JP6559736B2 - Ｈｃｖ感染を治療するための抗ウィルス化合物 - Google Patents

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Description

本願は、２００９年６月１１日出願の米国暫定特許出願第６１／１８６２９１号、２００９年９月１６日出願の米国暫定特許出願第６１／２４２８３６号および２００９年９月１８日出願の米国暫定特許出願第６１／２４３，５９６号の全内容を参照することで、それらの恩恵を主張し、それらを組み込むものである。
本発明は、Ｃ型肝炎ウィルス（「ＨＣＶ」）の複製を阻害する上で有効な化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物ならびにＨＣＶ感染を治療する上でのこれら化合物の使用方法に関するものでもある。
ＨＣＶは、フラビ・ウィルス科のヘパシウィルス属に属するＲＮＡウィルスである。エンベロープを持ったＨＣＶビリオンは、単一の非中断読み取り枠に全ての既知のウィルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含む。その読み取り枠は、約９５００個のヌクレオチドを含み、約３０００個のアミノ酸の単一の大きいポリタンパク質をコードする。そのポリタンパク質は、コアタンパク質、外膜タンパク質Ｅ１およびＥ２、膜結合タンパク質ｐ７および非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂを含む。
ＨＣＶ感染は、肝硬変および肝細胞癌などの進行性の肝臓病変に関連するものである。慢性Ｃ型肝炎は、リバビリンと組み合わせたペグインターフェロン−αで治療することができる。多くの使用者が副作用を患う可能性があり、身体からのウィルス排除が不十分な場合が多いため、現在もなお効力および耐容性には限界がある。従って、ＨＣＶ感染を治療する新たな薬剤が必要とされている。
本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの化合物ならびにこれらの製薬上許容される塩を特徴とする。これらの化合物および塩は、ＨＣＶの複製を阻害することができることから、ＨＣＶ感染を治療する上で有用である。
本発明は、本発明の化合物または塩を含む組成物も特徴とする。その組成物は、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害薬、ＣＤ８１阻害薬、サイクロフィリン阻害薬または内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）阻害薬などの別の治療剤も含むことができる。
本発明はさらに、ＨＣＶ複製を阻害するための本発明の化合物もしくは塩の使用方法も特徴とする。その方法は、ＨＣＶウィルス感染した細胞を本発明の化合物または塩と接触させることで細胞でのＨＣＶウィルスの複製を阻害する段階を有する。
さらに本発明は、ＨＣＶ感染を治療する上での本発明の化合物もしくは塩またはそれを含む組成物の使用方法を特徴とする。その方法は、処置を必要とする患者に対して、本発明の化合物もしくは塩またはそれを含む組成物を投与することで、その患者でのＨＣＶウィルスの血中レベルもしくは組織レベルを低下させる段階を有する。
本発明は、ＨＣＶ感染治療用の医薬品を製造する上での本発明の化合物または塩の使用をも特徴とする。さらに本発明は、本発明の化合物または塩の製造方法を特徴とする。
本発明の他の特徴、目的および利点は、下記の詳細な説明で明らかである。しかしながら理解すべき点として、下記の詳細な説明は本発明の好ましい実施形態を示すものであるが、説明のみを目的として提供されるものであって、本発明を限定するものではない。本発明の範囲内での各種の変更および修正については、詳細な説明から当業者には明らかになるであろう。
本発明は、下記式Ｉを有する化合物およびそれの製薬上許容される塩を特徴とする。
Figure 0006559736
 式中、
Ｘは、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択され、それらのそれぞれは各場合で独立に１以上のＲＬによって置換されていても良く；
Ｌ３は結合または−ＬＳ−Ｋ−ＬＳ′−であり、Ｋは結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ′）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−から選択され；
ＡおよびＢはそれぞれ独立に、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｄは、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；またはＤは水素またはＲＡであり；
Ｙは、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−ＬＫ−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＫ−Ｅから選択され；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、ＲＣであり、Ｒ５はＲＢであり；またはＲ１がＲＣであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、３から１２員複素環を形成しており、その環は１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、ＲＣであり；またはＲ３およびＲ６がそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、３から１２員炭素環もしくは複素環を形成しており、その環は１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｚは、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｔ′−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−ＬＫ−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＫ−Ｅから選択され；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１２はＲＢであり；またはＲ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって３から１２員複素環を形成しており、その環は１以上のＲＡで置換されていても良く；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立にＲＣであり；またはＲ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって３から１２員炭素環もしくは複素環を形成しており、その環は１以上のＲＡで置換されていても良く；
ＴおよびＴ′は各場合でそれぞれ独立に結合、−ＬＳ−、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−または−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−から選択され、ＭおよびＭ′は各場合でそれぞれ独立に、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）−、−ＯＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＢ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、Ｎ（ＲＢ）ＳＯ２Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環から選択され、前記Ｃ３−Ｃ１２炭素環および３から１２員複素環は各場合でそれぞれ独立に、１以上のＲＡで置換されていても良く；
ＬＫは各場合で独立に、結合、−ＬＳ−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−または−ＬＳ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ′−；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレン（それらのそれぞれは各場合で独立に１以上のＲＬによって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に１以上のＲＡによって置換されていても良い。）から選択され；
Ｅは各場合で独立に、Ｃ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環から選択され、各場合で独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；
ＲＤは各場合でそれぞれ独立に、水素またはＲＡから選択され；
ＲＡは各場合で独立に、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥから選択され、２個の隣接するＲＡが、それらが結合している原子およびそれらが結合している原子間の原子と一体となって、炭素環もしくは複素環を形成していても良く；
ＲＢおよびＲＢ′は各場合でそれぞれ独立に、水素；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または３から６員炭素環もしくは複素環から選択され、ＲＢまたはＲＢ′における各３から６員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲＣは各場合で独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または３から６員炭素環もしくは複素環から選択され；ＲＣにおける各３から６員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；
ＲＥは各場合で独立に、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環もしくは３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択され；
ＲＬは各場合で独立に、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）もしくは−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′；またはＣ３−Ｃ６炭素環３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択され；２個の隣接するＲＬが、それらが結合している原子およびそれらが結合している原子間の原子と一体となって、炭素環もしくは複素環を形成していても良く；
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は各場合でそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレン（それらのそれぞれは各場合で独立に１以上のＲＬによって置換されていても良い。）から選択され；
ＲＳ、ＲＳ′およびＲＳ″は各場合でそれぞれ独立に、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノまたは３から６員炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または３から６員炭素環もしくは複素環から選択され；ＲＳ、ＲＳ′またはＲＳ′における各３から６員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
ＡおよびＢは好ましくは、独立に、Ｃ５−Ｃ６炭素環（例えば、フェニル）、５から６員複素環（例えば、ピリジニルまたはチアゾリル）または
Figure 0006559736
 などの８から１２員二環式環から選択され、Ｚ１は各場合で独立にＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され、Ｚ２は各場合で独立にＮまたはＣＨから選択され、Ｚ３は各場合で独立にＮまたはＣＨから選択され、Ｚ４は各場合でそれぞれ独立にＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５およびＷ６は各場合でそれぞれ独立にＣＨまたはＮから選択される。ＡおよびＢはそれぞれ独立に、１以上のＲＡで置換されていても良い。
より好ましくは、ＡはＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環、
Figure 0006559736
 から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良く；ＢはＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環、
Figure 0006559736
 から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６は、上記で定義の通りである。好ましくは、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＮＨである。例えば、Ａは、フェニル（例えば、
Figure 0006559736
 ）、ピリジニル（例えば、
Figure 0006559736
 ）、チアゾリル（例えば、
Figure 0006559736
 ）、
Figure 0006559736
 （例えば、
Figure 0006559736
 ）または
Figure 0006559736
 （例えば、
Figure 0006559736
 ）から選択することができ、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは、フェニル（例えば、
Figure 0006559736
 ）、ピリジニル（例えば、
Figure 0006559736
 ）、チアゾリル（例えば、
Figure 0006559736
 ）、
Figure 0006559736
 （例えば、
Figure 0006559736
 ）または
Figure 0006559736
 （例えば、
Figure 0006559736
 ）から選択することができ、１以上のＲＡで置換されていても良い。非常に好ましくは、ＡおよびＢの両方がフェニルである（例えば、ＡおよびＢの両方が
Figure 0006559736
 である）。やはり非常に好ましくは、Ａが
Figure 0006559736
 であってＢが
Figure 0006559736
 であり；またはＡが
Figure 0006559736
 であってＢが
Figure 0006559736
 であり；またはＡが
Figure 0006559736
 であってＢが
Figure 0006559736
 であり；またはＡが
Figure 0006559736
 であってＢが
Figure 0006559736
 であり；またはＡが
Figure 0006559736
 であってＢが
Figure 0006559736
 であり；各ＡおよびＢは独立に、１以上のＲＡで置換されていても良い。
Ｄは好ましくは、１以上のＲＡで置換されていても良いＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環から選択される。Ｄは好ましくは、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２-Ｃ６アルキニルから選択されることもできる。より好ましくは、ＤはＣ５−Ｃ６炭素環（例えば、フェニル）、５から６員複素環（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル）または６から１２員二環式環（例えば、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）であり、１以上のＲＭで置換されており、ＲＭはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥである。やはり好ましくは、Ｄはフェニルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｄはフェニルであり、１以上のＲＭで置換されており、ＲＭは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 0006559736
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。
Ｄはやはり好ましくは、１以上のＲＡで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。より好ましくはＤは、ピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 0006559736
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮが好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。Ｄはやはり好ましくは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリルまたはインダゾリルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくはＤは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは、
Figure 0006559736
 であり、１以上のＲＭで置換されていても良い。
好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環もしくは３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。より好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。非常に好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。
やはり好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり；またはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＲＳまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２であり、ＲＳおよびＲＳ′は、例えば各場合でそれぞれ独立に、（１）水素または（２）各場合で１以上のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員複素環によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルから選択されることができ；またはＲＭはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；またはＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくはＲＭは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭはＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＮＨ２である。やはり好ましくはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合であり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳまたは−ＳＲＳである。例えばＬＳが結合である場合、ＲＥは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ））；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ヘキシル）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ピペリジン（例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＦ３）；または−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＳＣＦ３）である。やはり好ましくはＲＭは、−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−）であり、ＲＥは−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２である。例えばＲＭは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）；または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２（例えば、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）である。やはりより好ましくはＲＭは、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロプ−１−イル、シクロヘキシル）、フェニル、複素環（例えば、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）である。非常に好ましくはＲＭは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、それはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）から選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
Ｘは好ましくは、１以上のＲＡで置換されていても良いＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環である。Ｘはまた、Ｘ上の２個の隣接するＲＡが、それらが結合している環原子と一体となって、５から６員炭素環もしくは複素環を形成していても良い１以上のＲＡで置換されていても良いＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環であることもできる。やはり好ましくは、Ｘは、
Figure 0006559736
 であり、Ｘ３はＣ（Ｈ）または好ましくはＮであり、−Ｌ３−Ｄに直接結合しており；Ｘ４はＣ２−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４アルキニレンであり、それらのそれぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいても良い；Ｘは１以上のＲＡで置換されていても良く、それらが結合している環原子と一体となって５から６員炭素環または複素環を形成していても良い。さらに、Ｘは
Figure 0006559736
 であることができ、Ｘ３はＣであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘ４はＣ２−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４アルキニレンであり、それらのそれぞれがＯ、ＳまたはＮから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含んでいても良く、Ｘは１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｘ上の２個の隣接するＲＡがそれらが結合している環原子と一体となって、５から６員炭素環もしくは複素環を形成していても良い。
例えば、Ｘは、
Figure 0006559736
 であることができ、Ｘ１は各場合で独立にＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され、Ｘ２は各場合で独立にＣＨまたはＮから選択され、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘ３′はＣであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されており；Ｘは１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｘ上の２個の隣接するＲＡがそれらが結合している環原子と一体となって、５から６員炭素環もしくは複素環を形成していても良い。別の例において、Ｘは
Figure 0006559736
 であり、Ｘ１は各場合で独立にＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮＨから選択され、Ｘ２は各場合で独立にＣＨまたはＮから選択され、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘ３′はＣであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されており；Ｘは１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｘ上の２個の隣接するＲＡがそれらが結合している環原子と一体となって、５から６員炭素環もしくは複素環を形成していても良い。
非常に好ましくは、Ｘは
Figure 0006559736
 であり、Ｘ３はＣ（Ｈ）またはＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘ３′はＣであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されており、Ｘは１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｘ上の２個の隣接するＲＡがそれらが結合している環原子と一体となって、５から６員炭素環もしくは複素環を形成していても良い。より好ましくは、Ｘ３はＮである。
Ｘの例には、
Figure 0006559736
 などがあるが、これらに限定されるものではなく、「→」は−Ｌ３−Ｄへの共有結合的結合を示す。各Ｘは１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｘ上の２個の隣接するＲＡがそれらが結合している環原子と一体となって、５から６員炭素環もしくは複素環を形成していても良い。
好ましいＸの例には、下記のピロリジン環などがあるが、それらに限定されるものではなく、各環は１以上のＲＡで置換されていても良い。
Figure 0006559736
 ここで示したように、上記ピロリジン環の２位および５位の相対的立体化学は、シスまたはトランスであることができる。ピロリジンの３位または４位の適宜の置換基ＲＡの立体化学は、ピロリジン環上の他の位置の置換基に対して変わり得るものである。ピロリジンに結合した特定の置換基に応じて、いずれかの炭素の立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。
好ましいＸの例には、下記のピロール、トリアゾールまたはチオモルホリン環などもあるが、それらに限定されるものではなく、各環は１以上のＲＡで置換されていても良い。
Figure 0006559736
 ここで示したように、チオモルホリン環の３位および５位の相対的立体化学は、シスまたはトランスであることができる。チオモルホリンに結合した特定の置換基に応じて、いずれかの炭素の立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。
Ｌ１およびＬ２は好ましくは独立にＣ１−Ｃ６アルキレン結合または、Ｌ３は好ましくは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。より好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、それぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。
Ｙは好ましくは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−Ｅまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ−Ｅから選択される。ＧはＣ５−Ｃ６炭素環または
Figure 0006559736
 などの５から６員複素環であり、１以上のＲＡ（例えば、１以上のクロロまたはブロモ）で置換されていても良い。Ｅは好ましくは、７から１２員二環式環であり（
Figure 0006559736
 などであり、Ｕは各場合で独立に、−（ＣＨ２）−または−（ＮＨ）−から選択され；ＶおよびＺ２０はそれぞれ独立に、少なくとも１個の炭素原子が独立にＯ、ＳもしくはＮで置き換わっていても良いＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４アルキニレンから選択される。）、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員複素環または６から１２員の二環式環を形成しており（例えば、
Figure 0006559736
 ）、それは１以上のＲＡ（ヒドロキシ、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）またはＣ２−Ｃ６アルケニル（例えば、アリル）など（これらに限定されるものではない））で置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって５から６員炭素環／複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡ（ヒドロキシ、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）またはＣ２−Ｃ６アルケニル（例えば、アリル）など（これらに限定されるものではない））で置換されていても良い。
Ｙは、−Ｍ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−Ｍ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−Ｍ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−Ｍ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤから選択されることもでき、Ｍは好ましくは結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｍ′は好ましくは結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−であり、ＬＹ′は好ましくは１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンである。ＬＹ′は例えば、
Figure 0006559736
 など（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；適宜のＲＬはフェニル、−ＳＭｅまたはメトキシなど（これらに限定されるものではない）の置換基である。基ＬＹ′内の炭素での立体化学は、（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。より好ましくは、Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡ（例えば、１以上のヒドロキシ）で置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にでありＲＣ、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員炭素環／複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
やはり好ましくは、Ｙは−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−ＲＤから選択され、ＬＹ′は好ましくは１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンである。Ｒ１はＲＣであることができ、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成していても良く、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであっても良く、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって５から６員炭素環／複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成していても良く、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
非常に好ましくは、Ｙは−Ｎ（ＲＢ″）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥまたは−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥから選択されるか、Ｙは−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＹは１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＢ″はそれぞれ独立にＲＢである。ＲＢ″およびＲ１はそれぞれ好ましくは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡ（ヒドロキシ、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）またはＣ２−Ｃ６アルケニル（例えば、アリル）など（これらに限定されるものではない））で置換されていても良い。好ましくは、ＬＹは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環３から６員複素環などの１以上のＲＬで置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンである。非常に好ましくは、ＬＹは、
Figure 0006559736
 など（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ６アルキレンであり（基ＬＹ内の炭素での立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。）、ＬＹは１以上のＲＬ（例えば１以上のフェニルまたはメトキシ）で置換されていても良く、Ｇは好ましくは
Figure 0006559736
 であり、ＲＢ″は水素であり；−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−は
Figure 0006559736
 であり；ＬＳは結合であり；ＲＥはメトキシである。
好ましいＹの例には、
Figure 0006559736
 などがあるが、これらに限定されるものではなく、ＴおよびＲＤは本明細書で定義の通りである。Ｔは例えば、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−であることができ、ＬＳは結合であり；ＭはＣ（Ｏ）であり；ＬＳ′は
Figure 0006559736
 など（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＬＳ′は１以上のＲＬで置換されていても良く；ＲＬはフェニルまたはメトキシなど（これらに限定されるものではない）の置換基であり；Ｍ′は−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＭｅＣ（Ｏ）−であり；ＬＳ″は結合である。基ＬＳ′内の炭素での立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。ＲＤは例えばメトキシである。Ｔ−ＲＤには、
Figure 0006559736
 などがあるが、これらに限定されるものではない。Ｔ−ＲＤはある種の立体化学配置を含み得るものであることから、Ｔ−ＲＤには、
Figure 0006559736
 などがあるが、これらに限定されるものではない。
Ｙの例には、
Figure 0006559736
 などもあるが、これらに限定されるものではない。
Ｚは好ましくは、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−Ｅまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ−Ｅから選択される。Ｇは、Ｃ５−Ｃ６炭素環または
Figure 0006559736
 などの５から６員複素環であり、１以上のＲＡ（例えば、１以上のクロロまたはブロモ）で置換されていても良い。Ｅは好ましくは、８から１２員の二環式環（
Figure 0006559736
 など。Ｕは各場合で独立に、−（ＣＨ２）−または−（ＮＨ）−から選択され；ＶおよびＺ２０はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４アルキニレンから選択され、それらにおいて少なくとも１個の炭素原子が独立にＯ、ＳまたはＮで置き換わっていても良い。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２はそれらが結合している原子と一体となって、５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡ（ヒドロキシ、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）またはＣ２−Ｃ６アルケニル（例えば、アリル）など（これらに限定されるものではない））によって置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員炭素環／複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡ（ヒドロキシ、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）またはＣ２−Ｃ６アルケニル（例えば、アリル）など（これらに限定されるものではない））で置換されていても良い。
Ｚは、−Ｍ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−Ｍ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−Ｍ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−Ｍ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤから選択されることもでき、Ｍは好ましくは結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｍ′は好ましくは結合、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ′）−、−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−または−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−であり、ＬＹは好ましくは１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンである。ＬＹ′は例えば、
Figure 0006559736
 など（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ６アルキレンであり；適宜のＲＬはフェニル、−ＳＭｅまたはメトキシなど（これらに限定されるものではない）の置換基である。ＬＹ′内の炭素での立体化学基は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。より好ましくは、Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡ（例えば、１以上のヒドロキシ）で置換されていても良く；およびＲ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員炭素環／複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
やはり好ましくは、Ｚは−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）ＣＯ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢＲＢ′）−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＲＤ、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−ＲＤから選択され、ＬＹ′は好ましくは１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンである。Ｒ８はＲＣであることができ、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成していても良く、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであることができ、Ｒ１１およびＲ１４はそれらが結合している原子と一体となって、５から６員炭素環／複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成していても良く、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。
非常に好ましくは、Ｚは−Ｎ（ＲＢ″）ＣＯ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥまたは−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥから選択され、またはＺは−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＹは１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＢ″はそれぞれ独立にＲＢである。ＲＢ″およびＲ８はそれぞれ好ましくは水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡ（ヒドロキシ、ハロ（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）またはＣ２−Ｃ６アルケニル（例えば、アリル）など（これらに限定されるものではない））で置換されていても良い。好ましくは、ＬＹは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環３から６員複素環などの１以上のＲＬで置換されたＣ１−Ｃ６アルキレンである。非常に好ましくは、ＬＹは、
Figure 0006559736
 などのＣ１−Ｃ６アルキレン（基ＬＹ内の炭素での立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。）であり；ＬＹは１以上のＲＬ（例えば、１以上のフェニルまたはメトキシ）で置換されていても良く；Ｇは好ましくは
Figure 0006559736
 であり；ＲＢ″は水素であり；−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−は
Figure 0006559736

であり；ＬＳは結合であり；ＲＥはメトキシである。
好ましいＺの例には、
Figure 0006559736
 などがあるが、これらに限定されるものではなく、ＴおよびＲＤは本明細書で定義の通りである。Ｔは例えば、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−であることができ、ＬＳは結合であり；ＭはＣ（Ｏ）であり；ＬＳ′は
Figure 0006559736
 など（これらに限定されるものではない）のＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＬＳ′は１以上のＲＬで置換されていても良く；適宜のＲＬはフェニルまたはメトキシなど（これらに限定されるものではない）の置換基であり；Ｍ′は−ＮＨＣ（Ｏ）−または−ＮＭｅＣ（Ｏ）−であり；およびＬＳ″は結合である。基ＬＳ′内の炭素での立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。例えばＲＤはメトキシである。Ｔ−ＲＤには、
Figure 0006559736
 などがあるが、これらに限定されるものではない。Ｔ−ＲＤはある種の立体化学配置を含むこともできることから、Ｔ−ＲＤには、
Figure 0006559736
 などがあるが、これらに限定されるものではない。
好ましいＺの例には、
Figure 0006559736
 などもある。
Ｔは、各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ′−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−から独立に選択することができるが、これらに限定されるものではない。好ましくはＴは、各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−から選択される。より好ましくはＴは、各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。
Ｔは、例えば、−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−であることもでき、ＬＳは結合であり；ＭはＣ（Ｏ）であり；ＬＳ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、
Figure 0006559736
 ）であり、ＬＳ′はＲＴで置換されていても良く；適宜のＲＴは−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３から６員複素環（例えば、テトラヒドロフラニル）またはＣ３−Ｃ６炭素環（例えば、フェニル、シクロヘキシル）から選択される置換基であり；Ｍ′は−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｅｔ）Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）−であり；ＬＳ″は結合である。ＲＤは好ましくは、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、メトキシメチルまたは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２）である。
Ｔ−ＲＤは、
Figure 0006559736
 であることができるが、これらに限定されるものではなく、基Ｔ−ＲＤ内の炭素での立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。
Ｔは−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−であることもできるが、これらに限定されるものではなく、ＬＳは結合であり；ＭはＣ（Ｏ）であり；ＬＳ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、
Figure 0006559736
 ）であり、ＬＳ′はＲＴで置換されていても良く；適宜のＲＴは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６炭素環（例えば、フェニル、シクロヘキシル）から選択される置換基である。ＲＤは例えば、−ＯＨ；−ＯＣ（Ｏ）Ｍｅ；−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−ＮＨＭｅ、−ＮＨＥｔ）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２）；１以上のハロゲン、オキソで置換されていても良い３から１０員複素環（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル）；−ＯＨで置換されていても良いＣ３−Ｃ１０炭素環（例えば、シクロペンチル）；−ＯＨで置換されていても良い−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、イソプロピル、３−ペンチル）；またはＮＨＲＴ（ＲＴは３から６員複素環（例えば、チアゾリル、ピリミジニル）である。）である。Ｔ−ＲＤには、
Figure 0006559736
 などがあるが、これらに限定されるものではなく、基Ｔ−ＲＤ内の炭素での立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。
式Ｉの各化合物において、ＬＫは各場合で独立に結合；−ＬＳ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−；−ＬＳ′−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ−；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ３−Ｃ１０炭素環もしくは３から１０員複素環から選択することもでき、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ＲＴ、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く、ＬＳおよびＬＳ′は上記で定義の通りである。
下記に記載の各実施形態およびあらゆる実施形態を含む式Ｉならびに下記で記載の式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤについて、ＲＡは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または−ＬＡ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＳＯ２ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＬＡ−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′（ＬＡは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンである。）である。
より好ましくは、ＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。
非常に好ましくは、ＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は好ましくは、各場合でそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択される。
ＡおよびＢは、同一でも異なっていても良い。同様に、Ｌ１およびＬ２またはＹおよびＺまたはＹ−Ａ−およびＺ−Ｂ−または−Ａ−Ｌ１−および−Ｂ−Ｌ２−は、同一でも異なっていても良い。場合により、Ｙ−Ａ−Ｌ１−はＺ−Ｂ−Ｌ２−と同一である。一部の他の場合では、Ｙ−Ａ−Ｌ１−はＺ−Ｂ−Ｌ２−と異なる。
１実施形態において、ＡおよびＢはそれぞれ独立に、５員もしくは６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 0006559736
 などのフェニル）であり、それはそれぞれ独立に、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘは５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 であり、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの具体例は本明細書において前述している。ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環（例えば、フェニル）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは、
Figure 0006559736
 であり、ＲＭおよびＲＮは、上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に、であり結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ｙは、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５はそれらが結合している原子と一体となって、５から６員複素環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｔは好ましくは、各場合で独立に−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。場合により、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つ、またはＹおよびＺの両方が独立に、
Figure 0006559736
 であり、ＲＤの例には、（１）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または（２）Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）などがあるが、これらに限定されるものではなく；ＬＹ′の例にはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ホスホノキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは３から６員炭素環もしくは複素環で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンなどがあるが、これらに限定されるものではなく、前記３から６員炭素環もしくは複素環はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
別の実施形態において、Ａは
Figure 0006559736
 であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは
Figure 0006559736
 であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｚ１は各場合で独立に、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され；Ｚ２は各場合で独立に、ＮまたはＣＨから選択される。Ｘは５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 である。Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの具体例については、本明細書で前述されている。ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環（例えば、フェニル）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは、
Figure 0006559736
 であり、ＲＭおよびＲＮは、上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に、１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ｙは、−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５はそれらが結合している原子と一体となって、５から６員複素環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、１以上のＲＡで置換されていても良い。ＲＳはＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員複素環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環または複素環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｔは好ましくは各場合で独立に−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくは独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−からも選択され得るが、これらに限定されるものではない。場合により、ＹおよびＺのうちの少なくとも一方またはＹとＺの両方が独立に、
Figure 0006559736
 であり、ＲＤの例には、（１）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または（２）Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）などがあるが、これらに限定されるものではなく；Ｃ１−Ｃ６アルキレンで置換されていても良いハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ホスホノキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは３から６員の炭素環もしくは複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく、前記３から６員の炭素環もしくは複素環はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
さらに別の実施形態では、ＡおよびＢはそれぞれ独立に、５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環（例えば、ＡおよびＢはそれぞれ独立に、
Figure 0006559736
 などのフェニルである。）であり、それぞれ独立に、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘは５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 である。Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの具体例は本明細書において上述されている。Ｄは例えばＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環（例えば、フェニル）であることができ、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは、
Figure 0006559736
 であり、ＲＭおよびＲＮは上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に、１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ｙは−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｇは独立にＣ５−Ｃ６炭素環または
Figure 0006559736
 などの５から６員複素環であり、独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員複素環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成している。Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の複素環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、５から６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており、それは１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｔは好ましくは、各場合で独立に−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。場合により、ＹおよびＺのうちの少なくともまたはＹおよびＺの両方が独立に、
Figure 0006559736
 であり、ＲＤの例には（１）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または（２）Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）などがあるが、これらに限定されるものではなく；ＬＹ′の例にはＣ１−Ｃ６アルキレンで置換されていても良いハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ホスホノキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたは３から６員炭素環もしくは複素環などがあるが、これらに限定されるものではなく、前記３から６員炭素環もしくは複素環はハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
さらに別の実施形態では、ＡおよびＢはそれぞれ独立に、５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環（例えば、ＡおよびＢはそれぞれ独立に、
Figure 0006559736
 などのフェニルである。）であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘは、５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 であり、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの具体例は本明細書において上述されている。Ｄは例えばＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環（例えば、フェニル）であることができ、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは、
Figure 0006559736
 であり、ＲＭおよびＲＮは上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ｙは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤであり；またはＹは−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたはＮ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５はそれらが結合している原子と一体となって１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員複素環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成している。Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員複素環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成している。Ｇは独立にＣ５−Ｃ６炭素環または
Figure 0006559736
 などの５から６員複素環であり、独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｔは好ましくは、各場合で独立に−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。場合により、Ｙは上記の
Figure 0006559736
 であり、Ｚは上記の
Figure 0006559736
 である。他の一部の場合において、Ｙは上記の
Figure 0006559736
 であり、Ｚは上記の
Figure 0006559736
 である。
さらに別の実施形態では、Ａは５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
Figure 0006559736
 などのフェニル）であり、Ｂは
Figure 0006559736
 （例えば、
Figure 0006559736
 ）であり；またはＡは
Figure 0006559736
 （例えば、
Figure 0006559736
 ）であり、Ｂは５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
Figure 0006559736
 などのフェニル）である。ＡおよびＢはそれぞれ独立に、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｚ１は各場合で独立にＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され；Ｚ２は各場合で独立にＮまたはＣＨから選択される。Ｘは５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 であり、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの具体例は本明細書において上述されている。ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環（例えば、フェニル）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは、
Figure 0006559736
 であり、ＲＭおよびＲＮは、上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ａが５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
Figure 0006559736
 などのフェニル）である場合、Ｙは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｂが５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
Figure 0006559736
 などのフェニル）である場合、Ｙは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）Ｎ（Ｒ５）−Ｔ−ＲＤまたは−ＬＳ−Ｃ（Ｒ３Ｒ４）Ｃ（Ｒ６Ｒ７）−Ｔ−ＲＤであり、Ｚは−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤ、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤ、−Ｇ−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｎ（Ｒ１２）−Ｔ−ＲＤまたは−Ｇ−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−Ｔ−ＲＤである。Ｒ１はＲＣであり、Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い５員から６員の複素環（例えば、
Figure 0006559736
 を形成しており；Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ４およびＲ７がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成している。Ｒ８はＲＣであり、Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の複素環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成しており；Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ独立にＲＣであり、Ｒ１１およびＲ１４がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成している。Ｇは独立に、Ｃ５−Ｃ６炭素環または
Figure 0006559736
 などの５から６員複素環であり、独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｔは好ましくは、各場合で独立に−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−から選択される。ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。場合により、Ａが５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
Figure 0006559736
 などのフェニル）である場合、Ｙは上記の
Figure 0006559736
 であり、Ｚは上記の
Figure 0006559736
 である。他の一部の場合、Ｂが５員もしくは６員の炭素環もしくは複素環（例えば、
Figure 0006559736
 などのフェニル）である場合、Ｙは上記の
Figure 0006559736
 であり、Ｚは上記の
Figure 0006559736
 である。
別の態様において本発明は、下記式ＩＡの化合物およびそれの製薬上許容される塩を特徴とする。
Figure 0006559736
 式中、
ＲＮＢはそれぞれ独立にＲＢから選択され；
ＲＣ′はそれぞれ独立にＲＣから選択され；
ＲＤ′はそれぞれ独立にＲＤから選択され；
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｔ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは式Ｉで上記の通りである。
この態様において、ＡおよびＢは好ましくは独立に、Ｃ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環から選択され、それぞれ独立に、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、ＡおよびＢのうちの少なくとも一つがフェニル（例えば、
Figure 0006559736
 ）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。非常に好ましくは、ＡおよびＢの両方がそれぞれ独立に、フェニル（例えば、
Figure 0006559736
 ）であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。
Ｄは好ましくはＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または８から１２員の二環式環から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｄは好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択されることもでき、１以上のＲＬで置換されていても良い。より好ましくはＤは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環であり、１以上のＲＭで置換されており、ＲＭはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥである。やはり好ましくは、Ｄはフェニルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、Ｄはフェニルであり、１以上のＲＭで置換されており、ＲＭは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 0006559736
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。
Ｄはやはり好ましくは、１以上のＲＡで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。より好ましくはＤは、ピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 0006559736
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。Ｄはやはり好ましくは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリルまたはインダゾリルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくはＤは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは、
Figure 0006559736
 であり、１以上のＲＭで置換されていても良い。
好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。より好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。非常に好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。
やはり好ましくは、ＲＭはハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり；またはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＲＳまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２であり、ＲＳおよびＲＳ′は、例えば、各場合でそれぞれ独立に、（１）水素または（２）各場合で１以上のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員複素環によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルから選択されることができ；またはＲＭはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；またはＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくはＲＭは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＮＨ２である。やはり好ましくは、ＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合であり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳまたは−ＳＲＳである。例えば、ＬＳが結合である場合、ＲＥは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ））；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ヘキシル）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ピペリジン（例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＦ３）；または−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＳＣＦ３）である。やはり好ましくはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−）であり、ＲＥは−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２である。例えばＲＭは−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）；または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２（例えば、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）である。やはりより好ましくは、ＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロプ−１−イル、シクロヘキシル）、フェニル、複素環（例えば、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）である。非常に好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）である。
Ｘは好ましくは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 であり、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの例は本明細書において上述されているが、それらに限定されるものではない。Ｌ１およびＬ２は好ましくは独立に、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は好ましくは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に、１以上のＲＬで置換されていても良い。より好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、それぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成している。
Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良い５員から６員の複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成している。
−Ｔ−ＲＤ′は、各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′から独立に選択することができるが、これらに限定されるものではなく、ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。より好ましくは−Ｔ−ＲＤ′は、各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。非常に好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′は好ましくはそれぞれ独立に、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。
ＲＮＢおよびＲＣ′は好ましくは水素であり、ＲＤ′は好ましくは各場合で独立に、ＲＥから選択される。より好ましくは、ＲＤ′は各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択される。
ＲＡは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または−ＬＡ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＳＯ２ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＬＡ−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′（ＬＡは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンである。）である。
より好ましくはＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。
非常に好ましくはＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は好ましくは各場合でそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択される。
ＡおよびＢは、同一でも異なっていても良い。同様に、Ｌ１およびＬ２は、同一でも異なっていても良い。
本態様の１実施形態において、Ａ、ＢおよびＤはそれぞれ独立にフェニルであり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは、
Figure 0006559736
 であり、ＲＭおよびＲＮは、上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′はＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＬＳ″は好ましくは結合である。−Ｔ−ＲＤ′は、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。
さらに別の態様において本発明は、下記式ＩＢの化合物およびそれの製薬上許容される塩を特徴とする。
Figure 0006559736
 式中、
ＲＣ′はそれぞれ独立にＲＣから選択され；
ＲＤ′はそれぞれ独立にＲＤから選択され；
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｔ、ＲＡ、ＲＣおよびＲＤは式Ｉで上記の通りである。
この態様において、ＡおよびＢは好ましくは独立に、
Figure 0006559736
 などの８から１２員二環式環から選択され、Ｚ１は各場合で独立にＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され、Ｚ２は各場合で独立にＮまたはＣＨから選択され、Ｚ３は各場合で独立にＮまたはＣＨから選択され、Ｚ４は各場合で独立にＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５およびＷ６は各場合でそれぞれ独立にＣＨまたはＮから選択される。ＡおよびＢはそれぞれ独立に、１以上のＲＡで置換されていても良い。
より好ましくは、Ａは
Figure 0006559736
 から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは
Figure 0006559736
 から選択され、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６は、上記で定義の通りである。好ましくは、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＮＨである。例えば、Ａは
Figure 0006559736
 （例えば、
Figure 0006559736
 ）または
Figure 0006559736
 （例えば、
Figure 0006559736
 ）から選択されることができ、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは
Figure 0006559736
 （例えば、
Figure 0006559736
 ）または
Figure 0006559736
 （例えば、
Figure 0006559736
 ）から選択されることができ、１以上のＲＡで置換されていても良い。
やはり好ましくは、Ａは
Figure 0006559736
 （例えば、
Figure 0006559736
 ）であり、Ｂは
Figure 0006559736
 （例えば、
Figure 0006559736
 ）であり、Ａ′およびＢ′は独立にＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環から選択され、ＡおよびＢは独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。
Ｄは好ましくは、１以上のＲＡで置換されていても良いＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環から選択される。Ｄは好ましくは、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択されることもできる。より好ましくはＤは、１以上のＲＭで置換されているＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環であり、ＲＭはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥである。やはり好ましくは、Ｄは１以上のＲＡで置換されていても良いフェニルである。より好ましくはＤは、１以上のＲＭで置換されているフェニルであり、ＲＭは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Ｄは、
Figure 0006559736
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮが好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。
Ｄは、やはり好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。より好ましくはＤは、１以上のＲＭで置換されているピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。非常に好ましくは、Ｄは、
Figure 0006559736
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。Ｄはやはり好ましくは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリルまたはインダゾリルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくはＤは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 0006559736
 であり、１以上のＲＭで置換されていても良い。
好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。より好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。非常に好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。
やはり好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり；またはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＲＳまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２であり、ＲＳおよびＲＳ′は、例えば、各場合でそれぞれ独立に、（１）水素または（２）各場合で１以上のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員複素環によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルから選択されることができ；またはＲＭはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；またはＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくはＲＭは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。例えばＲＭは、ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＮＨ２である。やはり好ましくはＲＭは、−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合であり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳまたは−ＳＲＳである。例えば、ＬＳが結合である場合、ＲＥは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ））；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ヘキシル）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ピペリジン（例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＦ３）；または−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＳＣＦ３）である。やはり好ましくはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−）であり、ＲＥは−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２である。例えばＲＭは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）；または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２（例えば、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）である。やはりより好ましくはＲＭは、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロプ−１−イル、シクロヘキシル）、フェニル、複素環（例えば、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）である。非常に好ましくは、ＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）である。
Ｘは好ましくは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 であり、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの例は本明細書において上述されているが、それらに限定されるものではない。
Ｌ１およびＬ２は好ましくは独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は好ましくは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。より好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、それぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成している。Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成している。
−Ｔ−ＲＤ′は、各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′から独立に選択することができるが、これらに限定されるものではなく、ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。より好ましくは−Ｔ−ＲＤ′は、各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。非常に好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′は好ましくはそれぞれ独立に、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。
ＲＣ′は好ましくは水素であり、ＲＤ′は好ましくは各場合で独立に、ＲＥから選択される。より好ましくは、ＲＤ′は各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択される。
ＲＡは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または−ＬＡ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＳＯ２ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＬＡ−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′（ＬＡは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンである。）である。
より好ましくはＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。
非常に好ましくはＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は好ましくは各場合でそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択される。
ＡおよびＢは、同一でも異なっていても良い。同様に、Ｌ１およびＬ２は、同一でも異なっていても良い。
本態様の１実施形態において、Ａは
Figure 0006559736
 であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは
Figure 0006559736
 であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環（例えば、フェニル）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは、
Figure 0006559736
 であり、ＲＭおよびＲＮは、上記で定義の通りである。Ｚ１は各場合で独立にＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択され；Ｚ２は各場合で独立にＮまたはＣＨから選択される。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ＬＳ″は好ましくは結合である。−Ｔ−ＲＤ′は、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。
さらに別の態様において本発明は、下記式ＩＣの化合物およびそれの製薬上許容される塩を特徴とする。
Figure 0006559736
 式中、
ＲＮＢはＲＢであり；
ＲＣ′はそれぞれ独立にＲＣから選択され；
ＲＤ′はそれぞれ独立にＲＤから選択され；
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｔ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは式Ｉで上記の通りである。
本態様において、Ａは好ましくはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは好ましくは８から１２員の二環式環（
Figure 0006559736
 ）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｚ１はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり；Ｚ２はＮまたはＣＨであり；Ｚ３はＮまたはＣＨであり；Ｚ４はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり；Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５およびＷ６はそれぞれ独立にＣＨまたはＮから選択される。
より好ましくは、Ａはフェニル（例えば、
Figure 0006559736
 ）であり、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは
Figure 0006559736
 ）であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６は、上記で定義の通りである。好ましくは、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＮＨである。例えば、Ｂは
Figure 0006559736
 （例えば、
Figure 0006559736
 ）または
Figure 0006559736
 （例えば、
Figure 0006559736
 ）であることができ、１以上のＲＡで置換されていても良い。
やはり好ましくは、ＡはＣ５−Ｃ６炭素環（例えば、
Figure 0006559736
 などのフェニル）または５から６員の複素環であり；Ｂは
Figure 0006559736
 （例えば、
Figure 0006559736
 ）であり、Ｂ′はＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環から選択される。ＡおよびＢは独立に、１以上のＲＡで置換されていても良い。
Ｄは好ましくは、１以上のＲＡで置換されていても良いＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環から選択される。Ｄは好ましくは、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択されることもできる。より好ましくはＤは、１以上のＲＭで置換されているＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環であり、ＲＭはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥである。やはり好ましくは、Ｄは１以上のＲＡで置換されていても良いフェニルである。より好ましくはＤは、１以上のＲＭで置換されているフェニルであり、ＲＭは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Ｄは、
Figure 0006559736
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮが好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。
Ｄは、やはり好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。より好ましくはＤは、１以上のＲＭで置換されているピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。非常に好ましくは、Ｄは、
Figure 0006559736
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。Ｄはやはり好ましくは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリルまたはインダゾリルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくはＤは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 0006559736
 であり、１以上のＲＭで置換されていても良い。
好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。より好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。非常に好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。
やはり好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり；またはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＲＳまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２であり、ＲＳおよびＲＳ′は、例えば、各場合でそれぞれ独立に、（１）水素または（２）各場合で１以上のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員複素環によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルから選択されることができ；またはＲＭはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；またはＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくはＲＭは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。例えばＲＭは、ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＮＨ２である。やはり好ましくはＲＭは、−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合であり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳまたは−ＳＲＳである。例えば、ＬＳが結合である場合、ＲＥは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ））；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ヘキシル）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ピペリジン（例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＦ３）；または−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＳＣＦ３）である。やはり好ましくはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−）であり、ＲＥは−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２である。例えばＲＭは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）；または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２（例えば、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）である。やはりより好ましくはＲＭは、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロプ−１−イル、シクロヘキシル）、フェニル、複素環（例えば、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）である。非常に好ましくは、ＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）である。
Ｘは好ましくは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 であり、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの例は本明細書において上述されているが、それらに限定されるものではない。
Ｌ１およびＬ２は好ましくは独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は好ましくは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。より好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、それぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。Ｌ１およびＬ２は同一であっても異なっていても良い。
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成している。Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成している。
−Ｔ−ＲＤ′は、各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′から独立に選択することができるが、これらに限定されるものではなく、ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。より好ましくは−Ｔ−ＲＤ′は、各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。非常に好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′は好ましくはそれぞれ独立に、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。
ＲＮＢおよびＲＣ′は好ましくは水素であり、ＲＤ′は好ましくは各場合で独立に、ＲＥから選択される。より好ましくは、ＲＤ′は各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択される。
ＲＡは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または−ＬＡ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＳＯ２ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＬＡ−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′（ＬＡは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンである。）である。
より好ましくはＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。
非常に好ましくはＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は好ましくは各場合でそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択される。
本態様の１実施形態において、Ａはフェニルであり、１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｂは
Figure 0006559736
 であり、１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｚ１はＯ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２であり；Ｚ２はＮまたはＣＨである。ＤはＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環（例えば、フェニル）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。好ましくは、Ｄは
Figure 0006559736
 であり、ＲＭおよびＲＮは上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に、結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ＬＳ″は好ましくは結合である。−Ｔ−ＲＤ′は、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。
さらに別の態様において本発明は、下記式ＩＤの化合物およびそれの製薬上許容される塩を特徴とする。
Figure 0006559736
 式中、
Ｇ１およびＧ２はそれぞれ独立に、Ｃ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環から選択され、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；
ＲＣ′はそれぞれ独立にＲＣから選択され；
ＲＤ′はそれぞれ独立にＲＤから選択され；
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、１以上のＲＡで置換されていても良い３から１２員複素環を形成しており；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｔ、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは式Ｉで上記の通りである。
この態様において、ＡおよびＢは好ましくは独立にＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環から選択され、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくは、ＡおよびＢのうちの少なくとも一方がフェニル（例えば、
Figure 0006559736
 ）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。非常に好ましくは、ＡおよびＢの両方がそれぞれ独立に、でありフェニル（例えば、
Figure 0006559736
 ）であり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良い。
Ｄは好ましくは、１以上のＲＡで置換されていても良いＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環から選択される。Ｄは好ましくは、１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルから選択されることもできる。より好ましくはＤは、１以上のＲＭで置換されているＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環であり、ＲＭはハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥである。やはり好ましくは、Ｄは１以上のＲＡで置換されていても良いフェニルである。より好ましくはＤは、１以上のＲＭで置換されているフェニルであり、ＲＭは上記で定義の通りである。非常に好ましくは、Ｄは、
Figure 0006559736
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮが好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。
Ｄは、やはり好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良いピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。より好ましくはＤは、１以上のＲＭで置換されているピリジニル、ピリミジニルまたはチアゾリルである。非常に好ましくは、Ｄは、
Figure 0006559736
 であり、ＲＭは上記で定義の通りであり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素である。１以上のＲＮは好ましくは、Ｆなどのハロであることもできる。Ｄはやはり好ましくは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリルまたはインダゾリルであり、１以上のＲＡで置換されていても良い。より好ましくはＤは、インダニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、インダゾリルまたはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルであり、１以上のＲＭで置換されている。非常に好ましくは、Ｄは
Figure 0006559736
 であり、１以上のＲＭで置換されていても良い。
好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。より好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。非常に好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルである。
やはり好ましくはＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソまたはシアノであり；またはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳ、−ＳＲＳまたは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２であり、ＲＳおよびＲＳ′は、例えば、各場合でそれぞれ独立に、（１）水素または（２）各場合で１以上のハロゲン、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員複素環によって置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキルから選択されることができ；またはＲＭはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良く；またはＲＭはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。より好ましくはＲＭは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。例えばＲＭは、ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）２−ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＮＨ２である。やはり好ましくはＲＭは、−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳは結合であり、ＲＥは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｏ−ＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２ＲＳまたは−ＳＲＳである。例えば、ＬＳが結合である場合、ＲＥは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−ＮＭｅ２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２（例えば、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ））；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ｎ−ヘキシル）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３）；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ピペリジン（例えば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−１−ピペリジル）；−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２ＣＨ３）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、−ＳＯ２Ｍｅ）；−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、−ＳＯ２ＣＦ３）；または−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル（例えば、ＳＣＦ３）である。やはり好ましくはＲＭは−ＬＳ−ＲＥであり、ＬＳはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−）であり、ＲＥは−Ｏ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２である。例えばＲＭは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−ＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３）；または−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２（例えば、−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）である。やはりより好ましくはＲＭは、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環であり、それらのそれぞれは各場合で独立にハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。例えばＲＭは、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロプ−１−イル、シクロヘキシル）、フェニル、複素環（例えば、モルホリン−４−イル、１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジニル、ピリジン−３−イル、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）である。非常に好ましくは、ＲＭは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノまたはカルボキシから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３）である。
Ｘは好ましくは、Ｃ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 であり、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。）であり、１以上のＲＡで置換されていても良い。Ｘの例は本明細書において上述されているが、それらに限定されるものではない。
Ｌ１およびＬ２は好ましくは独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は好ましくは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。より好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−）であり、それぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。非常に好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。
Ｒ２およびＲ５がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員の複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成している。
Ｒ９およびＲ１２がそれらが結合している原子と一体となって、好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良い５から６員複素環または６から１２員の二環式環（例えば、
Figure 0006559736
 ）を形成している。
Ｇ１およびＧ２は好ましくはそれぞれ独立に、
Figure 0006559736
 から選択され、それぞれ独立に１以上のＲＡ（例えば、１以上のクロロまたはブロモ）で置換されていても良い。より好ましくは、Ｇ１は
Figure 0006559736
 （それの互変異体を含む）であり、Ｇ２は
Figure 0006559736
 （それの互変異体を含む）であり、各Ｇ１およびＧ２は独立に１以上のＲＡで置換されていても良い（例えば、１以上のクロロまたはブロモ）。
−Ｔ−ＲＤ′は、各場合で−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＹ′−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′から独立に選択することができるが、これらに限定されるものではなく、ＬＹ′はそれぞれ独立にＬＳ′であり、好ましくはそれぞれ独立にＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。より好ましくは−Ｔ−ＲＤ′は、各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択される。非常に好ましくは、−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′は好ましくはそれぞれ独立に、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）である。
ＲＣ′は好ましくは水素であり、ＲＤ′は好ましくは各場合で独立に、ＲＥから選択される。より好ましくは、ＲＤ′は各場合で独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択される。
ＲＡは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または−ＬＡ−Ｏ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ−ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＬＡ−ＳＯ２ＲＳ、−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＬＡ−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＬＡ−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＬＡ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＬＡ−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−ＬＡ−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）または−ＬＡ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′（ＬＡは結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンである。）である。
より好ましくはＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。
非常に好ましくはＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノ；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）である。
ＬＳ、ＬＳ′およびＬＳ″は好ましくは各場合でそれぞれ独立に、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択される。
ＡおよびＢは、同一でも異なっていても良い。同様に、Ｌ１およびＬ２は、同一でも異なっていても良い。
本態様の１実施形態において、Ａ、ＢおよびＤはそれぞれ独立にフェニルであり、それぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く；Ｇ１は
Figure 0006559736
 であり、Ｇ２は
Figure 0006559736
 であり、各Ｇ１およびＧ２は独立に１以上のＲＡで置換されていても良い（例えば、１以上のクロロまたはブロモ）。好ましくは、Ｄは
Figure 0006559736
 であり、ＲＭおよびＲＮは上記で定義の通りである。Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立に結合またはＣ１−Ｃ６アルキレンであり、Ｌ３は結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３はそれぞれ独立に１以上のＲＬで置換されていても良い。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。−Ｔ−ＲＤ′は各場合で独立に−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′から選択され、ＬＹ′はＣ１−Ｃ６アルキレン（例えば、−ＣＨ２−）であり、ＲＬから選択される１以上の置換基で置換されていても良く、ＬＳ″は好ましくは結合である。−Ｔ−ＲＤ′は、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｏ−ＬＳ″−ＲＤ′、−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）−ＬＳ″−ＲＤ′または−Ｃ（Ｏ）−ＬＹ′−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）２−ＬＳ″−ＲＤ′から選択されることもできるが、これらに限定されるものではない。
本発明はさらに、ＤがＪで置換され１以上のＲＡで置換されていても良いＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環であり、Ｊが１以上のＲＡで置換されていても良いＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環であるか、Ｊが−ＳＦ５である以外は、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの化合物（本明細書に記載の各実施形態を含む）またはそれの塩も特徴とする。好ましくはＤは、１以上のＲＡで置換されていても良いＣ５−Ｃ６炭素環、５から６員複素環または６から１２員の二環式環であり、Ｊは１以上のＲＡで置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環である。より好ましくは、Ｄは１以上のＲＡで置換されていても良いＣ５−Ｃ６炭素環または５から６員複素環であり、Ｊは１以上のＲＡで置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環である。非常に好ましくは、ＤはＪで置換され１以上のＲＡで置換されていても良いフェニルであり、Ｊは１以上のＲＡで置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環である。好ましいＲＡは上記で記載の通りである。１実施形態において、Ｄは
Figure 0006559736
 であり、各ＲＮは独立にＲＤから選択され、好ましくは水素であり、Ｊは上記で定義の通りであり、好ましくは１以上のＲＡで置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環である。別の実施形態において、Ｄは
Figure 0006559736
 であり、Ｊは１以上のＲＡで置換されていても良いＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環である。
さらに本発明は、Ｘが１以上のＲＡ′で置換されていても良い以外は、本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの化合物（本明細書に記載の各実施形態を含み、ＤはＪで置換され本明細書で上記で記載のように１以上のＲＡで置換されていても良いＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環である。）またはそれの塩を特徴とする。Ｘの具体例は上記の通りであり、例えば
Figure 0006559736
 があり、Ｘ３はＮであって−Ｌ３−Ｄに直接連結されている。各ＲＡ′は独立にＲＡ；またはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１０アルキニル（それらはそれぞれＯ、ＳまたはＮから選択される０、１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を含み、１以上のＲＬで置換されていても良い。）である。ＲＡは上記で定義の通りである。１実施形態において、各ＲＡ′は独立にＲＡ；またはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１０アルキニル（それらのそれぞれは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される０、１、２、３、４または５ヘテロ原子を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。）である。別の実施形態において、各ＲＡ′は独立に、ＲＡ；またはＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルもしくはＣ２−Ｃ１０アルキニル（それらのそれぞれは０、１、２、３、４または５個のＯを含み、１以上のＲＬで置換されていても良い。）から選択される。さらに別の実施形態において、各ＲＡ′は独立に、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０アルキニル（それらはそれぞれ、０、１、２または３個のＯを含み、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。）から選択される。
本発明の別の態様において、各ＲＡ′は独立にＲＡまたは−（ＲＸ−ＲＹ）Ｎ−（ＲＸ−ＲＹ′）であり、Ｎは０、１、２、３、４であり；各ＲＸは独立にＯ、ＳまたはＮ（ＲＢ）であり；各ＲＹは独立にＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンであり、それらはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良く；ＲＹ′は独立にＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、それらはそれぞれハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。ＲＡおよびＲＢは、上記で定義の通りである。１実施形態において、各ＲＸはＯである。例えば、各ＲＡ′は−（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｎ−（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され、Ｎは好ましくは０、１、２または３である。
さらに本発明は、本明細書に記載の各実施形態を含みＤが本明細書で上記のようにＪで置換されて１以上のＲＡで置換されていても良いＣ３−Ｃ１２炭素環または３から１２員複素環であるか、Ｘが本明細書で上記のように１以上のＲＡで置換されていても良い本明細書に記載の式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤの化合物を特徴とし、
ＲＥは各場合で独立に、−Ｏ−ＲＳ、−Ｓ−ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）ＲＳ、−ＳＯ２ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＲＳ′、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２ＲＳ′、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）ＳＯ２Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ′ＲＳ″）、−ＯＳ（Ｏ）−ＲＳ、−ＯＳ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ′、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｎ（ＲＳ）Ｓ（Ｏ）−ＲＳ′、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＳ）２もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳ）Ｃ（Ｏ）−ＲＳ′；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミルまたはシアノから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；またはＣ３−Ｃ６炭素環または３から６員複素環（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ（Ｏ）ＯＲＳまたは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）から選択され；
ＲＳ、ＲＳ′およびＲＳ″は各場合でそれぞれ独立に、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニル（それらのそれぞれは各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは３から６員炭素環もしくは複素環から選択される１以上の置換基によって置換されていても良い。）；または３から６員炭素環もしくは複素環から選択され；ＲＳ、ＲＳ′またはＲＳ′における各３から６員炭素環もしくは複素環は各場合で独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基で置換されていても良い。
本発明の化合物は塩の形態で用いることができる。特定の化合物に応じて、一定の条件下での薬物の安定性向上または水もしくはオイル中での所望の溶解度などの塩の物理特性のうちの１以上のために、化合物の塩が有利となる可能性がある。場合により、化合物の塩は、その化合物の単離または精製に有用な場合がある。
塩を患者に投与しようとする場合、その塩は好ましくは製薬上許容されるものである。製薬上許容される塩には、酸付加塩、塩基付加塩およびアルカリ金属塩などがあるが、これらに限定されるものではない。
製薬上許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から製造することができる。好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機酸の例には、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な有機酸の具体例には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スファニル酸塩（ｓｕｆａｎｉｌａｔｅ）、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、ｂ−ヒドロキシ酪酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレスルホン酸塩（ｎａｐｈｔｈａｌｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シュウ酸塩、パーム酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。
製薬上許容される塩基付加塩には、金属塩および有機塩などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な金属塩の例には、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩および他の製薬上許容される金属塩などがあるが、これらに限定されるものではない。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムまたは亜鉛から製造することができるが、これらに限定されるものではない。好適な有機塩の例は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどの３級アミンおよび４級アミンから製造することができるが、これらに限定されるものではない。塩基性窒素含有基は、アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロライド／ブロマイド／ヨージド）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロマイド）およびその他などの薬剤で４級化することができる。
本発明の化合物または塩は、水との溶媒和物（すなわち水和物）または有機溶媒との溶媒和物（例えば、メタノール、エタノールまたはアセトニトリルとで、それぞれメタノレート、エタノレートまたはアセトニトリレートを形成する）の形態で存在することができる。本発明の化合物または塩は、プロドラッグの形態で用いることもできる。
一部のプロドラッグは、本発明の化合物上の酸性基から誘導される脂肪族または芳香族エステルである。他のものは、本発明の化合物上のヒドロキシル基またはアミノ基の脂肪族または芳香族エステルである。ヒドロキシル基のホスフェートプロドラッグが好ましいプロドラッグである。
本発明の化合物は、キラル中心と称される不斉置換された炭素原子を含むことができる。これらの化合物は、単一の立体異性体（例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマー）、立体異性体の混合物（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物）またはラセミ混合物として存在することができるが、これらに限定されるものではない。本明細書において単一の立体異性体として同定される化合物は、他の立体異性体を実質的に含まない（例えば、他のエナンチオマーやジアステレオマーを実質的に含まない）形態で存在する化合物を説明することを意味する。「実質的に含まない」とは、組成物中の当該化合物の少なくとも８０％が記載の立体異性体であること；好ましくは、組成物中の当該化合物の少なくとも９０％が記載の立体異性体であること；より好ましくは、組成物中の当該化合物の少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％または９９％が記載の立体異性体であることを意味する。化合物の化学構造でキラル炭素の立体化学が特定されていない場合、その化学構造はキラル中心のいずれかの立体異性体も含む化合物を包含するものである。
本発明の化合物の個々の立体異性体は、当業界で公知の多様な方法を用いて製造することができる。これらの方法には、立体特異的合成、ジアステレオマーのクロマトグラフィー分離、エナンチオマーのクロマトグラフィー分割、エナンチオマー混合物中のエナンチオマーのジアステレオマーへの変換とそれに続くジアステレオマーのクロマトグラフィー分離および個々のエナンチオマーの再生、ならびに酵素的分割などがあるが、これらに限定されるものではない。
立体特異的合成では代表的には、適切な光学的に純粋な（エナンチオマー的に純粋な）または実質的に光学的に純粋な材料ならびにキラル中心でラセミ化や立体化学の反転を引き起こさない合成反応が用いられる。合成反応から生じるラセミ混合物などの化合物の立体異性体の混合物は、例えば当業者には理解されるクロマトグラフィー技術によって分離することができる。エナンチオマーのクロマトグラフィー分割は、多くが市販されているキラルクロマトグラフィー樹脂を用いることで行うことが可能である。非限定的な例を挙げると、ラセミ体を溶液とし、キラル固定相を含むカラムに負荷する。次に、ＨＰＬＣによってエナンチオマーを分離することができる。
エナンチオマーの分割は、キラル補助剤との反応によって混合物中のエナンチオマーをジアステレオマーに変換することで行うことも可能である。得られたジアステレオマーは、カラムクロマトグラフィーまたは結晶化／再結晶によって分離することができる。この技術は、分離対象の化合物がキラル補助剤と塩もしくは共有結合を形成するカルボキシル、アミノまたはヒドロキシル基を含む場合に有用である。の例にはなどがあるが、これらに限定されるものではなく好適なキラル補助剤には、キラル的に純粋なアミノ酸、有機カルボン酸または有機スルホン酸などがある。ジアステレオマーをクロマトグラフィーによって分離したら、個々のエナンチオマーを再生することができる。非常に多くの場合、キラル補助剤を回収して、再度使用することが可能である。
エステラーゼ、ホスファターゼまたはリパーゼなどの酵素が、エナンチオマー混合物中のエナンチオマーの誘導体の分割に有用となり得る。例えば、分離対象の化合物中のカルボキシル基のエステル誘導体を、混合物中のエナンチオマーの一方のみを選択的に加水分解する酵素で処理することができる。次に、得られたエナンチオマー的に純粋な酸を、加水分解を受けていないエステルから分離することができる。
別法として、アルカロイドもしくはフェネチルアミンなどの好適な光学的に純粋な塩基によるカルボン酸の処理とそれに続くエナンチオマー的に純粋な塩の沈澱または結晶化／再結晶などの当業界で公知の好適な方法を用いて、混合物中のエナンチオマーの塩を製造することができる。ラセミ混合物などの立体異性体の混合物の分割／再結晶に好適な方法は、ジェイクスらの著作（ＥＮＡＮＴＩＯＭＥＲＳ，ＲＡＣＥＭＡＴＥＳ， ＡＮＤ ＲＥＳＯＬＵＴＩＯＮＳ；Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）にある。
本発明の化合物は、１以上の不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合がある。別段の断りがない限り、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体ならびにそれらの混合物などの全ての二重結合異性体が、記載の化合物の範囲に包含されるものとする。さらに、化合物が各種互変異型で存在する場合、記載の化合物はいずれか具体的な互変異体に限定されるのではなく、全ての互変異型を包含するものである。
ある種の本発明の化合物は、分離可能な異なる安定なコンフォメーション型で存在し得る。例えば立体障害または環ひずみによる不斉単結合周囲の回転が制限されていることによるねじれ不斉によって、異なる配座異性体の分離が可能となる場合がある。本発明は、これら化合物の各配座異性体およびそれらの混合物を包含するものである。
本発明のある種の化合物は、両性イオン型で存在する可能性もあり、本発明はこれら化合物の各両性イオン型およびそれらの混合物を包含するものである。
本発明の化合物は、標準的な命名法を用いて本明細書で記載されている。不斉中心を有する記載の化合物の場合、理解すべき点として、当該化合物の全ての立体異性体およびそれらの混合物は、別段の断りがない限り、本発明に包含されるものである。立体異性体の例にはエナンチオマー、ジアステレオマーおよびシス−トランス異性体などがあるが、これらに限定されるものではない。記載の化合物が各種互変異型で存在する場合、その化合物は全ての互変異型を包含するものである。本明細書において、ある種の化合物は、可変要素（例えば、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｙ、Ｚ、Ｔ、ＲＡまたはＲＢ）を含む一般式を用いて記載される。別段の断りがない限り、そのような式内の各可変要素は、他のいずれの可変要素からも独立に定義され、式中において複数回使用される可変要素は、各場合で独立に定義される。部分が、ある基から「独立に」選択されると記載されている場合、各部分は互いに独立に選択される。従って各部分は、他の部分または複数の部分と同一であるか、異なっていることができる。
ヒドロカルビル部分における炭素原子数は、接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ」によって示すことができ、その場合にｘは部分における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。従って例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。さらに説明すると、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルは、３から６個の炭素環原子を含む飽和ヒドロカルビル環を意味する。複数構成要素の置換基に付けられた接頭辞は、その接頭辞の直後に来る最初の構成要素にのみ適用されるものである。説明すると、「炭素環アルキル」という用語は、炭素環およびアルキルという二つの構成要素を含む。そこで例えば、Ｃ３−Ｃ６炭素環Ｃ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を介して親分子部分に結合しているＣ３−Ｃ６炭素環を指す。
別段の断りがない限り、描かれた化学構造において連結要素が二つの他の要素を連結している場合、その連結要素の最も左側に記載された構成要素が、描かれた構造中の左側の要素に結合しており、その連結要素の最も右側に記載された構成要素が、描かれた構造中の右側の要素に結合している。説明すると、化学構造が−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−であり、Ｍが−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−である場合、その化学構造は−ＬＳ−Ｎ（ＲＢ）Ｓ（Ｏ）−ＬＳ′−である。
描かれた構造中の連結要素が結合である場合、連結要素に対して左側の要素が、共有結合を介して連結要素に対して右側の要素に直接連結されている。例えば、ある化学構造が−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−と描かれ、Ｍが結合として選択される場合、その化学構造は−ＬＳ−ＬＳ′−となる。描かれた構造中の２以上の隣接する連結要素が結合である場合、これら連結要素に対して左側の要素が、共有結合を介してこれら連結要素に対して右側の要素に直接連結されている。例えば、ある化学構造が−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−として描かれ、ＭおよびＬＳ′が結合として選択される場合、その化学構造は−ＬＳ−Ｍ′−ＬＳ″−となる。同様に、ある化学構造が−ＬＳ−Ｍ−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−として描かれ、Ｍ、ＬＳ′およびＭ′が結合である場合、その化学構造は−ＬＳ−ＬＳ″−となる。
ある部分を記述するのに化学式を用いる場合、点線は自由原子価を有する部分の一部を示す。
ある部分が「置換されていても良い」と記載されている場合、その部分は置換されていても置換されていなくても良い。ある部分が特定数以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、その部分は、置換されていないか、その特定数以下の非水素基によって、またはその部分での最大数以下の置換可能な位置によって、いずれか小さい方の数で置換されていることができる。従って、例えば、ある部分が３個以下の非水素基で置換されていても良い複素環と記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を有する複素環が、その複素環が置換可能な位置を有するだけの数以下の非水素基のみによって置換されていることができる。説明すると、（置換可能な位置を一つしか持たない）テトラゾリルは、１個以下の非水素基で置換されていても良いということになる。さらに説明すると、アミノ窒素が２個以下の非水素基で置換されていても良いと記載されている場合、１級アミノ窒素は２個以下の非水素基で置換されていても良く、２級アミノ窒素は１個以下の非水素基で置換されていても良いということになる。
「アルケニル」という用語は、１以上の二重結合を含む直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル鎖を意味する。各炭素−炭素二重結合は、二重結合炭素上で置換されている基に関して、アルケニル部分内にシスまたはトランスのいずれかの幾何構造を有することができる。アルケニル基の例には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルケニレン」という用語は、直鎖もしくは分岐であることができ、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する二価の不飽和ヒドロカルビル鎖を指す。アルケニレン基の例には、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−などがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分岐の飽和ヒドロカルビル鎖を意味する。アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキレン」という用語は、直鎖もしくは分岐であることができる二価の飽和ヒドロカルビル鎖を指す。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキニル」という用語は、１以上の三重結合を含む直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル鎖を意味する。アルキニルの例にはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−プロピニル、デシニル、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「アルキニレン」という用語は、直鎖もしくは分岐であることができ、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する二価の不飽和炭化水素基を指す。代表的なアルキニレン基には、例を挙げると、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−などがある。
「炭素環」または「炭素環式」または「炭素環系」という用語は、０個のヘテロ原子環原子を含む飽和（例えば、「シクロアルキル」）、部分飽和（例えば、「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」）または完全不飽和（例えば、「アリール」）環系を指す。「環原子」または「環員」は、一体となって結合して環または複数の環を形成する原子である。炭素環は、単環、２個の縮合環または架橋もしくはスピロ環であることができるが、これらに限定されるものではない。置換された炭素環は、シスまたはトランスの幾何構造を有することができる。炭素環基の代表例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフチル、インデニル、イソインデニル、デカリニルおよびノルピナニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。炭素環基は、置換可能な炭素環原子を介して親分子部分に結合していることができる。炭素環基が、描かれた化学構造中の２個の他の要素を連結する２価の部分（式ＩでのＡなど）である場合、その炭素環基は、いずれか２個の置換可能な環原子を介して２個の他の要素に結合していることができる。同様に、炭素環基が、描かれた化学構造中の３個の他の要素を連結する３価の部分（式ＩでのＸなど）である場合、その炭素環基は、それぞれ３個の置換可能な環原子を介して３個の他の要素に結合していることができる。
「炭素環アルキル」という用語は、アルキレン基を介して親分子部分に結合している炭素環基を指す。例えば、Ｃ３−Ｃ６炭素環Ｃ１−Ｃ６アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンを介して親分子部分に結合しているＣ３−Ｃ６炭素環基を指す。
「シクロアルケニル」という用語は、０個のヘテロ原子環員を有する非芳香族性の部分不飽和炭素環部分を指す。シクロアルケニル基の代表例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびオクタヒドロナフタレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「シクロアルキル」という用語は、０個のヘテロ原子環員を含む飽和炭素環基を指す。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカリニルおよびノルピナニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「ハロ」という接頭辞は、その接頭辞が付いている置換基が１以上の独立に選択されるハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」は、１以上の水素原子が独立に選択されるハロゲン基で置き換わっているＣ１−Ｃ６アルキル置換基を意味する。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルの例にはクロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。理解すべき点として、ある置換基が複数のハロゲン基によって置換されている場合、それらのハロゲン基は同一でも異なっていても良い（別段の断りがない限り）。
「複素環」または「複素環式」または「複素環系」という用語は、環原子のうちの少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち窒素、酸素または硫黄）であり、残りの環原子が独立に炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される飽和（例えば、「ヘテロシクロアルキル」）、部分不飽和（例えば、「ヘテロシクロアルケニル」または「ヘテロシクロアルキニル」）または完全不飽和（例えば、「ヘテロアリール」）の環系を指す。複素環は、単環、２個の縮合環または架橋もしくはスピロ環であることができるが、これらに限定されるものではない。複素環基は、その基におけるいずれか置換可能な炭素または窒素原子を介して親分子部分に連結していることができる。複素環基が、描かれた化学構造中の２個の他の要素を連結する２価の部分（式ＩでのＡなど）である場合、その複素環基は、いずれか２個の置換可能な環原子を介して２個の他の要素に結合していることができる。同様に、複素環基が、描かれた化学構造中の３個の他の要素を連結する３価の部分（式ＩでのＸなど）である場合、その複素環基は、それぞれ３個の置換可能な環原子を介して３個の他の要素に結合していることができる。
複素環は、１個の環を含む単環式環であることができるが、それに限定されるものではない。単環式環の例としては、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」とも称される）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」とも称される）および１，３，４−オキサジアゾリルなど）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルおよび１，２，３，５−オキサトリアゾリルなど）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリルおよび１，３，４−ジオキサゾリルなど）、オキサチオラニル、ピラニル（１，２−ピラニルおよび１，４−ピラニルなど）、ジヒドロピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」とも称される）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」とも称される）およびピラジニル（「１，４−ジアジニル」とも称される）など）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」とも称される）など）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとも称される）およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」とも称される）、オキサジニル（１，２，３−オキサジニル、１，３，２−オキサジニル、１，３，６−オキサジニル（「ペントキサゾリル」とも称される）、１，２，６−オキサジニルおよび１，４−オキサジニルなど）、イソオキサジニル（ｏ−イソオキサジニルおよびｐ−イソオキサジニルなど）、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサチアジニル（１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルなど）、オキサジアジニル（１，４，２−オキサジアジニルおよび１，３，５，２−オキサジアジニルなど）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、チオモルホリニルおよびジアゼピニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
複素環は、例えばナフチリジニル（［１，８］ナフチリジニルおよび［１，６］ナフチリジニルなど）、チアゾールピリミジニル、チエノピリミジニル、ピリミドピリミジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、インドリジニル、ピリンジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニルおよびピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルなど）、ピリドピリミジンおよびプテリジニルなどの２個の縮合した環を含む二環式環であることもできるが、これらに限定されるものではない。縮合環複素環の他の例には、インドリル、イソインドリル、インドリニル（「プソイドインドリル」とも称される）、イソインダゾリル（「ベンゾピラゾリル」またはインダゾリルとも称される）、ベンゾアジニル（キノリニル（「１−ベンゾアジニル」とも称される）およびイソキノリニル（「２−ベンゾアジニル」とも称される）など）、ベンズイミダゾリル、フタラジニル、キノキザリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」とも称される）およびキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」とも称される）など）、ベンゾピラニル（「クロメニル」および「イソクロメニル」など）、ベンゾチオピラニル（「チオクロメニル」とも称される）、ベンゾオキサゾリル、インドオキサジニル（「ベンゾイソオキサゾリル」とも称される）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クロマロニル」とも称される）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」および「ベンゾチオフラニル」とも称される）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」および「イソベンゾチオフラニル」とも称される）、ベンゾチアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニルおよび３，１，４−ベンゾオキサジニルなど）、ベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニルおよび１，４−ベンゾイソオキサジニルなど）およびテトラヒドロイソキノリニルなどのベンゾ縮合複素環などがあるが、これらに限定されるものではない。
複素環は、例えば１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニルなどのスピロ環系であることもできるが、それに限定されるものではない。
複素環は、環原子として１以上の硫黄原子を含むことができ、場合により、その硫黄原子は酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっている。複素環中の窒素ヘテロ原子は、４級化されていてもされていなくても良く、酸化されてＮ−オキサイドになっていても鳴っていなくても良い。さらに、窒素ヘテロ原子は、Ｎ−保護されていてもされていなくても良い。
化学式における
Figure 0006559736
 は、単結合もしくは二重結合を指す。
「製薬上許容される」という用語は、修飾された名詞が医薬品または医薬品の一部としての使用に適していることを意味するのに形容詞的に使用されるものである。
「治療上有効量」という用語は、ウィルス負荷の低減などの意味ある患者利益を示すのに十分な各活性物質の総量を指す。
「プロドラッグ」という用語は、化学的もしくは代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解によってまたは生理的条件下で、イン・ビボで薬理的に活性な本発明の化合物となる本発明の化合物の誘導体を指す。化合物のプロドラッグは、その化合物の官能基（アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシ基など）の反応によって従来の方法で形成することができる。プロドラッグは多くの場合、溶解度、組織適合性または哺乳動物における遅延放出の利点を提供するものである（Ｂｕｎｇａｒｄ，Ｈ．，ＤＥＳＩＧＮＯＦＰＲＯＤＲＵＧＳ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５参照）。プロドラッグには、例えば親酸性化合物の好適なアルコールとの反応によって製造されるエステルまたは酸化合物の好適なアミンとの反応によって製造されるアミドなどの当業者には公知の酸誘導体などがある。プロドラッグの例には、本発明の化合物内の酢酸エステル、ギ酸エステル、安息香酸エステルその他のアルコールのアシル化誘導体またはアミン官能基などがあるが、これらに限定されるものではない。
「溶媒和物」という用語は、有機または無機を問わない１以上の溶媒と本発明の化合物との物理的会合を指す。この物理的会合には多くの場合、水素結合が含まれる。ある場合では、例えば１以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合に、溶媒和物は単離される。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含するものである。溶媒和物の例には、水和物、エタノレートおよびメタノレートなどがあるが、これらに限定されるものではない。
「Ｎ−保護基」または「Ｎ−保護」という用語は、望ましくない反応に対してアミノ基を保護することができる基を指す。一般に使用されるＮ−保護基は、グリーンらの著作（Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＮＧＧＲＯＵＰＳＩＮＣＨＥＭＩＣＡＬＳＹＮＴＨＥＳＩＳ（３ｒｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９９））に記載されている。Ｎ−保護基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイルまたは４−ニトロベンゾイルなどのアシル基；ベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル基；フェニルスルフェニル（フェニル−Ｓ−）またはトリフェニルメチルスルフェニル（トリチル−Ｓ−）などのスルフェニル基；ｐ−メチルフェニルスルフィニル（ｐ−メチルフェニル−Ｓ（Ｏ）−）またはｔ−ブチルスルフィニル（ｔ−Ｂｕ−Ｓ（Ｏ）−）などのスルフィニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−エトキシ−カルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロ−フェノキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニルまたはフェニルチオカルボニルなどのカーバメート形成基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチルまたはベンジルオキシメチル；ｐ−メトキシフェニルなどのアルキル基；ならびにトリメチルシリルなどのシリル基などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましいＮ−保護基には、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などがある。
本発明の化合物は多様な方法を用いて製造することができる。非限定的な例として、本発明の化合物は、式ＩＩの化合物（例えば、ｎ＝０から８）、式Ｖの化合物（Ｘ４は、例えばＯまたはＮＲＡであることができ、ＲＡは本明細書で前述の通りであり、好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、３から１２員炭素環もしくは複素環、−Ｃ（Ｏ）ＲＳ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−ＳＯ２Ｎ（ＲＳＲＳ′）、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）ＯＲＳ、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（ＲＳＲＳ′）のような上記で定義のＲＥまたはＢｏｃもしくはＦｍｏｃなどの好適な保護基である。）または式ＶＩＩＩの化合物（Ｅは、例えば１以上のＲＡで置換されていても良い３から７員の炭素環もしくは複素環であることができる。）を原料として図式Ｉに従って製造することができ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｙ、ＺおよびＲＡは上記で記載の通りである。
１，４−ジケトンＩＩ、ＶおよびＶＩＩＩを、下記に記載の方法を用いて、１，４−ジオールに還元することができ、得られたラセミ体、エナンチオマー豊富またはメソ体の１，４−ジオールを、下記に記載の方法によって、ジメシレートＩＩＩ、ＶＩもしくはＩＸに、あるいはジトリフレート、ジトシレートもしくはジハライドに変換しても良い。ジメシレートＩＩＩ、ＶＩおよびＩＸ、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドを、下記に記載の条件下にアニリン、３，５−ジフルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、４−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４−トリフルオロメチルアニリン、４−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、置換されたベンジルアミンまたはアリルアミンなど（これらに限定されるものではない）のアミンと反応させて、本発明の化合物を得ることができる。本発明を考慮すれば当業者には明らかなように、Ｌ１およびＬ２を式ＩＩ、ＶおよびＶＩＩＩに容易に導入することができる。同様に、当業者には明らかなように、Ｄ−ＮＨ２に代えてＤ−Ｌ３−ＮＨ２を用いることができる。
Figure 0006559736
 別の非限定的例として、本発明の化合物は、図式ＩＩに示したように、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物を原料として製造することができる。式ＩＶなどの１，４−ジケトンは、ＺｎＣｌ２またはＴｉ（ＯｉＰｒ）４などの好適なルイス酸の存在下での式ＩＩなどのα−ブロモケトンの式ＩＩＩなどのメチルケトンとの反応のような公知の方法を用いて製造することができる（Ｎｅｖａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：１２５９−１２６２（２０００）参照）。１，４−ジケトンＩＶは、ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４またはＤＩＢＡＬの作用によってＶなどの１，４−ジオールに還元することができる。あるいは、式ＩＶなどの１，４−ジケトンのエナンチオマー選択的還元を、（−）または（＋）−ジイソピノカンフェイル（ｃａｍｈｅｙｌ）クロロボラン（ＤＩＰ−クロライド）による還元、ボランとオキサザボロリジン触媒による還元、または［ＲｕＣｌ２｛（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ｝｛（Ｒ，Ｒ）−ＤＰＥＮ｝］（ＢＩＮＡＰ＝２，２′−ビス（ジアリールホスフィノ）−１，１′−ビナフチル；ＤＰＥＮ＝１，２−ジフェニルエチレンジアミン）などの好適なルテニウム（ＩＩ）触媒の存在下での不斉水素化による還元などの報告の方法と同様にして行うことができる（Ｃｈｏｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ６：４０９−４１８ （１９９５）， Ｌｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ６３：８０４６−８０５３ （２００７）， Ａｌｄｏｕｓ， ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １１：２４５５−２４６２ （２０００）， Ｍａｓｕｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ：２７３−２７４ （１９９７）， Ｊｉｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔａｌ． ３４７： １１９３−１１９７ （２００５）， Ｓａｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： １４３４−１４３８ （２００４）参照）。得られるラセミ体、エナンチオマー豊富またはメソ体の１，４−ジオールＶをメタンスルホニルクロライドと反応させて、ジメシレート式ＶＩを得ることができる。あるいは、式Ｖは、ｐ−トルエンスルホニルクロライドもしくは無水トリフ酸の作用によってジトリフレートもしくはジトシレートに、またはＣＣｌ４もしくはＣＢｒ４の存在下でのＰＰｈ３の作用によってまたはＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３もしくはＰＢｒ３の作用によってジブロマイドもしくはジクロライドなどのジハライドに変換することができる。ジメシレート、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドは、室温から１００℃でＤＭＦなどの共溶媒の存在下もしくは非存在下に４−フルオロアニリン（図式ＩＩでの説明で示したもの）などのアミンと反応させて、式ＶＩＩなどのピロリジンを得ることができる。４−フルオロアニリン以外に、アニリン、３，５−ジフルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４−トリフルオロメチルアニリン、４−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換ベンジルアミン類またはアリルアミンなど（これらに限定されるものではない）の別のアミンをジメシレート式ＶＩと反応させることができる。ＮＨ４Ｃｌ、ＨＣｌもしくは酢酸の存在下にＦｅを用いて、またはエタノールまたはＴＨＦなどの溶媒中にての水素化ホウ素ナトリウム（ＢｉＣｌ３、ＳｂＣｌ３、ＮｉＣｌ２、Ｃｕ２Ｃｌ２またはＣｏＣｌ２などの遷移金属塩を加えてまたは加えずに）などの水素化物還元剤による処理によって、ジニトロ式ＶＩＩを、ジアミノ式ＶＩＩＩに還元することができる。あるいは、パラジウムもしくは白金触媒またはラネーニッケルなどの好適な触媒の存在下に水素化することで、式ＶＩＩを生成物式ＶＩＩＩに還元することができる。ヒューニッヒ塩基、ピリジン、２，６−ルチジンもしくはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加したり添加せずにＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンまたはＤＭＳＯなどの溶媒中にてＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵまたはＤＥＢＰＴなどのペプチドカップリング試薬の存在下に、ジアミン式ＶＩＩＩを、好適に保護されたプロリン酸（Ｂｏｃを示しているが、Ｃｂｚ、ＴｒｏｃまたはＦｍｏｃに代えることができる。）と反応させて、式ＩＸを得ることができる。Ｂｏｃ保護基の脱離によるＸの取得は、ＴＦＡ、ＨＣｌまたはギ酸などの酸による処理によって行うことができる。本発明の化合物は、上記の標準的なペプチドカップリング試薬および条件を用いて選択された酸と式Ｘをカップリングさせることで製造することができる。あるいは、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、２，６−ルチジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加するか添加せずにＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンまたはＤＭＳＯなどの溶媒中にてＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、Ｔ３ＰまたはＤＥＢＰＴなどのペプチドカップリング試薬の存在下に、ジアミンＶＩＩＩをＮ−置換されたプロリンと反応させて、本発明の化合物（式ＸＩ）を直接得ることができる。図式ＩＩ内の各式における
Figure 0006559736
 は、
Figure 0006559736
 （Ｄは上記で定義の通りである。）と置き換えることができ、そのような化合物は、図式ＩＩに記載の方法（化合物ＶＩＩＩからの直接の化合物ＸＩの製造など）に従って容易に製造することができる。
Figure 0006559736
 さらに別の非限定的な例として、本発明の化合物は、図式ＩＩでのＩＶの製造について前述したものと同様の条件を用い、図式ＩＩＩに示した方法に従って、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物（Ａ、Ｂ、Ｄ、ＹおよびＺは上記の通りである。）を原料として製造することができる。同様に、図式ＩＩについて前述の方法を用いて、得られた１，４−ジケトンＩＶを還元して１，４−ジオールＶとすることができる。得られたラセミ体、エナンチオマー豊富またはメソ体の１，４−ジオールＶを、上記の方法によって、ジメシレートＶＩ、あるいはジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドに変換することができる。上記の条件下にアニリン、３，５−ジフルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、４−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４−トリフルオロメチルアニリン、４−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換されたベンジルアミン類またはアリルアミンなど（これらに限定されるものではない）のアミンと、ジメシレートＶＩ、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドを反応させて、本発明の化合物を得ることができる。あるいは、Ｒがアリル、４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルなどの基であるＶＩＩＩなどの化合物を、Ｒ基の脱離に有用な試薬（Ｒ＝アリルの場合にはＲｈ（Ｐｈ３Ｐ）３Ｃｌなどのロジウム触媒、Ｒ＝４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルの場合にはＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸による処理、Ｒ＝置換されたベンジルの場合にはＰｄ触媒による水素化分解）で処理して、ＩＸなどの化合物を生成することができる。パラジウム触媒（Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ２（ｄｂａ）３）およびホスフィン配位子（トリフェニルホスフィンまたはキサントホスなど）および塩基（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＫ３ＰＯ４など）の存在下にブッフバルト・ハートウィッグ反応を用いて、アミンＩＸをＸ（説明のために、ヨージドを示した）などのアリールハライドまたはトリフレートと反応させて、本発明の化合物を得ることができる。別法として、エタノール、トルエン、ＴＨＦまたはジクロロメタンなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ素シアノナトリウム（酢酸などの酸を添加または添加せず）などの水素化物還元剤の存在下に還元的アミノ化によって、ＩＸをアルデヒドまたはケトンと反応させることで、本発明の化合物を得ることができる。あるいは還元的アミノ化は、パラジウムもしくは白金触媒またはラネーニッケルなどの好適な触媒の存在下での水素化の使用によって実施することができる。あるいは、求核芳香族置換反応によって、アミンＩＸをアルキルハライドなどの親電子試薬と、またはアリール親電子剤（好適に電子不足のアリールおよびヘテロアリールハライドおよびトリフレート）と反応させることで、本発明の化合物を得ることができる。
Figure 0006559736
 別の非限定的例として、本発明の化合物は、図式ＩＶに示した方法に従って式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物を原料として製造することができ、式ＩＩおよび式ＩＩＩでのＸ５はハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）またはニトロ基を表す。ＩＶなどの１，４−ジケトンは、図式ＩＩについてＩＶの製造に関して前述した公知の方法を用いて製造することができる。ＮａＢＨ４、ＬｉＡｌＨ４またはＤＩＢＡＬの作用によって、１，４−ジケトンＩＶをＶなどの１，４−ジオールに還元することができる。あるいは、ＩＶなどの１，４−ジケトンのエナンチオマー選択的還元を、図式ＩＩについてＶの製造に関して前述した方法によって行うことができる。得られたラセミ体、エナンチオマー豊富またはメソ体１，４−ジオールＶをメタンスルホニルクロライドと反応させて、ジメシレートＶＩを得ることができる。あるいは、図式ＩＩについて上記の方法により、Ｖをジトリフレートまたはジトシレートに変換することができる。アニリン、３，５−ジフルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、４−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４−トリフルオロメチルアニリン、４−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換されたベンジルアミン類またはアリルアミンなど（これらに限定されるものではない）のアミンとジメシレート、ジトリフレート、ジトシレートまたはジハライドを反応させて、ＶＩＩを得ることができる。式ＶＩＩでのＸ５がニトロである場合、ＮＨ４Ｃｌ、ＨＣｌもしくは酢酸の存在下にＦｅを用いて、またはエタノールまたはＴＨＦなどの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム（ＢｉＣｌ３、ＳｂＣｌ３、ＮｉＣｌ２、Ｃｕ２Ｃｌ２またはＣｏＣｌ２などの遷移金属塩を添加するか添加せず）などの水素化物還元剤で、ニトロ基を還元してテトラアミノ生成物ＩＸとすることができる。あるいは、パラジウムもしくは白金触媒またはラネーニッケルなどの好適な触媒の存在下に水素化することで、ＶＩＩ（Ｘ５＝ニトロ）を生成物ＩＸに還元することができる。あるいは、Ｘ５＝ハロゲンである化合物ＶＩＩを、アンモニア（Ｒ＝Ｈ）または好適な保護基を有するアミン（Ｒ＝４−メトキシベンジルまたは２，４ジメトキシベンジルなどの置換されたベンジルであるか、Ｒ＝アリルである。）と反応させることができる。得られた生成物ＶＩＩＩを、Ｒ保護基の脱離に有用な試薬（Ｒ＝アリルの場合にはＲｈ（Ｐｈ３Ｐ）３Ｃｌなどのロジウム触媒、Ｒ＝４−メトキシベンジルまたは２，４−ジメトキシベンジルの場合にはＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸による処理、Ｒ＝置換されたベンジルの場合にはＰｄ触媒による水素化分解）で処理して、生成物ＩＸを得ることができる。ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンまたはＤＭＳＯなどの溶媒中でＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵまたはＤＥＢＰＴなどのペプチドカップリング試薬の存在下に、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、２，６−ルチジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加または添加せずに、式ＩＸを好適に保護されたプロリン酸（Ｂｏｃを示してあるが、Ｃｂｚ、ＴｒｏｃまたはＦｍｏｃに代えることができる。）と反応させて、アミド生成物の混合物としてＸを得ることができる。ベンズイミダゾール化合物ＸＩへの変換は、酢酸中でＸを加熱することで実施することができる（５０から１００℃）。あるいは、ＸＩは、ＩＸのアルデヒドとの反応と次にＣｕ（ＯＡｃ）２またはＭｎＯ２などの酸化剤による処理によって製造することができる（Ｐｅｎｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． １６：６９６５−６９７５（２００８）参照）。ＸＩからＢｏｃ保護基を脱離させた後（ＴＦＡ、ＨＣｌまたはギ酸などの酸による処理によって行う。）、得られたジアミンＸＩＩを図式ＩＩに関して前述の標準的なぺプチドカップリング試薬および条件を用いて選択された酸とカップリングさせることで、本発明の化合物を製造することができる。図式ＩＶ内の各式における
Figure 0006559736
 は、
Figure 0006559736
 で置き換えることができ、Ｄは上記で定義されており、そのような化合物は、図式ＩＶに記載の方法に従って容易に製造することができる。
Figure 0006559736
 あるいは、図式ＩＶ中のＩＸは、図式Ｖに示した方法に従って式ＩＩの化合物から製造することができる。図式ＩＩからの化合物ＶＩＩＩを塩化アセチルまたは無水酢酸などのアシル化剤で処理して、化合物ＩＩを得ることができる（図式Ｖ）。化合物ＩＩのニトロ化によるＩＩＩの取得は、硫酸などの酸の存在下に硝酸または硝酸カリウムで処理したり、ＮＯ２ＢＦ４で処理する等の公知の方法を用いて行うことができる。ＤＭＡＰの存在下にＢｏｃ無水物で処理することでアセトアミド保護基の脱離を行ってＩＶを得て、次に順次に、ＩＶを水酸化物（ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＬｉＯＨなど）で処理してアセチル基を脱離させ、そしてＴＦＡまたはＨＣｌなどの強酸で処理してＢｏｃ保護基を脱離させる。図式ＩＶについて前述した方法を用いて、Ｖにおけるニトロ基をアミノ基に還元することができる。図式Ｖ内の各式での
Figure 0006559736
 は、
Figure 0006559736
 で置き換えることができ、Ｄは上記で定義されており、そのような化合物は、図式Ｖに記載の方法に従って容易に製造することができる。
Figure 0006559736
 さらに別の非限定的例として、本発明の化合物は、図式ＶＩに示した方法に従って式ＩＩの化合物を原料として製造することができ、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＹおよびＺは上記で記載の通りである。酢酸、ＴＦＡ、ギ酸またはＨＣｌなどの酸触媒条件下に、アニリン、３，５−ジフルオロアニリン、３，４−ジフルオロアニリン、４−フルオロアニリン、３−フルオロアニリン、４−トリフルオロメチルアニリン、４−クロロアニリン、ヘテロアリールアミン類、アルキルアミン類、シクロアルキルアミン類、置換されたベンジルアミン類またはアリルアミンなど（これらに限定されるものではない）のアミンと、式ＩＩの１，４−ジケトン化合物（図式ＩＩＩに記載の方法に従って製造）を反応させて、本発明の化合物を得ることができる。
Figure 0006559736
別の非限定的例として、本発明の化合物は、図式ＶＩＩに示した方法に従って式ＩＩの化合物から製造することができる。ＲＸがブロモ、クロロもしくはヨードなどのハロゲンまたはトリフレートもしくはノナフレートである式ＩＩの化合物を、Ｒが水素、メチル、エチルまたは環状ピナコレートエステルである式ＩＩＩなどのボロン酸もしくはエステルに変換することができる。例えば、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）などの触媒および例えばトリ−ｔ−ブチルホスフィンなどの配位子の存在下に、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエンなどの溶媒中、室温から約１３０℃の範囲の温度で、式ＩＩの化合物をピナコール−ボランで処理することでＩＩＩの化合物に変換することができる。あるいは、例えばＣｏｍｂｉｐｈｏｓ−Ｐｄ６（ＣｏｍｂｉＰｈｏｓＣａｔａｌｙｓｔｓ，Ｉｎｃ．（ＮＪ，ＵＳＡ）、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物または酢酸パラジウムなどの触媒の存在下に、例えば２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）などの配位子および例えば酢酸カリウムなどの塩基の存在下に、例えばトルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中、約６０から約１３０℃の温度で、化合物ＩＩをビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることで化合物ＩＩＩを得ることができる。あるいは、式ＩＩの化合物を、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉなどの有機リチウム試薬と反応させ、次にホウ酸トリメチルまたはホウ酸トリエチルと反応させることで、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。
図式ＶＩＩ中の式ＩＩＩの化合物を、スズキ反応条件下で、ＲＹがブロモ、クロロまたはヨードなどのハロゲンである式ＩＶの化合物とカップリングさせることで、式Ｖの化合物を得ることができる。そのような条件には例えば、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物などのパラジウム触媒；例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムまたはフッ化セシウムなどの塩基；約４０℃から約１３０℃の温度範囲に加熱した例えばトルエン、エタノール、水もしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒の使用などがある。
ＶからのＢｏｃ保護基の脱離は、ＴＦＡ、ＨＣｌまたはギ酸などの酸による処理によって行うことができる。得られたアミノ化合物を、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンまたはＤＭＳＯなどの溶媒中、ヒューニッヒ塩基、ピリジン、２，６−ルチジンまたはトリエチルアミンなどのアミン塩基を添加したり添加せずに、ＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵまたはＤＥＢＰＴなどの標準的なペプチドカップリング試薬を用いて、選択された酸とカップリングさせることで、ＶＩなどの本発明の化合物を製造することができる。各ＲＺは独立に、−ＬＹ′−Ｍ′−ＲＤ（例えば、−ＬＹ−Ｎ（ＲＢ″）Ｃ（Ｏ）−ＬＳ−ＲＥ）であり、Ｄ、Ｌ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ＬＹ、ＲＢＬＳ、ＲＥ、ＬＹ′、Ｍ′およびＲＤは、上記で定義の通りである。
Figure 0006559736
 別の非限定的例として、式ＩＩの化合物を原料とし、図式ＶＩＩＩに従って、最初にジオールを酸化的に開裂させ、次にアセトニドを酸加水分解することで、本発明の化合物を製造することができる。次に、このジアルデヒド中間体をボロン酸アリールまたはアリールボロン酸（ＡおよびＹが前記の通りである化合物ＩＶまたは化合物ＶＩＩ）およびアニリンＩＩＩ（ＷはＲＭまたはＪであり、ＲＭおよびＪは上記で定義の通りである。）で処理して、それぞれ式Ｖまたは式ＶＩＩＩを生成する。水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたは水素化カリウムなどの強塩基でヒドロキシル基を脱保護し、次にＲＳ−ハロゲンでアルキル化することで、式Ｖを誘導体化することができる。あるいは、やはり式ＶＩＩＩを強塩基（例えば、水素化ナトリウム）で脱プロトン化し、ＲＳ−ハロゲンでアルキル化し、次にフェノール保護基を酸加水分解することができる。得られたフェノールを、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中炭酸カリウムなどの中和剤の存在下にノナフルオロブチルスルホニルフルオリドでスルホニル化し、次に加熱することで、式ＩＸの化合物を得る。Ｘ−ｐｈｏｓおよびＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒および酢酸カリウムなどの塩基の存在下にジオキサンなどの有機溶媒中で式ＩＸをビス（ピナコラト）ジボロンとともに加熱することで、式Ｘのボロン酸エステルを製造する。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒の存在下に、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、トルエンおよびエタノールの混合物中で、好適に置換されたヘテロアリールハライドを加熱することで、式Ｘをさらに誘導体化して最終生成物とする。ＲＳは上記で定義の通りである。図式ＶＩＩＩ内の各式における
Figure 0006559736
 は、
Figure 0006559736
 で置き換えることができ、Ｄは上記で定義されており、そのような化合物は、図式ＶＩＩＩに記載の方法に従って容易に製造することができる。
Figure 0006559736
 さらに別の非限定的例として、式ＩＩおよび式ＩＩＩの化合物を原料として図式ＩＸに従って、本発明の化合物を製造することができる。ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下にクロルギ酸イソブチル、ＤＣＣ、ＥＤＡＣまたはＨＡＴＵなどの試薬を用いて、式ＩＩＩのカルボン酸をカップリングに向けて活性化する。活性化したら、式ＩＩのジアニリンを反応液に加え、中間体のアミドを単離し、それを酢酸中にて好ましくは６０℃で加熱して、式ＩＶの化合物を得る。ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中塩基の存在下に、式ＩＶのベンズイミダゾールをＳＥＭ−Ｃｌで処理することで、２種類の保護されたベンズイミダゾール位置異性体Ｖを得る。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、Ｘ−Ｐｈｏｓなどのパラジウム触媒および酢酸カリウムなどの塩基の存在下に、ジオキサンなどの有機溶媒中で、式Ｖをビス（ピナコラト）ジボロンとともに加熱することで、ボロン酸エステルＶＩを製造する。加熱によって、両方のベンズイミダゾール位置異性体ＶＩが得られる。ジオールＶＩＩを酸化的に開裂させ、次にアセトニドを酸加水分解する。次に、このジアルデヒド中間体をボロン酸アリールＶＩおよびアニリンＶＩＩＩ（ＷはＲＭまたはＪであり、ＲＭおよびＪは上記で定義の通りである。）で処理することで、式ＩＸの３種類のベンズイミダゾール位置異性体が生成する。水素化ナトリウム、ブチルリチウムまたは水素化カリウムなどの強塩基でヒドロキシル基を脱プロトン化し、次にＲＳ−ハロゲンでアルキル化し、次に好ましくはメタノールなどのアルコール系溶媒中で塩酸などの鉱酸で処理することでピロリジンおよびベンズイミダゾール保護基を酸加水分解することで、式Ｘを製造する。ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下にクロルギ酸イソブチル、ＤＣＣ、ＥＤＡＣまたはＨＡＴＵなどの試薬を用いて、カルボン酸ＲＺ−ＣＯＯＨをカップリングに向けて活性化する。活性化したら、反応液に式Ｘを加え式ＸＩを単離する。図式ＩＸ内の各式における
Figure 0006559736
 は、
Figure 0006559736
 で置き換えることができ、Ｄは上記で定義されており、そのような化合物は図式ＩＸに記載の方法に従って容易に製造することができる。
Figure 0006559736
 Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記の通りである一般式（８）の本発明の化合物は、図式Ｘの方法に従って製造することができる。図式ＩＩで前述のルイス酸介在条件を用いてブロモアルキルケトン（１）をアリールアルキルケトン（２）と反応させて、ジアリールジケトン（３）を得ることができる。酢酸カリウムなどの塩基、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２などの触媒の存在下に、ＤＭＳＯ、ジメトキシエタンまたはジオキサンなどの溶媒中、６０から１００℃に加熱しながら、ジケトン（３）をビス（ピナコラト）ジボランとの反応によってビスボロン酸エステル（４）に変換することができる。図式ＶＩＩに記載のスズキ条件を同様に用いて、スズキ反応によってビスボロン酸エステル（４）を中間体（５）に変換することができる。図式ＶＩに記載の類似の条件下でアミンＤ−ＮＨ２と反応させることで、中間体（５）を（６）に変換することができる。例えば、ＴＦＡなど（これらに限定されるものではない）の酸の存在下に、トルエン（これに限定されるものではない）などの溶媒中、１１０℃以下に加熱しながら、（５）をＤ−ＮＨ２と反応させることで、一般構造（６）の中間体を得ることができる。図式ＶＩＩに記載の方法を同様に用いて、化合物（６）を一般式（７）および次に（８）の化合物に変換することができる。
Figure 0006559736
 中間体（６）は、図式ＸＩに描いた経路を用いても製造することができる。図式ＶＩおよびＸに記載の条件を同様に用いて、中間体（３）をアミンＤ−ＮＨ２と反応させて中間体（９）を得ることができ、それを図式Ｘで前述の条件を同様に用いて（１０）に変換することができ；そして次に、図式ＶＩＩに記載のスズキ反応条件を用いて、（１０）を化合物（６）に変換することができる。
Figure 0006559736
 Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記で記載の通りである一般式（１５）の本発明の化合物は、図式ＸＩＩの方法に従って製造することができる。酢酸中で約７０℃の温度まで加熱しながら適切なニトロフェニルジケトンをアミンＤ−ＮＨ２と反応させる等、図式ＶＩに記載の一般的条件を用いて、（３）から（９）に変換する手順に従って化合物（１１）を製造することができる。図式ＩＩに記載の還元条件を用いて、化合物（１１）を（１２）に変換することができる。図式ＩＩで前述の方法を同様にして用いることで、化合物（１２）を順次一般式（１３）、（１４）および（１５）の化合物に変換することができる。
Figure 0006559736
 Ｄが上記の通りである一般式（１９）の化合物は、図式ＸＩＩＩの方法に従って製造することができる。ｔｅｒｔ−ブチル−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシレートによるブッフバルト反応を用いて、一般式（１６）の化合物を一般式（１７）の化合物に変換することができる。このブッフバルト反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、ホスフィン配位子（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）の存在下に、ジオキサンなどの溶媒中で、約８０から１２０℃まで加熱しながら実施することができる。図式ＩＶに記載した条件を同様に用いて、中間体（１７）を還元して（１８）とし、環化させて（１９）とすることができる。化合物（１９）を図式ＩＶに描いた方法でさらに反応させて、本発明の化合物を得ることができる。
Figure 0006559736
 Ｄが上記の通りである一般式（２３）の本発明の化合物は、図式ＸＩＶの方法に従って製造することができる。図式ＸＩＩＩに記載したブッフバルト反応を用いて、化合物（１６）を化合物（２０）と反応させて、化合物（２１）を得ることができる。前出の図式に記載の条件を同様に用いて、化合物（２１）を化合物（２２）に変換し、環化して（２３）とすることができる。
Figure 0006559736
 Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記の通りである一般式（２９）の本発明の化合物は、図式ＸＶの方法に従って製造することができる。トリメチルシリルアセチレン、パラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ））、銅触媒（例えば、銅（Ｉ）ヨージド）および塩基（例えば、トリエチルアミン）と反応させることで、式（２４）の化合物を式（２５）の化合物に変換することができ（ソノガシラ反応）、アミン塩基を溶媒として用いることもできる。ＴＨＦなどの溶媒中フルオリド源（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）との反応によって、その化合物（２５）を脱シリル化して化合物（２６）とすることができる。ｎ−ブチルリチウムによる（２６）のジアニオンの生成とそれに続くワインレブアミド（例えば、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン−Ｎ′−メトキシ−Ｎ′メチルアミド）との反応によって、化合物（２６）を化合物（２７）に変換することができる。この反応は、ＴＨＦまたはジメトキシエタンなどの適切な溶媒中で行うことができる。エタノールなどの溶媒中、ヒドラジンとの反応によって、化合物（２７）を化合物（２８）に変換することができる。前出の図式に記載の方法を用いて、化合物（２８）を化合物（２９）に変換することができる。
Figure 0006559736
 Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記の通りである一般式（３４）の本発明の化合物は、図式ＸＶＩの方法に従って製造することができる。溶媒としてのメタノール中、約１００℃まで加熱しながら、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））の存在下に圧力（約０．４１ＭＰａ（約６０ｐｓｉ））下に（２４）をＣＯ（気体）と反応させることで、化合物（２４）を化合物（３０）に変換することができる。メタノールなどの溶媒中約６０から８０℃に加熱しながらヒドラジンと反応させることで、化合物（３０）を化合物（３１）に変換することができる。ブタノールなどの溶媒中、マイクロ波リアクター中での照射によって約１５０℃に加熱しながら、塩基（例：炭酸カリウム）の存在下にＮ−Ｂｏｃ−２−シアノ−ピロリジンと反応させることで、化合物（３１）を化合物（３２）に変換することができる。前出の図式に記載の条件を同様に用いて、化合物（３２）を脱保護して化合物（３３）とし、アシル化して（３４）とすることができる。
Figure 0006559736
 Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記の通りである一般式（３８）の本発明の化合物は、図式ＸＶＩＩの方法に従って製造することができる。ＤＭＦなどの溶媒中、マイクロ波照射によって約１６０℃に加熱しながら、ＣｕＣＮと反応させることで、式（２４）の化合物を化合物（３５）に変換することができる。脱水メタノール中ＨＣｌ（気体）と０℃で反応させ、昇温させて室温とすることで、化合物（３５）を化合物（３６）に変換することができる。脱水メタノール中０℃でＮＨ３（気体）と反応させ、昇温させて室温とすることで、化合物（３６）を化合物（３７）に変換することができる。塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下にＴＨＦ中にて（４１）と反応させることで、化合物（３７）を化合物（３８）に変換することができる。
Figure 0006559736
 Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤである式（４１）の化合物は、図式ＸＶＩＩＩの方法を用いて製造することができる。（３９）をＴＨＦ中０℃でクロルギ酸イソブチルと反応させ、次にジアゾメタンと反応させることで、化合物（３９）を化合物（４０）に変換することができる。酢酸中ＨＢｒと反応させることで、化合物（４０）を化合物（４１）に変換することができる。
Figure 0006559736
 Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記の通りである一般式（４８）の本発明の化合物は、図式ＸＩＸの方法に従って製造することができる。図式ＩＩで上述のルイス酸介在条件を同様に用いて、化合物（４２）を化合物（４３）と反応させて、化合物（４４）を得ることができる。図式ＩＩの条件を同様に用いて、化合物（４４）をジオール（４５）、メシレート（４６）および環状中間体（４７）に順次変換することができる。図式ＸＩＶを参照し、図式ＸＩＩＩに記載されている条件などのブッフバルト条件下での（２０）との反応によって、化合物（４７）を化合物（４８）に変換することができる。
Figure 0006559736
 Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記のとおりである一般式（５５）の本発明の化合物は、図式ＸＸの方法に従って製造することができる。ＴＨＦ、ジオキサンまたはジメトキシエタンなどの溶媒中、５０から１００℃で加熱しながら、メソ−２，５−ジブロモアジピン酸ジエチル（４９）をアミンＤ−ＮＨ２と反応させて化合物（５０）を得ることができる。溶媒用のアルコール（例えば、メタノール、エタノール）および水の混合物中にて塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ）を用いたアルカリ加水分解によって、化合物（５０）を（５１）に変換することができる。最初にオキサリルクロライドと反応させ、中間体の酸塩化物を０℃でジアゾメタンで処理することで、化合物（５１）を（５２）に変換することができる。ＨＢｒ水溶液との反応によって、化合物（５２）を（５３）に変換することができる。エタノールまたは類似の溶媒中チオ尿素との反応によって、化合物（５３）を化合物（５４）に変換することができる。図式ＩＩで前述の条件を同様に用いて、化合物（５４）を化合物（５５）に変換することができる。
Figure 0006559736
 Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記の通りである一般式（６０）の本発明の化合物は、図式ＸＸＩの方法に従って製造することができる。ピリジン中で約１３５℃に加熱しながら化合物（５６）を化合物（５７）と反応させて、化合物（５８）を生成することができる。アミンＤ−ＮＨ２のＰＯＣｌ３との反応と、続いて（５８）の添加、そして１，２−ジクロロベンゼン中約２００℃での加熱によって、化合物（５８）を化合物（５９）に変換することができる。図式ＶＩＩで前述の条件を同様に用いて、化合物（５９）を化合物（６０）に変換することができる。
Figure 0006559736
 Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記の通りである一般式（６６）の本発明の化合物は、図式ＸＸＩＩの方法に従って製造することができる。０℃でジクロロメタン中にて一般式（６１）の化合物を三臭化ホウ素と反応させることで化合物（６２）を得て、それを酸化白金（ＩＩ）を用いる水素化条件で処理することで、化合物（６３）を得ることができる。化合物（６３）とプロリン誘導体（６４）の間のカップリングを、上記の標準的なカップリング条件を用いて実施することで、化合物（６５）を得ることができ、それをＴＨＦ中アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの作用によって（６６）に変換することができる。
Figure 0006559736
 Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記の通りである一般式（７４）の本発明の化合物は、図式ＸＸＩＩＩの方法に従って製造することができる。エタノール中で塩化スズ（ＩＩ）を用いてニトロ基を還元することで、化合物（６７）を（６８）に変換することができる。Ｂｏｃ−プロリンとのペプチドカップリングとそれに続く得られたアミドの酢酸中８０℃での加熱によって、化合物（６９）を（６８）から製造することができる。ジクロロメタン中にて化合物（６９）をＳＥＭ−Ｃｌおよびジイソプロピルエチルアミンと反応させて（７０）を得ることができ、それをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中１００℃でフッ化セシウムなどの塩基を用い、ＰＸＰｄなどのパラジウム触媒を用いて（７１）とカップリングさせて、（７２）を得ることができる。ＴＨＦおよび水の混合物中でのセレクトフルオル（Ｓｌｅｃｔｆｌｕｏｒ；登録商標）との反応とそれに続く酢酸エチル中での３％Ｐｔ／炭素を用いる水素化そして次にメタノール中水素化ホウ素ナトリウムを用いる還元によって、化合物（７２）を（７３）に変換することができる。化合物（７３）をジクロロメタン中−１０℃でメタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンと反応させ、次にアミン（Ｈ２Ｎ−Ｄ）を加えることで中間体を得ることができ、それを１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを用いる脱保護と次に上記のペプチドカップリング手順を用いるＲ２０ＣＯ２Ｈとのカップリングによって（７４）に変換することができる。
Figure 0006559736
 Ｒ２０が−ＬＳ′−Ｍ′−ＬＳ″−ＲＤであり、Ｄが上記の通りである一般式（８１）の本発明の化合物は、図式ＸＸＩＶの方法に従って製造することができる。エタノール中ＳｎＣｌ２を用いて化合物（７５）を（７６）に変換することができる。上記のペプチドカップリング手順を用いる（７６）の（６４）とのカップリングによってアミドを得て、それを酢酸中１００℃で加熱することで、（７７）を得ることができる。化合物（７７）をジクロロメタン中ＳＥＭ−Ｃｌおよびジイソプロピルエチルアミンと反応させて（７８）を得ることができ、それを上記の方法に従って（７１）と反応させて（７９）を得ることができる。ＴＨＦおよび水の混合物中セレクトフルオル（登録商標）を用い、次に酢酸エチル中Ｐｔ／炭素で水素化し、メタノール中水素化ホウ素ナトリウムで還元することで、化合物（７９）を（８０）に変換することができる。０℃未満の温度でメタンスルホニルクロライドおよびトリエチルアミンでメシル化し、次に１級アミンＨ２Ｎ−Ｄと反応させ、４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサンを用いて脱保護することで、化合物（８０）を化合物（８１）に変換することができる。
Figure 0006559736
 前出の図式におけるある種のアミン類Ｄ−ＮＨ２は式（８４）によって表され、図式ＸＸＶに示した一般法に従って製造することができ、ＲＮは上記で定義の通りであり（例えば、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル）、ＲＭは−Ｎ（ＲＳＲＳ′）（例えば、−ＮＥｔ２）、複素環（例えば、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルなど）または−ＯＲＳ（例えば、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソプロピルなど）である。適宜に加熱しながらＤＭＳＯなどの溶媒中二塩基性リン酸カリウムの存在下に、フルオロニトロベンゼン類（８２）を適切なアミンと反応させて、ＲＭが−Ｎ（ＲＳＲＳ）（例えば、−ＮＥｔ２）または複素環（例えば、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルなど）である中間体（８３）を得ることができる。フルオロニトロベンゼン類（８２）は、アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）と反応させて、ＲＭが−ＯＲＳ（例えば、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソプロピルなど）である中間体（８３）を得ることもできる。中間体（８３）は、公知のニトロ還元条件を用いて（８４）に変換することができる。例えば、パラジウム／炭素を用いる接触水素化によって、（８３）を（８４）に変換することができる。あるいは、溶媒としてのＴＨＦ／メタノール／水中で鉄／塩化アンモニウムと反応させることで、（８３）を（８４）に変換することができる。ニトロ還元を行う上での他の条件には、前出の図式に記載のものならびに当業者に公知のものなどがある。
Figure 0006559736
 上記の図式において、芳香環（例えば、フェニル）が特定の位置化学（例えば、パラ）での基で置換された化合物を示している。パラ置換を有する原料または中間体は、前述の図式においてパラ置換を有する最終生成物を与える。異なる位置化学（例えばメタ）を有する原料または中間体の前述の図式での置換であれば、異なる位置化学を有する最終生成物が得られると考えられることは、当業者には明らかである。例えば、前述の図式でのパラ置換の原料または中間体をメタ置換の原料または中間体に置き換えると、メタ置換生成物となると考えられる。
本明細書に記載の部分（例えば、−ＮＨ２または−ＯＨ）が合成方法と適合しない場合、その部分は、その方法で使用される反応条件に対して安定である好適な保護基で保護することができる。保護基は、反応手順における好適な箇所で脱離させて、所望の中間体または標的化合物を得ることができる。部分の保護または脱保護に好適な保護基および方法は当業者には公知であり、その例は前出のグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびウッツ（Ｗｕｔｓ）の著作に記載されている。各個々の段階に至適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物および使用される反応物中に存在する置換基によって決まり得るものである。溶媒、温度および他の反応条件は、本発明に基づいて当業者が容易に選択することが可能である。
当業者には明らかなように、本発明の他の化合物は、上記の図式ならびに下記の実施例に記載の手順に従って同様に製造することができる。理解すべき点として、上記の実施形態および図式ならびに下記の実施例は説明を目的として提供されるものであって、本発明を限定するものではない。本発明の範囲内での各種の変更および修正は、本明細書の説明から当業者には明らかになろう。
下記の実施例化合物は、ケムドロー（ＣｈｅｍＤｒａｗ）バージョン９．０またはＡＣＤバージョン１２（ＡＣＤｖ１２）を用いて命名した。実施例１から５０における最終化合物は、ＡＣＤｖ１２を用いて命名したと別途断りがない限りはケムドローを用いて命名した。実施例５０から後の最終化合物は、ＡＣＤｖ１２を用いて命名した。中間体は、ＡＣＤｖ１２を用いて命名したと別途断りがない限りはケムドローを用いて命名した。
下記の実施例におけるある種の化合物は、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。精製はＣ１８またはＣ８逆相カラムを用いて実施した。化合物は、約１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液；約６０％から１００％メタノール／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液；または約１０％から９５％メタノール／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液の勾配を用いて溶離した。ＴＦＡを用いて行った精製については、そうして得られた生成物がＴＦＡ塩の形態である場合がある。化合物は、ＴＦＡ塩として、または中和、抽出および単離後に遊離塩基として特性決定することができる。
下記の実施例中のある種の化合物は、従来のフラッシュクロマトグラフィーなどの順相シリカゲルクロマトグラフィーまたはプレパックシリカゲルカラム（５５または３５μｍシリカゲル、イスコ・ゴールド（Ｉｓｃｏ ｇｏｌｄ）カラム）を用いる自動精製システム（例えば、イスコ・コンビ−フラッシュ（Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ）、アナロジクス・インテリフラッシュ（Ａｎａｌｏｇｉｘ Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ））を用いて精製した。
シリカゲルクロマトグラフィー用の代表的な溶媒には、酢酸エチル／ヘキサン、ジエチルエーテル／ヘキサン、ＴＨＦ／ヘキサン、酢酸エチル／メチレンクロライド、メタノール／メチレンクロライド、ＮＨ４ＯＨ含有メタノール／メチレンクロライド、アセトン／ヘキサンおよびメチレンクロライド／ヘキサンなどがある。
（実施例１）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例１Ａ
１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオン
無水塩化亜鉛（ＩＩ）（２．７３ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を脱水ベンゼン（１５ｍＬ）中で撹拌しながら、ジエチルアミン（１．５５８ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（１．４３５ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌して濁った溶液を得た。この混合物に、２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（２．４４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）および１−（４−ニトロフェニル）エタノン（２．４７７ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンで磨砕して橙赤色固体を得て、それを濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を得た（２．０ｇ、収率６１％）。
実施例１Ｂ
１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール
実施例１Ａからの生成物（１．０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．３５７ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。冷却された混合物を水に投入し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体をジクロロメタンで磨砕して黄褐色固体を得て、それを濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を得た（０．８２ｇ、収率８１％）。
実施例１Ｃ
ジメタンスルホン酸１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイル
実施例１Ｂからの生成物（０．８０ｇ、２．４０７ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液に０℃で、トリエチルアミン（１．００７ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（０．４６９ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その間に原料はゆっくり溶液となった。０℃でさらに１時間撹拌後、沈澱が生成し始めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）を加え、撹拌を室温で２０分間続けた。混合物を水で洗浄し（１０ｍＬで２回）、有機層をヘキサン（１０ｍＬ）で処理して橙赤色固体を得て、それを濾過によって回収して標題化合物を得た（０．７５ｇ、収率６４％）。
実施例１Ｄ
１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン
実施例１Ｃからの生成物（０．６ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（２．０ｍＬ、２０．８２ｍｍｏｌ）を合わせ、５０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を０．２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬで３回）との間で分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から４０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として得た（０．５ｇ、収率１００％）。
実施例１Ｅ
４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン
実施例１Ｄからの生成物（０．５０１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５．００ｍＬ）中溶液に、鉄粉末（０．４１２ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１９７ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）中溶液を加えが。得られた混合物を８０℃で４５分間撹拌した。混合物を冷却し、セライトで濾過し、エタノールで洗浄し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をシスおよびトランス異性体の混合物として得た（０．１３５ｇ、３２％）。
実施例１Ｆ
２，２′−（４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１Ｅからの生成物（０．１３ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．２０１ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３５６ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中混合物に、ヒューニッヒ塩基（０．１９６ｍＬ、１．１２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を水に投入し、酢酸エチルによって抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを５％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．２８ｇ、１００％）。
実施例１Ｇ
（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の実施例１Ｆからの生成物（０．２８ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を３：１ＣＨ２Ｃｌ２：２−ＰｒＯＨと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．１９５ｇ、収率９５％）。
実施例１Ｈ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例１Ｇからの生成物（０．０３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（０．０２６２ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０５２６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中混合物に、ヒューニッヒ塩基（０．０２９ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）に投入し、酢酸エチルによって抽出し（２ｍＬで２回）、合わせた有機層を濃縮し、１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムでのＨＰＬＣ精製を行った。トランス置換されたピロリジン異性体は、溶出した二つの立体異性体の最初のものであり、標題化合物がジアステレオマーの１：１混合物として得られた（０．０１４ｇ、収率２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９３−１．０１（ｍ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ、１８Ｈ）１．６２−１．６８（ｍ、２Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ、６Ｈ）１．９４−２．０４（ｍ、２Ｈ）２．０９−２．２０（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）３．７３−３．８１（ｍ、２Ｈ）４．１８−４．２４（ｍ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．８１、５．４２Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．０５、４．３９Ｈｚ、２Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１２（ｄ、４Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、４Ｈ）９．９９（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイについては、下記で説明する。
（実施例２）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例１Ｇからの生成物（０．０３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（０．０２６２ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０５２６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中混合物にヒューニッヒ塩基（０．０２９ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）に投入し、酢酸エチルによって抽出し（２ｍＬで２回）、合わせた有機層を濃縮し、１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムでのＨＰＬＣ精製を行った。シス置換されたピロリジン異性体は、溶出した二つの立体異性体の第２のものであり、標題化合物を得た（０．０１８ｇ、収率３７％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９３−１．０１（ｍ、Ｊ＝３．０４Ｈｚ、１８Ｈ）１．７５−１．９４（ｍ、６Ｈ）１．９４−２．０５（ｍ、２Ｈ）２．１１−２．２２（ｍ、２Ｈ）２．３１−２．３５（ｍ、１Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．６１−３．７０（ｍ、２Ｈ）３．７４−３．８３（ｍ、２Ｈ）４．２２（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）４．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、５．４２Ｈｚ、２Ｈ）４．６５（ｔ、２Ｈ）６．３４（ｄｄ、２Ｈ）６．８６（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．０８（ｄ、２Ｈ）７．４３（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、４Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）１０．０５（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例３）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例１Ｈからの生成物を、ヘキサン：（２：１ ＩＰＡ：ＥｔＯＨ）の１：１混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、二つの溶出する立体異性体のうちの最初のものであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９７（ｓ、１８Ｈ）１．６１−１．６７（ｍ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）１．７９−１．９２（ｍ、６Ｈ）１．９３−２．０４（ｍ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ、２Ｈ）２．０７−２．２０（ｍ、Ｊ＝６．５１Ｈｚ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）３．７１−３．８３（ｍ、２Ｈ）４．２１（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、５．３７Ｈｚ、２Ｈ）５．１５（ｄ、Ｊ＝６．５１Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、２Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）９．９９（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、約０．１ｎＭ５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例４）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例１Ｈからの生成物を、ヘキサン：（２：１ ＩＰＡＥｔＯＨ）の１：１混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は、二つの溶出する立体異性体のうちの２番目であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９６（ｓ、１８Ｈ）１．６４（ｄ、Ｊ＝５．５３Ｈｚ、２Ｈ）１．７８−１．９３（ｍ、６Ｈ）１．９４−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．０９−２．２１（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）３．７２−３．８３（ｍ、２Ｈ）４．２０（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、５．４２Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、４．３９Ｈｚ、２Ｈ）６．７７（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）９．９９（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例５）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例５Ａ
４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリンおよび４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン
実施例１Ｅからの生成物を、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は二つの立体異性体のうちの最初のものとして溶出し、トランスジアステレオマーのラセミ混合物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．５７（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）２．３６−２．４２（ｍ、２Ｈ）４．８６−４．９１（ｍ、４Ｈ）４．９６（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、２Ｈ）６．１７−６．２５（ｍ、２Ｈ）６．４７（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、４Ｈ）６．７４（ｔ、２Ｈ）６．８２（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例５Ｂ
２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５Ａからの生成物（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｆに記載の条件で処理して標題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た（１０５ｍｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．３４（ｄ、１８Ｈ）１．６６（ｄ、Ｊ＝５．１０Ｈｚ、２Ｈ）１．７４−１．８９（ｍ、６Ｈ）２．０７−２．２３（ｍ、２Ｈ）４．１５−４．２５（ｍ、２Ｈ）５．１８（ｄ、Ｊ＝３．４７Ｈｚ、２Ｈ）６．１８−６．２５（ｍ、２Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、４Ｈ）７．５１（ｔ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、４Ｈ）９．９２（ｄ、２Ｈ）。
実施例５Ｃ
（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミドおよび（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミド
実施例５Ｂからの生成物を、実施例１Ｇに記載の条件で処理して標題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た。
実施例５Ｄ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよびジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例５Ｃからの生成物（０．１０２ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（０．０６４ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１５０ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物に、ヒューニッヒ塩基（０．０９９ｍＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を０％から４％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を立体異性体の１：１混合物として得た（０．１５８ｇ、収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８６−０．９６（ｍ、６Ｈ）１．５３（ｄ、Ｊ＝４．３４Ｈｚ、２Ｈ）１．５９−１．７３（ｍ、２Ｈ）１．８０−１．９６（ｍ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、４Ｈ）１．９６−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．２０（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．６７−３．７９（ｍ、２Ｈ）４．１２−４．２３（ｍ、２Ｈ）４．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．１３、４．６６Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．２２、４．４５Ｈｚ、２Ｈ）６．７７（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝７．５９Ｈｚ、４Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．５９、３．２５Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、４Ｈ）８．１６（ｓ、２Ｈ）９．９５（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１から約１ｎＭのＥＣ５０値を示した。
（実施例６）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例５Ｃからの生成物（０．１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０７４ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１４７ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物に、ヒューニッヒ塩基（０．０９７ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から４％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を立体異性体の１：１混合物として得た（０．１６２ｇ、収率９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．１５（ｄ、Ｊ＝１０．１９Ｈｚ、１２Ｈ）１．６４（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）１．８７−１．９８（ｍ、６Ｈ）２．０９−２．２２（ｍ、２Ｈ）３．５５（ｓ、６Ｈ）３．５８−３．６６（ｍ、２Ｈ）３．６６−３．７４（ｍ、２Ｈ）３．８３−３．９２（ｍ、２Ｈ）４．３７（ｓ、２Ｈ）４．４４−４．５０（ｍ、２Ｈ）５．０７（ｓ、２Ｈ）５．１１（ｓ、２Ｈ）５．１７（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、２Ｈ）６．１５−６．２８（ｍ、２Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、４Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、４Ｈ）８．１１−８．２３（ｍ、２Ｈ）９．６７（ｄ、Ｊ＝９．１１Ｈｚ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例７）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｒ，３′Ｒ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｒ，３′Ｒ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例５Ｃからの生成物（０．０２５ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（０．０１９４１ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０４３９ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中混合物にヒューニッヒ塩基（０．０２４ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、粗生成物を、０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た（０．０４０ｇ、収率９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．０９−１．３１（ｍ、６Ｈ）１．６４（ｄ、Ｊ＝５．１０Ｈｚ、２Ｈ）１．８３−１．９３（ｍ、Ｊ＝１２．４２，１２．４２Ｈｚ、４Ｈ）１．９３−２．０３（ｍ、２Ｈ）２．１１−２．１９（ｍ、２Ｈ）３．１０−３．１８（ｍ、Ｊ＝６．９４Ｈｚ、２Ｈ）３．２４（ｄ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ、６Ｈ）３．４２−３．４９（ｍ、Ｊ＝１０．８４、６．７２Ｈｚ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．５８−３．７０（ｍ、２Ｈ）３．７９−３．８９（ｍ、２Ｈ）４．２６（ｔ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ、２Ｈ）４．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、４．９３Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１１、４．３４Ｈｚ、２Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）７．１２（ｄ、４Ｈ）７．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．７０、３．４７Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、４Ｈ）９．９５（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１から約１ｎＭのＥＣ５０値を示した。
（実施例８）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｒ，３′Ｒ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例７からの生成物を、ヘキサン：（１：１ ＩＰＡ：ＥｔＯＨ）の１：３混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、溶出した二つの立体異性体のうちの最初のものであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、６Ｈ）１．６４（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、４Ｈ）１．９５−２．０４（ｍ、２Ｈ）２．１０−２．１９（ｍ、２Ｈ）３．２５（ｓ、６Ｈ）３．４４−３．４８（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．６２−３．７１（ｍ、２Ｈ）３．７９−３．８７（ｍ、２Ｈ）４．２６（ｔ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ、２Ｈ）４．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、４．９９Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．５１Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、４．３９Ｈｚ、２Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）９．９５（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例９）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｒ，３′Ｒ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例７からの生成物を、ヘキサン：（１：１ ＩＰＡ：ＥｔＯＨ）の１：３混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、二つの溶出する立体異性体のうちの２番目であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、６Ｈ）１．６４（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、４Ｈ）１．９５−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．１０−２．２１（ｍ、２Ｈ）３．２４（ｓ、６Ｈ）３．４２−３．４８（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．６１−３．７３（ｍ、２Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ、２Ｈ）４．２６（ｔ、Ｊ＝７．７５Ｈｚ、２Ｈ）４．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、４．９９Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、２Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、２Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）９．９５（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１から約１ｎＭのＥＣ５０値を示した。
（実施例１０）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例１Ｇからの生成物（０．０３０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０２４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０５２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中混合物にヒューニッヒ塩基（０．０２４ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を濃縮し、１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムでのＨＰＬＣ精製を行った。トランス置換されたピロリジン異性体は溶出した二つの異性体のうちの最初のものであり、標題化合物がジアステレオマーの１：１混合物として得られた（９ｍｇ、１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８５−０．９６（ｍ、１２Ｈ）１．６４（ｄ、Ｊ＝５．７５Ｈｚ、２Ｈ）１．８２−１．９２（ｍ、６Ｈ）１．９５−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．２０（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５７−３．６８（ｍ、２Ｈ）３．７４−３．８６（ｍ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ、２Ｈ）４．０２（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）４．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、４．８８Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、４．３９Ｈｚ、２Ｈ）６．７７（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．５１、１．６８Ｈｚ、４Ｈ）７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、３．３６Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、４Ｈ）９．９９（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例１１）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例１Ｇからの生成物（０．０３０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０２４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０５２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中混合物にヒューニッヒ塩基（０．０２４ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を濃縮し、１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムでのＨＰＬＣ精製を行った。シス置換されたピロリジン異性体は溶出した二つの異性体のうちの２番目のものであり、標題化合物を与えた（１１ｍｇ、２０％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ９．３５（ｓ、２Ｈ）８．２６（ｓ、２Ｈ）７．７７−７．８３（ｍ、４Ｈ）７．６８−７．７３（ｍ、４Ｈ）７．０１（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）６．６１−６．７１（ｍ、２Ｈ）６．２３（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）４．８７−４．９７（ｍ、２Ｈ）４．６７−４．７８（ｍ、２Ｈ）４．４２−４．５２（ｍ、２Ｈ）３．９９−４．０９（ｍ、２Ｈ）３．８７−３．９７（ｍ、２Ｈ）３．８４（ｓ、６Ｈ）１．２２（ｄｄ、Ｊ＝６．７８、２．１１Ｈｚ、６Ｈ）１．１５（ｄｄ、Ｊ＝６．７２、２．０６Ｈｚ、６Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例１２）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例１０からの生成物を、ヘキサン：（２：１ ２−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＨ）の１：１混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は二つの立体異性体のうちの最初のものとして溶出した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８４−０．９７（ｍ、１２Ｈ）１．６４（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）１．８８（ｓ、６Ｈ）１．９５−２．０５（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．１９（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５８−３．６６（ｍ、２Ｈ）３．７６−３．８５（ｍ、２Ｈ）４．０２（ｔ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、２Ｈ）４．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、４．８８Ｈｚ、２Ｈ）５．１５（ｄ、Ｊ＝６．５１Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、４．３９Ｈｚ、２Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）９．９９（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例１３）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例１０からの生成物を、ヘキサン：（２：１ ２−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＨ）の１：１混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は、二つの立体異性体の２番目のものとして溶出した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８２−０．９７（ｍ、１２Ｈ）１．６５（ｄ、２Ｈ）１．８０−２．０５（ｍ、８Ｈ）２．０８−２．２０（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５７−３．６８（ｍ、２Ｈ）３．７６−３．８７（ｍ、２Ｈ）４．０１（ｔ、２Ｈ）４．４２（ｄｄ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．２２、４．４５Ｈｚ、２Ｈ）６．７７（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）９．９８（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例１４）
ジメチル（１Ｓ，１′Ｓ）−２，２′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−オキソ−１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）エタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（１Ｓ，１′Ｓ）−２，２′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−オキソ−１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）エタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例５Ｃからの生成物（０．０１３ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０２２７５ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）酢酸（０．０１０７ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２００ｍＬ）中混合物にヒューニッヒ塩基（０．０１３ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、粗取得物を１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムで精製して、標題化合物を得た（６．９ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．６１−１．７７（ｍ、４Ｈ）１．８０−１．９４（ｍ、６Ｈ）１．９３−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．２１（ｍ、２Ｈ）３．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、６．２９Ｈｚ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．５６−３．６８（ｍ、８Ｈ）３．６８−３．７７（ｍ、２Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ、２Ｈ）４．２３（ｔ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、４．７７Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１１、４．４５Ｈｚ、２Ｈ）６．７７（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）９．９８（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１から約１ｎＭのＥＣ５０値を示した。
（実施例１５）
ジメチル（１Ｓ，１′Ｓ）−２，２′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−オキソ−１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）エタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例１４からの生成物を、ヘキサン：（１：１ ２−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＨ）の２：３混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は二つの立体異性体のうちの最初のものとして溶出した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．５９−１．７８（ｍ、４Ｈ）１．７９−１．９４（ｍ、６Ｈ）１．９４−２．０５（ｍ、２Ｈ）２．０９−２．２３（ｍ、Ｊ＝５．１０Ｈｚ、２Ｈ）３．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．３５、６．４０Ｈｚ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．５７−３．７３（ｍ、８Ｈ）３．７１−３．８０（ｍ、２Ｈ）３．８１−３．８９（ｍ、２Ｈ）４．２３（ｔ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、４．８３Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．０７Ｈｚ、２Ｈ）６．１６−６．２４（ｍ、２Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）９．９８（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例１６）
ジメチル（１Ｓ，１′Ｓ）−２，２′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−オキソ−１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）エタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例１４からの生成物を、ヘキサン：（１：１ ２−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＨ）の２：３混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は、二つの立体異性体の２番目のものとして溶出した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．６１−１．７７（ｍ、４Ｈ）１．８０−１．９４（ｍ、６Ｈ）１．９３−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．２１（ｍ、２Ｈ）３．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、６．２９Ｈｚ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．５６−３．６８（ｍ、８Ｈ）３．６８−３．７７（ｍ、２Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ、２Ｈ）４．２３（ｔ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、４．７７Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１１、４．４５Ｈｚ、２Ｈ）６．７７（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）９．９８（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１から約１ｎＭのＥＣ５０値を示した。
（実施例１７）
（Ｒ，２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１−（（Ｒ）−２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）および
（Ｒ，２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１−（（Ｒ）−２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）
Figure 0006559736
 （Ｒ）−２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）酢酸ＴＦＡ塩（０．０４５５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、実施例１Ｇからの生成物（０．０３０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０５２６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３００ｍＬ）中混合物にヒューニッヒ塩基（０．０２９．０ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムでのＨＰＬＣ精製を行った（８．３ｍｇ、１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．２０−１．４２（ｍ、４Ｈ）１．６１−２．０２（ｍ、１６Ｈ）２．６２−２．８１（ｍ、４Ｈ）３．０１−３．２３（ｍ、Ｊ＝９．３２Ｈｚ、４Ｈ）３．８７−３．９８（ｍ、２Ｈ）４．４０−４．４７（ｍ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）５．１４−５．２４（ｍ、２Ｈ）５．５０（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）６．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．８９、４．３４Ｈｚ、２Ｈ）６．７５−６．８４（ｍ、２Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、４Ｈ）７．４８−７．５９（ｍ、１２Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝３．６９Ｈｚ、４Ｈ）９．８９（ｓ、２Ｈ）１０．１７（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１から約１ｎＭのＥＣ５０値を示した。
（実施例１８）
（Ｒ，２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１−（（Ｒ）−２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボキサミド）
Figure 0006559736
 （Ｒ）−２−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）酢酸ＴＦＡ塩（０．０４５５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、実施例１Ｇからの生成物（０．０３０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０５２６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３００ｍＬ）中混合物に、ヒューニッヒ塩基（０．０２９．０ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムでのＨＰＬＣ精製を行った（８．７ｍｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．２２−１．４３（ｍ、４Ｈ）１．６２−２．０３（ｍ、Ｊ＝８０．０２Ｈｚ、１６Ｈ）２．０８−２．１８（ｍ、２Ｈ）２．６２−２．８５（ｍ、４Ｈ）３．０４−３．２４（ｍ、４Ｈ）３．８８−３．９９（ｍ、２Ｈ）４．４１−４．５２（ｍ、２Ｈ）４．６４−４．７２（ｍ、２Ｈ）５．５２（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）６．３６（ｄｄ、Ｊ＝９．０５、４．５０Ｈｚ、２Ｈ）６．８８（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．４１−７．６８（ｍ、１８Ｈ）９．８９（ｓ、２Ｈ）１０．２３（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例１９）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例１９Ａ
１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール
実施例１Ａからの生成物（１．５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の酢酸（２２．８５ｍＬ）中スラリーに、４−フルオロアニリン（４．３３ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して７０℃として２４時間経過させた。冷却して室温とした後、混合物を水およびエーテルで希釈し、高撹拌し、濾過し、乾燥させて、標題化合物１．６７ｇ（９１％）を得た。
実施例１９Ｂ
４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ジアニリン
実施例１９Ａ（１．０１７ｇ、２．４９６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に鉄粉末（０．８３６ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）と次に塩化アンモニウム（０．４０１ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）および水（３．７５ｍＬ）を加えた。反応混合物を４５分間還流した。スラリーをセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（３０％から５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配溶離）によって精製して、標題化合物１．０９ｇ（７７％）を得た。
実施例１９Ｃ
２，２′−（４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１９Ｂ（１．０９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．８７ｍＬ）中溶液に室温で、ＨＡＴＵ（２．６６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１．５０３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２．２１８ｍＬ、１２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を終夜続けた。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離）によって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝７３８。
実施例１９Ｄ
（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の実施例１９Ｃからの生成物（１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、反応液を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を水と２５％ＩＰＡ−ＣＨＣｌ３との間で分配し、ＮａＨＣＯ３で中和した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得て、それ以上精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝５３８。
実施例１９Ｅ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例１９Ｄからの生成物（０．０７３ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物に室温で、ヒューニッヒ塩基（０．０７０ｍＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、それに（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸（０．０５４ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）と次にＨＡＴＵ（０．１１４ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機相を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０％から３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の１％勾配溶離）によって精製して、所望の化合物を明黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝８８１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９６（ｓ、１８Ｈ）、１．８１−１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．９５−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．６１−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝８．８５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９−４．４２（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．６９Ｈｚ、４Ｈ）、７．０７−７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．７０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、４Ｈ）、１０．０１（ｂｒｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例２０）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例２０Ａ
２，５−ビス（４−ニトロフェニル）−１−フェニルピロリジン
実施例１Ｃからの生成物（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびアニリン（０．２ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を黄色固体として得た（１９ｍｇ、４８％）。
実施例２０Ｂ
２，２′−（４，４′−（１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２０Ａからの生成物（１９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｅに記載の条件で処理した。粗生成物を、実施例１Ｆに記載の条件で処理して標題化合物を得た（３３ｍｇ、９３％）。
実施例２０Ｃ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例２０Ｂからの生成物（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｇに記載の条件で処理し、粗生成物を、実施例１Ｈに記載の条件で処理した。粗生成物について、１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムでのＨＰＬＣ精製を行った。トランス置換されたピロリジン異性体は溶出した二つの異性体のうちの最初のものであり、標題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として与えた（７ｍｇ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９５（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１８Ｈ）１．５９−１．６７（ｍ、２Ｈ）１．７９−１．９１（ｍ、４Ｈ）１．９１−２．０２（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．１７（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５８−３．６８（ｍ、２Ｈ）３．７１−３．８２（ｍ、２Ｈ）４．１９（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、２Ｈ）４．４２（ｄｄ、２Ｈ）５．１７（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）６．２４（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）６．３９（ｔ、Ｊ＝７．３７Ｈｚ、２Ｈ）６．９０（ｔ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）７．０７（ｄ、２Ｈ）７．１１（ｄ、４Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、４Ｈ）９．９８（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例２１）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｒ）−１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例２０Ｂからの生成物（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｇに記載の条件で処理し、粗生成物を、実施例１Ｈに記載の条件で処理した。粗生成物について、１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムでのＨＰＬＣ精製を行った。シス置換されたピロリジン異性体は溶出した二つの異性体のうちの２番目のものであり、標題化合物を与えた（８．５ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９６（ｄ、Ｊ＝３．２５Ｈｚ、１８Ｈ）１．７４−１．９１（ｍ、６Ｈ）１．９３−２．０３（ｍ、２Ｈ）２．１０−２．２０（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．５８−３．６９（ｍ、２Ｈ）３．７２−３．８３（ｍ、２Ｈ）４．２０（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）４．４５（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、５．３７Ｈｚ、２Ｈ）４．６８（ｔ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、２Ｈ）６．３７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）６．５６（ｔ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、２Ｈ）６．９８（ｔ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）７．０７（ｄ、２Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、４Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）１０．０３（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例２２）
ジメチル（１Ｒ，１′Ｒ）−２，２′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−オキソ−１−フェニルエタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（１Ｒ，１′Ｒ）−２，２′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（２−オキソ−１−フェニルエタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 （Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸に代えて（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸を用いた以外は、実施例５Ｃからの生成物（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を実施例５Ｄに記載の条件で処理して、標題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た（４２ｍｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ９．８３（ｓ、２Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、２Ｈ）７．５１−７．５７（ｍ、４Ｈ）７．２９−７．４４（ｍ、８Ｈ）７．１５（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）６．７４−６．８３（ｍ、２Ｈ）６．１７−６．２８（ｍ、Ｊ＝９．００、４．３４Ｈｚ、２Ｈ）５．４８（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、２Ｈ）５．１２−５．２４（ｍ、１Ｈ）４．３３−４．４３（ｍ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、２Ｈ）３．７５−３．８７（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）１．７３−２．０５（ｍ、８Ｈ）１．６２−１．７０（ｍ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例２３）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例２３Ａ
４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリンおよび４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン
４−フルオロアニリンに代えて４−（トリフルオロメチル）アニリンを用いた以外は、実施例１Ｃからの生成物（０．７４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を実施例１Ｄに記載の条件で処理した。そうして得られた生成物を、実施例１Ｅに記載の条件で処理して、標題化合物をトランス置換されたピロリジン立体異性体のラセミ混合物として得た（０．１０ｇ、１７％）。
実施例２３Ｂ
（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミドおよび（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミド
実施例２３Ａからの生成物（０．９５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｆに記載の条件で処理して固体（０．１６６ｇ、８８％）を得て、それを４Ｍ ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、真空乾燥して、標題化合物のＨＣｌ塩を立体異性体の１：１混合物として得た。
実施例２３Ｃ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例２３Ｂからの生成物（５８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｈに記載の条件で処理して、標題化合物を無色固体として得た（３０ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１０．０３（ｓ、２Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、４Ｈ）７．０６−７．１１（ｍ、２Ｈ）６．３６（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）５．２３−５．３３（ｍ、２Ｈ）４．３９−４．４８（ｍ、２Ｈ）４．２１（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）３．７１−３．８２（ｍ、２Ｈ）３．５８−３．６９（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）２．０８−２．２１（ｍ、２Ｈ）１．９３−２．０６（ｍ、２Ｈ）１．７６−１．９４（ｍ、４Ｈ）１．６１−１．７３（ｍ、２Ｈ）０．９６（ｍ、１８Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例２４）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｓ，３′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソペンタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｓ，３′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソペンタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 （Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸に代えて（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（１５．４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１Ｇからの生成物（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｈに記載の条件で処理した。標題化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）後にジアステレオマーの１：１混合物（１３．５ｍｇ、４１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ９．９９（ｓ、２Ｈ）７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、１．５２Ｈｚ、４Ｈ）７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．３５、３．０４Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．６２、１．７９Ｈｚ、４Ｈ）６．７８（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、４．３９Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、４．７７Ｈｚ、２Ｈ）４．０２−４．１３（ｍ、２Ｈ）３．７７−３．８９（ｍ、２Ｈ）３．５７−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）２．０８−２．２１（ｍ、Ｊ＝１４．９６Ｈｚ、２Ｈ）１．９４−２．０５（ｍ、２Ｈ）１．８１−１．９３（ｍ、Ｊ＝５．４２Ｈｚ、４Ｈ）１．６０−１．７９（ｍ、４Ｈ）１．４２−１．５７（ｍ、２Ｈ）１．０４−１．１８（ｍ、２Ｈ）０．８９（ｔ、Ｊ＝６．５１Ｈｚ、６Ｈ）０．７６−０．８５（ｍ、６Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例２５）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｒ，３′Ｒ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソペンタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ，３Ｒ，３′Ｒ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソペンタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 （Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸に代えて（２Ｓ，３Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（１９．２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１Ｇからの生成物（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｈに記載の条件で処理した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）後に、標題化合物をジアステレオマーの１：１混合物として得た（２０．５ｍｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ９．９６（ｓ、２Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、４Ｈ）７．１４（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、４Ｈ）６．７７（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１１、４．４５Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）４．３８−４．４８（ｍ、２Ｈ）４．１８−４．２８（ｍ、２Ｈ）３．６９−３．８２（ｍ、２Ｈ）３．５５−３．６４（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）２．０９−２．２０（ｍ、２Ｈ）１．９５−２．０５（ｍ、２Ｈ）１．７２−１．９５（ｍ、６Ｈ）１．５８−１．７０（ｍ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）１．４０−１．５５（ｍ、２Ｈ）１．０６−１．１８（ｍ、２Ｈ）０．７９−０．９１（ｍ、１２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例２６）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例２６Ａ
２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
窒素でパージした乾燥機乾燥５００ｍＬ３頸フラスコに、オキサリルクロライド（５．３２ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ）および脱水ジクロロメタン（１２５ｍＬ）を加え、溶液を冷却して−７８℃とした。脱水ＤＭＳＯ（７．３０ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液を定圧滴下漏斗から２０分間かけて滴下した。２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９．４１ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を定圧滴下漏斗から２０分間かけて滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（３２．６ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）を注射器によって５分間かけて滴下し、粘稠白色混合物を氷水浴で３０分間撹拌した。１０％（重量／体積）クエン酸水溶液（３０ｍＬ）で反応停止し、反応液をＥｔ２Ｏ（５５０ｍＬ）および１０％（重量／体積）クエン酸水溶液とともに分液漏斗に入れ、層を分離し、有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色油状物（９．４ｇ）を得て、それを次の反応に直接用いた。
実施例２６Ｂ
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２６Ａからの生成物（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）をメタノール（５０．２ｍＬ）に溶かし、水酸化アンモニウム（５０．２ｍＬ）を加えた。この溶液に、グリオキサール（４０％水溶液；２４．０８ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して黄褐色固体を得た。固体をエーテルで処理し、濃縮した。固体を２：１ジエチルエーテル：ヘキサン（１５０ｍＬ）で磨砕して固体１７ｇを得て、それを次の反応に直接用いた。
実施例２６Ｃ
２−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２６Ｂからの生成物（１２．０５ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中溶液を冷却し（０℃）、それにＮ−ブロモコハク酸イミド（１０８ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴で２時間撹拌してから、濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶かし、水（１５０ｍＬで３回）、ブライン（１００ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して非常に暗色の残留物を得て、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）で追い出して褐色固体を得た（約１９ｇ）。固体をエーテル（約１００ｍＬ）で磨砕し、濾過して、黄褐色固体を単離した（１３．２３ｇ、収率６５％）。
実施例２６Ｄ
２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルまたは２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
冷却管およびガラス栓を取り付けた１リットル丸底フラスコ中、実施例２６Ｃからの生成物（６．２５ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に溶かし、亜硫酸ナトリウム（２２．３８ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中溶液を加え、マントルヒーターで１６時間加熱還流した。反応液は赤色様−琥珀色の均一溶液であった。反応液を冷却して室温とし、ジオキサンおよび少量の水をロータリーエバポレータによって除去し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮し、２：１ヘキサン／ジクロロメタン（１００ｍＬ）との共留去を行ってベージュ泡状物を得た（４．３８ｇ）。泡状物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ヘキサン（２ｍＬ）を加え、溶液をカラムに負荷し、３０％から８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（３．４８ｇ）。
実施例２６Ｅ
１，４−ビス（４−ブロモフェニル）ブタン−１，４−ジオン
塩化亜鉛（ＩＩ）（１９．６２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０８ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミン（１１．１６ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−オール（１０．３２ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２０．０ｇ、（７２ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２１．４８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を１回で加え、混合物を終夜（１８時間）撹拌した。５％Ｈ２ＳＯ４（５００ｍＬ）で反応停止し、高撹拌して生成物の沈澱を誘発し、それを真空濾過によって回収し、ベンゼン、水、メタノール、ジクロロメタンの順で洗浄した。生成物を真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１１．１５ｇ、収率３９．１％）。
実施例２６Ｆ
２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール
実施例２６Ｅからの生成物（４．００ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液に、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１．８１ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）と次にＴＦＡ（２．３０ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して１１０℃として２時間経過させた。混合物冷却して室温とし、水およびジエチルエーテルを加えた。１５分間撹拌し、濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（４．６１ｇ；収率９０％）。
実施例２６Ｇ
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール
実施例２６Ｆからの生成物（２．３２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２６ｍＬ）中溶液に室温で、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．５４ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．００ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７４４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、加熱して８５℃とした。４時間後、混合物を冷却して室温とし、ジクロロメタンで希釈し、水と次にブラインで洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を２０％酢酸エチル：ヘキサンに取り、短いシリカゲル層で濾過し（２０％酢酸エチル：ヘキサンでの溶離）、濃縮して、標題化合物を明黄色固体として得た（１．６２ｇ；収率５９％）。
実施例２６Ｈ
２，２′−（４，４′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２６Ｄからの生成物（６６４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、実施例２６Ｇからの生成物（１．４８ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（１４００μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２８００μＬ）中混合物に対して、１４０℃で２０分間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。生成物を、３０％から７０％酢酸エチル：ヘキサンで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物を得た（１４０ｍｇ；収率２４％）。
実施例２６Ｉ
（２Ｓ，２′Ｓ）−４，４′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）
実施例２６Ｈからの生成物（１３５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に室温で、ＴＦＡ（０．６０ｍＬ）を加えた。３時間後、溶媒を除去し、残留物を水と２５％イソプロピルアルコール：ＣＨＣｌ３との間で分配し、ＮａＨＣＯ３で中和した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を次の反応で直接用いた（９８ｍｇ；収率９６％）。
実施例２６Ｊ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例２６Ｉからの生成物（９８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に室温で、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６１ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（６６ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５３ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、混合物を酢酸エチルおよび水を用いて分液漏斗に移した。有機相を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（０％から４％メタノール：ジクロロメタンの１％勾配溶離）によって精製して、所望物を明黄色固体として得た（７０ｍｇ；収率３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４；４００ＭＨｚ）：δ７．５５−７．３０（ｍ、６Ｈ）、７．２５−６．９６（ｍ、８Ｈ）、６．４５（ｓ、２Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．４３、５．４３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、６Ｈ）、２．３６−１．９３（ｍ、１０Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）、０．９７−０．８６（ｍ、１２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例２７）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例２７Ａ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３，４−ジオール
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（２．２４ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）の２：１メタノール−ジクロロメタン（４５ｍＬ）中溶液をヨードベンゼンジアセテート（７．９５ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温で５時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮し、残留物を０．１Ｍ硫酸水溶液（２０．６ｍＬ）に溶かし、次に室温で１８時間撹拌した。固体重炭酸ナトリウムを加えることで、混合物をｐＨ６に調節した。混合物を４−フルオロアニリン（１．９６ｍＬ、２０．１６ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（３．６４ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ）および純粋エタノール（４０ｍＬ）で順次処理した。混合物を油浴（１１０℃）で加熱して２０時間還流させた。暗褐色混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り、水（５０ｍＬ）、０．３３Ｍ三塩基性リン酸カリウム水溶液（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して暗赤色様−褐色油状物を得た。油状物をジクロロメタン−ヘキサンに溶かし、減圧下に濃縮し、真空乾燥して、暗褐色泡状物を得た。１０％から１５％酢酸エチル／ジクロロメタンの段階的勾配で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、純粋な生成物を黄色固体として得た（１．２１６ｇ、２４％）。
実施例２７Ｂ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン
窒素雰囲気下に、実施例２７Ａの生成物（２３７ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に溶かし、冷却して０℃とした。鉱油中６０％水素化ナトリウム分散品（５６．１ｍｇ、１．４０２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を０℃１５分間撹拌した。次に無希釈のヨードメタン（６５μＬ、１．０２８ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を外し、反応液を室温で１４．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮した。黄色残留物を、３０％ヘキサン／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色泡状物として得た（２０６ｍｇ、８２％）。
実施例２７Ｃ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシ−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン
窒素パージしたフラスコに、実施例２７Ｂの生成物（２０４ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４２ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１２ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）および脱水ジオキサン（２ｍＬ）を入れた。混合物に窒素を３０分間吹き込み、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（３１．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物に再度窒素を５分間吹き込み、８５℃の油浴で６時間加熱した。セライト５４５の小さい床で反応液を真空濾過し、回収固体を５％メタノール／ジクロロメタンで十分に洗浄し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタン／ヘキサンで取って、黄褐色固体を得た。５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物をサーモン色固体として得た（２３８ｍｇ、９９％）。
実施例２７Ｄ
２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
窒素パージした５ｍＬマイクロ波管に実施例２７Ｃの生成物（２３７ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、実施例２６Ｄからの生成物（２９８ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）および純粋エタノール（１．５ｍＬ）およびトルエン（１．５ｍＬ）の混合物を入れた。超音波処理して濁った橙赤色混合物を得て、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９４１ｍＬ、０．９４１ｍｍｏｌ）を加え、窒素を２０分間吹き込んだ。１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（３０．８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物に再度窒素を５分間吹き込み、反応管をアルミニウム圧着キャップで密閉し、マイクロ波リアクターで撹拌しながら１００℃にて１時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して暗黄色固体を得た。４％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を黄色固体として得た（２２１ｍｇ、６９％）。
実施例２７Ｅ
（Ｓ）−４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）
実施例２７Ｄの生成物（１４７．５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液を窒素下にＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、１：１０ジクロロメタン−ヘキサンで追い出して（５０ｍＬで３回）、淡黄色固体を得た（１９３ｍｇ）。固体のＴＦＡ塩を脱水メタノール（１５ｍＬ）に溶かし、乾燥アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ−４００（ＯＩＩ）樹脂（１．６６ｇ、湿った樹脂（Ｓｕｐｅｌｃｏ）１０ｇを脱イオン水（２５ｍＬで３回）およびメタノール（２５ｍＬで３回）で洗浄し、次に真空乾燥しておいたもの）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を真空濾過し、回収した樹脂をメタノールで十分に洗浄し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮し、残留物を１：１０ジクロロメタン−ヘキサンで追い出して、標題化合物を明黄色固体として得た（９４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、８３％）。
実施例２７Ｆ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
乾燥機乾燥した丸底フラスコ中、窒素下に実施例２７Ｅの生成物（９２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）の混合物に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（５３．５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（６１．１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４７．８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４７μＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）をこの順に加えた。冷却浴を外し、室温で１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮した。５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を淡黄色固体として得た（７８ｍｇ、５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８６（ｄｄ、Ｊ＝１７．６７、６．７２Ｈｚ、１２Ｈ）、０．９７−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．４１−２．２９（ｍ、１１Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．６９−３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．０４（ｑ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２−４．２３（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝３．８０Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５−５．４８（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、４．３９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２−７．７１（ｍ、１２Ｈ）、１１．５３−１２．３１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９６３（Ｍ＋Ｈ）＋。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例２８）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよびジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例２８Ａ
１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオン
塩化亜鉛（２７．４ｇ、２０１ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（１５．６ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（１４．４ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）を、室温で窒素雰囲気下にて、ベンゼン（１５１ｍＬ）中で合わせ、２時間撹拌した。１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノン（３０．１ｇ、１５１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノン（２８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０時間高撹拌し、固体生成物を濾過によって回収し、ベンゼン、水、メタノールおよびジクロロメタンで洗った。固体を真空乾燥機で乾燥させた。
実施例２８Ｂ
１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール
実施例２８Ａの生成物（５．７５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１５０ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（１．２１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分間かけて加えた。溶液を７０℃で１時間加熱し、冷却して室温とし、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固させて、オフホワイト固体４．８１ｇ（８３％）を得た。
実施例２８Ｃ
ジメタンスルホン酸１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイル
実施例２８Ｂの生成物（４．８１ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８５ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かし、メタンスルホニルクロライド（２．３４ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。得られた溶液を２時間撹拌し、濃縮乾固させ、次の段階で直接用いた。
実施例２８Ｄ
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン
実施例２８Ｃからの生成物（６．６ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中でスラリーとし、４−ｔ−ブチルアニリン（１８．７ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５５℃で２時間加熱し、冷却し、水に投入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残留物を０％から５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲル１２０ｇカラムでのクロマトグラフィーによって精製して、粘稠油状物４．４１ｇ（７２％）を得た。
実施例２８Ｅ
４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリン）
実施例２８Ｄからの生成物（４．４１ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を無希釈でｐ−メトキシベンジルアミン（８．９３ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）と合わせ、１４５℃で１時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を０．５Ｍ ＨＣｌ、次にＮａＨＣＯ３溶液、次にブラインで洗浄し、濃縮し、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行う８０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、橙赤色泡状固体４．１３ｇ（６７％）を得た。
実施例２８Ｆ
４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（Ｎ１−（４−メトキシベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン）
実施例２８Ｅからの生成物（２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物に溶かし、酸化白金（０．２５４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦスラリーによって加えた。フラスコを排気し、窒素で２回パージし、排気し、水素風船に開放した。混合物を室温で２０時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮し、０％から４０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行う８０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、トランス生成物の第１のピーク０．５０８ｇ（２８％）を得た。
実施例２８Ｇ
２，２′−（５，５′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（４−メトキシベンジルアミノ）−５，１−フェニレン）ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２８Ｆからの生成物（０．４２２ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６７４ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶かし、Ｓ−Ｂｏｃ−プロリン（０．３１９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）次にＨＡＴＵ（０．５１４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、固体生成物を濾去し、０％から５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行う４０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体０．５６５ｇ（８４％）を得た。
実施例２８Ｈ
２，２′−（５，５′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−５，１−フェニレン）ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２８Ｇからの生成物（０．５６５ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロメタン（５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）に溶かし、ＤＤＱ（０．２４４ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を少量ずつ２分間かけて加えた。混合物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、０％から１５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う４０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体０．３５５ｇ（８１％）を得た。
実施例２８Ｉ
２，２′−（５，５′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２８Ｈからの生成物を無希釈の酢酸（３ｍＬ）に溶かし、７２℃で２時間加熱した。溶液を濃縮し、水に投入し、重炭酸ナトリウムでｐＨを約７から８に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出し、濃縮し、０％から５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う４０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、明黄色固体０．１８５ｇ（５５％）を得た。
実施例２８Ｊ
（Ｓ）−５，５′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）
実施例２８Ｉからの生成物（０．２０４ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、４Ｍ塩酸／ジオキサン（２ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮乾固させ、次の段階で直接用いた。
実施例２８Ｋ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよびジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例２８Ｊからの生成物（０．１５０ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３６５ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶かし、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．１０５ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）次にＨＡＴＵ（０．２０４ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、固体生成物を濾去し、０％から８％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う１２ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体０．１４３ｇ（６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７５−０．９２（ｍ、１２Ｈ）１．０７（ｓ、９Ｈ）１．６４−１．７６（ｍ、２Ｈ）１．８５−２．０４（ｍ、６Ｈ）２．１２−２．２６（ｍ、４Ｈ）２．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．７５、４．０７Ｈｚ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７６−３．８７（ｍ、４Ｈ）４．０４（ｄｄ、Ｊ＝１１．４９、６．５１Ｈｚ、２Ｈ）５．１２（ｔ、Ｊ＝７．５９Ｈｚ、２Ｈ）５．３５（ｄ、Ｊ＝３．２５Ｈｚ、２Ｈ）６．２５（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）６．８５−６．９６（ｍ、２Ｈ）７．０７（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、２Ｈ）７．１９（ｓ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、３Ｈ）７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．１９、１．９０Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）１１．９７−１２．０９（ｍ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例２９）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよびジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例２９Ａ
２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン
実施例２８Ｃからの生成物（２．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（５．０ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を無希釈で合わせ、４５℃で２０時間加熱し、冷却し、水に投入し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、残留物を、０％から５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行う１２０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、粘稠油状物０．５９ｇ（２４％）を得た。
実施例２９Ｂ
４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリン）
実施例２９Ａからの生成物（０．８８ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を４−メトキシベンジルアミン（３．６４ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）と合わせ、マイクロ波リアクターにおいて１４５℃で１時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、０％から６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行う３３０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、橙赤色泡状物固体０．７９ｇ（６２％）を得た。
実施例２９Ｃ
４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロアニリン）
実施例２９Ｂからの生成物（０．７８ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１．８ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）で３時間処理した。残留物を濃縮し、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を濃縮し、ジクロロメタンで溶離を行う４０ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、トランス異性体０．２１８ｇ（４３％）を得た。
実施例２９Ｄ
４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジベンゼン−１，２−ジアミン
実施例２９Ｃからの生成物（０．２１８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、酸化白金（０．２２６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦスラリーによって加えた。フラスコを排気し、窒素で２回パージし、排気しおよび水素風船に対して開放した。混合物を室温で２０時間撹拌した。その溶液を精製せずに次の段階に用いた。
実施例２９Ｅ
２，２′−（５，５′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−５，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
粗実施例２９Ｄからの生成物のＤＭＦ溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９６ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｂｏｃ−プロリン（０．１９２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と次にＨＡＴＵ（０．３２２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１．５時間撹拌し、水で希釈し、固体生成物を濾去し、０％から３％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う１２ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体０．２３５ｇ（７２％）を得た。
実施例２９Ｆ
２，２′−（５，５′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２９Ｅからの生成物を無希釈の酢酸（２ｍＬ）に溶かし、６０℃で１時間加熱した。溶液を濃縮し、水に投入し、重炭酸ナトリウムによってｐＨを約７から８に調節した。生成物をジクロロメタンで抽出し、濃縮し、０％から２０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行う１２ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、明黄色固体０．１２４ｇ（５５％）を得た。
実施例２９Ｇ
（Ｓ）−５，５′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）
実施例２９Ｆからの生成物（０．１２０ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮乾固させ、２５％イソプロピルアルコール／ジクロロメタンに溶かし、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。得られた固体を濾去し、脱水し、有機層を濃縮し、乾燥させて、オフホワイト固体の標題化合物（０．０６２ｇ、収率７２％）を得た。
実施例２９Ｈ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよびジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例２９Ｇからの生成物（０．０６２ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１０１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０５１ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）と次にＨＡＴＵ（０．０９２ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、固体生成物を濾去し、０％から７％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う１２ｇカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体０．０２１ｇ（２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７８−０．９０（ｍ、１２Ｈ）１．７０（ｓ、２Ｈ）１．８７−２．０３（ｍ、６Ｈ）２．１３−２．２６（ｍ、４Ｈ）２．５４−２．６２（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｓ、４Ｈ）４．０３−４．１１（ｍ、２Ｈ）５．０９−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．３２−５．４２（ｍ、２Ｈ）６．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．８９、４．３４Ｈｚ、２Ｈ）６．７０−６．８０（ｍ、２Ｈ）７．０１−７．１０（ｍ、２Ｈ）７．２０（ｄ、Ｊ＝９．３２Ｈｚ、１Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ、３Ｈ）７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．１３、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）１２．０３（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例３０）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例２９Ｈからの生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／１，２ジクロロエタン／ジエチルアミンの混合物（２５／２５／２５／２５／０．１）で溶離を行うキラパック（Ｃｈｉｒａｐａｋ）１Ａカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７５−０．８９（ｍ、１２Ｈ）１．６４−１．７３（ｍ、２Ｈ）１．８５−２．０３（ｍ、６Ｈ）２．１２−２．２４（ｍ、４Ｈ）２．８１−２．９０（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．７６−３．８７（ｍ、４Ｈ）４．０１−４．０９（ｍ、２Ｈ）５．０８−５．１６（ｍ、２Ｈ）５．３４（ｑ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、２Ｈ）６．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．０５、４．５０Ｈｚ、２Ｈ）６．６７−６．７８（ｍ、２Ｈ）７．０３（ｔ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．２４−７．３２（ｍ、３Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）１２．０１−１２．０７（ｍ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例３１）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例２９Ｈからの生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ／１，２−ジクロロエタン／ジエチルアミン（２５／２５／２５／２５／０１）の混合物で溶離を行うキラパック１Ａカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．９３（ｍ、１２Ｈ）１．６９（ｔ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、２Ｈ）１．８２−２．０６（ｍ、６Ｈ）２．０９−２．２６（ｍ、４Ｈ）３．０４−３．２３（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．７３−３．９０（ｍ、４Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）５．０５−５．２１（ｍ、２Ｈ）５．２９−５．４４（ｍ、２Ｈ）６．２１−６．３２（ｍ、２Ｈ）６．６７−６．８６（ｍ、２Ｈ）７．０５（ｔ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．１８（ｓ、１Ｈ）７．２３−７．３３（ｍ、３Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）１２．０４（ｄ、Ｊ＝１４．９６Ｈｚ、２Ｈ）標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例３２）
（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール
Figure 0006559736
 （Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（２．７１ｇ、１０７０ｍｍｏｌ）に、２３℃でＴＨＦ（８０ｍＬ）を加えた。その非常に薄い懸濁液をホウ酸トリメチル（１．４４ｇ、１３８６ｍｍｏｌ）で３０秒間かけて処理し、得られた溶液を２３℃で１時間混和した。その溶液を冷却して１６から１９℃とし、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン（２１．４５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を注射器によって３から５分かけて滴下し（注意！激しいＨ２発生）、その間は内部温度を１６から１９℃に維持した。１５分後、Ｈ２発生は停止していた。別の容器に、実施例１Ａからの生成物（２２．０４ｇ、９５重量％、６３．８ｍｍｏｌ）と次にＴＨＦ（８０ｍＬ）を加えて、橙赤色スラリーを形成した。スラリーを冷却して１１℃とした後、ボラン溶液をカニューレによって３から５分かけて上記ジオンスラリーに移し入れた。その間、スラリーの内部温度は１６℃まで上昇した。添加完了後、反応液をさらに２．５時間２０から２７℃に維持した。反応完了後、混合物を冷却して５℃とし、内部温度を＜２０℃に維持しながら、メタノール（１６．７ｇ、５２１ｍｍｏｌ）を５から１０分間かけて滴下した（注：激しいＨ２発生があった）。発熱が停止した後（約１０分）、温度を２３℃に調節し、固体が完全に溶媒するまで反応液を混和した。酢酸エチル（３００ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（１２０ｍＬ）を加え、相を分配した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ（１２０ｍＬで２回）、Ｈ２Ｏ（６５ｍＬ）および１０％ＮａＣｌ水溶液（６５ｍＬ）の順で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。濃縮中に生成物の結晶化が生じた。得られたスラリーを昇温させて５０℃とし、ヘプタン（２５０ｍＬ）を１５分間かけて加えた。次に、スラリーを２３℃で３０分間混和し、濾過した。湿ったケーキを３：１ヘプタン：酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄し、橙赤色の結晶固体を４５℃で２４時間乾燥させて、標題化合物（１５．３５ｇ、９９．３％ｅｅ、収率６１％）を得たが、それは１１％のメソ異性体（ｄｌ異性体に対して）を不純物として含んでいた。
（実施例３３）
（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール
Figure 0006559736
 （Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールに代えて（Ｒ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールを用いた以外は、実施例１Ａからの生成物（３０ｇ、９５重量％、９１．４ｍｍｏｌ）を、実施例３２に記載の条件で処理して、標題化合物を得て（２０．１４ｇ、＞９９．５５ｅｅ、収率６１％）、それはメソ異性体９．７％（ｄｌ異性体に対して）を不純物として含んでいた。
（実施例３４）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例３４Ａ
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の実施例１Ｃからの生成物（３．６７ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１１．８６ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を窒素下に５０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで処理し、１０分間撹拌し、濾過して固体を除去した。濾液有機層ををで２回洗浄しブライン、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（５％から３０％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、固体を得た。その固体を最小体積の１：９酢酸エチル／ヘキサン中で磨砕して、トランスおよびシス異性体の混合物としての明黄色固体を得た（１．２１ｇ、３６％）。
実施例３４Ｂ
４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリンおよび４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン
５０ｍＬ圧力瓶中で、実施例３４Ａからの生成物（１．１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液にＰｔＯ２（０．２２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素下に室温で１時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、溶媒留去した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（２０％から６０％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は二つの立体異性体のうちの最初のものとして溶出した（トランス異性体、０．５１ｇ、５４％）。
実施例３４Ｃ
２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３４Ｂからの生成物（２５０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（３０７ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５４２ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物にヒューニッヒ塩基（０．４５３ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、留去した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１０％から５０％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た（５００ｍｇ、９９％）。
実施例３４Ｄ
（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミドおよび（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例３４Ｃからの生成物（４９８ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を３：１ＣＨＣｌ３：イソプロピルアルコールと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層を３：１ＣＨＣｌ３：イソプロピルアルコールによって再度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（３４５ｍｇ、９３％）。
実施例３４Ｅ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例３４Ｄからの生成物（２９．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１９．２７ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（２１．０９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６．８５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０２７ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水で分配した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、留去した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（５０％から８０％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して固体を得た。その固体を酢酸エチル／ヘキサンで磨砕して標題化合物を得た（１３ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８５−０．９５（ｍ、１２Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）１．５９−１．６５（ｍ、２Ｈ）１．７９−２．０４（ｍ、８Ｈ）２．１０−２．１８（ｍ、２Ｈ）２．４１−２．４６（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５７−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．７６−３．８６（ｍ、２Ｈ）４．００（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、２Ｈ）４．３９−４．４６（ｍ、２Ｈ）５．１５（ｄ、Ｊ＝７．００Ｈｚ、２Ｈ）６．１７（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝７．３７Ｈｚ、４Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、４Ｈ）９．９８（ｓ、２Ｈ）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８９５（Ｍ＋Ｈ）＋。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例３５）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例３４Ｅからの生成物を、ヘキサン：（２：１イソプロピルアルコール：ＥｔＯＨ）の２：１混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は溶出した二つのジアステレオマーのうちの最初のものであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８８（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、６Ｈ）０．９３（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、６Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）１．６３（ｄ、Ｊ＝５．４２Ｈｚ、２Ｈ）１．８０−２．０４（ｍ、８Ｈ）２．０９−２．１９（ｍ、２Ｈ）２．４４−２．４７（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５９−３．６６（ｍ、２Ｈ）３．７７−３．８４（ｍ、２Ｈ）４．０２（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）４．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．８６、４．８３Ｈｚ、２Ｈ）５．１４（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、２Ｈ）６．１７（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、４Ｈ）９．９８（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例３６）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例３４Ｅからの生成物をヘキサン：（２：１イソプロピルアルコール：ＥｔＯＨ）の２：１混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は溶出した二つのジアステレオマーのうちの２番目のものであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８７（ｄ、Ｊ＝６．５１Ｈｚ、６Ｈ）０．９２（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、６Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）１．６３（ｄ、Ｊ＝５．５３Ｈｚ、２Ｈ）１．８２−２．０４（ｍ、８Ｈ）２．０９−２．１８（ｍ、２Ｈ）２．４１−２．４７（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５８−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．７５−３．８４（ｍ、２Ｈ）４．０２（ｔ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、４．８８Ｈｚ、２Ｈ）５．１４（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、２Ｈ）６．１７（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）９．９８（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例３７）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例３７Ａ
２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（Ｓ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１９．６６ｇ、１１２ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（１３．２９ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、混合物を冷却して０から５℃とした。ジイソプロピルカルボジイミド（１３．８８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０から５℃で約１時間撹拌した。反応混合物を昇温させて室温とした。固体（ジイソプロピル尿素副生成物）を濾過し、酢酸エチルで洗った。濾液を減圧下に濃縮して油状物とした。その油状物にイソプロピルアルコール（２００ｍＬ）を加え、混合物を加熱して約５０℃として均一溶液を得た。冷却すると、結晶固体が生成した。固体を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し（２０ｍＬで３回）、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（２３．２ｇ、収率７７％）。
実施例３７Ｂ
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸
Ｌ−プロリン（４．４４ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）、水（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（９．５ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、実施例３７Ａからの生成物（１０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液を１０分間かけて加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶液を減圧下に濃縮してアセトニトリルを除去した。得られた透明水溶液に、ｐＨ約２となるまで６Ｎ ＨＣｌ（９ｍＬ）を加えた。溶液を分液漏斗に移し、２５％ＮａＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出し、再度酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで６回）、合わせた抽出液を２５％ＮａＣｌで洗浄した（１０ｍＬで２回）。溶媒を留去して粘稠油状物を得た。ヘプタンを加え、溶媒を留去して泡状物を得て、それを高真空下で乾燥させた。ジエチルエーテルを加え、溶媒を留去して泡状物を得て、それを高真空下で乾燥させて、標題化合物（１０．６７ｇ）を白色固体として得た。
実施例３７Ｂの化合物は、下記の手順に従っても製造することができる。フラスコにＬ−バリン（３５ｇ、２９９ｍｍｏｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５２６ｍＬ、５２６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１７．４２ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１５分間撹拌して固体を溶解させ、冷却して１５℃とした。クロルギ酸メチル（２９．６ｇ、３１４ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくり加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を冷却して１５℃とし、濃ＨＣｌ溶液でｐＨを約５．０に調節した。２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）１００ｍＬを加え、ｐＨが約２．０に達するまでｐＨの調節を続けた。２−ＭｅＴＨＦ１５０ｍＬを加え、混合物を１５分間撹拌した。層を分離し、水層を２−ＭｅＴＨＦ１００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４ケーキを２−ＭｅＴＨＦ５０ｍＬで洗浄した。生成物溶液を濃縮して約１００ｍＬとし、ＩＰＡｃ １２０ｍＬで２回追い出し、ヘプタン２５０ｍＬをゆっくり入れ、混合物の容量を濃縮して３００ｍＬとした。混合物を加熱して４５℃とし、ヘプタン１６０ｍＬを入れた。混合物を冷却して２時間以内に室温とし、３０分間撹拌し、濾過し、２−ＭｅＴＨＦ／ヘプタン混合液（１：７、８０ｍＬ）で洗浄した。湿ケーキを５５℃で２４時間乾燥させて、Ｍｏｃ−１−Ｖａｌ−ＯＨ生成物４７．１ｇを白色固体として得た（９０％）。
Ｍｏｃ−１−Ｖａｌ−ＯＨ（１５０ｇ、８５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（１３８ｇ、８９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５００ｍＬ）をフラスコに入れた。混合物を１５分間撹拌して透明溶液を得た。ＥＤＣ塩酸塩（１７２ｇ、８９９ｍｍｏｌ）を入れ、２０分間混合した。混合物を冷却して１３℃とし、（Ｌ）−プロリンベンジルエステル塩酸塩（２０７ｇ、８５６ｍｍｏｌ）を入れた。トリエチルアミン（１０９ｇ、１０７９ｍｍｏｌ）を３０分以内に入れた。得られた懸濁液を室温で１．５時間混和した。反応混合物を冷却して１５℃とし、６．７％ＮａＨＣＯ３１５００ｍＬを１．５時間以内に入れ、次に水１２００ｍＬを６０分かけて加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、水／ＤＭＦ混合物（１：２、２５０ｍＬ）で洗浄し、次に水（１５００ｍＬ）で洗浄した。湿ケーキを５５℃２４時間乾燥させて、生成物２８２ｇを白色固体として得た（９０％）。
得られた固体（４０ｇ）および５％Ｐｄ／アルミナを、パールリアクターに入れ、次にＴＨＦ（１６０ｍＬ）を入れた。リアクターを密閉し、窒素でパージし（約０．１４ＭＰａ（２０ｐｓｉ）で６回）、次に水素パージした（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）で６回）。リアクターを、水素で約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）に加圧し、室温で約１５時間撹拌した。得られたスラリーをＧＦ／Ｆフィルターで濾過し、濃縮して溶液約１３５ｇを得た。ヘプタンを加え（１２０ｍＬ）、固体が生成するまで溶液を撹拌した。さらに２から３時間後、追加のヘプタンを滴下し（２４０ｍＬ）、約１時間スラリーを撹拌し、濾過した。固体を乾燥させて、標題化合物を得た。
実施例３７Ｃ
ジメタンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイル
実施例３２からの生成物（５．０１ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）と合わせ、冷却して−５℃とし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．８１ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を３０秒かけて加えた。別個に、無水メタンスルホン酸（６．０１ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を調製し、内部温度を−１５℃から−２５℃に維持しながらジオールスラリーを３分間かけて加えた。−１５℃で５分間混和後、冷却浴を外し、反応液をゆっくり昇温させて２３℃とし、３０分間混和した。Ａ反応完了後、粗スラリーを次の段階に直接用いた。
実施例３７Ｄ
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン
実施例３７Ｃからの粗生成物溶液（７．３５ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）に、２３℃で４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１３．４ｇ、９０ｍｍｏｌ）を１分間かけて加えた。反応液を加熱して６５℃として２時間経過させた。完了後、反応混合物を冷却して２３℃とし、２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で希釈した。相を分配した後、有機相を１Ｍ ＨＣｌ（１４０ｍＬ）、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および２５重量％ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で処理し、相を分配した。有機相を２５重量％ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して約２０ｍＬとした。ヘプタン（３０ｍＬ）および追加の２−メチルテトラヒドロフランを加えて結晶化を誘発した。得られたスラリーをさらに濃縮し、追加のヘプタン（４０ｍＬ）をゆっくり加え、スラリーを濾過し、２−メチルテトラヒドロフラン：ヘプタン（１：４、２０ｍＬ）で洗浄した。固体をＭｅＯＨ（４６ｍＬ）に３時間懸濁させ、濾過し、湿った固体を追加のＭｅＯＨ（１８ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥機中にて４５℃で１６時間乾燥させて、標題化合物を得た（３．０８ｇ、２段階収率５１％）。
実施例３７Ｅ
４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン
１６０ｍＬのパール攪拌機水素化容器に、窒素気流下に実施例３７Ｄからの生成物（２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）と次にＴＨＦ ６０ｍＬおよびラネーニッケルグレース（Ｇｒａｃｅ）２８００（１ｇ、５０重量％（乾燥基準））を加えた。リアクターを組み立て、窒素でパージし（約０．１４ＭＰａ（２０ｐｓｉ）で８回）、次に水素でパージした（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）で８回）。リアクターを水素によって加圧して約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）とし、撹拌（７００ｒｐｍ）を開始し、室温にて合計で１６時間撹拌を続けた。スラリーを、ＧＦ／Ｆワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ガラス繊維フィルターを用いる減圧濾過によって濾過した。濾液の溶媒留去を行ってスラリーを得て、次にヘプタンを加え、濾過することで粗標題化合物を得て、それを乾燥させ、次の段階で直接用いた。
実施例３７Ｆ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の実施例３７Ｅからの生成物（１．６４ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、実施例３７Ｂからの生成物（２．８９ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．０４ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．０７ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で９０分間撹拌した。その反応混合物に、水２０ｍＬを投入し、得られた白色沈澱を濾過し、その固体を水で洗浄した（５ｍＬで３回）。固体を１時間にわたりドライヤー乾燥した。粗取得物をシリカゲルカラムに負荷し、酢酸エチル／ヘプタン（３／７）で開始し純粋酢酸エチルで終了する勾配で溶離した。所望の分画を合わせ、溶媒を留去して、非常に明黄色の固体を得て、それを窒素パージしながら真空乾燥機において１５時間にわたり４５℃で乾燥させて、標題化合物を得た（２．３ｇ、収率６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８８（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、６Ｈ）０．９３（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、６Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）１．６３（ｄ、Ｊ＝５．４２Ｈｚ、２Ｈ）１．８０−２．０４（ｍ、８Ｈ）２．０９−２．１９（ｍ、２Ｈ）２．４４−２．４７（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５９−３．６６（ｍ、２Ｈ）３．７７−３．８４（ｍ、２Ｈ）４．０２（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）４．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．８６、４．８３Ｈｚ、２Ｈ）５．１４（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、２Ｈ）６．１７（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、４Ｈ）９．９８（ｓ、２Ｈ）。
別法として、実施例３７Ｅからの生成物（１１．７ｇ、８５重量％、２５．８ｍｍｏｌ）および実施例３７Ｂからの生成物（１５．４５ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１１７ｍＬ）に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン（１８．６７ｇ、１４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を冷却して０℃とする。別のフラスコ中、１−プロパンホスホン酸環状無水物（Ｔ３Ｐ；登録商標）（４６．０ｇ、ＥｔＯＡｃ中５０重量％、７２．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５８．５ｍＬ）に溶かし、滴下漏斗に入れる。Ｔ３Ｐ溶液を反応混合物に３から４時間かけて滴下し、反応が完結するまで撹拌する。反応液を昇温させて室温とし、１Ｍ ＨＣｌ／７．５重量％ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、５％ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、次に５％ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄する。溶液を濃縮して約６０ｍＬとし、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）を加え、溶液を濃縮して溶液８４ｇを得た。
生成物のＥｔＯＨ溶液の一部（２９ｇ）を加熱して４０℃とし、４０重量％ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ １３４ｇを加えた。５８重量／重量％ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中のシードのスラリーを加え、４０℃で数時間撹拌し、冷却して０℃とした。次に、そのスラリーを濾過し、５８重量／重量％ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏで洗浄する。生成物を４０から６０℃で真空乾燥し、真空乾燥機内に水のトレーを置くことで再水和して標題化合物を得る。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例３８）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例３８Ａ
ジメタンスルホン酸（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイル
実施例３２からの生成物に代えて実施例３３からの生成物を用いた以外は、実施例３７Ｃからの方法を用いて標題化合物を製造した。
実施例３８Ｂ
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−フルオロアニリンを用いた以外は、実施例３７Ｄからの方法を用いて標題化合物を製造した。
実施例３８Ｃ
４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン
２５０ｍＬステンレス製圧力瓶中、実施例３８Ｂからの生成物（２．３４ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の１：１エタノール：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液にＰｔＯ２（０．４７ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＨ２圧下に（３０ｐｓｉ）置き、室温で９０分間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を０％から６５％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た（０．７３６ｇ、３７％）。
実施例３８Ｄ
２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３８Ｃからの生成物（３．５４ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（５．４８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９．６９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の脱水ＮＭＰ（５０ｍＬ）中溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２９ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０から４５分撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈した。沈澱した生成物を濾過し、水（１００ｍＬで３回）、重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。生成物を４０℃で１５時間乾燥した。この取得物（８．５ｇ）をシリカゲル層に通し、酢酸エチルで溶離して、白色固体生成物を得た（７．９ｇ、９９％）。
実施例３８Ｅ
（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミド
実施例３８Ｄからの生成物（７．９ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、５Ｍ ＨＣｌ溶液／イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下にロータリーエバポレータによって留去し、粗取得物を２０％メタノールを含むジクロロメタン（２００ｍＬ）に取った。溶液を５％水酸化アンモニウム溶液（９０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶液を濾過し、濃縮して、粗生成物６．５ｇを得た。この取得物を酢酸エチル／ヘプタン（８／２）から再結晶して、標題化合物を得た（５．０ｇ、収率８７％）。
実施例３８Ｆ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例３８Ｅからの生成物（４，１４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸（３．６２ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＡＣ（３．６６ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９６ｇ、２２．９３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水４００ｍＬに投入し、得られた白色沈澱を濾過し、水（５０ｍＬで３回）、重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機中にて窒素パージしながら１５時間にわたって４５℃で乾燥して、粗生成物７．０ｇを得た。粗取得物をシリカゲルカラム（シリカ１５０ｇ）に負荷し、酢酸エチル／ヘプタン（７／３）で開始し酢酸エチルで終了する勾配で溶離した。所望の分画を合わせ、溶媒を留去して非常に明黄色の油状物を得て、それをＭＴＢＥ／ヘプタン（１：９）で１時間磨砕した。そうして得られた白色固体を濾過し、真空乾燥機において窒素パージしながら乾燥させて、生成物６．１ｇを得た。その固体５．５ｇをメタノール１６ｍＬに溶かし、この溶液を５００ｍＬフラスコ中で水（２２０ｍＬ）に加えた。得られたスラリーを３０分間撹拌し、固体を濾過によって回収し、窒素パージしながら１５時間にわたって４５℃で乾燥して、標題化合物を得た（５．４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９６（ｓ、１８Ｈ）１．６４（ｄ、Ｊ＝５．５３Ｈｚ、２Ｈ）１．７８−１．９３（ｍ、６Ｈ）１．９４−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．０９−２．２１（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）３．７２−３．８３（ｍ、２Ｈ）４．２０（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、５．４２Ｈｚ、２Ｈ）５．１６（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、２Ｈ）６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、４．３９Ｈｚ、２Ｈ）６．７７（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）９．９９（ｓ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例３９）
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド（ＡＣＤｖ１２）および
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド（ＡＣＤｖ１２）
Figure 0006559736
 実施例３９Ａ
１−（４−ブロモフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオン
無水塩化亜鉛（ＩＩ）（１９．６２ｇ、１４４ｍｍｏｌ）にベンゼン（１０８ｍＬ）を加え、次にジエチルアミン（１１．１６ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−オール（１０．３２ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２０ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）および１−（４−ニトロフェニル）エタノン（１７．８３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を一緒に加え、混合物を１８時間撹拌した。５％硫酸水溶液（５０ｍＬ）を加え、高撹拌してから、生成物を濾過によって回収し、ベンゼン、水、メタノール、ジクロロメタンで洗い、真空乾燥して、生成物を得た（１５．０ｇ、収率５８％、無色粉末）。
実施例３９Ｂ
１−（４−ブロモフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール
実施例３９Ａからの生成物（３．６４ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（６７ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（０．８３７ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。室温で１時間撹拌後、混合物をセライトで濾過し、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して固体を得た。その固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）と次にブラインで抽出し、有機層を脱水し、濃縮して無色油状物を得て（３．６８ｇ、１００％）、それを次の反応で直接用いた。
実施例３９Ｃ
ジメタンスルホン酸１−（４−ブロモフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイル
実施例３９Ｂからの生成物（３．６８ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６７ｍＬ）に溶かし、氷浴で溶液を冷却し、次にトリエチルアミン（４．２０ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（１．９６ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間撹拌後、溶液を濃縮して固体を得て（５．２５ｇ、１００％）、それを次の反応で直接用いた。
実施例３９Ｄ
２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン
実施例３９Ｃからの生成物（５．２５ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３１ｍＬ）に溶かし、４−フルオロアニリン（９．６５ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で１８時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え（１００ｍＬ）、酢酸エチルで抽出し（２００ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して琥珀色油状物を得て、それにメタノール（１０ｍＬ）を加え、３時間後にトランスピロリジン異性体の１：１混合物としての標題化合物として黄色固体（１．０５ｇ、２４％）が得られた。
実施例３９Ｅ
１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン
実施例３９Ｄからの生成物（１．０５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．７２５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１９４ｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．３５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶かし、窒素ガスを溶液に１０分間吹き込み、１００℃で１．５時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を脱水し、濃縮し、残留物を１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．０９ｇ、９４％）を黄色固体およびトランス立体異性体の１：１混合物として得た。
実施例３９Ｆ
２−（４−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３９Ｅからの生成物（１．０５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、実施例２６Ｄからの生成物（０．７４８ｇ、２．３６５ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１７６ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）および１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液（２．５８ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物に溶かし、窒素ガスを溶液に１０分間吹き込み、９０℃で３時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、脱水し、濃縮し、残留物を０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．２８ｇ、７２％）を黄色固体およびトランス立体異性体の１：１混合物として得た。
実施例３９Ｇ
２−（４−（４−（５−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３９Ｆからの生成物（３００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、酸化白金（ＩＶ）（２２．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および水素風船を加え、溶液を室温で２．５時間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、標題化合物（２８５ｍｇ、１００％）を無色半固体および立体異性体の１：１混合物として得た。
実施例３９Ｈ
２−（４−（５−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例３９Ｇからの生成物（２８５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１６２ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０５ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．２６３ｍＬ、１．５０６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、次に水による抽出を行い（５０ｍＬで２回）、有機抽出液を脱水し、濃縮し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶かし次に炭酸カリウム（４００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の添加を行い、明黄色溶液を室温で３０分間撹拌した。その溶液を濾過し、濾液を濃縮して油状物を得て、それを９５／５ジクロロメタン／メタノール混合物（５０ｍＬ）に溶かし、水（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を脱水し、濃縮して、標題生成物（３５０ｍｇ、９１％）を明黄色固体および立体異性体の１：１混合物として得た。
実施例３９Ｉ
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
実施例３９Ｈからの生成物（３５０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩酸／ジオキサン溶液（６ｍＬ）に溶かし、その溶液を室温で３０分間撹拌し、混合物を高真空下で濃縮して、固体（約３１０ｍｇ）を塩酸塩として得て、それを次の反応で直接用いた。
実施例３９Ｊ
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド（ＡＣＤｖ１２）および
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド（ＡＣＤｖ１２）
実施例３９Ｉからの生成物（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１７３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２８ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物に、ヒューニッヒ塩基（０．７８６ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、次に水による抽出を行い（２５ｍＬで２回）、有機抽出液を脱水し、濃縮し、残留物をメタノール（１５ｍＬ）に溶かし、次に炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して油状物を得て、それを９５／５ジクロロメタン／メタノール混合物（５０ｍＬ）に溶かし、水（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を脱水し、濃縮し、残留物を０％から２５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．１３ｇ、３３％）を無色固体およびジアステレオマーの１：１混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１１．６４（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｍ、４Ｈ）、６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．１７（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｍ、２Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、８Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｍ、１２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例４０）
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［４−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド（ＡＣＤｖ１２）および
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［４−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド（ＡＣＤｖ１２）
Figure 0006559736
 実施例４０Ａ
２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン
実施例３９Ｃからの生成物（１０．８６ｇ、２０．７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６５ｍＬ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（２６．５ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を、実施例３９Ｄでの手順に従って反応させて、標題化合物（５．０ｇ、５０％、黄色固体）を混合物シスおよびトランスピロリジン立体異性体の混合物として得た。
実施例４０Ｂ
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン
ジオキサン（３５ｍＬ）中の実施例４０Ａからの生成物（２．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２７ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６８１ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．６１４ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を、実施例３９Ｅでの手順に従って反応させて、標題化合物（１．５ｇ、６８％、黄色固体）を立体異性体の混合物として得た。
実施例４０Ｃ
２−（４−（４−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
トルエン（６ｍＬ）、エタノール（６ｍＬ）および１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物中の実施例４０Ｂからの生成物（０．７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．４６２ｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１０９ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、実施例３９Ｆでの手順に従って反応させて、標題化合物（０．６６ｇ、７８％、黄色固体）を立体異性体の混合物として得た。
実施例４０Ｄ
２−（４−（４−（５−（４−アミノフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
エタノール（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例４０Ｃからの生成物（１．３７ｇ、２．１５３ｍｍｏｌ）に酸化白金（ＩＶ）（１９６ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）および水素風船を加え、溶液を室温で４８時間撹拌した。反応液を実施例３９Ｇでの手順に従って処理して、標題化合物（１．３ｇ、１００％）を立体異性体の混合物として得た。
実施例４０Ｅ
２−（４−（５−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の実施例４０Ｄからの生成物（１．３ｇ、２．１４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１．３８６ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３０５ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．１２４ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）を、実施例３９Ｈでの手順に従って反応させて、標題化合物（１．０１ｇ、５９％）を立体異性体の混合物として得た。
実施例４０Ｆ
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
２Ｍ塩酸／ジオキサン溶液（１０ｍＬ）中の実施例４０Ｅからの生成物（６１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、実施例３９Ｉでの手順に従って反応させて、標題化合物（４９５ｍｇ）を塩酸塩および立体異性体の混合物として得た。
実施例４０Ｇ
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［４−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド（ＡＣＤｖ１２）および
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［４−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド（ＡＣＤｖ１２）
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）およびヒューニッヒ塩基（１．０７８ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）中の実施例４０Ｆからの生成物（３７２ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３２４ｍｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、実施例３９Ｊでの手順に従って反応させ、次に反応液をアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡ）で希釈し、１０％から１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって精製して、標題化合物（６８ｍｇ、収率１２％、白色固体）をジアステレオマーの１：１混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８０−０．９６（ｍ、１２Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝６．０７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−２．０４（ｍ、８Ｈ）、２．０７−２．２０（ｍ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．９９−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、４．９３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．９９、２．８７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．５１、２．８７Ｈｚ、４Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝９．１１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、２Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、１１．６８（ｓ、１Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例４１）
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−｛（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［４−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド（ＡＣＤｖ１２）
Figure 0006559736
 ＤＭＳＯ（８．２ｍＬ）中の実施例４０Ｆからの生成物（４９３ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（４３０ｍｇ、２．４５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．５ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を、実施例３９Ｊでの手順に従って反応させ、残留物をアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡ）で希釈し、１０％から１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって精製して、標題化合物（８０ｍｇ、収率１１％、白色固体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８９−１．０４（ｍ、１２Ｈ）、１．２０（ｓ、９Ｈ）、１．８６−２．１２（ｍ、１０Ｈ）、２．１５−２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．４３−２．４９（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．８６、４．６１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．９９、３．３１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝１．７３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、４Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）、１１．７６（ｓ、１Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例４２）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例４２Ａ
１，４−ビス（４−ブロモフェニル）ブタン−１，４−ジオール
実施例２６Ｅからの生成物（３．４２ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を、実施例３９Ｂに記載の条件で処理して、標題生成物を得た（３．４５ｇ、収率１００％、無色油状物）。
実施例４２Ｂ
ジメタンスルホン酸１，４−ビス（４−ブロモフェニル）ブタン−１，４−ジイル
実施例４２Ａからの生成物（３．４５ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を、実施例３９Ｃに記載の条件で処理して、標題生成物を得た（４．８ｇ、１００％）。
実施例４２Ｃ
２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン
４−フルオロアニリンに代えて４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１１．９１ｍＬ、７４．８ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例４２Ｂからの生成物（５．２ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を実施例３９Ｄに記載の条件で処理して、標題生成物（３．８９ｇ、８１％）を異性体の混合物として得た。
実施例４２Ｄ
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン
実施例４２Ｃからの生成物（３．８８ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．７２ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６１７ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．３４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（７０ｍＬ）に溶かし、窒素ガスを溶液に１０分間吹き込み、８５℃で１時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を脱水し、濃縮し、残留物を０％から１０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に得られた固体をジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物（１．１４ｇ、２５％）をトランス立体異性体の１：１混合物として得た。
実施例４２Ｅ
２，２′−（４，４′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４２Ｄからの生成物（０．９１５ｇ、１．５０６ｍｍｏｌ）、実施例２６Ｄからの生成物（１．４２９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１２３ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍＬ）、エタノール（７ｍＬ）および２Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液（２．６４ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）の混合物に溶かし、窒素ガスを溶液に１０分間吹き込み、１００℃で３時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、脱水し、濃縮し、残留物を０％から８０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．９３ｇ、７５％）をトランス立体異性体の１：１混合物として得た。
実施例４２Ｆ
（Ｓ）−４，４′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）塩酸塩
４Ｍ塩酸／ジオキサン溶液（５ｍＬ）中の実施例４２Ｅからの生成物（１．１１ｇ、１．３４４ｍｍｏｌ）を実施例３９Ｉでの手順に従って反応させて、標題化合物（１．１２ｇ）を塩酸塩および立体異性体の混合物として得た。
実施例４２Ｇ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例４２Ｆからの生成物（１．０４ｇ、１．６６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．７２８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２９５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中混合物にヒューニッヒ塩基（２．３２２ｍＬ、１３．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加えて固体を生成させ、それをジクロロメタンに溶かし、０％から５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して固体を得て、それをアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡ）で希釈し、１０％から１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によってさらに精製して、標題化合物（９２ｍｇ、収率６％、白色固体）をジアステレオマーの１：１混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７８−０．９２（ｍ、１２Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）、１．６３−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．００（ｍ、６Ｈ）、２．０５−２．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．７０−３．８２（ｍ、４Ｈ）、４．０２−４．０９（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝６．６７、３．２０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｔ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．１６、１．６３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．１９、２．２２Ｈｚ、４Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．１９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、４Ｈ）、１１．６７（ｄ、Ｊ＝４．０１Ｈｚ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例４３）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例４２Ｇからの生成物を、ヘキサン／ＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物（８０／１０／１０）で溶離を行うキラパックＩＢカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、溶出した二つのジアステレオマーのうちの最初のものであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７８−０．９２（ｍ、１２Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）、１．６３−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．００（ｍ、６Ｈ）、２．０５−２．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．７０−３．８２（ｍ、４Ｈ）、４．０２−４．０９（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝６．６７、３．２０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｔ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．１６、１．６３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．１９、２．２２Ｈｚ、４Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．１９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、４Ｈ）、１１．６７（ｄ、Ｊ＝４．０１Ｈｚ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例４４）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例４２Ｇからの生成物を、ヘキサン／ＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物（８０／１０／１０）で溶離を行うキラパックＩＢカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は溶出した二つのジアステレオマーのうちの２番目のものであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７８−０．９２（ｍ、１２Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）、１．６３−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．００（ｍ、６Ｈ）、２．０５−２．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．７０−３．８２（ｍ、４Ｈ）、４．０２−４．０９（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝６．６７、３．２０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｔ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．１６、１．６３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．１９、２．２２Ｈｚ、４Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．１９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、４Ｈ）、１１．６７（ｄ、Ｊ＝４．０１Ｈｚ、２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例４５）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例４５Ａ
２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン
実施例４２Ｂからの生成物（５．２ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を、実施例３９Ｄに記載の条件で処理して、標題生成物（６．４１ｇ、４８％）をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。
実施例４５Ｂ
１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン
実施例４５Ａからの生成物（２．１７ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を、実施例４２Ｄに記載の条件で処理し、０％から１５％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．６５ｇ、６４％）をシスおよびトランス立体異性体の混合物として得た。
実施例４５Ｃ
２，２′−（４，４′−（４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４５Ｂからの生成物（１．０ｇ、１．７５６ｍｍｏｌ）を、実施例４２Ｅに記載の条件で処理して、標題生成物（１．０ｇ、７２％）をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。
実施例４５Ｄ
（Ｓ）−４，４′−（４，４′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）
実施例４５Ｃからの生成物（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶かし、溶液を室温で１時間撹拌し、混合物を高真空下で濃縮し、固体を得て、それをアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡ）で希釈し、１０％から１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって精製して、標題化合物（６２ｍｇ、収率５５％）を、シス異性体の前に溶出したトランスジアステレオマーの１：１混合物として得た。
実施例４５Ｅ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例４５Ｄからの生成物（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２９ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中混合物にヒューニッヒ塩基（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、実施例３９Ｊでの手順に従って反応させ、残留物をアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡ）で希釈し、１０％から１００％アセトニトリル／水（０１％ＴＦＡ）で溶離を行う逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって精製して、標題化合物（５４ｍｇ、収率７５％、白色固体）をジアステレオマーの１：１混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１１．６２−１２．１３（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．７１（ｍ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、３Ｈ）、７．４６−７．５７（ｍ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０−７．３２（ｍ、６Ｈ）、６．７２−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．１９−６．３１（ｍ、２Ｈ）、５．１７−５．２８（ｍ、２Ｈ）、５．０２−５．１１（ｍ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、２．０５−２．２１（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｓ、６Ｈ）、１．６４−１．７８（ｍ、２Ｈ）、０．７７−０．９５（ｍ、１２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
実施例４６
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例４５Ｅからの生成物を、ヘキサン／ＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物（８５／７．５／７．５）で溶離を行うキラパックＩＢカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１１．６２−１２．１３（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．７１（ｍ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、３Ｈ）、７．４６−７．５７（ｍ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０−７．３２（ｍ、６Ｈ）、６．７２−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．１９−６．３１（ｍ、２Ｈ）、５．１７−５．２８（ｍ、２Ｈ）、５．０２−５．１１（ｍ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、２．０５−２．２１（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｓ、６Ｈ）、１．６４−１．７８（ｍ、２Ｈ）、０．７７−０．９５（ｍ、１２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例４７）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例４５Ｅからの生成物を、ヘキサン／ＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物（８５／７．５／７．５）で溶離を行うキラパックＩＢカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１１．６２−１２．１３（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．７１（ｍ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、３Ｈ）、７．４６−７．５７（ｍ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０−７．３２（ｍ、６Ｈ）、６．７２−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．１９−６．３１（ｍ、２Ｈ）、５．１７−５．２８（ｍ、２Ｈ）、５．０２−５．１１（ｍ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、２．０５−２．２１（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｓ、６Ｈ）、１．６４−１．７８（ｍ、２Ｈ）、０．７７−０．９５（ｍ、１２Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例４８）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例４８Ａ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−３，４−ジオール
（１Ｒ，１′Ｒ）−１，１′−（（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４，５−ジイル）ジエタン−１，２−ジオール（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、ヨードベンゼン・ジアセテート（６９６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で５時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物に０．１Ｍ Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）を加え、撹拌を室温で１８時間続けた。固体ＮａＨＣＯ３でｐＨを約６に調節し、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（２８７μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、次に４−ベンジルオキシフェニルボロン酸（３６９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロイソプロピルアルコール（４ｍＬ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶かし、Ｈ２Ｏ、０．３３Ｍ Ｋ３ＰＯ４、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それを０％から２０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２４９ｍｇ、４６％）。
実施例４８Ｂ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン
実施例４８Ａからの生成物（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．１ｍＬ）およびＤＭＦ（０．７ｍＬ）中溶液に０℃で水素化ナトリウム、鉱油中６０％品（４０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、撹拌を０℃で２０分間続けた。ヨードメタン（０．０４６ｍＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で終夜続けた。酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それを０％から２０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１７０ｍｇ、８０％）。
実施例４８Ｃ
４，４′−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ジフェノール
実施例４８Ｂからの生成物（１６８ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）中溶液に１０％パラジウム／炭素（１７ｍｇ）を加え、フラスコを排気し、Ｈ２ガスを再充填した。溶液をＨ２ガス風船下に２０時間撹拌し、セライトで濾過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をエーテルと共沸させて、標題化合物（１２０ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。
実施例４８Ｄ
４，４′−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート）
実施例４８Ｃからの生成物（１１７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）および１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（０．１０１ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１００℃で１時間撹拌した。冷却した溶液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して油状物を得て、それを０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た（１９５ｍｇ、収率７３．７％）。
実施例４８Ｅ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジメトキシ−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン
圧力管に、実施例４８Ｄからの生成物（１９３ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０２ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（１４．５５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１２ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）を加え、溶液をＮ２ガスで３０分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６．９９ｍｇ、７．６３μｍｏｌ）を加え、脱気をさらに１０分間続けた。管を密閉し、撹拌しながら１００℃で終夜加熱した。冷却した溶液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を３−（メルカプトプロピル）シリカゲルで１時間処理した。溶液を濾過し、溶媒を除去して黄色固体を得て、それを０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（９９ｍｇ、収率７８％）を白色固体として得た。
実施例４８Ｆ
２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
密閉した管で、実施例４８Ｅからの生成物（９７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、実施例２６Ｄからの生成物（１１５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．３６３ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）およびトルエン（１．０ｍＬ）を合わせ、溶液をＮ２ガスで３０分間脱気した。１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１０．６３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、脱気をさらに１０分間続けた。管を密閉し、１００℃で３時間加熱した。冷却した溶液を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、取得物を０％から２％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う１２ｇシリカゲルカラムを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（８５ｍｇ、収率６６．１％）。
実施例４８Ｇ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例４８Ｆからの生成物（８３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物をジクロロメタンと２回共沸させた。残留物を真空下に１時間置いて最終的に残った微量のＴＦＡを除去した。この残留物（６４．２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）に、ＤＭＳＯ（５００μＬ）と次に（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（４１．１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（８２μＬ、０．４６９ｍｍｏｌ）を加えた。ｐＨを調べ、追加のヒューニッヒ塩基を加えてｐＨを約９に調節した。撹拌を室温で１時間続けた。溶液を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗残留物を得た。６０分間かけて０％から４％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製を行って、標題化合物（７．５ｍｇ、収率８．０１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．８６（ｓ、１２Ｈ）１．１３（ｓ、９Ｈ）１．８６−２．０２（ｍ、２Ｈ）２．０２−２．１２（ｍ、２Ｈ）２．１２−２．２５（ｍ、２Ｈ）２．２５−２．４１（ｍ、１Ｈ）２．９０−３．１７（ｍ、２Ｈ）３．４３（ｓ、６Ｈ）３．５３−３．６５（ｍ、２Ｈ）３．７０（ｓ、６Ｈ）３．７４−３．８９（ｍ、２Ｈ）４．１６−４．２６（ｍ、２Ｈ）４．２６−４．３７（ｍ、１Ｈ）５．１８−５．２６（ｍ、２Ｈ）５．２６−５．３２（ｍ、２Ｈ）５．３３−５．４１（ｍ、２Ｈ）６．２８（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）６．８９−６．９９（ｍ、２Ｈ）７．１６（ｓ、２Ｈ）７．２０（ｓ、２Ｈ）７．２２（ｓ、２Ｈ）７．２６（ｓ、４Ｈ）７．３０−７．４８（ｂｒｓ、１Ｈ）７．５８−７．８２（ｂｒｓ、２Ｈ）１０．０８−１０．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
（実施例４９）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例４９Ａ
２−（２−アミノ−５−ブロモフェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
２−アミノ−４−ブロモアニリン（６．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（６．９０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３．４２ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（１６０ｍＬ）中溶液をジイソプロピルエチルアミン（１４．０ｍＬ、１０．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温で１８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下での濃縮によって褐色固体を得て、それを次の段階で直接用いた。
実施例４９Ｂ
２−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４９Ａの化合物の氷酢酸中溶液（７５ｍＬ）を６０℃で３時間加温した。混合物を冷却し、トルエンで希釈し、減圧下に濃縮した。酢酸の残りをトルエンとの共沸（２回）によって除去し、残留物を２５％から７５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行う３６０ｇシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。これらの手順によって、生成物（１０．０ｇ、８５％）を明ベージュ剛性泡状物として得た。
実施例４９Ｃ
２−（６−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４９Ｂの化合物（２．２５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（オイル中６０％品２９５ｍｇ、１７７ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温で１時間撹拌した。次に、溶液をＳＥＭ−クロライド（１．２０ｍＬ、１．１３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温で１８時間撹拌した。水を加えることで混合物を反応停止し、混合物を酢酸エチルで希釈した。混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下での濃縮によって油状物を得て、それを２０％から７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行う１００ｇシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。これらの手順によって、生成物（２．２４ｇ、７３％）を粘稠な油状物として得て、それは数日間置いた後に固化した。両方の位置異性体ＳＥＭ誘導体のこの混合物は、分離せずに次の段階で用いた。
実施例４９Ｄ
２−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
再密閉可能な圧力管中、実施例４９Ｃの化合物（２．２４ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２６ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．３３ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）の脱水ジオキサン（２３ｍＬ）中溶液を、３０分間の窒素吹き込みによって脱気した。溶液を１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理してから、さらに５分間脱気した。圧力管を密閉し、９０℃で４時間加温した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、次に水および飽和塩化ナトリウム溶液による抽出を行った。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、３−メルカプトプロピル）シリカゲルとともに１時間撹拌した。濾過および減圧下での濃縮後、褐色油状物を１５％から７０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行う１００ｇシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。これらの手順によって、生成物（１．９９ｇ、８１％）を白色剛性泡状物として得た。
実施例４９Ｅ
２−（６−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
２，３−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（１４４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼン・アセテート（５０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の２：１メタノール−ジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液を室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して白色ペーストを得て、それを０．１Ｍ硫酸溶液（１．０ｍＬ）に懸濁させ、次に室温で１８時間撹拌した。その溶液を固体重炭酸ナトリウムを加えることでｐＨ６に調節し、次に４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（２０６μＬ、１９３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、実施例４９Ｄからの生成物（６３４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロイソプロピルアルコール（２．６ｍＬ）を加えた。次に、溶液を７０℃で５時間加温した。溶液を冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、０．３３Ｍ三塩基性リン酸カリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下での濃縮によって褐色油状物を得て、それを１５％から８５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行う５０ｇシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。これらの手順によって、回収ボロン酸エステル（２０８ｍｇ）を粘稠褐色油状物として得た。カラムを０％から２０％メタノール／ジクロロメタンで再度溶離して、生成物（１５９ｍｇ、２３％）を褐色固体として得た。
実施例４９Ｆ
２−（６−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４９Ｅからの生成物（１５４ｍｇ、０．１４ｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ中溶液を水素化ナトリウム（オイル中６０％品１３ｍｇ、８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温で３０分間撹拌した。混合物をヨウ化メチル（１９μＬ、４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えることで反応停止した。混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下での濃縮によって褐色油状物を得て、それを０％から１５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う２５ｇシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。これらの手順により、生成物（１２１ｍｇ、７７％）をベージュ泡状物として得た。
実施例４９Ｇ
（Ｓ）−５，５′−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）
実施例４９Ｆの化合物（１１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液を４Ｎ塩酸溶液（２．０ｍＬ）で処理し、次に６０℃で１８時間加温した。溶液を冷却し、減圧下にエタノール−トルエン混合物（２回）とともに濃縮して、４塩酸塩を明黄色固体として得た。この取得物をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｙｔｅ）ＩＲＡ４００（ＯＨ−型、１．４ミリ当量／ｇ、５７７ｍｇ、０．８１ミリ当量）とともに１時間撹拌した。樹脂を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して、生成物（２９ｍｇ、４５％）を明琥珀色ガラス状物として得た。
実施例４９Ｈ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（５，５′−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例４９Ｇの化合物（２９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（１８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（２２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（１５μＬ、１４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）で処理し、次に０℃で３０分間撹拌し、昇温させて室温として２時間経過させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下での濃縮によって油状物を得て、それをメタノールに溶かし、少量の炭酸カリウムで処理した。１時間撹拌後、混合物を濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得て、それを０％から１５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う２５ｇシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製して、生成物（１４ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｍ、６Ｈ）、３．２８（ｍ、６Ｈ）、２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｍ、１２Ｈ）。
標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１から約１ｎＭのＥＣ５０値を示した。
（実施例５０）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（１−（４−（ペンタフルオロチオ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
Figure 0006559736
 実施例５０Ａ
２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−（ペンタフルオロチオ）フェニル）−１Ｈ−ピロール
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−アミノフェニルサルファーペンタフルオリドを用い、実施例２６Ｆからの方法を用いて、標題化合物を実施例２６Ｅからの生成物から製造して所望の化合物を得た。
実施例５０Ｂ
１−（４−（ペンタフルオロチオ）フェニル）−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール
実施例２６Ｆからの生成物に代えて実施例５０Ａからの生成物を用い、実施例２６Ｇからの方法を用いて標題化合物を製造して、所望の化合物を得た。
実施例５０Ｃ
２，２′−（４，４′−（４，４′−（１−（４−（ペンタフルオロチオ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２６Ｇからの生成物に代えて実施例５０Ｂからの生成物を用い、実施例２６Ｈからの方法を用いて標題化合物を製造して、所望の化合物を得た。
実施例５０Ｄ
４，４′−（４，４′−（１−（４−（ペンタフルオロチオ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）
実施例２６Ｈからの生成物に代えて実施例５０Ｃからの生成物を用い、実施例２６Ｉからの方法を用いて標題化合物を製造して、所望の化合物を得た。
実施例５０Ｅ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（１−（４−（ペンタフルオロチオ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例２６Ｉからの生成物に代えて実施例５０Ｄからの生成物を用い、実施例２６Ｊからの方法を用いて標題化合物を製造して、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ１１．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５６（見かけのｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、４Ｈ）、７．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、４Ｈ）、６．９６（見かけのｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、４Ｈ）、６．５０（ｓ、２Ｈ）、５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、２．１１−１．８５（ｍ、１０Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、６Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、６Ｈ）。標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
Figure 0006559736
 （実施例５１）
ジメチル（［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例１９Ｄ（１５０ｍｇ）および（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を、実施例１９Ｅの方法を用いて処理して（溶媒としてＤＭＦを代わりに使用）、標題化合物を得て、それを勾配シリカゲルクロマトグラフィー（３０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した（７０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．７６（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．７、４Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、８．９、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．７、４Ｈ）、６．１４（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、７．９、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、３．５９−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、６Ｈ）、１．９５−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．５２（ｍ、８Ｈ）、０．６７（ｄ、Ｊ＝６．８、６Ｈ）、０．６２（ｄ、Ｊ＝６．７、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝８５３。
Figure 0006559736
 （実施例５２）
ジメチル（［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例１Ａを、４−フルオロ−２−メチルアニリンおよび実施例１９Ａ、１９Ｂ、１９Ｃ、１９Ｄおよび５１からの方法を用いて処理して（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸を用いた。）、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ９．９８（ｓ、２Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．０９−６．９６（ｍ、８Ｈ）、６．４２（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．１、２Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、２．２０−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、１８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝８９５。
Figure 0006559736
 （実施例５３）
ジメチル（｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例５３Ａ
ジメチル（｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよびジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例２３Ｂからの生成物（８４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６２．２ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０７４ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２ｍＬで２回）との間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。脱水剤を濾去し、粗生成物を１％から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を１：１混合物として得た。
実施例５３Ｂ
ジメチル（｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例５３Ａからの生成物を、１：１ヘキサン：（１：１ＥｔＯＨ：２−ＰｒＯＨ）を用いるキラルパックＡＤ−Ｈカラムで分離した。標題化合物は溶出した最初の成分であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８８（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、６Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、６Ｈ）、１．６３−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７８−２．０６（ｍ、８Ｈ）、２．０６−２．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．５６−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、４．８８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）、１０．０１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例５４）
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例５３Ａからの生成物を、１：１ヘキサン：（１：１ＥｔＯＨ：２−ＰｒＯＨ）を用いるキラルパックＡＤ−Ｈカラムで分離した。標題化合物は溶出した２番目の成分であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８７（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、６Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、６Ｈ）、１．６４−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７８−２．０６（ｍ、８Ｈ）、２．０６−２．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．５６−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．９７−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．４８（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝６．５１Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）、１０．０１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例５５）
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｓ）４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−３，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例５５Ａ
１，４−ビス（３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオン
無水塩化亜鉛（ＩＩ）（５．４２ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を窒素下に脱水ベンゼン（５０ｍＬ）中で撹拌しながら、ジエチルアミン（３．１０ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（２．８５ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌して濁った溶液を得た。これに１−（３−ニトロフェニル）エタノン（４．９７ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）と次に２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（５．００ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次に、大部分のベンゼンを傾斜法によって除去した。得られた混合物を分液漏斗中にて５％硫酸（２５ｍＬ）で処理し、水相を抜き取って除去した。有機相を水で洗浄した（２５ｍＬで２回）。３回目の洗浄で乳濁液となった。漏斗の内容物を抜いて多量の水（７５０ｍＬ）に投入し、それに塩化ナトリウムを加え、油状物／水混合物を高撹拌した。メタノールを少量ずつ加えて（７５ｍＬ）、油状物の分散と生成物の固化促進を試みた。ほぼ４８時間撹拌した後、生成物が固化し、減圧濾過によってそれを回収した。フィルターケーキを水洗し、最初に風乾し、次に５５℃の真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物を淡黄色固体として得て（５．８５ｇ、収率９０％）、それを次の段階で直接用いた。
実施例５５Ｂ
１，４−ビス（３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール
実施例５５Ａ（２．７１ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（０．６１７３ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。水（約５０ｍＬ）で反応停止し、濃縮してペーストとし、それを１：１ＭｅＯＨ：ＴＨＦに取った。この懸濁液をセライト層で濾過し、濃縮した。残留物をトルエンに取り、撹拌しながら加熱して白色ペーストを形成し、それを超音波処理し、濾過可能な固体が生成するまで擦った。これを濾過し、トルエンで洗い、真空乾燥して、標題化合物２．８４ｇ（１００％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例５５Ｃ
ジメタンスルホン酸１，４−ビス（３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイル
実施例５５Ｂ（０．５０８９ｇ、１．５３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を冷却し（０℃）、それにメタンスルホニルクロライド（０．３ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を氷浴から外し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を固体として得て、それを精製せずに用いた。
実施例５５Ｄ
１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ビス（３−ニトロフェニル）ピロリジン
実施例５５Ｃ（０．７３３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を４−フルオロアニリン（１．５ｍＬ、１５．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）と混合した。反応液を５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機部分を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。取得物をＥｔＯＡｃに溶かし、残留アニリンを除去するための１Ｍ ＨＣｌ（２回）、水（１回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１回）およびブライン（１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合物をトランスおよびシス異性体の混合物として得た（０．４５ｇ、７３％）。
実施例５５Ｅ
３，３′−（１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン
実施例５５Ｄ（０．４５ｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）／ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中溶液にＮ２下で、Ｐｄ／Ｃ（０．０５２７ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中懸濁液を加えた。フラスコにＨ２を吹き込み、１気圧Ｈ２下に２０時間撹拌した。反応液をセライト層で濾過し、約１００ｍＬの（１：１ＥｔＯＨ：ＴＨＦ）で洗い、溶媒を減圧下に除去した。取得物を精製せずに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５Ｆ
２，２′−（３，３′−（（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５Ｅ（０．３８２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．５９５０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．９１９６ｇ、２．４１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して褐色残留物を得た。残留物をエーテルに取り、超音波処理し、濾過して、標題化合物を黄褐色固体として得た。トランス異性体がエーテル溶液中に残り、それについては実施例８３でさらに記載している。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ２．２７ｍ／ｚ７４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５Ｇ
（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（３，３′−（（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（３，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミド
実施例５５Ｆ（０．４０３３ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、反応液を濃縮した。残留物を順次に溶媒に溶かし、それから減圧下に濃縮したが、その溶媒はジクロロメタン（２回）、メタノール（２回）およびエーテル（１回）であった。この半固体をジクロロメタンに取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ１．３１ｍ／ｚ５４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５Ｈ
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−３，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例５５Ｇ、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸（０．２６００ｇ、１．３７４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．４５２７ｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液ジクロロメタンをで希釈し、水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物０．１４ｇ（３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９６（ｓ、９Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）、２．０６−１．７１（ｍ、８Ｈ）、２．２５−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝７．１、２Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝３．２、６Ｈ）、３．７２−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、４．５１−４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｔ、Ｊ＝１１．９、２Ｈ）、６．４２−６．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９６−６．８３（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、７．３９−７．１８（ｍ、４Ｈ）、７．７６−７．５４（ｍ、４Ｈ）、１０．０３（ｄ、Ｊ＝９．８、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８４（Ｍ＋Ｈ）＋、８８２（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例５６）
ジメチル（［１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例１Ａを、４−クロロアニリンおよび実施例１９Ａ、１９Ｂ、１９Ｃ、１９Ｄおよび５１からの方法を用いて処理して、標題化合物を得た（７２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．００（ｓ、２Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．６、４Ｈ）、６．３９（ｓ、２Ｈ）、４．４４−４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．０６−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、２．２０−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．０４−１．７９（ｍ、８Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．７、６Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．７、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝８６９。
Figure 0006559736
 （実施例５７）
ジメチル（［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−３，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例５５Ａを、実施例１９Ａ、１９Ｂ、１９Ｃ、１９Ｄおよび１９Ｅの方法を用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９９−０．８４（ｍ、１２Ｈ）、２．０５−１．７６（ｍ、８Ｈ）、２．２２−２．０５（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．７０−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．７１（ｍ、２Ｈ）、４．１１−３．９３（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝４．９、７．９、２Ｈ）、６．４０（ｓ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．９、２Ｈ）、７．１８−６．９８（ｍ、６Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１５．４、４Ｈ）、７．５５（ｓ、２Ｈ）、９．９６（ｄ、Ｊ＝１１．２、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例５８）
ジメチル（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例５８Ａ
２，５−ビス（４−ニトロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール
実施例１Ａからの生成物（１．００ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）中スラリーに、４−（トリフルオロメチル）アニリン（１．９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下に加熱して１７０℃として１５分間経過させた。冷却された混合物を水およびジエチルエーテルで希釈し、１５分間高撹拌し、濾過した。粗生成物を０％から３０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して標題化合物を得た（１１０ｍｇ、収率８％）。
実施例５８Ｂ
ジメチル（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例５８Ａを、実施例１９Ｂ、１９Ｃ、１９Ｄおよび５１の方法を用いて処理して、標題化合物を得た（４４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．６、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．７、４Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．６、４Ｈ）、６．４３（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝５．２、８．１、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、２．１８−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０１−１．７９（ｍ、８Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．７、６Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．６、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９０３。
Figure 0006559736
 （実施例５９）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−フェニルピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
Figure 0006559736
 実施例５９Ａ
２，２′−（４，４′−（４，４′−（１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例４２Ｂおよびアニリンを、実施例３９Ｄ、４２Ｄおよび４２Ｅの方法を用いて処理して、標題化合物を立体異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５９Ｂ
４，４′−｛［（２Ｒ，５Ｓ）−１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル］ジベンゼン−４，１−ジイル｝ビス｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール｝（ＡＣＤｖ１２）
実施例５９Ａの生成物（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）に、ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）および４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡ）で希釈し、１０％から１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって精製して、標題化合物９．８ｍｇ（４４％）およびトランスジアステレオマーの混合物８．５ｍｇを得て（ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋）、それを実施例８９に記載の方法に従ってさらに処理した。標題化合物に関して：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５９Ｃ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−フェニルピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の実施例５９Ｂからの生成物（９．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（５．４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）に、ヒューニッヒ塩基（０．０１７ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を１０％から１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって精製して、標題化合物４．５ｍｇ（４，１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１４．５０（ｂｓ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、６Ｈ）、３．４８（ｓ、６Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、６Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例６０）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例６０Ａ
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例３４Ｄからの生成物（２９．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（２０．８１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１．０９ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６．８５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０２７ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で合わせた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、留去した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（５０％から８０％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３２ｍｇ、６９％）をトランスジアステレオマーの混合物として得た。
実施例６０Ｂ
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例６０Ａからの生成物をヘキサン：（２：１ ＩＰＡ：ＥｔＯＨ）の３：１混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は溶出した二つのジアステレオマーのうちの最初のものであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９７（ｓ、１８Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）１．６０−１．６５（ｍ、２Ｈ）１．７９−１．９１（ｍ、４Ｈ）１．９４−２．０３（ｍ、２Ｈ）２．１０−２．１８（ｍ、２Ｈ）２．４４−２．５０（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．５９−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．７１−３．８２（ｍ、２Ｈ）４．２１（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、５．４２Ｈｚ、２Ｈ）５．１４（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）６．１８（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）９．９９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例６１）
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例６０Ａからの生成物を、ヘキサン：（２：１ ＩＰＡ：ＥｔＯＨ）の３：１混合物で溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は溶出した二つのジアステレオマーのうちの２番目のものであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９６（ｓ、１８Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）１．６０−１．６６（ｍ、２Ｈ）１．７８−１．９２（ｍ、４Ｈ）１．９４−２．０４（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．１９（ｍ、２Ｈ）２．４２−２．５０（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．５９−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．７４−３．８１（ｍ、２Ｈ）４．２０（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、５．３７Ｈｚ、２Ｈ）５．１５（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、２Ｈ）６．１７（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）９．９９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例６２）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例６２Ａ
４，４′−｛［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ジベンゼン−４，１−ジイル｝ビス｛２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール｝（ＡＣＤｖ１２）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の実施例４５Ｃからの生成物（０．１５ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に減圧下に濃縮した。粗生成物を１０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液の溶媒勾配を用いるＣ１８シリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望のシス−ピロリジン異性体は溶出した２成分のうちの２番目のものであった。純粋なシス−異性体を含む分画を集め、減圧下に濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２：２−ＰｒＯＨの３：１混合物との間で分配した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（３２ｍｇ、２８％）。
実施例６２Ｂ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸に代えて（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を用いた以外は、実施例６２Ａからの生成物（３２ｍｇ、５４ｍｍｏｌ）について実施例５Ｄに記載の方法を行って、標題化合物を得た（３４ｍｇ、６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７８−０．９３（ｍ、１２Ｈ）、１．７８−２．２４（ｍ、１２Ｈ）、２．３７−２．４６（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．６８−３．８７（ｍ、４Ｈ）、４．６６−４．７９（ｍ、２Ｈ）、５．０２−５．１３（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、４．５０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１−６．９２（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．８０（ｍ、１２Ｈ）、１１．６７−１２．１２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例６３）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例６３Ａ
（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン
実施例４２Ｂからの生成物（１１．１３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）アニリン（アルドリッチ、３２．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中で合わせ、５０℃で窒素下に１６時間撹拌し、冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで処理し、１０分間撹拌し、濾過して固体を除去した。濾液の有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物（１．０ｇ、１０％）を２番目に溶出する立体異性体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６３Ｂ
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例６３Ａからの生成物（１．０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、実施例４２Ｄ、４２Ｅ、４２Ｆおよび４２Ｇに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８０−０．９５（ｍ、１２Ｈ）１．８３−２．１８（ｍ、１４Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．７９（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、３Ｈ）３．９７−４．１５（ｍ、３Ｈ）４．８７（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、２Ｈ）５．０２−５．１４（ｍ、２Ｈ）６．５４（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）７．１５−７．８０（ｍ、１４Ｈ）１１．５６−１２．３０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例６４）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例６４Ａ
（２Ｓ，２′Ｒ）−２，２′−（４，４′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール）ビストリフルオロ酢酸塩
実施例４２Ｃを、実施例４２Ｄ、４２Ｅおよび４２Ｆの方法を用いて処理して、シス／トランスピロリジン異性体の混合物を得た。立体異性体の混合物を８０％（０．１％ＴＦＡ／水）：２０％ＣＨ３ＣＮ １０ｍＬに溶かし、１３ｇ Ｃ１８シリカカラムに乗せた。カラムを０．１％ＴＦＡ（水溶液）：ＣＨ３ＣＮ；２５分かけての８０／２０から５０：５０の勾配で溶離して、標題化合物のシス立体異性体を明黄色固体のトリフルオロ酢酸塩として得た（８８．６ｍｇ、５８％）。
実施例６４Ｂ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例６４Ａからの生成物をＤＭＦ １ｍＬに溶かし、ＤＭＦ ０．５ｍＬ中に（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．４１ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３６ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．０４５ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．１３８ｇ、０．１５０ｍＬ、１．３６４ｍｍｏｌ）を含む冷却した（０℃から５℃）溶液に滴下した。溶液のｐＨを測定したところ、８であることが認められた。反応液を氷浴で合計３．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３、１０％ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去してピンク様油状物を得た。その油状物をＣＨ２Ｃｌ２ ５ｍＬに溶かし、１２ｇシリカゲルカラムに乗せた。２５分かけてのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９／１から９４／６の勾配でカラムを溶離して、標題化合物を白色固体として得た（１２．５ｍｇ、１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．８５（ｓ、１２Ｈ）１．１３（ｓ、９Ｈ）１．９５（ｓ、６Ｈ）２．１５（ｓ、４Ｈ）２．５０（ｓ、３Ｈ）３．４３（ｓ、１Ｈ）３．５４（ｓ、５Ｈ）３．８０（ｓ、４Ｈ）４．０５（ｓ、２Ｈ）４．７０（ｓ、２Ｈ）５．０７（ｓ、１Ｈ）６．３６（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．０１（ｓ、２Ｈ）７．２８（ｓ、２Ｈ）７．４７（ｓ、６Ｈ）７．７０（ｓ、４Ｈ）１１．７１（ｓ、２Ｈ）１２．０９（ｓ、２Ｈ）。ＥＳＩ＋：９４０．８。
Figure 0006559736
 （実施例６５）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例６５Ａ
２，２′−（４，４′−（４，４′−（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２６Ｅおよびアニリンを、実施例１９Ａ、２６Ｇおよび２６Ｈの方法を用いて処理して標題化合物を得た（１５０ｍｇ）。
実施例６５Ｂ
（Ｓ）−４，４′−（４，４′−（１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）
実施例６５Ａからの生成物（１８６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中懸濁液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、減圧下に濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た。
実施例６５Ｃ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中のＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（７２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（８２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．２８ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）からなる溶液を氷浴で冷却した。この混合物に、実施例６５Ｂからの生成物（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を滴下した。ｐＨが８に調節されるまで、追加の４−メチルモルホリンを混合物に加えた。反応液を３．５時間撹拌し、氷浴を外し、反応液をさらに１６時間撹拌した。水を反応混合物に加え、得られた沈澱を濾過によって回収した。残留物を多量の水と次にジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物を０％から５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１２−１１．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．０５（ｍ、４Ｈ）、７．０４−６．９１（ｍ、４Ｈ）、６．５４−６．４３（ｍ、２Ｈ）、５．０６−４．９６（ｍ、２Ｈ）、４．０６−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、２．１７−１．８０（ｍ、１０Ｈ）、０．９１−０．７６（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝８８１。
Figure 0006559736
 （実施例６６）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例６６Ａ
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジンおよび
（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン
実施例４２Ｂからの生成物（１１．１３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）アニリン（３２．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中で合わせた。混合物を５０℃で窒素下に終夜撹拌した。反応混合物を溶媒留去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで処理し、１０分間撹拌し、濾過して固体を除去した。濾液の有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、留去した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（０％から１％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物（５００ｍｇ、５％）は、二つの立体異性体のうちの最初のものとして溶出し、トランスジアステレオマーの混合物として得られた。
実施例６６Ｂ
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジンおよび
（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン
実施例６６Ａからの生成物（５００ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７２５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３７４ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（６６．８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中で合わせた。混合物を窒素で１５分間パージし、８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、留去した。残留物を、ヘキサンから酢酸エチル／ヘキサン（１０％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して固体を得て、それをジクロロメタン／ヘキサン（１：３）で磨砕して、標題化合物を得た（３７０ｍｇ、６３％）。
実施例６６Ｃ
２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび
２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６６Ｂからの生成物（２５７ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、実施例２６Ｄからの生成物（３４１ｍｇ、１．０７９ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（３５２ｍｇ、１．６６０ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）フェロセンパラジウムジクロライド（２７．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）中で合わせた。混合物を窒素で１５分間パージし、７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、留去した。残留物をメタノール／ジクロロメタン（１％から３％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２８６ｍｇ、８２％）を固体として得た。
実施例６６Ｄ
（Ｓ）−４，４′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）および
（Ｓ）−４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）
ジオキサン（６ｍＬ）中の実施例６６Ｃからの生成物（３８５ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）に、４Ｍ塩酸／ジオキサン（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１時間撹拌した。溶媒を高真空下で留去して、標題化合物（約３６０ｍｇ）を塩酸塩として得た。
実施例６６Ｅ
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメートおよび
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例６６Ｄからの生成物（３６０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１６１ｍｇ、０９１９ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．４０４ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１９４ｍｇ、１０１１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（１５５ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で合わせた。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとよび水との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブライン２回で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をメタノール／ジクロロメタン（１％から６％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２２３ｍｇ、５１％）を固体として得た。
実施例６６Ｆ
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例６６Ｅからの生成物を、ヘキサン／ＴＨＦ／メタノールの混合物（８／１／１）で溶離を行うキラルパックＩＢカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は溶出した二つのジアステレオマーのうちの最初のものであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７８−０．９０（ｍ、１２Ｈ）１．７１−１．７７（ｍ、２Ｈ）１．８６−２．０２（ｍ、６Ｈ）２．０９−２．１８（ｍ、４Ｈ）２．５１−２．５４（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７４−３．８４（ｍ、４Ｈ）４．０４（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）５．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．８３、３．１４Ｈｚ、２Ｈ）５．２８−５．４１（ｍ、２Ｈ）６．４１（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）７．１２−７．３３（ｍ、８Ｈ）７．３６−７．７２（ｍ、６Ｈ）１１．６２−１２．１３（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例６７）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例６６Ｅからの生成物を、ヘキサン／ＴＨＦ／メタノールの混合物（８／１／１）で溶離を行うキラルパックＩＢカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、溶出した二つのジアステレオマーのうちの２番目のものであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７９−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．７１−１．７７（ｍ、２Ｈ）１．８８−２．０１（ｍ、６Ｈ）２．０８−２．１７（ｍ、４Ｈ）２．５１−２．５４（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７４−３．８２（ｍ、４Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）５．００−５．１３（ｍ、２Ｈ）５．２９−５．４０（ｍ、２Ｈ）６．４０（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）７．１２−７．３１（ｍ、８Ｈ）７．３６−７．７２（ｍ、６Ｈ）１１．５２−１２．１５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例６８）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例６８Ａ
２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−シクロプロピルフェニル）ピロリジン
実施例４２Ｂからの生成物（３．１４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）および４−シクロプロピルアニリン（６．０１ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で合わせた。混合物を５０℃で窒素下に３時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配した。有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を酢酸エチル／ヘキサン（０．５％から１％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２．１２ｇ、７６％）を粘稠固体としての立体異性体の混合物として得た。
実施例６８Ｂ
１−（４−シクロプロピルフェニル）−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン
実施例６８Ａからの生成物（２．１２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．２５ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６７４ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．２９９ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）中で合わせた。混合物を窒素で１５分間パージし、８５℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物をヘキサンから酢酸エチル／ヘキサン（１０％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して固体を得て、それをジエチルエーテル／ヘキサン（１／３）で磨砕して、標題化合物（１．０５、４２％）を白色固体としての立体異性体の混合物として得た。
実施例６８Ｃ
２，２′−（４，４′−（４，４′−（１−（４−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６８Ｂからの生成物（１．０４ｇ、１．７５９ｍｍｏｌ）、実施例２６Ｄからの生成物（１．４４６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１２９ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ炭酸ナトリウム（４．５７ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）／トルエン（５ｍＬ）の混合溶媒中で合わせた。混合物を窒素で１５分間パージし、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム、ブラインとの間で分配し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１％から３％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．２８ｇ、９０％）を固体としての立体異性体の混合物として得た。
実施例６８Ｄ
（Ｓ）−４，４′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）
実施例６８Ｃからの生成物（１．２７ｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶かした。混合物を冷却して０℃とし、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１％から１０％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物（３１０ｍｇ、３２％）は二つの立体異性体の２番目のものとして溶出した。
実施例６８Ｅ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例６８Ｄの生成物（９０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（５１．７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．１３０ｍＬ、１．１８１ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６２．２ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（４９．７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で合わせた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブライン２回で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１％から４％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（４０ｍｇ、２９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．３９−０．４７（ｍ、２Ｈ）０．７１−０．７８（ｍ、２Ｈ）０．８２−０．９２（ｍ、１２Ｈ）１．６５−１．７２（ｍ、１Ｈ）１．８２−２．０３（ｍ、８Ｈ）２．０９−２．１７（ｍ、４Ｈ）２．４０−２．４５（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．７５−３．８３（ｍ、４Ｈ）４．０２−４．０９（ｍ、２Ｈ）４．６４−４．７５（ｍ、２Ｈ）５．０３−５．１１（ｍ、２Ｈ）６．３２（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）６．７３（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．３７−７．８１（ｍ、１０Ｈ）１１．４７−１２．１７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９２４．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例６９）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
Figure 0006559736
 実施例６９Ａ
（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−ブロモフェニル）ブタン−１，４−ジオール
（Ｓ）−（−）−α、α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（３．８１ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）に、２３℃でＴＨＦ（１４０ｍＬ）を加えた。その薄いスラリーをホウ酸トリメチル（２．１８９ｍＬ、１９．６３ｍｍｏｌ）で処理して透明溶液を形成した。１．５時間撹拌後、溶液を冷却して１０℃から１５℃とし、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン（３３．１ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を注射器によって５から１０分かけて加えた。軽い発熱とＨ２発生が認められた。別の容器に、実施例２６Ｅ（３５．０４５ｇ、８８ｍｍｏｌ）と次にＴＨＦ（１４０ｍＬ）を入れてスラリーを形成した。スラリーを冷却して１０℃とした。冷却したボラン溶液を、内部温度を＜２５℃に維持しながら、カニューレによって前記ジオンスラリーに約５分間かけて移し入れた。移動が完了した後、スラリーを１５℃で５分間維持し、次に温度を２３℃で３時間維持した。反応完了後、溶液を冷却して５℃とし、メタノール（３１．６ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を、温度を＜２０℃に維持するようにゆっくり加えた（注：激しい水素発生）。濁った溶液をさらに１時間混和して、反応停止が完全となるようにした。得られた濁り溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（２２０ｍＬ）で希釈した。相を分配し、有機相を１Ｍ ＨＣｌ（２２０ｍＬで２回）、Ｈ２Ｏ（１１０ｍＬ）および２５％ＮａＣｌ水溶液（１１０ｍＬ）の順で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化して、標題化合物を得た（１６．９２ｇ；１００％ｅｅ；単離収率４７％）。
実施例６９Ｂ
（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン
実施例６９Ａからの生成物（０．６０ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中混合物に０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．６２７ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を加え、均一溶液が得られるまで、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。冷却した溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．２９２ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、ＴＬＣ（１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）による決定で反応が完結するまで、得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して固体を得て、それを真空乾燥した。固体を脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（２．３９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で４時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。脱水剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去し、粗生成物を０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を無色固体として得た（０．７１ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲでは、この取得物がトランス：シスピロリジン異性体の８７：１３混合物であることが示された。
実施例６９Ｃ
（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン
実施例６９Ｂからの生成物（０．７１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、実施例４２Ｄに記載の条件で処理して、標題化合物を無色固体として得た（０．５６ｇ、６６％）。
実施例６９Ｄ
２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例６９Ｃからの生成物（０．５５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、実施例４２Ｅに記載の条件で処理して、標題化合物を得た（０．２７ｇ、３６％）。
実施例６９Ｅ
（Ｓ）−４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）
実施例６９Ｄからの生成物（０．２７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡの１：１混合物（４ｍＬ）中溶液を室温で４０分間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２：２−ＰｒＯＨの３：１混合物（２回）との間で分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。脱水剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を非晶質固体として得た（０．１８ｇ、８７％）。
実施例６９Ｆ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−
［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例６９Ｅからの生成物（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（１．６ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（１５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（８４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬで２回）との間で分配した。合わせた有機層を減圧下に濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。その溶液に、固体Ｋ２ＣＯ３（１から２ｍｇ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、粗生成物を０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．１２ｇ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９４（ｓ、１８Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）、１．６３−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．８４−２．２５（ｍ、１０Ｈ）、３．５５（ｓ、６Ｈ）、３．６６−３．８７（ｍ、２Ｈ）、４．１６−４．２８（ｍ、２Ｈ）、５．０３−５．１２（ｍ、２Ｈ）、５．１５−５．２８（ｍ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、４Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．４１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、４Ｈ）、１１．６６−１２．１０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例７０）
ジメチル（［（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例７０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４，４′−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ジカーバメート
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（４４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の２：１メタノール−ジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液をヨードベンゼン・ジアセテート（１．５４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して有機溶媒を除去し、残留物を０．１Ｍ硫酸溶液（４ｍＬ）に懸濁させ、次に室温で１８時間撹拌した。固体重炭酸ナトリウムを加えることで混合物をｐＨ６に調節した。混合物を４−フルオロアニリン（３８３μＬ、４４４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（８５３ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロイソプロピルアルコール（８ｍＬ）で順次処理した。混合物を５０℃で２時間加温した。溶液を冷却し、減圧下に濃縮した。混合物を酢酸エチルに溶かし、水、０．３３Ｍ三塩基性リン酸カリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下での濃縮によって褐色固体を得て、それを５％から７０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行う１００ｇシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。これらの手順によって、標題化合物（７７０ｍｇ、６７％）をほぼ白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、６．６７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、２Ｈ）、６．２２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、１８Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩｍ／ｚ（相対的存在比）５８０（１００、Ｍ＋Ｈ）、６０２（１５、Ｍ＋Ｎａ）、１１５９（１８、２Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０Ｂ
二酢酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３，４−ジイル
実施例７０Ａの化合物（３１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２７μＬ、１６４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１：１酢酸エチル−テトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）中溶液を無水酢酸（１２８μＬ、１３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温で１時間撹拌した。混合物を水で処理し、次に室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下での濃縮によって、標題化合物（３３０ｍｇ、９２％）をそれ以降の使用に十分な純度のクリーム色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、４Ｈ）、６．６６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７（ｓ、２Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．２、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｓ、６Ｈ）、１．５１（ｓ、１８Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩｍ／ｚ（相対的存在比）６６４（１００、Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０Ｃ
二酢酸（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３，４−ジイル・２塩酸塩
４Ｎ塩化水素／ジオキサン（８ｍＬ）の溶液を、実施例７０Ｂの化合物（１３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温で２時間撹拌した（その間、モノ脱保護生成物が沈澱を開始し、ジクロロメタン約４ｍＬを加えて、そのモノ塩酸塩を可溶化することによって反応を促進した。）。その混合物を過剰のエーテルに加え、生成物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄した。真空乾燥機注にて５０℃で１８時間乾燥させた後、これらの手順によって、標題化合物（９２ｍｇ、８４％）をオフホワイト粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２８（ｍ、８Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３（ｍ、２Ｈ）、５．６３（ｍ、２Ｈ）、５．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｓ、６Ｈ）。
実施例７０Ｄ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３，４−ジオール
２５ｍＬ丸底フラスコ中、実施例７０Ｃ（１６０．５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１．５時間撹拌した。固体を濾去し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、オールテク・エクストラクト−クリーン（Ａｌｌｔｅｃｈ Ｅｘｔｒａｃｔ−Ｃｌｅａｎ）１０ｇカラム、８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（８５ｍｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ４．１０−４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０−４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、４Ｈ）、６．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．２２、４．５５Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、４Ｈ）、６．７２（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７０Ｅ
４，４′−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン
乾燥機乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコ中、実施例７０Ｄの生成物（８３．６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を窒素下に脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、氷水浴で冷却して０℃とし、６０重量％の鉱油中ＮａＨ分散品（１８．５１ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（０．０２８ｍＬ、０．４４１ｍｍｏｌ）をマイクロシリンジによって加え、０℃で１時間、次に２５℃で３時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータ蒸留によって除去し、残留物を真空乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、オールテク・エクストラクト−クリーン１０ｇカラム、１％から２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（５９ｍｇ、６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ３．２５（ｓ、６Ｈ）、３．９２−４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、４Ｈ）、５．０７−５．２４（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、４．５０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）、６．７３（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、４Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７０Ｆ
２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，３Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
１０ｍＬ丸底フラスコ中、実施例７０Ｅの生成物（５７ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を窒素下に脱水ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）に溶かし、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（７６ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた明黄色溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬで３回）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して黄色残留物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、オールテク・エクストラクト−クリーン１０ｇカラム、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１１８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．２９（ｓ、１１Ｈ）、１．３９（ｓ、７Ｈ）、１．７２−１．９５（ｍ、６Ｈ）、２．０８−２．２５（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、６Ｈ）、３．３５−３．４９（ｍ、３Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝０．８７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５−４．２９（ｍ、２Ｈ）、５．３０−５．４５（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．２２、４．４５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、４Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、４Ｈ）、９．７０−１０．１４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ８０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７０Ｇ
（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミド
実施例７０Ｆの生成物（１１２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を窒素下に脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータ蒸留によって除去し、１：５（体積比）ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンに再度溶かし、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（１５ｍＬで２回）、有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（７２ｍｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．５７−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．９６−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．９５（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、６Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、５．５８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７−４．１７（ｍ、２Ｈ）、５．３０−５．４９（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．１６、４．３９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）、９．９０（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７０Ｈ
ジメチル（［（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例７０Ｇの生成物（６９．３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を窒素下に脱水ＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（５０．４ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・１水和物（４４．１ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（５６．３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０３８ｍＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）をその順で加えた。冷却浴を外し、２５℃で１３ジ時間撹拌した。反応液をで希釈しＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５ｃｍ×１５ｃｍ、６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（４８ｍｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８８（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、６Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、６Ｈ）、１．８０−２．０５（ｍ、８Ｈ）、２．０８−２．２２（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、６Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．５６−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７−４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、４．８３Ｈｚ、２Ｈ）、５．２９−５．４４（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．２２、４．４５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）、９．９９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例７１）
ジメチル（［（２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例７０Ｄの生成物（５８．５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を窒素下に脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（４６．０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・１水和物（３７．２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（４７．５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０３２ｍＬ、０．２９２ｍｍｏｌ）をその順で加えた。冷却浴を外し、終夜にわたり２５℃で１６時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５ｃｍ×１５ｃｍ、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物をクリーム色固体として得た（６６ｍｇ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９６（ｓ、１８Ｈ）、１．７９−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．９４−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．２２（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、６Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．５８−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．０６−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、５．３１Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１−５．３９（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．２２、４．４５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｔ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）、９．９９（ｓ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例７２）
ジメチル（［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例７２Ａ
４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ジアニリン
実施例１Ａを、実施例２６Ｆおよび１９Ｂに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝３８２。
実施例７２Ｂ
２，２′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７２Ａからの生成物（０．３１０ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．３８５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２７４ｇ；１．７９ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３４３ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物を水に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、それをエーテルでの磨砕によって精製して、標題化合物３２５ｍｇ（５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．２５（ｓ、２４Ｈ）１．８３（ｓ、６Ｈ）２．１５（ｓ、２Ｈ）３．４５（ｍ、４Ｈ）４．１８（ｓ、２Ｈ）６．４０（ｓ、２Ｈ）６．９８（ｓ、６Ｈ）７．３７（ｓ、６Ｈ）９．９８（ｓ、２Ｈ）。
実施例７２Ｃ
（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミド
実施例７２Ｂからの生成物（０．３２５ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に室温で、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、撹拌を５時間続けた。反応液を濃縮し、残留物を水と２５％イソプロピルアルコール−ＣＨＣｌ３との間で分配した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して標題化合物を得て、次の反応で直接用いた。ＭＳ（ＤＣＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝５７６。
実施例７２Ｄ
ジメチル（［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例７２Ｃからの生成物および（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸からの生成物を、実施例７２Ｂに記載の方法を用いて処理した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から４％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の１％勾配溶離）によって精製して、標題化合物１２９ｍｇ（３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．８９（ｓ、１２Ｈ）１．２５（ｓ、９Ｈ）１．８９（ｓ、６Ｈ）１．９８（ｓ、２Ｈ）２．１３（ｓ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．６１（ｓ、２Ｈ）３．８０（ｓ、２Ｈ）４．００（ｓ、２Ｈ）４．３９（ｓ、２Ｈ）６．３８（ｓ、２Ｈ）６．９５（ｓ、６Ｈ）７．３４（ｓ、８Ｈ）９．９６（ｓ、２Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例７３）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例２６Ｅおよび４−（メチルスルホニル）アニリンを、実施例２６Ｆ、２６Ｇ、２６Ｈ、６５Ｂおよび６５Ｃの方法を用いて処理して、標題化合物を得た（７８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．１７−１１．６７（ｍ、２Ｈ）、７．９２−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．４８−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．０８−６．９２（ｍ、４Ｈ）、６．５９−６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．０８−４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．０８−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１．９、３Ｈ）、２．２０−１．８１（ｍ、１０Ｈ）、０．９１−０．７７（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９５９。
Figure 0006559736
 （実施例７４）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［１−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例７４Ａ
２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−シクロヘキシルフェニル）−１Ｈ−ピロール
実施例２６Ｅからの生成物および４−シクロヘキシルアニリン（Ａｌｆａ）を、実施例２６Ｆに記載の方法を用いて処理して、標題化合物１．２３ｇ（９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ベンゼン−Ｄ６）δ１．０９（ｓ、５Ｈ）１．６０（ｓ、５Ｈ）２．１４（ｓ、１Ｈ）６．５２（ｓ、２Ｈ）６．６７（ｓ、４Ｈ）６．８４（ｓ、４Ｈ）７．１１（ｓ、４Ｈ）。
実施例７４Ｂ
１−（４−シクロヘキシルフェニル）−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール
実施例７４Ａからの生成物を、実施例２６Ｇに記載の方法を用いて処理して、標題化合物１．５８ｇ（６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝６３０。
実施例７４Ｃ
２，２′−（５，５′−（４，４′−（１−（４−シクロヘキシルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例７４Ｂからの生成物（０．４００ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）および実施例２６Ｄからの生成物（０．４４２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）中溶液を１Ｍ炭酸ナトリウム（２ｍＬ）と次に１．１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（０．０５２ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を脱気し（真空／Ｎ２パージを３回）、加熱して９０℃として４時間経過させた。反応液を濃縮し、残留物を２５％イソプロピルアルコール−ＣＨＣｌ３の間で分配した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をエーテルに取り、超音波処理し、濾過し、乾燥させて、標題化合物４９９ｍｇ（９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝８４８。
実施例７４Ｄ
（Ｓ）−５，５′−（４，４′−（１−（４−シクロヘキシルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）
実施例７４Ｃからの生成物を、実施例１９Ｄに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝６４８。
実施例７４Ｅ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［１−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例７４Ｄからの生成物（０．１９０ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．１１３ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０９９ｇ；０．６４５ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２４ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を水に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（０％から４％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶離）によって精製して標題化合物１００ｍｇ（３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．８４（ｄ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ、６Ｈ）０．８７（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、６Ｈ）１．２０（ｍ、２Ｈ）１．３５（ｍ、４Ｈ）１．７８（ｍ、４Ｈ）１．９２（ｍ、６Ｈ）２．１０（ｍ、４Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．７６（ｍ、４Ｈ）４．０２（ｍ、２Ｈ）５．０３（ｍ、２Ｈ）６．４７（ｍ、２Ｈ）６．９９（ｍ、６Ｈ）７．１８（ｍ、３Ｈ）７．２７（ｍ、２Ｈ）７．４１（ｍ、２Ｈ）７．５１（ｍ、４Ｈ）１１．７４（ｓ、２Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例７５）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［１−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例７４Ｄからの生成物および（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−酪酸（Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．２００８，１２，６９）を、実施例７４Ｅに記載の方法を用いて処理して、標題化合物１６５ｍｇ（５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．８６−０．９６（ｍ、１８Ｈ）１．２３（ｍ、２Ｈ）１．３６（ｍ、４Ｈ）１．７８（ｍ、４Ｈ）１．８８−２．００（ｍ、４Ｈ）２．１０（ｍ、４Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．７７（ｍ、４Ｈ）４．２１（ｍ、２Ｈ）５．０５（ｍ、２Ｈ）６．４６（ｓ、２Ｈ）６．９６−７．０３（ｍ、６Ｈ）７．１９（ｍ、２Ｈ）７．３８−７．５５（ｍ、７Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、１Ｈ）１１．７６（ｓ、２Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例７６）
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−｛１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［４−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド
実施例７６Ａ
２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール
実施例３９Ａからの生成物（１．２３３５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（０．８ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物にＴＦＡ（０．６ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１７時間加熱した。冷却した反応混合物をエーテル／水に投入し、良好な固体が生成するまで撹拌した。混合物を濾過して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ベンゼン−Ｄ６）δ１．０２（ｓ、９Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝３．８、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝３．８、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）。
実施例７６Ｂ
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−｛１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［４−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド
実施例７６Ａを、実施例１９Ｂ、５５Ｆ、３９Ｅ（反応温度＝８５℃）、３９Ｆ、５５Ｇおよび２６Ｊ（反応溶媒＝ジクロロメタン）の方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た（０．１４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δ０．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝２１．１、１９．５、６．７、１２Ｈ）、１．３０（ｓ、１０Ｈ）、２．３６−１．９２（ｍ、１０Ｈ）、３．６３（ｓ、６Ｈ）、３．７６−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．７８（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝７．９、２Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．３、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．６、５．５、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝３．７、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝３．６、１Ｈ）、７．０１（ｄｔ、Ｊ＝２８．２、８．３、６Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．１、１１．９、５．７、６Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例７７）
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（４−｛５−［４−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］−１−［４−（ペンタフルオロ−λ−６−スルファニル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェニル）−Ｌ−プロリンアミド
実施例３９Ａおよび４−アミノフェニル硫黄ペンタフルオリドを、実施例７６Ａ、１９Ｂ、５５Ｆ、３９Ｅ（反応温度＝８５℃）、３９Ｆ、５５Ｇおよび２６Ｊ（反応溶媒＝ＤＭＦ）の方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た（０．３６ｇ）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝６．９、１５．８、２１．６、１２Ｈ）、２．０４−１．７６（ｍ、７Ｈ）、２．２４−２．０４（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝３．０、６Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１６．０、１Ｈ）、３．８８−３．６７（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１４．１、２Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、８．０、１Ｈ）、５．１２−４．９２（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝３．６、１４．２、１８．１、２Ｈ）、７．０９−６．８４（ｍ、４Ｈ）、７．３８−７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．５０−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１６．７、２Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、１０．０１（ｄ、Ｊ＝２０．９、１Ｈ）、１２．１６−１１．６６（ｍ、１Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８３（Ｍ＋Ｈ）＋、９８１（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例７８）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
２，４′−ジブロモアセトフェノンおよび３′−ブロモアセトフェノンを、実施例２６Ｅ、２６Ｆ、２６Ｇ、７４Ｃ、１９Ｄおよび７４Ｅの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た（２３２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．８１−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．２５（ｓ、９Ｈ）１．９３（ｍ、４Ｈ）２．１１（ｍ、４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７８（ｍ、４Ｈ）４．０４（ｍ、２Ｈ）５．０３（ｍ、２Ｈ）６．４９（ｍ、２Ｈ）６．９０−７．０８（ｍ、５Ｈ）７．１１−７．２１（ｍ、１Ｈ）７．２７−７．５５（ｍ、９Ｈ）７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．９４−８．０１（ｍ、２Ｈ）１１．７２（ｂｒｓ、２Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例７９）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジメトキシ−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例７９Ａ
１，２：３，４：５，６−トリ−Ｏ−イソプロピリデン−１−マンニトール
Ｌ−マンノン酸γ−ラクトン（９．８７ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）中溶液を０℃で、水素化ホウ素リチウム（２．１ｇ、９７ｍｍｏｌ）によって３０分間かけて処理した。添加完了後、混合物を昇温させて室温として３０分経過させた。混合物を注意深く塩化水素／ジオキサン溶液（４Ｎ、２ｍＬ）で処理した。次に、その溶液について、ヒートガンを用いて加熱しながら、最初にロータリーエバポレータで、次に高真空下（０．３ｍｍＨｇ）での減圧下の濃縮を行って、最後に残った微量のメタノールを除去した。得られた固体をアセトン（５０ｍＬ）に懸濁させ、２，２−ジメトキシプロパン（４１ｍＬ、３４．６ｇ、３３２ｍｍｏｌ）および塩化水素／ジオキサン溶液（４Ｎ、４２ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して最初の容量の約２０％とし、不均一な混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に加え、次に４８時間撹拌した。沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄し、風乾した。白色固体をエタノール（２００プルーフ、１７５ｍＬ）に溶かし、セライトで濾過して粒子状物を除去した。溶液を冷却して−７８℃として結晶化を行った。固体を濾過によって回収し、母液を濃縮して約半量とし、再冷却して−７８℃とした。第２の結晶塊を濾過によって回収し、エタノールで洗浄した。真空乾燥機中にて５０℃で３時間乾燥させた後、これらの手順によって、標題化合物（９．８８ｇ、５９％）を綿毛状白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１９（ｄｔ、Ｊ＝６．０、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）、１．３６（ｓ、６Ｈ）ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ（相対的存在比）３０３（１００、Ｍ＋Ｈ）、３２０（４３、Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例７９Ｂ
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１−マンニトール
１リットルの丸底フラスコ中、実施例７９Ａの化合物（９．８８ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を６０％（体積比）酢酸／水（１５０ｍＬ）に懸濁させ、そのフラスコをロータリーエバポレータに置き、加熱浴において４５℃で１．５時間加熱した。加熱浴の温度を４０℃まで下げ、真空ポンプにつながったラインをロータリーエバポレータに取り付けた。混合物を約１ｍｍＨｇ圧力下に濃縮して湿った固体を得た。この取得物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、室温で１０分間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、減圧下に濃縮して（２回）、残留酢酸を除去した。白色固体をエーテル（６０ｍＬ）で磨砕し、濾過によって回収した。真空乾燥機で１８時間乾燥させた後、これらの手順によって、標題化合物（２．４６ｇ、３４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．０７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．９、５．５、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）。
実施例７９Ｃ
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ビス（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）−ピロリジン−３，４−ジオール
実施例７９Ｂ（ＬＯｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１２．０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）中溶液にヨードベンゼン・ジアセテート（３．４８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物に０．１ＭＨ２ＳＯ４（４ｍＬ）を加え、溶液を室温で１８時間撹拌した。固体ＮａＨＣＯ３でｐＨをに調節して約６とし、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１．４３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、次に４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニルボロン酸（２．０９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）およびヘキサフルオロイソプロピルアルコール（８ｍＬ）を加えた。溶液を５０℃で２時間加熱し、冷却し、減圧下に溶媒除去したところ、多量の固体物を含む水層が残った。その混合物をＨ２Ｏで希釈し、０．３３Ｍ Ｋ３ＰＯ４を加え、混合物を高撹拌した。得られた白色固体を濾過によって回収し、真空乾燥機で乾燥させて、標題化合物を得た（１．４９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０（ｓ、９Ｈ）３．７５（ｓ、６Ｈ）４．２１（ｓ、２Ｈ）４．９５（ｓ、２Ｈ）５．０２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）５．７５（ｓ、２Ｈ）６．２０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）６．８５−６．９７（ｍ、１０Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例７９Ｄ
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジメトキシ−２，５−ビス−（４−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）ピロリジン
実施例７９Ｃ（１．４９ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）およびＤＭＦ（５．７ｍＬ）中溶液に０℃で、ＮａＨの鉱油中６０％品（０．２７ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を０℃で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．３１ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒除去して油状生成物を得た。その油状物を最小量のエーテルで希釈したところ、油状物は固化し始め、標題化合物が無色固体として単離された（１．５５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１６（ｓ、６Ｈ）３．４４（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｓ、６Ｈ）４．１２−４．１７（ｍ、２Ｈ）４．９４（ｓ、４Ｈ）５．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．６３Ｈｚ、２Ｈ）６．２９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）６．８８−７．００（ｍ、１０Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７９Ｅ
４，４′−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ジフェノール
実施例７９Ｄ（１．５５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（９ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１時間続けた。溶媒を除去し、粗残留物を１：１ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ３に溶かした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒除去して、標題化合物を得た（１．０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７９Ｆ
４，４′−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート）
実施例７９Ｅ（１．０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．６９５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホニルフルオリド（０．８６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１００℃で１時間撹拌した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒除去して粗生成物を得て、それを０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．６３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１７（ｓ、９Ｈ）３．４２（ｓ、６Ｈ）４．１０（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．９０Ｈｚ、２Ｈ）５．３０（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．９Ｈｚ、２Ｈ）６．１９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）６．９９−７．０３（ｍ、２Ｈ）７．２１−７．２９（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７９Ｇ
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジメトキシ−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン
圧力管で、実施例７９Ｆ（２１６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１６．３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）を合わせ、混合物をＮ２ガスで３０分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．８ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を加え、脱気を１０分間続けた。管を密閉し、１００℃で３０分間加熱した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで１時間処理し、濾過し、減圧下に溶媒除去して、標題化合物を得た（１４３ｍｇ、１００％）。
実施例７９Ｈ
２，２′−（４，４′−（４，４′−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジメトキシピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
圧力管で、実施例７９Ｇ（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例２６Ｄ）（１６６ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．５２４ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）を合わせ、混合物をＮ２ガスで３０分間脱気した。１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１５．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、脱気を１０分間続けた。管を密閉し、１００℃で３時間加熱し、室温で１６時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、濾液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒除去した。０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１１９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１３（ｓ、９Ｈ）１．４９（ｓ、１８Ｈ）１．８８−２．０２（ｍ、２Ｈ）２．０６−２．２２（ｍ、４Ｈ）２．９９（ｓ、２Ｈ）３．３３−３．４８（ｍ、４Ｈ）３．４３（ｓ、６Ｈ）４．２３（ｓ、２Ｈ）４．９６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）５．２９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）６．２９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）７．１３−７．２９（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７９Ｉ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジメトキシ−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例７９Ｈ（３０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶かした。ｐＨ９から１０となるまでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、次に（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１４．８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、次にＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を室温で１時間撹拌した。その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒除去した。残留物をＣＨ３ＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、固体Ｋ２ＣＯ３を加え、室温で３０分間撹拌した。固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を０％から５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２１．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．８５（ｓ、１２Ｈ）１．１３（ｓ、９Ｈ）１．８２−２．０３（ｍ、２Ｈ）２．０２−２．２４（ｍ、４Ｈ）２．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）３．０４（ｂｒｓ、２Ｈ）３．４３（ｓ、６Ｈ）３．５３−３．６５（ｍ、２Ｈ）３．７０（ｓ、６Ｈ）３．７５−３．９０（ｍ、２Ｈ）４．２２（ｓ、２Ｈ）４．３１（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、２Ｈ）５．１６−５．３３（ｍ、４Ｈ）５．３７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）６．２９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）６．９４（ｓ、２Ｈ）７．１６（ｓ、２Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）７．３１−７．５２（ｍ、２Ｈ）７．６０−７．８７（ｍ、２Ｈ）１０．２６（ｓ、１Ｈ）１０．６４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０００（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例８０）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（４−｛１−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例２６ＥおよびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミンを、実施例７６Ａ、３９Ｅ、３９Ｆ、５５Ｇ（抽出に２５％イソプロピルアルコール／クロロホルムを使用）および２６Ｊ（反応溶媒＝ジクロロメタン）の方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た（５．６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９４−０．７５（ｍ、１２Ｈ）、２．０４−１．７８（ｍ、６Ｈ）、２．２１−２．０３（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｓ、６Ｈ）、３．３８（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．８４−３．６８（ｍ、３Ｈ）、４．１０−３．９６（ｍ、２Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、６．７、２Ｈ）、６．５３−６．３７（ｍ、２Ｈ）、６．７０−６．５４（ｍ、２Ｈ）、７．１２−６．８５（ｍ、６Ｈ）、７．３３−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．４６（ｍ、４Ｈ）、１２．１１−１１．６４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例８１）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２，１−ジイル］［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２，１−ジイル］［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例８１Ａ
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（３．９ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６．７ｍＬ）および水（１３．３ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．１４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２．０Ｎ、２２．９ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に１０％クエン酸（５０ｍＬ）と次にＥｔＯＡｃを加え、水およびブラインによる抽出を行った。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物５．３１ｇ（７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１Ｂ
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸
実施例８１Ａ（５．３１、２２．９６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７．８２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０６ｍＬ）およびＤＭＦ（２１．３ｍＬ）中溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（７．６１ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水（４２５ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液を濃縮して残留物を得て、それを２５％ＥｔＯＡｃおよび７５％ヘキサンに溶かし、ブラインで抽出し、有機抽出液を濃縮して固体を得た。得られた固体をメタノール（６５ｍＬ）および水（８５ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム・１水和物（１．９３ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。その後、水（１０６ｍＬ）および１Ｎ塩酸水溶液を、ｐＨが２に達するまで加えた。混合物を２５％ＥｔＯＡｃおよび７５％ヘキサンの混合物で抽出し、有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮して無色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１Ｃ
（３Ｓ，３′Ｓ，５Ｓ，５′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５，５′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート）および
（３Ｓ，３′Ｓ，５Ｓ，５′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５，５′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート）
実施例８１Ｂの生成物（１４９ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）および実施例５Ａからの生成物（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｆに記載の方法を用いて処理して、標題化合物７４ｍｇ（５１％）をジアステレオマーの１：１混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１Ｄ
（２Ｓ，２′Ｓ，４Ｓ，４′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド）および
（２Ｓ，２′Ｓ，４Ｓ，４′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド）
実施例８１Ｃの生成物（７４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）およびジクロロメタン（０．２ｍＬ）に溶かし、混合物を室温で３時間撹拌した。その後、混合物を濃縮して油状物を得て、それを７５％ＣＨＣｌ３および２５％イソプロピルアルコールに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機抽出液を分離し、脱水し、濾過し、濃縮して無色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８１Ｅ
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２，１−ジイル］［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−２，１−ジイル］［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の実施例８１Ｄからの生成物（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（３４．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６０．２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）に、ヒューニッヒ塩基（０．０６３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を０％から１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を立体異性体の１：１混合物として得た（２１ｍｇ、収率３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ９．９４（ｓ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．０７（ｍ、６Ｈ）６．７４（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝６．１、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、６Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｍ、１８Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例８２）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例１Ｃおよび３−フルオロアニリンを、実施例１Ｄ、１Ｅ、１Ｆ、１Ｇおよび１Ｈの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た。トランスジアステレオマーを、４，４′−（１−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリンの段階でシスジアステレオマーから分離した。標題化合物についてのデータ。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９６（ｄ、Ｊ＝２．１７Ｈｚ、１８Ｈ）、１．７５−１．９２（ｍ、７Ｈ）、１．９３−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．５９−３．７３（ｍ、６Ｈ）、３．７３−３．８２（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、５．３１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝４．６６Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１２．９０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．３５、１．６３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄｔ、Ｊ＝８．３５、２．０６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、４Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）、１０．０７（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例８３）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−３，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−３，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例８３Ａ
２，２′−（３，３′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび
２，２′−（３，３′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５Ｆの後処理からのエーテル分画を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ジクロロメタン）を用いて精製して、標題化合物をトランスジアステレオマーの混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８３Ｂ
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−３，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−３，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例８３Ａからの生成物を、実施例５５Ｇおよび５５Ｈに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た（０．１８ｇ、２７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．９７（ｄ、Ｊ＝４．５、１８Ｈ）、１．７３−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．７５（ｍ、５Ｈ）、２．０５−１．９２（ｍ、３Ｈ）、２．２３−２．０５（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１．５、６Ｈ）、３．７１−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．７１（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、４．５０−４．３７（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝５．７、２Ｈ）、６．３０−６．１９（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．９、２Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、１０．０７−９．９６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８４（Ｍ＋Ｈ）＋、８８２（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例８４）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−メチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−メチルアニリンを用いた以外は実施例３４Ａ、３４Ｂ、３４Ｃ、３４Ｄおよび３４Ｅの合成について記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８５−０．９０（ｍ、６Ｈ）、０．９０−０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．６１−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．８２−２．０１（ｍ、８Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、２．０９−２．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８４（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、２Ｈ）、４．４０−４．４５（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．１３−６．１８（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８−７．１４（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ、４Ｈ）、９．９８（ｓ、２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ８５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例８５）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例８５Ａ
１−（４−クロロフェニル）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン
実施例１Ｂの生成物（０．５０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に懸濁させた。トリエチルアミン（０．６２６ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を３０分間撹拌し、メタンスルホニルクロライド（０．２９３ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮して明黄色固体を得た。その固体をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かし、４−クロロアニリン（１．９２ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌ水溶液との間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を０％から１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．２２６ｇ、３５％）。
実施例８５Ｂ
４，４′−（トランス−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン
実施例８５Ａの生成物（０．２１４ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．５２ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５２ｍＬ）中溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０．１１５ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１気圧のＨ２下に終夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物および少量の脱塩素化生成物（４，４′−（トランス−１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン）の混合物を得た。
実施例８５Ｃ
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例８５Ｂからの生成物の混合物について、実施例３４Ｃ、３４Ｄおよび３４Ｅに記載の手順を行って、脱塩素化生成物を含まない標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８４−０．８９（ｍ、６Ｈ）、０．８９−０．９４（ｍ、６Ｈ）、１．６１−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．０３（ｍ、８Ｈ）、２．０６−２．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、６Ｈ）、３．５６−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．８４（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６−４．４４（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ、４Ｈ）、９．９９（ｓ、２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ８７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例８６）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例８６Ａ
１−（４−ブロモフェニル）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン
実施例１Ｃからの生成物（０．７ｇ、１．４３３ｍｍｏｌ）および４−ブロモアニリン（２．５４ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に懸濁させ、５０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬで２回）で洗浄し、次にブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、２％から５０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を立体異性体の混合物として得た（７４．４ｍｇ、収率１１％）。
実施例８６Ｂ
（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミド
実施例８６Ａを、実施例１Ｅ、１Ｆおよび１Ｇの方法を用いて処理して、標題化合物を立体異性体の混合物として得た。
実施例８６Ｃ
ジメチル（［１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例８６Ｂからの生成物（７８．０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、室温で窒素雰囲気下にジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）中のＥＤＡＣ（６７．０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４９．０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６１．０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）と合わせた。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１３ｍＬ、０．６４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。有機相を水で洗浄し（５ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物を逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣによってクロマトグラフィー精製して標題化合物をオフホワイト固体としての（トランス）ジアステレオマーの１：１混合物として得た（０．０４５ｇ、収率３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７２−１．０３（ｍ、１２Ｈ）１．６５（ｓ、２Ｈ）１．７９−２．１９（ｍ、１１Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５８−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．７５−３．８６（ｍ、２Ｈ）３．９５−４．０９（ｍ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９２、４．８８Ｈｚ、２Ｈ）５．０８−５．２５（ｍ、２Ｈ）６．１９（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、４Ｈ）７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、３．９６Ｈｚ、２Ｈ）７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、１．５２Ｈｚ、４Ｈ）１０．００（ｓ、２Ｈ）。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ９１６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例８７）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［｛２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例２９Ｇからの生成物（０．０４５ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル酪酸（０．０３７ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０３７ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（０．０２８ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０３５ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ２ｍＬ中で合わせ、２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をブライン２０ｍＬで３回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗取得物を、１．５％から８％ＭｅＯＨ／メチレンクロライドで溶離を行う４ｇＩｓｃｏ Ｇｏｌｄシリカカートリッジでフラッシュクロマトグラフィー精製した。９：１水／アセトニトリル→１００％アセトニトリルで溶離を行う２回目の逆相Ｃ−１８分取クロマトグラフィーによって、標題化合物を明黄褐色粉末として得た（２９ｍｇ、２８％；トランスジアステレオマーの混合物）。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４−０．９５（ｍ、１８Ｈ）１．２１−１．４６（ｍ、４Ｈ）１．７５−２．２７（ｍ、８Ｈ）３．５６（ｓ、６Ｈ）３．８６（ｔ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、４Ｈ）４．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．５７、４．４５Ｈｚ、２Ｈ）５．１５−５．２４（ｍ、２Ｈ）５．５３（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、２Ｈ）６．３０（ｄｄ、Ｊ＝９．１１、４．３４Ｈｚ、２Ｈ）６．７５−６．８３（ｍ、２Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝７．３７Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例８８）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−メトキシアニリンを用いた以外は実施例３４Ａ、３４Ｂ、３４Ｃ、３４Ｄおよび３４Ｅの合成について記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８５−０．９０（ｍ、６Ｈ）、０．９０−０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．６０−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．８１−２．０４（ｍ、８Ｈ）、２．０８−２．１９（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、９Ｈ）、３．５７−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８５（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、２Ｈ）、４．３９−４．４６（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９−７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５２（ｍ、４Ｈ）、９．９７（ｓ、２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ８６８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例８９）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−フェニルピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−フェニルピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の実施例５９Ｂで得られたトランスジアステレオマー（８．５ｍｇ、０．０１０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（４．６７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に、ヒューニッヒ塩基（０．０１５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を１０％から１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって精製して、標題化合物５．０ｍｇ（５３％）をトランスジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１４．４５（ｂｓ、２Ｈ）、７．９７（ｓ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．３７（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｍ、６Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、６Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例９０）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（ビフェニル−４−イル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（ビフェニル−４−イル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）の溶液に溶かした実施例８６Ｃからの生成物（２４．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中で、フェニルボロン酸（６．９０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１３．３７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（１．４２ｍｇ、２．１７μｍｏｌ）と合わせた。管を密閉し、窒素を室温で５分間吹き込んだ。次に、全てのガスラインを外し、反応容器を５０℃油浴に入れ、２．５時間加熱した。管の内容物を酢酸エチル（５ｍＬ）とブライン（１ｍＬ）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し（１ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから（７５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）＋３％メタノールとして溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、クリーム色固体としての（トランス）ジアステレオマーの１：１混合物である標題化合物を得た（１８．６ｍｇ、収率７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．９９（ｍ、１２Ｈ）１．６７（ｓ、２Ｈ）１．７７−２．１９（ｍ、１１Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５８−３．６５（ｍ、２Ｈ）３．７４−３．８６（ｍ、２Ｈ）３．９６−４．０８（ｍ、２Ｈ）４．４４（ｄ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ、２Ｈ）５．２５（ｓ、２Ｈ）６．３５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、５Ｈ）７．２４−７．３４（ｍ、６Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、４Ｈ）１０．００（ｓ、２Ｈ）。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ９１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋、ｍ／ｚ９７２．３（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋ＮＨ４）＋。
Figure 0006559736
 （実施例９１）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−［２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例９１Ａ
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′（６，６′−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６，２−ジイル））ジピロリジニウムクロライド
実施例２８Ｃおよび４−トリフルオロメチルアニリンを、実施例２８Ｄから２８Ｊの方法を用いて処理して、標題化合物をシスおよびトランス立体異性体の混合物として得た。
実施例９１Ｂ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例９１Ａからの生成物（シスおよびトランス異性体の１：１混合物）、０．０１８ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１３ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．０１６ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０１４ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ丸底フラスコ中で合わせ、ＤＭＦ １ｍＬに室温で溶かし、４−メチルモルホリン（０．０１５ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた透明でやや褐色の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＬＣ−ＭＳによって分析し、反応完了を確認した。反応混合物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３および１０％ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒除去したところ、明褐色固体としての標題化合物が残った。取得物をフェノメネクスルナＣ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ）での分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル（Ａ）および０．１％トリフルオロ酢酸／水（Ｂ）の勾配を流量５０ｍＬ／分で用いた（０から０．５分を１０％Ａ、０．５から７．０分を直線勾配１０％から９５％Ａ、７．０から１０．０分を９５％Ａ、１０．０から１２．０分を直線勾配９５％から１０％Ａ）。生成物分画を回収し、減圧下に溶媒留去して乾固させたところ、黄褐色固体としての標題化合物（１１ｍｇ、４４％）およびジアステレオマートランス異性体の混合物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．６７−０．９４（ｍ、１２Ｈ）１．９５（ｍ、１８Ｈ）３．７９−３．８９（ｍ、６Ｈ）４．１０（ｓ、２Ｈ）５．１９（ｓ、１Ｈ）５．６４（ｓ、２Ｈ）６．４５（ｓ、２Ｈ）７．２８（ｓ、４Ｈ）７．４７（ｓ、４Ｈ）７．６９（ｓ、４Ｈ）、１２．１（ｂ、２Ｈ）ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：９００．６、ＥＳＩ−（ｍ／ｚ）：８９８．８。
Figure 0006559736
 （実施例９２）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例８８からの生成物（０．０５０ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に−７８℃で、１．０Ｍ三臭化ホウ素／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた暗赤色溶液を−７８℃で４時間撹拌し、昇温させて室温とし、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５．５ｍｇ、１２％）をトランスジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８６−０．９０（ｍ、６Ｈ）、０．９０−０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．５８−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８２−２．０４（ｍ、８Ｈ）、２．０８−２．１９（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８４（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０−４．４６（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５１（ｍ、４Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．９６（ｓ、２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ８５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例９３）
ジメチル（｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（プロパン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンに代えて４−イソプロピルアニリンを用いた以外は実施例３４Ａ、３４Ｂ、３４Ｃ、３４Ｄおよび３４Ｅの合成について記載の手順を用いて、標題化合物をトランスジアステレオマーの混合物として製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８５−０．９０（ｍ、Ｊ＝５．８、５．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９０−０．９６（ｍ、６Ｈ）、１．０２−１．０６（ｍ、６Ｈ）、１．６０−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．８１−２．０４（ｍ、８Ｈ）、２．０８−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．６５（ｍ、１Ｈ）、、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．８５（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０−４．４５（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．１５−６．２０（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９−７．１６（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、４Ｈ）、９．９７（ｓ、２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ８８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例９４）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−［２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸に代えて（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸を用いた以外は、実施例４５Ｄからの生成物（２８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を実施例４５Ｅに記載の条件で処理して、標題化合物（１８ｍｇ、４１％）をジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、１．７０−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．２５（ｍ、６Ｈ）、２．３４−２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、６Ｈ）、３．７２−３．９５（ｍ、４Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、５．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．９７（ｓ、２Ｈ）、１４．４６（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ９３０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例９５）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例９５Ａ
（Ｓ）−４，４′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）および
（Ｓ）−４，４′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）
実施例６８Ｃからの生成物（１．２７ｇ、１．５６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶かした。混合物を冷却して０℃とし、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１％から１０％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、二つの立体異性体のうちの最初のものとして溶出し、トランスジアステレオマーの混合物として得られた（５１０ｍｇ、５３％）。
実施例９５Ｂ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例９５Ａからの生成物（１５０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（８６ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．２１６ｍＬ、１．９６８ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１０４ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（８３ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で合わせた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブライン２回で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１％から４％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（７８ｍｇ、３４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．３５−０．４１（ｍ、２Ｈ）０．６５−０．７２（ｍ、２Ｈ）０．８１−０．９２（ｍ、１２Ｈ）１．５８−１．６４（ｍ、１Ｈ）１．６６−１．７２（ｍ、２Ｈ）１．８６−２．０３（ｍ、６Ｈ）２．０７−２．１７（ｍ、４Ｈ）２．２４−２．３０（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７４−３．８２（ｍ、４Ｈ）４．０４（ｔ、Ｊ＝７．８６Ｈｚ、２Ｈ）５．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．７２、２．９３Ｈｚ、２Ｈ）５．１４−５．２６（ｍ、２Ｈ）６．１９（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）６．６４（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）７．１０−７．３０（ｍ、６Ｈ）７．３４−７．６９（ｍ、６Ｈ）１１．６４−１２．１１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９２４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例９６）
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例３８Ａおよび４−シクロプロピルアニリンを、実施例３４Ａ、３４Ｂ、３４Ｃ、６６Ｄおよび６６Ｅの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た（６２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．３６−０．４６（ｍ、２Ｈ）０．６３−０．７７（ｍ、２Ｈ）０．８７（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、６Ｈ）０．９２（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、６Ｈ）１．５２−２．４６（ｍ、１５Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５７−３．６６（ｍ、２Ｈ）３．７５−３．８５（ｍ、２Ｈ）４．０２（ｔ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）４．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、４．８８Ｈｚ、２Ｈ）５．１４（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）６．１４（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）６．６５（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）９．９７（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例９７）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛５−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛（２５）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
Figure 0006559736
 実施例９７Ａ
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（５．３１ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７．８２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０６ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）中で合わせ、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（７．６１ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を１８時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、濃縮して標題化合物を得た。
実施例９７Ｂ
実施例２９Ｄからの生成物（０．９０６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を、段階２９ＥでＳ−Ｂｏｃ−プロリンに代えて実施例９７Ａを用いた以外は実施例２９Ｅ、２９Ｆ、２９Ｇおよび２９Ｈに記載の方法で処理して、標題化合物を得た（０．０１２ｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．６９−０．８５（ｍ、１２Ｈ）１．２７−１．３９（ｍ、１Ｈ）１．５３（ｄｔ、Ｊ＝２１．３１、６．６４Ｈｚ、１Ｈ）１．７１（ｓ、４Ｈ）１．８０−１．９０（ｍ、２Ｈ）２．０２（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）２．５４−２．６２（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．６８（ｔ、Ｊ＝１０．６３Ｈｚ、２Ｈ）３．９３−４．００（ｍ、２Ｈ）４．３９（ｓ、２Ｈ）５．１３（ｓ、２Ｈ）５．３８（ｓ、２Ｈ）６．１９−６．３８（ｍ、４Ｈ）６．７４（ｄ、Ｊ＝２．６０Ｈｚ、２Ｈ）７．０８（ｓ、２Ｈ）７．２１−７．３６（ｍ、４Ｈ）７．４０−７．５１（ｍ、２Ｈ）１２．２１−１２．３８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳＴＦＡ＋ｍ／ｚ８８２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例９８）
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例９８Ａ
４−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）モルホリン
実施例３８Ａからの生成物および４−モルホリノアニリンを、溶媒にＮＭＰを用いて実施例１Ｄに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９８Ｂ
４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−モルホリノフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン
５０ｍＬ圧力瓶中のＲａ−Ｎｉ（水で湿ったもの、Ａ−７０００、０．８ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例９８Ａからの生成物を加え、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水素下に室温で２時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過しおよび濃縮し、標題化合物を得た（０．３１ｇ、４４％）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９８Ｃ
２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−モルホリノフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例９８Ｂからの生成物を、実施例５５Ｆ、５５Ｇおよび２６Ｊの方法（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸を使用）を順次用いて処理して、標題化合物を得た（０．１３ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．９３（ｄ、Ｊ＝２０．５、１７Ｈ）、１．９２−１．７９（ｍ、４Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ、３Ｈ）、２．２１−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝６．１、３Ｈ）、２．８４−２．７５（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．６８−３．５８（ｍ、６Ｈ）、３．８３−３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．３、２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝６．３、２Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．５、４Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５、４Ｈ）、９．９８（ｓ、２Ｈ）。不純物１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．６３（ｄ、Ｊ＝５．６、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝５．３、３Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝５．３、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５２（Ｍ＋Ｈ＋）。
Figure 0006559736
 （実施例９９）
ジメチル（［（２５，５Ｓ）−１−｛４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例９９Ａ
５−（４−（２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン
実施例８６Ａからの生成物（２５．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をマイクロ波管中で６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イルボロン酸（１７．４９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（２４．７０ｍｇ、０．１１６ｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（２．５０４ｍｇ、３．８４μｍｏｌ）と合わせた。管を密閉し、ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）の溶媒混合物を注射器によって加えた。反応混合物に窒素を室温で３分間吹き込み、その間に溶液は黒変した。クロマトグラフィー分析では、反応が完結していることが示された。マイクロ波管の内容物をブライン（３ｍＬ）と酢酸エチル（３ｍＬ）との間で分配した。水を抜き取り、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を２％から２０％までの酢酸エチル／ヘキサンでのシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２６．８ｍｇ、収率９６％）を立体異性体の混合物としての橙赤色固体として得た。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５１０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９９Ｂ
４，４′−（１−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン
丸底フラスコ中にて実施例９９Ａからの生成物（２６．８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５２６μＬ）に溶かし、次にそれにエタノール（５２６μＬ）を加えたところ、黄色沈澱が生じた。この懸濁液に、酸化白金（ＩＶ）（３．１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにセプタムでキャップを施し、内容物を３回真空脱気した。水素を風船から導入し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を砂およびセライトの層で真空濾過し、それを濾液が紫外線で（−）となるまでＴＨＦおよびメタノールで洗った。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を定量的収率で、立体異性体の混合物としての白色固体として得た。ＭＳＥＳＩ（＋）、ｍ／ｚ４５０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９９Ｃ
２，２′−（４，４′−（１−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例９９Ｂからの生成物（２３．８３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、若干の変更を加えて実施例１Ｆに記載の方法に従って（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２７．８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、反応混合物の酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）との間の分配によって回収した。有機相を水で洗浄し（３ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。２％から１００％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、標題化合物（３２．６ｍｇ、収率７３％）を立体異性体の混合物としてのクリーム色固体として得た。
実施例９９Ｄ
（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（１−（４−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ジピロリジン−２−カルボキサミド
実施例９９Ｃからの生成物（３２．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｇに記載の方法に従ってトリフルオロ酢酸（０．０７１ｍＬ、０．９２７ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を立体異性体の混合物としてのクリーム色固体として得た（２２．５ｍｇ、収率９０％）。
実施例９９Ｅ
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例９９Ｄからの生成物（２２．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、実施例８６Ｃに記載の方法に従って（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１９．４１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）と反応させた。シリカゲルでのクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／９０％ヘキサンから１００％酢酸エチル／４％メタノール）によって、トランスジアステレオマーの１：１混合物としての標題化合物（１４．５ｍｇ、収率４３．３％）を橙赤色黄色固体として得て、それは放置していると若干暗色化した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７７−０．９９（ｍ、１２Ｈ）１．６７（ｓ、２Ｈ）１．７６−２．２４（ｍ、１１Ｈ）２．９８（ｓ、６Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５８−３．６５（ｍ、２Ｈ）３．７６−３．９０（ｍ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、２Ｈ）３．９５−４．１１（ｍ、２Ｈ）４．３６−４．４７（ｍ、２Ｈ）５．１９−５．２７（ｍ、２Ｈ）６．３０（ｓ、２Ｈ）６．５８（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、４Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、３Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝７．３７Ｈｚ、４Ｈ）７．５７−７．６３（ｍ、１Ｈ）７．６３−７．６８（ｍ、１Ｈ）７．９１（ｓ、１Ｈ）８．１８−８．２２（ｍ、１Ｈ）１０．００（ｓ、２Ｈ）ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ９５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１００）
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例３８Ａおよび４−（メチルスルホニル）アニリンを、実施例９８Ａ、９８Ｂ、５５Ｆ、５５Ｇおよび２６Ｊの方法（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸を使用、反応溶媒＝ジクロロメタン）を順次用いて処理して、標題化合物を得た（５５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．９６（ｄ、Ｊ＝５．１、１８Ｈ）、１．２４（ｓ、１Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝５．７、２Ｈ）、２．０４−１．７４（ｍ、７Ｈ）、２．２２−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．７０−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、５．４、２Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝６．１、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝９．０、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６、４Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．０、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．６、４Ｈ）、１０．０３（ｓ、２Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６６（Ｍ＋Ｎａ）＋、９４３（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１０１）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例８６Ａおよび４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンを、実施例９９Ａ、９９Ｂ、１Ｆ、１Ｇおよび８６Ｃの方法を順次用いて処理して、標題化合物をトランスジアステレオマーの１：１混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７８−１．００（ｍ、１２Ｈ）１．６７（ｓ、２Ｈ）１．７５−２．２０（ｍ、１１Ｈ）３．３６−３．４１（ｍ、４Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５７−３．６５（ｍ、２Ｈ）３．６５−３．７２（ｍ、４Ｈ）３．７９（ｓ、２Ｈ）４．０２（ｓ、２Ｈ）４．３６−４．４８（ｍ、２Ｈ）５．２４（ｓ、２Ｈ）６．３２（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）６．７８（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）７．１２−７．１８（ｍ、４Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、４Ｈ）７．６３−７．６９（ｍ、１Ｈ）８．２２−８．２７（ｍ、１Ｈ）１０．００（ｓ、２Ｈ）。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ１０００．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１０２）
ジメチル（｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよびジ
メチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（ピリジン−３−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例８６Ａおよびピリジン−３−イルボロン酸を、実施例９９Ａ、９９Ｂ、１Ｆ、１Ｇおよび８６Ｃの方法を順次用いて処理して、標題化合物をトランスジアステレオマーの１：１混合物として得た（３５．８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７１−１．０５（ｍ、１１Ｈ）１．６８（ｓ、２Ｈ）１．８７（ｓ、８Ｈ）２．０６−２．２１（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５６−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．８０（ｓ、２Ｈ）４．０２（ｄ、Ｊ＝１．７３Ｈｚ、２Ｈ）４．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、４．９３Ｈｚ、２Ｈ）５．２６（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、２Ｈ）６．３７（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．５７、１．９５Ｈｚ、４Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ、５Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、４Ｈ）７．８２−７．８７（ｍ、１Ｈ）８．３６（ｄｄ、Ｊ＝４．７２、１．３６Ｈｚ、１Ｈ）８．６９（ｓ、１Ｈ）１０．００（ｓ、２Ｈ）。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ９１５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１０３）
メチル［（２Ｓ，３Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（４−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［４−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｄ−スレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル］カーバメートおよび
メチル［（２Ｓ，３Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［４−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｄ−スレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例２０１Ａからの生成物（０．１２２ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０９８ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を合わせ、ＤＭＦ ２ｍＬに溶かし、次に氷浴で冷却して０から５℃とした。この溶液に、ＥＤＡＣ（０．１２３ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）と次に４−メチルモルホリン（０．２１１ｍＬ、１．９１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌し、実施例４２Ｆからの生成物（０．２ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の中混合物を滴下し、ＤＭＦ（１ｍＬ）で洗浄した。溶液のｐＨを追加の４−メチルモルホリン（０．１ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）で調節し、混合物を氷浴で合計９０分間撹拌した。反応混合物を９０分でＬＣ−ＭＳによって分析し、反応が完結していることを確認した。反応混合物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、水２５ｍＬで洗浄した。層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃ１００ｍＬで抽出した。合わせた有機抽出液を１０％ＮａＨＣＯ３および１０％ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒除去したところ、紫色油状物が残った。その油状物をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶かし、１２ｇシリカゲルカラムに乗せた。カラムを２５分かけてのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９９／１から９５／５の勾配で溶離した。標題化合物を明黄色固体、６０ｍｇ、１９％として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．８６（ｍ、２Ｈ）１．００−１．１８（ｍ、１５Ｈ）１．２７（ｍ、２Ｈ）１．７０（ｍ、ｓＨ）１．９９（ｍ、２Ｈ）２．１５（ｍ、４Ｈ）３．１８（ｄ、Ｊ＝１０．０８Ｈｚ、６Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．８１（ｍ、４Ｈ）４．２７（ｍ、２Ｈ）５．０６（ｍ、２Ｈ）５．２１（ｄ、２Ｈ）６．２１（ｄ、２Ｈ）６．９４（ｄ、２Ｈ）７．１７（ｄ、２Ｈ）７．２９（ｄ、２Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝１．７３Ｈｚ、２Ｈ）７．５１（ｄ、２Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）１１．６８（ｓ、２Ｈ）、１２．０１（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ＋：９７２．６。
Figure 0006559736
 （実施例１０５）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（３−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛５−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（３−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛５−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１０５Ａ
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ビス（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）ピロリジン
窒素でパージした乾燥機乾燥したマイクロ波管（サイズＭ、５ｍＬ）に、実施例４２Ｃの生成物（３４０ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１８．６０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）を加えた。室温で５分間撹拌し、ヨウ化銅（Ｉ）（２．５２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）加え、黄色混合物を２分間撹拌し、窒素を１５分間吹き込んだ。トリメチルシリルアセチレン（０．３７４ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、管をアルミニウムクリンプキャップで密閉し、７０℃の油浴で２０時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、新鮮なビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１８．６０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．５２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、追加のトリメチルシリルアセチレン（０．３７４ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を８０℃で２４時間続けた。反応液を冷却して室温とし、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して明黄褐色泡状物を得た（４７０ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５ｃｍ×１０ｃｍ、２％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、黄色泡状物としての標題生成物（３２４ｍｇ、８９％）を立体異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０５Ｂ
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ビス（４−エチニルフェニル）ピロリジン
窒素下に実施例１０５Ａの生成物（３２２ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（１．３２２ｍＬ、１．３２２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。添加直後に反応液は暗色化し、反応を通じて褐色に維持された。ロータリーエバポレータ蒸留によって溶媒を除去し、残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して明黄褐色泡状物を得た（２８９ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３．８ｃｍ×１４ｃｍ、２０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）によって精製して、明黄色泡状物としての標題化合物（１７６ｍｇ、７４％）を立体異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０５Ｃ
（Ｓ）−３，３′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１−（４，１−フェニレン））ビス（１−（Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）プロプ−２−イン−１−オン
火炎乾燥１０ｍＬ丸底フラスコで、実施例１０５Ｂの生成物（９４．３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を窒素下に脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、気密注射器によって１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（０．３６５ｍＬ、０．５８４ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、緑色様黄色溶液を−７８℃で１時間撹拌した。別個の窒素でパージした火炎乾燥１０ｍＬ丸底フラスコで、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリンＮ′−メトキシ−Ｎ′−メチルアミド（１６６ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を調製し、冷却して−７８℃とした。１６Ｇ針を取り付けた気密注射器によって、ジアニオン混合物をワインレブアミド溶液に加え、−７８℃で３０分間撹拌し、ドライアイス−アセトン浴を氷水浴に代え、０℃で１時間撹拌した。冷却浴を外し、室温で１時間撹拌したところ、濁った黄色混合物は暗黄色溶液となった。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、Ｅｔ２Ｏで抽出し（２５ｍＬで２回）、合わせたエーテル抽出液をＨ２Ｏ（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して黄色油状物を得た（２１４ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、オールテク・エクストラクト−クリーン１０ｇカラム、５％から７％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって精製して、黄色固体としての標題化合物（７７ｍｇ、４１％）を立体異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７９８（Ｍ＋Ｈ）＋、１５９５（２Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０５Ｄ
２，２′−（３，３′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−ピラゾール−５，３−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
窒素下に実施例１０５Ｃの生成物（７５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を脱水純粋ＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．０２３ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加え、黄色溶液を室温で１時間撹拌した。ロータリーエバポレータ蒸留によって溶媒を除去し、黄色油状物をトルエンと共沸させ（５ｍＬで２回）、１：５（体積比）ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンに再溶解させ、濃縮し、明黄色固体を減圧下に乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５ｃｍ×１５ｃｍ、４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、白色固体としての標題化合物（５９ｍｇ、７６％）を立体異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８２６（Ｍ＋Ｈ）＋、８４８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
実施例１０５Ｅ
（Ｓ）−３，３′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（５−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
窒素下に実施例１０５Ｄの生成物（５７．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータ蒸留によって除去し、残留物を１：５（体積比）ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンに取り、濃縮して黄色残留物を得て、真空乾燥した（８３ｍｇ）。そのＴＦＡ塩を窒素下に脱水ＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶かし、前洗浄し（Ｈ２ＯおよびＭｅＯＨ）、アンバーライトＩＲＡ−４００（ＯＨ）樹脂（７５０ｍｇ、約１．４ミリ当量／ｇ乾燥樹脂に基づいて約１５当量のＯＨ−）で乾燥させ、２５℃で２時間撹拌した。ブフナー漏斗で真空濾過し、樹脂をＭｅＯＨで十分に洗浄した。濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮し、残留物を１：５（体積比）ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンに取り、減圧下に濃縮して、明黄色固体としての標題化合物（４１ｍｇ、９４％）を立体異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６２６（Ｍ＋Ｈ）＋、１２５１（２Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０５Ｆ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（３−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛５−［（２５）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（３−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛５−［（２５）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
窒素でパージした乾燥機乾燥した１０ｍＬ丸底フラスコにおいて、実施例１０５Ｅの生成物（３９．７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２３．８９ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（２１．３７ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（２７．３ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０２１ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）を順次加えた。冷却浴を外し、暗黄色溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬで３回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して明桃色固体を得た（６３ｍｇ）。粗取得物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２．５ｃｍ×１０ｃｍ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、１：１．２５トランス：シス生成物混合物（３４ｍｇ、純度９４％）を得た。残留物を１：１（体積比）ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、２０ｍＬ／分で３０分かけての９０：１０ ０．１％ＴＦＡ／［Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ］から１００％ＡｃＣＮの勾配で溶離を行うＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ（ウォーターズＰｒｅｐＬＣ、ノバ・パック（Ｎｏｖａ Ｐａｋ）ＨＲ Ｃ１８ ６μｍ４０×１００ｍｍ Ｐｒｅｐ Ｐａｋカートリッジを取り付けた４０ｍｍモジュール）によって精製した。トランスジアステレオマーの混合物を含む分画を、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮し、残留物を１：５（体積比）ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンに取り、溶媒留去し（５回）、真空乾燥して、標題化合物をクリーム色固体として得た（１２ｍｇ、１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．９４（ｍ、１２Ｈ）、１．１０（ｓ、９Ｈ）、１．１３−１．３１（ｍ、３Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝５．４２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−２．１７（ｍ、９Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．７０−３．８５（ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９−５．１９（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝５．９６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝１．３０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．３１（ｍ、６Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１０６）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（３−｛４−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛５−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１０５Ｆの分取ＨＰＬＣ分離から、標題化合物（シス）を黄色固体として得た（１６ｍｇ、２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７７−０．９３（ｍ、１２Ｈ）、１．１４（ｓ、９Ｈ）、１．１７−１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．１８（ｍ、１１Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．７２−３．８５（ｍ、４Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１−４．７９（ｍ、２Ｈ）、５．１３−５．２０（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、４Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．５９Ｈｚ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１０７）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（３−｛４−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛５−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
窒素でパージした乾燥機乾燥した５ｍＬ丸底フラスコにおいて、実施例１０５Ｅの生成物（５．１ｍｇ、８．１５μｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（４００μＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３．０７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（２．７５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（３．５１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２．６９μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を順次加えた。冷却浴を外し、暗黄色溶液を２５℃で１８時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬで２回）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して黄色固体を得た（９．６ｍｇ）。１：１（体積比）ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶かし、２０ｍＬ／分で３０分かけての９０：１０ ０．１％ＴＦＡ／［Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ］から１００％ＡｃＣＮの勾配で溶離を行うＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ（ウォーターズＰｒｅｐＬＣ、ノバ・パックＨＲ Ｃ１８ ６μｍ４０×１００ｍｍ Ｐｒｅｐ Ｐａｋカートリッジを取り付けた４０ｍｍモジュール）によって精製した。純粋な分画をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮し、トルエン（２５ｍＬ）と共沸させ、残留物を１：５（体積比）ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンに取り、留去し（３回）、真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体（２．５ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．９２（ｍ、１２Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．８０−２．１５（ｍ、１０Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．６９−３．８４（ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８−５．１６（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、２Ｈ）、６．５３（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、２．８７Ｈｚ、６Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．５５（ｍ、４Ｈ）、１２．９２（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１０８）
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ｝フェニル）−１−｛４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミドおよび
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ｝フェニル）−１−｛４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド
実施例１０８Ａ
４−（５−（４−（２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）モルホリン
窒素でパージし、ラバーセプタムで密閉したマイクロ波管（サイズＬ、２０ｍＬ）において、実施例８６Ａの生成物（１６０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）および４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］モルホリン（１５３ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、リン酸カリウム（１７６ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を加え、反応溶液に窒素を５分間吹き込んだ。１，１′−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（１２．０２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１５分間撹拌した。この工程中に、反応液は急速に暗色化して褐色となった。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、オールテク・エクストラクト−クリーン１０ｇカラム、２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、固体としての標題化合物（１７６ｍｇ、９３％）を立体異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．８２−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．７４（ｍ、４Ｈ）、５．０３（ｔ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、２．５５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、４Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、４Ｈ）、８．２９−８．３１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８Ｂ
４，４′−（１−（４−（６−モルホリノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン
１００ｍＬ丸底フラスコに実施例１０８Ａの生成物（１７４．７ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を入れ、ＴＨＦ（１２．５０ｍＬ）および純粋ＥｔＯＨ（２．５０ｍＬ）に部分的に溶かし、研究室の真空で排気し、フラスコに窒素を充填し、酸化白金（ＩＶ）（１４．３８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを研究室の真空で排気し、風船からの水素を充填し、排気／充填のサイクルを３回繰り返し、不均一な反応混合物を水素下に（１気圧）高撹拌した。２時間後、反応液に追加の酸化白金（ＩＶ）（１４．３８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を入れ、２５℃で水素下での高撹拌を続けた。５時間後、追加の酸化白金（ＩＶ）（１４．３８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ブフナー漏斗においてセライト５４５床で真空濾過し、フィルター層をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）および熱ＣＨＣｌ３（５０ｍＬで２回）で洗浄し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して、黄色固体としての標題化合物（１０１ｍｇ、６５％）を立体異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．７１−１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．７４（ｍ、４Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、４Ｈ）、６．４２−６．５３（ｍ、３Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、４Ｈ）、６．７６−６．８９（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、４Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．３９Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 実施例１０８Ｃ
メチル（２Ｓ）−１−（４−（５−（４−アミノフェニル）−１−（４−（６−モルホリノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−イル）フェニルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメート
窒素でパージした乾燥機乾燥した５ｍＬ丸底フラスコ中、実施例１０８Ｂの生成物（７０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２６．２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶かし、ＨＡＴＵ（５８．６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、暗黄色溶液を２５℃で１５分間撹拌した。反応液をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で希釈し、２０ｍＬ／分で３０分かけての９５：５ ０．１％ＴＦＡ／［Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ］から２５：７５ ０．１％ＴＦＡ／［Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ］の勾配、次に１０分間１００％ＡｃＣＮで溶離を行うＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ（ウォーターズＰｒｅｐＬＣ、ノバ・パックＨＲ Ｃ１８ ６μｍ４０×１００ｍｍ Ｐｒｅｐ Ｐａｋカートリッジを取り付けた４０ｍｍモジュール）によって精製した。純粋な分画をロータリーエバポレータ蒸留（水浴３５°）によって濃縮して少量とし、２０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して、標題化合物を明黄色固体として得た（４８ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲは、取得物が約３：１トランス：シス混合物であることを示していた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４９（Ｍ＋Ｈ）＋、１２９７（２Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０８Ｄ
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ｝フェニル）−１−｛４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１−プロリンアミド−ＡＣＤｖ１２および
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−（４−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ｝フェニル）−１−｛４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１−プロリンアミドＡＣＤｖ１２
窒素でパージした乾燥機乾燥した５ｍＬ丸底フラスコ中、実施例１０８Ｃの３：１トランス／シスの混合物（４４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および実施例３７Ｂの生成物（２０．３１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、ＨＡＴＵ（２９．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加え、黄色溶液を２５℃で３０分間撹拌した。反応液をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、２０ｍＬ／分で３０分かけての９５：５ ０．１％ＴＦＡ／［Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ］から２５：７５ ０．１％ＴＦＡ／［Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ］の勾配、次に１０分間１００％ＡｃＣＮで溶離を行うＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ（ウォーターズＰｒｅｐＬＣ、ノバ・パックＨＲ Ｃ１８ ６μｍ４０×１００ｍｍ Ｐｒｅｐ Ｐａｋカートリッジを取り付けた４０ｍｍモジュール）によって精製した。先に溶出した化合物（１８．８ｍｇ、３１％）は、１Ｈ ＮＭＲによってトランスジアステレオマーであることが確認された。後で溶出したピークの分画をロータリーエバポレータ蒸留（水浴３５℃）によって濃縮して少量とし、２０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して、２：３トランス：シス混合物をオフホワイト固体として得た（１０ｍｇ）。混合物を１：１（体積比）ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶かし、９０：１０ １０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ：ＭｅＯＨから１００％ＭｅＯＨの勾配で溶離を行うＲＰ−Ｃ１８ ＨＰＬＣ（フェノメネクスルナＣ８（２） ５μｍ １００Å ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×７５ｍｍ））によって精製して、標題のシス化合物を明ベージュ固体として得た（２ｍｇ、３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８５−０．９８（ｍ、１２Ｈ）、１．７７−２．０６（ｍ、７Ｈ）、２．０９−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ、６Ｈ）、３．７５−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．１９、４．７２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．５７、２．７１Ｈｚ、４Ｈ）、７．５４−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．８９、２．４９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．４９Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９０３（Ｍ＋Ｈ）＋、９２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋、９６１（Ｍ＋ＡｃＣＮ＋ＮＨ４）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１０９）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１０９Ａ
２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノン
方法Ａ：
磁気撹拌バーを入れたフラスコに、Ｎ２雰囲気下で、４′−クロロ−３′−ニトロアセトフェノン（１０．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた。この撹拌混合物に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロマイド（１９．７８ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を１５分間の期間をかけて少量ずつ加えた。得られた混合物を、ＬＣＭＳによって１時間ごとにモニタリングしながら撹拌した。３時間後、混合物を濾過し、得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機溶液を濃縮し、Ｈ２Ｏおよび１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物について結晶化による精製を行って（取得物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬに溶かし、濁るまでヘキサンをゆっくり加え、数時間静置した。）、２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノン９．８１ｇ（７０％）をオフホワイト色固体生成物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ５．００（ｓ、２Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．１４Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）。
方法Ｂ：
５００ｍＬ丸底フラスコで、ベンゼン（７５ｍＬ）中の１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノン（１１．９８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えて白色懸濁液を得た。臭素（９．５９ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して深赤色溶液を得た。１時間撹拌して黄色溶液を得て、それを減圧下に濃縮して黄色固体を得た。９：１ヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノンを黄色針状物として得た。
実施例１０９Ｂ
１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオン
塩化亜鉛（ＩＩ）（１４．６８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）をトルエン（８１ｍＬ）に加え、ジエチルアミン（８．３５ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（７．７３ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた不均一溶液を室温で約２時間撹拌した。その後、実施例１０９Ａ（１５．０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）および４′−クロロ−３′−ニトロアセトフェノン（１６．１３ｇ、８１ｍｍｏｌ）を溶液に１回で加え、得られた混合物を室温で４２時間撹拌した。５％硫酸水溶液（５００ｍＬ）で反応停止し、高撹拌して固体生成を誘発した。得られた固体を真空濾過し、トルエン、水およびメタノールの順で洗浄した。得られた固体を熱酢酸エチル溶液に加え、得られた不均一溶液を３０分間撹拌し、固体を回収し、真空乾燥機で終夜乾燥して、標題化合物１６．６ｇ（７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、４Ｈ）。
実施例１０９Ｃ
（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール
乾燥フラスコ中にて窒素下に、室温で（Ｒ）−（＋）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（１．０８ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ７０ｍＬに溶かし、ホウ酸トリメチル（６５０μＬ、５．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を１時間撹拌した。溶液を氷浴で冷却して約１０℃とし、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン（９．１８ｍＬ、５１．６ｍｍｏｌ）を滴下したら若干の発泡があった。１５分後、この溶液を滴下漏斗に移し、ＴＨＦ ２００ｍＬに懸濁させた１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオン（実施例１０９Ｂ）（１０．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）に滴下し、冷却して約１０℃とした。発泡が認められた。添加後、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、発泡が停止するまでＭｅＯＨ ３０ｍＬを滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過してごく微量の不溶な未反応原料を除去した。濾液を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌに投入し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を黄色ロウ状固体として得た（９．９ｇ、９９％）。キラルＨＰＬＣｅ．ｅ．＞９９．９％（ＲＲジオールは検出できなかった。）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、４Ｈ）。
実施例１０９Ｄ
段階１１３Ａの手順で４−シクロヘキシルアニリンに代えて４−ｔ−ブチルアニリンを用いた以外は、実施例１０９Ｃの生成物を実施例１１３Ａ、１１３Ｂ、１１３Ｃおよび１１３Ｄに記載の方法で処理して、標題化合物０．２１２ｇ（２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．９２（ｍ、１２Ｈ）１．０７（ｓ、９Ｈ）１．６９（ｄ、Ｊ＝４．０１Ｈｚ、２Ｈ）１．８６−２．０５（ｍ、６Ｈ）２．１３−２．２４（ｍ、４Ｈ）２．５４（ｄ、Ｊ＝２．６０Ｈｚ、２Ｈ）３．５１−３．５６（ｍ、６Ｈ）３．８１（ｓ、４Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、２Ｈ）５．０９−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．３５（ｄ、Ｊ＝３．４７Ｈｚ、２Ｈ）６．２５（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）６．８６−６．９６（ｍ、２Ｈ）７．０７（ｔ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、２Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．２６−７．３２（ｍ、３Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）１１．９８−１２．０８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳＴＦＡ＋ｍ／ｚ８８９。
Figure 0006559736
 （実施例１１０）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例２８Ｋからの生成物を、ヘキサン／メタノール／テトラヒドロフラン（３：１：１）の混合物で溶離を行うキラパックＩＡカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７８−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．０７（ｓ、９Ｈ）１．６４−１．７３（ｍ、２Ｈ）１．８９−２．００（ｍ、６Ｈ）２．１２−２．２３（ｍ、４Ｈ）３．１４−３．２４（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．７６−３．８５（ｍ、４Ｈ）４．０５（ｔｄ、Ｊ＝８．３８、２．３３Ｈｚ、２Ｈ）５．０７−５．１６（ｍ、２Ｈ）５．３０−５．３９（ｍ、２Ｈ）６．２３（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）６．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９５、４．７２、４．５５Ｈｚ、２Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝９．２２Ｈｚ、２Ｈ）７．１７（ｓ、１Ｈ）７．２３−７．３１（ｍ、３Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）１２．０２（ｄ、Ｊ＝２３．４２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ８８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１１１）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（３Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，２−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
Figure 0006559736
 実施例１１１Ａ
（３Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（３Ｓ）−エチル（１．２５ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１．４２ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６．４５ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．９５ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を室温でジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中で合わせ、２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、生成物を濾過し、乾燥させた。乾燥したエステル（１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）およびエタノール（１５ｍＬ）に取り、室温で水酸化ナトリウム（０．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）で１７時間処理した。溶液をエーテルで洗浄し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ７に中和し、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物をロウ状固体として得た。
実施例１１１Ｂ
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（３Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３，２−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例３７Ｅからの生成物（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、実施例１１１Ａからの生成物（０．０９７ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１１３ｍＬ、０．６４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１０４ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を室温でジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で合わせ、３時間撹拌した。溶液をブラインに投入し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、０％から６％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うコンビ−フラッシュ１２ｇシリカカラムによって精製して、標題化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、６Ｈ）０．９８（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、６Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）１．３２（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）１．３６−１．４６（ｍ、２Ｈ）１．５９−１．７４（ｍ、６Ｈ）１．７６−１．８４（ｍ、２Ｈ）１．９０（ｔｄ、Ｊ＝１３．８８、６．９４Ｈｚ、２Ｈ）２．０１−２．０９（ｍ、２Ｈ）２．４０−２．４７（ｍ、２Ｈ）２．６０（ｄ、Ｊ＝１．１９Ｈｚ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．９４（ｓ、２Ｈ）４．０４−４．１５（ｍ、２Ｈ）４．４６（ｓ、２Ｈ）５．１５（ｄ、Ｊ＝６．５１Ｈｚ、２Ｈ）６．１７（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）９．９５（ｓ、２Ｈ）。
Figure 0006559736
 実施例１１２
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝メチルカーバメート
実施例１２６Ｈからの生成物を、段階４２Ｇで（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸に代えて（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸を用いた以外は実施例４２Ｂから４２Ｇに記載の方法で処理して、標題化合物０．０７ｇ（４０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７６（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、６Ｈ）０．８３（ｄ、Ｊ＝６．５１Ｈｚ、６Ｈ）１．０９（ｓ、９Ｈ）１．６３−１．７５（ｍ、２Ｈ）１．８６−２．００（ｍ、４Ｈ）２．０３−２．２１（ｍ、６Ｈ）２．７７（ｓ、６Ｈ）３．１０−３．２２（ｍ、４Ｈ）３．６３（ｓ、６Ｈ）３．７４−３．８４（ｍ、２Ｈ）４．９８−５．０７（ｍ、２Ｈ）５．１６−５．２３（ｍ、２Ｈ）６．２１（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）６．８８−６．９６（ｍ、２Ｈ）７．１５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、４Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、２Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、４Ｈ）１１．７０（ｓ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ９６８．７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ９６８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１１３）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１１３Ａ
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−シクロヘキシルフェニル）ピロリジン
実施例１０９Ｃの生成物（２．０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５１ｍＬ、１４．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のメタンスルホニルクロライド（０．８５５ｍＬ、１０．９７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮乾固させ、ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶かした。４−シクロヘキシルアニリン（５．２４ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６５℃で２時間加熱し、１Ｍ ＨＣｌに投入し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、０％から２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うコンビ−フラッシュ８０ｇシリカカラムによって精製して、標題化合物１．３８ｇ（５１％）を得た。
Figure 0006559736
 実施例１１３Ｂ
２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シクロヘキシルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１１３Ａからの生成物（１．２９ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、２−カルバモイルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．３３ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）（０．３２８ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１８ｍＬ）中で合わせ、溶液に窒素を１５分間吹き込み、フラスコに還流冷却管でキャップを施し、溶液を１００℃で８時間加熱した。セライトで濾過し、濃縮した後、残留物を０％から２０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離を行うコンビ−フラッシュ８０ｇシリカカラムによって精製して、標題化合物１．７１ｇ（８０％）を得た。
Figure 0006559736
 実施例１１３Ｃ
２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シクロヘキシルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１１３Ｂからの生成物（１．７１ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）に溶かし、酸化白金（ＩＶ）（０．１１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコを排気し、水素風船に対して開放し、１８時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例１１３Ｄ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１１３Ｃを、実施例２８１、２８Ｊおよび２８Ｋの方法を用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．０３−１．２９（ｍ、６Ｈ）１．５５−１．７４（ｍ、７Ｈ）１．８４−２．０６（ｍ、６Ｈ）２．１１−２．２５（ｍ、６Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．８１（ｓ、４Ｈ）４．０２−４．１３（ｍ、２Ｈ）５．０８−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．３２−５．３８（ｍ、２Ｈ）６．２４（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）６．６８−６．７７（ｍ、２Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝７．５４Ｈｚ、２Ｈ）７．１９（ｓ、１Ｈ）７．２６−７．３２（ｍ、３Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）１１．９８−１２．０５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ９１４．５。
Figure 0006559736
 （実施例１１４）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１０９Ｃの生成物（１．０ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を、実施例１１３Ａの手順で４−シクロヘキシルアニリンに代えて４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用い、実施例１１３Ｃの手順でテトラヒドロフランおよびエタノール中の酸化白金（ＩＶ）に代えてテトラヒドロフラン中のラネーニッケルを用いた以外は実施例１１３Ａから１１３Ｄに記載の方法で処理して、標題化合物０．０２８ｇ（５０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７７−０．９０（ｍ、１２Ｈ）１．６５−１．７２（ｍ、２Ｈ）１．８５−２．０４（ｍ、８Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）２．１５−２．２３（ｍ、４Ｈ）２．３２（ｓ、２Ｈ）２７７（ｓ、６Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｄ、Ｊ＝４．６６Ｈｚ、４Ｈ）４．０２−４．０８（ｍ、２Ｈ）５．０９−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．２８−５．３７（ｍ、２Ｈ）６．２３（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）６．５４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．００、４．６６、４．５５Ｈｚ、２Ｈ）７．０２−７．０８（ｍ、２Ｈ）７．１９（ｓ、１Ｈ）７．２６−７．３１（ｍ、３Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）１２．０１（ｓ、２Ｈ）、ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１１５）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１１５Ａ
（２Ｒ，５Ｒ）−１−アリル−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン
実施例１０９Ｃからの生成物（５．０ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）およびアリルアミンを、実施例１１３Ａに記載の方法に従って処理して、標題化合物１．５ｇ（３９％）を粘稠油状物として得た。
実施例１１５Ｂ
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン
実施例１１５Ａからの生成物（２．０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶かし、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロライド（０．２１９ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で加熱し、窒素を溶液に３時間吹き込んだ。混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を濃縮し、生成物をジクロロメタンで溶離を行うコンビフラッシュ８０ｇシリカカラムによって精製して、標題化合物１．３３ｇ（７４％）を得た。
実施例１１５Ｃ
２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
実施例１１５Ｂからの生成物（０．３３５ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、２−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（０．２８１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）０．０８ｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．０５５ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２６ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）中で合わせ、窒素を溶液に１０分間吹き込んだ。管を密閉し、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物をブラインとジクロロメタンとの間で分配し、有機層を濃縮し、１：１ヘキサン：ジクロロメタンと次に１００％ジクロロメタンで溶離を行うコンビ−フラッシュ２４ｇシリカカラムによって精製して、標題化合物０．１６５ｇ（３７％）を得た。
実施例１１５Ｄ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１１５Ｃからの生成物を、実施例１１３Ｂ、１１３Ｃおよび１１３Ｄに記載の方法で処理してて、標題化合物０．０４０ｇ（３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．８８（ｍ、１２Ｈ）１．７６−１．８４（ｍ、２Ｈ）１．８５−１．９４（ｍ、３Ｈ）１．９５−２．０７（ｍ、４Ｈ）２．１４−２．２６（ｍ、４Ｈ）２．６１−２．７１（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７６−３．８５（ｍ、４Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、２Ｈ）５．１０−５．１８（ｍ、２Ｈ）６．９０（ｔ、Ｊ＝７．５４Ｈｚ、２Ｈ）７．０７−７．１６（ｍ、３Ｈ）７．２２−７．３５（ｍ、４Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、２Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．５２−７．５９（ｍ、１Ｈ）１２．０７（ｓ、２Ｈ）、ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ８８９。
Figure 0006559736
 （実施例１１６）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１１６Ａ
（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
２−カルバモイルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２９．８ｇ、１３９ｍｍｏｌ）に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン溶液（２０９ｍＬ、８３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕し、真空濾過し、真空乾燥して、標題生成物２１．６ｇ（１０４％）を無色固体として得た。
実施例１１６Ｂ
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸
ジオキサン（２７７ｍＬ）に溶かした（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン酸（５７ｇ、４８７ｍｍｏｌ）に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８０３ｍＬ、１６０６ｍｍｏｌ）を加え、次にクロルギ酸メチル（７５ｍＬ、９７３ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下したが、それによって溶液の昇温が生じた。添加後、混合物を６０℃で２２時間加熱し、冷却し、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で抽出した。得られた水層を氷浴で冷却し、ｐＨが２となるまで１２Ｎ塩酸を滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、得られた固体を真空濾過し、真空乾燥機で乾燥して、標題化合物８０ｇ（９４％）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
Figure 0006559736
 実施例１１６Ｃ
メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメート
実施例１１６Ａの生成物（２１．６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、実施例１１６Ｂの生成物（２９．１ｇ、１６６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（２７．６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（３４．６ｇ、１８０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（６３．５ｍＬ、５７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９６０ｍＬ）に溶かし、室温で１８時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して残留物を得て、水を加え、溶液を２５％イソプロパノール／クロロホルム溶液で抽出した（２０００ｍＬで２回）。有機層をブラインで洗浄し、有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して黄色油状物を得て、それを０％から１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２５ｇ（６４％）を無色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 0006559736
 実施例１１６Ｄ
２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール
実施例１０９Ｃからの生成物（０．８０ｇ、１．４８９ｍｍｏｌ）および４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを、実施例１１３Ａの方法を用いて処理して、標題化合物０．３７５ｇ（５０％）を得た。
Figure 0006559736
 実施例１１６Ｅ
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛（２−ニトロベンゼン−４，１−ジイル）カルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート（ＡＣＤｖ１２））
実施例１１６Ｄからの生成物（０．３７５ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を、２−カルバモイルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルに代えて実施例１１６Ｃからの生成物を用いた以外は実施例１１３Ｂに記載の方法で処理して、標題化合物０．５９ｇ（８３％）を得た。
Figure 0006559736
 実施例１１６Ｆ
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛（２−アミノベンゼン−４，１−ジイル）カルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート（ＡＣＤｖ１２））
実施例１１６Ｅからの生成物（０．５９ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケルの水中スラリー（０．２５ｍＬ）で処理した。フラスコを排気し、水素風船に対して開放し、室温で１時間撹拌した。溶液をシリカ層で濾過し、濃縮乾固させて標題化合物を得た。
実施例１１６Ｇ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１１６Ｆからの生成物（０．５５ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）に溶かし、酢酸（０．３４ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して６５℃として４時間経過させた。溶液を濃縮乾固させ、０％から６％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うコンビ−フラッシュ１２ｇシリカカラムによって精製して、標題化合物０．２４５ｇ（４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７８−０．９２（ｍ、１２Ｈ）１．５３−１．６１（ｍ、４Ｈ）１．６７−１．７５（ｍ、２Ｈ）１．８８−２．０７（ｍ、６Ｈ）２．１５−２．２７（ｍ、６Ｈ）２．４１−２．４７（ｍ、２Ｈ）２．５９（ｄ、Ｊ＝１．６３Ｈｚ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．７９−３．８７（ｍ、４Ｈ）４．０７（ｔ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）５．１２−５．２０（ｍ、２Ｈ）５．３８−５．４６（ｍ、２Ｈ）７．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．７９、９．００Ｈｚ、２Ｈ）７．２２−７．３３（ｍ、４Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、１Ｈ）１２．０６（ｄ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ、２Ｈ）、ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ８９３．５。
Figure 0006559736
 （実施例１１７）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，４−ジエトキシ−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールを、Ｏ−アルキル化段階（実施例７９Ｄの方法）でヨウ化メチルに代えてヨードエタンを用い、実施例７９Ｃ、７９Ｄ、７９Ｅ、７９Ｆ、７９Ｇ、７９Ｈおよび７９Ｉの方法を用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．８６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１２Ｈ）１．０４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）１．１３（ｓ、９Ｈ）１．８５−２．０３（ｍ、４Ｈ）２．０３−２．１３（ｍ、２Ｈ）２．１３−２．２４（ｍ、２Ｈ）２．２４−２．４０（ｍ、２Ｈ）３．０３（ｍ、２Ｈ）３．５４−３．８９（ｍ、９Ｈ）３．６９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、６Ｈ）４．２５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）４．３１（ｂｒｓ、２Ｈ）５．１９−５．２９（ｍ、４Ｈ）５．３６（ｂｒｓ、２Ｈ）６．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）６．９０−６．９８（ｍ、４Ｈ）７．１２−７．２３（ｍ、６Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１１８）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１１８Ａ
５−ニトロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中スラリーに室温で、ピロリジン（１５．７２ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１８時間加熱した。冷却した溶液を減圧下に濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ ＮａＯＨとの間で分配した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒除去して、標題化合物を得た（９．５２ｇ、７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１８Ｂ
６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
実施例１１８Ａからの取得物（９．５２ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶かし、ラネーニッケル２８００、水スラリー（４５％）（９．５２ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の入った圧力瓶に加え、Ｈ２ガス下に約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）で２時間撹拌した。その溶液をナイロン膜で濾過し、ＣＨ３ＯＨで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（７．７８ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８１−１．９１（ｍ、４Ｈ）３．１７−３．２９（ｍ、４Ｈ）４．３０（ｓ、２Ｈ）６．２５（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．７、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．６、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１８Ｃ
２，２′−（５，５′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５，２−ジイル）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１１８Ｂおよび実施例１０９Ｃを、実施例１１３Ａ、１１３Ｂ、１１６Ｆおよび２８Ｉの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た。
実施例１１８Ｄ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１１８Ｃ（７４１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（４．０ｍＬ）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＤＭＦ（９．４ｍＬ）に溶かした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９９ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）と次に（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル−アミノ）−３−メチルブタン酸（３７９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３３１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４，１５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃに投入し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それを０％から６％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た（１６５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７３−０．９５（ｍ、１２Ｈ）１．６６−２．２７（ｍ、１２Ｈ）３．０９（ｂｒｓ、５Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．８１（ｂｒｓ、４Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）５．１３（ｂｒｓ、２Ｈ）５．３３（ｂｒｓ、２Ｈ）６．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）６．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）７．００−７．４７（ｍ、１０Ｈ）１２．０２（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１１９）
４−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸メチル
実施例１１９Ａ
１−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン
ピペラジン（７．７８ｇ、９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中溶液を加温し、それに１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（２．０ｍＬ、１８．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を７０℃で２時間撹拌し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒除去して、標題化合物を得た（４．０５ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．０３−３．０９（ｍ、４Ｈ）３．２６−３．２９（ｍ、４Ｈ）６．９１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）７．９６−８．０１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１９Ｂ
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル
実施例１１９Ａ（４．０ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に０℃で２Ｍ ＮａＯＨ（２９．３ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）を加え、次にクロルギ酸メチル（２．７５ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。その溶液を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、全ての固体が溶解するまで１Ｎ ＨＣｌを加え、相を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒除去して、標題化合物を得た（４．６９ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．２０−３．３１（ｍ、４Ｈ）３．６２−３．７１（ｍ、４Ｈ）３．７５（ｓ、３Ｈ）６．９２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）７．９８−８．０２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１９Ｃ
４−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸メチル
実施例１１９Ｂ（３．０ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中溶液に１０％パラジウム／炭素（３００ｍｇ）を加え、溶液をＨ２ガスの風船下に１．５時間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、触媒をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（２．６８ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ、１００％）。
実施例１１９Ｄ
４−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝ピペラジン−１−カルボン酸メチル
実施例１１９Ｃおよび実施例１０９Ｃを、実施例１１３Ａから１１３Ｃ、２６Ｉおよび１１８Ｄの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７５−０．９３（ｍ、１２Ｈ）１．６９（ｂｒｓ、２Ｈ）１．８２−２．０７（ｍ、７Ｈ）２．１０−２．２８（ｍ、４Ｈ）２．６１−２．７３（ｍ、５Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．５６（ｓ、３Ｈ）３．８２（ｂｒｓ、４Ｈ）３．９９−４．１１（ｍ、２Ｈ）５．０９−５．１９（ｍ、２Ｈ）５．２９−５．４１（ｍ、２Ｈ）６．０１−６．１３（ｍ、２Ｈ）６．６１−６．７２（ｍ、１Ｈ）７．０６（ｓ、２Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、３Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、１Ｈ）１２．０４（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１２０）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１２０Ａ
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）モルホリン
モルホリン（４．７２ｍＬ、４．７２ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）および二塩基性リン酸カリウム（９．４４ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２７ｍＬ）中懸濁液を３，４−ジフルオロニトロベンゼン（３．０ｍＬ、４．３１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１８時間加温した。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（３回）および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下での濃縮によって、標題化合物（６．３２ｇ、約１００％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．００（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、２．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝５．５、４．０Ｈｚ、４Ｈ）。ＭＳ＋ＤＣＩｍ／ｚ（相対的存在比）２２７（１０、Ｍ＋Ｈ）、２４４（１００、Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例１２０Ｂ
３−フルオロ−４−モルホリノアニリン
実施例１２０Ａの化合物（２．２６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３５ｍＬ）中溶液を１０％パラジウム／炭素（３００ｍｇ）で処理し、次に６時間にわたる１気圧下での水素化を行った。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
実施例１２０Ｃ
４−（４−（（２Ｒ，５Ｒ］−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル）モルホリン
実施例１０９Ｃの化合物（２．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１７ｍＬ、３．０３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液を０℃で、メタンスルホニルクロライド（１．１７ｍＬ、１．７１ｇ、１４．９６ｍｍｏｌ）で処理し、次に０℃で３０分間撹拌した。溶液を昇温させて室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を実施例１２０Ｂの化合物およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．２６ｍＬ、１．２１ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）と合わせ、脱水ＤＭＦ（１４ｍＬ）に溶かし、次に５０℃で２時間加温した。溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、次に水（３回）および１Ｎ塩酸溶液（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液による抽出を行った。脱水（Ｎａ２ＳＯ４）および減圧下での濃縮によって橙赤色油状物を得て、それを１０％から８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行う３４０ｇシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。これらの手順によって、標題化合物（１．３９ｇ、５０％）を橙赤色剛性泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、９Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、５．９９（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、４Ｈ）、２．９２（ｍ、６Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２０Ｄ
ジメチル（２Ｒ，２′Ｒ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ′）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
マイクロ波管中、実施例１２０Ｃ（１．３９ｇ、２．４８ｍｍｏＬ）、実施例１１６Ｃの化合物（２．０２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．４２ｇ、７．４３ｍｍｏＬ）のジオキサン（１４ｍＬ）中懸濁液を３０分間の窒素吹き込みによって脱気した。混合物をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）で処理し、次にさらに５分間脱気した。マイクロ波管を密閉し、混合物を１００℃２時間で加温した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（３回）および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。溶液を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、３−（メルカプトプロピル）シリカゲルとともに終夜撹拌した。濾過および減圧下での濃縮によって固体を得て、それを０％から１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行う３４０ｇシリカゲルカートリッジでクロマトグラフィー精製した。これらの手順によって、標題化合物を橙赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８０−０．９０（ｍ、１２Ｈ）１．７４（ｂｒｓ、２Ｈ）１．８２−２．０３（ｍ、１０Ｈ）２．０８−２．２０（ｍ、２Ｈ）２．７１−２．８１（ｍ、４Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．６２（ｍ、４Ｈ）３．７６（ｓ、２Ｈ）４．０２（ｍ、２Ｈ）４．５０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）５．３９（ｓ、２Ｈ）６．０４−６．１９（ｍ、２Ｈ）６．７２−６．８１（ｍ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）７．４７−７．６０（ｍ、４Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）１０．４１（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２０Ｅ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−４，１−フェニレン）ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル）ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例１２０Ｄ（６４０ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液にＰｔＯ２（３５ｍｇ）を加え、溶液をＨ２ガスの風船下に１６時間撹拌した。溶液をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（３２２ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、５３％）。
実施例１２０Ｆ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１２０Ｅ（３２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）中溶液に氷酢酸（０．０５７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で３時間撹拌した。冷却した溶液を減圧下に濃縮し、トルエンと２回共沸した。粗生成物を０％から４％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１００ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７２−０．９２（ｍ、１２Ｈ）１．６９（ｂｒｓ、２Ｈ）１．８１−２．１０（ｍ、８Ｈ）２．１１−２．２８（ｍ、４Ｈ）２．６４−２．７８（ｍ、４Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．５９（ｓ、４Ｈ）３．７３−３．９２（ｍ、４Ｈ）４．０６（ｓ、２Ｈ）５．０２−５．２１（ｍ、２Ｈ）５．３６（ｓ、２Ｈ）６．０３−６．１４（ｍ、２Ｈ）６．６０−６．７３（ｍ、１Ｈ）７．００−７．１５（ｍ、２Ｈ）７．１５−７．３７（ｍ、４Ｈ）７．３６−７．６１（ｍ、２Ｈ）１２．０６（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１２１）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（４−｛（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）−３，４−ビス［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］ピロリジン−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールを、実施例７９Ｃ、７９Ｄ（アルキル化剤として１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン、ヨウ化ナトリウムを添加）、７９Ｅから７９Ｇ、７９Ｈ（反応時間１８時間）、６６Ｄおよび６６Ｅの方法を順次用いて処理して、標題化合物（４６ｍｇ）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、４Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、４Ｈ）、６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．１７（ｓ、６Ｈ）、２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ（相対的存在比）１１７７（１００、Ｍ＋Ｈ）、１１９９（５、Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 0006559736
 （実施例１２２）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）−３，４−ビス（３−メトキシプロポキシ）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールを、実施例７９Ｃ、７９Ｄ（アルキル化剤として１−ブロモ−３−メトキシプロパン、ヨウ化ナトリウムを添加）、７９Ｅから７９Ｈ、６６Ｄおよび６６Ｅの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｓ、４Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、４Ｈ）、６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、４Ｈ）、３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｍ、１０Ｈ）、３．１４（ｍ、１４Ｈ）、２．１４（ｍ、６Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、８Ｈ）、１．４３（ｍ、６Ｈ）、１．０７（ｓ、１０Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、６Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例１２３）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）−３，４−ビス（２−メトキシエトキシ）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールを、実施例７９Ｃ、７９Ｄ（アルキル化剤として１−ブロモ−２−メトキシエタン、ヨウ化ナトリウム添加）、７９Ｅ、７９Ｆ、７９Ｇおよび７９Ｈ（実施例７９Ｈの方法を行う際に（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートに代えて実施例１２６Ｇを用いる。）の方法を順次用いて処理して、標題化合物（４３ｍｇ）を明るいベージュ固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｓ、４Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、４Ｈ）、３．６６（ｍ、６Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．２５（ｍ、６Ｈ）、３．１２（ｓ、６Ｈ）、２．１３（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｍ、６Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩｍ／ｚ（相対的存在比）１０８８（１００、Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例１２４）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１０９Ｃおよび実施例１５４Ｂを、実施例１１３Ａ、１１３Ｂ、１１６Ｆ、２８１（反応を５０℃で４時間実施）、６６Ｄおよび６６Ｅの方法を用いて処理して、標題化合物（１２０ｍｇ）を明ベージュ固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、９Ｈ）、３．０４（ｓ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、５Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、０．８２（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ＋ＥＳＩｍ／ｚ（相対的存在比）９１８（１００、Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例１２５）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例２６Ｅおよび５−アミノインダンを、実施例７６Ａ、３９Ｅ、３９Ｆ、５５Ｇおよび２６Ｊ（反応溶媒＝ジクロロメタン）の方法を用いて処理して、標題化合物を得た（０．１４４６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．９１−０．７９（ｍ、１２Ｈ）、２．１８−１．８７（ｍ、１２Ｈ）、２．７４（ｔ、Ｊ＝６．７、２Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．８４−３．６８（ｍ、４Ｈ）、４．１０−３．９８（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．９、２Ｈ）、６．５４−６．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１０−６．８６（ｍ、５Ｈ）、７．２２−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、８．５、４Ｈ）、１１．７０（ｓ、１Ｈ）、１２．０７−１１．９６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２０（Ｍ＋Ｈ）＋、９１８（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１２６）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）−１−［４−（ペンタフルオロ−λ−６−スルファニル）フェニル］ピロリジン−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１２６Ａ
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン酸（１０．０ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３．４１ｇ、８５．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４．７ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８５ｍＬ）中混合物を冷却して０℃とした。その水系混合物にＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）に溶かしたクロルギ酸メチル（７．３ｍＬ、９４．０ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくり加え、２０時間撹拌しながら室温とした。混合物をＨＣｌ（濃）でｐＨ２．０に調節した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１００ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物７．５ｇ（５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｂ
２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
オキサリルクロライド（１４．１ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３３１ｍＬ）中混合物を冷却して−７５℃とした。ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（１９．４ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）を３０分間かけてゆっくり加え、次に−７５℃でさらに追加の１５分間撹拌した。−７５℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１３２ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２５．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を１時間かけてゆっくり加え、次に撹拌をさらに１５分間行った。さらに−７５℃で、Ｅｔ３Ｎ（８７ｍＬ、６２１ｍｍｏｌ）を３０分かけて加え、さらに１５分間撹拌した。混合物を０℃で９０分間撹拌した。混合物を０℃で１０％クエン酸水溶液で反応停止した。混合物を１０％クエン酸水溶液で希釈し、分配した。有機層をＨ２Ｏ（１５０ｍＬで５回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物２４．７ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｃ
２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１２６Ｂ（２４．７ｇ、１２４．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（６２．０ｍＬ、４９７ｍｍｏｌ）のメタノール（６２ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌し、次にグリオキサール水和物（２９．９ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくり加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ｔＢｕＯＭｅでの磨砕による精製によって、標題化合物１５．５ｇ（５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｄ
２−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１２６Ｃ（１５．５ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２６０ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌し、次に１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２４．５、１３７．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少量ずつ加えた。混合物を０℃で９０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬで３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。Ｅｔ２Ｏでの磨砕による精製によって、標題化合物２４．９ｇ（９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｅ
２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１２６Ｄ（１２．５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中混合物に、Ｎａ２ＳＯ３（４３．７ｇ、３４７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中溶液を加え、２１時間加熱還流した。混合物を濃縮して半量とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２００ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。磨砕（ＣＨ２Ｃｌ２、ｔＢｕＯＭｅおよびヘキサン）による精製によって、標題化合物５．２ｇ（５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｆ
（Ｓ）−５−ブロモ−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
実施例１２６Ｅ（５．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（４０ｍＬ）中混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物３．９９ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｇ
メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメート
実施例１２６Ｆ（３．９９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、実施例１２６Ａ（２．７７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．６３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（２．９０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１２．２ｍＬ、１１１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中混合物を終夜撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで３回）。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物５．２ｇ（８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．６７、３．６３Ｈｚ、６Ｈ）、１．８４−１．９６（ｍ、３Ｈ）、２．０２−２．１４（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．９６−４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．９１−４．９９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｈ
（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−ブロモフェニル）ブタン−１，４−ジオール
（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ビス（４−ブロモフェニル）ブタン−１，４−ジオールを、実施例６９Ａの方法および（Ｒ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール）を用いて製造した。
Figure 0006559736
 実施例１２６Ｉ
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−サルファーペンタフルオリドフェニル）ピロリジン
無水メタンスルホン酸（２．９５ｍＬ、２３．０２ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を氷／塩浴で冷却して約０℃とした。この冷溶液に、実施例１２６Ｈ（４．０５２４ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を４０分間かけて滴下した。反応液をゆっくり昇温させて２０℃とした。この時点で、４−アミノフェニル硫黄ペンタフルオリド（７．１２３８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて３８℃として１７時間経過させた。反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機分画を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た（１．９５ｇ、３３％）。ＬＣ／ＭＳＲｔ２．３８ｍ／ｚ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｊ
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−サルファーペンタフルオリドフェニル）−２，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン
実施例１２６Ｉからの生成物を、実施例３９Ｅに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た（１．６７ｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２６Ｋ
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）−１−［４−（ペンタフルオロ−λ−６−スルファニル）フェニル］ピロリジン−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１２６Ｊからの生成物および実施例１２６Ｇを、実施例３９Ｆに記載の方法を用いて処理し、標題化合物を得た（０．７５ｇ、３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１５．８、１２Ｈ）、２．２６−１．６６（ｍ、１４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．８７−３．６３（ｍ、４Ｈ）、４．１４−３．９１（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、６．７、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．２、４Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１７．３、２Ｈ）、７．７５−７．３４（ｍ、８Ｈ）、１２．２２−１１．４６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１０（Ｍ＋Ｈ）＋、１００８（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１２７）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（４−｛１−［４−（アゼパン−１−イル）フェニル］−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例２６Ｅおよび４−（１−アゼパニル）アニリンを、実施例７６Ａ、３９Ｅ、３９Ｆ、５５Ｇおよび２６Ｊ（反応溶媒＝ジクロロメタン）の方法を用いて処理して、標題化合物を得た（６．１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１２８）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１２６Ｈおよび４−シクロヘキシルアニリンを、実施例１２６Ｉ、１２６Ｊおよび１２６Ｋの方法を用いて処理して、標題化合物を得た（０．１４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．８５（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、６．９、１２Ｈ）、１．３２−１．０６（ｍ、８Ｈ）、１．６５（ｄｄ、Ｊ＝１９．１、６．２、７Ｈ）、２．２７−１．８２（ｍ、１３Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、４．１０−３．９５（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．９、３．１、２Ｈ）、５．１９（ｔ、Ｊ＝６．７、２Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、３．７、２Ｈ）、７．１９−７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝１１．３、１Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ、３Ｈ）、１１．６８（ｓ、１Ｈ）、１２．１０−１１．９３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１２９）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−５−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛４−クロロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｛フェニル）−１−（４−シクロヘキシルフェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１２８からの生成物（０．１４３５ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）中溶液にＮ−クロロコハク酸イミド（０．０４６ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ３で洗浄し（２回）、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）と、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（２０．４ｍｇ、１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．９４−０．７３（ｍ、１２Ｈ）、１．３９−０．９９（ｍ、８Ｈ）、１．７５−１．４１（ｍ、６Ｈ）、２．２７−１．７７（ｍ、１２Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．８６−３．６６（ｍ、３Ｈ）、４．０８−３．９６（ｍ、２Ｈ）、５．１１−４．８９（ｍ、２Ｈ）、５．３０−５．１２（ｍ、１Ｈ）、５．５５−５．３３（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、６．８８−６．６７（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．４、１Ｈ）、７．４２−７．０２（ｍ、６Ｈ）、７．５６−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、１１．６８（ｄ、Ｊ＝１０．７、１Ｈ）、１２．４９−１２．２６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１３０）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）−１−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１２６Ｈおよび４−モルホリノアニリンを、実施例１２６Ｉ、３９Ｅ、３９Ｆ、３９Ｉおよび２６Ｊ（反応溶媒＝ジクロロメタン）の方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た（０．１６ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．８６（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、６．６、１２Ｈ）、１．７７−１．５５（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．７７（ｍ、６Ｈ）、２．２１−２．０３（ｍ、４Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７４（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．６７−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝６．１、３Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．７、３．０、２Ｈ）、５．１８（ｔ、Ｊ＝５．０、２Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝９．０、２Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１．９、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４、４Ｈ）、７．３２−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝１．８、２Ｈ）、７．５５−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝１０．０、４Ｈ）、１１．６８（ｓ、１Ｈ）、１２．１５−１１．９０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１３１）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−クロロ−５−（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛４−クロロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｛フェニル）−１−［４−（ペンタフルオロ−λ−６−スルファニル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１２６Ｋからの生成物を、実施例１２９に記載の方法を用いて処理した。モノおよびジ塩素化生成物の混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（９０．９ｍｇ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．８４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１６．１、１２Ｈ）、２．２３−１．７０（ｍ、１３Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．８５−３．６６（ｍ、４Ｈ）、４．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、１０．８、１６．１、３Ｈ）、５．０５−４．９１（ｍ、２Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝５．８、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．３、４Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．４、２Ｈ）、７．７２−７．５８（ｍ、４Ｈ）、１２．４３（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１３２）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−クロロ−５−（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）−１−［４−（ペンタフルオロ−λ−６￣−スルファニル）フェニル］ピロリジン−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１２６Ｋからの生成物を、実施例１２９に記載の方法を用いて処理した。モノおよびジ塩素化生成物の混合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た（３３．３ｍｇ、７％）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．９４−０．７６（ｍ、１２Ｈ）、２．２４−１．６３（ｍ、１３Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１．２、６Ｈ）、３．８６−３．６８（ｍ、４Ｈ）、４．１０−３．９８（ｍ、２Ｈ）、５．０２−４．９３（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．２、７．１、１Ｈ）、５．４８−５．３０（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝９．１、２Ｈ）、７．２１−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．５８−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．７３−７．５９（ｍ、４Ｈ）、１２．５０−１１．６５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４４（Ｍ＋Ｈ）＋、１０４２（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１３３）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｛フェニル）−１−［６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１２６Ｈおよび６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを、実施例１２６１、３９Ｅ、３９Ｆ、３９Ｉおよび２６Ｊ（反応溶媒＝ジクロロメタン）の方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た（９１．４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．８５（ｄｔ、Ｊ＝７．１、１４．３、１２Ｈ）、１．２４（ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝５．２、２Ｈ）、２．０４−１．８２（ｍ、６Ｈ）、２．２３−２．０４（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．０３（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．８７−３．６７（ｍ、４Ｈ）、４．１２−３．９６（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．２、７．０、２Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．１、９．１、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．９、９．２、１Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．３３−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．８、２Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝１０．４、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１５．７、３Ｈ）、１１．６９（ｓ、１．４Ｈ）、１２．０６（ｔ、Ｊ＝３２．１、０．６Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例１３４）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１−［６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１０９Ｃおよび６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを、実施例１１３Ａ、１１３Ｂ、１１６Ｆ（Ｒａ−Ｎｉ還元をＳＳ圧力瓶中で約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）にて室温で１２０分間実施）、２８Ｉ（反応を５０℃で４時間実施）、３９Ｉおよび２６Ｊ（反応溶媒＝ジクロロメタン）の方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た（７１ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δ０．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝６．５、２０．７、２６．０、１２Ｈ）、１．６２−１．４３（ｍ、６Ｈ）、２．４８−１．８０（ｍ、１３Ｈ）、２．７２−２．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｓ、６Ｈ）、３．９３−３．７８（ｍ、２Ｈ）、４．０９−３．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、５．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．２、７．６、１Ｈ）、５．４４−５．３０（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝９．１、１Ｈ）、６．８３−６．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．１５（ｍ、７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１６（Ｍ＋Ｈ）＋、９１４（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１３５）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（４−｛１−［６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１３５Ａ
２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−５−ニトロピリジン
２−クロロ−５−ニトロピリジン（５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（４．９７ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）中スラリーに室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．００ｍＬ、６９．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して７０℃として１８時間経過させた。反応液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ ＮａＯＨとの間で分配した。有機相濃縮し、クロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２と次に３％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２での溶離）によって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１３５Ｂ
６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン
実施例１３５Ａからの生成物（４．５６ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）および溶媒ＴＨＦ（２０ｍＬ）／ＤＭＦを、２５０ｍＬＳＳ圧力瓶中にてＲａ−Ｎｉ２８００、水スラリー（４．５６ｇ、７８ｍｍｏｌ）に加え、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）および室温で２時間撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、真空乾燥して、標題化合物（３．４０ｇ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ２．０３−１．８８（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．３８（ｍ、４Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．８、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝２．９、８．８、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．６、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３５Ｃ
５−（２，５−ビス（４−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン
実施例１３８Ｂからの生成物（０．２１１４ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）および実施例１３５Ｂからの生成物（０．０９５ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）のトルエン（２．９８ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（０．０４６ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１８時間加熱した。反応液を冷却し、追加のＴＦＡ（０．０２３ｍＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、トルエンと共沸させて、標題化合物を得た。
実施例１３５Ｄ
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（４−｛１−［６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１３５Ｃからの生成物を、実施例２６Ｊに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．９４−０．７３（ｍ、１２Ｈ）、２．０３−１．８２（ｍ、１０Ｈ）、２．２０−２．０４（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．６４（ｓ、４Ｈ）、３．８６−３．６９（ｍ、４Ｈ）、４．０４（ｄｄ、２Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝３．０、７．０、２Ｈ）、６．５３−６．３９（ｍ、２Ｈ）、６．９３−６．７９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４、３Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、１９．３、１Ｈ）、７．３０−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１．７、１Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．７、１Ｈ）、１２．１６−１１．６４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０００（Ｍ＋Ｈ）＋、９９８（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１３６）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１３６Ａ
２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール
実施例２６Ｅからの生成物（０．６０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（０．５１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）中スラリーに、１Ｎ塩化チタン（ＩＶ）（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、３時間加熱還流した。冷却された混合物を濾過し、固体残留物を水およびジエチルエーテルの混合物に懸濁させた。固体を水およびエーテルで希釈し、１５分間高撹拌した。混合物を濾過し、ジエチルエーテルで十分に洗浄し、標題化合物を粗混合物として得て、それをそれ以上精製せずに後の反応で用いた（０．６０ｇ、粗収率６８％）。
実施例１３６Ｂ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−｛４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１３６Ａを、実施例２６Ｇ、２６Ｈ、６５Ｂおよび６５Ｃの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た（９０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．２０−１１．６８（ｍ、２Ｈ）、８．１７−８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．４２（ｍ、８Ｈ）、７．３１−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０２−６．９０（ｍ、４Ｈ）、６．６４−６．５３（ｍ、２Ｈ）、５．０８−４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．０５−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、２．１８−１．７９（ｍ、１０Ｈ）、０．９０−０．７８（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝１０１３。
Figure 0006559736
 （実施例１３７）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛１−［４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル］−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例２６Ｅおよび２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパンニトリルを、実施例２６Ｆ、２６Ｇ、２６Ｈ、６５Ｂおよび６５Ｃの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た（１００ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．１５−１１．６８（ｍ、０Ｈ）、７．５８−７．４４（ｍ、０Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ、０Ｈ）、７．３０−７．１２（ｍ、０Ｈ）、７．０７−６．９１（ｍ、０Ｈ）、６．５５−６．４２（ｍ、０Ｈ）、５．０６−４．９６（ｍ、０Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝８．３、０Ｈ）、３．８１−３．６７（ｍ、０Ｈ）、３．５２（ｓ、０Ｈ）、２．１５−１．８２（ｍ、０Ｈ）、１．６５（ｓ、０Ｈ）、０．９０−０．７４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９４８。
Figure 0006559736
 （実施例１３８）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１３８Ａ
１，４−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタン−１，４−ジオン
実施例２６Ｅからの生成物（２．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（３．８５ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．９８２ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（５０ｍＬ）中溶液に室温で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４１２ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気した（Ｎ２でパージ）。混合物を１時間加熱還流した。冷却された混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過および溶媒除去後、残留物をクロマトグラフィー（８０ｇカラム；０％から４０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配溶離）によって精製して、標題化合物（２．２２ｇ；９０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３；４００ＭＨｚ）：δ８．０２（ＡＡ′ＸＸ′、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、４Ｈ）、７．９１（ＡＡ′ＸＸ′、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、４Ｈ）、３．４７（ｓ、４Ｈ）、１．３６（ｓ、２４Ｈ）。
Figure 0006559736
 実施例１３８Ｂ
（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−［（１，４−ジオキソブタン−１，４−ジイル）ビス（ベンゼン−４，１−ジイル−１Ｈ−イミダゾール−５，２−ジイル）］ジピロリジン−１−カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１３８Ａからの生成物（２．２２ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸ナトリウム（１８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）および実施例２６Ｄからの生成物（４．３０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２３ｍＬ）／トルエン（２３ｍＬ）中溶液を脱気し（Ｎ２でパージ）、油浴にて９０℃で終夜加熱した。冷却された混合物を濃縮し、残留物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（３０％から１００％酢酸エチル−ヘキサンの勾配溶離）によって精製して、標題化合物を明黄褐色固体として得た（１．９０ｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ１２．０６（ｍ、２Ｈ）、８．０４−７．９６（ｍ、４Ｈ）、７．８９−７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、４．８５−４．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．２４−１．８７（ｍ、１０Ｈ）、１．３９（ｂｒｓ、８Ｈ）、１．１４（ｂｒｓ、１０Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝７０９。
実施例１３８Ｃ
（Ｓ）−４，４′−（４，４′−（１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）
実施例１３８Ｂからの生成物（１８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３９μＬ０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して１１０℃として終夜経過させた。冷却された混合物に、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を２５％イソプロピルアルコール／ＣＨＣｌ３と飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
実施例１３８Ｄ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＤＭＦ（２．６ｍＬ）中のＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１０９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（８７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）からなる溶液を氷浴で冷却した。この混合物に、実施例１３８Ｃからの生成物（１６１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。ｐＨが８に調節されるまで追加の４−メチルモルホリンを混合物に加えた。反応液を３．５時間撹拌し、氷浴を外し、反応液をさらに１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、得られた沈澱を濾過によって回収した。残留物を多量の水と次にジエチルエーテルで洗浄した。粗生成物を０％から５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１５ｍｇ、収率６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．０４−１１．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．０８（ｍ、５Ｈ）、７．０５−６．９１（ｍ、４Ｈ）、６．７９（ｔ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）、６．５３−６．４０（ｍ、２Ｈ）、５．０５−４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、３．８２−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．５６−３．４７（ｍ、６Ｈ）、２．１８−１．７９（ｍ、１０Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）、０．８９−０．７５（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９３７。
Figure 0006559736
 （実施例１３９）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［１−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１３９Ａ
（Ｓ）−４，４′−（４，４′−（１−（４−シクロプロピルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）テトラキス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
実施例１３８Ｂからの生成物（０．３０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−シクロプロピルアニリン（８５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（３．４ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（６５μＬ０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して１１０℃として終夜経過させた。冷却された混合物に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物を得た（０．４２ｇ、収率２８％）。
実施例１３９Ｂ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［１−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１３８Ｃからの生成物に代えて実施例１３９Ａからの生成物を用い、実施例１３８Ｄからの方法を用いて、標題化合物を製造することで、標題化合物を得た（１５０ｍｇ、収率４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．０９−１１．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０７−６．８８（ｍ、８Ｈ）、６．５４−６．３９（ｍ、２Ｈ）、５．０７−４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、３．８３−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、２．１８−１．７９（ｍ、１０Ｈ）、１．２６−１．１９（ｍ、１Ｈ）、０．９８−０．９０（ｍ、２Ｈ）、０．９０−０．７４（ｍ、１２Ｈ）、０．６９−０．６０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９２１。
Figure 0006559736
 （実施例１４０）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−ブロモ−４−（４−｛１−（４−シクロプロピルフェニル）−５−［４−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１３９からの生成物（４７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中懸濁液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（９．１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中混合物を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して、臭素化化合物の混合物を得て、それについて１０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶離を行う逆相ＨＰＬＣ精製を行って、標題化合物を得た（８ｍｇ、収率１３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１４．３２（ｓ、１Ｈ）、１２．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、７．１８−７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．０９−７．００（ｍ、４Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝３．７、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝３．７、１Ｈ）、５．０７（ｔ、Ｊ＝７．０、１Ｈ）、４．９８−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、３．９０−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．１８−１．８３（ｍ、１０Ｈ）、１．２２（ｓ、１Ｈ）、１．０１−０．９３（ｍ、２Ｈ）、０．８９−０．７２（ｍ、１２Ｈ）、０．７０−０．６２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝１０００。
Figure 0006559736
 （実施例１４１）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−ブロモ−４−｛４−［５−（４−｛５−ブロモ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
標題化合物は、実施例１４０での別の生成物として生成された。生成物の混合物について、１０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配で溶離を行う逆相ＨＰＬＣ精製を行って、標題化合物を得た（１５ｍｇ、収率２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．４３（ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、４Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、７．１５−７．０８（ｍ、４Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ、４Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、４．９９−４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、３．８２−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｓ、６Ｈ）、２．２２−２．０３（ｍ、４Ｈ）、２．００−１．８１（ｍ、６Ｈ）、１．２７−１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．０２−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．９０−０．７７（ｍ、１２Ｈ）、０．７０−０．６１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝１０７８。
Figure 0006559736
 （実施例１４２）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−（４−トリチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１４２Ａ
（Ｓ）−４，４′−（４，４′−（１−（４−トリチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール）テトラキス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
４−シクロプロピルアニリンに代えて４−トリチルアニリンを用い、実施例１３９Ａからの方法を用いて、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。
実施例１４２Ｂ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−ブロモ−４−｛４−［５−（４−｛５−ブロモ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１３８Ｃからの生成物に代えて実施例１４２Ａからの生成物を用い、実施例１３８Ｄからの方法を用いて、標題化合物を製造して、標題化合物を得た（７１ｍｇ、収率４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．１５−１１．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．１５（ｍ、１１Ｈ）、７．１０−６．９１（ｍ、１４Ｈ）、６．５５−６．４４（ｍ、２Ｈ）、５．１１−５．００（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、３．８６−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、２．２１−１．８３（ｍ、１０Ｈ）、０．９２−０．７６（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝１１２３。
Figure 0006559736
 （実施例１４３）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−ブロモ−４−｛４−［４−ブロモ−５−（４−｛５−ブロモ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−（４−シクロヘキシルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例７４からの生成物（１００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌのＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中懸濁液に−７８℃で、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（５９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中混合物を加えた。混合物を室温まで昇温させながら３時間撹拌し、減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して、標題化合物を得た（１０３ｍｇ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．４７（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２６．１、４Ｈ）、７．２９−６．９８（ｍ、１０Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、５．０１−４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）、３．８６−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、２．１８−１．５８（ｍ、１６Ｈ）、１．３５−１．２０（ｍ、５Ｈ）、０．９０−０．７６（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝１２００。
Figure 0006559736
 （実施例１４４）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−［６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１４４Ａ
５−ニトロ−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン
２−クロロ−５−ニトロピリジン（１００ｇ、６３２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０００ｍＬ）中スラリーに室温で、ピペリジン（２０６ｍＬ、２．０８ｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して６０℃として３０分間経過させた。冷却された混合物を濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に取り、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。混合物を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（１３０．４ｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ８．９４（ｄ、Ｊ＝２．９、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝９．６、２．９、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．６、１Ｈ）、３．７９−３．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６９−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ、４Ｈ）。
実施例１４４Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イルカーバメート
実施例１４４Ａからの生成物（１３０．４ｇ、６２９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６５ｇ、７５５ｍｍｏｌ）のエタノール（７５０ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（５．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２によって約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）で加圧し、室温で終夜撹拌した。反応完結を確実にするため、追加のＰｔＯ２（３．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、加圧された混合物を加熱して５０℃として１時間経過させた。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、シリカゲル上に吸収させ、３０００ｍＬ焼結ガラス漏斗において約１０．２から１２．７ｃｍ（４から５インチ）のシリカ層の頂部に乗せた。取得物を１５％ジエチルエーテル／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を沸騰ヘキサンで磨砕した。追加の生成物を濾液濃縮時に回収し、それについて１０％ジエチルエーテル／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行った。適切な分画を回収し、濃縮し、沸騰ヘキサンで磨砕した。ラベンダー固体の二つのロットを合わせて、標題化合物を得た（１００ｇ、収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｂｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝９．１、１Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ、４Ｈ）、１．５７−１．４９（ｍ、６Ｈ）、１．４５（９、１Ｈ）。
実施例１４４Ｃ
６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−アミン・２塩酸塩
実施例１４４Ｂからの生成物（１．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩酸（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）にゆっくり加え、室温で撹拌した。終夜撹拌後、エーテルを加え、固体を濾過した。真空乾燥機で乾燥させて、白色固体を得た（０．８１７ｇ；８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．７７（ｓ、６Ｈ）、３．６５（ｓ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．８Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１４４Ｄ
５−（２，５−ビス（４−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン
実施例１３８Ｂからの生成物（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および実施例１４４Ｃからの生成物（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（２．８ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２２μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。冷却された混合物にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、ジエチルエーテルで磨砕し、乾燥させて、ＴＦＡ塩としての所望の化合物０．３１ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６；４００ＭＨｚ）：δ９．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．６７（ＡＡ′ＸＸ′、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、４Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝９．１１、２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ＡＡ′ＸＸ′、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．１１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、２Ｈ）、４．７９（見かけのｔ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４−３．２（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．２５−１．９８（ｍ、６Ｈ）、１．６５−１．４５（ｍ、６Ｈ）。
実施例１４４Ｅ
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−［６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．１７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（０．１４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．１６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に４−メチルモルホリン（０．３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌し、実施例１４４Ｄからの生成物（０．３１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７ｍＬ）中溶液に加えた。４時間撹拌後、この混合物に水を加え、固体を濾過によって回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。残留物を６０％ＴＨＦ／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルで精製して、標題化合物１００ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ１２．１７−１１．７０（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．０２（ｍ、７Ｈ）、６．７６−６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．５２−６．４１（ｍ、２Ｈ）、５．０９−５．０１（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、３．８３−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．５０−３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．１８−２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．０３−１．８６（ｍ、６Ｈ）、１．６１−１．４６（ｍ、６Ｈ）、０．９０−０．７９（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９６５。
Figure 0006559736
 （実施例１４５）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−｛４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル｝−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１３８Ｂおよび４−（トリフルオロメチルチオ）アニリンを、実施例１３９Ａおよび１３８Ｄの方法を用いて処理して、標題化合物を得た（１９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．１８−１１．６５（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．０６−６．９２（ｍ、４Ｈ）、６．５８−６．４６（ｍ、２Ｈ）、５．０８−５．００（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、３．８５−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、２．２３−１．７９（ｍ、１０Ｈ）、０．９３−０．７７（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９８１。
Figure 0006559736
 （実施例１４６）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１３８Ｂおよび２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン・２塩酸塩を、実施例１３９Ａおよび１３８Ｄの方法を用いて処理して、標題化合物を得た（１９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．０４−１１．６３（ｍ、２Ｈ）、８．０２−６．８５（ｍ、１５Ｈ）、６．５８−６．４５（ｍ、２Ｈ）、５．０７−４．９６（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、３．８６−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．２１−１．７８（ｍ、１０Ｈ）、０．９３−０．７６（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９５２。
Figure 0006559736
 （実施例１４７）
（４−｛２，５−ビス［４−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝ベンジル）ホスホン酸ジエチル
実施例１３８Ｂおよび４−アミノベンジルホスホン酸ジエチルを、実施例１３９Ａおよび１３８Ｄの方法を用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ０−Ｄ６）δ１２．１９−１１．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．１０−６．９１（ｍ、６Ｈ）、６．５３−６．４０（ｍ、２Ｈ）、５．１０−４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、３．９１−３．６７（ｍ、８Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝２１．８、２Ｈ）、２．２２−１．８０（ｍ、１０Ｈ）、１．１５−１．０４（ｍ、６Ｈ）、０．９２−０．７７（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝１０３１。
Figure 0006559736
 （実施例１４８）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１３８Ｂおよび１Ｈ−インダゾール−６−アミンを、実施例１３９Ａおよび１３８Ｄの方法を用いて処理して、標題化合物を得た（２４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１３．０８−１２．９９（ｍ、１Ｈ）、１２．０５−１１．６２（ｍ、２Ｈ）、８．１３−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．０５−６．７７（ｍ、５Ｈ）、６．５８−６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．０６−４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、３．８３−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、２．２０−１．７８（ｍ、１０Ｈ）、０．８９−０．７６（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９２１。
Figure 0006559736
 （実施例１４９）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛１−［３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１３８Ｂおよび３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）アニリンを、実施例１３９Ａおよび１３８Ｄの方法を用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．１５−１１．６９（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１２−６．７７（ｍ、７Ｈ）、６．５２−６．４２（ｍ、２Ｈ）、５．０８−４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、３．８４−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．０１−２．８９（ｍ、４Ｈ）、２．１９−１．８２（ｍ、１０Ｈ）、１．６８−１．４３（ｍ、６Ｈ）、０．９２−０．７５（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９８２。
Figure 0006559736
 （実施例１５０）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛１−［４−（ヘキシルオキシ）フェニル］−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１３８Ｂおよび４−（ヘキシルオキシ）アニリンを、実施例１３９Ａおよび１３８Ｄの方法を用いて処理して、標題化合物を得た（１５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．１２−１１．６７（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０８−６．９６（ｍ、６Ｈ）、６．９０−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．５２−６．４２（ｍ、２Ｈ）、５．０７−５．０１（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．５、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、３．８３−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、２．１９−１．８３（ｍ、１０Ｈ）、１．７３−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．２１（ｍ、６Ｈ）、０．９２−０．７７（ｍ、１５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９８１。
Figure 0006559736
 （実施例１５１）
（４−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−２，５−ビス［４−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝ベンジル）ホスホン酸ジエチル
標題化合物を、実施例１４７からの別の生成物として生成した。生成物の混合物を、０％から５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．６８（ｄ、Ｊ＝１３．５、２Ｈ）、７．５５−７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．３７−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．２１−６．９０（ｍ、８Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、５．０７−４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．０６−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．５８（ｍ、８Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．０７（ｄ、Ｊ＝２１．５、２Ｈ）、２．２０−１．８１（ｍ、１０Ｈ）、１．１５（ｓ、９Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．０、６Ｈ）、０．９０−０．７８（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝１０８７。
Figure 0006559736
 （実施例１５２）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛１−［４−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）フェニル］−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１３８Ｂおよび４−（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）アニリンを、実施例１３９Ａおよび１３８Ｄの方法を用いて処理して、標題化合物を得た（３６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．１８−１１．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．４１−７．２２（ｍ、６Ｈ）、７．１７−６．９０（ｍ、６Ｈ）、６．５７−６．４４（ｍ、２Ｈ）、５．０８−５．００（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、３．８６−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、２．１８−１．８１（ｍ、１０Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、３Ｈ）、０．９２−０．７７（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝１００３。
Figure 0006559736
 （実施例１５３）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛１−［４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１３８Ｂおよび２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを、実施例１３９Ａおよび１３８Ｄの方法を用いて処理して、標題化合物を得た（４５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．０８−１１．７１（ｍ、２Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０１−７．３７（ｍ、８Ｈ）、７．３３−７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．０６−６．８９（ｍ、４Ｈ）、６．５７−６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝６．２、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、２．２１−１．８０（ｍ、１０Ｈ）、０．９２−０．７６（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝１０４７。
Figure 0006559736
 （実施例１５４）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１５４Ａ
４−（５−ニトロピリジン−２−イル）モルホリン
ピペリジンに代えてモルホリンを用い、実施例１４４Ａからの方法を用いて、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。
実施例１５４Ｂ
６−モルホリノピリジン−３−アミン
５００ｍＬＳＳ圧力瓶において、実施例１５４Ａからの生成物（１２．５、５９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液にＲａ−Ｎｉ２８００、水スラリー（１２．５ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加圧し（Ｈ２、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
実施例１５４Ｃ
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１３８Ｂおよび実施例１５４Ｂを、実施例１３９Ａおよび１３８Ｄの方法を用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．１６−１１．６９（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．０２（ｍ、７Ｈ）、６．８０−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．５２−６．４１（ｍ、２Ｈ）、５．１０−５．００（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、３．８５−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．２０−１．８２（ｍ、１０Ｈ）、０．９４−０．７７（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９６７。
Figure 0006559736
 （実施例１５５）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［１−｛６−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１５５Ａ
Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−５−ニトロピリジン−２−アミン
ピペリジンに代えてビス（２−メトキシエチル）アミンを用い、実施例１４４Ａからの方法を用いて、標題化合物を製造して、標題化合物を得た。
実施例１５５Ｂ
Ｎ２，Ｎ２−ビス（２−メトキシエチル）ピリジン−２，５−ジアミン
実施例１５５Ａを、実施例１５４Ｂの方法を用いて処理して、標題化合物を得た。
実施例１５５Ｃ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［１−｛６−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３−イル｝−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１３８Ｂおよび実施例１５５Ｂを、実施例１３９Ａおよび１３８Ｄの方法を用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．１７−１１．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．４９−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．０３（ｍ、４Ｈ）、６．６４−６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．５２−６．４０（ｍ、２Ｈ）、５．０９−５．００（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．２、２Ｈ）、３．８４−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．６５−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．４７−３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｓ、６Ｈ）、２．２０−１．８４（ｍ、１０Ｈ）、０．８４（ｍ、１２Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝１０１３。
Figure 0006559736
 （実施例１５６）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［１−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１３８Ｂおよび２−ｔｅｒｔ−ブチルアニリンを、実施例１３９Ａおよび１３８Ｄの方法を用いて処理して、標題化合物を得た（１０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．０７−１１．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．１１（ｍ、１２Ｈ）、７．０６−６．９３（ｍ、４Ｈ）、６．６５−６．４９（ｍ、２Ｈ）、５．０８−４．９７（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、３．８２−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、２．１７−１．８３（ｍ、１０Ｈ）、０．９２−０．７７（ｍ、２１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９３７。
Figure 0006559736
 （実施例１５７）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛１−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デク−８−イル）フェニル］−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１３８Ｂおよび４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）アニリンを、実施例１３９Ａおよび１３８Ｄの方法を用いて処理して、標題化合物を得た（１５６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．０６−１１．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０９−６．９６（ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｐ、４Ｈ）、６．５３−６．３９（ｍ、２Ｈ）、５．０８−４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、３．９０（ｓ、４Ｈ）、３．８６−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．１９−１．８３（ｍ、１０Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ、４Ｈ）、０．９３−０．７７（ｍ、１２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝１０２２。
Figure 0006559736
 （実施例１５８）
ジメチル（［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルメタンジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例１５８Ａ
４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジベンゾニトリル
実施例４２Ｃ（２．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（１．０４７ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９ｍＬ）中溶液をマイクロ波において１６０℃で７時間加熱した。その後、混合物を水（７００ｍＬ）に投入し、濃水酸化アンモニウム（４０ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物１．２３ｇ（７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５８Ｂ
４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ジメタンアミン
実施例１５８Ａ（０．６３ｇ、１．５５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）中溶液に水素化リチウムアルミニウム（０．２３６ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間、７０℃で１時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次にＥｔＯＡｃによる抽出を行い、有機層をロッシェル溶液で抽出した。有機溶液を脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５８Ｃ
ジメチル（［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルメタンジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の実施例１５８Ｂからの生成物（４５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、実施例３７Ｂからの生成物（６２．２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）にヒューニッヒ塩基（０．０９５ｍＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、標題化合物５５ｍｇ（５５％）を立体異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｍ、８Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０１（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｍ、４Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、６Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、０．７０（ｍ、２Ｈ）、０．６５（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１５９）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）チオモルホリン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１５９Ａ
２，２′−チオビス（１−（４−ブロモフェニル）エタノン）
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２７．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液をアセトンに溶かし、溶液を氷浴で冷却し、水（１００ｍＬ）に溶かした硫化ナトリウム・１０水和物（１２．０１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を４５分間の時間をかけて滴下した。得られた溶液をさらに２時間室温で撹拌し、反応液中で生成した固体を回収し、水と次にエタノールで洗浄し、真空乾燥機で乾燥して、標題化合物１８．５ｇ（４３％）を得た。
実施例１５９Ｂ
２，２′−チオビス（１−（４−ブロモフェニル）エタノール）
実施例１５９Ａ（５．０ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（７８ｍＬ）中溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．９７２ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。その後、溶液を濃縮し、１Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物としての無色固体５．０５ｇ（１００％）を得た。
実施例１５９Ｃ
Ｎ，Ｎ′−（２，２′−チオビス（１−（４−ブロモフェニル）エタン−２，１−ジイル））ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン）
実施例１５９Ｂ（５．０５ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４５ｍＬ）およびジクロロメタン（１４５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（４．８６ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴で冷却した。この溶液に、メタンスルホニルクロライド（２．２７６ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を滴下し、次に０℃でさらに３０分間撹拌し、次に室温で濃縮して残留物を得た。得られた残留物をＤＭＦ（３９ｍＬ）に溶かし、次に４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１８．６２ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で５時間加熱した。その後、１Ｎ塩酸水溶液を加え、次にＥｔＯＡｃによる抽出を行った。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物２．６７ｇ（４２％）を得た。
実施例１５９Ｄ
３，５−ビス（４−ブロモフェニル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チオモルホリン
実施例１５９Ｃ（３５０ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、真空乾燥機において３時間にわたって１８０℃で加熱することで脱水しておいたシリカゲル（１．０ｇ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．０４５ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間加熱した。冷却して室温とした後、ジクロロメタンを加え、濾過によってシリカゲルを除去し、溶液を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮して、異性体の混合物としての標題化合物２２０ｍｇ（８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５９Ｅ
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，５−ビス（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）チオモルホリン
実施例１５９Ｄの生成物（２００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を、実施例４２Ｄに記載の方法を用いて処理して、異性体の混合物としての標題化合物１０５ｍｇ（４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５９Ｆ
２，２′−（４，４′−（４，４′−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チオモルホリン−３，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１５９Ｅの生成物（１９０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）および実施例２６Ｄからの生成物（２８２ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）を、実施例４２Ｅに記載の方法を用いて処理して、異性体の混合物としての標題化合物１１０ｍｇ（４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５９Ｇ
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，５−ビス（４−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）チオモルホリン
実施例１５９Ｆの生成物（１１０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）に、ジメトキシエタン（５ｍＬ）および４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡ）で希釈し、１０％から１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって精製して、立体異性体の混合物としての標題化合物１２ｍｇ（１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５９Ｈ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（３Ｓ，５Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）チオモルホリン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の実施例１５９Ｇからの生成物（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（５．８６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２．７１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）に、ヒューニッヒ塩基（０．０１３ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をメタノール（５ｍＬ）に再溶解させ、炭酸カリウム（５０ｍｇ）を加え、室温で２０分間撹拌し、固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、標題化合物７ｍｇ（４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１１．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｍ、４Ｈ）、５．０２（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、４Ｈ）、１．９１（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｓ、９Ｈ）、０．８２（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１６０）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（３Ｓ，５Ｓ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）チオモルホリン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（３Ｒ，５Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）チオモルホリン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
トルエン（３ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）および１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液（０．４６９ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）の混合物中の実施例１５９Ｅからの生成物（１００ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、実施例１２６Ｇからの生成物（１４６ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２５．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）について、窒素ガスを溶液に１０分間吹き込み、８０℃で１８時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、脱水し、濃縮し、残留物を１０％から１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶離を行う逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８）によって精製して、立体異性体の混合物としての標題化合物８．５ｍｇ（６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１１．７０（ｂｓ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、４Ｈ）、１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｍ、１２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１６１）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
Figure 0006559736
 実施例１６１Ａ
３，５−ビス（４−ブロモフェニル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（ＡＣＤｖ１２）
実施例１５９Ｄ（８５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物中溶液に、四酸化オスミウム溶液（２５％のｔｅｒｔ−ブタノール中溶液、０．５８７ｍＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液を脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物９００ｍｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６１Ｂ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１，１−ジオキシドチオモルホリン−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１６１Ａを、実施例４２Ｄ、４２Ｅ、１５９Ｇおよび１５９Ｈの方法を順次用いて処理して、標題化合物をトランス立体異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１１．７３（ｂｓ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｍ、２Ｈ）、５．４８（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、６Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．１３（ｓ、９Ｈ）、０．９２（ｍ、１２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１６２）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例９５Ｂからの生成物を、ヘキサン／ＴＨＦ／メタノール（８５／１０／５）の混合物で溶離を行うキラルパックＩＢカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は溶出した二つのジアステレオマーのうちの最初のものであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．３３−０．４３（ｍ、２Ｈ）０．６５−０．７２（ｍ、２Ｈ）０．７９−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．５６−１．６４（ｍ、１Ｈ）１．６６−１．７２（ｍ、２Ｈ）１．８４−２．０３（ｍ、６Ｈ）２．０６−２．１９（ｍ、４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７３−３．８４（ｍ、４Ｈ）４．０４（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）５．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．８９、３．０９Ｈｚ、２Ｈ）５．１４−５．２３（ｍ、２Ｈ）６．１９（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）６．６０−６．６７（ｍ、２Ｈ）７．０９−７．３１（ｍ、６Ｈ）７．３４−７．６８（ｍ、６Ｈ）１１．６２−１２．１１（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９２４．６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例１６３）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１０９Ｃおよび４−シクロプロピルアニリンを、実施例１１３Ａ（環化反応を室温で終夜実施）、１１３Ｂ、１１３Ｃ、２８Ｉ（反応を５０℃で３時間実施）、２８Ｊおよび６６Ｅの方法を順次用いて処理して、標題化合物を固体として得た（１２２ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．３２−０．３９（ｍ、２Ｈ）０．６３−０．６９（ｍ、２Ｈ）０．７７−０．９０（ｍ、１２Ｈ）１．５３−１．６１（ｍ、１Ｈ）１．６６−１．７４（ｍ、２Ｈ）１．８６−２．０４（ｍ、８Ｈ）２．１４−２．２３（ｍ、４Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．７８−３．８７（ｍ、４Ｈ）４．００−４．０７（ｍ、２Ｈ）５．１０−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．３１−５．３９（ｍ、２Ｈ）６．２２（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）６．５７−６．６５（ｍ、２Ｈ）７．００−７．０７（ｍ、２Ｈ）７．１６−７．３２（ｍ、４Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）１１．９７−１２．２７（ｍ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８７２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１６４）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１０９Ｃおよび４−モルホリノアニリンを、実施例１１３Ａ（環化反応は室温で終夜実施）、１１３Ｂ、１１３Ｃ、２８Ｉ（反応を５０℃で２時間実施）、２８Ｊおよび２８Ｋの方法を順次用いて処理して、標題化合物を固体として得た（１００ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．６６−１．７２（ｍ、２Ｈ）１．８７−２．０３（ｍ、８Ｈ）２．１５−２．２２（ｍ、４Ｈ）２．７２−２．７８（ｍ、４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．５７−３．６２（ｍ、４Ｈ）３．７８−３．８６（ｍ、４Ｈ）４．００−４．１２（ｍ、２Ｈ）５．０９−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．３０−５．３７（ｍ、２Ｈ）６．２５（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）６．５２−６．５９（ｍ、２Ｈ）７．０５（ｔ、Ｊ＝７．５４Ｈｚ、２Ｈ）７．１８−７．３２（ｍ、４Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）１１．９１−１２．２８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９１７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１６５）
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛（２−アミノベンゼン−４，１−ジイル）カルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例１６５Ａ
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（４−ヨードフェニル）ピロリジン
実施例１０９Ｃ（３．３４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および４−ヨードアニリン（７．８８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を、反応を室温で４日間進行させて実施例１１３Ａの方法を用いて処理して、標題化合物（２．０１ｇ、５７％）を黄色固体として得た。
実施例１６５Ｂ
４−（５−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）モルホリン
１６５Ａからの生成物（１．８６９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（０．９２９ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．３５９ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２９ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンテ（ｐｈｏｓｐｈａａｄａｍａｎｔｅ）（０．０２８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８ｍＬ）／水（６ｍＬ）中で合わせた。混合物を窒素で１５分間パージし、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（２０％から４０％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た（１．０１ｇ、５１％）。
実施例１６５Ｃ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（６−モルホリノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例１６５Ｂからの生成物（６８３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、実施例１１６Ｃからの生成物（８９５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１００４ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６０．４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１１５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせた。混合物を窒素で１５分間パージし、１００℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１％から３％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を固体として得た（６３１ｍｇ、５３％）。
実施例１６５Ｄ
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛（２−アミノベンゼン−４，１−ジイル）カルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例１６５Ｃからの生成物（６２８ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）およびＲａ−Ｎｉ２８００（６２８ｍｇ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中で合わせた。混合物を約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）で４時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を留去した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（２％から５％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５９０ｇ、９９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８８（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、６Ｈ）０．９１（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、６Ｈ）１．６２−１．６９（ｍ、２Ｈ）１．８２−２．０４（ｍ、８Ｈ）２．１０−２．２０（ｍ、２Ｈ）２．５２−２．５６（ｍ、２Ｈ）３．３７−３．４１（ｍ、４Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５６−３．６２（ｍ、２Ｈ）３．６５−３．７０（ｍ、４Ｈ）３．７８−３．８５（ｍ、２Ｈ）３．９８−４．０７（ｍ、２Ｈ）４．３６−４．４４（ｍ、２Ｈ）４．８７（ｓ、４Ｈ）５．０６（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）６．３６（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）６．４２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）６．５７（ｄ、Ｊ＝１．１９Ｈｚ、２Ｈ）６．７８（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．２３（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．７８、２．４９Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝２．４９Ｈｚ、１Ｈ）９．２４（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ１０３０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１６６）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−｛４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１６５Ｄからの生成物（５２０ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０８７ｍＬ、１．５１４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）中で合わせた。混合物を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を、メタノール／ジクロロメタン（２％から５％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３０９ｍｇ、６２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．９０（ｍ、１２Ｈ）１．７０−１．７６（ｍ、２Ｈ）１．８４−２．０５（ｍ、８Ｈ）２．１４−２．２１（ｍ、２Ｈ）２．５５−２．６０（ｍ、２Ｈ）３．３４−３．３９（ｍ、４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．６２−３．６９（ｍ、４Ｈ）３．７５−３．８７（ｍ、４Ｈ）４．０２−４．０８（ｍ、２Ｈ）５．０６−５．１７（ｍ、２Ｈ）５．４０−５．４７（ｍ、２Ｈ）６．４０（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）６．７５（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、１Ｈ）７．０２−７．２０（ｍ、４Ｈ）７．２５（ｓ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）７．３４（ｓ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）１１．９６−１２．１１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９９４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１６７）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（４−｛５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｛フェニル）−１−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例２６Ｅおよび４−ピペリジノアニリン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）を、実施例２６Ｆ、２６Ｇ、７４Ｃ、１９Ｄおよび７４Ｅの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た（１０６ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．８３（ｄ、Ｊ＝６．７３Ｈｚ、６Ｈ）０．８７（ｄ、Ｊ＝６．７３Ｈｚ、６Ｈ）１．５０−１．６２（ｍ、６Ｈ）１．９０−２．１５（ｍ、１０Ｈ）３．１３（ｍ、４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７７（ｍ、４Ｈ）４．０４（ｍ、２Ｈ）５．０４（ｍ、２Ｈ）６．４７（ｍ、２Ｈ）６．８０−７．３５（ｍ、１０Ｈ）７．４２（ｍ、２Ｈ）７．５３（ｍ、４Ｈ）１１．７３（ｓ、２Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例１６８）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（４−｛５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝フェニル）−１−［４−（トリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デク−１−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例２６Ｅおよび４−（１−アダマンタニル）アニリン塩酸塩（Ｅｎａｍｉｎｅ）を、実施例２６Ｆ、２６Ｇ、７４Ｃ、１９Ｄおよび７４Ｅの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た（３２０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δ０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．７５−２．３５（ｍ、２５Ｈ）３．６４（ｓ、６Ｈ）３．８４（ｍ、２Ｈ）４．００（ｍ、２Ｈ）４．２０（ｍ、２Ｈ）５．１２（ｍ、２Ｈ）６．４８（ｓ、２Ｈ）７．０２（ｍ、６Ｈ）７．３１（ｍ、４Ｈ）７．４６（ｍ、６Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例１６９）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［５−（４−｛５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｛フェニル）−１−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例２６Ｅおよび４−モルホリノアニリン（アルドリッチ）を、実施例２６Ｆ、２６Ｇ、７４Ｃ、１９Ｄおよび７４Ｅの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た（１３３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．８３（ｄ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ、６Ｈ）０．８７（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、６Ｈ）１．８８−２．１７（ｍ、１０Ｈ）３．１１（ｍ、４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７０−３．８０（ｍ、８Ｈ）３．９７−４．０８（ｍ、２Ｈ）５．０４（ｍ、２Ｈ）６．４１−６．５１（ｍ、２Ｈ）６．８４−７．３５（ｍ、１０Ｈ）６．９３−７．０２（ｍ、６Ｈ）１１．７１−１２．０３（ｍ、２Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例１７０）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−ブロモ−４−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−｛５−ブロモ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例４４（０．１００ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に室温でＮ−ブロモコハク酸イミド（０．０１９ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（０％から４％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２の１％勾配溶離；１２ｇカラム）によって精製して、標題化合物６０ｍｇ（５１％）を明黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．８（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、６Ｈ）０．８７（ｄ、Ｊ＝６．５６Ｈｚ、６Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）１．７２−１．７５（ｍ、２Ｈ）１．８７−１．９８（ｍ、７Ｈ）２．１０−２．１５（ｍ、５Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７０−３．７５（ｍ、４Ｈ）４．００＝４．０６（ｍ、２Ｈ）４．９６−５．００（ｍ、２Ｈ）５．２７−５．３５（ｍ、２Ｈ）６．２４（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．２４−７．３５（ｍ、６Ｈ）７．６０−７．６５（ｍ、４Ｈ）１２．４１（ｍ、２Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例１７１）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛５−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛５−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１７１Ａ
４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジ安息香酸ジメチル
実施例４２Ｃ（０．５ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４０７ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７１．３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、２４時間にわたり１００℃で一酸化炭素ガス（６０ｐｓｉ）の雰囲気とした。混合物をセライトで濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物３９６ｍｇ（８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７１Ｂ
４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジベンゾヒドラジド
実施例１７１Ａ（３５０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．１４０μＬ、４．４５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を７２時間還流した。混合物を濃縮して、標題化合物３５０ｍｇを立体異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７１Ｃ
２，２′−（５，５′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５，３−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１７１Ｂ（１０５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−シアノ−ピロリジン（１７５ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．２３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（０．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波で加熱して１５０℃として９０分経過させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物５９ｍｇ（３２％）を立体異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７１Ｄ
（Ｓ）−５，５′−（４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（３−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール）・５塩酸塩
実施例１７１Ｃ（５９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物５８ｍｇ（１００％）を立体異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７１Ｅ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛５−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛５−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１７１Ｄ（５８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物（２４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（７８μＬ、０．７１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。化合物について１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムでのＨＰＬＣ精製を行って、最初に溶出した（トランス異性体）実施例１７１の標題化合物（２４ｍｇ、７０％）および２番目に溶出した（シス異性体）実施例１７２の標題化合物の両方を得た。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．２７（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、２Ｈ）、０．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．６１、２．４９Ｈｚ、２Ｈ）、０．７８−０．９５（ｍ、９Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．０７Ｈｚ、１２Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｓ、２Ｈ）、１．６５−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．８２−２．３０（ｍ、１０Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．５７−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．９２（ｍ、３Ｈ）、４．００−４．１６（ｍ、２Ｈ）、５．０７−５．１５（ｍ、１Ｈ）、５．２５−５．３４（ｍ、２Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、３．２０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．７８、２．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６−７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．８３−７．９２（ｍ、４Ｈ）、１４．０１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１７２）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛５−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
標題化合物である実施例１７２は、実施例１７１Ｅの手順に記載の２番目に溶出した化合物であった。その手順により、標題化合物（シス異性体）２１ｍｇ（６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．２７（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、２Ｈ）、０．７１（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、２Ｈ）、０．８１−０．９６（ｍ、９Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．０７Ｈｚ、１２Ｈ）、１．１２（ｓ、９Ｈ）、１．２２（ｓ、２Ｈ）、１．８２−２．３０（ｍ、１２Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．７２−３．９１（ｍ、４Ｈ）、４．０３−４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝４．２３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３−４．８３（ｍ、２Ｈ）、５．０９−５．１８（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．７８、３．０４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．９２−８．０１（ｍ、４Ｈ）、１３．８４（ｓ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１７３）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（２−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛４−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（２−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛４−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（実施例１７３Ａ）
４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジベンゾニトリル
実施例４２Ｃ（１．０ｇ、１．９４８ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（５２３ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（９．５ｍＬ）中混合物をマイクロ波にて加熱して１６０℃として４．５時間経過させた。混合物をジメチルアミン／Ｈ２Ｏ混合物（１／１０）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物３９５ｍｇ（５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７３Ｂ
ジメチル４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジベンズイミダート
実施例１７３Ａ（０．５ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中混合物に０℃で、過剰量のＨＣｌ（ｇ）を４５分間吹き込んだ。混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮して、標題化合物を得た。
実施例１７３Ｃ
４，４′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジベンズイミドアミド
実施例１７３Ｂ（０．５７９ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中混合物に０℃で過剰量のＮＨ３（ｇ）を４５分間吹き込んだ。混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィー（１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いるＣ１８逆相カラム）によって精製して、標題化合物をトランス異性体の混合物として得て、シス異性体は廃棄した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７３Ｄ
メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−ジアゾアセチル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメート
実施例３７Ｂ（１００ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５４μＬ、１．１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中混合物に０℃で、クロルギ酸イソブチル（５０μＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に過剰のジアゾメタン／Ｅｔ２Ｏを加えた。混合物を３時間かけてゆっくり昇温させて室温とした。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、標題化合物８２ｍｇ（７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７３Ｅ
メチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（２−ブロモアセチル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメート
実施例１７３Ｄ（７０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（０．６ｍＬ）中混合物に室温で４８％ＨＢｒ（８０μＬ、０．７０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷／Ｈ２Ｏに投入し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（７５ｍＬで３回）。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物６３ｍｇ（７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７３Ｆ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（２−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛４−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（２−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛４−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１７３Ｅ（５９．６ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、実施例１７３Ｃ（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中混合物を４時間還流した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。化合物について、１０％から１００％アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムでのＨＰＬＣ精製を行い、標題化合物実施例１７３（トランス異性体）４．５ｍｇ（６．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７８−０．８９（ｍ、１２Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）、１．６８−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．８８−２．０４（ｍ、８Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．７０−３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．１９Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７（ｔ、Ｊ＝４．６１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、４Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、４Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）、１２．１１−１２．２０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１７４）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１０９Ｃおよび６−メトキシピリジン−３−アミンを、実施例１１３Ａ（ジクロロメタンを溶媒として用い、環化を室温で終夜実施）、１６５Ｃ、１１３Ｃおよび１６６の方法を順次用いて処理して、標題化合物を得て、それを１０％から１００％アセトニトリル／０１％ＴＦＡ水溶液の勾配を用いる半分取Ｃ１８逆相カラムでのＨＰＬＣによって精製して、標題化合物２７ｍｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．８６（ｍ、１２Ｈ）、１．６９−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．８４−２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．１３−２．２２（ｍ、４Ｈ）、２．５２−２．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．７６−３．８５（ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８−５．１６（ｍ、２Ｈ）、５．３１−５．４１（ｍ、２Ｈ）、６．３６−６．４５（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．００、３．０４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５−７．２４（ｍ、Ｊ＝１７．０２Ｈｚ、３Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０３（ｓ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１７５）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１７５Ａ
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピリジン−２−アミン
２−クロロ−５−ニトロピリジン（５０ｇ、３１５ｍｍｏｌ）および４０％ジメチルアミン溶液（１０６６ｇ、９５ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中混合物を加熱して７５℃として１時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬで３回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物５．２７ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７５Ｂ
Ｎ ２ ，Ｎ ２ −ジメチルピリジン−２，５−ジアミン
実施例１７５Ａ（５２７ｇ、３１５ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（５２７ｇ、９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中混合物を、室温で２時間にわたり水素ガス雰囲気（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））下とした。混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物４．３ｇ（１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７５Ｃ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１７５Ｂを、実施例１７４に言及または記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た（８．５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７５−０．８６（ｍ、１２Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６−２．０５（ｍ、６Ｈ）、２．１２−２．２３（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、６Ｈ）、３．１６（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９−５．１８（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝５．５３Ｈｚ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝９．０５、２．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．４８（ｍ、２Ｈ）、１２．０２（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１７６）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−イル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
６−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−アミンを、実施例１７４に言及または記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た（６２．５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．８８（ｍ、１２Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）、１．６８−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．８３−２．０４（ｍ、７Ｈ）、２．１２−２．２３（ｍ、４Ｈ）、２．５３−２．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．７６−３．８５（ｍ、４Ｈ）、４．００−４．１１（ｍ、３Ｈ）、５．０８−５．１６（ｍ、２Ｈ）、５．３７−５．４６（ｍ、２Ｈ）、６．５４−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝３．２５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０４（ｄ、Ｊ＝２７．７６Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１７７）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（６−｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−１−｛６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１７７Ａ
５−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン
（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール（（Ｓ）−（＋）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールおよび実施例１０９Ｃの方法を用いて製造）（０．６０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、実施例１８２Ａに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た（０．４１ｇ、５０％）。
実施例１７７Ｂ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ニトロ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例１７７Ａからの生成物（０．２０ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を実施例１１６Ｃからの生成物（０．３０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３３６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２０．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）と合わせた。脱水１，４−ジオキサン（３．７ｍＬ）を加え、混合物にＮ２ガスを１５分間吹き込んだ。得られた混合物を密閉管中にて１００℃で２時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＮａＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）２回による精製によって、標題化合物を得た（２３５ｍｇ、６０％）。
実施例１７７Ｃ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−アミノ−４，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例１７７Ｂからの生成物（２３７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のエタノール（１．２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）中溶液に、酸化白金（ＩＶ）（１３．２９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、約１時間にわたって水素雰囲気下に置いた。混合物をメタノールで洗浄しながらセライトで濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、標題化合物を得た（１８６ｍｇ、８４％）。
実施例１７７Ｄ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（６−｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１−［６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１７７Ｃからの生成物（１１３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．２ｍＬ）中溶液に酢酸（３４μＬ、０．５９３ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブスを加えた。混合物を加熱して６０℃として２時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、１０％から９０％ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）の溶媒勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって精製した。所望の生成物を含む分画を集め、減圧下に濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（９ｍｇ、８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７８−０．８５（ｍ、７Ｈ）、０．８７（ｄｄ、Ｊ＝６．７、３．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３（ｓ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、６Ｈ）、１．７２（ｓ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、５Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、４Ｈ）、３．３０（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、６Ｈ）、３．８１（ｓ、４Ｈ）、４．０７（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９−６．６４（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、１２．０６（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１７８）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１０９Ｃおよび５−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを、実施例１８２Ａ、１７７Ｂ、１７７Ｃおよび１７７Ｄの方法を順次用いて処理して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７９−０．８９（ｍ、１５Ｈ）、１．６１（ｓ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、２．１９（ｓ、５Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、７Ｈ）、３．８２（ｓ、４Ｈ）、３．９９−４．１０（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、６．８９−６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２６−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、１１．９４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ９０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１７９）
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミドおよび
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド
実施例１７９Ａ
１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオン
塩化亜鉛（３９．１ｇ、２８７ｍｍｏｌ）のベンゼン（２１５ｍＬ）中混合物に、ジエチルアミン（２２．２４ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−オール（２０．５７ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン（３５．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）および１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）エタノン（４２．９ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。５％水溶液Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）を加え、高撹拌して沈澱を誘発した。得られた固体を濾過によって回収し、ベンゼン、水、メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２の順で洗浄した。固体を真空乾燥して、標題化合物を得た。
実施例１７９Ｂ
１−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール
実施例１７９Ａからの生成物（１０．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２２０ｍＬ）中溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２．１９０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を、１時間かけて数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、セライトで濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＨＣｌ水溶液によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（９．２９ｇ、９２％）。
実施例１７９Ｃ
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン
実施例１７９Ｂからの生成物（９．２９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中溶液に０℃で、トリエチルアミン（１０．５３ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（４．９３ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。得られた固体を脱水ＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶かし、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（４０．４ｍＬ、２５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、氷冷１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）に投入して、黄色沈澱を得た。沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を得た（１３．２ｇ）。
実施例１７９Ｄ
４−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ニトロアニリン
実施例１７９Ｃからの生成物（１３．２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアミン（１８ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を合わせ、１４５℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。得られた沈澱を濾去し、濾液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の順で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（５．０ｇ、３１％）。
実施例１７９Ｅ
４−（５−（４−アミノフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ１−（４−メトキシベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン
実施例１７９Ｄからの生成物（２．７４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に酸化白金（ＩＶ）（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１気圧Ｈ２下に終夜撹拌した。混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．７４ｇ、７１％）。
実施例１７９Ｆ
２−（４−（５−（３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）−４−（４−メトキシベンジルアミノ）フェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１７９Ｅからの生成物（１．７４ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１．７９３ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．１７ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３３ｍＬ）中混合物に、ヒューニッヒ塩基（１．７４６ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２．１ｇ、６９％）。
実施例１７９Ｇ
２−（４−（５−（４−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド）フェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１７９Ｆからの生成物（１．０６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（０．３１６ｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．５３ｇ、５７％）。
実施例１７９Ｈ
２−（４−（５−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１７９Ｇからの生成物（０．５２６ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の酢酸（４．７３ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）中溶液を６５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．２３ｇ、４５％）。
実施例１７９Ｉ
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドおよび
（Ｓ）−Ｎ−（４−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
実施例１７９Ｈからの生成物（０．３０２ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を１０％から１００％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の溶媒勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって精製した。トランス−ピロリジン異性体が溶出してからシス−ピロリジン異性体が溶出した。トランス−異性体を含む分画を減圧下に濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（８３ｍｇ、３７％）。
実施例１７９Ｊ
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミドおよび
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド
実施例１７９Ｉからの生成物（８３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（６３ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１３７ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中混合物にヒューニッヒ塩基（０．１０１ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から３．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（８０ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．９９（ｍ、１２Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）、１．５９−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８１−２．０５（ｍ、６Ｈ）、２．０７−２．２４（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．５６（ｍ、６Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．９９−４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．１６−５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．２６−５．３７（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８−６．９７（ｍ、２．５Ｈ）、７．００−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．２０（ｍ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２．５Ｈ）、７．２１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、１２．０１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ８９１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１８０）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛５−クロロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例４３からの生成物（１１４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中溶液にＮ−クロロコハク酸イミド（５４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で９時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２によって希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、４０％から１００％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の溶媒勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）を行った。所望の生成物を含む分画を集め、減圧下に濃縮した。残留物を３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行う分取ＴＬＣプレートで精製して、標題化合物を得た（３．５ｍｇ、３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８０−０．９２（ｍ、１２Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）、１．７２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−２．０４（ｍ、６Ｈ）、２．０５−２．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．７２−３．８２（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９８（ｄｄ、Ｊ＝６．８、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝３．５、２．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、４Ｈ）、１２．４１（ｓ、２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ１００９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１８１）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロフェニル）−５−（４−｛５−クロロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］フェニル）ピロリジン−２−イル｝フェニル］−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例４３からの生成物（１１４ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）について実施例１８０に記載の手順を行って、標題化合物を得た（４．７ｍｇ、４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７８−０．８９（ｍ、１２Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）、１．８５−１．９７（ｍ、１０Ｈ）、２．０４−２．１８（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．６９−３．８１（ｍ、４Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．０、４．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９６−７．０２（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、１２．３４（ｓ、２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ１０４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１８２）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−［６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１８２Ａ
５−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン
実施例６９Ａの生成物（０．５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中懸濁液に０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．５２ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）と次にメタンスルホニルクロライド（０．２４３ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で９０分間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。固体を脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、実施例１４４Ｃ（１１０８ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃で終夜撹拌し、０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１０７ｍｇ、１６％）。
実施例１８２Ｂ
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｛フェニル）−１−［６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１８２Ａからの生成物について、実施例４２Ｄ、４２Ｅ、４２Ｆおよび４２Ｇに記載の手順を行って、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８０−０．９４（ｍ、１２Ｈ）、１．２４（ｓ、４Ｈ）、１．４４（ｓ、６Ｈ）、１．８９−２．０４（ｍ、６Ｈ）、２．０７−２．２０（ｍ、４Ｈ）、３．１２（ｓ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．７、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．４５−６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．６３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．２１−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、１１．６９（ｓ、２Ｈ）。ＭＳｍ／ｚ＝９６８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１８３）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１８３Ａ
５−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
実施例１４４Ｃに代えて６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンを用いた以外は、実施例６９Ａからの生成物（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）について実施例１８２Ａに記載の手順を行って、標題化合物を得た（０．１３ｇ、１０％）。
実施例１８３Ｂ
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１８３Ａからの生成物について、実施例４２Ｄ、４２Ｅ、４２Ｆおよび４２Ｇに記載の手順を行って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７５−０．９１（ｍ、１２Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６−２．１０（ｍ、６Ｈ）、２．１１−２．２０（ｍ、Ｊ＝１０．８、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．７６−３．９１（ｍ、４Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、２Ｈ）、１４．５０（ｓ、２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ９５３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１８４）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１８４Ａ
２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−アミン
２−クロロ−５−ニトロピリミジン（１．５ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中懸濁液に、ピペリジン（２．７９ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間還流した。冷却された混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、固体を得た（１．６５ｇ、８４％）。その固体を２５０ｍＬステンレス製圧力瓶に入れ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。ラネー−Ｎｉ２８００／水スラリー（１．６５０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を加え、Ｈ２ガス下にて約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）圧力で室温で２時間にわたって混合物を撹拌した。混合物をナイロン膜で濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た（１．４ｇ、９９％）。
実施例１８４Ｂ
５−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン
実施例１０９Ｃからの生成物（１．０９ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、実施例１４４Ｃに代えて実施例１８４Ａを用いた以外は実施例１８２Ａに記載の条件で処理して、標題化合物を得た（０．５９ｇ、４０％）。
実施例１８４Ｃ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１８４Ｂからの生成物について、実施例１７７Ｂ、１７７Ｃおよび１７７Ｄに記載の手順を行って標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７１−０．９１（ｍ、１２Ｈ）、１．２４（ｓ、２Ｈ）、１．３２−１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−２．２６（ｍ、１２Ｈ）、３．８６（ｓ、６Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、２Ｈ）、７．５７−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ９１７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１８５）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｛フェニル）−１−｛４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｛フェニル）−１−｛４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１８５Ａ
２，５−ビス（４−ブロモフェニル）−１−（４−ヨードフェニル）ピロリジン
ＤＭＦ（６．２５ｍＬ）中の実施例４２Ｂからの生成物（１．３９ｇ、２．４９９ｍｍｏｌ）を４−ヨードアニリン（アルドリッチ、４．３８ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ）で処理し、４０から５０℃で２時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層を１Ｍ ＨＣｌ ５０ｍＬで３回、水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うＩＳＣＯ４０ｇシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を立体異性体の混合物としての黄褐色泡状物として得た（０．９６ｇ、６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８５Ｂ
４−（５−（４−（２，５−ビス（４−ブロモフェニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）モルホリン
実施例１８５Ａからの生成物（０．１ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（０．０５０ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０２８ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．５７０ｍｇ、１．７１５μｍｏｌ）および１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンテ（１．５０４ｍｇ、５．１４μｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）中で合わせた。混合物に窒素を１５分間吹き込み、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。２０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うＩｓｃｏ１２ｇシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物をクリーム色粉末として得た（９１ｍｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８５Ｃ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｛フェニル）−１−｛４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｛フェニル）−１−｛４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１８５Ｂからの生成物を、実施例４２Ｄ、４２Ｅ、４２Ｆおよび４２Ｇに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７７−０．９４（ｍ、１２Ｈ）１．７１−２．４７（ｍ、１６Ｈ）３．３６−３．４２（ｍ、４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．６３−３．７１（ｍ、４Ｈ）３．７４−３．８４（ｍ、３Ｈ）４．００−４．０８（ｍ、１Ｈ）４．７９（ｄ、Ｊ＝４．２３Ｈｚ、１Ｈ）５．０２−５．１１（ｍ、２Ｈ）５．２４−５．３２（ｍ、１Ｈ）６．３７（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、１Ｈ）６．４９（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）６．７９（ｄｄ、Ｊ＝１４．９１、８．９５Ｈｚ、１Ｈ）７．１２−７．７８（ｍ、１５Ｈ）８．２３−８．３１（ｍ、１Ｈ）１１．６４−１２．１１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１８６）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−シクロプロピルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例９５Ｂからの生成物を、ヘキサン／ＴＨＦ／メタノール（８５／１０／５）の混合物で溶離を行うキラルパックＩＢカラムでのキラルクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は溶出した二つのジアステレオマーのうちの２番目のものであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．３５−０．４２（ｍ、２Ｈ）０．６５−０．７３（ｍ、２Ｈ）０．８０−０．９２（ｍ、１２Ｈ）１．５８−１．６５（ｍ、１Ｈ）１．６７−１．７１（ｍ、２Ｈ）１．８７−２．０２（ｍ、６Ｈ）２．０７−２．１７（ｍ、４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７０−３．８５（ｍ、４Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）５．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．７２、２．８２Ｈｚ、２Ｈ）５．１６−５．２５（ｍ、２Ｈ）６．１９（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ，、２Ｈ）６．６４（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）７．０９−７．３２（ｍ、６Ｈ）７．３６−７．６９（ｍ、６Ｈ）１１．６０−１２．０９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９２４．６（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例１８７）
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛（２−アミノベンゼン−４，１−ジイル）カルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例１８７Ａ
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−１−（３−ヨードフェニル）ピロリジン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の実施例１０９Ｃのメシレート（４，１７ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を３−ヨードアニリン（アルドリッチ、７．２ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層を１Ｍ ＨＣｌ ５０ｍＬで３回、水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うＩｓｃｏ３００ｇシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を明黄色泡状物として得た（２．６ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８７Ｂ
４−（５−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）モルホリン
実施例１８７Ａからの生成物（１．４ｇ、２．３９６ｍｍｏｌ）、４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリン（０．６９５ｇ、２．３９６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．０１７ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンテ（０．０２１ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８ｍＬ）／水（６ｍＬ）中で合わせた。混合物に窒素を１５分間吹き込み、６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。２０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うＩｓｃｏ１２０ｇシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を黄色ガラス状物として得た（１．１ｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８７Ｃ
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛３−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛（２−アミノベンゼン−４，１−ジイル）カルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例１８７Ｂからの生成物（０．５ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を、実施例１６５Ｃおよび１６５Ｄでの方法を用いて処理して、標題化合物を得た（４００ｍｇ、２段階で４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．８２、６．６１Ｈｚ、１２Ｈ）１．３５−２．２２（ｍ、１４Ｈ）３．３６−３．４６（ｍ、８Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５６−３．８６（ｍ、４Ｈ）３．９７−４．４３（ｍ、４Ｈ）４．８５（ｓ、４Ｈ）５．０９（ｓ、２Ｈ）６．２５（ｄ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、１Ｈ）６．４２−６．５１（ｍ、３Ｈ）６．５８（ｓ、２Ｈ）６．６６（ｄ、Ｊ＝７．５９Ｈｚ、１Ｈ）６．８１（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）６．９５−７．０２（ｍ、３Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、２．３３Ｈｚ、１Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝２．０６Ｈｚ、１Ｈ）９．２３（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１８８）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−｛３−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１８７Ｃからの生成物（０．４ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を、５０℃で４時間にわたって酢酸（０．０８９ｍＬ、１．５５３ｍｍｏｌ）／トルエン（７．７７ｍＬ）で処理し、冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１０％重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。１％から６％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで溶離を行うＩｓｃｏ Ｇｏｌｄ１２ｇシリカカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を得た（１８３ｍｇ、４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７１−０．９０（ｍ、１２Ｈ）１．６２−２．２８（ｍ、１４Ｈ）３．３７−３．４３（ｍ、４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．６４−３．６８（ｍ、４Ｈ）３．８０（ｓ、４Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）５．０８−５．１９（ｍ、２Ｈ）５．４８（ｓ、２Ｈ）６．２９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）６．５４−６．６４（ｍ、２Ｈ）６．７６（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、１Ｈ）６．９３（ｄ、Ｊ＝４．６６Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、２Ｈ）７．２３−７．３０（ｍ、３Ｈ）７．３４−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．４６（ｓ、２Ｈ）８．０５（ｓ、１Ｈ）１２．０１（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１８９）
メチル［（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（４−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［４−（｛［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１８９Ａ
２−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）フェニル）ピロリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２１３からの生成物（３３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１３．３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（３３ｍｇ、７６％）。
実施例１８９Ｂ
メチル［（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（４−｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［４−（｛［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１８９Ａからの生成物（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２：ＴＦＡの１：１混合物（０．４ｍＬ）中溶液を室温で４５分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して固体を得た。その固体について、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸に代えて（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を用いた以外は実施例１８９Ａに記載の手順を行って（２７ｍｇ）、標題化合物を得た（１７ｍｇ、５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８５−０．９７（ｍ、６Ｈ）、１．０８−１．１９（ｍ、１２Ｈ）、１．６０−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．０５（ｍ、８Ｈ）、２．０８−２．２０（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．４２−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．９８−４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．４６（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、４Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．５７、２．０６Ｈｚ、４Ｈ）、９．９６（ｄ、Ｊ＝１５．５１Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１９０）
ジメチル（［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルボニルヒドラジン−２，１−ジイルカルボニル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート）
実施例１７１Ｂからの生成物（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）および実施例３７Ｂからの生成物（７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃ（２回）との間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（６８ｍｇ、６５％）をシスおよびトランス立体異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８１−０．９８（ｍ、１２Ｈ）、１．０８−１．１７（ｍ、９Ｈ）、１．６４−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７８−２．０６（ｍ、８Ｈ）、２．０７−２．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．５５（ｍ、６Ｈ）、３．５８−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．９６−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．４９（ｍ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６−４．８７（ｍ、０．７Ｈ）、５．２８−５．４０（ｍ、１．３Ｈ）、６．１４−６．３３（ｍ、２Ｈ）、６．９２−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３８（ｍ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、５Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．９６（ｍ、４Ｈ）、９．８７−９．９８（ｍ、２Ｈ）、１０．３１−１０．４４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１９１）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１９１Ａ
１−（４−ブロモフェニル）−４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオン
塩化亜鉛（２．７３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を脱水ベンゼン（１０ｍＬ）、次にジエチルアミン（１．５５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、得られたスラリーを、全ての固体が溶解するまで室温で１．７５時間撹拌した。濁った懸濁液に、４′−クロロ−３′−ニトロアセトフェノンと次に２，４′−ジブロモアセトフェノンを加え、得られた明黄色スラリーを室温で６８時間撹拌した。得られた粘稠白色スラリーを撹拌しながら５％硫酸水溶液２５ｍＬで処理し、得られたスラリーを濾過した。固体を水（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で洗浄し、室温で１時間、５５℃で５時間真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（３．４ｇ、８６％）。
実施例１９１Ｂ
１−（４−ブロモフェニル）−４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール
実施例１９１Ａからの生成物（４．６２ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）と混合し、得られたスラリーに固体ＮａＢＨ４（０．９７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分間かけて加えた。得られた泡状スラリーを撹拌し、１時間で加熱還流した。ＬＣ−ＭＳにより、反応は完結しているように思われた。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して油状残留物を得た。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、８０ｇシリカゲルカラムに乗せた。カラムを３２分かけてのヘキサン／アセトン、９０／１０から２０／８０の勾配で溶離した。生成物を含む分画を集め、減圧下に濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（３．１４ｇ、６７％）。
実施例１９１Ｃ
ジメタンスルホン酸１−（４−ブロモフェニル）−４−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイル
実施例１９１Ｂからの生成物（３．１４ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２ ７０ｍＬに溶かし、氷−アセトン浴で冷却して−１０℃とした。その冷溶液にトリエチルアミン（３．８２ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を滴下し、次にＣＨ２Ｃｌ２ ２０ｍＬ中のメタンスルホニルクロライド（１．５３ｍＬ、１９．５９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。得られた透明溶液を冷却下に９０分間撹拌した。反応はＬＣ−ＭＳ分析によって完了しているように思われ、溶媒を減圧下に除去したところ、標題化合物としての明黄色固体（４．３６ｇ、１００％）が残り、それを次の反応で直接用いた。
実施例１９１Ｄ
２−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）ピロリジン
実施例１９１Ｃで得られた明黄色固体（４．３６ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）で処理し、次に４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１２．４７ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を滴下し、次に５２℃の油浴に入れ、合計１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して油状残留物を得た。混合物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ ５０ｍＬで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで逆抽出した。合わせた有機抽出液を１０％ＮａＨＣＯ３、１０％ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒除去したところ、赤色様油状物が残った。その油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、８０ｇシリカゲルカラムに乗せた。そのカラムを３２分かけてのヘキサン／アセトン、９０／１０から３０／７０の勾配で溶離した。標題化合物は、シスおよびトランス−ピロリジン異性体の１：１混合物として単離された（３．１３ｇ、７５％）。
実施例１９１Ｅ
４−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−ニトロアニリン
実施例１９１Ｄからの生成物（１．１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を２，４−ジメトキシベンジルアミン（３．２２ｍＬ、２１．４１ｍｍｏｌ）で処理し、得られたスラリーを１４０℃（油浴）で１時間加熱した。得られた均一赤色反応混合物を減圧下に濃縮したところ、赤色油状物が残った。その油状物をＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬで希釈し、固体を濾過し、濾液を１２０ｇシリカゲルカラムに負荷した。カラムを、２５分間かけてＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。分画を集め、減圧下に濃縮して、標題化合物を立体異性体の混合物としての橙赤色泡状固体として得た（１．１８ｇ）。
実施例１９１Ｆ
４−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２−イル）−Ｎ１−（２，４−ジメトキシベンジル）ベンゼン−１，２−ジアミン
実施例１９１Ｅからの生成物（１．１８ｇ、１．８３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の混合物に溶かし、ＰｔＯ２（４２ｍｇ）で処理し、１０分間排気し、次に風船でＨ２（ｇ）を導入した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。翌日、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去したところ、暗緑色泡状固体が残った。その固体をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶かして、４０ｇシリカゲルカラムに乗せ、２０分間かけてのヘキサン／ＥｔＯＡｃ；９０／１０から３０／７０の勾配で溶離した。標題化合物を、異性体の混合物としての白色泡状固体として単離した（０．５４ｇ、４８％）。
実施例１９１Ｇ
メチル（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（５−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２−イル）−２−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメート
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．３３９ｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．１９１ｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却したＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし、ＥＤＡＣ（０．２４５ｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．５５ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を氷浴で５分間撹拌し、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の実施例１９１Ｆからの生成物を滴下し、得られた暗色混合物を氷浴で１時間、次に室温で１８時間撹拌した。翌日、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を１０％ＮａＨＣＯ３および１０％ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去したところ、異性体の混合物としての標題化合物としての油状残留物が残った（０．６５ｇ）。ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：８６８．２。
実施例１９１Ｈ
メチル（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−アミノ−５−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２−イル）フェニルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメート
実施例１９１Ｇからの生成物（０．６５ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、濃トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２から２回、トルエンから１回再留去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒除去したところ、異性体の混合物としての標題化合物としての褐色泡状物が残った（０．５ｇ）。
実施例１９１Ｉ
メチル（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（６−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメート
実施例１９１Ｈからの生成物（０．５ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃の油浴で７０分間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮したところ油状残留物が残った。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、１０％ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および１０％ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒除去したところ、褐色泡状固体が残った。残留物をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶かし、１２ｇシリカゲルカラムに乗せた。カラムを、１５分かけてのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９／１から９５／５の勾配で溶離し、生成物を異性体の混合物としての黄褐色固体として単離した（０．３１ｇ）。ＥＳＩ（ｍ／ｚ）＋：７０２．３。
実施例１９１Ｊ
メチル（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（６−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメート
実施例１９１Ｉからの生成物（０．３１ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３４ｇ、１．３２７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１７ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を合わせ、トルエン（５ｍＬ）に溶かし、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物にＮ２を５分間吹き込み、密閉し、９５℃の油浴に２時間入れた。混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および１０％ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒除去したところ褐色油状物が残った。その油状物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、１２ｇシリカゲルカラムに乗せ、カラムを１８分かけてのヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５０：５０から０：１００の勾配で溶離した。標題化合物を異性体の混合物としての白色固体として単離した（０．２３ｇ）。
実施例１９１Ｋ
２−（５−（４−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１９１Ｊからの生成物（０．２３ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）および実施例２６Ｄからの生成物（０．１９５ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬマイクロ波管中で合わせ、トルエン（１．５ｍＬ）／エタノール（１．５ｍＬ）に溶かした。この溶液に、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．９２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、次に１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物にＮ２を１０分間吹き込み、密閉し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。炭酸塩水層を分離し、有機層を水（２０ｍＬ）および１０％ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒除去したところ泡状固体が残った。その固体をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬに溶かし、１２ｇシリカゲルカラムに乗せた。カラムを、２０分間かけてのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９／１から９５／５の勾配で溶離した。標題化合物を異性体の混合物としての黄褐色固体として得た（０．１１ｇ）。
実施例１９１Ｌ
（２Ｓ）−２−（５−（４−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピロリジン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジニウムクロライド
実施例１９１Ｋからの生成物（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。得られた固体塊を室温で３０分間撹拌する。溶媒を減圧下に除去すると、異性体の混合物としての標題化合物の黄褐色固体（０．０９２ｇ）が得られ、それを真空下に終夜保存した。
実施例１９１Ｍ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１９１Ｌからの生成物（０．０９２ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０２０ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０００．０１８ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ丸底フラスコ中で合わせ、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かした。反応混合物を氷浴に入れ、ＥＤＡＣ（０．０２２ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１２ｍＬ、１．０９１ｍｍｏｌ）で処理した。明黄色反応混合物を氷浴で１時間撹拌し、室温で９時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および１０％ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒除去したところ油状残留物が残った。残留物をＣＨ２Ｃｌ２５ｍＬに溶かし、１２ｇシリカゲルカラムに乗せた。カラムを、２２分かけてのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９／１から９５／５の勾配で溶離した。標題化合物を、カラムから溶出した最初の分画から、トランス−ピロリジン異性体の混合物からなる白色固体として単離した（２１ｍｇ、１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７１−０．９５（ｍ、１２Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）１．９９（ｍ、６Ｈ）２．１３（ｍ、４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．８１（ｍ、４Ｈ）４．０４（ｍ、４Ｈ）５．０６（ｍ、２Ｈ）５．１１−５．１５（ｍ、１Ｈ）５．１８−５．２６（ｍ、１Ｈ）５．３２（ｍ、１Ｈ）６．２５（ｍ、２Ｈ）６．８６−６．９６（ｍ、１Ｈ）７．０５（ｍ、２Ｈ）７．３３（ｍ、６Ｈ）７．６１（ｍ、２Ｈ）１１．５３（ｓ、１Ｈ）１１．６８（ｓ、１Ｈ）１２．００（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ＋：９１４．５。
Figure 0006559736
 （実施例１９２）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［（２Ｒ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛４−［（２Ｓ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例１９１Ｍに記載のカラムから遅れて溶出した分画から、標題化合物を、シスピロリジン異性体の混合物としての白色固体として単離した（１８ｍｇ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７１−０．９５（ｍ、１２Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）１．９９（ｍ、６Ｈ）２．１３（ｍ、４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．８１（ｍ、４Ｈ）４．０４（ｍ、４Ｈ）４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）５．１１−５．１５（ｍ、１Ｈ）５．１８−５．２６（ｍ、１Ｈ）５．３２（ｍ、１Ｈ）６．２５（ｍ、２Ｈ）６．８６−６．９６（ｍ、１Ｈ）７．０５（ｍ、２Ｈ）７．３３（ｍ、６Ｈ）７．６１（ｍ、２Ｈ）１１．５３（ｓ、１Ｈ）１１．６８（ｓ、１Ｈ）１２．００（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ＋：９１４．５。
Figure 0006559736
 （実施例１９３）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−｛４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルイミノ［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−｛４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルイミノ［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例８６Ａおよび４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンを、実施例９９Ａ、９９Ｂおよび１Ｆ（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸に代えて（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（３８．２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を使用）の方法を順次用いて処理した。逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣにより、トランスジアステレオマーの１：１混合物としての白色固体である標題化合物を得た（４０．４ｍｇ、収率５０．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８９（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、１２Ｈ）１．６７（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）１．９２−２．０４（ｍ、２Ｈ）３．３７−３．４１（ｍ、４Ｈ）３．５３（ｄ、Ｊ＝２．０６Ｈｚ、６Ｈ）３．６７（ｄ、Ｊ＝５．１０Ｈｚ、４Ｈ）３．９４（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）５．２５（ｓ、２Ｈ）６．３３（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）６．７８（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、１Ｈ）７．１４−７．２３（ｍ、６Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、４Ｈ）７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、２．５５Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝２．４９Ｈｚ、１Ｈ）１０．０１（ｓ、２Ｈ）。ＭＳＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ＠８０６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１９４）
ジメチル（｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート）
実施例１９４Ａ
２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン酸エチル
撹拌機を取り付けた５００ｍＬモートンフラスコに、を室温で窒素下に２−（４−ニトロフェニル）酢酸エチル（１０．０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）、脱水ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）、１８−クラウン−６（２．１８９ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２３．１３ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを氷浴で冷却し、６０％鉱油中分散品としての水素化ナトリウム（７．７３ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を、内部温度が＋１０℃以下に維持されるように少量ずつ加えた。添加には５３分間を要した。添加完了した時点で、反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜撹拌した。その後氷浴で冷却し、次に高撹拌しながら水（２００ｍＬ）を滴下した。混合物を水（１２００ｍＬ）とエチルエーテル（２００ｍＬ）との間で分配した。水相をエチルエーテルで抽出し（各２００ｍＬで３回）、合わせた有機層を水で洗浄し（１５０ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、ほぼ定量的収率で、単離されたままで十分な純度のものとして標題化合物を得た。
実施例１９４Ｂ
２−メチル−２−（４−ニトロフェニル）プロパン−１−オール
実施例１９４Ａからの生成物（１２．３２ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に室温で窒素下に、カニューレを介して１Ｍ ＢＨ３／ＴＨＦ（２００ｍＬ）を１０．５分かけて滴下した。添加完了した時点で、フラスコに冷却管を取り付け、混合物を油浴で窒素下に１０時間加熱還流してから、冷却して室温とした。メタノール（６０ｍＬ）を注意深く滴下することで反応停止した。得られた混合物を濃縮して油状物を得て、それを酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＨＣｌで処理し、室温で１時間撹拌した。得られた有機相をブラインで洗浄し（５０ｍＬで４回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をトルエン（２５ｍＬ）に取り、再度濃縮した。得られた油状固体をヘキサン（５０ｍＬ）に懸濁させ、減圧濾過によって回収した。ケーキをヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を明橙赤色固体として得た（９．５５ｇ、収率８９％）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ＠２１３．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１９４Ｃ
２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
実施例１９４Ｂからの生成物（０．３２１ｇ、１．６４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）の混合物に溶かした。これに、酸化白金（ＩＶ）（０．０３０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにセプタムでキャップを施し、内容物を３回真空脱気した。水素を風船から導入し、混合物を室温で撹拌した。追加の触媒３８．２ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えてから、クロマトグラフィー分析したところ、原料が消費されていることが示された。水素下に終夜撹拌後、混合物を砂／セライト層で濾過し、その後酢酸エチルで洗った。濾液を濃縮乾固させ、残留物を、８％から開始して６６％酢酸エチルとする酢酸エチル−ヘキサンで溶離を行うアミン修飾シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を透明油状物として得た（０．３６４５ｇ、収率６８％）。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ＠１８３．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例１９４Ｄ
２−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−ニトロフェニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
実施例１９４Ｃからの生成物（０．５９５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で、実施例３７Ｃに記載の方法に従って製造したジメタンスルホン酸（１Ｒ，４Ｒ）−１，４−ビス（４−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジイル（０．２５９ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）と合わせ、油浴で５０℃にて窒素下に終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機相を水で洗浄し（２５ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して油状物を得た。酢酸エチル−ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、標題化合物を橙赤色半固体として得た（０．０８３５ｇ、収率３４．１％）。
実施例１９４Ｅ
２−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（４−アミノフェニル）ピロリジン−１−イル）フェニル）−２−メチルプロパン−１−オール
実施例１９４Ｄからの生成物（８３．５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、実施例９９Ｂに記載の方法に従って反応させて、標題化合物を明黄色固体として定量的収率で得た。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ＠４０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９４Ｆ
ジメチル（｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート）
実施例１９４Ｅからの生成物（７３．０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、実施例３７Ｆに記載の方法に従って実施例３７Ｂからの生成物（１０４．０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）と反応させた。逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣによる精製後に、標題化合物をオフホワイト固体として単離した（９７．４ｍｇ、収率５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７９−０．９６（ｍ、１２Ｈ）１．０３（ｓ、６Ｈ）１．６１（ｓ、２Ｈ）１．７６−２．０４（ｍ、８Ｈ）２．０４−２．１７（ｍ、２Ｈ）３．２０（ｄｄ、Ｊ＝５．４２、１．８４Ｈｚ、２Ｈ）３．５１（ｓ、６Ｈ）３．６０（ｄｄ、２Ｈ）３．７８（ｓ、２Ｈ）４．０１（ｔ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）４．３５−４．４９（ｍ、３Ｈ）５．１４（ｓ、２Ｈ）６．１６（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）９．９７（ｓ、２Ｈ）。ＭＳＥＳＩ（＋）、ｍ／ｚ＠９１０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１９５）
メチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−（｛（２Ｓ）−２−［４−（４−｛５−［４−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−１−スレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル］−１−（６−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル｝フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝カルボニル）プロピル］カーバメート
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸に代えて（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を用い、実施例１４４Ｅからの方法を用いて、標題化合物を製造して、標題化合物を得た（２８０ｍｇ、収率３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．１２−１１．７０（ｍ、２Ｈ）、７．８５−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．０３（ｍ、７Ｈ）、６．７７−６．６９（ｍ、１Ｈ）、６．５４−６．４１（ｍ、２Ｈ）、５．０８−４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝７．６、２Ｈ）、３．８６−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｓ、６Ｈ）、２．１９−１．８８（ｍ、１０Ｈ）、１．６１−１．４４（ｍ、６Ｈ）、１．１２−０．９９（ｍ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９９７。
Figure 0006559736
 （実施例１９６）
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ｛フェニル）−１−｛４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミドおよび
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ｝フェニル）−１−｛４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド
Figure 0006559736
 実施例１９６Ａ
メチル（２Ｓ）−１−（４−（５−（４−アミノフェニル）−１−（４−（６−モルホリノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２−イル）フェニルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカーバメート
窒素でパージした乾燥機乾燥した５ｍＬ丸底フラスコ中、４，４′−（１−（４−（６−モルホリノピリジン−３−イル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ；実施例９９Ａおよび９９Ｂの方法を用いて実施例８６Ａおよび４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンから製造）および（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１１．２２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、ＨＡＴＵ（２６．３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、黄色溶液を２５℃で３０分間撹拌した。反応液をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、２０ｍＬ／分で３０分かけての９５：５ ０．１％ＴＦＡ／［Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ］から２５：７５ ０．１％ＴＦＡ／［Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ］の勾配、次に１０分間１００％ＡｃＣＮで溶離を行うＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ（ウォーターズＰｒｅｐＬＣ、ノバ・パックＨＲ Ｃ１８ ６μｍ４０×１００ｍｍ Ｐｒｅｐ Ｐａｋカートリッジを取り付けた４０ｍｍモジュール）によって精製した。純粋な分画をロータリーエバポレータ蒸留（水浴３５°）によって濃縮して少量とし、２０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して、標題化合物を立体異性体の混合物としてのオフホワイト固体として得た（１４．６ｍｇ、３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４９（Ｍ＋Ｈ）＋、７０７（Ｍ＋ＡｃＣＮ＋ＮＨ４）＋、１２９７（２Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９６Ｂ
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ｛フェニル）−１−｛４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミドおよび
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］アミノ｛フェニル）−１−｛４−［６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝ピロリジン−２−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド
窒素パージした５ｍＬ丸底フラスコ中、実施例１９６Ａの生成物（１４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、実施例３７Ｂの生成物（６．４６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９．３０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．５４μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１時間撹拌し、反応液をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、２０ｍＬ／分で３０分かけての９５：５ ０．１％ＴＦＡ／［Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ］から２５：７５ ０．１％ＴＦＡ／［Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ］の勾配、次に１０分間１００％ＡｃＣＮで溶離を行うＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ（ウォーターズＰｒｅｐＬＣ、ノバ・パックＨＲ Ｃ１８ ６μｍ４０×１００ｍｍ Ｐｒｅｐ Ｐａｋカートリッジを取り付けた４０ｍｍモジュール）によって精製した。純粋な分画をロータリーエバポレータ蒸留（水浴３５℃）によって濃縮してほぼ乾固させ、残留物を１：５（体積比）ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンに取り、溶媒留去し（３回）、残留物を真空乾燥して黄色固体を得た（１１ｍｇ）。ＴＦＡ塩を２０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で十分に洗浄し、水相を２０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８３−０．９６（ｍ、１２Ｈ）、１．６０−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．８１−２．２１（ｍ、７Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．５６（ｍ、６Ｈ）、３．５８−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝８．１９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．８６、４．９３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．１９（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、４Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．８６、１．１４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．１７Ｈｚ、１Ｈ）、１０．００（ｄ、Ｊ＝３．４７Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１９７）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメートおよび
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例４２Ｆからの生成物（０．２２８ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を、実施例１Ｈに記載の方法で処理して、トランス異性体の混合物としての固体として標題化合物０．０３５ｇ（１０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９１（ｄ、Ｊ＝７．５９Ｈｚ、１８Ｈ）１．０８（ｓ、９Ｈ）１．６３−１．７３（ｍ、２Ｈ）１．８３−２．２４（ｍ、１２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．７０−３．８０（ｍ、２Ｈ）４．２１（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）５．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．９９、３．５２Ｈｚ、２Ｈ）５．１５−５．２５（ｍ、２Ｈ）６．２１（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）６．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．７３、２．４４Ｈｚ、２Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、３．４７Ｈｚ、４Ｈ）７．３７（ｓ、２Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、４Ｈ）１１．６９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ９６８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１９８）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛４−［（｛１−［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−４−（メチルスルファニル）ブタノイル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝−４−（メチルスルファニル）−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１９８Ａ
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸
（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン酸（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に０℃で、ＮａＯＨ（１１．０６ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）を加え、次にクロルギ酸メチル（１．０４ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を撹拌しながら昇温させて２時間かけて室温とした。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒除去して標題化合物を得た（１．３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．９５−２．０７（ｍ、１Ｈ）２．０７−２．１３（ｍ、３Ｈ）２．１４−２．２８（ｍ、１Ｈ）２．５９（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）３．７１（ｓ、３Ｈ）４．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）５．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
実施例１９８Ｂ
（２Ｓ，２′Ｓ）−Ｎ，Ｎ′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン）ジピロリジン−２−カルボキサミド
実施例３８Ａおよび４−トリフルオロメチルアニリンを、実施例３４Ａ、３４Ｂ、３４Ｃおよび３４Ｄの方法を用いて処理して、標題化合物を得た。
実施例１９８Ｃ
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛４−［（｛１−［（２５）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−４−（メチルスルファニル）ブタノイル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝−４−（メチルスルファニル）−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１９８Ｂおよび実施例１９８Ａを、実施例１Ｈの方法を用いて処理して標題化合物を得て、それを１０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（２９ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．７８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）１．８３−２．００（ｍ、６Ｈ）２．０２（ｓ、６Ｈ）２．０４−２．２６（ｍ、４Ｈ）２．４３−２．６１（ｍ、８Ｈ）３．４７−３．８３（ｍ、４Ｈ）３．６９（ｓ、６Ｈ）４．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．０Ｈｚ、４Ｈ）５．１５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）５．４３（ｄ、２Ｈ）６．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、４Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）９．０５（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例１９９）
メチル［（２Ｓ，３Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝ピロリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｛フェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］カーバメート
実施例１９９Ａ
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸
（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸（１．０ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＮａＯＨ（１２．５８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を加え、次にクロルギ酸メチル（１．１８ｍＬ、１５．２５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を撹拌しながら２時間かけて昇温させて室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒除去して、標題化合物を得た（１．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２７−１．３９（ｍ、１Ｈ）１．３８−１．５３（ｍ、２Ｈ）１．５８−１．７２（ｍ、３Ｈ）１．８２−１．９４（ｍ、２Ｈ）２．０４（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、２Ｈ）３．７０（ｓ、３Ｈ）４．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）。
実施例１９９Ｂ
メチル［（２Ｓ，３Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルペンタノイル｝ピロリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｛フェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］カーバメート
実施例１９８Ｂ（６０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中溶液に、実施例１９９Ａ（４８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、次にＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｍＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃによって希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去して粗生成物を得て、それを１０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．７８−１．００（ｍ、１２Ｈ）１．６９−１．８１（ｍ、４Ｈ）１．８１−１．９４（ｍ、２Ｈ）１．９９−２．１０（ｍ、２Ｈ）２．０９−２．２４（ｍ、２Ｈ）２．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）２．５３−２．６１（ｍ、２Ｈ）３．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）３．６８（ｓ、６Ｈ）３．７５−３．８７（ｍ、２Ｈ）４．３４（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）４．７９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）５．１４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）５．２８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）６．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、４Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、４Ｈ）９．２３（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２００）
メチル［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ピロリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例２００Ａ
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸
Ｏ−メチル−１−スレオニン（１．０１ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）の飽和重炭酸塩溶液（９３ｍＬ）中溶液に、クロルギ酸メチル（９００μＬ、１．１０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、次に室温で２４時間撹拌した。混合物をメチルｔ−ブチルエーテルで抽出し、冷却して０℃とした。濃塩酸溶液を加えることで、混合物をｐＨ１から２に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液を減圧下に濃縮し、標題化合物を白色固体として得た（１．３１ｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．４４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝６．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ（相対的存在比）１９２（６０、Ｍ＋Ｈ）、２０９（１００、Ｍ＋ＮＨ４）。
実施例２００Ｂ
メチル［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（１−｛（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ピロリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１９８Ｂ（６０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および実施例２００Ａ（４８．５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を、実施例１９９Ｂと同様に処理して、標題化合物を得た（１０．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１９（ｓ、３Ｈ）１．２１（ｓ、３Ｈ）１．７８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）１．９４−２．１６（ｍ、６Ｈ）２．４０−２．５７（ｍ、４Ｈ）３．３６（ｓ、６Ｈ）３．６６−３．８４（ｍ、６Ｈ）３．６９（ｓ、６Ｈ）４．６４−４．７２（ｍ、２Ｈ）４．８１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）５．１４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）５．６４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）６．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）７．１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．４３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）８．８５（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２０１）
メチル［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ピロリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例２０１Ａ
（２Ｓ，３Ｓ］−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸
アロ−Ｏ−メチル−１−スレオニン（５１９ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の飽和重炭酸ナトリウム溶液（４７．６ｍＬ）中溶液に、クロルギ酸メチル（４５３μＬ、５５３ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を滴下し、次に室温で１８時間撹拌した。混合物をエーテルで抽出し、水相を冷却して０℃とし、濃塩酸溶液を加えることでｐＨ２から３の酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での濃縮によって、標題化合物を無色油状物として得た（６４０ｍｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２０１Ｂ
メチル［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（１−｛（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝ピロリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１９８Ｂ（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および実施例２０１Ａ（３２．３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を、実施例１９９Ｂと同様に処理して、標題化合物を得た（２２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２４（ｓ、３Ｈ）１．２５（ｓ、３Ｈ）１．７８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）１．８７−１．９９（ｍ、２Ｈ）１．９９−２．１６（ｍ、４Ｈ）２．４５−２．５８（ｍ、４Ｈ）３．２０（ｓ、６Ｈ）３．４６−３．５６（ｍ、２Ｈ）３．６５−３．８３（ｍ、６Ｈ）３．６９（ｓ、６Ｈ）４．５１−４．５９（ｍ、２Ｈ）４．７８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）５．１４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）５．３９（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）６．３０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、４Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、４Ｈ）８．９４（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２０２）
メチル［（１Ｓ）−２−｛（２Ｓ）−２−［（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝ピロリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｛フェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−１−フェニルエチル］カーバメート
実施例２０２Ａ
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸
（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル酢酸（０．５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に０℃で、ＮａＯＨ（５．４６ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）を加え、次にクロルギ酸メチル（０．５１ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を撹拌しながら１時間かけて昇温させて室温とした。ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得た（０．３５ｇ、１．６７３ｍｍｏｌ、５１％）。
実施例２０２Ｂ
メチル［（１Ｓ）−２−｛（２Ｓ）−２−［（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルアセチル｝ピロリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−１−フェニルエチル］カーバメート
実施例１９８Ｂ（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および実施例２０２Ａ（３５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を、実施例１９９Ｂと同様に処理して標題化合物を得た（７．５ｍｇ、７．７μｍｏｌ、１１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．７６−２．０５（ｍ、８Ｈ）２．４３−２．５８（ｍ、４Ｈ）３．１８−３．２９（ｍ、２Ｈ）３．５７−３．６５（ｍ、２Ｈ）３．６７（ｓ、６Ｈ）４．８２−４．８６（ｍ、２Ｈ）５．１８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）５．４８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）５．９９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）６．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、４Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．２７−７．３２（ｍ、４Ｈ）７．３２−７．４３（ｍ、１０Ｈ）８．９２（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２０３）
メチル［（２Ｓ）−３−メトキシＡ−｛（２Ｓ）−２−［（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（１−｛（２Ｓ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｛フェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例２０３Ａ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸
（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（２５２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の飽和重炭酸ナトリウム溶液（６．３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６．３ｍＬ）中溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（７６４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）で処理し、次に室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮してテトラヒドロフランを除去し、混合物をヘキサンで抽出した。水相を冷却して０℃とし、１Ｍクエン酸溶液を加えることでｐＨ３の酸性とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下での濃縮によって、所望の生成物以外に他の不純物を含むガム状固体を得た。この取得物を酢酸エチルに溶かし、混合物をミリポア（ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）フィルターで濾過して不溶物を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、１週間にわたって室温で放置した後に、最終的に固化して、白色固体としての標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ４．０８（ｓ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（−ＥＳＩ）ｍ／ｚ（相対的存在比）２３２（１００、Ｍ−Ｈ）。
実施例２０３Ｂ
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メトキシ−３−メチルブタン酸
実施例２０３Ａ（３６３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に０℃で、ＮａＨ（３７３ｍｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１５分間続けた。ヨウ化メチル（０．７８ｍＬ、１２．４５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を昇温させて室温とし、１８時間撹拌した。溶液をＨ２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒除去して標題化合物を得た（１６５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０３Ｃ
（Ｓ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸
実施例２０３Ｂ（１６３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に溶媒除去した。残留物をジオキサン（１ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＮａＯＨ（１．１ｍＬ、２．１７５ｍｍｏｌ）を加え、次にクロルギ酸メチル（０．１０２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濾過し、溶媒除去して標題化合物を得た（９６ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、７１％）。
実施例２０３Ｄ
メチル［（２Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（４−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−（４−｛［（１−｛（２Ｓ）−３−メトキシ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｛フェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝フェニル）カルバモイル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
実施例１９８Ｂ（８０．７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）および実施例２０３Ｃ（７０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を、実施例１９９Ｂと同様に処理して標題化合物を得た（６２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２５（ｓ、３Ｈ）１．３３（ｓ、３Ｈ）１．３９（ｓ、２Ｈ）１．７４−１．８２（ｍ、２Ｈ）１．８９（ｓ、２Ｈ）１．９３−２．１６（ｍ、５Ｈ）２．３８−２．５９（ｍ、４Ｈ）３．１６−３．２７（ｍ、２Ｈ）３．２４（ｓ、３Ｈ）３．４３−３．５６（ｍ、２Ｈ）３．６９（ｓ、３Ｈ）３．７１−３．７８（ｍ、２Ｈ）３．８０（ｓ、３Ｈ）３．８４−３．９４（ｍ、１Ｈ）４．６１（ｓ、１Ｈ）４．７０−４．８１（ｍ、２Ｈ）５．１５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）５．５８（ｓ、１Ｈ）６．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．０５−７．１３（ｍ、４Ｈ）７．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）７．３３−７．５０（ｍ、４Ｈ）８．７１（ｓ、１Ｈ）８．９２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２０４）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−３，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−３，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例２０４Ａ
２，２′−（３，３′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルおよび
２，２′−（３，３′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例５５Ｆの後処理からのエーテル分画を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物をトランスジアステレオマーの混合物として得た（０．２０ｇ、１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０４Ｂ
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−３，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−３，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例２０４Ａからの生成物を、実施例１９Ｄおよび１９Ｅ（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を使用）に記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た（６０．５ｍｇ、２２％）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．９９−０．８１（ｍ、１２Ｈ）、１．６７（ｄｄ、Ｊ＝３．４、５．０、３Ｈ）、２．０６−１．７９（ｍ、８Ｈ）、２．２０−２．０６（ｍ、５Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝２．３、６Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．１、１Ｈ）、３．８８−３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０８−３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｄｔ、Ｊ＝１２．８、２５．２、２Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝２８．１、２Ｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１０．９、２Ｈ）、６．８０（ｔｄ、Ｊ＝４．２、８．９、２Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝５．５、６．４、２Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝５．３、１０．４、２０．８、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８、２Ｈ）、１０．００（ｄ、Ｊ＝７．８、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２０５）
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−３，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例２０５Ａ
（１Ｓ，４Ｓ）−１，４−ビス（３−ニトロフェニル）ブタン−１，４−ジオール
実施例５５Ａからの生成物を、実施例３３に記載の方法を用いて処理し、標題化合物を得た（１．７４ｇ、８４％）。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
実施例２０５Ｂ
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（３−ニトロフェニル）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン
実施例２０５Ａからの生成物および４−アミノベンゾトリフルオリドを、実施例５５Ｃおよび５５Ｄに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た。（０．２７ｇ、１９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０５Ｃ
３，３′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジアニリン
実施例２０５Ｂからの生成物を、実施例５５Ｅに記載の方法を用いて処理した。標題化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン）によって単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋、３９６（Ｍ−Ｈ）＋。
実施例２０５Ｄ
２，２′−（３，３′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（３，１−フェニレン））ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン）ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２０５Ｃからの生成物を、ＤＭＦをジクロロメタンに代えて実施例１９Ｃに記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た（０．３６ｇ、７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０５Ｅ
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−３，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例２０５Ｄからの生成物を、実施例１９Ｄおよび１９Ｅ（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸を使用し、ＨＡＴＵに代えてＨＯＢｔおよびＥＤＣを使用）に記載の方法を用いて処理して、標題化合物を得た（１３．５ｍｇ、３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、メタノール−Ｄ４）δ１．０８−０．８９（ｍ、１２Ｈ）、１．８８−１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．３２−１．９３（ｍ、１０Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．９、２Ｈ）、３．６４（ｓ、６Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、４．５６−４．４５（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝６．５、２Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．６、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．４、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．８、２Ｈ）、７．５２−７．３７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０６（Ｍ＋Ｈ）＋、９０４（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２０６）
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−３，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例２０６における生成物は、実施例２０５Ｅの精製から単離した（１２．５ｍｇ、３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．９０（ｄｔ、Ｊ＝６．２、１０．３、１２Ｈ）、２．２３−１．７３（ｍ、１２Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ、６Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝３．３、４Ｈ）、３．８９−３．７３（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝４．９、７．８、２Ｈ）、４．８３（ｔ、Ｊ＝５．５、２Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．３６−７．１５（ｍ、６Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．７３−７．５７（ｍ、４Ｈ）、１０．０４（ｄ、Ｊ＝１０．０、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０６（Ｍ＋Ｈ）＋、９０４（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２０７）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ピリジン−５，２−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ピリジン−５，２−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例２０７Ａ
１，４−ビス（６−クロロピリジン−３−イル）ブタン−１，４−ジオン
塩化亜鉛（３．０４ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．５７６ｍＬ、１６．７１ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１．７３１ｍＬ、１６．７１ｍｍｏｌ）をベンゼン（１２ｍＬ）中で合わせた。全ての固体が溶解するまで、得られたスラリーを室温で２時間撹拌した。このスラリーに、１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノン（２．６０ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ；参考：Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，８，３０８７−３０９２）、次に２−ブロモ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノン（２．６１ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ；参考：Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，８，３０８７−３０９２）を加えた。得られた透明黄色溶液を室温で８８時間撹拌した。得られた粘稠反応混合物を５％Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）で処理し、３０分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、標題化合物を固体として得た（２．９１ｇ、８５％）。
実施例２０７Ｂ
１，４−ビス（６−クロロピリジン−３−イル）ブタン−１，４−ジオール
実施例２０７Ａからの生成物（２．９０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．７４５ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ）を、０℃でエタノール（９４ｍＬ）中で合わせた。混合物を昇温させて室温とし、６時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、留去して、標題化合物を得た（２．６２ｇ、８９％）。
実施例２０７Ｃ
ジメタンスルホン酸１，４−ビス（６−クロロピリジン−３−イル）ブタン−１，４−ジイル
実施例２０７Ｂからの生成物（２．２３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９８ｍＬ、２１．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中で合わせた。混合物を冷却して−２０℃とし、メタンスルホニルクロライド（１．３８３ｍＬ、１７．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を留去して標題生成物（約３．３４ｇ）を得て、それを次の反応に直接用いた。
実施例２０７Ｄ
５，５′−（１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−クロロピリジン）
実施例２０７Ｃからの生成物（３．３４ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（６．３８ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で合わせた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（５％から３０％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２．９５ｇ、９７％）を立体異性体の混合物としての黄色固体として得た。
実施例２０７Ｅ
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ピリジン−５，２−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ピリジン−５，２−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例２０７Ｄからの生成物（０．１７１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、実施例１１６Ｃからの生成物（０．３２６ｇ、１．２００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３６５ｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．０４２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）中で合わせた。混合物を窒素で１５分間パージし、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、メタノール／ジクロロメタン（１％から４％）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（５ｍｇ、１％）をトランスジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８８（ｔ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ、６Ｈ）０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、６Ｈ）１．１２（ｓ、９Ｈ）１．６８−１．７５（ｍ、２Ｈ）１．８１−１．９９（ｍ、８Ｈ）２．０７−２．１８（ｍ、２Ｈ）２．５０−２．５３（ｍ、２Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．５７−３．６４（ｍ、２Ｈ）３．７８−３．８６（ｍ、２Ｈ）３．９８−４．０３（ｍ、２Ｈ）４．５５−４．６３（ｍ、２Ｈ）５．２７（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、２Ｈ）６．１８−６．２７（ｍ、２Ｈ）６．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．７７、１．６０Ｈｚ、２Ｈ）７．２８−７．３７（ｍ、２Ｈ）７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．６２、２．０６Ｈｚ、２Ｈ）７．９６（ｄ、Ｊ＝８．３９Ｈｚ、２Ｈ）８．１２−８．２０（ｍ、２Ｈ）１０．５３（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８９６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２０８）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメートおよび
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−フェニルピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
標題化合物を、追加の生成物として実施例８５Ｃから単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＴＦＡ塩）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８３−０．８８（ｍ、６Ｈ）、０．８８−０．９４（ｍ、６Ｈ）、１．６０−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．７９−２．０２（ｍ、８Ｈ）、２．０６−２．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、６Ｈ）、３．５５−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．８３（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８−４．４３（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ、４Ｈ）、９．９７（ｓ、２Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ８３８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２０９）
ジメチル（｛（２Ｓ，５Ｓ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例２３Ｃからの生成物を、４０％２−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）／６０％ヘキサンで溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は、溶出する二成分のうちの最初のものであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９７（ｓ、１８Ｈ）、１．６１−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．９４−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．２１（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．５７−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．８３（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８−４．４８（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝６．５１Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）、１０．０２（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２１０）
ジメチル（｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２，５−ジイル｝ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例２３Ｃからの生成物を、４０％２−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）／６０％ヘキサンで溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は、溶出する二成分のうちの２番目のものであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．９６（ｓ、１８Ｈ）、１．６４−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．９４−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．２１（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、６Ｈ）、３．５８−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８−４．４７（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）、１０．０３（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２１１）
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−１−オキソペンタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例２５からの生成物を、５０％２−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）／５０％ヘキサンで溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は、溶出する二成分のうちの２番目のものであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．９２（ｍ、１２Ｈ）、１．０５−１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．９６（ｍ、６Ｈ）、１．９４−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．５５−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．８３（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．８１、５．２０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、２Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．２２、４．４５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）、９．９７（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２１２）
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソペンタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例２４からの生成物を、５０％２−ＰｒＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）／５０％ヘキサンで溶離を行うキラルパックＡＤ−Ｈ半分取カラムでのキラルクロマトグラフィーによって分離した。標題化合物は、溶出する二成分のうちの２番目のものであった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８０（ｔ、Ｊ＝７．３７Ｈｚ、６Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、６Ｈ）、１．０２−１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．９５−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、６Ｈ）、３．５６−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９−４．４７（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．２２、４．４５Ｈｚ、２Ｈ）、６．７８（ｔ、Ｊ＝８．９５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）、９．９９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２１３）
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−アミノフェニル）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２−イル］フェニル｝−Ｌ−プロリンアミド
実施例３７Ｂからの生成物（１７．７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および実施例３７Ｅからの生成物（５０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（１．３ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（２７．１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．０１５ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）との間で分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。脱水剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、０％から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２０ｍｇ、２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８８（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、９Ｈ）、１．５２−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．７９−２．０６（ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．４７（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．５６−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、４．８３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３−４．９４（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝７．５９Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）、９．９７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２１４）
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（チアゾール−４，２−ジイル）ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（チアゾール−４，２−ジイル）ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例２１４Ａ
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル
メソ−２，５−ジブロモアジピン酸ジエチル（２．０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（３．３２ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１２ｍＬ）中溶液を１０時間撹拌還流した。冷却された混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬで２回）との間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。脱水剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た（１．９５ｇ、定量的）。１Ｈ ＮＭＲでは、シス：トランスピロリジン異性体の３：２混合物が示された。
実施例２１４Ｂ
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸
実施例２１４Ａからの生成物（１．９５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（０．９５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して約１０ｍＬとし、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に投入した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。脱水剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を立体異性体の混合物としての明橙赤色固体として得た（１．４２ｇ、８７％）。
実施例２１４Ｃ
トランス−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジカルボン酸
実施例２１４Ｂからの生成物について、１０％から６０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）の溶媒勾配を用いるＣ１８シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーを行った。標題化合物は溶出した二つの主要成分のうちの最初のものであった。
実施例２１４Ｄ
１，１′−（トランス−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（２−ジアゾエタノン）
実施例２１４Ｃからの生成物（０．９６３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に０℃で、オキサリルクロライド（１．１５７ｍＬ、１３．２２ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＦ ２から３滴を加え、発泡が認められなくなるまで、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。冷却された混合物を乾燥Ｎ２を用いた溶媒留去によって濃縮し、残留物を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かした。０℃とした溶液に、ジアゾメタン／Ｅｔ２Ｏ溶液（約０．６Ｍ、２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．５４ｇ、４８％）。
実施例２１４Ｅ
４，４′−（トランス−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ジチアゾール−２−アミン
実施例２１４Ｄからの生成物（０．５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液に、４８％臭化水素酸水溶液（０．５００ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした。得られた溶液に、チオ尿素（０．４５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して約１ｍＬとした。水（１０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨを中和した。得られた固体を濾過によって回収し、減圧下に乾燥させて、標題化合物を得た（０．４５５ｇ、７７％）。
実施例２１４Ｆ
２，２′−（４，４′−（トランス−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（チアゾール−４，２−ジイル）ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２１４Ｅからの生成物（０．２ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．４３１ｇ、２．００２ｍｍｏｌ）およびＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１．１５１ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびピリジン（４ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃ（３回）との間で分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。脱水剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．２８ｇ、７１％）をトランスジアステレオマーの混合物として得た。
実施例２１４Ｇ
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（チアゾール−４，２−ジイル）ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメートおよび
ジメチル（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−（（２Ｓ，２′Ｓ）−２，２′−（４，４′−（（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル）ビス（チアゾール−４，２−ジイル）ビス（アザネジイル）ビス（オキソメチレン））ビス（ピロリジン−２，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカーバメート
実施例２１４Ｆからの生成物の溶液を２Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．４ｍＬ）中で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、実施例１０に記載の手順を行って、標題化合物をトランスジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８０−０．９７（ｍ、１４Ｈ）、１．１２−１．１６（ｍ、９Ｈ）、１．６９−２．０６（ｍ、８Ｈ）、２．０８−２．２２（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．５７（ｍ、６Ｈ）、３．５７−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．９５−４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．４７−４．５９（ｍ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−５．１７（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｔ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝２１．０４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．６７、６．４０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）、１２．２４（ｓ、２Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例２１５）
ジメチル（［３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
実施例５１からの生成物（４５５ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．７ｍＬ）中懸濁液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（９５ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．７ｍＬ）中混合物を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕して化合物の混合物を得て、それについて６０％から１００％ＭｅＯＨ／１０ｍＭ酢酸アンモニウムの勾配で溶離を行う逆相ＨＰＬＣ精製を行って、標題化合物を得た。（８４ｍｇ、収率１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１０．０６（ｓ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、７．１５−７．０３（ｍ、６Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、４．４５−４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）、３．８５−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、６Ｈ）、２．２０−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．７７（ｍ、８Ｈ）、０．９７−０．７９（ｍ、１２Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９３３。
Figure 0006559736
 （実施例２１６）
ジメチル（［３，４−ジブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジイル］ビス｛ベンゼン−４，１−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
標題化合物は、実施例２１５での別の生成物として生成した。生成物の混合物について、６０％から１００％ＭｅＯＨ／１０ｍＭ酢酸アンモニウムの勾配で溶離を行う逆相ＨＰＬＣ精製を行って、標題化合物を得た（１２５ｍｇ、収率２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１０．０８（ｂｓ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．７、４Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１３−７．０１（ｍ、８Ｈ）、４．４３−４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、３．８４−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、６Ｈ）、２．２１−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．７８（ｍ、８Ｈ）、０．９１（ｄ、Ｊ＝６．７、６Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．６、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝１０１１。
Figure 0006559736
 （実施例２１７）
標題化合物は、実施例２１５での副生成物として生成した。生成物の混合物について、６０％から１００％ＭｅＯＨ／１０ｍＭ酢酸アンモニウムの勾配で溶離を行う逆相ＨＰＬＣ精製を行って、標題化合物を得た。（６１ｍｇ、収率１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１０．００（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．９、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝６．６、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）、７．１１−７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．０１−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝８．７、２Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、７．４、２Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、３．８４−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、６Ｈ）、２．１９−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．７８（ｍ、８Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）、０．９１（ｄｄ、Ｊ＝２．１、６．６、６Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．４、６Ｈ）ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９８９。
Figure 0006559736
 （実施例２１８）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例２１８Ａ
４−ブロモ−Ｎ′−（４−ブロモベンゾイル）ベンゾイルヒドラジド
等モル量の４−ブロモベンゾヒドラジド（１．０９７ｇ、５ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンゾイルクロライド（１．１２０ｇ、５ｍｍｏｌ）を窒素下に、脱水ピリジン（２５ｍＬ）に溶かし、６時間加熱還流した（油浴１３５℃）。反応液を冷却して室温とし、混合物を純粋ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に投入し、冷凍庫で終夜冷却して、白色結晶を得た。固体を減圧濾過によって回収し、固体を純粋ＥｔＯＨで洗浄し（５ｍＬで２回）、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（９５３ｍｇ、４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、４Ｈ）、１０．６３（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ３９５／３９７／３９９（Ｍ−Ｈ）−（２個の臭素を有する）。
実施例２１８Ｂ
３，５−ビス（４−ブロモフェニル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
セプタムを取り付けて窒素でパージした乾燥機乾燥した１０ｍＬ丸底フラスコ中、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（４５０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を脱水１，２−ジクロロベンゼン（１．５ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。オキシ塩化リン（０．０４７ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）の脱水１，２−ジクロロベンゼン（０．５ｍＬ）中溶液を、気密注射器からゆっくり滴下した。添加完了した時点で冷却浴を外し、室温で１時間撹拌して、イン・サイツでリン酸トリアミドを生成した（反応液は徐々に濁ってきた。）。次に、実施例２１８Ａの生成物（２００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加え、セプタムに代えて還流冷却管を取り付け、反応液を２００℃の油浴で４時間加熱した。明褐色溶液を冷却して室温とし、冷凍庫に３日間入れ、減圧濾過によってオフホワイト固体（２０ｍｇ、４−ブロモ−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ベンズアミド副生成物）を回収した。濾液をヘキサン（約５０ｍＬ）で処理し、濁った溶液を冷凍庫で３０分間冷却した。オフホワイト固体（７３ｍｇ）を減圧濾過によって回収し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して、生成物の１，２−ジクロロベンゼン中溶液を得た。後者をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３．８ｃｍ×１５ｃｍ床、ＣＨ２Ｃｌ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２および３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって精製して、標題化合物を綿毛状白色固体として得た（１５４ｍｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３６（ｓ、９Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５１０／５１２／５１４（Ｍ＋Ｈ）＋（二つの臭素がある。）。
実施例２１８Ｃ
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，５−ビス（（４（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
窒素でパージした乾燥機乾燥した２５ｍＬ丸底フラスコに、実施例２１８Ｂの生成物（１４４．２ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト（ｐｉｎａｃａｌａｔｏ））ジボロン（２１５ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９０ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）および脱水ジオキサン（１．５ｍＬ）を入れた。混合物に窒素を３０分間吹き込み、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（２３．０３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、窒素を再度５分間吹き込み、ラバーセプタムをガラス栓に代え、油浴（８５℃）で２時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、小さいセライト５４５層で真空濾過し、触媒をＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して暗褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、オールテク・エクストラクト−クリーン１０ｇカラム、１：１ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、暗ベージュ固体（２３０ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、オールテク・エクストラクト−クリーン１０ｇカラム、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離）によって再度精製して、標題化合物をベージュ固体として得た（１７１ｍｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．３３（ｓ、２４Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８−７．４７（ｍ、６Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６０６（Ｍ＋Ｈ）＋、１２１１（２Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１８Ｄ
２，２′−（４，４′−（４，４′−（４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジイル）ビス（４，１−フェニレン））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ジピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ，２′Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
窒素パージしたマイクロ波管（サイズＭ、５ｍＬ）に、実施例２１８Ｃの生成物（１７１ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、実施例２６Ｄの生成物（２２３ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）および純粋ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）とトルエン（１．５ｍＬ）の混合物を入れ、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７０６ｍＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物に窒素を２０分間吹き込んだ。１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（２３．０７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、窒素を再度５分間吹き込み、管をアルミニウムクリンプキャップで密閉し、マイクロ波リアクター（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｃｒｅａｔｏｒ）中にて撹拌しながら１００℃で１時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、反応液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して黄色固体（３３０ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３．８ｃｍ×１５ｃｍ、４％、６％、８％および１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た（１３５ｍｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１８Ｅ
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３，５−ビス（４−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
実施例２１８Ｄの生成物（１３１．５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を窒素下に脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．８５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータ蒸留によって除去し、残留物を２０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水相を２０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出し（２５ｍＬで２回）、合わせた有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮した。残留物を１：５（体積比）ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンに取り、減圧下に濃縮して、標題化合物を明黄褐色固体として得た（１１４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１．３０（ｓ、９Ｈ）、１．６６−１．９４（ｍ、６Ｈ）、１．９８−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８０−３．０７（ｍ、４Ｈ）、３．７０−３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝４．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、６Ｈ）、７．４７−７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、４Ｈ）、１１．９０（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）６２４（Ｍ＋Ｈ）＋；（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ６２２（Ｍ−Ｈ）−。
実施例２１８Ｆ
（メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
窒素でパージした乾燥機乾燥した５ｍＬ丸底フラスコ中、実施例２１８Ｅの生成物（５０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（２９．５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（２７．６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（３５．３ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０３５ｍＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）を順次加えた。溶液を２５℃で１５時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬで３回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮してオフホワイト固体を得た（７２ｍｇ）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、オールテク・エクストラクト−クリーン１０ｇカラム、６％から８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（４９ｍｇ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８２（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、６Ｈ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、６Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．７９−２．０１（ｍ、５Ｈ）、２．０３−２．２２（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、６Ｈ）、３．７０−３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝６．６７、３．２０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３−７．４３（ｍ、８Ｈ）、７．４８−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．６１−７．７３（ｍ、４Ｈ）、１１．７７−１２．２１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２１９）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［４−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
実施例２１９Ａ
３，５−ビス（４−ブロモフェニル）−４−（４−シクロヘキシルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
セプタムを取り付け窒素でパージした乾燥機乾燥した１０ｍＬ丸底フラスコ中、４−シクロヘキシルアニリン（５４５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を脱水１，２−ジクロロベンゼン（１．５ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。オキシ塩化リン（７８ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の脱水１，２−ジクロロベンゼン（０．５ｍＬ）中溶液を、気密注射器によってゆっくり滴下した。反応液は撹拌できない固体ゲルとなった。冷却浴を外し、追加の１，２−ジクロロベンゼン（０．５ｍＬ）を加え、混合物を超音波処理し、粘稠懸濁液を室温で１時間撹拌して、イン・サイツでリン酸トリアミドを生成させた。実施例２１８Ａの生成物（２００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加え、セプタムを還流冷却管に代え、反応液を２００℃の油浴で窒素下に４時間加熱した。還流すると、反応液はただちに均一な金色溶液となった。溶液を冷却して室温とし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３．８ｃｍ×１５ｃｍ、ＣＨ２Ｃｌ２から２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２から４０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）によって精製して、標題化合物を綿毛状白色固体として得た（２０１ｍｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１９−１．３３（ｍ、１Ｈ）１．３５−１．５０（ｍ、４Ｈ）１．７８（ｄ、Ｊ＝１４．４２Ｈｚ、１Ｈ）１．８４−１．９８（ｍ、４Ｈ）２．５１−２．６５（ｍ、１Ｈ）７．０４（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、６Ｈ）７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５３６／５３８５４０（Ｍ＋Ｈ）＋、１０７２／１０７４／１０７６（２Ｍ＋Ｈ）＋（二つの臭素がある。）。
実施例２１９Ｂ
４−（４−シクロヘキシルフェニル）−３，５−ビス（４（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボララン（ｄｉｏｘａｂｏｒａｌａｎ）−２−イル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
窒素でパージした乾燥機乾燥した１０ｍＬ丸底フラスコに、実施例２１９Ａの生成物（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナカラト）ジボロン（１４２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５９．４ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）および脱水ジオキサン（３ｍＬ）を入れた。粘稠白色混合物に窒素を３０分間吹き込み、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（１５．２０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、窒素を再度５分間吹き込み、ラバーセプタムをガラス栓に代え、油浴（８５℃）で加熱した。加熱すると反応液は均一となり、時間が経過すると暗色化して赤色様−褐色となった。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）。２時間後、反応液を冷却して室温とし、追加のビス（ピナカラト）ジボロン（７１ｍｇ、約１．５当量）および酢酸カリウム（３０ｍｇ、約１．７５当量）を加え、８５℃で１時間加熱した。褐色反応液を冷却して室温とし、小さいセライト５４５層で真空濾過し、回収固体をＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄し、濾液をロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して褐色泡状物を得た。３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（オールテク・エクストラクト−クリーンカラム、１０ｇ床）によって精製して、生成物を明褐色油状物として得た（１９０ｍｇ）。３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離を行うシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（オールテク・エクストラクト−クリーンカラム、１０ｇ床）によって再度精製して、標題化合物を明ベージュ泡状物として得た（１２２ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６３２（Ｍ＋Ｈ）＋、１２６３（２Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１９Ｃ
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−｛４−［４−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−（４−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
窒素パージしたマイクロ波管（サイズＭ、５ｍＬ）に、実施例２１９Ｂの生成物（１１８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、実施例１２６Ｇの生成物（１７４ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）および純粋ＥｔＯＨ（１ｍＬ）とトルエン（１ｍＬ）の混合物を入れ、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４６７ｍＬ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物に窒素を２０分間吹き込んだ。１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（１５．２６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、再度窒素を５分間吹き込み、管をアルミニウムクリンプキャップで密閉し、マイクロ波リアクター（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｍｒｙｓ Ｃｒｅａｔｏｒ）中にて１００℃で１時間撹拌しながら加熱した。反応液を冷却して室温とし、反応液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬで２回）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％から８％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の段階勾配）によって精製して、生成物を黄褐色固体（７２ｍｇ）として得て、それは純度約８５％であった（二つの主要な不純物）。不純物生成物を１：１（体積比）ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ １．５ｍＬに溶かし、２０ｍＬ／分で３０分かけての９５：５ ０．１％ＴＦＡ／［Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ］から２５：７５ ０．１％ＴＦＡ／［Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ］の勾配、次に１０分間１００％ＡｃＣＮで溶離を行うＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ（ウォーターズＰｒｅｐＬＣ、ノバ・パックＨＲ Ｃ１８ ６μｍ４０×１００ｍｍ Ｐｒｅｐ Ｐａｋカートリッジを取り付けた４０ｍｍモジュール）によって精製した。純粋な分画をロータリーエバポレータ蒸留（水浴３５℃）によって濃縮して少量とし、２０％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）との間で分配し、層を分離し、有機抽出液を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、ロータリーエバポレータ蒸留によって濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（３４．５ｍｇ、１９％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．８３（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、６Ｈ）０．８６（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、６Ｈ）１．２９−１．４７（ｍ、５Ｈ）１．６５−２．０１（ｍ、１２Ｈ）２．０４−２．２１（ｍ、４Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７２−３．８４（ｍ、４Ｈ）４．０４（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）５．０４（ｄｄ、Ｊ＝６．８９、３．２０Ｈｚ、２Ｈ）７．２３−７．４０（ｍ、１０Ｈ）７．５１−７．７２（ｍ、６Ｈ）１１．８４（ｓ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
前記の図式および実施例に示した方法および条件に従って、同様の方法で実施例２２０から３０８を製造した。
Figure 0006559736
 （実施例２２０）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジメチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８８（ｄ、Ｊ＝１３．５５Ｈｚ、１８Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）、１．６２−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９１−２．０９（ｍ、４Ｈ）、２．１０−２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．５４−２．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、６Ｈ）、３．７４−３．９０（ｍ、４Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．７８、４．５５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０９−５．２３（ｍ、２Ｈ）、５．３１−５．４３（ｍ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、２．５５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝９．４３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０２（ｓ、２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２２１）
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｒ）−１−オキソ−２−フェニルプロパン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３−１．１０（ｍ、９Ｈ）、１．４９−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝１６．７０Ｈｚ、６Ｈ）、１．７０−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．９７−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、６Ｈ）、３．６１−３．９１（ｍ、１Ｈ）、５．０８−５．２２（ｍ、２Ｈ）、５．２９−５．４９（ｍ、２Ｈ）、６．２１−６．３９（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．５０（ｍ、１７Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）、１２．１０（２個のｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２２２）
（２Ｒ，２′Ｒ）−１，１′−｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス［１Ｈ−ベンズイミダゾール−５，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル］｝ビス（２−アミノ−２−フェニルプロパン−１−オン）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０（ｓ、９Ｈ）、１．５５−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．６８−１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．８３−２．０２（ｍ、５Ｈ）、１．９３（ｓ、６Ｈ）、２．１２−２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝３．９０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２６−５．３６（ｍ、２Ｈ）、５．４１−５．５７（ｍ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）、７．４７−７．６６（ｍ、１３Ｈ）、８．４３（ｓ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２２３）
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−１−スレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９６（ｄ、Ｊ＝５．９６Ｈｚ、６Ｈ）、１．０９（ｓ、９Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−２．１５（ｍ、３Ｈ）、２．９６−３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、６Ｈ）、３．５５（ｓ、６Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．６５、２．３９Ｈｚ、３Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２５、４．７２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３−４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．５３（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、４．２３Ｈｚ、２Ｈ）、５．４９（ｄ、Ｊ＝５．５３Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２２４）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［４−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．９３（ｍ、１２Ｈ）１．０４（ｓ、６Ｈ）１．６９（ｄ、Ｊ＝４．３４Ｈｚ、２Ｈ）１．８５−１．９４（ｍ、２Ｈ）１．９５−２．０３（ｍ、６Ｈ）２．１３−２．２５（ｍ、２Ｈ）２．５３−２．６３（ｍ、４Ｈ）３．１１（ｓ、３Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．８１（ｓ、４Ｈ）４．０５−４．１５（ｍ、２Ｈ）５．０９−５．１９（ｍ、２Ｈ）５．３２−５．４１（ｍ、２Ｈ）６．２５（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）６．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８９、４．７７、４．５５Ｈｚ、２Ｈ）７．０７（ｔ、Ｊ＝７．３７Ｈｚ、２Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．２５−７．３３（ｍ、３Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、１Ｈ）１２．００−１２．０９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＩ＋９１８。
Figure 0006559736
 （実施例２２５）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．７６−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．０１（ｄ、Ｊ＝２．６０Ｈｚ、６Ｈ）１．６４−１．７２（ｍ、２Ｈ）１．９１（ｄｄ、Ｊ＝１４．４２、６．８３Ｈｚ、２Ｈ）１．９５−２．０５（ｍ、４Ｈ）２．１４−２．２３（ｍ、４Ｈ）２．５４−２．６０（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７６−３．８７（ｍ、４Ｈ）４．１１（ｑ、Ｊ＝４．７７Ｈｚ、４Ｈ）４．４２（ｓ、１Ｈ）５．０９−５．１７（ｍ、２Ｈ）５．３１−５．４０（ｍ、２Ｈ）６．２５（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）６．８３−６．９２（ｍ、２Ｈ）７．０７（ｔ、Ｊ＝７．２１Ｈｚ、２Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．２６−７．３２（ｍ、３Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）１１．９９−１２．０６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ９０４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２２６）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．７３−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．７９−１．９５（ｍ、４Ｈ）１．９６−２．０６（ｍ、４Ｈ）２．１５−２．２７（ｍ、２Ｈ）２．６９−２．７６（ｍ、２Ｈ）３．４３−３．５０（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７８−３．８８（ｍ、４Ｈ）４．０１−４．１０（ｍ、２Ｈ）５．１１−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．３２−５．４１（ｍ、２Ｈ）６．４３（ｓ、１Ｈ）７．０９−７．１８（ｍ、２Ｈ）７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、２．３９Ｈｚ、２Ｈ）７．３５（ｓ、１Ｈ）７．４１−７．４６（ｍ、２Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．５７−７．６２（ｍ、２Ｈ）７．６４−７．７０（ｍ、２Ｈ）１２．１２（ｓ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ９８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２２７）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジメチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．７７−０．８９（ｍ、１２Ｈ）１．０２（ｓ、９Ｈ）１．８４−２．０５（ｍ、１０Ｈ）２．１３−２．１９（ｍ、４Ｈ）２．２４−２．３０（ｍ、６Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．８０（ｓ、４Ｈ）４．０４（ｔ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）５．０７−５．１４（ｍ、２Ｈ）５．２５（ｓ、２Ｈ）６．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．１０、２．７１Ｈｚ、２Ｈ）７．０６（ｄｄ、Ｊ＝１１．８７、８．５１Ｈｚ、２Ｈ）７．２０−７．３７（ｍ、６Ｈ）１１．８９（ｓ、１Ｈ）１１．９９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ９１６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２２８）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−（４−フェニルシクロヘキシル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．７８−０．９３（ｍ、１２Ｈ）１．１５−１．４４（ｍ、４Ｈ）１．４６−１．５９（ｍ、２Ｈ）１．６７−１．７８（ｍ、２Ｈ）１．８４−１．９６（ｍ、４Ｈ）１．９８−２．１０（ｍ、４Ｈ）２．１４−２．２７（ｍ、４Ｈ）２．６７−２．７５（ｍ、２Ｈ）３．０７−３．２１（ｍ、１Ｈ）３．４５−３．５２（ｍ、１Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．７８−３．９１（ｍ、４Ｈ）４．０３−４．１３（ｍ、２Ｈ）４．６４−４．７３（ｍ、２Ｈ）５．１７（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、２Ｈ）７．００−７．０６（ｍ、２Ｈ）７．０９（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）７．１４−７．２４（ｍ、３Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．４３−７．５０（ｍ、３Ｈ）１２．００（ｓ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＬＤ＋ｍ／ｚ９１４。
Figure 0006559736
 （実施例２２９）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．７３−０．９４（ｍ、１２Ｈ）１．４１−１．６０（ｍ、６Ｈ）１．６５−１．７５（ｍ、２Ｈ）１．８６−１．９４（ｍ、２Ｈ）１．９５−２．０５（ｍ、４Ｈ）２．１４−２．２４（ｍ、４Ｈ）２．３７−２．４６（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７７−３．８６（ｍ、７Ｈ）４．０２−４．１０（ｍ、２Ｈ）５．０９−５．１７（ｍ、２Ｈ）５．３２−５．３９（ｍ、２Ｈ）６．２６（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）６．７２−６．８１（ｍ、２Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、２Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．２６−７．３１（ｍ、３Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）１２．００−１２．０５（ｍ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＬＤ＋ｍ／ｚ９１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２３０）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．６７−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．０７（ｓ、９Ｈ）１．６９（ｄ、Ｊ＝３．９７Ｈｚ、２Ｈ）１．７８−１．８９（ｍ、２Ｈ）２．０１（ｄ、Ｊ＝１３．１２Ｈｚ、２Ｈ）２．３７−２．４４（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．６７（ｄ、Ｊ＝１０．０７Ｈｚ、２Ｈ）３．９５−４．０７（ｍ、４Ｈ）４．３８（ｓ、２Ｈ）５．１２（ｓ、２Ｈ）５．３７（ｓ、２Ｈ）６．２５（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、２Ｈ）６．３４（ｓ、２Ｈ）６．８６−６．９４（ｍ、２Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、２Ｈ）７．２２−７．３３（ｍ、４Ｈ）７．３９−７．５１（ｍ、２Ｈ）１２．２７（ｄ、Ｊ＝２１．０５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＬＤ＋ｍ／ｚ９２０。
Figure 0006559736
 （実施例２３１）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．７８−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．６４−１．７２（ｍ、２Ｈ）１．８６−２．０４（ｍ、６Ｈ）２．１４−２．２４（ｍ、４Ｈ）３．２９（ｓ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｓ、４Ｈ）４．０５−４．１１（ｍ、２Ｈ）５．１０−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．２９−５．３６（ｍ、２Ｈ）５．６６（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）５．７０−５．７５（ｍ、２Ｈ）５．９９（ｄ、Ｊ＝２．２８Ｈｚ、１Ｈ）６．４５−６．５１（ｍ、１Ｈ）７．０２−７．０９（ｍ、２Ｈ）７．２１（ｓ、１Ｈ）７．２８（ｓ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）１２．０３（ｓ、２Ｈ）；ＭＳＴＦＡ＋ｍ／ｚ８７６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２３２）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−（４−｛［（４Ｓ）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル］メチル｝フェニル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．７７−０．９２（ｍ、１２Ｈ）１．６３−１．７４（ｍ、２Ｈ）１．８６−２．０４（ｍ、６Ｈ）２．１３−２．２６（ｍ、４Ｈ）２．５５−２．６５（ｍ、２Ｈ）３．２５−３．３３（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．７５−３．８７（ｍ、６Ｈ）４．０５−４．１７（ｍ、３Ｈ）５．０９−５．１９（ｍ、２Ｈ）５．３６（ｄ、Ｊ＝５．１０Ｈｚ、２Ｈ）６．２７（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、２Ｈ）６．７１−６．７９（ｍ、２Ｈ）７．０５（ｔ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、２Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ、３Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｓ、１Ｈ）１２．０３（ｓ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ９３１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２３３）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（６−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．７６−０．８９（ｍ、１２Ｈ）１．０７（ｔ、Ｊ＝５．４２Ｈｚ、６Ｈ）１．６８（ｄ、Ｊ＝３．４７Ｈｚ、２Ｈ）１．８５−２．０５（ｍ、６Ｈ）２．１４−２．２５（ｍ、４Ｈ）２．５８（ｄ、Ｊ＝４．７７Ｈｚ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．８１（ｓ、４Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）４．１３−４．２５（ｍ、１Ｈ）５．０８−５．２０（ｍ、２Ｈ）５．３２（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、２Ｈ）６．２３（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、２Ｈ）６．４５−６．５５（ｍ、２Ｈ）７．０５（ｔ、Ｊ＝８．１９Ｈｚ、２Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．２６−７．３３（ｍ、３Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）１２．０２（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ８９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２３４）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［２−（４−フルオロフェニル）−１，３−チアゾール−５−イル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．７５−０．８５（ｍ、１２Ｈ）１．７７−１．８３（ｍ、２Ｈ）１．８７−１．９３（ｍ、２Ｈ）１．９５−２．０６（ｍ、４Ｈ）２．１４−２．２５（ｍ、６Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７７−３．８６（ｍ、４Ｈ）４．０３−４．１０（ｍ、２Ｈ）５．１２−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．２８−５．３５（ｍ、２Ｈ）７．０６−７．１６（ｍ、５Ｈ）７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．２９、２．０１Ｈｚ、２Ｈ）７．３３（ｓ、１Ｈ）７．４０−７．４５（ｍ、２Ｈ）７．４７−７．５５（ｍ、３Ｈ）１２．１０（ｓ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ９３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２３５）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．７４−０．８７（ｍ、１２Ｈ）１．６７−１．７６（ｍ、２Ｈ）１．８６−１．９２（ｍ、２Ｈ）１．９６−２．０６（ｍ、４Ｈ）２．１５−２．２３（ｍ、６Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７７−３．８８（ｍ、４Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、２Ｈ）５．１２（ｔ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ、２Ｈ）５．３７−５．４６（ｍ、２Ｈ）６．３４（ｄ、Ｊ＝９．１１Ｈｚ、２Ｈ）６．８９（ｑ、Ｊ＝７．３０Ｈｚ、２Ｈ）７．０２−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．２１（ｓ、１Ｈ）７．２６−７．３３（ｍ、３Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）１２．０６（ｄ、Ｊ＝１７．０２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ９１６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２３６）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．７５−０．８８（ｍ、１２Ｈ）１．０７（ｓ、９Ｈ）１．６７−１．７６（ｍ、２Ｈ）１．８８−２．００（ｍ、４Ｈ）２．０６−２．１６（ｍ、２Ｈ）３．１２−３．２１（ｍ、２Ｈ）３．２５（ｄ、Ｊ＝４．２３Ｈｚ、６Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）４．０２−４．１３（ｍ、４Ｈ）４．１６−４．２８（ｍ、２Ｈ）５．１１（ｔｄ、Ｊ＝９．３８、６．５１Ｈｚ、２Ｈ）５．３５（ｔ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、２Ｈ）６．２３−６．２８（ｍ、２Ｈ）６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝１０．１９Ｈｚ、２Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝３．２５Ｈｚ、１Ｈ）７．２５−７．３２（ｍ、３Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）１１．７９（ｄ、Ｊ＝１８．３２Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ９４８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２３７）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［２，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．７４−０．９０（ｍ、１２Ｈ）１．７４−１．８３（ｍ、２Ｈ）１．８６−１．９３（ｍ、２Ｈ）１．９４−２．０５（ｍ、４Ｈ）２．１３−２．２５（ｍ、４Ｈ）３．４４−３．４８（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７７−３．８８（ｍ、４Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝４．２３Ｈｚ、２Ｈ）５．１０−５．１６（ｍ、２Ｈ）５．６３−５．７４（ｍ、２Ｈ）６．６０−６．７３（ｍ、１Ｈ）７．０４−７．２０（ｍ、４Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ、３Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）１２．０８（ｄ、Ｊ＝２７．１１Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ９３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２３８）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．７５−０．９０（ｍ、１２Ｈ）１．７１−１．７９（ｍ、２Ｈ）１．８７−１．９５（ｍ、２Ｈ）１．９７−２．０４（ｍ、４Ｈ）２．１３−２．２５（ｍ、６Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７７−３．８６（ｍ、４Ｈ）４．０４−４．１１（ｍ、２Ｈ）５．１１−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．４６−５．５６（ｍ、２Ｈ）６．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、２．３９Ｈｚ、２Ｈ）７．０４−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．１９−７．２５（ｍ、２Ｈ）７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、３．６９Ｈｚ、２Ｈ）７．３２（ｓ、１Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）１２．０９（ｄｄ、Ｊ＝１５．７２、２．１７Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ９１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２３９）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．７６−０．９０（ｍ、１２Ｈ）１．７０−１．７９（ｍ、２Ｈ）１．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２．２５、６．４０Ｈｚ、２Ｈ）１．９５−２．０２（ｍ、４Ｈ）２．１５−２．２４（ｍ、６Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．７８−３．８５（ｍ、４Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）５．１０−５．１６（ｍ、２Ｈ）５．４６−５．５５（ｍ、２Ｈ）６．４２（ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ、２Ｈ）７．０５（ｄｄ、Ｊ＝１２．９０、８．５７Ｈｚ、２Ｈ）７．２２（ｓ、１Ｈ）７．２５−７．３４（ｍ、５Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）１２．０９（ｓ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ８５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２４０）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．７５−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．４７（ｓ、６Ｈ）１．６７−１．７６（ｍ、２Ｈ）１．８５−１．９５（ｍ、２Ｈ）１．９６−２．０３（ｍ、４Ｈ）２．１５−２．２４（ｍ、６Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７７−３．８５（ｍ、４Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）５．１０−５．１７（ｍ、２Ｈ）５．３７−５．４５（ｍ、２Ｈ）６．３４（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）６．９７−７．０４（ｍ、２Ｈ）７．０７（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）７．２１（ｓ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝１０．５２Ｈｚ、３Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）１２．０５（ｄ、Ｊ＝１３．０１Ｈｚ、２Ｈ）、ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ８９９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２４１）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．７４−０．９２（ｍ、１２Ｈ）１．７４（ｔ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、２Ｈ）１．８７−１．９４（ｍ、２Ｈ）１．９６−２．０６（ｍ、４Ｈ）２．１５−２．２５（ｍ、４Ｈ）２．５５−２．６３（ｍ、２Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｓ、４Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）５．１４（ｄ、Ｊ＝２．２８Ｈｚ、２Ｈ）５．５５（ｄｄ、Ｊ＝１６．２６、６．０７Ｈｚ、２Ｈ）６．１８−６．３３（ｍ、２Ｈ）７．０１−７．１５（ｍ、２Ｈ）７．２３（ｓ、１Ｈ）７．２５−７．３５（ｍ、４Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、１Ｈ）１２．１０（ｓ、２Ｈ）、ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ８７５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２４２）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．７５−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．６９−１．７７（ｍ、２Ｈ）１．９１（ｄｄ、Ｊ＝１４．２６、６．６７Ｈｚ、２Ｈ）１．９６−２．０７（ｍ、４Ｈ）２．１４−２．２４（ｍ、４Ｈ）２．５４−２．６０（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７８−３．８６（ｍ、４Ｈ）４．０６（ｔ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ、２Ｈ）５．１０−５．１７（ｍ、２Ｈ）５．３６−５．４４（ｍ、２Ｈ）６．０５（ｄｄ、Ｊ＝９．１１、２．１７Ｈｚ、１Ｈ）６．２９（ｄ、Ｊ＝２．６０Ｈｚ、１Ｈ）６．８９−６．９５（ｍ、１Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、２Ｈ）７．２２（ｓ、１Ｈ）７．２６−７．３３（ｍ、３Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝７．５９Ｈｚ、１Ｈ）１２．０３−１２．０９（ｍ、２Ｈ）、ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ９１２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２４３）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．７４−０．９２（ｍ、１２Ｈ）１．０１（ｄ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、６Ｈ）１．６５−１．７６（ｍ、２Ｈ）１．８６−１．９３（ｍ、２Ｈ）１．９８（ｄ、Ｊ＝４．０１Ｈｚ、４Ｈ）２．１３−２．２５（ｍ、４Ｈ）２．４１（ｓ、２Ｈ）２．５３−２．６１（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．８１（ｓ、４Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）５．０８−５．１７（ｍ、２Ｈ）５．３２−５．４１（ｍ、２Ｈ）６．２７（ｄ、Ｊ＝８．８９Ｈｚ、２Ｈ）６．８１−６．９２（ｍ、２Ｈ）７．０７（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、２Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．２５−７．３２（ｍ、３Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）１２．０２（ｄ、Ｊ＝１９．６３Ｈｚ、２Ｈ）、ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ９０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２４４）
メチル（２−｛４−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−１−イル］フェニル｝−２−メチルプロピル）カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄｐｐｍ０．７５−０．９１（ｍ、１２Ｈ）１．００（ｄ、Ｊ＝６．０７Ｈｚ、６Ｈ）１．６４−１．７５（ｍ、２Ｈ）１．８３−１．９４（ｍ、２Ｈ）１．９６−２．０５（ｍ、４Ｈ）２．１４−２．２３（ｍ、４Ｈ）２．８９−３．００（ｍ、２Ｈ）３．１７（ｄ、Ｊ＝５．２０Ｈｚ、２Ｈ）３．４２（ｓ、３Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７７−３．８７（ｍ、４Ｈ）３．９９−４．０７（ｍ、２Ｈ）５．０８−５．２０（ｍ、２Ｈ）５．３２−５．４２（ｍ、２Ｈ）６．２７（ｄ、Ｊ＝８．４６Ｈｚ、２Ｈ）６．７２−６．８０（ｍ、１Ｈ）６．８３−６．９３（ｍ、２Ｈ）７．０７（ｔ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、２Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．２６−７．３３（ｍ、３Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５７Ｈｚ、１Ｈ）１２．０３（ｄ、Ｊ＝１２．３６Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ９６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２４５）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２４６）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−フルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２４７）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２４８）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（６−｛（５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［４−（トリシクロ［３．３．１．１．〜３，７〜］デク−１−イル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
＋ＥＳＩｍ／ｚ（相対的存在比）９６７（１００、Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例２４９）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（アゼパン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
＋ＥＳＩｍ／ｚ（相対的存在比）９４８（１００、Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例２５０）
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−１−スレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２５１）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＭＳ（ＥＳＪ）ｍ／ｚ８９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２５２）
メチル［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［４−（３−｛５−（３−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝フェニル）−１−［６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｛フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９６４．５。
Figure 0006559736
 （実施例２５３）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１−｛４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９１９．４。
Figure 0006559736
 （実施例２５４）
メチル｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−１−スレオニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９２０．５。
Figure 0006559736
 （実施例２５５）
メチル［（２Ｓ）−１−（２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［２−（１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−１−｛４−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９５９．６。
Figure 0006559736
 （実施例２５６）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９４９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２５７）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−｛（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝−１−［４−（ピペリジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９８３．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２５８）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３−シアノ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２５９）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（６−エトキシピリジン−３−イル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＥＳＩ＋ｍ／ｚ８７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２６０）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１−｛６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＥＳＩ＋ｍ／ｚ９４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２６１）
２−メチルプロピル｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ビス（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝メチルカーバメート
ＥＳＩ＋ｍ／ｚ９６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２６２）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＥＳＩ＋ｍ／ｚ９６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２６３）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（ジエチルアミノ）−３−フルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＥＳＩ＋ｍ／ｚ９２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２６４）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（６−シクロヘキシルピリジン−３−イル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ９１６．４。ＴＦＡ法。
Figure 0006559736
 （実施例２６５）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：９１９．４（ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例２６６）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２５）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ｍ／ｚ＝８８６．５（ＬＣ／ＭＳ）。
Figure 0006559736
 （実施例２６７）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−フルオロフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９２２．４。
Figure 0006559736
 （実施例２６８）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９０８．５。
Figure 0006559736
 （実施例２６９）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝８６６．３。
Figure 0006559736
 （実施例２７０）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝８８０。
Figure 0006559736
 （実施例２７１）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３，５−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７３−０．９０（ｍ、１２Ｈ）１．３２−２．２８（ｍ、２０Ｈ）２．７６（ｓ、４Ｈ）３．５４（ｓ、６Ｈ）３．８２（ｓ、４Ｈ）３．９９−４．１２（ｍ、２Ｈ）５．１０−５．２０（ｍ、２Ｈ）５．３６（ｄ、Ｊ＝７．５９Ｈｚ、２Ｈ）５．８３−５．９５（ｍ、２Ｈ）７．０１−７．１４（ｍ、２Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．２６−７．３３（ｍ、３Ｈ）７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）１２．０１−１２．３１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ；Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ＝９５１．５。
Figure 0006559736
 （実施例２７２）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛１，３−チアゾール−４，２−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
ＥＳＩｍ／ｚ９０８．４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例２７３）
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛１，３−チアゾール−４，２−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３−メチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
ＥＳＩｍ／ｚ９０８．４（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例２７４）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛１，３−チアゾール−４，２−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
ＥＳＩｍ／ｚ９３６．５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例２７５）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛１，３−チアゾール−４，２−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
ＥＳＩｍ／ｚ９４０．５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例２７６）
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛１，３−チアゾール−４，２−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−オキソブタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
ＥＳＩｍ／ｚ９４０．５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例２７７）
ジメチル（［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛１，３−チアゾール−４，２−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソペンタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
ＥＳＩｍ／ｚ９３６．５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例２７８）
ジメチル（［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス｛１，３−チアゾール−４，２−ジイルカルバモイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−１−オキソペンタン−１，２−ジイル］｝）ビスカーバメート
ＥＳＩｍ／ｚ９３６．５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例２７９）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＬＣＭＳｍ／ｚ８９０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例２８０）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＥＳＩ＋：（Ｍ＋Ｈ）：８９０．５。
Figure 0006559736
 （実施例２８１）
Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル−Ｎ−｛５−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−（２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）ピロリジン−２−イル］−２−メトキシフェニル｝−Ｌ−プロリンアミド
ＥＳＩ＋：（Ｍ＋Ｈ）：９２１．５。
Figure 0006559736
 （実施例２８２）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＥＳＩ＋：（Ｍ＋Ｈ）：９０６．４。
Figure 0006559736
 （実施例２８３）
｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス［１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル］｝ビス［（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メタノン］
ＭＳ（ＥＳＩ）陽イオン８５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２８４）
（１Ｓ，４Ｒ，１′Ｓ，４′Ｒ）−１，１′−｛［（２Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス［１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイルカルボニル］｝ビス（７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン）
ＭＳ（ＥＳＩ）陽イオン９０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２８５）
１，１′−｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス［１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル］｝ビス（２，２−ジフェニルプロパン−１−オン）
ＭＳ（ＥＳＩ）陽イオン（Ｍ＋Ｈ）＋は認められず、ＭＳ（ＡＰＣＩ）陽イオン９９０（Ｍ＋Ｈ）＋が観察される。
Figure 0006559736
 （実施例２８６）
（２Ｓ，２′Ｓ）−１，１′−｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス［１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル］｝ビス（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパン−１−オン）
ＭＳ（ＥＳＩ）陽イオン１００６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２８７）
｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス［１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル］｝ビス［（１−フェニルシクロペンチル）メタノン］
ＭＳ（ＥＳＩ）陽イオン９１８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２８８）
１，１′−｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス［１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル］｝ビス（２−シクロペンチル−２−フェニルエタノン）
ＭＳ（ＥＳＩ）陽イオン９４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２８９）
１，１′−｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス［１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル］｝ビス（２−シクロヘキシル−２−フェニルエタノン）
ＭＳ（ＥＳＩ）陽イオン９７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２９０）
（２Ｒ，２′Ｒ）−１，１′−｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス［１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル］｝ビス（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパン−１−オン）
ＭＳ（ＥＳＩ）陽イオン１００６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２９１）
｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス［１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル］｝ビス［（２、２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）メタノン］
ＭＳ（ＥＳＩ）陽イオン８２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２９２）
１，１′−｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス［１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル］｝ビス（３−メチル−２−フェニルブタン−１−オン）
ＭＳ（ＥＳＩ）陽イオン８９３（Ｍ＋ＮＨ４−Ｈ２Ｏ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２９３）
｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス［１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル］｝ビス｛［（１Ｒ，３Ｒ）−２，２−ジメチル−３−（２−メチルプロプ−１−エン−１−イル）シクロプロピル］メタノン｝
ＭＳ（ＥＳＩ）陽イオン８７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２９４）
｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス［１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル］｝ビス［（２，２−ジクロロ−１−メチルシクロプロピル）メタノン］
ＭＳ（ＥＳＩ）陽イオン８７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２９５）
（２Ｒ，２′Ｒ）−１，１′−｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス［１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル］｝ビス（２−ヒドロキシ−２−フェニルブタン−１−オン）
ＭＳ（ＥＳＩ）陽イオン（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２９６）
｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス［１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル］｝ビス｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノン｝
ＭＳ（ＥＳＩ）陽イオン８４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２９７）
｛［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピロリジン−２，５−ジイル］ビス［１Ｈ−ベンズイミダゾール−６，２−ジイル（２Ｓ）ピロリジン−２，１−ジイル］｝ビス［（１−フェニルシクロプロピル）メタノン］
ＭＳ（ＥＳＩ）陽イオン８６２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２９８）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８９８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例２９９）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ８９８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例３００）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−３−フルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＭＳ＋ＥＳＩｍ／ｚ（相対的存在比）９６２（１００、Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１、３Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、３．８８（ｓ、４Ｈ）、３．６０（ｓ、６Ｈ）、２．７０（ｍ、５Ｈ）、２．２４（ｓ、４Ｈ）、１．９９（ｍ、７Ｈ）、１．７５（ｓ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、８Ｈ）、０．８９（ｍ、２０Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例３０１）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−｛４−フルオロ−２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例３０２）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−３−フルオロフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例３０３）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−１−｛４−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５０（Ｍ＋Ｈ）＋、９４８（Ｍ−Ｈ）＋。
Figure 0006559736
 （実施例３０４）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［３−フルオロ−４−（３−メチルピロリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７６−０．８９（ｍ、１２Ｈ）０．９５（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、３Ｈ）１．６２−１．７２（ｍ、２Ｈ）１．８３−２．０６（ｍ、９Ｈ）２．０９−２．２４（ｍ、６Ｈ）２．５２−２．６１（ｍ、２Ｈ）２．９１−３．１５（ｍ、４Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．７４−３．８６（ｍ、４Ｈ）４．０５（ｔ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、２Ｈ）５．０８−５．１７（ｍ、２Ｈ）５．２６−５．３８（ｍ、２Ｈ）５．９７−６．１０（ｍ、２Ｈ）６．３５−６．４５（ｍ、１Ｈ）７．０１−７．０８（ｍ、２Ｈ）７．１９（ｓ、１Ｈ）７．２５−７．３２（ｍ、３Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）１２．０１（ｓ、２Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例３０５）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛５−［（２Ｒ、５Ｒ）−１−［２，３−ジフルオロ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２５）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：９５１．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７４−０．９０（ｍ、１２Ｈ）１．３５−１．４１（ｍ、２Ｈ）１．４４−１．５１（ｍ、４Ｈ）１．７３−１．８３（ｍ、２Ｈ）１．８６−２．０２（ｍ、６Ｈ）２．１４−２．２３（ｍ、４Ｈ）２．５９−２．７２（ｍ、６Ｈ）３．５３（ｓ、６Ｈ）３．７７−３．８４（ｍ、４Ｈ）３．９７−４．１０（ｍ、２Ｈ）５．０６−５．１８（ｍ、２Ｈ）５．４６−５．５６（ｍ、２Ｈ）６．３６６．４７（ｍ、２Ｈ）７．０３−７．１１（ｍ、２Ｈ）７．２３−７．４５（ｍ、６Ｈ）１１．９５−１２．１０（ｍ、２Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例３０６）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：８９４．４。
Figure 0006559736
 （実施例３０７）
メチル｛（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛６−［（２Ｒ，５Ｒ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−３−フルオロフェニル］−５−｛２−［（２Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−Ｓ−メチルブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝ピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：９２２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７５−０．９０（ｍ、１２Ｈ）０．９７（ｓ、９Ｈ）１．６１−１．７１（ｍ、２Ｈ）１．８３−２．０４（ｍ、６Ｈ）２．１２−２．２３（ｍ、４Ｈ）３．５２（ｓ、６Ｈ）３．７６−３．８６（ｍ、４Ｈ）４．０１−４．０８（ｍ、２Ｈ）５．０９−５．１７（ｍ、２Ｈ）５．２７−５．３７（ｍ、２Ｈ）５．９８−６．０７（ｍ、２Ｈ）６．５６−６．６６（ｍ、１Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、２Ｈ）７．１９（ｓ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、３Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、１Ｈ）１２．００（ｓ、１Ｈ）１２．０８（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0006559736
 （実施例３０８）
５−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［１−（エトキシカルボニル）−２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］ピロリジン−２−イル｝−２−｛１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エチルおよび
５−｛（２Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［１−（エトキシカルボニル）−２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピロリジン−２−イル｝−２−｛（２Ｓ）−１−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリル］ピロリジン−２−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸エチル
ＥＳＩ＋（ｍ／ｚ）：１０３２．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ０．７０−１．０４（ｍ、１２Ｈ）１．０８（ｓ、９Ｈ）１．３３−１．４６（ｍ、６Ｈ）１．６５−１．７７（ｍ、２Ｈ）１．８１−２．１３（ｍ、８Ｈ）２．２０−２．２８（ｍ、２Ｈ）２．５５−２．６２（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｄ、Ｊ＝４．２３Ｈｚ、６Ｈ）３．８０−３．９２（ｍ、４Ｈ）４．０４−４．１３（ｍ、２Ｈ）４．４１−４．５９（ｍ、４Ｈ）５．３８−５．４９（ｍ、２Ｈ）５．６６−５．７６（ｍ、２Ｈ）６．１７−６．３３（ｍ、２Ｈ）６．８２−７．００（ｍ、３Ｈ）７．１８−７．５６（ｍ、５Ｈ）７．７５−７．９１（ｍ、２Ｈ）。
実施例５２、５３、５４、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７４、７５、７６、７７、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９３、９４、９５、９６、９７、９９、１０１、１０２、１０３、１０９、１１０、１１１、１１２，１１３、１１７、１２１、１２２，１２３、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４４、１４５、１４６、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７３、１７６、１７８、１７９、１８０、１８１、１８３、１８４、１８５、１８６、１８８、１８９、１９１、１９２、１９４、１９５、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０５、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２４、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２４０、２４１、２４２、２４５、２４７、２４８、２５０、２５１、２５２、２５４、２５６、２５７、２５８、２６２、２６３、２６４、２６６、２６７、２６８、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２８２、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０５および３０６の標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。実施例５１、５５、５６、５７、７０、７１、７２、７３、７８、９８、１００、１０８、１１４、１１５、１１６、１１９、１２０、１３３、１３４、１４２、１４３、１４７、１６４、１７２、１７４、１８２、１９６、２０４、２０６、２２２、２２３、２２５、２３９、２４４、２４９、２５３、２５９、２６１、２６５、２８１、２８７、２８８、２９２、３０３、３０４、３０７および３０８の標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約０．１から約１ｎＭのＥＣ５０値を示した。実施例９２、１０５、１０６，１０７、１１８、１２４、１５８、１６５、１７５、１７７、１８７、１９０、１９３、２１３、２３２、２４３、２４６、２５５、２６０、２６９、２７９、２８０、２８３、２８４、２８５、２８６、２８９、２９０、２９１および２９３の標題化合物は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約１から約１００ｎＭのＥＣ５０値を示した。
本発明では、実施例１から３０８における各化合物の製薬上許容される塩ならびに下記に記載の各化合物の製薬上許容される塩も想到される。
下記の化合物も、上記の手順に従って同様に製造した。
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５％ＦＢＳの存在下にＨＣＶ１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイを用いて試験を行った場合、上記各化合物は１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
さらに、下記の立体異性体の混合物を上記の手順と同様の手順に従って製造したが、各立体異性体混合物中の各化合物はキラルクロマトグラフィーその他の当業者には明らかな好適な方法を用いて容易に単離可能であることから、本発明はこれら立体異性体混合物中の各化合物をも特徴とするものである。
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５％ＦＢＳの存在下にＨＣＶ１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイを用いて試験を行った場合、上記各混合物（混合物１２を除く）は１ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。混合物１２は、５％ＦＢＳ存在下でのＨＣＶ １ｂ−Ｃｏｎ１レプリコンアッセイで約１から１０ｎＭのＥＣ５０値を示した。
同様に、下記の式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を、上記の図式および手順に従って同様に製造することができる。
Figure 0006559736
 式中、Ａは表１ａから選択され、Ｂは表１ｂから選択され、Ｄは表２から選択され、ＹおよびＺはそれぞれ独立に表３から選択され、
Figure 0006559736
 は表４から選択され、Ａ、Ｂ、ＤおよびＸはそれぞれ独立に１以上のＲＡで置換されていても良く、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＲＡは上記で記載の通りである。好ましくは、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は結合である。
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式Ｉの化合物の他の例を表５に挙げてある。
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各化合物の抗ＨＣＶ活性は、５％ＦＢＳの存在下でのレプリコンにおけるルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することで求めることができる。ルシフェラーゼレポーター遺伝子をＨＣＶ ＩＲＥＳに代えてポリオウィルスＩＲＥＳの翻訳調節下に置き、ＨｕＨ−７細胞を用いてレプリコンの複製を支援する。
本発明の化合物の阻害活性は、当業界で公知の各種アッセイを用いて評価することができる。例えば、二つの安定なサブゲノムレプリコン細胞系を細胞培養における化合物特性決定に用いることができ、一つは遺伝子型１ａ−ＩＩ７７由来であり、他方は遺伝子型１ｂ−Ｃｏｎ１由来であり、それらはそれぞれＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂｒａｎｃｈ，Ｇａｌｖｅｓｔｏｎ，ＴＸまたはＡｐａｔｈ，ＬＬＣ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから入手される。レプリコン構築物はバイシストロニックサブゲノムレプリコンであることができる。遺伝子型Ｉａレプリコン構築物は、ＨＣＶのＨ７７株由来のＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域（１ａ−Ｈ７７）を含む。そのレプリコンは、ホタルルシフェラーゼレポーターおよびネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（Ｎｅｏ）選択可能なマーカーも有する。ＦＭＤＶ２ａプロテアーゼによって分離されたこれら二つのコード領域は、バイシストロニックレプリコン構築物の第１のシストロンを含み、第２のシストロンは適応変異Ｅ１２０２Ｇ、Ｋ１６９１Ｒ、Ｋ２０４０ＲおよびＳ２２０４Ｉを伴うＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域を含む。１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコン構築物は、ＨＣＶ５′ＵＴＲ、３′ＵＴＲおよびＮＳ３−ＮＳ５Ｂコード領域が１ｂ−Ｃｏｎｃ１株由来であり、適応変異がＫ１６０９Ｅ、Ｋ１８４６ＴおよびＹ３００５Ｃである以外は１ａ−Ｈ７７レプリコンと同一である。さらに、１ｂ−Ｃｏｎ１レプリコン構築物は、ＨＣＶＩＲＥＳとルシフェラーゼ遺伝子間にポリオウィルスＩＲＥＳを含む。レプリコン細胞系は、１０％（体積比）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および２００ｍｇ／ｍＬＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で維持することができる。
本発明の化合物のＨＣＶ複製に対する阻害効果は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性を測定することで求めることができる。例えば、５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ １００μＬ中細胞５０００個／ウェルの密度で、レプリコン含有細胞を９６ウェルプレートに接種することができる。翌日、化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈して、一連の８半対数希釈で２００倍原液を得ることができる。次に、その希釈系列を、５％ＦＢＳを含む培地でさらに１００倍希釈することができる。５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ １００μＬがすでに入った終夜細胞培養プレートに、阻害薬を含む培地を加える。ヒト血漿存在下での阻害活性を測定するアッセイでは、終夜細胞培養プレートからの培地を、４０％ヒト血漿および５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭと交換することができる。細胞を組織培養インキュベータで３日間インキュベートすることができ、その後パッシブライシス（Ｐａｓｓｉｖｅ Ｌｙｓｉｓ）緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）３０μＬを各ウェルに加えることができ、その後プレートを揺らしながら１５分間インキュベートして細胞を溶解させる。ルシフェリン溶液（１００μＬ、Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加えることができ、ルシフェラーゼ活性をＶｉｃｔｏｒ ＩＩ照度計（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定することができる。ＨＣＶ ＲＮＡ複製の阻害パーセントを、各化合物濃度について計算することができ、４パラメータロジスティック方程式に適合させた非線型回帰曲線およびＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４ソフトウェアを用いてＥＣ５０値を計算することができる。上記のアッセイまたは同様の細胞に基づくレプリコンアッセイを用いると、本発明の代表的化合物は、ＨＣＶ複製に対してかなり高い阻害活性を示した。
本発明は、本発明の化合物を含む医薬組成物も特徴とする。本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物を含むことができ、そのそれぞれが式Ｉ（またはＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤ）を有する。
さらに本発明は、本発明の化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物を特徴とする。限定されるものではないが、製薬上許容される塩は、両性イオンであるか、製薬上許容される無機もしくは有機の酸もしくは塩基から誘導させるものであることができる。好ましくは製薬上許容される塩は、過度の毒性、刺激およびアレルギー応答を生じることなく、その化合物の遊離酸もしくは塩基の生物学的効果を保持するものであり、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効であり、生物学的または他の形で望ましくないものではない。
本発明はさらに、本発明の化合物（またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）および別の治療剤を含む医薬組成物を特徴とする。限定的なものではないが例を挙げると、これらの他の治療剤は、抗ウィルス薬（例えば、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＢＶ薬またはＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＩＲＥＳ阻害薬もしくはＮＳ５Ａ阻害薬などの他の抗ＨＣＶ薬）、抗菌薬、抗真菌薬、免疫調節剤、抗癌剤もしくは化学療法剤、抗炎症剤、アンチセンスＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、抗体または肝硬変もしくは肝臓の炎症を治療するための薬剤から選択することができる。これら他の治療薬の具体例には、リバビリン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、ｐｅｇ化インターフェロン−α、ｐｅｇ化インターフェロン−λ、リバビリン、ビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）、Ｒ−５１５８、ニタゾキサニド、アマンタジン、Ｄｅｂｉｏ−０２５、ＮＩＭ−８１１、Ｒ７１２８、Ｒ１６２６、Ｒ４０４８、Ｔ−１１０６、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）（ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）（ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、ＰＦ−００８６８５５４、ＡＮＡ−５９８、ＩＤＸ１８４（ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、ＩＤＸ１０２、ＩＤＸ３７５（非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、ＧＳ−９１９０（非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＭＫ−３２８１、ＢＣＸ−４６７８、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ７０８、ＡＮＡ５９８、ＧＬ５９７２８、ＧＬ６０６６７、ＢＭＳ−７９００５２（ＮＳ５Ａ阻害薬）、ＢＭＳ−７９１３２５（プロテアーゼ阻害薬）、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−８２４３９３、ＧＳ−９１３２、ＡＣＨ−１０９５（プロテアーゼ阻害薬）、ＡＰ−Ｈ００５、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＮＳ５Ａ阻害薬）、Ａ−６８９（Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＮＳ５Ａ阻害薬）、ＩＮＸ０８１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）（ポリメラーゼ阻害薬）、ＡＺＤ２８３６、テラプレビル（プロテアーゼ阻害薬）、ボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）（プロテアーゼ阻害薬）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＢＩ−２０１３３５（プロテアーゼ阻害薬）、ＶＢＹ−３７６、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）（プロテアーゼ阻害薬）、ＰＨＸ−Ｂ、ＡＣＨ−１６２５、ＩＤＸ１３６、ＩＤＸ３１６、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）（プロテアーゼ阻害薬）、ＳＣＨ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）（プロテアーゼ阻害薬）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ、Ｒｏｃｈｅ）（プロテアーゼ阻害薬）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）（プロテアーゼ阻害薬）、ＩＤＸ−ＰＩ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）（ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）（ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、ＰＦ−８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）（非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＤＸ−１８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＩＤＸ−３７５（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）（ＮＳ５Ａ阻害薬）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）、アルブフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）（プロテアーゼ阻害薬）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）（非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）（非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）、リトナビル、別のシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ阻害薬またはこれらのいずれかの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
１実施形態において、本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物（またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）および１以上の他の抗ウィルス薬を含む。
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物（またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）および１以上の他の抗ＨＣＶ薬を含む。例えば、本発明の医薬組成物は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤを有する本発明の化合物（またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）およびＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（ヌクレオシドもしくは非ヌクレオシド型のポリメラーゼ阻害薬など）、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＣＤ８１阻害薬、サイクロフィリン阻害薬、ＩＲＥＳ阻害薬またはＮＳ５Ａ阻害薬から選択される薬剤を含むことができる。
さらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、１以上の本発明の化合物（またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）および抗ＨＢＶ薬、抗ＨＩＶ薬または抗Ａ型肝炎薬、抗Ｄ型肝炎薬、抗Ｅ型肝炎薬もしくは抗Ｇ型肝炎薬などの１以上の他の抗ウィルス薬を含む。抗ＨＢＶ薬の例には、アデフォビル、ラミブジンおよびテノホビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。抗ＨＩＶ薬の例には、リトナビル、ロピナビル、インディナビル、ネルフィナビル、サクイナビル、アンプレナビル、アタザナビル、チプリナビル、ＴＭＣ−１１４、ホスアンプレナビル、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、ＴＭＣ−１２５、Ｌ−８７０８１２、Ｓ−１３６０、エンフビルチド、Ｔ−１２４９または他のＨＩＶプロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼまたは融合阻害薬などがあるが、これらに限定されるものではない。当業者には明らかなように、他のいずれか望ましい抗ウィルス薬も、本発明の医薬組成物に含めることができる。
好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物または好ましくは実施例１から３０８から選択される化合物またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）およびＨＣＶプロテアーゼ阻害薬を含む。別の好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物または好ましくは実施例１から３０８から選択される化合物またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）およびＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えば、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬または好ましくはヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）を含む。さらに別の好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、（１）本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物または好ましくは実施例１から３０８から選択される化合物またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）、（２）ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬および（３）ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬（例えば、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬または好ましくはヌクレオシドポリメラーゼ阻害薬）を含む。プロテアーゼおよびポリメラーゼ阻害薬の非限定的な例は上記で記載されている。
本発明の医薬組成物は代表的には、製薬上許容される担体または賦形剤を含む。好適な製薬上許容される担体／賦形剤の例には、糖類（例えば、乳糖、グルコースまたはショ糖）、デンプン類（例えば、コーンスターチまたはジャガイモデンプン）、セルロースまたはそれの誘導体（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースまたは酢酸セルロース）、オイル類（例えば、落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油または大豆油）、グリコール類（例えば、プロピレングリコール）、緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムまたは水酸化アルミニウム）、寒天、アルギン酸、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオバター、発熱物質を含まない水、等張性生理食塩水、リンゲル液、エタノールまたはリン酸緩衝液などがあるが、これらに限定されるものではない。潤滑剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤もしくは芳香剤、保存剤または酸化防止剤も、本発明の医薬組成物に含めることができる。
本発明の医薬組成物は、当業界で公知の方法を用いて、それの投与経路に基づいて製剤することができる。例えば、無菌注射製剤は、好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて無菌注射用水系もしくは油系懸濁液として調製することができる。直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸温度では液体であることから、直腸で融解して薬剤を放出するカカオバターまたはポリエチレングリコール類などの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することで調製することができる。経口投与用の固体製剤は、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤または粒剤であることができる。そのような固体製剤では、活性化合物をショ糖、乳糖またはデンプンなどの少なくとも一つの不活性希釈剤と混合することができる。固体製剤は、潤滑剤など、不活性希釈剤以外に他の物質を含むこともできる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤は緩衝剤も含むことができる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶性コーティングとともに調製することができる。経口投与用の液体製剤には、当業界で通常使用される希釈剤を含む製薬上許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップまたはエリキシル剤などがあり得る。液体製剤は、湿展剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤または芳香剤を含むこともできる。本発明の医薬組成物は、米国特許第６７０３４０３号に記載の方法に従ってリポソームの形態で投与することもできる。本発明に適用可能な薬剤の製剤については、例えばフーバーの著作（Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ′Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：１９７５）およびラクマンの編著（Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，ｅｄｓ．，ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＤＯＳＡＧＥＦＯＲＭＳ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０）に総論がある。
本明細書に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩を用いて、本発明の医薬組成物を製造することができる。
好ましい実施形態において、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物または好ましくは実施例１から３０８から選択される化合物またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）を、製薬上許容される親水性ポリマーを含む非晶質基剤中に本発明の化合物を分子的に分散させることができる固体分散剤で製剤する。基剤は、製薬上許容される界面活性剤を含むこともできる。本発明の化合物を製剤する上での好適な固体分散技術には、溶融押出、噴霧乾燥、共沈、凍結乾燥または他の溶媒留去技術などがあるが、これらに限定されるものではなく、溶融押出および噴霧乾燥が好ましい。１例において、本発明の化合物は、コポビドン（ｃｏｐｏｖｉｄｏｎｅ）およびビタミンＥ ＴＰＧＳを含む固体分散剤で製剤される。別の例では、本発明の化合物は、コポビドンおよびＳｐａｎ２０を含む固体分散剤で製剤される。
本明細書に記載の固体分散剤は、少なくとも３０重量％の製薬上許容される親水性ポリマーまたはそのような親水性ポリマーの組み合わせを含むことができる。好ましくは、固体分散剤は、少なくとも４０重量％の製薬上許容される親水性ポリマーまたはそのような親水性ポリマーの組み合わせを含む。より好ましくは、固体分散剤は、少なくとも５０重量％（例えば少なくとも６０％、７０％、８０％または９０％など）の製薬上許容される親水性ポリマーまたはそのようなポリマーの組み合わせを含む。本明細書に記載の固体分散剤は、少なくとも１重量％の製薬上許容される界面活性剤またはそのような界面活性剤の組み合わせを含むこともできる。好ましくは、固体分散剤は、少なくとも２重量％の製薬上許容される界面活性剤またはそのような界面活性剤の組み合わせを含む。より好ましくは、固体分散剤は、４％から２０重量％の界面活性剤、例えば５％から１０重量％の界面活性剤を含む。さらに、本明細書に記載の固体分散剤は、少なくとも１重量％、好ましくは少なくとも５％、例えば少なくとも１０％の本発明の化合物を含むことができる。１例において固体分散剤は、７％ビタミンＥ−ＴＰＧＳおよび８８％コポビドンを含む非晶質基剤中に分子的に分散された５％の本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物または好ましくは実施例１から３０８から選択される化合物またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）を含む。その固体分散剤は、マンニトール／アエロジル（９９：１）などの他の賦形剤と混合することもでき、固体分散剤の他の賦形剤に対する重量比は５：１から１：５の範囲であることができ、１：１が好ましい。別の例では、固体分散剤は、５％Ｓｐａｎ２０および９０％コポビドンを含む非晶質基剤中に分子的に分散された５％の本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物または好ましくは実施例１から３０８から選択される化合物またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）を含む。その固体分散剤は、マンニトール／アエロジル（９９：１）などの他の賦形剤と混合することもでき、その固体分散剤は、マンニトール／アエロジル（９９：１）などの他の賦形剤と混合することもでき、固体分散剤の他の賦形剤に対する重量比は５：１から１：５の範囲であることができ、１：１が好ましい。
各種添加剤を、固体分散剤中に含ませたり、固体分散剤と混和することもできる。例えば、流動調節剤、結合剤、潤滑剤、充填剤、崩壊剤、可塑化剤、着色剤または安定剤から選択される少なくとも一つの添加剤を、固体分散剤の圧縮による錠剤製造で用いることができる。これらの添加剤は、圧縮成形前に粉砕または製粉された固体分散剤と混和することができる。崩壊剤は、圧縮剤の胃での急速な崩壊を促進し、放出され顆粒を互いに分離された状態に維持するものである。好適な崩壊剤の例には、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたはナトリウムクロスカルメロースなどの架橋ポリマーなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な充填剤（増量剤とも称される）の例には、乳糖・１水和物、カルシウム水素ホスフェート、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌｌ）、珪酸塩、特には二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、タルク、ジャガイモもしくはトウモロコシデンプン、イソマルトまたはポリビニルアルコールなどがあるが、これらに限定されるものではない。好適な流動調節剤の例には、高分散シリカ（例えば、アエロジルなどのコロイド状シリカ）および動物性もしくは植物性脂肪またはロウ類などがあるが、これらに限定されるものではない。好適な潤滑剤の例には、ポリエチレングリコール（例えば、１０００から６０００の分子量を有するもの）、ステアリン酸マグネシウムおよびカルシウム、フマル酸ナトリウムステアリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。安定剤の例には、酸化防止剤、光安定剤、ラジカル捕捉剤または微生物による攻撃に対する安定剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明はさらに、ＨＣＶ複製を阻害する上での本発明の化合物（またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）の使用方法を特徴とする。その方法は、ＨＣＶウィルス感染した細胞を有効量の本発明の化合物（またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）と接触させることで、当該細胞でのＨＣＶウィルスの複製を阻害する段階を有する。本明細書で使用される場合に「阻害」とは、阻害される活性（例えば、ウィルス複製）の大幅な低下または消滅を意味する。多くの場合、本発明の代表的化合物は、ＨＣＶウィルスの複製（例えば、上記のＨＣＶレプリコンアッセイで）を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％以上低下させることができる。
本発明の化合物は１以上のＨＣＶサブタイプを阻害することができる。本発明の影響を受けやすいＨＣＶサブタイプの例には、ＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５および６、例えばＨＣＶ遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、２ｃ、３ａまたは４ａなどがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態では、本発明の化合物または複数の化合物（またはそれの塩、溶媒和物またはプロドラッグ）を用いて、ＨＣＶ１ａ遺伝子型の複製を阻害する。別の実施形態では、本発明の化合物または複数の化合物（またはそれの塩、溶媒和物またはプロドラッグ）を用いて、ＨＣＶ１ｂ遺伝子型の複製を阻害する。さらに別の実施形態では、本発明の化合物または複数の化合物（またはそれの塩、溶媒和物またはプロドラッグ）を用いて、ＨＣＶ１ａおよび１ｂの両方の遺伝子型の複製を阻害する。
本発明は、ＨＣＶ感染を治療する上での本発明の化合物（またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）の使用方法をも特徴とする。その方法は代表的には、治療上有効量の本発明の化合物（またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）またはそれを含む医薬組成物をＨＣＶ患者に投与することで、患者の血中または肝臓におけるＨＣＶウィルスレベルを低下させる段階を有する。本明細書で使用される場合、「治療する」という用語は、そのような用語が適用される障害もしくは状態またはそのような障害もしくは状態の１以上の症状を改善、寛解、進行抑制または予防することを指す。「治療」という用語は、治療する活動を指す。１実施形態において、当該方法は、治療上有効量の２以上の本発明の化合物（またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）またはそれを含む医薬組成物をＨＣＶ患者に投与することで、患者の血中または肝臓におけるＨＣＶウィルスレベルを低下させる段階を有する。
本発明の化合物（またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）は、単一の活性医薬剤として、または他の抗ＨＣＶ薬、抗ＨＩＶ薬、抗ＨＢＶ薬、抗Ａ型肝炎薬、抗Ｄ型肝炎薬、抗Ｅ型肝炎薬、抗Ｇ型肝炎薬または他の抗ウィルス薬などの別の所望の薬剤と組み合わせて投与することができる。本明細書に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩を、本発明の方法で用いることができる。１実施形態において、本発明は、本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣもしくはＩＤの化合物または好ましくは実施例１から３０８から選択される化合物またはそれの塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ）、インターフェロンおよびリバビリンをＨＣＶ患者に対して投与する段階を有する、ＨＣＶ感染の治療方法を特徴とする。そのインターフェロンは、好ましくはα−インターフェロン、より好ましくはＰＥＧＡＳＹＳ（ペグインターフェロンα−２ａ）などのｐｅｇ化インターフェロン−αである。
本発明の化合物（またはそれの塩、溶媒もしくはプロドラッグ）は、患者に対して単回投与または分割投与することができる。代表的な１日用量は、０．１から２００ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２５から１００ｍｇ／ｋｇの範囲であることができるが、これに限定されるものではない。単回投与組成物は、１日用量を構成するそれの量または部分量を含むことができる。好ましくは、各製剤は、患者の血液または肝臓におけるＨＣＶウィルス負荷量を低下させる上で有効な十分な量の本発明の化合物を含む。単一製剤を製造する上での有効成分または組み合わせる複数の有効成分の量は、治療を受ける宿主および特定の投与形態に応じて変わり得る。特定の患者における具体的な用量レベルが使用される具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療対象の特定の疾患の重度などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。
本発明はさらに、ＨＣＶ感染を治療する上での本発明の医薬組成物の使用方法を特徴とする。その方法は代表的には、本発明の医薬組成物をＨＣＶ患者に投与することで、患者の血液または肝臓でのＨＣＶウィルスレベルを低下させる段階を有する。本明細書に記載の医薬組成物を、本発明の方法で用いることができる。
さらに、本発明は、ＨＣＶ感染の治療用の医薬を製造する上での本発明の化合物または塩の使用を特徴とする。本明細書に記載の化合物またはそれの製薬上許容される塩を、本発明の医薬を製造するのに用いることができる。
本発明の化合物は同位体で置換することもできる。好ましい同位体置換には、重水素、１３Ｃ、１５Ｎまたは１８Ｏなどの安定または非放射性同位体による置換などがある。水素の重水素による置換などの重原子の組み込みによって、薬剤の薬物動態を変える可能性がある同位体効果を生じさせることができる。１例において、本発明の化合物における少なくとも５ｍｏｌ％（例えば、少なくとも１０ｍｏｌ％）の水素を重水素で置換する。別の例では、本発明の化合物における少なくとも２５ｍｏｌ％の水素を重水素で置換する。別の例では、本発明の化合物における少なくとも５０、６０，７０、８０または９０ｍｏｌ％の水素を重水素で置換する。重水素の天然存在度は約０．０１５％である。重水素による置換またはそれの濃縮は、プロトンの重水素による交換、または濃縮もしくは置換された原料を用いる分子の合成のいずれかによって行うことができるが、これらに限定されるものではない。当業界で公知の他の方法を、同位体置換に用いることもできる。
以上の本発明の説明は例示および説明を提供するものであり、完全なものであったり、本発明を開示の詳細なものに限定することを意図したものではない。上記の内容を考慮すれば変更および変形形態が可能であるか、本発明の実施からそれらが得られることが可能である。従って留意すべき点として、本発明の範囲は特許請求の範囲およびそれの均等物によって定義されるものである。

Claims (3)

  1. 下記式ＩＢ′：
    Figure 0006559736
     ［式中、
    Ｈａｌはハロゲンであり、および、ｎは１であり；
    Ｊは、３〜６員複素環であって、１以上のＲＡで置換されていても良く；
    ＲＮは、それぞれ独立に、水素またはハロゲンから選択され；
    ＬＹ′はそれぞれ独立に、１以上のＲＬで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキレンであり、
    ＲＤ′は、メチルであり；
    ＲＡは、ハロゲン、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、シアノまたは−ＬＳ−ＲＥから選択され；
    ＲＥは、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、ニトロ、オキソ、ホスホノキシ、ホスホノ、チオキソ、ホルミル、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６ハロアルキニルから選択される１以上の置換基によって置換されていても良い、Ｃ３−Ｃ６炭素環であり；
    ＲＬは各場合で独立に、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６炭素環または３〜６員複素環から選択され；および
    ＬＳは、結合；またはＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンもしくはＣ２−Ｃ６アルキニレンから選択される］
    の化合物またはその製薬上許容される塩、並びにＨＣＶプロテアーゼ阻害薬を含む、医薬組成物。
  2. ＬＹ′がそれぞれ独立に、
    Figure 0006559736
     であり、１以上のＲＬで置換されていても良い、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. ＲＬがそれぞれ独立に、メトキシまたはフェニルである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
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