JPS5930713B2 - 新規な置換６−アリ−ル−４Ｈ−Ｓ−トリアゾロ−〔３，４Ｃ〕−チエノ−〔２，３ｅ〕−１，４−ジアゼピン類の製造方法 - Google Patents
新規な置換６−アリ−ル−４Ｈ−Ｓ−トリアゾロ−〔３，４Ｃ〕−チエノ−〔２，３ｅ〕−１，４−ジアゼピン類の製造方法Info
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- JPS5930713B2 JPS5930713B2 JP50025531A JP2553175A JPS5930713B2 JP S5930713 B2 JPS5930713 B2 JP S5930713B2 JP 50025531 A JP50025531 A JP 50025531A JP 2553175 A JP2553175 A JP 2553175A JP S5930713 B2 JPS5930713 B2 JP S5930713B2
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- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
の新規置換６−アリール−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔３・
４ｃ〕−チエノ一〔２・３ｅ〕−１・４−ジァゼピン類
およびそれらの生理学的に許容し得る酸付加塩類に関す
る。
４ｃ〕−チエノ一〔２・３ｅ〕−１・４−ジァゼピン類
およびそれらの生理学的に許容し得る酸付加塩類に関す
る。
この式において、
Ｒ１は臭素原子を表わし、
Ｒ２は水素、フッ素、塩素もしくは臭素原子を表わし、
そしてＲ３は水素原子または１ないし４個の炭素原子を
有するアルキルもしくはヒドロキシアルキル基を表わす
。
そしてＲ３は水素原子または１ないし４個の炭素原子を
有するアルキルもしくはヒドロキシアルキル基を表わす
。
さらに、本発明は一般式１の化合物の製造方法、それら
の医薬における活性成分としての使用ならびに後記一般
式の相応中間体およびそれらの製造に関する。
の医薬における活性成分としての使用ならびに後記一般
式の相応中間体およびそれらの製造に関する。
一般式の新規化合物およびそれらの酸付加塩は（ａ）式
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記意味を有し、ＸはＳＨ−
、ＮＨ２−、低級アルコキシもしくはアルキルメルカプ
ト基またはハロゲン原子を表わす）の化合物と式Ｒ３−
ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２ （） （式中、Ｒ３は上記意味を有する）の化合物との反応に
より、または（ｂ）式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記意味を有する。
、ＮＨ２−、低級アルコキシもしくはアルキルメルカプ
ト基またはハロゲン原子を表わす）の化合物と式Ｒ３−
ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ２ （） （式中、Ｒ３は上記意味を有する）の化合物との反応に
より、または（ｂ）式 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記意味を有する。
）の化合物と式Ｒ３−ＣＯＯＨ
（Ｖ）
（式中、Ｒ３は上記意味を有する）の酸またはこの酸の
官能性誘導体との反応により得ることができる。
官能性誘導体との反応により得ることができる。
さらに場合により、この（ａ）または（ｂ）法によつて
得た式１の化合物の生理学的に許容し得る酸付加塩に変
換できる。
得た式１の化合物の生理学的に許容し得る酸付加塩に変
換できる。
反応（１）（ａ）は１００〜２５０℃の温度で無溶媒、
またはメタノール、エタノール、ジオキサン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシ
レンもしくはこれら溶媒の混合物のような溶剤を用いて
、または酸触媒（例えば塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン
酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸もしくは
トルエンスルホン酸）の存在下に遂行される：この反応
は一般に） （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は最初に示した意味を有
する。
またはメタノール、エタノール、ジオキサン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシ
レンもしくはこれら溶媒の混合物のような溶剤を用いて
、または酸触媒（例えば塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン
酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸もしくは
トルエンスルホン酸）の存在下に遂行される：この反応
は一般に） （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は最初に示した意味を有
する。
）の生成中間体を単離しないで最終生成物まで導びくが
、より温和な反応条件を維持するときは、この中間生成
物は困難を伴なわずに（例えば室温で）単離することが
可能である。反応（ｂ）はＶ式の遊離酸を使用するか、
またはこの酸の適当な官能性誘導体を使用して行なう。
一般式Ｖの酸の官能性誘導体は、例えば、一般式Ｒ３−
Ｃ（０Ｒ′）３のオルトエステル、一般式Ｒ３−Ｃ（＝
ＮＨ）−０Ｒ′のイミノエーテル、一般式Ｒ３−Ｃ（−
ＮＨ）−ＮＨ２のアミジン、一般式Ｒ３−ＣＯＮＨ２の
アミド、一般式Ｒ３−ＣＳＮＨ２のチオアミド、一般式
Ｒ３−ＣＯＯＷのエステル（例えばメチル、エチルもし
くはニトロフエニルエステル）、一般式（Ｒ３−ＣＯ）
２０の酸無水物、一般式Ｒ３−ＣＯＨａｌの酸ハライド
、またはその他に一般式Ｒ３−ＣＮのニトリルである。
上記各一般式において、Ｒ３は上記の意味を有し、Ｒ牡
低級アルキル基を表わし、Ｒ′４ま脂肪族、芳香脂肪族
または芳香族アルコールの基を表わす。イミノエーテル
類およびアミジン類は鉱酸との塩の形、例えばふつうは
クロロヒトラードとして使用する。反応条件は使用すは
酸誘導体によつて選ばれる。一般には、この反応は無溶
媒でまたは溶媒を用いて（例えばメタノール、エタノー
ル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ト
ルエンまたはこれら溶媒の混合物の中で）、触媒の不在
下に、または酸触媒（例えば塩酸、硫酸、リン酸、ポリ
リン酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸また
はトルエンスルホン酸）の存在下に遂行される。触媒と
して例えば２−メチルイミダゾールのような塩基の存在
も同様に有効である。この反応温度はＯ〜３００℃、好
ましくは２０〜１８０℃にある。次の方法は本方法の特
別変形である： 方法１ これは式Ｖの酸誘導体がオルトエステル Ｒ３−Ｃ（０Ｒ○３（Ｒ３およびＲ′は前記意味を有す
る）の場合である。
、より温和な反応条件を維持するときは、この中間生成
物は困難を伴なわずに（例えば室温で）単離することが
可能である。反応（ｂ）はＶ式の遊離酸を使用するか、
またはこの酸の適当な官能性誘導体を使用して行なう。
一般式Ｖの酸の官能性誘導体は、例えば、一般式Ｒ３−
Ｃ（０Ｒ′）３のオルトエステル、一般式Ｒ３−Ｃ（＝
ＮＨ）−０Ｒ′のイミノエーテル、一般式Ｒ３−Ｃ（−
ＮＨ）−ＮＨ２のアミジン、一般式Ｒ３−ＣＯＮＨ２の
アミド、一般式Ｒ３−ＣＳＮＨ２のチオアミド、一般式
Ｒ３−ＣＯＯＷのエステル（例えばメチル、エチルもし
くはニトロフエニルエステル）、一般式（Ｒ３−ＣＯ）
２０の酸無水物、一般式Ｒ３−ＣＯＨａｌの酸ハライド
、またはその他に一般式Ｒ３−ＣＮのニトリルである。
上記各一般式において、Ｒ３は上記の意味を有し、Ｒ牡
低級アルキル基を表わし、Ｒ′４ま脂肪族、芳香脂肪族
または芳香族アルコールの基を表わす。イミノエーテル
類およびアミジン類は鉱酸との塩の形、例えばふつうは
クロロヒトラードとして使用する。反応条件は使用すは
酸誘導体によつて選ばれる。一般には、この反応は無溶
媒でまたは溶媒を用いて（例えばメタノール、エタノー
ル、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ト
ルエンまたはこれら溶媒の混合物の中で）、触媒の不在
下に、または酸触媒（例えば塩酸、硫酸、リン酸、ポリ
リン酸、酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸また
はトルエンスルホン酸）の存在下に遂行される。触媒と
して例えば２−メチルイミダゾールのような塩基の存在
も同様に有効である。この反応温度はＯ〜３００℃、好
ましくは２０〜１８０℃にある。次の方法は本方法の特
別変形である： 方法１ これは式Ｖの酸誘導体がオルトエステル Ｒ３−Ｃ（０Ｒ○３（Ｒ３およびＲ′は前記意味を有す
る）の場合である。
通常、この反応は過剰のオルトエステルの存在下に、こ
れを同時に溶剤として作用させ、９０〜１００℃の温度
で、もしくは前記溶媒と共に、場合により前述の触媒の
存在下に、室温と反応混合物の還流温度の間の温度で遂
行される。方法 これは一般式Ｖの酸誘導体が一般式 Ｒ３−Ｃ（＝ＮＨ）−０Ｒ′（Ｒ３およびＲ竹前記意味
を有する）のイミノエーテルの場合である。
れを同時に溶剤として作用させ、９０〜１００℃の温度
で、もしくは前記溶媒と共に、場合により前述の触媒の
存在下に、室温と反応混合物の還流温度の間の温度で遂
行される。方法 これは一般式Ｖの酸誘導体が一般式 Ｒ３−Ｃ（＝ＮＨ）−０Ｒ′（Ｒ３およびＲ竹前記意味
を有する）のイミノエーテルの場合である。
反応は前述溶媒の１種を用い、室温および反応混合物の
還流温度の間の温度で遂行するのが有利である。方法 これは一般式Ｖの酸誘導体が一般式 Ｒ−Ｃ（−ＮＨ）−ＮＨ２のアミジンの場合である。
還流温度の間の温度で遂行するのが有利である。方法 これは一般式Ｖの酸誘導体が一般式 Ｒ−Ｃ（−ＮＨ）−ＮＨ２のアミジンの場合である。
この反応は例えば２−メチルイミダゾールのような塩基
性触媒の存在下に、高められた温度、例えば１５０〜２
５０℃で遂行するのが有利である。この場合、温度をよ
り低温にすると、例えばこの反応を室温で行なうと、最
初に次式（式中、 ＲＩ． Ｒ２およびＲ３ は上記意味を有する） の中間生成物を生成する。
性触媒の存在下に、高められた温度、例えば１５０〜２
５０℃で遂行するのが有利である。この場合、温度をよ
り低温にすると、例えばこの反応を室温で行なうと、最
初に次式（式中、 ＲＩ． Ｒ２およびＲ３ は上記意味を有する） の中間生成物を生成する。
この中間生成物は単離することができ、ついでこれを１
５０〜２５０℃に加熱することによつて環イヒ反応にか
けることができる。しかしながら、この単離はどうして
も必要であるというものではない。方法 これは一般式Ｖの酸誘導体が一般式 Ｒ３−ＣＯＮＨ２ないしＲ３−ＣＳＮＨ２（Ｒ３は前記
意味を有する）のアミドまたはチオアミドの場合である
。
５０〜２５０℃に加熱することによつて環イヒ反応にか
けることができる。しかしながら、この単離はどうして
も必要であるというものではない。方法 これは一般式Ｖの酸誘導体が一般式 Ｒ３−ＣＯＮＨ２ないしＲ３−ＣＳＮＨ２（Ｒ３は前記
意味を有する）のアミドまたはチオアミドの場合である
。
この反応は溶媒の存在下もしくは不在下に、触媒の存在
下もしくは不在下にＯ〜３００℃の温度で遂行される。
方法Ｖ この場合、一般式Ｖの酸誘導体は式 Ｒ３−ＣＯＯＲ〃のエステル、一般式（Ｒ３ＣＯ）２０
の無水物、一般式Ｒ３−ＣＯＣｌの酸ハライドまたは一
般式Ｒ３−ＣＮ（Ｒ３ないしＲ？よ上記意味を有する）
のニトリルである。
下もしくは不在下にＯ〜３００℃の温度で遂行される。
方法Ｖ この場合、一般式Ｖの酸誘導体は式 Ｒ３−ＣＯＯＲ〃のエステル、一般式（Ｒ３ＣＯ）２０
の無水物、一般式Ｒ３−ＣＯＣｌの酸ハライドまたは一
般式Ｒ３−ＣＮ（Ｒ３ないしＲ？よ上記意味を有する）
のニトリルである。
最初、一般式の中間生成物が生成し、次に（ａ）に述べ
たように閉環する。一般式の最終生成物は、所望により
、通常方法により、それらの生理学上許容し得る酸付加
塩類に変換することができる。塩形成に適する酸類は例
えばハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、シクロヘ
キシルスルフアミン酸、クエン酸、酒石酸、アルコルビ
ン酸、マレイン酸、蟻酸、サリチル酸またはメタン−も
しくはトルエンスルホン酸等である。一般式およびＶの
出発化合物は文献既知である。
たように閉環する。一般式の最終生成物は、所望により
、通常方法により、それらの生理学上許容し得る酸付加
塩類に変換することができる。塩形成に適する酸類は例
えばハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、シクロヘ
キシルスルフアミン酸、クエン酸、酒石酸、アルコルビ
ン酸、マレイン酸、蟻酸、サリチル酸またはメタン−も
しくはトルエンスルホン酸等である。一般式およびＶの
出発化合物は文献既知である。
一般式およびの物質の製造は前記記載を引用でき、一方
一般式およびの物質の製造は下述の方法で製造できる：
ー般式のヒドラジン誘導体は一般式の化合物をヒドラジ
ンと反応させて製造できる。
一般式およびの物質の製造は下述の方法で製造できる：
ー般式のヒドラジン誘導体は一般式の化合物をヒドラジ
ンと反応させて製造できる。
これは上述の溶媒の１種を使用して行なわるが、この際
、所望により、前述の酸触媒の１種を存在させることが
できる。温度は室温と反応混合物の還流温度の間にある
のが適当である。一般式の化合物と直接に反応させて一
般式１の最終化合物にするかヒドラジンにより一般式の
化合物にすることができるＲ１がハロゲン基である一般
式の化合物は文献（ＤＴ−０Ｓ２２１７１５７参照）既
知の一般式 （式中、Ｒ２は前記意味を有する）の化合物から出発し
て通常方法でハロゲン化し、得られた一般式（式中、Ｒ
１およびＲ２は前記意味を有する。
、所望により、前述の酸触媒の１種を存在させることが
できる。温度は室温と反応混合物の還流温度の間にある
のが適当である。一般式の化合物と直接に反応させて一
般式１の最終化合物にするかヒドラジンにより一般式の
化合物にすることができるＲ１がハロゲン基である一般
式の化合物は文献（ＤＴ−０Ｓ２２１７１５７参照）既
知の一般式 （式中、Ｒ２は前記意味を有する）の化合物から出発し
て通常方法でハロゲン化し、得られた一般式（式中、Ｒ
１およびＲ２は前記意味を有する。
）の化合物（これは同様に一部既知である：ＤＴ−０Ｓ
２２２１６２３参照）をピリジン、ジメチルホルムアミ
ドもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物の
ような溶媒中で五硫化りんと反応させて適当に製造でき
る。ここで用いる温度は室温と反応混合物の還流温度の
間にある。このようにすると、ＸがＳＨ一基を意味する
一般式の化合物が得られる。それらは次の構造式に従う
相応するチオノ化合物と等価の互変異性関係にある：（
式中、Ｒ，およびＲ２は前記意味を有する）これらの化
合物はナトリウムメチラートまたはナトリウムアミドの
ような反応剤と溶媒中で反応させて相応する塩類とした
のち、単離することなく引続きヨウ化メチルまたはヨウ
化アルキルのごときアルキル化剤と反応させて、Ｘが低
級チオアルキル基を意味する一般式の化合物とすること
ができる。一般式およびＸの化合物は同様にＤＴ−０Ｓ
２１０７３５６およびＤＴ−０Ｓ２１４４１０５の方法
により、一般式（式中、Ｒ２は上記意味を有し、Ｒ′１
は水素または臭素原子を意味する）の化合物を分子内縮
合させることにより得ることができる。
２２２１６２３参照）をピリジン、ジメチルホルムアミ
ドもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物の
ような溶媒中で五硫化りんと反応させて適当に製造でき
る。ここで用いる温度は室温と反応混合物の還流温度の
間にある。このようにすると、ＸがＳＨ一基を意味する
一般式の化合物が得られる。それらは次の構造式に従う
相応するチオノ化合物と等価の互変異性関係にある：（
式中、Ｒ，およびＲ２は前記意味を有する）これらの化
合物はナトリウムメチラートまたはナトリウムアミドの
ような反応剤と溶媒中で反応させて相応する塩類とした
のち、単離することなく引続きヨウ化メチルまたはヨウ
化アルキルのごときアルキル化剤と反応させて、Ｘが低
級チオアルキル基を意味する一般式の化合物とすること
ができる。一般式およびＸの化合物は同様にＤＴ−０Ｓ
２１０７３５６およびＤＴ−０Ｓ２１４４１０５の方法
により、一般式（式中、Ｒ２は上記意味を有し、Ｒ′１
は水素または臭素原子を意味する）の化合物を分子内縮
合させることにより得ることができる。
この反応の特に有利な変形は脱水剤としてシリカゲルを
用いる水分離器を付したトルエン中で沸騰して閉環を遂
行することよりなる。このようにすると、実質的により
高い収率と純粋生成物が得られる。一般式においてＸが
低級アルコキシ基を意味する化合物は一般式（式中、Ｒ
１およびＲ２は上記意味を有する）の既知アミノケトン
類を一般式（Ｒ′０）３Ｃ ＣＨ２Ｈａ１ （） （式中、Ｒ１ま上記意味を有し、Ｈａｌは塩素、臭素、
またはヨウ素を表わす）のハロゲン−オルソ−アセテー
トと反応させて一般式（式中、Ｒ．Ｒｌ、Ｒ２およびＨ
ａｌは上記意味を有する）の化合物にして得ることがで
きる。
用いる水分離器を付したトルエン中で沸騰して閉環を遂
行することよりなる。このようにすると、実質的により
高い収率と純粋生成物が得られる。一般式においてＸが
低級アルコキシ基を意味する化合物は一般式（式中、Ｒ
１およびＲ２は上記意味を有する）の既知アミノケトン
類を一般式（Ｒ′０）３Ｃ ＣＨ２Ｈａ１ （） （式中、Ｒ１ま上記意味を有し、Ｈａｌは塩素、臭素、
またはヨウ素を表わす）のハロゲン−オルソ−アセテー
トと反応させて一般式（式中、Ｒ．Ｒｌ、Ｒ２およびＨ
ａｌは上記意味を有する）の化合物にして得ることがで
きる。
Ｈａｌが塩素原子を意味する場合には、最初に一般式ｘ
の化合物中の脂肪族基に結合した塩素原子を、フインケ
ルシユタイン反応により（例えばアセトン中、Ｎａｌと
反応させることによる）ヨウ素と交換するのが有効であ
る。
の化合物中の脂肪族基に結合した塩素原子を、フインケ
ルシユタイン反応により（例えばアセトン中、Ｎａｌと
反応させることによる）ヨウ素と交換するのが有効であ
る。
ついで、得られた＊＊ハロゲン化合物をジオキサンまた
はテトラヒドロフラン中でアンモニアと反応させる。こ
のようにすると、一般式（式中、Ｒ．ＲｌおよびＲ２は
前記意味を有する）のアミノ化合物が中間的に生成する
が、一般式（式中、Ｒ．Ｒ，およびＲ２は前記意味を有
する）の化合物に直接変換する。
はテトラヒドロフラン中でアンモニアと反応させる。こ
のようにすると、一般式（式中、Ｒ．ＲｌおよびＲ２は
前記意味を有する）のアミノ化合物が中間的に生成する
が、一般式（式中、Ｒ．Ｒ，およびＲ２は前記意味を有
する）の化合物に直接変換する。
一般式においてＸがアミノ基を意味する化合物は、一般
式の化合物のハロゲン化によつて得た一般式Ｘの化合物
をアンモニア物質と反応させることにより得ることがで
きる。
式の化合物のハロゲン化によつて得た一般式Ｘの化合物
をアンモニア物質と反応させることにより得ることがで
きる。
この反応はテトラヒドロフランのような溶媒中で、例え
ば塩化チタンのようなルイス酸の存在下に行なうのがよ
い。これらの化合物は同様に次の図式のとおり互変異性
性を表わす：（式中、Ｒ１およびＲ２は前記意味を有す
る）一般式１の化合物およびそれらの酸付加塩は価値あ
る治療学的性質を示す。
ば塩化チタンのようなルイス酸の存在下に行なうのがよ
い。これらの化合物は同様に次の図式のとおり互変異性
性を表わす：（式中、Ｒ１およびＲ２は前記意味を有す
る）一般式１の化合物およびそれらの酸付加塩は価値あ
る治療学的性質を示す。
種々の薬理学的試験を行なつたところ、これらの化合物
は不安軽減性、緊張緩和性、および筋弛緩効果、および
さらには、強烈な抗けいれん活性を有することがわかつ
た。同様に温血動物で食事の摂取量を著るしく増加する
性質を有する。非常に低い毒性が同様に注目すべきこと
である。これら化合物は、例えばＤＴＯＳ２ｌ５５４Ｏ
３および２２２１６２３から知られるように、付加トリ
アゾール環を有しないチエノ一１・４−ジアゼピン類に
比し、いわゆるペンテトラゾール試験により示した非常
に大きな抗けいれん活性の点で特にすぐれている。また
既知の８−アルキル−６−アリールーチエノ一〔２・３
ｅ〕−４Ｈ−ｓ−トリアゾロー〔３・４ｃ］１・４−ジ
アゼピン類（ＤＴ−０Ｓ２２２９８４５参照）とはその
活性範囲で似ているが、その活性の強さに関しては後者
の１０倍以上すぐれている。ここに、特に価値あること
を示す化合物またはその酸付加塩はＲ１が臭素原子を表
わし、Ｒ２が塩素もしくは臭素原子であり、そしてＲ３
がメチルまたはヒドロキシエチル基を表わすもので、特
に８−プロモー６−０−クロロフエニル一１−メチル−
４Ｈ−ｓ−トリアゾロー〔３・４ｃ〕−チエノ一〔２・
３ｅ〕−１・４−ジアゼピン（Ｒ１一ＢｒｓＲ２−Ｃ１
、Ｒ３＝ＣＨ３）、８−プロモー６−０−クロロフエニ
ル一１−ヒドロキシエチル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロー〔
３・４ｃ］−チエノ一〔２・３ｅ〕−１・４−ジアゼピ
ン（Ｒ１−Ｂｒ，．Ｒ２−Ｃ１、Ｒ３−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
Ｈ）、およびそれらの酸付加塩が価値を有することがわ
かつた。
は不安軽減性、緊張緩和性、および筋弛緩効果、および
さらには、強烈な抗けいれん活性を有することがわかつ
た。同様に温血動物で食事の摂取量を著るしく増加する
性質を有する。非常に低い毒性が同様に注目すべきこと
である。これら化合物は、例えばＤＴＯＳ２ｌ５５４Ｏ
３および２２２１６２３から知られるように、付加トリ
アゾール環を有しないチエノ一１・４−ジアゼピン類に
比し、いわゆるペンテトラゾール試験により示した非常
に大きな抗けいれん活性の点で特にすぐれている。また
既知の８−アルキル−６−アリールーチエノ一〔２・３
ｅ〕−４Ｈ−ｓ−トリアゾロー〔３・４ｃ］１・４−ジ
アゼピン類（ＤＴ−０Ｓ２２２９８４５参照）とはその
活性範囲で似ているが、その活性の強さに関しては後者
の１０倍以上すぐれている。ここに、特に価値あること
を示す化合物またはその酸付加塩はＲ１が臭素原子を表
わし、Ｒ２が塩素もしくは臭素原子であり、そしてＲ３
がメチルまたはヒドロキシエチル基を表わすもので、特
に８−プロモー６−０−クロロフエニル一１−メチル−
４Ｈ−ｓ−トリアゾロー〔３・４ｃ〕−チエノ一〔２・
３ｅ〕−１・４−ジアゼピン（Ｒ１一ＢｒｓＲ２−Ｃ１
、Ｒ３＝ＣＨ３）、８−プロモー６−０−クロロフエニ
ル一１−ヒドロキシエチル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロー〔
３・４ｃ］−チエノ一〔２・３ｅ〕−１・４−ジアゼピ
ン（Ｒ１−Ｂｒ，．Ｒ２−Ｃ１、Ｒ３−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
Ｈ）、およびそれらの酸付加塩が価値を有することがわ
かつた。
本発明の化合物の１回の服用量は０．０５〜５０即、好
ましくは０．１〜２５ｍ９（経口）および１日の服用量
として５〜１５０ｒ！７９である。
ましくは０．１〜２５ｍ９（経口）および１日の服用量
として５〜１５０ｒ！７９である。
本発明によつて得られる化合物は単独でまたは本発明の
他の活性成分との組合せで、場合により鎮痙剤またはベ
ーターレセプタ一・プロッカ一のようなその他の薬理学
的に活性な成分との組合せでも使用される。適切な投与
形態は、例えば、錠剤、カプセル、坐薬、溶液、ジユー
ズ、乳化液、分散粉末である。相応する錠剤は、例えば
、活性成分を公知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、り
フッ酸カルシウム、もしくはラクトースのような不活性
希釈剤、コーン・スターチもしくはアルギン酸のような
崩壊剤、スターチもしくはゼラチンのような結合剤、ス
テアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような潤滑剤
、および／またはカルボキシポリメチレン、カルボキシ
メチルセルロース、セルロースアセテート・フタレート
またはポリビニルアセテートのような解放効果持続剤と
混合して調製することができる。
他の活性成分との組合せで、場合により鎮痙剤またはベ
ーターレセプタ一・プロッカ一のようなその他の薬理学
的に活性な成分との組合せでも使用される。適切な投与
形態は、例えば、錠剤、カプセル、坐薬、溶液、ジユー
ズ、乳化液、分散粉末である。相応する錠剤は、例えば
、活性成分を公知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、り
フッ酸カルシウム、もしくはラクトースのような不活性
希釈剤、コーン・スターチもしくはアルギン酸のような
崩壊剤、スターチもしくはゼラチンのような結合剤、ス
テアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような潤滑剤
、および／またはカルボキシポリメチレン、カルボキシ
メチルセルロース、セルロースアセテート・フタレート
またはポリビニルアセテートのような解放効果持続剤と
混合して調製することができる。
錠剤類はまた数層から成ることができる。被覆錠剤は錠
剤と同様にして調製したコアを、ポリビニルピロリドン
もしくはシエラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チ
タンまたは砂糖のような鎖済リを被覆するのにふつう使
用される助剤で被覆して同様に調製することができる。
剤と同様にして調製したコアを、ポリビニルピロリドン
もしくはシエラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チ
タンまたは砂糖のような鎖済リを被覆するのにふつう使
用される助剤で被覆して同様に調製することができる。
活性持続型を得るため、または禁忌をさけるために、こ
のコアは数層から成ることができる。この錠剤被覆も活
性持続型とするために数層をから成ることができ、この
際、錠剤用として前述した賦形剤を使用することができ
る。本発明の活性成分ないし活性成分の組合せによるジ
ユーズはさらに甘昧剤、例えばサツカリン、シクラメー
ト、グリセリンまたは砂糖を含有させることができ、同
様に昧を改良する薬剤、例えばバニリン、オレンジエキ
スのような香料をふくませることもできる。
のコアは数層から成ることができる。この錠剤被覆も活
性持続型とするために数層をから成ることができ、この
際、錠剤用として前述した賦形剤を使用することができ
る。本発明の活性成分ないし活性成分の組合せによるジ
ユーズはさらに甘昧剤、例えばサツカリン、シクラメー
ト、グリセリンまたは砂糖を含有させることができ、同
様に昧を改良する薬剤、例えばバニリン、オレンジエキ
スのような香料をふくませることもできる。
さらには、カルボキシメチルセルロースナトリウムのよ
うな懸濁化助剤またはシツクナ一、脂肪族アルコールと
酸化エチレンとの縮合生成物のような湿潤剤、またはｐ
−ヒドロキシ安息香酸塩のような保護剤を含有させるこ
ともできる。注射液は通常方法、すなわちｐ−ヒドロキ
シ安息香酸塩のような保存剤、またはエチレンジアミン
四酢酸アルカリ塩のような安定剤を添加して注射液用ガ
ラスピンまたはアンプルに充填する方法で製造される。
うな懸濁化助剤またはシツクナ一、脂肪族アルコールと
酸化エチレンとの縮合生成物のような湿潤剤、またはｐ
−ヒドロキシ安息香酸塩のような保護剤を含有させるこ
ともできる。注射液は通常方法、すなわちｐ−ヒドロキ
シ安息香酸塩のような保存剤、またはエチレンジアミン
四酢酸アルカリ塩のような安定剤を添加して注射液用ガ
ラスピンまたはアンプルに充填する方法で製造される。
１種または数種の活性成分ないし活性成分組合せを含有
するカプセルは、例えば、この活性成分をラクトースま
たはソルビトールのような不活性キヤリャ一と混和し、
ついでこれをゼラチンカプセルに充填する方法で製造さ
れる。
するカプセルは、例えば、この活性成分をラクトースま
たはソルビトールのような不活性キヤリャ一と混和し、
ついでこれをゼラチンカプセルに充填する方法で製造さ
れる。
適切な坐薬は、例えば活性成分を中性脂肪油またはポリ
エチレングリコールないしそれらの誘導体のような適合
キャリヤ一と混合して製造される。
エチレングリコールないしそれらの誘導体のような適合
キャリヤ一と混合して製造される。
実施例 １８−ブロモ−６−０−クロロフエニル一１−
メチル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロー〔３・４ｃ］チエノ一
〔２・３ｅ〕−１・４−ジアゼピン（ａ）式ｘに相当す
る７ープロモ一５−０−クロロフエニル一３Ｈ−〔２・
３ｅ〕−チエノ一１・４−ジアゼピン一２−オン（ＤＯ
Ｓ２２２ｌ６２３参照）１１．５ｙを無水ピリジン１０
０ＣＣおよび五硫化リン６．５７と撹拌下に４時間５５
〜６０℃に加熱する。
メチル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロー〔３・４ｃ］チエノ一
〔２・３ｅ〕−１・４−ジアゼピン（ａ）式ｘに相当す
る７ープロモ一５−０−クロロフエニル一３Ｈ−〔２・
３ｅ〕−チエノ一１・４−ジアゼピン一２−オン（ＤＯ
Ｓ２２２ｌ６２３参照）１１．５ｙを無水ピリジン１０
０ＣＣおよび五硫化リン６．５７と撹拌下に４時間５５
〜６０℃に加熱する。
放冷し、飽和氷冷食塩溶液１００ＣＣに注入する。沈殿
を圧沢過し、水洗し、ついで塩化メチレン１００ＣＣに
溶解し、溶液を乾燥し、蒸発し、残渣を少量の塩化メチ
レンと処理する。圧沢過後、式ａに相当する７ープロモ
一５−（０−クロロフエニル）一３Ｈ−〔２・３ｅ〕−
チエノ一１・４−ジアゼピン一２−チオンの茶色結晶６
７が得られる。Ｍｐ：２１４℃（分解）。（ｂ）上記化
合物６．０７をテトラヒドロフラン１００ＣＣに懸濁し
、室温下にヒドラジンヒトラード１．２７と２０分間撹
拌する。
を圧沢過し、水洗し、ついで塩化メチレン１００ＣＣに
溶解し、溶液を乾燥し、蒸発し、残渣を少量の塩化メチ
レンと処理する。圧沢過後、式ａに相当する７ープロモ
一５−（０−クロロフエニル）一３Ｈ−〔２・３ｅ〕−
チエノ一１・４−ジアゼピン一２−チオンの茶色結晶６
７が得られる。Ｍｐ：２１４℃（分解）。（ｂ）上記化
合物６．０７をテトラヒドロフラン１００ＣＣに懸濁し
、室温下にヒドラジンヒトラード１．２７と２０分間撹
拌する。
約１０ＣＣに蒸発したのち、エーテル２０ＣＣを添加し
、結晶を圧沢過する。収量：式に相当する７ープロモ５
−（０−クロロフエニル）−２−ヒドラジノ一３Ｈ−〔
２・３ｅ〕−チエノ一１・４−ジアゼピン（Ｍｐ：〜３
００℃、分解）５．２７。（ｃ）上記化合物５．２ｙを
オルト−トリエチル−アセテート５０ＣＣに懸濁し、８
０′Ｃに加熱する。約３０分後、最初透明溶液となり、
その次には無色結晶が分離する。放冷したのち、この結
晶を圧沢過し、エーテルで洗う。収量：首記化合物、Ｍ
ｐ２ｌｌ〜２１３℃、５７。実施例 ２ ８−プロモー６−〔０−クロロフエニル］−１ヒドロキ
シエチル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロー〔３・４ｃ〕−チエ
ノ一〔２・３ｅ］−１・４−ジアゼピンJメ[プロモ一〔
０−クロロフエニル〕−３Ｈ一〔２・３ｅ〕−チエノ一
１・４−ジアゼピン一２−チオン（実施例１ａ参照）４
．８７をグリコール酸ヒドラジド３．４７とｎ−ブタノ
ール１００ＣＣ中で窒素気流中で、沸騰するまで加熱す
る。
、結晶を圧沢過する。収量：式に相当する７ープロモ５
−（０−クロロフエニル）−２−ヒドラジノ一３Ｈ−〔
２・３ｅ〕−チエノ一１・４−ジアゼピン（Ｍｐ：〜３
００℃、分解）５．２７。（ｃ）上記化合物５．２ｙを
オルト−トリエチル−アセテート５０ＣＣに懸濁し、８
０′Ｃに加熱する。約３０分後、最初透明溶液となり、
その次には無色結晶が分離する。放冷したのち、この結
晶を圧沢過し、エーテルで洗う。収量：首記化合物、Ｍ
ｐ２ｌｌ〜２１３℃、５７。実施例 ２ ８−プロモー６−〔０−クロロフエニル］−１ヒドロキ
シエチル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロー〔３・４ｃ〕−チエ
ノ一〔２・３ｅ］−１・４−ジアゼピンJメ[プロモ一〔
０−クロロフエニル〕−３Ｈ一〔２・３ｅ〕−チエノ一
１・４−ジアゼピン一２−チオン（実施例１ａ参照）４
．８７をグリコール酸ヒドラジド３．４７とｎ−ブタノ
ール１００ＣＣ中で窒素気流中で、沸騰するまで加熱す
る。
還流下に５時間沸騰を続け、部分蒸発し、イソプロピル
エーテルを添加して表記化合物を結晶化させる。Ｍｐ２
２４〜２２６℃の首記化合物が６０％／Ｔｈの収率で得
られる。式Ｘの出発化合物は次のようにして得られる：
（ａ） ドイツ公開特許明細書、２２２１６２３に記載
した例と同様に、一般式の化合物０．０３モルをクロロ
ホルム６０ＣＣに溶解ないし懸濁し、ピリジン６ＣＣを
添加後、５分間臭素４．７ｙと混和する。
エーテルを添加して表記化合物を結晶化させる。Ｍｐ２
２４〜２２６℃の首記化合物が６０％／Ｔｈの収率で得
られる。式Ｘの出発化合物は次のようにして得られる：
（ａ） ドイツ公開特許明細書、２２２１６２３に記載
した例と同様に、一般式の化合物０．０３モルをクロロ
ホルム６０ＣＣに溶解ないし懸濁し、ピリジン６ＣＣを
添加後、５分間臭素４．７ｙと混和する。
２５〜３０℃で４５分間撹拌を続けると、一般式ｘの化
合物が大部分黄色沈殿として分離し、これを圧沢過し、
エーテルで洗う。
合物が大部分黄色沈殿として分離し、これを圧沢過し、
エーテルで洗う。
般式ｘによる化合物が１０〜１２７得られる。これは粗
生成物のままチオニル化に使用することができる。（ｂ
） ２−ブロモアセチルアミノ−３−〔アリール〕チオ
フエン１７７をクロロホルム２００〜２５０ＣＣに溶解
し、ピリジン２０ＣＣ１つづいて臭素５ＣＣと室温で混
和する。
生成物のままチオニル化に使用することができる。（ｂ
） ２−ブロモアセチルアミノ−３−〔アリール〕チオ
フエン１７７をクロロホルム２００〜２５０ＣＣに溶解
し、ピリジン２０ＣＣ１つづいて臭素５ＣＣと室温で混
和する。
２時間撹拌したのち、水で数回抽出し、クロロホルム層
をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発し、残渣をイソエーテルと
撹拌する。
をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発し、残渣をイソエーテルと
撹拌する。
収量：２−ブロモアセチルアミノ−３−〔アリール〕−
４−プロモチオフエン１０〜１５ｙを得る。この化合物
１０７を酢酸エチル４００ＣＣに溶解し、ガス状のアン
モンアを２時間にわたり室温で導入する。沈殿した塩化
アンモニウムを圧沢過し、沢液を真空蒸発して、一般式
Ｍに相当するアミノアシルアミノ化合物７〜８７が得ら
れる。この化合物７７をトルエン８０ｃＣ中で沸騰し、
水分離器で１時間シリカゲル２５ｙと一緒に沸騰する。
５０〜６０℃に冷却し、メタノール５０ＣＣを添加する
。
４−プロモチオフエン１０〜１５ｙを得る。この化合物
１０７を酢酸エチル４００ＣＣに溶解し、ガス状のアン
モンアを２時間にわたり室温で導入する。沈殿した塩化
アンモニウムを圧沢過し、沢液を真空蒸発して、一般式
Ｍに相当するアミノアシルアミノ化合物７〜８７が得ら
れる。この化合物７７をトルエン８０ｃＣ中で沸騰し、
水分離器で１時間シリカゲル２５ｙと一緒に沸騰する。
５０〜６０℃に冷却し、メタノール５０ＣＣを添加する
。
圧▲過し、洗浄後、一般式ｘに相当する目的化合物３〜
４７が沢液から得られる。一般式の出発物質の製造は次
のように行なわれる：式に相当する２−アミノ−５−ブ
ロモ−３−（オルトクロロベンゾイル）−チオフエン０
．２モルをオルトエチル−クロロ−アセテート（式ｘ参
照）７８．４ｙ（０．４モル）とベンゼン１１中で撹拌
下に８時間沸騰する。
４７が沢液から得られる。一般式の出発物質の製造は次
のように行なわれる：式に相当する２−アミノ−５−ブ
ロモ−３−（オルトクロロベンゾイル）−チオフエン０
．２モルをオルトエチル−クロロ−アセテート（式ｘ参
照）７８．４ｙ（０．４モル）とベンゼン１１中で撹拌
下に８時間沸騰する。
この際約４時間を経過したときトリフルオロ酢酸０．０
１モルを添加する。溶媒を蒸発し、残つたオルトエステ
ルを高真空で除去する。この粗生成物をアセトン１．５
ｆ？．中でヨウ化ナトリウム１６〜２０Ｖと室温下に６
時間攪拌する。
１モルを添加する。溶媒を蒸発し、残つたオルトエステ
ルを高真空で除去する。この粗生成物をアセトン１．５
ｆ？．中でヨウ化ナトリウム１６〜２０Ｖと室温下に６
時間攪拌する。
蒸発し、残漬を塩化メチレンに取り入れる。この塩化メ
チレン溶液を氷水で数回振出し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。
チレン溶液を氷水で数回振出し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。
残渣（一般式ＭＶの粗生成物）を無水ジオキサン１５０
ｃｃに取入れ、アンモニアガスを１〜２時間にわたり室
温下に導入する。
ｃｃに取入れ、アンモニアガスを１〜２時間にわたり室
温下に導入する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒ＿
１は臭素原子を表わし、Ｒ＿２は水素、フッ素、塩素ま
たは臭素原子を表わし、そしてＲ＿３は水素原子、１な
いし４個の炭素原子を有するアルキルもしくはヒドロキ
シアルキル基を表わす）で示される化合物およびそれら
の生理学上許容し得る酸付加塩の製造方法において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒ＿１
およびＲ＿２は前記意味を有し、ＸはＳＨ−、ＮＨ＿２
−、低級アルコキシまたはアルキルメルカプト基または
ハロゲン原子を表わす）の化合物を式Ｒ＿３−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−ＮＨ＿２（III） （式中Ｒ＿３は前記意味を有する）の化合物と反応させ
、ついで場合により、かくして得られた I 式の化合物
は生理学的に許容しうる酸付加塩に変換することを特徴
とする方法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中Ｒ＿
１は臭素原子を表わし、Ｒ＿２は水素、フッ素、塩素ま
たは臭素原子を表わし、そしてＲ＿３は水素原子、１な
いし４個の炭素原子を有するアルキルもしくはヒドロキ
シアルキル基を表わす）で示される化合物およびそれら
の生理学上許容し得る酸付加塩の製造方法において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中Ｒ＿１
およびＲ＿２は前記意味を有する）の化合物を一般式Ｒ
＿３−ＣＯＯＨ（Ｖ） （式中Ｒ＿３は前記意味を有する）の酸と、もしくは式
Ｒ＿３−Ｃ（ＯＲ′）＿３（Ｖａ） Ｒ＿３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲ′（Ｖｂ） Ｒ＿３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ＿２（Ｖｃ）Ｒ＿３−ＣＯ
ＮＨ＿２（Ｖｄ） Ｒ＿３−ＣＳ−ＮＨ＿２（Ｖｅ） Ｒ＿３−ＣＯＯＲ″（Ｖｆ） Ｒ＿３−（ＣＯ）＿２Ｏ（Ｖｇ） Ｒ＿３−ＣＯＣｌ（Ｖｈ） Ｒ＿３−ＣＮ（Ｖｉ） （上記各式中Ｒ＿３は前記意味を有し、Ｒ′は低級アル
キル基を表わし、そしてＲ″は脂肪族、芳香族脂肪族も
しくは芳香族アルコールの基を表わす）で示されるこの
酸の官能性誘導体と反応させ、ついで場合により、かく
して得られた I 式の化合物を生理学的に許容しうる酸
付加塩に変換することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2410030 | 1974-03-02 | ||
| DE2410030A DE2410030C3 (de) | 1974-03-02 | 1974-03-02 | 8-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE2435041 | 1974-07-20 | ||
| DE2435041A DE2435041C3 (de) | 1974-07-20 | 1974-07-20 | 8-Substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo [3,4c] thieno [23e] 1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung in Arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE2445430 | 1974-09-24 | ||
| DE19742445430 DE2445430B2 (de) | 1974-07-20 | 1974-09-24 | 1 - substituierte 6-aryl-4h-striazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno-eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE2460776A DE2460776C2 (de) | 1974-07-20 | 1974-12-21 | 1-substituierte 6-Aryl-4H-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung dieser Zwischenprodukte |
| DE2460776 | 1974-12-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5180899A JPS5180899A (en) | 1976-07-15 |
| JPS5930713B2 true JPS5930713B2 (ja) | 1984-07-28 |
Family
ID=27431816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50025531A Expired JPS5930713B2 (ja) | 1974-03-02 | 1975-02-28 | 新規な置換６−アリ−ル−４Ｈ−Ｓ−トリアゾロ−〔３，４Ｃ〕−チエノ−〔２，３ｅ〕−１，４−ジアゼピン類の製造方法 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4094984A (ja) |
| JP (1) | JPS5930713B2 (ja) |
| AT (1) | AT338799B (ja) |
| BE (1) | BE826179A (ja) |
| BG (3) | BG26392A4 (ja) |
| CA (1) | CA1073904A (ja) |
| CH (1) | CH611900A5 (ja) |
| CS (1) | CS203083B2 (ja) |
| DD (1) | DD120022A5 (ja) |
| DK (1) | DK141876C (ja) |
| ES (2) | ES435223A1 (ja) |
| FI (1) | FI59099C (ja) |
| FR (3) | FR2262525B1 (ja) |
| GB (1) | GB1497527A (ja) |
| IE (1) | IE42737B1 (ja) |
| IL (1) | IL52138A0 (ja) |
| NL (2) | NL163515C (ja) |
| NO (1) | NO140671C (ja) |
| PH (2) | PH15360A (ja) |
| PL (2) | PL96223B1 (ja) |
| RO (3) | RO71261B (ja) |
| SE (1) | SE421794B (ja) |
| SU (2) | SU583758A3 (ja) |
| YU (3) | YU39732B (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT338799B (de) * | 1974-03-02 | 1977-09-12 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze |
| AT358049B (de) * | 1977-01-27 | 1980-08-11 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer 1-substi- tuierter 8-jod-6-phenyl-4h-s-triazolo(3,4c) thieno(2,3e)1,4-diazepine und deren salzen |
| DE2708121A1 (de) * | 1977-02-25 | 1978-09-07 | Boehringer Sohn Ingelheim | Triazolo-thieno-diazepin-l-one, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| FI63033C (fi) * | 1977-07-21 | 1983-04-11 | Boehringer Sohn Ingelheim | Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner |
| DE2830782A1 (de) * | 1978-07-13 | 1980-01-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| DE3777541D1 (de) * | 1986-11-17 | 1992-04-23 | Yoshitomi Pharmaceutical | Paf-antagonistische thienotriazoldiazepin-verbindungen und deren pharmazeutische anwendung. |
| US4959361A (en) * | 1987-12-18 | 1990-09-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists |
| DE4010528A1 (de) * | 1990-04-02 | 1991-10-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine |
| WO1995032963A1 (fr) * | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine |
| US5552399A (en) * | 1994-11-02 | 1996-09-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic azepine derivatives |
| EP1100508B8 (en) | 1998-06-09 | 2004-01-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical combination comprising a tricyclic compound and at least one of zolpidem, zopiclone and brotizolam for treating or preventing sleep disorders |
| DE10116378C2 (de) * | 2001-04-04 | 2003-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von 6-Aryl-4H-s-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]-1,4-diazepinen |
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