JPS61502896A - ４↓−（イソオキサゾリル）↓−チアゾ−ル↓−２↓−オキサミド酸およびその誘導体 - Google Patents

４↓−（イソオキサゾリル）↓−チアゾ−ル↓−２↓−オキサミド酸およびその誘導体

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ４−（イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド酸および壱の誘導体 本発明は抗アレルギー作用および抗アナフイラキシー作用を有する新規な化合物 、特に４−（イソオキサシリル）−チアゾールー２−オキサミド酸誘導体、その 製造方法およびその医薬分野における利用に関するものである。
クロモグリク酸二ナトリウム（メルクインデックス、第９版、第３３７頁）が抗 体−抗原相互作用によって刺激されたアレルギー反応のメゾイエイタの放出を抑 制することは知られている。
この性質のためにクロモグリク酸二ナトリウムは抗アレルギー薬として特に喘息 形態の場合に治療に使用できる。
しかしこの化合物は経口では吸収されず、この欠点がその適用分野を大きく限定 している。
この欠点を克服するために、もとの化合物とは構造的および化学的に異なる化合 物が得られるまで、クロモグリク酸二す）　ＩＪウムの構造を漸進的に変えた多 数の他の化合物が製造された。
これらの化合物としてはフェニルオキサミド酸（ジャーナル・オブ・メディカル ・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）２Ｈ９）、　９３０．１９７８） および４−アリール−２−チアゾール−オキサミド酸（英国特許出願第２．０２ ３．５８０号および欧州特許出願第４４４４２号）を挙げることができる。
本発明においては、チアゾール−２−オキサミド酸の４位を３−または５−イソ オキサリル基で置換した場合に価値のある作用が達成されることを見い出した。
従って、本発明は次式： 〔式中のＺは次式： （式中のＲおよびＲ，は同一または異なる基とすることができ、水素原子、ハロ ゲン原子、水酸基、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル基、水酸基で置換されている ことのある０１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、アルコキシ（Ｃ＋〜３ ）オキサリルオキシ基、フェニル基で置換されていることのあるＣ８〜．アルコ キシ基、またはハロゲン原子で置換されていることのあるフェニル基を示す）で 表わされる基；Ｒ２は水酸基、ＯＲ３基（ただし、Ｒ３はＣ３〜６シクロアルキ ル基を示す）、フェニル基で置換されていることのあるＣ１〜３アルキル基、ま たはＣ１〜３アルコキシ基；Ｒ４は水素原子またはＣ１〜、アルキル基を示す〕 で表わされる化合物および上式においてＲ２が水酸基を示す場合には前記化合物 と有機または無機の塩基との医薬として許容できる塩である４−（イソオキサシ リル）−チアゾール−２−オキサミド酸およびその誘導体に関するものである。
特衣昭６１−５０２８’３６　（３） ＲおよびＲ１の代表例はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、プロポ キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、メチル基、 エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシプロピル基、ヒト。
キシエチル基、ヒドロキシメチル基、プロピルオキシプロビル基、プロピルオキ シメチル基、メチルオキシエチル基、メトキシメチル基、エトオキサリルオキシ プロピル（−Ｃ−ｔ１６０ＣＯＣＯＯＣＪｓ）基、プロポオキサリルオキシメチ ル（−ＣＨ２０ＣＯＣＯＯＣ３１１，）基、エトオキサリルオキシメチル（−Ｃ Ｈ２０ＣＯＣＯＯＣ２Ｈ５）基、２−ブロモフェニル基、２−ヨードフェニル基 、２−クロロフェニル基、２，６−シクロプロピル基、２−クロロ−６−フルオ ロフェニル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フェニルエトキシ基お よびベンジルオキシ基である。
ＲおよびＲ，は好ましくは水素原子、臭素原子、塩素原子、水酸基、メチル基、 ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、エトオキサリルオキシメチル基、エト キシカルボニル基、フェニル基、２−クロロ−６−フルオロフェニル基、ベンジ ルオキシ基およびメトキシ基を示す。
Ｒ３の代表例はシクロプロピル基、シクロヘキシル基、メチル基、エチル基、プ ロピル基、イソプロピル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、フェニルプ ロピル基、メトキシメチル基、プロポキシメチル基、エトキシエチル基、メチル オキシエチル基およびメトキシプロピル基である。
Ｒ２は好ましくは水酸基およびＯＲ，基（ただし、Ｒ３はエトキシエチル基、エ チル基、シクロヘキシル基およびフェニルメチル基を示す）で表わされる基であ る。
本発明の塩を製造するのに有用な有機塩基の代表例は水酸基およびカルボキシ基 で置換されていることのある第一および第二の脂肪族アミンである。
前記有機塩基の特定例はメチルアミン、イソプロピルアミン、ヘキシルアミン、 ジエチルアミン、エタノールアミン、２−ヒドロキシメチル−２−アミノ−１， ３−プロパンジオール、グリシン、アラニン、チロシン、トリプトファン、ヒス チジンである。
式■で表わされる化合物のうちのいくつかのものは置換基によって異性体の形で 存在することができる。
異性体混合物およびこの混合物を分離するかあるいは立体特異性合成によって得 られる単一異性体は本発明の他の目的でる。
式＜１＞で表わされる化合物の製造は次の反応式：反応式１ （式中のＹはハロゲン原子、Ｒ４，ＺおよびＲ３は上述のものと同一のものを示 す）で表わされる反応、および所望に応じて化合物（１）の加水分解、場合によ っては化合物（Ｉ）と無機塩基または有機塩基との医薬として許容できる塩の製 造からなる。
次に、式（ＩＩＩ）で表わされる２−アミノ−４−イソオキサシリル−チアゾー ル化合物は、次式：で表わされるブロモアセチル−インオキサゾール化合物とチ オ尿素とを反応させることにより製造することができる。
この反応は反応体混合物をプロトン性溶媒または非プロトン性溶媒中で好ましく は５０〜１００℃の温度で加熱することにより行われる。
次いで、式（ＩＩＩ）の化合物をモノエステルオキザリルクロリドと反応させて 式（１）　（Ｒ２＝ＯＲ３）の化合物を生成することができる。
この反応はピリジンまたは不活性溶媒中で酸受容体の浮下に行うのが好ましい。
式１　（Ｒ２＝ＯＲ３）の化合物から塩基性加水分解によって遊離酸（式Ｉ　、 　Ｒ２＝０１（＞が生成する。
技術者は本発明の化合物が上述の方法に関する別法によって製造できることを認 めるであろう。
例えば、式（Ｉ　）（Ｒ２＝ＯＲ，）のエステルは、式（Ｉ）の他のエステルを エステル交換反応により、あるいは式（１）（Ｒ２＝ＯＨ）の酸のハロゲン化ア シルと式：　Ｒ３−０ｆｆの適当なアルコールとを反応させることにより製造す ることもできる。
式（ｎ）の化合物の一部分はそのものとしであるいは前駆物質レベルにおいて知 られている化合物である。
いずれにせよ、式（ｎ）の化合物は既知の技術によって製造される。
合成の一例は次の反応式で表わされる：反応式２ 反応式２の反応１は、既知の技術によって、塩化アシル（ＩＶ）とジエチルマロ ネートまたはジエチル−２−アルキルマロネートおよび四塩化炭素とをマグネシ ウムの存在下に反応させることにより行われる。
反応式２の反応２は、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチル等のような溶媒中 で、中間体（Ｖ）を過臭化ピリジン臭素酸塩によって臭素化することにより行わ れる。
式（Ｖ）および（Ｉ［）の既知化合物としては、次の化合物を挙げることができ る： ３−ブロモ−５−アセチル−イソオキサゾール（欧州特許第１６．２５５号）、 ３−メトキシ−５−アセチル−イソオキサゾール（アクタ・ケミ力・スカンジナ ビ力（Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ、　５ｃａｎｄ、）、　Ｂ、　２８゜６３９、１９７ ４）、 ３−ブロモ−５−ブロモアセチル−イソオキサゾール（欧州特許第１６．２５５ 号）、 ３−メチル−５−アセチルイソオキサゾール（ガゼツト３−クロロ−５−アセチ ル−イソオキサゾール（ガゼツト・キミ力・イタリアナ、　９１．４７．１９６ １）、５−ヒドロキシメチル−３−アセチル−イソオキサゾール（イル・ファル マコ、エディジョン・サイエンス（ＩＩＰａｒｍａｃｏ、　ｅｄ、　Ｓｃｉ、） 、　３９．４８７．１９８４）、３−ブロモアセチル−５−フェニル−イソオキ サゾール式（ＩＩｒ）の化合物は新規であり、本発明の他の目的である。
薬理学的評価の結果、かかる本発明の化合物は実験動物において実験的に誘発さ れたアレルギー病状の出現を阻止することが分った。かかる阻止作用は顕著で、 選択性が大きいことが分った。
動物実験において、本発明の化合物によって大きい投与量で処理した後に、検討 した主要な規則正しい作用（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ）には重 要な変動は記録されなかった。
さらに、中枢神経系の活動に固有の調整作用は影響を受す、また刺激型または鎮 静型の現象は現れなかった。
生体外または生体内のいずれにおいても、ヒスタミン、セロトニン、ブラジキニ ンおよび遅反応物質（ＳＲ３Ａ）のようなアレルギー病状の既知の体液または組 織のメゾイエイタ−に対して、直接的な拮抗薬の薬理作用は全く認められなかっ た。
本発明の化合物の薬理活性は、実験動物にａ）受身皮膚アナフラキシーの実験モ デルおよびｂ）特異抗原の吸入による気管支狭窄の出現に適した全身性感作の実 験的モデルを生じさせる２系統の独立の実験によって示されている。
第１試験はラットについてブース・ジエ−（Ｇｏｏｓｅ　Ｊ、　）およびプレ７ ・ｘ−−ｘＬ・ジェー・エヌ（Ｂｌａｉｒ　Ａ、Ｍ、Ｊ、Ｎ、）（イムノロジー （１ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、　１６．７４９　（１９６９））およびビナギ・ア ール・ニー（Ｂｉｎａｇｈｉ　Ｒ，Ａ、）およびベナセラフ・ビー（Ｂｅｉ＋ａ ｃｅｒｒａｆ　Ｂ、　）　（ジャーナ）Ｌｔ−オブ・イムノロジー（Ｊ。
Ｉｍｍｕｎｏｌ、）、　９２．９２０　（１９６４））に従って行った；試験の 実施に必要な血液細胞親和性血清の製造はモタ・アイ（Ｍｏｔａ　１．）第２試 験は抗原であるオバルブミンおよび抗原補強剤を非経口投与することにより４〜 ５週間の間感作されたモルモットについて行った。気管支狭窄の特徴ある徴候が 出現するまで抗原エーロゾルを吸入させた後にトリガー反応が誘発された。
かかる２種の試験において、本発明の化合物の特異的抑制活性は投与量に依存し かつ選定さた３種の投与方法：経口（Ｏ８）、腹腔内（ｉｐ）および静脈内（ｉ ｖ）によって明瞭に再現可能であることが分った。
ラットにおける受身皮膚アナフラキシー試験は下記の結果を与えた： ４−（３−メチル−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド酸２ −エトキシエチル、ＥＤｓｏ　＝　０．８３ｍｇ／ｋｇ１０ｓ　； ４−（３−ヒドロキシメチル−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキ サミド酸２−アミノエタノール、ＢＤｓｏ＝０．６ｍｇ／ｋｇ１０ｓ、　０．０ １０ｍｇ／ｋｇ／ｉｐ、　０．００８ｍｇ／ｋｇ／ｉｖ；４−（５−ヒドロキシ メチル−３−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−アミノメ タノール、ＥＤｓｏ　＝　０．８ｍｇ／ｋｇ／　ｉｖ　；４−（５−ヒドロキシ メチル−３−イソオキサシリル）−チアゾールー２−オキサミド酸２−エトキシ エチル、ＥＤｓｏ　＝　１．８ｍｇ／ｋｇ／ｉｐ；４−（３−メトキシメチル− ５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエチル、 ＥＤ、。
−〇、　９８ｍｇ／ｋｇ１０ｓ　； ４−（３−カルベトキシ−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミ ド酸２−エトキシエチル、ＥＤｓ。；０、０８ｍｇ／ｋｇ／　ｉｐ　： ４−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド酸 ２−アミノエタノール、ＥＤ、。＝１ｍｇ／ｋｇ／ａｓ、　０，１ｍｇ／ｋｇ／ ｉｐ、　０．０６ｍｇ／ｋｇ／ｉｖ；４−（３−フェニル−５−イソオキサシリ ル）−チアゾール−２−オキサミド酸２−エトキシエチル、ＥＤ５゜＝０．８ｍ ｇ／ｋｇ／ｉｖ； ４−（５−フェニル−３−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド酸 ２−アミノエタノール、ＥＤｓｏ　＝　２゜３ｍｇ／ｋｇ／ａｓ、　０．２３ｍ ｇ／ｋｇ／ｉｐ、　０．１ｍｇ／ｋｇ／ｉｖ；４−（５−フェニル−３−イソオ キサシリル）−チアゾール−２−オキサミド酸し−リシン、ＥＤｓｏ−０，９ｍ ｇ／ｋｇ１０ｓ。
０、０３ｍｇ／ｋｇ／ｉｖ； ４−（５−フェニル−３−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキザミド酸 ２−エトキシエチル、εＤ、。＝　０．２７ｍｇ／ｋｇ／ｉｐ、　０．１５ｍｇ ／ｋｇ／ｉｖ；４−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−イソオ キサシリルコーチアゾール−２−オキサミド酸２−アミノエタノール、ＥＤｓｏ ＝０．０１５ｍｇ／ｋｇ／ｉｖ；４−（３−メトキシ−５−イソオキサシリル） −チアゾール−２−オキサミド酸２−アミノエタノール、ＥＤｓｏ”１．２ｍｇ ／ｋｇ／／ｉｐ、　０．５ｍｇ／ｋｇ／ｉｖ＋４−（３−ヒドロキシ−５−イソ オキサシリル）−チアゾール−２−オキザミド酸２−エトキシエチル、ＥＤ５． ＝０゜５ｍｇ／ｋｇ／ｉｐ　。
同じ実験において、既知の対照化合物は次の結果を与えた： ４−フェニル−チアゾールオキサミド酸、ＥＤ、。＝　２．８ｍｇ／ｋｇ１０ｓ ；　３．５ｍｇ／ｋｇ／ｉｐ；　Ｉｍｇより多ｆｆｉ／ｋｇ／ｉｖ；４−（４− メトキシフェニル）−チアゾールオキサミド酸、ＥＤｓｏ＝２．９ｍｇ／ｋｇ／ ａｓ；　２．６Ｂ／に３／ｉｐ；　１ｍｇより多量／ｋｇ／４−（２−フリル） −チアゾールオキサミド酸、ＢＤｓ。＝３、］ｍｇ／ｋｇ／ａｓ；　３．２ｍｇ ／ｋｇ／ｉｐ：　１ｍｇより多量／ｋｇ／ｉｖ。
本発明化合物の独特の特徴は経口投与による活性が高いほか静脈投与による活性 が極めて高いことである。薬理分野において通常の知識を有する者は、このこと が、本発明の化合物が極めて高い固有の活性を有することを意味し、経口投与に よる活性の方が低いのは吸収の問題に起因することを理解するであろう。化合物 が極めて高い固有の活性を有している場合には、吸収の問題を克服するのに最も 適当なその誘導体を慣例的に選択することにより、その経口活性を改善する大き な機会が与えられる。
局所的および全身的の両許容性はすべての供試化合物にとって極めて好ましいも のであった。中毒現象は、非経口投与では０．５ｇ／ｋｇより多量の投与量にお いて、経口投与では１．５ｇ／ｋｇより多量の投与量において認められなかった 。
すべての供試化合物において、薬理的投与量と耐量との比は全く好ましいことが 分った。治療の際の投与量は５〜５００ｍｇ／日である。
本発明の化合物は、上部気道における枯草熱および気管支炎性喘息のような、あ るいは皮膚組織および表面粘膜におけるしんま疹、湿疹、皮膚炎、そう痒および アレルギー性結膜炎のような、認められたアレルギーベースを有する種々の病理 上の症候群を、局限化によって治療するのに有用である。
本発明の他の目的は有効成分として式（１）の化合物あるいはその薬剤として許 容できる有機または無機の塩基との塩を含有する薬剤に関するものである。
かかる薬剤は有効成分と共に薬剤として許容できる有機または無機の固体または 液体の賦形剤を含有することができ、また局所的投与、経口投与、非経口投与、 直腸投与または吸入投与に適した形態にすることができる。
最終薬剤形態は、例えば、錠剤、丸薬、カプセル剤、散剤、顆粒剤および座薬の ような固体；あるいは液剤、懸濁液および乳濁液のような液体】あるいはクリー ムおよび軟膏のような半液体とすることができる。最終薬剤形態は投与後の薬の 釈放が長期にわたるように作ることさえ可能である。
かかる薬剤には賦形剤のほかに保存薬、安定剤、湿潤乳化剤、滲透圧調整用塩、 緩衝剤、着色剤または芳香剤等を含有させることができる。
かかる薬剤は既知方法によって製造することができ、また他の治療に有効な成分 を含有することができる。
次に本発明を実験例について説明する。
実験例Ａ １−［３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−イソオキサシリル］− エタノール ２８、４　ｇ　（１３６，５ミリモル）のα−２−ジクロロ−６−フルオロペン ズア九ドオキシムおよびｉ９．　Ｉ４　ｇ　（２７３ｉリモル）の３−ブチン− ２−オールを２５０ｍ　Ｉｌのベンゼンに溶解した溶液をかきまぜ下に８〜１０ ℃に維持し、この溶液に２７．６０ｇ　（２７３ミリモル）のトリエチルアミン を添加した。
添加が終了した際に混合物を６０℃に加熱し、１時間後に混合物を冷却し、１０ ％塩酸で洗浄し、次いで水洗した。
有機相の蒸発にＪって３１．１ｇの油状物を得、これを蒸留によって精製し、沸 点１４０〜１５０℃（０，３ｍｍｌ１ｇ）の留分を捕集した。ＩＩＩＮＭＲ（Ｃ ＤＣ１，）　：６７．６６−７（、３１１）　；　６．４（ｓ、　ＩＩＩ）　： ５、１　（ｑ、　１ｔｌ）　：　１．６　（ｔ、　３１１）。
実験例Ｂ １）３−（２−−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−アセチルイソオキサゾ ール ３０ｇ　（１２４ミリモル）の１−　Ｃ３−（２−クロロ−６−フルオロフェニ ル）−５−イソオキサシリルツーエタノールを１８７ｍ　ｌの酢酸に溶解した溶 液をかきまぜ下に５℃に維持し、この溶液に水９．３４ｍ　ｌおよび酢酸１３２ ｍＡ中のＣｒｙ、　９．０７ｇ　（９０，７ミリモル）を添加した。
この混合物をかきまぜ下に一夜室温に静置し、次いで溶媒を蒸発により除去し、 残留物を水で溶解し、重炭酸ナトリウムで中性にし、エチルエーテルで抽出した 。
エーテル抽出物を一緒にし、水洗、乾燥、蒸発乾固し、２７．８ｇのオレンジ色 の油状物を得た。この油状物を減圧下に蒸留し、沸点１２０〜１２２℃（０，４ ｍｍｌ１ｇ）の留分を捕集した：収蚤：２３．７ｇ。
油状物を静置により晶出させ、次いでイソプロピルエーテルで再結晶した；融点 ：４６〜４７℃。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：δ７．９−７．３　（ｍ、　４ｔｌ）　：　２．８ 　（ｓ、　３Ｈ）。
同様な方法で次の化合物を得た： ３−カルベトキシ−５−アセチルイソオキサゾール収率：８２％；融点＝６７〜 ６８℃　（イソプロピルエーテル）。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ７．３（ｓ、Ｉｆｔ）；　４．５（ｑ、２８） ；　２．７（ｓ、３１１）、　１．５（ｔ、３１（）。
出発化合物、すなわち１−（３−カルベトキシ−５−イソオキサシリル）−エタ ノールは欧州特許ｍ２８．３５５号に従って製造した。
３−メトキシメチル−５−アセチルイソオキサゾール収率：　５８．５％：無色 油状物、沸点ニア２−７４℃（０，４ｍｍＨｇ）。
１１１ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：　６７．０（ｓ、ＩＨ）；　４．６（ｓ、２Ｈ ）；　３．４（ｓ、３）Ｉ）、２．６（ｓ、３ｔｌ）。
出発化合物、すなわち１−（３−メトキシメチル−５−イソオキサシリル）−エ タノールは西独国特許第２．７５４．８３２号に従って製造した。
２）３−ペンシルオキシ−５−アセチルイソオキサゾール無水エチルアルコール ６３ｇおよび四塩化炭素０．９０ｍ　ｆ！を含有する７８ｍβのエチルエーテル に１４ｇ　（８７ミ’Ｊモル）のマロン酸ジエチルを溶解した溶液にかきまぜ下 に２，２ｇ（９０，５ミリモル）のマグネシウム削り屑を添加した。
この混合物を２時間還流させ、次いで１８．８ｇ　（７９ミＵモル）の３−ベン ジルオキシ−５−インオキサソ′リルカルポニルクロリド（ベルギー国特許第６ ６５．２４９号）を６５ｍ１のエチルエーテルに溶解した溶液に滴下した。
この混合物を２時間還流させ、次いで室温まで冷却し、１５９ｍ１の２Ｍ硫酸を 添加した。
激しくかきまぜた後に、有機層を分離、水洗、蒸発乾固した。このようにして得 た油状残留物（２９，９ｇ　）を、４．８ｇの濃硫酸を３６．３ｍｌの酢酸およ び２５ｍ１の水に溶解した溶液に添加し、この混合物を８時間還流させた。
この混合物を２０℃まで冷却し、温度を一定に維持しなから１０Ｍ水酸化カリウ ムによって中性（ｐＨ６，５）にした。
この混合物をクロロホルムで抽出し、−緒にした有機抽出物を蒸発して油状残留 物を得、これを１５ｍｊ２のへキサンで溶解した。濾過により結晶質沈殿（６， ７ｇ、収率：３９％）を捕集し、イソプロピルエーテルで再結晶した。融点ニア ７〜７８℃。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：　６７．５（ｍ、５１１）；　７．２（ｓ、１ｌ ｌ）；　５．４（ｓ、２Ｈ）：　２．５１）３−クロロ−５−ブロモアセチルイ ソオキサゾール４．９ｍＩ２の氷酢酸を含有する２５ｇ　（１７２ミリモル）の ３〜クロロ−５−アセチルイソオキサゾールの溶液に、２０ｍ　１のクロロホル ム中の２８．６５　ｇ　（１７９ミ’Ｊモル）の臭素を１０分間で滴下し、この 際反応混合物をかきまぜ下に４８〜５０℃に維持した。
５分後にこの混合物を３３０ｇの水および砕氷中に注入した。
有機層を分離、水洗、乾燥、蒸発して残留物を得た。
収ｔ３７ｇ　（９６％）の油状化合物、この物質は蒸留により精製することがで きた；沸点：９７〜９９℃（２ｍｍＨｇ）。
１１１ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：δ７．００（ｓ、　１）１）　；　４．３７　 （ｓ、　２１１）。
同様な方法で次の化合物を製造した： ３−メトキシー５−ブロモアセチルイソオキサゾール（３−メトキシ−５−アセ チル−イソオキサゾールから、［アクタ・ケミ力・スカンジナビカＪ　、　２８ Ｂ、　６３９．１９４７）；収率：９１％；潮解性結晶質化合物。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：δ６．６３（ｓ、　ＬＨ）　；　４．３３（ｓ、 　２ｔｌ）　；　４．００（ｓ、　３８）。
３−ベンジルオキシ−５−ブロモアセチルイソオキサゾール 収率：８３％；白色結晶質化合物、融点＝８０〜８１℃（イソプロピルエーテル ）。
１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　δ７．３７（ｓ、　５）１）　；　７． ２９（ｓ、　１ｌｌ）　；　５．２８（ｓ、　２１１）　：４、７１　（ｓ、　 ２１１）。
５−ヒドロキシメチル−３−ブロモアセチルイソオキサゾール （５−ヒドロキシエチル−３−アセチルイソオキサゾールから、「イル・ファル マコ、エディジョン・サイエンス」。
胆、　４８７．１９８４）　；収率：９４％；油状化合物、沸点＝１６０℃１０ 、３ｍｍ）１ｇ。
１１１ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：δ６．７２（ｓ、　１ｌｌ）　；　４．８５（ ｓ、　２１１）　；　４．６０（ｓ、　２ｔｌ）。
３−メチル−５−ブロモアセチルイソオキサゾール（３−メチル−５−アセチル イソオキサゾールから、「ガゼッターキミ力・イタリアナＪ　、　７２．２４２ ．１９４２）　；収率：８７％；白色結晶質化合物、融点：４４〜４６℃（イソ プロピルエーテル）。
１１１ＮＭＲ（ＣＩＩＣ＋、）　：δ７．００（ｓ、　ＩＩＩ）　：　４．４２ ＜ｓ、　２）１）　；　２．４３（ｓ、　３１（）。
３−　（２−１０ロー６−フルオロフェニル）−５−ブロモアセチルイソオキサ ゾール 収率：８５％：油状化合物、融点：１４５〜１５０℃１０．３ｍｍＨｇ。
１１１ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：６７．８〜７　（ｍ、　４８）　；　４’、　 ６０　（ｓ、　２１１）。
３−カルベトキシ−５−ブロモアセチルイソオキサゾール 収率：８３％；白色結晶質化合物、沸点ニア４〜７５℃（イソプロピルエーテル ）。
］、ｌｌＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：６７．５（ｓ、ＬＨ）；　４．５２（ｑ、２ １１）；　４．５０（Ｓ、２Ｈ）；１、５　（ｔ、　３Ｈ）。
３−メトキシメチル−５−ブロモアセチルイソオキサゾール （３−メトキシ−５−アセチルイソオキサゾールから、「アクタ・ケミ力・スカ ンジナビカＪ　、　２８Ｂ、　６３９．１９４７）；収率：９１％；油状化合物 。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：δ７．　Ｈｓ、　ＬＨ）　；　４．４（ｓ、　２ Ｈ）　；　３．４（ｓ、　３Ｈ）。
１−（３−ブロモ−５−イソプロピル（ｉｓｏｓｓａｌｏｌｙ＋）　−２−ブロ モ−１−ブタノン 収率：９８％；白色結晶質化合物、融点：５３〜５４℃（ヘキサン）。
ＩＨＮＩ、ＩＲ（ＣＤＣ１，）　：δ７．２（ｓ、１）１）：　５．０（ｔ、Ｉ Ｈ）；　２．２（ｍ、４Ｈ）：　１．１■）２−アミノ−４−（３−ブロモ−５ −イソオキサシリル）−チアゾール ４００ｍＡの無水エタノール中の３２．４ｇ　（１２０，４ミリモル）の５−ブ ロモアセチル−３〜プロモーイソオキサゾールと１８、４ｇ　（２４０ミ！Ｊモ ル）のチオ尿素との混合物を９０分間還流させた。
溶媒を蒸発により除去し、残留物をかきまぜながら７５０ｍ１のエチルエーテル および１６０ｍ　１２の１０％水酸化カリウム水溶液で溶解した。エーテル抽出 物を分離し、５０ｍ１のエチルエーテルで洗浄した。
抽出物およびエーテル洗浄液を一緒にし、中性になるまで水洗し、硫酸す）　Ｉ Ｊウム上で乾煙し、次いで蒸発乾固した。
結晶質残留物＜２８．７ｇ　：　９７％〉をメタノールで再結晶することにより 精製した、融点：１６０〜１６２℃。
１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ７．４７（ｓ、　１ｉｔ）　；　６．９ ７（ｓ、　ＩＩＩ）。
２）２−アミノ−４−（３−メトキシ−５−イソオキサシリル）−チアゾール １４０ｍＩ２のメチルアルコール中の９．２ｇ　（４１，８ミリモル）の３−メ トキシ−５−ブロモアセチル−イソオキサゾールと６４６ｇ　（８３，６ミＩＪ モル）のチオ尿素との混合物を９０分間還流させ、次いで水浴によって１時間冷 却した。
生成した沈殿を濾過により捕集し、１２０ｍβの１％水酸化すトリウム溶液中に 激しくかきまぜながら添加した。
この溶液を室温で３０分間静置し、沈殿を濾過により捕集し、中性になるまで水 洗した。
収ｉ　：　６．９ｇ　（８３，７％）；メチルエーテルで再結晶後に化合物は２ １５〜２１７℃で融解した。
１１１ＮＩ、ＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ７．３７（ｓ、　１ｔｌ）　；　６ ．４３（ｓ、　１ｌｌ）　；　４−０３（ｓ、　３Ｈ）。
同様な方法で次の化合物を製造した： ２−アミノー４−（５−ヒドロキシメチル−３−イソオキサシリル）−チアゾー ル 収率：６２．５％；融点＝１８５〜１８７℃　（メチルアルコール）。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ７．３（ｓ、１ｔｌ）；　６．７（ｓ、Ｉ ＩＩ）；　５．７（ｔ、１ｔｌ）；４、６　Ｃｄ、　２＋１）。
３）２−アミノ−４−（３−クロロ−５−イソオキサシリル）−チアゾール １６４ｍ　ｅのエチルエルコール中の１１．２ｇ　（５０ミリモル）の３−クロ ロ−５−ブロモアセチル−イソオキサゾールと７．６　ｇ　＜１００ミＩＪモル ）のチオ尿素との混合物を９０分間還流させ、次いで水浴によって１時間冷却し た。
生成した沈殿を濾過により捕集し、これを２５ｍ１の１０％水酸化すｌ−ＩＪウ ム水溶液と１００ｍ１の酢酸エチルとの混合物に激しくかきまぜながら添加した 。
有機層を分離、洗浄、乾燥、蒸発乾固した。収量＝７．７ｇ　（７７％）；アセ トニトリルで再結晶した後に化合物は１６９〜１７０℃で融解した。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ７．４　（ｓ、　ＬＨ）　：　６．９　（ ｓ、　ＩＩＩ）。
同様な方法で次の化合物を製造した： ２−アミノー４−（３−ベンジルオキシ−５−イソオキサシリル）−チアゾール 収率ニア６．５％；融点：１２９〜１３１℃　（アセトニトリル）。
１１１ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：δ７．３（ｓ、　Ｉｆｆ）　；　６．５（ｓ、 　１ｆｔ）　；　５．４（ｓ、　２Ｈ）。
２−アミノ−４−く５−フェニル−３−イソオキサシリル）−チアゾール （５−フェニル−３−ブロモアセチルイソオキサゾールから、「ジャーナル・オ ブ・メディカル・ケミストリー」。
分析値：　Ｓ　＝　１２．９８％　（計算値：１３．１８％）。
２−アミノ−４−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−チアゾール （３−フェニル−５−ブロモアセチルイソオキサゾールから、「ジャーナル・オ ブ・メディカル・ケミストリー」。
１０、４１１．１９６７）。収率：６５．５％；融点：１９２〜１９３℃（アセ トニトリル）。
分析値：　ｓ　＝　１３．３９％　（計算値：１３．１８％）。
２−アミノ−４−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−イソオキサ シリル−チアゾール収率：５６．６％；融点＝１６８〜１６９℃　（アセトニト リル）。
分析値：　Ｓ　＝　１１．０３％　（計算値：　１０．８４％）。
２−アミノ−４−（３−メチル−５−イソオキサシリル）−チアゾール 収率：５７％；融点：２０８〜２１０℃　（アセトニｌ−ＩＪル）。
］、ｌＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ７．０３（ｓ、　Ｅ）　：　６．５（ ｓ、　ＬＨ）　：　２．３（ｓ、　３Ｈ）。
２−アミノ−４−（３−メトキシメチル−５−インオキサシリル）−チアゾール 収率：５７％；融点２０８〜２１０℃　（アセトニトリル）。
１１１ＮｌｉｌＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ７．０３（ｓ、　１ｌｌ）　；　６ ．５（Ｓ、　１）１）　；　２．３（ｓ、　３Ｈ）。
２−アミン−４−（３−メトキシメチル−５−イソオキサシリル）−チアゾール 収率：９４％；融点１３７〜１３８℃　（アセトニｌ−ＩＪル）。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ７．３（ｓ、１１１）；　６．６（ｓ、Ｉ Ｈ）；　４．５（ｓ、２Ｈ）；３、４　（ｓ、　３１１）。
２−アミノ−４−（３−ブロモ−５−イソオキサシリル）−５−エチルチアゾー ル 収率ニア０％；融点＝１５１〜１５２℃　（アセトニトリル）。
１１−ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：６６．８（ｓ、　１ｆｔ）　；　３．　 Ｏ＜ｑ、　２ｆｔ）　；　１．２（ｔ、　３Ｈ）。
４）２−アミノ−４−（３−ヒドロキシメチル−５−イソオキサシリル）−チア ゾール １３、９　ｇ　（５８，１ミリモル）の２−アミノ−４−（３−カルベトキシ− ５−イソオキサシリル）−チアゾールを４０ｍ　ＩＩのジメチルホルムアミドお よび８０ｍ　（ｌのメチルアルコールに溶解した溶液にかきまぜ下に約３５℃に おいて４．４ｇ　（１１６，２ミリモル）の水素化ホウ素ナトｌ）ラムを少量づ つ添加した。
添加が終了した際に、この反応混合物を室温で９０分間かきまぜ、次いで６０ｍ １の１０％塩酸を注意して添加することにより酸性にした。
反応混合物を減圧下に蒸発し、残留物を水で溶解し、炭酸カリウムでアルカリ性 にした。
濾過により沈殿を捕集し、水洗した。収量：　１１．１ｇ　（９７％）；融点： １８４〜１８５℃　（アクリロニトリル）。
１）ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ７．４（ｓ、　ＩＩＩ）　；　６．６（ ｓ、　１）１）　；　４．６（ｄ、　２８）。
５）２−アミノ−４−（３−カルバ１−キシ−５−イソオキサシリル）−チアゾ ール ５４、８ｇ　（２０９ミリモル）の３−カルベトキシ−５−ブロモアセチルイソ オキサゾールおよび３１．８ｇ　（４１８ミリモル）のチオ尿素を６８５ｍ　Ｒ のエタノールに溶解した溶液を９０分間還流させ、次いで水浴で１時間冷却した 。
濾過により沈殿を捕集し、重炭酸カリウム水溶液に激しくかきまぜながら添加し た。
反応混合物を酢酸エチルと共に振とうした。−緒にした抽出物を水洗、乾燥およ び蒸発した。収量：　４３．４　ｇ　（８６，７％）；融点：１５６〜１５７℃ 　（アセトニトリル）。
１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：６７．４（ｓ、ＬＨ）；　７．０（ｓ、１ ｔｌ）；　４．４（ｄ、２Ｈ）：１．４（ｔ、３Ｈ）。
６）２−アミノ−４−（３−ヒドロキシメチル−５−イソオキサシリル）−チア ゾール臭化水素酸塩１３．５ｇ　（６８，５ミリモル）の２−アミノ−４−（３ −メトキシ−５−イソオキサシリル）−２−チアゾールと１３５ｍ１の４８％臭 化水素酸との混合物をかきまぜながら外部浴によって１００℃で１時間加熱した 。
氷水浴で冷却した後に、減圧下の濾過により沈殿を捕集し、乾燥した。
１３、３　ｇ　（７３，６％）の白色結晶質化合物を得、これを１％臭化水素か ら晶出させることにより精製した。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ７．５（ｓ、　１ｔｌ）　；　６．６（ｓ 、　１ｌｌ）。
実験例Ｅ １）４−（３−ブロモ−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド 酸エチル ６０ｍ１のピリジン中の７．３８ｇ　（３０ミリモル）の４−（３−ブロモ−５ −イソオキサシリル）−２−チアゾールアミンと３．５０　ｇ　（３４，６ミリ モル）のトリエチルアミンとの混合物に、かきまぜながら１０℃以下の温度で４ ．７１ｇ　（３４，５ミＩＪモル）のエトオキサリルクロリドを滴下した。
添加の終了後に溶液を一夜かきまぜ、次いで１２０ｍ　Ｉｔの水で希釈した。
濾過により沈殿を捕集し、フィルタ上で豊富な水で洗浄した。
５０℃で真空乾燥じた後に、化合物を２回、それぞれ１１０ｍ１および１３０ｍ Ａのアセトニトリルで再結晶して６．９０ｇの分析的に純粋な結晶質化合物を得 た；融点：１９６．５〜１９７℃。
１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ８．２０　（Ｓ、１）１）　；　７．２ ０（ｓ、　ＩＨ）　；　４．４２（ｑ、　２Ｈ）　；１、４０　（ｔ、　３ｔｌ ）。
同様な方法で次の化合物を製造した： ４−（３−フェニル−５−メチル−４−イソオキサシリル）−チアゾール−２− オキサミド酸エチル収率ニア８％；融点：１５７〜１５９℃　（アセトニトリル ）。
１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ７．６（ｍ、５１１）；　７，３（ｓ、 １ｔｌ）；　３．２（ｑ、２Ｈ）：２、６　（ｓ、　３Ｈ）　；　１．３　（ｓ 、　３１１）。
２）４−（３−メトキシ−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミ ド酸エチル ６７　ｍＲのピリジン中の６．６０　ｇ　＜３３．５ミリモル）の２−アミノ− ４−（３−メトキシ−５−イソオキサシリル）−チアゾールの混合物にかきまぜ ながら５〜１０ｔ’で５．２５ｇ（３８，５ミリモル）のエトオキサリルクロリ ドを滴下した。
この反応混合物を一夜かきまぜ下に維持し、次いで１２０ｇの砕氷に注ぎ、濃塩 酸で酸性にした。
この混合物を７５０ｍ　１２の１．２−ジクロロエタンで抽出し、有機層を分離 し、水洗した。
有機抽出物を蒸発した；収Ｎ　：　９−４０ｇ　（９４，５％）；融点：２０４ 〜２０５℃。
１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）　：６８．１０（ｓ、１１１）；　６．６（ｓ 、ＩＨ）；　４．４（ｑ、２Ｈ）：４．０（ｓ、３Ｈ）；　１．４（ｔ、３１１ ）。
同様な方法で次の化合物を製造した： ４−（５−フェニル−３−イソオキサシリル）〜チアゾールー２−オキサミド酸 工千ル 収率：４７％；融点：１６９〜・１７０℃（エチルアルコール）。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）　：δ８．２（ｍ、５１１）；　８．１（ｓ、１ １１）；　７．５（ｓ、ＩＨ）；４、４（ｑ、　２ｆｌ）　；　１．４（ｔ、　 ３Ｈ）。
４−（３−エトオキザリルオキシメチル−５−イソオキサシリル）−チアゾール −２−オキサミド酸エチル収率：６８％；融点＝１５０〜１５１℃　（エチルア ルコール）。
１１１ＮＭＲ（ＤＪ、ｌ５ＯＪ６）　：δ８．Ｌ（ｓ、ＬＨ）：　７．０（ｓ、 ＩＨ）；　５．５（ｓ、２Ｈ）；４、４　（ｑ、　４ｔｌ）　；　１．４　（ｔ 、　６ｔｌ）。
３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル−５−イソオキサシリル）−チアゾー ル−２−オキサミド酸ベンジル収率：６７％；融点＝１９９〜２００℃　（アセ トニトリル）。
１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ８，３（ｓ、］ＩＩＩ：　７．５（ｍ、 ８Ｈ）；　７，２（ｓ、１Ｎ）：５、５　（ｓ、　２ｔｌ）。
４−３〜（２−クロロ−６−フルオロフェニル−５−イソオキサシリル）−チア ゾール−２−オキサミド酸シクロヘキシル 収率：　７４％；　融点：　７７〜７８℃　（エチルアルコール）。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ８．２（ｓ、ＬＨ）；　７，６（ｍ、３ｆ ｌ）；　７．１（ｓ、ＩＨ）；４、９　（ｍ、　ＬＨ）　；　２．２〜１．１　 （ｍ、　ｌ０Ｈ）。
３）４−（３−ベンジルオキシ−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オ キサミド酸２−エトキシエチルかきまぜ下に５℃に維持した３７．４ｍ＃中の５ ．６ｇ　（２０，５ミリモル）の２−アミノ−４−（３−ベンジルオキシ−５− イソオキサシリル）−チアゾールの混合物に４．２５ｇ（２３，６ミリモル）の ２−エトキシエチルオキザリルクロリドを滴下した。
この反応混合物を一夜かきまぜ下に維持し、次いで１．００ｇの砕氷に注ぎ、濃 塩酸で酸性にし、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム抽出物を水洗、乾燥および蒸発乾固した。
残留物（８，３０ｇ　）を６５ｍ１のアセトニトリルで再結晶した：融点：１４ ２〜１４４℃。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ８．２（ｓ、　ＩＨ）　；　７゜６　（ｍ 、　５１１）　；　６．７　（ｓ、　１ｔｌ）　；４、５（ｍ、　２Ｈ）　；　 ３．８（ｍ、　２１１）　；　３．６（ｑ、　２１１）、　１．２（ｔ、　３ｆ ｌ）。
同様な方法で次の化合物を得た： ４−（５−フェニル−３−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド酸 ２−エトキシエチル収率：８２％；融点：１４６〜１４７℃（アセトニトリル） 。
１）ＩＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ８．　Ｈｓ、　ＩＩＩ）　；　８．１〜 ７．５（ｍ、　５Ｈ）　；　７．５（ｓ。
１ｌｌ）：　４．５（ｍ、２Ｈ）：　３（ｍ、３Ｈ）：　３．６（ｑ、２１１） 、　１．２（ｔ、３ｆｔ＞。
４−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド酸 ２−エトキシエチル収率°８４％；融点：１４６〜１４７℃（アセトニトリル） 。
１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：６８．２（ｓ、　ｌ１ｌ）　；　８．２− ７．４（ｍ、　５Ｈ）　；　７．４（ｓ。
１ｆｔ）：　４．５（ｍ、２Ｈ）：　３．８（ｍ、２Ｈ）；　３．６（ｑ、２ｔ ｌ）、　１．２（ｔ、３１１）。
４−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−イソオキサジノル−チア ゾール−２−才キサミド酸２−エトキシエチル 収率：８７％；融点＝１４０〜１４１℃　（アセトニトリル）。
１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ８．２（ｓ、１ｌ−１）；　７，７（ｍ 、３１１）；　７．２（ｓ、１８）；４、５（ｍ、　２１１）　；　３．６（ｑ 、　２１１）　；　１．２（ｔ、　３１１）。
４−（３−メチル−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキザミド酸２ −エトキシエチル収率：９１％；融点：１５５〜１５６℃　（アセトニトリル） 。
１１１ＮＭＲ（ＤＭＳ（］−ｄ６）　：６８．０（ｓ、ＩＩＩ）；　６．７（ｓ 、１ｔｌ）；　４．５（ｍ、２１１）；３．８（ｍ、２１１）：　３．６（ｑ、 ２１１）；　２．３（ｓ、３１１）；　１．１（ｔ、３Ｈ）。
４−（３−カルベトキシ−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミ ド酸２−エトキシエチル収率ニア５％：融点：１４５〜１４６℃　（アセトニト リル）。
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：６７，７（ｓ、］ｆｌ）；　７．０（ｓ、１ｔｌ ）；　４．５（ｑ、２）Ｉ）；　４．５（ｍ、２Ｈ）；　３．６（ｑ、２Ｈ）； 　１．４（ｔ、３Ｈ）；　１．２（ｔ、３Ｎ）。
４−（３−メトキシメチル−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサ ミド酸２−エトキシエチル収率：　８６％；　ｌｉｔ点：　１３６〜１３７℃（ エチルアルコール）。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、）　：６８．１（ｓ、ｌ１ｌ）；　６．８（ｓ、 ＬＨ）；　４．６（ｓ、２Ｈ）；４、４（ｍ、　２１１）　；　３．７（ｍ、　 ２１１）　；　３．６（ｑ、　２１１）　；　３．４（ｓ、　３ｆｌ）　；　１ ．２（ｔ、　Rｔｌ）。
４−（５−ヒドロキシメチル−３−インオキサシリル）−チアゾール−２−オキ サミド酸２−エトキシエチル収率：５８％；融点：１５９〜１６１℃　（アセト ニトリル）。
１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ８．０（ｓ、１１ｉ）；　６．９（ｓ、 １１（）；　４．７（ｓ、２８）；４．５（ｍ、２１１）；　３．８（ｍ、２ｆ ｌ）：　３．６＜ｑ、２ｔｌ）：　１゜２（ｔ、３１１）。
４−（３−ヒドロキシ−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド 酸２−エトキシエチル融点＝２１７〜２１９℃　（アセトニトリル）。
１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯＪ、）　：δ８．００　（ｓ、　ＩＩＩ）　；　６．３ ７　（ｓ、　ＩＨ）　；　４．４３　（ｍ、　２８）　；３、７３（ｍ、　２） １）　；　３．５３（ｑ、　２１１）　：　１．１３（ｔ、　３Ｈ）。
４−（３−ブロモ−５−イソオキサシリル）−５−エチル−チアゾール−２−オ キサミド酸２−エトキシエチル収率：９２％：融点＝１２８〜１２９℃（アセト ニトリル）。
１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ７．０（ｓ、１）１）；　４．４（ｍ、 ２Ｈ）；　３．７（ｍ、２）１）；３．５（ｑ、２Ｈ）；　３．１（ｑ、２Ｈ） ；　１．３（ｔ、３ｔｌ）；　１．１（ｔ、３Ｈ）。
４−（３−ブロモ−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド酸エ トキシエチル 収率ニア０％；融点：１６２〜１６４℃　（アセトニトリル）。
１．１（ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ８．２（ｓ、１１０；　７．Ｈｓ、］ ＩＩＩ；　４．５（ｍ、２１１）；３、８（ｍ、　２Ｈ）　；　３．６（ｑ、　 ２１１）　：　１．１８（ｔ、　３旧。
４−（３−クロロ−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド酸２ −エトキシエチル収率：８１％；融点：１５４〜１５６℃　（アセトニトリル） 。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ８．２（ｓ、Ｉｆｔ）；　７．Ｈｓ、ＩＩ Ｉ）：　４．５（ｍ、２Ｈ）；３．８（ｍ、２ｔｌ）：　３．６（ｑ、２Ｈ）： 　１．２　（ｔ、　３＋１）。
４−（３−メトキシ−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド酸 ２−エトキシエチル収率ニア８％；融点：１４２〜１４３℃　（アセトニトリル ）。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ８．１０（ｓ、　１ｔｌ）　；　６．５８ （ｓ、　］、ＩＨ：　４．５（ｍ、　２ｔｌ）　：４、０２（ｓ、　３Ｈ）　： 　３．８（ｍ、　２ｔｌ）　；　３．６０（ｑ、　２Ｈ）　；　１．１８（ｔ、 　３ｔｌ）。
４）４−（３−ブロモ−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド 酸２−メトキシエチル２０ｍＡのピリジン中の２．５０ｇ　（１０ミリモル）の ２−アミノ−４−（ブロモ−５−イソオキサシリル）−２−チアゾールと１．１ ６ｇ　（１１，５ミリモル）のトリエチルアミンとの混合物を５℃の温度で連続 的にかきまぜ、これに１．９１ｇ（１１，５ミリモル）の２−メトキシ−エチル オキサリルクロリド（過剰景のオキサリルクロリドに２−メトキシ−エタノール を添加し、蒸留によって沸点１２４〜１２８℃／９０ｍｍＨｇの留分を捕集する ことにより製造した）を滴下した。添加の終了後に溶液を一夜かきまぜ、次いで ５０ｍ　Ｉ！の水で希釈しブこ。
沈殿を減圧下に濾過により捕集し、フィルタ上で充分水洗し、５０℃にて減圧下 に乾煙し、３．１０ｇの組物質を得、これをアセトニトリルで２回再結晶して２ ．３０ｇ　（６１％）の分析的に純粋な結晶質化合物を得た；融点：１７５．５ 〜１７７℃０１１１ＮｌｉｌＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ８．１７（ｓ、１Ｎ） ；　７，１３（ｓ、１ｆｌ）；　４．５０（ｍ、２Ｎ）；３、５０　（ｍ、　２ ｔｌ）　；　３．３５　（ｓ、　３１１）。
実験例− ］、）４−（３−ブロモ−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミ ド酸 １２、６０　ｇ　（３６，４ミリモル）の４−（３−ブロモ−５−イソオキサシ リル）−チアゾール−２−オキサミド酸エチルを５００ｍ　ｌのＮ／１０水酸化 ナトリウム中に懸濁させた懸濁液を４０℃で４５分間かきまぜた。
この反応混合物を室温まで冷却し、１５０ｍｊ２のエチルエーテルで２回抽出し 、活性炭で処理し、濾過した。
濾液を６０ｍ　Ｅの塩酸で酸性にし、沈殿を濾過により捕集し、フィルタ上で充 分水洗した。
収量：９．８０ｇ　（８４，５％）；融点＝２１７〜２１８．５℃（分解）。
１１１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ８．１３（ｓ、　ＬＨ）　：　７．１６ （ｓ、　ｌ１ｌ）。
２）４−（３−ブロモ−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド 酸２−アミノエタノール塩２、８５　ｇ　（８，９ミリモル）の４−（３−ブロ モ−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド酸を２５ｍ　ｊｌ！ の覧エタノール中に懸濁させた懸濁液を水蒸気浴上でかきまぜながら加熱した。
この混合物に１０ｍＡのエチルアルコールおよび２０ｍ１の水のなかの０．５９ ｇ　（９，６６ミ’Ｊモル）のエタノールアミンを添加した。
この溶液を室温まで冷却し、次いで４℃で一夜静置した。
沈殿を濾過により捕集し、乾燥し、６５ｍｆｆの２＝１工チルアルコール／水混 合物で再結晶した。
収量：２ｇ（５９％）；融点：１９０〜１９３℃（分解）。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ８，０（ｓ、ＩＩＩ）；　７（ｓ、ＩＨ） ；　３．７（ｍ、２Ｈ）；　３．０（ｍ、２Ｈ）。
３）４−（３−ブロモ−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド 酸トロメタミン塩３、２０　ｇ　（２６，４ミリモル）のトロメタミンを７５ｍ １のメタノールに溶解した溶液をわずかに還流させながらかきまぜ下に維持し、 これに８．４ｇ　（２６，３ミリモル）の４−（３−ブロモ−５−イソオキサシ リル）−２−チアゾリルオキサミド酸の全量を一度に添加した。
この反応混合物を室温に冷却し、約１５分後に沈殿を濾過により捕集し、フィル タ上で冷メタノールによって洗浄し、乾燥した。
粗化合物（７１，０ｇ　；　６１．５％）をメタノールで再結晶した；融点：１ ８３℃（分解）。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｃ１６＋０２０）　：δ８．０７（ｓ、　１ｌｌ）　； 　７．１？（ｓ、　１ｌｌ）　；　３．６５（ｓ。
６（（）。
４）４−（３−ブロモ−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド 酸し一すシン塩 ２、６ｇ　（８，２ミリモル）の４−（３−ブロモ−５−イソオキサジノル）− チアゾール−２−オキサミド酸を、１．２５ｇ（８，６ミリモル）のＬ　−ＩＪ リシン４０ｍＡの７５％水性エチルアルコールに溶解した溶液に、還流下にかき まぜながら添加した。
０℃まで冷却した後に、この混合物をかきまぜ下に３時間維持した。沈殿を濾過 により捕集した；収量２．７ｇ（７１％）；融点＝１９６〜１９７℃　（分解） 。
１１１ＮＭＲ（０，０）　：６７，５（ｓ、ＬＨ）；　６．５（ｓ、Ｉｆｆ）； 　３．９（ｔ、３１１）；　３．１（ｍ。
２１１）　；　２．２−１．３　（ｍ、　６８）。
同様な方法で次の化合物を得た： ４−（３−メトキシ−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド酸 収率：８２％：融点：２２４〜２２５℃（分解）。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ８．０　（ｓ、　ＬＨ）　；　６．５　（ ｓ、　３ｔｌ）。
４−（３−メトキシ−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド酸 ２−アミノエタノール塩収率：　８３．７％：融点：２１４〜２１５℃分解（７ ５％アルコール）。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ７．　Ｈｓ、　１ｔｌ）　；　６．５（ｓ 、　１）１）　；　４．０（ｓ、３８）　；３、７　（ｍ、　２１１）　：　３ ．０　（ｍ、　２Ｈ）。
４−（３−クロロ−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド酸２ −アミノエタノール塩収率ニア１％；融点：２１１℃分解（７０％エチルアルコ ール）。
ＩＨＮＭＲ’（’ＴＦＡ’Ａ）’　：　δ８．’Ｈｓ、　１ｌｌ）’；　７．１ （ｓ、　１８）’；　３．’７（ｍ、　２Ｂ”）’：　３．h０ （ｍ、２１１）。
４−（５−フェニル−３−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド酸 ２−アミノエタノール塩収率：６Ｐ！、５％：融点＝２１０〜２１１℃分解（７ ５％メチルアルコール）。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ８．２−７．０ｍ、５ｆｌ）；　８，２（ ｓ、１ｆｔ）；　７．４（ｓ。
ｌ１ｌ）　；　３．８　（ｍ、　２ｔｌ）　；　３．０　（ｍ、　２１ｉ）。
４−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド酸 ２−アミンエタノール塩収率ニア３％；融点二２０７〜２０８℃分解（８５％エ チルアルコール）。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）　：　δ９〜７．３（ｍ、６Ｈ）；　７．４（ｓ、ＩＨ ）；　３．８（ｍ、２Ｈ）：３、１　（ｍ、　２Ｈ）。
４−（５−フェニル−３−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミド酸 し一すシン塩 収率：６４．５％；融点：２４０〜２４１℃分解（２０％メチルアルコール）。
ＩＨＮＭＲ（ＴＰＡＡ）　：　６８．１〜７．３（ｍ、　５１１）　；　８、Ｏ （ｓ、　ＩＩＩ）　；　７．３　（ｓ、　ＩＨ）　：４．０（ｔ、ＬＨ）；２． ９（ｍ、２Ｎ）；　２．２〜ＩＪ（ｍ、６）１）。
４−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−イソオキサシリル）−チ アゾール−２−オキサミド酸２−アミノエタノール塩 収率二５６％；融点：２３０〜２３１ｔ：分解（７０％エチルアルコール）。
４−（５−ヒドロキシメチル−３−インオキサシリル）−チアゾールー２−オキ サミド酸２−アミノエタノール収率：６１％；融点：１８５〜１８７℃分解（メ チルアルコール）。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ７．９（ｓ、　ＬＨ）　；　６．８（ｓ、 　ｌ１ｌ）　；　４．６（ｓ、２）１）　：３、７　（ｍ、　２Ｈ）　：　３． ０　（ｍ、　２ｆｔ）。
４−（３−ヒドロキシメチル−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキ サミド酸２−アミノエタノール収率：６９％；融点：１９６〜１９７℃分解（７ ５％メチルアルコール）。
ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ７．９（ｓ、１ｔｌ）；　６．８（ｓ、１ ｆｌ）；　４．６（ｓ、２Ｈ）：３、７　（ｍ、　２ｔｌ）　；　３．　Ｏ（ｍ 、　２１１）。
５）４−（３−メトキシ−５−インオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミ ド酸ナトリウム １４．９ｇ　（３５ミリモル）の４−（３−メトキシ−５−イソオキサシリル） −チアゾール−２−オキサミド酸エトキシエチルを５００ｍ　ＲのＮ　／　Ｉ　 Ｏ水酸化ナトリウムに懸濁させた懸濁液を４０℃で３０分間かきまぜた。
０℃まで冷却した後に、沈殿を濾過により捕集し、乾燥した。
収量２．４　ｇ　＜２３．５％）；融点：　３２０ｔ’分解。
１１１ＮＭＲ（ＴＦＡＡ）　：　δ８．１（ｓ、　ＩＮ）　；　６．８（ｓ、　 ＩＩ（）　：　４．２（ｓ、　３）１）。
実験例Ｇ １）４−（３−ブロモ−５−イソオキザゾリルフーチアゾール−２−オキサミド 酸（Ｌ）−リシン塩を含有する顆粒剤 １００ｇの有効成分と、１５５ｇの乳糖と、１４０ｇのコーンスターチと、８０ ｇの結晶質セルロースとの混合物をかきまぜ、この混合物を混練し、２０ｇのヒ ドロキシプロピルセルロースを４００ｍ　ｌの水に溶解した溶液を用いて顆粒化 し、５０℃で１時間乾燥し；次いで１２メツシユふるいに通して顆粒を得、この 顆粒を５０℃で１０時間乾操した。
２）４−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−（２−エ トキシエチル）オキサメ−１・を含有する座薬 ５〜１５ｇの有効成分と、１８０ｇのウィッテブゾル（Ｗｉｔｅｐ−ｓｏｌ）　 （Ｒ）Ｗ−３５（商品名）との混合物を加熱し、６０℃で溶融し、溶融物を型に 流し込んで各座薬の重量を１．５ｇまたは３ｇとした。流し込んだ溶融物を冷却 し、凝固させて座薬を得た。
３）４−（３−フェニル−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−オキサミ ド酸エタノールアミン塩を含有する錠剤 １００ｇの有効成分と、８０ｇの乳糖と、７０ｇのコーンスターチと、４０ｇの 結晶質セルロースを常法によって顆粒化した。
生成した顆粒を４ｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、打錠機によりそれぞ れ２００ｍｇの重量を有する錠剤に形成した。
４）４−（３−メチル−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−（２−エト キシエチル）オキサメートを含有するアンプル剤 １００ｇの有効成分と、１００ｇの乳糖と、６０ｇのコーンスターチと、４０ｇ の結晶質セルロースと、６ｇのステアリン酸マグネシウムとの混合物を混合し、 カプセル封入機を使用することにより硬質カプセル中に２００ｍｇ／カプセルの 分量で充填した。
５）４−（５−フェニル−３−イソオキサシリル）−子アゾール−２−オキサミ ド酸（１，）−リシン塩を含有するアンプル剤（注射液） １００重里部の有効成分、２重量部のピロ亜硫酸す）　ＩＪウム、１重量部のエ チレンジアミン四酢酸二ナトリウムおよび１７重量部の塩化すｌ−ＩＪウムを充 分な分量の水に溶解し、２回蒸留した水を使用して２０００重量部にした。この 溶液を濾過し、　１ｍβのアンプル中に充填し、最後にアンプルを封鎖し、殺菌 した。各アンプルに５０ｍｇの有効成分を入れた。
６）４−（３−メチル−５−イソオキサシリル）−チアゾール−２−（２−エト キシエチル）オキサメートを含有する吸入用エーロゾル剤 有効成分（１〜２０部）、大豆レシチン（０，２０〜４部）′Ｊ６よび全体を１ ００部にする発射剤ガス混合物（フレオン１１゜１２および１４）を調整弁付エ ーロゾル容器中に充填した。１回の用型は１〜２０ｍｇの有効物質を与えるよう に調整するこ国際調斉報告

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中のＺは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中のＲおよびＲ１は同一または異なる基とすることができ、水素原子、ハロゲ ン原子、水酸基、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル基、水酸基で置換されているこ とのあるＣ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、アルコキシ（Ｃ１〜３） オキサリルオキシ基、フェニル基で置換されていることのあるＣｌ〜３アルコキ シ基、またはハロゲン原子で置換されていることのあるフェニル基を示す）で表 わされる基；Ｒ２は水酸基、ＯＲ３基（ただし、Ｒ３はＣ３〜６シクロアルキル 基を示す）、フェニル基で置換されていることのあるＣ１〜３アルキル基、また はＣ１〜３アルコキシ基；Ｒ４は水素原子またはＣ１〜３アルキル基を示す〕で 表わされる化合物および上式においてＲ２が水酸基を示す場合には前記化合物と 医薬として許容できる有機または無機の塩基との塩である４−（イソオキサゾリ ル）−チアゾール−２−オキサミド酸およびその誘導体。 ２．Ｒ３はエトキシエチル基である請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．Ｒ２はＯＨ基であり、医薬として許容できる有機または無機の塩基との塩で ある請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．Ｚは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ１は水素原子、Ｒはメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル 基またはフェニル基を示す）で表わされる基であり、Ｒ２は水酸基またはＯＲ３ 基（Ｒ３＝エトキシエチル基）である請求の範囲第１項記載の化合物。 ５．Ｚは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは水素原子、Ｒ１はフェニル基を示す）で表わされる基であり、Ｒ２ は水酸基である請求の範囲第１項記載の化合物。 ６．請求の範囲第１〜５項のいずれか一つに記載の化合物を有効量含有する医薬 組成物。 ７．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）〔式中のＺは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中のＲおよびＲ１は同一または異なる基とすることができ、水素原子、ハロゲ ン原子、水酸基、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル基、水酸基で置換されているこ とのあるＣ１〜３アルキル基、Ｃｌ〜３アルコキシ基、アルコキシ（Ｃ１〜３） オキサリルオキシ基、フェニル基で置換されていることのあるＣ１〜３アルコキ シ基、またはハロゲン原子で置換されていることのあるフェニル基を示す）で表 わされる基；Ｒ４は水素原子またはＣ１〜３アルキル基を示す〕で表わされる化 合物。 ８．Ｒ４は水素原子であり、Ｚは次式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲは水素原子、Ｒ１はフェニル基を示す）で表わされる基である請求の 範囲第７項記載の化合物。 ９．Ｒ４は水素原子であり、Ｚは次式：▲数式、化学式、表等があります▼ （式中のＲ１は水素原子、Ｒはメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル 基またはフェニル基を示す）で表わされる基である請求の範囲第７項記載の化合 物。 １０次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中のＺは次式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（ 式中のＲおよびＲ１は同一または異なる基とすることができ、水素原子、ハロゲ ン原子、水酸基、Ｃ１〜３アルコキシカルボニル基、水酸基で置換されているこ とのあるＣ１〜３アルキル基、Ｃ１〜３アルコキシ基、アルコキシ（Ｃｌ〜３） オキサリルオキシ基、フェニル基で置換されていることのあるＣ１〜３アルコキ シ基、またはハロゲン原子で置換されていることのあるフェニル基を示す）で表 わされる基；Ｒ２は水酸基、ＯＲ３基（ただし、Ｒ３はＣ３〜６シクロアルキル 基を示す）、フェニル基で置換されていることのあるＣｌ〜３アルキル基、また はＣ１〜３アルコキシ基；Ｒ４は水素原子またはＣ１〜３アルキル基を派す〕で 表わされる化合物および上式においてＲ２が水酸基を示す場合には前記化合物と 医薬として許容できる有機または無機の塩基との塩である４−（イソオキサゾリ ル）−チアゾール−２−オキサミド酸およびその誘導体を製造するに当り、 次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中のＲ４およびＺは上述のも のと同一のものを示す）で表わされる化合物と、次式： ＹＣＯＣＯＯＲ３ （式中のＹはハロゲン原子、Ｒ３は上述のものと同一のものを示す）で表わされ る化合物とを反応させ、所要に応じて化合物（Ｉ）を加水分解することを特徴と する４−（イソオキサゾリル）−チアゾール−２−オキサミド酸およびその誘導 体の製造方法。 １１．式（ＩＩＩ）の化合物と式：ＹＣＯＣＯＯＲ３の化合物との反応をピリジ ン中で行う請求の範囲第１０項記載の方法。 １２．式（ＩＩＩ）の化合物と式：ＹＣＯＣＯＯＲ３の化合物との反応を不活性 希釈剤および酸受容体の存在下に行う請求の範囲第１０項記載の方法。
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