JPS6245564A - ｇｅｍ−ジハロ−１，８−ジアミノ−４−アザ−オクタン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はｇｅｍ−ジハロ−１，８−ジアミノ−４−アザ
−オクタン類に間する。

［先行技術及び問題点］ プトレシン、スペルミジン及びスペルミンのような天然
のポリアミン類の生合成が、通常の休止状態の細胞に比
べて急増殖中の細胞では増加することは、周知の知識で
ある。逆に、プトレシンとスペルミジンが失われると、
細胞増殖が低下することも知られている。

オルニチンはブトしシンの代謝前駆物質であり、プトレ
シンはスペルミジンの代謝前駆物質、スペルミジンはス
ペルミンの代謝前駆物質である。代謝的には、これらの
生化学的転化は、それぞれ酵素オルニチンデカルボキシ
ラーゼ、スペルミジンシンターゼ及びスペルミンシンタ
ーゼに触媒される。更に、スペルミジン及びスペルミン
シンターゼ酵素は、補助的基質として、Ｓ−アデノシル
−し−メチオニンデカルボキシラーゼ酵素の反応生成物
である脱カルボキシル化Ｓ−アデノシル−し−メチオニ
ンを利用する。従って、Ｓ−アデノシル−し−メチオニ
ンデカルボキシラーゼの阻害剤を含めたこれらの酵素の
阻害剤は、プトレシン及びこれらから誘導されるより高
級なポリアミン類、すなわちスペルミジンやスペルミン
の生合成を防ぐ働きがあり、理論上、抗増殖剤及び／又
は抗腫よう剤として有効なはずである。

しかし、過去において、不可逆的なオルニチンデカルボ
キシラーゼ抑制剤、又はＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニ
ンデカルボキシラーゼ、スペルミジンシンターゼ及びス
ペルミンシンターゼの抑制剤は、完全に有効であるとは
証明されなかった。従って例えばプトレシンとスペルミ
ンは、予め存在するスペルミンブールがある臨界的な水
準より上に維持される限り、細胞生育性の保持にとって
本質的なものではない。そのうえ、デカルボキシラーゼ
酵素の生体内での完全抑制は、急速な回転率のため困難
である。

出願人らは、細胞内におけるスペルミンの自然の水準を
空にする種類の化合物類を発見した。これらの化合物類
は、急速に増殖する細胞中におＣする細胞成長の非常に
有効な抑制剤である。従って、本発明化合物類は、抗増
殖剤及び抗腫よう剤とし・て有用である。

［問題点を解決する手段］ 本発明はスペルミジンのある選択的なｇｅｍ−ジハロ誘
導体類に関する。更に詳しくは、本発明は式［式中Ｘと
Ｙは水素又はハロゲンであるが、但１７・いかなる時で
も１個の炭素原子のみに必ず２個のハロゲンがあること
を条件とする］をもつｇｅｍ−ジハロ・１，８−ジアミ
ノ−４−アザーオクタン誘導体類又：ま薬学的に受入れ
られるその塩類に関する。

更に本発明のある面は、本明細書に記述された化合物類
の製法、化合物類を含有する薬学組成物及び抗腫よう剤
としてのこれら化合物類の使用に間する９ 上の一般式（１）に示すように、本発明化合物類は、薬
学的に受入れられるその塩類とともに特定の種類の３ｅ
ｍ−ジハロスペルミジン類を構成する、しかし、本明！
Ｉ書を通じて、より明確な命名法が使用されている。化
合物類はｇｅｎ＋−ジハロ−１，８−ジアミノ−４−ア
ザ−オクタン類の誘導体類と指定される。本明細書で使
用される用語ハロゲンは、クロロ及びフルオロ置換基の
みを指す意図がある。

本発明に包含されお化合物類はすへてｇｅｍ−ジハロ講
導体類である。すなわち、これらは特許請求の範囲に挿
入された条件つきの限定に示されるように、１．８−ジ
アミノ−４−アザ−オクタンの２，２−ジハロ、６，６
−ジハロ叉は７，７−ジハロ誘導体に限定される。この
ため、特許請求の範囲第１項に包含される本発明化ａ物
類は以下を包含する。

２．２−ジフルオロ−１，８−ジアミノ−４−アザ−オ
クタン、 ２．２−ジクロロ−１，８−ジアミノ−４−アザ−オク
タン、２−クロロ−２−フルオＯ−１．８−ジアミノー
４−アザ−オクタン、 ６．６−ジフルオロ−１，８−ジアミノ−４−アザ−オ
クタン、 ６．６−ジクロロ−１，８−ジアミノートアザ〜オクタ
ン、６−クロロ−６−フルオロ−１，８−ジアミノート
アザーオクタン、 ７．７−ジフルオロ−１，８−ジアミノ−４−アザ−オ
クタン、 ７．７−ジクロロ−１，８−ジアミノ−４−アザーオク
ク〕、７−クロロづ一フルオロー１．８−ジアミノー４
−アザ−オクタン。

薬学的に受入れられる塩類は、上の式（１）の塩基化合
物類の無毒性有機又は無機酸付加塩類？包含する。例示
的な無機酸類は塩酸、硫酸及び燐ｉ″Ｖ、並びにオルト
燐酸−水素ナトリウムや硫酸水老カリウムのような金属
塩類を包含する６適当な塩く５を形成す・る例示的な有
機酸類は、酢酸、グリ：ニール酸、乳酸、ピルビン酸、
マロン酸、こはく鑓、ゲルタール酸、フマール酸、りん
こ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸
、ヒ５’　Ｑキシマレイン故、安、α香酸、１１１−ヒ
トロギジ安已香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸
、２−フエ、７′キシ安息香酸のようなモノ−、ジー及
びトリカル、づてジ酸類や、メタンスルホン酸と２−ヒ
ドロキシェタンスルホン酸のようなスルホン酸類を包含
する。

このような塩類は水和型、又は実質的に無水型で存在す
る。

本発明の全化合物類は、式 ［式中Ｘ“とＹ“は塩素又はフッ素を表わすコをもつ対
応２．２ジハロ−１，４−ブタンジオール類から出発し
・で、論理的径路でつくられる。これらの化合物（、ｔ
、適当な２．２−ジハロコハク酸をトリフルオロ酢酸と
反応させて、対応する無水２，２−ジハロコハク酸・発
形成させることによっつで容易につくられる、・７タノ
ールによる無水物の開裂により、対応する：２　＋　４
−ジハロコハク酸メチルが生成するａ対応する遊離酸官
能基をボラン−メチルサルファイド錯体て還元すると、
対応アルコール、すなわち２，２−シバ［：１−４−ヒ
ドロキシブタン酸メチルが形成される。

例えば水素化ホウ素ナトリウムを用いてエステル官能基
を還元すると、望む出発材料の２．２−ジハロ−１，４
−ブタンジオール（２）がつくられる。

６．６−ジハロ及び７，７−ジハロ誘導体類は次の合成
径路に従ってつくられる。ここで記号Ｘ”とＹ′は塩素
又はフッ素を表わし、記号×とＹは水素、塩素又はフッ
素を表わすや Ｊ二　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−
−Ｑ＋ｃ１＋　　　　　　　　　　　　　　工臭化ベン
ジルのようなベンジルハライドにより、カリウム第三ブ
トキシドの存在下に２，２−ジハロ−１゜４−ブタンジ
オール（２）を制御されたアルキル化にかけると、適当
な保護型の第一級アルコールが得られる。二つの第一級
アルコールが存在するので、ｌ−ベンジロキシ−２，２
−ジハロ−４−ヒドロキシブタン（３ａ）と１−ベンジ
ロキシ−３，３−ジハロ−４−ヒドロキシブタン（３ｂ
）との混合物が得られる。ここで使用される記号Ｂ２は
ベンジル基を表わす。

この異性体混合物をクロマトグラフィで容易に分離でき
る。以後の反応径路に１−ベンジロキシ−２゜２−ジハ
ロ−４−ヒドロキシブタン異性体（３ａ）を利用する場
合は、ｇｅｍ−７，７−シハロー１．訃ジアミノー４−
アザーオクタン類が得られる。逆に１−ベンジロキシ−
３，３−ジハロ−４−ヒドロキシブタン異性体（３ｂ）
を利用する場合は、ｇｅｍ−６，６−シハロー１．８−
ジアミノ−４−アザ−オクタン類が得られる。反応径路
はまったく同じであるから、この時点以降は一般反応ス
キームはテトラ−ハロ置換として示されるが、実際には
いかなる時も炭素原子の一つだけがジ置換される。

適当な１−ベンジロキシ−ｚｅｍ−ジハロ−４−ヒドロ
キシブタンの遊離ヒドロキシル基を、ジクロロメタンの
ような非プロトン性の無水溶媒中で塩化メタンスルホニ
ルを利用して保護すると、対応する１−ベンジロキシ−
ｇｅｍ−ジハロ−４−メタンスルホニロキシブタン（４
）が得られる。ここで使用される記号Ｍｅｓはメタンス
ルホニル基を表わす。ジメチルホルムアミドのような溶
媒中で（４）をフタルイミドカリウムと反応させると、
対応するＮ−（４−ベンジロキシ−ｇｅｍ−ジハロブチ
ル）−フタルイミド（５）が生成する。エタノールのよ
うな溶媒中でこのフタルイミド（５）にヒドラジンを作
用させると、対応する４−ベンジロキシ−ｇｅｍ−ジハ
ロ−ブチルアミン（６）が得られ、これは塩酸塩として
最もよく回収される。

次のアルキル化段階で異性体混合物の生成を避けるため
に、標準的な方法で塩化ｐ−トルエンスルホニルで第一
級アミン（６）を保護すると、対応するＮ−（４−ベン
ジロキシ−ｇｅｍ−ジハロブチル）−ｐ−）ルエンスル
ホンアミド（７）を生ずる。ジメチルホルムアミドのよ
うな適当な非プロトン性溶媒中で、ヨウ化ナトリウムと
カリウム第三ブトキシドの存在下、無水条件下に保護ア
ミン（７）を３−ブロモプロピルフタルイミドでアルキ
ル化すると、対応するｌ−フタルイミド−４−ｐ−トル
エンスルホニル−ｇｅｍ−ジハロ−８−ベンジロキシ−
４−アザ−オクタン（８）を生ずる。

対応する１−フタルイミド−４−ｐ−）ルエンスルホニ
ルーｏｅｍ−ジハロ−８−ヒドロキシ−４−アザ−オク
タン（９）は、（８）のベンジル基をヨウ化トリメチル
シリルで開裂することによフてつくられる。ジクロロメ
タンのような無水溶媒中でピリジンの存在下、（９）を
塩化メタンスルホニルと反応させると、対応するｌ−フ
タルイミド−４−ｐ−トルエンスルホニル−ｇｅｍ−ジ
ハロ−８−メタンスルホニロキシ−４−アザ−オクタン
（ｌＯ）が生成する。

無水ジメチルホルムアミド中で（１０）をフタルイミド
カリウムと反応させると、１，８−シフタルイミド−４
−ｐ−トルエンスルホニル−、ｇｅ＋ｎ−ジハロ−４−
アザ−オクタン（１１）がつくられる。エタノールのよ
うな溶媒中で（１１）をヒドラジンと一緒に加熱すると
、フタロイル保護基を除く働きがある。一方、こうして
得られる生成物をＨＢｒ水溶液と一緒に加熱すると、保
護基のトシル部分を除く働きがあり、所望の６．６−又
は７，７−シハロー１．８−ジアミノ−４−アザ−オク
タン類（１）がその臭化・水素酸塩として得られる。

対応する２、２−ジハロ誘導体類は、次の合成径路に従
ってつくられる。ここで下記のＸとＹはこの場合、塩素
又はフッ素である。

２．２−ジハロ−１，４−ブタンジオール（２）をピリ
ジンの存在下に２当量の塩化メタンスルホニルで処理す
ると、対応する１、４−ビス−メタンスルホニロキシ−
２，２−ジハロブタン（１１）が生成する。ジメチルホ
ルムアミドのような溶媒中で（１１）をジアザビシクロ
ウンデケンと一緒に加熱すると、対応する１−メタンス
ルホニロキシ−２，２−ジハロ−３−ブテン（１２）が
得られろ。

ジメチルホルムアミドのような溶媒中で（１２）をフタ
ルイミドカリウムと反応させると、対応する１−フタル
イミド−２，２−ジハロ−３−ブテン（１３）が生成す
る。アルコール溶媒中でフタロイル誘導体（１３）をヒ
ドラジンで開裂すると、対応する！−アミノー２゜２−
ジハロ−３−ブテン（１４）が得られる。

標準的な方法で塩化ｐ−）ルエンスルホニルとの反応に
よって第一級アミン（１４）を保護すると、対応するＮ
−（２，２−ジハロ−３−ブテニル）−ｐ−）ルエンス
ルホンアミド（１５）が得られる。ジメチルホルムアミ
ドのような適当な溶媒中で無水条件下、カリウム第三ブ
トキシドの存在下に保護アミン（１５）を４−ブロモブ
チルフタルイミドでアルキル化すると、Ｎ−（４−フタ
ルイミドブチル）−Ｎ−（２，２−ジハロ−３−ブテニ
ル）−ρ−トルエンスルホンアミド（１６）がつくられ
る。

酢酸水溶液中で二重結合をにＭｎＯ４で酸化させると、
対応する（２，２−ジハロ−８−フタルイミド−４−ｐ
−トルエンスルホニル−４−・アザ−オクタン酸（１７
）が得られ、これをボラン−メチルサルファイド錯体で
還元させると、対応する２、２−ジハロ−８−フタルイ
ミド−４−ｐ−）ルエンスルホニルー４−アザーオクタ
ツール（１８）が生成する。

ジクロロメタンのような無水溶媒を利用して、とリジン
の存在下に（１８）を塩化メタンスルホニルで還元する
と、対応する２、２−ジハロ−１−メタンスルホニロキ
シ−８−フタルイミド−４−ρ−トルエンスルホニルー
４−アザ−オクタン（１９）がつくられる。

無水ジメチルホルムアミド中で（１９）をフタルイミド
カリウムと反応させると、２，２−ジハロ−１，８−シ
フタルイミド−４−ｐ−トルエンスルホニル−４−アザ
−オクタン（２０）がつくられる。エタノールのような
溶媒中で（２０）をヒドラジンと一緒に加熱すると、フ
タロイル保護基を除く働きがあり、一方続いてこうして
得られる生成物をＨｅｒ水溶液と一緒に加熱して保護ト
シル部分を除くと、所望の２，２−ジハロ−１，８−ジ
アミノ−４−アザ−オクタン（１）がその臭化水素酸塩
として生ずる。［発明の効果コ本発明化合物類は抗増殖
・抗腫よう剤として有用である。これらの化合物類の作
用機作はわかっていない。しかし、増殖中のねずみ胚種
よう組織培養基（ＨＴＣ）細胞の培地に本発明化合物類
を添加すると、スペルミンの新規合成が完全に抑制され
ることがわかっている。スペルミン枯渇の結果、細胞増
殖の著しい減少が起こる。２−ジフルオロメチル−２，
５−ジアミノペンタン酸（ＤＦＭＯ）や［２Ｒ，５Ｒコ
ー６−ヘブチン−２，５−ジアミン（Ｒ，Ｒ−ＭＡＰ）
のような既知のオルニチンデカルボキシラーゼ抑制剤と
組合わせると、より急速、衝撃的なスペルミン低下が観
察される。

本発明化合物類は、標準的な動物種ようモデルで試験さ
れると、新生物細胞の増殖を遅延できることがわかった
。これらの化合物類を利用する好ましい方法は、ＤＦＭ
Ｏや［Ｒ，Ｒ］−ＭＡＰと組合わせるか、又は動物での
新生物の処置においてポリアミン代謝に影響することで
知られた他の治療法や薬剤と組合わせるものである。本
明細書で用いられる動物という用語は、はつかねずみ、
ねずみ、犬、猫、モルモット、牛、馬、人間のような温
血動物を意味している。

本発明化合物類は予防と治療の両方に利用できる。治療
用投与での活性成分量は広範囲にわたり、処置する動物
種、その年齢、健康、性別、体重、処置すべき症状の性
質と程度によって変わる。概して、投与活性成分の治療
有効量は、１日当り約０．２ないし５　ｇ、好ましくは
０．５ないし３８の範囲にある。予防的投与には、１日
当り０．０５ないし２ｇの対応した低い投与量を使用で
きる。

ＤＦＭＯや［Ｒ，Ｒ］−ＭＡＰのような他のオルニチン
デカルボキシラーゼ抑制剤と組合わせて投与する時は、
ｇｅｒｍ−ジハロ−１，８−ジアミノ−４−アザ−オク
タン０．１ないし４ｇの量と、オルニチンデカルボキシ
ラーゼ抑制剤０．５ないし１０　ｇを１日に投与する。

本発明化合物類は経口投与できる。経口投与の例示的な
投与水準は体１ｋｇ当り２−５０ｇの範囲にある。ｇｅ
ｔｌｌ−ジハロ−１，８−ジアミノ−４−アザ−オクタ
ン１０−２０　ｍｇ／ｋｇを分割投与で１日に経口投与
するのが好ましい、非経口径路から薬剤を投与する場合
は、対応した低い投与量を使用する。オルニチンデカル
ボキシラーゼ抑制剤と組合わせて投与する時は、錠剤、
カプセル剤、糖剤、ロゼンジ剤、エリキシル剤、乳濁液
、懸濁液及び種々の静脈内、筋肉内又は皮内懸−Ａ液の
ような標準的な適量単位形式で化合物を投与できる。

好ましい適量形式は錠剤又はカプセル剤である。

各適量形式中に含まれる活性成分量は、当然、使用の７
，７−シハロー１，８−ジアミノ−４−アザ−オクタン
の特定種と利用される特定適量形式によって変わる。概
して所定の適量形式は活性成分１０〜５００　ｍｇのほ
か種々の薬学助剤を含有する。活性成分１００ないし４
００　ｍｇを含有する錠剤が好ましい適量単位形式であ
り、１日２回、３回、〜４回投与できる。

針側のような固体投与量形式をつくるには、一般にゼラ
チン、種々の澱粉、乳糖、燐酸カルシウム又は砂糖粉末
のような慣用の薬学担体や助剤に活性成分を配合する０
本明細書で使用される薬学担体という用語は、錠剤の粒
状化の流れを改善し錠剤ダイスやパンチ表面への錠剤材
料の（−ｊηを防ぐ潤滑剤をも包含する。適当な潤滑剤
は例え；よ滑石、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸化Ｉ
ｆ：＞を包含する。また、本明細書で用いられる薬学担
体の定義には、投与された錠剤の崩壊と溶解を助けるた
めの崩壊剤や、錠剤の美観を強め、患者；こ受入れやす
くするための着色剤や芳香剤もふくまれる。

液体単位適量形式をつくるための適当な液体助剤は、水
と、エタノール、ヘンシルアルコール、及びポリエチレ
ンアルコール類のようなアルコール類を包含し、これに
表面活性剤を加えるか、又。

は加えない場合もある。概して、とりわけ注射製剤に好
ましい液体助剤は、水、食塩溶液、デキストロース溶液
、又はプロピレングリコール水溶液やポリエチレングリ
コール水溶液のようなグリコール溶液を包含する。無菌
注射液として使用される液体製剤は、通常、約０．５な
いし約２５重量％、好ましくは約１ないし約１０ｆｆｉ
１％の活性成分を溶液中に含む。ある局所用及び非経口
製剤では、担体又は助剤として種々の油が利用される。

このような油の例は、鉱油、ラード油のようなグリセリ
ド油、たら肝油、落花生油、胡麻油、とうもろこし油及
び大豆油である。不溶性化合物類には、懸濁剤や、粘度
調整剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウム又はカル
ボキシメチルセルロースを添加できる。これらの助剤の
ほか、緩衝液、防腐剤及び乳化剤も添加できる。

非経口適量単位形式に使用される活性成分量は全液体組
成物の０．０５ないし約２０重量％、好ましくは約０．
１ないし約ｌＯＩ量％の範囲にあり、残りの成分は既述
の種々の薬学助剤の任意のものを含む。

注射位置の刺激を最小限に抑え、又は排除するために、
このような組成物は約１２ないし約１７の親水親油平衡
（）ＩＬＢ）をもつ非イオン性表面活性剤を含有できる
。このような処方剤中の表面活性剤の量は約５ないし約
１５重量％の範囲にある。表面活性剤は、上記ＨＬＢを
もつ単一成分か、又は所望のＨＬＢをもつ二つ以上の成
分の混合物でありうる。非経口処方剤に有用な表面活性
剤の例は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類の部類、例えばソルビタンモノオレエート及び、プ
ロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によ
ってつくられる疎水性塩基とエチレンオキシドとの高分
子量アダクトである。

本明細書に記載の発明は以下の特定的な！ＰＩ！１によ
って更に詳しく例示されるが、必ずしもこれに限定はさ
れない。

２．２−ジフルオロコハク酸（１２０ｇ、　０．７８モ
ル）と無水トリフルオロ酢酸（５４０＋ｌ＋）を２時間
還流させる（浴温８０℃）。短いビグローカラムを用い
てトリフルオロ酢酸のほとんどを蒸留し、最終痕跡量を
真空下（１２ｍｍ　Ｎｇ、　５０℃）に、また最後に四
塩化炭素で２回放散して除去する。油状残留物は石油エ
ーテルで掻きとると固化する。濾過して、石油エーテル
で洗うとやや紫色の結晶９８　ｇ（９２％）として無水
２，２−ジフルオロコハク酸を生ずる。

無水２，２−ジフルオロコハク酸（９８ｇ、０．７２モ
ル）をジクロロメタンに溶解し、水浴中に冷却されたメ
タノールに攪拌しながら徐々に添加する。混合物を室温
に一夜保ち、蒸発させ、四塩化炭素で２回放散させると
、２，２−ジフルオロコハク酸メチルをやや茶色がかっ
た油１２１　ｇ（１００％）として生ずる。

還流冷却器と１リツトル滴下るうどを備えた４リツトル
フラスコ中で、２０℃で乾燥テトラヒドロフラン中の２
，２−ジフルオロコハク酸メチル（１２０ｇ、０．７１
４モル）のかきまぜた溶液に乾燥ジクロロメタン（１リ
ツトル）中のＢＨ３、Ｍｅ２Ｓ錯体（ＩＯＭ、　８８　
ｍｌ）の溶液を２時間にわたり徐々に添加する。約１５
時間還流（浴温８０’Ｃ）後、混合物を室温に冷却し、
メタノール（１リツトル）を徐々に加える。蒸発さ仕る
と２．２−ジフルオロ−４−ヒドロキシ酪酸メチルを油
として生ずる。これをメタノール（ｌリットル）及び最
後にＣＣｌ４で放散させると、黄色の油１００　ｇ（９
２％）を生ずる。

水素化ホウ素ナトリウム（１０，３ｇ、０．２７２モル
）の冷たい（０℃）エタノール溶液に、２，２−ジフル
オロ−４−ヒドロキシ酪酸メチル（５５ｇ、０．３６モ
ル）のエタノール溶液を徐々に加え、その間反応混合物
の内部温度を　−５℃と０℃の間に維持する。混合物を
０℃で１時間かきまぜ、メタノール（２００１１１１）
中のＨＣＩガス約４Ｎの溶液を注意深く添加する。塩化
ナトリウムを濾過し、メタノールを真空下に除去し、残
留物をエタノールに溶解する。ＮａＣｌをなおも濾過（
膜フイルタ−）及びろ液の蒸発によって除去し、クーゲ
ルロアでｉｓｏ℃１０．０５　ｍｍ　Ｈｇで蒸留すると
、化合物２，２−ジフルオロ−１，４−ブタンジオール
が無色の油として生ずる。４１　、ｇ（９０％）。

−べ　曹゛口　　邑　　　−ぐ゛　　　し　　ロ　　　
　　−　で　ゝ　：窒素下に、２，２−ジフルオロ−１
，４−ブタンジオール（６０ｇ、　０．４７６モル）と
臭化ベンジル（８１，８ｇ、０．４７６モル）のテトラ
ヒドロフラン溶液を水塩浴中で一５℃ないし０℃の内部
温度に冷却する。固体カリウム第三ブトキシド（５３，
５ｇ、０．４７７モル）を少量ずつ加え、内部温度を約
Ｏ℃に保つ。室温で一夜かきまぜてから、にＢ「をろ別
し、溶媒を蒸発させる。残留物をジクロロメタンに溶解
しＩＮ　ＨＣＩ（２回）と水（２回）で洗う、乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）　Ｌｌ、蒸発させると、油１０６８を生ず
る（理論値よりやや多い。

ＣＨ２Ｃｌ２が幾分残っている）。

生ずる材料は１−ベンジロキシ−２，２−ジフルオロ−
４−ヒドロキシブタンと１−ベンジロキシ−３，３−ジ
フルオロ−４−ヒドロキシブタンとの混合物を表わして
いる０分離はシリカゲル上のクロマトグラフィ（１ｋｇ
；溶離剤：酢酸エチル１石油エーテル２０：８０；フラ
クション規模：　２５０　ｍｌ）によって行なう。

フラクション１７−１９は１−ベンジロキシ−３，３−
ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン（１２，８５ｇ、　
１２．５％）を含有し、フラクション２５−４０は１−
ベンジロキシ−２゜２−ジフルオロ−４−ヒドロキシブ
タン（４５，８５ｇ）を生じ、フラクション２０−２４
は両異性体混合物（２７，６ｇ）、を生ずる。この混合
物を再びクロマトグラフィ（１ｋｇＳｉ０２、上と同じ
溶離剤）にかけると、１−ヘンシロキシ−２，２−ジフ
ルオロ−４−ヒドロキシブタン異性体の追加１６ｇを油
として生ずる。全収１ｔ６２ｇ（６０％）。

水浴中で冷却されたジクロロメタン中の１−ベンジロキ
シ−２，２−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン（５０
ｇ、　０．２３１モル）と乾燥ピリジン（１００ｍｌ）
の溶液に、ジクロロメタン（ｔｏｏ　ｍｌ）中の塩化メ
タンスルホニル（２６，５２ｇ、　０．２３２モル）を
徐々に加える。室温で一夜かきまぜてから、混合物を２
８　ＨＣＩ（２ｘ１リツトル）と水で２回洗う、乾燥し
て溶媒を蒸発させると、１−ベンジロキシ−２，２−ジ
フルオロ−４−メタンスルホニロキシブタンを黄色の油
として生ずる。　６３．４４　ｇ　（９３％）。

１−ベンジロキシ−２，２−ジフルオロ−４−メタンス
ルホニロキシブタン（６３，４４ｇ、０．２１６モル）
、フタルイミドカリウム（４４ｇ、　０．２３８モル）
及びＣａＨ２から蒸留した乾燥ＤＭＦ（５００ｍｌ）の
混合物をかきまぜ、１００℃に加熱する。短時間後、混
合物は同化し、追加の乾燥ＤＭＦ（５００ｍｌ）を添加
する。更に２０時間９０−１００℃に加熱してから、塩
を濾過によって除き、ＤＭＦを真空下（オイルポンプ）
に蒸留する。

残留物をＣ）＋２ＣＩ２（８００ｍｌ）に溶解し、ＩＮ
にＯＨり２回）とＩＮ　ＨＣＩ（２回）で洗う。乾燥（
Ｎａ２ＳＯ４）シ蒸発させるとＮ−（４−ベンジロキシ
−３，３−ジフルオロブチル）−フタルイミドを黄色の
油として生ずる。６８．５　ｇく９２％）。

化合物Ｎ−（４−ベンジロキシ−３，３−ジフルオロブ
チル〉−フタルイミド（６８，５ｇ、　１９８．６ミリ
モル）とヒドラジン水和物（１０ｇ、２００ミリモル）
をエタノール（２００ｍｌ）中、９０−１００℃でかき
まぜながら一夜加熱する。濃ＨＣＩ（９４ｍｌ）とエタ
ノール（１１３０ｍｌ）の混合物を加え、加熱（９０−
１００℃）を１．５時間続ける。

冷却（氷浴）後、フタルヒドラジドを濾過によって除き
、ろ液を蒸発させる。残留物を水中に取り上げ、エーテ
ル（２ｘ５００　ｍｌ）で抽出する。膜フイルタ−（ミ
リボア）で濾過後、ろ液を蒸発させると、白色結晶を生
ずる。これらをエタノールに溶解し、溶液を濾過（ミリ
ボア・オーガニック）し、ろ液を蒸発させると残留物を
生じ、これはエーテル添加によって結晶化する。３４ｇ
（６８％）。ニーチル抽出液を蒸発させると、出発材料
からなる部分的な結晶材料（２０ｇ）を生ずる。この混
合物に対しヒドラジン開裂を繰り返すと４−ベンジロキ
シ−３゜３−ジフルオロブチルアミンの第二収穫物（９
，１ｇ）を生ずる。計４３．２　ｇ　（８６，５％）。

化合物４−ベンジロキシ−３，３−ジフルオロブチルア
ミン、トリエチルアミン（３７ｇ、０．３７モル）及び
塩化ｐ４ルエンスルホニル（３３，８ｇ、０．１７７モ
ル）　　　　′を乾燥ジクロロメタン（６００ｍｌ）中
で室温で一夜混合する。溶液をＩＮ　１（ＣＩ（２５０
ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）て洗い、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４
）シ蒸発させＮ−（４−ベンジロキシ−３，３−ジフル
オロブチル）−ｐ−）ルエンスルホニルアミドを固体６
３．１７　ｇ　（９９，５％）として生ずる。

乾燥ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中のＮ−（４
−ベンジロキシ−３，３−ジフルオロブチル）・ｐ−ト
ルエンスルホンアミド（６３，１７ｇ、１７１．２ミリ
モル）とヨウ化ナトリウム（３ｇ）の溶液に、室温でか
きまぜながらカリウム第三ブトキシド（１９，２ｇ、１
７１ミリモル）を加える。化合物３−ブロモプロピルフ
タルイミド（４６ｇ、　１７１ミリモル）を加え、混合
物を室温で一夜かきまぜる。塩類を濾過し、ろ液を乾固
まで蒸発させる。残留物をジクロロメタン（５００ｍｌ
）中に取上げ濾過し、乾固まで蒸発させる。エーテル７
５０　ｍｌに溶解し、水性重亜硫酸ナトリウム（１０ｇ
／２５０　ｍｌ）と水（３ｘ４００　ｍｌ）で洗い乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させると、１−フタルイミド
−４−ｐ−トルエンスルホニル−７，７−ジフルオロ−
８−ベンジロキシ−４−アザ−オクタンを黄色の油（９
５，０ｇ、９９．８％）として生ずる。材料を次段階に
使用する前にクロロホルムで２回放散することによって
１、エーテルの痕跡量を除去する。

７−Ｊ゛レローψ°々−−−ゝ 室温で窒素下にジクロロメタン中の１−フタルイミド−
４−ｐ−）ルエンスルホニル−７，７−ジフルオロ−８
−ベンジロキシ−４−アザ−オクタン（９５，０ｇ、　
１７０．８ミリモル）のかきまぜた溶液に、乾燥ジクロ
ロメ、タン（１００ｍｌ）中に溶解されたヨウ化トリメ
チルシリル（２６１，１８２，８ミリモル）を徐々に加
える。

室温で一夜かきまぜ、トリエチルアミン　（２５ｇ、０
．２５モル）を徐々に加え、かきまぜを１時間続ける。

混合物をＩＮ　ＨＣＩ（５００ｍｌ）、１０％ＮａＨＳ
Ｏ３水溶液（２５０ｍｌ）及び水（２ｘ２５０　ｍｌ）
で洗う。乾燥（Ｎａ２ＳＯｓ）すると茶色の油（８３，
８ｇ）が得られ、これはＮＭＲにより主に１−フタルイ
ミド−４−ｐ−トルエンスルホニル−？、？−’；フル
オロー８−ヒドロキシ−４−アザ−オクタンのＯ−）リ
メチルシリル誘導体である。この油をメタノール（１０
０ｎ＋１）に溶解し、エーテル中のＨＣＩガスの飽和溶
液数滴を加えると、結晶化が起こる。

１−フタルイミド−４−ｐ−）ルエンスルホニル−７，
７−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−４−アザ−オクタン
のほぼ白色の結晶を集め、石油エーテルで洗う、　５６
．０　ｇ（７０，４％）。

乾燥ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の１−フタルイミ
ドートｐ−）ルエンスルホニル−７，７−ジフルオロ−
訃ヒドロキシー４−アザーオクタン（５６，０ｇ、　１
２０ミリモル）と乾燥ピリジン（５０ｍｌ）の溶液に、
ジクロロメタン中の塩化メタンスルホニル（１４，４ｇ
、　１．０５当量）の溶液を室温で徐々に加える。室温
で一夜かきまぜてから、混合物をＩＮ　）ＩＣＩ（５０
０ｍｌ）、１０％ＮａＨ３Ｏ３（２５０ｍｌ）、及び水
（２５０ｍｌ）で洗う。乾燥（Ｎａ２５Ｏ４）　Ｉ、ｉ
、溶媒を蒸発させると油が得られ、これはオイルポンプ
の真空下に固化する。アセトン／シクロヘキサン混合物
で消化させると、ｌ−フタルイミド−４−ｐ−トルエン
スルホニル−７，７−ジフルオロ−８−メタンスルホニ
ロキシ−４−アザ−オクタンの無色結晶を生ずる。

化合物ｌ−フタルイミｔ”−４−ｐ−）ルエンスルホニ
ルー７．７−ジフルオロ−８−メタンスルホニロキシ−
４−アザ−オクタン（６１，１８ｇ、　１１２．５ミリ
モル）、フタルイミドカリウム（３０，５ｇ％１６５ミ
リモル）及び乾燥ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）
を１２０℃で７２時間かきまぜて加熱する。冷却後、塩
類を濾過によって除去し、溶媒を真空下に除去する。残
留物をジクロロメタン（５００ｍｌ）中に取り上げ、２
８　ＮａＯＨ（３５０ｍｌ、乳濁液〉と水（２ｘ３５０
　ｍｌ）で洗う。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）シ蒸発させると
油を生じ、これをクロロホルム／シクロヘキサンで放散
させると、１．８−シフタルイミド−４−ｐ−トルエン
スルホニル−７，７−ジフルオロ−４−アザ−オクタン
からなる吸湿性固体フオーム５８．９５　ｇ（８８％）
を生ずる。

エタノール、（２３５ｍｌ、２３５ミリモル）中の１．
８−シフタルイミド−４−ｐ−）ルエンスルホニル−７
，７−ジフルオロ−４−アザ−オクタン（５８，９５ｇ
、　９９．０７モル）と１Ｍヒドラジン水和物を９０℃
で一夜かきまぜ、加熱する。’ＨＣＩ（１５０ｍｌ）を
加え、加熱（９０℃）とかきまぜを４５分続ける。室温
に冷却後、フタルヒドラジドを濾過によって除去し、溶
媒を蒸発させる。

残留物を水に溶解し、溶液を濾過して蒸発させると残留
物を生じ、これはアセトンで放散後、固化する。この材
料を水（３００ｍｌ）に溶解し、Ｎａ０）１水溶液（Ｎ
ａＯ）Ｉ　２５　ｇ／水１５０　ｍｌ）を加え、混合物
をジクロロメタン（３ｘ４００　ｍｌ）で抽出する。水
（２００ｉｆ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌｌ、
溶媒を蒸発させると、黄色の油３５．０　ｇを生ずる。

これを６８　ＨＣＩ（３００ｍｌ）に溶解し、蒸発させ
、エタノールく２回）　、ＣＣｌ４（２回）及びアセト
ン（２回）で放散させると、１，８−ジアミノー４−ｐ
−トルエンスルホニル−７，７−シフルオロートアザー
オクタンを白色固体として生ずる。この化合物を最少量
のメタノールに溶解し、アセトン／エーテルを加えるこ
とによって再結晶さ、せる。３１゜３３（７ｇ％）。

こうして得られる１、８−ジアミノ−４−ｐ−）ルエン
スルホニル−７，７−ジフルオロ−４−アザ−オクタン
を、４８％）ＩＢｒ水溶液１００１とともに２０時間還
流させる。

室温に消却後、溶液をエーテル（５ｘ３０Ｑ　ｍｌ）で
注意深く抽出する。溶媒蒸発後、水で２回放散させるこ
とにより遊１ｔ）ｌＢｒの痕跡量を除去する。エタノー
ルで放散させると、所望の７，７−ジフルオロ−１，８
−ジアミノートアザーオクタンは三臭化水素酸塩として
結晶化する。アセトンで消化させると、白色結晶を生じ
、これをアセトン、少量のエタノール、最後にエーテル
で洗う。１２．８５　ｇ　（９５％）。

分析　Ｃｖ）１２ｏＢｒｓＦｚＮ３ 計算値：　Ｃ，１９，８３；　Ｈ，４，７５；　Ｎ、　
９．９１゜測定値：　Ｃ，１９，８３；　Ｈ，４，５８
；　Ｎ、　９．９３、実施例２　　−φ′　し　ロー　
−ぐ゛　（−〇　　　　　−５ｌ１１ 前の実施例で４−ベンジロキシ−３，３−ジフルオロブ
チラミンの調製に対して記述されたとおりに得られる化
合物ｌ−ベンジロキシ−３，３−ジフルオロ−・１−ヒ
ドロキシブタン（１７ｇ、７８．７　ｍＭ）を乾燥ピリ
ジン３５１とジクロロメタン１００　ｍｌに溶解し、塩
化メタンスルホニル（９ｇ、　７８．６　ｍＭ）をかき
まぜながら徐々に加える。混合物を室温に一夜保つ。追
加ジクロロメタンの添加後、混合物をＩＮ　ＨＣＩ（２
回）と水（２回）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。溶
液を蒸発させると、１−メタンスルホニロキシ−２，２
−ジフルオロ−４−ベンジロキシブタンを油として生ず
る。

２２．８　ｇ　（９８％）。

化合物！−メタンスルホニロキシ−２，２−ジフルオロ
−４−ベンジロキシブタン（２１，８ｇ、７４．１　ｍ
Ｍ）、乾燥ＤＭＦ１００　ｉｆ及びフタルイミドカリウ
ム（１５，２６ｇ、１０％過剰）を窒素下に１２０℃で
５日間かきまぜて加熱する。水５００１の添加後、混合
物をエーテルで抽出する。有機相をＩＮ　ＣＣｌ４に続
いて水（２回）で洗い、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、約１
００　ｍｌまで濃縮する。

石油エーテルを添加後、結晶化が起こる。５℃で３時間
冷却後、化合物Ｎ−（４−ベンジロキシ−２，２−ジフ
ルオロブチル）フタルイミドのベージュ色の結晶が得ら
れ、これを］過し、石油エーテルで洗う。

１８ｇ（７０％）。

化合物Ｎ−（４−ベンジロキシ−２，２−ジフルオロブ
チル）フタルイミド（８，９７ｇ、２６　ｍＭ）とエタ
ノール２６…１中のヒドラジン水和物のＩＭＩ液を還流
下にかきまぜろ。２〜３分後、重い沈殿物が見られる。

かきまぜと加熱（浴温９０−１００℃）を−夜続ける。

エタノール２２０　ｍｌとＩＨＣＩ（１８ｍｌ）を加え
、混合物を更に１．５時間還流する。冷却（氷）後、フ
タロイルヒドラジドを濾過し、ろ液を蒸発させる。残留
物を水に溶解し、濾過し、溶液を再蒸発させる。

エタノール（２回）とＣＣ１４（２回）での放散によっ
て残留水を除去する。残留物を最少量のエタノールに溶
解する。水添加で結晶化が起こり、５℃に冷却後、４−
ベンジロキシ−２，２−ジフルオロブチラミンの白色結
晶を塩酸塩として生ずる。５．１６　ｇ（７９％）。

−　　し　１゛−−−ルエ゛　ルハニルー６上１乾燥ジ
クロロメタン中の４−ヘンシロキシ−２，２−ジフルオ
ロブチラミン（５，１６ｇ、２０．５　ｍＭ）とトリエ
チルアミン（４，４ｇ、４３．４　ｍＮ）の溶液に、塩
化トルエンスルホニル（４，１４ｇ、２１．７モル）を
加えろ。

混合物を室温で一夜かきまぜる。追加ジクロロメタンを
加え、有機相をｌＮｌＣｌで洗い、続いて水洗する。乾
燥（Ｎａ２ＳＯ４）　シ溶媒除去すると白色固体を生じ
、これを少量のエーテルに溶解する。石油エーテルを加
えると化合物Ｎ　−（ＩＩ−ヘンシロキシ−２１２−ジ
フルオロブチル）−ｐ−）ルエンスルホンアミトヲ白色
結晶として生ずる。７．０　ｇ　（９２％）。

乾燥ＤＭＦ２Ｏｍｌ中のＮ−（４−ベンジロキシ−２，
２−ジフルオロブチル）−ｐ−トルエンスルホンアミｔ
”（７，０ｇ、１９　ｍＭ）の溶液にカリウム第三ブト
キシド（２，３４ｇ。

２１　ｍＭ）を加え、混合物を３０分かきまぜる。この
混合物にＮ−３−プロモブロビルーフタルイミｌ”（５
，１ｇ、１９　ｍＭ）とヨウ化ナトリウム０．３３　ｇ
を加え、全混合物を窒素下に室温で一夜かきまぜる。塩
水を加えてから、混合物をエーテルで抽出し、ＩＮ　Ｈ
ＣＩ（２回）と次に塩水（２回）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥する。溶媒を蒸発させると、■−フタルイミドー
４−ｐ−）ルエンスルホニル−６，６−ジフルオロ−８
−ベンジロキシ−４−アザ−オクタンを油として生ずる
。これはエーテル／石油エーテルで掻きとると結晶化し
、白色結晶を生ずる。９．５ｇ（９０％）。

ｉ２： 乾燥ジクロロメタン中の１−フタルイミド−４−ｐ−ト
ルエンスルホニル−６，６−ジフルオロ−８−ベンジロ
キシ−４−アザ−オクタン（９，５ｇＳ１７．１　ｍＭ
）とヨウ化Ｉ・リメチルシリル（２，７ｍｌ　１０％過
剰）の溶液を窒素下に室温で一夜かきまぜる。トリエチ
ルアミン３ｇを加え、かきまぜを室温で１時間続ける。

追加ジクロロメタンの添加後、反応混合物をＩＮＨＣＩ
（２回）、Ｎａ１（Ｓ０３水溶液（２回）及び塩水（２
回）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。溶媒を蒸発に
よって除去すると油を生ずる。この油をメタノールに溶
解し１．９Ｎ　ＨＣＩのメタノール溶液１１を加える。

混合物を蒸発させ、ＣＣｌ４で２回放散させると、油が
得られる。これをエーテル／石油エーテルで掻きとると
、■−フタルイミドー４−ｐ−）ルエンスルホニル−６
，６−ジフルオロ−８−ヒドロキシ−４−アザ−オクタ
ンをやや紫色の結晶として生ずる。６．８ｇ（８５％）
。

レフタルイミド−４−ｐ−）ルエンスルホニル−６，６
−ジフルオロ−訃ヒドロキシー４−アザーオクタン（６
，７５ｇ、　１４．５　ｍＭ）、乾燥ジクロロメタン２
５１、及び乾燥ピリジンｔｏ　ｍｌの混合物にジクロロ
メタン２５１中の塩化メタンスルホニル１．７ｇの溶液
をかきまぜながら徐々に加える０反応混合物を室温に一
夜保ち、追加ジクロロメタンを加え、反応混合物をＩＮ
　ＨＣＩ（２回）で洗い、次に塩水（２回）で洗う、生
ずる溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯｉ）シ、溶媒を蒸発させる
と油を生ずる。この油、をエーテル／石油エーテルで掻
きとると、化合物１−フタルイミド−４−ｐ−）ルエン
スルホニル−６，６−ジフルオロ−訃メタンスルホニロ
キシー４−アザ−オクタンが白色結晶として得られる。

　７．６４　ｇ　（９７％）。

Ｌ［ニコル　ロー　訃パ々　−一　　・　　　ゝ窒素雰
囲気下に、１−フタルイミド−４−ｐ−）ルエンスルホ
ニル−６，６−ジフルオロ−８−メタンスルホニロキシ
−４−アザ−オクタン（７，６ｇ、１４　ｍＭ）、フタ
ルイミドカリ（２，８５ｇ、　１０％過剰）及び乾燥Ｄ
ＭＦ　２０　ｒａｌの混合物を９０℃で２０時間かきま
ぜ、加熱する。

水（約１００　ｍｌ）の添加後、反応をジクロロメタン
で抽出し、ＩＮ　ＫＯＨ（２回）で洗い、乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４）する。溶媒を蒸発によって除去すると油８．７
ｇを生ずる。これをシリカでのフラッシュ・クロマトグ
ラフィ（３００ｇ、溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル
１５０：５０）にかけ、１００　ｍｌフラクションを集
める。

フラクション１５−２９を一緒にし、溶媒を蒸発させる
と、１，８−シフタルイミド−４−ｐ−）ルエンスルホ
ニル−６，６−ジフルオロ−４−アザ−オクタンを生じ
、これを放置すると結晶化する。６．６２　ｇ（８０％
）。

こうして得られる１、８−シフタルイミド−４−ｐ−ト
ルエンスルホニル−６，６−ジフルオロ−４−アザ−オ
クタン（６，６２ｇ、　１１．１　ｍＭ）を、エタノー
ル２２．５　ｎ＋１中のヒドラジン水和物の団溶液と一
緒に、窒素下に１００℃で一夜かきまぜる。溶媒を減圧
下に除き、残留物をエタノール３０　ｍｌ及び濃ＨＣＩ
　３０　ｍｌと一緒に１．５時間還流する。冷却（氷）
後、フタリルヒドラジドを濾過し、ろ液を蒸発させる。

残留物を水２０ｍ１に取り上げ、膜フイルタ−（ミリボ
ア）に通して濾過する。ろ液を水洗し、溶媒を蒸発させ
、残留物をエタノール（２回）とＣＣｌ４．（２回）で
放散させる。アセトン添加により、生成物１．８−ジア
ミノ−４−ｐ−）ルエンスルホニル−６，６−ジフルオ
ロ−４−アザ−オクタンが結晶化を始め、エーテル添加
によって終了させると、淡いベージュ色の結晶を生ずる
。

４．６ｇ（収量は定量的）。

こうして得られる１、８−ジアミノ−４−ｐ−トルエン
スルホニル−６，６−ジフルオロ−４−アザ−オクタン
４．６８を４７％Ｉ（Ｂｒ水溶液１００　ｍｌと一緒に
１００℃（浴温）で２０時間加熱する。氷で冷却後、溶
液をエーテルで３回抽出する。水溶液を蒸発させ、残留
物を水（２回）、ＣＣｌ４（２回）及びエタノール（２
回）で放散させる。残留物を少量のエタノールとアセト
ンで消化すると結晶化が誘発される。こうして得られる
結晶をエタノール、アセトン及びエーテルで洗うと、所
望の１−ジアミノ−６，６−ジフルオロ−４・アザ−オ
クタンを白色結晶として生ずる。４．２　ｇ　（８８％
）。

分析　Ｃ７Ｈ２ＱＢｒ３Ｆ２Ｎ３ 計算値：　Ｃ，１９，８３；　Ｈ，４，７５；　Ｎ、　
９．旧。

測定値：　Ｃ，１９，７０；　Ｈ，４，５０；　Ｎ、　
９．８３゜２．２−ジフルオロ−１，４−ブタンジオー
ル（１２，９７ｇ、１０３　ｍＭ）、乾燥とリジン６５
１、及びジクロロメタン２００１のかきまぜた混合物に
ジクロロメタン５０１中の塩化メタンスルホニル２３．
６　ｇの溶液を加える。かきまぜを−夜続ける９反応混
合物を２ＮＩＣ＋（２回）で洗い、続いて中性まで１０
％ＮａＨＣｌ３水溶液と水で洗う。有機相を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ４）　シ、溶媒蒸発によりやや黄色の油が得られる
。油を乾燥エーテルで掻きとることによって結晶化を誘
発すると、化合物１．４−ビス−メタンスルホニロキシ
−２，２−ジフルオロブタンを白色結晶として生ずる。

　２２．３　ｇ・（７７％）。

化合物１，４−ビス−メタンスルホニロキシ−２，２−
ジフルオロブタン（２０ｇ、　７１　ｍＭ）とジアザビ
シクロウンデケン（２１，６ｇ％１４２　ｍＭ）を乾燥
テトラヒドロフラン１５０　ｍｌと一緒にかきまぜ、窒
素下に８０”Ｃで一夜加熱する。溶媒を真空下に除去し
、残留油をジクロロメタンに溶解し、ＩＮ　ＨＣＩ（２
回）と塩水（２回）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する
。溶媒を蒸発させると化合物ｌ−メタンスルホニル−２
，２−ジフルオロ−３−ブテンを油として生ずる。１１
．２　ｇ　（８５％）。

化合物ｌ−メタンスルホニル−２，２−ジフルオロ−３
−ブテン（Ｉｆ、２　ｇ、　６０．２　ｍＭ）、カリウ
ムフタリド（１２，３ｇ、　６６．４　ｉ＋Ｍ）及び乾
燥ジメチルホルムアミド３０１を窒素下に１２０時間か
きまぜ、加熱（浴温１１０℃）する、室温に冷却後、粗
製反応生成物を水（約３００　ｍｌ）の添加によって沈
殿させ、濾過し、ジクロロメタンに溶解する。ジクロロ
メタン溶液をＩＮ水酸化カリウム（２回）、水（２回）
で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ＋蒸発させると、１−
フタルイミド−２，２−ジフルオ口−３−ブテンをベー
ジュ色の結晶とじて生ずる。　１１．９　ｇ　（８３％
）。

−−レエ１　　レバゝ　　（−８し　ロー　−１ｊ−之
： 化合物ｌ−フタルイミド−２，２−ジフルオロ−３−ブ
テン（１１，４ｇ、４８．１　ｍＭ）を２０時間加熱す
る。水浴中で冷却後、フタル酸を濾過によフて除去し、
ろ液を蒸発させる。こうして得られる残留物を水に溶解
し、エーテル（２回）で抽出し、乾固まで蒸発させ、イ
ソプロパツールで放散させる。エーテルですり砕くと、
ｌ−アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ブテンの吸湿性
結晶を塩酸塩として生ずる。６．１２　ｇ　（８８％）
。

すべて水浴中で冷却されたｌ−アミノ−２，２−ジフル
オロ−３−ブテン塩酸塩（６，１ｇ、４２．５　ｍＭ）
、乾燥ジクロロメタン５０　ｍｌ及びトリエチルアミン
（８，７４ｇ、２当ｊｌ）のかきまぜた混合物に、ジク
ロロメタン５０１中の塩化トシル（８，１８，１当量）
の溶液を徐々に加える。かきまぜを室温で一夜続け、反
応混合物に追加ジクロロメタンを加え、生ずる有機相を
ＩＮ　）ＨＣＩ（２回）と水（２回）で洗い乾燥（Ｎａ
２ＳＯ４）する。溶媒を蒸発させると茶色の半固体材料
９．６６ｇを生じ、これをシリカ上のフラッシュ・クロ
マトグラフィ（３００ｇ、溶離剤：酢酸エチル／石油エ
ーテル２０／８０　；フラクション規模１００　ｍｌ）
によって精製する。フラクション１７−２５を一緒にし
蒸発させるとｌｐ−）ルエンスルホンアミノー２，２−
ジフルオロ−３−ブテンを白色結晶として生ずる。４．
８ｇ（４３％）、所望の化合物をエーテル／石油エーテ
ルから再結晶させると、非常に微細な綿状の針晶を生ず
る。　分析　ＣＩＩＨＩ３Ｆ２ＮＯ２Ｓ計算値：　Ｃ，
５０，５６；　Ｈ，５，０２；　Ｎ、　５．３６゜測定
値：　Ｃ，５０，９３；　Ｈ，５，０２；　Ｎ、　５．
４５゜７．７−ジフルオロ−１，８−ジアミノートアザ
ーオクタン及び６，６−ジフルオロ−１，８−ジアミノ
−４−アザ−オクタンの調製と本質的に同じ手順に従っ
て、すなわち１−メタンスルホニル−２，２−ジフルオ
ロブテンを４−プロモーブチルフタルイミドでアルキル
化し、二重結合をカルボン酸に酸化し、カルボン酸をボ
ラン−メチルサルファイド錯体で第一級アルコールに還
元し、第一級アルコールをメシル化し、メシル誘導体を
フタルイミドカリと反応させて、対応するｌ、訃シフタ
ルイミド誘導体を得て、フタロイル及びトシル保護基を
除去すると、所望の化合物２，２−ジフルオロ−１，８
・ジアミノ−４−アザ−オクタンが得られる。

実施例４（抗増殖剤組成物としての効果）モリス種ねず
み胚種よう７２８８Ｃ（）ＩＴｃ）細胞を、透析された
馬血清１０％（Ｖ／Ｖ）、１１．０　ＩＩＩＭぶどう糖
、２　ｍＭグルタミン、０．０５７　ｍＭシスチン、５
．９　ｍＭ　ＮａＨＣＯ３、及び５０　ｍＭ　Ｎ−）リ
ス（ヒドロキシメチル）メチルグリシンを補充したスイ
ム７７培地中の懸濁液培養基として定常的に生育させる
。ＨＴ（Ｊｌ胞培養基を化合物７，７−ジフルオロ−１
，８−ジアミノ−４−アザ−オクタンＩＯμｍの存在下
又は不在下に培養し、１１日間奴察する。

細胞を対数相の生育に保つために、細胞培地を２、４．
７及び９日に変える。細胞計数によって実際の細胞数を
決定し、使用の種々の希釈因子を考・慮して相対的な細
胞生育を計算する。細胞生育の阻止率は次式によ）て計
算される。

１００−１００　ｘ　Ｃ（Ｎｔｎ−ＮｔＯ）　／　（Ｎ
ｃｎ−ＮｃＯ）　］式中ＮｃＯは、時間＝０での対照培
養基の相対的生育である。Ｎｃｎは、時間＝ｎでの対照
培養基の相対的生育である。ＮｔＯは、時間＝０での試
験培養基の相対的生育である。Ｎｔｎは、時間＝ｎでの
試験培養基の相対的生育である。

クローン化効率は、試験化合物が細胞成長抑止剤又は細
胞毒剤として役立つかどうかを決めるために使用される
生育可能性の尺度である。次のクローン化培地、すなわ
ちスイム７７培地で、１０％（Ｖ／Ｖ）馬血清、１１ｍ
Ｍぶどう糖、２　ｍＭグルタミン、０゜０５７　ｍＭシ
スチン、１．８　ｍＭ　ＣａＣｌ２．１７．５　ｏ＋Ｍ
　Ｎａ）ＩＣＯ３及びｌ　ｍＭ　Ｎ−トリス（ヒドロキ
シメチル）メチルグリシンを補充したもの５１をそれぞ
れ含有する６０　ａｆａｒプラスチック製ベト製器８９
皿２５−１．２５　ｘ　１０３個の細胞を植え付けるこ
とによって、クローン化効率は決定される。ベトリ皿を
ＣＯ２／？！気の雰囲気（５％Ｖ／Ｖ）下に加湿型培養
器中で３７℃、１２日間培養し、この時点で生育細胞集
落を散文、対照と比較する。結果を生育細胞集落の阻止
率として表わしである。

第１表は、培地への７，７−ジフルオロ−１，８−ジア
ミノ−４−アザーオクタンｌＯμ門の投与が、１１日の
終りに細胞成長を９７％阻止することを示す。更に、試
験化合物の添加から４日後、細胞生育性は７２％減少し
た。

第１表 ＨＴＣ細胞成長と生育可能性に対する７、７−ジフルオ
ロ−１，訃ジアミノー４−アザーオクタンの効果−担」
支豹」Ｌ育−生育細胞 時間　　　　　試験　　細胞成長　　集落の阻包し　　
註Ｍ　　Ｌｌ！！Ｉ　　ＩＬｌ」　　止ＪＬＪ−ｏ　　
　　ｉ、ｏｏ　　ｔ、ｏｏ　　　　。

１　　　１．８３　１．４６　　４５　　　　　２１２
　　　３．６７　２．９２　　２８ ３　　　７．２９　５．５７　　２７ ４　　１４．１　　５．９９　　６２　　　　　４２６
　　５５．８　１２．５　　　７８　　　　　７２７　
　１００　　１３．４　　　８７ ８　　２０９　　１８．９　　　９１ ９　　３６２　　２０．７　　　９５ １０　　７４７　　２６．１　　　９７、　　　７　　
　　− 第２表は、不可逆的なし一オルニチンデカルボキシラー
ゼ阻害剤の［２Ｒ，５Ｒコー６−ヘブチンー２，５−ジ
アミン（化合物Ｂ）と組合わせた化合物７，７−ジフル
オロ−１，訃ジアミノー４−アザーオクタン（化合物Ａ
）の効果を示す。この実験は、培地への［２Ｒ，５Ｒ］
−６−ヘブチンー２，５−ジアミン１００μ門の投与で
得られる抗増殖効果が、７，７−ジフルオロ−１，８−
ジアミノ−４−アザ−オクタン１０１１Ｍの存在によっ
て強化されることを示す。従って、例えば、■合わせに
よる細胞生育可能性は第１日の終りに４４％減少した。

第２表 妊口　亘！　」−困　　−」　　υ８ ０　　１．００　１．００　１．００　　　０　　０１
　　１．９２　　＋、９１　１．６３　　　０　　３１
２　　３．８２　２．４７　２．０８　　４８　　６２
３　　７．３５　３．５１　２．５２　　６０　　７６
−虹−−１［Ｊ卸−（シロ　　　、７　　　７６　　　
’彰−主ｊＩｌ１色ＪＬ落」Σ凪」Ｅ率、−」仁旺コ　
　　Ｌ　　　　υ」 １　　　　　　　ｌ　　　　　　４４ 第３表は、非可逆的し一オルニチンデカルボキシラーゼ
抑制剤のＤし−α−ジフルオロメチルオル二千ンく化合
物Ｃ）　５　ｍＭと翅合わせた化合物７，７−ジフルオ
ロ−１，８−ジアミノ−４−アザ−オクタン（化合物Ａ
）ｌＯμＨの効果を示す、この実験は、化合物ＡとＣの
組合わせで得られる抗増殖効果が、単独使用の化合物Ａ
又はＣいずれかで得られる抗増殖効果より大きいことを
示す。

第３表 時間　　　　　止治遣　　　　　　化上１０１ユ　対」
五　　　四−譚匹二　　　　　Ｃ−υ鄭Ｏｔ、ｏｏ　　
１．００　１．００　　　０　　　０１　　１．９２　
１．９２　　ｉ、５８　　　０　　　３７２　　３．８
２　２．５８　１．９７　　　４４　　　６６３　　７
．３５　３．５１　２．６１　　　６１　　　　？５４
．６　　　　．４　　　つ、４３　　　　　７４　　　
　　８９本発明のもう一つの面は、Ｆ’９　ＮＭＲ生体
内分光分析による腫よう［Ｒの検出及び診断並びにＦ１
９ＮＭＲ断層撮影法による腫よう映像化に有用な核磁気
共鳴（ＮＭＲ）造影剤として、本明細書に明らかにされ
たフッ素化された化合物類を使用していることである。

本発明のフッ素化化合物類の全部が、診断及び処置を受
ける哩乳類に存在する腫ようの検出、及び正確な位置の
厳密な決定のため、このようなＮＭＲ剤として有用であ
るが、抗増殖剤及び抗腫よう剤として有用な最も活性の
強い化合物類は、ＮＭＲ腫よう造影剤としても最も好ま
しい。任意の嘩乳煩腫ようの検出及び位置決定に有用な
もう一つの好ましい部類のＮＭＲ造影剤は、式Ｉの−７
ツ素化化合物類、特に２．２−ジフルオロ−１，４−ブ
タンジアミンをつくるのに使用されるジフルオロ中間体
類である。この最終用途向けには、化Ｇ物）１は０．２
ないし５ｇの範囲で投与できろ。

出願人　メレル　ダウ　ファーマス−ティカルぞインコ
ーホレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＸとＹは水素又はハロゲンであるが、いかなる時
   でも１個の炭素原子のみに必ず２個のハロゲンがあるこ
   とを条件とする］をもつｇｅｍ−ジハロ−１，８−ジア
   ミノ−４−アザ−オクタン誘導体又は薬学的に受入れら
   れるその塩類。 ２、ハロゲンが２，２−位置にある、特許請求の範囲第
   １項による化合物、又は薬学的に受入れられるその塩類
   。 ３、ハロゲンが６，６−位置にある、特許請求の範囲第
   １項による化合物、又は薬学的に受入れられるその塩類
   。 ４、ハロゲンが７，７−位置にある、特許請求の範囲第
   １項による化合物、又は薬学的に受入れられるその塩類
   。 ５、化合物７，７−ジフルオロ−１，８−ジアミノ−４
   −アザ−オクタン、又は薬学的に受入れられるその塩類
   。 ６、化合物６，６−ジフルオロ−１，８−ジアミノ−４
   −アザ−オクタン、又は薬学的に受入れられるその塩類
   。 ７、以下の段階からなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＸとＹは水素又はハロゲンであるが、いかなる時
   でも１個の炭素原子のみに必ず２個のハロゲンがあるこ
   とを条件とする］をもつｇｅｍ−ジハロ−１，８−ジア
   ミノ−４−アザ−オクタンの製法に於て（１）６，６−
   ジハロ又は７，７−ジハロ誘導体の場合には、（ａ）式
   ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｘ′とＹ′は塩素又はフッ素である］をもつ２，
   ２−ジハロ−１，４−ブタンジオールを臭化ベンジルと
   反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＸとＹは上記のとおりであり、Ｂｚはベンジル基
   を表わす］で表わされる対応１−ベンジロキシ−２，２
   −ジハロ−４−ヒドロキシブタンと１−ベンジロキシ−
   ３，３−ジハロ−４−ヒドロキシブタンとの混合物をつ
   くり、 （ｂ）異性体を分離し、遊離ヒドロキシル基を塩化メタ
   ンスルホニルと反応させ、こうして得られる１−ベンジ
   ロキシ−ｇｅｍ−ジハロ−４−メタンスルホニロキシブ
   タンをフタルイミドカリウムと反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｐｈｔはフタロイル基を表わす］をもつ対応Ｎ−
   （４−ベンジロキシ−ｇｅｍ−ジハロブチル）フタルイ
   ミド誘導体を得、 （ｃ）フタルイミドをヒドラジンと反応させると、対応
   ４−ベンジロキシ−ｇｅｍ−ジハロブチルアミンを生成
   し、遊離アミンを塩化ｐ−トルエンスルホニルで保護し
   て、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｔｏｓはｐ−トルエンスルホニル基を表わす］を
   もつ対応Ｎ−（４−ベンジロキシ−ｇｅｍ−ジハロブチ
   ル）−ｐ−トルエンスルホンアミド誘導体をつくり、（
   ｄ）ｐ−トルエンスルホンアミド誘導体を３−ブロモプ
   ロピルフタルイミドでアルキル化して、式▲数式、化学
   式、表等があります▼ をもつ対応１−フタルイミド−４−ｐ−トルエンスルホ
   ニル−ｇｅｍ−ジハロ−８−ベンジロキシ−４−アザ−
   オクタン誘導体をつくり、 （ｅ）ベンジロキシ基を開裂して第一級アルコールをつ
   くり、第一級アルコールを塩化メタンスルホニルと反応
   させ、こうして得られる１−フタルイミド−４−ｐ−ト
   ルエンスルホニル−ｇｅｍ−ジハロ−８−メタンスルホ
   ニロキシ−４−アザ−オクタンをフタルイミドカリウム
   と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつ対応１，８−ジフタルイミド−４−ｐ−トルエン
   スルホニル−ｇｅｍ−ジハロ−４−アザ−オクタン誘導
   体を得、 （ｆ）フタロイル保護基を除くために１，８−ジフタル
   イミド−４−ｐ−トルエンスルホニル−ｇｅｍ−ジハロ
   −４−アザ−オクタンをエタノール中でヒドラジンと一
   緒に加熱し、続いてトシル保護基を除くためＨＢｒ水溶
   液と一緒に加熱して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつ所望の６，６−又は７，７−ジハロ−１，８−ジ
   アミノ−４−アザ−オクタン誘導体類を得、 （２）２，２−ジハロ誘導体の場合には、 （ａ）２，２−ジハロ−１，４−ブタンジオールを２当
   量の塩化メタンスルホニルと反応させて対応する１，４
   −ビス−メタンスルホニロキシ−２，２−ジハロブチル
   をつくり、ジアザビシクロウンデケンと一緒に加熱して
   、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｍｅｓはメタンスルホニル基を表わす］をもつ対
   応１−メタンスルホニロキシ−２，２−ジハロ−３−ブ
   テンをつくり、 （ｂ）１−メタンスルホニロキシ誘導体をフタルイミド
   カリウムと反応させ、生ずるフタロイル部分を開裂して
   、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつ対応２，２−ジハロ−３−ブテニルアミンを生成
   し、 （ｃ）アミンを塩化ｐ−トルエンスルホニルで保護し、
   保護誘導体を４−ブロモブチルフタルイミドでアルキル
   化して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつ対応Ｎ−（４−フタルイミドブチル）−Ｎ−（２
   ，２−ジハロ−３−ブテニル）−ｐ−トルエンスルホン
   アミドを生成し、 （ｄ）Ｎ−（４−フタルイミドブチル）誘導体の二重結
   合を酸化し、続いてボラン・メチルサルファイド錯体で
   還元して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつ対応８−フタルイミド−４−ｐ−トルエンスルホ
   ニル−２，２−ジハロ−４−アザ−オクタノールをつく
   らり、 （ｅ）２，２−ジハロ−４−アザ−オクタノール誘導体
   を塩化メタンスルホニルと反応させて、対応する１−メ
   タンスルホニロキシ−８−フタルイミド−４−ｐ−トル
   エンスルホニル−４−アザ−オクタンをつくり、これを
   フタルイミドカリウムと反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつ対応２，２−ジハロ−１，８−ジフタルイミド−
   ４−ｐ−トルエンスルホニル−４−アザ−オクタンを得
   、（ｆ）フタロイル保護基を除くためにエタノール中で
   ヒドラジンと一緒に加熱し、続いてトシル保護基を除く
   ためにＨＢｒ水溶液と一緒に加熱して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつ所望の２，２−ジハロ−１，８−ジアミノ−４−
   アザ−オクタン誘導体を得ることからなる方法。 ８、つくられる化合物が６，６−ジハロ又は７，７−ジ
   ハロ−１，８−ジアミノ−４−アザ−オクタン誘導体類
   である、特許請求の範囲第７項による方法。 ９、つくられる化合物が２，２−ジハロ−１，８−ジア
   ミノ−４−アザ−オクタン誘導体類である、特許請求の
   範囲第７項による方法。 １０、薬学的に受入れられる担体又は希釈剤と組合わせ
   た、又は混合した式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＸとＹは水素又はハロゲンであるが、いかなる時
   でも１個の炭素原子のみに必ず２個のハロゲンがあるこ
   とを条件とする］をもつｇｅｍ−ジハロ−１，８−ジア
   ミノ−４−アザ−オクタン誘導体又は薬学的に受入れら
   れるその塩類の治療有効量を含む、抗増殖剤又は抗腫よ
   う剤組成物。 １１、２−ジフルオロメチル−２，５−ジアミノペンタ
   ン酸又は［２Ｒ，５Ｒ］−６−ヘプチン−２，５−ジア
   ミンの治療有効量を追加的に含有する、特許請求の範囲
   第１０項による抗増殖剤又は抗腫よう剤組成物。