킬)C(O)OC1-C6알킬(예: -N(CH3)C(O)O-CH2CH(CH3)2), -N(C1-C6알킬)SO2C1-C6알킬(예: -N(CH3)SO2CH3); -SO2C1-C6알킬(예: -SO2Me); -SO2C1-C6할로알킬(예: -SO2CF3); 또는 -S-C1-C6할로알킬(예: SCF3)이다. 또한 바람직하게는 RM은 -LS-RE이고, 여기서 LS는 C1-C6알킬렌(예: -CH2-, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-)이고, RE는 -O-RS, -C(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS' 또는 -P(O)(ORS)2이다. 예를 들어, RM은 -C1-C6알킬렌-O-RS(예: -C(CH3)2-CH2-OMe); -C1-C6알킬렌-C(O)ORS(예: -C(CH3)2-C(O)OMe); -C1-C6알킬렌-N(RS)C(O)ORS'(예: -C(CH3)2-CH2-NHC(O)OCH3); 또는 -C1-C6알킬렌-P(O)(ORS)2(예: -CH2-P(O)(OEt)2)이다. 또한 더욱 바람직하게는 RM은 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클이며, 여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C6할로알키닐, -C(O)ORS 또는 -N(RSRS')로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 예를 들어, RM은 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로프-1-일, 사이클로헥실), 페닐, 헤테로사이클릴(예: 모르폴린-4-일, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메톡시카보닐피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 4-메틸피페리딘-1-일, 3,5-디메틸피페리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 테트라하이드로피란-4-일, 피리디닐, 피리딘-3-일, 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)이다. 매우 바람직하게는, RM은 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노 또는 카복시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 C1-C6알킬(예: 3급-부틸, CF3)이다.
X는 바람직하게는 C5-C6카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00317
또는
Figure 112012049247003-pct00318
이고, 여기서 X3은 N이며, -L3-D에 직접 연결된다)이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. X의 비제한적 예는 상술되어 있다.
L1 및 L2는 바람직하게는 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬렌이고, L3은 바람직하게는 결합, C1-C6알킬렌 또는 -C(O)-로부터 선택되며, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬렌(예: -CH2- 또는 -CH2CH2-)이고, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 매우 바람직하게는, L1, L2 및 L3은 결합이다.
R2 및 R5는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00319
또는
Figure 112012049247003-pct00320
)을 형성한다.
R9 및 R12는, 이들이 부착되어 있는 원자들과 함께, 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 5 내지 6원 헤테로사이클 또는 6 내지 12원 바이사이클(예:
Figure 112012049247003-pct00321
또는
Figure 112012049247003-pct00322
)을 형성한다.
G1 및 G2는 바람직하게는
Figure 112011024137317-pct00323
Figure 112011024137317-pct00324
또는
Figure 112011024137317-pct00325
로부터 각각 독립적으로 선택되고, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 RA(예: 하나 이상의 클로로 또는 브로모)에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, G1은
Figure 112011024137317-pct00326
(이의 임의의 호변체 포함)이고, G2는
Figure 112011024137317-pct00327
(이의 임의의 호변체 포함)이며, G1 및 G2는 각각 독립적으로 하나 이상의 RA(예: 하나 이상의 클로로 또는 브로모)에 의해 임의로 치환된다.
-T-RD'는, 제한 없이,, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-, -C(O)O-LY'-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD', -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD' 또는 -N(RB)C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD'로부터 선택되고, 여기서 LY'는 각각 독립적으로 LS'이고, 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-C6알킬렌(예: -CH2-)이며, 이는 RL로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, -T-RD'는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-M'-LS"-RD' 또는 -N(RB)C(O)-LY'-M'-LS"-RD'-로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, -T-RD'는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' 또는 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'로부터 선택된다. 매우 바람직하게는, -T-RD'는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-RD' 또는 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-RD'로부터 선택되고, 여기서 LY'는 바람직하게는 각각 독립적으로 C1-C6알킬렌(예: -CH2-)이고, 이는 RL로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
RC'는 바람직하게는 수소이고, RD'는 바람직하게는, 각각의 경우에, 독립적으로 RE로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, RD'는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택된다.
RA는 바람직하게는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 -LA-O-RS, -LA-S-RS, -LA-C(O)RS, -LA-OC(O)RS, -LA-C(O)ORS, -LA-N(RSRS'), -LA-S(O)RS, -LA-SO2RS, -LA-C(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)C(O)RS', -LA-N(RS)C(O)N(RS'RS"), -LA-N(RS)SO2RS', -LA-SO2N(RSRS'), -LA-N(RS)SO2N(RS'RS"), -LA-N(RS)S(O)N(RS'RS"), -LA-OS(O)-RS, -LA-OS(O)2-RS, -LA-S(O)2ORS, -LA-S(O)ORS, -LA-OC(O)ORS, -LA-N(RS)C(O)ORS', -LA-OC(O)N(RSRS'), -LA-N(RS)S(O)-RS', -LA-S(O)N(RSRS') 또는 -LA-C(O)N(RS)C(O)-RS'이고, 여기서 LA는 결합, C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌이다.
더욱 바람직하게는, RA는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다.
매우 바람직하게는, RA는 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 시아노; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다.
LS, LS' 및 LS"는 바람직하게는, 각각의 경우에, 독립적으로 결합; 또는 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌으로부터 선택된다.
A 및 B는 동일하거나 상이할 수 있다. 마찬가지로, L1 및 L2도 동일하거나 상이할 수 있다.
당해 측면의 한 양태에서, A, B 및 D는 각각 독립적으로 페닐이고, 이들은 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며, G1은
Figure 112011024137317-pct00328
이고, G2는
Figure 112011024137317-pct00329
이며, G1 및 G2는 각각 독립적으로 하나 이상의 RA(예: 하나 이상의 클로로 또는 브로모)에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, D는
Figure 112011024137317-pct00330
또는
Figure 112011024137317-pct00331
이고, 여기서 RM 및 RN은 상기 정의된 바와 같다. L1 및 L2는 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C6알킬렌이고, L3은 결합, C1-C6알킬렌 또는 -C(O)-이며, L1, L2 및 L3은 각각 독립적으로 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다. 바람직하게는, L1, L2 및 L3은 결합이다. -T-RD'는, 각각의 경우에, 독립적으로 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)-LS"-RD' 또는 -C(O)-LY'-N(RB)C(O)O-LS"-RD'로부터 각각 독립적으로 선택되고, 여기서 LY'는 C1-C6알킬렌(예: -CH2-)이고, 이는 RL로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되며, LS"는 바람직하게는 결합이다. -T-RD'는 또한 제한 없이, -C(O)-LY'-LS"-RD', -C(O)-LY'-O-LS"-RD', -C(O)-LY'-N(RB)-LS"-RD' 또는 -C(O)-LY'-N(RB)S(O)2-LS"-RD'로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한, D가, J[여기서, J는 C3-C12카보사이클 또는 3 내지 12원 헤테로사이클이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되거나, J는 -SF5이다]로 치환되고 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 C3-C12카보사이클 또는 3 내지 12원 헤테로사이클인 것을 제외하고는, 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC 및 ID의 화합물(본 명세서에 기술된 각각의 양태들 포함) 또는 이들의 염에 관한 것이다. 바람직하게는, D는 C5-C6카보사이클, 5 내지 6원 헤테로사이클, 또는 6 내지 12원 바이사이클이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며, J는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 더욱 바람직하게는, D는 C5-C6카보사이클 또는 5 내지 6원 헤테로사이클이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되며, J는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 매우 바람직하게는, D는 J로 치환되고 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된 페닐이고, J는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클이고 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 바람직한 RA는 상술된 바와 같다. 하나의 양태에서, D는
Figure 112012049247003-pct00332
이고, 여기서 RN은 각각 독립적으로 RD로부터 선택되고 바람직하게는 수소이며, J는 상기 정의된 바와 같고 바람직하게는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클이고 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다. 또 다른 양태에서, D는
Figure 112012049247003-pct00333
이고, J는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클이고 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다.
또한, 본 발명은 X가 하나 이상의 RA'에 의해 임의로 치환되는 것을 제외하고는 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC 및 ID의 화합물(본 명세서에 기술된 각각의 양태들, 뿐만 아니라, 상술된 바와 같이 D가 J로 치환되고 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되는 C3-C12카보사이클 또는 3 내지 12원 헤테로사이클인 화합물도 포함한다) 또는 이들의 염에 관한 것이다. X의 특정 예는 상술된 바와 같고, 예를 들면,
Figure 112011024137317-pct00334
또는
Figure 112011024137317-pct00335
이며, 여기서 X3은 N이고 -L3-D에 직접 연결된다. RA'는 각각 독립적으로 RA; 또는 C1-C10알킬, C2-C10알케닐 또는 C2-C10알키닐(여기서, 이들은 각각 O, S 또는 N로부터 선택되는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다)이다. RA는 상기 정의된 바와 같다. 하나의 양태에서, RA'는 각각 독립적으로 RA; 또는 C1-C10알킬, C2-C10알케닐 또는 C2-C10알키닐(여기서, 이들은 각각 O, S 또는 N로부터 선택되는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 헤테로원자를 함유하고, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. 또 다른 양태에서, RA'는 RA; 또는 C1-C10알킬, C2-C10알케닐 또는 C2-C10알키닐(여기서, 이들은 각각 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 O를 함유하고, 하나 이상의 RL에 의해 임의로 치환된다)로부터 각각 독립적으로 선택된다. 추가의 양태에서, RA'는 C1-C10알킬, C2-C10알케닐 또는 C2-C10알키닐(여기서, 이들은 각각 0, 1, 2 또는 3개의 O를 함유하고, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로부터 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, RA'는 각각 독립적으로 RA 또는 -(RX-RY)N-(RX-RY')이고, 여기서 N은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, RX는 각각 독립적으로 O, S 또는 N(RB)이며, RY는 각각 독립적으로 C1-C6알킬렌, C2-C6알케닐렌 또는 C2-C6알키닐렌(여기서, 이들은 각각 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고, RY'는 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은 각각 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이다. RA 및 RB는 상기 정의된 바와 같다. 하나의 양태에서, RX는 각각 O이다. 예를 들어, RA'는 각각 -(O-C1-C6알킬렌)N-(O-C1-C6알킬)로부터 선택되고, 여기서 N은 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이다.
추가로, 본 발명은,
RE가, 각각의 경우에, 독립적으로 -O-RS, -S-RS, -C(O)RS, -OC(O)RS, -C(O)ORS, -N(RSRS'), -S(O)RS, -SO2RS, -C(O)N(RSRS'), -N(RS)C(O)RS', -N(RS)C(O)N(RS'RS"), -N(RS)SO2RS', -SO2N(RSRS'), -N(RS)SO2N(RS'RS"), -N(RS)S(O)N(RS'RS"), -OS(O)-RS, -OS(O)2-RS, -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -OC(O)ORS, -N(RS)C(O)ORS', -OC(O)N(RSRS'), -N(RS)S(O)-RS', -S(O)N(RSRS'), -P(O)(ORS)2 또는 -C(O)N(RS)C(O)-RS'; 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀 또는 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 C3-C6카보사이클 또는 3 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐, C2-C6할로알키닐, C(O)ORS 또는 -N(RSRS')로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)로부터 선택되고,
RS, RS' 및 RS"가, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소; C1-C6알킬, C2-C6알케닐 또는 C2-C6알키닐(여기서, 이들은, 각각의 경우에, 각각 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, -O-C1-C6알킬, -O-C1-C6알킬렌-O-C1-C6알킬, 또는 3 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다); 또는 3 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 RS, RS' 및 RS" 중의 각각의 3 내지 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클은, 각각의 경우에, 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 카복시, 니트로, 옥소, 포스포녹시, 포스포노, 티옥소, 포르밀, 시아노, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6할로알킬, C2-C6할로알케닐 또는 C2-C6할로알키닐로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는,
본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC 및 ID의 화합물(본 명세서에 기술된 각각의 양태들, 뿐만 아니라, 상술된 바와 같이 D가 J로 치환되고 상술된 바와 같은 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된 C3-C12카보사이클 또는 3 내지 12원 헤테로사이클인 것인 화합물, 또는 X가 상술된 바와 같은 하나 이상의 RA'에 의해 임의로 치환되는 것인 화합물도 포함한다) 또는 이들의 염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 염의 형태로 사용될 수 있다. 특정 화합물에 따라서는, 특정 조건하에서의 향상된 약제학적 안정성 또는 목적하는 수용성 또는 유용성(油溶性)과 같은 하나 이상의 염의 물리적 특성으로 인해, 화합물의 염이 유리할 수 있다. 몇몇 경우, 화합물의 염은 당해 화합물의 격리 또는 정제에 유용할 수 있다.
염을 환자에게 투여하고자 하는 경우, 염은 약제학적으로 허용되는 것이 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 염으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 산 부가 염, 염기 부가 염 및 알칼리 금속 염이 포함된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 적합한 무기 산의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이 포함된다. 적합한 유기 산의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 지방족 산, 사이클로지방족 산, 방향족 산, 방향성지방족 산, 헤테로사이클릴 산, 카복실산 및 설폰산 부류의 유기 산이 포함된다. 적합한 유기 산의 특정 예로는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 디글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 타르타르산, 시트레이트, 아스코르베이트, 글루코로네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 피루베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 벤조에이트, 안트라닐산, 메실레이트, 스테아레이트, 살리실레이트, p-하이드록시벤조에이트, 페닐아세테이트, 만델레이트, 엠보네이트(파모에이트), 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 판토테네이트, 톨루엔설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 설파닐레이트, 사이클로헥실아미노설포네이트, 알기네이트, b-하이드록시부티르산, 갈락타레이트, 갈락투로네이트염, 아디페이트, 알기네이트, 중황산염, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 글리코헵타노에이트, 글리세로포르포네이트, 헤미설페이트, 헵탄설페이트, 헥사노에이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 과황산염, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다.
약제학적으로 허용되는 염기 부가 염으로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 금속성 염 및 유기 염이 포함된다. 적합한 금속성 염의 비제한적 예로는 알칼리 금속(Ia족) 염, 알칼리 토금속(IIa족) 염 및 기타의 약제학적으로 허용되는 금속 염이 포함된다. 이러한 염은, 제한 없이, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 또는 아연으로부터 제조될 수 있다. 적합한 유기 염의 비제한적 예는 3급 아민 및 4급 아민, 예를 들면, 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조될 수 있다. 염기성 질소-함유 그룹은 알킬 할로겐화물(예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 염화물/브롬화물/요오드화물), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 아르알킬 할로겐화물(예: 벤질 및 페네틸 브롬화물) 등과 같은 시약에 의해 4급화될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 염은 용매화물, 예를 들면, 물과의 용매화물(즉, 수화물) 또는 유기 용매와의 용매화물(예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 아세토니트릴과 함께 각각 메탄올레이트, 에탄올레이트 또는 아세토니트릴레이트을 형성한다)의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 염은 또한 프로드럭의 형태로 사용될 수 있다. 몇몇 프로드럭은 본 발명의 화합물 상의 산성 그룹으로부터 유도된 지방족 또는 방향족 에스테르이다. 기타로는 본 발명의 화합물 상의 하이드록실 또는 아미노 그룹의 지방족 또는 방향족 에스테르가 있다. 하이드록실 그룹의 인산염 프로드럭이 바람직한 프로드럭이다.
본 발명의 화합물은 키랄 중심으로 공지되어 있는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있다. 이들 화합물들은, 제한 없이, 단일 입체이성체(예: 단일 거울상이성체 또는 단일 부분입체이성체), 입체이성체들의 혼합물(예: 거울상이성체 또는 부분입체이성체들의 혼합물) 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 명세서에서 단일 입체이성체로서 식별되는 화합물은 기타의 입체이성체를 실질적으로 함유하지 않는 형태(예를 들면, 기타의 거울상이성체 또는 부분입체이성체를 실질적으로 함유하지 않는 형태)로 존재하는 화합물을 의미한다. "실질적으로 함유하지 않는다"는, 조성물 중의 화합물의 80% 이상이 당해 기술된 입체이성체이고, 바람직하게는 조성물 중의 화합물의 90% 이상이 당해 기술된 입체이성체이며, 더욱 바람직하게는 조성물 중의 화합물의 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상이 당해 기술된 입체이성체임의 의미한다. 화합물의 화학적 구조식에서 키랄 탄소의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 상기 화학적 구조식은 키랄 중심의 어느 쪽의 입체이성체를 함유하는 화합물도 모두 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체들은 당업계에 공지된 다양한 방법들을 사용하여 제조될 수 있다. 상기 방법으로는, 입체특이적 합성, 부분입체이성체들의 크로마토그래피에 의한 분리, 거울상이성체들의 크로마토그래피에 의한 분할, 거울상이성체 혼합물 중의 거울상이성체들을 부분입체이성체로 전환시킨 후, 상기 부분입체이성체들을 크로마토그래피에 의해 분리하고 개개의 거울상이성체들을 재생시키는 방법, 및 효소적 분할이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
입체특이적 합성은 통상적으로는, 광학적으로 순수한(순수한 거울상이성체) 또는 거의 광학적으로 순수한 적합한 물질들, 및 라세미화 또는 키랄 중심에서의 입체화학의 반전을 일으키지 않는 합성 반응들의 사용을 포함한다. 합성 반응으로부터 수득된 라세미 혼합물을 포함하는, 화합물들의 입체이성체 혼합물은, 예를 들면, 당업자들에게 인지되어 있는 바와 같은 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 거울상이성체들의 크로마토그래피에 의한 분할은 키랄 크로마토그래피 수지를 사용하여 달성될 수 있으며, 다수의 수지가 시판 중에 있다. 비제한적 예에서, 라세미체를 용액 중에 투입하고, 키랄 정지 상을 함유하는 컬럼 상에 로딩(loading)한다. 이후, 거울상이성체들은 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
거울상이성체들의 분할은 혼합물 중의 거울상이성체들을 키랄 보조제와의 반응에 의해 부분입체이성체들로 전환시킴으로써 달성될 수도 있다. 수득된 부분입체이성체들은 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화/재결정화에 의해 분리될 수 있다. 이 기술은, 분리하려는 화합물이, 키랄 보조제와의 염 또는 공유 결합을 형성하게 되는 카복실, 아미노 또는 하이드록실 그룹을 함유하는 경우에 유용하다. 적합한 키랄 보조제의 비제한적 예로는 키랄 순수 아미노산, 유기 카복실산 또는 유기설폰산이 포함된다. 일단 부분입체이성체가 크로마토그래피에 의해 분리되면, 개개의 거울상이성체들이 재생될 수 있다. 흔히, 키랄 보조제는 회수되어 재사용될 수 있다.
에스테라제, 포스파타제 또는 리파제와 같은 효소는 거울상이성체 혼합물에서의 거울상이성체의 유도체들을 분할하는 데에 유용할 수 있다. 예를 들어, 분리하려는 화합물들 중의 카복실 그룹의 에스테르 유도체를, 혼합물 중의 거울상이성체들 중의 하나만을 선택적으로 가수분해하는 효소로 처리할 수 있다. 이후, 수득된 순수 거울상이성체 산을, 가수분해되지 않은 에스테르로부터 분리할 수 있다.
또는, 혼합물 중의 거울상이성체의 염은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있는데, 예를 들면, 카복실산을 광학적으로 순수한 적합한 염기, 예를 들면 알칼로이드 또는 페네틸아민으로 처리한 후, 순수 거울상이성체 염을 침전시키거나 결정화/재결정화함으로써 제조될 수 있다. 라세미 혼합물을 포함하는, 입체이성체 혼합물의 분할/분리를 위한 적합한 방법은 문헌[참조: ENANTIOMERS, RACEMATES AND RESOLUTIONS(Jacques et al., 1981, John Wiley and Sons, New York, NY)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 불포화된 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있다. 시스(Z) 및 트랜스(E) 이성체와 같은 모든 이중 결합 이성체들 및 이들의 혼합물은, 달리 명시되지 않는다면, 열거된 화합물의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물이 다양한 호변체 형태로 존재하는 경우, 열거된 화합물은 임의의 특정 호변체에 제한되는 것이 아니라 모든 호변체 형태들을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 몇몇 화합물은 분리될 수 있는 서로 다른 안정한 입체배위 형태(conformational form)들로 존재할 수 있다. 비대칭 단일 결합 주위의 제한된 회전으로 인한, 예를 들면, 입체 장애 또는 환 스트레인(ring strain)으로 인한 비틀림 비대칭은, 서로 다른 이형태체들의 분리를 가능하게 할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물들의 각각의 입체배위 이성체들 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 몇몇 화합물은 또한 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 이들 화합물들의 각각의 쯔비터이온 형태 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 표준 명명법을 사용하여 본 명세서에 기술된다. 비대칭 중심(들)을 갖는 열거된 화합물에 대해, 당해 화합물의 모든 입체이성체들 및 이들의 혼합물은 달리 언급되지 않는다면 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다. 입체이성체의 비제한적 예로는 거울상이성체, 부분입체이성체 및 시스-트랜스 이성체가 포함된다. 열거된 화합물이 다양한 호변체 형태로 존재하는 경우, 당해 화합물은 모든 호변체 형태들을 포함하는 것으로 의도된다. 몇몇 화합물은 변수들(예: A, B, D, X, L1, L2, L3, Y, Z, T, RA 또는 RB)을 포함하는 일반 화학식을 사용하여 본 명세서에 기술된다. 달리 명시되지 않는다면, 화학식에서의 각각의 변수는 임의의 다른 변수에 대해 독립적으로 정의되며, 하나의 화학식에서 한 번 이상 나타날 수 있는 임의의 변수는 각각의 경우에 독립적으로 정의된다. 잔기들이 하나의 그룹으로부터 "독립적으로" 선택된다고 기술되는 경우, 각각의 잔기는 다른 것으로부터 독립적으로 선택된다. 따라서, 각각의 잔기는 다른 잔기 또는 잔기들로부터 동일하거나 상이할 수 있다.
하이드로카빌 잔기 내의 탄소 원자의 수는 접두어 "Cx-Cy"로 표시될 수 있고, 여기서 x는 당해 잔기 내의 최소 탄소 원자 수이고 y는 최대 탄소 원자 수이다. 따라서, 예를 들어 "C1-C6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환체를 의미한다. 추가 예로서, C3-C6사이클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 환 원자를 함유하는 포화된 하이드로카빌 환을 의미한다. 다중-구성인자(component)의 치환체에 붙은 접두어는 해당 접두어 바로 다음에 오는 맨 처음 구성인자에만 적용된다. 예로서, 용어 "카보사이클릴알킬"은 2개의 구성인자, 즉 카보사이클릴 및 알킬을 함유한다. 따라서, 예를 들어 C3-C6카보사이클릴C1-C6알킬은 C1-C6알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 C3-C6카보사이클릴을 의미한다.
달리 명시되지 않는다면, 기술된 화학 구조식에서 하나의 연결 요소(element)가 2개의 다른 요소들을 연결하고 있는 경우, 상기 연결 요소의 맨 왼쪽에 기술된 구성인자는 상기 기술된 구조식에서의 왼쪽 요소에 결합하고, 상기 연결 요소의 맨 오른쪽에 기술된 구성인자는 상기 기술된 구조식에서의 오른쪽 요소에 결합한다. 예로서, 화학 구조식이 -LS-M-LS'-이고, M이 -N(RB)S(O)-인 경우, 상기 화학 구조식은 -LS-N(RB)S(O)-LS'-가 된다.
기술된 구조식에서의 연결 요소가 결합인 경우, 상기 연결 요소의 왼쪽 요소는, 공유 결합을 통해, 상기 연결 요소의 오른쪽 요소에 직접 연결된다. 예를 들어, 화학 구조식이 -LS-M-LS'-로 기술되고, M이 결합으로서 선택되는 경우, 상기 화학 구조식은 -LS-LS'-이 될 것이다. 기술된 구조식에서 2개 이상의 인접한 연결 요소들이 결합인 경우, 이들 연결 요소들의 왼쪽 요소는, 공유 결합을 통해, 상기 연결 요소들의 오른쪽 요소에 직접 연결된다. 예를 들어, 화학 구조식이 -LS-M-LS'-M'-LS"-로 기술되고, M 및 LS'가 결합으로서 선택되는 경우, 상기 화학 구조식은 -LS-M'-LS"-이 될 것이다. 마찬가지로, 화학 구조식이 -LS-M-LS'-M'-LS"-로 기술되고, M, LS' 및 M'이 결합인 경우, 상기 화학 구조식은 -LS-LS"-이 될 것이다.
화학 구조식이 잔기를 기술하는 데 사용되는 경우, "줄표(-)" 기호(들)는 자유 원자가(들)를 갖는 잔기의 위치를 나타낸다.
잔기가 "임의로 치환된다"고 기술된 경우, 상기 잔기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 잔기가 특정 갯수 이하의 비-수소 라디칼에 의해 임의로 치환된다고 기술된 경우, 상기 잔기는 치환되지 않거나, 상기 특정 수 이하의 비-수소 라디칼 또는 상기 잔기 상의 치환 가능한 위치의 최대 수 이하 중의 더 적은 쪽에 의해 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어 잔기가 3개 이하의 비-수소 라디칼에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클이라고 기술된 경우, 치환 가능한 위치가 3개 미만인 임의의 헤테로사이클은 상기 헤테로사이클이 갖는 치환 가능한 위치 만큼의 비-수소 라디칼에 의해서만 임의로 치환될 것이다. 예로서, (치환 가능한 위치가 단 1개인) 테트라졸릴은 1개 이하의 비-수소 라디칼에 의해 임의로 치환될 것이다. 추가 예로서, 아미노 질소가 2개 이하의 비-수소 라디칼에 의해 임의로 치환된다고 기술된 경우, 1급 아미노 질소는 2개 이하의 비-수소 라디칼에 의해 임의로 치환될 것이지만, 2급 아미노 질소는 1개 이하의 비-수소 라디칼에 의해서만 임의로 치환될 것이다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카빌을 의미한다. 각각의 탄소-탄소 이중 결합은 당해 이중 결합 탄소들 상에 치환된 그룹들에 대해 알케닐 잔기 내에서 시스 기하구조 또는 트랜스 기하구조 중의 어느 하나를 가질 수 있다. 알케닐 그룹의 비제한적 예로는 에테닐(비닐), 2-프로페닐, 3-프로페닐, 1,4-펜타디에닐, 1,4-부타디에닐, 1-부테닐, 2-부테닐 및 3-부테닐이 포함된다.
용어 "알케닐렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 2가 불포화 하이드로카빌을 의미한다. 알케닐렌 그룹의 비제한적 예로는 -C(H)=C(H)-, -C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH2-CH2-, -CH2-C(H)=C(H)-CH2-, -C(H)=C(H)-CH(CH3)- 및 -CH2-C(H)=C(H)-CH(CH2CH3)-가 포함된다.
용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 하이드로카빌을 의미한다. 알킬 그룹의 비제한적 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소아밀 및 헥실이 포함된다.
용어 "알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 2가 포화 하이드로카빌을 의미한다. 알킬렌의 대표적 예로는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카빌을 의미한다. 알키닐의 비제한적 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-프로피닐, 데시닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐이 포함된다.
용어 "알키닐렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 2가 불포화 탄화수소 그룹을 의미한다. 대표적 알키닐렌 그룹으로는, 예를 들면, -C≡C-, -C≡C-CH2-, -C≡C-CH2-CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡C-CH(CH3)- 및 -CH2-C≡C-CH(CH2CH3)-가 포함된다.
용어 "카보사이클" 또는 "카보사이클릭" 또는 "카보사이클릴"은 헤테로원자 환 원자를 함유하지 않는, 포화(예: "사이클로알킬"), 부분 포화(예: "사이클로알케닐" 또는 "사이클로알키닐") 또는 완전 불포화(예: "아릴") 환 시스템을 의미한다. "환 원자" 또는 "환 구성원"은 상기 환 또는 환들을 형성하기 위해 함께 결합된 원자들이다. 카보사이클릴은, 제한 없이, 단일 환, 2개의 융합된 환, 또는 브릿지 또는 스피로 환일 수 있다. 치환된 카보사이클릴은 시스 기하구조 또는 트랜스 기하구조 중의 어느 하나를 가질 수 있다. 카보사이클릴 그룹의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥사디에닐, 아다만틸, 데카하이드로-나프탈레닐, 옥타하이드로-인데닐, 사이클로헥세닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸, 인데닐, 이소인데닐, 데칼리닐 및 노르피나닐이 포함된다. 카보사이클 그룹은 임의의 치환 가능한 탄소 환 원자를 통해 모 분자 잔기에 부착될 수 있다. (화학식 I에서의 A와 같이) 기술된 화학 구조식에서 카보사이클 그룹이 2개의 다른 요소들을 연결하는 2가 잔기인 경우, 상기 카보사이클 그룹은 임의의 2개의 치환 가능한 환 원자를 통해 2개의 다른 요소들에 부착될 수 있다. 마찬가지로, (화학식 I에서의 X와 같이) 기술된 화학 구조식에서 카보사이클 그룹이 3개의 기타 요소들을 연결하는 3가 잔기인 경우, 상기 카보사이클 그룹은 임의의 3개의 치환 가능한 환 원자를 통해 각각 3개의 기타 요소들에 부착될 수 있다.
용어 "카보사이클릴알킬"은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 부착된 카보사이클릴 그룹을 의미한다. 예를 들어, C3-C6카보사이클릴C1-C6알킬은 C1-C6알킬렌을 통해 모 분자 잔기에 부착된 C3-C6카보사이클릴 그룹을 의미한다.
용어 "사이클로알케닐"은 헤테로원자 환 구성원을 갖지 않는 비-방향족의 부분 불포화 카보사이클릴 잔기를 의미한다. 사이클로알케닐 그룹의 대표적 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 옥타하이드로나프탈레닐이 포함된다.
용어 "사이클로알킬"은 헤테로원자 환 구성원을 함유하지 않는 포화 카보사이클릴 그룹을 의미한다. 사이클로알킬의 비제한적 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 데칼리닐 및 노르피나닐이 포함된다.
접두어 "할로"는 이 접두어가 붙은 치환체가, 독립적으로 선택되는 하나 이상의 할로겐 라디칼에 의해 치환됨을 의미한다. 예를 들어, "C1-C6할로알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 독립적으로 선택되는 할로겐 라디칼로 대체되어 있는, C1-C6알킬 치환체를 의미한다. C1-C6할로알킬의 비제한적 예로는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 1,1,1-트리플루오로에틸이 포함된다. 치환체가 하나 이상의 할로겐 라디칼에 의해 치환되는 경우, (달리 언급되지 않는다면) 이들 할로겐 라디칼들은 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로" 또는 "헤테로사이클릴"은 환 원자들 중의 적어도 하나가 헤테로원자(즉, 질소, 산소 또는 황)이고, 나머지 환 원자들은 탄소, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 포화 환 시스템(예: "헤테로사이클로알킬"), 부분 불포화 환 시스템(예: "헤테로사이클로알케닐" 또는 "헤테로사이클로알키닐") 또는 완전 불포화 환 시스템(예: "헤테로아릴")을 의미한다. 헤테로사이클은, 제한 없이, 단일 환, 2개의 융합된 환, 또는 브릿지 또는 스피로 환일 수 있다. 헤테로사이클 그룹은 당해 그룹 내의 임의의 치환 가능한 탄소 또는 질소 원자(들)를 통해 모 분자 잔기에 연결될 수 있다. (화학식 I에서의 A와 같이) 기술된 화학 구조식에서 헤테로사이클 그룹이 2개의 다른 요소들을 연결하는 2가 잔기인 경우, 상기 헤테로사이클 그룹은 임의의 2개의 치환 가능한 환 원자를 통해 2개의 다른 요소들에 부착될 수 있다. 마찬가지로, (화학식 I에서의 X와 같이) 기술된 화학 구조식에서 헤테로사이클 그룹이 3개의 기타 요소들을 연결하는 3가 잔기인 경우, 상기 헤테로사이클 그룹은 임의의 3개의 치환 가능한 환 원자를 통해 각각 3개의 기타 요소들에 부착될 수 있다.
헤테로사이클릴은, 제한 없이, 단일 환을 함유하는 모노사이클일 수 있다. 모노사이클의 비제한적 예로는 푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤릴, 이소피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이소이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 디티올릴, 옥사티올릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티오디아졸릴, 옥사티아졸릴, 옥사디아졸릴[1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴("아족시밀"로도 공지됨), 1,2,5-옥사디아졸릴("푸라자닐"로도 공지됨) 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함함], 옥사트리아졸릴(1,2,3,4-옥사트리아졸릴 및 1,2,3,5-옥사트리아졸릴을 포함함), 디옥사졸릴(1,2,3-디옥사졸릴, 1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴 및 1,3,4-디옥사졸릴을 포함함), 옥사티올라닐, 피라닐(1,2-피라닐 및 1,4-피라닐을 포함함), 디하이드로피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 디아지닐[피리다지닐("1,2-디아지닐"로도 공지됨), 피리미디닐("1,3-디아지닐"로도 공지됨) 및 피라지닐("1,4-디아지닐"로도 공지됨)을 포함함], 피페라지닐, 트리아지닐[s-트리아지닐("1,3,5-트리아지닐"로도 공지됨), as-트리아지닐("1,2,4-트리아지닐"로도 공지됨) 및 v-트리아지닐("1,2,3-트리아지닐"로도 공지됨)을 포함함], 옥사지닐[1,2,3-옥사지닐, 1,3,2-옥사지닐, 1,3,6-옥사지닐("펜톡사졸릴"로도 공지됨), 1,2,6-옥사지닐 및 1,4-옥사지닐을 포함함], 이속사지닐 (o-이속사지닐 및 p-이속사지닐을 포함함), 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사티아지닐(1,2,5-옥사티아지닐 또는 1,2,6-옥사티아지닐을 포함함), 옥사디아지닐(1,4,2-옥사디아지닐 및 1,3,5,2-옥사디아지닐을 포함함), 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 티오모르폴리닐 및 디아제피닐이 포함된다.
헤테로사이클릴은 또한, 제한 없이, 2개의 융합된 환을 함유하는 바이사이클, 예를 들면, 나프티리디닐([1,8]나프티리디닐 및 [1,6]나프티리디닐을 포함함), 티아졸피리미디닐, 티에노피리미디닐, 피리미도피리미디닐, 피리도피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 인돌리지닐, 피리디닐, 피라노피롤릴, 4H-퀴놀리지닐, 푸리닐, 피리도피리디닐(피리도[3,4-b]-피리디닐, 피리도[3,2-b]-피리디닐 및 피리도[4,3-b]-피리디닐을 포함함), 피리도피리미딘 및 프테리디닐일 수 있다. 융합된 환 헤테로사이클의 다른 비제한적 예로는 벤조-융합된 헤테로사이클릴, 예를 들면, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌레닐("슈도인돌릴"로도 공지됨), 이소인다졸릴("벤즈피라졸릴" 또는 인다졸릴로도 공지됨), 벤즈아지닐[퀴놀리닐("1-벤즈아지닐"로도 공지됨) 및 이소퀴놀리닐("2-벤즈아지닐"로도 공지됨)을 포함함], 벤즈이미다졸릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 벤조디아지닐[신놀리닐("1,2-벤조디아지닐"로도 공지됨) 및 퀴나졸리닐("1,3-벤조디아지닐"로도 공지됨)을 포함함], 벤조피라닐("크로메닐" 및 "이소크로메닐"을 포함), 벤조티오피라닐("티오크로메닐"로도 공지됨), 벤족사졸릴, 인독사지닐("벤즈이속사졸릴"로도 공지됨), 안트라닐릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤족사디아졸릴, 벤조푸라닐("쿠마로닐"로도 공지됨), 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐("벤조티오페닐", "티오나프테닐" 및 "벤조티오푸라닐"로도 공지됨), 이소벤조티에닐("이소벤조티오페닐", "이소티오나프테닐" 및 "이소벤조티오푸라닐"로도 공지됨), 벤조티아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사지닐(1,3,2-벤족사지닐, 1,4,2-벤족사지닐, 2,3,1-벤족사지닐 및 3,1,4-벤족사지닐을 포함함), 벤즈이속사지닐(1,2-벤즈이속사지닐 및 1,4-벤즈이속사지닐을 포함함) 및 테트라하이드로이소퀴놀리닐일 수 있다.
헤테로사이클릴은 또한, 제한 없이, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐과 같은 스피로 환 시스템일 수 있다.
헤테로사이클릴은 환 구성원으로서 하나 이상의 황원자를 포함할 수 있으며, 몇몇 경우, 상기 황원자(들)는 SO 또는 SO2로 산화될 수 있다. 헤테로사이클릴 내의 질소 헤테로원자(들)는 4급화될 수 있거나 4급화되지 않을 수 있고, N-옥사이드로 산화될 수 있거나 산화되지 않을 수 있다. 또한, 질소 헤테로원자(들)는 N-보호될 수 있거나 N-보호되지 않을 수 있다.
화학 구조식에서
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는 단일 결합 또는 이중 결합을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 약제학적 생성물로서 또는 약제학적 생성물의 일부로서 사용되기에 적합하다는 것을 의미한다.
용어 "치료적 유효량"은 의미있는 환자의 유익, 예를 들면, 바이러스 농도(viral load)의 감소를 나타내기에 충분한 각각의 활성 물질의 총량을 의미한다.
용어 "프로드럭"은, 화학적 또는 대사적으로 개열(cleavage)될 수 있는 그룹을 가지며, 가용매 분해에 의해 또는 생리적 조건하에서 생체내 약제학적 활성인 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 유도체를 의미한다. 화합물의 프로드럭은 상기 화합물의 관능 그룹(예: 아미노, 하이드록시 또는 카복시 그룹)의 반응에 의해 통상적 방식으로 형성될 수 있다. 프로드럭은 포유동물에서의 용해성, 조직 상용성 또는 지연된 방출의 이점들을 제공하는 경우가 많다(참조: Bungard, H., DESIGN OF PRODRUGS, pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). 프로드럭으로는 당업계의 숙련자들에게 주지되어 있는 산 유도체, 예를 들면, 모 산성 화합물과 적합한 알코올과의 반응에 의해 제조되는 에스테르, 또는 모 산성 화합물과 적합한 아민과의 반응에 의해 제조되는 아미드가 포함된다. 프로드럭의 예로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물 내의 알코올 또는 아민 관능 그룹의 아세테이트, 포르메이트 또는 기타 아실화된 유도체가 포함된다.
용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자와의 유기 또는 무기의 물리적 회합물(association)을 의미한다. 상기 물리적 회합물은 종종 수소 결합을 포함한다. 몇몇 경우, 상기 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입될 때 격리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 격리 가능한 용매화물을 둘 다 포함한다. 대표적 용매화물로는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트가 포함된다.
용어 "N-보호 그룹" 또는 "N-보호"는 아미노 그룹을 원치않는 반응들로부터 보호할 수 있는 그룹을 의미한다. 통상적으로 사용되는 N-보호 그룹은 문헌[참조: Greene and Wuts, PROTECTING GROUPS IN CHEMICAL SYNTHESIS (3re ed., John Wiley & Sons, NY (1999)]에 기술되어 있다. N-보호 그룹의 비제한적 예로는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 3급-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일 또는 4-니트로벤조일과 같은 아실 그룹; 벤젠설포닐 또는 p-톨루엔설포닐과 같은 설포닐 그룹; 페닐설페닐(페닐-S-) 또는 트리페닐메틸설페닐(트리틸-S-)과 같은 설페닐 그룹; p-메틸페닐설피닐(p-메틸페닐-S(O)-) 또는 3급-부틸설피닐(3급-Bu-S(O)-)과 같은 설피닐 그룹; 벤질옥시카보닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, 디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, 3급-부틸옥시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로-에톡시-카보닐, 페녹시카보닐, 4-니트로-페녹시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐 또는 페닐티오카보닐과 같은 카바메이트 형성 그룹; 벤질, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸 또는 벤질옥시메틸과 같은 알킬 그룹; p-메톡시페닐; 및 트리메틸실릴과 같은 실릴 그룹이 포함된다. 바람직한 N-보호 그룹으로는 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 3급-부틸아세틸, 페닐설포닐, 벤질, 3급-부틸옥시카보닐(Boc) 및 벤질옥시카보닐(Cbz)이 포함된다.
본 발명의 화합물은 다양한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 비제한적 예로서, 본 발명의 화합물은 반응식 I에 따라 화학식 II의 화합물(예를 들어, n이 0 내지 8), 화학식 V의 화합물(X4는 예를 들어 O 또는 NRA일 수 있고, 여기서 RA는 상술된 바와 같으며, 바람직하게는 H 또는 상기 정의된 바와 같은 RE, 예를 들면, C1-C6알킬, 3 내지 12원 카보사이클 또는 헤테로사이클, -C(O)RS, -C(O)ORS, -C(O)N(RSRS'), -SO2N(RSRS'), -S(O)2ORS, -S(O)ORS, -S(O)N(RSRS'), 또는 Boc 또는 Fmoc와 같은 적합한 보호 그룹이다) 또는 화학식 VIII의 화합물(E는 예를 들어 3 내지 7원 카보사이클 또는 헤테로사이클이고, 이는 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환된다)(여기서, A, B, D, Y, Z 및 RA는 상술된 바와 같다)로부터 출발하여 제조될 수 있다. 화학식 II, V 및 VIII의 1,4-디케톤을 후술되는 방법을 사용하여 1,4-디올로 환원시킬 수 있고, 수득된 라세미, 거울상이성체 풍부 또는 메소 1,4-디올을 후술되는 방법에 의해 화학식 III, VI 또는 IX의 디메실레이트, 또는 대안적으로 디트리플레이트, 디토실레이트 또는 디할라이드로 전환시킬 수 있다. 후술되는 조건하에서 화학식 III, VI 및 IX의 디메실레이트, 또는 디트리플레이트, 디토실레이트 또는 디할라이드를, 아닐린, 3,5-디플루오로아닐린, 3,4-디플루오로아닐린, 4-플루오로아닐린, 3-플루오로아닐린, 4-트리플루오로메틸아닐린, 4-클로로아닐린, 헤테로아릴 아민, 알킬 아민, 사이클로알킬 아민, 치환된 벤질아민 또는 알릴아민을 포함하지만 이에 한정되지 않는 아민과 반응시켜서 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. L1 및 L2는 본 발명에 비추어 당업자들에 의해 인식되는 바와 같이 화학식 II, V 및 VIII에 용이하게 도입될 수 있다. 또한, 당업자들에 의해 인식되는 바와 같이 D-NH2 대신 D-L3-NH2를 사용할 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00337
반응식 I
또 다른 비제한적 예로서, 본 발명의 화합물은 반응식 II에 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다. 화학식 IV의 화합물과 같은 1,4-디케톤은 공지된 방법들[참조: Nevar, et al., Synthesis: 1259-1262 (2000)], 예를 들면, 화학식 II의 화합물과 같은 α-브로모케톤과 화학식 III의 화합물과 같은 메틸 케톤을 ZnCl2 또는 Ti(OiPr)4와 같은 적합한 루이스 산의 존재하에 반응시키는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 IV의 1,4-디케톤을 NaBH4, LiAlH4 또는 DIBAL의 작용에 의해 화학식 V의 화합물과 같은 1,4-디올로 환원시킬 수 있다. 또는, 화학식 IV의 화합물과 같은 1,4-디케톤의 거울상선택적 환원은 보고된 방법들[참조: Chong, et al., Tetrahedron: Asymmetry 6:409-418 (1995), Li, et al., Tetrahedron 63:8046-8053 (2007), Aldous, et al., Tetrahedron: Asymmetry 11:2455-2462 (2000), Masui, et al., Synlett:273-274 (1997), Jing, et al., Adv. Synth. Catal. 347: 1193-1197 (2005), Sato, et al., Synthesis: 1434-1438 (2004)]과 유사하게, 예를 들면, (-) 또는 (+)-디이소피노캄헤일클로로보란(DIP-클로라이드)을 사용하는 환원, 보란 및 옥사자보롤리딘 촉매를 사용하는 환원, 또는 [RuCl2{(R)-BINAP}{(R,R)-DPEN}](여기서, BINAP는 2,2'-비스(디아릴포스피노)-1,1'-비나프틸이고, DPEN은 1,2-디페닐에틸렌디아민이다)과 같은 적합한 루테늄(II) 촉매의 존재하의 비대칭 수소화를 사용하는 환원에 의해 달성될 수 있다. 수득된 화학식 V의 라세미, 거울상이성체 풍부 또는 메소 1,4-디올을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜서 화학식 VI의 디메실레이트를 제공할 수 있다. 또는, 화학식 V의 화합물을, p-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 트리플릭산 무수물의 작용에 의해 디트리플레이트 또는 디토실레이트로 전환시키거나, CCl4 또는 CBr4의 존재하의 PPh3의 작용에 의해 또는 SOCl2, POCl3 또는 PBr3의 작용에 의해 디브로마이드 또는 디클로라이드와 같은 디할라이드로 전환시킬 수 있다. 상기 디메실레이트, 디트리플레이트, 디토실레이트 또는 디할라이드를 실온 내지 100℃에서 DMF와 같은 공용매의 존재 또는 부재하에 4-플루오로아닐린(반응식 II에서 예시를 위해 도시되어 있다)과 같은 아민과 반응시켜서 화학식 VII와 같은 피롤리딘을 수득할 수 있다. 4-플루오로아닐린 이외에도, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아닐린, 3,5-디플루오로아닐린, 3,4-디플루오로아닐린, 3-플루오로아닐린, 4-트리플루오로메틸아닐린, 4-클로로아닐린, 헤테로아릴 아민, 알킬 아민, 사이클로알킬 아민, 치환된 벤질아민 또는 알릴아민을 포함하는 대안적 아민을 화학식 VI의 디메실레이트와 반응시킬 수 있다. 화학식 VII의 디니트로를, NH4Cl, HCl 또는 아세트산의 존재하에 Fe를 사용하거나, 에탄올 또는 THF와 같은 용매 중에서 (BiCl3, SbCl3, NiCl2, Cu2Cl2 또는 CoCl2와 같은 전이금속 염을 첨가하거나 첨가하지 않고서) 붕수소화나트륨과 같은 수소화물 환원제로 처리함으로써 화학식 VIII의 디아미노로 환원시킬 수 있다. 또는, 화학식 VII의 화합물을 팔라듐 또는 백금 촉매 또는 라니 니켈(Raney nickel)과 같은 적합한 촉매의 존재하에 수소화시킴으로써 화학식 VIII의 생성물로 환원시킬 수 있다. 화학식 VIII의 디아민을, 휘니그 염기(Hunig's base), 피리딘, 2,6-루티딘 또는 트리에틸아민과 같은 아민 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고서, THF, DMF, 디클로로메탄 또는 DMSO와 같은 용매 중에서 EDAC/HOBt, PyBOP, HATU 또는 DEBPT와 같은 펩타이드 커플링제의 존재하에 적합하게 보호된 프롤린 산(Boc가 도시되어 있으나, Cbz, Troc 또는 Fmoc로 대체될 수 있다)과 반응시켜서 화학식 IX의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 X의 화합물을 수득하기 위한 Boc 보호 그룹의 제거는 TFA, HCl 또는 포름산과 같은 산으로의 처리에 의해 달성될 수 있다. 본 발명의 화합물은 표준 펩타이드 커플링제 및 상술된 조건을 사용하여 화학식 X의 화합물을 선택된 산과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 또는, 화학식 VIII의 디아민을, 휘니그 염기, 피리딘, 2,6-루티딘 또는 트리에틸아민과 같은 아민 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고서, THF, DMF, 디클로로메탄 또는 DMSO와 같은 용매 중에서 EDAC/HOBt, PyBOP, HATU, T3P 또는 DEBPT와 같은 펩타이드 커플링제의 존재하에 N-치환된 프롤린과 반응시켜서 본 발명의 화합물(화학식 XI의 화합물)을 직접 수득할 수 있다. 반응식 II에서 각각의 화학식에서의
Figure 112011024137317-pct00338
은
Figure 112011024137317-pct00339
으로 대체될 수 있으며, 여기서 D는 상기 정의된 바와 같고, 이러한 화합물들은 반응식 II에 기술된 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다(화합물 XI을 화합물 VIII로부터 직접 제조하는 방법을 포함한다).
Figure 112011024137317-pct00340
반응식 II
또 다른 비제한적 예로서, 본 발명의 화합물은 반응식 III(여기서, A, B, D, Y 및 Z는 상술된 바와 같다)에 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물로부터 출발하여 반응식 II에서 화학식 IV의 화합물의 제조에 대해 상술된 것과 유사한 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 유사하게, 수득된 화학식 IV의 1,4-디케톤을 반응식 II에 대해 상술된 방법을 사용하여 화학식 V의 1,4-디올로 환원시킬 수 있다. 수득된 화학식 V의 라세미, 거울상이성체 풍부 또는 메소 1,4-디올을 상술된 방법에 의해 화학식 VI의 디메실레이트 또는 대안적으로 디트리플레이트, 디토실레이트 또는 디할라이드로 전환시킬 수 있다. 상기 화학식 VI의 디메실레이트, 디트리플레이트, 디토실레이트 또는 디할라이드를 상술된 조건하에서, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아닐린, 3,5-디플루오로아닐린, 3,4-디플루오로아닐린, 4-플루오로아닐린, 3-플루오로아닐린, 4-트리플루오로메틸아닐린, 4-클로로아닐린, 헤테로아릴 아민, 알킬 아민, 사이클로알킬 아민, 치환된 벤질아민 또는 알릴아민을 포함하는 아민과 반응시켜서 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 화학식 VIII(여기서, R은 알릴, 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질과 같은 그룹이다)와 같은 화합물을 R 그룹의 제거에 유용한 시약으로 처리하여(R이 알릴인 경우에는 Rh(Ph3P)3Cl와 같은 로듐 촉매로 처리하고, R이 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질인 경우에는 TFA 또는 HCl과 같은 산으로 처리하며, R이 치환된 벤질인 경우에는 Pd 촉매로 수소화 분해한다) 화학식 IX과 같은 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 IX의 아민을 팔라듐 촉매(예: Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3) 및 포스핀 리간드(예: 트리페닐포스핀 또는 크산트포스) 및 염기(예: 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 K3PO4)의 존재하에 부흐발트-하트비히 반응(Buchwald-Hartwig reaction)을 사용하여 화학식 X의 화합물(예시를 위해 도시된 요오드화물)과 같은 아릴 할라이드 또는 트리플레이트와 반응시켜서 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 본 발명의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 에탄올, 톨루엔, THF 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 (아세트산과 같은 산을 첨가하거나 첨가하지 않고서) 붕수소화나트륨 또는 시아노붕수소화나트륨과 같은 수소화물 환원제의 존재하에 환원적 아민화를 통해 알데하이드 또는 케톤과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 또는, 환원적 아민화는 팔라듐 또는 백금 촉매 또는 라니 니켈과 같은 적합한 촉매의 존재하에 수소화의 사용에 의해 수행될 수 있다. 또는, 화학식 IX의 아민을 친핵성 방향족 치환 반응을 통해 알킬 할라이드와 같은 친전자성 시약 또는 아릴 친전자체(적합하게는 전자 결핍 아릴 및 헤테로아릴 할라이드 및 트리플레이트)와 반응시켜서 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00341
반응식 III
추가의 제한적 예로서, 본 발명의 화합물은 반응식 IV(여기서, 화학식 II 및 화학식 III에서의 X5는 할로겐(예: Cl, Br 또는 F) 또는 니트로 그룹을 나타낸다)에 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다. 화학식 IV의 화합물과 같은 1,4-디케톤은 반응식 II에서 화학식 IV의 화합물의 제조에 대해 상술된 공지 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화학식 IV의 1,4-디케톤을 NaBH4, LiAlH4 또는 DIBAL의 작용에 의해 화학식 V의 화합물과 같은 1,4-디올로 환원시킬 수 있다. 또는, 화학식 IV의 화합물과 같은 1,4-디케톤의 거울상선택적 환원은 반응식 II에서 화학식 V의 화합물의 제조에 대해 상술된 방법에 의해 달성될 수 있다. 수득된 화학식 V의 라세미, 거울상이성체 풍부 또는 메소 1,4-디올을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜서 화학식 VI의 디메실레이트를 제공할 수 있다. 또는, 화학식 V의 화합물을 반응식 II에서 상술된 방법에 의해 디트리플레이트 또는 디토실레이트로 전환시킬 수 있다. 디메실레이트, 디트리플레이트, 디토실레이트 또는 디할라이드를, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아닐린, 3,5-디플루오로아닐린, 3,4-디플루오로아닐린, 4-플루오로아닐린, 3-플루오로아닐린, 4-트리플루오로메틸아닐린, 4-클로로아닐린, 헤테로아릴 아민, 알킬 아민, 사이클로알킬 아민, 치환된 벤질아민 또는 알릴아민을 포함하는 아민과 반응시켜서 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 VII에서 X5가 니트로인 경우, 상기 니트로 그룹을, NH4Cl, HCl 또는 아세트산의 존재하에 Fe를 사용하거나, 에탄올 또는 THF와 같은 용매 중에서 (BiCl3, SbCl3, NiCl2, Cu2Cl2 또는 CoCl2와 같은 전이금속 염을 첨가하거나 첨가하지 않고서) 붕수소화나트륨과 같은 수소화물 환원제로 처리함으로써, 화학식 IX의 테트라아미노 생성물로 환원시킬 수 있다. 또는, 화학식 VII의 화합물(여기서, X5는 니트로이다)을 팔라듐 또는 백금 촉매 또는 라니 니켈과 같은 적합한 촉매의 존재하에 수소화시킴으로써 화학식 IX의 생성물로 환원시킬 수 있다. 또는, 화학식 VII의 화합물(여기서, X5는 할로겐이다)을 암모니아(여기서, R은 H이다) 또는 적합한 보호 그룹 함유 아민(여기서, R은 4-메톡시벤질 또는 2,4 디메톡시벤질과 같은 치환된 벤질이거나 R은 알릴이다)과 반응시킬 수 있다. 수득된 화학식 VIII의 생성물을 R 그룹의 제거에 유용한 시약으로 처리하여(R이 알릴인 경우에는 Rh(Ph3P)3Cl와 같은 로듐 촉매로 처리하고, R이 4-메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질인 경우에는 TFA 또는 HCl과 같은 산으로 처리하며, R이 치환된 벤질인 경우에는 Pd 촉매로 수소화 분해한다) 화학식 IX의 생성물을 수득할 수 있다. 화학식 IX의 화합물을, 휘니그 염기, 피리딘, 2,6-루티딘 또는 트리에틸아민과 같은 아민 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고서, THF, DMF, 디클로로메탄 또는 DMSO와 같은 용매 중에서 EDAC/HOBt, PyBOP, HATU 또는 DEBPT와 같은 펩타이드 커플링제의 존재하에 적합하게 보호된 프롤린 산(Boc가 도시되어 있으나, Cbz, Troc 또는 Fmoc로 대체될 수 있다)과 반응시켜서 화학식 X의 화합물을 아미드 생성물들의 혼합물로서 수득할 수 있다. 화학식 XI의 벤즈이미다졸 화합물로의 전환은, 화학식 X의 화합물을 아세트산(50 내지 100℃) 중에서 가열함으로써 달성될 수 있다. 또는, 화학식 XI의 화합물은 화학식 IX의 화합물을 알데하이드와 반응시킨 후 Cu(OAc)2 또는 MnO2와 같은 산화제로 처리함으로써 제조될 수 있다[참조: Penning, et al., Bioorg. Med. Chem. 16:6965-6975 (2008)]. 화학식 XI의 화합물로부터 Boc 보호 그룹을 제거(TFA, HCl 또는 포름산과 같은 산을 사용하는 처리에 의해 달성된다)한 후, 수득된 화학식 XII의 디아민을 표준 펩타이드 커플링제 및 반응식 II에 기술된 조건을 사용하여 선택된 산과 커플링시킴으로써 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 IV에서 각각의 화학식에서의
Figure 112011024137317-pct00342
은
Figure 112011024137317-pct00343
으로 대체될 수 있으며, 여기서 D는 상기 정의된 바와 같고, 이러한 화합물들은 반응식 IV에 기술된 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00344
반응식 IV
또는, 반응식 IV에서의 화학식 IX의 화합물은 반응식 V에 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응식 II로부터의 화학식 VIII의 화합물을 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물과 같은 아실화제로 처리하여 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있다(반응식 V). 화학식 III의 화합물을 제공하기 위한 화학식 II의 화합물의 질화는 황산과 같은 산의 존재하에 질산 또는 질산칼륨으로 처리하거나 NO2BF4로 처리하는 것과 같은 공지의 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 아세트아미드 보호 그룹의 제거는 DMAP 존재하에 Boc 무수물로 처리하여 화학식 IV의 화합물을 수득한 후, 화학식 IV의 화합물을 수산화물(예: NaOH, KOH 또는 LiOH)로 처리하여 아세틸 그룹을 제거하고, 이어서 TFA 또는 HCl과 같은 강산으로 처리하여 Boc 보호 그룹을 제거함으로써 달성될 수 있다. 화학식 V에서의 니트로 그룹은 반응식 IV에서 상술된 방법을 사용하여 아미노 그룹으로 환원될 수 있다. 반응식 V에서 각각의 화학식에서의
Figure 112011024137317-pct00345
은
Figure 112011024137317-pct00346
으로 대체될 수 있으며, 여기서 D는 상기 정의된 바와 같고, 이러한 화합물들은 반응식 V에 기술된 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00347
반응식 V
또 다른 비제한적 예로서, 본 발명의 화합물은 반응식 VI(여기서, A, B, D, Y 및 Z는 상술된 바와 같다)에 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다. 화학식 II의 1,4-디케톤 화합물(반응식 III에 기술된 바와 같이 제조됨)을 아세트산, TFA, 포름산 또는 HCl과 같은 산 촉매된 조건하에서, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아닐린, 3,5-디플루오로아닐린, 3,4-디플루오로아닐린, 4-플루오로아닐린, 3-플루오로아닐린, 4-트리플루오로메틸아닐린, 4-클로로아닐린, 헤테로아릴 아민, 알킬 아민, 사이클로알킬 아민, 치환된 벤질아민 또는 알릴아민을 포함하는 아민과 반응시켜서 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00348
반응식 VI
추가의 비제한적 예로서, 본 발명의 화합물은 반응식 VII에 도시된 바와 같이 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 II의 화합물(여기서, RX는 브로모, 클로로 또는 요오도와 같은 할로겐, 또는 트리플레이트 또는 노나플레이트이다)을 화학식 III의 화합물과 같은 보론산 또는 에스테르(여기서, R은 수소, 메틸, 에틸 또는 사이클릭 피나콜레이트 에스테르이다)로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물을 주위 온도 내지 약 130℃ 범위의 온도에서 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 트리스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0)과 같은 촉매 및 트리-3급-부틸포스핀과 같은 리간드의 존재하에 피나콜-보란으로 처리함으로써 화학식 III의 화합물로 변환시킬 수 있다. 또는, 화학식 II의 화합물을, 약 60 내지 약 130℃의 온도에서, 예를 들어 톨루엔, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 용매 중에서, 예를 들어 콤비포스(Combiphos)-Pd6(미국 뉴저지주 소재의 CombiPhos Catalysts, Inc.), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 또는 팔라듐 아세테이트와 같은 촉매의 존재하에, 예를 들어 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(XPhos)과 같은 리간드, 및 예를 들어 아세트산칼륨과 같은 염기의 존재하에 비스(피나콜라토)디보론과 반응시켜, 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다. 또는, 화학식 II의 화합물을 n-BuLi, 2급-BuLi 또는 3급-BuLi과 같은 유기리튬 시약과 반응시킨 후, 트리메틸 보레이트 또는 트리에틸 보레이트와 반응시켜서 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 VII에서 화학식 III의 화합물을 스즈끼 반응 조건하에서 화학식 IV의 화합물(여기서, RY는 브로모, 클로로 또는 요오도와 같은 할로겐이다)과 커플링시켜서 화학식 V의 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 조건으로는, 예를 들면, 팔라듐 촉매, 예를 들어 트리스(디벤질리딘아세톤)팔라듐(0), 팔라듐 아세테이트, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물; 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 인산칼륨, 칼륨 3급-부톡사이드, 탄산나트륨, 탄산세슘 또는 불화세슘; 및 약 40 내지 약 130℃의 온도로 가열된 용매, 예를 들어 톨루엔, 에탄올, 물 또는 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물의 사용이 포함된다.
화학식 V의 화합물로부터의 Boc 보호 그룹의 제거는 TFA, HCl 또는 포름산과 같은 산으로의 처리에 의해 달성될 수 있다. 수득된 아미노 화합물을, 휘니그 염기, 피리딘, 2,6-루티딘 또는 트리에틸아민과 같은 아민 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고서, THF, DMF, 디클로로메탄 또는 DMSO와 같은 용매 중에서 EDAC/HOBt, PyBOP, HATU 또는 DEBPT와 같은 표준 펩타이드 커플링제를 사용하여 선택된 산과 커플링시킴으로써 화학식 VI의 화합물과 같은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. RZ는 각각 독립적으로 -LY'-M'-RD(예: -LY-N(RB")C(O)-LS-RE)이고, D, L3, R1, R2, R5, LY, RB", LS, RE, LY', M' 및 RD는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112011024137317-pct00349
반응식 VII
또 다른 비제한적 예로서, 본 발명의 화합물은 반응식 VIII에 따라 화학식 II의 화합물로부터 출발하여 먼저 산화적 방식으로 디올을 개열시킨 후 아세토나이드의 산 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 상기 디알데하이드 중간체를 이후 아릴 보로네이트 또는 아릴 보론산[화학식 IV의 화합물(여기서, A 및 Y는 상술된 바와 같다) 또는 화학식 VII의 화합물] 및 화학식 III의 아닐린(여기서, W는 RM 또는 J이고, RM 및 J는 상기 정의된 바와 같다)으로 처리하여 화학식 V의 화합물 또는 화학식 VIII의 화합물을 각각 형성한다. 화학식 V의 화합물은 하이드록실 그룹을 수소화나트륨, 부틸 리튬 또는 수소화칼륨과 같은 강염기로 탈양성자화한 후 RS-할로겐으로 알킬화함으로써 유도체화할 수 있다. 또는, 화학식 VIII의 화합물은 역시 강염기(예: 수소화나트륨)로 탈양성자화하고 RS-할로겐으로 알킬화할 수 있고, 페놀 보호 그룹을 산 가수분해할 수 있다. DMF와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 중성화제의 존재하에 페놀을 노나플루오로부틸설포닐 플루오라이드로 설포닐화한 후 가열함으로써 화학식 IX의 화합물을 제공한다. 화학식 IX의 화합물을 디옥산과 같은 유기 용매 중에서 X-phos 및 Pd2(dba)3와 같은 팔라듐 촉매 및 아세트산칼륨과 같은 염기의 존재하에 비스(피나콜라토)디보론과 함께 가열함으로써 화학식 X의 보로네이트를 제공한다. 화학식 X의 화합물을 톨루엔과 에탄올의 혼합물 중에서 PdCl2(dppf)와 같은 팔라듐 촉매 및 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 적합하게 치환된 헤테로아릴할라이드와 함께 가열함으로써 추가로 유도체화한다. RS는 상기 정의된 바와 같다. 반응식 VIII에서 각각의 화학식에서의
Figure 112011024137317-pct00350
은
Figure 112011024137317-pct00351
으로 대체될 수 있으며, 여기서 D는 상기 정의된 바와 같고, 이러한 화합물들은 반응식 VIII에 기술된 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00352
반응식 VIII
또 다른 비제한적 예로서, 본 발명의 화합물은 반응식 IX에 따라 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다. 화학식 III의 카복실산을 이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 이소부틸클로로포르메이트, DCC, EDAC 또는 HATU와 같은 시약을 사용하여 커플링에 대해 활성화한다. 활성화되었을 때, 중간체 아미드의 분리와 함께, 화학식 II의 디아닐린을 반응물에 첨가하고, 아세트산 중에서 바람직하게는 60℃로 가열하여 화학식 IV의 화합물을 수득한다. 화학식 IV의 벤즈이미다졸을 THF와 같은 비양성자성 용매 중에서 염기 존재하에 SEM-Cl로 처리하여 화학식 V의 2개의 보호된 벤즈이미다졸 위치이성체(regioisomer)를 수득한다. 화학식 V의 화합물을 디옥산과 같은 유기 용매 중에서 PdCl2(dppf)와 같은 팔라듐 촉매, X-Phos 및 아세트산칼륨과 같은 염기 존재하에 비스(피나콜라토)디보론과 함께 가열함으로써 화학식 VI의 보로네이트 에스테르를 제조한다. 가열에 의해 화학식 VI의 2개의 벤즈이미다졸 위치이성체가 둘 다 수득된다. 화학식 VII의 디올을 산화적 방식으로 개열시킨 후 아세토나이드의 산 가수분해를 수행한다. 이 디알데하이드 중간체를 이후 화학식 VI의 아릴 보로네이트 및 화학식 VIII의 아닐린(여기서, W는 RM 또는 J이고, RM 및 J는 상기 정의된 바와 같다)으로 처리하여 화학식 IX의 3개의 벤즈이미다졸 위치이성체를 수득한다. 하이드록실 그룹을 수소화나트륨, 부틸 리튬 또는 수소화칼륨과 같은 강염기로 탈양성자화한 후 RS-할로겐으로 알킬화하고, 이후, 바람직하게는 메탄올과 같은 알코올성 용매 중에서 염산과 같은 광산으로 처리함으로써 피롤리딘 및 벤즈이미다졸 보호 그룹의 산 가수분해를 수행함으로써 화학식 X의 화합물을 제조한다. 카복실산 RZ-COOH을 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 이소부틸클로로포르메이트, DCC, EDAC 또는 HATU와 같은 시약을 사용하여 커플링에 대해 활성화한다. 활성화되었을 때, 화학식 X의 화합물을 반응물에 첨가하고, 화학식 XI의 화합물을 분리한다. 반응식 IX에서 각각의 화학식에서의
Figure 112011024137317-pct00353
은
Figure 112011024137317-pct00354
으로 대체될 수 있으며, 여기서 D는 상기 정의된 바와 같고, 이러한 화합물들은 반응식 IX에 기술된 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00355
반응식 IX
본 발명의 화학식 (8)의 화합물(여기서, R20은 -LS'-M'-LS"-RD이고, D는 상술된 바와 같다)은 반응식 X의 방법에 따라 제조될 수 있다. 브로모알킬케톤(1)을 반응식 II에 상술된 루이스 산 매개된 조건을 사용하여 아릴알킬케톤(2)과 반응시켜서 디아릴디케톤(3)을 수득할 수 있다. 디케톤(3)을 DMSO, 디메톡시에탄 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 아세트산칼륨과 같은 염기 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2와 같은 촉매의 존재하에 60 내지 100℃로 가열하면서 비스(피나콜라토)디보란과 반응시켜서 비스보로네이트(4)로 전환시킬 수 있다. 비스보로네이트(4)를 반응식 VII에 기술된 스즈끼 조건과 유사한 방식을 사용하는 스즈끼 반응에 의해 중간체(5)로 전환시킬 수 있다. 중간체(5)를 반응식 VI에 기술된 것과 유사한 조건하에서 아민 D-NH2와 반응시켜서 화합물(6)으로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 화합물(5)를, 이에 제한되는 것은 아니지만 톨루엔과 같은 용매 중에서, 이에 제한되는 것은 아니지만 TFA와 같은 산의 존재하에 110℃ 이하로 가열하면서 D-NH2와 반응시켜서 화학식 (6)의 중간체를 제공할 수 있다. 화합물(6)을 반응식 VII에 기술된 방법과 유사한 방식을 사용하여 화학식 (7)의 화합물 및 이어서 화학식 (8)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00356
반응식 X
중간체(6)은 반응식 XI에 도시된 경로를 사용하여 제조될 수도 있다. 중간체(3)을 반응식 VI 및 X에 기술된 조건과 유사한 방식을 사용하여 아민 D-NH2와 반응시켜서 중간체(9)를 제공하고, 이것을 반응식 X에 상술된 것과 유사한 조건을 사용하여 화합물(10)으로 전환시킬 수 있으며, 화합물(10)을 다시 반응식 VII에 기술된 스즈끼 반응 조건을 사용하여 화합물(6)으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00357
반응식 XI
본 발명의 화학식 (15)의 화합물(여기서, R20은 -LS'-M'-LS"-RD이고, D는 상술된 바와 같다)은 반응식 XII의 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물(11)은 반응식 VI에 기술된 바와 같은 일반 조건을 사용하여 화합물(3)을 화합물(9)로 전환시키는 방법, 예를 들면, 적합한 니트로페닐디케톤을 아세트산 중에서 약 70℃의 온도로 가열하면서 아민 D-NH2와 반응시키는 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물(11)을 반응식 II에 기술된 환원 조건을 사용하여 화합물(12)로 전환시킬 수 있다. 화합물(12)를 반응식 II에 상술된 방법과 유사한 방식을 사용하여 화학식 (13), (14) 및 (15)의 화합물로 순차적으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00358
반응식 XII
화학식 (19)의 화합물(여기서, D는 상술된 바와 같다)은 반응식 XIII의 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (16)의 화합물을 3급-부틸-2-카바모일피롤리딘-1-카복실레이트와의 부흐발트 반응을 사용하여 화학식 (17)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 부흐발트 반응은 디옥산과 같은 용매 중에서 염기(예: 탄산세슘), 팔라듐 촉매(예: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)) 및 포스핀 리간드(예: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐)의 존재하에 약 80 내지 120℃로 가열하면서 수행할 수 있다. 중간체(17)를 반응식 IV에 일반적으로 기술된 조건과 유사한 방식을 사용하여 화합물(18)로 환원시키고 화합물(19)로 환화시킬 수 있다. 화합물(19)를 반응식 IV에 예시된 바와 같이 추가로 반응시켜서 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00359
반응식 XIII
본 발명의 화학식 (23)의 화합물(여기서, D는 상술된 바와 같다)은 반응식 XIV의 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물(16)을 반응식 XIII에 일반적으로 기술된 바와 같은 부흐발트 반응을 사용하여 화합물(20)과 반응시켜서 화합물(21)을 제공할 수 있다. 화합물(21)을 상기된 반응식들에 일반적으로 기술된 조건과 유사한 방식을 사용하여 화합물(22)로 환원시키고 화합물(23)으로 환화시킬 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00360
반응식 XIV
본 발명의 화학식 (29)의 화합물(여기서, R20은 -LS'-M'-LS"-RD이고, D는 상술된 바와 같다)은 반응식 XV의 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (24)의 화합물을 트리메틸실릴아세틸렌, 팔라듐 촉매(예: 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드), 구리 촉매(예: 요오드화구리(I)) 및 염기(예: 트리에틸아민)와 반응시켜서(이때, 아민 염기는 또한 용매로서 사용될 수 있다) 화학식 (25)의 화합물로 전환시킬 수 있다(소노가시라 반응(Sonogashira reaction)). 화합물(25)를 THF와 같은 용매 중에서 불화물 공급원(예: 테트라부틸암모늄 플루오라이드)과 반응시켜서 화합물(26)으로 탈실릴화할 수 있다. n-부틸리튬에 의해 화합물(26)의 2가 음이온을 형성한 후 바인렙 아미드(Weinreb amide)(예: N-(3급-부톡시카보닐)-L-프롤린-N'-메톡시-N'메틸아미드)와의 반응에 의해 화합물(26)을 화합물(27)로 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 THF 또는 디메톡시에탄과 같은 적합한 용매 중에서 수행할 수 있다. 화합물(27)을 에탄올과 같은 용매 중에서 하이드라진과 반응시켜서 화합물(28)로 전환시킬 수 있다. 화합물(28)을 상기된 반응식들에 일반적으로 기술된 방법을 사용하여 화합물(29)로 전환시킬 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00361
반응식 XV
본 발명의 화학식 (34)의 화합물(여기서, R20은 -LS'-M'-LS"-RD이고, D는 상술된 바와 같다)은 반응식 XVI의 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물(24)를 용매인 메탄올 중에서 팔라듐 촉매(예: PdCl2(dppf))의 존재하에 약 100℃로 가열하면서 가압하에(약 60psi) CO(g)와 반응시켜서 화합물(30)으로 전환시킬 수 있다. 화합물(30)을 메탄올과 같은 용매 중에서 약 60 내지 80℃로 가열하면서 하이드라진과 반응시켜서 화합물(31)로 전환시킬 수 있다. 화합물(31)을 마이크로웨이브 반응기에서 방사선 조사하에 부탄올과 같은 용매 중에서 염기(예: 탄산칼륨)의 존재하에 약 150℃로 가열하면서 N-Boc-2-시아노-피롤리딘과 반응시켜서 화합물(32)로 전환시킬 수 있다. 화합물(32)를 상기된 반응식들에 일반적으로 기술된 조건과 유사한 방식을 사용하여 화합물(33)으로 탈보호시키고 화합물(34)로 아실화할 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00362
반응식 XVI
본 발명의 화학식 (38)의 화합물(여기서, R20은 -LS'-M'-LS"-RD이고, D는 상술된 바와 같다)은 반응식 XVII의 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (24)의 화합물을 마이크로웨이브 방사선 조사하에 DMF와 같은 용매 중에서 약 160℃로 가열하면서 CuCN과 반응시켜서 화합물(35)로 전환시킬 수 있다. 화합물(35)를 0℃의 무수 메탄올 중에서 실온으로 승온시키면서 HCl(g)과 반응시켜서 화합물(36)으로 전환시킬 수 있다. 화합물(36)을 0℃의 무수 메탄올 중에서 실온으로 승온시키면서 NH3(g)과 반응시켜서 화합물(37)로 전환시킬 수 있다. 화합물(37)을 THF 중에서 염기(예: 탄산칼륨)의 존재하에 화합물(41)과 반응시켜서 화합물(38)로 전환시킬 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00363
반응식 XVII
화학식 (41)의 화합물(여기서, R20은 -LS'-M'-LS"-RD이다)은 반응식 XVIII의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화합물(39)를 0℃의 THF 중에서 이소부틸클로로포르메이트와 반응시킨 후 디아조메탄과 반응시켜서 화합물(40)으로 전환시킬 수 있다. 화합물(40)을 아세트산 중에서 HBr과 반응시켜서 화합물(41)로 전환시킬 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00364
반응식 XVIII
본 발명의 화학식 (48)의 화합물(여기서, R20은 -LS'-M'-LS"-RD이고, D는 상술된 바와 같다)은 반응식 XIX의 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물(42)을 반응식 II에 상술된 루이스 산 매개된 조건과 유사한 방식을 사용하여 화합물(43)과 반응시켜서 화합물(44)를 제공할 수 있다. 화합물(44)를 반응식 II의 조건과 유사한 방식을 사용하여 디올(45), 메실레이트(46) 및 사이클릭 중간체(47)로 순차적으로 전환시킬 수 있다. 화합물(47)을 반응식 XIV에 언급된 것 및 반응식 XIII에 기술된 것과 같은 부흐발트 조건하에 화합물(20)과 반응시켜서 화합물(48)로 전환시킬 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00365
반응식 XIX
본 발명의 화학식 (55)의 화합물(여기서, R20은 -LS'-M'-LS"-RD이고, D는 상술된 바와 같다)은 반응식 XX의 방법에 따라 제조될 수 있다. 디에틸 메소-2,5-디브로모아디페이트(49)를 THF, 디옥산 또는 디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 50 내지 100℃로 가열하면서 아민 D-NH2와 반응시켜서 화합물(50)을 수득할 수 있다. 화합물(50)을 용매인 알코올(예: 메탄올, 에탄올)과 물의 혼합물 중에서 염기(예: NaOH, KOH)를 사용하는 알칼리 가수분해에 의해 화합물(51)로 전환시킬 수 있다. 화합물(51)을, 먼저 염화옥살릴과 반응시키고 중간체 산 염화물을 0℃에서 디아조메탄으로 처리함으로써 화합물(52)로 전환시킬 수 있다. 화합물(52)를 수성 HBr과 반응시켜서 화합물(53)으로 전환시킬 수 있다. 화합물(53)을 에탄올 등의 용매 중에서 티오우레아와 반응시켜서 화합물(54)로 전환시킬 수 있다. 화합물(54)를 반응식 II에 상술된 조건과 유사한 방식을 사용하여 화합물(55)로 전환시킬 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00366
반응식 XX
본 발명의 화학식 (60)의 화합물(여기서, R20은 -LS'-M'-LS"-RD이고, D는 상술된 바와 같다)은 반응식 XXI의 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물(56)을 피리딘 중에서 약 135℃로 가열하면서 화합물(57)과 반응시켜서 화합물(58)을 형성할 수 있다. 아민 D-NH2를 POCl3과 반응시킨 후 화합물(58)을 첨가하고, 1,2-디클로로벤젠 중에서 약 200℃로 가열함으로써, 화합물(58)을 화합물(59)로 전환시킬 수 있다. 화합물(59)를 반응식 VII에 상술된 조건과 유사한 방식을 사용하여 화합물(60)으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00367
반응식 XXI
본 발명의 화학식 (66)의 화합물(여기서, R20은 -LS'-M'-LS"-RD이고, D는 상술된 바와 같다)은 반응식 XXII의 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (61)의 화합물을 0℃의 디클로로메탄 중에서 보론트리브로마이드와 반응시켜서 화합물(62)를 수득할 수 있고, 이것을 산화백금(II)을 사용하는 수소화 조건으로 처리하여 화합물(63)을 수득할 수 있다. 화합물(63)과 프롤린 유도체(64)와의 커플링을 상술된 표준 커플링 조건을 사용하여 수행하여 화합물(65)를 수득할 수 있고, 이것을 THF 중에서 디에틸아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀의 작용에 의해 화합물(66)으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00368
반응식 XXII
본 발명의 화학식 (74)의 화합물(여기서, R20은 -LS'-M'-LS"-RD이고, D는 상술된 바와 같다)은 반응식 XXIII의 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물(67)을 에탄올 중에서 염화주석(II)을 사용하는 니트로 그룹의 환원에 의해 화합물(68)로 전환시킬 수 있다. 화합물(68)을 Boc-프롤린과 펩타이드 커플링시킨 후 수득된 아미드를 아세트산 중에서 80℃로 가열함으로써 화합물(69)를 제조할 수 있다. 화합물(69)를 디클로로메탄 중에서 SEM-Cl 및 디이소프로필에틸아민과 반응시켜서 화합물(70)을 수득할 수 있고, 이것을 100℃에서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 PXPd와 같은 팔라듐 촉매 및 불화세슘과 같은 염기를 사용하여 화합물(71)과 커플링시켜서 화합물(72)를 수득할 수 있다. 화합물(72)를 THF와 물의 혼합물 중에서 Selectfluor®와 반응시킨 후, 에틸아세테이트 중에서 3% Pt 담지 탄소를 사용하여 수소화하고, 이후 메탄올 중에서 붕수소화나트륨을 사용하여 환원시킴으로써 화합물(73)으로 전환시킬 수 있다. 화합물(73)을 -10℃의 디클로로메탄 중에서 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시킨 후, 아민(H2N-D)을 첨가하여 중간체를 수득할 수 있고, 이것을 1,4-디옥산 중에서 4N HCl을 사용하여 탈보호화한 후, 상술된 펩타이드 커플링 방법을 사용하여 R20CO2H와 커플링시킴으로써 화합물(74)로 전환시킬 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00369
반응식 XXIII
본 발명의 화학식 (81)의 화합물(여기서, R20은 -LS'-M'-LS"-RD이고, D는 상술된 바와 같다)은 반응식 XXIV의 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물(75)를 에탄올 중에서 SnCl2를 사용하여 화합물(76)으로 전환시킬 수 있다. 상술된 펩타이드 커플링 방법을 사용하여 화합물(76)과 화합물(64)를 커플링시켜서 아미드를 수득할 수 있고, 이것을 아세트산 중에서 100℃로 가열하여 화합물(77)을 수득할 수 있다. 화합물(77)을 디클로로메탄 중에서 SEM-Cl 및 디이소프로필에틸아민과 반응시켜서 화합물(78)을 수득할 수 있고, 이것을 상술된 바와 같이 화합물(71)과 반응시켜서 화합물(79)를 수득할 수 있다. 화합물(79)를, THF와 물의 혼합물 중에서 Selectfluor?와 반응시킨 후 에틸아세테이트 중에서 Pt 담지 탄소로 수소화하고 메탄올 중에서 붕수소화나트륨으로 환원시켜서, 화합물(80)으로 전환시킬 수 있다. 화합물(80)을, 0℃ 미만의 온도에서 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민으로 메실화한 후 1급 아민 H2N-D와 반응시키고 1,4-디옥산 중에서 4N HCl을 사용하여 탈보호화하여, 화합물(81)로 전환시킬 수 있다.
Figure 112011024137317-pct00370
반응식 XXIV
상기된 반응식들에서 특정 아민들 D-NH2는 화학식 (84)로 표시되고, 이들은 반응식 XXV[여기서, RN은 상기 정의된 바와 같고(예: 할로겐, 알킬, 할로알킬), RM은 -N(RSRS')(예: -NEt2), 헤테로사이클릴(예: 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 등) 또는 -ORS(예: -O-3급-부틸, -O-이소프로필 등)이다]에 도시된 일반적 방법에 따라 제조될 수 있다. 플루오로니트로벤젠(82)를 DMSO와 같은 용매 중에서 2염기성 인산칼륨의 존재하에 임의로 가열하면서 적합한 아민과 반응시켜서 중간체(83)[여기서, RM은 -N(RSRS')(예: -NEt2) 또는 헤테로사이클릴(예: 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 등)이다]을 수득할 수 있다. 또한, 플루오로니트로벤젠(82)를 알칼리 금속 알콕시화물(예: 칼륨 3급-부톡사이드)과 반응시켜서 중간체(83)[여기서, RM은 -ORS(예: -O-3급-부틸, -O-이소프로필 등)이다]을 수득할 수 있다. 중간체(83)을 주지되어 있는 니트로 환원 조건을 사용하여 화합물(84)로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 화합물(83)을 팔라듐 담지 탄소를 사용하는 촉매적 수소화에 의해 화합물(84)로 전환시킬 수 있다. 또는, 화합물(83)을 용매로서 THF/메탄올/물 중에서 철/염화암모늄과 반응시켜서 화합물(84)로 전환시킬 수 있다. 니트로 환원을 수행하기 위한 기타의 조건으로는 상기된 반응식들에 기술된 것들 및 당업자에게 일반적으로 공지된 것들이 포함된다.
Figure 112011024137317-pct00371
반응식 XXV
상기된 반응식들에서는, 방향족 환(예: 페닐)이 특정 위치화학(regiochemistry)(예: 파라)에서 그룹들로 치환되어 있는 화합물들이 도시되어 있다. 상기된 반응식들에서 파라-치환을 갖는 출발 물질 또는 중간체는 파라-치환을 갖는 최종 생성물을 제공한다. 상기된 반응식들에서 상이한 위치화학(예: 메타)를 갖는 출발 물질 또는 중간체의 치환은 상이한 입체화학을 갖는 최종 생성물을 제공할 것으로 당업자들에게 이해된다. 예를 들어, 상기된 화학식들에서 파라-치환된 출발 물질 또는 중간체를 메타-치환된 출발 물질 또는 중간체로 대체하면, 메타-치환된 생성물이 생성될 것이다.
본 명세서에 기술된 잔기(예: -NH2 또는 -OH)가 합성 방법과 호환될 수 없는 경우, 상기 잔기는 상기 방법에 사용되는 반응 조건에 안정한 적합한 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 보호 그룹을 반응 순서에서의 적합한 시점에서 제거하여 목적하는 중간체 또는 표적 화합물을 제공할 수 있다. 잔기들의 보호 또는 탈보호를 위한 적합한 보호 그룹 및 방법은 당업계에 주지되어 있으며, 이의 예는 문헌(참조: Greene and Wuts, 위에 기재되어 있음)에서 찾을 수 있다. 각각의 개별 단계를 위한 최적의 반응 조건 및 반응 시간은 사용되는 특정 반응물 및 사용되는 반응물에 존재하는 치환체에 따라 달라질 수 있다. 용매, 온도 및 기타의 반응 조건들은 본 발명을 기초로 하여 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다.
당업자들에게 인식되는 바와 같이, 본 발명의 기타 화합물은 상술된 반응식 뿐 아니라 하기 실시예에 기술된 방법에 따라 유사하게 제조될 수 있다. 상술된 양태 및 반응식 및 하기 실시예는 예시를 위해 제공될 뿐 제한의 의도가 없는 것으로 이해된다. 당업자들은 본 발명의 범위 내에서 다양한 변화와 변형이 이루어질 수 있음을 본 명세서로부터 명백히 알게 될 것이다.
하기 실시예의 화합물들은 ChemDraw 버전 9.0 또는 ACD 버전 12(ACD v12) 중의 어느 하나를 사용하여 명명되었다. 실시예 1 내지 50의 최종 화합물들은 ACD v12를 사용하여 명명된 것으로 표시되지 않았다면 ChemDraw를 사용하여 명명된 것이다. 실시예 50 이후의 최종 화합물들은 ACD v12를 사용하여 명명되었다. 중간체들은 ACD v12를 사용하여 명명된 것으로 표시되지 않았다면 ChemDraw를 사용하여 명명된 것이다.
하기 실시예에서 몇몇 화합물들은 역상 HPLC를 사용하여 정제되었다. 정제는 C18 또는 C8 역상 컬럼 중의 어느 하나를 사용하여 수행되었다. 화합물들은 약 10-100% 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA; 약 60-100% 메탄올/10mM 수성 암모늄 아세테이트; 또는 약 10-95% 메탄올/10mM 수성 암모늄 아세테이트 구배를 사용하여 용리되었다. TFA에 의해 수행되는 정제의 경우, 이로써 수득된 생성물은 TFA 염의 형태를 가질 수 있다. 상기 화합물들은 중성화, 추출 및 격리 후 TFA 염 또는 유리 염기로서 특성화될 수 있다.
하기 실시예에서 몇몇 화합물들은 통상의 플래쉬 크로마토그래피 또는 예비충전된 실리카 겔 컬럼(55 또는 35㎛ 실리카 겔, Isco gold columns)을 사용하는 자동화된 정제 시스템(예: Isco Combi-Flash, Analogix Intelliflash)을 포함하는 정상 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제되었다.
실리카 겔 크로마토그래피를 위한 통상의 용매로는 에틸 아세테이트/헥산, 디에틸 에테르/헥산, THF/헥산, 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드, 메탄올/메틸렌 클로라이드, 메탄올/NH4OH 함유 메틸렌 클로라이드, 아세톤/헥산, 및 메틸렌 클로라이드/헥산이 포함된다.
실시예 1
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00372
실시예 A
1,4-비스(4-니트로페닐)부탄-1,4-디온
무수 염화아연(II)(2.73g, 20.00mmol)을 건조 벤젠(15㎖) 중에서 교반하는 동안 디에틸아민(1.558㎖, 15.00mmol) 및 3급-부탄올(1.435㎖, 15.00mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 90분간 교반하여 혼탁한 용액을 수득하였다. 이 혼합물에 2-브로모-1-(4-니트로페닐)에탄온(2.44g, 10.00mmol) 및 1-(4-니트로페닐)에탄온(2.477g, 15.00mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물(50㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄으로 연화시켜서 오렌지색 고체를 수득하고, 이것을 여과에 의해 회수하고 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다(2.0g, 61% 수율).
실시예 1B
1,4-비스(4-니트로페닐)부탄-1,4-디올
실시예 1A의 생성물(1.0g, 3.05mmol)의 무수 THF(30㎖) 중의 용액에 0℃에서 붕수소화나트륨(0.357g, 9.44mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 수득된 고체를 디클로로메탄으로 연화시켜서 황갈색 고체를 수득하고, 이것을 여과에 의해 회수하고 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다(0.82g, 81% 수율).
실시예 1C
1,4-비스(4-니트로페닐)부탄-1,4-디일 디메탄 설포네이트
실시예 1B의 생성물(0.80g, 2.407mmol)의 건조 CH2Cl2(25㎖) 중의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(1.007㎖, 7.22mmol)을 첨가한 후, 메탄설포닐 클로라이드(0.469㎖, 6.02mmol)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였고, 이 시간 동안 출발 물질이 서서히 용액으로 변했다. 0℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 침전물이 형성되기 시작하였다. 포화 수성 NH4Cl(4㎖)을 첨가하고, 실온에서 20분간 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 물(2×10㎖)로 세척하고, 유기 층을 헥산(10㎖)으로 처리하여 오렌지색 고체를 수득하고, 이것을 여과에 의해 회수하여 표제 화합물을 수득하였다(0.75g, 64% 수율).
실시예 1D
1-(4-플루오로페닐)-2,5-비스(4-니트로페닐)피롤리딘
실시예 1C의 생성물(0.6g, 1.228mmol) 및 4-플루오로아닐린(2.0㎖, 20.82mmol)을 합하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 수득된 혼합물을 0.2N HCl(50㎖)과 에틸 아세테이트(3×50㎖) 사이에 분배시키고, 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산 용매 구배를 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 시스 이성체와 트랜스 이성체의 혼합물로서 수득하였다(0.5g, 100% 수율).
실시예 1E
4,4'-(1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)디아닐린
실시예 1D의 생성물(0.501g, 1.23mmol)의 에탄올(5㎖) 및 THF(5.00㎖) 중의 용액에 철 분말(0.412g, 7.38mmol)과, 물(1.0㎖) 중의 염화암모늄(0.197g, 3.69mmol) 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 80℃에서 45분간 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산 용매 구배를 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 시스 이성체와 트랜스 이성체의 혼합물로서 수득하였다(0.135g, 32%).
실시예 1F
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 1E의 생성물(0.13g, 0.374mmol), (S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산(0.201g, 0.935mmol) 및 HATU(0.356g, 0.935mmol)의 DMSO(3㎖) 중의 혼합물에 휘니그 염기(0.196㎖, 1.123mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 90분간 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 실리카 겔 상에서 5 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산 용매 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.28g, 100%).
실시예 1G
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))디피롤리딘-2-카복스아미드
CH2Cl2(2.0㎖) 중의 실시예 1F의 생성물(0.28g, 0.377mmol)에 TFA(2.0㎖)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 45분간 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2:2-Pr0H(3:1)과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(0.195g, 95% 수율).
실시예 1H
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 1G의 생성물(0.03g, 0.055mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산(0.0262g, 0.138mmol) 및 HATU(0.0526g, 0.138mmol)의 DMSO(0.5㎖) 중의 혼합물에 휘니그 염기(0.029㎖, 0.166mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 90분간 교반하였다. 상기 혼합물을 물(2㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×2㎖)로 추출하고, 합한 유기 층들을 농축하고, 반-제조용 C18 역상 컬럼 상에서 10 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA 구배를 사용하여 HPLC로 정제하였다. 트랜스-치환된 피롤리딘 이성체는 용리되는 2개의 입체이성체 중의 첫 번째 것이며, 이것은 표제 화합물을 부분입체이성체의 1:1 혼합물로서 제공하였다(0.014g, 29% 수율):
Figure 112011024137317-pct00373
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다. 1b-Con1 레플리콘 분석은 아래에서 기술된다.
실시예 2
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00374
실시예 1G의 생성물(0.03g, 0.055mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산(0.0262g, 0.138mmol) 및 HATU(0.0526g, 0.138mmol)의 DMSO(0.5㎖) 중의 혼합물에 휘니그 염기(0.029㎖, 0.166mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 90분간 교반하였다. 상기 혼합물을 물(2㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×2㎖)로 추출하고, 합한 유기 층들을 농축하고, 반-제조용 C18 역상 컬럼 상에서 10 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA 구배를 사용하여 HPLC로 정제하였다. 시스-치환된 피롤리딘 이성체는 용리되는 2개의 입체이성체 중의 두 번째 것이며, 이것은 표제 화합물을 제공하였다(0.018g, 37% 수율):
Figure 112011024137317-pct00375
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 3
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00376
실시예 1H의 생성물을 Chiralpak AD-H 반-제조용 컬럼 상에서 헥산:(IPA:EtOH 2:1)의 1:1 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 용리되는 2개의 입체이성체 중의 첫 번째 것이었다.
Figure 112011024137317-pct00377
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 4
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00378
실시예 1H의 생성물을 Chiralpak AD-H 반-제조용 컬럼 상에서 헥산:(IPA:EtOH 2:1)의 1:1 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 분리하였다. 표제 화합물은 용리되는 2개의 입체이성체 중의 두 번째 것이었다.
Figure 112011024137317-pct00379
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 5
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00380
실시예 5A
4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)디아닐린 및 4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)디아닐린
실시예 1E의 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산 용매 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 2개의 입체이성체 중의 첫 번째 것으로서 용리되었고, 트랜스 부분입체이성체들의 라세미 혼합물로서 수득되었다.
Figure 112011024137317-pct00381
실시예 5B
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트 및 (2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 5A의 생성물(50㎎, 0.144mmol)을 실시예 1F에 기술된 조건에서 처리하여 표제 화합물을 부분입체이성체들의 1:1 혼합물로서 수득하였다(105㎎, 98%):
Figure 112011024137317-pct00382
실시예 5C
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))디피롤리딘-2-카복스아미드 및 (2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))디피롤리딘-2-카복스아미드
실시예 5B의 생성물을 실시예 1G에 기술된 조건에서 처리하여 표제 화합물을 부분입체이성체들의 1:1 혼합물로서 수득하였다.
실시예 5D
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 5C의 생성물(0.102g, 0.188mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)부탄산(0.064g, 0.395mmol) 및 HATU(0.150g, 0.395mmol)의 DMSO(2㎖) 중의 혼합물에 휘니그 염기(0.099㎖, 0.565mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 45분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 4% MeOH/디클로로메탄 용매 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 입체이성체들의 1:1 혼합물로서 수득하였다(0.158g, 94% 수율):
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1 내지 약 1nM의 EC50 값을 나타냈다.
Figure 112011024137317-pct00383
실시예 6
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-하이드록시-3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-하이드록시-3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00384
실시예 5C의 생성물(0.1g, 0.185mmol), (S)-3-하이드록시-2-(메톡시카보닐 아미노)-3-메틸부탄산(0.074g, 0.388mmol) 및 HATU(0.147g, 0.388mmol)의 DMSO(2㎖) 중의 혼합물에 휘니그 염기(0.097㎖, 0.554mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 4% MeOH/디클로로메탄 용매 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 입체이성체들의 1:1 혼합물로서 수득하였다(0.162g, 97% 수율):
Figure 112011024137317-pct00385
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 7
디메틸 (2S,2'S,3R,3'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메톡시-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S,3R,3'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메톡시-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00386
실시예 5C의 생성물(0.025g, 0.046mmol), (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카보닐아미노)부탄산(0.01941g, 0.102mmol) 및 HATU(0.0439g, 0.115mmol)의 DMSO(0.2㎖) 중의 혼합물에 휘니그 염기(0.024㎖, 0.138mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2 용매 구배를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.040g, 93% 수율):
Figure 112011024137317-pct00387
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1 내지 약 1nM의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 8
디메틸 (2S,2'S,3R,3'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메톡시-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00388
실시예 7의 생성물을 Chiralpak AD-H 반-제조용 컬럼 상에서 헥산:(IPA:EtOH 1:1)의 1:3 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 용리되는 2개의 입체이성체 중의 첫 번째 것이었다.
Figure 112011024137317-pct00389
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 9
디메틸 (2S,2'S,3R,3'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메톡시-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00390
실시예 7의 생성물을 Chiralpak AD-H 반-제조용 컬럼 상에서 헥산:(IPA:EtOH 1:1)의 1:3 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 용리되는 2개의 입체이성체 중의 두 번째 것이었다.
Figure 112011024137317-pct00391
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1 내지 약 1nM의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 10
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00392
실시예 1G의 생성물(0.030g, 0.055mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(0.024g, 0.14mmol) 및 HATU(0.052g, 0.14mmol)의 DMSO(0.3㎖) 중의 혼합물에 휘니그 염기(0.024㎖, 0.166mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 90분간 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 층을 농축하고, 반-제조용 C18 역상 컬럼 상에서 10 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA 구배를 사용하는 HPLC로 정제하였다. 트랜스-치환된 피롤리딘 이성체는 용리되는 2개의 입체이성체 중의 첫 번째 것이며, 이것은 표제 화합물을 부분입체이성체들의 1:1 혼합물로서 제공하였다(9㎎, 16%):
Figure 112011024137317-pct00393
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 11
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00394
실시예 1G의 생성물(0.030g, 0.055mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(0.024g, 0.14mmol) 및 HATU(0.052g, 0.14mmol)의 DMSO(0.3㎖) 중의 혼합물에 휘니그 염기(0.024㎖, 0.166mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 90분간 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 층을 농축하고, 반-제조용 C18 역상 컬럼 상에서 10 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA 구배를 사용하는 HPLC로 정제하였다. 시스-치환된 피롤리딘 이성체는 용리되는 2개의 입체이성체 중의 두 번째 것이며, 이것은 표제 화합물을 제공하였다(11㎎, 20%):
Figure 112011024137317-pct00395
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 12
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00396
실시예 10의 생성물을 Chiralpak AD-H 반-제조용 컬럼 상에서 헥산:(2-PrOH:EtOH 2:1)의 1:1 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 분리하였다. 표제 화합물은 2개의 입체이성체 중의 첫 번째 것으로서 용리되었다.
Figure 112011024137317-pct00397
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 13
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00398
실시예 10의 생성물을 Chiralpak AD-H 반-제조용 컬럼 상에서 헥산:(2-PrOH:EtOH 2:1)의 1:1 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 분리하였다. 표제 화합물은 2개의 입체이성체 중의 두 번째 것으로서 용리되었다.
Figure 112011024137317-pct00399
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 14
디메틸 (1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(2-옥소-1-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)에탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(2-옥소-1-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)에탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00400
실시예 5C의 생성물(0.013g, 0.024mmol), HATU(0.02275g, 0.060mmol) 및 (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-2-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)아세트산(0.0107g, 0.053mmol)의 DMSO(0.200㎖) 중의 혼합물에 휘니그 염기(0.013㎖, 0.072mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하고, 조 물질을 반-제조용 C18 역상 컬럼 상에서 10 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA 구배를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(6.9㎎, 28% 수율):
Figure 112011024137317-pct00401
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1 내지 약 1nM의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 15
디메틸 (1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(2-옥소-1-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)에탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00402
실시예 14의 생성물을 Chiralpak AD-H 반-제조용 컬럼 상에서 헥산:(2-PrOH:EtOH 1:1)의 2:3 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 분리하였다. 표제 화합물은 2개의 입체이성체 중의 첫 번째 것으로서 용리되었다.
Figure 112011024137317-pct00403
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 16
디메틸 (1S,1'S)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(2-옥소-1-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)에탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00404
실시예 14의 생성물을 Chiralpak AD-H 반-제조용 컬럼 상에서 헥산:(2-PrOH:EtOH 1:1)의 2:3 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 분리하였다. 표제 화합물은 2개의 입체이성체 중의 두 번째 것으로서 용리되었다.
Figure 112011024137317-pct00405
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1 내지 약 1nM의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 17
(R,2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1-((R)-2-페닐-2-(피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아미드) 및
(R,2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1-((R)-2-페닐-2-(피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아미드)
Figure 112011024137317-pct00406
(R)-2-페닐-2-(피페리딘-1-일)아세트산 TFA 염(0.0455㎎, 0.137mmol), 실시예 1G의 생성물(0.030g, 0.055mmol) 및 HATU(0.0526g, 0.138mmol)의 DMSO(0.300㎖) 중의 혼합물에 휘니그 염기(0.029.0㎖, 0.166mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 반-제조용 C18 역상 컬럼 상에서 10 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA 구배를 사용하는 HPLC로 정제하였다(8.3㎎, 11%):
Figure 112011024137317-pct00407
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1 내지 약 1nM의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 18
(R,2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2S,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1-((R)-2-페닐-2-(피페리딘-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카복스아미드)
Figure 112011024137317-pct00408
(R)-2-페닐-2-(피페리딘-1-일)아세트산 TFA 염(0.0455㎎, 0.137mmol), 실시예 1G의 생성물(0.030g, 0.055mmol) 및 HATU(0.0526g, 0.138mmol)의 DMSO(0.300㎖) 중의 혼합물에 휘니그 염기(0.029.0㎖, 0.166mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 반-제조용 C18 역상 컬럼 상에서 10 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA 구배를 사용하는 HPLC로 정제하였다(8.7㎎, 12%):
Figure 112011024137317-pct00409
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 19
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00410
실시예 19A
1-(4-플루오로페닐)-2,5-비스(4-니트로페닐)-1H-피롤
실시예 1A의 생성물(1.5g, 4.57mmol)의 아세트산(22.85㎖) 중의 슬러리에 4-플루오로아닐린(4.33㎖, 45.7mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 70℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물과 에테르로 희석하고, 격렬하게 교반하고, 여과 및 건조시켜서 표제 화합물 1.67g(91%)을 제공하였다.
실시예 19B
4,4'-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2,5-디일)디아닐린
실시예 19A의 생성물(1.017g, 2.496mmol)의 에탄올(15㎖) 및 THF(15㎖) 중의 용액에 철 분말(0.836g, 14.98mmol)을 첨가한 후, 염화암모늄(0.401g, 7.49mmol) 및 물(3.75㎖)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 45분간 환류시켰다. 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하고, 합한 여액을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 30%→50% EtOAc:헥산)로 정제하여 표제 화합물 1.09g(77%)을 제공하였다.
실시예 19C
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 19B(1.09g, 3.17mmol)의 DMF(15.87㎖) 중의 용액에 실온에서 HATU(2.66g, 6.98mmol), (S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산(1.503g, 6.98mmol) 및 휘니그 염기(2.218㎖, 12.70mmol)를 첨가하였다. 밤새 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(구배 용리 20%→50% EtOAc/ 헥산)로 정제하였다. MS (ESI; M+H) m/z = 738.
실시예 19D
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))디피롤리딘-2-카복스아미드
CH2Cl2(2.0㎖) 중의 실시예 19C의 생성물(100㎎, 0.136mmol)에 TFA(1.0㎖)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물과 25% IPA-CHCl3 사이에 분배시키고, NaHCO3로 중성화하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (DCI; M+H) m/z = 538.
실시예 19E
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 19D의 생성물(0.073g, 0.136mmol)의 CH2Cl2(10㎖) 중의 혼합물에 실온에서 휘니그 염기(0.070㎖, 0.407mmol)를 첨가하였다. 이후, 여기에 (S)-2-메톡시카보닐아미노-3,3-디메틸-부티르산(0.054g, 0.285mmol) 및 이어서 HATU(0.114g, 0.299mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3로 세척하고, 유기 상을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(0%→3% MeOH-CH2Cl2의 1% 구배 용리)로 정제하여 목적 화합물을 담황갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI; M+H) m/z = 881;
Figure 112011024137317-pct00411
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 20
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-페닐피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-페닐피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00412
실시예 20A
2,5-비스(4-니트로페닐)-1-페닐피롤리딘
실시예 1C의 생성물(50㎎, 0.102mmol) 및 아닐린(0.2㎖, 2.19mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1N 수성 HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산 용매 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 황색 고체로서 수득되었다(19㎎, 48%).
실시예 20B
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(1-페닐피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 20A의 생성물(19㎎, 0.049mmol)을 실시예 1E에 기술된 조건에서 처리하였다. 조 생성물을 실시예 1F에 기술된 조건에서 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(33㎎, 93%).
실시예 20C
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-페닐피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-페닐피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 20B의 생성물(30㎎, 0.041mmol)을 실시예 1G에 기술된 조건에서 처리하고, 조 생성물을 실시예 1H에 기술된 조건에서 처리하였다. 조 생성물을 반-제조용 C18 역상 컬럼 상에서 10 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA 구배를 사용하는 HPLC로 정제하였다. 트랜스-치환된 피롤리딘 이성체는 용리되는 2개의 입체이성체 중의 첫 번째 것이며, 이것은 표제 화합물을 부분입체이성체들의 1:1 혼합물로서 제공하였다(7㎎, 19%).
Figure 112011024137317-pct00413
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 21
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5R)-1-페닐피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00414
실시예 20B의 생성물(30㎎, 0.041mmol)을 실시예 1G에 기술된 조건에서 처리하고, 조 생성물을 실시예 1H에 기술된 조건에서 처리하였다. 조 생성물을 반-제조용 C18 역상 컬럼 상에서 10 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA 구배를 사용하는 HPLC로 정제하였다. 시스-치환된 피롤리딘 이성체는 용리되는 2개의 입체이성체 중의 두 번째 것이며, 이것은 표제 화합물을 제공하였다(8.5㎎, 24%):
Figure 112011024137317-pct00415
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 22
디메틸 (1R,1'R)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (1R,1'R)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(2-옥소-1-페닐에탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00416
(S)-2-(메톡시카보닐 아미노)부탄산 대신 (R)-2-(메톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트산을 사용하여 실시예 5C의 생성물(25㎎, 0.046mmol)을 실시예 5D에 기술된 조건에서 처리하여 표제 화합물을 부분입체이성체의 1:1 혼합물로서 수득하였다(42㎎, 48%):
Figure 112011024137317-pct00417
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 23
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00418
실시예 23A
4,4'-((2S,5S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,5-디일)디아닐린 및 4,4'-((2R,5R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,5-디일)디아닐린
4-플루오로아닐린 대신 4-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하여 실시예 1C의 생성물(0.74g, 1.5mmol)을 실시예 1D에 기술된 조건에서 처리하였다. 이렇게 수득된 생성물을 실시예 1E에 기술된 조건에서 처리하여 표제 화합물을 트랜스-치환된 피롤리딘 입체이성체들의 라세미 혼합물로서 수득하였다(0.10g, 17%).
실시예 23B
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))디피롤리딘-2-카복스아미드 및 (2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))디피롤리딘-2-카복스아미드
실시예 23A의 생성물(0.95g, 0.24mmol)을 실시예 1F에 기술된 조건에서 처리하여 고체를 수득하였고(0.166g, 88%), 이것을 4M HCl/1,4-디옥산(2㎖)에 용해시키고, 수득된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 수득된 혼합물을 농축하고, 진공 건조시켜서 표제 화합물의 HCl 염을 입체이성체들의 1:1 혼합물로서 수득하였다.
실시예 23C
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 23B의 생성물(58㎎, 0.083mmol)을 실시예 1H에 기술된 조건에서 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(30㎎, 39%):
Figure 112011024137317-pct00419
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 24
디메틸 (2S,2'S,3S,3'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소펜탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S,3S,3'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소펜탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00420
(S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산 대신 (2S,3S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸펜탄산(15.4㎎, 0.081mmol)을 사용하여 실시예 1G의 생성물(20㎎, 0.037mmol)을 실시예 1H에 기술된 조건에서 처리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/CH2Cl2) 후, 표제 화합물이 부분입체이성체들의 1:1 혼합물로서 수득되었다(13.5㎎, 41%):
Figure 112011024137317-pct00421
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 25
디메틸 (2S,2'S,3R,3'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소펜탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S,3R,3'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소펜탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00422
(S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산 대신 (2S,3R)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸펜탄산(19.2㎎, 0.102mmol)을 사용하여 실시예 1G의 생성물(25㎎, 0.046mmol)을 실시예 1H에 기술된 조건에서 처리하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/CH2Cl2) 후, 표제 화합물이 부분입체이성체들의 1:1 혼합물로서 수득되었다(20.5㎎, 50%):
Figure 112011024137317-pct00423
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 26
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00424
실시예 26A
(S)-3급-부틸 2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트
질소로 퍼징(purge)된 오븐-건조된 500㎖ 3구 플라스크에 염화옥살릴(5.32㎖, 60.8mmol) 및 무수 디클로로메탄(125㎖)을 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 무수 DMSO(7.30㎖, 103mmol)의 무수 디클로로메탄(25㎖) 중의 용액을 일정-압력 첨가 깔대기로부터 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. (S)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(9.41g, 46.8mmol)의 무수 디클로로메탄(50㎖) 중의 용액을 일정-압력 첨가 깔대기로부터 20분의 기간에 걸쳐 적가한 후, 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 트리에틸아민(32.6㎖, 234mmol)을 시린지를 통해 5분의 기간에 걸쳐 적가하고, 걸쭉한(thick) 백색 혼합물을 빙수욕에서 30분간 교반하였다. 상기 반응물을 10%(w/v) 수성 시트르산(30㎖)으로 켄칭시키고, Et2O(550㎖) 및 10%(w/v) 수성 시트르산과 함께 반응물을 분리 깔대기 안에 붓고, 층들을 분리하고, 유기 상을 물과 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 황색 오일을 수득하였고(9.4g), 이것을 후속 반응에 직접 사용하였다.
실시예 26B
(S)-3급-부틸 2-(1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 26A의 생성물(20g, 100mmol)을 메탄올(50.2㎖)에 용해시키고, 수산화암모늄(50.2㎖)을 첨가하였다. 이 용액에 글리옥살(물 중의 40%; 24.08㎖, 211mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응물을 감압 농축하고, 물 50㎖로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 황갈색 고체를 수득하였다. 고체를 에테르로 처리하고 농축하였다. 이후, 고체를 디에틸 에테르:헥산(2:1)(150㎖)로 연화시켜서 고체 17g을 수득하였고, 이것을 후속 반응에 직접 사용하였다.
실시예 26C
(S)-3급-부틸 2-(4,5-디브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
N-브로모석신이미드(108mmol)를 실시예 26B의 생성물(12.05g, 50.8mmol)의 디클로로메탄(200㎖) 중의 냉각(0℃) 용액에 첨가하였다. 얼음 욕에서 2시간 동안 교반한 후, 농축하고, 에틸 아세테이트(250㎖)에 용해시키고, 물(3×150㎖) 및 염수(1×100㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 매우 진한 잔류물을 수득하고, 디클로로메탄/헥산(1:1)으로 체이싱(chase)하여 갈색 고체를 수득하였다(~19g). 고체를 에테르(~100㎖)로 연화시키고, 여과하여 황갈색 고체를 분리하였다(13.23g, 65% 수율).
실시예 26D
(S)-3급-부틸 2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트 또는 (S)-3급-부틸 2-(4-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
응축기 및 유리 마개를 갖춘 1ℓ 환저 플라스크 내에서 실시예 26C의 생성물(6.25g, 15.82mmol)을 디옥산(200㎖) 및 물(200㎖)에 용해시키고, 아황산나트륨(22.38g, 174mmol)의 물(200㎖) 중의 용액을 첨가하고, 16시간 동안 가열 맨틀(heating mantle)로 환류하에 가열하였다. 반응물은 적색이 도는 호박색의 균일한 용액이었다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 회전 증발에 의해 디옥산과 물 일부를 제거하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 추출물들을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하고, 헥산/디클로로메탄(2:1)(100㎖)과 함께 동시-증발시켜서 베이지색 발포체를 수득하였다(4.38g). 발포체를 디클로로메탄(2㎖)에 용해시키고, 헥산(2㎖)을 첨가하고, 용액을 컬럼에 적용하고, 30%→80% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(3.48g).
실시예 26E
1,4-비스(4-브로모페닐)부탄-1,4-디온
염화아연(II)(19.62g, 144mmol)의 벤젠(108㎖) 중의 용액에 디에틸아민(11.16㎖, 108mmol) 및 2-메틸프로판-2-올(10.32㎖, 108mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에탄온(20.0g, (72mmol) 및 1-(4-브로모페닐)에탄온(21.48g, 108mmol)을 한번에 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새(18시간) 교반하였다. 5% H2SO4(500㎖)로 켄칭시키고, 격렬하게 교반하여 생성물의 침전을 유도하고, 진공 여과에 의해 회수하고, 벤젠, 물, 메탄올, 이어서 디클로로메탄으로 순차적으로 세척하였다. 생성물을 진공 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(11.15g, 39.1% 수율).
실시예 26F
2,5-비스(4-브로모페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)-1H-피롤
실시예 26E의 생성물(4.00g, 10.10mmol)의 톨루엔(40㎖) 중의 용액에 4-3급-부틸아닐린(1.81g, 12.12mmol) 및 이어서 TFA(2.30g, 20.20mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 110℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 디에틸 에테르를 첨가하였다. 15분간 교반하고, 여과하고, 물과 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(4.61g; 90% 수율).
실시예 26G
1-(4-3급-부틸페닐)-2,5-비스(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-피롤
실시예 26F의 생성물(2.32g, 4.56mmol)의 DMSO(26㎖) 중의 용액에 실온에서 비스(피나콜라토)디보란(2.54g, 10.02mmol), 아세트산칼륨(5.00g, 36.4mmol) 및 PdCl2(dppf)(744㎎, 0.91mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기시키고, 85℃로 가열하였다. 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 20% 에틸 아세테이트:헥산에 흡수시키고, 실리카 겔의 짧은 플러그를 통해 여과하고(20% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리), 농축하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(1.62g; 59% 수율).
실시예 26H
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 26D의 생성물(664㎎, 2.10mmol), 실시예 26G의 생성물(1.48g, 2.45mmol), 2M 탄산나트륨(1400㎕, 2.80mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(51.2㎎, 0.070mmol)의 DME(2800㎕) 중의 혼합물을 140℃에서 20분간 마이크로파 조사하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 30→70% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리함으로써 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(140㎎; 24% 수율).
실시예 26I
(2S,2'S)-4,4'-(4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸)
실시예 26H의 생성물(135㎎, 0.164mmol)의 디클로로메탄(2㎖) 중의 용액에 실온에서 TFA(0.60㎖)를 첨가하였다. 3시간 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 25% 이소프로필 알코올:CHCl3 사이에 분배시키고, NaHCO3로 중성화하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물은 후속 반응에 직접 사용하였다(98㎎; 96% 수율).
실시예 26J
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 26I의 생성물(98㎎, 0.158mmol)의 DMF(2㎖) 중의 용액에 실온에서 (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(61㎎, 0.347mmol), EDAC(66㎎, 0.347mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(53㎎, 0.347mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 함께 분리 깔대기에 투입하였다. 유기 상을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(0%→4% 메탄올:디클로로메탄의 1% 구배 용리)로 정제하여 목적 물질을 담황색 고체로서 수득하였다(70㎎; 30% 수율).
Figure 112011024137317-pct00425
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 27
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00426
실시예 27A
(2S,3R,4R,5S)-2,5-비스(4-브로모페닐)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3,4-디올
3,4-O-이소프로필리덴-D-만니톨(2.24g, 10.08mmol)의 메탄올-디클로로메탄(2:1)(45㎖) 중의 용액을 요오도벤젠 디아세테이트(7.95g, 24.19mmol)로 처리한 후, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 회전 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 0.1M 황산 수용액(20.6㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 고체 중탄산나트륨의 첨가에 의해 pH 6으로 조절하였다. 이후, 상기 혼합물을 4-플루오로아닐린(1.96㎖, 20.16mmol), 4-브로모페닐보론산(3.64g, 18.14mmol) 및 무수 에탄올(40㎖)로 순차적으로 처리하였다. 이후, 상기 혼합물을 오일 욕(110℃)에서 20시간 동안 환류하에 가열하였다. 진한 갈색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 흡수시키고, 물(50㎖), 0.33M 인산칼륨 삼염기성 수용액(2×50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 회전 증발에 의해 농축하여 진한 적색이 도는 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 디클로로메탄-헥산에 용해시키고, 진공하에 농축하고, 진공 건조시켜서 진한 갈색 발포체를 수득하였다. 10%→15% 에틸 아세테이트/디클로로메탄의 계단식 구배로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(1.216g, 24%).
실시예 27B
(2S,3R,4R,5S)-2,5-비스(4-브로모페닐)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘
실시예 27A의 생성물(237㎎, 0.467mmol)을 질소 분위기에서 THF(3㎖) 및 DMF(1㎖)의 혼합물에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 광유 중의 60% 수소화나트륨 분산액(56.1㎎, 1.402mmol)을 분할 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였다. 이후, 순 요오도메탄(65㎕, 1.028mmol)을 첨가하고, 냉각욕을 제거하고, 반응물을 실온에서 14.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시키고, 염화암모늄 포화 수용액(25㎖), 물(2×25㎖) 및 염수(25㎖)로 희석하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 회전 증발에 의해 농축하였다. 황색 잔류물을 30% 헥산/디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다(206㎎, 82%).
실시예 27C
(2S,3R,4R,5S)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디메톡시-2,5-비스(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘
질소-퍼징된 플라스크에 실시예 27B의 생성물(204㎎, 0.381mmol), 비스(피나콜라토)디보란(242㎎, 0.953mmol), 아세트산칼륨(112㎎, 1.143mmol) 및 무수 디옥산(2㎖)을 채워넣었다. 상기 혼합물을 30분간 질소 살포하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(31.1㎎, 0.038mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 5분간 다시 질소 살포하고, 오일 욕에서 6시간 동안 85℃로 가열하였다. 상기 반응물을 셀라이트 545의 소형 베드(bed)를 통해 진공 여과하고, 회수된 고체를 5% 메탄올/디클로로메탄으로 잘 세척하고, 여액을 진공하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로 체이싱하여 황갈색 고체를 수득하였다. 5% 에틸 아세테이트/디클로로 메탄으로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 연어 살색의 고체로서 수득하였다(238㎎, 99%).
실시예 27D
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(4,4'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트
질소-퍼징된 5㎖ 마이크로웨이브 튜브에 실시예 27C의 생성물(237㎎, 0.377mmol), 실시예 26D의 생성물(298㎎, 0.941mmol) 및 무수 에탄올(1.5㎖)과 톨루엔(1.5㎖)의 혼합물을 채워넣었다. 초음파 처리에 의해 혼탁한 오렌지색 혼합물을 수득하고, 여기에 1M 수성 탄산나트륨(0.941㎖, 0.941mmol)을 첨가하고, 20분간 질소 살포하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(30.8㎎, 0.038mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 5분간 다시 질소 살포하고, 반응 튜브를 알루미늄 크림프 캡(crimp cap)으로 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 교반하에 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(75㎖)로 희석하고, 물(2×25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 회전 증발에 의해 농축하여 농황색 고체를 수득하였다. 4% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(221㎎, 69%).
실시예 27E
(S)-4,4'-(4,4'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸)
실시예 27D의 생성물(147.5㎎, 0.174mmol)의 무수 디클로로메탄(2㎖) 중의 용액을 질소하에 TFA(1㎖)로 처리하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 디클로로메탄-헥산(1:10)(3×50㎖)으로 체이싱하여 담황색 고체를 수득하였다(193㎎). 고체 TFA 염을 무수 메탄올(15㎖)에 용해시키고, 건조 앰벌라이트(Amberlite) IRA-400(OH) 수지[1.66g, 습윤 수지(Supelco) 10g을 탈이온수(3×25㎖) 및 메탄올(3×25㎖)로 미리 세척한 후, 진공 건조시킨다]로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 진공 여과하고, 회수된 수지를 메탄올로 잘 세척하고, 여액을 회전 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄-헥산(1:10)으로 체이싱하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(94㎎, 0.145mmol, 83%).
실시예 27F
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
오븐-건조된 환저 플라스크에서 실시예 27E의 생성물(92㎎, 0.142mmol)을 질소하에 DMF(1㎖)와 DMSO(1㎖)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(53.5㎎, 0.305mmol), EDAC(61.1㎎, 0.312mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(47.8㎎, 0.312mmol) 및 N-메틸모르폴린(47㎕, 0.426mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액(25㎖), 물(2×25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 회전 증발에 의해 농축하였다. 5% 메탄올/디클로로 메탄으로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(78㎎, 56%).
Figure 112011024137317-pct00427
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 28
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00428
실시예 28A
1,4-비스(4-클로로-3-니트로페닐)부탄-1,4-디온
염화아연(27.4g, 201mmol), 디에틸아민(15.6㎖, 151mmol) 및 3급-부탄올(14.4㎖, 151mmol)을 실온에서 질소 분위기하에 벤젠(151㎖) 중에서 합하고, 2시간 동안 교반하였다. 1-(4-클로로-3-니트로페닐)에탄온(30.1g, 151mmol) 및 2-브로모-1-(4-클로로-3-니트로페닐)에탄온(28g, 101mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20시간 동안 격렬하게 교반하고, 고체 생성물을 여과에 의해 회수하고, 벤젠, 물, 메탄올 및 디클로로메탄으로 세정하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켰다.
실시예 28B
1,4-비스(4-클로로-3-니트로페닐)부탄-1,4-디올
실시예 28A의 생성물(5.75g, 14.48mmol)을 실온에서 에탄올(150㎖)에 용해시키고, 붕수소화나트륨(1.21g, 31.9mmol)으로 5분에 걸쳐 분할 방식으로 처리하였다. 용액을 1시간 동안 70℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조시켜서 회백색 고체 4.81g(83%)을 수득하였다.
실시예 28C
1,4-비스(4-클로로-3-니트로페닐)부탄-1,4-디일 디메탄설포네이트
실시예 28B의 생성물(4.81g, 11.99mmol) 및 트리에틸아민(5.85㎖, 42.0mmol)을 실온에서 디클로로메탄(80㎖)에 용해시키고, 메탄설포닐 클로라이드(2.34㎖, 30.0mmol)로 10분에 걸쳐 적가 처리하였다. 수득된 용액을 2시간 동안 교반한 후, 농축 건조시키고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
실시예 28D
1-(4-3급-부틸페닐)-2,5-비스(4-클로로-3-니트로페닐)피롤리딘
실시예 28C의 생성물(6.6g, 11.84mmol)을 DMF(30㎖) 중에 슬러리화하고, 4-3급-부틸 아닐린(18.7㎖, 118mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 55℃로 가열한 후, 냉각시키고, 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 120g 컬럼을 사용하여 0 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 걸쭉한 오일 4.41g(72%)을 수득하였다.
실시예 28E
4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(N-(4-메톡시벤질)-2-니트로아닐린)
실시예 28D의 생성물(4.41g, 8.57mmol)을 용매 없이 p-메톡시 벤질아민(8.93㎖, 68.6mmol)과 합하고, 1시간 동안 145℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하였다. 여액을 0.5M HCl, 이어서 NaHCO3 용액, 이어서 염수로 세척하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 8Og 컬럼을 사용하여 0 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 발포성 고체 4.13g(67%)을 수득하였다.
실시예 28F
4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(N1-(4-메톡시벤질)벤젠-1,2-디아민)
실시예 28E의 생성물(2g, 2.79mmol)을 THF(15㎖), 에탄올(15㎖) 및 에틸 아세테이트(5㎖)의 혼합물에 용해시킨 후, 산화백금(0.254g, 1.12mmol)을 THF 슬러리를 통해 첨가하였다. 플라스크를 탈기시키고, 질소로 2회 퍼징한 후, 탈기시키고, 수소 벌룬에 개방시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 80g 컬럼을 사용하여 0 내지 40% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 트랜스 생성물의 첫 번째 피크 0.508g(28%)을 수득하였다.
실시예 28G
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(5,5'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(2-(4-메톡시벤질아미노)-5,1-페닐렌)비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 28F의 생성물(0.422g, 0.643mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.674㎖, 3.86mmol)을 실온에서 DMSO(6㎖)에 용해시키고, S-Boc-프롤린(0.319g, 1.48mmol) 및 이어서 HATU(0.514g, 1.35mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, 고체 생성물을 여과하고, 실리카 겔 상에서 40g 컬럼을 사용하여 0 내지 50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 0.565g(84%)을 수득하였다.
실시예 28H
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(5,5'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(2-아미노-5,1-페닐렌)비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 28G의 생성물(0.565g, 0.538mmol)을 실온에서 디클로로메탄(5㎖) 및 물(0.25㎖)에 용해시키고, DDQ(0.244g, 1.076mmol)로 2분에 걸쳐 분할 방식으로 처리하였다. 상기 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 40g 컬럼을 사용하여 0 내지 15% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 0.355g(81%)을 수득하였다.
실시예 28I
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(5,5'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 28H의 생성물을 순 아세트산(3㎖)에 용해시키고, 2시간 동안 72℃로 가열하였다. 용액을 농축한 후, 물에 붓고, 중탄산나트륨에 의해 pH 약 7 내지 8로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 40g 컬럼을 사용하여 0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체 0.185g(55%)을 수득하였다.
실시예 28J
(S)-5,5'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸)
실시예 28I의 생성물(0.204g, 0.264mmol)을 실온에서 THF(2㎖)에 용해시키고, 4M 염산/디옥산(2㎖)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 농축 건조시키고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
실시예 28K
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 28J의 생성물(0.150g, 0.261mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.365 mL, 2.09mmol)을 실온에서 DMSO(3㎖)에 용해시키고, (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(0.105g, 0.601mmol) 및 이어서 HATU(0.204 g, 0.536mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, 고체 생성물을 여과하고, 실리카 겔 상에서 12g 컬럼을 사용하여 0 내지 8% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 0.143g(60%)을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00429
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 29
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00430
실시예 29A
2,5-비스(4-클로로-3-니트로페닐)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘
실시예 28C의 생성물(2.9g, 5.2mmol) 및 4-플루오로아닐린(5.0㎖, 52.0mmol)을 용매 없이 합하고, 20시간 동안 45℃로 가열한 후, 냉각시키고, 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 120g 컬럼을 사용하여 0 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 걸쭉한 오일 0.59g(24%)을 수득하였다.
실시예 29B
4,4'-(1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(N-(4-메톡시벤질)-2-니트로아닐린)
실시예 29A의 생성물(0.88g, 1.86mmol)을 4-메톡시 벤질아민(3.64㎖, 28.0mmol)과 합하고, 마이크로웨이브 반응기에서 1시간 동안 145℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 실리카 겔 상에서 330g 컬럼을 사용하여 0 내지 60% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 발포성 고체 0.79g(62%)을 수득하였다.
실시예 29C
4,4'-(1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(2-니트로아닐린)
실시예 29B의 생성물(0.78g, 1.15mmol)을 실온에서 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고, 3시간 동안 TFA(1.8㎖, 23.0mmol)로 처리하였다. 잔류물을 농축하고, 디클로로메탄과 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기물을 농축하고, 실리카 겔 상에서 40g 컬럼을 사용하여 디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 트랜스 이성체 0.218g(43%)을 수득하였다.
실시예 29D
4,4'-(1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)디벤젠-1,2-디아민
실시예 29C의 생성물(0.218g, 0.50mmol)을 DMF(5㎖)에 용해시킨 후, 산화백금(0.226g, 0.99mmol)을 THF 슬러리를 통해 첨가하였다. 플라스크를 탈기시키고, 질소로 2회 퍼징한 후, 탈기시키고, 수소 벌룬에 개방시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용하였다.
실시예 29E
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(5,5'-(1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(2-아미노-5,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 29D의 생성물의 조 DMF 용액을 디이소프로필에틸아민(0.296㎖, 1.70mmol) 및 S-Boc-프롤린(0.192g, 0.89mmol) 및 이어서 HATU(0.322g, 0.85mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, 고체 생성물을 여과하고, 실리카 겔 상에서 12g 컬럼을 사용하여 0 내지 3% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 0.235g(72%)을 수득하였다.
실시예 29F
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(5,5'-(1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 29E의 생성물을 순 아세트산(2㎖)에 용해시키고, 1시간 동안 60℃로 가열하였다. 용액을 농축한 후, 물에 붓고, 중탄산나트륨에 의해 pH 약 7 내지 8로 조절하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 12g 컬럼을 사용하여 0 내지 20% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체 0.124g(55%)을 수득하였다.
실시예 29G
(S)-5,5'-(1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸)
실시예 29F의 생성물(0.120g, 0.163mmol)을 실온에서 디클로로메탄(2㎖)에 용해시키고, TFA(1㎖)로 처리하였다. 상기 혼합물을 농축 건조시키고, 25% 이소프로필 알코올/디클로로메탄에 용해시키고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수득된 고체를 여과하고, 건조시키고, 유기물을 농축하고, 건조시켜서 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(0.062g, 72% 수율).
실시예 29H
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 29G의 생성물(0.062g, 0.116mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.101㎖, 0.58mmol)을 실온에서 DMSO(2㎖)에 용해시키고, (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(0.051g, 0.289mmol) 및 이어서 HATU(0.092g, 0.243mmol)로 처리하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, 고체 생성물을 여과하고, 실리카 겔 상에서 12g 컬럼을 사용하여 0 내지 7% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 0.021g(21%)을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00431
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 30
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00432
실시예 29H의 생성물을 Chirapak IA 컬럼 상에서 헥산/EtOH/MeOH/1,2-디클로로에탄/디에틸아민(25/25/25/25/0.1)의 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112011024137317-pct00433
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 31
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00434
실시예 29H의 생성물을 Chirapak IA 컬럼 상에서 헥산/EtOH/MeOH/1,2-디클로로에탄/디에틸아민(25/25/25/25/0.1)의 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112011024137317-pct00435
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 32
(1R,4R)-1,4-비스(4-니트로페닐)부탄-1,4-디올
Figure 112011024137317-pct00436
(S)-(-)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올(2.71g, 10.70mmol)에 23℃에서 THF(80㎖)를 첨가하였다. 매우 묽은 현탁액을 30초에 걸쳐 트리메틸 보레이트(1.44g, 13.86mmol)로 처리하고, 수득된 용액을 23℃에서 1시간 동안 혼합하고, 용액을 16 내지 19℃로 냉각시키고, N,N-디에틸아닐린 보란(21.45g, 132mmol)을 시린지를 통해 3 내지 5분에 걸쳐 적가하였고(격렬한 H2 방출에 주의할 것), 이 동안 내부 온도는 16 내지 19℃로 유지하였다. 15분 후, H2 방출이 멈췄다. 별도의 용기에 실시예 1A의 생성물(22.04g, 95중량%, 63.8mmol) 및 이어서 THF(80㎖)를 첨가하여 오렌지색 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 11℃로 냉각시킨 후, 보란 용액을 캐뉼러를 통해 3 내지 5분에 걸쳐 디온 슬러리에 투입하였다. 이 기간 동안, 슬러리의 내부 온도가 16℃로 상승하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 추가로 2.5시간 동안 20 내지 27℃로 유지시켰다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 내부 온도를 <20℃로 유지하면서 메탄올(16.7g, 521mmol)을 5 내지 10분에 걸쳐 적가하였다(격렬한 H2 방출에 주의할 것). 발열이 멈춘 후(약 10분), 온도를 23℃로 조절하고, 고체가 완전히 용해될 때까지 반응물을 혼합하였다. 에틸 아세테이트(300㎖) 및 1M HCl(120㎖)을 첨가하고, 상들을 분배시켰다. 이후, 유기 상을 1M HCl(2×120㎖), H2O(65㎖) 및 10% 수성 NaCl(65㎖)로 순차적으로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 농축 중에 생성물의 결정화가 일어났다. 슬러리를 50℃로 승온시키고, 헵탄(250㎖)을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 이후, 슬러리를 23℃에서 30분간 혼합하고, 여과하였다. 습윤 케익을 헵탄:에틸 아세테이트(3:1)(75㎖)로 세척하고, 오렌지색의 결정성 고체를 45℃에서 24시간 동안 건조시켜서 표제 화합물을 제공하였고(15.35g, 99.3% ee, 61% 수율), 이것은 메소 이성체 11%로 오염되어 있었다(dl 이성체 대비).
실시예 33
(1S,4S)-1,4-비스(4-니트로페닐)부탄-1,4-디올
Figure 112011024137317-pct00437
(S)-(-)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올 대신 (R)-(-)-α,α-디페닐-2-피롤리딘메탄올을 사용하여 실시예 1A의 생성물(30g, 95중량%, 91.4mmol)을 실시예 32에 기술된 조건에서 처리하여 표제 화합물을 수득하였고(20.14g, >99.55 ee, 61% 수율), 이것은 메소 이성체 9.7%로 오염되어 있었다(dl 이성체 대비).
실시예 34
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00438
실시예 34A
1-(4-3급-부틸페닐)-2,5-비스(4-니트로페닐)피롤리딘
실시예 1C의 생성물(3.67g, 7.51mmol) 및 4-3급-부틸아닐린(11.86㎖, 75mmol)을 DMF(40㎖) 중에서 질소하에 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M HCl로 처리하고, 10분간 교반하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여액 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(5%→30%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하였다. 고체를 최소 용적의 에틸 아세테이트/헥산(1:9)으로 연화시켜서 담황색 고체를 트랜스 이성체와 시스 이성체의 혼합물로서 수득하였다(1.21g, 36%).
실시예 34B
4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)디아닐린 및 4,4'-((2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)디아닐린
50㎖ 압력 병 내에서 실시예 34A의 생성물(1.1g, 2.47mmol)의 에탄올(20㎖) 및 THF(20㎖) 중의 용액에 PtO2(0.22g, 0.97mmol)를 첨가하고, 30psi 수소하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(20%→60%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 2개의 입체이성체 중의 첫 번째 것으로서 용리되었다(트랜스 이성체, 0.51g, 54%).
실시예 34C
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트 및 (2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 34B의 생성물(250㎎, 0.648mmol), (S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산(307㎎, 1.427mmol) 및 HATU(542㎎, 1.427mmol)의 DMSO(10㎖) 중의 혼합물에 휘니그 염기(0.453㎖, 2.59mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(10%→50%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(500㎎, 99%).
실시예 34D
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))디피롤리딘-2-카복스아미드 및 (2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))디피롤리딘-2-카복스아미드
실시예 34C의 생성물(498㎎, 0.638mmol)의 디클로로메탄(4㎖) 중의 용액에 TFA(6㎖)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 CHCl3:이소프로필 알코올(3:1)과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CHCl3:이소프로필 알코올(3:1)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(345㎎, 93%).
실시예 34E
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 34D의 생성물(29.0㎎, 0.050mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(19.27㎎, 0.110mmol), EDAC (21.09㎎, 0.110mmol), HOBt(16.85㎎, 0.110mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.027㎖, 0.250mmol)을 DMF(2㎖) 중에서 합하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(50%→80%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 연화시켜서 표제 화합물을 수득하였다(13㎎, 29%).
Figure 112011024137317-pct00439
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 35
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00440
실시예 34E의 생성물을 Chiralpak AD-H 반-제조용 컬럼 상에서 헥산:(이소프로필 알코올:EtOH 2:1)의 2:1 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 용리되는 2개의 부분입체이성체 중의 첫 번째 것이었다.
Figure 112011024137317-pct00441
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 36
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00442
실시예 34E의 생성물을 Chiralpak AD-H 반-제조용 컬럼 상에서 헥산:(이소프로필 알코올:EtOH 2:1)의 2:1 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 용리되는 2개의 부분입체이성체 중의 두 번째 것이었다.
Figure 112011024137317-pct00443
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 37
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00444
실시예 37A
(S)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부타노에이트
(S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(19.66g, 112mmol) 및 N-하이드록시석신이미드(13.29g, 116mmol)의 혼합물에 에틸 아세테이트(250㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 디이소프로필카보디이미드(13.88g, 110mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 고체(디이소프로필우레아 부산물)를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 진공하에 농축하여 오일을 수득하였다. 이 오일에 이소프로필 알코올(200㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 약 50℃로 가열하여 균일한 용액을 수득하였다. 냉각시켰을 때, 결정성 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고 이소프로필 알코올(3×20㎖)로 세척하고, 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(23.2g, 77% 수율).
실시예 37B
(S)-1-((S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-카복실산
L-프롤린(4.44g, 38.6mmol), 물(20㎖), 아세토니트릴(20㎖) 및 DIEA(9.5g, 73.5mmol)의 혼합물에 실시예 37A의 생성물(10g, 36.7mmol)의 아세토니트릴(20㎖) 중의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공하에 농축하여 아세토니트릴을 제거하였다. 수득된 투명한 수용액에 pH 약 2까지 6N HCl(9㎖)을 첨가하였다. 용액을 별도의 깔대기에 투입하고, 25% NaCl(10㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(75㎖)로 추출한 후, 에틸 아세테이트(6×20㎖)로 다시 추출하고, 합한 추출물들을 25% NaCl(2×10㎖)로 세척하였다. 용매를 증발시켜서 걸쭉한 오일을 수득하였다. 헵탄을 첨가하고, 용매를 증발시켜서 발포체를 수득하고, 이것을 고 진공하에 건조시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 용매를 증발시켜서 발포체를 수득하고, 이것을 고 진공하에 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(10.67g).
실시예 37B의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수도 있다: 플라스크에 L-발린(35g, 299mmol), 1N 수산화나트륨 용액(526㎖, 526mmol) 및 탄산나트륨(17.42g, 164mmol)을 채워넣었다. 상기 혼합물을 15분간 교반하여 고체를 용해시킨 후, 15℃로 냉각시켰다. 메틸 클로로포르메이트(29.6g, 314mmol)를 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 농축 HCl 용액에 의해 pH를 약 5.0으로 조절하였다. 2-메틸테트라하이드로푸란(2-MeTHF) 100㎖를 첨가하고, pH가 약 2.0에 도달할 때까지 pH 조절을 계속하였다. 2-MeTHF 150㎖를 첨가하고, 상기 혼합물을 15분간 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 2-MeTHF 100㎖로 추출하였다. 합한 유기 층들을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, Na2SO4 케익을 2-MeTHF 50㎖로 세척하였다. 생성물 용액을 약 100㎖로 농축시키고, IPAc 120㎖로 2회 체이싱하였다. 헵탄 250㎖를 서서히 충전시킨 후, 혼합물 용적을 300㎖로 농축하였다. 상기 혼합물을 45℃로 가열하고, 헵탄 160㎖를 충전시켰다. 상기 혼합물을 2시간 내에 실온으로 냉각시키고, 30분간 교반하고, 여과하고, 2-MeTHF/헵탄 혼합물(1:7, 80㎖)로 세척하였다. 습윤 케익을 55℃에서 24시간 동안 건조시켜서 Moc-L-Val-OH 생성물 47.1g을 백색 고체로서 수득하였다(90%).
Moc-L-Val-OH(15Og, 856mmol), HOBt 수화물(138g, 899mmol) 및 DMF(1500㎖)를 플라스크에 채워넣었다. 상기 혼합물을 15분간 교반하여 투명 용액을 수득하였다. EDC 하이드로클로라이드(172g, 899mmol)를 충전시키고, 20분간 혼합하였다. 상기 혼합물을 13℃로 냉각시키고, (L)-프롤린 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(207g, 856mmol)를 충전시켰다. 이후, 트리에틸아민(109g, 1079mmol)을 30분 내에 충전시켰다. 수득된 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 혼합하였다. 상기 반응 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 6.7% NaHCO3 1500㎖를 1.5시간 내에 충전시킨 후, 물 1200㎖를 60분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 여과하고, 물/DMF 혼합물(1:2, 250㎖) 및 이어서 물(1500㎖)로 세척하였다. 습윤 케익을 55℃에서 24시간 동안 건조시켜서 생성물 282g을 백색 고체로서 수득하였다(90%).
수득된 고체(40g) 및 5% Pd/알루미나를 파르 반응기(Parr reactor)에 충전시킨 후 THF(160㎖)를 충전시켰다. 반응기를 밀봉하고, 질소 퍼징(6×20psig) 및 이어서 수소 퍼징(6×30psig)하였다. 반응기를 수소로 30psig까지 가압하고, 실온에서 약 15시간 동안 진탕시켰다. 수득된 슬러리를 GF/F 필터를 통해 여과하고, 약 135g 용액으로 농축하였다. 헵탄을 첨가하고(120㎖), 고체가 형성될 때까지 용액을 교반하였다. 첨가 후 2 내지 3시간에 추가의 헵탄을 적가하고(240㎖), 슬러리를 약 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체를 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 37C
(1R,4R)-1,4-비스(4-니트로페닐)부탄-1,4-디일 디메탄설포네이트
실시예 32의 생성물(5.01g, 13.39mmol)을 2-메틸테트라하이드로푸란(70㎖)과 합하고, -5℃로 냉각시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(6.81g, 52.7mmol)을 30초에 걸쳐 첨가하였다. 별도로, 메탄설폰산 무수물(6.01g, 34.5mmol)의 2-메틸테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 용액을 제조하고, 내부 온도를 -15℃ 내지 -25℃로 유지하면서 디올 슬러리에 3분에 걸쳐 첨가하였다. -15℃에서 5분간 혼합한 후, 냉각욕을 제거하고, 반응물을 서서히 23℃로 승온시키고, 30분간 혼합하였다. 반응이 완결된 후, 조 슬러리를 후속 반응에 즉시 사용하였다.
실시예 37D
(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-2,5-비스(4-니트로페닐)피롤리딘
실시예 37C의 조 생성물 용액(7.35g, 13.39mmol)에 23℃에서 4-3급-부틸아닐린(13.4g, 90mmol)을 1분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 65℃로 가열하였다. 완결 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 2-메틸테트라하이드로푸란(100㎖) 및 1M HCl(150㎖)로 희석하였다. 상들을 분배시킨 후, 유기 상을 1M HCl(140㎖), 2-메틸테트라하이드로푸란(50㎖) 및 25중량% 수성 NaCl(100㎖)로 처리하고, 상들을 분배시켰다. 유기 상을 25중량% 수성 NaCl(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 약 20㎖로 진공하에 농축하였다. 결정화를 유도하기 위해 헵탄(30㎖) 및 추가의 2-메틸테트라하이드로푸란을 첨가하였다. 슬러리를 더 농축하고, 추가의 헵탄(40㎖)을 서서히 첨가하고, 슬러리를 2-메틸테트라하이드로푸란:헵탄(1:4, 20㎖)으로 세척하면서 여과하였다. 고체를 MeOH(46㎖)에 3시간 동안 현탁시키고, 여과하고, 습윤 고체를 추가의 MeOH(18㎖)로 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 16시간 동안 45℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(3.08g, 51% 2단계 수율).
실시예 37E
4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)디아닐린
160㎖ 파르 교반기 수소화 용기에 질소 스트림에서 실시예 37D의 생성물(2g, 4.49mmol) 및 이어서 THF 60㎖ 및 라니 니켈 그레이스(Grace) 2800(1g, 50중량%(건식 중량))를 첨가하였다. 반응기를 어셈블링하고, 질소 퍼징(8×20psig) 및 이어서 수소 퍼징(8×30psig)하였다. 이후, 반응기를 수소로 30psig로 가압하고, 진탕(700rpm)을 시작하고, 실온에서 총 16시간 동안 계속하였다. 슬러리를 GF/F 와트만(Whatman) 유리 섬유 필터를 사용하여 진공 여과에 의해 여과하였다. 여액을 증발시켜서 슬러리를 수득한 후, 헵탄을 첨가하고, 여과하여 조대한 표제 화합물을 수득하고, 이것을 건조시키고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
실시예 37F
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌)비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 37E의 생성물(1.64g, 4.25mmol)의 DMF(20㎖) 중의 용액, 실시예 37B의 생성물(2.89g, 10.63mmol) 및 DMF(15O㎖) 중의 HATU(4.04g, 10.63mmol)에 트리에틸아민(1.07g, 10.63mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 90분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 20㎖를 붓고, 수득된 백색 침전물을 여과하고, 고체를 물(3×5㎖)로 세척하였다. 고체를 1시간 동안 블로우(blow) 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/헵탄(3/7)으로 출발하여 순수한 에틸 아세테이트로 종료하는 구배로 용리하였다. 목적하는 분획물들을 합하고, 용매를 증류시켜서 매우 밝은 황색의 고체를 수득하고, 이것을 진공 오븐에서 질소 퍼징하에 45℃에서 15시간 동안 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다(2.3g, 61% 수율).
Figure 112011024137317-pct00445
또는, 실시예 37E의 생성물(11.7g, 85중량%, 25.8mmol) 및 실시예 37B의 생성물(15.45g, 56.7mmol)을 EtOAc(117㎖)에 현탁시키고, 디이소프로필에틸아민(18.67g, 144mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 별도의 플라스크에, 1-프로판포스폰산 사이클릭 무수물(T3P®)(46.0g, EtOAc 중의 50중량%, 72.2mmol)을 EtOAc(58.5㎖)에 용해시키고, 첨가 깔대기에 충전시켰다. T3P 용액을 반응 혼합물에 3 내지 4시간에 걸쳐 적가하고, 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 승온시키고, 1M HCl/7.5중량% NaCl(100㎖)로 세척한 후, 5% NaHCO3(100㎖)로 세척하고, 이후 5% NaCl 용액(100㎖)으로 세척하였다. 용액을 약 60㎖로 농축하고, EtOH(300㎖)를 첨가하고, 용액을 84g 용액으로 농축하였다.
생성물의 EtOH 용액 일부(29g)를 40℃로 가열하고, H2O 중의 40중량% EtOH 134g을 첨가하였다. 58중량/중량% EtOH/H2O 중의 종자 슬러리를 첨가하고, 40℃에서 수시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 이후, 슬러리를 여과하고, 58중량/중량% EtOH/H2O로 세척하였다. 생성물을 40 내지 60℃에서 진공 건조시킨 후, 진공 오븐 내에 물 쟁반을 놓음으로써 다시 수화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 38
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00446
실시예 38A
(1S,4S)-1,4-비스(4-니트로페닐)부탄-1,4-디일 디메탄설포네이트
실시예 32의 생성물 대신 실시예 33의 생성물을 사용하여 실시예 37C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 38B
(2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)-2,5-비스(4-니트로페닐)피롤리딘
4-3급-부틸아닐린 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여 실시예 37D의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 38C
4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)디아닐린
250㎖ 스테인리스 스틸 압력 병 내에서 실시예 38B의 생성물(2.34g, 5.74mmol)의 에탄올:THF(1:1)(60㎖) 중의 용액에 PtO2(0.47g, 2.06mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 H2 압력(30psi)하에 두고, 실온에서 90분간 교반하였다. 상기 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 65% 에틸 아세테이트/헥산 용매 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(0.736g, 37%).
실시예 38D
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 38C의 생성물(3.54g, 10.19mmol), (S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산(5.48g, 25.5mmol) 및 HATU(9.69g, 25.5mmol)의 무수 NMP(5O㎖) 중의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(5.29㎖, 30.6mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 내지 45분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(50O㎖)로 희석하였다. 침전된 생성물을 여과하고, 물(3×100㎖), 중탄산나트륨 용액(5O㎖) 및 물(5O㎖)로 세척하였다. 생성물을 40℃에서 15시간 동안 건조시켰다. 이 물질(8.5g)을 실리카 겔 패드에 통과시키고, 에틸 아세테이트로 용리하여 백색 고체 생성물을 수득하였다(7.9g, 99%).
실시예 38E
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))디피롤리딘-2-카복스아미드
실시예 38D의 생성물(7.9g, 10.65mmol)의 디클로로메탄(5O㎖) 중의 용액에 이소프로필 알코올 중의 5M HCl 용액(5O㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 회전 증발에 의해 증발시키고, 조 물질을 20% 메탄올 함유 디클로로메탄(20O㎖)에 흡수시켰다. 용액을 5% 수산화암모늄 용액(9O㎖) 및 염수(5O㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용액을 여과 및 농축하여 조 생성물 6.5g을 수득하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트/헵탄(8/2)으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다(5.0g, 87% 수율).
실시예 38F
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3,3-디메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 38E의 생성물(4.14g, 7.64mmol), (S)-2-메톡시카보닐아미노-3,3-디메틸-부티르산(3.62g, 19.11mmol) 및 EDAC(3.66g, 19.11mmol)의 무수 DMF(8O㎖) 중의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.96g, 22.93mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물 400㎖에 붓고, 수득된 백색 침전물을 여과하고, 물(3×50㎖), 중탄산나트륨(5O㎖) 및 물(50㎖)로 세척하고, 진공 오븐에서 질소 퍼징하에 45℃에서 15시간 동안 건조시켜 조 생성물 7.0g을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼(150g 실리카) 상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/헵탄(7/3)으로 출발하여 에틸 아세테이트로 종료하는 구배로 용리하였다. 목적하는 분획들을 합하고, 용매를 증류시켜서 매우 밝은 황색 오일을 수득하고, 이것을 MTBE/헵탄(1:9)로 1시간 동안 연화시켰다. 이렇게 수득된 백색 고체를 여과하고, 진공 오븐에서 질소 퍼징하에 건조시켜서 생성물 6.1g을 수득하였다. 고체 5.5g을 메탄올 16㎖에 용해시키고, 이 용액을 500㎖ 플라스크 내에서 물(220㎖)에 부었다. 슬러리를 30분간 교반하고, 고체를 여과에 의해 회수하고, 45℃에서 질소 퍼징하에 15시간 동안 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다(5.4g).
Figure 112011024137317-pct00447
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 39
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-(4-{(2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-4-일)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-L-프롤린아미드(ACD v12) 및
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-(4-{(2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-4-일)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-L-프롤린아미드(ACD v12)
Figure 112011024137317-pct00448
실시예 39A
1-(4-브로모페닐)-4-(4-니트로페닐)부탄-1,4-디온
벤젠(108㎖)을 무수 염화아연(II)(19.62g, 144mmol)에 첨가한 후, 디에틸아민(11.16㎖, 108mmol) 및 2-메틸프로판-2-올(10.32㎖, 108mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에탄온(20g, 72.0mmol) 및 1-(4-니트로페닐)에탄온(17.83g, 108mmol)을 함께 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 5% 수성 황산(50㎖)을 첨가하고, 격렬하게 교반한 후, 생성물을 여과에 의해 회수하고, 벤젠, 물, 메탄올 및 디클로로메탄로 세정하고, 진공 건조시켜서 생성물을 제공하였다(15.0g, 58% 수율, 무색 분말).
실시예 39B
1-(4-브로모페닐)-4-(4-니트로페닐)부탄-1,4-디올
실시예 39A의 생성물(3.64g, 10.05mmol)을 에탄올(67㎖)에 용해시키고, 붕수소화나트륨(0.837g, 22.11mmol)을 분할 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 여액을 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시키고, 1N 수성 HCl(200㎖) 및 이어서 염수로 추출하고, 유기 층을 건조시키고, 농축하여 무색 오일을 수득하였고(3.68g, 100%), 이것을 후속 반응에 직접 사용하였다.
실시예 39C
1-(4-브로모페닐)-4-(4-니트로페닐)부탄-1,4-디일 디메탄설포네이트
실시예 39B의 생성물(3.68g, 10.05mmol)을 디클로로메탄(167㎖)에 용해시키고, 용액을 얼음 욕에서 냉각시킨 후, 트리에틸아민(4.20㎖, 30.1mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(1.96㎖, 25.1mmol)를 적가하였다. 15분간 교반한 후, 용액을 농축하여 고체를 수득하고(5.25g, 100%), 이것을 후속 반응에 직접 사용하였다.
실시예 39D
2-(4-브로모페닐)-1-(4-플루오로페닐)-5-(4-니트로페닐)피롤리딘
실시예 39C의 생성물(5.25g, 10.05mmol)을 DMF(31㎖)에 용해시킨 후, 4-플루오로아닐린(9.65㎖, 101mmol)을 첨가하고, 용액을 18시간 동안 50℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 1N 수성 HCl(100㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(2×200㎖)로 추출하고, 이후 합한 유기 추출물들을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 호박색 오일을 수득하고, 여기에 메탄올(10㎖)을 첨가하고, 3시간 후, 표제 화합물이 황색 고체로서 및 트랜스 피롤리딘 이성체들의 1/1 혼합물로서 수득되었다(1.05g, 24%).
실시예 39E
1-(4-플루오로페닐)-2-(4-니트로페닐)-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘
실시예 39D의 생성물(1.05g, 2.38mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(0.725g, 2.86mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.194g, 0.238mmol) 및 아세트산칼륨(0.35g, 3.57mmol)을 디옥산(20㎖)에 용해시킨 후, 용액을 통해 질소 기체를 10분간 버블링하고, 이후 1.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(20㎖)로 세척하였다. 여액을 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 10 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산 용매 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 및 트랜스 입체이성체들의 1/1 혼합물로서 수득하였다(1.09g, 94%).
실시예 39F
(2S)-3급-부틸 2-(4-(4-(1-(4-플루오로페닐)-5-(4-니트로페닐)피롤리딘-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 39E의 생성물(1.05g, 2.15mmol), 실시예 26D의 생성물(0.748g, 2.365mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.176g, 0.215mmol)을 톨루엔(10㎖), 에탄올(10㎖) 및 1N 중탄산나트륨 수용액(2.58㎖, 2.58mmol)에 용해시키고, 용액을 통해 질소 기체를 10분간 버블링한 후, 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(20㎖) 및 이어서 디클로로메탄(50㎖)을 첨가한 후, 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산 용매 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 및 트랜스 입체이성체들의 1/1 혼합물로서 수득하였다(0.28g, 72%).
실시예 39G
(2S)-3급-부틸 2-(4-(4-(5-(4-아미노페닐)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 39F의 생성물(300㎎, 0.502mmol)을 에탄올(5㎖) 및 THF(5㎖)에 용해시킨 후, 산화백금(IV)(22.8㎎, 0.1mmol) 및 수소 벌룬을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올(10㎖)로 세척한 후, 농축하여 표제 화합물을 무색 반고체로서 및 입체이성체들의 1/1 혼합물로서 수득하였다(285㎎, 100%).
실시예 39H
(2S)-3급-부틸 2-(4-(5-(4-(2-((S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-일)페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 39G의 생성물(285㎎, 0.502mmol), (S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산(162㎎, 0.753mmol), HATU(305㎎, 0.803mmol) 및 휘니그 염기(0.263㎖, 1.506mmol)를 DMSO(5㎖)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(50㎖)을 첨가한 후, 물(2×50㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 메탄올(10㎖)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(400㎎, 2.89mmol)을 첨가하고, 담황색 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 이후, 용액을 여과하고, 여액을 농축하여 오일을 수득하고, 이것을 디클로로메탄/메탄올(95/5) 혼합물(50㎖)에 용해시키고, 물(20㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 농축하여 표제 생성물을 담황색 고체로서 및 입체이성체들의 1/1 혼합물로서 수득하였다(350㎎, 91%).
실시예 39I
(2S)-N-(4-(1-(4-플루오로페닐)-5-(4-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)피롤리딘-2-일)페닐)피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드 염
실시예 39H의 생성물(350㎎, 0.458mmol)을 4M 염산/디옥산 용액(6㎖)에 용해시키고, 용액을 실온에서 30분간 교반한 후, 혼합물을 고 진공에서 농축하여 고체를 하이드로클로라이드 염으로서 수득하고(약 310㎎), 이것을 후속 반응에 직접 사용하였다.
실시예 39J
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-(4-{(2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-4-일)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-L-프롤린아미드(ACD v12) 및
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-(4-{(2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-[4-(2-{(2S)-I-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-4-일)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-L-프롤린아미드(ACD v12)
실시예 39I의 생성물(300㎎, 0.45mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(173㎎, 0.99mmol) 및 HATU(428㎎, 1.125mmol)의 DMSO(5㎖) 중의 혼합물에 휘니그 염기(0.786㎖, 4.5mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(50㎖)을 첨가한 후, 물(2×25㎖)로 추출하고, 유기 추출물을 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 메탄올(15㎖)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(300㎎, 2.17mmol)을 첨가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 이후, 용액을 여과하고, 여액을 농축하여 오일을 수득하고, 이것을 디클로로메탄/메탄올(95/5) 혼합물(50㎖)에 용해시키고, 물(20㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 0 내지 25% 메탄올/디클로로메탄 용매 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 및 부분입체이성체들의 1/1 혼합물로서 수득하였다(0.13g, 33%).
Figure 112011024137317-pct00449
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 40
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-(4-{(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-4-일)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-L-프롤린아미드(ACD v12) 및
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-(4-{(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-[4-(2-{(2S)-I-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-4-일)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-L-프롤린아미드(ACD v12)
Figure 112011024137317-pct00450
실시예 40A
2-(4-브로모페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-니트로페닐)피롤리딘
실시예 39C의 생성물(10.86g, 20.79mmol), DMF(65㎖) 및 4-3급-부틸아닐린(26.5㎖, 166mmol)을 실시예 39D의 방법에 따라 반응시켜서 표제 화합물을 시스 및 트랜스 피롤리딘 입체이성체들의 혼합물로서 제공하였다(5.0g, 50%, 황색 고체).
실시예 40B
1-(4-3급-부틸페닐)-2-(4-니트로페닐)-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘
실시예 40A의 생성물(2.0g, 4.17mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'- 비(1,3,2-디옥사보롤란)(1.27g, 5.01mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.681g, 0.834mmol) 및 아세트산칼륨(0.614g, 6.26mmol)을 디옥산(35㎖) 중에서 실시예 39E의 방법에 따라 반응시켜서 표제 화합물을 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(1.5g, 68%, 황색 고체).
실시예 40C
(2S)-3급-부틸 2-(4-(4-(1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-니트로페닐)피롤리딘-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 40B의 생성물(0.7g, 1.33mmol), (S)-3급-부틸 2-(4-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.462g, 1.463mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.109g, 0.133mmol)을 톨루엔(6㎖), 에탄올(6㎖) 및 1N 중탄산나트륨 수용액(1.6㎖, 1.6mmol)의 혼합물 중에서 실시예 39F의 방법에 따라 반응시켜서 표제 화합물을 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(0.66g, 78%, 황색 고체).
실시예 40D
(2S)-3급-부틸 2-(4-(4-(5-(4-아미노페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
에탄올(10㎖) 및 THF(10㎖) 중의 실시예 40C의 생성물(1.37g, 2.153mmol)에 산화백금(IV)(196㎎, 0.862mmol) 및 수소 벌룬을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 실시예 39G의 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(1.3g, 100%).
실시예 40E
(2R)-3급-부틸 2-(4-(5-(4-(2-((S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2-일)페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 40D의 생성물(1.3g, 2.146mmol), (S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산(1.386g, 6.44mmol), HATU(1.305g, 3.43mmol) 및 휘니그 염기(1.124㎖, 6.44mmol)를 DMSO(20㎖) 중에서 실시예 39H의 방법에 따라 반응시켜서 표제 화합물을 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(1.01g, 59%).
실시예 40F
(2R)-N-(4-(1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)피롤리딘-2-일)페닐)피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드 염
실시예 40E의 생성물(610㎎, 0.76mmol)을 2M 염산/디옥산 용액(10㎖) 중에서 실시예 39I의 방법에 따라 반응시켜서 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(495㎎).
실시예 40G
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-(4-{(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-4-일)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-L-프롤린아미드(ACD v12) 및
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-(4-{(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-4-일)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-L-프롤린아미드(ACD v12)
실시예 40F의 생성물(372㎎, 0.617mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(324㎎, 1.851mmol), DMSO(6㎖) 중의 HATU(821㎎, 2.16mmol) 및 휘니그 염기(1.078㎖, 6.17mmol)를 실시예 39J의 방법에 따라 반응시킨 후, 반응물을 아세토니트릴 및 물(0.1% TFA)로 희석하고, 10 내지 100% 아세토니트릴/물(0.1% TFA)로 용리하는 역상 크로마토그래피(C18)로 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성체들의 1/1 혼합물로서 수득하였다(68㎎, 12% 수율, 백색 고체).
Figure 112011024137317-pct00451
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 41
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-(4-{(2S,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-4-일)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-L-프롤린아미드(ACD v12)
Figure 112011024137317-pct00452
실시예 40F의 생성물(493㎎, 0.818mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(430㎎, 2.454mmol), HATU(1088㎎, 2.86mmol)를 DMSO(8.2㎖) 및 휘니그 염기(1.5㎖, 8.59mmol) 중에서 실시예 39J의 방법에 따라 반응시킨 후, 잔류물을 아세토니트릴 및 물(0.1% TFA)로 희석하고, 10 내지 100% 아세토니트릴/물(0.1% TFA)로 용리하는 역상 크로마토그래피(C18)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(80㎎, 11% 수율, 백색 고체).
Figure 112011024137317-pct00453
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 42
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00454
실시예 42A
1,4-비스(4-브로모페닐)부탄-1,4-디올
실시예 26E의 생성물(3.42g, 8.63mmol)을 실시예 39B에 기술된 조건에서 처리하여 표제 생성물을 제공하였다(3.45g, 100% 수율, 무색 오일).
실시예 42B
1,4-비스(4-브로모페닐)부탄-1,4-디일 디메탄설포네이트
실시예 42A의 생성물(3.45g, 8.63mmol)을 실시예 39C에 기술된 조건에서 처리하여 표제 생성물을 제공하였다(4.8g, 100%).
실시예 42C
2,5-비스(4-브로모페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘
4-플루오로아닐린 대신 4-3급-부틸아닐린(11.91㎖, 74.8mmol)을 사용하여 실시예 42B의 생성물(5.2g, 9.35mmol)을 실시예 39D에 기술된 조건에서 처리하여 표제 생성물을 이성체들의 혼합물로서 제공하였다(3.89g, 81%).
실시예 42D
1-(4-3급-부틸페닐)-2,5-비스(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘
실시예 42C의 생성물(3.88g, 7.56mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(6.72g, 26.5mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.617g, 0.756mmol) 및 아세트산칼륨(3.34g, 34.0mmol)을 디메톡시에탄(70㎖)에 용해시키고, 용액을 통해 질소 기체로 10분간 버블링한 후, 1시간 동안 85℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(20㎖)로 세척하고, 여액을 건조시킨 후, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 0 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산 용매 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 수득된 고체를 디에틸 에테르로 연화시켜서 표제 화합물을 트랜스 입체이성체들의 1/1 혼합물로서 수득하였다(1.14g, 25%).
실시예 42E
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 42D의 생성물(0.915g, 1.506mmol), 실시예 26D의 생성물(1.429g, 4.52mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.123g, 0.151mmol)을 톨루엔(7㎖), 에탄올(7㎖) 및 2N 중탄산나트륨 수용액(2.64㎖, 5.28mmol)의 혼합물에 용해시키고, 용액을 통해 질소 기체로 10분간 버블링한 후, 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(20㎖)을 첨가한 후, 디클로로메탄(50㎖)으로 추출하고, 이후 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 0 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산 용매 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 트랜스 입체이성체들의 1/1 혼합물로서 수득하였다(0.93g, 75%).
실시예 42F
(S)-4,4'-(4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸) 하이드로클로라이드 염
실시예 42E의 생성물(1.11g, 1.344mmol)을 4M 염산/디옥산 용액(5㎖) 중에서 실시예 39I의 방법에 따라 반응시켜서 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(1.12g).
실시예 42G
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 42F의 생성물(1.04g, 1.662mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(0.728g, 4.15mmol) 및 HATU(1.295g, 3.41mmol)의 DMSO(20㎖) 중의 혼합물에 휘니그 염기(2.322㎖, 13.29mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(20㎖)을 첨가하여 고체를 형성하고, 이것을 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄 용매 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하고, 이것을 아세토니트릴 및 물(0.1% TFA)로 희석하고, 10 내지 100% 아세토니트릴/물(0.1% TFA)로 용리하는 역상 크로마토그래피(C18)로 추가 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성체들의 1/1 혼합물로서 수득하였다(92㎎, 6% 수율, 백색 고체).
Figure 112011024137317-pct00455
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 43
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00456
실시예 42G의 생성물을 Chirapak IB 컬럼 상에서 헥산/THF/MeOH(80/10/10) 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 용리되는 2개의 부분입체이성체 중의 첫 번째 것이었다.
Figure 112011024137317-pct00457
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 44
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00458
실시예 42G의 생성물을 Chirapak IB 컬럼 상에서 헥산/THF/MeOH(80/10/10) 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 용리되는 2개의 부분입체이성체 중의 두 번째 것이었다.
Figure 112011024137317-pct00459
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 45
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00460
실시예 45A
2,5-비스(4-브로모페닐)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘
실시예 42B의 생성물(5.2g, 9.35mmol)을 실시예 39D에 기술된 조건에서 처리하여 표제 생성물을 시스 및 트랜스 이성체들의 혼합물로서 제공하였다(6.41g, 48%).
실시예 45B
1-(4-플루오로페닐)-2,5-비스(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘
실시예 45A의 생성물(2.17g, 4.57mmol)을 실시예 42D에 기술된 조건에서 처리하고, 실리카 겔 상에서 0 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산 용매 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 시스 및 트랜스 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(1.65g, 64%).
실시예 45C
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 45B의 생성물(1.0g, 1.756mmol)을 실시예 42E에 기술된 조건에서 처리하여 표제 생성물을 시스 및 트랜스 이성체들의 혼합물로서 수득하였다(1.0g, 72%).
실시예 45D
(S)-4,4'-(4,4'-(1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸)
실시예 45C의 생성물(150㎎, 0.19mmol)을 디클로로메탄(1㎖) 및 TFA(1㎖)에 용해시키고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 고 진공에서 농축하여 고체를 수득하고, 이것을 아세토니트릴 및 물(0.1% TFA)로 희석하고, 10 내지 100% 아세토니트릴/물(0.1% TFA)로 용리하는 역상 크로마토그래피(C18)로 정제하여 시스 이성체보다 먼저 용리되는 트랜스 부분입체이성체들의 1/1 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다(62㎎, 55% 수율).
실시예 45E
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 45D의 생성물(47㎎, 0.08mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(29㎎, 0.168mmol) 및 HATU(61㎎, 0.16mmol)의 DMSO(0.8㎖) 중의 혼합물에 휘니그 염기(0.035㎖, 0.2mmol)를 첨가하고, 실시예 39J의 방법에 따라 반응시킨 후, 잔류물을 아세토니트릴 및 물(0.1% TFA)로 희석하고, 10 내지 100% 아세토니트릴/물(0.1% TFA)로 용리하는 역상 크로마토그래피(C18)로 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성체들의 1/1 혼합물로서 수득하였다(54㎎, 75% 수율, 백색 고체).
Figure 112011024137317-pct00461
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 46
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00462
실시예 45E의 생성물을 Chirapak IB 컬럼 상에서 헥산/THF/MeOH(85/7.5/7.5) 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112011024137317-pct00463
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 47
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00464
실시예 45E의 생성물을 Chirapak IB 컬럼 상에서 헥산/THF/MeOH(85/7.5/7.5) 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112011024137317-pct00465
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 48
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00466
실시예 48A
(2S,3R,4R,5S)-2,5-비스(4-(벤질옥시)페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-3,4-디올
(1R,1'R)-1,1'-((4R,5R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4,5-디일)디에탄-1,2-디올(200㎎, 0.90mmol)의 메탄올(6㎖) 및 디클로로메탄(3㎖) 중의 용액에 요오도벤젠 디아세테이트(696㎎, 2.16mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 잔류물에 0.1M H2SO4(4㎖)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. pH를 고체 NaHCO3에 의해 약 6으로 조절하고, 4-3급-부틸아닐린(287㎕, 1.80mmol)을 첨가한 후 4-벤질옥시페닐보론산(369㎎, 1.62mmol) 및 헥사플루오로이소프로필 알코올(4㎖)을 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, H2O, 0.33M K3PO4 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 실리카 겔 상에서 0 내지 20% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(249㎎, 46%).
실시예 48B
(2S,3R,4R,5S)-2,5-비스(4-(벤질옥시)페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘
실시예 48A의 생성물(200㎎, 0.33mmol)의 THF(2.1㎖) 및 DMF(0.7㎖) 중의 용액에 0℃에서 광유 중의 60% 수소화나트륨(40.0㎎, 1.0mmol)을 분할 첨가하고, 0℃에서 20분간 계속 교반하였다. 요오도메탄(0.046㎖, 0.734mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 실리카 겔 상에서 0 내지 20% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(170㎎, 80%).
실시예 48C
4,4'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일)디페놀
실시예 48B의 생성물(168㎎, 0.268mmol)의 에틸 아세테이트(3㎖) 중의 용액에 10% 팔라듐 담지 탄소(17㎎)를 첨가하고, 플라스크를 탈기시키고, H2 기체로 다시 채웠다. 용액을 H2 기체의 벌룬에서 20시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 에테르와 함께 공비시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(120㎎, 100%).
실시예 48D
4,4'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌)비스(l,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트)
실시예 48C의 생성물(117㎎, 0.261mmol)의 DMF(1.3㎖) 중의 용액에 K2CO3(81㎎, 0.588mmol) 및 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포닐 플루오라이드(0.101㎖, 0.575mmol)를 첨가하고, 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하여 오일을 수득하고, 이것을 실리카 겔 상에서 0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(195㎎, 73.7% 수율).
실시예 48E
(2S,3R,4R,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디메톡시-2,5-비스(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘
실시예 48D의 생성물(193㎎, 0.191mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(102㎎, 0.401mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(X-Phos)(14.55㎎, 0.031mmol), 아세트산칼륨(112㎎, 1.145mmol) 및 디옥산(1.5㎖)을 압력관에 첨가하고, 용액을 30분간 N2 기체로 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(6.99㎎, 7.63μmol)을 첨가하고, 추가로 10분간 계속 탈기시켰다. 튜브를 밀봉하고, 교반하면서 밤새 100℃로 가열하였다. 냉각된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 여액을 3-(머캅토프로필) 실리카 겔로 1시간 동안 처리하였다. 용액을 여과하고, 용매를 제거하여 황색 고체를 수득하고, 이것을 실리카 겔 상에서 0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(99㎎, 78% 수율).
실시예 48F
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(4,4'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 48E의 생성물(97㎎, 0.145mmol), 실시예 26D의 생성물(115㎎, 0.363mmol), 1M Na2CO3(0.363㎖, 0.363mmol), EtOH(1.0㎖) 및 톨루엔(1.0㎖)을 밀봉관에서 합하고, 용액을 30분간 N2 기체로 탈기시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물(10.63㎎, 0.015mmol)을 첨가하고, 추가로 10분간 계속 탈기시켰다. 튜브를 밀봉하고, 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각된 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 수득된 물질을 실리카 겔 상에서 12g 실리카 겔 컬럼을 사용하여 0 내지 2% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(85㎎, 66.1% 수율).
실시예 48G
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 48F의 생성물(83㎎, 0.094mmol)의 디클로로메탄(1.0㎖) 중의 용액에 TFA(1.0㎖, 12.98mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄과 함께 2회 공비시켰다. 잔류물을 1시간 동안 진공에 두어 최종 미량 TFA를 제거하였다. 이 잔류물(64.2㎎, 0.094mmol)에 DMSO(500㎕)를 첨가한 후, (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(41.1㎎, 0.234mmol), HATU(89㎎, 0.234mmol) 및 휘니그 염기(82㎕, 0.469mmol)를 첨가하였다. pH를 검사하고, 추가의 휘니그 염기를 첨가하여 pH를 약 9로 조절하였다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하여 조 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 60분에 걸쳐 0 내지 4% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(7.5㎎, 8.01% 수율).
Figure 112011024137317-pct00467
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 49
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00468
실시예 49A
(S)-3급-부틸 2-(2-아미노-5-브로모페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트
2-아미노-4-브로모아닐린(6.0g, 32.1mmol), Boc-Pro-OH(6.90g, 32.1mmol) 및 HATU(13.42g, 35.3mmol)의 건조 DMSO(160㎖) 중의 용액을 디이소프로필에틸아민(14.0㎖, 10.4g, 80mmol)으로 처리한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(3회) 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하여 갈색 고체를 수득하고, 이것을 후속 단계에 직접 사용하였다.
실시예 49B
(S)-3급-부틸 2-(5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 49A의 화합물의 빙냉 아세트산(75㎖) 중의 용액을 3시간 동안 60℃로 승온시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔으로 희석하고, 진공하에 농축하였다. 나머지 아세트산을 톨루엔(2회)과 함께 공비시켜서 제거하고, 잔류물을 360g 실리카 겔 카트리지 상에서 25-75% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 공정에 의해 생성물이 밝은 베이지색의 경질 발포체로서 수득되었다(10.0g, 85%).
실시예 49C
(S)-3급-부틸 2-(6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 49B의 화합물(2.25g, 6.14mmol)의 건조 THF(25㎖) 중의 용액을 수소화나트륨(오일 중의 60% 295㎎, 177㎎, 7.37mmol)으로 처리한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 SEM-클로라이드(1.20㎖, 1.13g, 6.76mmol)로 처리한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물의 첨가에 의해 켄칭시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트롤 희석하였다. 상기 혼합물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하여 오일을 수득하고, 이것을 100g 실리카 겔 카트리지 상에서 20 내지 75% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 공정에 의해 생성물이 중질유로서 수득되었고(2.24g, 73%), 이것은 수일간의 방치 후 응고되었다. 당해 두 가지 위치이성체성 SEM 유도체들의 혼합물은 분리되지 않고서 후속 단계에 사용되었다.
실시예 49D
(S)-3급-부틸 2-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 49C의 화합물(2.24g, 4.51mmol), 비스(피나콜라토)디보란(1.26g, 4.96mmol) 및 아세트산칼륨(1.33g, 13.53mmol)의 건조 디옥산(23㎖) 중의 용액을 재밀봉가능한 압력관에서 30분간 질소 살포에 의해 탈기시켰다. 용액을 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 디클로로메탄 착물(111㎎, 0.14mmol)로 처리한 후, 추가로 5분간 탈기시켰다. 압력 튜브를 밀봉하고, 4시간 동안 90℃로 승온시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 용액을 건조시키고(Na2SO4), 3-머캅토프로필 실리카 겔과 함께 1시간 동안 교반하였다. 여과하고 진공하에 농축한 후, 갈색 오일을 100g 실리카 겔 카트리지 상에서 15 내지 70% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 공정에 의해 생성물이 백색의 경질 발포체로서 수득되었다(1.99g, 81%).
실시예 49E
(S)-3급-부틸 2-(6-((2S,3R,4R,5S)-5-(2-((S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디하이드록시피롤리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
2,3-O-이소프로필리덴-D-만니톨(144㎎, 0.65mmol) 및 요오도벤젠디아세테이트(501㎎, 1.56mmol)의 메탄올-디클로로메탄(2:1)(3㎖) 중의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축하여 백색 페이스트를 수득한 후, 이것을 0.1M 황산 용액(1.0㎖)에 현탁시키고, 이후 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 고체 중탄산나트륨의 첨가에 의해 pH 6으로 조절한 후, 4-3급-부틸아닐린(206㎕, 193㎎, 1.30mmol), 실시예 49D의 생성물(634㎎, 1.17mmol) 및 헥사플루오로이소프로필 알코올(2.6㎖)을 첨가하였다. 이후, 용액을 5시간 동안 70℃로 승온시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.33M 3염기성 인산칼륨 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 이것을 50g 실리카 겔 카트리지 상에서 15-85% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 공정에 의해 회수된 보로네이트가 점성의 갈색 오일로서 수득되었다(208㎎). 이후, 컬럼을 0 내지 20% 메탄올/디클로로메탄으로 다시 용리하여 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다(159㎎, 23%).
실시예 49F
(S)-3급-부틸 2-(6-((2S,3R,4R,5S)-5-(2-((S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 49E의 생성물(154㎎, 0.14 mol)의 건조 THF 중의 용액을 수소화나트륨(오일 중의 60% 13㎎, 8㎎, 0.33mmol)으로 처리한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 메틸 요오다이드(19㎕, 43㎎, 0.30mmol)로 처리한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물을 첨가하여 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 이것을 25g 실리카 겔 카트리지 상에서 0 내지 15% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 공정에 의해 생성물이 베이지색 발포체로서 수득되었다(121㎎, 77%).
실시예 49G
(S)-5,5'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일)비스(2-((S)- 피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸)
실시예 49F의 화합물(111㎎, 0.10mmol)의 에탄올(1㎖) 중의 용액을 4N 염산 용액(2.0㎖)으로 처리한 후, 18시간 동안 60℃로 승온시켰다. 용액을 냉각시키고, 에탄올-톨루엔 혼합물(2회)과 함께 진공하에 농축하여 테트라하이드로클로라이드를 담황색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 메탄올(3㎖)에 용해시키고, 앰벌라이트 IRA 400(OH-형태, 1.4mequiv/g, 577㎎, 0.81mequiv)과 함께 1시간 동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 농축하여 생성물을 담호박색 유리로서 수득하였다(29㎎, 45%).
실시예 49H
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 49G의 화합물(29㎎, 0.046mmol), HOBt 수화물(18㎎, 0.114mmol), EDAC(22㎎, 0.114mmol) 및 (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(20㎎, 0.114mmol)의 건조 DMF(0.5㎖) 중의 용액을 0℃에서 N-메틸모르폴린(15㎕, 14㎎, 0.137mmol)으로 처리한 후, 0℃에서 30분간 교반하고, 2시간 동안 실온으로 승온시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(3회) 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하여 오일을 수득하고, 이것을 메탄올에 용해시키고, 소량의 탄산칼륨으로 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이것을 25g 실리카 겔 카트리지 상에서 0 내지 15% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 처리하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(14㎎, 32%).
Figure 112011024137317-pct00469
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1 내지 약 1nM의 EC50 값을 나타냈다.
실시예 50
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-(펜타플루오로티오)페닐)-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
Figure 112011024137317-pct00470
실시예 50A
2,5-비스(4-브로모페닐)-1-(4-(펜타플루오로티오)페닐)-1H-피롤
실시예 26E의 생성물로부터 출발하여 4-3급-부틸아닐린 대신 4-아미노페닐황 펜타플루오라이드를 사용하여 실시예 26F의 방법에 의해 목적 화합물을 제공함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 50B
1-(4-(펜타플루오로티오)페닐)-2,5-비스(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-피롤
실시예 26F의 생성물 대신 실시예 5OA의 생성물을 사용하여 실시예 26G의 방법에 의해 목적 화합물을 제공함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 5OC
3급-부틸 2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-(펜타플루오로티오)페닐)-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 26G의 생성물 대신 실시예 50B의 생성물을 사용하여 실시예 26H의 방법에 의해 목적 화합물을 제공함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 50D
4,4'-(4,4'-(1-(4-(펜타플루오로티오)페닐)-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸)
실시예 26H의 생성물 대신 실시예 50C의 생성물을 사용하여 실시예 26I의 방법에 의해 목적 화합물을 제공함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 50E
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-(펜타플루오로티오)페닐)-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 26I의 생성물 대신 실시예 50D의 생성물을 사용하여 실시예 26J의 방법에 의해 목적 화합물을 제공함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112011024137317-pct00471
상기 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
Figure 112011024137317-pct00472
실시예 51
디메틸 ([1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 19D의 생성물(150㎎) 및 (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산을 실시예 19E의 방법(용매로서 DMF를 사용함)에 의해 처리하여 표제 화합물을 제공하고, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피(30 내지 70% EtOAc/헥산) 구배를 사용하여 정제하였다(70㎎).
Figure 112011024137317-pct00473
Figure 112011024137317-pct00474
실시예 52
디메틸 ([1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-피롤-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
4-플루오로-2-메틸아닐린 및 실시예 19A, 19B, 19C, 19D 및 51의 방법을 사용하여((S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산을 사용하였음) 실시예 1A의 생성물을 처리하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00475
Figure 112011024137317-pct00476
실시예 53
디메틸 ({(2S,5S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2,5-디일}비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 53A
디메틸 ({(2S,5S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2,5-디일}비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및 디메틸 ({(2R,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2,5-디일}비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 23B의 생성물(84㎎, 0.142mmol)의 DMSO(1.5㎖) 중의 용액에 (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(62.2㎎, 0.355mmol), HATU(135㎎, 0.355mmol) 및 휘니그 염기(0.074㎖, 0.426mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 90분간 교반한 후, H2O(1㎖)와 EtOAc(2×2㎖) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 건조제를 여과하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 1-3% MeOH/CH2Cl2 용매 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 1:1 혼합물로서 수득하였다.
실시예 53B
디메틸 ({(2S,5S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2,5-디일}비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 53A의 생성물을 Chiralpak AD-H 컬럼 상에서 헥산:(EtOH:2-PrOH 1:1)(1:1)을 사용하여 분리하였다. 표제 화합물은 용리되는 첫 번째 성분이었다.
Figure 112011024137317-pct00477
Figure 112011024137317-pct00478
실시예 54
디메틸 ({(2R,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2,5-디일}비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 53A의 생성물을 Chiralpak AD-H 컬럼 상에서 헥산:(EtOH:2-PrOH 1:1)(1:1)을 사용하여 분리하였다. 표제 화합물은 용리되는 두 번째 성분이었다.
Figure 112011024137317-pct00479
Figure 112011024137317-pct00480
실시예 55
디메틸 ([(2R,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-3,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 55A
1,4-비스(3-니트로페닐)부탄-1,4-디온
무수 염화아연(II)(5.42g, 39.7mmol)을 건조 벤젠(50㎖) 중에서 질소하에 교반하는 동안 디에틸아민(3.10㎖, 29.8mmol) 및 3급-부탄올(2.85㎖, 29.8mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 90분간 교반하여 혼탁한 용액을 수득하였다. 여기에 1-(3-니트로페닐)에탄온(4.97g, 29.8mmol) 및 이어서 2-브로모-1-(3-니트로페닐)에탄온(5.00g, 19.87mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 대부분의 벤젠을 따라 버렸다. 이후, 수득된 혼합물을 별도의 깔대기에서 5% 황산(25㎖)으로 처리하고, 수성 상을 배출시켰다. 유기 상을 물(2×25㎖)로 세척하였다. 3회의 세척으로 유화액이 수득되었다. 깔대기의 내용물을 대용적의 물(75O㎖)에 투입하고, 여기에 염화나트륨을 첨가하고, 수중유 혼합물을 신속하게 교반하였다. 메탄올(75㎖)을 분할 첨가하여 오일을 분산시키고 생성물의 응고를 촉진시켰다. 거의 48시간 동안 교반한 후, 생성물이 응고되었고, 이것을 진공 여과에 의해 회수하였다. 필터 케익을 물로 세척하고, 먼저 공기 건조시킨 후 55℃의 진공 오븐에서 건조시켜서 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하고(5.85g, 90% 수율), 이것을 후속 단계에 직접 사용하였다.
실시예 55B
1,4-비스(3-니트로페닐)부탄-1,4-디올
실시예 55A의 생성물(2.71g, 8.26mmol)의 에탄올(150㎖) 중의 현탁액에 붕수소화나트륨(0.6173g, 17.74mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물(~50㎖)로 켄칭시키고, 농축하여 페이스트를 수득하고, 이것을 MeOH:THF(1:1)에 흡수시켰다. 이 현탁액을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 농축하였다. 잔류물을 톨루엔에 흡수시키고, 교반하에 가열하여 백색 페이스트를 형성한 후 이것을 초음파 처리하고, 여과될 수 있는 고체가 형성될 때까지 스크래핑(scraped)하였다. 이것을 여과하고, 톨루엔으로 세정하고, 진공 건조시켜서 표제 화합물 2.84g(100%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (DCI) m/z 350 (M+NH4)+.
실시예 55C
1,4-비스(3-니트로페닐)부탄-1,4-디일 디메탄설포네이트
실시예 55B의 생성물(0.5089g, 1.531mmol) 및 트리에틸아민(0.65㎖, 4.66mmol)의 THF(10㎖) 중의 냉각(0℃) 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.3㎖, 3.87mmol)를 적가하였다. 상기 반응물을 얼음 욕으로부터 꺼내고, 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 55D
1-(4-플루오로페닐)-2,5-비스(3-니트로페닐)피롤리딘
실시예 55C의 생성물(0.733g, 1.5mmol)을 4-플루오로아닐린(1.5㎖, 15.63mmol) 및 DMF(3㎖)와 혼합하였다. 상기 반응물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 물(2회) 및 염수(1회)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하였다. 이 물질을 EtOAc에 용해시키고, 1M HCl(2회)로 세척하여 잔류 아닐린을 제거하고, 물(1회), 포화 수성 NaHCO3(1회) 및 염수(1회)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 트랜스 및 시스 이성체들의 혼합물로서 수득하였다(0.45g, 73%).
실시예 55E
3,3'-(1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)디아닐린
Pd/C(0.0527g, 0.050mmol)의 THF(2㎖) 중의 현탁액을 N2에서 실시예 55D의 생성물(0.45g, 1.105mmol)의 THF(7㎖)/EtOH(7㎖) 중의 용액에 첨가하였다. 플라스크를 H2로 플러싱하고, 1atm H2에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, EtOH:THF(1:1) 약 100㎖로 세정하고, 용매를 진공 제거하였다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (DCI) m/z 348 (M+H)+.
실시예 55F
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(3,3'-((2S,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(3,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 55E의 생성물(0.382g, 1.1mmol), (S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산(0.5950g, 2.76mmol) 및 HATU(0.9196g, 2.419mmol)의 디클로로메탄(12㎖) 중의 혼합물에 디이소프로필에틸아민(0.8㎖, 4.58mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물(2회) 및 염수(1회)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에테르에 흡수시키고, 초음파 처리하고, 여과하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다. 트랜스 이성체가 에테르 용액 중에 잔류하였고, 이것은 실시예 83에서 추가로 기술된다. LC/MS Rt 2.27 m/z 742 (M+H)+.
실시예 55G
(2S,2'S)-N,N'-(3,3'-((2S,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(3,1-페닐렌))디피롤리딘-2-카복스아미드
TFA(3㎖, 38.9mmol)를 실시예 55F(0.4033g, 0.544mmol)의 디클로로메탄(10㎖) 중의 용액에 첨가하였다. 90분 후, 상기 반응물을 농축하였다. 잔류물을 순차적으로 하기 용매에 용해 및 진공하에 농축시켰다: 디클로로메탄(2회), 메탄올(2회) 및 에테르(1회). 이 반고체를 디클로로메탄에 흡수시키고, 포화 수성 NaHCO3(2회), 물(1회) 및 염수(1회)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 표제 화합물을 제공하였다. LC/MS Rt 1.31 m/z 542 (M+H)+.
실시예 55H
디메틸 ([(2R,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-3,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
디이소프로필에틸아민(0.5㎖, 2.86mmol)을 실시예 55G의 생성물, (S)-2-메톡시카보닐아미노-3,3-디메틸-부티르산(0.2600g, 1.374mmol) 및 HATU(0.4527g, 1.191mmol)의 디클로로메탄(15㎖) 중의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물(2회) 및 염수(1회)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 30% EtOAc/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물 0.14g(30%)을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00481
Figure 112011024137317-pct00482
실시예 56
디메틸 ([1-(4-클로로페닐)-1H-피롤-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 1A의 생성물을 4-클로로아닐린 및 실시예 19A, 19B, 19C, 19D 및 51의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(72㎎).
Figure 112011024137317-pct00483
Figure 112011024137317-pct00484
실시예 57
디메틸 ([1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2,5-디일]비스{벤젠-3,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 55A의 생성물을 실시예 19A, 19B, 19C, 19D 및 19E의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00485
Figure 112011024137317-pct00486
실시예 58
디메틸 ({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-2,5-디일}비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 58A
2,5-비스(4-니트로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피롤
실시예 1A의 생성물(1.00g, 3.05mmol)의 아세트산(30㎖) 중의 슬러리에 4-(트리플루오로메틸)아닐린(1.9㎖, 15mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 방사선 조사하에 15분간 170℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 및 디에틸 에테르로 희석하고, 15분간 격렬하게 교반한 후, 여과하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산 용매 구배로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 감압 농축한 후, 디에틸 에테르로 연화시켜서 표제 화합물을 수득하였다(110㎎, 8% 수율).
실시예 58B
디메틸 ({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피롤-2,5-디일}비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 58A의 생성물을 실시예 19B, 19C, 19D 및 51의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(44㎎).
Figure 112011024137317-pct00487
Figure 112011024137317-pct00488
실시예 59
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-페닐피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00489
실시예 59A
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-페닐피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 42B의 생성물 및 아닐린을 실시예 39D, 42D 및 42E의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 770 (M+H)+.
실시예 59B
4,4'-{[(2R,5S)-1-페닐피롤리딘-2,5-디일]디벤젠-4,1-디일}비스{2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸}(ACD v12)
실시예 59A의 생성물(30㎎, 0.039mmol)에 디메톡시에탄(1.5㎖) 및 4N 염산/디옥산 용액(3㎖)을 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 제거하고, 수득된 잔류물을 아세토니트릴 및 물(0.1% TFA)로 희석하고, 10 내지 100% 아세토니트릴/물(0.1% TFA)로 용리하는 역상 크로마토그래피(C18)로 정제하여 표제 화합물 9.8㎎(44%) 및 트랜스 부분입체이성체들의 혼합물(MS (ESI) m/z 570 (M+H)+) 8.5㎎을 수득하였고, 이들을 실시예 89에 기술된 바와 같이 추가로 처리하였다. 표제 화합물: MS (ESI) m/z 570 (M+H)+.
실시예 59C
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-페닐피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 59B의 생성물(9.8㎎, 0.012mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산(5.4㎎, 0.031mmol) 및 HATU(10.3㎎, 0.027mmol)의 DMSO(1㎖) 중의 용액에 휘니그 염기(0.017㎖, 0.098mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 10 내지 100% 아세토니트릴/물(0.1% TFA)로 용리하는 역상 크로마토그래피(C18)로 정제하여 표제 화합물 4.5㎎(41%)을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00490
Figure 112011024137317-pct00491
실시예 60
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 6OA
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및 디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 34D의 생성물(29.0㎎, 0.05mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산(20.81㎎, 0.110mmol), EDC(21.09㎎, 0.110mmol), HOBt(16.85㎎, 0.110mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.027㎖, 0.250mmol)을 DMF(2㎖) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(50%→80%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 트랜스 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(32㎎, 69%).
실시예 6OB
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 6OA의 생성물을 Chiralpak AD-H 반-제조용 컬럼 상에서 헥산:(IPA:EtOH 2:1)의 3:1 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 용리되는 2개의 부분입체이성체 중의 첫 번째 것이었다.
Figure 112011024137317-pct00492
Figure 112011024137317-pct00493
실시예 61
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 6OA의 생성물을 Chiralpak AD-H 반-제조용 컬럼 상에서 헥산:(IPA:EtOH 2:1)의 3:1 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 용리되는 2개의 부분입체이성체 중의 두 번째 것이었다.
Figure 112011024137317-pct00494
Figure 112011024137317-pct00495
실시예 62
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일]페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 62A
4,4'-{[(2R,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일]디벤젠-4,1-디일}비스{2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸}(ACD v12)
CH2Cl2(1㎖) 중의 실시예 45C의 생성물(0.15g, 0.190mmol)을 TFA(1㎖)로 처리하고, 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 C18 실리카 상에서 10 내지 100% CH3CN/0.1% 수성 TFA 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 시스-피롤리딘 이성체는 용리되는 2개의 성분 중의 두 번째 것이었다. 순수한 시스-이성체를 함유하는 분획들을 통합(pooled)하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 및 CH2Cl2:2-Pr0H의 3:1 혼합물 사이에 분배시켰다(3회). 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(32㎎, 28%).
실시예 62B
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일]페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
(S)-2-(메톡시카보닐 아미노)부탄산 대신 (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산을 사용하여 실시예 62A의 생성물(32㎎, 54mmol)을 실시예 5D의 방법에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(34㎎, 69%).
Figure 112011024137317-pct00496
Figure 112011024137317-pct00497
실시예 63
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2R,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 63A
(2R,5S)-2,5-비스(4-브로모페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘
실시예 42B의 생성물(11.13g, 20.0mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)아닐린(Aldrich, 32.2g, 200mmol)을 DMF(50㎖) 중에서 합하고, 50℃에서 질소하에 16시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M HCl로 처리하고, 10분간 교반하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여액의 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0→1% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 두 번째로 용리되는 입체이성체로서 수득하였다(1.0g, 10%). MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+.
실시예 63B
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2R,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 63A의 생성물(1.0g, 1.90mmol)을 실시예 42D, 42E, 42F 및 42G에 기술된 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00498
Figure 112011024137317-pct00499
실시예 64
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일]페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 64A
(2S,2'R)-2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸) 비스 트리플루오로아세테이트 염
실시예 42C의 생성물을 실시예 42D, 42E 및 42F의 방법을 사용하여 처리함으로써 시스/트랜스 피롤리딘 이성체들의 혼합물을 제공하였다. 입체이성체의 혼합물을 80%(0.1% TFA/물):20% CH3CN 10㎖에 용해시키고, 13g C18 실리카 컬럼에 가하였다. 상기 컬럼을 0.1% TFA(수성):CH3CN; 80/20→50:50으로 25분에 걸쳐 용리하였고, 표제 화합물의 시스 입체이성체가 담황색 고체 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득되었다(88.6㎎, 58%).
실시예 64B
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일]페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 64A의 생성물을 DMF 1㎖에 용해시키고, (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(0.41g, 0.232mmol), HOBt(0.036g, 0.232mmol), EDAC(0.045g, 0.232mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.138g, 0.150㎖, 1.364mmol)을 함유하는 DMF 0.5㎖ 중의 냉각(0 내지 5℃) 용액에 적가하였다. 용액의 pH를 측정하였고 8인 것을 확인했다. 상기 반응물을 얼음 욕 중에서 총 3.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 50㎖로 희석하고, 10% NaHCO3 및 10% NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4(들)로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 제거하여 분홍색이 도는 오일을 수득하였다. 오일을 CH2Cl2 5㎖에 용해시키고, 12g 실리카 겔 컬럼에 가하였다. 상기 컬럼을 CH2Cl2/MeOH 99/1→94/6 구배로 25분에 걸쳐 용리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(12.5㎎, 11%).
Figure 112011024137317-pct00500
Figure 112011024137317-pct00501
실시예 65
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-페닐-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 65A
(2S,2'R)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-페닐-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 26E의 생성물 및 아닐린을 실시예 19A, 26G 및 26H의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(150㎎).
실시예 65B
(S)-4,4'-(4,4'-(1-페닐-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸)
실시예 65A의 생성물(186㎎, 0.243mmol)의 디옥산(5㎖) 중의 현탁액에 HCl/디옥산(5㎖, 20mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분간 교반한 후, 감압 농축하여 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 제공하였다.
실시예 65C
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-페닐-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(90㎎, 0.47mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물(72㎎, 0.47mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(82㎎, 0.47mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.28㎖, 2.6mmol)으로 이루어진 DMF(1.6㎖) 중의 용액을 얼음 욕에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 실시예 65B의 생성물(150㎎, 0.23mmol)의 DMF(0.5㎖) 중의 용액을 적가하였다. pH가 8로 조절될 때까지 추가의 4-메틸모르폴린을 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 3.5시간 동안 교반한 후, 얼음 욕을 제거하고, 반응물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수득된 침전물을 여과에 의해 회수하였다. 잔류물을 다량의 물 및 이어서 디에틸 에테르로 세척하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 5% 메탄올/CH2Cl2 용매 구배로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00502
Figure 112011024137317-pct00503
실시예 66
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 66A
(2R,5R)-2,5-비스(4-브로모페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘 및 (2S,5S)-2,5-비스(4-브로모페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘
실시예 42B의 생성물(11.13g, 20.0mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)아닐린(32.2g, 200mmol)을 DMF(50㎖) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 질소하에 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M HCl로 처리하고, 10분간 교반하고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여액의 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(0→1%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물(500㎎, 5%)은 2개의 입체이성체 중의 첫 번째 것으로서 용리되었고, 트랜스 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득되었다.
실시예 66B
(2R,5R)-2,5-비스(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘 및 (2S,5S)-2,5-비스(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘
실시예 66A의 생성물(500㎎, 0.952mmol), 비스(피나콜라토)디보론(725㎎, 2.86mmol), 아세트산칼륨(374㎎, 3.81mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(66.8㎎, 0.095mmol)를 1,2-디메톡시에탄(10㎖) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 15분간 질소로 퍼징하고, 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산→에틸 아세테이트/헥산(10%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하고, 이것을 디클로로메탄/헥산(1:3)으로 연화시켜서 표제 화합물을 수득하였다(370㎎, 63%).
실시예 66C
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트 및 (2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 66B의 생성물(257㎎, 0.415mmol), 실시예 26D의 생성물(341㎎, 1.079mmol), 3염기성 인산칼륨(352㎎, 1.660mmol) 및 1,1'-비스(디-3급-부틸포스핀)페로센 팔라듐 디클로라이드(27.0㎎, 0.041mmol)를 THF(4.5㎖)/물(1.5㎖) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 15분간 질소로 퍼징하고, 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 메탄올/디클로로메탄(1%→3%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(286㎎, 82%).
실시예 66D
(S)-4,4'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸) 및 (S)-4,4'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸)
디옥산(6㎖) 중의 실시예 66C의 생성물(385㎎, 0.459mmol)에 4M 염산/디옥산(10㎖, 40.0mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 고 진공하에 증발시켜서 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다(약 360㎎).
실시예 66E
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트 및
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 66D의 생성물(360㎎, 0.459mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(161㎎, 0.919mmol), 4-메틸모르폴린(0.404㎖, 3.68mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(194㎎, 1.011mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물(155㎎, 1.011mmol)을 DMF(10㎖) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 메탄올/디클로로메탄(1%→6%)로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(223㎎, 51%).
실시예 66F
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 66E의 생성물을 Chiralpak IB 컬럼 상에서 헥산/THF/메탄올(8/1/1)의 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 용리되는 2개의 부분입체이성체 중의 첫 번째 것이었다.
Figure 112011024137317-pct00504
Figure 112011024137317-pct00505
실시예 67
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 66E의 생성물을 Chiralpak IB 컬럼 상에서 헥산/THF/메탄올(8/1/1)의 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 용리되는 2개의 부분입체이성체 중의 두 번째 것이었다.
Figure 112011024137317-pct00506
Figure 112011024137317-pct00507
실시예 68
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-1-(4-사이클로프로필페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일]페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 68A
2,5-비스(4-브로모페닐)-1-(4-사이클로프로필페닐)피롤리딘
실시예 42B의 생성물(3.14g, 5.64mmol) 및 4-사이클로프로필아닐린(6.01g, 45.2mmol)을 DMF(20㎖) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 질소하에 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1M HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(0.5%→1%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 점성 고체로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(2.12g, 76%).
실시예 68B
1-(4-사이클로프로필페닐)-2,5-비스(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘
실시예 68A의 생성물(2.12g, 4.26mmol), 비스(피나콜라토)디보론(3.25g, 12.79mmol), 아세트산칼륨(1.674g, 17.05mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.299g, 0.426mmol)를 1,2-디메톡시에탄(40㎖) 중의 합하였다. 상기 혼합물을 15분간 질소로 퍼징하고, 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 헥산→에틸 아세테이트/헥산(10%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하고, 이것을 디에틸 에테르/헥산(1/3)으로 연화시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(1.05, 42%).
실시예 68C
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(4,4'-(1-(4-사이클로프로필페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 68B의 생성물(1.04g, 1.759mmol), 실시예 26D의 생성물(1.446g, 4.57mmol), PdCl2(dppf)(0.129g, 0.176mmol) 및 1.0M 탄산나트륨(4.57㎖, 4.57mmol)을 에탄올(5㎖)/톨루엔(5㎖) 혼합 용매 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 15분간 질소로 퍼징하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 메탄올/디클로로메탄(1%→3%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(1.28g, 90%).
실시예 68D
(S)-4,4'-(4,4'-((2R,5S)-1-(4-사이클로프로필페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸)
실시예 68C의 생성물(1.27g, 1.568mmol)을 디클로로메탄(12㎖)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(8㎖, 104mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 메탄올/디클로로메탄(1%→10%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물(310㎎, 32%)은 2개의 입체이성체 중의 두 번째 것으로서 용리되었다.
실시예 68E
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5S)-1-(4-사이클로프로필페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일]페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 68D의 생성물(90㎎, 0.148mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(51.7㎎, 0.295mmol), 4-메틸모르폴린(0.130㎖, 1.181mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(62.2㎎, 0.325mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물(49.7㎎, 0.325mmol)을 DMF(10㎖) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 메탄올/디클로로메탄(1%→4%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(40㎎, 29%).
Figure 112011024137317-pct00508
Figure 112011024137317-pct00509
실시예 69
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3,3-디메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00510
실시예 69A
(1R,4R)-1,4-비스(4-브로모페닐)부탄-1,4-디올
(S)-(-)-알파,알파-디페닐-2-피롤리딘메탄올(3.81g, 15.04mmol)을 23℃에서 THF(140㎖)를 가하였다. 묽은 슬러리를 트리메틸 보레이트(2.189㎖, 19.63mmol)로 처리하여 투명 용액을 형성하였다. 1.5시간 동안 교반한 후, 용액을 10 내지 15℃로 냉각시키고, N,N-디에틸아닐린 보란(33.1㎖, 186mmol)을 시린지를 통해 5 내지 10분에 걸쳐 첨가하였다. 약한 발열 및 H2 방출이 관찰되었다. 별도의 용기에 실시예 26E의 생성물(35.045g, 88mmol) 및 이어서 THF(140㎖)를 충전시켜서 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 10℃로 냉각시켰다. 냉각된 보란 용액을 <25℃의 내부 온도를 유지하면서 캐뉼러를 통해 약 5분에 걸쳐 디온 슬러리에 투입하였다. 투입을 완료한 후, 슬러리를 15℃에서 5분간 방치하고, 이후 3시간 동안 온도를 23℃로 유지하였다. 반응이 완결된 후, 용액을 5℃로 냉각시키고, 메탄올(31.6㎖, 780mmol)을 서서히 첨가하여 온도를 <20℃로 유지하였다(주의: 격렬한 수소 방출). 흐린 용액을 추가로 1시간 동안 혼합하여 완전히 켄칭시켰다. 흐린 용액을 EtOAc(500㎖) 및 1M HCl(220㎖)로 희석하였다. 상들을 분배시키고, 유기 상을 1M HCl(2×220㎖), H2O(110㎖) 및 25% 수성 NaCl(110㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 진공하에 농축한 후, EtOAc에 용해시키고, 여과하고, 농축하고, EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 제공하였다(16.92g; 100% ee; 47% 분리 수율).
실시예 69B
(2S,5S)-2,5-비스(4-브로모페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘
실시예 69A의 생성물(0.60g, 1.500mmol)의 무수 CH2Cl2(15㎖) 중의 혼합물에 0℃에서 Et3N(0.627㎖, 4.50mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 균일한 용액이 수득될 때까지 0℃에서 10분간 교반하였다. 냉각된 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.292㎖, 3.75mmol)를 적가하고, 수득된 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였고, TLC(EtOAc:헥산 1:1) 측정시 반응의 완결이 확인되었다. 용매를 진공 제거하여 고체를 수득하고, 이것을 진공 건조시켰다. 고체를 무수 DMF(5㎖)에 용해시키고, 4-3급-부틸아닐린(2.39㎖, 15mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반한 후, 1N 수성 HCl(30㎖)과 EtOAc(30㎖)로 분배시켰다. 유기 층을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 20% EtOAc/헥산 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물이 무색 고체로서 수득되었다(0.71g, 92%). 이 물질은 1H NMR에 의해 트랜스:시스 피롤리딘 이성체의 87:13 혼합물인 것으로 확인되었다.
실시예 69C
(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-2,5-비스(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘
실시예 69B의 생성물(0.71g, 1.38mmol)을 실시예 42D에 기술된 조건에서 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(0.56g, 66%).
실시예 69D
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 69C의 생성물(0.55g, 0.91mmol)을 실시예 42E에 기술된 조건에서 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(0.27g, 36%).
실시예 69E
(S)-4,4'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸)
실시예 69D의 생성물(0.27g, 0.33mmol)의 CH2Cl2:TFA 1:1 혼합물(4㎖) 중의 용액을 실온에서 40분간 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3과 CH2Cl2:2-Pr0H 3:1 혼합물 사이에 분배시키고(2회), 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 비결정성 고체로서 수득하였다(0.18g, 87%).
실시예 69F
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3,3-디메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 69E의 생성물(0.10g, 0.16mmol) 및 (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산(76㎎, 0.40mmol)의 무수 DMSO(1.6㎖) 중의 혼합물에 HATU(152㎎, 0.40mmol) 및 휘니그 염기(84㎕, 0.48mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 90분간 교반한 후, H2O(5㎖)와 EtOAc(2×5㎖) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층들을 진공하에 농축하고, 잔류물을 MeOH(1㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 고체 K2CO3(1 내지 2㎎)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.12g, 78%).
Figure 112011024137317-pct00511
Figure 112011024137317-pct00512
실시예 70
디메틸 ([(2S,3R,4R,5S)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 70A
3급-부틸 4,4'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌)디카바메이트
3,4-O-이소프로필리덴-D-만니톨(444㎎, 2.0mmol)의 메탄올-디클로로메탄(2:1)(8㎖) 중의 용액을 요오도벤젠 디아세테이트(1.54g, 4.79mmol)로 처리한 후, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 0.1M 황산 용액(4㎖)에 현탁시킨 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 고체 중탄산나트륨의 첨가에 의해 pH 6으로 조절하였다. 이후, 상기 혼합물을 4-플루오로아닐린(383㎕, 444㎎, 4.00mmol), 4-(3급-부톡시카보닐아미노)페닐보론산(853㎎, 3.60mmol) 및 헥사플루오로이소프로필 알코올(8㎖)로 순차적으로 처리하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 50℃로 승온시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 0.33M 3염기성 인산칼륨 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하여 갈색 고체를 수득하고, 이것을 100g 실리카 겔 카트리지 상에서 5-70% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 처리하였다. 상기 공정에 의해 표제 화합물이 거의 백색의 고체로서 수득되었다(770㎎, 67%).
Figure 112011024137317-pct00513
실시예 70B
(2S,3R,4R,5S)-2,5-비스(4-(3급-부톡시카보닐아미노)페닐)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트
실시예 70A의 화합물(314㎎, 0.54mmol), 트리에틸아민(227㎕, 164㎎, 1.65mmol) 및 DMAP(13㎎, 0.11mmol)의 에틸 아세테이트-테트라하이드로푸란(1:1)(2.8㎖) 중의 용액을 아세트산 무수물(128㎕, 138㎎, 1.35mmol)로 처리한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 처리한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하여, 후속 단계에 사용하기에 충분히 순수한 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다(330㎎, 92%).
Figure 112011024137317-pct00514
실시예 70C
(2S,3R,4R,5S)-2,5-비스(4-아미노페닐)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3,4-디일 디아세테이트 디하이드로클로라이드
4N 염화수소/디옥산 용액(8㎖)을 실시예 70B의 화합물(136㎎, 0.21mmol)로 처리한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다(이 시간 동안, 단일-탈보호화 생성물이 침전되기 시작했고, 모노하이드로클로라이드의 용해에 의해 반응을 가속화하기 위해 디클로로메탄 약 4㎖를 첨가하였다). 혼합물을 과량의 에테르에 첨가하고, 생성물을 여과에 의해 회수하고, 에테르로 세척하였다. 50℃의 진공 오븐 내에서 18시간 동안 건조시킨 후, 상기 공정에 의해 표제 화합물이 회백색 분말로서 수득되었다(92㎎, 84%).
Figure 112011024137317-pct00515
실시예 70D
(2S,3R,4R,5S)-2,5-비스(4-아미노페닐)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3,4-디올
25㎖ 환저 플라스크 내에서 실시예 70C의 생성물(160.5㎎, 0.299mmol)을 MeOH(3㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(165㎎, 1.197mmol)을 첨가하고, 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, MeOH로 세척하고, 여액을 회전 증발에 의해 농축 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, Alltech Extract-Clean 10g 컬럼, 8% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(85㎎, 75%).
Figure 112011024137317-pct00516
실시예 70E
4,4'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일)디아닐린
오븐-건조된 25㎖ 환저 플라스크 내에서 실시예 70D의 생성물(83.6㎎, 0.220mmol)을 질소하에 무수 THF(3㎖)에 용해시키고, 빙수욕에서 0℃로 냉각시키고, 광유 중의 60중량% NaH 분산액(18.51㎎, 0.463mmol)을 첨가하고, 0℃에서 15분간 교반하였다. 이후, 마이크로시린지를 통해 요오도메탄(0.028㎖, 0.441mmol)을 첨가하고, 0℃에서 1시간, 이어서 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 진공 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, Alltech Extract-Clean 10g 컬럼, 1%→2% MeOH/CH2Cl2 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(59㎎, 66%).
Figure 112011024137317-pct00517
실시예 70F
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-((2S,3R,3R,5S)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트
10㎖ 환저 플라스크 내에서, 실시예 70E의 생성물(57㎎, 0.140mmol)을 질소하에 무수 DMSO(1.2㎖)에 용해시키고, (S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산(76㎎, 0.350mmol), HATU(137㎎, 0.350mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.073㎖, 0.420mmol)을 첨가하고, 담황색 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, H2O(3×25㎖) 및 염수(15㎖)로 세척하고, 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 황색 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, Alltech Extract-Clean 10g 컬럼, 3% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(118㎎).
Figure 112011024137317-pct00518
실시예 70G
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2S,3R,4R,5S)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일)비스((4,1-페닐렌))디피롤리딘-2-카복스아미드
실시예 70F의 생성물(112㎎, 0.140mmol)을 질소하에 무수 CH2Cl2(1㎖)에 용해시키고, TFA(1㎖)를 첨가하고, 25℃에서 30분간 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, CH2Cl2/헥산(1:5 v/v)에 다시 용해시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(50㎖)에 흡수시키고, 포화 수성 NaHCO3(2×15㎖)로 세척하고, 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(72㎎, 84%).
Figure 112011024137317-pct00519
실시예 70H
디메틸 ([(2S,3R,4R,5S)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 70G의 생성물(69.3㎎, 0.115mmol)을 질소하에 무수 DMF(1.2㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(50.4㎎, 0.288mmol), HOBt 일수화물(44.1㎎, 0.288mmol), EDAC (56.3㎎, 0.288mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.038㎖, 0.346mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 25℃에서 13시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(25㎖), H2O(2×25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하였다. 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 2.5cm×15cm, 6% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(48㎎, 85%).
Figure 112011024137317-pct00520
Figure 112011024137317-pct00521
실시예 71
디메틸 ([(2S,3R,4R,5S)-1-(4-플루오로페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 70D의 생성물(58.5㎎, 0.097mmol)을 질소하에 무수 DMF(1㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산(46.0㎎, 0.243mmol), HOBt 일수화물(37.2㎎, 0.243mmol), EDAC(47.5㎎, 0.243mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.032㎖, 0.292mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 밤새 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(25㎖), H2O(2×25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하였다. 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 2.5cm×15cm, 4% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다(66㎎, 72%).
Figure 112011024137317-pct00522
Figure 112011024137317-pct00523
실시예 72
디메틸 ([1-(4-3급-부틸페닐)-1H-피롤-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 72A
4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)-1H-피롤-2,5-디일)디아닐린
실시예 1A의 생성물을 실시예 26F 및 19B에 일반적으로 기술된 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI, M+H) m/z = 382.
실시예 72B
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌)비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 72A의 생성물(0.310g, 0.813mmol)의 DMF(5㎖) 중의 용액에 (S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산(0.385g, 1.79mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.274g, 1.79mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.343g, 1.79mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 에테르로 연화시킴으로써 정제하여 표제 화합물 325㎎(51%)을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00524
실시예 72C
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))디피롤리딘-2-카복스아미드
실시예 72B의 생성물(0.325g, 0.419mmol)의 CH2Cl2(5㎖) 중의 용액에 실온에서 TFA(1.0㎖)를 첨가하고, 5시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응물을 농축하고, 잔류물을 물과 25% 이소프로필 알코올-CHCl3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이것을 후속 반응에 직접 사용하였다. MS (DCI; M+H) m/z = 576.
실시예 72D
디메틸 ([1-(4-3급-부틸페닐)-1H-피롤-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 72C의 생성물 및 (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산을 실시예 72B에 기술된 방법을 사용하여 처리하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0%→4% MeOH/CH2Cl2의 1% 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 129㎎(35%)을 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00525
Figure 112011024137317-pct00526
실시예 73
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 26E의 생성물 및 4-(메틸설포닐)아닐린을 실시예 26F, 26G, 26H, 65B 및 65C의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(78㎎).
Figure 112011024137317-pct00527
Figure 112011024137317-pct00528
실시예 74
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[1-(4-사이클로헥실페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 74A
2,5-비스(4-브로모페닐)-1-(4-사이클로헥실페닐)-1H-피롤
실시예 26E의 생성물 및 4-사이클로헥실아닐린(Alfa)을 실시예 26F에 기술된 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물 1.23g(91%)을 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00529
실시예 74B
1-(4-사이클로헥실페닐)-2,5-비스(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-1H-피롤
실시예 74A의 생성물을 실시예 26G에 기술된 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물 1.58g(60%)을 제공하였다. MS (ESI; M+H) m/z = 630.
실시예 74C
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(5,5'-(4,4'-(1-(4-사이클로헥실페닐)-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-5,2-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 74B의 생성물(0.400g, 0.635mmol) 및 실시예 26D의 생성물(0.442g, 1.40mmol)의 톨루엔(3㎖) 및 에탄올(3㎖) 중의 용액을 1M 탄산나트륨(2㎖) 및 이어서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(0.052g, 0.064mmol)로 처리하고, 상기 혼합물을 탈기(3회 진공/N2 퍼징)시킨 후, 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 상기 반응물을 농축하고, 잔류물을 25% 이소프로필 알코올-CHCl3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 잔류물을 에테르에 흡수시키고, 초음파 처리하고, 여과하고, 건조시켜서 표제 화합물 499㎎(93%)을 제공하였다. MS (ESI; M+H) m/z = 848.
실시예 74D
(S)-5,5'-(4,4'-(1-(4-사이클로헥실페닐)-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸)
실시예 74C의 생성물을 실시예 19D에 기술된 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다. MS (ESI; M+H) m/z = 648.
실시예 74E
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[1-(4-사이클로헥실페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 74D의 생성물(0.190g, 0.293mmol)의 DMF(5㎖) 중의 용액에 (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(0.113g, 0.645mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(0.099g, 0.645mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.124g, 0.645mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하고, 유기 층을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(0%→4% MeOH-CH2Cl2 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 100㎎(35%)을 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00530
Figure 112011024137317-pct00531
실시예 75
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[1-(4-사이클로헥실페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3,3-디메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 74D의 생성물 및 (S)-2-메톡시카보닐아미노-3,3-디메틸-부티르산(참조: Org. Process Res. Develop. 2008, 12, 69)을 실시예 74E에 기술된 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물 165㎎(57%)을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00532
Figure 112011024137317-pct00533
실시예 76
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-(4-{1-(4-3급-부틸페닐)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-1H-피롤-2-일}페닐)-L-프롤린아미드
실시예 76A
2-(4-브로모페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-니트로페닐)-1H-피롤
실시예 39A의 생성물(1.2335g, 3.41mmol) 및 4-3급-부틸아닐린(0.8㎖, 5.07mmol)의 톨루엔(30㎖) 중의 혼합물에 TFA(0.6㎖, 7.79mmol)를 첨가하고, 17시간 동안 110℃로 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에테르/물에 붓고, 세밀한(nice) 고체가 형성될 때까지 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00534
실시예 76B
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-(4-{1-(4-3급-부틸페닐)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-1H-피롤-2-일}페닐)-L-프롤린아미드
실시예 76A의 생성물을 실시예 19B, 55F, 39E(반응 온도= 85℃), 39F, 55G 및 26J(반응 용매는 디클로로메탄이다)의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(0.14g).
Figure 112011024137317-pct00535
Figure 112011024137317-pct00536
실시예 77
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-(4-{5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]-1-[4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페닐]-1H-피롤-2-일}페닐)-L-프롤린아미드
실시예 76A, 19B, 55F, 39E(반응 온도= 85℃), 39F, 55G 및 26J(반응 용매는 DMF이다)의 방법을 순차적으로 사용하여 실시예 39A의 생성물 및 4-아미노페닐설퍼펜타플루오라이드를 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(0.36g).
Figure 112011024137317-pct00537
Figure 112011024137317-pct00538
실시예 78
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{3-[1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
2,4'-디브로모아세토페논 및 3'-브로모아세토페논을 실시예 26E, 26F, 26G, 74C, 19D 및 74E의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(232㎎).
Figure 112011024137317-pct00539
Figure 112011024137317-pct00540
실시예 79
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,3S,4S,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디메톡시-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 79A
1,2:3,4:5,6-트리-O-이소프로필리덴-L-만니톨
L-마논산 γ-락톤(9.87g, 55.4mmol)의 메탄올(150㎖) 중의 용액을 0℃에서 30분에 걸쳐 붕수소화리튬(2.1g, 97mmol)으로 처리하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 30분간 실온으로 승온시켰다. 이후, 상기 혼합물을 염화수소/디옥산 용액(4N, 2㎖)으로 조심스럽게 처리하였다. 이후, 용액을 먼저 회전 증발기 상에서 및 이후 고 진공(0.3mm Hg)하에서 진공하에 농축하고, 이 동안 최종 미량 메탄올을 제거하기 위해 히트 건(heat gun)으로 승온시켰다. 이후, 수득된 고체를 아세톤(50㎖)에 현탁시키고, 2,2-디메톡시프로판(41㎖, 34.6g, 332mmol) 및 염화수소/디옥산 용액(4N, 42㎖, 166mmol)으로 처리한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 초기 용적의 약 20%까지 진공하에 농축하고, 불균일한 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(200㎖)에 첨가한 후, 48시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 백색 고체를 에탄올(200proof, 175㎖)에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하여 미립자 물질을 제거하였다. 용액을 -78℃로 냉각시켜서 결정화를 달성하였다. 고체를 여과에 의해 회수하고, 모액을 대략 절반 용적까지 농축하고, -78℃로 다시 냉각시켰다. 두 번째 결정 수확물을 여과에 의해 회수하고, 에탄올로 세척하였다. 50℃의 진공 오븐 내에서 3시간 동안 건조시킨 후, 상기 공정에 의해 표제 화합물이 솜털상 백색 고체로서 수득되었다(9.88g, 59%).
Figure 112011024137317-pct00541
실시예 79B
3,4-O-이소프로필리덴-L-만니톨
1ℓ 환저 플라스크 내에서 실시예 79A의 화합물(9.88g, 32.7mmol)을 60%(v/v) 아세트산/물(150㎖)에 현탁시키고, 플라스크를 회전 증발기에 위치시키고, 45℃의 가열욕 내에서 1.5시간 동안 회전시켰다. 가열욕을 40℃의 온도로 감소시키고, 진공 펌프로 연결되는 선을 회전 증발기에 부착시켰다. 상기 혼합물을 약 1mm Hg 압력하에 농축하여 습윤 고체를 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 진공하에 농축(2회)하여 잔류 아세트산을 제거하였다. 이후, 백색 고체를 에테르(60㎖)로 연화시키고, 여과에 의해 회수하였다. 진공 오븐 내에서 18시간 동안 건조시킨 후, 상기 공정에 의해 표제 화합물이 백색 고체로서 수득되었다(2.46g, 34%).
Figure 112011024137317-pct00542
실시예 79C
(2R,3S,4S,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-2,5-비스(4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)-피롤리딘-3,4-디올
실시예 79B의 생성물(1.0g, 4.5mmol)의 CH3OH(12.0㎖) 및 CH2Cl2(6.0㎖) 중의 용액에 요오도벤젠 디아세테이트(3.48g, 10.8mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물에 0.1M H2SO4(4㎖)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 고체 NaHCO3에 의해 pH를 약 6으로 조절하고, 4-3급-부틸아닐린(1.43㎖, 9.0mmol)을 첨가한 후, 4-(4-메톡시벤질옥시)페닐보론산(2.09g, 8.1mmol) 및 헥사플루오로이소프로필 알코올(8㎖)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 50℃로 가열하고, 냉각시키고, 용매를 진공 제거하여 극소량의 고체 물질을 함유하는 수성 층을 수득하였다. 상기 혼합물을 H2O로 희석하고, 0.33M K3PO4를 첨가하고, 상기 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 수득된 백색 고체를 여과에 의해 회수하고, 진공 오븐에서 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다(1.49g, 2.26mmol, 50%).
Figure 112011024137317-pct00543
실시예 79D
(2R,3S,4S,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디메톡시-2,5-비스-(4-(4-메톡시벤질옥시)페닐)피롤리딘
실시예 79C의 생성물(1.49g, 2.26mmol)의 THF(17㎖) 및 DMF(5.7㎖) 중의 용액에 0℃에서 광유 중의 60% NaH(0.27g, 6.77mmol)를 분할 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하였다. 요오도메탄(0.31㎖, 4.97mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 포화 NH4Cl, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 제거하여 오일상 생성물을 수득하였다. 오일을 최소량의 에테르로 희석하였고, 오일이 응고되기 시작하였으며, 표제 화합물이 무색 고체로서 분리되었다(1.55g, 2.25mmol, 100%).
Figure 112011024137317-pct00544
실시예 79E
4,4'-((2R,3S,4S,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일)디페놀
실시예 79D의 생성물(1.55g, 2.25mmol)의 CH2Cl2(9㎖) 중의 용액에 트리플루오로아세트산(9㎖, 117mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 잔류물을 EtOAc/포화 NaHCO3(1:1)에 용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(1.0g, 2.23mmol, 99%). MS (ESI) m/z 448 (M+H)+.
실시예 79F
4,4'-((2R,3S,4S,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌)비스(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포네이트)
실시예 79E의 생성물(1.0g, 2.23mmol)의 DMF(12㎖) 중의 용액에 K2CO3(0.695g, 5.0mmol) 및 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-설포닐 플루오라이드(0.86㎖, 4.9mmol)를 첨가하고, 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 실리카 겔 상에서 0 내지 20% EtOAc/헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.63g, 1.61mmol, 72%).
Figure 112011024137317-pct00545
실시예 79G
(2R,3S,4S,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디메톡시-2,5-비스(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘
압력관에서 실시예 79F의 생성물(216㎎, 0.21mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(114㎎, 0.45mmol), 디사이클로헥실(2',4',6'- 트리이소프로필비페닐-2-일)포스핀(16.3㎎, 0.034mmol), 아세트산칼륨(126㎎, 1.28mmol) 및 디옥산(2㎖)을 합하고, 상기 혼합물을 30분간 N2 기체로 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(7.8㎎, 8.54mmol)을 첨가하고, 10분간 계속 탈기시켰다. 튜브를 밀봉하고, 30분간 100℃로 가열하였다. 냉각된 용액을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 여액을 3-머캅토프로필로 처리하고, 1시간 동안 실리카 겔 관능화하고, 여과하고, 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(143㎎, 100%).
실시예 79H
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(4,4'-((2R,3S,4S,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디메톡시피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌)비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트
압력관에서 실시예 79G의 생성물(140㎎, 0.21mmol), (S)-3급-부틸-2-(4-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(실시예 26D)(166㎎, 0.524mmol), 1M Na2CO3(0.524㎖, 0.524mmol), EtOH(1㎖) 및 톨루엔(1㎖)을 합하고, 상기 혼합물을 30분간 N2 기체로 탈기시켰다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물(15.3㎎, 0.021mmol)을 첨가하고, 10분간 계속 탈기시켰다. 튜브를 밀봉하고, 3시간 동안 100℃로 가열한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 제거하였다. 실리카 겔 상에서 0 내지 100% EtOAc/헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(119㎎, 0.135mmol, 64%).
Figure 112011024137317-pct00546
실시예 79I
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,3S,4S,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디메톡시-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 79H의 생성물(30㎎, 0.034mmol)의 CH2Cl2(1㎖) 중의 용액에 트리플루오로아세트산(1㎖)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거한 후, DMSO(0.5㎖)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민을 pH 9 내지 10까지 첨가한 후, (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(14.8㎎, 0.085mmol) 및 이어서 HATU(32㎎, 0.085mmol)를 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 CH3OH(2㎖)에 용해시키고, 고체 K2CO3을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 진공하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 0 내지 5% CH3OH/CH2Cl2로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(21.6㎎, 0.022mmol, 63%).
Figure 112011024137317-pct00547
Figure 112011024137317-pct00548
실시예 80
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{1-[4-(디메틸아미노)페닐]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 26E의 생성물 및 N,N-디메틸-p-페닐렌디아민을 실시예 76A, 39E, 39F, 55G(추출을 위해 25% 이소프로필알코올/클로로포름을 사용함) 및 26J(반응 용매는 디클로로메탄이다)의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(5.6㎎).
Figure 112011024137317-pct00549
Figure 112011024137317-pct00550
실시예 81
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일[(2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2,1-디일][(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일[(2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2,1-디일][(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 81A
(2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산
(2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(3.9g, 29.7mmol)의 THF(26.7㎖) 및 물(13.3㎖) 중의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(7.14g, 32.7mmol) 및 수산화나트륨(2.0N, 22.9㎖, 45.8mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물에 10% 시트르산(50㎖) 및 이어서 EtOAc를 첨가하고, 물과 염수로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 5.31g(77%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 232 (M+H)+.
실시예 81B
(2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)피롤리딘-2-카복실산
실시예 81A의 생성물(5.31, 22.96mmol) 및 이미다졸(7.82g, 115mmol)의 디클로로메탄(106㎖) 및 DMF(21.3㎖) 중의 용액에 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(7.61g, 50.5mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물에 물(425㎖)을 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이것을 25% EtOAc 및 75% 헥산에 용해시킨 후, 염수로 추출하고, 유기 추출물을 고체로 농축하였다. 수득된 고체를 메탄올(65㎖) 및 물(85㎖)에 용해시킨 후, 수산화리튬 일수화물(1.93g, 46mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 물(106㎖) 및 1N 염산 수용액을 pH 2에 도달될 때까지 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 25% EtOAc와 75% 헥산의 혼합물로 추출하고, 유기 추출물을 건조시키고, 여과 및 농축하여 무색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 346 (M+H)+.
실시예 81C
(3S,3'S,5S,5'S)-3급-부틸 5,5'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)피롤리딘-1-카복실레이트) 및
(3S,3'S,5S,5'S)-3급-부틸 5,5'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)피롤리딘-1-카복실레이트)
실시예 81B의 생성물(149㎎, 0.432mmol) 및 실시예 5A의 생성물(50㎎, 0.144mmol)을 실시예 1F에 기술된 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물 74㎎(51%)을 부분입체이성체들의 1:1 혼합물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 1002 (M+H)+.
실시예 81D
(2S,2'S,4S,4'S)-N,N'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드) 및
(2S,2'S,4S,4'S)-N,N'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(4-하이드록시피롤리딘-2-카복스아미드)
실시예 81C의 생성물(74㎎, 0.074mmol)을 트리플루오로 아세트산(4㎖), 물(0.2㎖) 및 디클로로메탄(0.2㎖)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 농축하여 오일을 수득하고, 이것을 75% CHCl3 및 25% 이소프로필 알코올에 용해시킨 후, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출하고, 유기 추출물을 분리하고, 건조시키고, 여과 및 농축하여 무색 고체를 수득하였다. MS (ESI) m/z 574 (M+H)+.
실시예 81E
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일[(2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2,1-디일][(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일[(2S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-2,1-디일][(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
DMSO(3㎖) 중의 실시예 81D의 생성물(40㎎, 0.072mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산(34.1㎎, 0.18mmol) 및 HATU(60.2㎎, 0.158mmol)에 휘니그 염기(0.063㎖, 0.36mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 10% MeOH/디클로로메탄 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 입체이성체들의 1:1 혼합물로서 수득하였다(21㎎, 32% 수율).
Figure 112011024137317-pct00551
Figure 112011024137317-pct00552
실시예 82
디메틸 ([(2S,5S)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 1C의 생성물 및 3-플루오로아닐린을 실시예 ID, IE, IF, IG 및 1H의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다. 4,4'-(1-(3-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)디아닐린의 스테이지에서 트랜스 부분입체이성체를 시스 부분입체이성체로부터 분리하였다. 표제 화합물에 대한 데이타:
Figure 112011024137317-pct00553
Figure 112011024137317-pct00554
실시예 83
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-3,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-3,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 83A
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(3,3'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(3,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트 및 (2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(3,3'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(3,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 55F의 후처리로부터의 에테르 분획을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 30% EtOAc/디클로로메탄)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 트랜스 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 742 (M+H)+.
실시예 83B
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-3,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-3,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 83A의 생성물을 실시예 55G 및 55H에 기술된 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(0.18g, 27%).
Figure 112011024137317-pct00555
Figure 112011024137317-pct00556
실시예 84
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-메틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-메틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
4-3급-부틸아닐린 대신 4-메틸아닐린을 사용하여 실시예 34A, 34B, 34C, 34D 및 34E의 합성에 대해 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112011024137317-pct00557
Figure 112011024137317-pct00558
실시예 85
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-클로로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-클로로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 85A
1-(4-클로로페닐)-2,5-비스(4-니트로페닐)피롤리딘
실시예 1B의 생성물(0.50g, 1.51mmol)을 CH2Cl2(15㎖)에 현탁시켰다. 트리에틸아민(0.626㎖, 4.51mmol)을 0℃에서 첨가하고, 수득된 혼합물을 30분간 교반하고, 메탄설포닐 클로라이드(0.293㎖, 3.76mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하여 담황색 고체를 수득하였다. 고체를 DMF(6㎖)에 용해시키고, 4-클로로아닐린(1.92g, 15.05mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc와 1N 수성 HCl 사이에 분배시키고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 12% EtOAc/헥산 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.226g, 35%).
실시예 85B
4,4'-(트랜스-1-(4-클로로페닐)피롤리딘-2,5-디일)디아닐린
실시예 85A의 생성물(0.214g, 0.505mmol)의 EtOH(2.52㎖) 및 THF(2.52㎖) 중의 용액에 산화백금(IV)(0.115g, 0.505mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 1atm H2하에 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 12% EtOAc/헥산 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물과 약간의 탈염소화 생성물(4,4'-(트랜스-1-페닐피롤리딘-2,5-디일)디아닐린)의 혼합물을 수득하였다.
실시예 85C
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-클로로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-클로로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 85B의 생성물의 혼합물을 실시예 34C, 34D 및 34E에 기술된 방법으로 처리하여 탈염소화 생성물을 함유하지 않는 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00559
Figure 112011024137317-pct00560
실시예 86
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 86A
1-(4-브로모페닐)-2,5-비스(4-니트로페닐)피롤리딘
실시예 1C의 생성물(0.7g, 1.433mmol) 및 4-브로모아닐린(2.54g, 14.33mmol)을 DMF(6㎖)에 현탁시키고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)와 물(50㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 1N HCl(2×50㎖) 및 이어서 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 2-50% 에틸 아세테이트/헥산 용매 구배를 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(74.4mg, 11% 수율).
실시예 86B
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))디피롤리딘-2-카복스아미드
실시예 86A의 생성물을 실시예 1E, 1F 및 1G의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 입체이성체들의 혼합물로서 제공하였다.
실시예 86C
디메틸 ([1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 86B의 생성물(78.0㎎, 0.129mmol)을 실온에서 질소 분위기하에 디메틸포름아미드(1.4㎖) 중에서 EDAC(67.0㎎, 0.347mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(49.0㎎, 0.323mmol) 및 (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(61.0㎎, 0.346mmol)과 합하였다. 이 용액에 디이소프로필에틸아민(0.113㎖, 0.645mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트(20㎖)와 물(5㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물(3×5㎖)로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 역상(C18) HPLC로 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 및 (트랜스) 부분입체이성체들의 1:1 혼합물로서 수득하였다(0.045g, 38% 수율).
Figure 112011024137317-pct00561
Figure 112011024137317-pct00562
실시예 87
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[{2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3,3-디메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3,3-디메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 29G의 생성물(0.045g, 0.084mmol), (S)-2-메톡시카보닐아미노-3,3-디메틸-부티르산(0.037g, 0.193mmol), 4-메틸모르폴린(0.037㎖, 0.336mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물(0.028g, 0.185mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(0.035g, 0.185mmol)를 DMF 2㎖ 중에서 합하고, 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수(3×20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 조 물질을 4g Isco Gold 실리카 카트리지 상에서 1.5 내지 8% MeOH/메틸렌 클로라이드로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 처리하였다. 물/아세토니트릴(9:1)→100% 아세토니트릴로 용리하는 두 번째 역상 C-18 제조용 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 담황갈색 분말로서 수득하였다(29㎎, 28%, 트랜스 부분입체이성체들의 혼합물).
Figure 112011024137317-pct00563
Figure 112011024137317-pct00564
실시예 88
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-메톡시페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-메톡시페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
4-3급-부틸아닐린 대신 4-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 34A, 34B, 34C, 34D 및 34E의 합성에 대해 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112011024137317-pct00565
Figure 112011024137317-pct00566
실시예 89
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-페닐피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-페닐피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
DMSO(1㎖) 중의 실시예 59B에서 수득된 트랜스 부분입체이성체(8.5㎎, 0.0107mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(4.67㎎, 0.027mmol) 및 HATU(8.9㎎, 0.023mmol)에 휘니그 염기(0.015㎖, 0.085mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 10 내지 100% 아세토니트릴/물(0.1% TFA)로 용리하는 역상 크로마토그래피(C18)로 정제하여 표제 화합물 5.0㎎(53%)을 트랜스 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00567
Figure 112011024137317-pct00568
실시예 90
디메틸 ([(2S,5S)-1-(비페닐-4-일)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-(비페닐-4-일)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
THF(1㎖) 및 물(0.3㎖)에 용해된 실시예 86C의 생성물(24.9㎎, 0.027mmol) 용액을 마이크로웨이브 튜브에서 페닐보론산(6.90㎎, 0.054mmol), 3염기성 인산칼륨(13.37㎎, 0.063mmol) 및 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(1.42㎎, 2.17μmole)와 합하였다. 튜브를 밀봉하고, 실온에서 5분간 질소로 버블링하였다. 모든 기체 라인들을 순차적으로 제거하고, 반응 용기를 50℃의 오일 욕에 함침시키고, 2시간 30분간 가열하였다. 관의 내용물을 에틸아세테이트(5㎖)와 염수(1㎖)에 분배시켰다. 유기 상을 염수(2×1㎖)로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 5% EtOAc-헥산으로부터 (75% EtOAc-헥산)+3% 메탄올로 진행하면서 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 및 (트랜스) 부분입체이성체들의 1:1 혼합물로서 수득하였다(18.6㎎, 75% 수율).
Figure 112011024137317-pct00569
Figure 112011024137317-pct00570
실시예 91
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2S,5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 91A
(2S,2'S)-2,2'(6,6'-(1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-6,2-디일))디피롤리디늄 클로라이드
실시예 28C의 생성물 및 4-트리플루오로메틸아닐린을 실시예 28D 내지 28J의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 시스 및 트랜스 입체이성체의 혼합물로서 제공하였다.
실시예 91B
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2S,5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 91A의 생성물(시스 및 트랜스 이성체의 1:1 혼합물)(0.018g, 0.027mmol), HOBt(0.013g, 0.082mmol), EDAC(0.016g, 0.082mmol) 및 (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(0.014g, 0.082mmol)을 20㎖ 환저 플라스크 내에서 합하고, 실온에서 DMF 1㎖에 용해시키고, 4-메틸모르폴린(0.015㎖, 0.137mmol)을 첨가하고, 수득된 약간 갈색의 투명 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 LC-MS로 분석하였고, 완결된 것으로 나타났다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 50㎖로 희석하고, 10% NaHCO3 및 10% NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4(들)로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 Phenomenex Luna C8(2) 5㎛ 100Å AXIA 컬럼(30mm×75mm) 상에서 제조용 HPLC로 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 0.1% 트리플루오로아세트산/물(B) 구배를 50㎖/분의 유속으로 사용하였다(0-0.5분 10% A, 0.5-7.0분 10-95% A 선형 구배, 7.0-10.0분 95% A, 10.0-12.0분 95-10% A 선형 구배). 생성물 분획들을 회수하고, 진공 중에서 증발 건조시켜서 표제 화합물을 황갈색 고체로서 및 부분입체이성체성 트랜스 이성체들의 혼합물로서 수득하였다(11㎎, 44%).
Figure 112011024137317-pct00571
Figure 112011024137317-pct00572
실시예 92
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-하이드록시페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-하이드록시페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 88의 생성물(0.050g, 0.058mmol)의 CH2Cl2(1㎖) 중의 용액에 -78℃에서 CH2Cl2 중의 1.0M 삼브롬화붕소 용액(0.29㎖, 0.29mmol)을 첨가하였다. 수득된 농적색 용액을 -78℃에서 4시간 동안 교반한 후, 실온으로 승온시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 7.5% MeOH/CH2Cl2 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 트랜스 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(5.5㎎, 12%).
Figure 112011024137317-pct00573
Figure 112011024137317-pct00574
실시예 93
디메틸 ({(2S,5S)-1-[4-(프로판-2-일)페닐]피롤리딘-2,5-디일}비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ({(2R,5R)-1-[4-(프로판-2-일)페닐]피롤리딘-2,5-디일}비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
4-3급-부틸아닐린 대신 4-이소프로필아닐린을 사용하여 실시예 34A, 34B, 34C, 34D 및 34E의 합성에 대해 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 트랜스 부분입체이성체들의 혼합물로서 제조하였다.
Figure 112011024137317-pct00575
Figure 112011024137317-pct00576
실시예 94
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3,3-디메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3,3-디메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
(S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산 대신 (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산을 사용하여 실시예 45D의 생성물(28㎎, 0.048mmol)을 실시예 45E에 기술된 조건에서 처리하여 표제 화합물을 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(18㎎, 41%).
Figure 112011024137317-pct00577
Figure 112011024137317-pct00578
실시예 95
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1-(4-사이클로프로필페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-(4-사이클로프로필페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 95A
(S)-4,4'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-사이클로프로필페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸) 및
(S)-4,4'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-사이클로프로필페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸)
실시예 68C의 생성물(1.27g, 1.568mmol)을 디클로로메탄(12㎖)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(8㎖, 104mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 메탄올/디클로로메탄(1%→10%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 2개의 입체이성체 중의 첫 번째 것으로서 용리되었고, 트랜스 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득되었다(510㎎, 53%).
실시예 95B
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1-(4-사이클로프로필페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-(4-사이클로프로필페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 95A의 생성물(150㎎, 0.246mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(86㎎, 0.492mmol), 4-메틸모르폴린(0.216㎖, 1.968mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(104㎎, 0.541mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물(83㎎, 0.541mmol)을 DMF(10㎖) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 메탄올/디클로로메탄(1%→4%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(78㎎, 34%).
Figure 112011024137317-pct00579
Figure 112011024137317-pct00580
실시예 96
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-사이클로프로필페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 38A의 생성물 및 4-사이클로프로필아닐린을 실시예 34A, 34B, 34C, 66D 및 66E의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(62㎎).
Figure 112011024137317-pct00581
Figure 112011024137317-pct00582
실시예 97
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)-5-{2-[(2S,4S)-4-하이드록시-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-4-하이드록시피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-{2-[(2S,4S)-4-하이드록시-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-4-하이드록시피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00583
실시예 97A
(2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(3급-부틸디메틸실릴옥시)피롤리딘-2-카복실산
(2S,4S)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(5.31g, 22.96mmol) 및 이미다졸(7.82g, 115mmol)을 주위 온도에서 디클로로메탄(106㎖) 및 디메틸포름아미드(22㎖) 중에 합하고, 3급-부틸클로로디메틸실란(7.61g, 50.5mmol)을 분할 첨가하여 처리하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 97B
단계 29E에서의 S-Boc-프롤린 대신 실시예 97A의 생성물을 사용하여 실시예 29D의 생성물(0.906g, 2.62mmol)을 실시예 29E, 29F, 29G 및 29H에서와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(0.012g, 13%).
Figure 112011024137317-pct00584
Figure 112011024137317-pct00585
실시예 98
디메틸 ({(2R,5R)-1-[4-(모르폴린-4-일)페닐]피롤리딘-2,5-디일}비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 98A
4-(4-((2R,5R)-2,5-비스(4-니트로페닐)피롤리딘-1-일)페닐)모르폴린
실시예 38A의 생성물 및 4-모르폴리노아닐린을 실시예 1D에 기술된 방법에 의해 용매로서 NMP를 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 475 (M+H)+.
실시예 98B
4,4'-((2R,5R)-1-(4-모르폴리노페닐)피롤리딘-2,5-디일)디아닐린
50㎖ 압력 병 내에서 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 실시예 98A의 생성물을 Ra-Ni(물 습윤, A-7000, 0.8g, 12.63mmol)에 첨가하고, 주위 온도에서 30psi의 수소하에 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(0.31g, 44%). MS (DCI) m/z 415 (M+H)+.
실시예 98C
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-모르폴리노페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 98B의 생성물을 실시예 55F, 55G 및 26J((S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산을 사용함)의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(0.13g).
Figure 112011024137317-pct00586
Figure 112011024137317-pct00587
실시예 99
디메틸 ([(2S,5S)-1-{4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-{4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 99A
5-(4-(2,5-비스(4-니트로페닐)피롤리딘-1-일)페닐)-N,N-디메틸피리딘-2-아민
실시예 86A의 생성물(25.7㎎, 0.055mmol)을 마이크로웨이브 튜브 내에서 6-(디메틸아미노)피리딘-3-일보론산(17.49㎎, 0.105mmol), 3염기성 인산칼륨(24.70㎎, O.116mole) 및 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(2.504㎎, 3.84μmole)와 합하였다. 튜브를 밀봉하고, THF(2㎖)와 물(0.6㎖)의 용매 혼합물을 시린지를 통해 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3분간 질소 살포하였고, 이 시간 동안 용액이 흑색으로 변했다. 크로마토그래피 분석에 의해 반응이 완결된 것으로 나타났다. 마이크로웨이브 튜브의 내용물을 염수(3㎖)와 에틸 아세테이트(3㎖) 사이에 분배시켰다. 물을 배출시키고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 2→20% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(26.8㎎, 96% 수율). MS ESI(+) m/z @ 510.4 (M+H)+.
실시예 99B
4,4'-(1-(4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)피롤리딘-2,5-디일)디아닐린
환저 플라스크 내에서 실시예 99A의 생성물(26.8㎎, 0.053mmol)을 THF(526㎕)에 용해시킨 후, 여기에 에탄올(526㎕)을 첨가하여 황색 침전물을 수득하였다. 이 현탁액에 산화백금(IV)(3.16㎎, 0.014mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 마개로 덮고, 내용물을 3회 진공 탈기시켰다. 벌룬을 통해 수소를 도입하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 30분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 모래 및 셀라이트 플러그를 통해 진공 여과하고, 여액이 u.v.(-)일 때까지 THF 및 메탄올로 세정하였다. 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 정량적 수율로 제공하였다. MS ESI(+), m/z @ 450.7 (M+H)+.
실시예 99C
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(1-(4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 1F에 기술된 방법을 다소 변형시켜서 실시예 99B의 생성물(23.83㎎, 0.053mmol)을 (S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산(27.8㎎, 0.129mmol)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖)와 물(3㎖) 사이에 분배시킴으로써 조 생성물을 회수하였다. 유기 상을 물(3×3㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 실리카 겔 상에서 2 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산 용매 구배를 사용하여 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 제공하였다(32.6㎎, 73% 수율).
실시예 99D
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-(1-(4-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))디피롤리딘-2-카복스아미드
실시예 99C의 생성물(32.6㎎, 0.039mmol)을 실시예 1G에 기술된 바와 같이 트리플루오로아세트산(0.071㎖, 0.927mmol)과 반응시켜서 표제 화합물을 크림색 고체로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 제공하였다(22.5㎎, 90% 수율).
실시예 99E
디메틸 ([(2S,5S)-1-{4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-{4-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 99D의 생성물(22.5㎎, 0.035mmol)을 실시예 86C에 기술된 바와 같이 (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(19.41㎎, O.111mmol)과 반응시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/90% 헥산→100% 에틸 아세테이트/4% 메탄올)로 처리하여 방치되었을 때 다소 어두워지는 황등색 고체로서 및 트랜스 부분입체이성체들의 1:1 혼합물로서 표제 화합물을 제공하였다(14.5㎎, 43.3% 수율).
Figure 112011024137317-pct00588
Figure 112011024137317-pct00589
실시예 100
디메틸 ({(2R,5R)-1-[4-(메틸설포닐)페닐]피롤리딘-2,5-디일}비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 38A의 생성물 및 4-(메틸설포닐)아닐린을 실시예 98A, 98B, 55F, 55G 및 26J((S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3,3-디메틸부탄산을 사용함, 반응 용매는 디클로로메탄이다)의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(55㎎).
Figure 112011024137317-pct00590
Figure 112011024137317-pct00591
실시예 101
디메틸 ([(2S,5S)-1-{4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-{4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 86A의 생성물 및 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린을 실시예 99A, 99B, 1F, 1G 및 86C의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 트랜스 부분입체이성체들의 1:1 혼합물로서 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00592
Figure 112011024137317-pct00593
실시예 102
디메틸 ({(2S,5S)-1-[4-(피리딘-3-일)페닐]피롤리딘-2,5-디일}비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ({(2R,5R)-1-[4-(피리딘-3-일)페닐]피롤리딘-2,5-디일}비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 86A의 생성물 및 피리딘-3-일보론산을 실시예 99A, 99B, 1F, 1G 및 86C의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 트랜스 부분입체이성체들의 1:1 혼합물로서 제공하였다(35.8㎎).
Figure 112011024137317-pct00594
Figure 112011024137317-pct00595
실시예 103
메틸 [(2S,3S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-O-메틸-D-트레오닐]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일]카바메이트 및
메틸 [(2S,3S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-O-메틸-D-트레오닐]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-5-일)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 201A의 생성물(0.122g, 0.639mmol) 및 HOBt(0.098g, 0.639mmol)를 합하고, DMF 2㎖에 용해시킨 후, 얼음 욕 내에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 이 용액에 EDAC(0.123g, 0.639mmol) 및 이어서 4-메틸모르폴린(0.211㎖, 1.917mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 5분간 교반한 후, DMF(2㎖) 중의 실시예 42F의 생성물(0.2g, 0.320mmol)과 DMF 세척물(1㎖)의 혼합물을 적가하였다. 용액의 pH를 추가의 4-메틸모르폴린(0.1㎖, 0.96mmol)으로 조절하고, 상기 혼합물을 얼음 욕 내에서 총 90분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 90분째에 LC-MS로 분석하였고, 반응이 완결된 것으로 나타났다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc 100㎖로 희석하고, 물 25㎖로 세척하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 또 다른 EtOAc 100㎖로 추출하였다. 합한 유기 추출물들을 10% NaHCO3 및 10% NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4(들)로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 제거하여 자주색 오일을 수득하였다. 오일을 CH2Cl2 10㎖에 용해시키고, 12g 실리카 겔 컬럼에 가하였다. 상기 컬럼을 CH2Cl2/MeOH(99/1→95/5)의 구배로 25분에 걸쳐 용리하였다. 표제 화합물은 담황색 고체로서 분리되었다(60㎎, 19%).
Figure 112011024137317-pct00596
Figure 112011024137317-pct00597
실시예 105
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-피라졸-3-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-피라졸-3-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 105A
1-(4-3급-부틸페닐)-2,5-비스(4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)피롤리딘
질소로 퍼징된 오븐 건조된 마이크로웨이브 튜브(크기 M, 5㎖)에 실시예 42C의 생성물(340㎎, 0.662mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(18.60 mg, 0.026mmol), THF(2㎖) 및 트리에틸아민(2㎖)을 첨가하였다. 실온에서 5분간 교반한 후, 요오드화구리(I)(2.52㎎, 0.013mmol)를 첨가하고, 황색 혼합물을 2분간 교반한 후, 15분간 질소로 버블링하였다. 트리메틸실릴아세틸렌(0.374㎖, 2.65mmol)을 첨가하고, 알루미늄 크림프 캡으로 튜브를 밀봉하고, 오일 욕 내에서 20시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 새로운 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(18.60㎎, 0.026mmol) 및 요오드화구리(I)(2.52㎎, 0.013mmol)를 첨가하고, 추가의 트리메틸실릴아세틸렌(0.374㎖, 2.65mmol)을 첨가하고, 24시간 동안 80℃로 계속 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, Et2O(50㎖)로 희석하고, H2O(2×25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 담황갈색 발포체를 수득하였다(470㎎). 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 2.5cm×10cm, 2% Et2O/헥산)로 정제하여 표제 생성물을 황색 발포체로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(324㎎, 89%). MS (ESI+) m/z 548 (M+H)+.
실시예 105B
1-(4-3급-부틸페닐)-2,5-비스(4-에티닐페닐)피롤리딘
실시예 105A의 생성물(322㎎, 0.588mmol)을 질소하에 무수 THF(5㎖)에 용해시키고, 1M TBAF/THF(1.322㎖, 1.322mmol)를 첨가하고, 25℃에서 30분간 교반하였다. 첨가 즉시 반응물은 어두워졌고, 전체 반응에 걸쳐 갈색으로 남아있었다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 Et2O(50㎖)에 용해시키고, H2O(2×25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 담황갈색 발포체를 수득하였다(289㎎). 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 3.8cm×14cm, 20% CH2Cl2/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 발포체로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(176㎎, 74%). MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+.
실시예 105C
(S)-3,3'-(4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(1-(4,1-페닐렌))비스(1-(N-Boc-(S)-피롤리딘-2-일)프로프-2-인-1-온
불꽃-건조된(flame-dried) 10㎖ 환저 플라스크 내에서 실시예 105B의 생성물(94.3 mg, 0.234mmol)을 질소하에 무수 THF(2㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 1.6M n-BuLi/헥산(0.365㎖, 0.584mmol)을 기밀(gas-tight) 시린지를 통해 적가 방식으로 서서히 첨가하고, 녹색이 도는 황색의 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 질소로 퍼징된 별도의 불꽃-건조된 10㎖ 환저 플라스크 내에서, N-(3급-부톡시카보닐)-L-프롤린 N'-메톡시-N'-메틸아미드(166㎎, 0.631mmol)의 무수 THF(1㎖) 중의 용액을 제조하고, 이것을 -78℃로 냉각시켰다. 2가 음이온 혼합물을 16G 바늘이 달린 기밀 시린지를 통해 바인렙 아미드 용액에 적가하고, -78℃에서 30분간 교반하고, 드라이아이스-아세톤 욕을 빙수욕으로 대체하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각욕을 제거하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였고, 혼탁한 황색 혼합물은 농황색 용액이 되었다. 상기 반응물을 포화 수성 NH4Cl(10㎖)로 켄칭시키고, Et2O(2×25㎖)로 추출하고, 합한 에테르 추출물들을 H2O(2×25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 황색 오일을 수득하였다(214㎎). 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, Alltech Extract-Clean 10g 컬럼, 5%→7% EtOAc/CH2Cl2 구배)로 정제하여 표제 황색 고체인 화합물을 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(77㎎, 41%). MS (ESI+) m/z 798 (M+H)+, 1595 (2M+H)+.
실시예 105D
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(3,3'-(4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-피라졸-5,3-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 105C의 생성물(75㎎, 0.094mmol)을 질소하에 무수 EtOH(1㎖)에 용해시키고, 하이드라진 수화물(0.023㎖, 0.235mmol)을 첨가하고, 황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 황색 오일을 톨루엔(2×5㎖)과 함께 공비시키고, CH2Cl2/헥산(1:5 v/v)에 다시 용해시키고, 농축하고, 담황색 고체를 진공 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 2.5cm×15cm, 4% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(59㎎, 76%). MS (ESI+) m/z 826 (M+H)+, 848 (M+Na)+.
실시예 105E
(S)-3,3'-(4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(5-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-피라졸
실시예 105D의 생성물(57.5㎎, 0.070mmol)을 질소하에 무수 CH2Cl2(2㎖)에 용해시키고, TFA(1㎖, 12.98mmol)를 첨가하고, 25℃에서 30분간 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2/헥산(1:5 v/v)에 흡수시키고, 황색 잔류물을 농축하고, 진공 건조시켰다(83㎎). TFA 염을 질소하에 무수 MeOH(7㎖)에 용해시키고, 미리 세척(H2O 및 MeOH)되고 건조된 앰벌라이트 IRA-400(OH) 수지(750㎎, 약 1.4mequiv/g 건조 수지를 기준으로 하여 약 15equiv의 OH-)로 처리하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 부흐너 깔대기(Buchner funnel)에서 진공 여과하고, 수지를 MeOH로 잘 세척하였다. 여액을 회전 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2/헥산(1:5 v/v)에 흡수시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(41㎎, 94%). MS (ESI+) m/z 626 (M+H)+, 1251 (2M+H)+.
실시예 105F
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-피라졸-3-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-피라졸-3-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
질소로 퍼징된 오븐-건조된 10㎖ 환저 플라스크 내에서 실시예 105E의 생성물(39.7㎎, 0.063mmol)을 무수 DMF(1㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(23.89㎎, 0.136mmol), HOBt 수화물(21.37㎎, 0.140mmol), EDAC(27.3㎎, 0.140mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.021㎖, 0.190mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 농황색 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, H2O(3×25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 밝은 복숭아색 고체를 수득하였다(63㎎). 조 물질을 CH2Cl2에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 2.5cm×10cm, 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 트랜스:시스 생성물의 1:1.25 혼합물을 수득하였다(34㎎, 94% 순도). 잔류물을 DMSO/MeOH(1:1 v/v)(2㎖)에 용해시키고, 0.1% TFA H2O/AcCN(90:10)→100% AcCN의 39분 구배로 20㎖/분에서 용리하는 RP-C18 HPLC(Waters Prep LC, 40mm Module, Nova Pak HR C18 6㎛ 40×100mm Prep Pak 카트리지)로 정제하였다. 트랜스 부분입체이성체들의 혼합물을 함유하는 분획들을 회전 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2/헥산(1:5 v/v)에 흡수시키고, 증발시키고(5회), 진공 건조시켜서 표제 화합물을 크림색 고체로서 수득하였다(12㎎, 16%).
Figure 112011024137317-pct00598
Figure 112011024137317-pct00599
실시예 106
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[(2R,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-피라졸-3-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 105F의 생성물을 제조용 HPLC로 분리하여 표제 화합물(시스)을 황색 고체로서 수득하였다(16㎎, 21%).
Figure 112011024137317-pct00600
Figure 112011024137317-pct00601
실시예 107
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(3-{4-[1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-피라졸-3-일}페닐)-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-피라졸-5-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
질소로 퍼징된 오븐-건조된 5㎖ 환저 플라스크 내에서 실시예 105E의 생성물(5.1㎎, 8.15μmol)을 무수 DMF(400㎕)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(3.07㎎, 0.018mmol), HOBt 수화물(2.75㎎, 0.018mmol), EDAC(3.51㎎, 0.018mmol) 및 N-메틸모르폴린(2.69㎕, 0.024mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고, 농황색 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, H2O(2×10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하고, 유기물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 황색 고체를 수득하였다(9.6㎎). MeOH/DMSO(1:1 v/v)(1.5㎖)에 용해시키고, 0.1% TFA H2O/AcCN(90:10)→100% AcCN의 30분 구배로 20㎖/분에서 용리하는 RP-C18 HPLC(Waters Prep LC, 40mm Module, Nova Pak HR C18 6㎛ 40×100mm Prep Pak 카트리지)로 정제하였다. 순수한 분획들을 회전 증발에 의해 농축하고, 톨루엔(25㎖)과 함께 공비시키고, 잔류물을 CH2Cl2/헥산(1:5 v/v)에 흡수시키고, 증발(3회)시킨 후, 진공 건조시켜서 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(2.5㎎, 25%).
Figure 112011024137317-pct00602
Figure 112011024137317-pct00603
실시예 108
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-{4-[(2S,5R)-5-(4-{[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]아미노}페닐)-1-{4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2-일]페닐}-L-프롤린아미드 및
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-{4-[(2R,5S)-5-(4-{[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]아미노}페닐)-1-{4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2-일]페닐}-L-프롤린아미드
실시예 108A
4-(5-(4-(2,5-비스(4-니트로페닐)피롤리딘-1-일)페닐)피리딘-2-일)모르폴린
질소로 퍼징되고 고무 마개로 밀봉된 마이크로웨이브 튜브(크기 L, 20㎖) 내에서, 실시예 86A의 생성물(160㎎, 0.342mmol) 및 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]모르폴린(153㎎, 0.512mmol)을 THF(6㎖)에 용해시키고, 인산칼륨(176㎎, 0.803mmol)의 물(2㎖) 중의 용액을 첨가하고, 반응 용액을 5분간 질소로 살포하였다. 1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(12.02㎎, 0.018mmol)를 첨가하고, 25℃에서 15분간 교반하였다. 이 과정 동안, 반응물은 갈색으로 빠르게 어두워졌다. 상기 반응물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 염수(10㎖)로 세척하고, 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, Alltech Extract-Clean 10g 컬럼, 20% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(176㎎, 93%).
Figure 112011024137317-pct00604
실시예 108B
4,4'-(1-(4-(6-모르폴리노피리딘-3-일)페닐)피롤리딘-2,5-디일)디아닐린
100㎖ 환저 플라스크에 실시예 108A의 생성물(174.7㎎, 0.317mmol)을 충전시키고, THF(12.50㎖) 및 무수 EtOH(2.50㎖)에 부분적으로 용해시키고, 하우스 진공(house vacuum) 상에서 배기시키고, 플라스크를 질소로 충진시킨 후, 산화백금(IV)(14.38㎎, 0.063mmol)을 첨가하고, 플라스크를 하우스 진공 상에서 배기시키고, 벌룬으로부터 수소로 충진시키고, 배기/충진 주기를 3회 반복하고, 불균일한 반응 혼합물을 수소(1atm)에서 격렬하게 교반하였다. 2시간 후, 반응물에 추가의 산화백금(IV)(14.38㎎, 0.063mmol)을 충전시키고, 25℃에서 수소하에 계속 격렬하게 교반하였다. 5시간 후, 추가의 산화백금(IV)(14.38㎎, 0.063mmol)을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 부흐너 깔대기에서 셀라이트 545의 베드를 통해 진공 여과하고, 필터 패드를 CHCl3(100㎖) 및 고온의 CHCl3(2×50㎖)로 세척하고, 여액을 회전 증발에 의해 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(101㎎, 65%).
Figure 112011024137317-pct00605
Figure 112011024137317-pct00606
실시예 108C
메틸 (2S)-1-(4-(5-(4-아미노페닐)-1-(4-(6-모르폴리노피리딘-3-일)페닐)피롤리딘-2-일)페닐아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트
질소로 퍼징된 오븐-건조된 5㎖ 환저 플라스크 내에서 실시예 108B의 생성물(70㎎, 0.142mmol) 및 (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(26.2㎎, 0.150mmol)을 무수 DMSO(1.5㎖)에 용해시키고, HATU(58.6㎎, 0.150mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.050㎖, 0.285mmol)을 첨가하고, 농황색 용액을 25℃에서 15분간 교반하였다. 상기 반응물을 MeOH(1.5㎖)로 희석하고, 0.1% TFA H2O/AcCN(95:5)→0.1% TFA H2O/AcCN(25:75)의 30분 구배, 이후 100% AcCN까지 10분의 구배로 20㎖/분에서 용리하는 RP-C18 HPLC(Waters Prep LC, 40mm Module, Nova Pak HR C18 6㎛ 40×100mm Prep Pak 카트리지)로 정제하였다. 순수한 분획들을 회전 증발에 의해 작은 용적으로 농축하고(수욕 35°), 20% iPrOH/CHCl3(50㎖)와 포화 수성 NaHCO3(15㎖) 사이에 분배시키고, 층들을 분리하고, 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(48㎎, 52%). 이 물질은 1H NMR에 의해 트랜스:시스 약 3:1 혼합물인 것으로 확인되었다. MS (ESI+) m/z 649 (M+H)+, 1297 (2M+H)+.
실시예 108D
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-{4-[(2S,5R)-5-(4-{[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]아미노}페닐)-1-{4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2-일]페닐}-L-프롤린아미드(ACD v12) 및
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-{4-[(2R,5S)-5-(4-{[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]아미노}페닐)-1-{4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2-일]페닐}-L-프롤린아미드(ACD v12)
질소로 퍼징된 오븐-건조된 5㎖ 환저 플라스크 내에서 실시예 108C의 트랜스/시스 3:1 혼합물(44㎎, 0.068mmol) 및 실시예 37B의 생성물(20.31㎎, 0.075mmol)을 무수 DMSO(1㎖)에 용해시키고, HATU(29.2㎎, 0.075mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.024㎖, 0.136mmol)을 첨가하고, 황색 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 상기 반응물을 MeOH(1㎖)로 희석하고, 0.1% TFA H2O/AcCN(95:5)→0.1% TFA H2O/AcCN(25:75)의 30분 구배, 이후 100% AcCN까지 10분의 구배로 20㎖/분에서 용리하는 RP-C18 HPLC(Waters Prep LC, 40mm Module, Nova Pak HR C18 6㎛ 40×100mm Prep Pak 카트리지)로 정제하였다. 먼저 용리되는 화합물(18.8㎎, 31%)은 1H NMR에 의해 트랜스 부분입체이성체인 것으로 확인되었다. 나중에 용리되는 피크의 분획들을 회전 증발에 의해 작은 용적으로 농축하고(수욕 35°), 20% iPrOH/CHCl3(50㎖)와 포화 수성 NaHCO3(15㎖) 사이에 분배시키고, 층들을 분리하고, 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 트랜스:시스 2:3 혼합물을 회백색 고체로서 수득하였다(10㎎). 혼합물을 MeOH/DMSO(1:1 v/v)(1.5㎖)에 용해시키고, 10mM NH4OAc:MeOH(90:10)→100% MeOH 구배로 용리하는 RP-C18 HPLC(Phenomenex Luna C8(2) 5㎛ 100Å AXIA 컬럼(30mm×75mm))에 의해 정제하여 표제의 시스 화합물을 밝은 베이지색 고체로서 수득하였다(2㎎, 3%).
Figure 112011024137317-pct00607
Figure 112011024137317-pct00608
실시예 109
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 109A
2-브로모-1-(4-클로로-3-니트로페닐)에탄온
방법 A: 자기 교반 막대가 달린 플라스크에 N2 분위기에서 4'-클로로-3'-니트로아세토페논(10.0g, 50.1mmol) 및 THF(100㎖)를 첨가하였다. 이 교반 혼합물에 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(19.78g, 52.6mmol)를 15분의 기간에 걸쳐 분할 첨가하였다. 이후, 수득된 혼합물을 LCMS를 통해 매시간 모니터링하면서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 여과하고, 수득된 고체를 EtOAc로 세척하였다. 이후, 유기 용액을 농축하고, H2O 및 10% 수성 NaHCO3을 첨가하고, EtOAc(2×300㎖)로 세척하였다. 이후, 합한 유기 층들을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 이후, 잔류 물질을 결정화를 통해 정제(상기 물질을 EtOAc 100㎖에 용해시키고, 탁해질 때까지 헥산을 서서히 첨가함 - 수시간 동안 방치함)하여 2-브로모-1-(4-클로로-3-니트로페닐)에탄온 9.81g(70%)이 회백색 고체 생성물로서 수득되었다.
Figure 112011024137317-pct00609
방법 B: 500㎖ 환저 플라스크에 벤젠(75㎖) 중의 1-(4-클로로-3-니트로페닐)에탄온(11.98g, 60mmol)을 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 브롬(9.59g, 60.0mmol)을 5분에 걸쳐 적가하여 농적색 용액을 수득하였다. 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하고, 이것을 진공하에 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 헥산/에틸 아세테이트(9:1)로부터 재결정화하여 2-브로모-1-(4-클로로-3-니트로페닐)에탄온을 황색 침상물(needle)로서 수득하였다.
실시예 109B
1,4-비스(4-클로로-3-니트로페닐)부탄-1,4-디온
염화아연(II)(14.68g, 108mmol)을 톨루엔(81㎖)에 첨가한 후, 디에틸아민(8.35㎖, 81mmol) 및 3급-부탄올(7.73㎖, 81mmol)을 첨가하고, 수득된 불균일 용액을 실온에서 약 2시간 동안 교반하였다. 실시예 109A의 생성물(15.0g, 53.9mmol) 및 4'-클로로-3'-니트로아세토페논(16.13g, 81mmol)을 용액에 한번에 첨가한 후, 수득된 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 5% 수성 황산(500㎖)으로 켄칭시키고, 격렬하게 교반하여 고체 형성을 유도하였다. 수득된 고체를 진공 여과한 후, 톨루엔, 물 및 메탄올로 순차적으로 세척하였다. 이후, 고체를 고온의 에틸 아세테이트 용액에 첨가하고, 수득된 불균일 용액을 30분간 교반한 후, 고체를 회수하고, 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜서 표제 화합물 16.6g(78%)을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00610
실시예 109C
(1S,4S)-1,4-비스(4-클로로-3-니트로페닐)부탄-1,4-디올
건조 플라스크 내에서 (R)-(+)-알파,알파-디페닐-2-피롤리딘메탄올(1.08g, 4.28mmol)을 주위 온도에서 질소하에 THF 70㎖에 용해시키고, 트리메틸 보레이트(650㎕, 5.54mmol)를 적가하였다. 수득된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각욕에서 약 10℃로 냉각시키고, N,N-디에틸아닐린 보란(9.18㎖, 51.6mmol)을 적가하였다(약간의 기포 발생). 15분 후, 이 용액을 첨가 깔대기에 투입하고, THF 200㎖에 현탁된 1,4-비스(4-클로로-3-니트로페닐)부탄-1,4-디온(실시예 109B)(10.0g, 25.2mmol)에 적가하고, 약 10℃로 냉각시켰다. 기포 발생이 관찰되었다. 첨가 후, 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음 욕에서 냉각시키고, 기포 발생이 멈출 때까지 30㎖ MeOH를 적가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 30분간 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하여 반응되지 않은 미량의 불용성 출발 물질을 제거하였다. 여액을 농축하고, 1M HCl에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 황색의 왁스상 고체로서 수득하였다(9.9g, 99%). 키랄 HPLC e.e. >99.9% (RR 디올은 검측할 수 없었다).
Figure 112011024137317-pct00611
실시예 109D
단계 113A에서 4-사이클로헥실아닐린 대신 4-3급-부틸아닐린을 사용하여 실시예 109C의 생성물을 실시예 113A, 113B, 113C 및 113D에서와 같이 처리하여 표제 화합물 0.212g(22%)을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00612
Figure 112011024137317-pct00613
실시예 110
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 28K의 생성물을 Chirapak IA 컬럼 상에서 헥산/메탄올/테트라하이드로푸란(3:1:1) 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00614
Figure 112011024137317-pct00615
실시예 111
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(3S)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3,2-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
Figure 112011024137317-pct00616
실시예 111A
(3S)-2-((S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부타노일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실산
(3S)-에틸 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3-카복실레이트(1.25g, 7.39mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(1.42g, 8.13mmol), 디이소프로필에틸아민(6.45㎖,36.9mmol) 및 HATU(2.95g, 7.76mmol)를 주위 온도에서 디메틸포름아미드(40㎖) 중에 합하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 희석하고, 생성물을 여과하고, 건조시켰다. 건조된 에스테르(1.0g, 3.06mmol)를 물(15㎖) 및 에탄올(15㎖)에 흡수시키고, 주위 온도에서 17시간 동안 수산화나트륨(0.5g, 12.5mmol)으로 처리하였다. 용액을 에테르로 세척한 후, 수성 상을 농축 HCl에 의해 pH 7로 중성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 표제 화합물을 왁스상 고체로서 수득하였다.
실시예 111B
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(3S)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-3,2-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 37E의 생성물(0.05g, 0.13mmol), 실시예 111A의 생성물(0.097g, 0.324mmol), 디이소프로필에틸아민(0.113㎖, 0.648mmol) 및 HATU(0.104g, 0.272mmol)를 주위 온도에서 디메틸포름아미드(2㎖) 중에 합하고, 3시간 동안 교반하였다. 용액을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하고, 0 내지 6% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하는 콤비-플래쉬(combi-flash) 12g 실리카 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00617
Figure 112011024137317-pct00618
실시예 112
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)(메틸)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}메틸카바메이트
단계 42G에서 (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산 대신 (S)-2-(메톡시카보닐(메틸)아미노)-3-메틸부탄산을 사용하여 실시예 126H의 생성물을 실시예 42B 내지 42G에서와 같이 처리하여 표제 화합물 0.07g(40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00619
Figure 112011024137317-pct00620
실시예 113
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-사이클로헥실페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 113A
(2R,5R)-2,5-비스(4-클로로-3-니트로페닐)-1-(4-사이클로헥실페닐)피롤리딘
실시예 109C의 생성물(2.0g, 4.99mmol) 및 트리에틸아민(1.51㎖, 14.96mmol)을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 얼음 욕에서 냉각시켰다. 메탄 설포닐 클로라이드(0.855㎖, 10.97mmol)를 디클로로메탄(2㎖)에 적가하고, 수득된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축 건조시키고, 디메틸포름아미드(8㎖)에 용해시켰다. 4-사이클로헥실아닐린(5.24g, 29.9mmol)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 65℃로 가열한 후, 1M HCl에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 농축하고, 0 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 콤비-플래쉬 80g 실리카 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 1.38g(51%)을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00621
실시예 113B
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-사이클로헥실페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(2-니트로-4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 113A의 생성물(1.29g, 2.39mmol), (S)-3급-부틸 2-카바모일피롤리딘-1-카복실레이트(1.53g, 7.16mmol), 탄산세슘(2.33g, 7.16mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.33g, 0.573mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.328g, 0.358mmol)을 디옥산(18㎖) 중에서 합하고, 용액을 통해 15분간 질소로 버블링한 후, 플라스크를 환류 응축기로 덮고, 용액을 8시간 동안 100℃로 가열하였다. 셀라이트를 통해 여과하고 농축한 후, 잔류물을 0 내지 20% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리하는 콤비-플래쉬 80g 실리카 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 1.71g(80%)을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00622
실시예 113C
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-사이클로헥실페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(2-아미노-4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 113B의 생성물(1.71g, 1.91mmol)을 주위 온도에서 테트라하이드로푸란(10㎖) 및 에탄올(10㎖)에 용해시키고, 산화백금(IV)(0.11g, 0.48mmol)으로 처리하였다. 플라스크를 배기시키고, 수소 벌룬에 개방시키고, 18시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 113D
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-사이클로헥실페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 113C의 생성물을 실시예 28I, 28J 및 28K의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00623
Figure 112011024137317-pct00624
실시예 114
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 113A의 공정에서 4-사이클로헥실아닐린 대신 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 사용하고, 실시예 113C의 공정에서 테트라하이드로푸란 및 에탄올 중의 산화백금(IV) 대신 테트라하이드로푸란 중의 라니 니켈을 사용하여, 실시예 109C의 생성물(1.0g, 2.49mmol)을 실시예 113A 내지 113D에서와 같이 처리하여 표제 화합물 0.028g(50%)을 고체로서 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00625
Figure 112011024137317-pct00626
실시예 115
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 115A
(2R,5R)-1-알릴-2,5-비스(4-클로로-3-니트로페닐)피롤리딘
실시예 109C의 생성물(5.0g, 12.46mmol) 및 알릴아민을 실시예 113A에서와 같이 처리하여 표제 화합물 1.5g(39%)을 걸쭉한 오일로서 수득하였다.
실시예 115B
(2R,5R)-2,5-비스(4-클로로-3-니트로페닐)피롤리딘
실시예 115A의 생성물(2.0g, 4.74mmol)을 아세토니트릴(40㎖) 및 물(4㎖)에 용해시키고, 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드(0.219g, 0.237mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 100℃로 가열하고, 용액을 통해 3시간 동안 질소로 버블링하였다. 상기 혼합물을 5% 중탄산나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨 후, 유기물을 농축하고, 생성물을 디클로로메탄으로 용리하는 콤비플래쉬 8Og 실리카 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 1.33g(74%)을 수득하였다.
실시예 115C
2-((2R,5R)-2,5-비스(4-클로로-3-니트로페닐)피롤리딘-1-일)벤조[d]티아졸
실시예 115B의 생성물(0.335g, 0.877mmol), 2-브로모벤조[d]티아졸(0.281g, 1.32mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.08g, 0.088mmol), BINAP(0.055g, 0.088mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(0.126g, 1.32mmol)를 디옥산(8㎖) 중에서 합하고, 용액을 통해 10분간 질소로 버블링하였다. 튜브를 밀봉하고, 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 염수와 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기물을 농축하고, 헥산:디클로로메탄(1:1)→100% 디클로로메탄으로 용리하는 콤비-플래쉬 24g 실리카 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 0.165g(37%)을 수득하였다.
실시예 115D
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(1,3-벤조티아졸-2-일)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 115C의 생성물을 실시예 113B, 113C 및 113D에서와 같이 처리하여 표제 화합물 0.040g(38%)을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00627
Figure 112011024137317-pct00628
실시예 116
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-(4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-일)피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 116A
(S)-피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드 염
(S)-3급-부틸 2-카바모일피롤리딘-1-카복실레이트(29.8g, 139mmol)에 4N HCl/디옥산 용액(209㎖, 836mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 농축하고, 디에틸 에테르로 연화시킨 후, 진공 여과하고, 진공 건조시켜서 표제 화합물 21.6g(104%)을 무색 고체로서 제공하였다.
실시예 116B
(S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산
디옥산(277㎖)에 용해된 (S)-2-아미노-3-메틸부탄산(57g, 487mmol)에 2N 수산화나트륨 수용액(803㎖, 1606mmol)을 첨가한 후, 메틸 클로로포르메이트(75㎖, 973mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였고, 이때 용액의 승온이 일어났다. 첨가 후, 혼합물을 22시간 동안 60℃로 가열한 후, 냉각시키고, 디클로로메탄(400㎖)으로 추출하였다. 수득된 수성 층을 얼음 욕에서 냉각시킨 후, 12N 염산을 pH 2까지 적가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 수득된 고체를 진공 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜서 표제 화합물 80g(94%)을 무색 고체로서 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00629
Figure 112011024137317-pct00630
실시예 116C
메틸 (S)-1-((S)-2-카바모일피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트
실시예 116A의 생성물(21.6g, 144mmol), 실시예 116B의 생성물(29.1g, 166mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물(27.6g, 180mmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(34.6g, 180mmol) 및 4-메틸모르폴린(63.5㎖, 578mmol)을 디클로로메탄(960㎖)에 용해시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 수득된 용액을 농축시켜서 잔류물을 수득한 후, 물을 첨가하고, 용액을 25% 이소프로판올/클로로포름 용액(2×2000㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척한 후, 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 황색 오일을 수득하고, 이것을 0 내지 10% 메탄올/디클로로메탄 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 25g(64%)을 무색 고체로서 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00631
Figure 112011024137317-pct00632
실시예 116D
2-((2R,5R)-2,5-비스(4-클로로-3-니트로페닐)피롤리딘-1-일)-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸
실시예 109C의 생성물(0.80g, 1.489mmol) 및 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸-2-아민을 실시예 113A의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물 0.375g(50%)을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00633
실시예 116E
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-일)피롤리딘-2,5-디일]비스{(2-니트로벤젠-4,1-디일)카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트(ACD v12)
(S)-3급-부틸 2-카바모일피롤리딘-1-카복실레이트 대신 실시예 116C의 생성물을 사용하여 실시예 116D의 생성물(0.375g, 0.722mmol)을 실시예 113B에서와 같이 처리하여 표제 화합물 0.59g(83%)을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00634
실시예 116F
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-일)피롤리딘-2,5-디일]비스{(2-아미노벤젠-4,1-디일)카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트(ACD v12)
실시예 116E의 생성물(0.59g, 0.596mmol)을 테트라하이드로푸란(15㎖)에 용해시키고, 물(0.25㎖) 중의 라니 니켈 슬러리로 처리하였다. 플라스크를 배기시키고, 수소 벌룬에 개방시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 실리카 플러그를 통해 여과하고, 농축 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 116G
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-(4,5,6,7-테트라하이드로-1,3-벤조티아졸-2-일)피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 116F의 생성물(0.55g, 0.592mmol)을 톨루엔(6㎖)에 용해시키고, 아세트산(0.34㎖, 5.92mmol)으로 처리하고, 4시간 동안 65℃로 가열하였다. 용액을 농축 건조시키고, 0 내지 6% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하는 콤비-플래쉬 12g 실리카 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 0.245g(48%)을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00635
Figure 112011024137317-pct00636
실시예 117
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,3R,4R,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-3,4-디에톡시-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
O-알킬화 단계(실시예 79D의 방법)에서 요오도메탄 대신 요오도에탄을 사용하여 3.4-O-이소프로필리덴-D-만니톨을 실시예 79C, 79D, 79E, 79F, 79G, 79H 및 79I의 방법에 의해 처리하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00637
Figure 112011024137317-pct00638
실시예 118
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-[6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 118A
5-니트로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘
2-클로로-5-니트로피리딘(10g, 63.1mmol)의 EtOH(100㎖) 중의 슬러리에 실온에서 피롤리딘(15.72㎖, 189mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 70℃로 가열하였다. 냉각된 용액을 진공하에 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2와 1M NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(9.52g, 78%). MS (ESI) m/z 194 (M+H)+.
실시예 118B
6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-아민
실시예 118A의 생성물(9.52g, 49.3mmol)을 THF(50㎖) 및 DMF(40㎖)에 용해시키고, 물 중의 라니 니켈 2800 슬러리(45%)(9.52g, 162mmol)를 함유하는 압력 병에 첨가하고, 30psi에서 H2 기체하에 2시간 동안 교반하였다. 용액을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, CH3OH로 세척하고, 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(7.78g, 97%).
Figure 112011024137317-pct00639
실시예 118C
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(5,5'-((2R,5R)-1-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)피롤리딘-2,5-디일)비스(1H-벤조[d]이미다졸-5,2-디일)디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 118B의 생성물 및 실시예 109C의 생성물을 실시예 113A, 113B, 116F 및 28I의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 118D
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-[6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 118C의 생성물(741㎎, 0.94mmol)의 디옥산(4㎖) 중의 용액에 4M HCl/디옥산(4.0㎖)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 DMF(9.4㎖)에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.99㎖, 5.65mmol)을 첨가한 후, (S)-2-(메톡시카보닐-아미노)-3-메틸부탄산(379㎎, 2.16mmol), HOBt(331㎎, 2.16mmol) 및 EDC(415㎎, 2.16mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc에 붓고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 실리카 겔 상에서 0 내지 6% CH3OH/CH2Cl2로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(165㎎, 0.183mmol, 19%).
Figure 112011024137317-pct00640
Figure 112011024137317-pct00641
실시예 119
메틸 4-{4-[(2R,5R)-2,5-비스(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-5-일)피롤리딘-1-일]-2-플루오로페닐}피페라진-1-카복실레이트
실시예 119A
1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진
피페라진(7.78g, 90mmol)의 DMSO(40㎖) 중의 승온 용액에 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠(2.0㎖, 18.07mmol)을 적가하였다. 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(4.05g, 17.98mmol, 100%).
Figure 112011024137317-pct00642
실시예 119B
메틸 4-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페라진-1-카복실레이트
실시예 119A의 생성물(4.0g, 17.76mmol)의 디옥산(40㎖) 중의 용액에 0℃에서 2M NaOH(29.3㎖, 58.6mmol)을 첨가한 후, 메틸 클로로포르메이트(2.75㎖, 35.5mmol)를 적가하였다. 용액을 실온으로 승온시키고, 2시간 동안 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 모든 고체가 용해될 때까지 1N HCl을 첨가하고, 상들을 분리하고, 유기 상을 1N HCl, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(4.69g, 16.56mmol, 93%).
Figure 112011024137317-pct00643
실시예 119C
메틸 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트
실시예 119B의 생성물(3.0g, 10.59mmol)의 EtOAc(40㎖) 중의 용액에 10% 팔라듐 담지 탄소(300㎎)를 첨가하고, 용액을 H2 기체의 벌룬에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 촉매를 EtOAc로 세척하고, 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(2.68g, 10.59mmol, 100%).
실시예 119D
메틸 4-{4-[(2R,5R)-2,5-비스(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-5-일)피롤리딘-1-일]-2-플루오로페닐}피페라진-1-카복실레이트
실시예 119C의 생성물 및 실시예 109C의 생성물을 실시예 113A 내지 113C, 26I 및 118D의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00644
Figure 112011024137317-pct00645
실시예 120
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 120A
4-(2-플루오로-4-니트로페닐)모르폴린
DMSO(27㎖) 중의 모르폴린(4.72㎖, 4.72g, 54.2mmol) 및 2염기성 인산칼륨(9.44g, 54.2mmol)을 3,4-디플루오로니트로벤젠(3.0㎖, 4.31g, 27.1mmol)으로 처리하고, 18시간 동안 60℃로 승온시키고. 용액을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(3회) 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(6.32g, 약 100%).
Figure 112011024137317-pct00646
실시예 120B
3-플루오로-4-모르폴리노아닐린
실시예 120A의 화합물(2.26g, 10.00mmol)의 에틸 아세테이트(35㎖) 중의 용액을 10% 팔라듐 담지 탄소(300㎎)로 처리한 후, 1기압하에 6시간 동안 수소화하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 120C
4-(4-((2R,5R)-2,5-비스(4-클로로-3-니트로페닐)피롤리딘-1-일)-2-플루오로페닐)모르폴린
실시예 109C의 화합물(2.00g, 4.99mmol) 및 트리에틸아민(4.17㎖, 3.03g, 29.9mmol)의 건조 디클로로메탄(25㎖) 중의 용액을 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(1.17㎖, 1.71g, 14.96mmol)로 처리한 후, 0℃에서 30분간 교반하였다. 용액을 실온으로 승온시킨 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실시예 120B의 화합물 및 N,N-디메틸아닐린(1.26㎖, 1.21g, 9.98mmol)과 합하고, 건조 DMF(14㎖)에 용해시킨 후, 2시간 동안 50℃로 승온시켰다. 용액을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 물(3회), 1N 염산 용액(2회) 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 건조시키고(Na2SO4), 진공하에 농축하여 오렌지색 오일을 수득하고, 이것을 340g 실리카 겔 카트리지 상에서 10 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 크로마토그래피로 처리하였다. 상기 공정에 의해 표제 화합물을 오렌지색 경질 발포체로서 수득하였다(1.39g, 50%).
Figure 112011024137317-pct00647
실시예 120D
디메틸 (2R,2'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(2-니트로-4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
마이크로웨이브 튜브 내에서, 실시예 120C의 생성물(1.39g, 2.48mmol), 실시예 116C의 생성물(2.02g, 7.43mmol), 크산트포스(129㎎, 0.22mmol) 및 탄산세슘(2.42g, 7.43mmol)의 디옥산(14㎖) 중의 현탁액을 질소 살포에 의해 30분간 탈기시켰다. 상기 혼합물을 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(68㎎, 0.074mmol)으로 처리한 후, 다시 5분간 탈기시켰다. 마이크로웨이브 튜브을 밀봉하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 100℃로 승온시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(3회) 및 염화나트륨 포화 용액으로 추출하였다. 용액을 건조시키고(Na2SO4), 3-(머캅토프로필) 실리카 겔과 함께 밤새 교반하였다. 여과하고, 진공하에 농축하여 고체를 수득하고, 이것을 340g 실리카 겔 카트리지 상에서 0 내지 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용리하는 크로마토그래피로 처리하였다. 상기 공정에 의해 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00648
실시예 120E
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(3-플루오로-4-모르폴리노페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(2-아미노-4,1-페닐렌)비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일)비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 120D의 생성물(640㎎, 0.621mmol)의 EtOH(4㎖) 및 THF(4㎖) 중의 용액에 PtO2(35㎎)를 첨가하고, 용액을 H2 기체의 벌룬에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(322㎎, 0.332mmol, 53%).
실시예 120F
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-플루오로-4-(모르폴린-4-일)페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 120E의 생성물(320㎎, 0.33mmol)의 톨루엔(1.5㎖) 중의 용액에 빙냉 아세트산(0.057㎖, 0.99mmol)을 첨가하고, 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 진공하에 농축하고, 톨루엔과 함께 2회 공비시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 4% CH3OH/CH2Cl2로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(100㎎, 0.107mmol, 32%).
Figure 112011024137317-pct00649
Figure 112011024137317-pct00650
실시예 121
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2S,3R,4R,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-3,4-비스[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
3.4-O-이소프로필리덴-D-만니톨을 실시예 79C, 79D(알킬화제로서의 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄, 요오드화나트륨 첨가), 79E 내지 79G, 79H(18시간의 반응 시간), 66D 및 66E의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(46㎎).
Figure 112011024137317-pct00651
Figure 112011024137317-pct00652
실시예 122
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,3R,4R,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-3,4-비스(3-메톡시프로폭시)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
3.4-O-이소프로필리덴-D-만니톨을 실시예 79C, 79D(알킬화제로서의 1-브로모-3-메톡시프로판, 요오드화나트륨 첨가), 79E 내지 79H, 66D 및 66E의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00653
Figure 112011024137317-pct00654
실시예 123
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,3R,4R,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-3,4-비스(2-메톡시에톡시)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 79H의 방법을 적용함에 있어서 (S)-3급-부틸-2-(4-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트 대신 실시예 126G의 생성물을 사용하여 3.4-O-이소프로필리덴-D-만니톨을 실시예 79C, 79D(알킬화제로서의 1-브로모-2-메톡시에탄, 요오드화나트륨 첨가), 79E, 79F, 79G 및 79H의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 밝은 베이지색 고체로서 수득하였다(43㎎).
Figure 112011024137317-pct00655
Figure 112011024137317-pct00656
실시예 124
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}-1-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 109C의 생성물 및 실시예 154B의 생성물을 실시예 113A, 113B, 116F, 28I(반응은 50℃에서 4시간 동안 수행함), 66D 및 66E의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 밝은 베이지색 고체로서 제공하였다(120㎎).
Figure 112011024137317-pct00657
Figure 112011024137317-pct00658
실시예 125
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[1-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 26E의 생성물 및 5-아미노인단을 실시예 76A, 39E, 39F, 55G 및 26J(반응 용매는 디클로로메탄이다)의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(0.1446g).
Figure 112011024137317-pct00659
Figure 112011024137317-pct00660
실시예 126
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1-[4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 126A
(S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산
(S)-2-아미노-3-메틸부탄산(10.0g, 85.0mmol), NaOH(3.41g, 85.0mmol) 및 NaHCO3(4.7g, 44.4mmol)의 H2O(85㎖) 중의 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. Et2O(40㎖)에 용해된 메틸 클로로포르메이트(7.3㎖, 94.0mmol)의 혼합물을 수성 혼합물에 서서히 첨가하고, 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 HCl(농축)에 의해 pH 2.0으로 조절하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2(3×100㎖)로 추출한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하여 표제 화합물 7.5g(50%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 176 (M+H)+.
실시예 126B
(S)-3급-부틸 2-포르밀피롤리딘-1-카복실레이트
염화옥살릴(14.1㎖, 161mmol)의 CH2Cl2(331㎖) 중의 혼합물을 -75℃로 냉각시켰다. CH2Cl2(70㎖) 중의 디메틸설폭사이드(19.4㎖, 273mmol)를 30분에 걸쳐 서서히 첨가한 후, -75℃에서 추가로 15분간 교반하였다. -75℃에서, CH2Cl2(132㎖) 중의 (S)-3급-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(25.0g, 124mmol)를 1시간에 걸쳐 서서히 첨가한 후, 추가로 15분간 교반하였다. 이후, 여전히 -75℃에서 Et3N(87㎖, 621mmol)을 30분에 걸쳐 첨가한 후, 추가로 15분간 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃에서 90분간 교반하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 10% 수성 시트르산으로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 10% 수성 시트르산으로 희석하고 분배시켰다. 유기물을 H2O(5×150㎖) 및 염수로 세척하였다. 이후, 상기 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하여 표제 화합물 24.7g(100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 200 (M+H)+.
실시예 126C
(S)-3급-부틸 2-(1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 126B의 생성물(24.7g, 124.0mmol) 및 NH4OH(62.0㎖, 497mmol)의 메탄올(62㎖) 중의 혼합물을 0℃에서 교반한 후, 글리옥살 수화물(29.9㎖, 262mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, H2O로 희석하고, EtOAc(3×200㎖)로 추출하였다. 이후, 상기 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 3급-BuOMe로 연화시킴으로써 정제하여 표제 화합물 15.5g(53%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 238 (M+H)+.
실시예 126D
(S)-3급-부틸 2-(4,5-디브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 126C의 생성물(15.5g, 65.4mmol)의 CH2Cl2(260㎖) 중의 혼합물을 0℃에서 교반한 후, 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(24.5, 137.0mmol)을 10분에 걸쳐 분할 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 90분간 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하고, EtOAc(600㎖)로 희석하고, H2O(3×200㎖) 및 염수로 세척하였다. 이후, 상기 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. Et2O로 연화시킴으로써 정제하여 표제 화합물 24.9g(96%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 396 (M+H)+.
실시예 126E
(S)-3급-부틸 2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 126D의 생성물(12.5g, 31.5mmol)의 디옥산(400㎖) 및 H2O(400㎖) 중의 혼합물에 Na2SO3(43.7g, 347mmol)의 H2O(400㎖) 중의 용액을 첨가하고, 21시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 혼합물을 절반 부피까지 농축하고, CH2Cl2(3×200㎖)로 추출하였다. 이후, 상기 유기물을 염수로 세척하였다, 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 연화(CH2Cl2, 3급-BuOMe 및 헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 5.2g(52%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 317 (M+H)+.
실시예 126F
(S)-5-브로모-2-(피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸 하이드로클로라이드
실시예 126E의 생성물(5.0g, 15.8mmol)의 4M HCl/디옥산(40㎖) 중의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하여 표제 화합물 3.99g(100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 217 (M+H)+.
실시예 126G
메틸 (S)-1-((S)-2-(5-브로모-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트
실시예 126F의 생성물(3.99g, 15.8mmol), 실시예 126A의 생성물(2.77g, 15.8mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(3.63g, 19.0mmol), 1-하이드록시-벤조트리아졸 수화물(2.90g, 19.0mmol) 및 N-메틸모르폴린(12.2㎖, 111.0mmol)의 DMF(150㎖) 중의 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc(3×300㎖)로 추출하였다. 유기물을 H2O 및 염수로 세척하였다. 이후, 상기 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 75% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 5.2g(88%)을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00661
실시예 126H
(1S,4S)-1,4-비스(4-브로모페닐)부탄-1,4-디올
실시예 69A의 방법 및 (R)-알파,알파-디페닐-2-피롤리딘메탄올을 사용하여 (1S,4S)-1,4-비스(4-브로모페닐)부탄-1,4-디올을 제조하였다.
Figure 112011024137317-pct00662
실시예 126I
(2R,5R)-2,5-비스(4-브로모페닐)-1-(4-설퍼 펜타플루오라이드 페닐)피롤리딘
메탄설폰산 무수물(2.95㎖, 23.02mmol)의 2-Me THF(15㎖) 중의 용액을 얼음/염욕에서 약 0℃로 냉각시켰다. 이 냉각 용액에 실시예 126H의 생성물(4.0524g, 10.13mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.5㎖, 31.8mmol)의 2-Me THF(40㎖) 중의 용액을 40분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응물을 20℃로 서서히 승온시켰다. 이 시간에, 4-아미노페닐설퍼 펜타플루오라이드(7.1238g, 32.5mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 17시간 동안 38℃로 승온시켰다. 상기 반응물을 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 분획들을 물(2회) 및 염수(1회)로 세척하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.95g, 33%). LC/MS Rt 2.38 m/z 584 (M+H)+.
실시예 126J
(2R,5R)-1-(4-설퍼 펜타플루오라이드 페닐)-2,5-비스(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘
실시예 126I의 생성물을 실시예 39E에 기술된 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(1.67g, 74%). MS (ESI) m/z 678 (M+H)+.
실시예 126K
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1-[4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 126J의 생성물 및 실시예 126G의 생성물을 실시예 39F에 기술된 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(0.75g, 30%).
Figure 112011024137317-pct00663
Figure 112011024137317-pct00664
실시예 127
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{1-[4-(아제판-1-일)페닐]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 26E의 생성물 및 4-(1-아제파닐)아닐린을 실시예 76A, 39E, 39F, 55G 및 26J(반응 용매는 디클로로메탄이다)의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(6.1㎎). MS (ESI) m/z 977 (M+H)+.
Figure 112011024137317-pct00665
실시예 128
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5R)-1-(4-사이클로헥실페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 126H의 생성물 및 4-사이클로헥실아닐린을 실시예 126I, 126J 및 126K의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(0.14g).
Figure 112011024137317-pct00666
Figure 112011024137317-pct00667
실시예 129
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-클로로-5-{4-[(2R,5R)-5-(4-{4-클로로-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1-(4-사이클로헥실페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
N-클로로석신이미드(0.046g, 0.342mmol)를 실시예 128의 생성물(0.1435g, 0.149mmol)의 디클로로메탄(7㎖) 중의 용액에 첨가하고, 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(2회)로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, MeOH/디클로로메탄) 및 이어서 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(20.4㎎, 13%).
Figure 112011024137317-pct00668
Figure 112011024137317-pct00669
실시예 130
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1-[4-(모르폴린-4-일)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 126H의 생성물 및 4-모르폴리노아닐린을 실시예 126I, 39E, 39F, 39I 및 26J(반응 용매는 디클로로메탄이다)의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(0.16g).
Figure 112011024137317-pct00670
Figure 112011024137317-pct00671
실시예 131
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-클로로-5-(4-{(2R,5R)-5-(4-{4-클로로-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1-[4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 126K의 생성물을 실시예 129에 기술된 방법을 사용하여 처리하였다. 일염소화 생성물과 이염소화 생성물의 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(90.9㎎, 19%).
Figure 112011024137317-pct00672
Figure 112011024137317-pct00673
실시예 132
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-클로로-5-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1-[4-(펜타플루오로-람다~6~-설파닐)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 126K의 생성물을 실시예 129에 기술된 방법을 사용하여 처리하였다. 일염소화 생성물과 이염소화 생성물의 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(33.3㎎, 7%).
Figure 112011024137317-pct00674
Figure 112011024137317-pct00675
실시예 133
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 126H의 생성물 및 6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민을 실시예 126I, 39E, 39F, 39I 및 26J(반응 용매는 디클로로메탄이다)의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(91.4㎎).
Figure 112011024137317-pct00676
Figure 112011024137317-pct00677
실시예 134
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}-1-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 109C의 생성물 및 6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민을 실시예 113A, 113B, 116F(Ra-Ni 환원은 SS 압력 병 내에서 120분간 30psi 및 실온에서 수행하였음), 28I(반응은 50℃에서 4시간 동안 수행하였음), 39I 및 26J(반응 용매는 디클로로메탄이다)의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(71㎎).
Figure 112011024137317-pct00678
Figure 112011024137317-pct00679
실시예 135
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{1-[6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 135A
2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-5-니트로피리딘
2-클로로-5-니트로피리딘(5g, 31.5mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(4.97g)의 에탄올(40㎖) 중의 슬러리에 주위 온도에서 N,N- 디이소프로필에틸아민(12.00㎖, 69.4mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 반응물을 농축하고, CH2Cl2와 1M NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 상을 농축하고, 크로마토그래피(2% MeOH-CH2Cl2→3% MeOH-CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다. MS (DCI) m/z 261 (M+NH4)+.
실시예 135B
6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-아민
실시예 135A의 생성물(4.56g, 18.75mmol) 및 용매 THF(20㎖)/DMF를 250㎖ SS 압력 병 내에서 물 중의 Ra-Ni 2800 슬러리(4.56g, 78mmol)에 첨가하고, 30psi 및 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 농축하고, 진공 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다(3.40g, 85%).
Figure 112011024137317-pct00680
실시예 135C
5-(2,5-비스(4-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-5-일)페닐)-1H-피롤-1-일)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘
실시예 138B의 생성물(0.2114g, 0.298mmol) 및 실시예 135B의 생성물(0.095g, 0.447mmol)의 톨루엔(2.98㎖) 중의 혼합물에 TFA(0.046㎖,0.596mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 110℃로 가열하였다. 상기 반응물을 냉각시키고, 추가의 TFA(0.023㎖, 0.298mmol)를 첨가하고, 다시 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 제거하고, 톨루엔과 함께 공비시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 135D
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{1-[6-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 135C의 생성물을 실시예 26J에 기술된 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00681
Figure 112011024137317-pct00682
실시예 136
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-{4-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 136A
2,5-비스(4-브로모페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐)-1H-피롤
실시예 26E의 생성물(0.60g, 1.52mmol) 및 4-(트리플루오로메틸설포닐)아닐린(0.51g, 2.27mmol)의 톨루엔(12㎖) 중의 슬러리에 톨루엔 중의 1N 염화티타늄(IV) 용액(1.6㎖, 1.6mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각된 혼합물을 여과하고, 고체 잔류물을 물과 디에틸 에테르의 혼합물에 현탁시켰다. 고체를 물 및 에테르로 희석하고, 15분간 격렬하게 교반하였다. 상기 혼합물을 여과한 후, 디에틸 에테르로 잘 세척하여 표제 화합물을 조 혼합물로서 수득하였고, 이것은 추가의 정제 없이 후속 반응에 사용되었다(0.6Og, 68% 수율, 조 물질).
실시예 136B
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-{4-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐}-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 136A의 생성물을 실시예 26G, 26H, 65B 및 65C의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(90㎎).
Figure 112011024137317-pct00683
Figure 112011024137317-pct00684
실시예 137
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(2-시아노프로판-2-일)페닐]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 26E의 생성물 및 2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로판니트릴을 실시예 26F, 26G, 26H, 65B 및 65C의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(100㎎).
Figure 112011024137317-pct00685
Figure 112011024137317-pct00686
실시예 138
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(3-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 138A
1,4-비스(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)부탄-1,4-디온
실시예 26E의 생성물(2.00g, 5.05mmol), 비스(피나콜라토)디보란(3.85g, 15.15mmol) 및 아세트산칼륨(1.982g, 20.20mmol)의 디메톡시에탄(50㎖) 중의 용액에 실온에서 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.412g, 0.505mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 탈기시켰다(N2 퍼징). 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 여과하고 용매를 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래피(80g 컬럼; 0%→40% 에틸 아세테이트-헥산의 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(2.22g, 90%).
Figure 112011024137317-pct00687
Figure 112011024137317-pct00688
실시예 138B
디-3급-부틸 (2S,2'S)-2,2'-[(1,4-디옥소부탄-1,4-디일)비스(벤젠-4,1-디일-1H-이미다졸-5,2-디일)]디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 138A의 생성물(2.22g, 4.53mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(0.37g, 0.45mmol), 1M 탄산나트륨(18㎖, 18mmol) 및 실시예 26D의 생성물(4.30g, 13.6mmol)의 에탄올(23㎖)/톨루엔(23㎖) 중의 용액을 탈기시키고(N2 퍼징), 오일 욕에서 밤새 90℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(30%→100% 에틸 아세테이트-헥산의 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물을 담황갈색 고체로서 제공하였다(1.90g, 59%).
Figure 112011024137317-pct00689
실시예 138C
(S)-4,4'-(4,4'-(1-(3-3급-부틸페닐)-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸)
실시예 138B의 생성물(180㎎, 0.25mmol) 및 3-3급-부틸아닐린(57㎎, 0.38mmol)의 톨루엔(2.0㎖) 중의 용액에 트리플루오로아세트산(39㎕, 0.50mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 110℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물에 트리플루오로아세트산(0.4㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물을 25% 이소프로필 알코올/CHCl3와 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 138D
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(3-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(109㎎, 0.57mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물(87㎎, 0.57mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(100㎎, 0.57mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.14㎖, 1.0mmol)의 DMF(2.6㎖) 중의 용액을 얼음 욕에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 실시예 138C의 생성물(161㎎, 0.26mmol)을 첨가하였다. pH가 8로 조절될 때까지 추가의 4-메틸모르폴린을 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 3.5시간 동안 교반한 후, 얼음 욕을 제거하고, 반응물을 다시 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수득된 침전물을 여과에 의해 회수하였다. 잔류물을 다량의 물 및 이어서 디에틸 에테르로 세척하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 5% 메탄올/CH2Cl2 용매 구배로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다(15㎎, 6% 수율).
Figure 112011024137317-pct00690
Figure 112011024137317-pct00691
실시예 139
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(4-사이클로프로필페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 139A
(S)-4,4'-(4,4'-(1-(4-사이클로프로필페닐)-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸) 테트라키스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
실시예 138B의 생성물(0.30g 0.43mmol) 및 4-사이클로프로필아닐린(85㎎, 0.64mmol)의 톨루엔(3.4㎖) 중의 생성물에 트리플루오로아세트산(65㎕, 0.85mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 110℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물에 트리플루오로아세트산(1.0㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 농축한 후, 디에틸 에테르로 연화시켜서 표제 화합물을 제공하였다(0.42g, 28% 수율).
실시예 139B
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(4-사이클로프로필페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 138C의 생성물 대신 실시예 139A의 생성물을 사용하여 실시예 138D의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다(150㎎, 40% 수율).
Figure 112011024137317-pct00692
Figure 112011024137317-pct00693
실시예 140
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[5-브로모-4-(4-{1-(4-사이클로프로필페닐)-5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-4-일)페닐]-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 139의 생성물(47㎎, 0.051mmol)의 CH2Cl2(0.5㎖) 중의 현탁액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(9.1㎎, 0.051mmol)의 CH2Cl2(0.5㎖) 중의 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압 농축하고, 디에틸 에테르로 연화시켜서 브롬화된 화합물들의 혼합물을 제공하고, 이것을 10 내지 100% CH3CN/0.1% 수성 트리플루오로아세트산의 구배로 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(8㎎, 13% 수율).
Figure 112011024137317-pct00694
Figure 112011024137317-pct00695
실시예 141
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-브로모-4-{4-[5-(4-{5-브로모-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-(4-사이클로프로필페닐)-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
표제 화합물은 실시예 140에서의 부가 생성물로서 형성되었다. 생성물들의 혼합물을 10 내지 100% CH3CN/0.1% 수성 트리플루오로아세트산의 구배로 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(15㎎, 23% 수율).
Figure 112011024137317-pct00696
Figure 112011024137317-pct00697
실시예 142
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-(4-트리틸페닐)-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 142A
(S)-4,4'-(4,4'-(1-(4-트리틸페닐)-1H-피롤-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸)테트라키스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
4-사이클로프로필아닐린 대신 4-트리틸아닐린을 사용하여 실시예 139A의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 142B
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-브로모-4-{4-[5-(4-{5-브로모-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-(4-사이클로프로필페닐)-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 138C의 생성물 대신 실시예 142A의 생성물을 사용하여 실시예 138D의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다(71㎎, 43% 수율).
Figure 112011024137317-pct00698
Figure 112011024137317-pct00699
실시예 143
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-브로모-4-{4-[4-브로모-5-(4-{5-브로모-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-(4-사이클로헥실페닐)-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 74의 생성물(100㎎, 0.10mmol)의 CH2Cl2(1.0㎖) 중의 현탁액에 -78℃에서 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(59㎎, 0.33mmol)의 CH2Cl2(1.0㎖) 중의 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교하고, 실온으로 승온시킨 후, 감압 농축하고, 디에틸 에테르로 연화시켜서 표제 화합물을 제공하였다(103㎎, 83% 수율).
Figure 112011024137317-pct00700
Figure 112011024137317-pct00701
실시예 144
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 144A
5-니트로-2-(피페리딘-1-일)피리딘
2-클로로-5-니트로피리딘(100g, 632mmol)의 에탄올(2000㎖) 중의 슬러리에 실온에서 피페리딘(206㎖, 2.08mol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분간 60℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2에 흡수시킨 후, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 상기 혼합물을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(130.4g, 99% 수율).
Figure 112011024137317-pct00702
실시예 144B
3급-부틸 6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일카바메이트
실시예 144A의 생성물(130.4g, 629mmol) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(165g, 755mmol)의 에탄올(750㎖) 중의 용액에 PtO2(5.4g, 24mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 40psi의 H2로 가압하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 완전한 반응을 보장하기 위해 추가의 PtO2(3.2g, 14mmol)를 첨가하고, 가압된 혼합물을 1시간 동안 50℃로 가열하였다. 이후, 상기 혼합물을 여과하고, 감압 농축하고, 실라카 겔 상에 흡수시키고, 3000㎖ 소결 유리 깔대기 내의 4 내지 5" 실리카 플러그의 상부에 위치시켰다. 이 물질을 15% 디에틸 에테르/CH2Cl2로 용리하고, 여액을 감압 농축시키고, 잔류물을 비등하는 헥산으로 연화시켰다. 여액을 농축시켰을 때 추가의 생성물이 회수되었고, 이것을 실리카 겔 상에서 10% 디에틸 에테르/CH2Cl2로 용리하는 크로마토그래피로 처리하였다. 적합한 분획들을 회수하고, 농축한 후, 비등하는 헥산으로 연화시켰다. 2개의 연보라색 고체들을 배합하여 표제 화합물을 제공하였다(10Og, 57% 수율).
Figure 112011024137317-pct00703
실시예 144C
6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-아민 디하이드로클로라이드
실시예 144B의 생성물(1.00g, 3.62mmol)을 4M 염산(10㎖, 40mmol)에 서서히 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 밤새 교반한 후, 에테르를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 진공 오븐에서 건조시켜서 백색 고체를 수득하였다(0.817g, 84%).
Figure 112011024137317-pct00704
실시예 144D
5-(2,5-비스(4-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-1H-피롤-1-일)-2-(피페리딘-1-일)피리딘
실시예 138B의 생성물(0.20g, 0.28mmol) 및 실시예 144C의 생성물(0.11g, 0.42mmol)의 톨루엔(2.8㎖) 중의 용액에 TFA(22㎕, 0.28mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물에 TFA(0.5㎖)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 감압 제거하고, 디에틸에테르로 연화시키고, 건조시켜서 목적 화합물 0.31g을 TFA 염으로서 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00705
실시예 144E
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(0.17g, 0.89mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-올 수화물(0.14g, 0.89mmol) 및 (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(0.16g, 0.89mmol)의 DMF(1.0㎖) 중의 용액에 4-메틸모르폴린(0.3㎖, 2.7mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후, 실시예 144D의 생성물(0.31g, 0.25mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.2㎖, 1.8mmol)의 DMF(0.7㎖) 중의 용액에 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 이 혼합물에 물을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 회수한 후, 물 및 디에틸에테르로 세척하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 60% THF/헥산 용리에 의해 정제하여 표제 화합물 100㎎을 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00706
Figure 112011024137317-pct00707
실시예 145
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-{4-[(트리플루오로메틸)설파닐]페닐}-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 138B의 생성물 및 4-(트리플루오로메틸티오)아닐린을 실시예 139A 및 138D의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(19㎎).
Figure 112011024137317-pct00708
Figure 112011024137317-pct00709
실시예 146
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 138B의 생성물 및 2-메틸벤조[d]티아졸-5-아민 디하이드로클로라이드를 실시예 139A 및 138D의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(19㎎).
Figure 112011024137317-pct00710
Figure 112011024137317-pct00711
실시예 147
디에틸 (4-{2,5-비스[4-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-4-일)페닐]-1H-피롤-1-일}벤질)포스포네이트
실시예 138B의 생성물 및 디에틸 4-아미노벤질포스포네이트를 실시예 139A 및 138D의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00712
Figure 112011024137317-pct00713
실시예 148
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(1H-인다졸-6-일)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일]페닐)-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 138B의 생성물 및 1H-인다졸-6-아민을 실시예 139A 및 138D의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(24㎎).
Figure 112011024137317-pct00714
Figure 112011024137317-pct00715
실시예 149
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[3-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일]페닐)-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 138B의 생성물 및 3-플루오로-4-(피페리딘-1-일)아닐린을 실시예 139A 및 138D의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00716
Figure 112011024137317-pct00717
실시예 150
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(헥실옥시)페닐]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일]페닐)-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 138B의 생성물 및 4-(헥실옥시)아닐린을 실시예 139A 및 138D의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(15㎎).
Figure 112011024137317-pct00718
Figure 112011024137317-pct00719
실시예 151
디에틸 (4-{3-3급-부틸-2,5-비스[4-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-4-일)페닐]-1H-피롤-1-일}벤질)포스포네이트
표제 화합물은 실시예 147의 부가 생성물로서 형성되었다. 생성물들의 혼합물을 실리카 겔 상에서 0 내지 5% 메탄올/CH2Cl2 용매 구배로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00720
Figure 112011024137317-pct00721
실시예 152
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로필)페닐]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 138B의 생성물 및 4-(2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로필)아닐린을 실시예 139A 및 138D의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(36㎎).
Figure 112011024137317-pct00722
Figure 112011024137317-pct00723
실시예 153
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)페닐]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 138B의 생성물 및 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올을 실시예 139A 및 138D의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(45㎎).
Figure 112011024137317-pct00724
Figure 112011024137317-pct00725
실시예 154
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 154A
4-(5-니트로피리딘-2-일)모르폴린
피페리딘 대신 모르폴린을 사용하여 실시예 144A의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 154B
6-모르폴리노피리딘-3-아민
실시예 154A의 생성물(12.5, 59.5mmol)의 THF(150㎖) 중의 용액을 500㎖ SS 압력 병 내에서 물 중의 Ra-Ni 2800 슬러리(12.5g, 212mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 가압하고(H2, 30psi), 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과한 후, 감압 농축하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 154C
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 138B의 생성물 및 실시예 154B의 생성물을 실시예 139A 및 138D의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00726
Figure 112011024137317-pct00727
실시예 155
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-{6-[비스(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-3-일}-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 155A
N,N-비스(2-메톡시에틸)-5-니트로피리딘-2-아민
피페리딘 대신 비스(2-메톡시에틸)아민을 사용하여 실시예 144A의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 155B
N2,N2-비스(2-메톡시에틸)피리딘-2,5-디아민
실시예 155A를 실시예 154B의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 155C
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-{6-[비스(2-메톡시에틸)아미노]피리딘-3-일}-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 138B의 생성물 및 실시예 155B의 생성물을 실시예 139A 및 138D의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00728
Figure 112011024137317-pct00729
실시예 156
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[1-(2-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1H-피롤-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 138B의 생성물 및 2-3급-부틸아닐린을 실시예 139A 및 138D의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(10㎎).
Figure 112011024137317-pct00730
Figure 112011024137317-pct00731
실시예 157
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{1-[4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일)페닐]-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 138B의 생성물 및 4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)아닐린을 실시예 139A 및 138D의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(156㎎).
Figure 112011024137317-pct00732
Figure 112011024137317-pct00733
실시예 158
디메틸 ([1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일메탄디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 158A
4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)디벤조니트릴
실시예 42C의 생성물(2.0g, 3.9mmol) 및 시안화구리(I)(1.047g, 11.69mmol)의 DMF(19㎖) 중의 용액을 마이크로웨이브 내에서 7시간 동안 160℃로 가열하였다. 이후, 상기 혼합물을 물(700㎖)에 부은 후, 농축 수산화암모늄(40㎖)을 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 1.23g(78%)을 첨가하였다. MS (ESI) m/z 406 (M+H)+.
실시예 158B
4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌)디메탄아민
실시예 158A의 생성물(0.63g, 1.554mmol)의 THF(21㎖) 중의 용액에 수소화알루미늄리튬(0.236g, 6.21mmol)을 첨가한 후, 실온에서 20분 및 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 상기 혼합물을 얼음 욕에서 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄 용액을 첨가한 후, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 로셀 용액(Rochelle's solution)으로 추출하였다. 이후, 유기 용액을 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 414 (M+H)+.
실시예 158C
디메틸 ([1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일메탄디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
DMSO(3㎖) 중의 실시예 158B의 생성물(45㎎, 0.109mmol), 실시예 37B의 생성물(62.2㎎, 0.228mmol) 및 HATU(91㎎, 0.239mmol)에 휘니그 염기(0.095㎖, 0.544mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물 55㎎(55%)을 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00734
Figure 112011024137317-pct00735
실시예 159
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(3S,5R)-4-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)티오모르폴린-3-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 159A
2,2'-티오비스(1-(4-브로모페닐)에탄온)
2-브로모-1-(4-브로모페닐)에탄온(27.8g, 100mmol)의 용액을 아세톤에 용해시키고, 용액을 얼음 욕에서 냉각시킨 후, 물(100㎖)에 용해된 황화나트륨 구수화물(12.01g, 50mmol)을 45분에 걸쳐 적가하였다. 수득된 용액을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하고, 반응물 중에 형성된 고체를 회수한 후, 물 및 이어서 에탄올로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜서 표제 화합물 18.5g(43%)을 제공하였다.
실시예 159B
2,2'-티오비스(1-(4-브로모페닐)에탄올)
실시예 159A의 생성물(5.0g, 11.68mmol)의 에탄올(78㎖) 중의 용액에 붕수소화나트륨(0.972g, 25.7mmol)을 분할 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 이후, 용액을 농축한 후, 1N 염산 수용액(100㎖)을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 5.05g(100%)을 무색 고체로서 수득하였다.
실시예 159C
N,N'-(2,2'-티오비스(1-(4-브로모페닐)에탄-2,1-디일))비스(4-3급-부틸아닐린)
실시예 159B의 생성물(5.05g, 11.68mmol)의 THF(145㎖) 및 디클로로메탄(145㎖) 중의 용액에 트리에틸아민(4.86㎖, 35.1mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 얼음 욕에서 냉각시켰다. 이 용액에 메탄 설포닐 클로라이드(2.276㎖, 29.2mmol)를 적가한 후, 0℃에서 추가로 30분간 교반한 후, 실온에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 수득된 잔류물을 DMF(39㎖)에 용해시킨 후, 4-3급-부틸아닐린(18.62㎖, 117mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 5시간 동안 50℃로 가열하였다. 이후, 1N 수성 염산을 첨가한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 30% EtOAc/헥산)하여 표제 화합물 2.67g(42%)을 수득하였다.
실시예 159D
3,5-비스(4-브로모페닐)-4-(4-3급-부틸페닐)티오모르폴린
실시예 159C의 생성물(350㎎, 0.504mmol)의 톨루엔(5㎖) 중의 용액에, 진공 오븐에서 3시간 동안 180℃로 가열하여 탈수시킨 실리카 겔(1.0g)을 첨가하고, 트리플루오로메탄설폰산(0.045㎖, 0.504mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 디클로로메탄을 첨가하고, 실리카 겔을 여과에 의해 제거하고, 용액을 절반-포화된 중탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 220㎎(80%)을 이성체들의 혼합물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 546 (M+H)+.
실시예 159E
4-(4-3급-부틸페닐)-3,5-비스(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)티오모르폴린
실시예 159D의 생성물(200㎎, 0.367mmol)을 실시예 42D에 기술된 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물 105㎎(45%)을 이성체들의 혼합물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 640 (M+H)+.
실시예 159F
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(4,4'-(4-(4-3급-부틸페닐)티오모르폴린-3,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 159E의 생성물(190㎎, 0.297mmol) 및 실시예 26D의 생성물(282㎎, 0.891mmol)을 실시예 42E에 기술된 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물 110㎎(43%)을 이성체들의 혼합물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 859 (M+H)+.
실시예 159G
4-(4-3급-부틸페닐)-3,5-비스(4-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)티오모르폴린
실시예 159F의 생성물(110㎎, 0.128mmol)에 디메톡시에탄(5㎖) 및 4N 염산/디옥산(5㎖)을 첨가하고, 수득된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 제거하고, 수득된 잔류물을 아세토니트릴 및 물(0.1% TFA)로 희석하고, 10 내지 100% 아세토니트릴/물(0.1% TFA)로 용리하는 역상 크로마토그래피(C18)로 정제하여 표제 화합물 12㎎(14%)을 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 658 (M+H)+.
실시예 159H
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(3S,5R)-4-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)티오모르폴린-3-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
DMSO(0.5㎖) 중의 실시예 159G의 생성물(10㎎, 0.015mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(5.86㎎, 0.033mmol) 및 HATU(12.71㎎, 0.033mmol)에 휘니그 염기(0.013㎖, 0.076mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시키고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 메탄올(5㎖)에 다시 용해시킨 후, 탄산칼륨(50㎎)을 첨가하고, 실온에서 20분간 교반하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하고, 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물 7㎎(47%)을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00736
Figure 112011024137317-pct00737
실시예 160
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(3S,5S)-4-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)티오모르폴린-3-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(3R,5R)-4-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)티오모르폴린-3-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 159E의 생성물(100㎎, 0.156mmol), 실시예 126G의 생성물(146㎎, 0.391mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(25.5㎎, 0.031mmol)을 톨루엔(3㎖), 에탄올(3㎖) 및 1N 중탄산나트륨 수용액(0.469㎖, 4.69mmol)의 혼합물 중에서 10분간 질소로 버블링한 후, 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(20㎖)을 첨가한 후, 디클로로메탄(50㎖)으로 추출하고, 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 10 내지 100% 아세토니트릴/물(0.1% TFA)로 용리하는 역상 크로마토그래피(C18)로 정제하여 표제 화합물 8.5㎎(6%)을 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00738
Figure 112011024137317-pct00739
실시예 161
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1,1-디옥시도티오모르폴린-3-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00740
실시예 161A
3,5-비스(4-브로모페닐)-4-(4-3급-부틸페닐)티오모르폴린 1,1-디옥사이드(ACD v12)
실시예 159D의 생성물(850㎎, 1.56mmol)의 아세톤(15㎖), 물(5㎖) 및 THF(5㎖)의 혼합물 중의 용액에 사산화오스뮴 용액(3급-부탄올 중의 25%, 0.587㎖, 0.047mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 900㎎(100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 578 (M+H)+.
실시예 161B
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1,1-디옥시도티오모르폴린-3-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 161A의 생성물을 실시예 42D, 42E, 159G 및 159H의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 트랜스 입체이성체들의 혼합물로서 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00741
Figure 112011024137317-pct00742
실시예 162
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-(4-사이클로프로필페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일]페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 95B의 생성물을 Chiralpak IB 컬럼 상에서 헥산/THF/메탄올(85/10/5)의 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 용리되는 2개의 부분입체이성체 중의 첫 번째 것이었다.
Figure 112011024137317-pct00743
Figure 112011024137317-pct00744
실시예 163
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-사이클로프로필페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 109C의 생성물 및 4-사이클로프로필아닐린을 실시예 113A(환화 반응은 실온에서 밤새 수행함), 113B, 113C, 28I(반응은 50℃에서 3시간 동안 수행함), 28J 및 66E의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 고체로서 제공하였다(122㎎).
Figure 112011024137317-pct00745
Figure 112011024137317-pct00746
실시예 164
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-[4-(모르폴린-4-일)페닐]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 109C의 생성물 및 4-모르폴리노아닐린을 실시예 113A(환화 반응은 실온에서 밤새 수행함), 113B, 113C, 28I(반응은 50℃에서 2시간 동안 수행함), 28J 및 28K의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 고체로서 제공하였다(100㎎).
Figure 112011024137317-pct00747
Figure 112011024137317-pct00748
실시예 165
디메틸 ([(2R,5R)-1-{4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2,5-디일]비스{(2-아미노벤젠-4,1-디일)카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 165A
(2R,5R)-2,5-비스(4-클로로-3-니트로페닐)-1-(4-요오도페닐)피롤리딘
실시예 109C의 생성물(3.34g, 6.0mmol) 및 4-요오도아닐린(7.88g, 36.0mmol)을 실시예 113A의 방법을 사용하여 처리(반응은 실온에서 4일간 진행시킴)함으로써 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(2.01g, 57%).
실시예 165B
4-(5-(4-((2R,5R)-2,5-비스(4-클로로-3-니트로페닐)피롤리딘-1-일)페닐)피리딘-2-일)모르폴린
실시예 165A의 생성물(1.869g, 3.2mmol), 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린(0.929g, 3.20mmol), 인산칼륨(1.359g, 6.40mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.029g, 0.032mmol) 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만트(0.028g, 0.096mmol)를 THF(18㎖)/물(6㎖) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 15분간 질소로 퍼징하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(20%→40%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(1.01g, 51%).
실시예 165C
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-(6-모르폴리노피리딘-3-일)페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(2-니트로-4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 165B의 생성물(683㎎, 1.10mmol), 실시예 116C의 생성물(895㎎, 3.30mmol), 탄산세슘(1004㎎, 3.08mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(60.4㎎, 0.066mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(115㎎, 0.198mmol)을 디옥산(15㎖) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 15분간 질소로 퍼징하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 메탄올/디클로로메탄(1%→3%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(631㎎, 53%).
실시예 165D
디메틸 ([(2R,5R)-1-{4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2,5-디일]비스{(2-아미노벤젠-4,1-디일)카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 165C의 생성물(628㎎, 0.576mmol) 및 Ra-Ni 2800(628㎎)을 THF(40㎖) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 30psi에서 4시간 동안 수소화하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 메탄올/디클로로메탄(2%→5%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(590g, 99%).
Figure 112011024137317-pct00749
Figure 112011024137317-pct00750
실시예 166
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-{4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 165D의 생성물(520g, 0.505mmol) 및 아세트산(0.087㎖, 1.514mmol)을 톨루엔(10㎖) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 메탄올/디클로로메탄(2%→5%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(309㎎, 62%).
Figure 112011024137317-pct00751
Figure 112011024137317-pct00752
실시예 167
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1-[4-(피페리딘-1-일)페닐]-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 26E의 생성물 및 4-피페리디노아닐린(Maybridge)을 실시예 26F, 26G, 74C, 19D 및 74E의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(106㎎).
Figure 112011024137317-pct00753
Figure 112011024137317-pct00754
실시예 168
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1-[4-(트리사이클로[3.3.1.1~3,7~]데크-1-일)페닐]-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 26E의 생성물 및 4-(1-아다만타닐)아닐린 하이드로클로라이드(Enamine)를 실시예 26F, 26G, 74C, 19D 및 74E의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(320㎎).
Figure 112011024137317-pct00755
Figure 112011024137317-pct00756
실시예 169
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[5-(4-{5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1-[4-(모르폴린-4-일)페닐]-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 26E의 생성물 및 4-모르폴리노아닐린(Aldrich)을 실시예 26F, 26G, 74C, 19D 및 74E의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(133㎎).
Figure 112011024137317-pct00757
Figure 112011024137317-pct00758
실시예 170
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-브로모-4-{4-[(2S,5S)-5-(4-{5-브로모-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 44의 생성물(0.100g, 0.106mmol)의 CH2Cl2(5㎖) 중의 용액에 실온에서 N-브로모석신이미드(0.019㎖, 0.223mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 상기 반응물을 포화 NaHCO3로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(0%→4% MeOH-CH2Cl2의 1% 구배 용리; 12g 컬럼)로 정제하여 표제 화합물 60㎎(51%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00759
Figure 112011024137317-pct00760
실시예 171
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 171A
디메틸 4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)디벤조에이트
실시예 42C의 생성물(0.5g, 0.974mmol), Et3N(0.407㎖, 2.92mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(71.3㎎, 0.097mmol)의 메탄올(20㎖) 중의 혼합물을 일산화탄소 기체 분위기(60psi) 및 100℃에서 24시간 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 25% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 396㎎(86%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 472 (M+H)+.
실시예 171B
4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)디벤조하이드라지드
실시예 171A의 생성물(350㎎, 0.742mmol) 및 하이드라진(0.140㎕, 4.45mmol)의 메탄올(10㎖) 중의 혼합물을 72시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 농축하여 표제 화합물 350㎎을 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 472 (M+H)+.
실시예 171C
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(5,5'-(4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(4H-1,2,4-트리아졸-5,3-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 171B의 생성물(105㎎, 0.223mmol), (S)-1-N-Boc-2-시아노-피롤리딘(175㎎, 0.891mmol) 및 K2CO3(9.23㎎, 0.067mmol)의 n-부탄올(0.5㎖) 중의 혼합물을 마이크로웨이브에서 90분간 150℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, H2O 및 염수로 세척하였다. 이후, 상기 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 90% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 59㎎(32%)을 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 829 (M+H)+.
실시예 171D
(S)-5,5'-(4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(3-((S)-피롤리딘-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸) 펜타하이드로클로라이드
실시예 171C의 생성물(59㎎, 0.071mmol)의 4M HCl/디옥산(2㎖) 중의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하여 표제 화합물 58㎎(100%)을 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 628 (M+H)+.
실시예 171E
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 171D의 생성물(58㎎, 0.071mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(25㎎, 0.142mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(30㎎, 0.157mmol), 1-하이드록시-벤조트리아졸 수화물(24㎎, 0.157mmol) 및 N-메틸모르폴린(78㎕, 0.712mmol)의 DMF(1㎖) 중의 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 이후, 상기 유기물을 H2O 및 염수로 세척하였다. 이후, 상기 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 상기 화합물을 반-제조용 C18 역상 컬럼 상에서 10 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA의 구배를 사용하여 HPLC로 정제함으로써, 먼저 용리된 실시예 171의 표제 화합물(24㎎, 70%)(트랜스 이성체) 및 두 번째로 용리된 실시예 172의 표제 화합물(시스 이성체)을 둘 다 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00761
Figure 112011024137317-pct00762
실시예 172
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{5-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 172의 표제 화합물은 실시예 171E의 방법에 기술된 두 번째로 용리된 화합물이었다. 이 방법에 의해 표제 화합물 21㎎(61%)(시스 이성체)이 수득되었다.
Figure 112011024137317-pct00763
Figure 112011024137317-pct00764
실시예 173
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(2-{4-[(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-2-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(2-{4-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-2-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 173A
4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)디벤조니트릴
실시예 42C의 생성물(1.0g, 1.948mmol) 및 CuCN(523㎎, 5.84mmol)의 디메틸포름아미드(9.5㎖) 중의 혼합물을 마이크로웨이브에서 4.5시간 동안 160℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 디메틸아민/H2O 혼합물(1/10)에 붓고, EtOAc(3×150㎖)로 추출하였다. 합한 유기물들을 H2O 및 염수로 세척하였다. 이후, 상기 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 395㎎(50%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 406 (M+H)+.
실시예 173B
디메틸 4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)디벤즈이미데이트
실시예 173A의 생성물(0.5g, 1.233mmol)의 무수 MeOH(12㎖) 중의 혼합물을 0℃에서 과량의 HCl(g)로 45분간 버블링하였다. 이후, 상기 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 173C
4,4'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)디벤즈이미드아미드
실시예 173B의 생성물(0.579g, 1.233mmol)의 무수 MeOH(12㎖) 중의 혼합물을 0℃에서 과량의 NH3(g)로 45분간 버블링하였다. 이후, 상기 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 농축하고, 크로마토그래피(C18 역상 컬럼, 10 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA 구배 사용)로 정제하여 표제 화합물을 트랜스 이성체들의 혼합물로서 수득하였고, 시스 이성체는 폐기하였다. MS (ESI) m/z 440 (M+H)+.
실시예 173D
메틸 (S)-1-((S)-2-(2-디아조아세틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트
실시예 37B의 생성물(100㎎, 0.367mmol) 및 Et3N(154㎕, 1.102mmol)의 테트라하이드로푸란(4㎖) 중의 혼합물에 0℃에서 이소부틸 클로로포르메이트(50㎕, 0.386mmol)를 첨가하였다. 이후, 상기 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후, 과량의 디아조메탄/Et2O를 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간에 걸쳐 주위 온도로 서서히 승온시켰다. 이후, 상기 혼합물을 농축하고, EtOAc로 희석하였다. 이후, 상기 유기물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 82㎎(75%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 297 (M+H)+.
실시예 173E
메틸 (S)-1-((S)-2-(2-브로모아세틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트
실시예 173D의 생성물(70㎎, 0.236mmol)의 HOAc(0.6㎖) 중의 혼합물에 주위 온도에서 48% HBr(80㎕, 0.709mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 얼음/H2O에 붓고, CH2Cl2(3×75㎖)로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하여 표제 화합물 63㎎(76%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 350 (M+H)+.
실시예 173F
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(2-{4-[(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-2-일]페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(2-{4-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{4-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-2-일]페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-4-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 173E의 생성물(59.6㎎, 0.171mmol), 실시예 173C의 생성물(25㎎, 0.057mmol) 및 K2CO3(65㎎, 0.470mmol)의 테트라하이드로푸란(1㎖) 중의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 이후, 상기 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 상기 화합물을 반-제조용 C18 역상 컬럼 상에서 10 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA의 구배를 사용하여 HPLC로 정제함으로써 실시예 173의 표제 화합물 4.5㎎(6.7%)(트랜스 이성체)을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00765
Figure 112011024137317-pct00766
실시예 174
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}-1-(6-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 109C의 생성물 및 6-메톡시피리딘-3-아민을 실시예 113A(용매로서 디클로로메탄을 사용하였고, 환화는 실온에서 밤새 수행함), 165C, 113C 및 166의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하고, 이것을 반-제조용 C18 역상 컬럼 상에서 10 내지 100% 아세토니트릴/0.1% 수성 TFA의 구배를 사용하여 HPLC로 정제함으로써 표제 화합물 27㎎을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00767
Figure 112011024137317-pct00768
실시예 175
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 175A
N,N-디메틸-5-니트로피리딘-2-아민
2-클로로-5-니트로피리딘(5.0g, 31.5mmol) 및 에탄올(40㎖) 중의 40% 디메틸아민(10.66g, 95mmol) 용액의 혼합물을 1시간 동안 75℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(3×100㎖) 및 염수로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과 및 농축하여 표제 화합물 5.27g(100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 168 (M+H)+.
실시예 175B
N2,N2-디메틸피리딘-2,5-디아민
실시예 175A의 생성물(5.27g, 31.5mmol) 및 라니 니켈(5.27g, 90mmol)의 테트라하이드로푸란(60㎖) 중의 혼합물을 수소 기체 분위기(30psi) 및 주위 온도에서 2시간 동안 처리하였다. 상기 혼합물을 여과 및 농축하여 표제 화합물 4.3g(100%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 138 (M+H)+.
실시예 175C
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 175B의 생성물을 실시예 174에 인용되거나 기술된 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(8.5㎎).
Figure 112011024137317-pct00769
Figure 112011024137317-pct00770
실시예 176
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(6-3급-부틸피리딘-3-일)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
6-3급-부틸피리딘-3-아민을 실시예 174에 인용되거나 기술된 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다(62.5㎎).
Figure 112011024137317-pct00771
Figure 112011024137317-pct00772
실시예 177
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2S,5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}-1-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 177A
5-((2S,5S)-2,5-비스(4-클로로-3-니트로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(피페리딘-1-일)피리딘
(1R,4R)-1,4-비스(4-클로로-3-니트로페닐)부탄-1,4-디올((S)-(+)-알파,알파-디페닐-2-피롤리딘메탄올 및 실시예 109C의 방법을 사용하여 제조됨)(0.60g, 1.5mmol)을 실시예 182A에 기술된 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(0.41g, 50%).
실시예 177B
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피롤리딘-2,5-디일)비스(2-니트로-4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 177A의 생성물(0.20g, 0.369mmol)을 실시예 116C의 생성물(0.30g, 1.11mmol), 탄산세슘(0.336g, 1.03mmol), 크산트포스(38㎎, 0.066mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(20.3㎎, 0.022mmol)과 합하였다. 무수 1,4-디옥산(3.7㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 15분간 N2 기체로 버블링하였다. 수득된 혼합물을 밀봉관 내에서 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2)로 2회 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(235㎎, 60%).
실시예 177C
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)피롤리딘-2,5-디일)비스(2-아미노-4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 177B의 생성물(237㎎, 0.234mmol)의 에탄올(1.2㎖) 및 테트라하이드로푸란(1.2㎖) 중의 용액에 산화백금(IV)(13.29㎎, 0.059mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 1시간 동안 수소 분위기하에 두었다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(186㎎, 84%).
실시예 177D
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2S,5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}-1-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 177C의 생성물(113㎎, 0.119mmol)의 톨루엔(1.2㎖) 중의 용액에 아세트산(34㎕, 0.593mmol) 및 3A 분자 체를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 10 내지 90% CH3CN/물(0.1% TFA) 용매 구배를 사용하여 역상 HPLC(C18)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 통합하고, 진공하에 농축하고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3과 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(9㎎, 8%).
Figure 112011024137317-pct00773
Figure 112011024137317-pct00774
실시예 178
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 109C의 생성물 및 5-아미노-2-(트리플루오로메틸)피리딘을 실시예 182A, 177B, 177C 및 177D의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다.
Figure 112011024137317-pct00775
Figure 112011024137317-pct00776
실시예 179
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-{4-[(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-5-일)피롤리딘-2-일]페닐}-L-프롤린아미드 및
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-{4-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-5-일)피롤리딘-2-일]페닐}-L-프롤린아미드
실시예 179A
1-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-(4-니트로페닐)부탄-1,4-디온
염화아연(39.1g, 287mmol)의 벤젠(215㎖) 중의 혼합물에 디에틸아민(22.24㎖, 215mmol) 및 2-메틸프로판-2-올(20.57㎖, 215mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 2-브로모-1-(4-니트로페닐)에탄온(35.0g, 143mmol) 및 1-(4-클로로-3-니트로페닐)에탄온(42.9g, 215mmol)을 한번에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 5% 수성 H2SO4(50㎖)를 첨가하고, 격렬하게 교반하여 침전을 유도하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 회수하고, 벤젠, 물, 메탄올 및 CH2Cl2로 순차적으로 세척하였다. 고체를 진공 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 179B
1-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-(4-니트로페닐)부탄-1,4-디올
실시예 179A의 생성물(10.0g, 27.6mmol)의 EtOH(220㎖) 중의 용액에 붕수소화나트륨(2.190g, 57.9mmol)을 1시간에 걸쳐 수회 분할 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1N 수성 HCl로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(9.29g, 92%).
실시예 179C
1-(4-3급-부틸페닐)-2-(4-클로로-3-니트로페닐)-5-(4-니트로페닐)피롤리딘
실시예 179B의 생성물(9.29g, 25.3mmol)의 무수 CH2Cl2(200㎖) 중의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(10.53㎖, 76mmol)을 첨가한 후, 메탄설포닐 클로라이드(4.93㎖, 63.3mmol)를 적가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 수득된 고체를 무수 DMF(70㎖)에 용해시키고, 4-3급-부틸아닐린(40.4㎖, 253mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 냉각된 1N 수성 HCl(500㎖)에 부어 황색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과에 의해 회수하고 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다(13.2g).
실시예 179D
4-(1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-니트로페닐)피롤리딘-2-일)-N-(4-메톡시벤질)-2-니트로아닐린
실시예 179C의 생성물(13.2g, 27.5mmol) 및 4-메톡시벤질아민(18㎖, 139mmol)을 합하고, 145℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2를 첨가하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 여액을 1N 수성 HCl 및 포화 수성 NaHCO3로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 25% EtOAc/헥산의 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(5.0g, 31%).
실시예 179E
4-(5-(4-아미노페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2-일)-N1-(4-메톡시벤질)벤젠-1,2-디아민
실시예 179D의 생성물(2.74g, 4.72mmol)의 EtOH(25㎖) 및 THF(25㎖) 중의 용액에 산화백금(IV)(0.5g, 2.2mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온 및 1atm H2에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여액을 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 45% EtOAc/헥산의 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.74g, 71%).
실시예 179F
(2S)-3급-부틸 2-(4-(5-(3-((S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복스아미도)-4-(4-메톡시벤질아미노)페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2-일)페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 179E의 생성물(1.74g, 3.33mmol), (S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산(1.793g, 8.33mmol) 및 HATU(3.17g, 8.33mmol)의 DMSO(33㎖) 중의 혼합물에 휘니그 염기(1.746㎖, 10.00mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 25% EtOAc/헥산의 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(2.1g, 69%).
실시예 179G
(2S)-3급-부틸 2-(4-(5-(4-아미노-3-((S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복스아미도)페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2-일)페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 179F의 생성물(1.06g, 1.16mmol)의 CH2Cl2(40㎖) 및 H2O(2㎖) 중의 혼합물에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)(0.316g, 1.393mmol)을 수회 분할 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20분간 교반하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 25% EtOAc/헥산의 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.53g, 57%).
실시예 179H
(2S)-3급-부틸 2-(4-(5-(2-((S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2-일)페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 179G의 생성물(0.526g, 0.662mmol)의 아세트산(4.73㎖, 83mmol) 중의 용액을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 CH2Cl2와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 2.5% MeOH/CH2Cl2의 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.23g, 45%).
실시예 179I
(S)-N-(4-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피롤리딘-2-일)페닐)피롤리딘-2-카복스아미드 및
(S)-N-(4-((2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)피롤리딘-2-일)페닐)피롤리딘-2-카복스아미드
실시예 179H의 생성물(0.302g, 0.389mmol)의 CH2Cl2(3㎖) 중의 용액에 TFA(2.5㎖)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, 조 생성물을 10 내지 100% 아세토니트릴/H2O(0.1% TFA)의 용매 구배를 사용하여 역상 HPLC(C18)로 정제하였다. 트랜스-피롤리딘 이성체가 시스-피롤리딘 이성체보다 먼저 용리되었다. 트랜스-이성체를 함유하는 분획들을 진공하에 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(83㎎, 37%).
실시예 179J
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-{4-[(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-5-일)피롤리딘-2-일]페닐}-L-프롤린아미드 및
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-{4-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-5-일)피롤리딘-2-일]페닐}-L-프롤린아미드
실시예 179I의 생성물(83㎎, 0.144mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(63㎎, 0.361mmol) 및 HATU(0.137g, 0.361mmol)의 DMSO(1.5㎖) 중의 혼합물에 휘니그 염기(0.101㎖, 0.578mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 3.5% MeOH/CH2Cl2의 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(80㎎, 60%).
Figure 112011024137317-pct00777
Figure 112011024137317-pct00778
실시예 180
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{5-클로로-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 43의 생성물(114㎎, 0.121mmol)의 CH2Cl2(1.2㎖) 중의 용액에 N-클로로석신이미드(54㎎, 0.41mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 40 내지 100% 아세토니트릴/물(0.1% TFA)의 용매 구배를 사용하여 역상 HPLC(C18)로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 통합하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 제조용 TLC 플레이트 상에서 3% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 정제에 의해 표제 화합물을 수득하였다(3.5㎎, 3%).
Figure 112011024137317-pct00779
Figure 112011024137317-pct00780
실시예 181
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸-2-클로로페닐)-5-(4-{5-클로로-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-5-클로로-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 43의 생성물(114㎎, 0.121mmol)을 실시예 180에 기술된 방법으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(4.7㎎, 4%).
Figure 112011024137317-pct00781
Figure 112011024137317-pct00782
실시예 182
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 182A
5-((2S,5S)-2,5-비스(4-브로모페닐)피롤리딘-1-일)-2-(피페리딘-1-일)피리딘
실시예 69A의 생성물(0.50g, 1.25mmol)의 무수 CH2Cl2(12㎖) 중의 현탁액에 0℃에서 Et3N(0.52㎖, 3.75mmol) 및 이어서 메탄설포닐 클로라이드(0.243㎖, 3.12mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 90분간 교반한 후, 증발 건조시켰다. 고체를 무수 DMF(10㎖)에 용해시키고, 실시예 144C의 생성물(1108㎎, 6.25mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하고, 0.2N 수성 HCl과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 EtOAc 및 헥산의 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(107㎎, 16%).
실시예 182B
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 182A의 생성물을 실시예 42D, 42E, 42F 및 42G에 기술된 방법으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00783
Figure 112011024137317-pct00784
실시예 183
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 183A
5-((2S,5S)-2,5-비스(4-브로모페닐)피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)피리딘
실시예 144C의 생성물 대신 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민을 사용하여 실시예 69A의 생성물(1.0g, 2.5mmol)을 실시예 182A에 기술된 방법에 의해 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(0.13g, 10%).
실시예 183B
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(4-{(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]피롤리딘-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 183A의 생성물을 실시예 42D, 42E, 42F 및 42G에 기술된 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00785
Figure 112011024137317-pct00786
실시예 184
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}-1-[2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 184A
2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-아민
2-클로로-5-니트로피리미딘(1.5g, 9.40mmol)의 EtOH(15㎖) 중의 현탁액에 피페리딘(2.79㎖, 28.2mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 고체를 수득하였다(1.65g, 84%). 고체를 250㎖ 스테인리스 스틸 압력 병에 넣고, THF(20㎖)에 용해시켰다. 물 중의 라니-Ni 2800 슬러리(1.650g, 28.1mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 H2 기체하에 30psi의 압력 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 나일론 멤브레인을 통해 여과하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(1.4g, 99%).
실시예 184B
5-((2R,5R)-2,5-비스(4-클로로-3-니트로페닐)피롤리딘-1-일)-2-(피페리딘-1-일)피리미딘
실시예 144C의 생성물 대신 실시예 184의 생성물을 사용하여 실시예 109C의 생성물(1.09g, 2.72mmol)을 실시예 182A에 기술된 조건으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(0.59g, 40%).
실시예 184C
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}-1-[2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-일]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 184B의 생성물을 실시예 177B, 177C 및 177D에 기술된 방법으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00787
Figure 112011024137317-pct00788
실시예 185
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1-{4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1-{4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 185A
2,5-비스(4-브로모페닐)-1-(4-요오도페닐)피롤리딘
DMF(6.25㎖) 중의 실시예 42B의 생성물(1.39g, 2.499mmol)을 4-요오도아닐린(Aldrich, 4.38g, 19.99mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 40 내지 50℃로 가열하고, 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. EtOAc 층을 1M HCl(3×50㎖), 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. ISCO 40g 실리카 카트리지 상에서 0 내지 20% EtOAc/헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 발포체로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(0.96g, 66%). MS (ESI) m/z 584 (M+H)+.
실시예 185B
4-(5-(4-(2,5-비스(4-브로모페닐)피롤리딘-1-일)페닐)피리딘-2-일)모르폴린
실시예 185A의 생성물(0.1g, 0.171mmol), 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린(0.050g, 0.171mmol), 인산칼륨(0.028㎖, 0.343mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(1.570㎎, 1.715μmol) 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만트(1.504㎎, 5.14μmol)를 THF(1.2㎖)/물(0.4㎖) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 15분간 질소로 살포하고, EtOAc로 희석하고, 1M 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. Isco 12g 실리카 카트리지 상에서 20 내지 70% EtOAc/헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 크림색 분말로서 수득하였다(91㎎, 86%). MS (ESI) m/z 620 (M+H)+.
실시예 185C
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,5S)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1-{4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5R)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-5-일}페닐)-1-{4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 185B의 생성물을 실시예 42D, 42E, 42F 및 42G에 기술된 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00789
Figure 112011024137317-pct00790
실시예 186
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1-(4-사이클로프로필페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 95B의 생성물을 Chiralpak IB 컬럼 상에서 헥산/THF/메탄올(85/10/5)의 혼합물로 용리하는 키랄 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물은 용리되는 2개의 부분입체이성체 중의 두 번째 것이었다.
Figure 112011024137317-pct00791
Figure 112011024137317-pct00792
실시예 187
디메틸 ([(2R,5R)-1-{3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2,5-디일]비스{(2-아미노벤젠-4,1-디일)카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 187A
(2R,5R)-2,5-비스(4-클로로-3-니트로페닐)-1-(3-요오도페닐)피롤리딘
DMF(15㎖) 중의 실시예 109C의 메실레이트(4.17g, 7.48mmol)를 3-요오도아닐린(Aldrich, 7.2㎖, 59.8mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 48시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하였다. EtOAc 층을 1M HCl(3×50㎖), 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. Isco 300g 실리카 카트리지 상에서 10 내지 30% EtOAc/헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 발포체로서 수득하였다(2.6g, 60%). MS (ESI) m/z 584 (M+H)+.
실시예 187B
4-(5-(3-((2R,5R)-2,5-비스(4-클로로-3-니트로페닐)피롤리딘-1-일)페닐)피리딘-2-일)모르폴린
실시예 187A의 생성물(1.4g, 2.396mmol), 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린(0.695g, 2.396mmol), 인산칼륨(1.017g, 4.79mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.022g, 0.024mmol) 및 1,3,5,7-테트라메틸-6-페닐-2,4,8-트리옥사-6-포스파아다만트(0.021g, 0.072mmol)를 THF(18㎖)/물(6㎖) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 15분간 질소로 살포하고, 6시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 1M 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. Isco 120g 실리카 카트리지 상에서 20 내지 60% EtOAc/헥산으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 유리로서 수득하였다(1.1g, 74%). MS (ESI) m/z 620 (M+H)+.
실시예 187C
디메틸 ([(2R,5R)-1-{3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2,5-디일]비스{(2-아미노벤젠-4,1-디일)카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 187B의 생성물(0.5g, 0.806mmol)을 실시예 165C 및 165D의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(400㎎, 45%, 2단계 수율).
Figure 112011024137317-pct00793
Figure 112011024137317-pct00794
실시예 188
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-{3-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 187C의 생성물(0.4g, 0.388mmol)을 50℃에서 톨루엔(7.77㎖) 중의 아세트산(0.089㎖, 1.553mmol)으로 4시간 동안 처리하고, 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 10% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. Isco Gold 12g 실리카 카트리지 상에서 1 내지 6% MeOH/디클로로메탄으로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(183㎎, 45%).
Figure 112011024137317-pct00795
Figure 112011024137317-pct00796
실시예 189
메틸 [(2S,3R)-1-{(2S)-2-[(4-{(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-[4-({[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]카보닐}아미노)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)카바모일]피롤리딘-1-일}-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 189A
(S)-3급-부틸 2-(4-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-((S)-1-((S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-카복스아미도)페닐)피롤리딘-2-일)페닐카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 213의 생성물(33㎎, 0.052mmol)의 무수 DMSO(0.5㎖) 중의 용액에 (S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산(13.3㎎, 0.062mmol), HATU(23.5㎎, 0.062mmol) 및 휘니그 염기(18㎕, 0.10mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 90분간 교반한 후, H2O와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2의 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(33㎎, 76%).
실시예 189B
메틸 [(2S,3R)-1-{(2S)-2-[(4-{(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-[4-({[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]카보닐}아미노)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)카바모일]피롤리딘-1-일}-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 189A의 생성물(30㎎, 0.036mmol)의 CH2Cl2:TFA(0.4㎖) 1:1 혼합물 중의 용액을 실온에서 45분간 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배시켰다(2회). 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 (S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산 대신 (2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카보닐아미노)부탄산(27㎎)을 사용하여 실시예 189A에 기술된 방법으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(17㎎, 52%).
Figure 112011024137317-pct00797
Figure 112011024137317-pct00798
실시예 190
디메틸 ([1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카보닐하이드라진-2,1-디일카보닐(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트)
실시예 171B의 생성물(50㎎, 0.106mmol) 및 실시예 37B의 생성물(72㎎, 0.27mmol)의 무수 DMSO(1㎖) 중의 용액에 HATU(100㎎, 0.27mmol) 및 휘니그 염기(56㎕, 0.32mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 90분간 교반한 후, H2O와 EtOAc 사이에 분배시켰다(2회). 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 10% MeOH/CH2Cl2의 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 시스 입체이성체 및 트랜스 입체이성체의 혼합물로서 수득하였다(68㎎, 65%).
Figure 112011024137317-pct00799
Figure 112011024137317-pct00800
실시예 191
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 191A
1-(4-브로모페닐)-4-(4-클로로-3-니트로페닐)부탄-1,4-디온
염화아연(2.73g, 20mmol)을 무수 벤젠(10㎖)으로 처리한 후, 디에틸아민(1.55㎖, 15mmol) 및 3급-부탄올(1.4㎖, 15mmol)로 처리하고, 수득된 슬러리를 고체가 용해될 때까지 실온에서 1.75시간 동안 교반하였다. 혼탁한 현탁액에 4'-클로로-3'-니트로아세토페논 및 이어서 2,4'-디브로모아세토페논을 첨가하고, 수득된 담황색 슬러리를 실온에서 68시간 동안 교반하였다. 수득된 걸쭉한 백색 슬러리를 교반하에 5% 수성 황산 25㎖로 처리하고, 수득된 슬러리를 여과하였다. 고체를 물(50㎖), MeOH(50㎖) 및 CH2Cl2(50㎖)로 세척한 후, 실온에서 1시간 및 55℃에서 5시간 동안 진공 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(3.4g, 86%).
실시예 191B
1-(4-브로모페닐)-4-(4-클로로-3-니트로페닐)부탄-1,4-디올
실시예 191A의 생성물(4.62g, 11.65mmol)을 EtOH(100㎖)와 혼합하고, 수득된 슬러리를 5분의 기간에 걸쳐 고체 NaBH4(0.97g, 25.6mmol)로 분할 처리하였다. 수득된 발포성 슬러리를 교반하고, 1시간 동안 환류하에 가열하였다. LC-MS에 의해 반응의 완결을 확인하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하여 오일상 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 80g 실리카 겔 컬럼에 가하였다. 상기 컬럼을 헥산/아세톤(90/10→20/80)의 구배로 32분에 걸쳐 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 통합하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(3.14g, 67%).
실시예 191C
1-(4-브로모페닐)-4-(4-클로로-3-니트로페닐)부탄-1,4-디일 디메탄설포네이트
실시예 191B의 생성물(3.14g, 7.84mmol)을 CH2Cl2 70㎖에 용해시키고, 얼음-아세톤 욕에서 -10℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(3.82㎖, 27.4mmol)을 냉각된 용액에 적가한 후, CH2Cl2 20㎖ 중의 메탄설포닐 클로라이드(1.53㎖, 19.59mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 수득된 투명 용액을 냉각하에 90분간 교반하였다. LC-MS 분석에 의해 반응의 완결을 확인하였고, 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였고(4.36g, 100%), 이것은 후속 반응에 직접 사용되었다.
실시예 191D
2-(4-브로모페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-클로로-3-니트로페닐)피롤리딘
실시예 191C에서 수득된 담황색 고체(4.36g, 7.84mmol)를 DMF(15㎖)로 처리한 후, 4-3급-부틸아닐린(12.47㎖, 78mmol)을 적가하고, 이후 52℃의 오일 욕에 투입하고 총 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 오일상 잔류물을 수득하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 100㎖로 희석하고, 0.5M HCl 50㎖로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc 100㎖로 역추출하였다. 합한 유기 추출물들을 10% NaHCO3 및 10% NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4(들)로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 제거하여 적색이 도는 오일을 수득하였다. 오일을 CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고, 80g 실리카 겔 컬럼에 가하였다. 상기 컬럼을 헥산/아세톤(90/10→30/70) 구배로 32분에 걸쳐 용리하였다. 표제 화합물은 시스-피롤리딘 이성체와 트랜스-피롤리딘 이성체의 1:1 혼합물로서 분리되었다(3.13g, 75%).
실시예 191E
4-(5-(4-브로모페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2-일)-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-니트로아닐린
실시예 191D의 생성물(1.1g, 2.14mmol)을 2,4-디메톡시벤질아민(3.22㎖, 21.41mmol)으로 처리하고, 수득된 슬러리를 1시간 동안 140℃(오일 욕)로 가열하였다. 수득된 균일한 적색 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 적색 오일을 수득하였다. 오일을 CH2Cl2 30㎖로 희석하고, 고체를 여과하고, 여액을 120g 실리카 겔 컬럼에 가하였다. 상기 컬럼을 25분에 걸쳐 CH2Cl2로 용리하였다. 분획들을 통합하고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 오렌지색 발포성 고체로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(1.18g).
실시예 191F
4-(5-(4-브로모페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2-일)-N1-(2,4-디메톡시벤질)벤젠-1,2-디아민
실시예 191E의 생성물(1.18g, 1.831mmol)을 THF(10㎖):EtOH(10㎖):EtOAc(10㎖)의 혼합물에 용해시키고, PtO2(42㎎)로 처리하고, 10분간 배기시킨 후, 벌룬을 통해 H2(g)를 도입하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 진공 제거하여 짙은 녹색의 발포성 고체를 수득하였다. 고체를 CH2Cl2 10㎖에 용해시키고, 40g 실리카 겔 컬럼에 가하고, 헥산/EtOAc(90/10→30/70)의 구배로 20분에 걸쳐 용리하였다. 표제 화합물이 백색의 발포성 고체로서 및 이성체들의 혼합물로서 분리되었다(0.54g, 48%).
실시예 191G
메틸 (2S)-1-((2S)-2-(5-(5-(4-브로모페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2-일)-2-(2,4-디메톡시벤질아미노)페닐카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트
(S)-1-((S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-카복실산(0.339g, 1.245mmol) 및 HOBt(0.191g, 1.245mmol)를 DMF(4㎖)에 용해시키고, 얼음 욕에서 냉각시키고, EDAC(0.245g, 1.245mmol) 및 N-메틸모르폴린(NMM)(0.55㎖, 4.98mmol)로 처리하였다. 수득된 용액을 얼음 욕 내에서 5분간 교반하고, DMF(4㎖) 중의 실시예 191F의 생성물로 적가 처리하고, 수득된 짙은 혼합물을 얼음 욕 내에서 1시간, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 다음날, 상기 반응 혼합물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 유기 층을 10% NaHCO3 및 10% NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4(들)로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 제거하여 표제 화합물로서 오일상 잔류물을 이성체들의 혼합물로서 수득하였다(0.65g). ESI+ (m/z): 868.2.
실시예 191H
메틸 (2S)-1-((2S)-2-(2-아미노-5-(5-(4-브로모페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2-일)페닐카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트
실시예 191G의 생성물(0.65g, 0.748mmol)을 CH2Cl2(10㎖)에 용해시킨 후, 농축 트리플루오로아세트산(2㎖, 26mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2로부터 2회 및 톨루엔으로부터 1회 다시 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc(100㎖)에 용해시키고, 10% NaHCO3로 세척하고, 무수 Na2SO4(들)로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 제거하여 표제 화합물로서 갈색의 발포성 물질을 이성체들의 혼합물로서 수득하였다(0.5g).
실시예 191I
메틸 (2S)-1-((2S)-2-(6-(5-(4-브로모페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트
실시예 191H의 생성물(0.5g, 0.696mmol)을 아세트산(5㎖, 87mmol)으로 처리하고, 75℃의 오일 욕에서 70분간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 농축하여 오일상 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc(100㎖)에 용해시키고, 10% NaHCO3(20㎖) 및 10% NaCl(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4(들)로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 제거하여 갈색의 발포성 고체를 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2 10㎖에 용해시키고, 12g 실리카 겔 컬럼에 가하였다. 상기 컬럼을 CH2Cl2/MeOH(99/1→95/5)의 구배로 15분에 걸쳐 용리하였고, 황갈색 고체인 생성물이 이성체들의 혼합물로서 분리되었다(0.31g). ESI(m/z)+: 702.3.
실시예 191J
메틸 (2S)-1-((2S)-2-(6-(1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트
실시예 191I의 생성물(0.31g, 0.442mmol), 비스(피나콜라토)디보란(0.34g, 1.327mmol) 및 아세트산칼륨(0.17g, 1.77mmol)을 합하고, 톨루엔(5㎖)에 용해시키고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 착물(32 mg, 0.044mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5분간 N2로 버블링하고, 밀봉하고, 95℃의 오일 욕에 2시간 동안 넣어두었다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100㎖)로 희석하고, 물(20㎖) 및 10% NaCl(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4(들)로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고, 12g 실리카 겔 컬럼에 가하고, 상기 컬럼을 헥산:EtOAc(50:50→0:100)의 구배로 18분에 걸쳐 용리하였다. 표제 화합물이 백색 고체로서 및 이성체들의 혼합물로서 분리되었다(0.23g).
실시예 191K
(2S)-3급-부틸 2-(5-(4-(1-(4-3급-부틸페닐)-5-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피롤리딘-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 191J의 생성물(0.23g, 0.308mmol) 및 실시예 26D의 생성물(0.195g, 0.615mmol)을 20㎖ 마이크로웨이브 튜브 내에서 합하고, 톨루엔(1.5㎖)/에탄올(1.5㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 1M 수성 탄산나트륨(0.92㎖, 0.92mmol) 및 이어서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 착물(23㎎, 0.036mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 10분간 N2로 버블링하고, 밀봉하고, 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50㎖)로 희석하였다. 수성 탄산염 층을 분리하고, 유기 층을 물(20㎖) 및 10% NaCl(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4(들)로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 제거하여 발포성 고체를 수득하였다. 고체를 CH2Cl2 10㎖에 용해시키고, 12g 실리카 겔 컬럼에 가하였다. 상기 컬럼을 CH2Cl2/MeOH(99/1→95/5)의 구배로 20분에 걸쳐 용리하였다. 표제 화합물이 황갈색 고체로서 및 이성체들의 혼합물로서 수득되었다(0.11g).
실시예 191L
(2S)-2-(5-(4-(1-(4-3급-부틸페닐)-5-(2-((S)-1-((S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부타노일)피롤리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)피롤리딘-2-일)페닐)-1H-이미다졸-2-일)피롤리디늄 클로라이드
실시예 191K의 생성물(0.11g, 0.28mmol)을 디옥산(2㎖)에 용해시킨 후, 4N HCl/디옥산(1㎖)을 첨가하였다. 수득된 고체 덩어리를 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 및 이성체들의 혼합물로서 수득하였고(0.092g), 이것을 진공에서 밤새 저장하였다.
실시예 191M
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 191L의 생성물(0.092g, 0.116mmol), (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(0.020g, 0.116mmol) 및 HOBt(000.018g, 0.116mmol)를 25㎖ 환저 플라스크 내에서 합하고, DMF(1㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 얼음 욕에 투입하고, EDAC(0.022g, 0.116mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.12㎖, 1.091mmol)로 처리하였다. 담황색 반응 혼합물을 얼음 욕에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석하고, 물(20㎖) 및 10% NaCl(20㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4(들)로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 제거하여 오일상 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 CH2Cl2 5㎖에 용해시키고, 12g 실리카 겔 컬럼에 가하였다. 상기 컬럼을 CH2Cl2/MeOH(99/1→95/5)의 구배로 22분에 걸쳐 용리하였다. 컬럼으로부터 용리되는 첫 번째 분획으로부터 표제 화합물이 백색 고체로서 및 트랜스-피롤리딘 이성체들의 혼합물로서 분리되었다(21㎎, 19%).
Figure 112011024137317-pct00801
Figure 112011024137317-pct00802
실시예 192
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2R,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{4-[(2S,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 191M에 기술된 컬럼으로부터 용리되는 최종 분획으로부터 백색 고체의 표제 화합물이 시스 피롤리딘 이성체들의 혼합물로서 분리되었다(18㎎, 17%).
Figure 112011024137317-pct00803
Figure 112011024137317-pct00804
실시예 193
디메틸 ([(2S,5S)-1-{4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일이미노[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-{4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일이미노[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 86A의 생성물 및 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린을 실시예 99A, 99B 및 1F[(S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산 대신 (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(38.2㎎, 0.218mmol)을 사용하였음]의 방법을 순차적으로 사용하여 처리하였다. 역상 (C18) HPLC에 의해 표제 화합물이 백색 고체로서 및 트랜스 부분입체이성체들의 1:1 혼합물로서 제공되었다(40.4㎎, 50.6% 수율).
Figure 112011024137317-pct00805
Figure 112011024137317-pct00806
실시예 194
디메틸 ({(2S,5S)-1-[4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐]피롤리딘-2,5-디일}비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트)
실시예 194A
에틸 2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로파노에이트
기계적 교반을 위한 50O㎖ 모튼 플라스크(Morton flask)에 에틸 2-(4-니트로페닐)아세테이트(10.0g, 55.2mmol), 무수 디메틸포름아미드(20O㎖), 18-크라운-6(2.189g, 8.28mmol) 및 메틸 요오다이드(23.13㎖, 370mmol)를 실온 및 질소하에 첨가하였다. 상기 플라스크를 얼음 욕에서 냉각시키고, 내부 온도를 +10℃ 이하로 유지시키기 위해 60% 광유 분산액으로서의 수소화나트륨(7.73g, 193mmol)을 분할 첨가하였다. 첨가는 53분이 소요되었다. 첨가가 완료되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 승온시키고, 밤새 교반하였다. 이어서, 얼음 욕에서 냉각시킨 후, 격렬하게 교반하면서 물(20O㎖)을 적가하였다. 상기 혼합물을 물(120O㎖)과 에틸 에테르(20O㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 상을 에틸 에테르(3×200㎖)로 추출하고, 합한 유기물들을 물(3×150㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 거의 정량적 수율로 제공하였고, 이것은 분리된 상태 그대로 사용하기에 충분히 순수하였다.
실시예 194B
2-메틸-2-(4-니트로페닐)프로판-1-올
실시예 194A의 생성물(12.32g, 55.2mmol)의 무수 THF(30O㎖) 중의 용액에 실온에서 질소하에 1M BH3/THF(20O㎖)를 캐뉼러를 통해 10분 30초에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료했을 때, 플라스크에 응축기를 달고, 상기 혼합물을 오일 욕에서 질소하에 10시간 동안 환류하에 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응물을 메탄올(6O㎖)의 주의깊은 적가에 의해 켄칭시켰다. 수득된 혼합물을 오일로 농축한 후, 이것을 에틸 아세테이트(15O㎖)에 용해시키고, 1N HCl로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득된 유기 상을 염수(4×50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 톨루엔(25㎖)에 흡수시키고, 다시 농축하였다. 오일상 고체를 헥산(5O㎖)에 현탁시키고, 진공 여과에 의해 회수하였다. 케익을 헥산(5O㎖)으로 세척한 후, 진공 건조시켜서 표제 화합물을 옅은 오렌지색 고체로서 수득하였다(9.55g, 89% 수율). MS (DCI+) m/z @ 213.1 (M+NH4)+.
실시예 194C
2-(4-아미노페닐)-2-메틸프로판-1-올
실시예 194B의 생성물(0.321g, 1.644mmol)을 THF(10㎖) 및 에탄올(2㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 여기에 산화백금(IV)(0.030g, 0.131mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 마개로 덮고, 내용물을 3회 진공 탈기시켰다. 벌룬을 통해 수소를 도입하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 촉매 38.2㎎(0.167mmol)을 2개의 분취량으로 추가로 첨가한 후, 크로마토그래피 분석에 의해 출발 물질이 소모되었음을 확인하였다. 수소에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 모래/셀라이트 플러그를 통해 여과한 후 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 농축 건조시키고, 잔류물을 아민 변성된 실리카 겔 상에서 8% 에틸 아세테이트-헥산으로부터 시작하여 66% 에틸 아세테이트로 진행시키면서 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 제공하였다(0.3645g, 68% 수율). MS (DCI+) m/z @ 183.1 (M+NH4)+.
실시예 194D
2-(4-((2S,5S)-2,5-비스(4-니트로페닐)피롤리딘-1-일)페닐)-2-메틸프로판-1-올
실시예 194C의 생성물(0.595g, 3.60mmol)을 DMF(3㎖) 중에서, 실시예 37C에 기술된 바와 같이 제조된 (1R,4R)-1,4-비스(4-니트로페닐)부탄-1,4-디일 디메탄설포네이트(0.259g, 0.530mmol)와 배합한 후, 50℃의 오일 욕에서 질소하에 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(5O㎖)와 물(5O㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물(3×25㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과 및 농축하여 오일을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트-헥산으로 용리하는 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 오렌지색 반-고체로서 수득하였다(0.0835g, 34.1% 수율).
실시예 194E
2-(4-((2S,5S)-2,5-비스(4-아미노페닐)피롤리딘-1-일)페닐)-2-메틸프로판-1-올
실시예 194D의 생성물(83.5㎎, 0.181mmol)을 실시예 99B에 기술된 바와 같이 반응시켜서 표제 화합물을 담황색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. MS (DCI+) m/z @ 402.3 (M+H)+.
실시예 194F
디메틸 ({(2S,5S)-1-[4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐]피롤리딘-2,5-디일}비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트)
실시예 194E의 생성물(73.0㎎, 0.181mmol)을 실시예 37F에 기술된 바와 같이 실시예 37B의 생성물(104.0㎎, 0.380mmol)과 반응시키고, 역상 (C18) HPLC로 정제한 후, 표제 화합물이 회백색 고체로서 분리되었다(97.4㎎, 59% 수율).
Figure 112011024137317-pct00807
Figure 112011024137317-pct00808
실시예 195
메틸 [(1S,2R)-2-메톡시-1-({(2S)-2-[4-(4-{5-[4-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-O-메틸-L-트레오닐]피롤리딘-2-일}-1H-이미다졸-4-일)페닐]-1-(6-피페리딘-1-일피리딘-3-일)-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}카보닐)프로필]카바메이트
(S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산 대신 (2S,3S)-3-메톡시-2-(메톡시카보닐아미노)부탄산을 사용하여 실시예 144E의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다(280㎎, 37% 수율).
Figure 112011024137317-pct00809
Figure 112011024137317-pct00810
실시예 196
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-{4-[(2S,5S)-5-(4-{[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]아미노}페닐)-1-{4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2-일]페닐}-L-프롤린아미드 및
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-{4-[(2R,5R)-5-(4-{[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]아미노}페닐)-1-{4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2-일]페닐}-L-프롤린아미드
Figure 112011024137317-pct00811
실시예 196A
메틸 (2S)-1-(4-(5-(4-아미노페닐)-1-(4-(6-모르폴리노피리딘-3-일)페닐)피롤리딘-2-일)페닐아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트
질소로 퍼징된 오븐-건조된 5㎖ 환저 플라스크 내에서 4,4'-(1-(4-(6-모르폴리노피리딘-3-일)페닐)피롤리딘-2,5-디일)디아닐린[30㎎, 0.061mmol; 실시예 86A의 생성물 및 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린으로부터 실시예 99A 및 99B의 방법을 사용하여 제조됨] 및 (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(11.22㎎, 0.064mmol)을 무수 DMSO(1㎖)에 용해시키고, HATU(26.3㎎, 0.067mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.021㎖, 0.122mmol)을 첨가하고, 황색 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 상기 반응물을 MeOH(1㎖)로 희석하고, 0.1% TFA H2O/AcCN(95:5)→0.1% TFA H2O/AcCN(25:75)의 30분 구배, 이후 100% AcCN까지 10분의 구배로 20㎖/분에서 용리하는 RP-C18 HPLC(Waters Prep LC, 40mm Module, Nova Pak HR C18 6㎛ 40×100mm Prep Pak 카트리지)로 정제하였다. 순수한 분획들을 회전 증발에 의해 작은 용적으로 농축하고(수욕 35℃), 20% iPrOH/CHCl3(50㎖)와 포화 수성 NaHCO3(15㎖) 사이에 분배시키고, 층들을 분리하고, 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(14.6㎎, 37%). MS (ESI+) m/z 649 (M+H)+, 707 (M+AcCN+NH4)+, 1297 (2M+H)+.
실시예 196B
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-{4-[(2S,5S)-5-(4-{[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]아미노}페닐)-1-{4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2-일]페닐}-L-프롤린아미드 및
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-{4-[(2R,5R)-5-(4-{[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]아미노}페닐)-1-{4-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]페닐}피롤리딘-2-일]페닐}-L-프롤린아미드
질소로 퍼징된 5㎖ 환저 플라스크 내에서 실시예 196A의 생성물(14㎎, 0.022mmol)을 무수 DMSO(1㎖)에 용해시키고, 실시예 37B의 생성물(6.46㎎, 0.024mmol), HATU(9.30㎎, 0.024mmol) 및 디이소프로필에틸아민(7.54㎕, 0.043mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응물을 MeOH(1㎖)로 희석하고, 0.1% TFA H2O/AcCN(95:5)→0.1% TFA H2O/AcCN(25:75)의 30분 구배, 이후 100% AcCN까지 10분의 구배로 20㎖/분에서 용리하는 RP-C18 HPLC(Waters Prep LC, 40mm Module, Nova Pak HR C18 6㎛ 40×100mm Prep Pak 카트리지)로 정제하였다. 순수한 분획들을 회전 증발에 의해 거의 건조 상태로 농축하고(수욕 35℃), 잔류물을 CH2Cl2/헥산(1:5 v/v)에 흡수시키고, 농축(3회)하고, 잔류물을 진공 건조시켜서 황색 고체(11㎎)을 수득하였다. TFA 염을 20% iPrOH/CHCl3(30㎖)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(5㎖)로 잘 세척하고, 수성 상을 20% iPrOH/CHCl3(20㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물들을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(7㎎, 35%).
Figure 112011024137317-pct00812
Figure 112011024137317-pct00813
실시예 197
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3,3-디메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트 및
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3,3-디메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 42F의 생성물(0.228g, 0.364mmol)을 실시예 1H에서와 같이 처리하여 표제 화합물 0.035g(10%)을 고체로서 및 트랜스 이성체의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00814
Figure 112011024137317-pct00815
실시예 198
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-{4-[({1-[(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-4-(메틸설파닐)부타노일]피롤리딘-2-일}카보닐)아미노]페닐}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)카바모일]피롤리딘-1-일}-4-(메틸설파닐)-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 198A
(S)-2-(메톡시카보닐아미노)-4-(메틸티오)부탄산
(S)-2-아미노-4-(메틸티오)부탄산(1.0g, 6.7mmol)의 디옥산 중의 용액에 0℃에서 NaOH(11.06g, 22.12mmol)를 첨가한 후, 메틸 클로로포르메이트(1.04㎖, 13.4mmol)를 적가하고, 용액을 2시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 승온시켰다. 용액을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(1.3g, 6.27mmol, 94%).
Figure 112011024137317-pct00816
실시예 198B
(2S,2'S)-N,N'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌)디피롤리딘-2-카복스아미드
실시예 38A의 생성물 및 4-트리플루오로메틸아닐린을 실시예 34A, 34B, 34C 및 34D의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 198C
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-{4-[({1-[(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-4-(메틸설파닐)부타노일]피롤리딘-2-일}카보닐)아미노]페닐}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)카바모일]피롤리딘-1-일}-4-(메틸설파닐)-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 198B의 생성물 및 실시예 198A의 생성물을 실시예 1H의 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 제공하였고, 이것을 실리카 겔 상에서 10 내지 80% EtOAc/CH2Cl2(29㎎)로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112011024137317-pct00817
Figure 112011024137317-pct00818
실시예 199
메틸 [(2S,3S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S,3S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸펜타노일}피롤리딘-2-일)카보닐]아미노}페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)카바모일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일]카바메이트
실시예 199A
(2S,3S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸펜탄산
(2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜탄산(1.0g, 7.62mmol)의 디옥산(10㎖) 중의 용액에 0℃에서 NaOH(12.58g, 25.2mmol)를 첨가한 후, 메틸 클로로포르메이트(1.18㎖, 15.25mmol)를 적가하였다. 용액을 2시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 승온시키고, EtOAc로 희석하고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(1.4g, 7.4mmol, 97%).
Figure 112011024137317-pct00819
실시예 199B
메틸 [(2S,3S)-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S,3S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸펜타노일}피롤리딘-2-일)카보닐]아미노}페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)카바모일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일]카바메이트
실시예 198B의 생성물(60㎎, 0.101mmol)의 DMSO(0.5㎖) 중의 용액에 실시예 199A의 생성물(48㎎, 0.254mmol)을 첨가한 후, HATU(96㎎, 0.254mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.089㎖, 0.507mmol)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 실리카 겔 상에서 10 내지 80% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(11㎎, 0.012mmol, 12%).
Figure 112011024137317-pct00820
Figure 112011024137317-pct00821
실시예 200
메틸 [(2S,3R)-3-메톡시-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S,3R)-3-메톡시-2-[(메톡시카보닐)아미노]부타노일}피롤리딘-2-일)카보닐]아미노}페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)카바모일]피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 200A
(2S,3R)-3-메톡시-2-(메톡시카보닐아미노)부탄산
O-메틸-L-트레오닌(1.01g, 7.59mmol)의 포화 중탄산염 용액(93㎖) 중의 용액을 메틸 클로로포르메이트(900㎕, 1.10g, 11.61mmol)로 적가 처리한 후, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 메틸 3급-부틸 에테르로 추출하고, 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 농축 염산 용액의 첨가에 의해 pH 1 내지 2로 조절하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하고, 합한 추출물들을 염화나트륨 포화 용액으로 추출하고, 건조시켰다(Na2SO4). 용액을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.31g, 90%).
Figure 112011024137317-pct00822
실시예 200B
메틸 [(2S,3R)-3-메톡시-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S,3R)-3-메톡시-2-[(메톡시카보닐)아미노]부타노일}피롤리딘-2-일)카보닐]아미노}페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)카바모일]피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 198B의 생성물(60㎎, 0.101mmol) 및 실시예 200A의 생성물(48.5㎎, 0.254mmol)을 실시예 199B와 동일한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(10.5㎎, 0.011mmol, 11%).
Figure 112011024137317-pct00823
Figure 112011024137317-pct00824
실시예 201
메틸 [(2S,3S)-3-메톡시-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S,3S)-3-메톡시-2-[(메톡시카보닐)아미노]부타노일}피롤리딘-2-일)카보닐]아미노}페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)카바모일]피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 201A
(2S,3S)-3-메톡시-2-(메톡시카보닐아미노)부탄산
알로-O-메틸-L-트레오닌(519㎎, 3.90mmol)의 포화 중탄산나트륨 용액(47.6㎖) 중의 용액을 메틸 클로로포르메이트(453㎕, 553㎎, 5.85mmol)로 적가 처리한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에테르로 추출하고, 수성 상을 0℃로 냉각시키고, 농축 염산 용액의 첨가에 의해 pH 2 내지 3로 산성화하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 염화나트륨 포화 용액으로 추출하고, 건조시켰다(Na2SO4). 진공하에 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(640㎎, 86%).
Figure 112011024137317-pct00825
실시예 201B
메틸 [(2S,3S)-3-메톡시-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S,3S)-3-메톡시-2-[(메톡시카보닐)아미노]부타노일}피롤리딘-2-일)카보닐]아미노}페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)카바모일]피롤리딘-1-일}-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 198B의 생성물(40㎎, 0.068mmol) 및 실시예 201A의 생성물(32.3㎎, 0.169mmol)을 실시예 199B와 동일한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(22㎎, 0.023mmol, 35%).
Figure 112011024137317-pct00826
Figure 112011024137317-pct00827
실시예 202
메틸 [(1S)-2-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-2-페닐아세틸}피롤리딘-2-일)카보닐]아미노}페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)카바모일]피롤리딘-1-일}-2-옥소-1-페닐에틸]카바메이트
실시예 202A
(S)-2-(메톡시카보닐아미노)-2-페닐아세트산
(S)-2-아미노-2-페닐아세트산(0.5g, 3.31mmol)의 디옥산 중의 용액에 0℃에서 NaOH(5.46g, 10.92mmol)를 첨가한 후, 메틸 클로로포르메이트(0.51㎖, 6.62mmol)를 적가하고, 용액을 1시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 승온시켰다. EtOAc로 희석하고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(0.35g, 1.673mmol, 51%).
실시예 202B
메틸 [(1S)-2-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-2-페닐아세틸}피롤리딘-2-일)카보닐]아미노}페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)카바모일]피롤리딘-1-일}-2-옥소-1-페닐에틸]카바메이트
실시예 198B의 생성물(40㎎, 0.068mmol) 및 실시예 202A의 생성물(35㎎, 0.169mmol)을 실시예 199B와 동일한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(7.5㎎, 7.7μmol, 11%).
Figure 112011024137317-pct00828
Figure 112011024137317-pct00829
실시예 203
메틸 [(2S)-3-메톡시-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-3-메톡시-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일)카보닐]아미노}페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)카바모일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 203A
(S)-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-하이드록시-3-메틸부탄산
(S)-2-아미노-3-하이드록시-3-메틸부탄산(252㎎, 1.89mmol)의 포화 중탄산나트륨 용액(6.3㎖) 및 테트라하이드로푸란(6.3㎖) 중의 용액을 디-3급-부틸-디카보네이트(764㎎, 3.50mmol)로 처리한 후, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하고, 상기 혼합물을 헥산으로 추출하였다. 수성 상을 0℃로 냉각시키고, 1M 시트르산 용액의 첨가에 의해 pH 3으로 산성화하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층들을 건조시켰다(Na2SO4). 진공하에 농축하여 목적 생성물과 더불어 기타 불순물을 함유하는 검상 고체를 수득하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 혼합물을 밀리포어 필터(millipore filter)를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축하고, 실온에서 1주간 방치한 후, 최종적으로 응고되어 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00830
실시예 203B
(S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-메톡시-3-메틸부탄산
실시예 203A의 생성물(363㎎, 1.56mmol)의 THF(7㎖) 중의 용액에 0℃에서 NaH(373㎎, 9.34mmol)를 첨가하고, 15분간 계속 교반하였다. 요오도메탄(0.78㎖, 12.45mmol)을 첨가하고, 용액을 실온으로 승온시키고, 18시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(165㎎, 0.67mmol, 43%). MS (ESI) m/z 248 (M+H)+.
실시예 203C
(S)-3-메톡시-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산
실시예 203B의 생성물(163㎎, 0.66mmol)의 CH2Cl2(2㎖) 중의 용액에 트리플루오로아세트산(2㎖)을 첨가하고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3에 현탁시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 추출물들을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 디옥산(1㎖)에 용해시키고, 1M NaOH(1.1㎖, 2.175mmol)를 첨가한 후, 메틸 클로로포르메이트(0.102㎖, 1.3mmol)를 적가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(96㎎, 0.468mmol, 71%).
실시예 203D
메틸 [(2S)-3-메톡시-1-{(2S)-2-[(4-{(2R,5R)-5-(4-{[(1-{(2S)-3-메톡시-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일)카보닐]아미노}페닐)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}페닐)카바모일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
실시예 198B의 생성물(80.7㎎, 0.136mmol) 및 실시예 203C의 생성물(70㎎, 0.341mmol)을 실시예 199B와 동일한 방식으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(62㎎, 0.064mmol, 47%).
Figure 112011024137317-pct00831
Figure 112011024137317-pct00832
실시예 204
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-3,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-3,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 204A
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(3,3'-((2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(3,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트 및 (2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(3,3'-((2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(3,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 55F의 후처리로부터의 에테르 분획을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 트랜스 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(0.20g, 10%). MS (ESI) m/z 742 (M+H)+.
실시예 204B
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-3,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및 디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-3,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 204A의 생성물을 실시예 19D 및 19E에 기술된 방법[(S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산을 사용함]을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(60.5㎎, 22%).
Figure 112011024137317-pct00833
Figure 112011024137317-pct00834
실시예 205
디메틸 ({(2R,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2,5-디일}비스{벤젠-3,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 205A
(1S,4S)-1,4-비스(3-니트로페닐)부탄-1,4-디올
실시예 55A의 생성물을 실시예 33에 기술된 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(1.74g, 84%). MS (DCI) m/z 350 (M+NH4)+.
실시예 205B
(2R,5R)-2,5-비스(3-니트로페닐)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘
실시예 205A의 생성물 및 4-아미노벤조트리플루오라이드를 실시예 55C 및 55D에 기술된 방법을 사용하여 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(0.27g, 19%). MS (ESI) m/z 858 (M+H)+.
실시예 205C
3,3'-((2R,5R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,5-디일)디아닐린
실시예 205B의 생성물을 실시예 55E에 기술된 방법을 사용하여 처리하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/디클로로메탄)에 의해 표제 화합물이 분리되었다. MS (ESI) m/z 398 (M+H)+, 396 (M-H)+.
실시예 205D
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(3,3'-((2R,5R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(3,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)디피롤리딘-1-카복실레이트
DMF 대신 디클로로메탄을 사용하여 실시예 205C의 생성물을 실시예 19C에 기술된 방법에 의해 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(0.36g, 77%). MS (ESI) m/z 792 (M+H+).
실시예 205E
디메틸 ({(2R,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2,5-디일}비스{벤젠-3,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 205D의 생성물을 실시예 19D 및 19E에 기술된 방법을 사용하여 처리[(S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산을 사용하고, HATU 대신 HOBt 및 EDC를 사용함]함으로써 표제 화합물을 수득하였다(13.5㎎, 3%).
Figure 112011024137317-pct00835
Figure 112011024137317-pct00836
실시예 206
디메틸 ({(2R,5S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2,5-디일}비스{벤젠-3,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 205E의 생성물의 정제로부터 실시예 206의 생성물이 수득되었다(12.5㎎, 3%).
Figure 112011024137317-pct00837
Figure 112011024137317-pct00838
실시예 207
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{피리딘-5,2-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{피리딘-5,2-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 207A
1,4-비스(6-클로로피리딘-3-일)부탄-1,4-디온
염화아연(3.04g, 22.82mmol), 3급-부틸 알코올(1.576㎖, 16.71mmol) 및 디에틸아민(1.731㎖, 16.71mmol)을 벤젠(12㎖) 중에서 합하였다. 수득된 슬러리를 모든 고체가 용해될 때까지 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 슬러리에 1-(6- 클로로피리딘-3-일)에탄온[2.60g, 16.71mmol; 참조: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8, 3087-3092]을 첨가한 후, 2-브로모-1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄온[2.61g, 11.14mmol; 참조: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, 8, 3087-3092]을 첨가하였다. 수득된 투명한 황색 용액을 실온에서 88시간 동안 교반하였다. 걸쭉한 반응 혼합물을 5% H2SO4(10㎖)로 처리하고, 30분간 교반하고, 여과하고, 건조시켜서 표제 화합물을 고체로서 수득하였다(2.91g, 85%).
실시예 207B
1,4-비스(6-클로로피리딘-3-일)부탄-1,4-디올
실시예 207A의 생성물(2.90g, 9.38mmol) 및 붕수소화나트륨(0.745g, 19.70mmol)을 0℃에서 에탄올(94㎖) 중에 합하였다. 상기 혼합물을 실온으로 승온시키고, 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜서 표제 화합물을 수득하였다(2.62g, 89%).
실시예 207C
1,4-비스(6-클로로피리딘-3-일)부탄-1,4-디일 디메탄설포네이트
실시예 207B의 생성물(2.23g, 7.12mmol) 및 트리에틸아민(2.98㎖, 21.36mmol)을 디클로로메탄(50㎖) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 -20℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(1.383㎖, 17.80mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜서 표제 생성물을 수득하였고(약 3.34g), 이것은 후속 반응에 직접 사용되었다.
실시예 207D
5,5'-(1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(2-클로로피리딘)
실시예 207C의 생성물(3.34g, 7.12mmol) 및 4-3급-부틸아닐린(6.38g, 42.7mmol)을 DMF(20㎖) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1M HCl 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산(5%→30%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(2.95g, 97%).
실시예 207E
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{피리딘-5,2-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{피리딘-5,2-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 207D의 생성물(0.171g, 0.40mmol), 실시예 116C의 생성물(0.326g, 1.200mmol), 탄산세슘(0.365g, 1.120mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.022g, 0.024mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀)(0.042g, 0.072mmol)을 디옥산(4㎖) 중에서 합하였다. 상기 혼합물을 15분간 질소로 퍼징하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 메탄올/디클로로메탄(1%→4%)으로 용리하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 트랜스 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(5㎎, 1%).
Figure 112011024137317-pct00839
Figure 112011024137317-pct00840
실시예 208
디메틸 ([(2S,5S)-1-페닐피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트 및
디메틸 ([(2R,5R)-1-페닐피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
표제 화합물은 실시예 85C로부터 추가의 생성물로서 분리되었다.
Figure 112011024137317-pct00841
Figure 112011024137317-pct00842
실시예 209
디메틸 ({(2S,5S)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2,5-디일}비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 23C의 생성물을 Chiralpak AD-H 반-제조용 컬럼 상에서 40% 2-PrOH:EtOH(1:1)/60% 헥산으로 용리하는 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 표제 화합물은 용리되는 2개의 성분 중의 첫 번째 것이었다.
Figure 112011024137317-pct00843
Figure 112011024137317-pct00844
실시예 210
디메틸 ({(2R,5R)-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2,5-디일}비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 23C의 생성물을 Chiralpak AD-H 반-제조용 컬럼 상에서 40% 2-PrOH:EtOH(1:1)/60% 헥산으로 용리하는 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 표제 화합물은 용리되는 2개의 성분 중의 두 번째 것이었다.
Figure 112011024137317-pct00845
Figure 112011024137317-pct00846
실시예 211
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S,3R)-3-메틸-1-옥소펜탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 25의 생성물을 Chiralpak AD-H 반-제조용 컬럼 상에서 50% 2-PrOH:EtOH(1:1)/50% 헥산으로 용리하는 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 표제 화합물은 용리되는 2개의 성분 중의 두 번째 것이었다.
Figure 112011024137317-pct00847
Figure 112011024137317-pct00848
실시예 212
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S,3S)-3-메틸-1-옥소펜탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 24의 생성물을 Chiralpak AD-H 반-제조용 컬럼 상에서 50% 2-PrOH:EtOH(1:1)/50% 헥산으로 용리하는 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 표제 화합물은 용리되는 2개의 성분 중의 두 번째 것이었다.
Figure 112011024137317-pct00849
Figure 112011024137317-pct00850
실시예 213
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-{4-[(2S,5S)-5-(4-아미노페닐)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2-일]페닐}-L-프롤린아미드
실시예 37B의 생성물(17.7㎎, 0.065mmol) 및 실시예 37E의 생성물(50㎎, 0.130mmol)의 무수 DMSO(1.3㎖) 중의 용액에 HATU(27.1㎎, 0.071mmol) 및 휘니그 염기(0.015㎖, 0.084mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후, H2O(5㎖)와 EtOAc(3×5㎖) 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2의 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(20㎎, 24%).
Figure 112011024137317-pct00851
Figure 112011024137317-pct00852
실시예 214
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(티아졸-4,2-디일)비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(티아졸-4,2-디일)비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 214A
디에틸 1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디카복실레이트
디에틸 메소-2,5-디브로모아디페이트(2.0g, 5.55mmol) 및 4-3급-부틸아닐린(3.32g, 22.22mmol)의 디메톡시에탄(12㎖) 중의 용액을 10시간 동안 환류하에 교반하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc(100㎖)와 1N 수성 HCl(2×100㎖) 사이에 분배시키고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 20% EtOAc/헥산의 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(1.95g, 정량). 1H NMR에 의해 시스:트랜스 피롤리딘 이성체의 3:2 혼합물인 것으로 확인되었다.
실시예 214B
1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디카복실산
실시예 214A의 생성물(1.95g, 5.61mmol)의 MeOH(50㎖) 중의 용액에 NaOH(0.95g, 23.8mmol)의 H2O(10㎖) 중의 용액을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 약 10㎖까지 진공하에 농축하고, 1N HCl(50㎖)에 부었다. 상기 혼합물을 CH2Cl2(3×50㎖)로 추출하고, 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공 제거하여 표제 화합물을 옅은 오렌지색 고체로서 및 입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(1.42g, 87%).
실시예 214C
트랜스-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디카복실산
실시예 214B의 생성물을 C18 실리카 겔 상에서 10 내지 60% 아세토니트릴/H2O(0.1% TFA)의 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 처리하였다. 표제 화합물은 용리되는 2개의 주요 성분 중의 첫 번째 것이었다.
실시예 214D
1,1'-(트랜스-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(2-디아조에탄온)
실시예 214C의 생성물(0.963g, 3.31mmol)의 건조 CH2Cl2(20㎖) 중의 용액에 0℃에서 염화옥살릴(1.157㎖, 13.22mmol) 및 이어서 DMF 2 내지 3방울을 첨가하고, 수득된 혼합물을 더 이상 버블링이 관찰되지 않을 때까지 실온에서 30분간 교반하였다. 냉각된 혼합물을 건조 N2와 함께 증발시켜서 농축하고, 잔류물을 건조 CH2Cl2(10㎖)에 용해시켰다. 0℃ 용액에 Et2O 중의 디아조메탄 용액(~0.6M, 20㎖)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축하고, 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 100% EtOAc/헥산의 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(0.54g, 48%).
실시예 214E
4,4'-(트랜스-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)디티아졸-2-아민
실시예 214D의 생성물(0.50g, 1.47mmol)의 Et2O(10㎖) 중의 용액을 48% 수성 브롬화수소(0.500㎖, 4.42mmol)로 적가 처리하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 물(1㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 Et2O(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 EtOH(15㎖)에 용해시켰다. 수득된 용액에 티오우레아(0.45g, 5.89mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 약 1㎖까지 농축하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH를 중성화하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 회수하고, 진공 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다(0.455g, 77%).
실시예 214F
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(트랜스-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(티아졸-4,2-디일)비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌))디피롤리딘-1-카복실레이트
실시예 214E의 생성물(0.2g, 0.501mmol), (S)-1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-카복실산(0.431g, 2.002mmol) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(1.151g, 6.01mmol)의 DMF(4㎖) 및 피리딘(4㎖) 중의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 1N 수성 HCl과 EtOAc 사이에 분배시키고(3회), 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 0 내지 100% EtOAc/헥산의 용매 구배를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 트랜스 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다(0.28g, 71%).
실시예 214G
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(티아졸-4,2-디일)비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트 및
디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(티아졸-4,2-디일)비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트
실시예 214F의 생성물의 2N HCl/디옥산(0.4㎖) 중의 용액을 1시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실시예 10에 기술된 방법으로 처리하여 표제 화합물을 트랜스 부분입체이성체들의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112011024137317-pct00853
Figure 112011024137317-pct00854
실시예 215
디메틸 ([3-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
실시예 51의 생성물(455㎎, 0.534mmol)의 CH2Cl2(2.7㎖) 중의 현탁액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(95㎎, 0.534mmol)의 CH2Cl2(2.7㎖) 중의 혼합물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압 농축하고, 디에틸 에테르로 연화시켜서 화합물들의 혼합물을 제공하고, 이것을 60 내지 100% MeOH/10mM 암모늄 아세테이트 구배로 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(84㎎, 17% 수율).
Figure 112011024137317-pct00855
Figure 112011024137317-pct00856
실시예 216
디메틸 ([3,4-디브로모-1-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-2,5-디일]비스{벤젠-4,1-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
표제 화합물은 실시예 215에서의 추가의 생성물로서 형성되었다. 생성물들의 혼합물을 60 내지 100% MeOH/10mM 암모늄 아세테이트 구배로 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(125㎎, 23% 수율).
Figure 112011024137317-pct00857
Figure 112011024137317-pct00858
실시예 217
표제 화합물은 실시예 215에서의 부산물로서 형성되었다. 생성물들의 혼합물을 60 내지 100% MeOH/10mM 암모늄 아세테이트 구배로 용리하는 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(61㎎, 12% 수율).
Figure 112011024137317-pct00859
Figure 112011024137317-pct00860
실시예 218
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 218A
4-브로모-N'-(4-브로모벤조일)벤조일하이드라지드
등몰량의 4-브로모벤조하이드라지드(1.097g, 5mmol) 및 4-브로모벤조일 클로라이드(1.120g, 5mmol)를 질소하에 무수 피리딘(25㎖)에 용해시키고, 6시간 동안 환류하에 가열하였다(오일 욕 135℃). 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 무수 EtOH(100㎖)에 붓고, 동결기에서 밤새 냉각시켜서 백색 결정을 수득하였다. 고체를 진공 여과에 의해 회수하고, 고체를 무수 EtOH(2×5㎖)로 세척하고, 진공 건조시켜서 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(953㎎, 48%).
Figure 112011024137317-pct00861
실시예 218B
3,5-비스(4-브로모페닐)-4-(4-3급-부틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸
질소로 퍼징된, 마개가 달린 오븐-건조된 10㎖ 환저 플라스크 내에서 4-3급-부틸아닐린(450㎎, 3.01mmol)을 무수 1,2-디클로로벤젠(1.5㎖)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 옥시염화인(0.047㎖, 0.502mmol)의 무수 1,2-디클로로벤젠(0.5㎖) 중의 용액을 기밀 시린지로부터 적가 방식으로 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료했을 때, 냉각욕을 제거하고, 실온에서 1시간 동안 교반하여 동일 반응계 내에서 포스포릴 트리아미드를 형성하였다(반응물은 계속해서 탁해졌다). 이후, 실시예 218A의 생성물(200㎎, 0.502mmol)을 첨가하고, 마개를 환류 응축기로 대체하고, 반응물을 오일 욕에서 4시간 동안 200℃로 가열하였다. 담갈색 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 동결기에 3일간 넣어두고, 진공 여과에 의해 회백색 고체(20㎎, 4-브로모-N-(4-3급-부틸페닐)벤즈아미드 부산물)를 회수하였다. 여액을 헥산(~50㎖)으로 처리하고, 혼탁한 용액을 동결기에서 30분간 냉각시켰다. 진공 여과에 의해 회백색 고체를 회수하고(73㎎), 여액을 회전 증발에 의해 농축하여 생성물의 1,2-디클로로벤젠 중의 용액을 수득하였다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 3.8cm×15cm 베드, CH2Cl2, 20% EtOAc/CH2Cl2 및 30% EtOAc/CH2Cl2 구배)로 정제하여 표제 화합물을 솜털상 백색 고체로서 수득하였다(154㎎, 60%).
Figure 112011024137317-pct00862
실시예 218C
4-(4-3급-부틸페닐)-3,5-비스((4(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸
질소로 퍼징된 오븐-건조된 25㎖ 환저 플라스크에 실시예 218B의 생성물(144.2㎎, 0.282mmol), 비스(피나콜라토)디보란(215㎎, 0.846mmol), 아세트산칼륨(90㎎, 0.917mmol) 및 무수 디옥산(1.5㎖)을 충전시켰다. 상기 혼합물을 30분간 질소로 살포하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(23.03㎎, 0.028mmol)을 첨가하고, 다시 5분간 질소로 살포하고, 고무 마개를 유리 스토퍼(stopper)로 대체하고, 오일 욕(85℃)에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 545의 소형 베드를 통해 진공 여과하고, 촉매를 CH2Cl2로 잘 세척하고, 여액을 회전 증발에 의해 농축하여 암갈색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, Alltech Extract-Clean 10g 컬럼, EtOAc/CH2Cl2 1:1)로 정제하여 진한 베이지색 고체를 수득하였다(230㎎). 다시 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, Alltech Extract-Clean 10g 컬럼, 3% MeOH/CH2Cl2 용리)로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다(171㎎, 100%).
Figure 112011024137317-pct00863
실시예 218D
(2S,2'S)-3급-부틸 2,2'-(4,4'-(4,4'-(4-(4-3급-부틸페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(1H-이미다졸-4,2-디일))디피롤리딘-1-카복실레이트
질소-퍼징된 마이크로웨이브 튜브(크기 M, 5㎖)에 실시예 218C의 생성물(171㎎, 0.282mmol), 실시예 26D의 생성물(223㎎, 0.706mmol) 및 무수 EtOH(1.5㎖)와 톨루엔(1.5㎖)의 혼합물을 충전시킨 후, 1M 수성 탄산나트륨(0.706㎖, 0.706mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 20분간 질소로 살포하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(23.07㎎, 0.028mmol)을 첨가하고, 다시 5분간 질소로 살포하고, 튜브를 알루미늄 크림프 캡으로 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기(Personal Chemistry Emrys Creator)에서 1시간 동안 교반하에 100℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응물을 EtOAc(75㎖)로 희석하고, H2O(2×25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 황색 고체를 수득하였다(330㎎). 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 3.8cm×15cm, 4%, 6%, 8% 및 10% MeOH/CH2Cl2 구배)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(135㎎, 58%). MS (ESI+) m/z 824 (M+H)+.
실시예 218E
4-(4-3급-부틸페닐)-3,5-비스(4-(2-((S)-피롤리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸
실시예 218D의 생성물(131.5㎎, 0.160mmol)을 질소하에 무수 CH2Cl2(2㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(1㎖, 12.85mmol)을 첨가하고, 25℃에서 30분간 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 20% iPrOH/CHCl3(50㎖)에 흡수시키고, 포화 수성 NaHCO3(10㎖)로 세척하고, 수성 상을 20% iPrOH/CHCl3(2×25㎖)로 추출하고, 합한 유기 추출물들을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/헥산(1:5 v/v)에 흡수시키고, 진공하에 농축하여 표제 화합물을 담황갈색 고체로서 수득하였다(114㎎).
Figure 112011024137317-pct00864
실시예 218F
(메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-3급-부틸페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
질소로 퍼징된 오븐-건조된 5㎖ 환저 플라스크 내에서 실시예 218E의 생성물(50㎎, 0.080mmol)을 무수 DMF(1㎖)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. (S)-2-(메톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(29.5㎎, 0.168mmol), HOBt 수화물(27.6㎎, 0.180mmol), EDAC(35.3㎎, 0.180mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.035㎖, 0.321mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 용액을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(25㎖), H2O(3×25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 회백색 고체를 수득하였다(72㎎). 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, Alltech Extract-Clean 10g 컬럼, 6%→8% MeOH/CH2Cl2 구배)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(49㎎, 65%).
Figure 112011024137317-pct00865
Figure 112011024137317-pct00866
실시예 219
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-사이클로헥실페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
실시예 219A
3,5-비스(4-브로모페닐)-4-(4-사이클로헥실페닐)-4H-1,2,4-트리아졸
질소로 퍼징된, 마개가 달린 오븐-건조된 10㎖ 환저 플라스크 내에서 4-사이클로헥실아닐린(545㎎, 3.01mmol)을 무수 1,2-디클로로벤젠(1.5㎖)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 옥시염화인(78㎎, 0.502mmol)의 무수 1,2-디클로로벤젠(0.5㎖) 중의 용액을 기밀 시린지로부터 적가 방식으로 서서히 첨가하였다. 반응물은 교반될 수 없는 고체 겔로 변했고, 냉각욕을 제거하고, 추가의 1,2-디클로로벤젠(0.5㎖)을 첨가하고, 상기 혼합물을 초음파로 처리하고, 걸쭉한 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하여 동일 반응계 내에서 포스포릴 트리아미드를 형성하였다. 실시예 218A의 생성물(200㎎, 0.502mmol)을 첨가하고, 마개를 환류 응축기로 대체하고, 반응물을 200℃의 오일 욕에서 질소하에 4시간 동안 가열하였다. 반응물은 환류되었을 때 신속하게 균일 금색 용액이 되었다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 3.8cm×15cm, CH2Cl2→20% EtOAc/CH2Cl2→40% EtOAc/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 솜털상 백색 고체로서 수득하였다(201㎎, 74%).
Figure 112011024137317-pct00867
실시예 219B
4-(4-사이클로헥실페닐)-3,5-비스(4(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸
질소로 퍼징된 오븐-건조된 10㎖ 환저 플라스크에 실시예 219A의 생성물(100㎎, 0.186mmol), 비스(피나콜라토)디보란(142㎎, 0.558mmol), 아세트산칼륨(59.4㎎, 0.605mmol) 및 무수 디옥산(3㎖)을 충전시켰다. 걸쭉한 백색 혼합물을 30분간 질소로 살포하고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(15.20㎎, 0.019mmol)을 첨가하고, 다시 5분간 질소로 살포하고, 고무 마개를 유리 스토퍼로 대체하고, 오일 욕(85℃)에서 가열하였다. 반응물은 가열시 균일해졌고, 시간이 지남에 따라 진해져서 적색이 도는 갈색이 되었다. TLC(SiO2, 50% EtOAc/CH2Cl2)로 처리하였다. 2시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 추가의 비스(피나콜라토)디보란(71㎎, 약 1.5equiv) 및 아세트산칼륨(30㎎, 약 1.75equiv)을 첨가하고, 1시간 동안 85℃로 가열하였다. 갈색 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 545의 소형 베드를 통해 진공 여과하고, 회수된 고체를 CH2Cl2로 잘 세척하고, 여액을 회전 증발에 의해 농축하여 갈색 발포체를 수득하였다. 30% EtOAc/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(Alltech Extract-Clean 컬럼, 10g 베드)로 정제하여 생성물을 담갈색 오일로서 수득하였다(190㎎). 3% MeOH/CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(Alltech Extract-Clean 컬럼, 10g 베드)로 다시 정제하여 표제 화합물을 밝은 베이지색 발포체로서 수득하였다(122㎎, 100%). MS (ESI+) m/z 632 (M+H)+, 1263 (2M+H)+.
실시예 219C
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(4-{4-[4-(4-사이클로헥실페닐)-5-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]페닐}-1H-이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
질소-퍼징된 마이크로웨이브 튜브(크기 M, 5㎖)에 실시예 219B의 생성물(118㎎, 0.187mmol), 실시예 126G의 생성물(174㎎, 0.467mmol) 및 무수 EtOH(1㎖)와 톨루엔(1㎖)의 혼합물을 충전시킨 후, 1M 수성 탄산나트륨(0.467㎖, 0.467mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 20분간 질소로 살포하였다. 1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물(15.26㎎, 0.019mmol)을 첨가하고, 다시 5분간 질소로 살포하고, 튜브를 알루미늄 크림프 캡으로 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기(Personal Chemistry Emrys Creator)에서 1시간 동안 교반하에 100℃로 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시킥, 반응물을 EtOAc(50㎖)로 희석하고, H2O(2×25㎖) 및 염수(25㎖)로 세척하고, 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 고체를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 5%→8%→10% MeOH/CH2Cl2의 계단식 구배)로 정제하여 순도 약 85%(2종의 주요 불순물)의 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다(72㎎). 불순한 생성물을 MeOH/DMSO(1:1 v/v) 1.5㎖에 용해시키고, 0.1% TFA H2O/AcCN(95:5)→0.1% TFA H2O/AcCN(25:75)의 30분 구배, 이후 100% AcCN까지 10분의 구배로 20㎖/분에서 용리하는 RP-C18 HPLC(Waters Prep LC, 40mm Module, Nova Pak HR C18 6㎛ 40×100mm Prep Pak 카트리지)로 정제하였다. 순수한 분획들을 회전 증발에 의해 작은 용적으로 농축하고(수욕 35°), 20% iPrOH/CHCl3(50㎖)와 포화 수성 NaHCO3(15㎖) 사이에 분배시키고, 층들을 분리하고, 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(34.5㎎, 19%).
Figure 112011024137317-pct00868
실시예 220 내지 308의 생성물들은 상기된 반응식 및 실시예에 예시된 방법 및 조건에 따라 유사한 방식으로 제조되었다.
Figure 112011024137317-pct00869
실시예 220
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3,3-디메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00870
Figure 112011024137317-pct00871
실시예 221
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{1H-벤즈이미다졸-5,2-디일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2R)-1-옥소-2-페닐프로판-1,2-디일]})비스카바메이트
Figure 112011024137317-pct00872
Figure 112011024137317-pct00873
실시예 222
(2R,2'R)-1,1'-{[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스[1H-벤즈이미다졸-5,2-디일(2S)피롤리딘-2,1-디일]}비스(2-아미노-2-페닐프로판-1-온)
Figure 112011024137317-pct00874
Figure 112011024137317-pct00875
실시예 223
메틸 {(2S,3R)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(2-{(2S,4S)-4-하이드록시-1-[N-(메톡시카보닐)-O-메틸-L-트레오닐]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-5-일)피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-4-하이드록시피롤리딘-1-일]-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00876
Figure 112011024137317-pct00877
실시예 224
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-[4-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)페닐]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00878
Figure 112011024137317-pct00879
실시예 225
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00880
Figure 112011024137317-pct00881
실시예 226
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-{2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00882
Figure 112011024137317-pct00883
실시예 227
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸-2,6-디메틸페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00884
Figure 112011024137317-pct00885
실시예 228
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-(4-페닐사이클로헥실)피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00886
Figure 112011024137317-pct00887
실시예 229
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-[4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)페닐]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00888
Figure 112011024137317-pct00889
실시예 230
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-{2-[(2S,4S)-4-하이드록시-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-4-하이드록시피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00890
Figure 112011024137317-pct00891
실시예 231
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00892
Figure 112011024137317-pct00893
실시예 232
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-(4-{[(4S)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-일]메틸}페닐)피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00894
Figure 112011024137317-pct00895
실시예 233
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00896
Figure 112011024137317-pct00897
실시예 234
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[2-(4-플루오로페닐)-1,3-티아졸-5-일]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00898
Figure 112011024137317-pct00899
실시예 235
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00900
Figure 112011024137317-pct00901
실시예 236
메틸 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-{2-[(2S,4S)-4-메톡시-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}-4-메톡시피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00902
Figure 112011024137317-pct00903
실시예 237
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00904
Figure 112011024137317-pct00905
실시예 238
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00906
Figure 112011024137317-pct00907
실시예 239
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-시아노페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00908
Figure 112011024137317-pct00909
실시예 240
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(2-시아노프로판-2-일)페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00910
Figure 112011024137317-pct00911
실시예 241
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-시아노-3-플루오로페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00912
Figure 112011024137317-pct00913
실시예 242
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00914
Figure 112011024137317-pct00915
실시예 243
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00916
Figure 112011024137317-pct00917
실시예 244
메틸 (2-{4-[(2R,5R)-2-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-1-일]페닐}-2-메틸프로필)카바메이트
Figure 112011024137317-pct00918
Figure 112011024137317-pct00919
실시예 245
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
MS (ESI) m/z 934 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00920
실시예 246
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-3-플루오로페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
MS (ESI) m/z 984 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00921
실시예 247
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-플루오로-4-(4-메틸피페리딘-1-일)페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
MS (ESI) m/z 948 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00922
실시예 248
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(6-{(5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-[4-(트리사이클로[3.3.1.1~3,7~]데크-1-일)페닐]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
+ESI m/z (상대적 함량(rel abundance)) 967 (100, M+H)
Figure 112011024137317-pct00923
실시예 249
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(아제판-1-일)-3-플루오로페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
+ESI m/z (상대적 함량) 948 (100, M+H)
Figure 112011024137317-pct00924
실시예 250
메틸 {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-O-메틸-L-트레오닐]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
MS (ESI) m/z 920 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00925
실시예 251
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-사이클로프로필-2-플루오로페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
MS (ESJ) m/z 890 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00926
실시예 252
메틸 [(2S)-1-{(2S)-2-[4-(3-{5-(3-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-이미다졸-4-일}페닐)-1-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일]-1H-피롤-2-일}페닐)-1H-이미다졸-2-일]피롤리딘-1-일}-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
MS (ESI; M+H) m/z = 964.5
Figure 112011024137317-pct00927
실시예 253
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2S,5S)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}-1-{4-[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]페닐}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
MS (ESI; M+H) m/z = 919.4
Figure 112011024137317-pct00928
실시예 254
메틸 {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{6-[(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-O-메틸-L-트레오닐]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메톡시-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
MS (ESI; M+H) m/z = 920.5
Figure 112011024137317-pct00929
실시예 255
메틸 [(2S)-1-(2-{5-[(2R,5R)-5-[2-(1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-1-{4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트
MS (ESI; M+H) m/z = 959.6
Figure 112011024137317-pct00930
실시예 256
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-클로로-4-(피페리딘-1-일)페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
(ESI+) m/z 949.5 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00931
실시예 257
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1-[4-(피페리딘-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-2-일)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
(ESI+) m/z 983.5 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00932
실시예 258
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3-시아노-4-(피페리딘-1-일)페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
(ESI+) m/z 940.4 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00933
실시예 259
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(6-에톡시피리딘-3-일)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
ESI+ m/z 878 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00934
실시예 260
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}-1-{6-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리딘-3-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
ESI+ m/z 940 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00935
실시예 261
2-메틸프로필 {5-[(2R,5R)-2,5-비스(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}메틸카바메이트
ESI+ m/z 963 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00936
실시예 262
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
ESI+ m/z 962 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00937
실시예 263
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(디에틸아미노)-3-플루오로페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
ESI+ m/z 922 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00938
실시예 264
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(6-사이클로헥실피리딘-3-일)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
LC/MS : m/z 916.4 TFA 방법
Figure 112011024137317-pct00939
실시예 265
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일)페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
ESI+ (m/z): 919.4 (m+H)
Figure 112011024137317-pct00940
실시예 266
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-인돌-6-일}피롤리딘-2-일]-1H-인돌-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
m/z= 886.5 (LC/MS)
Figure 112011024137317-pct00941
실시예 267
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-3급-부톡시-3-플루오로페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
(ESI; M+H) m/z = 922.4
Figure 112011024137317-pct00942
실시예 268
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3-플루오로-4-(프로판-2-일옥시)페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
(ESI; M+H) m/z = 908.5
Figure 112011024137317-pct00943
실시예 269
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
(ESI; M+H) m/z = 866.3
Figure 112011024137317-pct00944
실시예 270
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
(ESI; M+H) m/z = 880
Figure 112011024137317-pct00945
실시예 271
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[3,5-디플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00946
Figure 112011024137317-pct00947
실시예 272
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{1,3-티아졸-4,2-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
ESI m/z 908.4 (M+H)
Figure 112011024137317-pct00948
실시예 273
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{1,3-티아졸-4,2-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
ESI m/z 908.4 (M+H)
Figure 112011024137317-pct00949
실시예 274
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{1,3-티아졸-4,2-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
ESI m/z 936.5 (M+H)
Figure 112011024137317-pct00950
실시예 275
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{1,3-티아졸-4,2-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S,3R)-3-메톡시-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
ESI m/z 940.5 (M+H)
Figure 112011024137317-pct00951
실시예 276
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{1,3-티아졸-4,2-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S,3R)-3-메톡시-1-옥소부탄-1,2-디일]})비스카바메이트
ESI m/z 940.5 (M+H)
Figure 112011024137317-pct00952
실시예 277
디메틸 ([(2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{1,3-티아졸-4,2-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S,3S)-3-메틸-1-옥소펜탄-1,2-디일]})비스카바메이트
ESI m/z 936.5 (M+H)
Figure 112011024137317-pct00953
실시예 278
디메틸 ([(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스{1,3-티아졸-4,2-디일카바모일(2S)피롤리딘-2,1-디일[(2S,3S)-3-메틸-1-옥소펜탄-1,2-디일]})비스카바메이트
ESI m/z 936.5 (M+H)
Figure 112011024137317-pct00954
실시예 279
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[1-(4-3급-부틸페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일}피롤리딘-2-일]-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
LCMS m/z 890 (M+H)
Figure 112011024137317-pct00955
실시예 280
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1,3-벤족사졸-6-일}피롤리딘-2-일]-1,3-벤족사졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
ESI+:(M+H): 890.5
Figure 112011024137317-pct00956
실시예 281
N-(메톡시카보닐)-L-발릴-N-{5-[1-(4-3급-부틸페닐)-5-(2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-6-일)피롤리딘-2-일]-2-메톡시페닐}-L-프롤린아미드
ESI+:(M+H): 921.5
Figure 112011024137317-pct00957
실시예 282
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸-2-플루오로페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
ESI+:(M+H): 906.4
Figure 112011024137317-pct00958
실시예 283
{[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스[1H-벤즈이미다졸-6,2-디일(2S)피롤리딘-2,1-디일]}비스[(1-하이드록시사이클로헵틸)메탄온]
MS (ESI) 양이온 854 (M+H)+.
Figure 112011024137317-pct00959
실시예 284
(1S,4R,1'S,4'R)-1,1'-{[(2R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스[1H-벤즈이미다졸-6,2-디일(2S)피롤리딘-2,1-디일카보닐]}비스(7,7-디메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-온)
MS (ESI) 양이온 902 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00960
실시예 285
1,1'-{[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스[1H-벤즈이미다졸-6,2-디일(2S)피롤리딘-2,1-디일]}비스(2,2-디페닐프로판-1-온)
MS (ESI) 양이온 (M+H)+는 관찰되지 않았지만, MS (APCI) 양이온 990 (M+H)+가 관찰되었음.
Figure 112011024137317-pct00961
실시예 286
(2S,2'S)-1,1'-{[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스[1H-벤즈이미다졸-6,2-디일(2S)피롤리딘-2,1-디일]}비스(3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로판-1-온)
MS (ESI) 양이온 1006 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00962
실시예 287
{[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스[1H-벤즈이미다졸-6,2-디일(2S)피롤리딘-2,1-디일]}비스[(1-페닐사이클로펜틸)메탄온]
MS (ESI) 양이온 918.6 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00963
실시예 288
1,1'-{[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스[1H-벤즈이미다졸-6,2-디일(2S)피롤리딘-2,1-디일]}비스(2-사이클로펜틸-2-페닐에탄온)
MS (ESI) 양이온 946 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00964
실시예 289
1,1'-{[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스[1H-벤즈이미다졸-6,2-디일(2S)피롤리딘-2,1-디일]}비스(2-사이클로헥실-2-페닐에탄온)
MS (ESI) 양이온 974 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00965
실시예 290
(2R,2'R)-1,1'-{[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스[1H-벤즈이미다졸-6,2-디일(2S)피롤리딘-2,1-디일]}비스(3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐프로판-1-온)
MS (ESI) 양이온 1006 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00966
실시예 291
{[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스[1H-벤즈이미다졸-6,2-디일(2S)피롤리딘-2,1-디일]}비스[(2,2,3,3-테트라메틸사이클로프로필)메탄온]
MS (ESI) 양이온 822 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00967
실시예 292
1,1'-{[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스[1H-벤즈이미다졸-6,2-디일(2S)피롤리딘-2,1-디일]}비스(3-메틸-2-페닐부탄-1-온)
MS (ESI) 양이온 893 (M+NH4-H2O)+
Figure 112011024137317-pct00968
실시예 293
{[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스[1H-벤즈이미다졸-6,2-디일(2S)피롤리딘-2,1-디일]}비스{[(1R,3R)-2,2-디메틸-3-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)사이클로프로필]메탄온}
MS (ESI) 양이온 874 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00969
실시예 294
{[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스[1H-벤즈이미다졸-6,2-디일(2S)피롤리딘-2,1-디일]}비스[(2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로필)메탄온]
MS (ESI) 양이온 874 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00970
실시예 295
(2R,2'R)-1,1'-{[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스[1H-벤즈이미다졸-6,2-디일(2S)피롤리딘-2,1-디일]}비스(2-하이드록시-2-페닐부탄-1-온)
MS (ESI) 양이온 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00971
실시예 296
{[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스[1H-벤즈이미다졸-6,2-디일(2S)피롤리딘-2,1-디일]}비스{[1-(트리플루오로메틸)사이클로프로필]메탄온}
MS (ESI) 양이온 846 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00972
실시예 297
{[(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일]비스[1H-벤즈이미다졸-6,2-디일(2S)피롤리딘-2,1-디일]}비스[(1-페닐사이클로프로필)메탄온]
MS (ESI) 양이온 862.5 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00973
실시예 298
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
(ESI+) m/z 898.4 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00974
실시예 299
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
(ESI+) m/z 898.4 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00975
실시예 300
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-[4-(4,4-디메틸피페리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
MS +ESI m/z (상대적 함량) 962 (100, M+H);
Figure 112011024137317-pct00976
Figure 112011024137317-pct00977
실시예 301
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[1-(4-3급-부틸페닐)-5-{4-플루오로-2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
MS (ESI) m/z 924 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00978
실시예 302
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-(4-사이클로프로필-3-플루오로페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
MS (ESI) m/z 891 (M+H)+
Figure 112011024137317-pct00979
실시예 303
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}-1-{4-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]페닐}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
MS (ESI) m/z 950 (M+H)+, 948 (M-H)+
Figure 112011024137317-pct00980
실시예 304
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[3-플루오로-4-(3-메틸피롤리딘-1-일)페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
Figure 112011024137317-pct00981
Figure 112011024137317-pct00982
실시예 305
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-[2,3-디플루오로-4-(피페리딘-1-일)페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-5-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
ESI+ (m/z): 951.5;
Figure 112011024137317-pct00983
Figure 112011024137317-pct00984
실시예 306
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-3-메틸부타노일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
ESI+ (m/z): 894.4
Figure 112011024137317-pct00985
실시예 307
메틸 {(2S)-1-[(2S)-2-{6-[(2R,5R)-1-[4-(3급-부틸아미노)-3-플루오로페닐]-5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(메톡시카보닐)아미노]-S-메틸부타노일]피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-?-일}피롤리딘-2-일]-1H-벤즈이미다졸-2-일}피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일}카바메이트
ESI+ (m/z): 922;
Figure 112011024137317-pct00986
Figure 112011024137317-pct00987
실시예 308
에틸 5-{(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-[1-(에톡시카보닐)-2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-5-일]피롤리딘-2-일}-2-{1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 및
에틸 5-{(2R,5R)-1-(4-3급-부틸페닐)-5-[1-(에톡시카보닐)-2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-6-일]피롤리딘-2-일}-2-{(2S)-1-[N-(메톡시카보닐)-L-발릴]피롤리딘-2-일}-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트
ESI+ (m/z): 1032.5;
Figure 112011024137317-pct00988
실시예 52, 53, 54, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 74, 75, 76, 77, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 93, 94, 95, 96, 97, 99, 101, 102, 103, 109, 110, 111, 112, 113, 117, 121, 122, 123, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 144, 145, 146, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 159, 160, 161, 162, 163, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 173, 176, 178, 179, 180, 181, 183, 184, 185, 186, 188, 189, 191, 192, 194, 195, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 205, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 224, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 240, 241, 242, 245, 247, 248, 250, 251, 252, 254, 256, 257, 258, 262, 263, 264, 266, 267, 268, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 282, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 305 및 306의 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다. 실시예 51, 55, 56, 57, 70, 71, 72, 73, 78, 98, 100, 108, 114, 115, 116, 119, 120, 133, 134, 142, 143, 147, 164, 172, 174, 182, 196, 204, 206, 222, 223, 225, 239, 244, 249, 253, 259, 261, 265, 281, 287, 288, 292, 303, 304, 307 및 308의 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 0.1 내지 약 1nM의 EC50 값을 나타냈다. 실시예 92, 105, 106, 107, 118, 124, 158, 165, 175, 177, 187, 190, 193, 213, 232, 243, 246, 255, 260, 269, 279, 280, 283, 284, 285, 286, 289, 290, 291 및 293의 표제 화합물은 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 1 내지 약 100nM의 EC50 값을 나타냈다.
본 발명은 또한 실시예 1 내지 308의 각각의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 뿐만 아니라, 후술되는 각각의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
하기 화합물들은 상술된 방법에 따라 유사하게 제조되었다:
Figure 112011024137317-pct00989
Figure 112011024137317-pct00990
Figure 112011024137317-pct00991
Figure 112011024137317-pct00992
Figure 112011024137317-pct00993
Figure 112011024137317-pct00994
상기 화합물들은 각각 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석을 사용하여 5% FBS의 존재하에 시험했을 때 1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다.
또한, 하기 입체이성체들의 혼합물은 상술된 것과 유사한 방법에 따라 제조되었고, 각각의 입체이성체 혼합물 중의 각각의 화합물은 키랄 크로마토그래피 또는 당업자들이 인식하고 있는 바와 같은 기타의 적합한 방법을 사용하여 용이하게 분리될 수 있으며, 따라서 본 발명은 또한 이들 입체이성체 혼합물 중의 각각의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112011024137317-pct00995
Figure 112011024137317-pct00996
Figure 112011024137317-pct00997
Figure 112011024137317-pct00998
Figure 112011024137317-pct00999
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Figure 112011024137317-pct01001
Figure 112011024137317-pct01002
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Figure 112011024137317-pct01004
상기 혼합물들(혼합물 12는 제외)은 각각 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석을 사용하여 5% FBS의 존재하에 시험했을 때 1nM 미만의 EC50 값을 나타냈다. 혼합물 12는 HCV 1b-Con1 레플리콘 분석에서 5% FBS의 존재하에 약 1 내지 10nM의 EC50 값을 나타냈다.
마찬가지로, 하기 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 상술된 반응식들 및 방법들에 따라 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 I
Figure 112011024137317-pct01005
상기 화학식 I에서,
A는 표 1a로부터 선택되고,
B는 표 1b로부터 선택되고,
D는 표 2로부터 선택되고,
Y 및 Z는 표 3으로부터 각각 독립적으로 선택되고,
Figure 112011024137317-pct01006
는 표 4로부터 선택되고,
A, B, D 및 X는 각각 독립적으로 하나 이상의 RA에 의해 임의로 치환되고,
L1, L2, L3 및 RA는 상술된 바와 같다.
바람직하게는, L1, L2 및 L3은 결합이다.
[표 1a]
Figure 112011024137317-pct01007
[표 1b]
Figure 112011024137317-pct01008
[표 2]
Figure 112011024137317-pct01009
[표 3]
Figure 112011024137317-pct01010
Figure 112011024137317-pct01011
Figure 112011024137317-pct01012
[표 4]
Figure 112011024137317-pct01013
화학식 I의 화합물의 다른 예들이 표 5에 제공되어 있다.
[표 5]
Figure 112011024137317-pct01014
Figure 112011024137317-pct01015
Figure 112011024137317-pct01016
Figure 112011024137317-pct01017
Figure 112011024137317-pct01018
각 화합물의 항-HCV 활성은 5% FBS의 존재하에 레플리콘 내의 루시페라제 리포터 유전자(reporter gene)의 활성을 측정함으로써 측정될 수 있다. 루시페라제 리포터 유전자는 HCV IRES 대신에 폴리오바이러스 IRES의 번역 조절하에 있으며, 레플리콘의 복제를 지지하기 위해 HuH-7 세포가 사용된다.
본 발명의 화합물의 억제 활성은 당업계에 공지된 각종 분석법을 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 세포 배양에서의 화합물 특성화를 위해 2개의 안정한 서브게놈 레플리콘 세포주, 즉 유전자형 1a-H77로부터 유도된 것과 유전자형 1b-Con1로부터 유도된 것이 사용될 수 있다[상기 세포주들은 미국 텍사스주 갤버스턴 소재의 텍사스 메디컬 브랜치 대학교(University of Texas Medical Branch) 또는 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 아파트, 엘엘씨(Apath, LLC)로부터 각각 구입되었다]. 상기 레플리콘 구조체들은 2시스트론성(bicistronic) 서브게놈 레플리콘일 수 있다. 유전자형 1a 레플리콘 구조체는 HCV의 H77 균주로부터 유도된 NS3-NS5B 코딩 영역을 함유한다(1a-H77). 레플리콘은 또한 반딧불이(firefly) 루시페라제 리포터 및 네오마이신 포스포트랜스페라제(Neo) 선별 표식자를 갖는다. FMDV 2a 프로테아제에 의해 분리되어 있는 이들 두 코딩 영역은 2시스트론성 레플리콘 구조체의 제1 시스트론을 포함하고, 제2 시스트론은 NS3-NS5B 코딩 영역에 함유되며, E1202G, K1691R, K2040R 및 S2204I의 적응형 돌연변이(adaptive mutation)가 첨가되어 있다. 1b-Con1 레플리콘 구조체는, HCV 5' UTR, 3' UTR 및 NS3-NS5B 코딩 영역이 1b-Con1 균주로부터 유도되고 적응형 돌연변이가 K1609E, K1846T 및 Y3005C라는 것을 제외하고는, 1a-H77 레플리콘과 동일하다. 또한, 1b-Con1 레플리콘 구조체는 HCV IRES와 루시페라제 유전자 사이에 폴리오바이러스 IRES를 함유한다. 레플리콘 세포주는 10%(v/v) 소 태아 혈청(FBS), 100IU/㎖ 페니실린, 100㎎/㎖ 스트렙토마이신(Invitrogen) 및 200㎎/㎖ G418(Invitrogen)을 함유하는 둘베코 변성 이글 매질(DMEM) 중에서 유지될 수 있다.
본 발명의 화합물의 HCV 복제에 대한 억제 효과는 루시페라제 리포터 유전자의 활성을 측정함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 레플리콘-함유 세포를, 5% FBS 함유 DMEM 100㎕ 중의 웰당 세포 5000개의 밀도로 96웰 플레이트에 접종할 수 있다. 다음날, 화합물들을, 일련의 8개의 반-로그(half-log) 희석으로, 디메틸 설폭사이드(DMSO)로 희석하여 200x 저장 용액을 생성할 수 있다. 이후, 일련의 희석액을 5% FBS 함유 매질 중에서 추가로 100배 희석할 수 있다. 5% FBS를 갖는 DMEM 100㎕를 이미 함유하고 있는 철야 세포 배양 플레이트에, 억제제를 갖는 매질을 첨가한다. 사람 혈장 존재하의 억제 활성을 측정하는 분석에서, 철야 세포 배양 플레이트로부터의 매질을, 40% 사람 혈장 및 5% FBS를 함유하는 DMEM으로 대체할 수 있다. 세포들을 조직 배양 인큐베이터에서 3일간 항온배양할 수 있고, 이 시간 후에 수동 용해 완충액(Passive Lysis buffer)(Promega) 30㎕를 각각의 웰에 첨가할 수 있고, 이후 세포들을 용해(lysing)시키기 위해 진탕(rocking)하면서 플레이트를 15분 동안 항온배양한다. 루시페린 용액(100㎕)(Promega)을 각각의 웰에 첨가할 수 있고, 빅터(Victor) II 휘도계(Perkin-Elmer)로 루시페라제 활성을 측정할 수 있다. 각각의 화합물의 농도에 대해 HCV RNA 복제의 억제율을 산출할 수 있으며, 4-파라미터 로지스틱 방정식에 핏팅(fitting)되는 비선형 회귀 곡선 및 그래프패드 프리즘 4(GraphPad Prism 4) 소프트웨어를 사용하여 EC50 값을 산출할 수 있다. 상술된 분석 또는 이와 유사한 세포-기반 레플리콘 분석법을 사용한 결과, 본 발명의 대표적 화합물들은 HCV 복제에 대해 현저한 억제 활성을 나타냈다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I(또는 IA, IB, IC 또는 ID)을 갖는 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 제한 없이, 약제학적으로 허용되는 염은 쯔비터이온일 수 있거나 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 염은 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 상기 화합물의 유리 산 또는 염기의 생물학적 유효성을 보유하고, 합리적인 유익/유해 비율을 가지며, 의도하는 용도에 효과적이고, 생물학적으로 또는 그 이외의 바람직하지 못한 영향을 미치지 않는다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭) 및 또 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 비제한적 예로서, 이들 기타의 치료제들은 항바이러스제(예: 항-HIV 제제, 항-HBV 제제 또는 기타의 항-HCV 제제, 예를 들면, HCV 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, IRES 억제제 또는 NS5A 억제제), 항균제, 항진균제, 면역조절제, 항암제 또는 화학요법제, 항염증제, 안티센스 RNA, siRNA, 항체, 간경변 치료제 또는 간 염증 치료제로부터 선택될 수 있다. 이들 기타 치료제들의 특정 예로는, 리바비린, α-인터페론, β-인터페론, 페길화된 인터페론-α, 페길화된 인터페론-람다, 리바비린, 비라미딘, R-5158, 니타족사나이드, 아만타딘, 데비오(Debio)-025, NIM-811, R7128, R1626, R4048, T-1106, PSI-7851(Pharmasset)(뉴클레오사이드 폴리머라제 억제제), PSI-938(Pharmasset)(뉴클레오사이드 폴리머라제 억제제), PF-00868554, ANA-598, IDX184(뉴클레오사이드 폴리머라제 억제제), IDX102, IDX375(비-뉴클레오사이드 폴리머라제 억제제), GS-9190(비-뉴클레오사이드 폴리머라제 억제제), VCH-759, VCH-916, MK-3281, BCX-4678, MK-3281, VBY708, ANA598, GL59728, GL60667, BMS-790052(NS5A 억제제), BMS-791325(프로테아제 억제제), BMS-650032, BMS-824393, GS-9132, ACH-1095(프로테아제 억제제), AP-H005, A-831(Arrow Therapeutics)(NS5A 억제제), A-689(Arrow Therapeutics)(NS5A 억제제), INX08189(Inhibitex)(폴리머라제 억제제), AZD2836, 텔라프레비르(프로테아제 억제제), 보세프레비르(프로테아제 억제제), ITMN-191(Intermune/Roche), BI-201335(프로테아제 억제제), VBY-376, VX-500(Vertex)(프로테아제 억제제), PHX-B, ACH-1625, IDX136, IDX316, VX-813(Vertex)(프로테아제 억제제), SCH 900518(Schering-Plough), TMC-435(Tibotec)(프로테아제 억제제), ITMN-191(Intermune, Roche)(프로테아제 억제제), MK-7009(Merck)(프로테아제 억제제), IDX-PI(Novartis), BI-201335(Boehringer Ingelheim), R7128(Roche)(뉴클레오사이드 폴리머라제 억제제), MK-3281(Merck), MK-0608(Merck)(뉴클레오사이드 폴리머라제 억제제), PF-868554(Pfizer)(비-뉴클레오사이드 폴리머라제 억제제), PF-4878691(Pfizer), IDX-184(Novartis), IDX-375(Pharmasset), PPI-461(Presidio)(NS5A 억제제), BILB-1941(Boehringer Ingelheim), GS-9190(Gilead), BMS-790052(BMS), 알부페론(Novartis), ABT-450(Abbott/Enanta)(프로테아제 억제제), ABT-333(Abbott)(비-뉴클레오사이드 폴리머라제 억제제), ABT-072(Abbott)(비-뉴클레오사이드 폴리머라제 억제제), 리토나비르, 기타의 시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제, 또는 이들의 임의의 배합물이 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭) 및 하나 이상의 기타의 항바이러스제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭) 및 하나 이상의 기타의 항-HCV 제제를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 I, IA, IB, IC 또는 ID를 갖는 본 발명의 화합물(들)(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭), 및 HCV 폴리머라제 억제제(뉴클레오사이드 또는 비-뉴클레오사이드 타입의 폴리머라제 억제제 포함), HCV 프로테아제 억제제, HCV 헬리카제 억제제, CD81 억제제, 사이클로필린 억제제, IRES 억제제 또는 NS5A 억제제로부터 선택되는 제제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭), 및 하나 이상의 기타의 항바이러스제, 예를 들면, 항-HBV 제제, 항-HIV 제제 또는 항-A형 간염제, 항-D형 간염제, 항-E형 간염제 또는 항-G형 간염제를 포함한다. 항-HBV 제제의 비제한적 예로는 아데포비르, 라미부딘 및 테노포비르가 포함된다. 항-HIV 약물의 비제한적 예로는 리토나비르, 로피나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 암프레나비르, 아타자나비르, 티프라나비르, TMC-114, 포삼프레나비르, 지도부딘, 라미부딘, 디다노신, 스타부딘, 테노포비르, 잘시타빈, 아바카비르, 에파비렌즈, 네비라핀, 델라비르딘, TMC-125, L-870812, S-1360, 엔푸비르타이드, T-1249 또는 기타의 HIV 프로테아제, 역 전사효소, 인테그라제 또는 융합 억제제가 포함된다. 당업자들이 인식하고 있는 바와 같이, 임의의 기타 바람직한 항바이러스제도 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물(예: 화학식 I, IA, IB, IC 또는 ID의 화합물, 또는 바람직하게는 실시예 1 내지 308으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 프로드럭) 및 HCV 프로테아제 억제제를 포함한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물(예: 화학식 I, IA, IB, IC 또는 ID의 화합물, 또는 바람직하게는 실시예 1 내지 308으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 프로드럭) 및 HCV 폴리머라제 억제제(예: 비-뉴클레오사이드 폴리머라제 억제제, 또는 바람직하게는 뉴클레오사이드 폴리머라제 억제제)를 포함한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 (1) 본 발명의 화합물(예: 화학식 I, IA, IB, IC 또는 ID의 화합물, 또는 바람직하게는 실시예 1 내지 308으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 프로드럭), (2) HCV 프로테아제 억제제 및 (3) HCV 폴리머라제 억제제(예: 비-뉴클레오사이드 폴리머라제 억제제, 또는 바람직하게는 뉴클레오사이드 폴리머라제 억제제)를 포함한다. 프로테아제 및 폴리머라제 억제제의 비제한적 예는 상술되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상적으로는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 적합한 담체/부형제의 비제한적 예로는 당류(예: 락토오스, 글루코오스 또는 수크로오스), 전분(예: 옥수수 전분 또는 감자 전분), 셀룰로오스 또는 이의 유도체(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 아세테이트), 오일(예: 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 또는 대두유), 글리콜(예: 프로필렌 글리콜), 완충제(예: 수산화마그네슘 또는 수산화알루미늄), 한천, 알긴산, 분말화된 트라가칸트, 맥아, 젤라틴, 활석, 코코아 버터, 발열원 제거수(pyrogen-free water), 등장 염수, 링거액, 에탄올 또는 인산염 완충 용액이 포함된다. 윤활제, 착색제, 방출제(releasing agent), 피복제, 감미제, 풍미 또는 향미제, 보존제 또는 산화방지제도 본 발명의 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 이들의 투여 경로를 기반으로 하여 당업계에 주지되어 있는 방법들을 사용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 멸균성 주사 제제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 멸균성 주사용 수성 또는 유성 현탁액으로서 제조될 수 있다. 직장 투여를 위한 좌제는, 약물을, 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시키는 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 또는 과립제일 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 고체 투여형은 또한 불활성 희석제 이외에도 윤활제와 같은 기타의 물질을 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 당해 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 추가로 장용 피복물을 갖도록 제조될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여형으로는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 에멀젼제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 또는 엘릭시르제가 포함될 수 있다. 액체 투여형은 또한 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 풍미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 미국 특허 제6,703,403호에 기술된 바와 같이 리포좀 형태로 투여될 수도 있다. 본 발명에 적용될 수 있는 약물의 제형화는, 예를 들어, 문헌[참조: Hoover, John E., REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975); 및 Lachman, L., eds., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980)]에 일반적으로 논의되어 있다.
본 명세서에 기술된 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 본 발명의 약제학적 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물(예: 화학식 I, IA, IB, IC 또는 ID의 화합물, 또는 바람직하게는 실시예 1 내지 308으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 프로드럭)은 고체 분산액으로 제형화되고, 여기서 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체를 포함하는 비결정성 매트릭스 내에 분자적으로 분산될 수 있다. 상기 매트릭스는 또한 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제형화에 적합한 고체 분산 기술로는 용융-압출, 분무-건조, 동시-침전, 동결 건조 또는 기타의 용매 증발 기술이 포함되지만 이에 한정되지 않으며, 용융-압출 및 분무-건조가 바람직하다. 하나의 예에서, 본 발명의 화합물은 코포비돈 및 비타민 E TPGS를 포함하는 고체 분산액으로 제형화된다. 또 다른 예에서, 본 발명의 화합물은 코포비돈 및 스판(Span) 20을 포함하는 고체 분산액으로 제형화된다.
본 명세서에 기술된 고체 분산액은 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 또는 이러한 친수성 중합체들의 배합물을 30중량% 이상 함유할 수 있다. 바람직하게는, 상기 고체 분산액은 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 또는 이러한 친수성 중합체들의 배합물을 40중량% 이상 함유한다. 더욱 바람직하게는, 상기 고체 분산액은 약제학적으로 허용되는 친수성 중합체 또는 이러한 친수성 중합체들의 배합물을 50중량% 이상(예를 들어, 60중량%, 70중량%, 80중량% 또는 90중량% 이상 포함) 함유할 수 있다. 본 명세서에 기술된 고체 분산액은 또한 약제학적으로 허용되는 계면활성제 또는 이러한 계면활성제들의 배합물을 1중량% 이상 함유할 수 있다. 바람직하게는, 상기 고체 분산액은 약제학적으로 허용되는 계면활성제 또는 이러한 계면활성제들의 배합물을 2중량% 이상 함유한다. 더욱 바람직하게는, 상기 고체 분산액은 상기 계면활성제(들)를 4중량% 내지 20중량%, 예를 들어 상기 계면활성제(들)를 5중량% 내지 10중량%로 함유한다. 또한, 본 명세서에 기술된 고체 분산액은 본 발명의 화합물을 1중량% 이상, 바람직하게는 5중량% 이상, 예를 들어 10중량% 이상 함유할 수 있다. 하나의 예에서, 상기 고체 분산액은 7% 비타민 E-TPGS 및 88% 코포비돈을 포함하는 비결정성 매트릭스 내에 분자적으로 분산된 본 발명의 화합물(예: 화학식 I, IA, IB, IC 또는 ID의 화합물, 또는 바람직하게는 실시예 1 내지 308으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 프로드럭)을 5%로 포함하고; 상기 고체 분산액은 또한 만니톨/에어로실(Aerosil)(99:1)과 같은 기타의 부형제와 혼합될 수 있으며, 기타 부형제에 대한 고체 분산액의 중량비는 5:1 내지 1:5 범위일 수 있고, 1:1이 바람직하다. 또 다른 예에서, 상기 고체 분산액은 5% 스판 20 및 90% 코포비돈을 포함하는 비결정성 매트릭스 내에 분자적으로 분산된 본 발명의 화합물(예: 화학식 I, IA, IB, IC 또는 ID의 화합물, 또는 바람직하게는 실시예 1 내지 308으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 프로드럭)을 5%로 포함하고; 상기 고체 분산액은 또한 만니톨/에어로실(99:1)과 같은 기타의 부형제와 혼합될 수 있으며, 기타 부형제에 대한 고체 분산액의 중량비는 5:1 내지 1:5 범위일 수 있고, 1:1이 바람직하다.
또한, 다양한 첨가제들이 고체 분산액에 포함되거나 고체 분산액과 혼합될 수 있다. 예를 들어, 고체 분산액을 압축시켜서 정제로 제조하는 데에는, 유동 조절제, 결합제, 윤활제, 충전제, 붕해제, 가소제, 착색제 또는 안정제로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제가 사용될 수 있다. 압축 전에 이들 첨가제들을 분쇄되거나 미분된 고체 분산액과 혼합할 수 있다. 붕해제는 상기 압축물이 위(stomach)에서 신속하게 붕해되는 것을 촉진시키고 유리된 과립들을 서로 분리된 채 유지시킨다. 적합한 붕해제의 비제한적 예로는 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 가교결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 또는 나트륨 크로스카멜로오스와 같은 가교결합된 중합체가 있다. 적합한 충전제(증량제로도 불리움)의 비제한적 예로는 락토오스 일수화물, 인산수소칼슘, 미세결정성 셀룰로오스(예: 아비셀(Avicell)), 규산염, 특히 이산화규소, 산화마그네슘, 활석, 감자 전분 또는 옥수수 전분, 이소말트 또는 폴리비닐 알코올이 있다. 적합한 유동 조절제의 비제한적 예로는 고분산 실리카(예: 에어로실과 같은 콜로이드성 실리카) 및 동물성 또는 식물성 지방 또는 왁스가 포함된다. 적합한 윤활제의 비제한적 예로는 폴리에틸렌 글리콜(예: 1000 내지 6000의 고분자량 폴리에틸렌 글리콜), 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등이 포함된다. 안정제의 비제한적 예로는 산화방지제, 광 안정제, 라디칼 스캐빈저 또는 미생물 공격에 대한 안정제가 포함된다.
본 발명은 또한 HCV 복제를 억제하기 위해 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 HCV 바이러스에 감염된 세포를 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)의 유효량과 접촉시킴으로써 상기 세포에서의 HCV 바이러스의 복제를 억제함을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 "억제한다"는, 억제하고자 하는 활성(예: 바이러스 복제)을 유의하게 감소시키거나 제거하는 것을 의미한다. 다수의 경우, 본 발명의 대표적 화합물들은 (예를 들어, 상술된 바와 같은 HCV 레플리콘 분석에서) HCV 바이러스의 복제를 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 그 이상 감소시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 HCV 아형을 억제할 수 있다. 본 발명에서 수정 가능한 HCV 아형의 예로는 HCV 유전자형 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 3a 또는 4a를 포함하는 HCV 유전자형 1, 2, 3, 4, 5 및 6이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물(들)(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)은 HCV 유전자형 1a의 복제를 억제하는 데 사용된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물(들)(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)은 HCV 유전자형 1b의 복제를 억제하는 데 사용된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물(들)(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)은 HCV 유전자형 1a와 HCV 유전자형 1b 둘 다의 복제를 억제하는 데 사용된다.
본 발명은 또한 HCV 감염을 치료하기 위해 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 통상적으로는, 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭) 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 HCV 환자에게 투여함으로써 상기 환자의 혈액 또는 간에서의 HCV 바이러스 수준을 감소시킴을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "치료한다"란 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키거나, 완화시키거나, 억제하거나, 상기 장애 또는 상태 또는 증상을 예방하는 것을 의미한다. 용어 "치료"는 치료하는 행위를 의미한다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 둘 이상의 본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭) 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 HCV 환자에게 투여함으로써 상기 환자의 혈액 또는 간에서의 HCV 바이러스 수준을 감소시킴을 포함한다.
본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)은 단독의 활성 약제학적 제제로서 투여될 수 있거나, 기타의 항-HCV 제제, 항-HIV 제제, 항-HBV 제제, 항-A형 간염제, 항-D형 간염제, 항-E형 간염제, 항-G형 간염제 또는 기타의 항바이러스 약물과 같은 기타의 목적하는 약물과 병용 투여될 수 있다. 본 명세서에 기술된 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명은 HCV 감염의 치료 방법으로서, 상기 방법은 본 발명의 화합물(예: 화학식 I, IA, IB, IC 또는 ID의 화합물, 또는 바람직하게는 실시예 1 내지 308으로부터 선택되는 화합물, 또는 이들의 염, 용매화물 또는 프로드럭), 인터페론 및 리바비린을 HCV 환자에게 투여함을 포함한다. 상기 인터페론은 바람직하게는 α-인터페론이고, 더욱 바람직하게는 PEGASYS(페그인터페론 알파-2a)와 같은 페길화된 인터페론-α이다.
본 발명의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 프로드럭)은 단일 용량 또는 분리된 용량으로 환자에게 투여될 수 있다. 통상적인 1일 투여량은 제한 없이 0.1 내지 200㎎/㎏(체중), 예를 들어 0.25 내지 100㎎/㎏(체중) 범위일 수 있다. 단일 용량 조성물은 1일 용량을 구성하기 위해 이들 양 또는 이들의 약수(submultiple)의 양을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 각각의 투여량은 본 발명의 화합물을 환자의 혈액 또는 간에서의 HCV 바이러스 농도를 감소시키기에 효과적인 충분량으로 함유한다. 단일 투여 형태를 제공하기 위한 활성 성분의 양, 또는 병용된 활성 성분들의 양은 치료 대상 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 임의의 특정 환자를 위한 특정 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 배합 및 치료하려는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자들에 좌우될 것임을 이해할 것이다.
본 발명은 또한 HCV 감염을 치료하기 위해 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 통상적으로는 본 발명의 약제학적 조성물을 HCV 환자에게 투여함으로써 상기 환자의 혈액 또는 간에서의 HCV 바이러스 수준을 감소시킴을 포함한다. 본 명세서에 기술된 임의의 약제학적 조성물은 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명은 HCV 감염 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기술된 임의의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 본 발명의 약제를 제조하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 동위원소로 치환될 수 있다. 바람직한 동위원소 치환으로는 중수소, 13C, 15N 또는 18O와 같은 안정하거나 비방사성인 동위원소로의 치환이 포함된다. 수소의 중수소로의 치환과 같은 무거운 원자의 혼입은, 약물의 약동학을 변화시킬 수 있는 동위원소 효과를 일으킬 수 있다. 하나의 예에서, 본 발명의 화합물 중의 수소의 5mol% 이상(예를 들어, 10mol% 이상)이 중수소로 치환된다. 또 다른 예에서, 본 발명의 화합물 중의 수소의 25mol% 이상이 중수소로 치환된다. 추가의 예에서, 본 발명의 화합물 중의 수소의 50mol%, 60mol%, 70mol%, 80mol% 또는 90mol% 이상이 중수소로 치환된다. 중수소의 자연 존재비는 약 0.015% 이다. 중수소 치환 또는 풍부화(enrichment)는, 제한 없이, 양성자를 중수소로 교환하거나, 풍부화 또는 치환된 출발 물질로부터 분자를 합성함으로써 달성될 수 있다. 당업계에 공지되어 있는 기타의 방법들도 동위원소 치환에 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 설명은 예시와 설명을 제공하는 것이며, 본 발명을 본 명세서에 기재된 내용에만 국한시키거나 제한하려는 의도가 아니다. 상기 교시한 사항에 비추어 또는 본 발명의 실시를 통해 개선 및 변형이 가능하거나 또는 실현될 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 특허청구 범위 및 이들의 동등물에 의해 한정된다는 것에 주목한다.

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  41. 디메틸 (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1-(4-3급-부틸페닐)피롤리딘-2,5-디일)비스(4,1-페닐렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-2,1-디일)디카바메이트인 화합물.
  42. 제41항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 HCV 감염 치료용 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (134)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102245604A (zh) 2008-12-23 2011-11-16 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
MX2011006332A (es) 2008-12-23 2011-06-27 Abbott Lab Compuestos antivirales.
US8314135B2 (en) 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
TWI476190B (zh) * 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US20110237636A1 (en) * 2009-03-30 2011-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2419404B1 (en) 2009-04-15 2015-11-04 AbbVie Inc. Anti-viral compounds
MX360800B (es) 2009-05-13 2018-11-16 Gilead Pharmasset Llc Star Compuestos antivirales.
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR101452916B1 (ko) * 2009-06-11 2014-10-24 애브비 바하마스 리미티드 Ｈｃｖ 감염을 치료하기 위한 항바이러스 화합물
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8937150B2 (en) * 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
MX2012000695A (es) 2009-07-16 2012-06-12 Vertex Pharma Análogos de bencimidazol para el tratamiento o la prevención de infecciones por flavivirus.
SG178952A1 (en) 2009-09-04 2012-04-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011031904A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110137633A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Abbott Laboratories Anti-viral compounds and methods of identifying the same
WO2011081918A1 (en) 2009-12-14 2011-07-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2013514982A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ５，５−縮合アリーレン又はヘテロアリーレンｃ型肝炎ウイルス阻害剤
CN104530079B (zh) * 2009-12-18 2017-10-20 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091417A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8623814B2 (en) 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
KR20120124495A (ko) 2010-03-04 2012-11-13 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｈｃｖ 복제의 억제제로서의 조합 제약 작용제
MX2012010918A (es) 2010-03-24 2013-01-18 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
WO2011127350A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8778938B2 (en) 2010-06-04 2014-07-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
AU2014200725B2 (en) * 2010-06-10 2016-05-12 Abbvie Ireland Unlimited Company Solid compositions
NZ605440A (en) * 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
CN102958933B (zh) 2010-06-24 2016-02-03 吉里德科学公司 作为抗病毒药的吡唑并[1,5-a]嘧啶类
EP2603080A4 (en) 2010-08-12 2014-01-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
AU2016238925B2 (en) * 2010-10-13 2018-12-20 Abbvie Ireland Unlimited Company Anti-viral compounds
DK2692346T3 (en) * 2010-10-13 2016-02-29 Abbvie Bahamas Ltd Antiviral 1-phenyl-2,5-DIBENZIMIDAZOL-5-yl-pyrrolidine derivative
AU2014203655B2 (en) * 2010-10-13 2016-07-07 Abbvie Ireland Unlimited Company Anti-viral compounds
US20120277210A1 (en) 2010-10-29 2012-11-01 Abbott Laboratories Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
US20150158909A1 (en) * 2010-12-15 2015-06-11 Abbevie Inc. Anti-viral compounds
CA2819894A1 (en) * 2010-12-16 2012-06-21 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
CN103687489A (zh) 2011-05-18 2014-03-26 埃南塔制药公司 制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法
WO2012162580A2 (en) * 2011-05-26 2012-11-29 Abbvie Inc Anti-viral compounds
WO2012162578A2 (en) * 2011-05-26 2012-11-29 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
ME03009B (me) 2011-09-16 2018-10-20 Gilead Pharmasset Llc Metode za lecenje hcv-a
ES2572330B1 (es) * 2011-10-21 2017-08-24 Abbvie Inc. Combinación de al menos dos agentes antivirales de acción directa (aad) para su uso en el tratamiento del vhc
DE112012003457T5 (de) 2011-10-21 2015-03-12 Abbvie Inc. Kombinationsbehandlung (z.B. mit ABT-072 oder ABT-333 von DAAs zur Verwendung in der Behandlung von HCV)
AU2015100275B4 (en) * 2011-10-21 2015-06-11 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
AU2013201758B2 (en) * 2011-10-21 2014-11-27 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
AU2015200715A1 (en) * 2011-10-21 2015-03-05 Abbvie Ireland Unlimited Company Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EA201490837A1 (ru) 2011-10-21 2014-11-28 Эббви Инк. Способы лечения hcv, включающие по меньшей мере два противовирусных агента прямого действия, рибавирин, но не интерферон
EP2602248A1 (en) * 2011-12-05 2013-06-12 University Of Leicester Novel pyrrole compounds
JP6122868B2 (ja) 2011-12-22 2017-04-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
WO2013101552A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
EP2907505A3 (en) * 2011-12-29 2015-12-30 Abbvie Inc. Solid compositions comprising an HCV inhibitor
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN106986869A (zh) 2012-04-17 2017-07-28 吉利德科学公司 用于抗病毒治疗的化合物和方法
MX2014015942A (es) 2012-06-27 2015-07-17 Abbvie Inc Tratamiento de combinacion con abt-450 y ritonavir y e. g. abt-072 y/o abt-333 para utilizarse en el tratamiento del vhc.
AU2013318311A1 (en) * 2012-09-18 2015-04-02 Abbvie Inc. Methods for treating hepatitis C
EP2897612A1 (en) 2012-09-18 2015-07-29 AbbVie Inc. Methods for treating hepatitis c
HUE047777T2 (hu) 2013-01-31 2020-05-28 Gilead Pharmasset Llc Két vírusellenes vegyület kombinációs készítménye
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
SI2968302T1 (en) * 2013-03-14 2018-04-30 Abb Vie Inc. Combination of directly-acting antiviral agents and ribavarin for the treatment of patients with HCV
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
MX2015017953A (es) 2013-07-02 2016-10-28 Abbvie Inc Metodos para tratar el virus de hepatitis c.
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9775831B2 (en) 2013-07-17 2017-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of HCV
JP2016529293A (ja) 2013-08-27 2016-09-23 ギリアド ファーマセット エルエルシー ２つの抗ウイルス化合物の組合せ製剤
ES2927955T3 (es) 2013-09-11 2022-11-14 Univ Emory Composiciones de nucleótidos y nucleósidos y sus usos
US20150141351A1 (en) * 2013-11-18 2015-05-21 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Solid Pharmaceutical Compositions
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
US20150209403A1 (en) 2014-01-28 2015-07-30 Abbvie Inc. Dose Adjustment
AP2016009496A0 (en) 2014-04-04 2016-10-31 X-Rx Inc Substituted spirocydic inhibitors of autotaxin
CN104030959B (zh) * 2014-06-24 2016-08-24 苏州东南药业股份有限公司 一种氘代的丙型肝炎病毒抑制剂
WO2016040588A1 (en) 2014-09-11 2016-03-17 Abbvie Inc. Treatment of hcv by administering four different anti-hcv compounds with food
CN104402776B (zh) * 2014-12-05 2017-06-13 中国石油天然气股份有限公司 一种二元醇磺酸酯化合物及其制备方法与应用
WO2016134056A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134054A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134050A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134058A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Combinations useful to treat hepatitis c virus
WO2016134051A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134053A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
WO2016134057A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
JO3637B1 (ar) 2015-04-28 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Uc مركبات بيرازولو- وترايازولو- بيريميدين مضادة للفيروسات rsv
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
WO2016210273A1 (en) * 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid pharmaceutical compositions for treating hcv
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2017040766A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Abbvie Inc. Anti-viral tetrahydrofurane derivatives
CN105294828B (zh) * 2015-11-11 2018-09-04 苏州明锐医药科技有限公司 奥贝他韦的制备方法
WO2017088730A1 (zh) * 2015-11-23 2017-06-01 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗丙型肝炎病毒感染的含硅化合物
TWI616438B (zh) 2016-03-22 2018-03-01 默沙東藥廠 菸鹼乙醯膽鹼受體之異位調節劑
EP3448854A1 (en) 2016-04-28 2019-03-06 Abbvie Inc. Crystalline polymorphs of ombitasvir
EP3448392A4 (en) 2016-04-28 2020-01-15 Emory University ALCYNE-CONTAINING NUCLEOTIDES AND NUCLEOSIDES THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND USES THEREOF
RU2659388C1 (ru) 2017-02-28 2018-07-02 Васильевич Иващенко Александр Нуклеотиды, включающие N-[(S)-1-циклобутоксикарбонил]фосфорамидатный фрагмент, их аналоги и их применение
RU2650610C1 (ru) 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
EP3604295A4 (en) 2017-03-22 2020-12-16 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. COMPOUND CONTAINING SILICON FOR RESISTANCE TO HEPATITIS C VIRUS INFECTION
CN108727345B (zh) * 2017-04-25 2023-06-27 广东东阳光药业有限公司 一种咪唑环中间体的制备方法
GB201706806D0 (en) * 2017-04-28 2017-06-14 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CN107474105B (zh) * 2017-08-01 2021-08-31 安徽拜善晟制药有限公司 一种原料药奥比他韦的制备方法
CN107987083A (zh) * 2017-11-24 2018-05-04 江苏亚盛医药开发有限公司 用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物
TW201932470A (zh) 2017-11-29 2019-08-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 具有抗ｒｓｖ活性之吡唑并嘧啶
JP7305658B2 (ja) 2018-01-31 2023-07-10 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー 抗ｒｓｖ活性を有するシクロアルキル置換ピラゾロピリミジン
AU2019222644B2 (en) 2018-02-13 2021-04-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
ES2957316T3 (es) 2018-04-23 2024-01-17 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Compuestos heteroaromáticos que tienen actividad contra VSR
BR112020026746A2 (pt) 2018-07-13 2021-03-30 Gilead Sciences, Inc. Composto, composição farmacêutica, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou a interação de pd-1/pd-l1 e para tratar câncer, e, kit para tratar ou prevenir câncer ou uma doença ou condição.
KR102635333B1 (ko) 2018-10-24 2024-02-15 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
CN115298173A (zh) * 2020-03-31 2022-11-04 田边三菱制药株式会社 羟基吡咯烷衍生物及其医药用途
WO2021236475A1 (en) * 2020-05-18 2021-11-25 Asinex Corporation Compounds that inhibit asparagine synthetase and their methods of use
EP4341266A1 (en) 2021-05-21 2024-03-27 Gilead Sciences, Inc. Pentacyclic derivatives as zika virus inhibitors
CN115594591A (zh) * 2021-06-28 2023-01-13 凯特立斯（深圳）科技有限公司（Cn） 一种催化不对称氢化制备哌仑他韦中间体的方法
CN114656389B (zh) * 2022-04-27 2023-12-15 河南大学 一种1-苯基吡咯烷的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008021927A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2008144380A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors

Family Cites Families (199)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE75755C (de) 1894-06-14 DAHL & COMP, in Barmen Verfahren zur Darstellung von aromatisch substituirten Amidodinaphtylmethanen.
US3225061A (en) * 1962-10-17 1965-12-21 Nat Distillers Chem Corp Derivatives of 2,5-diarylpyrrole
JPS62195307A (ja) * 1986-02-24 1987-08-28 Kumiai Chem Ind Co Ltd 農園芸用殺菌剤
JPH09504266A (ja) 1993-05-24 1997-04-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 血液調節ペプチド
US5683999A (en) * 1995-03-17 1997-11-04 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Cyclic urea HIV protease inhibitors
SI9500173B (sl) 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
JPH09255949A (ja) * 1996-03-21 1997-09-30 Idemitsu Kosan Co Ltd 有機エレクトロルミネッセンス素子
US5935982A (en) 1997-02-28 1999-08-10 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating retroviral infection and compounds useful therefor
US6235493B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 The Regents Of The University Of California Amino acid substituted-cresyl violet, synthetic fluorogenic substrates for the analysis of agents in individual in vivo cells or tissue
US6911462B2 (en) 1998-05-22 2005-06-28 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole compounds for regulating IgE
US6919366B2 (en) 1998-05-22 2005-07-19 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole derivatives as modulators of IgE
US6369091B1 (en) 1998-05-22 2002-04-09 Avanir Pharmaceuticals Benzimidazole analogs as down-regulators of IgE
CN1721411A (zh) 1998-05-22 2006-01-18 阿文尼尔药品公司 作为IgE调节剂的苯并咪唑衍生物
KR100336090B1 (ko) 1998-06-27 2002-05-27 윤승원 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물을 함유한 난용성 약물의 고형분산제제
US6387885B1 (en) 1998-08-26 2002-05-14 Abbott Laboratories 3′,3′-N-bis-desmethyl-3′-N-cycloalkyl erythromycin derivatives as LHRH antagonists
JP3968933B2 (ja) * 1998-12-25 2007-08-29 コニカミノルタホールディングス株式会社 エレクトロルミネッセンス素子
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
DE60021423T2 (de) 1999-12-21 2006-04-13 Sugen, Inc., San Diego 4-substituierte 7-aza-indolin-2-one und ihre verwendung als proteinkinaseinhibitoren
BR0109861A (pt) 2000-04-05 2003-06-10 Schering Corp Inibidores macrocìclicos de protease ns3-serina do vìrus da hepatite c compreendendo porções n-cìclicas p2
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US7065453B1 (en) 2000-06-15 2006-06-20 Accelrys Software, Inc. Molecular docking technique for screening of combinatorial libraries
US7589202B2 (en) 2000-08-14 2009-09-15 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
US6388093B1 (en) 2001-01-05 2002-05-14 Sun Chemical Corporation Syntheses for preparing 1,4-diketopyrrolo [3,4-c]pyrroles
OA12622A (en) 2001-06-11 2006-06-12 Shire Biochem Inc Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection.
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
RU2286343C2 (ru) 2001-08-10 2006-10-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Замещенные пиразолы
AU2003216274A1 (en) * 2002-02-11 2003-09-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyrrole derivatives as ligands of melanocortin receptors
JP3925265B2 (ja) 2002-03-25 2007-06-06 コニカミノルタホールディングス株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子及びそれを用いた表示装置
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
EP1515724B1 (en) 2002-06-14 2009-10-21 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
JP4570955B2 (ja) 2002-07-09 2010-10-27 バーテクス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害活性を持つイミダゾール類
KR100482276B1 (ko) * 2002-08-12 2005-04-13 한국과학기술연구원 피롤계 화합물, 그 중합체 및 이들을 이용한 ｅｌ 소자
WO2004014313A2 (en) 2002-08-12 2004-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination pharmaceutical agents as inhibitors of hcv replication
GB0229518D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP3103422A1 (en) * 2003-03-14 2016-12-14 Intersect ENT, Inc. Sinus delivery of sustained release therapeutics
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
SI1677827T1 (sl) 2003-10-27 2009-06-30 Vertex Pharma Zdravilni sestavek proti virusu hepatitisa c (hcv)
SI1718608T1 (sl) * 2004-02-20 2013-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitorji virusne polimeraze
BRPI0401908A (pt) 2004-06-04 2006-01-17 Univ Rio De Janeiro Compostos inibidores de serina protease, processo de obtenção e uso para tratamento de flaviviroses
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
CA2574220C (en) 2004-07-27 2014-09-16 Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-d]pyrimidines, their uses and methods of preparation
AU2005272619A1 (en) 2004-08-13 2006-02-23 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating sphingosine-1-phosphate (SIP) receptor activity
TW200633718A (en) * 2004-12-16 2006-10-01 Applied Research Systems Treatment of hepatitis c in the asian population
KR20070107062A (ko) 2005-02-01 2007-11-06 와이어쓰 β-세크리타제의 억제제로서의 아미노-피리딘
JP2008530103A (ja) 2005-02-14 2008-08-07 ワイス β−セクレターゼ阻害剤としてのアゾリルアシルグアニジン
US7894996B2 (en) 2005-02-28 2011-02-22 The Rockefeller University Structure of the hepatitis C NS5A protein
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
BRPI0612124A2 (pt) * 2005-06-24 2010-10-19 Genelabs Tech Inc derivados de heteroarila para o tratamento de viroses
US7541359B2 (en) 2005-06-30 2009-06-02 Janssen Pharmaceutica N.V. N-heteroarylpiperazinyl ureas as modulators of fatty acid amide hydrolase
JP2009501217A (ja) 2005-07-15 2009-01-15 アストラゼネカ アクチボラグ 治療薬
RU2008128453A (ru) 2005-12-12 2010-01-20 Дженелабс Текнолоджис, Инк. (Us) Соединение n-(5-членных арил)-амидов, фармацевтическая композиция с противовирусной активностью на их основе, способ лечения или профилактики вирусной инфекции с их помощью и способ их получения
CN101331116A (zh) 2005-12-12 2008-12-24 健亚生物科技公司 N-(6-元芳香环)酰胺基抗病毒化合物
EP1963276B9 (en) 2005-12-21 2012-09-26 Decode Genetics EHF N-linked aryl heteroaryl inhibitors of lta4h for treating inflammation
ATE475660T1 (de) 2005-12-21 2010-08-15 Abbott Lab Antivirale verbindungen
JP2009521479A (ja) 2005-12-21 2009-06-04 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2007082554A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Modulators of hcv replication
WO2007131366A1 (en) 2006-05-16 2007-11-22 Aegera Therapeutics Inc. Iap bir domain binding compounds
JP2007320925A (ja) * 2006-06-02 2007-12-13 Mitsubishi Chemicals Corp トリアリールアミン系化合物並びにそれを用いた電子写真感光体及び画像形成装置
JP5198439B2 (ja) 2006-06-08 2013-05-15 イーライ リリー アンド カンパニー 新規なｍｃｈ受容体アンタゴニスト
US8188088B2 (en) 2006-06-16 2012-05-29 Syngenta Participations Ag Ethenyl carboxamide derivatives useful as microbiocides
WO2008014238A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US20100056495A1 (en) 2006-07-24 2010-03-04 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7745636B2 (en) 2006-08-11 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8303944B2 (en) 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20080181866A1 (en) 2006-11-21 2008-07-31 Genelabs Technologies, Inc. Amido Anti-viral Compounds
EP2097405A2 (en) 2006-11-21 2009-09-09 Smithkline Beecham Corporation Anti-viral compounds
US8236950B2 (en) 2006-12-20 2012-08-07 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2008074450A2 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Nicox S.A. Non-peptidic renin inhibitors nitroderivatives
JP5454943B2 (ja) 2007-04-12 2014-03-26 ジョイアント ファーマスーティカルズ、インク． 抗癌剤として有用なｓｍａｃ模倣二量体及び三量体
CN106928157A (zh) * 2007-05-17 2017-07-07 株式会社半导体能源研究所 三唑衍生物
WO2009003009A1 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrrolidine as anti-infectives
MX2010001400A (es) 2007-08-03 2010-04-22 Schering Corp Metodo para tratar enfermedades mediadas cxcr3 usando piperazinas heterociclicas sustituidas.
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
GB0801199D0 (en) 2008-01-23 2008-02-27 Acal Energy Ltd Fuel cells
WO2009094224A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
BRPI0907733A2 (pt) 2008-02-12 2015-07-14 Bristol Myers Squibb Co Inibidores do vírus da hepatite c
PT2250163E (pt) 2008-02-12 2012-06-01 Bristol Myers Squibb Co Inibidores do vírus da hepatite c
NZ587557A (en) 2008-02-13 2012-04-27 Bristol Myers Squibb Co Imidazolyl biphenyl imidazoles as hepatitis c virus inhibitors
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009108865A2 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Abbott Laboratories Tablets and preparation thereof
JP2009246097A (ja) * 2008-03-31 2009-10-22 Konica Minolta Holdings Inc 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、及び照明装置
US20110117081A1 (en) 2008-05-05 2011-05-19 Aegera Therapeutics, Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
WO2009143361A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Smithkline Beecham Corporation Amido anti-viral compounds
WO2009155709A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Aegera Therapeutics Inc. Bridged secondary amines and use thereof as iap bir domain binding compounds
PL2310095T3 (pl) 2008-07-22 2013-03-29 Msd Italia Srl Makrocykliczne związki chinoksaliny jako inhibitory proteazy NS3 HCV
EP2318395A4 (en) 2008-08-02 2011-10-26 Genentech Inc IPA INHIBITORS
US7906655B2 (en) * 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20120009141A1 (en) 2008-08-07 2012-01-12 Pharmascience Inc. Functionalized pyrrolidines and use thereof as iap inhibitors
US8383094B2 (en) 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8946289B2 (en) 2008-11-19 2015-02-03 Duke University Manassatin compounds and methods of making and using the same
JP2010126571A (ja) 2008-11-26 2010-06-10 Toyo Ink Mfg Co Ltd 有機エレクトロルミネッセンス素子材料および有機エレクトロルミネッセンス素子
WO2010062821A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Glaxosmithkline Llc Anti-viral compounds, compositions, and methods of use
JP5762971B2 (ja) * 2008-12-03 2015-08-12 プレシディオ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖｎｓ５ａの阻害剤
PE20120207A1 (es) 2008-12-03 2012-03-31 Presidio Pharmaceuticals Inc Derivados de naftaleno, como inhibidores de hcv ns5a
CN102245604A (zh) 2008-12-23 2011-11-16 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
MX2011006332A (es) 2008-12-23 2011-06-27 Abbott Lab Compuestos antivirales.
US8314135B2 (en) 2009-02-09 2012-11-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole antivirals
WO2010091413A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8637561B2 (en) 2009-02-17 2014-01-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole derivatives
US8420686B2 (en) 2009-02-17 2013-04-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole antivirals
WO2010096462A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc Linked diimidazole derivatives
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
WO2010096777A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
UY32462A (es) 2009-02-23 2010-09-30 Arrow Therapeutics Ltd Derivados de bifenilo novedosos para el tratamiento de infección por virus de hepatitis c 644
US8426458B2 (en) 2009-02-27 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C Virus inhibitors
MX2011008982A (es) 2009-02-27 2011-09-15 Enata Pharmaceuticals Inc Inhibidores del virus de la hepatitis c.
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8507522B2 (en) 2009-03-06 2013-08-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2010111673A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
BRPI1013394B1 (pt) 2009-03-27 2022-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp Composto inibidor da replicação do vírus da hepatite c, sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, usos do composto e do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
CA2755658A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Fused ring inhibitors of hepatitis c
US20110237636A1 (en) 2009-03-30 2011-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI476190B (zh) 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US9067942B2 (en) 2009-04-08 2015-06-30 Basf Se Pyrrolopyrrole derivatives, their manufacture and use as semiconductors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2419404B1 (en) 2009-04-15 2015-11-04 AbbVie Inc. Anti-viral compounds
BRPI1016172A2 (pt) 2009-04-24 2016-04-19 Tibotec Pharm Ltd éteres diarílicos
WO2010132538A1 (en) 2009-05-12 2010-11-18 Schering Corporation Fused tricyclic aryl compounds useful for the treatment of viral diseases
MX360800B (es) 2009-05-13 2018-11-16 Gilead Pharmasset Llc Star Compuestos antivirales.
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2012528194A (ja) 2009-05-29 2012-11-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｃ型肝炎などの疾患を処置するための３つの整列型アリール部分で構成された抗菌性化合物
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2010253791A1 (en) 2009-05-29 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three linked Aryl moieties to treat diseases such as Hepatitis C
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
KR101452916B1 (ko) 2009-06-11 2014-10-24 애브비 바하마스 리미티드 Ｈｃｖ 감염을 치료하기 위한 항바이러스 화합물
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2010148006A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011004276A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Pfizer Limited Hepatitis c virus inhibitors
MX2012000695A (es) 2009-07-16 2012-06-12 Vertex Pharma Análogos de bencimidazol para el tratamiento o la prevención de infecciones por flavivirus.
CA2768638A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Bis-benzimidazole derivatives as hepatitis c virus inhibitors
RU2012112824A (ru) 2009-09-03 2013-10-10 Тиботек Фармасьютикалз Производные бис-бензимидазола
SG178952A1 (en) 2009-09-04 2012-04-27 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2475254A4 (en) 2009-09-11 2013-05-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
WO2011031904A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8759332B2 (en) 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011050146A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
UA108211C2 (uk) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензімідазолімідазольні похідні
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CA2782024A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
EP2507232B1 (en) 2009-12-04 2019-03-20 National Health Research Institutes Proline derivatives
WO2011081918A1 (en) 2009-12-14 2011-07-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2013514982A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ５，５−縮合アリーレン又はヘテロアリーレンｃ型肝炎ウイルス阻害剤
CN104530079B (zh) 2009-12-18 2017-10-20 北京凯因科技股份有限公司 C型肝炎病毒复制的新型抑制剂
US20130156731A1 (en) 2009-12-22 2013-06-20 Kevin X. Chen Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseas
MX2012007420A (es) 2009-12-24 2012-07-23 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones de flavivirus.
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2011091446A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2011091417A1 (en) 2010-01-25 2011-07-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
JP2013518062A (ja) 2010-01-28 2013-05-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎阻害化合物
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
KR20120124495A (ko) 2010-03-04 2012-11-13 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｈｃｖ 복제의 억제제로서의 조합 제약 작용제
PE20130062A1 (es) 2010-03-09 2013-02-28 Merck Sharp & Dohme Compuestos de sililo triciclicos fusionados para el tratamiento de enfermedades virales
CA2794181A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2012010918A (es) 2010-03-24 2013-01-18 Vertex Pharma Analogos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
EP2550262A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2550268A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011127350A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US20110312996A1 (en) 2010-05-17 2011-12-22 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011150243A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
US8778938B2 (en) 2010-06-04 2014-07-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20130310427A1 (en) 2010-06-09 2013-11-21 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a protein
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US8822520B2 (en) 2010-09-22 2014-09-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic HCV inhibitors
CN103249730A (zh) 2010-09-24 2013-08-14 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
CN102420414A (zh) * 2010-09-27 2012-04-18 通领科技集团有限公司 高灵敏度泄漏电流检测断路器
EP2621279B1 (en) 2010-09-29 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CA2811662A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives for treating hepatitis c virus infection
AU2011314170A1 (en) 2010-09-29 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Polycyclic Heterocycle Derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012041227A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds for treating hepatitis c viral infection
WO2012040924A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for treatment of viral diseases
WO2012040923A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic indole derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN103189371B (zh) 2010-11-04 2015-04-01 施万生物制药研发Ip有限责任公司 丙型肝炎病毒抑制剂
TWI548629B (zh) 2010-11-17 2016-09-11 吉李德製藥公司 抗病毒化合物
RU2452735C1 (ru) 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
WO2012087976A2 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008021927A2 (en) * 2006-08-11 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2008144380A1 (en) * 2007-05-17 2008-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201203502B (en) 2013-01-30
NO2015012I2 (no) 2015-04-22
PT2455376E (pt) 2015-03-04
JP6159830B2 (ja) 2017-07-05
JP2014065710A (ja) 2014-04-17
BRPI1004894B1 (pt) 2021-03-23
JP6559736B2 (ja) 2019-08-14
DK2455376T3 (en) 2015-03-02
DOP2013000185A (es) 2013-09-30
US20100317568A1 (en) 2010-12-16
US8921514B2 (en) 2014-12-30
CA2737601C (en) 2014-10-21
IL211792A (en) 2014-09-30
AU2010258769A1 (en) 2010-12-16
CN102333772B (zh) 2013-12-11
EA020031B1 (ru) 2014-08-29
JP2017171680A (ja) 2017-09-28
PL2628481T3 (pl) 2016-08-31
PH12015500289B1 (en) 2015-09-07
AU2010258769B2 (en) 2012-08-23
CN103172620B (zh) 2014-10-29
HK1152620A1 (en) 2012-02-17
MX2011005673A (es) 2011-06-20
UY32699A (es) 2010-12-31
ECSP13010937A (es) 2013-10-31
ECSP17064986A (es) 2017-10-31
ZA201102425B (en) 2012-09-26
EA201170401A8 (ru) 2014-03-31
HRP20150017T1 (hr) 2015-04-24
TW201347759A (zh) 2013-12-01
MY186633A (en) 2021-07-31
NO2015012I1 (no) 2015-05-04
ES2414934T3 (es) 2013-07-23
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