JPS5859947A - ３−フエノキシプロパン−２−オ−ル誘導体 - Google Patents
３−フエノキシプロパン−２−オ−ル誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医薬として有用な新規３−フェノキシ７’ｏパ
ン−２−オール誘導体、その製造方法およびそれを含有
する医薬に関する。
ン−２−オール誘導体、その製造方法およびそれを含有
する医薬に関する。
本発明ＩＣ係る８−フェノキシプロパン−２−オール誘
導体は一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｒは炭素原子数５または６のシクロアルキル基
、Ｘは酸素原子！たは結合、Ｒ′はインプロピル基また
はｔｅｒｔ−ブチル基を表わす〕で示される化合物およ
びその塩類である。
導体は一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｒは炭素原子数５または６のシクロアルキル基
、Ｘは酸素原子！たは結合、Ｒ′はインプロピル基また
はｔｅｒｔ−ブチル基を表わす〕で示される化合物およ
びその塩類である。
一般式（■）の化合物は不斉炭素原子を持っておす、一
般式（Ｉ）のラセミ体およびエナンチオマーは、共に本
発明化合物に包含される。
般式（Ｉ）のラセミ体およびエナンチオマーは、共に本
発明化合物に包含される。
本発明によれば、Ｘが酸素原子である式（Ｉ）の化合物
は１式（■）： で示されるシクロアルキルオキシエチルトシレートを４
−ベンジルオキシフェノールと反応させて式（ｍ）： で示されるｌ−シクロアルキルオキシエトキシ−４−ベ
ンジルオキシベンゼンを得、この化合物ヲ脱ベンジル化
して式（ＩＶ） ： Ｒ−０−（ＣＩ（２）２−０＜ＩＩＩ＞０）Ｉ （
［Ｖ）で示される相当するフェノール体を得、このフェ
ノール体をエピクロルヒドリンと反応させ、得られた式
（Ｖ）： Ｒ−０−（ＯＨ２）２−ＯＱＯ−ＣＨ２ｍ （Ｖ）〔上
記式中、Ｒは前記と同意義である〕で示されるエポキシ
ドをアミン： Ｒ’ＮＨ２（Ｒ’は前記と同意義である
）と反応させ、Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物を得る
ことからなる方法によって製造される。
は１式（■）： で示されるシクロアルキルオキシエチルトシレートを４
−ベンジルオキシフェノールと反応させて式（ｍ）： で示されるｌ−シクロアルキルオキシエトキシ−４−ベ
ンジルオキシベンゼンを得、この化合物ヲ脱ベンジル化
して式（ＩＶ） ： Ｒ−０−（ＣＩ（２）２−０＜ＩＩＩ＞０）Ｉ （
［Ｖ）で示される相当するフェノール体を得、このフェ
ノール体をエピクロルヒドリンと反応させ、得られた式
（Ｖ）： Ｒ−０−（ＯＨ２）２−ＯＱＯ−ＣＨ２ｍ （Ｖ）〔上
記式中、Ｒは前記と同意義である〕で示されるエポキシ
ドをアミン： Ｒ’ＮＨ２（Ｒ’は前記と同意義である
）と反応させ、Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物を得る
ことからなる方法によって製造される。
Ｘが結合を表わす式（■）の化合物は１式（■）：テ示
すレル２− （４−ベンジルオキシフェニル）エチルト
シレートを、式：Ｒ−０−Ｎａ（Ｒは＃を記ト同意義で
ある）で示されるナトリウムシクロアルカノエートと反
応させ、得られた式（■）：で示される化合物を脱ベン
ジル化し１式（■）：で示される相当するフェノールを
得、このフェノニルをエピクロルヒドリンと反応させて
式（■）：で示される化合物を得、この式（■）のエポ
キシドをアミ′ン： Ｒ’ＮＨ２（Ｒ’は前記と同意義
である）と反応させてＸが結合を表わす式（Ｉ）の化合
物を得ることからなる方法で製造することができる。
すレル２− （４−ベンジルオキシフェニル）エチルト
シレートを、式：Ｒ−０−Ｎａ（Ｒは＃を記ト同意義で
ある）で示されるナトリウムシクロアルカノエートと反
応させ、得られた式（■）：で示される化合物を脱ベン
ジル化し１式（■）：で示される相当するフェノールを
得、このフェノニルをエピクロルヒドリンと反応させて
式（■）：で示される化合物を得、この式（■）のエポ
キシドをアミ′ン： Ｒ’ＮＨ２（Ｒ’は前記と同意義
である）と反応させてＸが結合を表わす式（Ｉ）の化合
物を得ることからなる方法で製造することができる。
あるいはまた、Ｘが結合を表わす式（Ｉ）の化合物は１
式（Ｘ）： で示されるジアゾケトンを式：Ｒ−ＯＩ（（Ｒは前記と
同意義である）で示されるシクロアルカノールと反応さ
せ、得られた式（ＸＩ） ： で示される化合物のカルボニル基を自体既知の方法で還
元してメチレン基（即ち−ＣＨ，）とし、得られたシク
ロアルキルオキシエチＩレベンゼン化合物を脱ベンジル
化して式（Ｘｎ） ： で示されるフェノール体とし、このフェノール体をエピ
クロルヒドリンと反応させて前記式（ＩＸ）のエポキシ
ドとし、このエポキシドをアミン：Ｒ′ＮＨ２（Ｒ’は
前記と同意義である）と反応させてＸが結合を表わす式
（Ｉ）の化合物を得る。ことからなる方法によっても製
造することができる。
式（Ｘ）： で示されるジアゾケトンを式：Ｒ−ＯＩ（（Ｒは前記と
同意義である）で示されるシクロアルカノールと反応さ
せ、得られた式（ＸＩ） ： で示される化合物のカルボニル基を自体既知の方法で還
元してメチレン基（即ち−ＣＨ，）とし、得られたシク
ロアルキルオキシエチＩレベンゼン化合物を脱ベンジル
化して式（Ｘｎ） ： で示されるフェノール体とし、このフェノール体をエピ
クロルヒドリンと反応させて前記式（ＩＸ）のエポキシ
ドとし、このエポキシドをアミン：Ｒ′ＮＨ２（Ｒ’は
前記と同意義である）と反応させてＸが結合を表わす式
（Ｉ）の化合物を得る。ことからなる方法によっても製
造することができる。
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、光学活性の酸を
用いて、その混合物を分離するか、あるいは式（Ｘｌｌ
ｌ）： ｒ式中、ＲおよびＸは前記と同意義である〕〔式中、Ｒ
′は前記と同意義である〕 で示されるオギサゾリシン誘導体の所望のエナンチオマ
ーと、非プロトン性溶媒中（例えばジメチルホルムアミ
ド（以下ＤＭＦといｌ）、ａｏ〜８０°Ｃの温度で直接
反応させ、得られた化合物を酸性媒質中で加水分解する
。ことにより得ることができる。式（ＸＩ′ｖ）の光学
活性オキサゾリジンは文献、例えばＪ、Ｊ、ＢＡＬＤＷ
ＩＮら、 ＪｌＭｅｄ、 Ｃｈｅｍ。
用いて、その混合物を分離するか、あるいは式（Ｘｌｌ
ｌ）： ｒ式中、ＲおよびＸは前記と同意義である〕〔式中、Ｒ
′は前記と同意義である〕 で示されるオギサゾリシン誘導体の所望のエナンチオマ
ーと、非プロトン性溶媒中（例えばジメチルホルムアミ
ド（以下ＤＭＦといｌ）、ａｏ〜８０°Ｃの温度で直接
反応させ、得られた化合物を酸性媒質中で加水分解する
。ことにより得ることができる。式（ＸＩ′ｖ）の光学
活性オキサゾリジンは文献、例えばＪ、Ｊ、ＢＡＬＤＷ
ＩＮら、 ＪｌＭｅｄ、 Ｃｈｅｍ。
２０ 、１０２４ （１９７７’） に記載されてｂる
。
。
式（Ｉ）の３−フェノキシプロパン−２−オール誘導体
の塩、特に薬学的に許容し得る酸付加塩。
の塩、特に薬学的に許容し得る酸付加塩。
例えばメタンスルホネート、マンプレート、ツマＶ−）
、マロネート、シトレートおよび塩酸塩すどは自体既知
の方法１例えばアルカノールまたはエーテル、あるいは
その混合物の如き溶媒中、８−フェノキシプロパン−２
−オーｌし塩基全適当な酸で処理することにより得るこ
とができる。
、マロネート、シトレートおよび塩酸塩すどは自体既知
の方法１例えばアルカノールまたはエーテル、あるいは
その混合物の如き溶媒中、８−フェノキシプロパン−２
−オーｌし塩基全適当な酸で処理することにより得るこ
とができる。
本明細書において、自体既知の方法とは、その目的のた
めに従来使用されて来た。あるいは文献に記載されてい
る方法を意味する。
めに従来使用されて来た。あるいは文献に記載されてい
る方法を意味する。
以下に３−フェノキシプロパン−２−オーｌし誘導体の
製造方法を例示する。ＩＲ，ＮＭＲスペクトルおよび元
素分析により化合物の構造を確認した。
製造方法を例示する。ＩＲ，ＮＭＲスペクトルおよび元
素分析により化合物の構造を確認した。
実ｍ例１ Ｂ−［４−（２−シクロペンチルオキシエ
トキシ）フェノキシ〕−１−イソプロピル７５ノプロバ
ン−２−オールおよびそのマロン酸塩 １、 ２−シクロペンチルオキシエタノ−ｌレジクロペ
ンタノール２００９（２，８２モル）。
トキシ）フェノキシ〕−１−イソプロピル７５ノプロバ
ン−２−オールおよびそのマロン酸塩 １、 ２−シクロペンチルオキシエタノ−ｌレジクロペ
ンタノール２００９（２，８２モル）。
エチレンオキサイド８８．５ ｃｃ（０，７７モル）、
金属ナトリウム２．３９ （０，Ｉ Ｑ原子）を０°Ｃ
で５００−のオートクレーブに入れる。この混合物を７
５°Ｃで４時間加熱する。オートクレーブを冷却し。
金属ナトリウム２．３９ （０，Ｉ Ｑ原子）を０°Ｃ
で５００−のオートクレーブに入れる。この混合物を７
５°Ｃで４時間加熱する。オートクレーブを冷却し。
反応混合物を蒸留すると、減圧（１５ｍＨｇ）下。
９０〜９２°Ｃで蒸留する表記化合物が得られる。
２、 ２−シクロベンチルオキンエチルトシレート
ピリジン１５０ ＣＣおよびトシルクロリド８８ｆの混
合物を一５°Ｃに冷却する。ピリジン１００ ＣＣに２
−シクロペンチルオキシエタノール２４ｇ（０，１８５
モル）を入れ、これを上記温度で攪拌しなから滴下する
。次いで温度を徐々に上昇させ。
合物を一５°Ｃに冷却する。ピリジン１００ ＣＣに２
−シクロペンチルオキシエタノール２４ｇ（０，１８５
モル）を入れ、これを上記温度で攪拌しなから滴下する
。次いで温度を徐々に上昇させ。
反応混合物を一夜放置する。次いで氷水および濃塩酸２
６０ ｃｃの混合物に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽
出する。エーテル相を水で洗浄し、乾燥後蒸発乾固する
。得られたトシレートはそのまま次の工程に使用する。
６０ ｃｃの混合物に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽
出する。エーテル相を水で洗浄し、乾燥後蒸発乾固する
。得られたトシレートはそのまま次の工程に使用する。
８．４−（２−シクロペンチルオキシエトキシ）−フェ
ノールベンジルエーテル ＤＭＦ １００ ＣＣＣｔｌ）４−ベンジルオキシフェ
ノール２４Ｆ（０，１２モル）の溶液を、ＤＭＦ５０ｃ
ｃ中のＮａＨ６，２ｆ （０，１８２モル）の５０％懸
濁液に滴下する。ガスの発生が止んだら、ＤＭＦ１００
ＣＣ中の２−シクロペンチルオキシエチルトシレート８
６Ｆ（０，１２７モル）の溶液を添加し。
ノールベンジルエーテル ＤＭＦ １００ ＣＣＣｔｌ）４−ベンジルオキシフェ
ノール２４Ｆ（０，１２モル）の溶液を、ＤＭＦ５０ｃ
ｃ中のＮａＨ６，２ｆ （０，１８２モル）の５０％懸
濁液に滴下する。ガスの発生が止んだら、ＤＭＦ１００
ＣＣ中の２−シクロペンチルオキシエチルトシレート８
６Ｆ（０，１２７モル）の溶液を添加し。
半時間攪拌する。次すでこの混合物を攪拌下５５〜６０
°Ｃで２時間加熱した後１反応混合物を氷水に注ぐ。次
いでジエチルエーテルで抽出する。エーテル相を希水酸
化ナトリウム溶液次いで水で洗浄し、乾燥し蒸発乾固す
る。
°Ｃで２時間加熱した後１反応混合物を氷水に注ぐ。次
いでジエチルエーテルで抽出する。エーテル相を希水酸
化ナトリウム溶液次いで水で洗浄し、乾燥し蒸発乾固す
る。
４、４−（２−シクロペンチルオキシエチル）−フェノ
ール 上記３で得たエーテル８６Ｆ（０，１１５モル）を、５
％パラジウム／炭素の存在下、メタノールＢ ００ Ｃ
Ｃ中−５０ｐｓｉの水素圧下、４５°Ｃで脱ベンジル化
する。反応終了後触媒を枦去し、ｐ液を蒸発乾固する。
ール 上記３で得たエーテル８６Ｆ（０，１１５モル）を、５
％パラジウム／炭素の存在下、メタノールＢ ００ Ｃ
Ｃ中−５０ｐｓｉの水素圧下、４５°Ｃで脱ベンジル化
する。反応終了後触媒を枦去し、ｐ液を蒸発乾固する。
粗生成物油を回収し、シリカゲルカラムを通して精製す
る（クロロホルムを用−て溶出）。
る（クロロホルムを用−て溶出）。
５、 ３−［４−（２−（シクロペンチルオキシエトキ
シ）−フェノキシ］−１，２−エポキシプロ、；ン ４−（２−シクロペンチルオキシエトキシ）−フェノー
ル２０ｇ（０，０９モル）をＩＮ水酸化ナトリウム溶液
９９ｃｃと、液が透明になるまで攪拌し１次いでエピク
ロルヒドリン１２．５ ｆ （０，１３５モル）を添加
し、この混合物を周囲温度で２４時間攪拌する。反応混
合物をジエチルエーテルで抽出する。このエーテル相を
希水酸化ナトリウム溶液１次いで水で洗浄し１ＭｇＳＯ
４で乾燥し１Ｍ発乾固する。
シ）−フェノキシ］−１，２−エポキシプロ、；ン ４−（２−シクロペンチルオキシエトキシ）−フェノー
ル２０ｇ（０，０９モル）をＩＮ水酸化ナトリウム溶液
９９ｃｃと、液が透明になるまで攪拌し１次いでエピク
ロルヒドリン１２．５ ｆ （０，１３５モル）を添加
し、この混合物を周囲温度で２４時間攪拌する。反応混
合物をジエチルエーテルで抽出する。このエーテル相を
希水酸化ナトリウム溶液１次いで水で洗浄し１ＭｇＳＯ
４で乾燥し１Ｍ発乾固する。
６．８−［４〜（２−シクロペンチルオキシエトキシ）
−フェノキシ］−１−イソプロピルアミノプロパン−２
−オールのマロン酸塩 上記５で得た粗エポキシド２０ｙをイソプロピルアミン
ｔ ５０ ＣＣ中、還流温度で２０時間加熱する。この
混合物を蒸発乾固し、残留物を希塩酸に溶解し、ジエチ
ルエーテルで２回抽出する。水相を水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性とし、塩基を塩化メチレンで抽出する。
−フェノキシ］−１−イソプロピルアミノプロパン−２
−オールのマロン酸塩 上記５で得た粗エポキシド２０ｙをイソプロピルアミン
ｔ ５０ ＣＣ中、還流温度で２０時間加熱する。この
混合物を蒸発乾固し、残留物を希塩酸に溶解し、ジエチ
ルエーテルで２回抽出する。水相を水酸化ナトリウム溶
液でアルカリ性とし、塩基を塩化メチレンで抽出する。
有機相を水洗し、乾燥し、蒸発乾固する。油状の塩基を
中性のマロン酸塩に変換する。この塩をエタノール／ジ
エチルエーテル混合物から再結晶したものの融点は９６
〜９８℃である。
中性のマロン酸塩に変換する。この塩をエタノール／ジ
エチルエーテル混合物から再結晶したものの融点は９６
〜９８℃である。
実ｍ例２ ８−［４−（２−シクロペンチルオキシエチ
ル）−フェノキシ〕−１−イソプロピルアミノプロパン
−２−オール １．４−（２−シクロペンチルオキシエチル）−フェノ
ールベンジルエーテル シクロベンタノール２４．１１ ｆ、 次１．−．でナ
トリウム１．６８Ｊを２５０４の丸底フラスコに入れる
。
ル）−フェノキシ〕−１−イソプロピルアミノプロパン
−２−オール １．４−（２−シクロペンチルオキシエチル）−フェノ
ールベンジルエーテル シクロベンタノール２４．１１ ｆ、 次１．−．でナ
トリウム１．６８Ｊを２５０４の丸底フラスコに入れる
。
この混合物を、ナトリウムが消失するまで１１０〜１２
０℃で加熱する。次いで２−（４−ベンジルオキシフェ
ニル）エタノールトシレート２６．７７１を少量づつ導
入する。この混合物を８０℃で３時間加熱し１次−でベ
ンゼンを除去し、残留物を水にとシ、この溶液を酢酸エ
チルで抽出する。この様にして油を得る。
０℃で加熱する。次いで２−（４−ベンジルオキシフェ
ニル）エタノールトシレート２６．７７１を少量づつ導
入する。この混合物を８０℃で３時間加熱し１次−でベ
ンゼンを除去し、残留物を水にとシ、この溶液を酢酸エ
チルで抽出する。この様にして油を得る。
２．４−（２−シクロペンチルオキシエチル）−フェノ
ール １で得た化合物１８．５４ｆを、メタノール２５０ｃｃ
の溶液中、５％パラジウム／炭素の存在下、５５ＰＳｉ
の水素圧下で脱ペンシル化する。触媒を沖去し、ｐ液を
蒸発させると生成物が得られる。
ール １で得た化合物１８．５４ｆを、メタノール２５０ｃｃ
の溶液中、５％パラジウム／炭素の存在下、５５ＰＳｉ
の水素圧下で脱ペンシル化する。触媒を沖去し、ｐ液を
蒸発させると生成物が得られる。
８、 ８−［ｊ−（２−シクロペンチルオキシエチル）
−フェノキシＬ−１，２−エポキシプロパン２で得たフ
ェノール体８．９５１を５００−の丸底フラスコ中、水
酸化ナトリウム溶Ｈ８０ｃｃに溶解する。エピクロルヒ
ドリン１７．８５ ｆ （０，１９８モル）を添加し、
この反応混合物を周囲温度で１２時間攪拌する。ジエチ
ルエーテルで抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
すると所望の生成物が得られる。
−フェノキシＬ−１，２−エポキシプロパン２で得たフ
ェノール体８．９５１を５００−の丸底フラスコ中、水
酸化ナトリウム溶Ｈ８０ｃｃに溶解する。エピクロルヒ
ドリン１７．８５ ｆ （０，１９８モル）を添加し、
この反応混合物を周囲温度で１２時間攪拌する。ジエチ
ルエーテルで抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
すると所望の生成物が得られる。
４、 ３−［４−（２−シクロペンチルオキシエチル）
−フェノキシ］−１−イソプロピルアミノプロパン−２
−オール ２５０−の丸底フラスコ中、３で得たエポキシド１２．
８ ｆをイソプロピルアミン５０−と共に還流温度で１
１時間加熱する。過剰のアミンを除去し、混合物を水に
とり、希塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する
。水相をＮａＯＨでアルカリ性とし、ジエチルエーテル
で抽出する。この有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
て濾過し、炉液を蒸発させる。ヘキサンから再結晶し、
塩基の形の所望生成物を得る。融点６６°Ｃ０ 実施例８ Ｂ−［４−（２−シクロヘキシルオキシエ
チル）−フェノキシ］−１−イソプロピＭアミノプロパ
ン−２−オールおよびその中性フマル酸塩 １、 ７クロへキシルオキシメチル（４−ベンジルオキ
シフェニル）メタノン シクロヘキサノール１００ｆ１モル）オヨヒ４−ベンジ
ルオキシー２−ジアゾアセトフェノン８８Ｆ（０，１８
モル） （Ｊ、 ＪＥＦＦＲＥＹＳ、 Ｊ。
−フェノキシ］−１−イソプロピルアミノプロパン−２
−オール ２５０−の丸底フラスコ中、３で得たエポキシド１２．
８ ｆをイソプロピルアミン５０−と共に還流温度で１
１時間加熱する。過剰のアミンを除去し、混合物を水に
とり、希塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する
。水相をＮａＯＨでアルカリ性とし、ジエチルエーテル
で抽出する。この有機相を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
て濾過し、炉液を蒸発させる。ヘキサンから再結晶し、
塩基の形の所望生成物を得る。融点６６°Ｃ０ 実施例８ Ｂ−［４−（２−シクロヘキシルオキシエ
チル）−フェノキシ］−１−イソプロピＭアミノプロパ
ン−２−オールおよびその中性フマル酸塩 １、 ７クロへキシルオキシメチル（４−ベンジルオキ
シフェニル）メタノン シクロヘキサノール１００ｆ１モル）オヨヒ４−ベンジ
ルオキシー２−ジアゾアセトフェノン８８Ｆ（０，１８
モル） （Ｊ、 ＪＥＦＦＲＥＹＳ、 Ｊ。
Ｃｈｅｍ、 ５ｏｃ−（１９５６） 、 ４４５１ ）
をｌｔの丸底フラスコに入れる。この混合物を水浴中、
３５°Ｃでマグネチツクスタラーで攪拌する。三弗化硼
素ニーテレ−）４ｃｃを２回にわけて添加する。この溶
液を４時間水浴中に放置し１次いでシクロヘキサンを減
圧下で除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出液＝シクロヘキサン／酢酸エチル（７／８ ）
）で精製し、シクロヘキサンから再結晶する。
をｌｔの丸底フラスコに入れる。この混合物を水浴中、
３５°Ｃでマグネチツクスタラーで攪拌する。三弗化硼
素ニーテレ−）４ｃｃを２回にわけて添加する。この溶
液を４時間水浴中に放置し１次いでシクロヘキサンを減
圧下で除去する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出液＝シクロヘキサン／酢酸エチル（７／８ ）
）で精製し、シクロヘキサンから再結晶する。
２．４−（２−シクロへキシルオキシエチル）−フェノ
ール シクロへキシルオキシメチル（４−ベンジルオキシフェ
ニル）メタノン１６ ｆ （０，０４９モル）ヲ。
ール シクロへキシルオキシメチル（４−ベンジルオキシフェ
ニル）メタノン１６ ｆ （０，０４９モル）ヲ。
５ Ｑ ｐｓｉの水素圧下、３５〜４０°Ｃの高度で、
７０％ＨＣ４０４溶液数滴および５％パラジウム／炭素
ｌｆを含Ｇメタノール１５０ ＣＣ中で水素添加する。
７０％ＨＣ４０４溶液数滴および５％パラジウム／炭素
ｌｆを含Ｇメタノール１５０ ＣＣ中で水素添加する。
触媒を戸去し一１溶媒を減圧下で蒸発させ、残留油をシ
リカゲルカラム（溶出液＝シクロヘキサン／酢酸エチル
（８／２ ） ）を用いてクロマトグラフィーする。屈
折率０１８＝１．５８８５ の油を集める。
リカゲルカラム（溶出液＝シクロヘキサン／酢酸エチル
（８／２ ） ）を用いてクロマトグラフィーする。屈
折率０１８＝１．５８８５ の油を集める。
沸点０．０１＝１３０°Ｃ０
８、８−Ｃ４−（２−シクロヘキシルオキシエチル）−
フェノキシ］−１，２−エポキシプロパン４−（２−シ
クロへキシルオキシエチル）−フェノールｘ８．８Ｆ（
０，０６モル）、水酸化ナトリウムベレット８．０４ｇ
（０，０７６モル）および水５９ ｃｃを丸底フラスコ
に入れる。この混合物を周囲温度で攪拌し、溶液が均一
になったらエピクロルヒドリン１８．６ ｆ （１６Ｃ
Ｃ，０，２モル）を加え。
フェノキシ］−１，２−エポキシプロパン４−（２−シ
クロへキシルオキシエチル）−フェノールｘ８．８Ｆ（
０，０６モル）、水酸化ナトリウムベレット８．０４ｇ
（０，０７６モル）および水５９ ｃｃを丸底フラスコ
に入れる。この混合物を周囲温度で攪拌し、溶液が均一
になったらエピクロルヒドリン１８．６ ｆ （１６Ｃ
Ｃ，０，２モル）を加え。
周囲温度で１６時間攪拌を続ける。ジエチルエーテルで
抽出し、抽出液を水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥し
、エーテルを留去すると油が得られる。これは直接次の
工程で使用する。
抽出し、抽出液を水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥し
、エーテルを留去すると油が得られる。これは直接次の
工程で使用する。
４、 ８−［４−（２−シクロへキシルオキシエチル）
−フェノキシ］−１−イソプロピルアミノプロパン−２
−オールの中性フマル酸塩８−［４−（２−シクロへキ
シルオキシエチル）−フェノキシ］−１，２−エポキシ
プロパン５６６ｇ（０，０１９モル）、メタノール４９
ｃｃ 、およびイソプロピルアミン１１．７８ ｆ
（１７ＣＣ，０，１９８モル）を２００ ＣＣの丸底フ
ラスコに入れる＠この混合物を油浴中、５０°Ｃで７時
間攪拌下に加熱する。メタノールを減圧下で留去する。
−フェノキシ］−１−イソプロピルアミノプロパン−２
−オールの中性フマル酸塩８−［４−（２−シクロへキ
シルオキシエチル）−フェノキシ］−１，２−エポキシ
プロパン５６６ｇ（０，０１９モル）、メタノール４９
ｃｃ 、およびイソプロピルアミン１１．７８ ｆ
（１７ＣＣ，０，１９８モル）を２００ ＣＣの丸底フ
ラスコに入れる＠この混合物を油浴中、５０°Ｃで７時
間攪拌下に加熱する。メタノールを減圧下で留去する。
油を３ＮＨＣ１４０ｃｃにトリ、ジエチルエーテルで抽
出する。
出する。
水相をアルカリ性とし、ジエチルエーテルで抽出する。
ペーストをペンタンおよび石油エーテルに入れてかきま
ぜ、油を回収する。
ぜ、油を回収する。
得うれた３、［４−（２−シクロヘキシルオキシエチル
）−フェノキシ］−１−イソプロピルアミノプロパン−
２−オール８．６５９ （０，０１モル）をアセトン３
９ ｃｃに入れる。アセトン２ ＯＣＣ中のフマルｅ１
．１６ ｇ（０，０１モル）をこの溶液に加え、この溶
液を濾紙を用いて濾過し、ｐ液を一夜放置すると白色の
フレーク状結晶が沈澱する。
）−フェノキシ］−１−イソプロピルアミノプロパン−
２−オール８．６５９ （０，０１モル）をアセトン３
９ ｃｃに入れる。アセトン２ ＯＣＣ中のフマルｅ１
．１６ ｇ（０，０１モル）をこの溶液に加え、この溶
液を濾紙を用いて濾過し、ｐ液を一夜放置すると白色の
フレーク状結晶が沈澱する。
これを枦取し、アセトン３９ ｃｃで洗浄する。得られ
た塩を最少量のアセトンから再結晶する。融点＝１００
°Ｃ０ 実６例４ Ｂ−〔４−（２−シクロペンチルオキシエ
チル）−フェノキシ〕−１−イソプロビルアミノプ口バ
ン−２−オールの（３１（−１ｉ性体ＤＭＦＩＱｃｃ中
の４−（２−シクロペンチルオキシエチル）−フェノー
ル７．４１７（０，０８６モル）溶液を、ＤＭＦＩＯＣ
Ｃ中のＮａＨ（予めトルエンで洗浄）１．８ｇ（０，０
８６モル）の５０％懸濁液に添加する。
た塩を最少量のアセトンから再結晶する。融点＝１００
°Ｃ０ 実６例４ Ｂ−〔４−（２−シクロペンチルオキシエ
チル）−フェノキシ〕−１−イソプロビルアミノプ口バ
ン−２−オールの（３１（−１ｉ性体ＤＭＦＩＱｃｃ中
の４−（２−シクロペンチルオキシエチル）−フェノー
ル７．４１７（０，０８６モル）溶液を、ＤＭＦＩＯＣ
Ｃ中のＮａＨ（予めトルエンで洗浄）１．８ｇ（０，０
８６モル）の５０％懸濁液に添加する。
フェノールのナトリウム塩の生成が終ったら。
ＤＭＦＩＯＣＣ中の（Ｓｌ−１〜イソプロピル−２−フ
ェニル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジントシレー
ト１８．６Ｆ（０，０８６モル）の溶液を加え。
ェニル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジントシレー
ト１８．６Ｆ（０，０８６モル）の溶液を加え。
この混合物を５０〜６０°Ｃで加熱する。５時間加熱を
続け、混合物を冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで
抽出する。エーテル相を水洗し、乾燥し、濾過し、炉液
を蒸発させる。残留油を水にとり、濃塩酸１５ｃｃで酸
性化し、半時間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出する。
続け、混合物を冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで
抽出する。エーテル相を水洗し、乾燥し、濾過し、炉液
を蒸発させる。残留油を水にとり、濃塩酸１５ｃｃで酸
性化し、半時間攪拌し、ジエチルエーテルで抽出する。
水°相を濃水酸化ナトリウム（２０ＣＣ）溶液でアルカ
リ性にし、ジエチルエーテルで抽出する。エーテル相を
水洗し１Ｍｇ５０４で乾燥して濾過し一：Ｆ３Ｉ＆を蒸
発させると油が得られる。この油から１次の様にして塩
酸塩を調製する。
リ性にし、ジエチルエーテルで抽出する。エーテル相を
水洗し１Ｍｇ５０４で乾燥して濾過し一：Ｆ３Ｉ＆を蒸
発させると油が得られる。この油から１次の様にして塩
酸塩を調製する。
油状塩基を最少量のアセトンに溶解し、不溶性物質を沖
去し、ｆ液にジエチルエーテル中の塩化水素溶液を加え
て酸性化し２僅かに濁りが生じるまでエーテルを加える
。生成物が結晶化するのでｆＦ５取シ、乾燥し、アセト
ン／ジエチルエーテル混合物から再結晶する。ｍ、ｐ、
９７〜１００ ’Ｃ，ｌ：α］Ｄ＝−１９．６４°（
Ｃ＝ ０．０１１ 、 ＣＨ３０Ｈ）塩酸塩をアルカリ
性にすることにより得た塩、基の純品（表記化合物）は
結晶化し、４０〜４１°Ｃで融解する。
去し、ｆ液にジエチルエーテル中の塩化水素溶液を加え
て酸性化し２僅かに濁りが生じるまでエーテルを加える
。生成物が結晶化するのでｆＦ５取シ、乾燥し、アセト
ン／ジエチルエーテル混合物から再結晶する。ｍ、ｐ、
９７〜１００ ’Ｃ，ｌ：α］Ｄ＝−１９．６４°（
Ｃ＝ ０．０１１ 、 ＣＨ３０Ｈ）塩酸塩をアルカリ
性にすることにより得た塩、基の純品（表記化合物）は
結晶化し、４０〜４１°Ｃで融解する。
以上の実施例と同様にして得られる３−フェノキシプロ
パン−２−オール誘導体を以下の表１に示す。
パン−２−オール誘導体を以下の表１に示す。
表１
一般式（Ｉ）の３−フェノキシプロパン−２−オール誘
導体を一連の薬理実験にかけたところ、心臓血管系に価
値ある作用を示すことがわかった。
導体を一連の薬理実験にかけたところ、心臓血管系に価
値ある作用を示すことがわかった。
経口および静脈投与の場合の急性毒性を、平均体重２０
ｇのＣＤＩ系雄マウスについて調べた。
ｇのＣＤＩ系雄マウスについて調べた。
化合物を投与してから５日間に渡って死亡宅を観察し、
ＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄおよびＷｉ １ｃｏｘｏｎ （
７）方法（Ｊ。
ＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄおよびＷｉ １ｃｏｘｏｎ （
７）方法（Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ−１９４４
、９５、９９）に従って５０％致死量（ＬＤ５０ ）を
調べた。経口投与の場合のしＤ５ｏは６００〜２０００
／Ｉｑ／ＩＶ（体重）であった。
、９５、９９）に従って５０％致死量（ＬＤ５０ ）を
調べた。経口投与の場合のしＤ５ｏは６００〜２０００
／Ｉｑ／ＩＶ（体重）であった。
摘出器官に関する研究
体重２５０〜３５０ｆのラットから摘出し、３１°Ｃで
酸素導入（９５％０２−５％Ｃ０２）するＭｏ ｒ ａ
ｎ溶液（Ｎａ Ｃｌ３．０２ ｆ／ｌ−ＫＣＩ Ｏ，
４２ｆ／ｌ−ＣａＣ１２ｏ、 ２４ ｇ／Ｚ −Ｍｇ
ＣＩ Ｏ−２０ｆ／ｌ −Ｎａ ＨＣＯ−、２，０ｆｌ
／ｌ−グルコース１．８ｇ／ｌ）に保存した摘出心房を
使用した。アンタゴニスト（・１−合１！１ｙｌ（１）
または対照化合９ｍ）の添加の前後において、イソプレ
ナリンによる頻博および収縮力の増大（曲線：アゴニス
トに対する投与量一応答）を調べ、 Ａｒｕｎｌａｋｓ
ｈａｎａ オよび５ｃｈｉ Ｉｄの方法（Ｂｒ１ｔ、
Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
酸素導入（９５％０２−５％Ｃ０２）するＭｏ ｒ ａ
ｎ溶液（Ｎａ Ｃｌ３．０２ ｆ／ｌ−ＫＣＩ Ｏ，
４２ｆ／ｌ−ＣａＣ１２ｏ、 ２４ ｇ／Ｚ −Ｍｇ
ＣＩ Ｏ−２０ｆ／ｌ −Ｎａ ＨＣＯ−、２，０ｆｌ
／ｌ−グルコース１．８ｇ／ｌ）に保存した摘出心房を
使用した。アンタゴニスト（・１−合１！１ｙｌ（１）
または対照化合９ｍ）の添加の前後において、イソプレ
ナリンによる頻博および収縮力の増大（曲線：アゴニス
トに対する投与量一応答）を調べ、 Ａｒｕｎｌａｋｓ
ｈａｎａ オよび５ｃｈｉ Ｉｄの方法（Ｂｒ１ｔ、
Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
１９５９．１４．４８ ）によってそれぞれのＰＡ２を
計算した。ここでＰＡ２は、アンタゴニストが存在しな
い場合と同じ反応をひき起すためにその２倍量のアゴニ
ストの量を必要とする競合的アンタゴニストのモル濃度
の対数を表わす。本発明化合物のＰＡ２は８〜１０．５
である。
計算した。ここでＰＡ２は、アンタゴニストが存在しな
い場合と同じ反応をひき起すためにその２倍量のアゴニ
ストの量を必要とする競合的アンタゴニストのモル濃度
の対数を表わす。本発明化合物のＰＡ２は８〜１０．５
である。
、式（Ｉ）の化合物は全て、インプレナリンの心臓作用
に対しては阻害作用を有するが、イソプレナリンの低血
症作用に対しては阻害作用を示さない。
に対しては阻害作用を有するが、イソプレナリンの低血
症作用に対しては阻害作用を示さない。
従って１本発明化合物はβ１−アドレナージツクリセプ
ター、即ち心臓に存在するβ−アドレナージツクリセプ
ターをブロックするが、血管に存在するβ２−アドレナ
ージツクリセプターには作用しないβ１−アドレナージ
ツクリセプターに対する選択的ブロッカ−（ｂｌｏｃｋ
ｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ）である。上記のことは１本発
明に係る化合物はヒト及び動物の心臓、特に冠状動脈疾
患、心筋層疾患および心臓律動不全の治療に使用できる
ことを示している。
ター、即ち心臓に存在するβ−アドレナージツクリセプ
ターをブロックするが、血管に存在するβ２−アドレナ
ージツクリセプターには作用しないβ１−アドレナージ
ツクリセプターに対する選択的ブロッカ−（ｂｌｏｃｋ
ｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ ）である。上記のことは１本発
明に係る化合物はヒト及び動物の心臓、特に冠状動脈疾
患、心筋層疾患および心臓律動不全の治療に使用できる
ことを示している。
更に１式（Ｉ）の化合物は、高血圧家兎の銹発眼内圧を
有意に低下させる。従って１式（Ｉ）の化合物は緑内障
の治療にも使用することができる。
有意に低下させる。従って１式（Ｉ）の化合物は緑内障
の治療にも使用することができる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合ｖＡまたはその塩を活性
成分として含有し、経口投与、直腸内投与または非経口
投与に適した賦形剤を含有する種々の医薬組成物に関す
るものである。この医薬組成物は１本発明化合物または
その塩と薬学的にあるいは医療的に不都合を起さない他
の医薬を含んでいてもよい。
成分として含有し、経口投与、直腸内投与または非経口
投与に適した賦形剤を含有する種々の医薬組成物に関す
るものである。この医薬組成物は１本発明化合物または
その塩と薬学的にあるいは医療的に不都合を起さない他
の医薬を含んでいてもよい。
経口投与には、この方法に適したあらゆる医薬製剤、即
ち錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤。
ち錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤。
カプセル剤、カシェ−剤、経口投与用溶液剤および懸濁
剤を用い不ことができ、単位投与量の活性成分の鎗は５
〜２００ｑとすることができ、１日投与量を１０〜５０
０ｍｇとすることができる。
剤を用い不ことができ、単位投与量の活性成分の鎗は５
〜２００ｑとすることができ、１日投与量を１０〜５０
０ｍｇとすることができる。
直腸内投与には、活性成分を２〜１５０〜含有する坐剤
を用いることができ、２４時間で１〜３個を投与する。
を用いることができ、２４時間で１〜３個を投与する。
非経口投与には、予め調製した。あるいは用時調製の安
定化し、緩衝化した注射用溶液を使用することができる
。単位投与量の活性成分の量は１〜１０＃ｖであってよ
く、１日投与量は３〜５０ｍｇとするこ止ができる。
定化し、緩衝化した注射用溶液を使用することができる
。単位投与量の活性成分の量は１〜１０＃ｖであってよ
く、１日投与量は３〜５０ｍｇとするこ止ができる。
特許出願人 シンセラボ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： 〔式中、Ｒは炭素原子数５または６のシクロアルキル基
、Ｘは酸素原子または結合、にはイソプロピル基または
ｔｅｒｔ−ブチル基を表わす〕で示されるラセミ体また
はエナンチオマーの形の３−フェノキシプロパン−２−
オール誘導体およびその塩。 ２１−［４−（２−シクロペンチルオキシエチル）−フ
ェノキシ］−１−イソプロピルアミノプロパン−２−オ
ールの名称を有する第１項に記載の化合物およびその塩
。 ８．８−Ｃ４−（２−シクロペンチルオキシエチル）−
フェノキシ〕〜ｌ−インプロピルアミ／プロパン−２−
オーｌしの名称を有する（Ｓ） （−）異性体の形の第
１項に記載の化合物およびその塩。 ＼ ４．１−［４−（２−シクロペンチルオキシエトキシ〕
−７エノキシ〕−１〜イン１０ビルアミノプロパン−２
−オールの名称を有する第１項に記載の化合物およびそ
の塩。 ５．８−［’４−（２−シクロへキシルオキシエチル）
−フェノキシ］−１−イソプロビルアミノープａパフ−
２−オールの名称を有する第１項に記載の化合物および
その塩。 ６、式： ［式中、Ｒは炭素原子数５または６のシクロアルキル基
、Ｘは酸素原子、Ｒ′はイソプロピル基またはｔｅｒｔ
−ブチル基を表わす〕 で示される化合物の製造方法であって、式：で示される
シクロアルキルオキシエチルトシレー トを４−ベンジ
ルオキシフェノ−、ル々反応すせて式： で示される１−シクロアルキルオキシエトキシ−４−ベ
ンジルオキシベンゼンを得、この化合物を脱ベンジル化
して式： で示される相当するフェノール体を得、このフェノール
体をエピクロルヒドリンと反応させ、得られた式： ［上記式中、Ｒは前記と同意義である〕で示されるエポ
キシドをアミン： Ｒ’ＮＨ２（Ｒ’は前記と同意義で
ある）と反応させることを特徴とする方法。 ７、式： 〔式中、Ｒは炭素原子数５または６のシクロアルキル基
、Ｘは結合、Ｒ′はイソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブ
チル基を表わす〕 で示される化合物の製造方法であって１式：で示さｈる
２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチルトシレート
を１式： Ｒ−Ｑ −Ｎａ （Ｒは前記と同意義である
）で示されるナトリウムシクロアルカノエニトと反応さ
せ、得られた式：で示される化合物を脱ベンジル化し１
式：で示される相当するフェノール体を得、このフェノ
ール体をエピクロルヒドリンと反応させて式：で示され
る化合物を得、この得られたエポキシドをアミン： Ｒ
’ＮＨ； （Ｒ’は前記と同意義である）と反応させる
ことを特徴とする方法。 ８、式： 〔式中、Ｒは炭素原子数５または６のシクロアルキル基
、Ｘは結合、Ｒ′はイソプロピル基またはｔｅｒｔ−ブ
チル基を表わす〕 で示される化合物の製造方法であって１式：で示される
ジアゾケトンを式：Ｒ−ＯＨ（Ｒは前記ト同意義である
）で示されるシクロアルカノールと反応させ、得られた
式： で示される化合物のカルボニル基を自体既知の方、法で
還元してメチレン基とし、得られたシクロアルキルオキ
シエチルベンゼン化合物を脱ベンジル化して式： で示されるフェノール体とし、このフェノール体をエビ
：クロルヒドリンと反応させて式：で示されるエポキシ
ドとし、このエポキシドをアミン： Ｒ’ＮＨ２（Ｒ’
は前記と同意義である）と反応させることを特徴とする
方法。 ９、式： 〔式中、Ｒは炭素原子数５または６のシクロアルキル基
、Ｘは酸素原子または結合、Ｒ′はイソプロピル基また
はｔｅｒｔ−ブチル基を表わす〕テ示すしる３−フェノ
キシプロパン−２−オールのエナンチオマーの製造方法
であって１式＝〔式中、ＲおよびＸは前記と同意義であ
る〕で示されるフェノールのナトリウム塩を式＝〔式中
、Ｒ′は前記と同意義である］ で示されるオキサゾリジン誘導体の所望のエナンチオマ
ーと、非プロトン性溶媒中、３０〜８０℃の温度で反応
させ、得られた化合物を酸性媒質中で加水分解すること
を特徴とする方法。 １０、式： ｒ式中、Ｒは炭素原子数５または６のシクロアルキル基
、Ｘは酸素原子または結合、Ｒ′はイソプロピル基また
はｔｅｒｔ−ブチル基を表わす〕で示される化合物また
はその塩を必須成分とする心臓血管系の疾患および緑内
障の治療に有用な医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8117137A FR2512443A1 (fr) | 1981-09-10 | 1981-09-10 | Derives de phenoxy-3 propanol-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8117137 | 1981-09-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5859947A true JPS5859947A (ja) | 1983-04-09 |
Family
ID=9262031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57157940A Pending JPS5859947A (ja) | 1981-09-10 | 1982-09-09 | ３−フエノキシプロパン−２−オ−ル誘導体 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4515814A (ja) |
| EP (1) | EP0074873B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5859947A (ja) |
| AT (1) | ATE10361T1 (ja) |
| AU (1) | AU553411B2 (ja) |
| CA (1) | CA1202984A (ja) |
| DE (1) | DE3261297D1 (ja) |
| ES (2) | ES515588A0 (ja) |
| FR (1) | FR2512443A1 (ja) |
| GR (1) | GR77673B (ja) |
| IE (1) | IE53784B1 (ja) |
| IL (1) | IL66757A (ja) |
| NZ (1) | NZ201859A (ja) |
| PT (1) | PT75533B (ja) |
| ZA (1) | ZA826634B (ja) |
Cited By (1)
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Cited By (2)
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