JPS6048986A - ピリミドン誘導体 - Google Patents

ピリミドン誘導体

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JPS6048986A
JPS6048986A JP59151111A JP15111184A JPS6048986A JP S6048986 A JPS6048986 A JP S6048986A JP 59151111 A JP59151111 A JP 59151111A JP 15111184 A JP15111184 A JP 15111184A JP S6048986 A JPS6048986 A JP S6048986A
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oxo
compound
methyl
formula
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JP59151111A
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ジヨージ・シドニイ・サツチ
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Smith Kline and French Laboratories Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
発明の分野 本発明はピリミドン誘導体、更に詳しくは新規ピリミド
ン誘導体、その製造法、該誘導体を含有せしめた組成物
およびヒスタミン■１−拮抗薬としての用途に関する。 発明の背景 ヒスタミンは、哺乳類に内生ずる生理学的に活性な化合
物でろって、受容体と呼ばれるある部位と反応してその
活性を発揮する。受容体の１つの型は、ヒスタミン■１
−受容体（Ａｓｈおよび５ｃｈｉｌｄ。 Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　１９６６　、２
７　、４２７　）として知られており、この受容体にお
けるヒスタミンの作用はメピラミンが一般的な例である
、通常、抗ヒスタミン剤（ヒスタミンＨ，−拮抗薬）と
呼ばれる薬剤により抑制される。ヒスタミン受容体の第
２の型は、■２−受容体（Ｂｌａｃｋ　ｅｔ　ａｌ、　
、Ｎａｔｕｒｅ。 １９７２．２３６，３８５）として知られている。 この受容体におけるヒスタミンの作用はメピラミンによ
り抑制されないが、ブリムアミドにより抑制される。ヒ
スタミンＨ２−受容体におけるヒスタミンの作用を抑制
する化合物をヒスタミンＨ２−拮抗薬と言う。 欧州特許出願箱００６８８３３号には式：〔式中、ｎ’
ｔｉハロゲンまたはニトロ；Ｗは０１−４アルキル： ■は０１〜３アルキレジ： Ｗは３−ピリジル、Ｎ−オキソ−３−ピリジル、６−メ
チル−３−ピリジル、Ｎ−オキソ−６−メチル−３−ピ
リジル、６−ヒドロキシメチル−３−ピリジル、４，６
−シメチルー３−ピリジル、Ｎ−オキソ−４，６−シメ
チルー３−ピリジル、６−ヒドロキシメチル−４−メチ
ル−３−ピリジル、５．６−シメチルー３−ピリジル、
Ｎ−オキシー５゜６−シメチルー３−ピリジル、６−ヒ
ドロキシメチル−５−メチル−３−ピリジル、４−ピリ
ジルまたはＮ−オキソ−４−ピリジルを意味する〕で示
される化合物およびその薬理学的に許容される塩が開示
されている。これらの化合物はヒスタミンＨド拮抗薬々
して有用である。 前記２−ピリジル基の３位の０１〜４アルキルのアミン
基［、ｌ：る置換は、この化合物のヒスタミン■１−拮
抗薬としての活性を増大させる。 発明の概要 本発明化合物はヒスタミン■１−拮抗薬として有用で、
たとえば、その症候が■じ受容体におけるヒスタミンの
作用を介して伝達される気管支喘息、鼻炎、枯草熱およ
びアレルギー性湿疹のような疾患モ治療するために有用
である。 かくして、本発明は、式： で示される化合物およびその薬理学的に許容される塩を
提供するものである。 〔式中、■αＬはハロゲン原子： Ｒ５はアミノ基または生体内でアミン基に変換されつる
その薬理学的に許容される誘導体；ｒＩｉｃ、〜３アル
キレン基： Ｒ７ば３−ピリジル、Ｎ−オキソ−３−ピリジル、６−
メチル−３−ピリジル、Ｎ−オキソ−６−メチル−３−
ピリジル、６−ヒドロキシメチル−３−ピリジル、４，
６−シメチルー３−ピリジル、Ｎ−オキソ−４，６−シ
メチルー３−ピリジル、６−ヒドロキシメチル−４−メ
チル−３−ピリジル、５．６−シメチルー３−ピリジル
、Ｎ−オキソ−５゜６−シメチルー３−ピリジル、６−
ヒドロキシメチル−５−メチル−３−ピリジル、４−ピ
リジルまたはＮ−オキソ−４−ピリジルを意味する。〕
Ｒｍアミンまたは生体内でアミンに変換されうるその薬
理学的に許容される誘導体、すなわち、生体内で加水分
解もしくは代謝されて遊離アミン基となる誘導体とする
ことができる。かかる誘導体には０１〜４アルキルアミ
ノたとえばメチルアミノおよびＣ１〜４アルカノイルア
ミノたとえばアセトアミドが包含される。 Ｒ５はアミンが好ましいい ■αには、たとえばクロロ、プロそまたはヨードで、ブ
ロモが好ましい。 −Ｒ６−の例としてはメチレン、１，２−エタンジイル
または１，３−プロパンジイル’ｔ６げることができる
。Ｒ６は１，２−エタンジイルが好ましい。 Ｒ７は置換基を有することもある３−ピリジルが好まし
い。好ましくは、１個の置換基が６位に存在するのが好
ましい。したがって、Ｗは６−メチルピリド−３−イル
が好ましい。 本発明の範囲内の化合物を例示すれば次のとおりである
： ２−（４−（５−ブロモー３−アミドピリド−２−イル
）ブチルアミノ）−５−（６−メチルピリド−３−イル
メチル）−４−ピリミドン；２−（４−（５−ブロモ−
３−アミノピリド−２−イル）ブチルアミノ）−５−（
Ｎ−オキソ−ピリド−４−イルメチル）−４−ピリミド
ン；およびこれらの薬理学的に許容される塩。 本発明化合物〔２〕は４−ピリミドンとして示している
が、これは対応する６−オン互変異性体と平衡して存在
する。また、これらの化合物は少量でＩ′ｉあるが、ヒ
ドロキシ互変異性体として存在し、ピリミジン環も次に
示す互変異性形で存在することができる： これらの異性体はすべて本発明の範囲内に包含されるも
のである。 化合物〔２〕ハ薬理学的に許容される塩形成酸と薬理学
的に許容される塩を形成する。塩を形成させるかかる酸
の例は塩酸、硫酸、臭化水素会酸、リン酸、酒石酸、ク
エン酸、マレイン酸、乳酸、２−ヒドロキシェタンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、トルエン−４−スルホン酸
、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸および樟脳ス
ルホン酸である。 本発明化合物は、式： 〔式中、几６は式〔２〕の場合と同意義、Ｒ，８けアミ
ノ′ｆ：、たは保護アミノを意味する〕で示される化合
物外タハその塩と、 〔式中、Ｒ７は式〔２〕の場合と同意義、Ｒ？はアミ・
ンで置換されつる基を意味する〕 で示される化合物全反応させ、ついで、得られた式Ｃ２
）の化合物のＲ７がＮ−オキソ−６−メチル−３−ピリ
ジル、Ｎ−オキソ−４，６−シメチルー３−ピリジルま
たはＮ−オキソ−５，６−シメチルー３−ピリジルであ
る場合、この化合物ｔ　Ｒ７が６−ヒドロキシメチル−
３−ピリジル、６−ヒドロキシメチル−４−メチル−３
−ピリジルまたは６−ヒドロキシメチル−５−メチル−
３−ピリジルである対応する化合物〔２〕ニ変換［７、
必要に応じてＷ基を凡５基に変換し、要すれば、得られ
た式〔２〕の化合物を薬理学的に許容される塩に変換す
ることから成る方法により製造することができる・Ｒ８
で表わされる保護アミン基において、この保護基は反応
条件下に安定な基であってアミノ基を保護するために通
常用いられるいずれの基でもよい。かかる基は、たとえ
ば０１〜４アルキル、ＣＩ〜４アルカノイル、ベンジル
またはベンゾイルとすることができる。 これらの保護基は標準的方法により導入し、また脱離さ
せることができる。 また保護基が生体内でアミン基に変換される基である場
合、遊離アミン化合物が必要な場合を除いて、保護基金
脱離させる必要はない。保護基が薬理学的に許容される
ものでないか、もしくは生体内でアミン基に変換されな
いもののいずれかである場合、これを脱離せしめ、要す
ればこの遊離アミノ基を、生体内でアミン基に変換され
る誘導体に変換することができる。 Ｒ・７がＮ−オキソ−６−メチル−３−ピリジル、Ｎ−
オキソ−４，６−シメチルー３−ピリジルまたはＮ−オ
キソ−５，６−シメチルー３−ピリジルである化合物〔
２〕は、有機無水物、たとえば、トリフルオロ酢酸無水
物を反応させることにより、対応するＲ７が６−ヒドロ
キシメチル−３−ピリジル、６−ヒドロキシメチル−４
−メチル−３−ピリジルまたは６−ヒドロキシメチル−
５−メチル−３−ピリジルである化合物〔２〕に変換す
ることができる。 標準的方法た七えば本発明化合物〔２〕の溶液と酸溶液
を反応させることにより、該化合物〔２〕の薬理学的に
許容される塩を製造することができる。 Ｗ基の例は、０１〜４アルキルチオ（特にメチルチオ）
、ベンジルチオ、クロロ、ブロモおよびニトロアミノで
ある。好ましくはＲ９はニトロアミンである。 この反応は、溶媒の非存在下、高温、た七えばうこ七が
でき、る。 溶媒の選択は、反応体の溶解性およびＲ９の性質ハ タノールまたは１−グロパノール、１，２−エタンジオ
ール、ケトン、たとえばアセトンまたは２−ブタノン、
高沸点アルコキシアリールエーテル、たとえばアニソー
ルまたは極性非プロトン溶媒、たとえばジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド
、ヘキサメチルホスホルアミド、スルホラン、アセトニ
トリルまたはニトロメタンである。 化合物〔３〕は、式： 〔式中、Ｈαｉ　、ｒｔ８オＪ：　ヒｒｔ６１ｒｉ式Ｃ
３）　ＣＤ場合ト同意義〕 で示される化合物とヒドラジンを、ラネーニッケルの存
在下に反応させることにより得ることができる。 この反応は穏和な温度た々えば約５〜７０°Ｃ５好まし
くは、約１０°ＣないＩ−室温で行なわれる。 化合物〔５〕は、式： 〔式中、■−１およびＲ６は前記と同意義〕で示される
化合物とヒドラジンを、遷移金属触媒の存在下に反応さ
せてＲ，８がアミンである化合物〔５〕ヲ製し、必要に
応じてこのＲ１アミン基を保護アミン基に変換すること
により、製造することができる。 化合物〔５〕を製造するための第２のヒドラジン還元は
、ラネーニッケルより穏和な水素化触媒を用いて行なう
ことができる。 この工程のための穏和な触媒の例は不活性担体上パラジ
ウム（特に炭素上パラジウム）である。 この反応を行なう温度は触媒に依存する。穏和な触媒を
用いる場合、Ｊ：ｔ）高い温度、たとえば５５〜７０″
ａｔ適用することができる。より強力な触媒、たとえば
ラネーニッケルを用いる場合、温度は実際上５５°Ｃを
超えない。 反応は触媒にかかわらず５°Ｃないし室温で行なうこと
が好ましい。 初めのまたは２番目の還元は溶媒の存在に行なうことが
でき、溶媒の選択は、反応体および生成物に実質的に不
活性であれば反応の成功に対して重要な因子ではない。 この工程に使用するための溶媒の例にＨｏｔ〜６アルカ
ノール、特にメタノールおよびエタノールが包含される
。 ヒドラジン還元を進行させるための反応時間は反応体の
性質、還元を行なう温度および２番目の還元における触
媒に依存する。標準的方法たとえば薄層クロマトグラフ
ィーＶＣＸり反応の進行を監視することができる。反応
が終了したら、生成物は標準的方法、たとえば、触媒を
沖去し、溶媒全蒸発させることにより単離することがで
きる。 Ｒ８がアミンである化合物〔５〕は、これを標準的方法
によりＲ８が保護アミノ基である対応するイビ合物〔５
〕に変換することができる。 化合物〔３〕のＩ（芦がアミノ基である場合、これをワ
シ・ボット反応により化合物〔６〕から製造することが
できる。すなわち化合物〔６〕ヲ充分量のヒドラジンお
よび触媒と反応させてその反応系内で化合物〔５〕金製
し生成させ、この工程の触媒がラネーニッケルでない場
合、触媒全除去しくたとえば炉去し）、次いでラネーニ
ッケルと充分量のヒドラジンを加えて化合物〔５〕ヲ対
応する化合物〔３〕に変換することができる。 化合物〔６〕は、式： 〔式中、■αＬおよびＲ６は前記と同意義、几はエステ
ル形成基全意味する〕 で示されるマロン酸エステルを、不活性溶媒中、強塩基
の存在下に反応させ、ついで、生成物を脱エステル化、
脱カルボキシル化することにより、得ることができる。 特にＲ基はエチルとすることができる。 特に強塩基は水素化ナトリウムとすることができる。 反応溶媒は実質的に反応体および生成物に不活性のもの
である。特に溶媒は乾燥テトラヒドロフランとすること
ができる。 化合物〔７〕は公知方法により製造することができる。 〔式中、Ｒ７およびＲ９は前記と同意義〕で示される化
合物は公知であるか、公知の方法、たとえば、米国特許
第４１５４８３４号および欧州特許明細書第１７６７９
号に開示された方法と同様な方法により製造することが
できる。 化合物〔２〕は、 式： 〔式中、Ｈ，ａＬ、　Ｒｆ’およびＷは式〔３〕の場合
と同意義〕 で示されるグアニジンと、式： 〔式中、几７は式〔４〕の場合と同意義、ＲＩｏはＣ１
〜４α９ アルキル（Ｉ［エチル）、ベンジルマタハフェニルを意
味する〕 で示される化合物を反応させることによっても製造する
ことができる。 この反応は、グアニジン
〔９〕と化合物（１０：ｌ、所
望により、溶媒中、たとえば、化合物〔１０〕のエステ
ル基に対応するアルコール、すなわち、Ｒ’００Ｈ中、
好ましくは塩基、特に化合物〔１０〕のエステル基に対
応するナトリウムアルコキシド：ＮαＯ几１０の存在下
、高温で加熱することにより、行なうことができる。 グアニジン（９）Ｈ，アミン〔３〕と式：〔式中、Ｒ１
１は脱離させ得る基たとえばメチルチオを意味する〕 で示される化合物を反応させることにより得ることがで
きる。 本発明化合物〔２〕のヒスタミンＨ，−拮抗薬活性は、
モルモット回腸試験でｉｎ　ｖｉｔｒｏ　において示（
３）） すことができる。この試験において、単離したモルモッ
ト回腸の一部を１０−組織試料浴槽中、固定子と変換子
の間に５０（１１９の張力で固定し、３０℃で定常的に
通気しながらマグネシウムを含まないタイロード溶液に
浸す。変換子からの出力を増幅する。増幅した出力を順
次にフラット・ベット記録計に供給する。ヒスタミン濃
度が段階的に増大して収縮力が極大に達するまで、所定
量のヒスタミンを組織試料浴槽に加える。組織浴槽を洗
い、試験化合物を含有する新たな、マグネシウムを含ま
ないタイロード溶液で満たす。この溶液を組織試料と８
分間接触させ、極大収縮が記録されるまで再び所定量の
ヒスタミンを加える。試験化合物の濃度の増加に従って
検定を繰り返し、極大収縮５０％を与えるヒスタミン量
を記録する。拮抗薬の不存在および存在下に極大収縮応
答５０チが得られるのに必要なヒスタミン濃度を比較す
ることにより、投与量比（ＤＲ）を計算する。Ｌｏｇ　
Ｄ　（試験化合物の濃度）に対するＬＱｇＤＲ−１をプ
ロットし、活性の尺度として、Ｌｏｇ（ＤＲ−１）　縦
座標との交点を取る（ｐＡＺ値）。後記実施例１および
２の化合物は８より犬なる１；Ａイ直を有する。 本発明化合物〔２〕のヒスタミン■２−拮抗薬活性は、
モルモット心房試験でｉｎ　ｖｉｔｒｏ　において示す
ことができる。この試験において、単離して自然搏動す
るモルモット右心房の一部を１５−組織試料浴槽中、固
定子と変換子の間ＶＣ３００ｍ９の張力で固定し、３７
°Ｃで定常的に通気しながらマツクエバンス（Ｍ５Ｅｗ
ｅｎｓ　）溶液に浸す。変換子からの出力を増幅する。 出力を順次フラット・ベット記録計に供給する。ヒスタ
ミン濃度が段階的に増大して搏動速度が極大に達するま
で、所定量のヒスタミンを組織試料浴槽に加える。組織
浴槽全洗い、これに試験化合物を含む新鮮なマツクエバ
ンス溶液を満たす。この溶液を組織試料と６０分間接触
させ、極大速度が記録されるまで再び所定量のヒスタミ
ンを加える。試験化合物の濃度の増加に従って検定を繰
り返し、極大速度５０％を与えるヒスタミン量全記録す
る。拮抗薬の不存在および存在下に極大速度応答５０％
が得られるのに必要なヒスタミン濃度を比較することに
より、投与量比（Ｄ　”）　’に計算する。ＬｏｇＤＣ
試験化合物の濃度）に対するＬｏｇ（ＤＲ−１）をプロ
ットし、活性尺度として、Ｌｏｇ（ＤＲ−１）縦座標と
の交点を取る（１）Ａ２値）。後記実施例１および２の
化合物は６より小なるｐＡｚ値を有する。 本発明化合物〔２〕のヒスタミン■Ｉ−拮抗薬としての
活性はヒスタミン誘発気管支狭！の抑制によりｉｎ　ｖ
ｉＶｒ（ｙ）で示すことができる。いずれかの性のモル
モットをベンドパルビトンナトリウム９０ｍｙ／ｋｇの
腹腔内注射により麻酔する。気管にカニユーレを挿入す
る。肺を膨張させるに丁度適当な定容量の空気により人
工的に動物を呼吸させる。 低圧変換子音用いて呼吸器系から、肺を膨張させるのに
必要な圧力を監視する。ヒスタミンの静脈内注射は肺音
膨張させる圧力の投与量依存性増加を引起こし、これは
ヒスタミンの気管支狭ν作用て 全反応しいる。ヒスタミンＨ，−受容体拮抗薬を用△ いてヒスタミンに対する応答に拮抗することかできる。 （３）） ２０．４０．８０．１６０および３２０　ｎｍｏＶＩｃ
ｆｊにおけるヒスタミンに対する投与一応答曲線を確立
する。次いで拮抗薬を静脈注射により投与し、５分後、
必要に応じてヒスタミン投与量を増加して新しいヒスタ
ミン投与一応答曲線を確立する。 ヒスタミン投与一応答曲線を右に移動させることにより
拮抗薬の効果を定量することができる＝これを投与比と
して表わす。各動物に１系列の拮抗薬投与量を与えるこ
とにより拮抗薬の各投与量についての投与比を計算する
ことができる。後記実施例の化合物のヒスタミン投与一
応答曲線を移動させ、０８μｍｏｂ・ｋｇの静脈内投与
量より小なる投与量で投与比１０を有する。 本発明化合物をヒスタミンＨ１−拮抗薬として使用する
ため、該化合物は薬学的標準方法に従って医薬組成物と
して製剤することができる。 また、本発明は、化合物〔２〕またはその薬理学的に許
容される塩、および薬学的に許容される担体からなる医
薬組成物も包含する。 本発明化合物〔２〕およびその薬理学的に許容さ圀） れる塩は局所的または全身的に投与することができる。 皮膚に投与するための局所的製剤にはローションおよび
クリーム剤を包含する。気道に投与するための局所剤に
は噴霧器によりまたはエーロゾルとして適用するための
溶液もしくは吸入用微細粉末を包含する。吸入用粉末剤
中の活性成分は細粒形すなわち５０ミクロン以下、好ま
しくは、１０ミクロン以下の粒形を有するものである。 活性物質は固体担体たとえば５０ミクロン以下の粒形を
有するラクトースと共に存在せしめる。 全身的投与は、直腸投与、経口または非経口投与により
達成することができる。典型的生薬処方は活性化合物を
結合剤および／または滑沢剤たとえばゼラチンもしくは
カカオバターあるいは他の低融点植物ワックスまたは油
脂と合してなる。典型的非経口組成物は滅菌水性担体ま
たは非経口的に許容される油中、活性物質の溶液もしく
は懸濁液から成るものである。 経口的投与で活性な本発明の化合物〔２〕はシロ（５） ツブ剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ錠として処方
することができる。シロップ剤処方は一般に、活性化合
物の液体担体（たとえばエタノール、グリセリンまたは
水（フレーバーもしくは着色剤を存在））懸濁液あるい
は溶液から成るものである。組成物がカプセル剤形であ
る場合、要すれば結合剤を存在せしめた顆粒形固体をゼ
ラチン・シェルに充填することができる。組成物が錠剤
形である場合、固形剤処方の製造に通常使用する適当な
薬学的担体を使用することができる。このような担体の
例は、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、
グルコース、シュークロースオヨヒセルロースを包含す
る。組成物は好ましくは、患者が単位投与量を自分で投
与することができるような単位投与剤形、たとえば錠剤
、カプセル剤、または計量したエーロゾルとする。 もし適当であれば、少量の気管支拡張剤および抗喘息剤
、たとえば交感神経興奮性アミン類特にイソプレナリン
、イソエタリン、サルブタモール、フェニルエフリンお
よびエフェドリン；キサンチい） シ誘導体特にテオフィリンおよびアミノフイリシ：コル
チコステロイド特にプレドニソロンならびに副腎興奮剤
、特にＡＣＴＨｉを含有せしめることができる。通常の
ごとく、組成物には、関連する医療処置、この場合、た
とえば喘息、枯草熱、鼻炎またはアレルギー性湿疹の治
療のためのヒスタミン■ド拮抗薬としての使用書が付さ
れる。 経口投与用各単位剤形は、これに活性化合物〔２〕　ま
たはその薬理学的に許容される塩（遊離塩基として計算
）好ましくは１〜２００ｍ９を含有せしめる。 本発明の薬理学的組成物は、鼻炎、枯草熱、気管支喘息
またはアレルギー性湿疹の治療のためヒトに標準的に投
与することができる。成人患者に対する本発明化合物〔
２〕またはその薬理学的に許容される塩（遊離塩基とし
て計算）の投与量は、経口投与の場合、１５〜４００ｍ
９、好ましくは１５〜２００　ｍ９、静脈内、皮下また
は筋肉内投与の場合、１〜５０ｍｇ、好ましくは１〜１
０ｍｇでろって、組成物（−ｉ１日当ｆ）１〜４回に分
けて投与すること（５） ができる。 次に実施例ｔ６げて本発明をさらに詳しく説明する。 実施例１ （ａ）２−アミノ−５−ブロモピリジン５０．：ｌの濃
硫酸２４０づ冷（５°Ｃ）溶液に、濃硫酸３５ｍと硝酸
３５−の混合物を、反応混合物の温度全５〜６°Ｃに保
持して攪拌しながら滴下する。滴下終了後、混合物音５
〜８°Ｃで更に１．０時間攪拌し、次いで３０°Ｃに加
温して約１８時間放置する。 反応混合物を３０〜４０°Ｃに保持して攪拌しながら、
更に濃硝酸３５−を少量づつ加える。この溶液の一部（
５０７ｒＩｅ）全熱水（約７０°Ｃ）１００ｍに、急速
攪拌しながら注ぎ、混合物’に１２０℃に加熱する。ガ
スが放出する。ガス放出が止んだとき、１２０°Ｃに保
持しながら更に反応混合物の一部（７５ｆｎｅ）ｋ添加
する。添加終了後、得られた溶液を氷１１ｃｇに注ぎ、
食塩／氷浴中で冷やす。 生成したオレンジ色の微細結晶ｔｐ別してこれ全ジメチ
ルホルムアミド／水から再結晶し、２−ヒ（２８） ドロキシ−３−ニトロ−５−ブロモピリジン２３５ｇを
得る。融点２４０〜２４３℃。 （ｂ）　２−ヒドロキシ−３−二トロー５−ブロモピリ
ジン２３．４ｇの塩化ホスホリル１６ｍ’に２．５時間
加熱還流する。反応混合物を氷／水に注ぎ、生成した褐
色固体ヲ炉取する。固体をクロロホルムに溶解し、硫酸
マグネシウムで乾燥口、活性炭と共に３０分間加熱脱色
する。脱色した溶液から溶媒を除き、得られた黄色固体
２４．（ｌｋエーテル／石油エーテル（４０〜６０°Ｃ
）から再結晶して２−クロロ−３−二トロー５−フ゛ロ
モピリジン１９４ｇを得る。融点６６〜６８°Ｃ０ （Ｃ）窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン３０ｍ中水素
化ナトリウム２．４！１１７）懸濁液（２０°Ｃ）ｖｃ
、２７（２−シアノエチル）マロン酸ジエチルエステル
２４．２．９のテトラヒドロフラン１５ｍ溶液を加える
。これｖｃ２−クロロ−３−ニトロ−５−ブロモピリジ
ン２：ｌｔ−加え、得られた混合物ヲ９３〜９５°ＣＶ
ｃ加熱する。テトラヒドロフラン少量を留去する。この
混合物音２．５時間加熱還流する。 （巴） 反応混合物を水に注ぎ、濃塩酸で中和（ｐｌ＋７）する
。水層をクロロホルムで抽出して硫酸マグネシウムで乾
燥し、活性炭で脱色し、シリカゲルカラムに通して沖過
する。クロロホルム溶出液を蒸発させ、得られた油状物
をゆつくり結晶化させる。 結晶を石油エーテル（４０〜６０℃）で洗い、乾燥して
４−（５−ブロモ−３−二トロビリジンー２−イル）−
４，４−ビス（カルボエトキシ）ブチロニトリル２Ｆｌ
ｅ得る。融点５８〜６２℃。 （ｄ）４−（５−ブロモー３−二トロピリジン−２−イ
ル）−４，４−ビス（カルボエトキシ）ブチロニトリル
２１．１ｌｆｆｉ、水酸化ナトリウム水溶′ｅ、（ＩＭ
）２６３．６ｆｎｌとメタノール６３５ｍの混合物に加
える。この混合物を１８時間攪拌する。混合物に濃塩酸
を加えてｐＨ１，５に調節し、５０℃で４゜７５時間加
温する。この溶液を水酸化ナトリウム溶液で中和（ｐＨ
７）Ｌ、メタノールを留去する。 残留水溶液をクロロホルムで抽出し、得られた油状物１
１．２．ｉ−シリカカラム上、クロロホルム呵よるクロ
マトグラフィーに付し、黄色固体モして（イ）） ５−ブロモ−３−二トロー２−（３−シアノプロピル）
ピリジン９．６．１９　”、ｒ得る。融点７３〜７６°
ｃ０（ｅ）窒素雰囲気下、エタノール３５０ｆｎｅ中細
かく粉砕した５−ブロモー３−二トロー２−（３−シア
ノプロピル）ピリジン８．４ｇの懸濁液に、エタノール
で湿潤したラネーニッケル３４．１加える。 混合物音１０°Ｃに冷やし、反応温度を１２〜１５”Ｃ
［保持してヒドラジシ水化物２．３４．ｍのエタノール
１０−溶液を加える。混合物を定常的に攪拌しながら室
温に暖捷るのを許容し、ヒドラジシ水化物１５．５ｍを
、エタノール３−中小量づつ（２゜３ｆｎｌ）、規則的
間隔で４６時間に渡って添加する。 それぞれの添加前に混合物を１５°Ｃに冷やす。２３時
間後、更にラネーニッケル６１−加える。４７時間後、
反応を停止させる。触媒ｔｐ去１〜、反応混合物全珪藻
土パッドに通す。溶媒を蒸発させて得られた油状物７．
９　ｇ’ｚシリカカラム上、クロマトグラフィーに付し
て酢酸エチル／エタノール１０．８８０アンモニア（１
５：１０：２）で溶離し、油状物として３−アミノ−５
−ブロモー２−（４（３１） 一アミノブチル）ピリジン４．ｏｙ＊ｍる。 （ｆ）窒素雰囲気下、ピリジン２ｍ中、５−ブロモ−２
−（４−アミノブチル）−３−アミノピリジン０．５．
９と２−ニトロアミノ−５−（６−メチルビリド−３−
イルメチル）−４−ピリミドン０．５９９’ｔ９時間還
流する。減圧下にピリジンを除き、残留ピリジシミｎ−
プロパツールと共沸留去する。 これをシリカ上、酢酸エチル／エタノール１０．８８０
アンモニア（１５：１０：２）におけるクロマトグラフ
ィーに付した後、エタノール−エーテルおよび水（２滴
）から結晶化し、２−（４−（５−ブロモ−３−アミノ
ピリジン−２−イル）ブチルアミノ）−５−（６−メチ
ルピリジシー３−イルメチル）−４−ピリミドン０．５
２．！９ａ−４７’ｎ。 融点１９６〜１９７°Ｃ０ 実施例２ 窒素雰囲気下、５−ブロモー２−（４−アミノブチル）
−３−アミノピリジン０．５ｇと２−二トロアミノ−５
−（Ｎ−オキソピリジン−４−イルメチル）−４−ピリ
ミドン０．５！ｌ’にピリジン４Ｇ３２） づ中、１８時間還流する。減圧下にピリジンを除いた後
、残渣ｉｎ−プロパツールと共に再蒸発させ、シリカ」
二、クロロホルム／メタノール（４：１）におけるクロ
マトグラフィーに付し、エタノールから結晶化して２−
［４−（５−ブロモー３−アミノピリジン−２−°イル
）ブチルアミノ］−５−（Ｎ−オキソピリジン−４−イ
ルメチル）−４−ピリミドン０．２９ｇを得た。融点１
４３〜１４５°ＣＯ 実施例３ Ａ：２−（４−（５−ブロモー３−アミノピリジン−２
−イル）ブチルアミノ）−５−（Ｎ−オキソピリジン−
４−イルメチル）−４−ピリミドン５５係（重量％、以
下同じ）、二塩基性リン酸カルシウム・三水化物２０％
、着色剤０５％、ポリビニルピロリドン４．０％、 Ｂ：微結晶セルロース８．０％、コーンスターチ８．０
チ、グリコール酸ナトリウム４．０％、ステアリン酸マ
グネシウム０５％、 上記成分Ａ（二塩基性リン酸カルシウム・工水（３３） 化物の代わりに要すればラクトースまたは微結晶セルロ
ースを用いてもよい）を合して混和シ、ポリビニルピロ
リドンの濃溶液を加え、顆粒化して乾燥し、乾燥した顆
粒全篩分け：乾燥顆粒に上記成分Ｂｌ加え、混合物を加
圧製錠して上記遊離塩基５■、２５■または５０■を含
む錠剤を得ることにより、経口投与用医薬組成物を製剤
した。 時計出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド 代理　人　弁理士　青　山　葆　はか２名（財）

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： で示される化合物およびその薬理学的に許容される塩 〔式中、ＨｔＬＬはハロゲン原子： Ｒ５ｕアミノ基またｄ、生体内でアミン基に変換されう
    るその薬理学的に許容される誘導体：′Ｂ−６は０１〜
    ３アルキレン基； Ｒ７は３−ピリジル、Ｎ−オキソ−３−ピリジル、６−
    メチル−３−ピリジル、Ｎ−オキソ−６−メチル−３−
    ピリジル、６−ヒドロキシメチル−３−ピリジル、４．
    ６−シメチルー３−ピリジル、Ｎ−オキソ−４，６−シ
    メチルー３−ピリジル、６−ヒドロキシメチル−４−メ
    チル−３−ピリジル、５．６−シメチルー３−ピリジル
    、Ｎ−オキソ−５゜６−シメチルー３−ピリジル、６−
    ヒドロキシメチル−５−メチル−３−ピリジル、４−ピ
    リジルまたはＮ−オキソ−４−ピリジルを意味する〕。
  2. （２）　ＨＪがブロモである特許請求の範囲第（１）項
    記載の化合物。
  3. （３）Ｒ５がアミンである特許請求の範囲第（１）また
    は（２）項記載の化合物。
  4. （４）　Ｔｔ６がエタン−１，２−ジイルである特許請
    求の範囲第（１）〜（３）項のいずれかに記載の化合物
    。
  5. （５）几７が６−メチルビリジン−３−イルまたはＮ−
    オキソピリジン−４−イルである特許請求の範囲第（１
    ）〜（４）項のいずれかに記載の化合物。
  6. （６）　２−　（４−（５−ブロモ−３−アミノピリジ
    ン−２−イル）ブチルアミノ）−５−（６−メチルピリ
    ジン−３−イルメチル）−４−ピリミドンおよびその薬
    理学的に許容される塩である特許請求の範囲第（１）項
    記載の化合物。
  7. （７）　２−　（４，−（５−ブロモー３−アミノピリ
    ジン−２−イル）ブチルアミノ〕−５−（Ｎ−オキソピ
    リジンー４−イルメチル）−４−ピリミドンおよびその
    薬理学的に許容される塩である特許請求の範囲第（１）
    項記載の化合物。
  8. （８）第（］）〜（７）項のいずれかに記載の化合物〔
    ２〕の塩酸塩。 〔式中、ＨＪおよび几６は式〔２〕の場合と同意義、Ｗ
    はアミンまたは保護アミノを意味する〕で示される化合
    物またはその塩と、 〔式中、Ｒ７は式〔２〕の場合と同意義、Ｒ９はアミン
    で置換されうる基を意味する〕 で示される化合物を反応させた後、Ｒ７がＮ−オキソ−
    ６−メチル−３−ピリジル、Ｎ−オキソ−４，。 ６−シメチルー３−ピリジルまたはＮ−オキソ−５，６
    −シメチルー３−ピリジルである場合、得られた化合物
    〔２〕ヲ几７が６−ヒドロキシメチル−３チル−３−ピ
    リジルである対応する化合物〔２〕ニ変換し、必要に応
    じてＲ８基を几５基に変換し、要すれば生成物〔２〕ヲ
    薬理学的に許容される塩に変換するか、もしくは 式： 〔式中、ＨａＬ　、　Ｒ６および几８は式〔３〕の場合
    と同意義〕 で示されるグアニジンと、 〔式中、Ｒ７は式〔４〕の場合と同意義Ｒ１０は０１〜
    ４アルキル、ベンジルまたはフェニルを意味する〕で示
    される化合物を反応させた後、Ｒ７がＮ−オキソ−６−
    メチル−３−ピリジル、Ｎ−オキソ−４゜６−シメチル
    ー３−ピリジルまたはＮ−オキソ−５，６−シメチルー
    ３−ピリジルである場合、得られた化合物〔２〕ヲ■７
    が６−ヒドロキシメチル−３−ピリジル、６−ヒドロキ
    シメチル−４−メチル−３−ピリジルまたは６−ヒドロ
    キシメチル−５−メチル−３−ピリジルである対応する
    化合物〔２〕ニ変換し、要すれば生成物〔２〕全薬理学
    的に許容される塩に変換することを特徴とする前記第（
    １）〜（８）項のいずれかに記載の化合物の製造法。 σＯ第（１）〜（９）項のいずれかに記載の化合物およ
    び薬理学的に許容される担体を含有せしめたことを特徴
    とするヒスタミンＨ，拮抗剤組成物。
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