JPWO2018199174A1 - 第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートとその製造方法 - Google Patents

第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートとその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2018199174A1
JPWO2018199174A1 JP2019514581A JP2019514581A JPWO2018199174A1 JP WO2018199174 A1 JPWO2018199174 A1 JP WO2018199174A1 JP 2019514581 A JP2019514581 A JP 2019514581A JP 2019514581 A JP2019514581 A JP 2019514581A JP WO2018199174 A1 JPWO2018199174 A1 JP WO2018199174A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
methyl
mmol
substituted
ethanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2019514581A
Other languages
English (en)
Inventor
小林　信雄
信雄 小林
洋祐 安田
洋祐 安田
賢一 生津
賢一 生津
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Seikagaku Corp
Original Assignee
Seikagaku Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Seikagaku Corp filed Critical Seikagaku Corp
Publication of JPWO2018199174A1 publication Critical patent/JPWO2018199174A1/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/452—Piperidinium derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B11/00—Preparation of cellulose ethers
    • C08B11/02—Alkyl or cycloalkyl ethers
    • C08B11/04—Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals
    • C08B11/14—Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals with nitrogen-containing groups
    • C08B11/145—Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals with nitrogen-containing groups with basic nitrogen, e.g. aminoalkyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
    • C08G69/48—Polymers modified by chemical after-treatment

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

薬剤として有用な第３級アミン化合物又はイミン化合物をポリマーとコンジュゲート化した化合物として、第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄが第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成した構造Ｄ＋と、カルボキシ基を有するポリマー残基Polyとが、構造−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）ＯＣ（＝Ｏ）ＡＮＨＣ（＝Ｏ）−を介して結合している、化合物を提供する。

Description

本発明は、第３級アミン化合物又はイミン化合物とポリマーとの新規なコンジュゲートとその製造方法に関するものである。詳しくは、本発明は放出速度制御可能なアミノアシルオキシメチル基をリンカーとした第３級アミン化合物又はイミン化合物とポリマーとの新規なコンジュゲートとその製造方法に関するものである。
薬剤とポリマーとのコンジュゲートはプロドラッグ又はドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の領域で広く検討されており、放出制御、吸収改善、生体内安定化又は目的組織へのターゲッティング等の機能を持たせるうえで重要な手段の一つになっている。
例えば、ポリアミノ酸の一つであるポリグルタミン酸を使用したコンジュゲートが特表２００３−５１１４２３号公報に報告されている。医薬品添加剤として使用されているカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を使用したゴシポールとのコンジュゲートが特許第５６９０９４４号公報に報告されている。多糖類の中でも食物繊維の一つであるアルギン酸も検討されており、各種薬剤とのコンジュゲートが特開平８−２４３２５号公報に報告されている。また、天然多糖のグリコサミノグリカンも広く検討されており、ヒアルロン酸又はコンドロイチン硫酸とペプチドとのコンジュゲートが米国特許第５９５５５７８号明細書に報告されている。またヘパリンを用いたコンジュゲートがＷＯ１９９３／１８７９３号パンフレットに報告されている。また、ヒアルロン酸を用いたコンジュゲートについても関節疾患領域での応用や（ＷＯ２００５／０８５２９４号パンフレット）、抗癌剤とのコンジュゲートも検討されている（特表２００６−５０４７４７号公報）。
一方、ポリマーと薬剤をコンジュゲートする方法は、１）ポリマーと薬物を直接結合させる方法（特表２００６−５０４７４７号公報）、２）リンカーを介してポリマーと薬物を結合させる方法（特表２００３−５１１４２３号公報）の２種に大別される。
ポリマーと結合されコンジュゲート化される薬剤側の構造を確認すると、分子内に官能基としてアミノ基、カルボキシ基又は水酸基を有する薬剤が利用されている。その結合様式は、第１級若しくは第２級アミノ基薬剤に対しては、第１級アミノ基薬剤との還元的アミノ化により結合する方法（特表２０００−５０１０８２号公報）、第１級若しくは第２級アミノ基薬剤とアミド結合を形成する方法（特開平８−２４３２５号公報）が知られている。
特表２００３−５１１４２３号公報 特許第５６９０９４４号公報 特開平８−２４３２５号公報 米国特許第５９５５５７８号明細書 ＷＯ１９９３／１８７９３号パンフレット ＷＯ２００５／０８５２９４号パンフレット 特表２００６−５０４７４７号公報 特表２０００−５０１０８２号公報
カルボキシ基ポリマーは非常に魅力的な担体であるが、これまでコンジュゲート化の対象となる活性化合物は第１級若しくは第２級アミノ基、カルボキシ基又は水酸基を官能基として有するものに限ってコンジュゲート化が実現されてきた。一方で、第３級アミン化合物又はイミン化合物は薬剤として有用なものが多く存在するものの、第３級アミン化合物又はイミン化合物をポリマーとコンジュゲート化したものは知られていなかった。コンジュゲート化は薬剤の有する官能基に従って反応が選択されるため、従来の方法で第３級アミン化合物又はイミン化合物に対するコンジュゲートを得ることはできず、新規な方法の構築が望まれている。また、コンジュゲートは生体内で薬剤を遊離することが好ましく、第３級アミン化合物又はイミン化合物とのコンジュゲート化に適したポリマー又はリンカーの探索も要求される。
本発明は、新規な第３級アミン化合物又はイミン化合物とカルボキシ基を有するポリマーとのコンジュゲートの提供とその製造方法を提供することを目的とする。
本発明者らは、第３級アミン化合物又はイミン化合物とカルボキシ基を有するポリマーとのコンジュゲートを作成可能なリンカーについて鋭意検討した結果、放出速度制御可能なアミノアシルオキシメチル基リンカーを見出した。本発明は、これまで存在しなかった第３級アミン化合物又はイミン化合物とカルボキシ基を有するポリマーとを遊離速度制御可能な形で結合できるリンカーを見出したことに基づくものであり、新規な第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートとその製造方法に関する。
本発明は、以下の各項で特定される発明に関する。
１．式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩；

［式（Ｉ）中、Ｄ＋は第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄが第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成した構造であり、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成する窒素原子とＲ１、Ｒ２が結合する炭素原子とが結合しており、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり、Ａは酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子で両端以外の炭素が置き換えられていてもよい２価の炭化水素基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＡのうち任意の２つ又は３つの基が一体となって環を形成することもでき、Polyはカルボキシ基を有するポリマー残基を表す］。
２．式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩；

［式（ＩＩ）中、Ｄ＋、Ｒ１、Ｒ２及びPolyは前記定義のとおりであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ任意の２つ又は３つの基が一体となって環を形成することもでき、ｌ及びｎはそれぞれ独立して０、１又は２であり、ｍは０又は１である］。
３．式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐状アルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐状のアルキニル基、置換若しくは無置換の炭素数６〜１４の単環式若しくは多環式芳香族基、又は環構成原子として窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を少なくとも１つ含む置換若しくは無置換の３〜８員環の複素環基であることを特徴とする、前記１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
４．式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で表される基におけるアルキルの置換基、シクロアルキル基の置換基、アルケニル基の置換基、シクロアルケニルル基の置換基、アルキニル基の置換基、芳香族基の置換基及び複素環基の置換基が、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、置換スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシ基、カルバモイル基、オキソ基、チオキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルオキシ基、置換スルフィニル基、スルファミド基、アミノスルホニルオキシ基、アルコキシスルホニルアミノ基、置換スルホニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニル基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基及びＲｘ（Ｒｙ）（Ｒｚ）Ｎ＋基から選ばれる基であり、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基及び複素環基からなる群から選択され、このとき、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚのうち２つ以上が一体となって飽和若しくは不飽和の複素環を形成してもよい、前記１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
５．式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Polyが水溶性ポリマー残基である、前記１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
６．式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Polyが多糖残基である、前記１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
７．式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Polyがグリコサミノグリカン残基である、前記１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
８．式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Polyがコンドロイチン、コンドロイチン硫酸又はヒアルロン酸残基である、前記１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
９．下記式（ＩＩＩ）で示される化合物と下記式（ＩＶ）で示されるカルボキシ基を有するポリマーとを縮合する工程を含む、下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法：

［式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）中、Ｄ＋、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びPolyは前記定義のとおりであり、Ｘ−はＤ＋のカウンターアニオンであり、また式（ＩＩＩ）で示される化合物は無機酸又は有機酸との塩を形成していてもよい］
１０．前記式（ＩＩＩ）で示される化合物が下記式（ＩＸ）で示される化合物であり、前記式（Ｉ）で示される化合物が下記式（ＩＩ）で示される化合物である、前記９に記載の製造方法。

［式（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＩＸ）中、Ｄ＋、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｎ、ｍ及びPolyは、前記定義のとおりであり、Ｘ−はＤ＋のカウンターアニオンであり、また式（ＩＸ）で示される化合物は無機酸又は有機酸との塩を形成していてもよい。］
１１．第４級アンモニウム塩を形成可能な窒素原子を含む第３級アミン化合物又はイミニウム塩を形成可能なイミン化合物と、カルボキシ基を有するポリマーとを結合させるための、下記式（Ｖ）で示されるリンカー：

（ここで、上記の（Ｖ）におけるＲ１、Ｒ２及びＡは、前記定義のとおりであり、記号†は、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成する窒素原子との結合点を表し、記号‡はカルボキシ基を有するポリマーのカルボキシ基の水酸基を除いた部分との結合点を意味する。）
１２．前記リンカーが、下記式（ＸＶ）で示される、前記１１に記載のリンカー：

（ここで、上記の（ＸＶ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ及びｎは、前記定義のとおりであり、記号†は、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成する窒素原子との結合点を表し、記号‡はカルボキシ基を有するポリマーのカルボキシ基の水酸基を除いた部分との結合点を意味する。）
１３．第４級アンモニウム塩を形成可能な窒素原子を含む第３級アミン化合物又はイミニウム塩を形成可能なイミン化合物と、カルボキシ基を有するポリマーとを、前記１１又は１２に記載のリンカーを介して結合させる工程を含む、コンジュゲートの製造方法。
実施例４、２０、２４、３０、３８についての、ｐＨ７．０の緩衝液中における、時間と薬物の遊離率の関係を示すグラフである。 実施例２、８、１８、２２、２６についての、ｐＨ７．０の緩衝液中における、時間と薬物の遊離率の関係を示すグラフである。 実施例６、１０、４３〜４５についての、ｐＨ７．０の緩衝液中における、時間と薬物の遊離率の関係を示すグラフである。 実施例３２についての、ｐＨ７．０の緩衝液中における、時間と薬物の遊離率の関係を示すグラフである。 実施例３４及び３６についての、ｐＨ７．０の緩衝液中における、時間と薬物の遊離率の関係を示すグラフである。
本発明の一側面にかかるコンジュゲートは、以下の式（Ｉ）で示される構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩である。

［式中、Ｄ＋、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Polyは、先に定義したとおりである］。
Polyで表されるカルボキシ基を有するポリマーに由来する構造と、Ｄ＋で表される第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄが第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成した構造とが、炭化水素基Ａを挟むリンカーを介して結合されることにより、コンジュゲートを形成する。コンジュゲートは好ましくは、第３級アミン又はイミン構造を含有する薬剤とのコンジュゲートである。
医薬品をはじめとする生物活性物質において、第３級アミン化合物又はイミン化合物は、非常に多くの化合物が存在するが、これまでの技術ではこれらの化合物を遊離速度制御可能な形でカルボキシ基を有するポリマーと結合する手段はなかった。本発明で見出した構造を有するリンカーはこれまで調製不可能であったこれらの第３級アミン化合物又はイミン化合物とカルボキシ基を有するポリマーとのコンジュゲートを製造可能とするものであり、その医療等への貢献度は多大なものである。
コンジュゲートは、ポリマー残基のカルボキシ基がアミド結合を形成することでリンカーの炭化水素鎖と結合する。上記式（Ｉ）においてＡで表される２価の炭化水素基は、炭素数１以上の炭素鎖であればよく、分岐構造、環状構造をとっていてもよい。炭素数が３以上の場合、両端以外の炭素原子は窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子により置き換えられていてもよい。さらに、Ｒ１及び／又はＲ２と一体となって環を形成することもできる。Ａは、好ましくは下記式（ＩＩ）が有するような、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｌ−（Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６））ｍ−（ＣＨ２）ｎで表される２価の炭化水素基である（ここで、Ｒ３〜Ｒ６、ｌ、ｍ、ｎは、先に定義したとおりである）。設計、原料入手の容易さから、Ａは炭素数１〜１０の直鎖状又は分岐状アルキレン基であることが好ましく、Ａは炭素数１〜６であることがさらに好ましい。
該炭化水素基のアミド結合と逆側の末端は、エステル結合を介して、前記式（Ｉ）において−Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）−で表される、置換又は無置換のメチレン基と結合している。当該メチレン基は、式（Ｉ）におけるエステル結合の酸素原子−当該メチレン基−第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩の窒素原子、の順で結合を形成する。メチレン基は無置換でも、置換されていてもよく、前記２価の炭化水素基と結合して環を形成していてもよい。第３級アミン化合物又はイミン化合物は、リンカーを介して、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩としてコンジュゲートの構造中に存在する。
コンジュゲートの末端にある、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成した構造Ｄ＋は、これに結合するオキシメチレン基の存在により、速やかに第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄを遊離することができる。この機構を前記式（Ｉ）で示される化合物を用いて説明すると、以下のとおりである。前記式（Ｉ）で示される第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートは、水の存在下ではエステル結合部分の加水分解が進行し、式（ＶＩ）で示されるヒドロキシメチル体と式（ＶＩＩ）で示されるカルボン酸体とに分解される。更に式（ＶＩ）で示されるヒドロキシメチル体は、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩構造を有することから構造的に不安定であり、生成と同時に第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄと式（ＶＩＩＩ）で示されるアルデヒド体（又はケトン体）とに分解される。ここで生成した第３級アミン化合物又はイミン化合物の持つ機能が発揮されるものである。故に、前記式（Ｉ）で示される第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートは、エステル結合部分の加水分解速度を制御することにより、第３級アミン化合物又はイミン化合物の放出を制御し、その第３級アミン化合物又はイミン化合物の持つ機能の持続力を制御することが可能である。
本発明の第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートの一つの態様は、前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物であり、（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物の重要中間体であるアミン体は、以下の式（ＩＩＩ）又は（ＩＸ）で示される化合物である。


［式（ＩＩＩ）又は（ＩＸ）中、Ｄ＋、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、ｌ、ｍ及びｎは、先に定義したとおりであり、Ｘ−はＤ＋における第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩のカウンターアニオンである］。上記式（ＩＩＩ）又は（ＩＸ）で示される化合物は、更に無機酸又は有機酸との塩を形成してもよい。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＸ）において置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で示される基が包含するアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族基及び複素環基としては、具体的には以下の基が挙げられる。
アルキル基としては、直鎖状、分枝鎖状のアルキル基のいずれでもよく、炭素数は好ましくは１、２、３、４、５又は６である。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、２−メチルプロピル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等を挙げることができる。
シクロアルキル基は、結合点の炭素原子が環を構成する原子として含まれるものであればいずれでもよく、シクロアルカン、シクロアルケン、芳香族環又は複素環と縮合しても、スピロ環を形成してもよく、炭素数は好ましくは３、４、５、６、７又は８である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基を挙げることができる。
アルケニル基としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルケニル基のいずれでもよく、炭素数は好ましくは２、３、４、５又は６である。アルケニル基の例としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチルビニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−エチルビニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−プロピルビニル基、１−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−３−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−エチル−２―プロペニル基、１−（２−メチルエチル）ビニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチル−２−プロペニル基、１，１−ジメチル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−ブチルビニル基、１−メチル−１−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、２−メチル−１−ペンテニル基、２−メチル−２−ペンテニル基、２−メチル−３−ペンテニル基、２−メチル−４−ペンテニル基、３−メチル−１−ペンテニル基、３−メチル−２−ペンテニル基、３−メチル−３−ペンテニル基、３−メチル−４−ペンテニル基、４−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、４−メチル−４−ペンテニル基、１−プロピル−１−プロペニル基、１−プロピル−２−プロペニル基、１−エチル−１−ブテニル基、１−エチル−２−ブテニル基、１−エチル−３−ブテニル基、２−エチル−１−ブテニル基、２−エチル−２−ブテニル基、２−エチル−３−ブテニル基、１−（２−メチルプロピル）ビニル基、１，２−ジメチル−１−ブテニル基、１，２−ジメチル−２−ブテニル基、１，２−ジメチル−３−ブテニル基、１−（３−メチルプロピル）ビニル基、１，３−ジメチル−１−ブテニル基、１，３−ジメチル−２−ブテニル基、１，３−ジメチル−３−ブテニル基、２，３−ジメチル−１−ブテニル基、２，３−ジメチル−２−ブテニル基、２，３−ジメチル−３−ブテニル基、３，３−ジメチル−１−ブテニル基、２，２−ジメチル−３−ブテニル基、１，１−ジメチル−２−ブテニル基、１，１―ジメチル−３−ブテニル基、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル基、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル基、１−（１−メチルエチル）−１−プロペニル基、１−（１−メチルエチル）−２―プロペニル基等を挙げることができる。
シクロアルケニル基は、結合点の炭素原子及びＣ＝Ｃ二重結合が環を構成する原子として含まれるものであればいずれでもよく、シクロアルカン、シクロアルケン、芳香族環又は複素環と縮合しても、スピロ環を形成してもよく、炭素数は好ましくは３、４、５、６、７又は８である。シクロアルケニル基の例としては、１−シクロプロペン−１−イル基、２−シクロプロペン−１−イル基、１−シクロブテン−１−イル基、２−シクロブテン−１−イル基、１−シクロペンテン−１―イル基、２−シクロペンテン−１−イル基、３−シクロペンテン−１−イル基、１−シクロヘキセン−１−イル基、２−シクロヘキセン−１−イル基、３−シクロヘキセン−１−イル基、１−シクロヘプテン−１−イル基、２−シクロヘプテン−１−イル基、３−シクロヘプテン−１−イル基、４−シクロヘプテン−１−イル基、１−シクロオクテン−１−イル基、２−シクロオクテン−１−イル基、３−シクロオクテン−１−イル基、４−シクロオクテン−１−イル基、１，３−シクロペンタジエン−１−イル基、２，４−シクロペンタジエン−１−イル基、１，３−シクロヘキサジエン−１−イル基、１，４−シクロヘキサジエン−１−イル基、１，５−シクロヘキサジエン−１−イル基、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル基、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル基、１，３−シクロヘプタジエン−１−イル基、１，４−シクロヘプタジエン−１−イル基、１，５−シクロヘプタジエン−１−イル基、１，６−シクロヘプタジエン−１−イル基、２，４−シクロヘプタジエン−１−イル基、２，５−シクロヘプタジエン−１−イル基、２，６−シクロヘプタジエン−１−イル基、１，４−シクロヘプタジエン−１−イル基、１，５−シクロヘプタジエン−１−イル基、３，５−シクロヘプタジエン−１−イル基、１，３−シクロオクタジエン−１−イル基、１，４−シクロオクタジエン−１−イル基、１，５−シクロオクタジエン−１−イル基、１，６−シクロオクタジエン−１−イル基、１，７−シクロオクタジエン−１−イル基、２，４−シクロオクタジエン−１−イル基、２，５−シクロオクタジエン−１−イル基、２，６−シクロオクタジエン−１−イル基、２，７−シクロオクタジエン−１−イル基、３，５−シクロオクタジエン−１−イル基、３，６−シクロオクタジエン−１−イル基、１，３，５−シクロヘプタトリエン−１−イル基、１，３，６−シクロヘプタトリエン−１−イル基、１，４，６−シクロヘプタトリエン−１−イル基、２，４，６−シクロヘプタトリエン−１−イル基、１，３，５−シクロオクタトリエン−１−イル基、１，３，６−シクロオクタトリエン−１−イル基、１，３，７−シクロオクタトリエン−１−イル基、１，４，６−シクロオクタトリエン−１−イル基、１，４，７−シクロオクタトリエン−１−イル基、１，５，７−シクロオクタトリエン−１−イル基、２，４，６−シクロオクタトリエン−１−イル基、２，４，７−シクロオクタトリエン−１−イル基、シクロオクタテトラエン−１−イル基等を挙げることができる。
アルキニル基としては、直鎖状、分岐鎖状又は環状の何れでもよく、炭素数は好ましくは２、３、４、５又は６である。アルキニル基の例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−メチル−２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、１−エチル−２−プロピニル基、１，１−ジメチル−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、１−メチル−２−ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−４−ペンチニル基、２−メチル−３−ペンチニル基、２−メチル−４−ペンチニル基、３−メチル−１−ペンチニル基、３−メチル−４−ペンチニル基、４−メチル−１−ペンチニル基、４−メチル−２−ペンチニル基、１−ブチル−２−プロピニル基、１−エチル−２−ブチニル基、１−エチル−３−ブチニル基、２−エチル−３−ブチニル基、１，１−ジメチル−２−ブチニル基、１，１−ジメチル−３−ブチニル基、１，２−ジメチル−３−ブチニル基、２，２−ジメチル−３−ブチニル基、３，３−ジメチル−１−ブチニル基、１−エチル−１−メチル−２−プロピニル基，１−（２−メチルエチル）−２−プロピニル基、２−シクロヘキシン−１−イル基、３−シクロヘキシン−１−イル基等を挙げることができる。
芳香族基としては、単環式でも多環式でもよく、シクロアルカン、シクロアルケン、芳香族環又は複素環と縮合してもよく、炭素数は好ましくは６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４である。芳香族基の例としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基等を挙げることができる。
複素環基としては、環構成原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子等の複素原子を少なくとも１以上含み、これらはシクロアルカン、シクロアルケン、芳香族環又は複素環と縮合しても、スピロ環を形成してもよく、環の大きさは好ましくは３、４、５、６、７又は８員環である。複素環基の例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ジアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ホモピペリジノ基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、トリアゾリジニル基、テトラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、オキサジアゾリジニル基、チアジアゾリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、トリアゼパニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、キヌクリジニル基、トロパニル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、チアゾリニル基、イソオキサゾリニル基、イソチアゾリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、テトラヒドロイソオキサゾリル基、チアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基、イソチアゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、テトラヒドロイソチアゾリル基、トリアゾリニル基、トリアゾリル基、オキソジアゾリル基、ジヒドロオキソジアゾリル基、テトラヒドロオキソジアゾリル基、チアジアゾリル基、ジヒドロチアジアゾリル基、テトラヒドロチアジアゾリル基、テトラゾリニル基、テトラゾリル基、フラザニル基、ジヒドロフラザニル基、テトラヒドロフラザニル基、ピペリデイニル基、トリアジナニル基、ピリジル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、ピラジニル基、ジヒドロピラジニル基、テトラヒドロピラジニル基、ピリミジニル基、ジヒドロピリミジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、パーヒドロピリミジニル基、ピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、パーヒドロピリダジニル基、トリアジニル基、ジヒドロトリアジニル基、テトラヒドロトリアジニル基、オキサジニル基、ジヒドロオキサジニル基、テトラヒドロオキサジニル基、オキサジアジニル基、ジヒドロオキサジアジニル基、テトラヒドロオキサジアジニル基、チアジニル基、ジヒドロチアジニル基、テトラヒドロチアジニル基、チアジアジニル基、ジヒドロチアジアジニル基、テトラヒドロチアジアジニル基、アゼピニル基、ジヒドロアゼピニル基、テトラヒドロアゼピニル基、パーヒドロアゼピニル基、ジアゼピニル基、ジヒドロジアゼピニル基、テトラヒドロジアゼピニル基、パーヒドロジアゼピニル基、オキサゼピニル基、ジヒドロオキサゼピニル基、テトラヒドロオキサゼピニル基、パーヒドロオキサゼピニル基、オキサジアゼピニル基、ジヒドロオキサジアゼピニル基、テトラヒドロオキサジアゼピニル基、パーヒドロオキサジアゼピニル基、チアゼピニル基、ジヒドロチアゼピニル基、テトラヒドロチアゼピニル基、パーヒドロチアゼピニル基、チアジアゼピニル基、ジヒドロチアジアゼピニル基、テトラヒドロチアジアゼピニル基、パーヒドロチアジアゼピニル基、トリアゼピニル基、ジヒドロトリアゼピニル基、テトラヒドロトリアゼピニル基、パーヒドロトリアゼピニル基、アゾシニル基、ジヒドロアゾシニル基、テトラヒドロアゾシニル基、オキソヒドロアゾシニル基、パーヒドロアゾシニル基、モルファニル基、ベンザゾシニル基、アゼピンドリル基、インドリニル基、インドレニニル基、イソインドリニル基、イソインドレニニル基、インドリル基、パーヒドロインドリル基、イソインドリル基、パーヒドロイソインドリル基、インドリジニル基、インドリジジニル基、イミダゾピリジノ基、インダゾリル基、ジヒドロインダゾリル基、パーヒドロインダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ジヒドロベンゾイミダゾリル基、パーヒドロベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ジヒドロベンゾオキサゾリル基、パーヒドロベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ジヒドロベンゾチアゾリル基、パーヒドロベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、プリニル基、キノリル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基、パーヒドロキノリル基、キノリジニル基、ジヒドロキノリジニル基、テトラヒドロキノリジニル基、イソキノリニル基、ジヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、パーヒドロイソキノリニル基、シンノリニル基、ジヒドロシンノリニル基、テトラヒドロシンノリニル基、パーヒドロシンノリニル基、キナゾリニル基、ジヒドロキナゾリニル基、テトラヒドロキナゾリニル基、パーヒドロキナゾリニル基、フタラジニル基、ジヒドロフタラジニル基、テトラヒドロフタラジニル基、パーヒドロフタラジニル基、キノキサリニル基、ジヒドロキノキサリニル基、テトラヒドロキノキサリニル基、パーヒドロキノキサリニル基、ナフチリジニル基、ジヒドロナフチリジニル基、テトラヒドロナフチリジニル基、パーヒドロナフチリジニル基、プテリジニル基、キノリリジニル基、ジヒドロベンゾオキサジニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ベンゾアゼピニル基、ジヒドロベンゾアゼピニル基、テトラヒドロベンゾアゼピニル基、ベンゾジアゼピニル基、ジヒドロベンゾジアゼピニル基、テトラヒドロベンゾジアゼピニル基、ベンゾオキサゼピニル基、ジヒドロベンゾオキサゼピニル基、テトラヒドロベンゾオキサゼピニル基、ベンゾチアゼピニル基、ジヒドロベンゾチアゼピニル基、テトラヒドロベンゾチアゼピニル基、ベンゾオキサジアゼピニル基、ベンゾチアゼアゼピニル基、ベンザゼピニル基、ピリドアゼピニル基、カルバゾリル基、ジヒドロカルバゾリル基、テトラヒドロカルバゾリル基、パーヒドロカルバゾリル基、β―カルボリニル基、ジヒドロβ―カルボリニル基、テトラヒドロβ―カルボリニル基、パーヒドロβ―カルボリニル基、アクリジニル基、ジヒドロアクリジニル基、テトラヒドロアクリジニル基、パーヒドロアクリジニル基、フェナジニル基、ジヒドロフェナジニル基、テトラヒドロフェナジニル基、パーヒドロフェナジニル基、フェノチアジニル基、ジヒドロヒドロフェノチアジニル基、テトラヒドロフェノチアジニル基、パーヒドロフェノチアジニル基、フェノキサジニル基、ジヒドロフェノキサジニル基、テトラヒドロフェノキサジニル基、パーヒドロフェノキサジニル基、フェナルサジニル基、フェナントリジニル基、ジヒドロフェナントリジニル基、テトラヒドロフェナントリジニル基、パーヒドロフェナントリジニル基、フェナントロリニル基、ジヒドロフェナントロリニル基、テトラヒドロフェナントロリニル基、パーヒドロフェナントロリニル基、ペリミジニル基、ジヒドロペリミジニル基、テトラヒドロペリミジニル基、パーヒドロペリミジニル基、プテリニル基、ピロリリジニル基、モルフィナニル基、ハスバナニル基、フリル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロフリル基、ピラニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、オキセピニル基、ジヒドロオキセピニル基、テトラヒドロオキセピニル基、パーヒドロオキセピニル基、チエニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、チオピラニル基、ジヒドロチオピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、チエピニル基、ジヒドロチエピニル基、テトラヒドロチエピニル基、パーヒドロチエピニル基、ベンゾフリル基、ジヒドロベンゾフリル基、テトラヒドロベンゾフリル基、パーヒドロベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、ジヒドロイソベンゾフリル基、テトラヒドロイソベンゾフリル基、パーヒドロイソベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、テトラヒドロベンゾチエニル基、パーヒドロベンゾチエニル基、イソベンゾチエニル基、ジヒドロイソベンゾチエニル基、テトラヒドロイソベンゾチエニル基、パーヒドロイソベンゾチエニル基、ベンゾピラニル基、ジヒドロベンゾピラニル基、パーヒドロベンゾピラニル基、ベンゾチオピラニル基、ジヒドロベンゾチオピラニル基、パーヒドロベンゾチオピラニル基、ベンゾオキセピニル基、ジヒドロベンゾオキセピニル基、テトラヒドロベンゾオキセピニル基、パーヒドロベンゾオキセピニル基、ベンゾチエピニル基、ジヒドロベンゾチエピニル基、テトラヒドロベンゾチエピニル基、パーヒドロベンゾチエピニル基、ベンゾフリル基、ジヒドロジベンゾフリル基、テトラヒドロジベンゾフリル基、パーヒドロジベンゾフリル基、キサンテニル基、ジヒドロキサンテニル基、テトラヒドロキサンテニル基、パーヒドロキサンテニル基、ベンゾチエニル基、ジヒドロジベンゾチエニル基、テトラヒドロジベンゾチエニル基、パーヒドロジベンゾチエニル基、チオキサンテニル基、ジヒドロチオキサンテニル基、テトラヒドロチオキサンテニル基、パーヒドロチオキサンテニル基、フェノキサチイニル基、ジヒドロフェノキサチイニル基、テトラヒドロフェノキサチイニル基、パーヒドロフェノキサチイニル基、ジベンゾジオキシニル基、ジヒドロジベンゾジオキシニル基、テトラヒドロジベンゾジオキシニル基、パーヒドロジベンゾジオキシニル基、チアンスレニル基、ジヒドロチアンスレニル基、テトラヒドロチアンスレニル基、パーヒドロチアンスレニル基、オキシラニル基、オキセタニル基、チイラニル基、チエタニル基、オキサチイニル基、ジヒドロオキサチイニル基、テトラヒドロオキサチイニル基、ベンゾオキサチイニル基、ジヒドロベンゾオキサチイニル基、テトラヒドロベンゾオキサチイニル基、パーヒドロベンゾオキサチイニル基、ベンゾジオキセパニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジチオラニル基、ジチアニル基、ジオキソインダニル基、ベンゾジオキサニル基、クロマニル基、ベンゾジチオラニル基、ベンゾジチアニル基等を挙げることができ、不飽和複素環基の場合は少なくとも一部が水素化された複素環基も含む。
また、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ任意の２つ又は３つの基が一体となって環を形成してもよい。その環としては例えばシクロプロパン、シクロプロペン、シクロブタン、シクロブテン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロヘプタトリエン、シクロオクタン、シクロオクテン、シクロオクタジエン、シクロオクタトリエン、アジリジン、アゼチジン、ジアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、キサゾジアゾリジン、チアジアゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン。トリアゼパン、モルホリン、チオモルホリン、キヌクリジン、トロパン、ピロリン、ピラゾリン、イミダゾリン、オキサゾリン、チアゾリン、イソオキサゾリン、イソチアゾリン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、トリアゾリン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ピペリデイン、トリアジナン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、オキサジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、オキサジアジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、チアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、チアジアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキサゼピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、オキサジアゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、チアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、トリアゼピン、ジヒドロトリアゼピン、テトラヒドロトリアゼピン、パーヒドロトリアゼピン、アゾシン、ジヒドロアゾシン、テトラヒドロアゾシン、オキソヒドロアゾシン、パーヒドロアゾシン、モルファン、アゼピンドール、インドリン、インドレニン、イソインドリン、イソインドレニン、パーヒドロインドール、パーヒドロイソインドール、パーヒドロイソインドール、インドリジジン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、キノリジン、ジヒドロキノリジン、テトラヒドロキノリジン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、キノリリジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、パーヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、パーヒドロベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、パーヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロベンゾチアゼピン、テトラヒドロベンゾチアゼピン、パーヒドロベンゾチアゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロβ―カルボリン、テトラヒドロβ―カルボリン、パーヒドロβ―カルボリン、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロフェナジン、テトラヒドロフェナジン、パーヒドロフェナジン、ジヒドロヒドロフェノチアジン、テトラヒドロフェノチアジン、パーヒドロフェノチアジン、ジヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフェノキサジン、パーヒドロフェノキサジン、ジヒドロフェナントリジン、テトラヒドロフェナントリジン、パーヒドロフェナントリジン、ジヒドロフェナントロリン、テトラヒドロフェナントロリン、パーヒドロフェナントロリン、ジヒドロペリミジン、テトラヒドロペリミジン、パーヒドロペリミジン、ピロリリジン、モルフィナン、ハスバナン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、チオピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、テトラヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾピラン、パーヒドロベンゾピラン、ベンゾチオピラン、ジヒドロベンゾチオピラン、パーヒドロベンゾチオピラン、ジヒドロベンゾオキセピン、テトラヒドロベンゾオキセピン、パーヒドロベンゾオキセピン、ジヒドロベンゾチエピン、テトラヒドロベンゾチエピン、パーヒドロベンゾチエピン、ジヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾフラン、キサンテン、ジヒドロキサンテン、テトラヒドロキサンテン、パーヒドロキサンテン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾチオフェン、チオキサンテン、ジヒドロチオキサンテン、テトラヒドロチオキサンテン、パーヒドロチオキサンテン、ジヒドロフェノキサチイン。テトラヒドロフェノキサチイン、パーヒドロフェノキサチイン、ジヒドロジベンゾジオキシン、テトラヒドロジベンゾジオキシン、パーヒドロジベンゾジオキシン、ジヒドロチアンスレン、テトラヒドロチアンスレン、パーヒドロチアンスレン、オキシラン、オキセタン、チイラン、チエタン、ジヒドロオキサチイン、テトラヒドロオキサチイン、ジヒドロベンゾオキサチイン、テトラヒドロベンゾオキサチイン、パーヒドロベンゾオキサチイン、ベンゾジオキセパン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキソインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等を挙げることができ、不飽和環の場合は少なくとも一部が水素化された環も含む。また、環を形成する場合はＲ３〜Ｒ６の任意の２置換基で環を形成することが好ましい。
また、上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族基、及び複素環基が有し得る置換基は、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、置換スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシ基、カルバモイル基、オキソ基、チオキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルオキシ基、置換スルフィニル基、スルファミド基、アミノスルホニルオキシ基、アルコキシスルホニルアミノ基、置換スルホニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニル基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基及びＲｘ（Ｒｙ）（Ｒｚ）Ｎ＋基から選ばれる基が挙げられる。ここで、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。また、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚが結合して飽和若しくは不飽和の複素環を形成してもよく、その環は脂肪族環或いは複素環とで縮合環或いはスピロ環を形成することもでき、芳香族環とは縮合環を形成することもできる。
なお、ここに挙げた水素原子である場合を除くＲｘ、Ｒｙ、Ｒｚ及び置換基としてのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族基、複素環基は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で示される基と同類の基を含む。また、置換基としてのアルコキシ基、アルキルチオ基のアルキル基は前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６におけるアルキル基の定義と同義であり、アリールオキシ基、アリールチオ基のアリール基は前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６における芳香族基の定義と同義である。
また、置換基としてのグアニジノ基、アシル基、置換スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、カルバモイル基、ウレイド基、アミド基、スルファモイル基、アシルオキシ基、スルホンアミド基、アルコキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルオキシ基、置換スルフィニル基、スルファミド基、アミノスルホニルオキシ基、アルコキシスルホニルアミノ基、置換スルホニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニル基の例示を以下に示す。

（上記例示基中、Ｒ７〜Ｒ１２、Ｒ１５〜Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２８〜Ｒ３６及びＲ３８〜Ｒ３９は、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基、置換若しくは無置換の複素環基を表す。Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ３７及びＲ４０〜Ｒ４２は、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基、置換若しくは無置換の複素環基を表す。Ｒ１３及びＲ１４は、置換若しくは無置換の複素環基を表す。また、これら置換アルキル基、置換シクロアルキル基、置換アルケニル基、置換シクロアルケニル基、置換アルキニル基、置換芳香族基、置換複素環基の置換基としては、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６におけるこれらの基の置換基と同様のものが挙げられる。）
Ｒ１〜Ｒ６で示される基は、各々独立して、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基であるか、Ｒ３〜Ｒ６のうち２つが連結して炭素数３〜８のシクロアルキル基を形成するものであることが、原料の入手容易性の面から好ましい。特に、Ｒ１及びＲ２は、共に水素原子であるか又は一方がメチル基であることが好ましい。
本発明の式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲート、及び式（ＩＩＩ）又は（ＩＸ）で示される重要中間体であるアミン体において、Ｄ＋は第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄが第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成した構造であり、Ｄは具体的には下記式（Ｘ）で示される化合物である。

Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５はそれぞれ独立して、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基、Ｒ４６Ｏ−基、Ｒ４７Ｓ−基又はＲ４８（Ｒ４９）Ｎ−基（ここで、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８及びＲ４９は、それぞれ独立して、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換、無置換の複素環基、若しくはＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基である）であり、Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５は２つが一体となって二重結合を形成して中心のＮとイミノ基若しくはアゾ基を形成してもよく、またＲ４３、Ｒ４４及びＲ４５の少なくとも２つが結合して飽和若しくは不飽和の複素環を形成してもよく、その環は脂肪族環又は複素環とで縮合環又はスピロ環を形成することもでき、芳香族環とは縮合環を形成することもできる。ここでのアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族基又は複素環基は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６での定義と同義である。また、ここでのＲｘ及びＲｙは前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の置換基であるＲｘ（Ｒｙ）Ｎ基におけるＲｘ及びＲｙの定義と同義である。
Ｒ４３、Ｒ４４及びＲ４５が結合して作られる飽和若しくは不飽和の複素環としては、例えばアジリジン、アゼチジン、ジアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、オキサジアゾリジン、チアジアゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、トリアゼパン、モルホリン、チオモルホリン、キヌクリジン、トロパン、ピロリン、ピラゾリン、イミダゾリン、オキサゾリン、チアゾリン、イソオキサゾリン、イソチアゾリン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、チアゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、トリアゾリン、トリアゾール、オキソジアゾール、ジヒドロオキソジアゾール、テトラヒドロオキソジアゾール、チアジアゾール、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール、テトラゾリン、テトラゾール、フラザン、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ピペリデイン、トリアジナン、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピラジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピリミジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ピリダジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、トリアジン、ジヒドロトリアジン、テトラヒドロトリアジン、オキサジン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、オキサジアジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、チアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、チアジアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、アゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキサゼピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、オキサジアゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、チアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、トリアゼピン、ジヒドロトリアゼピン、テトラヒドロトリアゼピン、パーヒドロトリアゼピン、アゾシン、ジヒドロアゾシン、テトラヒドロアゾシン、オキソヒドロアゾシン、パーヒドロアゾシン、モルファン、ベンザゾシン、アゼピンドール、インドリン、インドレニン、イソインドリン、イソインドレニン、インドール、パーヒドロインドール、イソインドール、パーヒドロイソインドール、インドリジン、インドリジジン、イミダゾピリジン、インダゾール、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、キノリジン、ジヒドロキノリジン、テトラヒドロキノリジン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、シンノリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、フタラジン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、キノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ナフチリジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、プテリジン、キノリリジン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾオキサゼピン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ベンゾチアゼピン、ジヒドロベンゾチアゼピン、テトラヒドロベンゾチアゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチアゼアゼピン、ベンザゼピン、ピリドアゼピン、カルバゾール、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、β―カルボリン、ジヒドロβ―カルボリン、テトラヒドロβ―カルボリン、パーヒドロβ―カルボリン、アクリジン、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、フェナジン、ジヒドロフェナジン、テトラヒドロフェナジン、パーヒドロフェナジン、フェノチアジン、ジヒドロヒドロフェノチアジン、テトラヒドロフェノチアジン、パーヒドロフェノチアジン、フェノキサジン、ジヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフェノキサジン、パーヒドロフェノキサジン、フェナルサジン、フェナントリジン、ジヒドロフェナントリジン、テトラヒドロフェナントリジン、パーヒドロフェナントリジン、フェナントロリン、ジヒドロフェナントロリン、テトラヒドロフェナントロリン、パーヒドロフェナントロリン、ペリミジン、ジヒドロペリミジン、テトラヒドロペリミジン、パーヒドロペリミジン、プテリン、ピロリリジン、モルフィナン、ハスバナン、ピリジノモルホリン等を挙げることができ、不飽和複素環の場合は少なくとも一部が水素化された複素環も含むものである。また、これらの構造が２つ以上、直接又はアルキレン基を介して結合した構造も採用することもでき、該複素環基は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で示される複素環基と同じ定義であり、置換基を有することができる。具体的な構造については第３級アミン又はイミン化合物の構造を有しアンモニウム塩又はイミニウム塩を形成可能であれば特に制限されることはないが、４−シアノグアニジノピリジン若しくは３−カルバモイルピリジン骨格を有する構造をとらないことが好ましい。
上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族基、複素環基、Ｒ４６Ｏ−基、Ｒ４７Ｓ−基又はＲ４８（Ｒ４９）Ｎ−基並びにＲ４３、Ｒ４４及びＲ４５が結合して形成した飽和若しくは不飽和の複素環が有し得る置換基は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６におけるこれらの基の置換基と同様のものが挙げられる。
また、Ｄ＋は第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄが第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成した構造であり、その第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄは生物活性を有する化合物であることが好ましい。生物活性を有する化合物として、例えば、医薬品、医薬部外品、医療機器、体外診断用医薬品、再生医療等製品、動物用医薬品、農薬、サプリメント等を挙げることができる。遊離した第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄが生物活性を有し、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩構造を形成しうるものであれば、化合物の構造に制限はなく、生物活性を有する化合物として利用可能な公知の化合物を第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄとして用いることができる。
式（ＩＩＩ）又は（ＩＸ）で示されるアミン体において、Ｘ−はＤ＋における第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩のカウンターアニオンであり、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、硝酸イオンのような無機酸のアニオン；トリフルオロ酢酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオン又はトリフルオロメタンスルホン酸イオン等のような有機酸のアニオンが挙げられる。また式（ＩＩＩ）又は（ＩＸ）で示されるアミン体は無機酸、有機酸と塩を形成してもよく、無機酸としては塩酸、硫酸、硝酸等が、有機酸としてはトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。無機酸又は有機酸との塩は、好ましくは、式（III）又は（IX）で示されるアミン体の分子末端に存在するアミノ基と、無機酸又は有機酸とで塩を形成している。
カルボキシ基を有するポリマーに由来する構造は、分子内に１つ又は複数のカルボキシ基を有しているポリマーである、式（ＩＶ）：
Poly−ＣＯ２Ｈ （ＩＶ）
で示される構造に由来する。以下、Polyの部分を「カルボキシ基を有するポリマー残基」ということがある。該ポリマーは、天然由来のポリマーでも人工的に合成したポリマーでもよい。人工的に合成したポリマーとしては、例えば、カルボキシ基を有するモノマーが重合して得られるポリマーでも、本来カルボキシ基を有していないポリマーが化学修飾によりカルボキシ基が導入されたものでもよい。また、複数のカルボキシ基を有する場合、式（ＩＩＩ）又は（ＩＸ）で示されるアミン体は複数縮合されてよいものであり、式（ＩＩＩ）又は（ＩＸ）で示されるアミン体と縮合せずに残ったカルボキシ基は遊離のカルボキシ基として存在していてもよく、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム等の金属、又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン等の有機塩基を用いて塩を形成していてもよく、又はテトラブチルアンモニウムヒドロキシドを用いて塩を形成していてもよい。カルボキシ基を有するポリマーとしては、例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリマレイン酸、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸・グルコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン、ポリカルボキシイソプロピルアクリルアミド、ポリエチレンテレフタラート、ポリブチレンテレフタラート、及びカルボキシ基修飾ポリエチレングリール等の合成ポリマー、アルギン酸、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ）、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ペクチン（ホモガラクツロナン及びラムガラクツロナン）、キサンタンガム、キシラン及びサクラン等の天然多糖類、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルアミロース、サクシニルキトサン及びカルボキシ基が挿入されたポリエチレングリコール等の半合成ポリマー、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸及びタンパク質等のポリアミノ酸、カルボキシ基が導入されたデオキシリボ核酸等の核酸が挙げられる。カルボキシ基を有する水溶性ポリマーとして、例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリマレイン酸、ポリカルボキシイソプロピルアクリルアミド及びカルボキシ基修飾ポリエチレングリール等の合成ポリマー、アルギン酸、ヒアルロン酸、ヘパリン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥ）、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ペクチン（ホモガラクツロナン及びラムガラクツロナン）、キサンタンガム、キシラン及びサクラン等の天然多糖類、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルアミロース、サクシニルキトサン及びカルボキシ基が挿入されたポリエチレングリコール等の半合成ポリマー、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸及びタンパク質等のポリアミノ酸、カルボキシ基が導入されたデオキシリボ核酸等の核酸が挙げられる。これらカルボキシ基を有するポリマーは各種方法によって、更に修飾又は架橋される場合もある。
カルボキシ基を有するポリマー残基Polyとは、式（ＩＩＩ）又は（ＩＸ）で示されるアミン体との縮合に利用されたカルボキシ基部分を除いた、前記式（ＩＶ）で示されるカルボキシ基を有するポリマーの部分構造を意味するものである。ポリマー残基Polyとしては、水溶性ポリマー残基、多糖残基、グリコサミノグリカン残基、コンドロイチン残基、コンドロイチン硫酸残基及びヒアルロン酸残基を好ましい態様として例示することができる。これらはそれぞれ、化合物（ＩＩＩ）又は（ＩＸ）と縮合したカルボキシ基を除いた水溶性ポリマー、多糖、グリコサミノグリカン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸及びヒアルロン酸の部分構造を意味するものである。
本発明の式（Ｉ）で示される第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートの製造例を以下に示す。

（式中、Ｒａはベンジル基又はｔ−ブチル基を表し、Ｒ１〜Ｒ６、Ｄ＋、Ｘ−、Ａ、ｌ、ｍ、ｎ及びPolyは、先に定義したとおりである。）
第１工程
本工程は前記式（ＸＩ）で示される保護アミノ酸から前記式（ＸＩＩ）で示されるクロロメチルエステル体を製造する工程である。本工程は塩基存在下、クロロアルキルクロロスルホネートを反応させて実施することができる。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を用いることができる。クロロアルキルスルホニルクロリドとしては、例えばクロロメチルクロロスルホネート又は１−クロロエチルクロロスルホネート等を用いることができる。
本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等の有機溶媒を用いることができ、必要に応じて有機溶媒と水の混合溶媒を用いることができる。また、必要に応じて相関移動触媒を用いることができ、相関移動触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド等を用いることができる。反応温度としては、通常−３０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは−１５℃〜８０℃の範囲内で進行させることができる。
第２工程
本工程は前記式（ＸＩＩ）で示されるクロロメチルエステル体をヨウ素化し前記式（ＸＩＩＩ）で示されるヨードメチルエステル体を製造する工程である。本工程で用いるヨウ素化剤は、例えばヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム等を用いることができる。
本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えば酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等の有機溶媒を用いることができる。反応温度としては、通常０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは１０℃〜１５０℃の範囲内で進行させることができる。
第３工程
本工程は前記式（ＸＩＩ）で示されるクロロメチルエステル体と前記Ｄで表される第３級アミン化合物又はイミン化合物とを反応させて前記式（ＸＩＶ）で示される第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を製造する工程である。
本工程を実施するにあたっては、有機溶媒中又は無溶媒で実施することができる。有機溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等を用いることができる。反応温度としては、通常０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは２０℃〜１５０℃の範囲内で進行させることができる。
第４工程
本工程は前記式（ＸＩＩＩ）で示されるヨードメチルエステルと前記Ｄで表される第３級アミン化合物又はイミン化合物とを反応させて前記式（ＸＩＶ）で示される第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を製造する工程である。
本工程を実施するにあたっては、有機溶媒中又は無溶媒で実施することができる。有機溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、酢酸エチル、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等を用いることができる。反応温度としては、通常０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは１０℃〜１００℃の範囲内で進行させることができる。
また、本工程は前記式（ＸＩＩＩ）で示されるヨードメチルエステル体を単離せず、反応系内で発生させて反応を進行させることもできる。つまり、ヨウ素化剤存在下、前記式（ＸＩＩ）で示されるクロロメチルエステル体とＤで表される第３級アミン化合物又はイミン化合物とを反応させることもできる。この場合、ヨウ素化剤としては、例えばヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム等を用いることがき、溶媒としてはアセトン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン等を用いることができる。反応温度としては、通常０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは１０℃〜１５０℃の範囲内で進行させることができる。
第５工程
本工程は前記式（ＸＩＶ）で示される第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を脱保護して前記式（ＩＩＩ）で示されるアミン体を製造する工程である。
本工程でＲａがベンジル基の場合、接触水素添加により脱保護して前記式（ＩＩＩ）で示されるアミン体を製造することができる。用いる金属触媒としては、例えば酸化白金やプラチナカーボン等の白金触媒、パラジウムカーボン、パラジウムブラック又は酸化パラジウム等のパラジウム触媒、ラネーニッケル等のニッケル触媒を用いることができる。本工程を実施するにあたっては、溶媒中で行うことが好ましく、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、水等を用いることができる。反応温度としては、通常−５０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは１０℃〜１００℃の範囲内で進行させることができる。
本工程でＲａがｔ−ブチル基の場合、酸を用いて脱保護して前記式（ＩＩＩ）で示されるアミン体を製造することができる。酸としては、例えば塩化水素、塩酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等を用いることができる。本工程で得られる前記式（ＩＩＩ）で示されるアミン体はこれらの酸との塩を形成して製造されるものである。本工程は無溶媒又は溶媒中で反応を進行させることができ、溶媒としては例えば、酢酸エチル、ジオキサン、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、水等を用いることができる。反応温度としては、通常−５０℃〜２００℃の範囲で、好ましくは０℃〜１２０℃の範囲内で進行させることができる。
第６工程
本工程は前記式（ＩＩＩ）で示されるアミン体と前記式（ＩＶ）で示されるカルボキシ基を有するポリマーとを縮合して前記式（Ｉ）で示される第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートを製造する工程である。ここで用いる縮合剤としては、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ又はＷＳＣ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）、フルオロ−テトラメチルホルムアミジウムヘキサフルオロフォスフェート（ＴＦＦＨ）、フルオロ−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジウム）ヘキサフルオロフォスフェート（ＢＴＦＦＨ）等を用いることができる。また、カルボキシ基を有するポリマーのカルボキシ基がＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル或いはｐ−ニトロフェニルエステル等の活性エステルに誘導体化された場合、縮合剤の添加は必要なく、式（ＩＩＩ）で示されるアミン体との混合のみ、又は必要に応じて塩基を添加することで縮合することも可能である。
本工程は溶媒中で行うことが好ましく、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコール等の有機溶媒又は水を用いることができる。また、これら有機溶媒と水との任意の割合での混合溶媒として使用することもできる。
本工程は、より詳しくは、下記式（ＩＸ）で示される化合物と下記式（ＩＶ）で示されるカルボキシ基を有するポリマーとを縮合する工程を含む、下記式（ＩＩ）で示されるコンジュゲートを製造する工程である。
［式（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＩＸ）中、Ｄ＋、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｎ、ｍ及びPolyは、先に定義されるとおりであり、Ｘ−はＤ＋のカウンターアニオンであり、また式（ＩＸ）で示される化合物は無機酸又は有機酸との塩を形成していてもよい。］
本発明の更なる一つの態様は、第４級アンモニウム塩を形成可能な窒素原子を含む第３級アミン化合物又はイミニウム塩を形成可能なイミン化合物と、カルボキシ基を有するポリマーとを結合させるための、下記式（Ｖ）で示されるリンカーである。

（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＡは、先に定義したとおりである。記号†は、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成する窒素原子との結合点を表し、記号‡はカルボキシ基を有するポリマーのカルボキシ基の水酸基を除いた部分との結合点を意味する。）
式（Ｖ）で示されるリンカーを用いて、上記工程１〜６に例示されるような方法によって、本発明のコンジュゲートを得ることができる。よって本発明の更なる一つの態様は、式（Ｖ）で示されるリンカーを用いて、第４級アンモニウム塩を形成可能な窒素原子を含む第３級アミン化合物又はイミニウム塩を形成可能なイミン化合物と、カルボキシ基を有するポリマーとをリンカーを介して結合させる工程を含む、式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法である。前記リンカーは、より詳しくは、下記式（ＸＶ）で示される：

（ここで、上記の（ＸＶ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ及びｎは、先に定義したとおりであり、記号†は、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成する窒素原子との結合点を表し、記号‡はカルボキシ基を有するポリマーのカルボキシ基の水酸基を除いた部分との結合点を意味する。）
本発明の第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートは、後述する試験例から明らかなように、遊離速度が制御可能なコンジュゲートであり、医薬等への利用が期待されるものである。
以下に、本発明を参考例及び実施例により詳細に説明するが、本発明は、その要旨を超えない限りこれらの例に限定されるものではない。
また、本発明の第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートを製造するための中間体である前記式（ＸＩＩ）で示されるクロロメチル エステル体、前記式（ＸＩＩＩ）で示されるヨードメチル エステル体、前記式（ＸＩＶ）で示される第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩の合成例を参考例として示す。
参考例１
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−グリシン クロロメチル エステル

氷冷下、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−グリシン1.75g(10mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩340mg(1mmol)及び炭酸水素ナトリウム3.36g(40mmol)の水20ml−塩化メチレン20ml混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート1.98g(12mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%〜20%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物1.85g(83%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.46(9H, S), 4.00(2H, d, J=6Hz), 4.98(1H, br-s), 5.75(2H, s)
参考例２
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−グリシン ヨードメチル エステル

Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−グリシン クロロメチル エステル1.85g(8.3mmol)及びヨウ化ナトリウム7.95g(50mmol)のアセトン50ml懸濁液を遮光下で２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下に濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加えて撹拌後、不溶物をろ過して除き、ろ液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%〜20%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物2.04g(78%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.48(9H, s), 3.93(2H, d, J=6Hz), 4.97(1H, br-s), 5.95(2H, s)
参考例３
３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパン酸 クロロメチル エステル

氷冷下、３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパン酸1.02g(5mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩170mg(0.5mmol)及び炭酸水素ナトリウム1.68g(20mmol)の水10ml−塩化メチレン10ml混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート990mg(6mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%〜20%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物1.12g(89%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.20(3H, d, J=7Hz), 1.43(9H, s), 2.69-2.82(1H, m), 3.20-3.41(2H, m), 4.88(1H, br-s), 5.69(1H, d, J=6Hz), 5.75(1H, d, J=6Hz)
参考例４
３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパン酸 ヨードメチル エステル

３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパン酸 クロロメチル エステル1.12g(8.9mmol)及びヨウ化ナトリウム3.30g(22mmol)のアセトン懸濁液を遮光下で２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下に濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加えて撹拌後、不溶物をろ過して除き、ろ液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%〜20%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物1.21g(79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.16(3H, d, J=7Hz), 1.44(9H, s), 2.67-2.78(1H, m), 3.20-3.39(2H, m), 4.87(1H, br-s), 5.90(1H, d, J=5Hz), 5.95(1H, d, J=5Hz)
参考例５
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニン クロロメチル エステル

氷冷下、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニン3.78g(20mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩679mg(2.0mmol)及び炭酸水素ナトリウム6.72g(80mmol)の水40ml−塩化メチレン40ml混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート3.96g(24mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物を再度ジエチルエーテルに溶解して水洗した。水層を少量のジエチルエーテルにて抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物4.33g(91%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.41(3H, d, J=7Hz), 1.44(9H, s), 4.31-4.42(1H, m), 4.96(1H, br-s), 5.65(1H, d, J=5Hz), 5.84(1H, d, J=5Hz)
参考例６
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニン ヨードメチル エステル

Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニン クロロメチル エステル4.33g(18.2mmol)及びヨウ化ナトリウム15.0g(0.1mol)のアセトン懸濁液を遮光下で２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下に濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加えて撹拌後、不溶物をろ過して除き、ろ液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%〜20%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物5.37g(90%)を得た。
1H-NMR(CDCl3,δ)：1.36(3H, d, J=7Hz), 1.43(9H, s), 4.26-4.37(1H, m), 4.95(1H, br-s), 5.87(1H, d, J=4Hz), 6.03(1H, d, J=4Hz)
参考例７
３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチルプロパン酸 クロロメチル エステル

氷冷下、３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチルプロパン酸491mg(2.3mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩77mg(0.2mmol)及び炭酸水素ナトリウム759mg(9.0mmol)の水5ml−塩化メチレン5ml混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート447mg(2.7mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物を再度ジエチルエーテルに溶解して水洗した。水層を少量のジエチルエーテルにて抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物563mg(94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.25(6H, s), 1.43(9H, s), 3.28(2H, d, J=7Hz), 4.88(1H, br-s), 5.72(2H, s)
参考例８
３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチルプロパン酸 ヨードメチル エステル

３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチルプロパン酸 クロロメチル エステル563mg(2.1mmol)及びヨウ化ナトリウム1.69g(11.3mol)のアセトン懸濁液を遮光下で２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下に濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加えて撹拌後、不溶物をろ過して除き、ろ液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%〜20%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物588mg(68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.16(6H, s), 1.43(9H, s), 3.26(2H, d, J=7Hz), 4.88(1H, br-s), 5.93(2H, s)
参考例９
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−グリシン １−クロロエチル エステル

氷冷下、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］グリシン3.50g(20mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩679mg(2mmol)及び炭酸水素ナトリウム6.72g(80mmol)の水40ml−塩化メチレン40ml混合溶液に１−クロロエチル クロロスルホネート5.01g(28mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%〜20%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物3.49g(74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.44(9H, s), 1.80(3H, d, J=6Hz), 3.89(1H, dd, J=19Hz, 5Hz), 4.02(1H, dd, J=19Hz, 6Hz), 4.97(1H, br-s), 6.57(1H, q, J=6Hz)
参考例１０
１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロペンタンカルボン酸

１−（アミノメチル）シクロペンタンカルボン酸500mg(2.8mmol)及びトリエチルアミン844mg(8.3mmol)の水−ジオキサン混合溶液に二炭酸−tert−ブチル601mg(2.8mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して10%硫酸水素カリウム溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物69mg(定量的)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.44(9H, s), 1.58-1.81(6H, m), 1.96-2.07(2H, m), 3.28(2H, d, J=6Hz), 5.10(1H, br-s)
参考例１１
１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロペンタンカルボン酸 クロロメチル エステル

氷冷下、１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロペンタンカルボン酸610mg(2.8mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩95mg(0.28mmol)及び炭酸水素ナトリウム941mg(11.2mmol)の水6ml−塩化メチレン6ml混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート561mg(3.4mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥して、次いで減圧下に溶媒を留去した。残留物を再度ジエチルエーテルに溶解して水洗した。水層を少量のジエチルエーテルにて抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物756mg(93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.43(9H, s), 1.60-1.79(6H, m), 1.92-2.03(2H, m), 3.32(2H, d, J=7Hz), 4.96(1H, s), 5.73(2H, s)
参考例１２
１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロペンタンカルボン酸 ヨードメチル エステル

１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロペンタンカルボン酸 クロロメチル エステル756mg(2.6mmol)及びヨウ化ナトリウム2.1g(14mmol)のアセトン懸濁液を遮光下で２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下に濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加えて撹拌後、不溶物をろ過して除き、ろ液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物591mg(59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.43(9H, s), 1.57-1.65(2H, m), 1.68-1.76(4H, m), 1.91-1.99(2H, m), 3.30(2H, d, J=7Hz), 4.95(1H, br-s), 5.94(2H, s)
参考例１３
１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボン酸 エチル エステル

１−シアノシクロプロパンカルボン酸 エチル エステル2.0g(14.4mmol)のメタノール100mlに塩化コバルト６水和物6.84g(28.8mmol)を加えた。水浴で冷却しながら、混合液に水素化ホウ素ナトリウム5.44g(143.7mmol)を少量ずつ加え、その後室温にて30分撹拌した。反応液に2N塩酸237mlを加えて室温にて２時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン57.7g(569mmol)を加えて１時間撹拌後、二炭酸-tert-ブチル3.27g(15mmol)を加えて室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ取し、酢酸エチルにて３回洗浄した。得られたろ液を合わせ、有機層を分取後、水層部分を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5〜10%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、標記化合物2.00g(57%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.88-0.97(2H, m), 1.17-1.25(2H, m), 1.23(3H, t, J=7Hz), 1.44(9H, s), 3.28(2H, d, J=6Hz), 4.12(2H, q, J=7Hz), 5.16(1H, br-s)
参考例１４
１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボン酸

１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボン酸 エチル エステル2.00g(8.2mmol)のテトラヒドロフラン30ml溶液に２N水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物にジエチルエーテルを加え、水にて２回抽出した。水層に硫酸水素カリウム6.13g(45mmol)を加えて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物1.73g（98%）を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.00-1.11(2H, m), 1.27-1.34(2H, m), 1.43(9H, s), 3.28(2H, d, J=6Hz), 5.19(1H, br-s)
参考例１５
１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボン酸 クロロメチル エステル

氷冷下、１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボン酸1.73g(8mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩272mg(0.8mmol)及び炭酸水素ナトリウム2.69g(32mmol)の水8ml−塩化メチレン8ml混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート1.59g(9.6mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物を再度ジエチルエーテルに溶解して水洗した。水層を少量のジエチルエーテルにて抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物1.95g(92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.03-1.12(2H, m), 1.29-1.36(2H, m), 1.44(9H, s), 3.32(2H, d, J=6Hz), 5.14(1H, br-s), 5.71(2H, s)
参考例１６
１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボン酸 ヨードメチル エステル

１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボン酸 クロロメチル エステル1.95g(7.4mmol)及びヨウ化ナトリウム5.55g(37mmol)のアセトン懸濁液を遮光下で２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下に濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加えて撹拌後、不溶物をろ過して除き、ろ液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%〜10%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物1.38g(53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.98-1.05(2H, m), 1.23-1.31(2H, m), 1.44(9H, s), 3.30(2H, d, J=6Hz), 5.11(1H, br-s), 5.91(2H, s)
参考例１７
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−β−アラニン クロロメチル エステル

氷冷下、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−β−アラニン1.10g(5.8mmol) 、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩197mg(0.58mmol)及び炭酸水素ナトリウム1.95g(23.2mmol)の水10ml−塩化メチレン10mlの混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート1.15g(7.0mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、次いで減圧下に溶媒を留去した。残留物を再度ジエチルエーテルに溶解して水洗した。水層を少量のジエチルエーテルにて抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物1.20g(87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.44(9H, s), 2.62(2H, t, J=6Hz), 3.37-3.46(2H, m), 4.95(1H, br-s), 5.71(2H, s)
参考例１８
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−β−アラニン ヨードメチル エステル

Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−β−アラニン クロロメチル エステル1.20g(5.1mmol)及びヨウ化ナトリウム4.35g(29mmol)のアセトン懸濁液を遮光下で２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下に濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加えて撹拌後、不溶物をろ過して除き、ろ液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%〜30%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物1.33g(80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.44(9H, s), 2.57(2H, t, J=6Hz), 3.36-3.45(2H, m), 4.95(1H, br-s), 5.91(2H, s)
参考例１９
２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸 エチル エステル

乾燥エタノール60mlに金属ナトリウム1.38g(60mmol)を加えて溶解した後、室温にてシアノ酢酸エチル5.66g(50mmol)を加え15分間撹拌した。反応液に２−ヨードプロパン10.71g(63mmol)の乾燥エタノール15ml溶液を室温にてゆっくり加え、３時間撹拌した。反応液を１時間加熱還流後、室温に戻して10%硫酸水素ナトリウムを加えて反応を停止させた。反応液にジエチルエーテルを加え、水層をジエチルエーテルにて抽出した。有機層を合わせ、10％チオ硫酸ナトリウム及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の２−シアノ−３−メチルブタン酸 エチル エステルを得た。得られた粗２−シアノ−３−メチルブタン酸 エチル エステルをメタノール200mlに溶解し、塩化コバルト６水和物23.8g(0.1mol)を加えた。水浴で冷却しながら、混合液に水素化ホウ素ナトリウム18.9g(0.5mol)を少量ずつ加え、その後室温にて30分撹拌した。氷冷下、反応液に6N 塩酸200ml並びに2N 塩酸225mlを加えて室温にて２時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン200g(1.98mol)を加えて１時間撹拌後、二炭酸-tert-ブチル11.35g(52mmol)を加えて室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ取し、酢酸エチルにて３回洗浄した。得られたろ液を合わせ、有機層を分取後、水層部分を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3%〜10%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、標記化合物7.02g(54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.95(3H, d, J=7Hz), 0.98(3H, d, J=7Hz), 1.27(3H, d, J=7Hz), 1.44(9H, s), 1.90-2.00(1H, m), 2.35-2.48(1H, m), 3.13-3.47(2H, m), 4.11-4.23(2H, m), 4.82(1H, br-s)
参考例２０
２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］３−メチル−ブタン酸 クロロメチル エステル

２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸 エチル エステル7.02g(27mmol)のテトラヒドロフラン50ml溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液56mlを加え、一晩加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物にジエチルエーテルを加え、水にて２回抽出した。水層に硫酸水素カリウムを加えて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にヘキサンを加えて撹拌し、析出した結晶をろ取して２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸4.19g（68%）を得た。得られた２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸4.19g(18mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩615mg(1.8mmol)及び炭酸水素ナトリウム6.08g(72mmol)の水40ml−塩化メチレン40mlの混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート3.58g(22mmol)の塩化メチレン溶液を氷冷下に滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物を再度ジエチルエーテルに溶解して水洗した。水層を少量のジエチルエーテルにて抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物4.78g(94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.98(3H, d, J=7Hz), 0.99(3H, d, J=7Hz), 1.43(9H, s), 1.94-2.06(1H, m), 2.45-2.59(1H, m), 3.18-3.52(2H, m), 4.77(1H, br-s), 5.68(1H, d, J=6Hz), 5.79(1H, d, J=6Hz)
参考例２１
２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸 ヨードメチル エステル

２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸 クロロメチル エステル4.78g(17.1mmol)及びヨウ化ナトリウム12.7g(85.5mmol)のアセトン懸濁液を遮光下で２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下に濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加えて撹拌後、不溶物をろ過して除き、ろ液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（6%〜10%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物5.00g(79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.98(6H, d, J=7Hz), 1.43(9H, s), 1.92-2.04(1H, m), 2.47-2.55(1H, m), 3.18-3.28(1H, m), 3.42-3.52(1H, m), 4.77(1H, br-s), 5.89(1H, d, J=5Hz), 5.97(1H, d, J=5Hz)
参考例２２
１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロプロパンカルボン酸 クロロメチル エステル

１−アミノシクロプロパンカルボン酸5.0g(49.5mmol)及びトリエチルアミン10.0g(98.9mmol)の水−ジオキサン混合溶液に二炭酸-tert-ブチル10.79g(49.5mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解して10%硫酸水素カリウム溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にヘキサンを加えて撹拌し、析出した結晶をろ取して１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロプロパンカルボン酸9.23g(93%)を得た。得られた１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロプロパンカルボン酸2.01g(10mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩340mg(1mmol)及び炭酸水素ナトリウム3.36g(40mmol)の水20ml−塩化メチレン20mlの混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート1.98g(12mmol)の塩化メチレン溶液を氷冷下に滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物を再度ジエチルエーテルに溶解して水洗した。水層を少量のジエチルエーテルにて抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物2.41g(96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.27(2H, br-s), 1.45(9H, s), 1.61(2H, br-s), 5.13(1H, br-s), 5.71(2H, s)
参考例２３
１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロプロパンカルボン酸ヨードメチル エステル

１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロプロパンカルボン酸 クロロメチル エステル2.41g(9.6mmol)及びヨウ化ナトリウム7.20g(48mmol)のアセトン懸濁液を遮光下で１時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下に濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加えて撹拌後、不溶物をろ過して除き、ろ液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%〜20%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物2.78g(85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.22(2H, br-s), 1.46(9H, s), 1.51-1.62(2H, m), 5.12(1H, br-s), 5.92(2H, s)
参考例２４
２−シアノ−３，３−ジメチルブタン酸 エチル エステル

35℃〜45℃で、シアノ酢酸エチル6.80g(60mmol)の乾燥トルエン60ml溶液に0.86mol/Lジエチルアルミニウムクロリド ヘキサン溶液70ml(60mmol)を滴下した。反応液を同温度で３０分間撹拌後、tert−ブチルクロリド5.55g(60mmol)の乾燥トルエン30ml溶液を滴下し、同温度で２時間撹拌した。20℃〜50℃で、反応液を15％塩酸74mlにゆっくり滴下し、その後室温にて１時間撹拌した。反応液を60℃で１時間撹拌後、室温に戻して有機層を分取し、水層をトルエンで抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、次いで有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下に溶媒を留去して標記化合物8.26g(81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.18(9H, s), 1.32(3H, t, J=7Hz), 3.27(1H, s), 4.19-4.32(2H, m)
参考例２５
２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３，３−ジメチルブタン酸 エチル エステル

２−シアノ−３，３−ジメチルブタン酸 エチル エステル8.26g(48.8mmol)のメタノール200ml溶液に塩化コバルト６水和物23.2g(97.6mol)を加えた。水浴で冷却しながら、混合液に水素化ホウ素ナトリウム18.5g(488mol)を少量ずつ加えた後、室温にて30分撹拌した。氷冷下、反応液に6N 塩酸195ml並びに2N塩酸220mlを加えて室温にて２時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン196g(1.93mol)を加えて１時間撹拌後、二炭酸-tert-ブチル11.1g(51mmol)を加えて室温にて一晩撹拌した。不溶物をろ取し、酢酸エチルにて３回洗浄した。得られたろ液を合わせ、有機層を分取後、水層部分を酢酸エチルにて抽出した。有機層に合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（3%〜10%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製し、標記化合物9.91g(74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.99(9H, s), 1.27(3H, t, J=7Hz), 1.44(9H, s), 2.45-2.54(1H, m), 3.17-3.27(1H, m), 3.45-3.54(1H, m), 4.17(2H, q, J=7Hz), 4.43(1H, br-s)
参考例２６
２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３，３−ジメチルブタン酸 クロロメチル エステル

２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３，３−ジメチルブタン酸 エチル エステル6.87g(25.1mmol)の水50ml−メタノール50ml混合溶液に水酸化カリウム5.6g（84.8mmol）を加え、30時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物にジエチルエーテルを加え、水にて２回抽出した。水層に硫酸水素カリウムを加えて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にヘキサンを加えて撹拌後、析出した結晶をろ取して２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３，３−ジメチルブタン酸4.01g（65%）を得た。得られた２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３，３−ジメチルブタン酸1.05g(4.28mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩145mg(0.4mmol)及び炭酸水素ナトリウム1.44g(17.1mmol)の水10ml−塩化メチレン10mlの混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート847mg(5.14mmol)の塩化メチレン溶液を氷冷下に滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物を再度ジエチルエーテルに溶解して水洗した。水層を少量のジエチルエーテルにて抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物1.16g(92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.02(9H, s), 1.42(9H, s), 2.59-2.68(1H, m), 3.19-3.29(1H, m), 3.49-3.59(1H, m), 4.64(1H, br-s), 5.68(1H, d, J=6Hz), 5.79(1H, d, J=6Hz)
参考例２７
２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３，３−ジメチルブタン酸 ヨードメチル エステル

２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３，３−ジメチルブタン酸 クロロメチル エステル1.16g(3.96mmol)及びヨウ化ナトリウム2.96g(19.8mmol)のアセトン懸濁液を遮光下で２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下に濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加えて撹拌後、不溶物をろ過して除き、ろ液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（6%〜10%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物1.29g(85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ) ：1.01(9H, s), 1.43(9H, s), 2.55-2.64(1H, m), 3.18-3.28(1H, m), 3.50-3.60(1H, m), 4.63(1H, br-s), 5.90(1H, d, J=4Hz), 5.94(1H, d, J=4Hz)
参考例２８
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）］−Ｌ−バリン クロロメチル エステル

氷冷下、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）］−Ｌ−バリン1.09(5.0mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩170mg(0.5mmol)及び炭酸水素ナトリウム1.68g(20.0mmol)の水10ml−塩化メチレン10ml混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート825mg(6.0mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物を再度ジエチルエーテルに溶解して水洗した。水層を少量のジエチルエーテルにて抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物1.26gg(95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.93(3H, d, J=7Hz), 1.01(3H, d, J=7Hz), 1.45(9H, s), 2.11-2.224(1H, m), 4.21-4.31(1H, m), 4.97(1H, br-s), 5.62(1H, d, J=6Hz), 5.88(1H, d, J=6Hz)
参考例２９
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）］−Ｌ−バリン ヨードメチル エステル

Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）］−Ｌ−バリン クロロメチル エステル1.26g(4.72mmol) 及びヨウ化ナトリウム3.54g(23.6mmol)のアセトン懸濁液を遮光下で２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下に濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加えて撹拌後、不溶物をろ過して除き、ろ液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%〜10%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物1.47g(87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.92(3H, d, J=7Hz), 1.00(3H, d, J=7Hz), 1.46(9H, s), 2.11-2.23(1H, m), 4.17-4.26(1H, m), 4.95(1H, d, J=8Hz), 9.85(1H, d, J=5Hz), 6.04(1H, d, J=5Hz)
参考例３０
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン クロロメチル エステル

氷冷下、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン1.16(5.0mmol) 、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩170mg(0.5mmol)及び炭酸水素ナトリウム1.68g(20.0mmol)の水10ml−塩化メチレン10ml混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート825mg(6.0mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取し、飽和食塩水にて洗浄後に無水硫酸ナトリウムにて乾燥して減圧下に溶媒を留去した。残留物を再度ジエチルエーテルに溶解して水洗した。水層を少量のジエチルエーテルにて抽出して有機層に合わせた。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物1.31gg(94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.02(9H, s), 1.45(9H, s), 4.13(1H, d, J=8Hz), 5.05(1H, d, J=8Hz), 5.61(1H, d, J=6Hz), 5.88(1H, d, J=6Hz)
参考例３１
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン ヨードメチル エステル

Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン クロロメチル エステル1.31g(4.68mmol)及びヨウ化ナトリウム3.50g(23.4mmol)のアセトン懸濁液を遮光下で２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、減圧下に濃縮した。残留物にジエチルエーテルを加えて撹拌後、不溶物をろ過して除き、ろ液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%〜10%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物1.51g(86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.01(9H, s), 1.44(9H, s), 4.09(1H, d, J=8Hz), 5.04(1H, d, J=8Hz), 5.83(1H, d, J=6Hz), 6.02(1H, d, J=6Hz)
参考例３２
Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）］−β−アラニン １−クロロエチルエステル

氷冷下、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−β−アラニン9.46g(50mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩1.70g(5mmol)及び炭酸水素ナトリウム16.8g(0.2mol)の水100ml−塩化メチレン100ml混合溶液に１−クロロエチル クロロスルホネート10.74g(60mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10%〜20%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物6.88g(55%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.44(9H,s), 1.79(3H, d, J=6Hz), 2.58(2H, t, J=6Hz), 3.42(2H, dd, J=12Hz, 6Hz), 4.96(1H, br-s), 6.54(1H, q, J=6Hz)
参考例３３
２−[[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−２−エチルブタン酸 クロロメチル エステル

氷冷下、２−[[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−２−エチルブタン酸1.23g(5.01mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩170mg(0.50mmol)及び炭酸水素ナトリウム3.4g(40mmol)の水20ml−塩化メチレン20ml混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート1.49g(10.02mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%〜40%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物1.31g(89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.87(6H, t, J=8Hz), 1.43(9H, s), 1.64(4H, q, J=8Hz), 3.36(2H, d, J=7Hz), 4.72(1H, br-s), 5.74(2H, s)
参考例３４
１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタンカルボン酸クロロメチル エステル

氷冷下、１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタンカルボン酸2.00g(8.72mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩296mg(0.87mmol)及び炭酸水素ナトリウム2.93g(34.88mmol)の水20ml−塩化メチレン20ml混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート2.60g(17.44mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（5%〜40%酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物2.25g(93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)： 1.44(9H, s), 1.77-1.80(4H, m), 1.88-1.90(2H, m), 2.22-2.28(2H, m), 4.85(1H, br-s), 5.75(2H, s)
参考例３５
１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸クロロメチル エステル

氷冷下、１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸2.35g(9.66mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩329mg(0.97mmol)及び炭酸水素ナトリウム23.24g(38.64mmol)の水20ml−塩化メチレン20ml混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート2.88g(19.31mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物2.59g(92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)： 1.25-1.68(15H, m), 1.86(2H, td, J=13, 7Hz), 1.95-1.98(2H, m), 4.73(1H, br-s), 5.74(2H, s)
参考例３６
（１Ｒ, ２Ｒ）−ｒｅｌ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 クロロメチル エステル

氷冷下、（１Ｒ, ２Ｒ）−ｒｅｌ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸300mg(1.23mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩41mg(0.12mmol)及び炭酸水素ナトリウム413mg(4.92mmol)の水5ml−塩化メチレン6ml混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート367mg(2.47mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物311mg(87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.17-1.27(2H, m), 1.41(9H, s), 1.57-1.66(2H, m), 1.72-1.77(2H, m), 1.92-2.05(2H, m), 2.34(1H, td, J=12, 4Hz), 3.65-3.70(1H, m), 4.48(1H, br-s), 5.69(2H, s)
参考例３７
２−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−エチルブタン酸 クロロメチル エステル

氷冷下、２−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−エチルブタン酸804mg(3.48mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩118mg(0.35mmol)及び炭酸水素ナトリウム1169mg(13.92mmol)の水15ml−塩化メチレン15ml混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート1036mg(6.96mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物882mg(91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.81(6H, t, J=8Hz), 1.44(9H, s), 1.79-1.87(2H, m), 2.22(2H, br-s), 5.28(1H, br-s), 5.77(2H, s)
参考例３８
２−[[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]ブタン酸 クロロメチルエステル

氷冷下、２−[[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]ブタン酸1.93mg(8.88mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩302mg(0.89mmol)及び炭酸水素ナトリウム2.98g(35.54mmol)の水20ml−塩化メチレン20ml混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート2.65g(17.77mmol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物1.97mg(84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.96(3/2H, t, J=8Hz), 0.97(3/2H, t, J=8Hz), 1.43(9H, s), 1.57-1.74(2H, m), 2.65(1H, br-s), 3.27-3.31(1H, m), 3.39-3.42(1H, m), 4.83(1H, br-s), 5.69-5.78(2H, m)
参考例３９
２−[[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−３−フェニルブタン酸クロロメチル エステル

氷冷下、２−[[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−３−フェニルブタン酸1.74g(6.23mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩212mg(0.62mmol)及び炭酸水素ナトリウム2.09g(24.92mmol)の水20ml−塩化メチレン20ml混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート1.86g(12.46mol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物1.65g(81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.42 (9H, s), 2.82-2.86(1H, m), 2.96-3.03(2H, m), 3.26-3.32(1H, m), 3.40-3.43(1H, m), 5.30(1H, br-s), 5.66(2H, s), 7.17-7.30(5H, m)
参考例４０
７−［［（１, １−ジメチルエトキシ）カルボニル］ アミノ］ ヘプタン酸 クロロメチル エステル

氷冷下、７−［［（１, １−ジメチルエトキシ）カルボニル］ アミノ］ ヘプタン酸1.00g(4.08mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩139mg(0.41mmol)及び炭酸水素ナトリウム1.37g(16.32mmol)の水15ml−塩化メチレン15ml混合溶液にクロロメチル クロロスルホネート1.21g(8.15mol)の塩化メチレン溶液を滴下した。反応液を室温に戻して一晩撹拌した。反応液の塩化メチレン層を分取して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）にて精製して標記化合物1.11g(92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.32-1.37 (4H, m), 1.44-1.51(11H, m), 1.63-1.67(2H, m), 2.38(2H, t, J=7Hz), 3.10-3.11(2H, m), 4.50(1H, br-s), 5.70(2H, s)
参考例４１
３−［［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド

室温にて、３−メチル−２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］ブタン酸 クロロメチル エステル191mg(0.68mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン400mg(1.36mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10→20%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物251mg(64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.87(3/2H, d, J=8Hz), 0.89(3/2H, d, J=8Hz), 0.93(3/2H, d, J=8Hz), 0.94(3/2H, d, J=8Hz), 1.36(9/2H, s), 1.39(9/2H, s), 1.91-2.12(2H, m), 2.50-2.57(1H, m), 2.77(1H, br-s), 3.03(3/2H, s), 3.05(3/2H, s), 3.11-3.43(5H, m), 3.70(3/2H, s), 3.71(3/2H, s), 4.55-4.61(1H, m), 4.74(1H, dd, J=14,7Hz), 5.06(1/2H, br-s), 5.10(1/2H, br-s), 6.12-6.20(2H, m), 7.25-7.33(3H, m), 7.40(1/2H, d, J=2Hz), 7.42(1/2H, d, J=2Hz), 7.88-7.90(1H, m), 8.07-8.10(1H, m)
実施例１
３−［［２−（アミノメチル）−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２，３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩

３−［［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１―［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈーイミダゾリウム クロリド213mg(0.37mmol)のクロロホルム溶液8mlに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液8mlを加えた。反応液を室温に戻して２時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物214mg(定量的)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：0.82-0.84(3H, m), 0.87-0.88(3H, m), 1.99-2.18(3H, m), 2.72(1H, br-s), 2.81(3/2H, s), 2.82(3/2H, s), 2.94-3.19(5H, m), 3.75(3/2H, s), 3.76(3/2H, s), 4.35-4.37(1H, m), 4.72-4.76(1H, m), 6.20(2H, br-s), 7.22(1H, td, J=8, 3Hz), 7.27(1H, td, J=8, 3Hz), 7.57(1H, dd, J=8, 3Hz), 7.81(1H, d, J=2Hz), 7.88(1H, d, J=2Hz), 7.98(1H, dd, J=8,3Hz), 8.28(3H, br-s)
実施例２
［３−メチル−２−［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］ブチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール1mlを滴下した。混合液に３−［［２−（アミノメチル）−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩41mg(0.080mmol)のエタノール3ml、水1mlの混合溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール2ml、水1mlの混合溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（3ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール11mlを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物216mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は23%であった。
参考例４２
３−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソプロポキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド

室温にて、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−β−アラニン クロロメチル エステル164mg(0.68mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン400mg(1.36mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12→20%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物230mg(64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.37(9/2H, s), 1.40(9/2H, s), 2.05(1H, br-s), 2.60-2.64(2H, m), 2.76(1H, br-s), 3.02(3/2H, s), 3.04(3/2H, s), 3.10-3.38(5H, m), 3.67(3/2H, s), 3.70(3/2H, s), 4.53-4.59(1H, m), 4.72-4.77(1H, m), 5.08(1H, br-s), 6.14-6.19(2H, m), 7.23-7.33(3H, m), 7.40(1/2H, br-s), 7.42(1/2H, br-s), 7.83(1/2H, br-s), 7.85(1/2H, br-s), 8.08-8.10(1H, m)
実施例３
３−［（２−アミノ−１−オキソプロポキシ）メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩

３−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソプロポキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド230mg(0.43mmol)のクロロホルム溶液3mlに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液3mlを加えた。反応液を室温に戻して２時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて２.５時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物127mg(63%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.95-2.02(1H, m), 2.18-2.21(1H, m), 2.79(3H, s), 2.84(2H, t, J=7Hz), 2.98-3.19(5H, m), 3.75(3H, s), 4.35(1H, dd, J=15, 7Hz), 4.72(1H, dd, J=15, 6Hz), 6.15(2H, s), 7.22(1H, t, J=8Hz), 7.27(1H, t, J=8Hz), 7.57(1H, d, J=8Hz), 7.80(1H, d, J=2Hz), 7.85(1H, d, J=2Hz), 7.98(1H, d, J=8Hz), 8.33(3H, br-s)
実施例４
［３−［（オンダンセトロン）メトキシ］−３−オキソプロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液に３−［（２−アミノ−１−オキソプロポキシ）メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩37mg(0.080mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール9mlを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物217mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は20%であった。
参考例４３
３−［［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−エチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド

室温にて、２−エチル−２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］ブタン酸 クロロメチル エステル190mg(0.65mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン379mg(1.29mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15→20%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物297mg(78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.77(6H, t, J=8Hz), 1.38(9H, s), 1.55-1.65(4H, m), 2.05(1H, qd, J=12, 5Hz), 2.80-2.82(1H, m), 3.06(3H, s), 3.13-3.37(5H, m), 3.70(3H, s), 4.57(1H, dd, J=14, 5Hz), 4.67(1H, br-s), 4.76(1H, dd, J=14, 7Hz), 6.12(1H, d, J=11Hz), 6.18(1H, d, J=11Hz), 7.25-7.33(3H, m), 7.36(1H, d, J=2Hz), 7.87(1H, d, J=2Hz), 8.09-8.11(1H, m)
実施例５
３−［［２−（アミノメチル）−２−エチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩

３−［［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−エチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド295mg(0.50mmol)のクロロホルム溶液2mlに4N塩酸／ジオキサン溶液2mlを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物220mg(84%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)： 0.71(6H, t, J=8Hz), 1.65(4H, q, J=8Hz), 1.97(1H, qd, J=12, 5Hz), 2.14-2.18(1H, m), 2.81(3H, s), 2.98-3.20(5H, m), 3.75(3H, s), 4.37(1H, dd, J=14, 7Hz), 4.73(1H, dd, J=14, 7Hz), 6.18(1H, d, J=11Hz), 6.21(1H, d, J=11Hz), 7.22(1H, td, J=8, 1Hz), 7.27(1H, td, J=8, 1Hz), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.81(1H, d, J=3Hz), 7.87(1H, d, J=3Hz), 7.97(1H, d, J=8Hz), 8.28(3H, br-s)
実施例６
［２−エチル−２−［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］ブチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液に３−［［２−（アミノメチル）−２−エチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩42mg(0.080mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール１ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール9mlを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物217mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は21%であった。
参考例４４
３−［［［［１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロピル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド

室温にて、１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロパンカルボン酸 クロロメチル エステル350mg(1.33mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン779mg(2.66mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物487mg(66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.11(2H, br-s), 1.30(2H, br-s), 1.42(9H, s), 2.06(1H, qd, J=12, 6Hz), 2.76-2.77(1H, m), 3.04(3H, s), 3.12-3.32(5H, m), 3.70(3H, s), 4.58(1H, dd, J=14, 5Hz), 4.77(1H, dd, J=14, 7Hz), 5.16(1H, br-s), 6.13(1H, d, J=12Hz), 6.19(1H, d, J=12Hz), 7.26-7.33(3H, m), 7.42(1H, br-s), 7.87(1H, br-s), 8.11(1H, d, J=7Hz)
実施例７
３−［［［［１−（アミノメチル）シクロプロピル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩

３−［［［［１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロプロピル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド455mg(0.82mmol)のクロロホルム溶液3mlに4N塩酸／ジオキサン溶液3mlを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジエチルエーテルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物337mg(83%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.28(4H, s), 1.99(1H, qd, J=13, 5Hz), 2.18-2.21(1H, m), 2.78(3H, s), 2.98-3.20(5H, m), 3.75(3H, s), 4.35(1H, dd, J=15, 7Hz), 4.72(1H, dd, J=15, 7Hz), 6.11(2H, s), 7.22(1H, t, J=8Hz), 7.27(1H, t, J=8Hz), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.78(1H, d, J=2Hz), 7.82(1H, d, J=2Hz), 7.99(1H, d, J=8Hz), 8.22(3H, br-s)
実施例８
［［１−［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］シクロプロピル］メチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液に３−［［［［１−（アミノメチル）シクロプロピル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩40mg(0.080mmol)のエタノール1.5ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール0.5ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（２ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール9mlを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物217mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は19%であった。
参考例４５
３−［［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３，３−ジメチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド

室温にて、２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］―３，３−ジメチル−ブタン酸 クロロメチル エステル180mg(0.61mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン360mg(1.22mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物233mg(69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.94(9/2H, s), 0.96(9/2H, s), 1.35(9/2H, s), 1.39(9/2H, s), 2.02-2.17(1H, m), 2.60-2.67(1H, m), 2.75-2.78(1H, m), 3.01(3/2H, s), 3.05(3/2H, s), 3.11-3.48(5H, m), 3.70(3/2H, s), 3.72(3/2H, s), 4.56-4.63(1H, m), 4.72(1H, dd, J=15, 8Hz), 5.05(1/2H, br-s), 5.15(1/2H, br-s), 6.13-6.16(2H, m), 7.24-7.33(3H, m), 7.37(1/2H, d, J=2Hz), 7.39(1/2H, d, J=2Hz), 7.85(1/2H, d, J=2Hz), 7.90(1/2H, br-s), 8.06-8.09(1H, m)
実施例９
３−［［２−（アミノメチル）−３，３−ジメチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩

３−［［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３,３−ジメチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 233mg(0.42mmol)のクロロホルム溶液2mlに4N塩酸／ジオキサン溶液2mlを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて３時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物180mg(82%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：0.88(9/2H, s), 0.89(9/2H, s), 1.97(1H, qd, J=12, 5Hz), 2.13-2.16(1H, m), 2.49-2.57(1H, m), 2.81(3/2H, s), 2.82(3/2H, s), 2.97-3.19(5H, m), 3.74(3H, s), 4.36(1/2H, dd, J=15, 7Hz), 4.37(1/2H, dd, J=15, 7Hz), 4.73(1H, dd, J=15, 7Hz), 6.14(1H, d, J=11Hz), 6.22(1/2H, d, J=11Hz), 6.23(1/2H, d, J=11Hz), 7.20-7.28(2H, m), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.80-7.81(1H, m), 7.87-7.88(1H, m), 7.98(1H, d, J=8Hz), 8.19(3H, br-s)
実施例１０
［３, ３―ジメチル−２−［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］ブチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液に３−［［２−（アミノメチル）−３，３−ジメチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩42mg(0.080mmol)のエタノール1.5ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール0.5ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール9mlを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物217mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は22%であった。
参考例４６
３−［［［［１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド

室温にて、１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンタンカルボン酸 クロロメチル エステル218mg(0.78mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン461mg(1.57mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物226mg(51%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.34(9H, s), 1.76-1.87(6H, m), 1.99-2.22(3H, m), 2.73-2.75(1H, m), 3.04(3H, s), 3.08-3.34(3H, m), 3.70(3H, s), 4.49(1H, dd, J=14, 6Hz), 4.75(1H, dd, J=14, 6Hz), 4.91(1H, br-s), 6.19(1H, d, J=12Hz), 6.26(1H, d, J=12Hz), 7.26-7.32(3H, m), 7.41(1H, d, J=3Hz), 7.77(1H, br-s), 8.11-8.12(1H, m)
実施例１１
３−［［［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩

３−［［［［１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロペンチル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド210mg(0.37mmol)のクロロホルム溶液2mlに4N塩酸／ジオキサン溶液2mlを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物185mg(99%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.74-2.20(10H, m), 2.80(3H, s), 3.00-3.19(3H, m), 3.75(3H, s), 4.36(1H, dd, J=14, 7Hz), 4.74(1H, dd, J=14, 7Hz), 6.25(1H, d, J=10Hz), 6.29(1H, d, J=10Hz), 7.22(1H, t, J=8Hz), 7.27(1H, t, J=8Hz), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.80(1H, s), 7.85(1H, s), 7.97(1H, d, J=8Hz), 8.78(3H, br-s)
実施例１２
［１−［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］シクロペンチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液に３−［［［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩41mg(0.080mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール9mlを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物185mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は0.4%であった。
参考例４７
３−［［［［（１Ｒ, ２Ｒ）−ｒｅｌ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド

室温にて、（１Ｒ, ２Ｒ）−ｒｅｌ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 クロロメチル エステル125mg(0.43mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン251mg(0.86mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物114mg(45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.14-1.27(4H, m), 1.37(9H, s), 1.50-2.01(4H, m), 2.02-2.11(1H, m), 2.33-2.35(1H, m), 2.76-2.79(1H, m), 3.02(3/2H, s), 3.03(3/2H, s), 3.12-3.34(3H, m), 3.64(1H, br-s), 3.70(3/2H, s), 3.71(3/2H, s), 4.55-4.68(2H, m), 4.75(1/2H, dd, J=14, 7Hz), 4.76(1/2H, dd, J=14, 7Hz), 6.04-6.12(2H, m), 7.24-7.32(3H, m), 7.41(1/2H, d, J=3Hz), 7.42(1/2H, d, J=3Hz), 7.83-7.90(1H, m), 8.08-8.10(1H, m)
実施例１３
３−［［［［（１Ｒ, ２Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノシクロヘキシル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩

３−［［［［（１Ｒ, ２Ｒ）−ｒｅｌ−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド114mg(0.19mmol)のクロロホルム溶液2mlに4N塩酸／ジオキサン溶液2mlを加えた。反応液を室温に戻して２時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物86mg(87%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.15-1.42(4H, m), 1.64-1.73(2H, m), 1.95-2.03(3H, m), 2.17-2.20(1H, m), 2.61-2.66(1H, m), 2.80(3H, s), 2.99-3.25(4H, m), 3.75(3H, s), 4.36(1H,dd, J=14, 7Hz), 4.72(1H, dd, J=14, 7Hz), 6.16(1H, d, J=13Hz), 6.19(1H, d, J=13Hz), 7.22(1H, t, J=8Hz), 7.25-7.28(1H, m), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.80(1H, d, J=2Hz), 7.87(1/2H, d, J=2Hz), 7.88(1/2H, d, J=2Hz), 7.98(1H, d, J=8Hz), 8.36(3H, br-s)
実施例１４
［２−［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］−（１Ｒ, ２Ｒ）−ｒｅｌ−シクロヘキシル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液に３−［［［［（１Ｒ, ２Ｒ）−ｒｅｌ−２−アミノシクロヘキシル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩41mg(0.080mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール9mlを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物193mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は6%であった。
参考例４８
３−［［［［１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド

室温にて、１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキサンカルボン酸 クロロメチル エステル238mg(0.82mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン481mg(1.64mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物115mg(24%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.32(9H, s), 1.44-1.88(10H, m), 1.98-2.08(1H, m), 2.73-2.75(1H, m), 3.04(3H, s), 3.10-3.34(3H, m), 3.70(3H, s), 4.48(1H, dd, J=14, 6Hz), 4.75(1H, dd, J=14, 6Hz), 4.85(1H, br-s), 6.19(1H, d, J=11Hz), 6.25(1H, d, J=11Hz), 7.25-7.33(3H, m), 7.40(1H, d, J=2Hz), 7.75(1H, br-s), 8.11-8.12(1H, m)
実施例１５
３−［［［（１−アミノシクロヘキシル）カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩

３−［［［［１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロヘキシル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド115mg(0.20mmol)のクロロホルム溶液2mlに4N塩酸／ジオキサン溶液2mlを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物95mg(93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.38-1.79(6H, m), 1.96-2.00(5H, m), 2.19-2.22(1H, m), 2.82(3H, s), 2.99-3.19(3H, m), 3.75(3H, s), 4.34(1H,dd, J=14, 7Hz), 4.75(1H, dd, J=14, 7Hz), 6.25(1H, d, J=11Hz), 6.29(1H, d, J=11Hz), 7.22(1H, t, J=8Hz), 7.27(1H, t, J=8HZ), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.79(1H, d, J=2Hz), 7.85(1H, d, J=2Hz), 7.98(1H, d, J=8Hz), 8.36(3H, br-s)
実施例１６
［１−［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］シクロヘキシル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液に３−［［［（１−アミノシクロヘキシル）カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩42mg(0.080mmol)のエタノール1.5ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール0.5ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール9mlを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物177mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は0.5%であった。
参考例４９
３−［［［［１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロペンチル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド

室温にて、１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロペンタンカルボン酸 クロロメチル エステル249mg(0.85mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン500mg(1.70mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物408mg(82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.38(9H, s), 1.60-1.97(8H, m), 2.06(1H, qd, J=12, 5Hz), 2.76-2.78(1H, m), 3.03(3H, s), 3.12-3.34(5H, m), 3.70(3H, s), 4.57(1H, dd, J=14, 5Hz), 4.75(1H, dd, J=14, 7Hz), 5.03(1H, br-s), 6.14(1H, d, J=11Hz), 6.18(1H, d, J=11Hz), 7.25-7.33(3H, m), 7.43(1H, br-s), 7.88(1H, br-s), 8.09(1H, d, J=7Hz)
実施例１７
３−［［［［１−（アミノメチル）シクロペンチル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩

３−［［［［１−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］シクロペンチル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド408mg(0.70mmol)のクロロホルム溶液2mlに4N塩酸／ジオキサン溶液2mlを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エステルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物294mg(80%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.65-1.72(6H, m), 1.95-2.03(3H, m), 2.16-2.20(1H, m), 2.78(3H, s), 2.98-3.04(3H, m), 3.12-3.20(2H, m), 3.75(3H, s), 4.36(1H, dd, J=14, 7Hz), 4.72(1H, dd, J=14, 7Hz), 6.13(1H, d, J=11), 6.15(1H, d, J=11), 7.20-7.23(1H, m), 7.27(1H, td, J=8, 2Hz), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.79(1H, d, J=2Hz), 7.85(1H, d, J=2Hz), 7.97(1H, d, J=8Hz), 8.22(3H, br-s)
実施例１８
［［１−［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］シクロペンチル］メチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液に３−［［［［１−（アミノメチル）シクロペンチル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩42mg(0.080mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール9mlを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物188mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は21%であった。
参考例５０
３−［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチル−１−オキソプロポキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド

室温にて、３−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ−２−メチルプロパン酸 クロロメチル エステル170mg(0.68mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン396mg(1.35mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物83mg(22%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.16(3/2H, d, J=5Hz), 1.18(3/2H, d, J=5Hz), 1.39(9H, s), 2.08-2.09(1H, m), 2.75-2.80(2H, m), 3.02(3/2H, s), 3.03(3/2H, s), 3.17-3.37(5H, m), 3.70(3/2H, s), 3.71(3/2H, s), 4.57-4.69(1H, m), 4.73-4.76(1H, m), 5.21(1H, br-s), 6.16(2H, br-s), 7.26-7.31(3H, m), 7.45(1H, br-s), 7.81-7.85(1H, m), 8.09(1H, br-s)
実施例１９
３−［（３−アミノ−２−メチル−１−オキソプロポキシ）メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩

３−［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチル−１−オキソプロポキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド83mg(0.15mmol)のクロロホルム溶液2mlに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液2mlを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にメタノール、ジクロロメタンを加えて再度乾固し、標記化合物76mg(定量的)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.20(3H, d, J=7Hz), 1.99(1H, qd, J=13, 5Hz), 2.18-2.21(1H, m), 2.81(3H, s), 2.89-2.91(1H, m), 2.98-3.21(5H, m), 3.75(3H, s), 4.36(1H, dd, J=14, 7Hz), 4.73(1H,dd, 14, 7Hz), 6.16(1H, d, J=12Hz), 6.18(1H, d, J=12Hz), 7.21-7.29(2H, m), 7.57(1H, d, J=8Hz), 7.82(1H, d, J=2Hz), 7.88-7.89(1H, m), 7.98(1H, d, J=8Hz), 8.46(3H, br-s)
実施例２０
［２−メチル−３−［［（オンダンセトロン）メトキシ］−３−オキソプロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液に３−［（３−アミノ−２−メチル−１−オキソプロポキシ）メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド塩酸塩39mg(0.080mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール9mlを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物218mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は17%であった。
参考例５１
３−［［（Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド

室温にて、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン クロロメチル エステル200mg(0.72mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン274mg(0.94mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物67mg(16%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.95(9/2H, s), 0.96(9/2H, s), 1.37(9/2H, s), 1.38(9/2H, s), 2.00-2.08(1H, m), 2.72-2.78(1H, m), 3.05(3H, s), 3.10-3.34(3H, m), 3.70(3H, s), 3.99(1/2H, s), 4.00(1/2H, s), 4.50-4.54(1H, m), 4.73-4.80(1H, m), 4.99(1H, br-s), 6.19-6.29(2H, m), 7.26-7.33(3H, m), 7.38(1/2H, d, J=2Hz), 7.39(1/2H, d, J=2Hz), 7.78(1/2H, d, J=2Hz), 7.81(1/2H, d, J=2Hz), 8.11-8.13(1H, m)
実施例２１
３−［（Ｓ）−（２−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブトキシ）メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩

３−［［（Ｓ）−２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド67mg(0.12mmol)のクロロホルム溶液1mlに4N塩酸／ジオキサン溶液1mlを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて撹拌した。結晶をろ取して標記化合物41mg(67%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.00(9H, s), 1.91-2.02(1H, m), 2.18-2.20(1H, m), 2.83(3/2H, s), 2.84(3/2H, s), 2.99-3.21(3H, m), 3.75(3H, s), 3.81(1H, br-s), 4.35(1H, dd, J=15, 7Hz), 4.75(1H, dd, J=15, 7Hz), 6.27-6.34(2H, m), 7.22(1H, t, J=8Hz), 7.25-7.29(1H, m), 7.57(1H, d, J=8Hz), 7.81(1H, d, J=2Hz), 7.86(1H, br-s), 7.99(1H, d, J=8Hz), 8.72(3H, br-s)
実施例２２
［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］プロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液に３−［（Ｓ）−（２−アミノ−３，３−ジメチル−１−オキソブトキシ）メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩41mg(0.080mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール9mlを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物212mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は16%であった。
参考例５２
３−［［［［１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロプロピル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド

室温にて、１−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロプロパンカルボン酸 クロロメチル エステル300mg(0.12mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン458mg(1.56mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物158mg(24%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.26-1.30(4H, m), 1.42(9H, s), 2.05(1H, qd, J=13, 5Hz), 2.72-2.74(1H, m), 3.02(3H, s), 3.01-3.34(3H, m), 3.70(3H, s), 4.48(1H, dd, J=14, 6Hz), 4.79(1H, dd, J=14, 6Hz), 5.36(1H, br-s), 6.15(1H, d, J=12Hz), 6.21(1H, d, J=12Hz), 7.26-7.37(3H, m), 7.38(1H, d, J=2Hz), 7.67(1H, br-s), 8.13(1H, dd, J=7, 2Hz)
実施例２３
３−［［［（１−アミノシクロプロピル）カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩

３−［［［［１−［［（１，１ージメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］シクロプロピル］カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド158mg(0.29mmol)の酢酸エチル溶液2mlに4N塩酸／ジオキサン溶液2mlを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去して標記化合物118mg(85%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.50 (4H, br-s), 1.95-2.03(1H, m), 2.18-2.21 (1H, m), 2.79(3H, s), 2.99-3.19(3H, m), 3.75(3H, s), 4.36(1H, dd, J=15, 7Hz), 4.73(1H, dd, J=15, 7Hz), 6.21(1H, d, J=12Hz), 6.24(1H, d, J=12Hz), 7.22(1H, t, J=8Hz), 7.27(1H, t, J=8Hz), 7.57(1H, d, J=8Hz), 7.80(1H, d, J=2Hz), 7.83(1H, d, J=2Hz), 7.99(1H, d, J=8Hz), 8.99(3H, br-s)
実施例２４
［１−［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］シクロプロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液に３−［［［（１−アミノシクロプロピル）カルボニル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩38mg(0.080mmol)のエタノール1.5ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール0.5ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール9mlを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物212mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は18%であった。
参考例５３
３−［１−［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチル−１−オキソブトキシ］エチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド

参考例３２の方法に従い、２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸と１−クロロエチル クロロスルホネートを用いて、２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸 １−クロロエチル エステルを合成した。得られた２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸 １−クロロエチル エステル232mg(0.79mmol)のアセトニトリル溶液に室温にてオンダンセトロン463mg(1.58mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6%→10%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物163mg(35%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.82-1.02(6H, m), 1.39-1.43(9H, m), 1.88-1.97 (4H, m), 2.02-2.26(1H, m), 2.50-2.57(1H, m), 2.80-2.81 (1H, m), 3.07(3/2H, s), 3.08(3/2H, s), 3.13-3.48(5H, m), 3.70-3.73(3H, m), 4.55-4.77(2H, m), 4.93(3/10H, br-s), 5.10 (1/5H, br-s), 5.21(3/10H, br-s), 5.54(1/5H, br-s), 6.73-6.82(1H, m), 7.25-7.33(4H, m), 7.89-8.23(3H, br-s)
実施例２５
３−［１−［２−（アミノメチル）−３−メチル−１−オキソブトキシ］エチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩

３−［１−［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチル−１−オキソブトキシ］エチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド163mg(0.28mmol)のクロロホルム溶液1.5mlに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液1.5mlを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去し、標記化合物107mg(75%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：0.75-0.91(6H, m), 1.82(3/2H, d, J=6Hz), 1.83(3/2H, d, J=6Hz) 1.96-2.17(3H, m), 2.70-2.71(1H, m), 2.84(3/2H, s), 2.85(3/2H, s), 2.94-3.12(5H, m), 3.75(3H, s), 4.32-4.38(1H, m), 4.72-4.75(1H,m), 6.88-6.94(1H, m), 7.22-7.28(2H, m), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.86-7.89(1H, m), 7.96-8.00(1H, m), 8.10-8.16(1H, m), 8.30(2H, br-s)
実施例２６
［３−メチル−２−［［１−（オンダンセトロン）エトキシ］カルボニル］ブチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液に３−［１−［２−（アミノメチル）−３−メチル−１−オキソブトキシ］エチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩42mg(0.080mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール9mlを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物212mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は18%であった。
参考例５４
３−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチル−１−オキソプロポキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド

室温にて、２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロパン酸 クロロメチル エステル200mg(0.79mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン466mg(1.59mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物248mg(58%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.32(9H, s), 1.45(3H, s), 1.46(3H, s), 2.03(1H, qd, J=13, 5Hz), 2.70-2.75(1H, m), 3.03(3H, s), 3.09-3.33(3H, m), 3.69(3H, s), 4.48(1H, dd, J=14, 6Hz), 4.75(1H, dd, J=14, 6Hz), 4.90(1H, br-s), 6.21(1H, d, J=12Hz), 6.27(1H, d, J=12Hz), 7.26-7.33(3H, m), 7.43(1H, d, J=2Hz), 7.73(1H, d, J=2Hz), 8.11-8.13(1H, m)
実施例２７
３−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロポキシ）メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩

３−［［２−［［（１，１ージメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチル−１−オキソプロポキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド248mg(0.45mmol)の酢酸エチル溶液1.5mlに4N塩酸／ジオキサン溶液1.5mlを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物284mg(定量的)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.52 (6H, s), 1.95-2.03 (1H, m), 2.18-2.22 (1H, m), 2.82(3H, s), 2.99-3.21(3H, m), 3.75(3H, s), 4.34(1H, dd, J=15, 7Hz), 4.73(1H, dd, J=15, 7Hz), 6.26(1H, d, J=11Hz), 6.29(1H, d, J=11Hz), 7.20-7.28(2H, m), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.80(1H, d, J=2Hz), 7.86(1H, d, J=2Hz), 7.96(1H, d, J=8Hz), 8.95(3H, br-s)
実施例２８
［１，１−ジメチル−２−［（オンダンセトロン）メトキシ］−２−オキソエチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液に３−［（２−アミノ−２−メチル−１−オキソプロポキシ）メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩39mg(0.080mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール9mlを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物152mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は0.3%であった。
参考例５５
３−［［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド

室温にて、２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−２−メチルブタン酸 クロロメチル エステル287mg(0.93mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン543mg(1.85mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(12%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物517mg(99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.89-0.90(3H, m), 1.37(9/2H, s), 1.39(9/2H, s), 1.54-1.55 (2H, m), 2.08(1H, br-s), 2.64-2.76(2H, m), 3.03-3.39 (8H, m), 3.71(3H, s), 4.56-4.60(1H, m), 4.74(1H, dd, J=14, 7Hz), 5.13 (1H, br-s), 6.14(1H, d, J=14Hz), 6.17(1H, d, J=14Hz), 7.26-7.33(3H, m), 7.41-7.42(1H, m), 7.83-7.85(1H, m), 8.08(1H, br-s)
実施例２９
３−［［２−（アミノメチル）−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩

３−［［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド517mg(0.92mmol)のクロロホルム溶液3mlに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液3mlを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物439mg(95%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：0.80(3/2H, t, J=8Hz), 0.81(3/2H, t, J=8Hz), 1.57-1.68(2H, m), 1.91-2.02(1H, m), 2.14-2.20(1H, m), 2.80-2.84(4H, m), 2.92-3.20(5H, m), 3.74(3/2H, s), 3.75(3/2H, s), 4.35(1/2H, dd, J=14, 7Hz), 4.36(1/2H, dd, J=14, 7Hz), 4.73(1H, dd, 14, 7Hz), 6.14-6.21(2H, m), 7.20-7.23(1H, m), 7.27(1H, td, J=8, 2Hz), 7.54-7.57(1H, m), 7.80(1H, d, J=2Hz), 7.87-7.88(1H, m), 7.97-8.00(1H, m), 8.30(3H, br-s)
実施例３０
［２−［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］ブチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0ｇ(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液に３−［［２−（アミノメチル）−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩40mg(0.080mmol)のエタノール2ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール9mlを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物50mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は14%であった。
参考例５６
１−［２−［（４−クロロフェニル）フェニルメトキシ］エチル］−１−［［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル］ピペリジニウム クロリド

室温にて、２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸 クロロメチル エステル200mg(0.71mmol)のジクロロメタン溶液にクロペラスチン472mg(1.43mmol)を加え、70℃にて反応液を１時間かけて濃縮したのち、同温度で一晩撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2→10%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物367mg(85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.94(3H, d, J=7Hz), 0.97(3H, d, J=7Hz), 1.40(9H, s), 1.77-1.99(7H,m), 2.59(1H, br-s), 3.29-3.43(2H, m), 3.65-3.76(2H, m), 3.95-4.05(4H, m), 4.16-4.24(2H, m), 5.07(1H, br-s), 5.48(1H, s), 5.71-5.84(2H, m), 7.25-7.35(9H, m)
実施例３１
１−［２−［（４−クロロフェニル）フェニルメトキシ］エチル］−１−［［２−（アミノメチル）−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル］ピペリジニウム クロリド 塩酸塩

１−［２−［（４−クロロフェニル）フェニルメトキシ］エチル］−１−［［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル］ピペリジニウム クロリド367mg(0.60mmol)の酢酸エチル溶液2mlに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液2mlを加えた。反応液を室温に戻して２時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物229mg(70%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：0.92-0.99(6H, m), 1.64-1.93(6H, m), 2.06-2.14(1H, m), 2.99-3.01(3H, m), 3.60-3.63(4H, m), 3.89(4H, br-s), 5.46-5.70(3H, m), 7.30-7.43(9H, m), 8.57(3H, br-s)
実施例３２
［２−［［（クロペラスチン）メトキシ］カルボニル］−３−メチルブチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

５％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液に１−［２−［（４−クロロフェニル）フェニルメトキシ］エチル］−１−［［２−（アミノメチル）−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル］ピペリジニウム クロリド 塩酸塩44mg(0.080mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（6ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール6mlを加えて撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物214mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのクロペラスチンの導入率は16%であった。
参考例５７
Ｎ−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル］−Ｎ，Ｎ, α−トリメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−エタンアミニウム クロリド

室温にて、２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチルブタン酸 クロロメチル エステル197mg(0.70mmol)のジクロロメタン溶液にプロメタジン400mg(1.40mmol)を加え、70℃にて反応液を１時間かけて濃縮したのち、同温度で一晩撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5→20%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物369mg(94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.84(3/2H, d, J=7Hz), 0.86(3/2H, d, J=7Hz), 0.88(3/2H, d, J=7Hz), 0.91(3/2H, d, J=7Hz), 1.37(9/2H, s), 1.40(9/2H, s), 1.66(3/2H, d, J=7Hz), 1.67(3/2H, d, J=7Hz), 1.74-1.86(1H, m), 2.43-2.44(1H, m), 3.18-3.23(1H, m), 3.32-3.38(1H, m), 3.42(3/2H, s), 3.45(3/2H, s), 3.52(3/2H, s), 3.57(3/2H, s), 4.13-4.15(1H, m), 4.28-4.34(1H, m), 4.90(1/2H, d, J=6Hz), 4.93(1/2H, d, J=6Hz), 5.14(1/2H, br-s), 5.22(1/2H, br-s), 5.73-5.77(1H, m), 5.86(1/2H, d, J=9Hz), 5.91(1/2H, d, J=9Hz), 7.01-7.05(2H, m), 7.13-7.16(2H, m), 7.22-7.29(4H, m)
実施例３３
Ｎ−［［２−（アミノメチル）−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル］−Ｎ，Ｎ, α−トリメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−エタンアミニウム クロリド 塩酸塩

Ｎ−［［２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル］−Ｎ，Ｎ, α−トリメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−エタンアミニウム クロリド369mg(0.66mmol)の酢酸エチル溶液4mlに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液4mlを加えた。反応液を室温に戻して２時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物298mg(91%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：0.82(3H, d, J=7Hz), 0.86-0.89(3H, m), 1.45(3H, d, J=7Hz), 1.91-2.00(1H, m), 2.79(1/2H, q, J=5Hz), 2.80(1/2H, q, J=5Hz), 2.95-3.10(2H, m), 3.10-3.30(6H, m), 3.89-3.97(1H, m), 4.15-4.21(1H, m), 4.69-4.73(1H, m), 5.42(1/2H, d, J=9Hz), 5.45(1/2H, d, J=9Hz), 5.55(1/2H, d, J=9Hz), 5.56(1/2H, d, J=9Hz), 7.06-7.09(2H, m), 7.26-7.35(6H, m), 8.27(3H, br-s)
実施例３４
［３−メチル−２−［［（プロメタジン）メトキシ］カルボニル］ブチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

５％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液にＮ−［［２−（アミノメチル）−３−メチル−１−オキソブトキシ］メチル］−Ｎ，Ｎ, α−トリメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−エタンアミニウム クロリド 塩酸塩44mg(0.080mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（3ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール7mlを加えて撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物177mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのプロメタジンの導入率は18%であった。
参考例５８
Ｎ−［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２, ２−ジメチル−１−オキソプロポキシ］メチル］−Ｎ，Ｎ, α−トリメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−エタンアミニウム クロリド

室温にて、３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチルプロパン酸 クロロメチル エステル186mg(0.70mmol)のジクロロメタン溶液にプロメタジン400mg(1.40mmol)を加え、70℃にて反応液を１時間かけて濃縮したのち、同温度で一晩撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5→10%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物185mg(48%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.01(3H, s), 1.06(3H, s), 1.40(9H, s), 1.68(3H, d, J=7Hz), 3.04-3.14(2H, m), 3.46(3H, s), 3.51(3H, s), 4.12(1H, br-s), 4.24(1H, dd, J=16, 5Hz), 4.90(1H, dd, J=16, 7Hz), 5.05(1H, br-s), 5.64(1H, d, J=8Hz), 5.76(1H, d, J=8Hz), 7.01-7.04(2H, m), 7.10-7.11(2H, m), 7.22-7.28(4H, m)
実施例３５
Ｎ−［（３−アミノ−２, ２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチル］−Ｎ，Ｎ, α−トリメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−エタンアミニウム クロリド 塩酸塩

Ｎ−［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２, ２−ジメチル−１−オキソプロポキシ］メチル］−Ｎ，Ｎ, α−トリメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−エタンアミニウム クロリド176mg(0.32mmol)のクロロホルム溶液1mlに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液1mlを加えた。反応液を室温に戻して1.5時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジエチルエーテルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物120mg(77%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.18(3H, s), 1.21(3H, s), 1.45(3H, d, J=7Hz), 2.99(2H, br-s), 3.19(3H, s), 3.24(3H, s), 3.91-3.94(1H, m), 4.18(1H, dd, J=15, 8Hz), 4.70-4.72(1H, m), 5.42(1H, d, J=8Hz), 5.48(1H, d, J=8Hz), 7.05-7.08(2H, m), 7.26-7.32(6H, m), 8.43(3H, br-s)
実施例３６
［２−メチル−２−［［（プロメタジン）メトキシ］カルボニル］プロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液にＮ−［（３−アミノ−２, ２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチル］−Ｎ，Ｎ, α−トリメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−エタンアミニウム クロリド 塩酸塩44mg(0.080mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール9mlを加えて撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物201mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのプロメタジンの導入率は20%であった。
参考例５９
３−［［３−フェニル−２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド

室温にて、２−ベンジル−３−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］プロパン酸 クロロメチル エステル320mg(0.98mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン575mg(1.96mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(13%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物371mg(61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.39(9/2H, s), 1.41(9/2H, s), 1.98-2.07(1H, m), 2.74-2.86(7H, m), 2.95-3.45(5H, m), 3.69(3/2H, s), 3.70(3/2H, s), 4.41-4.52(1H, m), 4.65-4.74(1H, m), 5.12(1H, br-s), 5.98-6.07(2H, m), 7.05-7.09(2H, m), 7.17-7.33(7H, m), 7.72-7.74(1H, m), 8.09(1H, d, J=7Hz)
実施例３７
３−［［２−（アミノメチル）−３−フェニル−１−オキソプロポキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩

３−［［３−フェニル−２−［［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］メチル］−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド371mg(0.60mmol)のジクロロメタン溶液2mlに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液2mlを加えた。反応液を室温に戻して１．５時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物290mg(87%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.91-2.01(1H, m), 2.14-2.21(1H, m), 2.64-2.66(3H, m), 2.82-3.27(8H, m), 3.74(3/2H, s), 3.75(3/2H, s), 4.34-4.39(1H, m), 4.63-4.75(1H, m), 6.05-6.15(2H, m), 7.11-7.13(2H, m), 7.19-7.28(4H, m), 7.55-7.57(2H, m), 7.75-7.79(2H, m), 7.97-8.00(1H, m), 8.53(3H, br-s)
実施例３８
［３−フェニル−２−［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］プロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液に３−［［２−（アミノメチル）−３−フェニル−１−オキソプロポキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩45mg(0.080mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール9mlを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物50mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は25%であった。
参考例６０
３−［［［７−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘプチル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド

室温にて、７−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘプタン酸 クロロメチル エステル253mg(0.86mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン379mg(1.29mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(13→20%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物387mg(82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.29-1.31(5H, m), 1.43(9H, s), 1.58-1.64(3H, m), 2.25-2.30(1H, m), 2.39(2H, t, J=8Hz), 2.74-2.77(1H, m), 2.95-3.33(8H, m), 3.69(3H, s), 4.56-4.62(2H, m), 4.75(1H, dd, J=14, 7Hz), 6.12(1H, d, J=12Hz), 6.14(1H, d, J=12Hz), 7.19-7.34(3H, m), 7.42(1H, d, J=2Hz), 7.88(1H, d, J=2Hz), 8.08-8.10(1H, m)
実施例３９
３−［［（７−アミノ−１−オキソヘプチル）オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩

３−［［［７−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘプチル］オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド387mg(0.70mmol)のクロロホルム溶液3mlに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液3mlを加えた。反応液を室温に戻して０．５時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物269mg(74%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ) ：1.25-1.31(4H, m), 1.52-1.57(4H, m), 1.91-2.03(1H, m), 2.14-2.22(1H, m), 2.42(2H, t, J=7Hz), 2.69-2.75(2H, m), 2.77(3H, s), 2.96-3.21(3H, m), 3.75(3H, s), 4.37(1H, dd, J=14, 7Hz), 4.72(1H, dd, J=14, 7Hz), 6.14(2H, s), 7.22(1H, t, J=8Hz), 7.27(1H, t, J=8Hz), 7.55-7.58(1H, m), 7.84(2H, s), 7.97-8.00(1H, m), 8.16(3H, br-s)
実施例４０
［７−［（オンダンセトロン）メトキシ］−１−オキシヘプチル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液に３−［［（７−アミノ−１−オキソヘプチル）オキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩42mg(0.080mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール9mlを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物50mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は11%であった。
参考例６１
３−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−エチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド

室温にて、２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ−２−エチルブタン酸 クロロメチル エステル278mg(0.99mmol)のアセトニトリル溶液にオンダンセトロン437mg(1.49mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。水浴40℃にて反応液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物308mg(54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：0.75(6H, t, J=7Hz), 1.35(9H, s), 1.80-2.06(5H, m), 2.69-2.74(1H, m), 3.05(3H, s), 3.09-3.33(3H, m), 3.69(3H, s), 4.49(1H, dd, J=14, 6Hz), 4.74(1H, dd, J=14, 6Hz), 4.91(1H, br-s), 6.23(1H, d, J=12Hz), 6.29(1H, d, J=12Hz), 7.26-7.32(3H, m), 7.42(1H, d, J=2Hz), 7.78(1H, d, J=2Hz), 8.10-8.12(1H, m)
実施例４１
３−［（２−アミノ−２−エチル−１−オキソブトキシ）メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩

３−［［２−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−エチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド293mg(0.51mmol)のクロロホルム溶液1.5mlに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液1.5mlを加えた。反応液を室温に戻して１時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加えて１時間撹拌した。結晶をろ取して標記化合物213mg(77%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：0.86(6H, t, J=8Hz), 1.87(4H, q, J=8Hz), 1.94-2.02(1H, m), 2.16-2.19(1H, m), 2.83(3H, s), 2.99-3.05(1H, m), 3.14-3.19(2H, m), 3.75(3H, s), 4.37(1H, dd, J=14, 7Hz), 4.74(1H, dd, J=14, 7Hz), 6.32(1H, d, 12Hz), 6.35(1H, d, J=12Hz), 7.20-7.28(2H, m), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.82(1H, d, J=2Hz), 7.88(1H, d, J=2Hz), 7.97(1H, d, J=8Hz), 8.79(3H, br-s)
実施例４２
［１−エチル−１−［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］プロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液に３−［（２−アミノ−２−エチル−１−オキソブトキシ）メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩41mg(0.080mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール9mlを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物50mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は11%であった。
実施例４３
［３, ３―ジメチル−２−［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］ブチル］アミノ−ヒアルロン酸 コンジュゲート

1％ヒアルロン酸水溶液10 g (0.249mmol)(ヒアルロン酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール10mlを滴下した。混合液に３−［［２−（アミノメチル）−３，３−ジメチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩3.3mg(0.006mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）2.9mg(0.006mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール0.5ml、水2.5mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液1.5ml、エタノール30mlを加え、沈殿を形成し、懸濁液の上清を除去した。更にエタノールを12ml加え、上清を除去した。その後90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物89mgを得た。1H-NMRの積分値より、ヒアルロン酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのオンダンセトロンの導入率は3%であった。
実施例４４
［３, ３―ジメチル−２−［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］ブチル］アミノ−カルボキシメチルセルロース コンジュゲート

1％カルボキシメチルセルロース水溶液10 g (0.426mmol)(カルボキシメチルセルロースナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール10mlを滴下した。混合液に３−［［２−（アミノメチル）−３，３−ジメチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩5.6mg(0.0106mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）5.00mg(0.0106mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール0.5ml、水2.5mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液1ml、エタノール30mlを加え、沈殿を形成し、懸濁液の上清を除去した。更にエタノールを14mL加え、上清を除去した。その後90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物78mgを得た。分光光度計の測定結果（247nm）より、ポリマーコンジュゲート総重量あたりのオンダンセトロンの導入率は3wt%であった。
実施例４５
［３, ３―ジメチル−２−［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］ブチル］アミノ−アルギン酸 コンジュゲート

1％アルギン酸ナトリウム水溶液10g (0.505mmol)に、水3ml、撹拌しながらゆっくりとエタノール1２mlを滴下した。混合液に３−［［２−（アミノメチル）−３，３−ジメチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩6.6mg(0.0126mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）5.9mg(0.0126mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水2mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液1.5mlを加えて攪拌した。反応液にアセトン200mlを加えたところ、沈殿を形成した。その後、懸濁液の上清を除去した。更に90%アセトンを90mL加え、上清を除去した。そののち90％アセトンで２回、アセトンで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物84mgを得た。分光光度計の測定結果（247nm）より、ポリマーコンジュゲート総重量あたりのオンダンセトロンの導入率は3wt%であった。
参考例６２
１−［２−［（４−クロロフェニル）フェニルメトキシ］エチル］−１−［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ］メチル］ピペリジニウム ヨージド

室温にて、３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチルプロパン酸 ヨードメチル エステル443mg(1.24mmol)のジクロロメタン溶液にクロペラスチン409mg(1.24mmol)を加え、70℃にて反応液を１時間かけて濃縮したのち、同温度で２時間撹拌した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%メタノール／クロロホルム)にて精製し、標記化合物668mg(78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ)：1.22(6H, s), 1.34(9H, s), 1.77-2.01(6H, m), 3.25(2H, d, J=7Hz), 3.64-3.71(2H, m), 3.98-3.99(2H, m), 4.03-4.05(2H, m), 4.15-4.16(2H, m), 4.88(1H, br-s), 5.57(1H, s), 5.59(1H, d, J=9Hz), 5.62(1H, d, J=9Hz), 7.26-7.36(9H, m)
実施例４６
１−［（３−アミノ−２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチル］−１−［２−［（４−クロロフェニル）フェニルメトキシ］エチル］−ピペリジニウム クロリド 塩酸塩

１−［２−［（４−クロロフェニル）フェニルメトキシ］エチル］−１−［［３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ］メチル］ピペリジニウム ヨージド668mg(0.97mmol) のクロロホルム溶液2mlに氷冷下にて4N塩酸／ジオキサン溶液2mlを加えた。反応液を室温に戻して1.5時間静置した。その後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をメタノールに溶解して2mlのCl形イオン交換樹脂（DOWEX（登録商標） 1X4 100-200 mesh）に通し、溶出液を減圧下に濃縮した。残留物に酢酸エチルを加えて２時間撹拌した。析出した結晶をろ取して標記化合物365mg(70%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6,δ)：1.26(3H, s), 1.33(3H, s), 1.55-1.62(2H, m), 1.82-1.91(4H, m), 3.02-3.06(2H, m), 3.42-3.64(5H, m), 3.84-3.88(3H, m), 5.47-5.49(2H, m), 5.71-5.77(1H, m), 7.27-7.51(9H, m), 8.66(3H, br-s)
実施例４７
［３−［（クロペラスチン）メトキシ］−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル］アミノ−コンドロイチン硫酸 コンジュゲート

5％コンドロイチン硫酸水溶液4.0g(0.398mmol)(コンドロイチン硫酸ナトリウムを溶解して調製)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール２mlを滴下した。混合液に１−［（３−アミノ−２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メチル］−１−［２−［（４−クロロフェニル）フェニルメトキシ］エチル］−ピペリジニウム クロリド 塩酸塩43mg(0.080mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）38mg(0.08mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール1ml、水1mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（2ml）。反応液を90％エタノール8mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール9mlを加えて１時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物181mgを得た。1H-NMRの積分値より、コンドロイチン硫酸の全二糖単位（グルクロン酸）あたりのクロペラスチンの導入率は7%であった。
実施例４８
［２―エチル−２−［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］ブチル］アミノ−ポリグルタミン酸 コンジュゲート

3％ポリグルタミン酸ナトリウム水溶液3.33g (0.662mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール2mlを滴下した。混合液に３−［［２−（アミノメチル）−２−エチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩17.3mg(0.033mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）15.2mg(0.033mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール3ml、水3.7mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に20％塩化ナトリウム水溶液100μlを加え、更に反応液が白濁する直前までエタノールを滴下した（4ml）。反応液を90％エタノール10mlに撹拌しながら滴下し、混合液にエタノール4mlを加えて２時間撹拌した。遠心分離機を用いて沈殿を分取し、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた沈殿を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物62mgを得た。分光光度計の測定結果（247nm）より、ポリマーコンジュゲート総重量あたりのオンダンセトロンの導入率は6wt%であった。
実施例４９
［２―エチル−２−［［（オンダンセトロン）メトキシ］カルボニル］ブチル］アミノ−ポリアクリル酸 コンジュゲート

2％ポリアクリル酸ナトリウム水溶液5g (1.06mmol)に、撹拌しながらゆっくりとエタノール3mlを滴下した。混合液に３−［［２−（アミノメチル）−２−エチル−１−オキソブトキシ］メチル］−２−メチル−１−［（２, ３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾリウム クロリド 塩酸塩14.1mg(0.027mmol)のエタノール1ml溶液、次いで４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム クロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）12.2mg(0.027mmol)のエタノール1ml溶液を加え、更にエタノール3ml、水5mlを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を濃縮し、エタノールを留去したのち、凍結乾燥した。得られた固体を90％エタノールで２回、90％エタノールで２回、エタノールで２回、更にジエチルエーテルにて２回洗浄した。得られた固体を真空ポンプにて一晩乾燥して標記化合物65mgを得た。分光光度計の測定結果（247nm）より、ポリマーコンジュゲート総重量あたりのオンダンセトロンの導入率は6wt%であった。
試験例１ 薬物−ポリマーコンジュゲートの薬物遊離試験
［操作］
リン酸ナトリウム緩衝液ｐＨ7.0に、表１に示される各評価ポリマーコンジュゲートを1.5mg/mlの濃度で溶解し分注した。溶解直後に、初期状態（保存０日）として溶液中に存在する薬物−ポリマーコンジュゲートと遊離薬物量をＳＥＣ−ＨＰＬＣにて分析した。他の分注液を溶解直後から36℃の保存条件に付し、各時間経過後の薬物量を同様に分析した。こうして得られた各時点での遊離薬物量と薬物−ポリマーコンジュゲート量の比から、薬物の遊離率（％）を算出した。時間と薬物の遊離率との関係は図１〜５に示すとおりである。
ＨＰＬＣ条件は以下のとおりである。
カラム：ＴＳＧｇｅｌ α-３０００（７．８mm×３００mm）
流速：0.5mL/min
温度：35℃
移動相：アセトニトリル／生理食塩水＝１／２

図１〜５が示すように、本発明のコンジュゲートは加水分解にはじまる種々の第３級アミン系薬剤の遊離を行うことが可能であり、またその遊離速度もリンカーの構造によって調節することが可能である。
本発明は、以下の各項で特定される発明を包含する。
１．式（Ｉ）で示される化合物；

［式中、Ｄ＋は第３級アミン型化合物又はイミン型化合物Ｄが第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成した構造であり、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成する窒素原子上でＲ１が結合する炭素原子と結合しており、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり、Ａは酸素原子、窒素原子、硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子で末端以外の炭素が置き換えられていてもよい２価の炭化水素基であり、Ｒ１及びＲ２は両置換基同士又はＡの部分構造と一体となって環を形成することもでき、Polyはカルボキシ基を有するポリマー残基を表す］。
２．式（ＩＩ）で示される化合物；

［式中、Ｄ＋、Ｒ１、Ｒ２及びPolyは前記定義のとおりであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ任意の２又は３置換基が一体となって環を形成することもでき、ｌ、ｎはそれぞれ独立して０、１又は２であり、ｍは０又は１である］。
３．式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐状アルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐状のアルキニル基、置換若しくは無置換の炭素数６〜１４の単環式若しくは多環式芳香族基、又は環構成原子として窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を少なくとも１つ含む置換若しくは無置換の３〜８員環の複素環基であることを特徴とする、前記１又は２記載の化合物。
４．式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で表される基におけるアルキルの置換基、シクロアルキル基の置換基、アルケニル基の置換基、シクロアルケニルル基の置換基、アルキニル基の置換基、芳香族基の置換基及び複素環基の置換基が、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、置換スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシ基、カルバモイル基、オキソ基、チオキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルオキシ基、置換スルフィニル基、スルファミド基、アミノスルホニルオキシ基、アルコキシスルホニルアミノ基、置換スルホニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニル基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基及びＲｘ（Ｒｙ）（Ｒｚ）Ｎ＋基（ここで、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。また、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚが結合して飽和若しくは不飽和の複素環を形成してもよく、その環は脂肪族環又は複素環とで縮合環或いはスピロ環を形成することもでき、芳香族環とは縮合環を形成することもできる）から選ばれる基であることを特徴とする、前記１〜３のいずれかに記載の化合物。
５．式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Polyが水溶性ポリマー残基である、前記１〜４のいずれかに記載の化合物。
６．式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Polyが多糖残基である、前記１〜４のいずれかに記載の化合物。
７．式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Polyがグルコサミノグリカン残基である、前記１〜４のいずれかに記載の化合物。
８．式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Polyがコンドロイチン、コンドロイチン硫酸又はヒアルロン酸残基残基である、前記１〜４のいずれかに記載の化合物。
９．下記式（ＩＩＩ）で示される化合物と下記式（ＩＶ）で示されるカルボキシ基を有するポリマーとを縮合する工程を含む、下記式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法。

（ここで、上記の（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）におけるＤ＋、Ａ及びPolyは、前記定義のとおりであり、Ｘ−は第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩のカウンターアニオンであり、また（ＩＩＩ）は無機酸又は有機酸との塩を形成していてもよい。）
１０．第４級アンモニウム塩を形成可能な窒素原子を含む第３級アミン型化合物又はイミニウム塩を形成可能なイミン型化合物と、カルボキシ基を有するポリマーとを結合させるための、下記式（Ｖ）で示されるリンカー。

（ここで、上記の（Ｖ）におけるＲ１、Ｒ２及びＡは、前記定義のとおりであり、両端の・は、左側が第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩との結合点を表し、右側がカルボキシ基を有するポリマーと縮合したカルボニルとの結合点を意味する。）
１１．前記１０記載のリンカーを用いて、第４級アンモニウム塩を形成可能な窒素原子を含む第３級アミン型化合物又はイミニウム塩を形成可能なイミン型化合物と、カルボキシ基を有するポリマーとをリンカーを介して結合させる工程を含む、前記１記載の式（Ｉ）で示される化合物を製造する方法。
日本国特許出願２０１７−０８６２２３号（出願日：２０１７年４月２５日）の開示はその全体が参照により本明細書に取り込まれる。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩；

    ［式（Ｉ）中、Ｄ＋は第３級アミン化合物又はイミン化合物Ｄが第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成した構造であり、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成する窒素原子とＲ１、Ｒ２が結合する炭素原子とが結合しており、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり、Ａは酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子で両端以外の炭素が置き換えられていてもよい２価の炭化水素基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＡのうち任意の２つ又は３つの基が一体となって環を形成することもでき、Polyはカルボキシ基を有するポリマー残基を表す］。
  2. 式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩；

    ［式（ＩＩ）中、Ｄ＋、Ｒ１、Ｒ２及びPolyは請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換のアルキル基、置換若しくは無置換のシクロアルキル基、置換若しくは無置換のアルケニル基、置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換のアルキニル基、置換若しくは無置換の芳香族基又は置換若しくは無置換の複素環基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ任意の２つ又は３つの基が一体となって環を形成することもでき、ｌ及びｎはそれぞれ独立して０、１又は２であり、ｍは０又は１である］。
  3. 式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１〜６の直鎖状若しくは分岐鎖状のアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルキル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐状アルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数３〜８のシクロアルケニル基、置換若しくは無置換の炭素数２〜６の直鎖状若しくは分岐状のアルキニル基、置換若しくは無置換の炭素数６〜１４の単環式若しくは多環式芳香族基、又は環構成原子として窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を少なくとも１つ含む置換若しくは無置換の３〜８員環の複素環基である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６で表される基におけるアルキルの置換基、シクロアルキル基の置換基、アルケニル基の置換基、シクロアルケニル基の置換基、アルキニル基の置換基、芳香族基の置換基及び複素環基の置換基が、水酸基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、ハロゲン原子、芳香族基、複素環基、アルコキシ基、グアニジノ基、アルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アシル基、置換スルホニル基、ヘテロシクリルオキシ基、ヘテロシクリルチオ基、アミド基、ウレイド基、カルボキシ基、カルバモイル基、オキソ基、チオキソ基、スルファモイル基、スルホ基、シアノ基、ニトロ基、アシルオキシ基、アジド基、スルホンアミド基、メルカプト基、アルコキシカルボニルアミノ基、アミノカルボニルオキシ基、置換スルフィニル基、スルファミド基、アミノスルホニルオキシ基、アルコキシスルホニルアミノ基、置換スルホニルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アルコキシスルホニル基、Ｒｘ（Ｒｙ）Ｎ基及びＲｘ（Ｒｙ）（Ｒｚ）Ｎ＋基から選ばれる基であり、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚはそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、芳香族炭化水素基及び複素環基からなる群から選択され、このとき、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚのうち２つ以上が一体となって飽和若しくは不飽和の複素環を形成してもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Polyが水溶性ポリマー残基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Polyが多糖残基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Polyがグリコサミノグリカン残基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 式（Ｉ）又は（ＩＩ）中、Polyがコンドロイチン、コンドロイチン硫酸又はヒアルロン酸残基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 下記式（ＩＩＩ）で示される化合物と下記式（ＩＶ）で示されるカルボキシ基を有するポリマーとを縮合する工程を含む、下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法：

    ［式（Ｉ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）中、Ｄ＋、Ａ、Ｒ１、Ｒ２及びPolyは請求項１に定義されるとおりであり、Ｘ−はＤ＋のカウンターアニオンであり、また式（ＩＩＩ）で示される化合物は無機酸又は有機酸との塩を形成していてもよい］。
  10. 前記式（ＩＩＩ）で示される化合物が下記式（ＩＸ）で示される化合物であり、前記式（Ｉ）で示される化合物が下記式（ＩＩ）で示される化合物である、請求項９に記載の製造方法。

    ［式（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（ＩＸ）中、Ｄ＋、Ｒ１、Ｒ２及びPolyは請求項１に定義されるとおりであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｎ及びｍは、請求項２に定義されるとおりであり、Ｘ−はＤ＋のカウンターアニオンであり、また式（ＩＸ）で示される化合物は無機酸又は有機酸との塩を形成していてもよい。］
  11. 第４級アンモニウム塩を形成可能な窒素原子を含む第３級アミン化合物又はイミニウム塩を形成可能なイミン化合物と、カルボキシ基を有するポリマーとを結合させるための、下記式（Ｖ）で示されるリンカー：

    （ここで、上記の（Ｖ）におけるＲ１、Ｒ２及びＡは、請求項１に定義されるとおりであり、記号†は、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成する窒素原子との結合点を表し、記号‡はカルボキシ基を有するポリマーのカルボキシ基の水酸基を除いた部分との結合点を意味する。）
  12. 前記リンカーが、下記式（ＸＶ）で示される、請求項１１に記載のリンカー：

    （ここで、上記の（ＸＶ）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｌ、ｍ及びｎは、請求項２に定義されるとおりであり、記号†は、第４級アンモニウム塩又はイミニウム塩を形成する窒素原子との結合点を表し、記号‡はカルボキシ基を有するポリマーのカルボキシ基の水酸基を除いた部分との結合点を意味する。）
  13. 第４級アンモニウム塩を形成可能な窒素原子を含む第３級アミン化合物又はイミニウム塩を形成可能なイミン化合物と、カルボキシ基を有するポリマーとを、請求項１１又は１２に記載のリンカーを介して結合させる工程を含む、コンジュゲートの製造方法。
JP2019514581A 2017-04-25 2018-04-25 第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートとその製造方法 Pending JPWO2018199174A1 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017086223 2017-04-25
JP2017086223 2017-04-25
PCT/JP2018/016843 WO2018199174A1 (ja) 2017-04-25 2018-04-25 第３級アミン化合物又はイミン化合物－ポリマーコンジュゲートとその製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPWO2018199174A1 true JPWO2018199174A1 (ja) 2020-02-27

Family

ID=63918501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019514581A Pending JPWO2018199174A1 (ja) 2017-04-25 2018-04-25 第３級アミン化合物又はイミン化合物−ポリマーコンジュゲートとその製造方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20200138964A1 (ja)
JP (1) JPWO2018199174A1 (ja)
WO (1) WO2018199174A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210015933A1 (en) * 2018-03-30 2021-01-21 Seikagaku Corporation Bioactive carboxylic acid type compound-polymer conjugate, and method for manufacturing the same
JPWO2020050378A1 (ja) * 2018-09-06 2021-08-30 生化学工業株式会社 第３級アミン化合物又はイミン化合物を結合させた、ポリマーコンジュゲートとその製造方法
WO2023047107A1 (en) * 2021-09-22 2023-03-30 The University Of Durham Aryl or heteroaryl derived compounds for the treatments of microbial infections

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004520282A (ja) * 2000-11-21 2004-07-08 レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ シアノグアニジンプロドラッグ
JP2006523237A (ja) * 2003-04-03 2006-10-12 セマフォア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ−３キナーゼインヒビタープロドラッグ
JP2009543858A (ja) * 2006-07-17 2009-12-10 ラモット・アット・テル・アビブ・ユニバーシテイ・リミテッド 向精神性薬物またはｇａｂａアゴニストと有機酸とを含むコンジュゲート、ならびに疼痛および他のｃｎｓ障害を治療するためのそれらの使用
JP2014508129A (ja) * 2010-12-23 2014-04-03 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド マルチプルａｐｉローディングプロドラッグ
JP2014514300A (ja) * 2011-04-08 2014-06-19 スファエラ ファーマ ピーティーイー リミテッド 置換メチルホルミル試薬並びに化合物の物理化学的性質及び／又は薬物動態学的性質を改質するためのそれらの使用方法
JP2014522816A (ja) * 2011-06-22 2014-09-08 ビョーメ バイオサイエンシズ ピーブイティー．リミテッド コンジュゲートベースの抗真菌性および抗菌性プロドラッグ
WO2015005458A1 (ja) * 2013-07-10 2015-01-15 生化学工業株式会社 グリコサミノグリカン誘導体及びその製造方法
JP2015524394A (ja) * 2012-07-09 2015-08-24 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4489065A (en) * 1981-07-02 1984-12-18 Valcor Scientific Ltd. Chondroitin drug Complexes
WO1998043970A1 (en) * 1997-03-31 1998-10-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds, their production and their use

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004520282A (ja) * 2000-11-21 2004-07-08 レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ シアノグアニジンプロドラッグ
JP2006523237A (ja) * 2003-04-03 2006-10-12 セマフォア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ−３キナーゼインヒビタープロドラッグ
JP2009543858A (ja) * 2006-07-17 2009-12-10 ラモット・アット・テル・アビブ・ユニバーシテイ・リミテッド 向精神性薬物またはｇａｂａアゴニストと有機酸とを含むコンジュゲート、ならびに疼痛および他のｃｎｓ障害を治療するためのそれらの使用
JP2014508129A (ja) * 2010-12-23 2014-04-03 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド マルチプルａｐｉローディングプロドラッグ
JP2014514300A (ja) * 2011-04-08 2014-06-19 スファエラ ファーマ ピーティーイー リミテッド 置換メチルホルミル試薬並びに化合物の物理化学的性質及び／又は薬物動態学的性質を改質するためのそれらの使用方法
JP2014522816A (ja) * 2011-06-22 2014-09-08 ビョーメ バイオサイエンシズ ピーブイティー．リミテッド コンジュゲートベースの抗真菌性および抗菌性プロドラッグ
JP2015524394A (ja) * 2012-07-09 2015-08-24 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤のプロドラッグ
WO2015005458A1 (ja) * 2013-07-10 2015-01-15 生化学工業株式会社 グリコサミノグリカン誘導体及びその製造方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 49, no. 9, JPN6022013321, 2001, pages 1102 - 1109, ISSN: 0004742860 *
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 23, no. 5, JPN6022013319, 1980, pages 469 - 474, ISSN: 0004742861 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20200138964A1 (en) 2020-05-07
WO2018199174A1 (ja) 2018-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7285680B2 (en) β-alanine derivatives and the use thereof
JP5959116B2 (ja) ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体
WO2005058790A1 (ja) リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
EP1535906A1 (en) Nitrogen-containing compounds
US10584116B2 (en) Heterocyclic sulfonamide derivative and medicine containing same
WO2018199174A1 (ja) 第３級アミン化合物又はイミン化合物－ポリマーコンジュゲートとその製造方法
AU2006256442A1 (en) Compounds and compositions for use in the prevention and treatment of obesity and related syndromes
US7858650B2 (en) Medicinal composition for inhalation
JP5272408B2 (ja) 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
US20180162844A1 (en) Cyclopropane derivative and drug containing same
JPWO2016088834A1 (ja) ジヒドロナフタレン誘導体
WO2005073186A1 (ja) ピロリジン誘導体
JP6670982B2 (ja) 生物活性を有するカルボン酸型化合物−ポリマーコンジュゲート及びその製造方法
WO2020050378A1 (ja) 第３級アミン化合物又はイミン化合物を結合させた、ポリマーコンジュゲートとその製造方法
WO2009048541A2 (en) Compounds and methods for use in treating neoplasia and cancer
WO2020067507A1 (ja) 第１級アミン化合物又は第２級アミン化合物－酸性多糖コンジュゲートとその製造方法
JPWO2005061492A1 (ja) 含窒素複素環化合物およびそれらを有効成分とする薬剤
JP2006188445A (ja) 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JP2007001946A (ja) ピロリジン誘導体
JP2004189659A (ja) 好中球エラスターゼ阻害剤を有効成分とする吸入剤
JP2007031396A (ja) ピロリジン誘導体
NZ726105B2 (en) Dipicolylamine derivatives and their pharmaceutical uses

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20210414

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220405

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220603

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20221004