AT395972B - Verfahren zur herstellung von neuen dichloranilinderivaten - Google Patents

Description

AT395972B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dichloraniiinderivaten mit einer stimulierenden Wirkung auf ß2-Adrenorezeptoren, die in der Medizin Anwendung finden.

In der Vergangenheit wurden Dihalogenanilinderivate als Bronchodilatatoren mit stimulierender Aktivität auf ß-Adrenorezeptoren beschrieben.

So sind in der GB-PS 1178 191 Verbindungen der allgemeinen Formel

worin die Substituenten Hai Brom- oder Chloratome bedeuten, R1 Wasserstoff oder Hydroxyl ist, und R^ jeweils

Wasserstoff oder Cj-C4-Alkyl darstellen und R4 und R** jeweils Wasserstoff, Cj-Cg-Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Dialkylaminoalkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Adamantyl bedeuten, oder worin NR4R5 einen gegebenenfalls durch C j-Cj-Alkylgruppen substituierten heterocyclischen Ring bedeutet, beschrieben.

Es wurde nun eine neue Gruppe von Dichloranilinderivaten gefunden, welche sich strukturell von jenen, die in der GB-PS 1178191 beschrieben sind, unterscheiden und die ein wünschenswertes und nützliches Aktivitätsprofil aufweisen.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dichloranilinderivaten der allgemeinen Formel

worin X eine Bindung oder eine Cj-Cg-Alkylen-, C2-Cg-Alkenylen- oder C2-Cg-Alkinylenkette bedeutet und Y eine Bindung oder eine Cj-C4-Alkylen-, C2-C4-Alkenylen- oder C2-C4-Alkinylenkette ist, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in X und Y nicht über 8 liegt, Ar eine Phenylgruppe bedeutet, welche ein-oder mehrfach durch -(C^jqR [worin R Cj-C^-Alkoxy, -NR^R4 (worin R^ und R4 jeweils Wasserstoff oder C j-C4-Alkyl bedeuten oder -NR^R4 Morpholino darstellt) oder -NR^COR^ (worin R^ Wasserstoff oder C j-C4-Alkyl bedeutet und R^ Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl ist) darstellt und q eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist], -(Q^jRt [worin R^ -NR^SC^R^ (worin R^ Cj-C4-Alkyl bedeutet), -NR^COC^NiR^ (worin jede der Gruppen R* Wasserstoff oder C j-C4-Alkyl bedeutet), -COR^ (worin R^ Hydroxy, Cj-C4-Alkoxy oder NR^R4, worin R^ und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, darstellt) oder -NR^ *R^ (worin R^ und R^ jeweils Wasserstoff oder Cj-C4-Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten hydroxysubstituiertes C2-C4-Alkyl ist) bedeutet und r eine ganze Zahl von Null bis 3 ist], -CXCH^qCONR^R4 (worin q, R^ und R^die oben angegebenen Bedeutungen haben) oder -(XCHjJjNR^R4 [worin Rr und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und t eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist] substituiert ist, und R* und R^ jeweils Wasserstoff oder C^-Cß-Alkyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in R1 und R^ nicht über 4 liegt, und ihrer physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate). -2-

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Es istoffensichtlich, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, nämlich das Kohlenstoffatom der -CH-Gruppe, und, wenn R* und R2unterschiedliche Gruppe

I

OH sind, das Kohlenstoffatom, an das diese gebunden sind.

Die «findungsgemäß erhältlichen Verbindungen umfassen alle Enantiomeren, Diastereoisomeren und ihre Gemische einschließlich der Racemate. Verbindungen, in denen das Kohlenstoffatom in der -CH-Gruppe in der ΚΙ

OH

Konfiguration vorliegt, werden bevorzugt.

In der Definition der allgemeinen Formel (I) umfaßt der Ausdruck Alkenylen sowohl die yg- als auch die trans-Strukturen.

Die Erfindung betrifft gemäß ein« Ausführungsform die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R1, R2, X, Y und Ar die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, und R2 -NR%02R** oder -NR^R12 bedeutet

In der allgemeinen Formel (I) kann die Kette X beispielsweise eine Bindung, -CH^, -(CH2)2-, -(CH^*-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH2C=C-, -(CH2)2CH=CH-, -(CH2)2C5C-, -ch=chch2-, -CH=CH(CH2)2-oder -CH2C=CCH2- sein. Die Kette Y kann beispielsweise eine Bindung, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH^-, -(CH2)4-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2CH=CH- oder -CH2C=C- sein.

Bevorzugt beträgt die Gesamtkohlenstoffzahl in den Ketten X und Y 4 bis einschließlich 8. Verbindung«!, in denen die Summe der gesamten Kohlenstoffatome in den Ketten X und Y 4,5,6 oder 7 beträgt, sind besond«s bevorzugt.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin X eine C j -Cg-Alkylenkette und Y eine C j -C4-Alkylenkettebedeuten. Besonders bevorzugte Verbindungen dieses Typs sind solche, worin X -(CH^- oder -(CH2)4- und Y -CH2-, -(CH2)2- oder -(CH^- bedeuten.

In den Verbindungen der Formel (I) können R * und R2 beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl sein mit der Ausnahme, daß, wenn einer der Substituenten und R2 Propyl oder Isopropyl bedeutet, der andere Wasserstoff oder Methyl ist Beispielsweise kann Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl sein. R2 kann beispielsweise Wasserstoff oder Methyl sein. R1 und R2 sind jeweils bevorzugt Wasserstoff od«- Methyl.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, worin R* und R2 beide Wasserstoff bedeuten oder R^ Wasserstoff und R2 Cj-Cj-Alkyl, insbesondere Methyl, sind.

Ar ist eine Phenylgruppe, substituiert durch -(CH2)qR [worin R Cj-Cg-Alkoxy, beispielsweise Methoxy, Di-C i -C4-alkylamino, z. B. Dimethylamino, Morpholino, -NHCOR^ (worin R^ für Cj-C4-Alkyl, beispielsweise Methyl, steht) bedeutet und q 1 oder 2 ist], -(CH2)jR2 [worin R2 -NR~*S02R^ (worin R^ für Wasserstoff oder Methyl steht und R^ Cj-C4-Alkyl, beispielsweise Methyl, ist), -NHCOCH2N(R^)2 (worin beide Gruppen R^ für Cj-C4-Alkyl, beispielsweise Methyl, stehen), -COR9 (worin R9 für Cj-C4-Alkoxy, beispielsweise Ethoxy, Amino,

Di-Ci -C4-alkylamino, beispielsweise Dimethylamino oder Morpholino steht), -NR* ^R^2 (worin einer oder beide 1 ^ 11 19

Substituenten R und R C2-C4-Alkyl, beispielsweise Ethyl, durch Hydroxy substituiert, bedeutet und der andere Wasserstoff ist) undrNulloder 1 ist], -OCHnCOR9 (worin R9 Di-Cj-C4-alkylamino, beispielsweise Dimethylamino, bedeutet) oder -0(CH2)2NR%^ (worin I? und R^ Cj-C4-Alkyl, beispielsweise Methyl, sind).

Besonders wichtige erfindungsgemäß erhältliche Verbindungen sind: 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzamid,

Ethyl-4-[3-[[6-[[(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoat, N-[[3-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]phenyl]methyl]- acetamid, 4-[4-[5-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]pentyloxy]butyl]-N,N-dimethylbenzol- acetamid, 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoesäure, 4-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoyl]morpholin, N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]ethyl]phenyl]methan- sulfonamid, 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzolacetamid und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate hievon. -3- 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

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Geeignete physiologisch annehmbare Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Säureadditionssalze, die sich von anorganischen und organischen Säuren ableiten, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Tartrate, Citrate, Benzoate, 4-Methoxybenzoate, 2- oder 4-Hydroxybenzoate, 4-Chlorbenzoate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Sulfamate, Ascorbate, Salicylate, Acetate, Fumarate, Succinate, Lactate, Glutarate, Gluconate, Tricarbally late, Hydroxynaphthalincarboxylate, beispielsweise 1 -Hydroxy- oder 3-Hydroxy-2-naphthalincarboxylate, oder Oleate. Die Verbindungen können auch Salze mit geeigneten Basen bilden. Beispiele solcher Salze sind die Alkalimetall- (beispielsweise Natrium- und Kalium-) und die Erdalkalimetall- (beispielsweise Calcium- oder Magnesium-) Salze. » die außerdem noch von einem besonders bevorzugten Profil ist. Die stimulierende Wirkung wurde in den isolierten Trachea von Meerschweinchen gezeigt, wo gezeigt werden konnte, daß die Verbindungen eine Relaxation der PGF2a-induzierten Kontraktionen bewirken. Die erfmdungsgemäß erhältlichen Verbindungen zeigen bei diesem Test eine besonders lange Wirkungsdauer. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die mit reversiblen Luftwegesperren bzw. Undurchgängigkeiten assoziiert sind, wie Asthma und chronische Bronchitis. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind auch nützlich für die Behandlung von entzündlichen und allergischen Hautkrankheiten, Herzschwäche durch Kongestion, Depression, vorzeitigen Wehen, Glaukom und bei der Behandlung von Zuständen, bei denen es vorteilhaft ist, die Magenazidität zu senken, insbesondere bei der gastrischen und peptischen Ulcusbildung. Erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate sindsomitin der Therapie oder Prophylaxe von Krankheiten, die mitreversibler Luftwegeundurchgängigkeit bei Menschen oder Tieren assoziiert sind, verwendbar. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können für die Verabreichung auf jede zweckdienliche Art zubereitet werden. Pharmazeutische Zubereitungen enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrerphysiologischannehmbarenSalzeoderSolvateundsindso formuliert,daß sie inderHuman-oder Veterinärmedizin verwendet werden können. SolcheZusammensetzungen bzw. Zubereitungen können für die Verwendung zusammen mit physiologisch annehmbaren Trägem oder Verdünnungsmitteln, gegebenenfalls mit zusätzlichen medizinischen Mitteln, vorliegen. Die Verbindungen können in einer für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeigneten Form oder für die orale, bukkale, parenterale, topische (einschließlich nasale) oder rektale Verabreichung formuliert werden. Die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation ist bevorzugt Für die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen zweckdienlich in Form eines Aerosolspray s aus unter Druck stehenden Packungen unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, wie Dichloridfluormethan,Trichlorfluormethan,Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einesanderen geeigneten Gases, oder aus einem Zierstäuber abgegeben. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem man ein Ventil vorsieht, welches einen abgemessenen Anteil abgibt. Alternativ können die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation in Form einer trockenen Pulverzusammensetzung, beispielsweise eines Pulvergemisches der Verbindung und eines geeigneten Pulvergrundstoffes, wie Lactose oder Stärke, vorliegen. Die Pulverzusammensetzung kann in Dosiseinheitsform, beispielsweise in Kapseln oder Patronen, beispielsweise aus Gelatine, oder in Blisterpackungen vorliegen,ausdenendasPulvermitHilfeeiner Inhalationsvorrichtung oder Insufflationsvorrichtung abgegeben wird. Für die orale Verabreichung können die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirups oder Suspensionen vorliegen, die in an sich bekannter Weise mit annehmbaren Verdünnungs- bzw. Trägerstoffen hergestellt wurden. Für die bukkale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Tabletten, Tropfen oder Lutschbonbons vorliegen, die in an sich bekannter Weise formuliert wurden. Dieerfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können für die parenterale Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform in Ampullen vorliegen oder sie können in Behältern mit vielen Dosiseinheiten mit einem zugegebenen Konservierungsmittel vorliegen. DieZubereitungen können in solchen Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen inöligen oder wässerigen Trägem vorliegen, undsiekönnenFormulierungshilfsmittel,wieSuspensions-,Stabilisations-und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen. Für die topische Verabreichung kann die pharmazeutische Zubereitung in Form von Salben, Lotionen oder Cremes, die in an sich bekannterWeise formuliert sind, beispielsweise einer wässerigen oder öligen Grundlage, im

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AT395972B allgemeinen unter Zugabe geeigneter Verdickungsmittel und/oder Lösungsmittel vorliegen. Für die nasale Anwendung kann die Zubereitung in Form eines Sprays, welcher beispielsweise als wässerige Lösung oder Suspension formuliert wurde, oder als Aerosol unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels vorliegen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können auch zu rektalen Zubereitungen, wie als Suppositorien

wie Kakaobutter oder ein anderes Glycerid, enthalten.

Obwohl oben pharmazeutische Zubereitungen beschrieben sind, die für die orale, bukkale, rektale oder topische Verabreichung eingesetzt werden sollen, können diese in an sich bekannterWeise so vorliegen, daß eine kontrollierte Freigabe erfolgt

Eine vorgeschlagene tägliche Dosierung an aktiver Verbindung für die Behandlung des Menschen beträgt 0,005 mg bis 100 mg, welche zweckdienlich in einer oder zwei Dosen verabreicht wird. Die genaue Dosis, die verwendet wird, wird natürlich von dem Alto1 und dem Zustand des Patienten und dem Verabreichungsweg abhängen. Somit beträgt eine geeignete Dosis für die Verabreichung durch Inhalation 0,005 mg bis 20 mg, für die orale Verabreichung 0,02 mg bis 100 mg, und für die parenterale Verabreichung 0,01 mg bis 2 mg für die Verabreichung durch Bolusinjektion und 0,01 mg bis 25 mg für die Verabreichung durch Infusion.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können nach einer Reihe von Verfahren, wie im folgenden beschrieben, hergestellt werden. In der folgenden Beschreibung der Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel (!) und Zwischenprodukten, die zu ihrer Herstellung verwendet werden können, weisen X, Y, Ar, R1 und R^, sofern nichts anderes angegeben, die bei der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen auf. Weiterhin kann irgendein Substituent in der Gruppe Ar ein Vorstufensubstituent sein, welcher nach an sich bekannten Verfahren in den gewünschten Substituenten umwandelbar ist.

Es ist offensichdich, daß bestimmte der im folgenden beschriebenen Reaktionen andere Gruppen im Ausgangsmaterial, welche im Endprodukt erwünscht sind, angreifen können. Dies betrifft insbesondere die beschriebenen Reduktionsverfahren, insbesondere wenn Wasserstoff und ein Katalysator verwendet werden, und wenn eine Ethylen- oder Acetylenbindung in der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung vorhanden sein soll. Man muß daher bei einem an sich bekannten Verfahren vorsichtig sein und entweder Reagentien verwenden, welche solche Gruppen nicht beeinflussen, oder die Reaktion als Teil ein» Sequenz durchführen, bei der ihre Verwendung vermieden wird, wenn solche Gruppen im Ausgangsmaterial vorhanden sind.

Bei der Herstellung sowohl der Zwischenprodukte als auch der Endprodukte kann die letzte Stufe der Reaktion die Entfernung einer Schutzgruppe sein. Man kann an sich bekannte Schutzgruppen verwenden, wiesiebeispielsweise in „Schutzgruppen in der organischen Chemie“ von Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973) beschrieben werden. So können Hydroxylgruppen beispielsweise mit Aralkylgruppen, wie als Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethyl- oder als Tetrahydropyranylderivate, geschützt sein. Geeignete Aminoschutzgruppen sind Aralkylgruppen, wie Benzyl-, α-Methylbenzyl-, Diphenylmethyl- oder Triphenylmethyl-, und Acylgruppen, wie Acetyl, Trichloracetyl oder Trifluoracetyl. Für die Schutzgruppenabspaltung können an sich bekannte Verfahren verwendet werden. Sokönnen beispielsweise Aralkylgruppen durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Metallkatalysators (beispielsweise Palladium auf Aktivkohle) entfernt werden. Tetrahydropyranylgruppen können durch Hydrolyse unter sauren Bedingung»! gespalten werden. Acylgruppen können durch Hydrolyse mit einer Säure, wie ein» Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, oder einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, entfernt werden, oder eine Gruppe, wie die Trichloracetylgruppe, kann durch Reduktion beispielsweise mit Zink und Essigsäure entfernt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man (la) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Wasserstoff bedeutet, ein Amin der allgemeinen Formel

CX

CI öl) -5-

AT 395 972 B (worin R1^ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet und R1 ^ Wasserstoff ist) mit einem Alkylierungsmittel der Formel

LCHXCH 2OCH2YAr | (HD R2 (worinLeineabspaltbarebzw.austretendeGruppe bedeutet undR2,X,Y und Ar dieoben angegebenen Bedeutungen haben) alkyliert und gegebenenfalls anschließend irgendeine vorhandene Schutzgruppe entfernt, oder (lb) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R* Wasserstoff bedeutet, ein Amin der allgemeinen Formel (II), wie oben definiert, mit der Maßgabe, daßR^ Wasserstoff oder eine Gruppe bedeutet, die unter den Reaktionsbedingungen in diesen umwandelbar ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2COXCH2OCH2YAr ,(IV) n (worin R, X, Y und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben) in Anwesenheit eines Reduktionsmittels alkyliert und, wenn erforderlich, irgendwelche vorhandenen Schutzgruppen entfernt, oder (2) ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel

worin X2 -CH2NR^ ist (worin R^ Wasserstoff oder eine durch Reduktion darin überführbare Schutzgruppe ist) und X, Y, Ar, R* und R2 die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, wobei mindestens einer der Substituenten X2 und X eine reduzierbare Gruppe bedeutet und/oder Y eine reduzierbare Gruppe bedeutet und/oder Ar eine reduzierbare Gruppe enthält, reduziert und gegebenenfalls anschließend irgendwelche vorhandenen Schutzgruppen entfernt, oder (3) von einem geschützten Zwischenprodukt der Formel

R1

I »(vn) .CHCH jNR1 * CXCH 2OCH 2 YAr OH R2

CI worin r1, R2, X, Y und Ar die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und R^ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet, oder -6-

AT 395 972 B (4) für die Herstellung einer Verbindung da- Formel (0, worin Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die durch die Gruppe -(CH2)rCOR9 substituiert ist, wobei r die oben angegebene Bedeutung hat und Ir Hydroxy ist, die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R9 Cj-C^Alkoxy bedeutet, hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihr»’ Salze in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat hievon überführt.

Im Alkylierungsmittel (III) ist L beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy.

Die Alkylierung gemäß (la) wird bevorzugt in Anwesenheit eines Säurefängers, beispielsweise anorganischer Basen, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, organisch» Basen, wie Triethylamin, Diisppropylethylamin oder Pyridin, oder Alkylenoxiden, wie Ethylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt.

Die Reaktion wird zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril oder einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem Keton, beispielsweise Butanon oder Methylisobutylketon, einem substituierten Amid, beispielsweise Dimethylformamid, oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chloroform, bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchge führt. Beispiele geeignet» Gruppen R^ im Amin (Π) bei der Alkylierung gemäß (lb), die in Wasserstoff überführbar sind, sind Arylmethylgruppen, wie Benzyl, α-Methylbenzyl und Benzhydryl. Geeignete Reduktionsmittel für diese Alkylierung sind Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Platin, Platinoxid, Palladium, Palladiumoxid, Raney-Nickel oder Rhodium, auf einem Träg», wie Aktivkohle, unter Verwendung eines Alkohols, beispielsweise Ethanol oder Methanol, od» eines Esters, beispielsweise Ethylacetat, od» eines Ethers, beispielsweise Tetrahydrofuran, oder Wasser als Reaktionslösungsmittel od» eines Gemisches von Lösungsmitteln, beispielsweise eines Gemisches von zwei oder mehreren der soeben beschriebenen, bei normaler oder erhöhter Temperatur und normalem oder erhöhtem Druck, beispielsweise 20 bis 100 °C und 1 bis 10 bar.

Alternativ kann man als Reduktionsmittel, wenn einer oder beide der Substituenten R*4 und R^ Wasserstoff bedeuten, ein Hydrid, wie Diboran oder ein Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid od» Lithiumaluminiumhydrid, verwenden. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion mit diesen Reduktionsmitteln hängen von dem verwendeten Hydrid ab, sie sind jedoch Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, od» Ether, wie Diethylether oder tert.-Butylmethylether, oder Tetrahydrofuran.

Wenn eine Verbindung der Formel (II), worin R*4 und R^ beide Wasserstoff bedeuten, verwendet wird, wird das Zwischenimin der Formel (V) gebildet:

Die Reduktion des Imins unter Verwendung der oben beschriebenen Bedingungen und, sofern erforderlich, Abspaltung von irgendwelchen Schutzgruppen ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel (I).

Wenn ein geschütztes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (II) verwendet werden soll, ist es besonders zweckmäßig, Wasserstoff und einen Katalysator, wie oben beschrieben, mit der Schutzgruppe R14 zu verwenden, welche bei diesen Reduktionsbedingungen in Wasserstoff übergeführt wird, wodurch die Durchführung einer separaten Schutzgruppenabspaltungsstufe vermieden wird. Geeignete Schutzgruppen dieses Typs sind Arylmethylgruppen, wie Benzyl, Benzhydryl und a-Methylbenzyl.

Eine geeignete reduzierbare Gruppe in der Verfahrensvariante (2) ist eine Gruppe -CH2NY'- (worin Y' eine durch katalytische Hydrierung in Wasserstoff überführbare Gruppe ist, beispielsweise eine Arylmethylgruppe, wie Benzyl, Benzhydryl oder α-Methylbenzyl) oder eine Imin-(C-CH=N-)-Gruppe oder eine Gruppe -CONH-; Y bedeutet C2-C4-Alkenylen oder -Alkinylen, und Ar bedeutet Phenyl, beispielsweise substituiert durch -(CH2)q. jCONR^R4 oder -NHCOR^ (worin -NHCOR^ zu der Gruppe NHR^ reduzierbar ist). -7-

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Die Reduktion (2) kann unter Verwendung von Reduktionsmitteln durchgeführt werden, die üblicherweise für die Reduktion von Ketonen, Iminen, Amiden, geschützten Aminen, Alkenen, Alkinen und Nitrogruppen verwendet werden.

Wenn in der allgemeinen Formel (VI) eine -CHjNY'-Gruppe oder die Gruppe -CH=N- bedeutet, kann diese unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheiteines Metallkatalysators,wie für das Verfahren (lb)beschrieben, zu -CH2NH- reduziert werden. Alternativ kann, wenn die Gruppe -CH=N- bedeutet, diese unter Verwendung eines Reduktionsmittels, beispielsweise eines Hydrids, wie Diboran, oder eines Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Aluminiumhydrid, zu einer Gruppe -CH2NH- reduziert werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wenn geeignet, einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, odereinem Ether, wie Tetrahydrofuran, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, durchgeführt werden.

Wenn Ar Phenyl substituiert durch -(C^L jCONR^R^ oder -NHCOR17 (worin R17 (tie oben angegebene Bedeutung hat) bedeutet, kann dies zu Phenyl substituiert durch -(CH^NR^R** oder -NHR1^ unter Verwendung eines Hydrids, wie Diboran, oder eines komplexen Metallhydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis(2-methoxyethoxy)ahiminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Diethylether, reduziert werden.

Eine Gruppe CR *R^X, worin X (^-Cg-Alkenylen oder (^-Cg-Alkiny len bedeutet oder Y C2-C4-Alkenylenoder C2~C4-Alkinylen ist, kann unter Verwendung von Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie für das Verfahren (lb) beschrieben, zu C2-Cg-Alkylen oder C2-C4*Alkylen reduziert werden. Alternativ können, wenn X C2-Cg-Alkinylen oder Y C2-C4-Allanylen bedeutet, diese unter Verwendung von beispielsweise Wasserstoffund bleivergiftetem Palladium auf Calciumcarbonatkatalysator in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, oder mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie Diethylether, bei niedriger Temperatur, beispielsweise 0 °C, zu C2-Cg-Alkenylen oder C2-C4*Alkenylen reduziert werden.

Geeignete Schutzgruppen für die Verfahrensvariante (3) und Verfahren zu ihrer Entfernung wurden oben beschrieben. Beispielsweise kann R^ eine Aralkylgruppe, beispielsweise Benzyl, bedeuten, welche durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Metallkatalysators (beispielsweise Palladium auf Aktivkohle) entfernt wird.

Die Verbindungen der Formel (I) können auch gemäß einem Verfahren hergestellt werden, das eine Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere umfaßt

Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (I), worin Ar eine Phenylgruppe, substituiertdurch die Gruppe -(CH2)rCOR9 bedeutet worin R^ Hydroxy bedeutet, durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin C j^-Alkoxy bedeutet hergestellt werden. Die Hydrolyse kann beispielsweise unter basischen

Bedingungen unter Verwendung von z. B. Natriumhydroxid durchgeführt werden.

Bei den oben beschriebenen allgemeinen Verfahren kann die erhaltene Verbindung der Formel (0 in Form eines Salzes, zweckdienlich in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes, vorliegen. Gewünschtenfalls können solche Salze unter Anwendung an sich bekannter Verfahren in die entsprechenden freien Säuren übergeführt werden.

Die physiologisch annehmbaren Salze der Verbindung der allgemeinen Formel (0 können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (0 mit einer geeigneten Säure oder Base in Anwesenheiteines geeigneten Lösungsmittels, wie Acetonitril, Aceton, Chloroform, Ethylacetat oder einem Alkohol, beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, hergestellt werden.

Physiologisch annehmbare Salze können auch aus anderen Salzen einschließlich anderer physiologisch annehmbarer Salze der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Wenn ein spezifisches Enantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden soll, kann dieses durch Aufspaltung eines entsprechenden Racemats einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter Verwendung an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.

Man kann so in einem Beispiel eine geeignete optisch aktive Säure zur Salzbildung mit dem Racemat einer VerbindungderaUgemeinenFormel(I) verwenden. DasentstehendeGemisch aus isomeren Salzenkann beispielsweise durchfraktionierte Kristallisation in diediastereoisomeren Salze getrenntwerden,wobei dasgewünschteEnantiomer einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Umwandlung in die entsprechende freie Base isoliert werden kann.

Alternativ können Enantiomere einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus den geeigneten optisch aktiven Zwischenprodukten unter Verwendung eines der im folgenden beschriebenen allgemeinen Verfahren synthetisiert werden.

Spezifische Diastereoisomere einer Verbindung der Formel (I) können nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Synthese aus einem geeigneten asymmetrischen Ausgangsmaterial unter Verwendung eines der beschriebenen Verfahren oder durch Umwandlung eines Gemisches von Isomeren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in geeignete diastereoisomere Derivate, beispielsweise Salze, welche durch bekannte Verfahren, beispielsweise fraktionierte Kristallisation, getrennt werden können, hergestellt werden. -8-

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Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (I) für die Verwendung bei dem allgemeinen Verfahren können nach eina Reihe von Verfahrenhergestellt werden,dieanalogsindzu denen, wie sieindaGB-PS2165542Abeschrieben werden.

Zwischenprodukte der Formeln (Π), (III) und (IV), sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können nach Verfahren hergestellt werden, die analog sind zu denen, wie sie für die Herstellung der bekannten Verbindungen beschrieben wurden.

Geeignete Verfahren für die Herstellung von Zwischenprodukten der Formeln GH) und GV) werden in den GB-Patentanmeldungen 2140 800A, 2159151A.2165 542A und in den darin enthaltenen Beispielen beschrieben.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in 6C angegeben. „Getrocknet“ bedeutet ein Trocknen unter Verwendung von Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat, sofern nicht anders angegeben. Die Dünnschichtchromatographie (Ll.c.) wird über SiC>2 durchgefühlt, und die Flash-Säulenchromatographie (FCC) wird unter Verwendung von Süica (Merck 9385), sofern nicht anders angegeben, in einem der folgenden Lösungsmittelsysteme: A-Toluol:Ethanol:0,88 Ammoniak, B-Toluol:Ethanol:Triethylamin, C-Ethyl-acetat:Hexan:Triethylamin, D-Ethylacetat:Methanol:Triethylamin, E-Cyclohexan:Ethylacetat:Triethylamin, durchgeführt. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: THF - Tetrahydrofuran, DMF - Dimethylformamid; BTPC - Bis(triphenylphospin)palladium-GI)-chlorid, DEA - Ν,Ν-Diisoproylethylamin.

Zwischenprodukt 1 ist l-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-bromethanon

Zwischenprodukt 2 (Z)-H-[4-[3-[[6-[(Phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propenyl]phenyl]methansulfonamid-hydrochlorid (Z)-H-[4-[3-[(6-Bromhexyl)oxy]-l-propenyl]phenyl]methansulfonamid (2,0 g) werden zu Benzylamin (6 ml) bei 125-^ unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 125 °C während 3 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, und es werden 2N Chlorwasserstoffsäure (50 ml) und Wasser (20 ml) zugegeben. Da entstehende farblose Feststoff wird abfiltriert, nacheinander mit 2N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Ether gewaschen, im Vakuum bei 50 °C getrocknet, wobei man die Titelverbindung als farbloses Pulver (1,0 g), Fp. 123 bis 134 °C, erhält.

Zwischenprodukt 3 (Z)-M-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l- propenyl]phenyl]-methansulfonamid

Eine Suspension des Zwischenprodukts 1 (520 mg), des Zwischenprodukts2(850mg) undDEA (500mg) in THF (25 ml) wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Filtration wird das Filtrat zu einem öl konzentriert, welches in Methanol (20 ml) gelöst, in einem Eisbad gekühlt und mit Natriumborhydrid (250 mg) behandelt wird. Die schwachgelbe Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt Das Methanol wird verdampft, und da Rückstand wird zwischen Wasser (25 ml) und Ethylacetat (25 ml) verteilt. Die organische Phase wird mit Wassa und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem roten Öl konzentriert, welches durch FCC untaElution mit dem System E (75:25:1) gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als farbloses Öl (540 mg) erhält. tl.c. (System E 75:25:1) Rf 0,09.

Zwischenprodukt 4 4-Jod-N-N-dimethylbenzolethanamin-hydrochlorid 4-Brom-N^-dimethylbenzolethanamin-hydrochlarid (0,65 g) wird zwischen Ethylacetat (10 ml) und 8%igem Natriumbicarbonat (10 ml) verteilt Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und konzentriert wobei man die freie Base (0,57 g) erhält. a-Butyllithium (1,6M in Hexan, 1,72 ml) wird zu einer Lösung der freien Base (0,57 g) in THF (10 ml) bei -78 °C gegeben und das Gemisch wird unter Stickstoff während 30 min gerührt Eine Lösung aus Jod (0,63 g) in THF (10 ml) wird tropfenweise zugegeben, und nach 10 min wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid (10 ml) abgeschreckt. Das THF wird verdampft, und der wäßrige Rückstand wird mit Ethylacetat (2 x 15 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit 10%igem Natriumthiosulfat (15 ml) und Salzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man ein braunes Öl erhält Das öl in Ether (10 ml) und Dichlormethan (2 ml) wird mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt und der entstehende Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (0,54 g) erhält.

Analyse gefunden: C, 38,77; H,4,87; N, 4,39; CI, 11,36; J, 40,67. c10h14in.hci berechnet: C, 38,55; H,4,85; N,4,5; CI, 11,38; J, 40,73%. -9-

AT395972B

Zwischenprodukt5 N-(4-Jodphenyl)-N-methylmethansulfonamid

Ein Gemisch aus N-(4-Jodphenyl)methansulfonamid (43 g), S0%igem Natriumhydroxid (25 ml), Jodmethan (5 ml), Dichlormethan (10 ml) und Tetrabutylammoniumbisulfat (0,5 g) wird heftig während 2 Stunden gerührt. 5 Wasser (50 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird mit Ether (3 x 50 ml) extrahiert Die organischen Extrakte werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Feststoff konzentriert welcher mit Hexan verrieben wird, wobei man die Titelverbindung als farblose Kristalle (4,1 g), Fp. 106 bis 107 °C, erhält

Zwischenprodukt 6 10 2-f4-JodphenoxvVN-N-dimethylacetamid

Dimethylamin (33 % Gew^Gew. in IMS, 5,85 ml) wird tropfenweise zu einer Suspension von [(4-Jod-phenoxy)acetylchlorid (9,49 g) in Triethylamin (50 ml) bei 0 °C unter Stickstoff gegeben. Die Suspension wird 2 Stunden bei 0 °C gerührt und zwischen Ethylacetat (300 ml) und 8%igem wäßrigen Natriumbicarbonat (300 ml) verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird eingedampft, wobei ein Öl zurückbleibt, 15 welches durch FCC unter Elution mit Diethylether gereinigt wird, wobei man die Titelveibindung als farblosen Feststoff (3,96 g), Fp. 63 bis 65 °C, erhält

Zwischenprodukt 7 4-Jod-N.N-dimethylbenzolacetamid 20 4-Jodphenylacetylchlorid (5,15 g) wird portionsweise zu Dimethylamin (0,90 g) in Triethylamin (25 ml) bei 0 °C gegeben. Die Suspension wird bei 0 °C während 2 Stunden gerührt, und Chloroform (100 ml) wird zugegeben. Die organische Phase wird mit 8%igem wäßrigen Natriumbicarbonat (50 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man einen roten Feststoff (5,0 g) erhält, welcher durch FCC unter Elution mit Ether und anschließend mit Ethylacetat gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als gelben Feststoff (2,58 g), Fp. 75 bis 77 °C, erhält. 25

Zwischenprodukt 8 N£I-Dimethyl-4-[4-[5-[(phenylmethyl)amino]pentyloxy]butyl]-benzolacetamid

Das Zwischenprodukt 16 (1,60 g) wird tropfenweise zu Benzylamin (3,5 ml) bei 120 °C unter Stickstoff gegeben. Die Lösung wird 3 Stunden bei 120 °C gerührt und in 0,8N wäßrige Chlorwasserstoffsäure (65 ml) gegeben. Das 30 wäßrige Gemisch wird mit Ethylacetat (3 x 30 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit 8%igem wäßrigen Natriumbicarbonat (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man ein Öl (0,56 g) erhält. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Ethylacetat (2 x 50 ml) reextrahiert, getrocknet und konzentriert, wobei man ein Öl (0,92 g) erhält Die beiden Öle werden vereinigt und durch FCC unter Elution mitEthylacetat-Triethylamin (100:1) gereinigt, wobeiman die Titelverbindung als schwachgelbes Öl (1,00g) erhält, 35 t.l.c. (Ethylacetat-Triethylamin 100:1), Rf 0,1.

Zwischenprodukt 9 £H[3-[3-[[6-[(Phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propinyl]phenyl]methyl]acetamid

EmeSuspensionausN-[(3-Jodphenyl)methyl]acetamid(3,91g),N-[6-[(2-Ptopinyl)oxy]hexyf]benzolmethanainin 40 (3,48 g), BIPC (100 mg) und Kupferjodid (60 mg) in Diethylamin (75 ml) wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 20 Stunden gerührt Das Reaktionsgemisch wird in Diethylether (100 ml) gegossen und filtriert DasFiltrat wird konzentriert wobei man ein Öl (6,62 g) erhält, welches durch FCC unter Elution mit dem System D (100:0:1 -> 100:10:1) gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als rotes Öl (4,60 g) erhält 11 .c. (Ethylacetat-Triethylamin 100:1), Rf 0,12. 45 Die Zwischenprodukte 10 bis 13 werden auf ähnliche Weise hergestellt

Zwischenprodukt 10 ÜH-Dimethyl-4-[3-[[6-[(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propinyl]benzamid

Aus 4-Jod-NN-dimethvlbenzamid (2,5 g) und N-[6-[(2-Propinyl)oxy]hexyl]benzolmethanamin (2,23 g). FCC-50 Reinigung unter Elution mit Ethylacetat-Triethylamin (100:1) ergibt die Titelverbindung als oranges Öl (2,96 g), t.l.c. (Ethylacetat und einige Tropfen Triethylamin), Rf 0,15.

Zwischenprodukt 11 lSÜ-Dimethyl-2-[4-[3-[[6-t(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propinyl]phenoxy]acetamid 55 Aus dem Zwischenprodukt 6 (3,91 g) und N-[6-[(2-Propinyl)-oxy]hexyl]benzolmethanamin (3,14 g). FCC-

Reinigung unter Elution mit dem System C (83:17:1) ergibt das Produkt (3,87 g), welches wie zuvor beschrieben erneut auf die Säule gegeben wurde, wobei Ethylacetat-Triethylamin (100:1) als Eluierungsmittel verwendet wurde, -10-

AT 395 972 B und wobei man die Titelverbindung als oranges öl (1,44 g), tl.c. (Ethylacetat+einige Tropfen Triethylamin), Rf 0,3, erhält.

Zwischenprodukt 12 H-Methyl-H-[4-[3-[[6-[(phenyhnethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propinyl]phenyl]methansulfonamid Aus dem Zwischenprodukt 5 (1,8 g) und N-[6-[(2-Propinyl)oxy]hexyl]benzolmethanamin (1,5 g), ausgenommen, daß Triethylamin/THF (1:1, 50 ml) anstelle von Diethylamin verwendet wild. Die FCC-Reinigung unter Elution mit dem System B (95:5:1) ergibt die Titel verbindung als oranges Öl (2,0 g), t.l.c. (System B 95:5:1), Rf 0,13.

Zwischenprodukt 13 4-[3-[[6-[(2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propinyl]- benzamid

Aus dem Zwischenprodukt 24 (550 mg) und 4-Jodbenzamid (250 mg), ausgenommen, daß Diethylamin/THF (4:1,10 ml) anstelle von Diethylamin verwendet wurde und die Zugabe des Reaktionsgemisches zu dem Ether und die anschließende Filtration weggelassen wurde. Die FCC-Reinigung des konzentrierten Reaktionsgemisches unter Elution mit dem System B (90:10:1) ergibt die Titelverbindung als schwachgelbes Öl (540 mg), tl.c. (Systran B 90:10:1), Rf 0,35.

Zwischenprodukt 14 ££-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l- propinyl]phenyl]-2-(dimethylamino)acetamid

Eine Suspension des Zwischenprodukts 24 (1,0 g), 2-(Dimethylamino)-N-(4-jodphenyl)acetamid (680 mg), Dicyclohexylamin (450 mg), BTPC (50 mg) und Kupfer(I)jodid (10 mg) in Acetonitril (15 ml) wird unter Stickstoff während 3 Stunden gerührt. Ether (25 ml) wird zugegeben, der Niederschlag wird abfiltriert und das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird durch FCC unter Elution mit dem System C (50:50:1) gereinigt, wobei man die Titelverbindung als gelbes Öl (800 mg), tl.c. (System A 80:20:2), Rf 0,53, erhält

Zwischenprodukt 15 4-[4-[3-[[6-[(Phenylmethyl)ammo]hexyl]oxy]-l-propinyl]-benzoyl]morpholin 4-(4-Jodbenzoyl)morphoün (4,0 g) und N-[6-[(2-Propinyl)oxy]hexyl]benzolmethanamin (3,09 g) werden entsprechend dem Verfahren, wie für das Zwischenprodukt 14 beschrieben, umgesetzt. Die FCC-Reinigung unter Elution mit Ethylacetat-Triethylamin (100:1) ergibt die Titelverbindung als gelbes öl (2,21 g), t.l.c. (Ethylacetat-Triethylamin 100:1), Rf. 0,2.

Zwischenprodukt 16 4-[4-[(5-Brompentyl)oxy]butyl]-N,N-dimethylbenzenacetamid

Ein Gemisch aus dem Zwischenprodukt 7 (2,50 g), l-Brom-5-(3-butinyloxy)pentan (1,90 g), Dicyclohexylamin (1,73 g), BTPC (50 mg) und Kupferjodid (10 mg) wird in Acetonitril (30 ml) unter Stickstoff während 2 Stunden gerührt Ether (80 ml) wird zugegeben, das Gemisch wird filtriert das Filtrat wird konzentriert, und der Rückstand wird in Ethanol (100 ml) mit Aktivkohle am Rückfluß erhitzt und filtriert (Hyflo). Die Lösung wird über 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50%ige Paste in Wasser, 1,0 g) während 48 Stunden filtriert (Hyflo) und konzentriert, wobei man einen Rückstand erhält welcher durchFCC unter Elution mitEther-Ethylacetat(100:0->80:20) gereinigt wurde, wobei man die Titelverbindung als gelbes Öl (1,62 g), t.l.c. (Ether), Rf 0,12, erhält.

Zwischenprodukt 17 (Z)-H-[[3-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-(phenyImethyl)amino]hexyl]oxy]-l- propenyl]phenyl]methyl]acetamid

Eine Lösung des Zwischenprodukts 1 (1,44 g), des Zwischenprodukts 9 (2,0 g) und DEA (660 mg) in THF (20 ml) wird 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehengelassen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat wird konzentriert wobei man ein Öl erhält welches in Methanol (20 ml) gelöst wird, in einem Eisbad gekühlt wird und portionsweise mit Natriumborhydrid (750mg) behandelt wird. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 2 Stunden gerührt und konzentriert, wobei man ein Öl erhält zu dem man Wasser (100 ml) zugibt Das Gemisch wird mit Ethylacetat (3x50 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man ein Öl rahält, welches durchFCC unter Elution mitdemSystemB(95:5:l)gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als gelbes Öl (1,51 g), t.l.c. (System B 95:5:1), Rf 0,13, erhält.

Die Zwischenprodukte 18 bis 24 werden auf ähnliche Weise hergestellt. -11-

AT 395 972 B

Zwischenprodukt 18 4-[4-[5-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-(phenylmethyl)amino]pentyloxy]butyl]-N,M- dimethylbenzolacetamid

Aus dem Zwischenprodukt 1 (690mg) und dem Zwischenprodukte (1,01 g). Die Natriumborhydrid-Methanol-Reaktion wird während 24 Stunden durchgeführt Die FCC-Reinigung unter Elution mit dem System C (50:50:1) ergibt die Titelveibindung als gelbes Öl (1,12 g), tl.c. (Ethylacetat-Hexan (1:1)+einiger Tropfen Trimethylamin), Rf0,l.

Zwischennrodukt 19 (Z)-2-[4-[3-[[6-[t2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propenyl)phenoxy] - N.N-dimethylacetamid

Aus dem Zwischenprodukt 1 (951 mg) und dem Zwischenprodukt 11 (1,42 g). FCC-Reinigung unter Elution mit dem System B (97:3:1) ergibt die Titelverbindung als gelbes Öl (1,11 g), tl.c. (System B 95:5:1), Rf 0,31.

Zwischennrodukt 20 H-[4-[2-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]ethyl]phenyl]- methansulfonamid

Aus dem Zwischenprodukt 1 (0,7 g) undN-[4-[2-[[6-[(Phenylmethyl)amino] hexyl]oxy]ethyl]phenyl]methan-sulfonamid (1 g). FCC-Reinigung unter Elution mit dem System B (98:2:1) ergibt die Titel verbindung als gelbes Öl (1,2 g), tl.c. (System A 80:20:1), Rf 0,47.

Zwischennrodukt 21 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydraxyethyl]-(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l- propinyl]phenyl]-N-methylmethansulfonamid

Aus dem Zwischenprodukt 1 (660mg) und dem Zwischenprodukt 12 (1,0 g). Die Natriumborhydrid-Methanol-Reaktion wird während 18 Stunden weitergefuhrL Die FCC-Reinigung unter Elution mit dem System C (33:66:1 -> 50:50:1) ergibt die Titelverbindung als schwachgelbes Öl (320 mg), tl.c. (Hexan-Ether-Triethylamin 50:50:1), Rf 0,04.

Zwischenprodukt 22 (Z)‘4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propenyl]- NJ^-dimethvlbenzamid

Aus dem Zwischenprodukt 1 (1,0 g) und dem Zwischenprodukt 10 (1,39 g). Die FCC-Reinigung unter Elution mit dem System B (97:3:1) ergibt die Titelverbindung als gelbes Öl (0,93 g), t.l.c. (System B 95:5:1), Rf 0,3.

Zwischenprodukt 23 4-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-(phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l- propinyl]benzoyl]morpholin

Aus dem Zwischenprodukt 1 (1,0 g) und dem Zwischenprodukt 15 (1,53 g). Die Natriumborhydrid-Methanol-Reaktion wird während 60 Stunden fortgeführt. Die FCC-Reinigung unter Elution mit dem System B (97:3:1) ergibt die Titelverbindung als oranges Öl (1,54 g), Ll.c. (System B 95:5:1), Rf 0,25.

Zwischennrodukt 24 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[(phenylmethyl)[6-[(2-propinyl)oxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol Aus dem Zwischenprodukt 1 (1,0 g) und N-[6-[(2-Propinyl)oxy]-hexyl]benzolmethanamin (870mg), wobei die erste Stufe der Reaktion während nur 25 min durchgeführt wird. Die FCC-Reinigung unter Elution mit dem System C (20:80:1) ergibt die Titelverbindung als farbloses Öl (1,27 g), t.l.c. (System C 20:80:1), Rf 0,33.

Zwischennrodukt 25 ü>M-Bis[2-(phenylmethoxy)ethyl]4-jodbenzenamin

EinGemischaus2,2,-(4-Jodphenylimin)bis-ethanol (2 g),Benzylbromid (2,3 g),Tetra-n-butylammoniumbisulfat (0,4 g) und 50%igem Natriumhydroxid (20 ml) wird heftig während 5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit Ethylacetat (2 x 20 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden nacheinander mit Wasser (50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Reinigung mittels FCC und dieElution mit Hexan-Ether (19:1 -> 9:1) ergibt die Titelverbindung als schwachgelbes Öl (2,1 g), t.l.c. (Hexan-Ether 1:1), Rf 0,7. -12-

AT395 972 B

Zwischenprodukt 26 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[[3-[4-bis[2-(phenylmethoxy)ethyl]ammo]phenyl]-2-propinyl]oxy]hexyl](phenyl- methyl)amino]methyl]benzolmethanol

Eine Lösung des Zwischenprodukts 24 (1,9 g), Zwischenprodukt 25 (1,75 g), BTPC (90 mg) und Kupfer(I)jodid (9 mg) in Dimethylamin/Tetrahydrofuran (4:1,30 ml) wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 2 Tagen gerührt Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird durch FCC unter Elution mit dem System C (20:80:1 -> 30:70:1) gereinigt, wobei man die Titelverbindung als oranges Öl (1,75 g), t.l.c. (System C 20:80:1), Rf 0,17, erhält.

Zwischenprodukt 27 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[6-[[3-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-phenyl]2-propinyl)oxy]hexyl](phenylmethyl)- amino]methyl]benzolmethanol

Eine Lösung von 2-(4-Jodphenoxy)-N,N-dimethylethanamin (1,57 g), Zwischenprodukt 24 (2,94 g), BTPC (100 mg) und Kupferjodid (10 mg) in Diethylamin (30 ml) und Acetonitril (10 ml) wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff während 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird eingedampft, und der Rückstand wird durch FCC unter Elution mit dem System B (95:5:1) gereinigt, wobei man die Titelverbindung als rotes Öl (337 g), Ll.c. (System B 95:5: l),Rf 0,26, erhält.

Beispiel 1 4-[3-[[6[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]hexyl]oxy]propyl]benzamid Das Zwischenprodukt 13 (1,3 g) wird über 10%igem Palladiumoxid auf Kohlenstoff (50%ige wäßrige Paste, 280 mg) und Ethanol (15 ml), welches Chlorwasserstoffsäure enthält, (konz. HCl/EtOH, 1:9 V/V, 2 ml) hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch Hyflo entfernt, das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird zwischen 8%igem Natriumbicarbonat (25 ml) und Ethylacetat (25 ml) verteilt Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat (25 ml) reextrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit 8%igem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert, wobei man einen Semifeststoff erhält, welcher mit Ether/ Ethylacetat (~ 4:1) verrieben wird, wobei man die Titelverbindung als fast farblosen Feststoff (240 mg, 22 %), Fp. 91 bis 94 °C, Ll.c. (System A 80:20:2), Rf 0,25, erhält

Die Beispiele 2 bis 9 werden auf ähnliche Weise durchgeführt.

Beispiel 2 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]phenyl]- methansulfonamid

Aus dem Zwischenprodukt 3 (500 mg). Beim Eindampfen der Ethylacetatextrakte erhält man ein öl, welches durch FCC unter Elution mit dem System B (95:5:1) gereinigt wird. Anschließend wird mit trockenem Ether verrieben, wobei man die Titelverbindung als farbloses Pulver (100 mg), Fp. 62 bis 64 °C, erhält.

Analyse gefunden C, 54,82; H, 7,26; N, 7,36.

C24H35Cl2N304S.0.35C4H1oO berechnet C, 54,63; H, 6,95; N, 7,52 %.

Beispiel 3

Ethyl-4-[3-[[6-[[(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]hexyl]oxy]propyl]benzoat Aus Ethyl-4-[3-[[6-[[(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl](phenylmethyl)amino]hexyl]oxy]-l-propinyljbenzoat (500 mg) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50%ige Paste in Wasser, 60 mg) als Katalysator für die Hydrierung. Der Rückstand, welcher durch Eindampfen des Ethylacetatextrakts erhalten wird, wird durch FCC unter Elution mit dem System C (50:50:1) gereinigt wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (97 mg), Fp. 66 bis 68 °C, Ll.c. (System C 50:50:1), Rf 0,05, erhält.

Pgigpiel.4 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]hexyl]oxy]propyl]phenyl]-2-(dimethylamino)acetamid-(E)-butendioat(salz) (1:1)

Aus dem Zwischenprodukt 14 (750 mg) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igen Palladiumoxid auf Kohlenstoff (50%ige wässerige Paste, 170 mg) als Katalysator für die Hydrierung, in 10 ml Ethanol, enthaltend Chlorwasserstoffsäure, (konz. HCl/EtOH, 1:9, V/V, 2,2 ml). Das gelbe Öl (520mg), das man nach der Konzentrierung -13-

AT395 972 B der Ethylacetatextrakte erhält, wird in Methanol (5 ml) gelöst und mit einer Lösung von Fumarsäure (120 mg) in Methanol (2 ml) behandelt. Das Methanol wird eingedampft, und der Rückstand wird mit Ether verrieben, wobei man einen gelben Feststoff (610 mg) erhält, welcher aus Isopropanol (15 ml) umkristallisiert wird, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (100 mg), Fp. 106 bis 110 °C, erhält

Analyse gefunden C, 56,32; H.6,97; N,7,94; CI, 11,32. <-27H40C12N4°3 £4114()4 berechnet C, 56,79; H,6,76; N,8,55; CI, 10,82%.

Beispiel 5 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]hexyl]oxy]propyl]-iäii-dimethylbenzamid- (E)-butendioat(salz) (2:1)

Aus dem Zwischenprodukt 22 (0,82 g) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50 % wäßrige Paste, 100 mg) als Katalysator für die Hydrierung. Eindampfen der Ethylacetatextrakte ergab ein Öl, das durch FCC-Eluierung mit dem System B (95:5:1) gereinigt wurde, wobei man ein Öl erhält. Das Öl (0,42 g) in Methanol (2 ml) wird mit (E)-Butendicarbonsäure (47,6 mg) in Methanol (2 ml) behandelt, und die Lösung wird konzentriert Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (0,47 g), Fp. 107 bis 109 °C, erhält

Analyse gefunden C,59,0; H, 7,2; N.7A CI, 12,6. C26H37C12N3°3-0’5C4H4°4 berechnet C,59,2; H, 6,9; N,7,4; CI, 12,5 %.

Beispiel 6 4-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoyl]moipholin

Aus dem Zwischenprodukt 23 (0,70 g) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50%ige wäßrigePaste, 80 mg) als Katalysator fürdieHydrierung. Die VerdampfungdesEthylacetatextrakts ergibtein Öl, welches durchFCC-EluierungmitdemSystemB(95:5:l)gereinigt wird, wobeiman die Titelverbindung als gelbes Öl (391 mg) erhält Eine Lösung der Titelverbindung (390 mg) in Methanol (2 ml) wird mit (E)-Butendicarbonsäure (41,1 mg) in Methanol (2 ml) behandelt und das Lösungsmittel wird verdampft, wobei man ein Öl erhält, welches beim Verreiben mit Diethylether das (E)-Butendioatsalz (2:1) der Titelverbindung als farblosen Feststoff (40 mg), Fp. 114 bis 116 °C, ergibt.

Analyse gefunden C,58,7; H,6,0; N,6.7; CI, 11,9. (C28H39C12N3°4)2-C4H4°4 berechnet C,59,0; H,6,8; N,6,9; CI, 11,6%.

Beispiel 7 N-[[3-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]phenyl]- methyljacetamid

Aus dem Zwischenprodukt 17 (1,40 g) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste, 170 mg) als Katalysator für die Hydrierung. Der Feststoff, welcher aus den Ethylacetatextrakten erhalten wird, wird mit Diethylether verrieben, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (0,76 g), Fp. 91 bis 94 °C, Ll.c. (System A 80:20:2), Rf 0,45, erhält

Analyse gefunden C,60,7; H, 7,5; N,7,9; CI, 13,8. C26H37C12n3°3 berechnet C,61,2; H, 7,3; N,8,2; CI, 13,9%.

Beispiel 8 2-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]phenoxy]-N,H- dimethylacetatmid-(E)-butendioat(salz) (2:1)

Aus dem Zwischenprodukt 19 (0,99 g) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladium auf -14-

AT 395 972 B

Aktivkohle (50%ige wäßrige Paste, 115 mg) als Katalysator für die Hydrierung. Die Konzentration des Ethylacetatextrakts ergibt ein Öl. Das Öl (0,70 g) in Methanol (2 ml) wird mit (E)-Butendicarbonsäure (75,5 mg) in Methanol (2 ml) behandelt, und die Lösung wird konzentriert Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, wobei man die Titelverbindung als chamoisfarbenen Feststoff erhält (0,63 g), Fp. 116 bis 118 °C, Ü.c. (System B 95:5:1), Rf 0,17.

Beispiel 9 ü-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]phenyl]-Ei- methylmethansulfonamid-hydrochlorid

Aus dem Zwischenprodukt 21 (250 mg) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladiumoxid auf Kohlenstoff (50%ige wäßrige Paste, 50 mg) als Katalysator für die Hydrierung. Die Konzentrierung des Ethylacetatextrakts ergibt ein Öl, welches durch FCC unter Eluierung mit dem System B (99:1:1->95:5:11) gereinigt wird, wobei man ein gelbes Öl (130 mg) erhält. Das Öl in Ether (5 ml) wird mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt, und das entstehende Öl wird mit trockenem Ether verrieben, wobei man die Titelverbindung als gelben Feststoff (90 mg) erhält, t.l.c. (System B 95:5:1), Rf 0,56.

Analyse gefunden C, 51,14; H.7.02; N,6,87; CI, 17,82; S,5,00. C25H37C12N3°4S-HC1 berechnet C, 51,50; H,6,57; N, 7,21; CI, 18,24; S.5,50%.

Beispiel 10 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[3-[4-[2-(dimethylamino)ethyl]phenyl]propoxy]hexyl]amino]methyl]- benzolmethanol

Eine Lösung des Zwischenprodukts 4 als freie Base (1,54 g), Zwischenprodukt24 (2,94 g), BTPC (100 mg) und Kupfer(I)jodid (10 mg) in Diethylamin (30 ml) und Acetonitril (10 ml) wird unter Stickstoff während 18 Stunden gerührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert, wobei man ein braunes Öl erhält, welches durch FCC unter Eluierung mit dem System B (95:5:1) gereinigt wird, wobei man ein gelbes Öl (2,4 g) erhält Das Öl (2,3 g) wird über 10%igem Palladiumoxid auf Kohlenstoff (50%ige wäßrige Paste, 500 mg) in Ethanol (20 ml), welches Chlorwasserstoffsäure enthält (konz. HCl/EtOH; 1:9 V/V, 6,9 ml) hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration über Hyflo entfernt das Ethanol wird verdampft, und der Rückstand wird zwischen 8%igem Natriumbicarbonat (20 ml) und Ethylacetat (20 ml) verteilt Die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat (20 ml) reextrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumbicarbonat (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet und konzentriert wobei man ein gelbes Öl erhält. Das Öl wird durch FCC unter Eluierung mit dem System B (98:2:1) gereinigt wobei man ein schwachgelbes Öl (1,2 g) erhält welches mit Hexan verrieben wird, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (1,1 g) erhält, Fp. 41,5 bis 43,5 °C.

Analyse gefunden C, 63,23; H,8,37; N,8,10; CI, 13,69. C27H40C12N3°2 berechnet C, 63,64; H,7,91; N, 8,25; CI, 13,92%.

Beispiel 11 4-t4-[5-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]pentyloxy]butyl]-ÜH-dimethylbenzolacetamid

Das Zwischenprodukt 18 (1,00 g) in Ethanol (20 ml), welches Chlorwasserstoffsäure enthält (konz. HCl/EtOH, 1:9 V/V, 1,48 ml) wird über vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle (150 mg, 50%ige Paste in Wasser) hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert (Hyflo), und das Filtrat wird konzentriert Der Rückstand wird zwischen Ethylacetat (100 ml) und 8%igem wäßrigen Natriumbicarbonat (2 x 50 ml) verteilt. Die getrocknete organische Schicht wird konzentriert, und das zurückbleibende Öl wird durch FCC unter Eluierung mit dem System D (100:0:1 -> 90:10:1) gereinigt, wobei man die Titelverbindung als gelbes öl (0,69 g) erhält. Die Titelverbindung (469 mg) in Methanol (2 ml) wird mit (E)-Butendicarbonsäure (51,9 mg) in Methanol (2 ml) behandelt. Die Lösung wird konzentriert, wobei man ein Öl erhält, welches mit Diethylether verrieben wird, wobei man das (E)-Buten-dioatsalz (2:1) der Titelverbindung (407 mg) erhält, Fp. 107 bis 110 °C.

Analyse gefunden C, 59,9; H,7,4; N,7,0; CI, 12,0. C27%9Cl2^3O3.0,5C4H4O4 berechnet C,59,8; H,7,l; N,7,2; CI, 12,2%. -15-

AT 395 972 B

Pgigpigl.12 H44-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]ethyl]phenyl]methansulfonamid

Das Zwischenprodukt 20 (1,2 g) wird wie in Beispiel 11 beschrieben unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladiumoxid auf Kohlenstoff (50%ige wäßrige Paste, 150 mg) als Katalysator hydriert. Das Verdampfen des Ethylacetatextrakts eigibt ein gelbes Öl, welches durch FCC-Eluierung mit dem System B (92:8:1) gereinigt wird, wobei man ein schwachgelbes Öl erhält, welches beim Verreiben mitEther die Titelverbindung als farblosen Feststoff (445 mg), Fp. 62 bis 65 °C, ergibt

Analyse gefunden C, 52,94; H,6,40; N,7,79; CI, 13,96; S,6,17.

C23H33CI2N3O4S berechnet C, 53,28; H,6,42; N,8,10; CI, 13,68; S,6,18%.

Beispiel 13 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzolacetamid 4-[3-[(6-Bromhexyl)oxy]propyl]benzolacetamid (950 mg) wird zu eins: gerührten Lösung aus 4-Amino-a-(aminomethyl)-3,5-dichlorbenzolmethanol (900 mg) und DEA (650mg) in DMF (10 ml) bei 100 °C unter Stickstoff gegeben. Nach 1 Stunde wird das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand wird zwischen 8%igem Natriumbicarbonat (20 ml) undEthylacetat (20 ml) verteilt Die organische Schicht wird mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man einen gelben Feststoff erhält, welcher mit Ether verrieben wird, wobei man die Titelverbindung als fast farbloses Pulver (510 mg) erhält Fp. 104 bis 106 °C.

Analyse gefunden C, 60,58; H,7,35; N,8,ll; CI, 13,83. C25H35CI2N3O3 berechnet C, 60,48; H, 7,11; N,8,46; CI, 14,28 %.

Beispiel 14 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[3-[4-(methoxymethyl)phenyl]propoxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol-(E)- butendioat(2: l)-(salz) l-[3-[(6-Bromhexyl)oxy]propyl]4-(methoxymethyl)benzol (1,0 g) und 4-Amino-a-(aminomethyl)-3,5-dichlorbenzolmethanol (1,0 g) werden entsprechend dem Verfahren von Beispiel 13 umgesetzt. Die Konzentrierung des Ethylacetatextrakts ergibt ein Öl, welches durch FCC-Eluierung mit dem System B (90:10:1) gereinigt wird, wobei man ein gelbes Öl (620mg) erhält. Das Öl wird in Isopropanol (5 ml) mit einer heißen Lösung von Fumarsäure (20 mg) in Isopropanol (2 ml) behandelt und nach 1 Stunde wird das Zweiphasensystem heftig gerührt, wobei ein schwachgelber Niederschlag zurückbleibt welcher abfiltriert wird, im Vakuum getrocknet wird, wobei man die Titelverbindung als schwachgelbes Pulver (550 mg), Fp. 110 bis 112 °C, Ll.c. (System A 80:20:2), Rf 0,43, erhält

Analyse gefunden C, 59,33; H, 6,87; N, 4,88, CI, 13,31. C25H36C12N2°3-0>5C4H4°4 berechnet C, 59,89; H, 7,07; N, 5,17; CI, 13,09 %.

Beispiel 15 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoesäure Das Produkt entsprechend Beispiel 3 (600 mg) in Ethanol (8 ml) wird mit 2N Natriumhydroxid (4 ml) behandelt und am Rückfluß 1 Stunde gerührt. Das Ethanol wird abgedampft Wasser (20 ml) wird zu dem Rückstand zugegeben, und das Gemisch wird unter Verwendung von 2N Chlorwasserstoffsäure neutralisiert Ethylacetat (25 ml) wird zugegeben, und das Zweiphasengemisch wird heftig während 10 min gerührt Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert mit Ethylacetat gewaschen und getrocknet wobei man einen cremefaibigen Feststoff (450 mg) erhält, welcher mit warmem Methanol (10 ml) verrieben wird. Anschließend wird filtriert wobei man die Titelverbindung als farbloses Pulver (290 mg), Fp. 190 bis 191 °C, erhält C, 59,22; H,6,82; N.5,62; CI, 14,40. C, 59,63; H,6,67; N.5,79; CI, 14,67%.

Analyse gefunden C24H32C12N2°4 berechnet -16-

AT 395 972 B

Beispiel 16 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[3-[4-[(4-morpholinyl)methyl]phenyl]propoxy]hexyl]amino]methyl]- benzolmethanol

Das Produkt gemäß Beispiel 6 (0,67 g) in Benzol (10 ml) wird tropfenweise zu Lithiumaluminiumhydrid (300 mg) in trockenem Diethylether (15 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben. Die Suspension wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und bei der Behandlung mit Wasser (0,3 ml), 2N wäßrigem Natriumhydroxid (0,6 ml) und Wasser (0,6 ml) erhält man einen Niederschlag, welcher abfiltriert wird (Hyflo). Das Filtrat wird konzentriert, wobei man ein Öl erhält, welches durch FCC-Eluierung mit dem System B (95:5:1) gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als farblosen Feststoff (318 mg), Fp. 57 bis 59 °C, t.l.c. (System B 95:5: l),Rf 0,22, erhält.

Beispiel 17 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[3-[4-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]phenyl]propoxy]hexyl]amino]methyl]· benzolmethanoL(E)-butendioat(2:3)-(salz)

Das Produkt entsprechend Beispiel 4 als freie Base (440 mg) wird mit Lithiumaluminiumhydrid (420 mg) entsprechend dem Verfahren von Beispiel 16 behandelt Nach 7 Tagen werden nacheinander Wasser (1 ml), 2N wäßriges Natriumhydroxid (2 ml) und Wasser (1 ml) zugegeben, der Niederschlag wird durch Filtration Uber Hyflo entfernt und der Ether wird eingedampft wobei ein braunes Öl zurückbleibt Eine Lösung des Öls (320 mg) und Fumarsäure (78 mg) in Methanol (3 ml) wird zu einem Öl konzentriert, welches mit Ether verrieben wird, wobei man die Titelverbindung als braunen Feststoff (230 mg) erhält Fp. 41 bis 45 °C.

Analyse gefunden C, 56,59; H,7,35; N.7,30; CI, 9,61. C27H42CI2N4O2.1,504^04 berechnet C, 56,66; H,6,91; N,8,01; CI, 10,13%.

Die Beispiele 18 und 19 werden entsprechend dem Verfahren von Beispiel 1 durchgeführt

Beispiel 18 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[3-[4-[bis(2-hydroxyethyl)amino]phenyl]propoxy]hexyl]amino]- methyljbenzolmethanol

Aus dem Zwischenprodukt 26 (402 mg) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igen Palladiumoxid auf Kohlenstoff (50%ige wässerige Paste, 80 mg) als Katalysator für die Hydrierung, in 5 ml Ethanol, enthaltend Chlorwasserstoffsäure (konz. HCl/EtOH 1:9 V/V, 0,9 ml). Verdampfen der Ethylacetatextrakte ergibt ein braunes Öl, welches durch FCC unter Eluierung mit dem System B (95:5:1 -> 80:20:1) gereinigt wird, wobei man die Titelverbindung als schwachgelbes Öl (85 mg), ü.c. (System A 80:20:2), Rf 0,33, eihält, δ (CDCI3) 1,2 bis 1,63 und 1,84 (-CH2-); 3,4 (-OQfc-); 3,54 und 3,81, 8H, (-CH2CH2OH)2; 6,62 und 7,04, 4H, (CH des Phenylrings); 7,17,2H (CH des Dichloranilinrings).

Beispiel 19 4-Amino-3,5-dichlor-a-[[[6-[3-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]propoxy)hexyl]amino]- methyl]benzolmethanol

Aus dem Zwischenprodukt 27 (3,42 g) unter Verwendung von vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle (50%ige Paste in Wasser, 750 mg) als Katalysator für die Hydrierung in Ethanol (30 ml), welches Chlorwasserstoffsäure enthält (konz. HCl/EtOH l:9V/V,10,lml). Das bei der Verdampfung der Ethylacetatextrakte erhaltene Öl wird durch FCC unterEluierungmitdem System A (80:20:2) undanschließenderFCC-Chromatographie der unreinen Fraktionen unter Eluierung mit dem System B (95:5:1) gereinigt. Die vereinigten Öle (493 mg) in Methanol (5 ml) werden mit (E)-Butendicarbonsäure (109 mg) in Methanol (5 ml) behandelt. Die Lösung wird konzentriert, und der verbleibende Schaum wird mit Diethylether verrieben, wobei man die Titelverbindung als schwachgelben Schaum (0,361 g), t.l.c. (System A 80:20:2), Rf 0,5, erhält.

Analyse gefunden C,56,l; H, 7,2; N,6,2; CI, 11,0.

¢27^4101^303.1.25C4H4O4.0,8H2O berechnet C,56,0; H,7,0; N,6,l; CI, 10,3 %. 17-

AT 395 972 B

Im folgenden werden Beispiele für geeignete Zubereitungen aus erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen angegeben. Der Ausdruck „aktiver Bestandteil“ wird verwendet, um eine erfindungsgemäß erhältliche Verbindung zu bezeichnen. 5 Tabletten (Direkte Kompression) mg/Tablette

Aktivs Bestandteil 2,0

Mikrokristalline Cellulose USP 196,5 10 Magnesiumstearat BP 1,5

Kompressionsmasse 200,0

Der aktive Bestandteil wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt, mit den Verdünnungsstoffen vermischt und unter 15 Verwendung von Stanzstempeln mit einem Durchmesser von 7 mm komprimiert

Tabletten mit anderen Festigkeiten können hergestellt werden, indem das Verhältnis von aktivem Bestandteil zu mikrokristalliner Celluose oder die Kompressionsmasse geändert und entsprechende Stanzstempel verwendet werden.

Die Tabletten können mit einem Film mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropyl-20 methylcellulose, unter Verwendung von Standardverfahren beschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit

Zucker beschichtet werden. 25 30 35

Sirup (saccharosefrei) mg/5 ml Dosis

Aktiver Bestandteil Hydroxypropylmethylcellulose USP (Viskosität Typ 4000)

Puffer ) Geschmacksstoff ) Farbstoff ) Konservierungsmittel ) Süßstoff )

Gereinigtes Wasser BP bis zu 2,0 mg 22,5 mg nach Bedarf 5,0 ml

Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser dispergiert, gekühlt und dann mit einer wäßrigen Lösung vermischt, welche den aktiven Bestandteil und die anderen Komponenten der Zubereitung enthält. Das Volumen der entstehenden Lösung wird eingestellt und dann wird gemischt. Der Sirup wird durch Filtration geklärt. 40 Unter Druck stehendes Aerosol für eine abgemessene Dosiseinheit A. Suspensionsaerosol

Aktiver Bestandteil mg/abgemessene Dosiseinheit pro Dose mikronisiert 0,100 26,40 mg Ölsäure BP 0,100 2,64 mg Trichlorfluormethan BP 23,64 5,67 g Dichlordifluormethan BP 61,25 14,70 g

Der aktive Bestandteil wird in einer Fluidenergiemühle auf einen feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert. Die Ölsäure wird mit dem Trichlorfluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15 °C vermischt, und das mikronisierte Arzneimittel wird in dieLösungunterVerwendung einer Mischvorrichtungmithohen Scherkräften eingemischt. Die Suspension wird in Aluminiumaerosoldosen gemessen, und geeignete Meßventile, die 85 mg Suspension abgeben, 55 werden auf die Dosen aufgeschraubt, und Dichlordifluormethan wird unter Druck in die Büchsen durch die Ventile eingefüllt. -18-

AT 395 972 B B. Lösungsaerosol mg/abgemessene Dosiseinheit nro Dose Aktiv» Bestandteil 0,055 13,20 mg Ethanol BP 11,100 2,66 g Dichlortetrafluorethan BP 25,160 6,04 g Dichlordifluormethan BP 37,740 9,06 g Ölsäure BP oder ein geeignetes oberflächenaktives Mittel, beispielsweise Span 85 (Sorbitantrioleat), können ebenfalls zugegeben werden.

Der aktive Bestandteil wird in Ethanol zusammen mit der Ölsäure oder einem oberflächenaktiven Mittel, sofern dieses verwendet wird, gelöst Die alkoholische Lösung wird in geeignete Aerosolbehälter abgemessen, und dann wird Dichlortetrafluorethan zugegeben. Geeignete Meßventile werden auf die Behälter aufgeschraubt, und Dichlordifluormethan wird unter Druck in diese durch die Ventile eingefüllt

Injektion für die intravenöse Verabreichung me/ml

Aktiver Bestandteil 0,5 mg

Natriumchlorid BP nach Bedarf

Wasser für die Injektion BP bis zu 1,0 ml

Natriumchlorid kann zugegeben werden, um die Tonizität der Lösung einzustellen, und der pH-Wert kann unter Verwendung einer Säure oder Alkali eingestellt werden, so daß eine optimale Stabilität erhalten wird und/oder die Lösung des aktiven Bestandteils erleichtert wird. Alternativ kann man geeignete Puffersalze verwenden.

Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Größe, welche durch Abschmelzen des Glases abgedichtet werden, abgefüllt. Die Injektionsprobe wird sterilisiert, indem man in einem Autoklaven unter Verwendung von einem der annehmbaren Zyklen erhitzt. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und in sterile Ampullen bei aseptischen Bedingungen eingefüllt werden. Die Lösung kann unter inerter Atmosphäre von Stickstoff oder einem anderen geeigneten Gas abgepackt werden.

Patronen für die Inhalation mg/Patrone 0,200 25,0

Aktiver Bestandteil mikronisiert Lactose BP bis zu

Der aktive Bestandteil wird in einer Fluidenergiemühle zu einem feinen Teilchengrößenbereich mikronisiert, bevor er mit Lactose für die normale Tablettenherstellung in ein» Hochenergiemischvorrichtung vermischt wird. Das Pulvergemisch wird in Nr. 3 Hartgelatinekapseln in einer geeigneten Einkapselungsvorrichtung eingefüllt. Der Inhalt der Patronen wird unter Verwendung einer Pulverinhalationsvorrichtung, wie einem Glaxo Rotahaler, verabreicht

Claims (8)

1. AT 395 972 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dichloranilinderivaten der allgemeinen Formel

   worin X eine Bindung oder eine CpCg-Alkylen-, C2-C6*Alkenylen- oder C2-C6-Alkinylenkette bedeutet und Y eine Bindung oder eine Cj-C^Alkylen-, C2-C4-Alkenylen- oder C2-C4-Alkinylenkette ist, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in X und Y nicht über 8 liegt, Ar eine Phenylgruppe bedeutet, welche ein-oder mehrfach durch -(CH2)qR [worin R Cj^-Alkoxy, -NR%4 (worin R^ und R4 jeweils Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeuten oder -NR%4 Morpholino darstellt) oder -NR^COR^ (worin R^ Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet und R^ Wasserstoff oder Cj -C4-Alkyl ist) darstellt und q eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist], -(0¾)^2 [worin R^ -NR^Si^R^ (worin R^ C1-C4-Alkyl bedeutet), -NR^COCH2N(R^)2 (worin jede da- Gruppen R^ Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl bedeutet), -COR^ (worin R^ Hydroxy, Cj^-Alkoxy oder NR%4, worin R^ und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, darstellt) oder -NR^ Ir ^2 (worin R^ und R*2 jeweils Wasserstoff oder Cj-C4-Alkyl bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten hydroxysubstituiertes C2*C4-Alkyl ist) bedeutet und r eine ganze Zahl von Null bis 3 ist], -CKQ^qCONR^R4 (worin q, R^ und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben) oder -0(CH2)|NR^R4 [worin r3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und t eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist] substituiert ist, und R1und R2 jeweils Wasserstoff oder Cj-Cß-Alkyl bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in R* und R2 nicht über 4 liegt, und ihrer physiologisch annehmbaren Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate), dadurch gekennzeichnet, daß man (la) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R1 Wasserstoff bedeutet, ein Amin der allgemeinen Formel

   (worin RI4 Wasserstoff oder eine S chutzgruppe bedeutet und R ^ Wasserstoff ist) mit einem Alkylierungsmittel der Formel -20- (III) AT 395 972 B LCHXCH 2OCH2YAr I R2 (worin L eine abspaltbare bzw. austretende Gruppe bedeutet und R2, X, Y und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben) alkyliert und gegebenenfalls anschließend irgendeine vorhandene Schutzgiuppe entfernt, oder (lb) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R* Wasserstoff bedeutet, ein Amin der allgemeinen Formel (Π), wie oben definiert, mit der Maßgabe, daß Wasserstoff oder eine Gruppe bedeutet, die unter den Reaktionsbedingungen in diesen umwandelbar ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2COXCH2OCH2YAr (IV) (worin R2, X, Y und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben) in Anwesenheit eines Reduktionsmittels alkyliert und, wenn erforderlich, irgendwelche vorhandenen Schutzgruppen entfernt, oder (2) ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel CI

   .(VI) worin X2 -CH2NrI4 ist (worin Ri4 Wasserstoff oder eine durch Reduktion darin überführbare Schutzgruppe ist) und X, Y, Ar, R1 und R2 die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, wobei mindestens ein»- der Substituenten X2 und X eine reduzierbare Gruppe bedeutet und/oder Y eine reduzierbare Gruppe bedeutet und/oder Ar eine reduzierbare Gruppe enthält, reduziert und gegebenenfalls anschließend irgendwelche vorhandenen Schutzgruppen entfernt, oder (3) von einem geschützten Zwischenprodukt der Formel CI R1 I .CHCHjNR1 4CXCH2OCH2YAr ,(VH) worin Ri, R2, X, Y und Ar die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und Ri4 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe abspaltet, oder (4) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die durch die Gruppe -(CH^COR* substituiert ist, wobei r die oben angegebene Bedeutung hat und R^ Hydroxy ist, die entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R^ Cj-C^Alkoxy bedeutet, hydrolysiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer Salze in ein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat hievon überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Ausgangsverbindungen der Formeln (ΠΙ), (IV), (VI) oder (VH) die Gesamtsumme der Kohlenstoffatome in den Ketten -X- und -Y- 4,5,6 oder 7 beträgt -21- AT 395 972 B
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in den Ausgangsverbindungen der Formeln (III), (IV), (VI) oder (VII) X -(CH^- oder -(CH^- bedeutet und Y -0¾% -(CH^- oder -(012)3- bedeutet
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in den Ausgangsverhindnngen der Formeln (VI) oder (VII) R* Wasserstoff und in den Ausgangsverbindungen (ΠΙ), (IV), (VI) oder (VII) Wasserstoff oder CJ-C3-Alkyl bedeutet
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in den Ausgangsverbindungen der Formeln (ΊΠ), (IV), (VI) oder (VH) Ar eine Phenylgruppe substituiert durch -(O^qR [worin R Cj-Cj-Alkoxy, Di-Cj-C^alkylamino, Morpholino oder -NHCOR^ bedeutet (worin R^ CJ-C4-Alkyl darstellt) und q 1 oder 2 ist], -(CH2)rR7 [worin R^ -NR^SC^R^ (worin R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R® Cj^-Alkyl ist), -NHCOCH2N(R^)2 (worin beide Gruppen R^ C j -C4-Alkyl bedeuten), -COR^ (worin R^ Hydroxy, Cj^-Alkoxy, Amino, Di-C j -C4-alkylamino oder Morpholino bedeutet), -NR (worin einer oder beide der Substituenten R11 und Rl2 hydroxysubstituiertes C2-C4~Alkyl sind und der andere Wasserstoff ist) bedeutet und r Null oder 1 ist], -OCH2CONR3R4 (worin R3 und R4 Cj^-Alkyl bedeuten) oder -0(CH2)3NR3R4 (worin R3 und R4 C^-Alkyl darstellen) ist.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß in den Ausgangsverbindungen der Formeln (ΠΙ), (IV), (VI) oder (VII) Ar eine Phenylgruppe substituiert durch -CHjNHCOR^ (worin R^ Methyl bedeutet), -NHSO2R** (worin R^ Methyl ist), -COR^ (worin R^ Hydroxy.Ethoxy, Amino oder Morpholino darstellt) oder -CH2COR9 (worin R^ Amino oder Dimethylamino ist) bedeutet.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Ethyl-4-[3[[6-[[(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoat oder eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Solvats hievon, dadurch gekennzeichnet, daß manEthyl-4-[3[[6-[[(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxy-ethyl](phenylmethyl)-amino]hexyl]oxy]-l-propinyl]benzoat reduziert.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorphenyl)-2-hydroxyethyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzolacetamid, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Amino-a-(amino-methyl)-3,5-dichloibenzolmethanol mit 4-[3-[(6-Bromhexyl)oxy]propyl]benzolacetamid alkyliert. -22-