JPS62149651A - ジクロロアニリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 本発明は、β２−アドレナリン作例性レセプターの刺激
作用を有するジクロロアニリン誘導体、それらの製造方
法、それらを含有する医薬組成物及びそれらの医学上の
用途に関する。

ジハロアニリン誘導体は、以前はβ−アドレナリン作作
例レセプターの刺激作用を有する気管支□拡張剤として
記載されていた。

このように、英国特許第１１７８１９１号明細書忙は、
−殻構造： （上記式中、置換基ハロは臭素又は塩素原子を表わし、
Ｒ１は水素又はヒドロキシを表わし、Ｒ２及びＲ３はそ
れぞれ水素又はＣ１−４のアルキルを表わし、Ｒ４及び
Ｒ５はそれぞれ水素、”！−６のアルキル、アルケニル
、アルキニル、ヒドロキシアルキル。

アルコキシアルキル、ジアルキルアミノアルキル、シク
ロプルキル、フェニル、ベンジル又はアダマンチルを表
わすか、ある（・はＮＲ４Ｒ５は場合によりＣ１−３の
アルキル基で置換されたヘテロ環式環を形成している） の化合物についての記載がある。

〔発明の詳細な説明〕

我々は今ここに、英国特許第１１７８１９１号明細書に
記載された化合物とは構造的に異なり、しかも望ましく
かつ有用な活性的側面を有する、新規のジクロロアニリ
ン誘導体のグループを見出したのである。

化合物 したがって、本発明は、一般式（Ｔ）の化合物、ならび
にその生理学上許容される塩及び溶媒和物（例えば水和
物）を提供するものである。

（上記式中、 Ｘ＆’！、結合、又ハＣ１−６ノアルキレ／、Ｃ２−６
ノアルケニレンもしくはＣ２−６のアルキニレン鎖を表
わす。

Ｙは、結合、又はＣ１−４のアルキレン、Ｃ２−４のア
ルケニレンもしくはＣ２−４のアルキニレンを表わす。

但し、Ｘ及びＹの総炭素原子数は８以下である。

Ａｒは、ニトロ、−（ＯＨ２）ｑＲＣＲは０１−３　ｉ
７）　７　／ｌ／　ｊキシ、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３及びＲ
４はそれぞれ水素原子又はＣ１−４のアルキル基を表わ
すか、ある〜・は−ＮＲ３Ｒ’は、５〜７員環であって
、しかも場合により一〇−もしくは−８−又は基−Ｎｕ
−もしくは−Ｎ（ＯＨ３）−から選択される１以上の原
子を環内に有する、飽和へテロ環式アミノ基を形成して
ν・る〕、−ＮＲ５００Ｒ’　（Ｒ５は水素原子又はＣ
１−４のアルキル基を表わし、Ｒ６は水素原子、０１−
４のアルキル、Ｃ１−４のアルコキシ又は−ＮＲＲ基を
表わす）であり、ｑは１〜３の整数を表わす］、　　−
（ＣＨｚ）ｒＲ’　ＣＲ７は−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ８（Ｒ８
はＣ１−４のアルキル、フェニル又は−１ＪＲ３Ｒ’基
を表わす）、−ＮＲ５ＣＯＯＨ２Ｎ（Ｒ’）　２（それ
ぞれの基Ｒは水素原子又はｃｌ−４のアルキル基を表わ
す）、−００Ｒ９（Ｒ９はヒドロキシ、Ｃ１−４のアル
コキシ又は−ＮＲ３Ｒ’を表わす）、−Ｅ３Ｒ（Ｒは、
水素原子、又は場合によりヒドロキシ、Ｃ１−４のアル
コキシもしくは−ＮＲ３Ｒ’で置換されたＣ１−４のア
ルキル基である）、−日ＯＲ、−８０２Ｒ、−ＯＮ又は
−ＮＲ１１Ｒ１２＜　ＲＩＩ及びＲは水素原子又はＣ１
−４のアルキル基を表わし、それらのうち少なくとも一
つはヒドロキシ、Ｃｌ−４のアルコキシ又は−ＮＲ３Ｒ
’基で置換されたＣ２−４のアルキルである〕を表わし
、ｒは０〜３の整数を表わす〕、−０（０Ｈ２）９００
Ｒ９（ｑ及びＲ９は上記と同１義である）又は−０（Ｃ
Ｈ２）ｔＲ１３（Ｒ１３はヒドロキシ、ＪＩＲ３Ｒ’、
−ＮＲＩＩ　Ｒ１２、又は、場合によりヒドロキシ、Ｃ
ｌ−４のアルコキシモジくは−ＮＲ３Ｒ’で置換された
Ｃ１−４のアルコキシ基を表わし、ｔは２又は３の整数
である〕から選択される少なくとも一つの置換基で置換
されたフヱニル基を表わす。

Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素原子又はＣ１−３のアル
キル基を表わす。但し、Ｒ１及びＲ２の総炭素原子数は
４以下である） 一般式（Ｉ）の化合物は、１個又は２個の不斉炭びＲ２
が異なる基である場合はそれらが結合して（・る炭素原
子を有することに留意すべきである。

本発明の化合物には、したがって、ラセミ体をはじめと
するすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー及びそ
の混合体が包含される。−０Ｈ−基Ｈ の炭素原子がＲ配置である化合物が好ましく・。

一般式（Ｉ）の定義において、アルケニレ／ト（，５ｇ
は、シス及びトランス構造の双方を含む。

−面において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、　Ｙ及びＡ
ｒが式（Ｉ）ノ場合と同義であり、Ｒ７が−ＮＲ５Ｂ０
□Ｒ８、−ＣＯＲ９、−８Ｒ”、−Ｓ　ＯＲ”、−８ｏ
２Ｒ”、−ＯＮ又は−ＮＲ只　を表わす式（１）の化合
物を提供するものである。

一般式（１）にお（・て、鎖又は、例えば、結合、−Ｃ
Ｈ２−１−（ＯＨ２）２−１−（ＯＨ２）３−１−（Ｃ
Ｈ２）じ、−（ＯＨ２）、−１−（ＯＨ２）６−１−Ｏ
Ｈ２ｃｍ、０−５−（ＣＨ２）２０Ｈ−ＯＨ−１−（Ｏ
Ｈ２）　２ｃ＝ｃ−１−０Ｈ−ＣＨＯＨ２−１−ｃａ−
ｃｕ（ｃａ２）２−又は−０Ｈ２０＝ＯＯＨ２−である
。鎖Ｙは、例えば、結合、−（１！Ｈ２−１−〔〔Ｈｚ
ｈ−１−（ＣＲ２）３−１−（ＯＨ２）４−１−ＣＨ−
ＯＨ−１−ｃ＝ｏ−５−ｃｎ２ｃａ−ｃａ−又は−０Ｈ
２０ａＯ−である。

好ましくは、鎖Ｘ及びＹにおける総炭素原子数は４〜８
である。ｇｘ及びＹにおける総炭素原子数が４．５．６
又は７である化合物が特に好ましい。

一つの好ましい式（Ｉ）の化合物群は、ＸがＣＩ　−６
のアルキレン鎖を表わし、ＹがＣ１−４のアルキレン鎖
を表わす群である。このタイプの具体的化合物は、Ｘが
−（ＣＨ２）３−又は−（Ｃ）１２）４−を表わし、Ｙ
が一〇Ｈ２−１−（ＯＨ２）２−又は−（ＯＨ２）　３
−である化合物である。

式（■）の化合物にお（・て　Ｒ１及びＲ２に′ｓそれ
ぞれ例えばメチル、エチル、プロピル又はイソプロピル
基であるが、但し、Ｒ１及びＲ２の一方がプロピル又は
イソプロピル基である場合は、他方は水素原子又はメチ
ル基である。このように、例えばＲ１は水素原子、メチ
ル、エチル又はプロピル基である。Ｒ２は例えば水素原
子又はメチル基である。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ好まし
くは水素原子又はメチル基である。

好ましく・化合物群は、Ｒ１及びＲ２が双方とも水素原
子であるか、又はＲ１が水素原子で、Ｒ２がＣ１−３の
アルキル基、特にメチル基である化合物である。

式（Ｉ）の化合物における一ＮＲ３Ｒ’が飽和へテロ環
式アミノ基を表わす場合は、この基Ｇｉ５．６又は７員
環であってもよく、場合により一〇−１−Ｓ−１基−Ｎ
Ｈ−又は−Ｎ〔〔Ｊ（３）−から選択されるヘテロ原子
を環内に有している。このような−ＮＲ”Ｒ’基の例と
しては、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミ
ノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、
ホモモルホリノ又はチアモルホリノである。

Ａｒは、例えば、−（ＯＨ２）ｑＲ［Ｒは０１−３　の
アルコキシ、例えばメトキシ、ジＣ１−４アルキルアミ
ノ、例えばジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、
ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、　　−ＮＨＣＯＲ
６（Ｒ’はＣ１−４のアルキル、例えばメチルである）
を表わし、ｑは１又は２である］　、−（Ｃ’Ｈｚ）ｒ
Ｒ７（Ｒ７は−ＮＲ５Ｂ０□Ｒ８（Ｒ５は水素又はメチ
ルを表わし、Ｒ８はＣ１−４のアルキル、例えばメチル
を表わす）、−ＮＨＯＯＯＨ２Ｎ（Ｒ５）２（基Ｒ５は
双方ともＣ１−４のアルキル、例えばメチルを表わす）
　、　−００Ｒ’＜　Ｒ９はＣｌ−４のアルコキシ、例
えばエトキシ、アミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、例
えばジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラ
ジノ又はＮ−メチルピペラジノを表わす）、　　−ＮＲ
Ｒ（一方又は双方のＲ１１及びＲ４２は、ヒドロキシも
しくはジＣ１−４アルキルアミノ、例えばジメチルアミ
ノ基で置換されたＣ２−４のアルキル、例えばエチル基
を表わし、他方は水素原子を表わす）を表わし、ｒは０
又はｌである〕、−ＱＣ！Ｈ２Ｏ０Ｒ９（Ｒ９はジＣ１
−４アルキルアミノ、例えばジメチルアミノである）又
は−０（ｃＨ２）　２Ｒ１３（Ｂ、１ＢはジＯ１−，ア
ルキルアミノ、例えばジメチルアミンである〕で置換さ
れたフェニル基である。

本発明の好ましく・化合物群は、次式（Ｉａ）〔上記式
中、Ｘは０３−４のアルキレン鎖を表わし、Ｙは０１−
３のアルキレン釦を表わすが、但し、Ｘ及びＹにおける
総炭素原子数は５又は６である。Ａｒは、Ｃ１−４のア
ルコキシメチル（例えばメトキシメチル）、モルホリノ
メチル、ジＣ１−４アルキルアミ／　０１−２アルキル
（例えばジメチルアミノエチル）、−０Ｈ２１ｃＯＲ’
　（Ｒ’は０１−４のアルキル、例えばメチルである）
、−ＮＲ５Ｓ０２Ｒ’　（Ｒ５は水素又はメチルであり
、Ｒ８は０１−４のアルキル、例えばメチルである）、
−ＮＨＣＯＯＨ２Ｎ（Ｒ’）２（基Ｒ５は双方ともＣ１
−４のアルキル、例えばメチルを表わす）、−０ＯＲ’
　（Ｒ’はヒドロキシ、０１−４のアルコキシ、例えば
エトキシ、アミノ、ジＣ１−４アルキルアミノ、例えば
ジメチルアミノ又はモルホリノである）、−０Ｈ２００
Ｒ’　（Ｒ９はアミノ又はジＣ１−４アルキルアミノ、
例えばジメチルアミノである）、−ＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ
及びＲは双方ともヒドロキシＣ２−４アルキル、例えば
ヒドロキシエチルを表わす）、ジＣｌ−４７／Ｉ／キル
アミノエチルアミノ（例えばジメチルアミノエチルアミ
ノ〕、−００Ｈ２００Ｒ（ＲはジＣ１−４アルキルアミ
ノ、例えばジメチルアミノである）又は−０（ＯＨ２）
２Ｒ１３（Ｒ１３はジｑ−４アルキルアミノ、例えばジ
メチルアミノである）から選択される基でで置換された
フェニル基を表わす〕 の化合物並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物
である。

特に好ましい式ＣＩＮ）の化合物は、Ｘ及びＹが式（Ｉ
ａ）の場合と同義であり、Ａｒが、−ａｎ２ｈｕｃｏＲ
’（Ｒ’　ハｌｆｋ”’Ｃ−ア；６　）、−ＮＨ８Ｏ２
Ｒ’　（Ｒ８ハメｆ　ルである）、−００Ｒ’　（Ｒ’
はヒドロキシ、エトキシ、アミノ又はモルホリノである
〕又は−０Ｈ２ＣＯＲ’　（Ｒ’はアミノ又はジメチル
アミノである）から構成される装置換されたフェニル基
を表わす化合物並びＫその生理学上許容される塩及び溶
媒和物である。

本発明の特に重要な化合物は、下記の通りである。

４−〔３−〔〔６−〔〔６−（４−アミノ−３゜５−ジ
クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕ヘ
キシル〕オキシ〕フロビル〕ベンズアミド、 ４−〔３−〔〔６−〔Ｃ（４−アミノ−３，５−ジクロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕ヘキシ
ル〕オキシ〕プロピル〕安息香酸エチル、 Ｎ−Ｃ〔３−（３−［６−〔〔２−（４−アミノ−３，
５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミ
ノ〕ヘキシル〕オキシ〕プロピル〕フェニル〕メチル〕
アセトアミド、４−〔４−［５−〔Ｉ：２−（４−アミ
ノ−３゜５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル〕アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕ペンチルオキシ〕フチ
ル］−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミド、 ４−［３−〔〔６６−〔（”ｚ−（４−アミノ−３゜５
−　ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミ
ノ〕ヘキシル〕オキシ〕プロピル安息香酸、 ４−〔４−［３−〔［６−［〔２−（４−アミ／−３、
５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミ
ノ〕ヘキシル〕オキシ〕フロビル〕べ／ジイル３モルホ
リン、 Ｎ−［４−［３−［〔６−〔〔２−（４−アミノ−３，
５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミ
ノ〕ヘキシル〕オキシ〕エチル〕フェニル〕メタンスル
ホンアミド、 ４−〔３−［６−〔〔：２−（４−アミノ−３゜５−ジ
クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕ヘ
キシル〕オキシ〕プロピル〕ベンゼンアセトアミド、 並びにその生理学士許容される塩及び溶媒和物である。

一般式（Ｉ）の化合物の適切な生理学上許容される塩と
しては、無機及び有機酸から誘導される酸付加塩、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸基、硫酸基。

リン酸塩、マレイン酸基、酒石酸塩、クエン酸塩、安息
香酸塩、４−メトキシ安息＠酸塩、２−もしくは４−ヒ
ドロキシ安息香酸塩、４−クロロ安息香酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、スルファミン
酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸基、酢酸塩、フマ
ル酸塩、コノ・り酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコ
ン酸塩、トリカルバリル酸塩、ヒドロキシ−ナフタレン
カルボン酸塩、例えば１−ヒドロキシ−もしくは３−ヒ
ドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩、又はオレイン
酸塩がある。化合物は適切な塩基と塩を形成して（・で
もよ（・。このような塩の例としては、アルカリ金属（
例えば、ナトリウム及びカリウム）及びアルカリ土類金
属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）の塩がある
。

化合物の有用性／医薬 本発明の化合物はβ２−アドレナリン作動性レセプター
の刺激作用を有するが、このことは更に特に有利な側面
を成すものである。刺激作用はモルモットの摘出気管に
よって証明されたが、そこにおいて化合物はＰＧＦ２α
誘導性収縮の弛緩を生じさせることが示された。本発明
の化合物はこの試験において特に長時間にわたる作用を
示した。

本発明の化合物は、喘息及び慢性気管支炎のような可逆
性気管閉塞症に関連した疾患の治療に使用することがで
きる。

本発明の化合物は、炎症性及びアレルギー性皮膚疾患、
うつ血性心不全、うり病、早産、緑内障の治療、並びに
、胃酸性度の低下、特妬胃及び消化性潰瘍の場合に有利
となるような症状の治療に際しても使用される。

本発明はしたがって、ヒト又は動物における可逆性気管
閉塞症に関連した疾患の治療又は予防のために使用され
る式（Ｔ）の化合物、それらの生理学上許容される堵及
び溶媒和物を更に提供するものである。

本発明の化合物は、いずれかの都合のよ（・方法で投与
するために処方することができろ。本発明はしたがって
、その節囲内に、人医学又は獣医学における使用のため
に処方される式（Ｉ）の化合物、その生理学上許容され
るその塩又は溶媒和物を少なくとも１種含有する医薬組
成物を包含する。このような組成物には、使用に際し、
生理学上許容される担体又は賦形剤、場合により医薬補
助剤が配合されてもよい。

化合物は、吸入もしくは通気による投与、又は経口、経
口腔、非経口、局所（経鼻を含む）もしくは経直腸投与
に適した形で処方されてもよ（・。

吸入又は通気による投与が好ましい。

吸入投与の場合、本発明の化合物は、ジクロロジフルオ
ロメタ／、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ
フルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切なガスの
ような適切な噴霧剤を使用し加圧パンクから、即ち噴霧
器からエアゾールスプレー投与の形態で放出されること
が好都合である。加圧エアゾールの場合、投与量単位は
、計測量を放出させろために、バルブを備えることによ
って決定されよう。

あるいは、吸入又は通気による投与の場合、本発明の化
合物は、乾燥粉末組成物、例えば化合物と、ラクトース
又はデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物の
形態をとってもよい。粉末組成物は、例えば、ゼラチン
等のカプセルもしくはカートＩＪッジ、又は粉末が吸入
器もしくは粉吹き器の介助により投与されてもよ（・ブ
リスターパックの重信投与量形態であってもよ（・。

経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、許容される賦
形剤を用（・て慣用的手段により調製されろ、錠剤、カ
プセル、粉末、溶液、シロップ又は懸濁液の形態をとっ
ていてもよ（・。

経口膣投与の場合、組成物は、慣用的方法により処方さ
れる錠剤、ドロップ又はロゼンジの形態をとってもよ（
・。

本発明の化合物は、ポーラス（ｂｏｎｕｓ）注射又は持
続注入による非経口的投与用として処方されてもよい。

注射用処方剤は、保存剤が加えられたアンプル又は複数
用事容器におけろ単位投与量形態であってもよ（・。組
成物は油性又は水性ビヒクル中のＲ濁液、溶液又は乳化
液のような形態をとってもよく、Ｐ濁剤、安定剤及び（
又は）分散剤のような処方剤を含有して（・でもよ（・
。ある（・は、活性成分は、使用前に発熱性物質を含有
しない無菌水のような適切なビヒクルで再調製される粉
末形態であってもよ（・。

局所投与の場合、医薬組成物は１例えば水性又は油性基
剤、通常の適切な増粘剤及び（又は〕溶媒を加えて慣用
的方法により処方される軟膏、ローシ目ン又はクリーム
の形態をとってもよ（・。経鼻投与の場合、組成物は、
例えば水性溶液もしくはＲ濁液として、又は適切な噴霧
剤を使用したエアゾールとして処方されるスプレーの形
態をとってもよい。

本発明の化合物は、例えばカカオ脂又は他のグリセリド
のような慣用的生薬基剤を含有して（・る、串刺又は持
続性浣腸の経直腸組成物として処方さえてもよい。

医薬組成物が軽口、経口腔、経直腸又は局所投与用とし
て上記されたとおりである場合は、これらは制御的放出
形態に関する慣用的方法で調製されてもよ（・。

ヒトの治療に際して揚案される活性化合物の１日量は０
．００５　ｆｎｇ〜１００　ｍｇであって、これを１回
又は２回に分けて投与するのが好都合である。適用され
る正確な投与量は、患者の年令、症状及び投与経路に当
然のことながら依存する。したがって、適切な投与おは
、吸入投与の場合０．００５　ｍｇ〜２０ｍｇ、経口投
与の場合０．０２　ｍｇ　〜１００　ｍｇ、非経口投与
にあっては、ポーラス注射による投与の場合０．０１　
ｍｇ、　〜２　ｍｇ、注入による投与の場合０．０１ｍ
ｇ〜２５ｍｇである。

化合物の製造 本発明の化合物は、下記のようないくつかの方法によっ
て製造することができる。式ＣＩ）の化合物及びその製
造に際し使用される中間体の下記製造方法にお（・て、
Ｘ、　Ｙ、　Ａｒ、　Ｒ１及びＲ２は他に指摘のない限
り一般式（Ｉ）の場合と同義である。

更に、基Ａｒにおけるいずれの置換基も、慣用的方法に
よって必要な置換基に変換される前、駆的置換基であっ
てよ（・。

下記の反応いくつかは、最終生成物にお（・て望まれる
出発物質中の他の基に影響を与えろことがあることを認
識すべきである。このことは、特に水素及び触媒が使用
され、かつエチレン又はアセチレン結合が本発明の化合
物に必要である場合に、下記還元プロ七スにお（・て特
に受画する。したがって、注意は、慣用的実務に応じ、
かかる基に影響を及ぼさな（・試薬を用いるか、又はか
かる基が出発物質に存在する場合に工程の一部としてそ
れらの使用を回避した反応を行なうことに向けられなけ
ればならない。

中間体及び最終生成物の製造にお（・て、反応の最終段
階は保護基の除去であってもよい。慣用的保護基、例え
ば、「有機化学における保禅基」編集ジエイ・エフ・ダ
ブル・マコーミー（フレナムプレス社、１９７３年）　
〔”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’　、　’Ｈ：、ｅＬ、
　Ｊ、ＦＪ、　ＭｃＯｍｉｅ　　（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒ
ｅｓｓ　、　１９７３　）　］　Ｋ記載されたような保
護基が使用されてもよ（・。したがって、ヒドロキシ基
は、例工ば、ベンジル、ジフェニルメチルもしくはトリ
フェニルメチルのようなアラルキル基により、又はテト
ラヒドロピラニル誘導体として保護されてもよ（・。適
切なアミノ保護基としては。

ベンジル、α−メチルベンジル、ジフェニルメチル又は
トリフェニルメチルのようなアラルキル基、及びアセチ
ル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチルのよ
うなアシル基がある。

慣用的脱保護化方法が適用されてもよい。したがって、
例えば、アラルキル基は金属触＃（例えば、パラジウム
炭）の存在下で水素添加分解することにより除去されて
もよい。テトラヒドロピラニル基は酸性条件下で加水分
解することにより開裂することができる。アシル基は、
例えば塩酸等の鉱醇のような酸又は水酸化ナトリウムも
しくは炭酸カリウムのような塩基で加水分解することに
より除去することができ、トリクロロアセチルのような
基は例えば亜鉛及び酢酸で還元することにより除去する
ことができる。

一つの一般的プロセス（１）にお（・て、一般式（Ｔ）
の化合物はアルキル化によって製造されてもよい。

慣用的アルキル化方法が適用されてもよ（・。

このように、例えば、一つのプロセス（ａ）において、
Ｒ１が水素原子である一般式ＣＩ）の化合物は、一般式
（ＩＩ）： （上記式中、Ｒ１４は水素原子又は保護基であり、Ｒ１
５は水素原子である） のアミンをアルキル化し、次いで存在する保護基を除去
することにより製造されてもよい。

アルキル化（ａｌは、一般式（■）： ＬＯＨｘＣＨ２００Ｂ２ＹＡｒ（■） （上記式中、Ｌは脱離基、例えば、塩素、臭素もしくは
ヨウ素のようなハロゲン原子、又はメタンスルホニルオ
キシもしくはＩ）−）ルエンスルホニルオキシのヨウナ
ヒドロカルビルスルホニルオキシ基である） のアルキル化剤を用（・で行なわれてもよい。

アルキル化は、適切な醍除去剤、例えば、炭酸ナトリウ
ムもしくはカリウムのような無機環基、トリエチルアミ
ン、ジインプロピルエチルアミンもしくはピリジンのよ
うな有機塩基、又はニチレンオキシドもしくはプロピレ
ンオキシドのようなアルキレンオキシドの存在下で行な
われることが好ましい。反応は、アセトニトリル、又は
ｆトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなニーチ
ル、ブタノンもしくはメチルインブチルケトンのような
ケトン、ジメチルホルムアミドのような置換アミド、又
はクロロホルムのような塩素化炭化水素の如き溶媒中、
環壇温度及び溶媒の連流温度の間の瀞度で行なわれるこ
とが好都合である。

アルキル化プロセスのもう一つのｆｌ、＋　（１）３に
よればＲ１が水素原子を表わす一般式（Ｉ）の化合物、
Ｒｉ５が水素原子又は反応条件下でそれに変換可能な基
であること以外は前記と同義の一般式（ＴＩ）のアミン
を、還元剤の存在下、一般式（■）：Ｒ２（！０ＸＯ）
１２００Ｈ２ＹＡｒ　　　　　　　　（■）の化合物で
アルキル化し、次（・で必要であれば保護基を除去する
ことにより製造されてもよ（・。

水素原子に変換可能な適切なＲ１５基の例としては、ベ
ンジル、α−メチルベンジル及、びベンズヒドリルのよ
うなアリールメチル基である。

適切な還元剤としては、炭のような支持体に担持された
白金、酸化白金、パラジウム、酸化パラジウム、ラネー
ニッケル又はロジウムのような触媒の存在下における水
素があるが、この場合には、例えば２０〜１００℃で１
〜１０気圧のように、常温常圧もしくは昇温加圧下に、
反応溶媒としてエタン−ルもしくはメタノールのような
アルコール、酢酸エチルのようなエステル、テトラヒド
ロフランのようなエーテル又は水を用いるか、ある（・
は上記２種以上の溶媒の混合物のような溶媒混合物を用
（・る。

あ葱（・は、一方又は双方のＲＩ４及びＲ１５が水素原
子である場合、還元剤はジボランのような水素化物でも
、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ化水素化ホウ素ナト
リウムもしくは水素化アルミニウムリチウムのような水
素化金属でありでもよい。これらの還元剤による反応に
適した溶媒であるか否かは使用される具体的水素化物に
依存するが、そのようなものにはメタノールもしくはエ
タノールのようなアルコール又はジエチルエーテル、　
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルもしくはテトラヒドロ
フランのようなエーテルが含まれる。

Ｒ１４及びＲ１５がそれぞれ水素原子である式（Ｉｆ）
の化合物か用いられる場合は、次式（Ｖ）：の中間体イ
ミンが形成される場合がある。

上記条件にてイミンを還元し、必要であれば次−・で保
―基を除去すると、一般式（Ｉ）の化合物が得られる。

一般式〔ＩＩ〕の保護中間体を用（・ることか望まれる
場合は、水素及び上記触媒を用いることが、これらの還
元条件下で水素原子に変換可能な保護基Ｒ１４を採釈し
たときＫ特に好都合であり、したがって別の脱保膵化段
階を必要としなくなる。このタイプの適切な保護基には
ベンジル、ベンズヒドリル及びα−メチルベンジルのよ
うなアリールメチル基かある。

モラ一つの一般的プロセス（２）にお（・て、一般式（
Ｉ）の化合物は還元によって創造することができる。し
たかやて、例えば、一般式ｍの化合物は、一般式（ＶＤ
　： 〔上記式中、Ｘ’、　！’、　Ｘ”、Ｘ３及ヒＹＶＪ５
チ少なくとも１つは還元可能な基を表わし、及び／又は
Ａｒは還元可能な基を有し、他は下記のような適切す意
味、即チＸ’　バーＮＨ２、Ｘ”　バー０Ｈ（ＯＨ）−
５ｘ２は−ＯＨ，ＮＲ”−（Ｒ”は水素原子又は保護基
である〕、Ｘ’　＆ｊ　−ＯＲ”Ｒ”Ｘ−（−アｔ）、
Ａｒ及びＹ）２式（Ｉ）の場合と同義である〕 の中間体を還元し、次いで必要であれば保護基を除去す
ることにより製造されてもよ（・。

適切な還元可能な基としては、ｘ４が−Ｎｏ２であり、
ｘ１カ基＞ａ−ｏ−ｃ−アリ、ｘ２カ基−０Ｈ２ＮＹ’
−（Ｙｌは接触水素添加により水素に変換可能な基、例
えばベンジル、ベンズヒドリル又はα−メチルベンジル
のようなアリールメチル基を表わす）、イミノ（−０Ｈ
，Ｎ−）基又は基−Ｃ！０ＮＨ−であり、Ｘ３が基−０
ＯＸ−又１ｔ、基−０Ｒ１Ｒ”Ｘ　（Ｘ　ハＣ２−ａ　
Ｏ）フルケ＝　ｖ：ｉ又は０ｚ−ｅのアルキニレンであ
る）であるか、ある”　Ｇ”　−ｘ２−Ｘ３−カ基−０
Ｈ２Ｎ＝ＯＲ２Ｘ−テ、ｔ、）　リ、Ｙ　カ０２−４の
アルケニレン又はアルキニレンであり、Ａｒが−（ＯＨ
２）、、０ＯＮＲ３Ｒ’又は−ＮＨＯＯＲ（−ＮＨＯＯ
Ｒは基−ＮＨＲ１２に還元可能である）のようなアミド
結合を有する基で置換されたフェニル基である。

還元は、ケトン、イミン、アミド、保護アミン、アルケ
ン、アルキン及びニトロ基の還元に使用される場合に好
都合な還元剤を用〜・て行なわれる。

したがって、例えば、一般式（Ｖｌ）Ｋおけるｘ４がニ
トロ基を表わす場合は、これはプロセス（１）の（ｂ１
部にお（・て前記された触媒の存在下で水素を用（・る
ことによりアミノ基に還元することができる。

一般式（Ｖｌ）におけろｘｌが〉Ｃ−０基を表わす場合
は、これはプロセス（１）の（１））部において前記さ
れた触媒の存在下で水素を用（・ることにより−（ＩＪ
ＩＩ（０Ｈ）−基に還元することができる。ある〜・は
、還元剤は、例えば、ジボランのような水素化物、又は
水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナ
トリウムもしくは水素化アルミニウムのような水素化金
属であってもよ（・０反応は溶媒中で、適切であれば、
メタノールもしくはエタノールのよ５　ｆｔアルコール
、テトラヒドロフランのようなエーテル又はジクロロメ
タンのような／Ｓロゲン化炭化水素中で行なうことがで
きる。

一般式（Ｖｌ）　Ｋ　オはルＸ２カー０Ｈ２ＮＹＩ−基
又ハ−ａＨ＝Ｎ−基を表わすか、アルイハ−Ｘ２−Ｘ３
−　カー０Ｈ２Ｎ−ＯＲ２Ｘ−を表わす場合は、これは
プロセス（１）の（ｂ）部において前記された金属触媒
の存在下で水素を用’−・ルコトＫ　ヨリ−ＣＨｚＮＨ
−又バーｃＨ２ＮＨｃ肚２ｘ−基に還元することができ
る。ある（・は、Ｘ又は−Ｘ−Ｘ３−　カ、ｉ　−ＯＨ
，、、Ｎ−又バー０Ｈ２Ｎ−（！Ｒ”Ｘ−テアル場合ハ
、これはｘｌが〉Ｃ＝０基を表わすときにｘｌの還元に
関して前記された還元剤及び条件を用いることにより一
〇Ｈ２ＮＨ−又は−ｃａ、Ｎｌ１ｃＨＲ２ｘ−Ｋ還元す
ることができる。

一般式（Ｖｌ）Ｋ：にけルＸ２又ハＸ３カー０ＯＮＨ−
又バーｃｏｘ−基を表わすか、ある（・はＡｒが−（Ｏ
Ｈ２）ｑ−ｔＣＯＮＲ３Ｒ’又は−ＮＨＤＯＲ１７（Ｒ
１７は前記と同義である）のようなアミド結合を有する
基で置換されたフェニルである場合は、これはテトラヒ
ドロフラン又はジエチルエーテル等のエーテルのような
溶媒中、ジポランのような水素化物又は水素化アルミニ
ウムリチウムもしくは水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムのような複合水素化金属を
用いることにより、基−０Ｈ２ＮＨ−もしくは一〇Ｈ２
Ｘ−又は基−〔〔！Ｉ（２）ｑｋＪＲ３Ｒ’もしくは−
ＮＨＲ１２で置換されたフェニルにそれぞれ還元するこ
とができろ。

Ｘ　カ基−ＯＲ’Ｒ２Ｘ−（Ｘ　ハ０２−６０’：）　
７　ｋ　ケニ１／　：／　又はＣ２−６のアルキニレン
である）を表わすか、ある（・はＹが０２−４のアルケ
ニレン又はＣ２−４のアルキニレンを表わす場合は、こ
れはプロセスｃ℃の（ｂ）部において前記された触媒の
存在下で水素を用（・ることによりＣ２−６のアルキレ
ン又はＣ２−４のアルキレｙにそれぞれ還元することが
できる。あるいは、Ｘが０２−６のアルキニレ／である
か、又はＹがＣ２−４のアルキニレンである場合は、こ
れは、例えば、０℃のような低温で、水素並びに、ピリ
ジンのような溶媒中炭醒カルシウム担持鉛毒パラジウム
、又はジエチルエーテルのような溶媒中水素化アルミニ
ウムリチウムを用（・ることにより％　０２−６のアル
ケニレン又はＣ２−４のアルケニレンにそれぞれ還元す
ることができる。

更に一般的プロセス（３）において、一般式（Ｔ）の化
合物は式（ＶＩＡ）　： 〔上記式中、Ｒ１４及びＲ１６はそれぞれ水素原子もし
くは保護基を表わし、及び（又は）基Ａｒにおけるヒド
ロキシ及び（又は〕アミノ置換基は保膜されて（・るが
、但しＲ１４及び（又は）Ｒ１６のうち少なくとも１つ
は保護基を表わし、及び（又は）Ａｒは保護基を有する
〕 の保護中間体の脱保護什により製造することができる。

適切な保護基及びそれらの除去方法は前記のとおりであ
る。したがって、例えば、Ｒ１４はベンジルのようなア
ラルキル基を表わすことができ、これは金属触媒（例え
ば、パラジウム炭）の存在下での水素添加分解により除
去されてもよく、及び（又は）Ｒ１６はアシル基を表わ
すことができ、これは希鉱酸（例えば、塩酸）と−緒に
煮沸させることくより除去されてもよい。

式（Ｔ）の化合物は、一般式（Ｉ）の一つの化合物から
他の化合物への相互変換からなるプロセスによって製造
されてもよい。

このように、例えば、Ａｒが基−（ＯＨ２）ｒＯＯＲｇ
（Ｒ’はヒドロキシである）で置換されたフェニル基を
表わす式（１）の化合物は、ＲがＣ１−４のアルコキシ
を表わす式（Ｉ）の相当する化合物の加水分解により製
造することができる。加水分解は、例えば、水酸化ナト
リウムを用い、塩基性条件下で行なわれてもよ（・。

上記一般的プロセスにおいて得られる式（Ｉ）の化合物
は、塩の形態、好都合には生理学上許容される塩の形態
であってもよい。所望であれば、このような塩は慣用的
方法により相当する遊離酸に変換することができる。

一般式ＣＩ）の化合物の生理学上許容される塩は、アセ
トニトリル、アセトン、クロロホルム、酢酸エチル又は
メタノール、エタノールもしくはイソプロパツール等の
アルコールのような適切な溶媒の存在下、一般式（Ｉ）
の化合物を適切な酸又は塩基と反応させることにより製
造されてもよ（・。

生理学上許容される塩は、慣用的方法により、一般式（
Ｉ）の化合物の他の生理学上許容される塩をはじめとし
て、他の壇からも製造される。

一般式（Ｄの化合物の特異的エナンチオマーが必要であ
る場合は、これは慣用的方法により一般式（Ｉ）の化合
物の相当するラセミ体を分割すること釦より得てもよ（
・０ このように、１例として、適切な光学活性酸は、一般式
（Ｔ）の化合物のラセミ体と塩を形成させるために使用
することができる。得られる異性体混合物は例えば分別
結晶によりジアステレオマー塩に分割されてもよ（・が
、それから必要な一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマ
ーが必要な遊離環基に変換されて単離することができる
。

ある（・は、一般式（１）の化合物のエナンチオマーは
、本明細書に記載されたいずれかの一般的プロセスを用
（・て、適切な光学活性中間体から合成式（Ｉ）の化合
物の特異的ジアステレオマーは、慣用的方法により、例
えば、本明細書に記載されたし・ずれかのプロセスを用
℃・て適切な不斉出発物質から合成するか、ある（・は
、一般式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を塩等の適切な
ジアステレオマール導体に変換し、次（・で分別結晶等
の慣用的手段により分割することによって得ろことがで
きる。

一般的プロセス（２）において用いられろ一般式（Ｖｌ
）の中間化合物は、英国特許第２１６５５４２Ａ号明＃
Ｉ書に記載されて（・ろものと類似した〜・くつかのプ
ロセスによって製造することができろ。

このようＫ、例えば、Ｘｌが基〉Ｃ＝０である一般式（
Ｖｌ）の中間体は、式（Ｖｌ）　：のハロケトンから、
一般式（ＩＸ）： Ｙ’　ＮＲＣＸＯＨ２０ＣＲ２ＹＡｒ　　　　　　　　
（ＩＸ）♂ （上記式中、Ｙｌは水素又は接触水素添加によりそれに
変換可能な基である） のアミンと反応させることにより製造することができる
。反応は２例えば、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブ
チルメチルエーテル、ジオキサン、クロロホルム、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、又はブタノンもし
くはメチルイソブチルケトンのよりなケトン、又は酢酸
エチルのようなエステルの如き冷又は熱溶媒中、ジイソ
プロピルエチルアミン、炭酵ナトリウムのような塩基又
はプロピレンオキシドのような他の酸除去剤の存在下で
行なうことができる。

Ｘが基〉０＝０である一般式（Ｖｌ）の中間体は、エタ
ノール等の溶Ｗ中例えば水素化ホウ素ナトリウムのよう
な水素化金属を用−・て、ｘｌが基−０Ｈ（ＯＨ）−で
ある相当する中間体に還元することができろ。

式（ＩＩ）　、（Ｉｆｆ）　、（ＩＶ）　、　（ＷＤ及
び（Ｄｏ　〕中間体は公知の化合物であるか、そうでな
ければ公知化合物の製造のために記載されたものと類似
した方法によって製造することができる。

式（川）、（ＩＶ）及び（ＩＸ）の中間体を製造するた
めに適した方法は、英国特許第２１４０８００Ａ号、第
２１５９１５１Ａ号、第２１６５５４２Ａ号明細書及び
以下の例示の中に記載されて〜・る。

下記の語例は本発明を説明するためのものである。温度
は℃である。「乾燥する」とは、他に記述のな（・限り
、硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムを用いて乾燥す
ることである。γ層りロマトグラフィー（ＴＬＣりは日
１０２上で行なわれ、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（Ｆ〔〔）はシリカ〔メルク（Ｍｅｒｃｋ）　９３
８５　］上で行なわれたが、他に記述のない限り、下記
溶媒系の一つが使用された：Ａ−トルエン：エタノール
：　０．８８アンモニア、Ｂ。

トルエン：エタノール：トリエチルアミン、Ｏ−酢酸エ
チル：ヘキサン：トリエチルアミン、Ｄ＃酢酸エチル：
メタノール：トリエチルアミン、Ｅ−シクロヘキサン：
酢酸エチル：トリエチルアミン。下記の略語が使用され
ている。ＴＨＦ　ｆｆｉテトラヒドロフラン、ＤＭＦ、
、、ジメチルホルムアミド、ＢＴＰＯ、、、ビス（トリ
フェニルホスフィン）バラジウＡ　（ＩＩ）クロリド、
ＩＪＡ−Ｎ、　Ｎ−−、ｚ７７’ｏビルエチルアミン。

中間体１ば１−（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニ
ル）−２−ブロモエタノンである。

中間体２ （ｚ）　−Ｎ　−〔４−〔３−［Ｃ６−Ｃ（フェニルメ
チル）アミン〕ヘキシル〕オキシ〕−１−プロペ（Ｚ）
　−Ｎ−Ｃ４−Ｃ３−Ｃ（６−ブロモヘキシル）オキシ
ｌ１ｌ−１−フロベニル〕フェニル〕メタンスルホンア
ミド（２，０ｇ　）を窒素下１２５°　でベンジルアミ
ン（６ｍｌ　）に加えた。反応混合物を１２５°　で３
時間撹拌し、室温まで冷却し、２Ｎ塩酸（ｓｏｍｌ）及
び水（２０ｍユ）を加えた。生成した白色固体物を沢取
し、２Ｎ填酸、水及びエーテルで頑次洗浄し、しかる後
５０’で減圧乾燥し、ｍｐ１３３−１３４°の白色粉末
として標題化合物（１，０ｇ）を得た。

中間体３ （Ｚ）　−Ｎ　−Ｃ４−〔３−［Ｃ６−〔〔　２−　（
４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）　−２−ヒ）
”ロキシエチル］（フェニルメチル）アミノ〕ヘキシル
〕オキシ〕−１−プロペニル〕フェニル〕メＴＩ（Ｆ（
２５ｍユ）中の中間体１（５２０＋＝ｙｇ）、中間体２
（８５０ｍｇ；）及びＤＫＡ　（５００ｍｇ　）　ノ懸
ｉ蜀’Ｄ　？　’１　群で一夜撹拌した。ｆ過後、Ｐ沿
を濃縮して油状物を得、これを水浴で冷却されたメタノ
ール（２ｏｍ１〕に溶解し、水素化ホウ審ナトリウｂ、
　（２５０ｒｎｑ　）で処理した。淡黄色溶液を室温で
一夜撹拌し、メタノールを蒸発させ、残渣を水（２５ｍ
ｌ）及び酢酸エチル（２５ｍｌ）間で分配させた。有機
層を水及び塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮させて赤色油状
物を得、これをＦ〔〔により系Ｋ（７５：２５：１）で
溶出させて精製し、無色油状物として標題化合物（５４
０ｍｇ）を得た。ＴＬＯ（系１７５　：２５　：　１　
）　Ｒｆ　Ｏ，０９゜中間体４ ４−ヨー）”−Ｎ　、　Ｎ−ジメチルベンゼンエタンア
ミン場酸塩 ４−ブロモーＮ、Ｎ−，）メチルペ／ゼ／エタンアミン
塩酸塩（０，６５ｇ　）　？酢酸エチル（１０ｍユ）及
び８係重炭酸ナトリウム（］００ｍ１間で分配させた。

水層を酢酸エチル（１０ｍユ）で抽出し、合わせた有機
抽出液を乾燥し、濃縮し、遊＃塩基（０，５７ｇ）を得
た。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．７
２ｍユ）をＴＨＦ　（ＮＯｍｌ　）中の遊離塩基（０，
５７ｇ）溶液に一７８°で加え、混合物を窒宋下で３０
分間撹拌シタ。ＴＨＦ（１０ｍｌ　）中のヨウ素（０，
６３ｇ）溶液を滴下し、１０分間後反応を飽和塩化アン
モニウム（ｘｏｍｌ）の添加により停止させた。ＴＨＦ
を蒸発させ、水性残液を酢酸エチル（２ｘＩｓｍｌ　）
で抽出した。有機抽出液を１０％チオ研酸ナトリウム（
１５ｍユ）及び塩水（＋５＋ｎｌ）で洗浄し、乾燥し、
濃縮して褐色油状物を得た。エーテル（］Ｏｍユ）及び
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の油状物をエーテル性塩化
水素で処理し、残留沈殿物を１取し、乾燥し、白色固体
物として標題化合物（０，５４ｇ）を得た。

分析実測値：　　ｃ　：　３８．７７、Ｈ：　４．８７
、Ｎ　：　４．３９、Ｃユ　：１１．３６、　Ｉ　　：
　　４０．６７゜０、、Ｈ，４ＩＮ、ＨＯＩ計算値； ０　：　３８．５５、Ｈ：　４．Ｆ＋５、Ｎ　：　４．
５、中間体５ Ｎ−（４−ヨードフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホ
ンアミド Ｎ−（４−ヨードフェニル）メタンスルホンアミド（４
，３ｇ　）、５０壬水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｘ
）、ヨードメタン（５ｍユ）、ジクロロメタン（ｘＯｍ
ｌ）及び重硫酸テトラブチルアンモニウム（０，５ｇ）
の混合物を２時間へしく撹拌した。水（５０ｍｌ）を加
え、混合物をエーテル（３Ｘ５０ｍ１　）で抽出した。

有機抽出液を水及び塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して固
体物を得、これをヘキサンで基枠し、ｍｐ　１０６−１
０７°の白色結晶としてｙＦｆＭｉ化合物（４，１ｇ）
を得た。

中間体６ ２−（４−ヨードフェノキシ）　−Ｎ　、　Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド ジメチルアミン（ＸＭＳ中３３壬ｗ／ｗ、　　５．８５
　Ｉｎｌ　）をトリエチルアミン（ｓｏｍｌ）中の（４
−ヨードフユノキシ〕アセチルクロリド（９，４９ｇ　
）　歴ｉｇ［に窒素下Ｏ０で滴下した。縣濁液２０°で
２時間撹拝し、酢酸エチル（３００ｍｌ　）及び８係重
炭酸ナトリウム水溶沿（３００ｍｌ　）間で分配した。

有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させて油状物を得、これを
Ｆｏｅによりジエチルエーテルで溶出させて精表し、ｍ
ｐ６３−６５°の白色固体物として標題化合物（３，９
６ｇ）を得た。

中間体７ ４−ヨード−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミド ４−ヨードフェニルアセチルクロリ）”　（５，１５ｇ
）をトリエチルアミ：／（２５ｍｌ）中のジメチルアミ
ン（０，９０ｇ　）　Ｋ　Ｏ’で少しずつ加えた。ｉ濁
液を００で２時間撹拌し、クロロホルム（Ｚｏｏ　ｍｌ
）を加えた。有機層を８憾重炭酸ナトリウム水溶液（５
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して赤色固体物（５，
０ｇ）を得、これをＦｏｅによりエーテル次（・で酢酸
エチルで溶出させて精製し、ｍｐ　７５−７７°の黄色
固体物として標題化合物（２，５８ｇ）を得た。

中間体８ Ｎ、Ｎ−ジメオルー４−（４−［５−Ｃ（フェニルメチ
ル〕アミノ〕ペンチルオキシ〕フチル〕べ中間体＋６　
（１，６０ｇ）を窒素下１２０°でベンジルアミン（３
，５ｍｌ）に滴下した。溶液を１２０°で３時間撹拌し
、０．８Ｎ塩酸水溶液（６５ｍｌ）［注（・だ。

混合水溶液を酢酸エチル（３×１０ｍｌ　）で抽出し、
合わせた抽出液を８％重炭酸ナトリウム水溶ｍ、（５０
ｍユ）及び塩水（ｓｏｍユ）で洗浄し、乾燥し、濃縮し
て、油状物（０，５６ｇ　）を得た。合わせた水層を酢
酸エチル（２Ｘｓｏｍｘ　）で再抽出し、乾燥し、濃縮
して、油状物（０，９２ｇ　）を得た。２つの油状物を
合わせ、Ｆｏｅにより酢酸エチル−トリエチルアミン（
１００：１）で溶出させて精製し、ＴＬＯ（酢酸エチル
−トリエチルアミン１００　：　１　）　Ｒｆ　Ｏ，１
の淡黄色油状物として標題化合物（１，００ｇ）を得た
。

中間体９ Ｎ−［３−［−〔〔６：６−［フェニルメチルアミノ〕
ヘキシル］オキシ］−１−プロピニルフジエチルアミン
（７ｓｍｘ）中ノＮ−〔（３−：Ｉ　−ドフェニル）メ
チル〕アセトアミド（３，９１ｇ　）、Ｎ−［６−〔〔
２−プロピニル）オキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメタンア
ミン（３，４８ｇ）　、　ＢＴＰＣ（１００ｍｇ）及び
ヨウ化銅（６０ｍｇ）の懸濁液を窒素下室温で２０時間
撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ
）に注ぎ、ｒ過した。Ｐ液を濃縮して油状’Ｍｎ　（６
，６２ｇ　）を得、これ７　Ｆｏｅにより系Ｄ　（１０
０：　Ｏ：　１→１００：１０：１）で溶出させて精ル
し、ＴＬＯ（酢酸エチル−トリエチルアミン１００：　
ｌ　）　Ｒｆ　Ｏ，１２の赤色油状物として標題化合物
（４，６０ｇ　）を得た。

中間体１０〜１３を類似した方法で製造した。

中間体１Ｏ Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−［３−〔〔６６−〔〔フェニル
メチル）アミノ〕ヘキシル〕オキシ］−１−プロピニル
〕ぺ／ズアミド ４−ヨード−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンズアミド（２，５ｇ
）及びＮ−［６−〔〔２−プロピニル）オキシ〕アミノ
〕ベンゼンメタンアミン（２，２３ｇ）から得た。酢酸
エチル−トリエチルアミ７　（１００；１）で溶出させ
てＦｏｅ　Ｍ製し、ＴＬＯ（酢酸エチル＋数滴のトリエ
チルアミン）　Ｒｆ　０．１５の橙色油状物として標題
化合物（２，９６ｇ）を得た。

中間体１１ Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−［４−［３−〔〔６−Ｃ（フェ
ニルメチル）アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕中間体６（３
，９１ｇ）及びＮ−〔６−〔（２−プロピニル）オキシ
〕ヘキシル〕ベンゼンメタンアミン（３，１４ｇ　）か
ら得た。系０（８３：１７：１）で溶出させてＦｏｅ精
製することにより生成物（３，８７ｇ）を得、次（・で
これを溶出液として酢酸エチル−トリエチルアミン（１
００：　１　）を用（・前記のように再度カラムに付し
、ＴＬＯ（酢酸エチル＋数滴のトリエチルアミン）　Ｒ
ｆ　Ｏ，３の橙色油状物として標題化合物（１，４４ｇ
）を得た。

中間体１２ Ｎ−メチル−Ｎ−４４−〔３−１１［６−〔　（フェニ
ルメチル）アミノ〕ヘキシル〕オキシ］−Ｘ−ビニル）
オキシ〕ヘキシル〕べ７ゼンメタンアミン（１，５ｇ）
から得たが、但しジエチルアミンの代わりにトリエチル
アミン／ＴＨＦ　（〔　ｘ、ｓｏｍｘ）を用（・た。系
Ｂ（９５：５：１）で溶出させてＦ〔〔精爬することに
より、ＴＬＯ（系Ｂ９５：５：１）　Ｒｆ　Ｏ，１３の
橙色油状物として標題化合物（２，０ｇ）を得た。

中間体１３ ４−［３−［５−０２−（４−アミノ−３゜５−ジクロ
ロフェニル）−２−とドロキシエチル］（フェニルメチ
ル）アミノ〕ヘキシル〕オキシ］−１−７’ロビニル〕
ベンズアミド 中間体２４　（５５０ｍｇ　）及び４−ヨードベンズア
ミド（２５０ｍｇ　）から得たが、但し、ジエチルアミ
ンの代わりにジエチルアミン／ＴＨＦ（４：１．１０ｍ
１）を用い、反応混合物をエーテルに加えしかる後濾過
することを省略した。系Ｂ（９０：１０：１）で溶出さ
せて濃反応混合物をＦＯＯ精製することにより、ＴＬＯ
（系９０：１０：　１　）ＲｆＯ，３５の淡黄色油状物
として標題化合物（５４０ｍｇ　）を得た。

中間体１４ Ｎ−〔４−［３−〔Ｉ：ｓ−〔〔２−（４−アミノ−３
，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕（
フェニルメチル）アミノ〕ヘキシル〕オキシ’：］　−
１−７’ロビニル〕フエニル）−２−（アセトニトリル
（ｔ５ｍｌ　）中の中間体２４（１，０ｇ）、２−（ジ
メチルアミノ）−Ｎ−（４−ヨードフェニル）アセトア
ミド（６８０ｍｇ）　、ジシクロヘキシルアミン（４５
０ｍｇ）、ＢＴＰＯ（５０ｍｇ　）及びヨウ化第−銅（
１０ｍｇ　）の懸濁液を窒素下で３時間撹拌した。

エーテル（２５ｍｌ）を加え、沈殿物をＰ去し、溶媒を
蒸発させ、残渣を系０（５０：５０：１）で溶出さセテ
ＦＯＣ！　Ｉｆ　裂すル、ニドに、Ｊ：　リ、ＴＬＯ（
系Ａ　８０　：　２０：　２　）　Ｒｆ　Ｏ，５３の黄
色油状物として標題化合物（ｓｏｏ　ｍｇ　）を寿だ。

中間体１５ ４−（４−（３−〔〔−（：（フェニルメチル〕アミノ
〕ヘキシル〕オキシ］　−１−７’ロピニル〕４−（４
−ヨードベンゾイル）モルホリン（４，０ｇ）及びＮ−
１〔６−〔〔２−プロピニル）オキシ〕ヘキシル〕ベン
ゼンメタンアミン（３，０９ｇ）全中間体１４の方法に
従（・反応させた。酢酸エチル−トリエチルアミン（１
００：　１　）で溶出させてＦＣ０精沃することにより
、ＴＬＣ！　（酢酸エチル−トリエチルアミンＺｏｏ　
：　１　）　Ｒｆ　Ｏ，２の黄色油状物として標題化合
物（２，２１ｇ　）を得た。

中間体１６ ４−〔４−〔〔５−ブロモペアチル〕オキシ〕プ中間体
７（２，５０ｇ）、１−ブロモ−５−（３−ブチニルオ
キシ）ペンタン（１，９０ｇ）、ジシクロヘキシルアミ
ン（１，７３ｇ）、ＢＴＰＯ（５０ｍｇ）及びヨウ化銅
（１０ｍｇ）の混合物を窒素下アセトニトリル（３ｏｍ
ｘ）中で２時間撹拌した。エーテル（８０Ｉ］１１）′
？加え、混合物を一過し、ｐ液を濃縮し、残渣をエタノ
ール（１００ｍｌ　）中脚と一緒に還流し、（ハイフロ
ー〕濾過した。溶液を１０％パラジウム炭〔水中５０％
ペースト、１．０　ｇ　）上で４８時間水素添加し、（
ハイフロー）？濾過し、濃縮して残渣を得、これをエー
テル−酢酸エチル（１００：　Ｏ→８０　：　２０〕で
溶出させてＦ〔〔精裂することにより、ＴＬＣ！　（エ
ーテル）　Ｒｆ　Ｏ，１２の黄色油状物として標題化合
物（１，６２ｇ　）″を得た。

中間体１７ （Ｚ）　−Ｎ　−Ｃ（３−Ｃ３−〔　Ｃ６−〔〔６：　
２−　（４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２
−ヒドロキシエチル〕（フェニルメチル）アミン〕ヘキ
シル〕オキシ〕−１−−ｊロペニル〕フェニル〕Ｔ！（
Ｆ　（２０ｍ１　）中の中間ｆＪ＝１１．４４ｇ）、中
間体９　（２，０ｇ　）及びＤＥＡ　（６６０ｍｇ）　
ノｆａ液を窒素上室温で２０時間放置した。沈殿物を１
去し、ＩＦ′孜を濃縮して油状物を得、これを氷冷した
メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリ
ウム（７５０ｍｇ）で少しずつ処理した。反応混合物を
窒素上室温で２時間撹拌し、濃縮して油状物？得、これ
に水（１，ＯＯｍユ）を加えた。、混合物を酢酸エチル
（３ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を水（ｓｏ
ｍｘ）及び塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾つし、濃縮し
て油状物を得、これを系Ｂ（９５：５：１）で溶出させ
てＦ〔〔精製することにより、ＴＬＯ（系Ｂ９５：５：
１　）　Ｒｆ　Ｏ，１３の黄色油状物として標題化合物
（１，５１ｇ）を得た。

中間体１８〜２４を顛似した方法で羨造した。

中間体１８ ４−［４−（５−［、［ｚ−（４−アミノ−３，５−ジ
クロロフェニル）　−２−・ヒドロキシエチル］（フェ
ニルメチル）アミノ〕ペンチルオキシ〕フ。

中間体１（６９０ｍｇ）及び中間体８（１，０１ｇ）か
ら得た。水素化ホウ素ナトリウム／メタノール反応をＵ
時間継続させた。系０　（５０：　５０　：　１　）で
溶出させてＦ’ＯＯ精製すること罠より、ＴＬＯ（酢酸
エチル−ヘキサン（〔１）十数滴のトリエチルアミン）
　Ｒｆ　０．１　　の黄色油状物として標題化合物（１
，１２ｇ）を得た。

中間体１９ （Ｚ）　−２−［４−［３−［Ｃ６−［Ｃ２−（４−ア
ミノ−３、５−ジクロロフェニル〕−２−ヒドロキシエ
チル〕（フェニルメチル）アミン〕ヘキシル〕オキシ：
］−１−プロペニル〕フェノキシーＮ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド 中間体１（９５１ｍｇ）及び中間体ＩＩ　（１，４２ｇ
＞から得た。系Ｂ（９７：３：１）で溶出させてＦ〔〔
精製することにより、ＴＬＯ（系Ｂ９５　：　５　：　
１　）　Ｒｆｏ、３１の黄色油状物として標題化合物（
１，１１ｇ　）を得た。

中間体２Ｏ Ｎ−［４−［２−〔［−〔〔ｚ−（４−アミノ−３，５
−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕（フェ
ニルメチル）アミン〕アミノ〕オキシ〕エチル］フェニ
ル〕メタンスルホンアミドド 中間体ｔ（０，７ｇ）及びＮ−〔４−［２−〔Ｃ６−〔
〔フェニルメチル）アミン〕ヘキシル〕オキシ〕エチル
〕フェニル〕メタンスルホンアミド（１ｇ）から舟だ。

系Ｅ（９８：２：１）で溶出させてＦ〔〔〔〔精製こと
により、ＴＬＯ（系Ａ　８０　：　２０：　１　）　Ｒ
ｆ　Ｏ，４７の黄色油状物として標題化合物（１，２ｇ
）を得た。

中間体２１ Ｎ−［４−〔３−［〔６−〔〔６ｚ−（４−アミノ−３
，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（
フェニルメチル）アミン〕ヘキシル］オキシ〕−１−プ
ロピニル〕フェニル〕−Ｎ−メチルメタンスルホンアミ
ド 中間体１（６６０ｎｏｇ）及び中間体１２（１，０ｇ）
から得た。水素化ホウ素ナトリウム／メタノール反応を
１８時間継ｆａシタ。系Ｃｉ　（３３：６６　：　１−
）５０：５０；１）で溶出させてＦＯＯｆｆｌ製するこ
とにより、ＴＬＯ（ヘキサン−エーテル−トリエチルア
ミン５０　：　５０：　］　）　Ｒｆ　０．０４の淡黄
色油状物として標題化合物（３２０ｍｇ　）を得た。

中間体２２ （Ｚ）　−４−〔３−Ｃ〔６−〔　Ｃ２−（４−アミノ
−３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
］（フェニルメチル）アミン〕ヘキシル〕オキシ〕−１
−プロペニル：］−Ｎ　、　Ｎ−ジメチル中間体１　（
１，０ｇ　）及び中間体１０　（１，３９ｇ）から得た
。系Ｂ（９７：３：１）で溶出させてＦ〔〔精製するこ
とにより、ＴＬＯ（系Ｂ９５：５：１）ＲｆＯ０３の黄
色油状物として標題化合物（０，９３ｇ　）を得た。

中間体２３ ４−〔４−４３−〔〔：６−０２−（４−アミノ−３，
５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕（フ
ェニルメチル）アミン〕ヘキシル〕オキシ：］−１−プ
ロピニル〕ベンゾイル〕モルホリン 中間体１　（１，０ｇ　）及び中間体１５　（１，５３
ｇ　）から得た。水素化ホウ素ナトリウム／メタノール
反応を６０時間継続した。系Ｂ（９７：３：１）で溶出
させてＦ〔〔精製することにより、ＴＬＣ（系Ｂ９５：
５　：　１　）　Ｒｆ　０．２５の橙色油状物として標
題化合物（１，５４ｇ　）を得た。

中間体２４ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔（フェニルメ
チル）（：６−〔〔２−プロビニ／Ｌ、）オキシ〕アミ
ノ〕アミン〕メチル〕ベンゼンメタノール 中間体１　（１，０ｇ）及びＮ　−［６−〔〔２−プロ
ピニル）オキシ〕ヘキシル〕ベンゼンメタンアミン（８
７０ｍｇ）から得たが、最初の反応段階を２５分間のみ
で行なった。系０（２０：８０：１）で溶出させてＦ〔
〔精製することにより、ＴＬＯ（系Ｃ２０：８０　：　
１　）　Ｒｆ　Ｏ，３３の無色油状物として標題化合物
（１，２７ｇ　）を得た。

中間体２５ Ｎ、Ｎ−ビス〔〔２−フヱニルメトキシ〕エチル〕−４
−ヨードベンゼンアミン ２．２’−（４−ヨードフェニルイミノ〕ビスーエタノ
ール（２［？：）、ベンジルプロミド（２，３ｇ〕、重
硫酸テトラ−Ｄ−ブチルアンモニウム（０゜４ｇ）及び
５０チ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）の混合物を５時間
激しく撹拌した。混合物を水（２０ｍ１　）で希釈し、
酢酸エチル（２Ｘ２００）ユ〕で抽出し、合わせた抽出
液を水（５０ｍｌ）及び塩水（５（＋ｍｌ）で連続的に
洗浄し、乾燥し、蒸発させた。ヘキサン−エーテル（１
９：１→９：１）で溶出させてＦ〔〔精製することによ
り、ＴＬＯ（ヘキサン−エーテル〔１　）　Ｒｆ　Ｏ，
７の淡黄色油状物として標題化合物（２，１ｇ）を得た
。

中間体２６ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔６６−（：［
３＜４−ビス〔２−（フェニルメトキシ）エチル〕アミ
ノ〕フェニル：］−２−７’ロピニル〕オキシ〕ヘキシ
ル〕（フェニルメチル）アミン〕メチル〕ベンゼンメタ
ノール ジエチルアミン／テトラヒドロフラン（４：１．３０　
ｍｌ　）中の中間体２４（１，９ｇ）、中間体２５（１
，７５ｇ）、ＢＴＰＯ（９０ｍｇ　）及びヨウ化第−＠
　（９ｍｇ）　ノ溶液を窒素下室温で２日間撹拌した。

溶媒を蒸発させ、残渣を系０　（２０：　８０　：　１
→３１Ｊ　：　７０　：　１　）で溶出させてＦ〔〔！
ｆｌｆ製することにより、ＴＬＣ（系Ｃ２０：８０：　
１　）　ＲｆＯ，１７の橙色油状物として標題化合物（
１，７５ｇ）を得た。

中間体２７ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔６−〔〔６３
−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ〕フェニル
］−２−プロピニル）オキシ〕ヘキシル〕（フェニルメ
チル）アミン〕メチル〕ベンゼンメタノール ジエチルアミン（３θｍｌ　）及びアセトニトリル（１
０ｍｌ　）中ノ２−　（４−ヨー　ｈ’　７　ｘ　／　
キシ）　−Ｎ。

Ｎ−ジメチルエタンアミン（１，５７ｇ）、中間体２４
（２，９４ｇ）、ＢＴｐｃ　（ｔｏｏ　ｍｇ　）及びヨ
ウ化ｆｙＡ（１０ｍｇ　）の溶液を窒素下室温で１６時
間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を系Ｂ（９５：５：
１）で溶出させてＦｏｅ精製することにより、ＴＬＯ（
系Ｂ９５：５　：　１　）　Ｒｆ　Ｏ，２６の赤色油状
物として標題化合物（３，５７ｇ　）を得た。

／’　−− 例１ ４−４３−〔［６−〔Ｉ：２−（４−アミノ−３゜５−
ジクロロフェニル〕−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕
ヘキシル〕オキシ〕プロピル〕ベンズ中間体１３　（１
，３ｇ）を廖酸（＠　ＨｆＪ　／　ＥｔＯＨ。

１　：　９ｖ／ｖ、　　２ｒｎユ）含有エタノール（１
５ｍユ）中１０％酸化パラジウム炭（５０％水性ペース
ト、２８０ｍｇ　）上で水素添加した。触媒をハイフロ
ーでｒ去し、溶媒を蒸発させ、残渣を８係重炭酸ナトＶ
ウム（２５ｍｌ　）及び酢酸エチル（２５［ｔｌユ〕間
で分配した。水層を酢酸エチル〔２５ｍユ〕で再抽出し
、合わせた有機抽出液を８幅重炭酸すｔｌｌラムび塩水
で洗浄し、乾燥し、Ｊ縮して半固体物を寿、これをエー
テル／酢酸エチル（〜４：１）で摩砕し、ｍｐ　９１−
９４°でＴＬＣ（系Ａ　８０　：　２０　：　２　）　
Ｒｆｏ、２５の灰白色固体物として標題化合物（２４０
ｍｇ、２２％〕を得た。

例２〜９は、類似した方法で行なわれた。

例２ Ｎ−［４−［３−〔〔６６−〔〔６２−（４−アミノ−
３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕
アミノ〕ヘキシル〕オキシ］プロピル］中間体３（５０
０ｍｇ　）から得た。酢酸エチル抽出液の蒸発により油
状物を得、これを系Ｂ（９５：５：１）で溶出させてＦ
〔〔精製し、しかる後乾燥エーテルで摩砕することによ
り、ｍｐ　６２−６４°の白色粉末として標題化合物（
１ｏｏｍｇ）を得た。

分析実測値：　　Ｃ：　５４．８２、Ｈ：　７．２６、
Ｎ：　７．３６Ｃ２４Ｈ３５Ｃ１□Ｎ３０４Ｓ、０．３
５Ｃ４Ｈ１ｏＯ計算値：Ｃ：　５４．６３、Ｈ：　６，
９５、Ｎ：　７．５２％例３ ４−［３−〔〔６６−〔〔６（４−アミノ−３，５−ジ
クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕ヘ
キシル〕オキシ〕グロビル］　安息香酸エチル ４−［３−〔〔６６−〔〔６（４−アミノ−３，５−ジ
クロロフェール）−２−ヒドロキシエチル〕（フェニル
メチル）アミノ］ヘキシル］オキシ］−１−プロピニル
〕安息香酸エチル（５００ｒｎｇ　）から、水素添加触
媒として予め還元された１０％パラジウム炭（水中５０
％ペースト、６０　ｍｇ　）を用いることにより得た。

酢酸エチル抽出液の蒸発により得られた残渣を系ｃ　（
５０：　５０　：　１）で溶出させてＦ〔〔精製するこ
とにより、ｍｐ　６６−６８°で’ｒＬＣ（系Ｃ５０：
　５０　：　１　）　Ｒｆ　Ｏ，０５の白色固体物とし
て標題化合物（９７ｍｇ　）を得た。

例４ Ｎ−［４−［３−〔〔６６−〔〔６２−（４−アミノ−
３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕
アミノ〕アミノ〕オキシ〕プロピル〕フェニル］−２−
（ジメチルアミノ）アセトアミ濃ＨＣＩ　／　ＥｔＯＨ
（〔　９　ｖ／ｖ、ｚ、ｚｍｌ）を用いて中間体１４　
（７５０ｍｇ　）から得た。酢酸エチル抽出物の濃縮に
より得られた黄色油状物（５２０ｍｇ　）をメタノール
（５ｍｌ）に溶解し、メタノール（２ｍｌ）中のフマル
酸（１２０ｍｇ）溶液で処理し、メタノールを蒸発させ
、残渣をエーテルで摩砕して黄色固体物（６１ｏｍｇ）
を得、これをインプロパツール（１５ｍｌ）から再結晶
せしめ、ｍｐ　１０６−１１０°の白色固体物として標
題化合物（ＩＱＯｍｇ）を得た。

分析実測値：　　Ｃ：　５６，３２、Ｈ：　６，９７、
Ｎ：　７，９４、Ｃ〔　１１．３２゜Ｃ２７Ｈ４ｏＣ１
２Ｎ４０３．Ｃ４Ｈ４ｏ４計算値：Ｃ：　５６，７９、
Ｈ：　６，７６、Ｎ：　８．５５、Ｃ〔　１０．８２％
例５ ４−［３−〔〔６６−〔〔６２−（４−アミノ−３゜５
−ジクロロフェニル）−２−とドロキシエチル］アミノ
］ヘキシル］オキシ〕プロピル］　−Ｎ）Ｎ−ジメチル
ベンズアミド・（１−ブテンジオ水素添加触媒として予
め還元された１０％パラジウム炭（５０％）水性ペース
トを用いて中間体２２（０，８２ｇ　）から得た。酢酸
エチル抽出液の蒸発により油状物を得、これを系Ｂ　（
９５：　５　：　１　）　で溶出させてＦ〔〔精製する
ことにより油状物を得た。メタノール（ｚｍｔ）中の油
状物（０，４２ｇ　）をメタノール（２ｍｌ）中の（Ｅ
）−プテンニ酸（４７，６ｍｇ　）で処理し、溶液を濃
縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、ｍｐ　１０
７−１０９°の白色固体物として標題化合物（０，４７
ｇ　）を得た。

分析実測値：　　Ｃ：５９．０、Ｈ：　７，２、Ｎ：　
７，２、Ｃ〔　１２，６゜Ｃ２６Ｈ３７Ｃ１□Ｎ、０３
．０．５Ｃ４Ｈ４０４計算値：Ｃ：　５９，２、Ｈ：　
６．９、Ｎ：　７．４、Ｃ〔　１２．５チ例６ ４−［−［３−［６−〔〔６２−（４−アミノ−３，５
−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ
〕ヘキシル］オキシ〕プロピル］水素添加触媒として予
め還元された１０％パラジウム炭（５０％水性ペースト
、８０　ｍｇ　）を用いて中間体２３　（０，７０ｇ　
）から得た。酢酸エチル抽出物の蒸発により油状物を得
、これを系Ｂ（９５：５：１）で溶出させてＦ〔〔精製
することにより、黄色油状物（３９１ｍｇ　）として標
題化合物を得た。メタノール（２ｍｌ）中の標題化合物
（３９０ｍｇ　）溶液をメタノール（ｚｍｔ）中の（Ｅ
）−プテンニ酸（４Ｌ１ｍｇ）で処理し、溶液を蒸発さ
せて油状物を得、ジエチルエーテルで摩砕し、ｍｐ　１
１４−１１６°の白色固体物として標題化合物の（Ｅ）
−プテンニ酸塩（２：　ｌ）　（４０ｍｇ　）を得た。

分析実測値：　　Ｃ：　５８．７、）Ｉ：　６，０、Ｎ
：　６，７、Ｃ〔　１１，９゜（Ｃ２８Ｈ３９Ｃ１２Ｎ
３０４）２．Ｃ４Ｈ４０４計算値：Ｃ：　５９，０．Ｈ
：　６，８、Ｎ：　６．９、ＣＩ：１１．６チ例７ Ｎ−〔［３−［３−〔〔６６−〔〔６２−（４−アミノ
−３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
〕アミノ〕ヘキシル］オキシ〕プロピル水素添加触媒と
して予め還元された１０％パラジウム炭（５０％水性ペ
ースト、１７０　ｍｇ　）を用いて中間体１７　（１，
４０ｇ　）から得た。酢酸エチル抽出液から得られた固
体物をジエチルエーテルで摩砕し、ｍｐ９１−９４°で
ＴＬＣ（系Ａ　８０　：　２０　：　２　）　Ｒｆ　Ｏ
，４５の白色固体物として標題化合物（０，７６ｇ　）
を得た。

分析実測値：　　Ｃ：　６０，７、Ｈ：　７．５、Ｎ：
　７，９、Ｃ〔　１３．９゜ＣあＨ３７Ｃ１２Ｎ３０３
計算値：Ｃ ：　６１，２、Ｈニア、３、Ｎ：８，２、Ｃ〔　１３．
９チ例８ ２−［４−［３−〔〔６６−〔〔６２−（４−アミノ−
３，５−ジクロロフニル）−２−ヒドロキシエチル］ア
ミノ〕ヘキシル］オキシ］プロピル］フェノキシ］−Ｎ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド・（Ｅ）−ブテンジオアー
ト（塩）（２：１）水素添加触媒として予め還元された
】Ｏ％パラジウム炭（５０％水性ペースト、１１５ｍｇ
）を用いて中間体１９　（０，９９ｇ　）から得た。酢
酸エチル抽出液の濃縮により油状物を得た。メタノール
（２ｍｌ）中の油状物（０，７０ｇ　）をメタノール（
２ｍｌ）中の（Ｅ）・−ブテンニ酸（７５，５ｍｇ　）
で処理し、溶液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルで
摩砕し、　ｍｐ１１６−１１８°でＴＬＣ（系Ｂ９５：
５：１　）Ｒｆ　Ｏ，１７の淡黄褐色固体物として標題
化合物（０，６３ｇ　）を得た。

例９ Ｎ−［４−［３−〔〔６６−〔〔６２−（４−アミノ−
３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕
アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕プロピル〕フェニル’Ｊ−
Ｎ−Ｊチルメタンスルホンアミド塩酸塩 水素添加触媒として予め還元された１０チ酸化パラジウ
ム炭素（５０％水性ペースト、５０ｍｇ）を用いて中間
体２１　（２５０ｍｇ　）から得た。酢酸エチル抽出液
の濃縮により油状物を得、これを系Ｂ（９９：１＝１→
９５：５：１）で溶出させてＦ〔〔精製することにより
黄色油状物（１３０ｍｇ　）を得た。エーテル（５ｍｌ
）中の油状物をエーテル性塩化水素で処理し、残留油状
物を乾燥エーテルで摩砕し、ＴＬＣ（系Ｂ　９５　：　
５　：　ｌ　）　Ｒｆ　００５６の黄色固体物として標
題化合物（９０ｍｇ　）を得た。

分析実測値：　　Ｃ：　５１．１４、Ｈ：　７，０２、
Ｎ二６．８７、Ｃ〔　１７．８２、Ｓ：　５．００゜Ｃ
２５Ｈ３７Ｃ１□Ｎ３０４Ｓ、ＨＣＩ計算値：Ｃ：　５
１．５０、Ｈ：　６．５７、Ｎ：　７．２１、Ｃ〔　１
８，２４、Ｓ：　５，５０％例１０ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔６［６−［３
−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル〕フェニル〕
プロポキシ］アミノ〕アミノ］メチル〕ベンゼンメタノ
ール ジエチルアミン（３０ｍｌ　）及びアセトニトリル（１
０ｍｌ）中の遊離塩基としての中間体４（１，５４ｇ）
、中間体２４　（２，９４ｇ　）、ＢＴＰＣ（Ｚｏｏ　
ｍｇ）及びヨウ化第１銅（１０ｍｇ　）の溶液を窒素下
１８時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して褐色油状物を得
、これを系Ｂ（９５：５：１）で溶出させてＦ〔〔精製
することにより黄色油状物（２，４ｇ　）を得た。油状
物（２，３ｇ　）を塩酸（濃ＨＣＩ　／　ＥｔＯＨ，〔
　９　ｖ／Ｖ、６．９ｍｌ　）含有エタノール（２０ｍ
ｌ　）中１０％酸化パラジウム炭素（ＳＯ％水性ペース
ト、５００　ｍｇ　）により水素添加した。触媒をハイ
フローでｆ去し、エタノールを蒸発させ、残渣を８％重
炭酸ナトリウム（２０ｍｌ　）及び酢酸エチル（２０ｍ
ｌ　）間で分配させた。水層を酢酸エチル（２０ｍｌ　
）で再抽出し、合わせた有機抽出液を重炭酸ナトリウム
（２０ｍｌ）及び塩水（２０ｍｌ　）で洗浄し、乾燥し
、濃縮して黄色油状物を得た。油状物を系Ｂ　（９８：
　２　：１）で溶出させてＦ〔〔精製することにより淡
黄色油状物（１，２ｇ　）を得、これをヘキサンで摩砕
し、ｍｐ　４１．５−４３．５°の白色固体物として標
題化合物（１，１ｇ　）を得た。

分析実測値：　　Ｃ：　６３，２３、Ｈ：　８，３７、
Ｎ：　８．１０、Ｃ〔　１３．６９゜Ｃ２７Ｈ４０Ｃ１
２Ｎ３０２計算値：Ｃ ：　６３．６４、Ｈ：　７．９１、Ｎ：　８，２５、Ｃ
〔　１３．９２％例１１ ４−［４−［５−〔〔６２−（４−アミノ−３，５−ジ
クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕ペ
ンチルオキシ〕ブチル］−Ｎ、Ｎ−ジ塩酸（濃Ｈｃ１　
／ＥｔＯＨ，］　：　９　ｖ／ｖ、　１．４８ｍ１　）
含有エタノール（２０ｍｔ　）中の中間体ｓｓ　（１，
ｏｏ　ｇ　）を予め還元された１０％パラジウム炭（１
５０ｍｇ、水中５０％ペースト）上で水素添加した。反
応混合物を（ハイフロー）濾過し、Ｆ液を濃縮した。残
渣を酢酸エチル（１００ｍ１　）及び８チ重炭酸ナトリ
ウム水ＭＷ（２Ｘ５０ｍｌ）間で分配させた。乾燥させ
た有機層を濃縮し、残留油状物を系０　（１００：０：
１→９０　：　１０　：　１　）で溶出させてＦ〔〔精
製することにより、黄色油状物として標題化合物（０，
６９ｇ　）を得た。メタノール（２ｍｌ）中の標題化合
物（４６９ｍｇ　）をメタノール（２ｍｌ）中ｎ　（Ｅ
）−ブテンニ酸（５］、９　ｍｇ）で処理した。溶液を
、恐縮して油状物を得、これをジエチルエーテルで摩砕
し、ｍｐ　１０７−１１０°の標題化合物の（Ｅ）−プ
テンニ酸塩（２：　１）　（４ｏ７ｍｇ）を得た。

分析実測値：　　Ｃ：　５９．９、Ｈ：　７．４−　Ｎ
：　７．０．Ｃ〔　１２．ＯＣ，Ｉ（３９Ｃ１□Ｎ、０
３，０，５Ｃ，Ｈ４０，計算値：Ｃ：　５９，８、Ｈ：
　７．１、Ｎ：　７，２、Ｃ〔　１２．２ｑｂ例１２ Ｎ−［４−［３−〔〔６６−〔〔６ｚ−（４−アミノ−
３，５−ジクロロフェニル）−２−とドロキシエチルコ
アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕エチル〕フ中間体２０（１
，２ｇ）を、触媒として予め還元された１０チ酸化パラ
ジウム炭素（５０％水性ペースト、１５０ｍｇ）を用い
、例１１と同様に水素添加した。酢酸エチル抽出液の蒸
発により黄色油状物を得、これを系Ｂ（９２：８：１）
で溶出させてＦ〔〔精製し、淡黄色油状物を得、これを
エーテルで摩砕し、ｍｐ　６２−６５’の白色固体物と
して標題化合物（４４５ｍｇ　）を得た。

分析実測値：　　Ｃ：　５２，９４、Ｈ：　６，４０、
Ｎ：　７，７９゜Ｃ〔　１３，９６、Ｓ：　６．１７゜
Ｃ２３〔〔３３ＣＩ２Ｎ３０４８計算値：Ｃ：　５３，
２８、Ｈ：　ｆｉ、４２、Ｎ：８゜１０、Ｃ〔　１３，
６８−　Ｓ：　６，１８％例１３ ４−［３−〔〔６６−〔〔６２−（４−アミノ−３゜５
−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミン
〕ヘキヅシ〕オキシ〕グロビル〕ベンゼ、ｉ−［３−〔
〔６−ブロモヘキシル）オキシ］プロピルコベンゼンア
セトアミド（９５０ｍｇ　）を窒素下１００°でＤＭＦ
　（１，０ｍｌ）中の４−アミノ−α−（アミノメチル
）−３、５−ジクロロベンゼンメタノール（９００ｍｇ
　）及びＤＥＡ　（６５０ｍｇ　）の攪拌、＠液に加え
た。】時間後溶媒を蒸発させ、残渣を８多重炭酸ナトリ
ウム（２０ｍｌ　）及び酢酸エチル（２０ｍｔ　）間で
分配させた。有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥し、減
圧濃縮して黄色固体物を得、これをエーテルで摩砕し、
ｍｐ　ｉ０４−１０６°の灰白色粉末として標題化合物
（５１０ｍｇ）を得た。

分析実測値：　　Ｃ：　６０．５８、Ｈ：　７，３５、
Ｎ：　８．１１、Ｃ〔　１３，８３Ｃ２５Ｈ３５Ｃ１２
Ｎ３０３計算値：Ｃ ：　６０，４８、Ｈ：　７，１１、Ｎ：　８，４６、Ｃ
〔１４，２８チ例１４ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔６［６−［３
−［４−（メトキシメチル）フヱニル〕プロポキシ〕ヘ
キシル〕アミノ］メチル〕ベンゼンメタノール・（Ｅ）
−ブテンジオア−１−（２：　１　’）１−［３−〔〔
６−ブロモヘキシル）オキシ］グロビル］−４−（メ）
・キシメチル）ベンゼン（１，０ｇ　）及び４−アミノ
−α−（アミノメチル）−３，５−ジクロロベンゼンメ
タノール（１，０ｇ）を例１３の方法により反応させた
。酢酸エチル抽出液の６縮により油状物を得、これを系
Ｂ（９０：１０：］）で溶出させてＦ〔〔精製すること
により黄色油状物（６２０ｍｇ　）を得た。イソプロパ
ツール（５ｍｇ）中の油状物をイソプロパツール（２ｍ
ｌ）中の熱フマル酸（２０ｍｇ　）溶液で処理し１．１
時間後２相系を激しく攪拌して淡黄色沈殿物を得、これ
をＰ取し、減圧乾燥して、ｍｐ　１１０−１１２°でＴ
ＬＣ（系Ａ　８０　：　２０　：　２　）　Ｒｆ　０８
４３の淡黄色粉末として標題化合物（５５０ｍｇ　）を
得た。

分析実測値：　　Ｃ：　５９．３３、Ｈ：　６，８７、
Ｎ：　４．８８、Ｃ〔１３，３１゜Ｃ，Ｈ３，Ｃｌ２Ｎ
２０３，０，５Ｃ４Ｈ４０，計算値：Ｃ：　５９，８９
、Ｈ：　７．０７、Ｎ：５，１７、Ｃ〔　１３，０９％
彰」１ ４−［３−〔〔６６−〔〔６ｚ−（４−アミノ−３゜５
−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ
］アミノ〕オキン〕プロピル〕安息香酸 エタノール（８ｍｌ）中の例３による生成物（６００ｍ
ｇ）を２Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｘ）で処理し、１時
間還流攪拌した。エタノールを蒸発させ、水（２０ｍｌ
　）を残渣に加え、混合物を厨塩酸により中和した。酢
酸エチル（２５ｍｌ　）を加え、２相混合物を１０分間
激しく攪拌した。得られた沈殿物をｒ取し、酢酸エチル
で洗浄し、乾燥してクリーム色固体物（４５０ｍｇ）を
得、これを加温メタノール（ＩＱｍｌ）で摩砕し、Ｐ　
：ＩＭして、ｍｐ　１９（１−１９１゜の白色粉末とし
て標題化合物（２９０ｍｇ　）を得た。

分析実測値：　　Ｃ：　５９，２２、Ｈ：　６．８２、
Ｎ：　５，６２、Ｃ〔　１４，４０Ｃ２４Ｈ３□Ｃ１□
Ｎ２Ｏ４計算値：Ｃ ：　５９，６３、Ｈ：　６．６７、Ｎ：　５，７９、Ｃ
〔　１４，６７％例１６ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔６［６−［３
−［４−〔〔４−モルホリニル）メチル］フェニル〕プ
ロポキシ〕ヘキシルコアミンコメチル〕ベンゼンメタノ
ール ベンゼン（ＩＱｍｌ）中の例６による生成物（０，６７
ｇ）を窒素下室温で乾燥ジエチルエーテル（１５ｍｌ）
中の水素化アルミニウムリチウム（３００ｍｇ　）に滴
下した。懸濁液を室温で１８時間攪拌し、水（０，３ｍ
ｌ　）　、　２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０，６ｍ１
）及び水（０，６ｍ１）で処理することにより沈殿物を
得、これを（ハイフロー）Ｐ去した。を液を濃縮して油
状物を得、これを系Ｂ（９５：５：１）で溶出させてＦ
〔〔Ｍ製することにより、ｍｐ　５７−５９゜でＴＬＣ
（系Ｅ９５：５：１　）ＲｆＯ，２２の白色固体物とし
て標題化合物（３ｚｓｍｇ）を得た。

例１７ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔６［６−［３
−［４−〔〔６２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミノ
］フェニル］プロポキシ］アミノ〕アミノ〕メチル〕ベ
ンゼンメタノ−／Ｌ　　（Ｅ）−プ遊離塩基としての例
４による生成物（４４０ｍｇ　）を例１６の方法に従い
水素アルミニウムリチウム（４２ｏｍｇ）で処理した。

７日間後、水（１ｍｌ）、２Ｎ水酸化す）　ＩＪウム水
溶液（２ｍｌ）及び水（１ｍｌ）を連続的に加え、沈殿
物をノ・イソローにより沢去し、エーテルを蒸発させて
褐色油状物を得た。

メタノール（３ｍｌ）中の油状物（３２０ｍｇ　）及び
フマル酸（７８ｍｇ　）の溶液を濃縮して油状物を得、
これをエーテルで摩砕し、ｍｐ　４］　−４５°の褐色
固体物として標題化合物（２３０ｍｇ　）を得た。

分析実測値：　　Ｃ：　５６，５９、Ｈ：　７．３５．
　Ｎ：　７，３０、Ｃに９，６１゜Ｃ２７Ｈ，□Ｃ１１
４０２，１，５Ｃ４Ｈ４０４計算値：Ｃ：　５６，６６
、Ｈ：　６．９１、Ｎ：　８．０１、ｃｔ：　】ｏ、】
３％例１８及び１９は例１の方法により行なわれた：例
１８ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔６［６−［３
−［４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フェ
ニル）プロポキシ〕アミノコアミノ濃ＨＣＩ　／ＥｔＯ
Ｈ（〔　９　ｖ／ｖ、　０．９　ｍｌ　）を用い中間体
２６　（４０２ｍｇ　）から得た。酢酸エチル抽出液の
蒸発により褐色油状物を得、これを系Ｂ（９５：５　：
　１　→ｓｏ　：　２０　：　３　）で溶出させてＦ〔
〔精製することにより、ＴＬＣ（系Ａ　８０　：　２０
　：　２　）Ｒｆ　Ｏ，３３の淡黄色油状物として標題
化合物（８５ｍｇ　）を得た。

δ（ＣＤＣｌ２）　１．２−１．６３及び１．８４（−
ＣＨ２−）：　３．４（−０ＣＨ２−）：　３，５４及
び３．８１．８Ｈ，（−ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）２：　６．
６２及び７．０４．４Ｈ，（７エ＝ル環のＣＨ）ニア、
１７．２Ｈ１（ジクロロアニリン環のＣ！り。

例１９ ４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−〔〔６［６−［３
−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトギシ〕フヱニル
］プロポキシ）アミノ〕アミノ〕メチル〕ベンゼンメタ
ノール 塩酸（ｙｌＪ　ＨＣ１／　ＥｔＯＨ，〔　９　ｖ／ｖ、
１ｏ、ｘ　ｍｌ　）含有エタノール（３０ｍｌ’　）中
水素添加触媒として予め還元された１０％パラジウム炭
（水中５０チペースト、７５０　ｍｇ　）を用いて中間
体２７　（３，４２ｇ　）から得た。酢酸エチル抽出液
の蒸発により得られた油状物を系Ａ　（８０：　２０　
：　２　）で溶出させてＦ〔〔精製し、しかる後糸Ｂ　
（９５：　５　：　１　）　　で溶出させて不純物画分
を更にＦ〔〔クロマトグラフィーに付した。得られたメ
タノール（５ｍｌ）中の合一油状物′（４９３ｇ　）を
メタノール（５ｍｌ）中の（Ｅ）−ブテンニ０　（１０
９ｍｇ　）で処理した。溶液を濃縮し、残留泡状物をジ
エチルエーテルで摩砕し、ＴＬＣ（系Ａ　８０　：　２
０　：　２　）　Ｒｆ　Ｃ９５の淡黄色泡状物として標
題化合物（０，３６１ｇ　）を得た。

分析実測値：　　Ｃ：　５６，１、Ｈ：　７，２．　Ｎ
二６．２、ＣＩ：１１．０Ｃ２７Ｈ４，Ｃ１□Ｎ３０３
．］、２５Ｃ４Ｈ４０４，０，８Ｈ２０計算値：Ｃ：　
５６，０．　Ｈ：　７．０、Ｎ：　６．１、Ｃ〔　１０
．３％以下は本発明の化合物の適切な処方例である。

１活性成分”という語は本明細書において本発明の化合
物を表わすために使用されている。

錠剤（直接圧縮） ｍｇ／錠剤 活性成分　　　　　　　　　　　　２．０微結晶セルｏ
　−スＵ８Ｐ　　　　　　１９６．５ステアリン酸マグ
ネシウムＢＰ　　　　　　７．５圧縮重量　　　　　　
　　　　　２ｏｏ、。

活性成分を適切な篩にかけ、賦形剤と混合し、直径’７
ｍｍの打錠機を用いて圧縮する。

別の強度の錠剤は、微結晶セルロース又は圧縮重量に対
する活性油分の比を変更し、適した打錠機を用いて製造
することができる。

錠剤は、標準的技術により、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースのような適切なフィルム形成物質を用いてフ
ィルムコーティングすることがでキル。又は、錠剤は糖
衣化されてもよい。

シロップ（無スクロース） ｍｇ／ｓｍ１用量 活性成分　　　　　　　　　　　　　２．Ｏｍｇヒドロ
キシプロピルメチルセルロースＵＳＰ　　　　２２．５
　ｍｇ（粘性型４０００　） 緩衝液） 香味剤） 着色剤）　　　　　　　　　　　　適　量保存剤） 甘味剤） 精製水ＢＰ　　　　　　　　全量　　　５，０ｍｌヒド
ロキシプロピルメチルセルロースを熱水中に分散し、冷
却し、次いで活性成分及び他の処方成分含有水溶液と混
合する。得られる溶液の容積を調整し、混合する。シロ
ップを濾過して清澄化する。

計測量加圧エアゾール Ａ、懸濁液エアゾール ｍｇ／諦１１仔　１缶当たり 微細活性成分　　　　　　０，１００　２６．４０　ｍ
ｇオレイン酸ＢＰ　　　　　　　Ｏ，Ｚｏｏ　　　２．
６４　ｍｇトリクロロフフレロメタンＢＰ　　　　２３
，６４　　　　５．６７　ｇジクロロジフルオロメタン
ＢＰ　　　　６１．２５　　　１４．７０　ｇ活性成分
を細粒径となるまで液体エネルギーミルで微細化する。

オレイン酸を温度１０〜１５℃でトリクロロフルオロメ
タンと混合し、微細薬物を高剪断ミキサーにより溶液と
混合する。懸濁液をアルミニウムエアゾール缶に注入し
、懸濁液８５ｍｇ放出用の適切な計測バルブを缶にかし
めながら装着し、ジクロロジフルオロメタンをパルプを
介して缶内に加圧充填する。

Ｂ、溶液エアゾール 活性成分　　　　　　　　０．０５５　１３，２０　ｍ
ｇエタノ−＃ＢＰ　　　　　　　１１，１００　　２．
６６　ｇジクロロテトラフルオロエタンＢＰ　　　　２
５，１６０　　　６．０４　　ｇジクロロジフレオｏ）
ＩｊＬンＢＰ　　　　３７．７４０　　　９．０６　ｇ
オレイン酸ＢＰ又はスパン（Ｓｐａｎ）　８５　（）リ
オレイン酸ソルビタン）等の適切な界面活性剤が含有さ
れていてもよい。

活性成分を、もし用いるのであれば、オレイン酸又は界
面活性剤と一緒にエタノールに溶解する。

アルコール溶液を適切なエアゾール容器に注入し、しか
る後ジクロロテトラフルオロエタンを注入する。適切な
計測パルプを容器にかしめながら装着し、ジクロロジフ
ルオロメタンをパルプを介してそれらに加圧充填する。

静脈内投与用注射液 ｍｇ／ｍｌ 活性成分　　　　　　　　　０．５ｍｇ塩化ナトリウム
ＢＰ　　　　　　適　量注射用水ＢＰ　　　　　全量　
　１．０ｍｌ溶液の仮性を調整するために塩化ナトリウ
ムを加え、活性成分の至適安定化を図り及び／又は溶解
を促進させるために、酸又はアルカリを用いてｐＨを調
整することができる。

溶液を調製し、清澄化し、適切な大きさのアンプルに充
填し、ガラスの溶融により密封する。注射液を許容され
るサイクルの１つを適用してオートクレーブ中加熱滅菌
する。あるいは、溶液を濾過滅菌し、無菌条件下で滅菌
アンプル中に充填してもよい。溶液を窒素又は他の適切
なガスの不活性雰囲気下で充填することもできる。

微細活性成分　　　　　　　　０．２００ラクトースＢ
Ｐ　　　全量　　　２５．０活註成分を、高エネルギー
ミキサーで通常の錠剤用ラクトースと混合する前に、細
粒径となるまで液体エネルギーミルで微細化する。粉末
混合物を適切なカプセル充填機で３号ゼラチンカプセル
に充填する。カートリッジ内容物をグラクツ・ロータヘ
ーラー（Ｇｌａｘｏ　Ｒｏｔａｈａｌｅｒ　）のような
粉末吸入器により投与する。

生理学上のデータ 本発明化合物のβ２−アドレナリン作例註レセプターで
の刺激作用を、モルモットの気管小片中のＰＧＦ２誘発
収縮σ〕緩和を生じさせる能力に基いて、供試化合物を
インプレナリンと比較することによって調べた。この試
験において、ｆＪｌ、３．４．５．６．７．８．１０．
１２．１３．１４．１５および１７に示した化合物は、
等効濃度で表示して（インプレナリン＝１）０．１９〜
１．８の範囲の効力を持っていた。たとえば、例１の化
合物は、等効濃度が０．２２であった。

一般に、本発明による化合物は治療上有効な投与量にお
いて無毒である。従って、たとえば、例３の化合物は、
意識のあるモルモットに５峙／−１での投与量で投与し
たときに逆作用を示さなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）の化合物、並びにその生理学上許容
   される塩及び溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛上記式中、 Ｘは、結合、又はＣ＿１＿−＿６のアルキレン、Ｃ＿２
   ＿−＿６のアルケニレンもしくはＣ＿２＿−＿６のアル
   キニレン鎖を表わす。 Ｙは、結合、又はＣ＿１＿−＿４のアルキレン、Ｃ＿２
   ＿−＿４のアルケニレンもしくはＣ＿２＿−＿４のアル
   キニレンを表わす。但し、Ｘ及びＹにおける総炭素原子
   数は８以下である。 Ａｒは、ニトロ、−（ＣＨ＿２）＿ｑＲ〔ＲはＣ＿１＿
   −＿３のアルコキシ、−ＮＲ＾３Ｒ＾４（Ｒ＾３及びＲ
   ＾４はそれぞれ水素原子又はＣ＿１＿−＿４のアルキル
   基を表わすか、あるいは−ＮＲ＾３Ｒ＾４は、５〜７員
   環であって、しかも場合により−Ｏ−もしくは−Ｓ−又
   は基−ＮＨ−もしくは−Ｎ（ＣＨ＿３）−から選択され
   る１以上の原子を環内に有する、飽和ヘテロ環式アミノ
   基を形成している）、−ＮＲ＾５ＣＯＲ＾６（Ｒ＾５は
   水素原子又はＣ＿１＿−＿４のアルキル基を表わし、Ｒ
   ＾６は水素原子、Ｃ＿１＿−＿４のアルキル、Ｃ＿１＿
   −＿４のアルコキシ又は−ＮＲ＾３Ｒ＾４基を表わす）
   であり、ｑは１〜３の整数を表わす〕、−（ＣＨ＿２）
   ＿ｒＲ＾７〔Ｒ＾７は−ＮＲ＾５ＳＯ＿２Ｒ＾８（Ｒ＾
   ８はＣ＿１＿−＿４のアルキル、フェニル又は−ＮＲ＾
   ３Ｒ＾４基を表わす）、−ＮＲ＾５ＣＯＣＨ＿２Ｎ（Ｒ
   ＾５）＿２（それぞれの基Ｒ＾５は水素原子又はＣ＿１
   ＿−＿４のアルキル基を表わす）、−ＣＯＲ＾９（Ｒ＾
   ９はヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４のアルコキシ又は−Ｎ
   Ｒ＾３Ｒ＾４を表わす）、−ＳＲ＾１＾０（Ｒ＾１＾０
   は、水素原子、又は場合によりヒドロキシ、Ｃ＿１＿−
   ＿４のアルコキシもしくは−ＮＲ＾３Ｒ＾４で置換され
   たＣ＿１＿−＿４のアルキル基である）、−ＳＯＲ＾１
   ＾０、−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾０、−ＣＮ又は−ＮＲ＾１＾
   １Ｒ＾１＾２（Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２は水素原子又
   はＣ＿１＿−＿４のアルキル基を表わし、それらのうち
   少なくとも一つはヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿４のアルコ
   キシもしくは−ＮＲ＾３Ｒ＾４基で置換されたＣ＿２＿
   −＿４のアルキルである）を表わし、ｒは０〜３の整数
   を表わす〕、−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｑＣＯＲ＾９（ｑ及び
   Ｒ＾９は上記と同義である）又は−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｔ
   Ｒ＾１＾３〔Ｒ＾１＾３はヒドロキシ、−ＮＲ＾３Ｒ＾
   ４、−ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２、又は、場合によりヒド
   ロキシ、Ｃ＿１＿−＿４のアルコキシもしくは−ＮＲ＾
   ３Ｒ＾４で置換されたＣ＿１＿−＿４のアルコキシ基を
   表わし、ｔは２又は３の整数である〕から選される少な
   くとも一つの置換基で置換されたフェニル基を表わす。 Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ水素原子又はＣ＿１＿−＿
   ３のアルキル基を表わす。但し、Ｒ＾１及びＲ＾２の総
   炭素原子数は４以下である｝ ２、鎖−Ｘ−及び−Ｙ−の総炭素原子数が４、５、６又
   は７である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｘが−（ＣＨ＿２）＿３−又は−（ＣＨ＿２）＿４
   −を表わし、Ｙが−ＣＨ＿２−、−（ＣＨ＿２）＿２−
   又は−（ＣＨ＿２）＿３−を表わす、特許請求の範囲第
   １項又は第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾１及びＲ＾２が双方とも水素原子であるか、又
   はＲ＾１が水素原子で、Ｒ＾２がＣ＿１＿−＿３のアル
   キル基である、特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれ
   か１項に記載の化合物。 ５、Ａｒが−（ＣＨ＿２）＿ｑＲ〔ＲはＣ＿１＿−＿３
   アルコキシ、ジＣ＿１＿−＿４アルキルアミノ、モルホ
   リノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ
   、−ＮＨＣＯＲ＾６（Ｒ＾６はＣ＿１＿−＿４のアルキ
   ルである）を表わし、ｑは１又は２である〕、−（ＣＨ
   ＿２）＿ｒＲ＾７〔Ｒ＾７は−ＮＲ＾５ＳＯ＿２Ｒ＾８
   （Ｒ＾５は水素又はメチルを表わし、Ｒ＾８はＣ＿１＿
   −＿４のアルキルを表わす）、−ＮＨＣＯＣＨ＿２Ｎ（
   Ｒ＾５）＿２（双方の基Ｒ＾５はＣ＿１＿−＿４のアル
   キルを表わす）、−ＣＯＲ＾９（Ｒ＾９はＣ＿１＿−＿
   ４のアルコキシ、アミノ、ジＣ＿１＿−＿４アルキルア
   ミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ又はＮ−メ
   チルピペラジノを表わす）、−ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２
   （一方の又は双方のＲ＾１＾１及びＲ＾１＾２はヒドロ
   キシもしくはジＣ＿１＿−＿４アルキルアミノ基で置換
   されたＣ＿２＿−＿４のアルキル基を表わし、他方は水
   素原子を表わす）を表わし、ｒは０又は１である〕、−
   ＯＣＨ＿２ＣＯＲ＾９（Ｒ＾９はジＣ＿１＿−＿４アル
   キルアミノである）又は−Ｏ（ＣＨ＿２Ｒ＾１＾３（Ｒ
   ＾１＾３はジＣ＿１＿−＿４アルキルアミノである）で
   置換されたフェニル基を表わす、特許請求の範囲第１項
   〜第４項のいずれか１項に記載の化合物。 ６、一般式（ I ａ）並びにその生理学上許容される塩
   及び溶媒和物である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔上記式中、 Ｘは、Ｃ＿３＿−＿４のアルキレン鎖を表わす。 Ｙは、Ｃ＿１＿−＿３のアルキレン鎖を表わす。但し、
   Ｘ及びＹの総炭素原子数は５又は６である。 Ａｒは、Ｃ＿１＿−＿４のアルコキシメチル、モルホリ
   ノメチル、ジＣ＿１＿−＿４アルキルアミノＣ＿１＿−
   ＿２アルキル、−ＣＨ＿２ＮＨＣＯＲ＾６（Ｒ＾６はＣ
   ＿１＿＋＿４のアルキルである）、−ＮＲ＾５ＳＯ＿２
   Ｒ＾８（Ｒ＾５は水素又はメチルであり、Ｒ＾８はＣ＿
   １＿−＿４のアルキルである）、−ＮＨＣＯＣＨ＿２Ｎ
   （Ｒ＾５）＿２（双方の基Ｒ＾５はＣ＿１＿−＿４のア
   ルキルを表わす）、−ＣＯＲ＾９（Ｒ＾９はヒドロキシ
   、Ｃ＿１＿−＿４のアルコキシ、アミノ、ジＣ＿１＿−
   ＿４アルキルアミノ又はモルホリノである）、−ＣＨ＿
   ２ＣＯＲ＾９（Ｒ＾９はアミノ又はジＣ＿１＿−＿４ア
   ルキルアミノである）、−ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２（Ｒ
   ＾１＾１及びＲ＾１＾２は双方ともヒドロキシＣ＿２＿
   −＿４アルキルを表わす）、ジＣ＿１＿−＿４アルキル
   アミノエチルアミノ、−ＯＣＨ＿２ＣＯＲ＾９（Ｒ＾９
   はジＣ＿１＿−＿４アルキルアミノである）又は−Ｏ（
   ＣＨ＿２）＿２Ｒ＾１＾３（Ｒ＾１＾３はジＣ＿１＿−
   ＿４アルキルアミノである）から選択される基で置換さ
   れたフェニル基を表わす〕 ７、Ａｒが、−ＣＨ＿２ＮＨＣＯＲ＾６（Ｒ＾６はメチ
   ルである）、−ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾８（Ｒ＾８はメチルで
   ある）、−ＣＯＲ＾９（Ｒ＾９はヒドロキシ、エトキシ
   、アミノ又はモルホリノである）又は−ＣＨ＿２ＣＯＲ
   ＾９（Ｒ＾９はアミノ又はジメチルアミノである）から
   選択される基で置換されたフェニル基を表わす、特許請
   求の範囲第６項記載の化合物。 ８、下記の化合物並びにその生理学上許容される塩及び
   溶媒和物である、特許請求の範囲第６項記載の化合物。 （イ）４−〔３−〔〔６−〔〔２−（４−アミノ−３，
   ５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミ
   ノ〕ヘキシル〕オキシ〕プロピル〕ベンズアミド、 （ロ）４−〔３−〔〔６−〔〔（４−アミノ−３，５−
   ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ〕
   ヘキシル〕オキシ〕プロピル〕安息香酸エチル、 （ハ）Ｎ−〔〔３−〔３−〔〔６−〔〔２−（４−アミ
   ノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチ
   ル〕アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕プロピル〕フェニル〕
   メチル〕アセトアミド、 （ニ）４−〔４−〔５−〔〔２−（４−アミノ−３，５
   −ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミノ
   〕ヘキシル〕オキシ〕ペンチルオキシ〕ブチル〕−Ｎ，
   Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミド、 （ホ）４−〔３−〔〔６−〔〔２−（４−アミノ−３，
   ５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル〕アミ
   ノ〕ヘキシル〕オキシ〕プロピル安息香酸、 （へ）４−〔４−〔３−〔〔６−〔〔２−（４−アミノ
   −３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
   〕アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕プロピル〕ベンゾイル〕
   モルホリン、 （ト）Ｎ−〔４−〔３−〔〔６−〔〔２−（４−アミノ
   −３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル
   〕アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕エチル〕フェニル〕メタ
   ンスルホンアミド、（チ）４−〔３−〔〔６−〔〔２−
   （４−アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−２−ヒド
   ロキシエチル〕アミノ〕ヘキシル〕オキシ〕プロピル〕
   ベンゼンアセトアミド。 ９、特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の
   化合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物
   の製造方法であって、 （１ａ）Ｒ＾１が水素原子である式（ I ）の化合物の
   製造の場合は、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上記式中、Ｒ＾１＾４は水素原子又は保護基であり、
   Ｒ＾１＾５は水素原子である） のアミンを次式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （上記式中、Ｌは脱離基であり、Ｒ＾２、Ｘ、Ｙ及びＡ
   ｒは特許請求の範囲第１項の場合と同義である） のアルキル化剤でアルキル化し、次いで必要であれば、
   存在する保護基を除去するか、 （１ｂ）Ｒ＾１が水素原子である式（ I ）の化合物の
   製造の場合は、Ｒ＾１＾５が水素原子又は反応条件下で
   それに変換可能な基であること以外は上記と同義の一般
   式（II）のアミンを一般式（IV）：Ｒ＾２ＣＯＸＣＨ＿
   ２ＯＣＲ＾２ＹＡｒ（IV）（上記式中、Ｒ＾２、Ｘ、Ｙ
   及びＡｒは特許請求の範囲第１項の場合と同義である） の化合物で還元剤の存在下アルキル化し、次いで必要で
   あれば、存在する保護基を除去するか、（２）一般式（
   VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （上記式中、 Ｘ＾１は、−ＣＨ（ＯＨ）−又は還元によりそれに変換
   可能な基である。 Ｘ＾２は、−ＣＨ＿２ＮＲ＾１＾４−（Ｒ＾１＾４は水
   素原子又は保護基である）又は還元によりそれに変換可
   能な基である。 Ｘ＾３は、−ＣＲ＾１Ｒ＾２Ｘ−又は還元によりそれに
   変換可能な基（Ｒ＾１及びＲ＾２は特許請求の範囲第１
   項の場合と同義である）である。 Ｘ＾４は、−ＮＨ＿２又は還元によりそれに変換可能な
   基である。 Ｙ及びＡｒは、特許請求の範囲第１項の場合と同義であ
   るか、又は還元によりそれに変換可能な基である。 但し、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｘ＾３及びＸ＾４のうち少なく
   とも一つは還元可能な基を表わし、及び（又は）Ｙは還
   元可能な基を表わし、及び（又は）Ａｒは還元可能な基
   を有している） の中間体を還元し、次いで必要であれば、存在する保護
   基を除去するか、 （３）一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （上記式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｘ、Ｙ及びＡｒは特許請求の範囲第１
   項の場合と同義であり、Ｒ＾１＾４及びＲ＾１＾６はそ
   れぞれ水素原子又は保護基を表わし、及び（又は）基Ａ
   ｒにおけるヒドロキシ及び（又は）アミノ置換基は保護
   されている。但し、Ｒ＾１＾４及びＲ＾１＾６のうち少
   なくとも一つは保護基を表わすか、又はＡｒは保護基を
   有する） の保護中間体を脱保護化し、あるいは （４）Ａｒが基−（ＣＨ＿２）＿ｒＣＯＲ＾９（ｒは特
   許請求の範囲第１項の場合と同義であり、Ｒ＾９はヒド
   ロキシである）で置換されたフェニル基を表わす式（
   I ）の化合物の製造の場合は、Ｒ＾９がＣ＿１＿−＿４
   のアルコキシを表わす式（ I ）の相当する化合物を加
   水分解し、続いて 所望であれば、得られる一般式（ I ）の化合物又はそ
   の塩をその生理学上許容される塩又は溶媒和物に変換す
   ることからなる方法。 １０、特許請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載
   の少なくとも１種の一般式（ I ）の化合物又はその生
   理学上許容される塩又は溶媒和物、並びに生理学上許容
   される担体又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。