DE2404328A1

DE2404328A1 - Verfahren zur herstellung von alpha(l-aralkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkoholen

Info

Publication number: DE2404328A1
Application number: DE2404328A
Authority: DE
Inventors: John E Dr Francis
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1973-02-07
Filing date: 1974-01-30
Publication date: 1974-08-08
Also published as: NL7401653A; US3906110A; MC1004A1; BE810671A; SU520038A3; ATA92774A; AR206699A1; FR2215973B1; SU548204A3; IL44059A0; AR207234A1; JPS49109356A; ZA74770B; AR201130A1; GB1461876A; ZA738977B; HU169224B; SU517251A3; AT334334B; FR2215973A1

Description

CIBA-GEIGY AG, 4002 BASEL (SCHWEIZ)

DT Case 4-8635/SU 596/1+2

Verfahren zur Herstellung von cc- (1-Aralkylaminoalkyl) -aralkoxy-

benzylalkoholen.

Die Erfindung betrifft neue α-(1-bis-

Arylalkylaminoalkyl)-aralkoxybenzylalkohole der allgemeinen Formel I

°^H fArH Ar₂

I I

^Arl " ^Cm^H2m - O - Ph - CH - CH - MH - C_pH_2p - CH - Ar

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worin jedes der Symbole Ar, , A^ und Ar., einen unsubstituierten oder durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituierten Phenylrest bedeutet, Ph für einen 1,3- oder 1,4-Phenylenrest steht, der gegebenenfalls durch einen der für Ar, genannten Substituenten substituiert sein kann, η eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet und jedes der Symbole m und ρ für eine Zahl von 1 bis 4 steht, und Salze dieser Verbindungen.

Das Symbol Ar, bedeutet vorzugsweise einen substituierten Phenylrest, der bis zu fünf, in erster Linie eine oder zwei Substituenten aufweist. Diese sind: Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n- oder i-Propyl oder -Butyl; Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, n- oder i-Propoxy oder ►Butoxy; Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Trifluormethyl. Jedes der Symbole Ar« und Ar, steht vorzugsweise für unsubstituiertes Phenyl, oder Phenyl, das einen der für den Rest Ar-, genannten Substituenten aufweist.

Der Ausdruck "nieder" definiert in den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 4., vorzugsweise 3, in erster Linie mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen.

Das Symbol Ph steht vorzugsweise für unsubstituiertes 1,4-Phenylen, aber auch für 1,3-Phenylen, oder

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für solche Reste, die einen Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen- oder Trifluormethyl-Substituenten, z.B. einen der für den Rest Ar. genannten Substituenten aufweist.

Die Niederalkylgruppe C H« . -i bedeutet vorzugsweise Methyl, aber auch eine andere oben genannte Niederalkylgruppe. Die Niederalkylengruppe C H2 steht vorzugsweise für (CH2) , insbesondere Methylen, aber auch für 1,1- oder 1,2-Aethylen, 1,1-, 2,2-, 1,2- oder 1,3-Propylen oder -Butylen. Die Gruppe C IU ist vorzugsweise (CIk) , insbesondere 1,2-Aethylen, aber auch eine andere der oben genannt en Alkylengruppen.

Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind vorzugsweise therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z.B. solche der weiter unten genannten Säuren.

Die Verbindungen der Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, in erster Linie hypotensive, antihypertensive und Herzfrequenz herabsetzende Wirkungen. Diese pharmakologischen Eigenschaften können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, wie Ratten, Katzen oder Affen, als Testobjekten nachgewiesen werden. Die Tiere können normotensiv oder hypertensiv, z.B. genetisch oder adrenal-regenerativ hypertensive Ratten sein. Die neuen Verbindungen können ihnen enteral oder parenteral, vorzugsweise oral, oder

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subkutan, intravenös, intraperitoneal oder intraduodenal, z.B. durch Gelatine-Kapsein oder in Form von Stärke enthaltenden Suspensionen bzw. wässerigen Lösungen, verabreicht werden. Die verwendete Dosis kann in einem Bereich von ungefähr zwischen 0,1 und 100 mg/kg/Tag, vorzugsweise ungefähr 1 und 50 mg/kg/Tag, insbesondere ungefähr 5 und 25 mg/kg/Tag liegen. Die blutdrucksenkende Wirkung wird entweder direkt mit einem Katheter, der z.B. in die kaudale Arterie einer Ratte oder in die femurale Arterie eines Hundes eingeführt ist, oder indirekt durch Sphygmomanometrie am Rattenschwanz, und einem Uebertragungsinstrument registriert. Der Blutdruck wird vor und nach der Verabreichung des Wirkstoffs in mm Hg bestimmt. So ist z.B. der d,#-erythro-oc-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol, ein typischer Vertreter von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, vorzugsweise in Form seines Hydrochloride, und insbesondere sein rechtsdrehender Antipode, in den genannten hypertensiven Ratten bei einer Dosis von 5 mg/kg/Tag oder darunter, und höchstens 24 Stunden nach der Verabreichung, stark wirksam. Antihypertensiv wirksame Dosen beeinträchtigen nur wenig die sympatische Nervenfunktion im Gegensatz zu antihypertensiven Mitteln, welche durch adrenergische Neuronblockade ihrer Wirkung enthalten. Dies lässt sich durch Druckänderungen nach elektrischer Reizung des spinalen Nerven-

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Strangs von Ratten, deren Rückenmark zerstört ist, feststellen. Die genannte Verbindung unterscheidet sich auch von gewissen zentral wirkenden antihypertensiven Mitteln, welche Sedation hervorrufen. Ueberdies ruft das genannte d- oder d,£~Hydrochlorid keine Ausschüttung des Gehirnkatecholamins, wie dies bei den zentral wirkenden Mitteln der Fall ist; obwohl es eine Ausschüttung im peripheren Gewebe, wie Herz verursacht. Weiter lässt sich in Affen keine Sedierung bei hypotensiven Dosen feststellen, wie dies cc-Methyl-dopa hervorruft. Das linksdrehende Hydrochlorid der genannten Verbindung vermindert den Puls in Ratten mehr als den Blutdruck und es unterscheidet sich somit von seinem Antipoden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können daher als Antihypertensiva oder als Bradykardie hervorrufende Mittel, z.B. zur Behandlung von primärem oder sekundärem hohen Blutdruck bzw. Angina pectoris, verwendet werden. Sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen wertvollen, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen oder Präparaten eingesetzt werden.

Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin jedes der Symbole Ar, , Ar^ und Ar«, Phenyl, (Niederalkyl) phenyl, (Niederalkoxy) -phenyl, (Halogen) -phenyl oder (Tri-

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fluprmethyl)-phenyl bedeutet, Ph für 1,3- oder 1,4-Phenylen, (Niederalkyl)-1,3- oder -1,4-phenylen, (Niederalkoxy)-1,3- oder -1,4-phenylen, (Halogen)-1,3- oder -1,4-phenylen oder (Trifluormethyl)-1,3- oder -1,4-phenylen steht, η eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, jedes der Symbole m und ρ für eine Zahl von 1 bis 4 steht, und q eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel II

^0H ?n^H2n+l

R^r

CH - CH

NH -

(ID,

R^r

worin jedes der Symbole R und R^r Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet und jedes der Symbole m, η und ρ für die Zahl 1 oder 2 steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, insbesondere die hypotensiven razemischen oder rechtsdrehenden Verbindungen.

Bevorzugt sind weiter die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R, m, η und ρ die im vorhergehenden Absatz angegebenen Bedeutungen haben, und R^r für Wasserstoff

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steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, vorzugsweise in meta- oder para-Stellung, bedeutet, R^r für Wasserstoff steht, jedes der Symbole m und η die Zahl 1 bedeutet, und ρ für die Zahl 2 steht, und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, insbesondere die hypotensiven erythro-Razemate oder die rechtsdrehenden Verbindungen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden, z.B. dadurch hergestellt werden, dass man

1) Carbonyl-Verbindungen der allgemeinen Formel III

X C H₀ ., Y Ar₉

Il l^{n 2n+1} II I ² (in),

Ar₁ - C H₀ - 0 - Ph - C - CH - Z - C - C ,H_{0 0} - CH - Ar. L m Zm Ρ"·*- Zp-Z j

worin eines oder beide Symbole X und Y Sauerstoff bedeuten und das andere Symbol HOH bzw. H₀ bedeutet, und Z für eine freie oder geschützte -NH-Gruppe steht, reduziert.

Eine geschützte Aminogruppe Z ist vorzugsweise eine leicht, z.B. durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse freisetzbare Gruppe. Solche sind niedere Alkanoylamino-, Aralkanoyl-

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amino- oder α-Aralkylaminogruppen, z.B. C H„ - - CON oder - CON, wenn Y = H₂, oder C_nH_2n+1 - CHAr₁ - N,

wenn Y=O oder H«·

Die Reduktion von Ketonen und/oder Amiden der Formel III wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. So werden die Ketone z.B. durch Hydrierung mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Platin- oder Nickel-Katalysatoren, oder mit durch Elektrolyse erzeugtem Wasserstoff, oder durch Einwirkung von Alkalimetallen auf Niederalkanole, oder gemäss Meerwein-Ponndorf-Verley, d.h. unter Verwendung von Niederalkanolen, z.B. Isopropanol und des entsprechenden Aluminiumalkanolats, z.B. Aluminiumisopropylat, reduziert. Ketone oder Amide werden vorzugsweise mit reduzierenden Mitteln, wie einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, z.B. Boranen oder Aluminiumhydrid, insbesondere Alkalimetallborhydriden oder Alkalimetall-aluminiumhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Lithiumoder Natrium-tri-niederalkoxy- oder -bis-alkoxyalkoxy-aluminiumhydriden, wie Lithium-tri-t-butoxy- oder Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid, reduziert. Die Reduktion von Verbindungen der Formel III ergibt, je nach Konstitution von Z, d.h. in Abhängigkeit von der Grosse des Substituenten am Stickstoffatom, erythro- und threo-Verbin-

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düngen in verschiedenen Mengenverhältnissen. So ergibt die Reduktion von Ketonen (X = 0), in welchen Z die Gruppe NH bedeutet, überwiegend erythro-Verbindungen, während man unter Verwendung von Ausgangsstoffen, in welchen Z eine oc-Aralkylaminogruppe, z.B. die Benzylaminogruppe ist, hauptsächlich threo-Verbindungen erhält.

Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise, vorzugsweise gemäss den in den Beispielen beschriebenen Methoden, hergestellt werden. So können z.B. Ausgangsstoffe der Formel III durch Umsetzung von entsprechenden Phenolaten, z.B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzen von Phenolen der Formel

HO - Ph - CX - CH(C_nH_2n+1) - Z - CY - C^H^ - CH(Ar₂Ar₃) mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen der Formel

.Ar^ - C_mH_2m - OH, erhalten werden. Diese reaktionsfähigen Ester werden von starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure oder Alkansulf onsäuren oder Benzolsulfonsäuren, z.B. Methan-, p-Toluol- oder m-Brombenzol-sulfonsäuren abgeleitet. Ausgangsstoffe der Formel III können auch durch Reaktion von Aminen der Formel

^Arl - ^CA. - O - Ph - CX -

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-.10 -

mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten von Säuren der Formel
HOOC - C .J_-H₂P_-2 * CH(Ar₂Ar₃) ,

z.B. mit ihren Halogeniden oder Anhydriden, hergestellt werden. Die vorher genannten Phenole sind entweder bekannt oder sie können durch Kondensation von im belgischen Patent No. 660,217 beschriebenen Verbindungen, d.h. solchen der allgemeinen Formel

HO - Ph - CO - CHNH₉ - C H₉ , _Ί

ζ η Zn+l

mit den oben genannten Alkohol- bzw. Säurederivaten, in aufeinanderfolgenden Schritten, und auch gemäss den hier weiter, unter 3) genannten Bedingungen erhalten werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I besteht darin, dass man 2) Olefine oder Schiff sehe Basen der allgemeinen Formel IV

Z¹ C H₉₇,., 1 in 2n+l-s

^Arl - ^Cm^H2rn-r - 0 - Ph - CH - C(H_1-11)Z[C ^ ^]' (IV),

^Ar₃ worin eines der Symbole r, s und ν die Zahl 2 ist und die anderen für 0 oder 2 stehen, u Null ist, und Z und Z¹ freies oder geschütztes NH bzw. OH bedeuten, oder Z ein Stickstoffatom ist, u für 1 steht, ν Null oder 2 bedeutet und die anderen Indizes die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder Z ein Stickstoffatom bedeutet, u für Null steht, ν die Zahl

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-U-

1 oder 3 bedeutet und die anderen Indizes die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert.

Eine geschlitzte Hydroxy gruppe Z^r ist vorzugsweise eine leicht freisetzbare, z.B. durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse freisetzbare, z.B. eine Ester- oder eine Benzylgruppe, welche oben für die Amidgruppe Z genannt ist. Die Symbole Z¹ und Z können zusammen auch eine cyclische Esteramid-Gruppierung bilden, z.B. eine solche der Teilformel

Ph - CH CH - C H₉ .., -Ph - CH CH - C BL..

ι η Zn+1 . ι η Zn+1

0 Ν— oder 0

- VAp-z-⁰¹¹^^

worin Z ein Säureradikal, vorzugsweise Carbonyl oder Thiocarbonyl bedeutet, und der Oxazolinring als das Tautomere der Schiff¹ sehen Base IV, worin Z und Z¹ in diesem Ring zusammengenommen, mit der bis-Arylalkylgruppierung verbunden sind.

Die Reduktion der Ausgangsstoffe der Formel IV wird ähnlich wie unter 1) beschrieben, d.h. mit Wasserstoff in Gegenwart von oben genannten Katalysatoren durchgeführt. Schiffsche Basen der Formel IV oder Ausgangsstoffe, welche den Oxazolinring enthalten, können auch mit nascierendem Wasserstoff oder mit den oben genannten

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Reduktionsmitteln, vorzugsweise mit einfachen Leichtmetallhydriden, z.B. Boranen, reduziert werden. Schiffsche Basen, in welchen η Null bedeutet, u für 1 steht, und ν 1 (oder 3) bedeutet, können auch mit C EL , -i - Grignard-V erb indungen, z.B. NiederalkyImagnesium-halogeniden, reduziert werden. Das erhaltene Addukt wird mit Wasser oder wässerigen Ammoniumsalzen hydrolysiert. Man erhält dabei Verfahrensprodukte der Formel I, in welchen η grosser als Null ist oder der Rest C H₀ eine ver-

p Zp

zweigte Kette darstellt.

Die Olefin-Ausgangsstoffe der Formel IV können analog zu den Carbonyl-Ausgangsstoffen der Formel .III, durch oben genannte Kondensationen, wobei man entsprechende ungesättigte Verbindungen, nämlich reaktionsfähige Ester von Alkoholen der allgemeinen Formel

^Arl - ^Cm^H2rn-r " ^0H-
oder Derivate von Säuren der Formel

HOOC - [CpH₂P^]Ar₂Ar₃ ,

wählt, und Reduktion einer Carbonylgruppe in den erhaltenen Verbindungen mit den unter 1) genannten metallischen Reduktionsmitteln, hergestellt werden. Die Schiff sehen Basen können aus entsprechenden freien oder geschützten Aminoalkoholen der Formel

HO-Ph- CHOH - CHNH₂ - C_nH_2n+1(__g)

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durch Kondensation mit Aldehyden der Formel

OCH - [CpH₂P_-1
und darauffolgend mit einem Ester eines Alkohols der Formel

^ArX - ^CA_m-r - ^0H .

z.B. gemäss Beispiel 4, erhalten werden. Die Ausgangsstoffe mit einem Oxazolinring werden ähnlich, ausgehend von den genannten Aminoalkoholen, oder entsprechenden Phenoläthern, und Kondensation mit Halogeniden oder mit dem Nitril der oben genannten bis-Arylalkansäure, hergestellt werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man

3) Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI

^Arl - ^Cm^H2m - ^{T und U} - ^C _P ^H2p " CH(Ar₂Ar₃) (V) (VI)

oder ihre reaktionsfähige Salze, worin eines der Symbole T und U für die Gruppe der Formel

( 0 - Ph - CHZ¹ - CH(C_nH_{2n +} -^Ζ'^Η steht,

worin Z¹ bzw. Zⁿ freies oder geschütztes OH bzw. NH bedeutet, und das andere der Symbole T und U eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, oder U Amino bedeutet und T

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für die genannte Gruppe steht, worin Z^r eine freie oder geschützte Hydroxygruppe bedeutet und Z" für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, z.B. solche geschützte Gruppen, die oben für Z und Z^r genannt sind, kondensiert.

Die Kondensation der Ausgangsstoffe V und VI wird vorzugsweise unter Verwendung von reaktionsfähigen Salzen der Phenole bzw. Amine, z.B. Alkalimetallsalze wie Natriumoder Kaliumsalze, oder in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wobei man die eliminierte Säuren (TH, UH oder Z¹¹H). neutralisiert, und/oder das gebildete Wasser abfängt, durchgeführt. Solche Mittel sind anorganische oder organische (Stickstoff-) Basen, z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-carbonate oder -hydrogencarbonate, Tri-niederalkylamine oder Pyridine, bzw. wasserfreie Formen von Salzhydraten oder azeotropische Lösungsmittel.

Die Ausgangsstoffe der Formeln V und VI werden ähnlich wie die vorher beschriebenen Ausgangsstoffe, z.B. durch Kondensation von Verbindungen der Formel

HO - Ph - CHZ^r - )¹¹

mit Verbindungen der Formel Ar₁ - C H₀ - T oder

Im Zm

U - C H« - CH(Ar₂Ar₃), worin T eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und eines der Symbole U und Z"

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für T steht und das andere die primäre Aminogruppe b.edeutet. Der Schutz der Hydroxy- und Aminogruppen kann in an sich bekannter Weise, z.B. ähnlich wie dies in den französischen Patenten 2,013,686 und 2,013,689 beschrieben ist, vorgenommen werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können schliesslich dadurch erhalten werden, dass man 4) Verbindungen der allgemeinen Formel VII und VIII

V C_n ¹Wi

Ar₁ - C H₀ - 0 - Ph - CH - CH und H - W - -H , 1 m zm

(VII) (VIII)

worin eines der Symbole V und W ein Sauerstoffatom bedeutet und das andere für die Gruppe N - C H₂ - CH(Ar₂Ar₃) steht, umsetzt.

Die Umsetzung der Ausgangsstoffe der Formeln VII und VIII wird auch in an sich bekannter Weise durchgeführt. So können die Epoxide mit einem Amin der Formel H₀N - C Hp - CH(Ar₂Ar.,), oder die Aziridine mit Wasser, vorzugsweise in Gegenwart von Säuren oder sauren Salzen, z.B. Ammoniumchlorid im ersten, und anorganischen oder organischen Säuren, z.B. in Gegenwart von oben oder weiter unten genannten Säuren, im zweiten Fall, umgesetzt werden.

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Die Ausgangsstoffe der Formeln VII und VIII können analog zu den in den französischen Patenten 2,013,687 und 2,013,688 beschriebenen Methoden, z.B. durch Umsetzung eines Olefins der Formel

Ar - C H₀ - O - Ph - CH = CH - C H₀ ,. m Zm η 2n+l

entweder mit einer organischen Persäure, z.B. Peressigsäure oder einer Perbenzoesäure, oder mit Jodisocyanat, und Kondensation des erhaltenen 1-unsubstituierten Aziridine mit einer Verbindung der Formel

U" - C H« - CH(Ar₂Ar₃), gemäss dem unter 3) beschriebenen Verfahren, erhalten werden.

Im Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorteilhafterweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den im vorstehenden als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen, z.B. solchen der allgemeinen Formel II führen.

Geschlitzte oder metallisierte Hydroxy- und/oder Aminogruppen Z, Z' und Z" können entweder im Laufe der obigen Verfahren 1) bis 4) oder nachträglich, in an sich bekannter Weise, z.B. durch Hydrolyse der Ester- oder Amidgruppierungen, oder durch Hydrogenolyse von α-Aralkylgruppen, entweder mit Wasser oder vorzugsweise mit wässerigen Säuren bzw. Basen, insbesondere mit wässerigen Mineralsäuren oder Alkalimetall-

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hydroxyden, bzw. cc-Aralkylgruppen mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, freigesetzt werden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So lassen sich z.B. erhaltene Halogenverbindungen entweder im Laufe der oben beschriebenen Hydrierungen oder nachträglich unter drastischeren Bedingungen, z.B. bei erhöhter Temperatur und/oder Druck, dehalogenieren. Der Verlauf dieser Reaktionen kann durch die Menge des verbrauchten Wasserstoffs beobachtet und kontrolliert werden.

Die Verbindungen der Erfindung können je nach Reaktion sb ed ingungen, unter welchen das Verfahren ausgeführt wird, in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Ammoniak, Alkalien oder Ionenaustauscher in die freien Basen übergeführt werden. Erhaltene freie Basen können in ihre Salze mit Säuren, insbesondere mit solchen, welche therapeutisch verwendbare Säureadditionssalze ergeben, umgewandelt werden. Solche Säuren sind anorganische Säuren, z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organische Säuren, wie aliphatische oder aromatische Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen

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Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Atninosalicyl-, Embon-, Nikotin-, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxy'äthansulfon-, Aethylensulfon-, Halogenbenzolsulf on-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanilsäure, wie Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin oder Ascorbinsäure. Diese oder andere Salze, z.B. die Pikrate, können auch in der Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen und Salzen sinn- und zweckgetnäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Ausgangsstoffe und Endprodukte, welche Isomerengemische sind, können nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Razemische Produkte können in die optischen Antipoden, z.B. bei Trennung ihrer diastereoisomeren Salze, z.B. durch fraktionierte Kristallisation der d- oder £-Tartrate, getrennt werden. Erhaltene Razemate oder Antipoden, z.B. solche der erythro-Reihe, können in andere Isomeren, z.B. solche der threo-Reihe,

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durch Veresterung der vorhandenen Hydroxygruppe mit Säurederivaten, welche für Z^r genannt sind, und nachfolgenden Ersatz der Estergruppierung durch Hydroxy, z.B. durch Behandlung mit Alkalien wie Natriumhydroxyd, umgewandelt werden.

Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisationsmitteln und/oder in einer inerten Atmosphäre, unter Kühlung, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, bei normalem oder erhähtem Druck durchgeführt.

Die Erfindung betrifft ebenfalls Abänderungen des vorliegenden Verfahrens, wonach ein auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Verfahrensschritte durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird, oder wonach ein Ausgangsmaterial unter den Reaktion sbe indungen gebildet, oder worin ein Ausgangsstoff in Form eines Salzes oder optisch reinen Antipoden davon, verwendet wird.

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Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B..zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Rohzucker, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässerige Lösungen oder Suspensionen, und Suppositorien in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-,

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Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die wenn erwünscht, weitere ρharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50% des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Ein Gemisch von 19,44 g q-(3,3-Diphenylpropylamino)-pbenzyloxypropiophenon-hydrochlorid, 400 ml Aethanol und 4 ml 10%iger wässeriger Natriumhydroxydlb'sung wird einige Minuten gerührt und dann mit 16 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei 70° gerührt, abgekühlt und mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die erhaltene Lösung wird mit Natriumcarbonat basisch gemacht, mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt getrocknet und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das Gemisch wird auf ungefähr 1/10 seines Volumens konzentriert, der erhaltene Niederschlag abgetrennt und aus Aethanol-Diäthyläther- umkristallisiert. Man erhält das d,/6-erythro-ct- [1- (3,3-Diphenylpropylamiiio)-äthyl] -pbenzyloxy-benzylalkohol-hydrochlorid der Formel

tJH-(CH₂)₂-0H _ _

welches bei 219-221° schmilzt.

Das gleiche Produkt erhält man, wenn man eine Lösung von

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97,2 g a-(3,3-Diphenylpropylamino)-p-benzyloxy-propiophenon in 1000 ml trockenem Diäthyläther mit 60 ml einer 70%igen Lösung von Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol 3 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Das Gemisch wird mit wässeriger Natriumhydroxydlösung behandelt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und zu einem kleineren Volumen konzentriert. Der erhaltene Niederschlag schmilzt bei 220-221°.

Der Ausgangsstoff wird.wie folgt hergestellt'.

Ein Gemisch von 10,55 g 3,3-Diphenylpropylamin, 15,95 g oc-Brom-p-benzyloxy-propiophenon und 250 ml Triäthylamin wird unter Rückfluss 3 Stunden und bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Aceton aufgenommen. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoff gas gesättigt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Methanol-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das α-(3,3-Diphenylpropylamino)-p-benzyloxypropiophenonhydrochlorid, welches bei 227-231° schmilzt.

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Beispiel 2

Eine Lösung von ■ 140 g α- (3,3-Diphenylpropylamine)) -ρ- (m-Chlorbenzyloxy)-propiophenon in 800 ml trockenem Benzol wird in einer Stickstoffatmosphäre, unter Rühren, mit 100 ml einer 70%igen Lösung von Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid, innerhalb 45 Minuten, tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten unter Rückfluss gekocht, über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, zuerst mit 100 ml 0,1 normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung und dann mit 100 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit 1200 ml Chloroform extrahiert, der Extrakt getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 700 ml Aceton aufgenommen, die Lösung mit 21 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt, die Lösung gekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und zweimal aus Aethanol-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das d,-£-erythro-oc-[l-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-hydrochlorid, welches bei 197-199° schmilzt.

In analoger Weise erhält man auch das d,l-erythro-cc- [l-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(p-methylbenzyloxy)-benzylalkohol-hydrochlorid, F. 223-224,5° und das d,-£-erythro-a-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(o-methoxybenzyloxy)-

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benzylalkohol-hydrochlorid, F.217-219°. Der d^-erythro-α-[1-(3,3-Diphenylpropylamino) -äthyl] -p'- (ß-phenäthoxy) -benzylalkohol wird als kristalline freie Base, welche nach Umkristallisation aus Isopropanol und Reinigung mit Aktivkohle, bei 99-101° schmilzt, erhalten.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch von 75 g p-Hydroxypropiophenon, 88,5 g m-Chlorbenzylchlorid, 90 g Kaliumcarbonat, 8 g Kaliumjodid, 300 ml Aethanol und 40 ml Wasser wird unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird mit 500 ml heissem Wasser versetzt, gekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus 2000 ml Aethanol umkristallisiert. Man erhält das p-(m-Chlorbenzyloxy)- propiophenon, welches bei 75-76° schmilzt.

In analoger Weise werden auch die p-(p-Methyl- oder o-Methoxybenzyloxy und cc-Phenäthoxy)-propiophenone, welche bei 94-96,5°, 79-82° bzw. 66-68° schmelzen, hergestellt.

Ein Gemisch von 128 g p-(m-Chlorbenzyloxy)-propiophenon, 233 g Pyrrolidon-hydrotribromid und 1750 ml Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt und dann auf dem Dampfbad eine Stunde massig erwärmt. Das Reaktionsge-

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misch wird dann gekühlt, filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus 800 ml Aethanol umkristallisiert. Man erhält das a-Brom-p-(m-chlorbenzyloxy)-propiophenon, welches bei 88-89° schmilzt.

Analog werden auch die oc-Brom-p- [(p-methyl der o-methoxy)-benzyloxy und ß-phenyläthoxy]-propiophenone hergestellt. Die letzten zwei Verbindungen schmelzen bei 72-74° bzw. 76-80°.

Ein Gemisch von 88 g cc-Brom-p- (m-chlorbenzyloxy) -propiophenon, 52,8 g 3,3-Diphenylpropylamin und 500 ml Triäthylamin wird 18 Stunden unter Rühren unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das cc-(3,3-Diphenylpropylamino)-p-(m-chlorbenzyloxy)-propiophenon.

In analoger Weise werden auch die oc-(3,3-Diphenylpropylamino)-p-[(p-methyl oder o-methoxy)-benzyloxy]-propiophenone oder das α-(3,3-Diphenylpropylamino)-p-(ß-phenä"th"oxy)-propiophenon hergestellt.

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Beispiel 3

Eine Lösung von 15 g d^-erythro-oc-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-hydroxybenzylalkohol in 150ml Dimethylsulfoxyd wird mit 4 ml einer 10-normalen wasserigen Natriumhydroxydlösung versetzt und das Gemisch 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 8,2 g m-Chlorbenzylbromid versetzt, 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und in 800 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gegossen. Das Gemisch wird dreimal mit 200 ml Essigester extrahiert, der Extrakt getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Aceton aufgenommen, mit 4 ml konz. Chlorwasserstoffsäure versetzt, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt, mit 150 ml Wasser verdünnt, gekühlt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert. Man erhält das d^-erythro-cc- [l-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthylJ-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkoholhydrochlorid, welches bei 197-199° schmilzt.

In analoger Weise werden auch die d,^-erythro-oc-[l-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(o- und p-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-hydrochloride, welche bei 206-209° bzw. 198-201° schmelzen, erhalten. Auch die d- und /£-erythro-Antipoden der genannten drei Chlor-Isomeren werden in ähnlicher Weise

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erhalten.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten:

Ein Gemisch von 6,68 g dj^-erythro-p-Hydroxynorephedrin, 8,32 g 3,3-Diphenylacrolein und 400 ml 2-Methoxyäthanol wird über 4 g einer 5%igen Platin auf Kohle-Katalysators, bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wird filtriert und das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält den d, £■ -erythro-oc- [1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl] p-hydroxybenzylalkohol. Sein Acetat schmilzt bei 205-209°.

Ein Gemisch von 2 g d-erythro-p-Hydroxynorephedrin, 2,1 g 3,3-Diphenylacrolein und 100 ml 2-Methoxyäthanol wird über 1 g einer 10%igen Platin auf Kohle-Katalysators, bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck, bis zum Abschluss der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das Gemisch wird filtriert, das FiItrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Filtrat mit Chlorwasser stoff gas gesättigt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das d-erythro-oc- [l-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl] p-hydroxy-benzylalkohol-hydrochlorid, welches bei 188-189°

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schmilzt. Die linksdrehende Verbindung wird in analoger Weise hergestellt.

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Beispiel 4

In 50 ml 2-Methoxyäthanol werden 5 g d,^ -erythro-cc- [l-(3,3-Diphenylallyla-nino) -äthyl] -p- (m-chlorbenzyloxy) -benzylalkohol aufgenommen und über 1 g eines lO%igen Platin auf Kohle-Katalysators, bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck, bis zuiii Abschluss der Wasser stoff auf nähme hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Aceton aufgenommen. Die Lösung wird mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert, der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Aethanol-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das d,X-erythro-oc-[1-(3,3-Diphenylpropylamino) -äthyl] -p- (m-chlorbenzyloxy) -benzylalkohol-hydrochlorid, welches bei 197-199° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch von 33,4 g d,-£-erythro-p-Hydroxynorephedrin, 41,6 g 3,3-Diphenylacrolein und 500 ml trockenem Benzol wird bei Verwendung eines Wasser-Abscheiders so lange bis 3,6 ml Wasser aufgefangen werden, unter Rückfluss gerührt und gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Man erhält den d, 8 -erythro-cc- [l-(3,3-Diphenylallylidenimino)-

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-äthyl]-p-hydroxybenzylalkohol, der bei 110-114° schmilzt.

Man hydriert 17,85 g ά,£ -erythro-oc-tl-OjS-Diphenylallylidenimino)-äthyl]-p-hydroxybenzylalkohol in 150 ml 2-Methoxyäthanol über 5 g eines 107oigen Platin auf Kohle-Katalysators, bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck bis zur Aufnahme von 1520 ml Wasserstoff. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Aceton aufgenommen. Die Lösung wird mit Kohle behandelt, filtriert, eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther trituriert. Man erhält den d,^-er.ythro-cc-[l-(3,3-Diphenylallylamino)-äthyl]-p-hydroxybenzylalkohol, welcher bei 138-141° schmilzt.

Ein Gemisch von 7,35 g d,-c -erythro-a-[l-(3,3-Diphenylallylamino)-äthyl]-p-hydroxybenzylalkohol, 70 ml Dirnethylsulfoxyd und 2,05 ml 10-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung wird unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 3,3 g m-Chlorbenzylchlorid versetzt. Nach 18 Stunden gibt man 1000 ml Essigester zum Reaktionsgemisch und wäscht es dreimal mit 100 ml Wasser. Die organische Schicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther trituriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält den d,-<f-erythro-ct-[l-(3,3-Diphenylallylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol, welcher bei 140-142° schmilzt.

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Beispiel 5

Eine Lösung von 3,85 g d-erythro-ct- [l-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-hydroxybenzy!alkohol (der gemäss Beispiel 3 durch Eindampfen des nach der Behandlung mit Aktivkohle erhaltenen Filtrats hergestellt wird), in 25 ml Dimethylsuloxyd wird mit 1,94 ml einer 10-normalen wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 1,56 g m-Chlorbenzylchlorid versetzt, 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und mit 100 ml Essigester und 200 ml Wasser verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässerige Lösung mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in einer minimalen Menge Diäthyläther aufgenommen. Die Lösung wird mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert, das Gemisch 18 Stunden gekühlt und der erhaltene Niederschlag abgetrennt. Dieser wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das d -erythro-α-[I-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-hydrochlorid, welches bei 217-219° schmilzt; [M]₅₈₉ =+ 48° (c = 5% in Methanol).

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Der linksdrehende Antipode wird analog hergestellt. F. 219 - 221°, [M]₅₈₉ = - 50° ( c = 57. in Methanol).

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Beispiel 6:

Eine Lösung von 5,82 g ß-erythro-p-Cm-Chlorbenzyloxy)--norephedrin in 120 ml Toluol wird mit 5,5 g 3,3-Diphenylpropylbromid und 2,8 g Kaliumcarbonat unter Rühren versetzt und das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan-Essigester (15:1) trituriert und in einer minimalen Menge Methanol aufgelöst. Die Lösung wird mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert und der erhaltene Niederschlag abgetrennt. Man erhält das ^-erythro-a-[l-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-hydrochlorid, welches bei 219 - 221° schmilzt- Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 5 identisch.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 16,7 g ^-erythro-p-hydroxynorephedrin [Rec. Trav. Chim, 8£, 573 (1961)] in 100 ml Dimethylsulfoxyd wird unter Rühren mit 10 ml ΙΟ-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung und 15 Minuten später mit 16,1 g m-Chlorbenzylchlorid versetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 30 Stunden gerührt und in 200 ml Eiswasser gegossen. Die wässerige Lösung wird dekantiert und der Rückstand in 200 ml Essigester aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet

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und unter vermindertem Druck auf 50 ml eingedampft.- Das Konzentrat wird mit Petroläther verdünnt und der erhaltene Niederschlag abgetrennt. Man erhält das £-erythro-p-(m-Chlorbenzyloxy) -norephedrin, welches bei 91 - 93° schmilzt.

Das djP-erythro-p-Hydroxynorephedrin wird ähnlich in sein Benzyläther-hydrochlorid, F. 211 - 214°, o-Chlorbenzyläther-hydrochlorid, F. 192 - 195° ; m-Chlorbenzyläther-acetat, F. 155 - 157° und in sein ρ-Chlorbenzylatheracetat, F. 184,5 - 185,5° umgewandelt. Die diesen Verbindungen entsprechenden Basen werden analog mit 3,3-Diphenylpropylbrotnid umsetzt, wobei man die entsprechenden, vorher beschriebenen Verbindungen der Erfindung erhält.

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Beispiel 7:

Eine Lösung von 500 rag d,<2 -erythro-a-[l-(2,2-Diphenylpropionamido) -äthyl] -p- (m-chlorbenzoyloxy) -benzyl-alkohol in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 50 mg Lithiumaluminiumhydrid versetzt und unter Ausschluss von Feuchtigkeit das Gemisch über Nacht unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, zuerst mit 50 mg Eis und dann unter Rühren mit 0,1 ml einer 15%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Aceton aufgenommen und die Lösung mit konz. Chlorwasserstoffsäure schwach angesäuert. Der nach der Kühlung erhaltene Niederschlag wird abgetrennt. Man erhält das d,ß -erythro-cc-[l-(3 j 3-Diphenylpropylamino) -äthyl] -p- (m-chlorbenzyloxy) -benzylalkohol-hydrochlorid, welches bei 197 - 199° schmilzt. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 2 identisch.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 2,9 d,£-erythro-p-(m-Chlorbenzyloxy)-norephedrin in 150 ml Chloroform wird unter Rühren mit 5 g 3,3-Diphenylpropionsäureanhydrid und 0,84 g Natriumhydrogencarbonat versetzt und das Gemisch 14 Stunden unter Rückfluss

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gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit ge-r sättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält den d,ß-erythro-a-[l-(2,2-Diphenylpropionamido)-äthyl-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol, der bei 163 - 165°

schmilzt.

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Beispiel 8:

Ausgehend von äquivalenten Mengen entsprechender Ausgangsstoffe werden gemäss den in den vorhergehenden Beispielen, vorzugsweise in den Beispielen 3 und 5, beschriebenen Methoden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:

1) d,£ -erythro-oc-[l-(3,3-Diphenylpropyl-amino)-äthyl]-p-(m-trif luormethylbenzyloxy) -benzylalkohol-hy drochlor id,

F. 131,5-133,5°;

2) d,t? -erythro-cc- [l-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-ρ-pentafluorbenzyloxy-benzylalkohol, F. IGO - 104°;

3) d,£-erythro-a-[l-(3,.3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(p-fluorbenzyloxy)-benzylalkohol, F. 107 - 109°;

4) d,ß -erythro-cc-[ (3,3-Diphenylpropylaraino) -methyl] ρ-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol, F. 104-107°;

5) d,e-erythro-a-[l-(2,2-Diphenyläthylamino)-äthyl]" ρ-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-methansulfonat,

F. 165-168°;

6) d,ß-erythro-a-[l-(4,4-Diphenylbutylamino)-äthyl]-

p-(m-chloübenzyloxy)-benzylalkohol-hydrochlorid, F. 156-161°;

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7) d,t?-erythro-a-Il-(3,3-Di-p-fluorphenylpropylamino)-äthyl]-ρ-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-hydrochlorid, F. 187 - 193°;

8) d,C- -erythro-a-[l-(3,3-Di-p-methoxyphenylpropylamino)-äthyl]-ρ-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol,

F. 117-119° und

9) d-erythro-α-[1-(3,3-DiphenyIpropylamino)-äthyl]-ρ-(ρ-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-hydrochlorid, = + 55,2°.

Die verschiedenen Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden:

Nr. 4) Ein Gemisch von 19 g d,£ -oc-Aminomethylp-hydroxybenzylalkohol-hydrochlorid, 21,1 g 3,3-Diphenylacrolein, 8,4 g Natriumhydrogencarbonat und 1000 ml Benzol wird unter Rühren auf 60° erhitzt und mit 100 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Verwendung eines Wasserabscheiders 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Benzol gewaschen, die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält den d,(? -α- [ (3,3-Diphenyl-2 -propenylidenimino) methyl]-p-hydroxybenzylalkohol, welcher bei 167-169° schmilzt.

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Ein Gemisch von 25 g d,£-cc-[ (3,3-Diphenyl-2-propenylidenimino)-methyl]-ρ-hydroxybenzylalkohol, 2,5 g eines 10%igen Palladium auf Kohle-Katalysators, 100 ml Eisessig und 5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure wird bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck 17 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, der Rückstand unter Argon mit heissem Aethanol gewaschen und das Filtrat eingedampft. Man erhält den d,ß-oc-[(3,3-Diphenylpropylamino)-methyl]-p-hydroxybenzylalkohol.

Nr. 5) Ein Gemisch von 62,65 g d,ß-erythro-phydroxynorephedrin, 7,5 g Dipheny!acetaldehyd und 1500 ml Benzol wird bei Verwendung eines Wasserabscheiders bis zur Abscheidung der theoretischen Menge Wasser unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 1000 ml Aethanol, der 20 ml Eisessig und 5 g eines 10%igen Palladium auf Kohle-Katalysators enthält, aufgenommen. Das Gemisch wird bei Zimtnertemperatur und atmosphärischem Druck 5 Tage hydriert, wobei man den Katalysator jeden Tag ersetzt. Das letzte Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Diäthylather aufgenommen. Die Lösung wird mit gesättigter wässeriger Natriutnhydrogencarbonat- und Natriumchloridlb'sung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird

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aus Benzol umkristallisiert. Man erhält den d,ß -erythro-cc-[1-(2,2-Diphenyläthylamino)-äthyl]-p-hydroxybenzylalkohol, der bei 103-104° schmilzt.

Nr. 6) Eine Lösung, welche aus 43 g Kalium und 1000 ml tert.-Butanol hergestellt ist, wird mit 182,2 g Benzophenon und 261 g Bernsteinsäure-diäthylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückfluss gekocht und nach Abkühlung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert und das Konzentrat dreimal mit 1000 ml Diäthyläther extrahiert. Die organische Lösung wird zweimal mit 1200 ml und einmal mit 600 ml einer 2%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung extrahiert, die wässerige Lösung mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der Niederschlag abgetrennt. Man erhält den oc-Benzhydrylidenbernsteinsäure-monoäthylester, der bei 103-108° schmilzt.

Ein Gemisch von 100 g oc-Benzhydryliden-bernsteinsäure-monoäthylester, 1500 ml Eisessig, 1000 ml 487.iger Bromwasserstoffsäure und 500 ml Wasser wird 5 Stunden unter Rückfluss gekocht und in 2 Tagen langsam eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch mit DiXthyl-Sther extrahiert, die ätherische Schicht sit 1500 ml einer 5%igen wässerigen Kaliumcarbonatlösung extrahiert und die

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wässerige Lösung mit konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abgetrennt und aus wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält die 4,4-Diphenyl-3-butensäure, die bei 115-118° schmilzt.

Man hydriert 36,7 g 4,4-Diphenyl-3-butensäure in 150 ml Aethanol über 1,5 g Platinoxyd bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck, bis zum Abschluss der Wasserst off auf nähme. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält die γ,γ-Dipheny!buttersäure, welche bei 98-100° schmilzt.

Ein Gemisch von 32,4 g γ,γ-Dipheny!buttersäure, 15 ml Thionylchlorid und 250 ml Benzol wird 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, eingedampft, der Rückstand in 100 ml Benzol aufgenommen und die Lösung wieder eingedampft. Man erhält das γ,γ-Diphenylbuttersäurechlorid. ^

Man löst das erhaltene γ,γ-Diphenylbuttersäurechlorid in 500 ml Chloroform und versetzt die Lösung mit 39,39 g d,£-erythro-p-(m-Chlorbenzyloxy)-norephedrin und 22,7 $ HetriiMthydrogencarbonat. Das Gemisch wird unter Rühren 10 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit 250 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und

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die wässerige Lösung mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet.; eingedampft und der Rückstand mit Petroläther trituriert. Man erhält den d,£-erythro-a-[l-(Y,Y-Diphenylbutyrylamido)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol, welcher bei 278-282° schmilzt.

Nr. 7 und 8. Eine Lösung von 25,84 g 2,4,4,6-Tetramethyl·· 5,6-dihydro-l,3-oxazin in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei -78° mit 94 ml 2,34-molarem n-Butyllithium in Tetrahydrofuran innerhalb 15 Minuten versetzt. Nach 45 Minuten wird die Lösung von 48 g 4,4^r-Difluorbenzophenon in 200 ml Tetrahydrofuran innerhalb 45 Minuten, bei -78° zugegeben. Nach weiteren 45 Minuten wird das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmt, mit 300 ml 2-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Diäthyläther gewaschen. Die wässerige Schicht wird mit Eis gekühlt, mit wässeriger Natriumhydroxydlösung auf ungefähr pH 8 eingestellt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-[oc-Hydroxy-a-(p-f luorphenyl) -p-fluorphenyläthyl] -4,4,6-trimethyl 5,6-dihydro-1,3-oxazin.

Eine Lösung von 47 g 2-[a-Hydroxy-cc- (p-fluorphenyl)-p-fluorphenyläthyl] -4,4,6-trimethyl--5., 6-dihydro-l,3-oxazin in

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200 ml Tetrahydrofuran und 200 ml wasserfreiem Aethanol wird mit einem Gemisch von 10,35 g Natriumborhydrid, 25 ml Wasser und 10 Tropfen 10-normaler wässeriger Natriumhydroxydlö'sung portionenweise, unter Rühren bei -40°, versetzt und dann der pH-Wert durch portionenweise Zugabe von konz. Chlorwasserstoffsäure zwischen 6 und 8 gehalten. Das Gemisch wird 1 Stunde bei der obigen Temperatur gerührt und man lässt nachher die Temperatur auf 0° steigen. Das Reaktions· gemisch wird mit 200 ml Wasser versetzt, mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das entsprechende Tetrahydro-1,3-oxazin.

Ein Gemisch von 40 g der letztgenannten Verbindung, 400 ml Wasser und 100 Oxalsäure wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 3,3-Di-p-fluorphenylacrolein.

Ein Gemisch von 34 g 3,3-Di-p-fluorphenylacrolein, 22,3 g d,ß-erythro-p-Hydroxy-norephedrin und 500 ml Benzol wird bei Verwendung eines Wasserabscheiders 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, abgekühlt und filtriert. Man erhält den d,£-erythro-a-[l-(3,3-Di-p-fluorphenylallylidenimino)-äthyl]-ρ-hydroxybenzy!alkohol, welcher bei 152-154° schmilzt.

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Eine Lösung von 19,67 g d,(?-erythro-a-{l-(3,3-Dip-fluorphenylallylideniraino)-äthyl].-p-hydroxybenzylalkohol in 200 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 30 Minuten zu einem Gemisch von 5 g Lithiumaluminiumhydrid und 100 ml Tetrahydrofuran, unter Rühren bei Zimmertemperatur, gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht, auf -50° gekühlt und mit 150 ml Essigester und nachher bei Zimmerteroperatur mit 150 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Wasser und gesättigter wässeriger Natriumchloridlb'sung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Diäthyläther aufgenommen, die Lösung mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert, der Niederschlag abgetrennt und aus Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das d,£-erythro-a-[1-(3,3-Di-p-fluorphenylpropylamino)-äthylJ-p-hydroxybenzylalkohol-hydrochlorid, welcher bei 189-193° schmilzt.

In analoger Weise wird auch das d,<? -erythro-cc-fl-(3,3-Di-p-methoxyphenylpropylamino)-äthyl]-p-hydroxybenzylalkohol-hydrochlorid, welcher bei 183-184° schmilzt, erhalten.

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Beispiel 9:

Ein Gemisch von 17,34 g α-(I-Methyl-3,3-diphenylpropylamino)-p-(m-chlorbenzyloxy)-propiophenon-hydrobromid, 50 ml Tetrahydrofuran und 5,69 g Lithiumaluminiumhydrid wird unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es werden weitere 2 g Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt und das Kochen unter Rückfluss wird 4 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht in einer Argonatmosphäre stehen gelassen, dann auf 0° gekühlt und mit 100 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird durch Zugabe von 10-normaler wässeriger Natriumhydroxydlb'sung stärker basisch gemacht und mit 300 ml Essigester verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, die organische Schicht abgetrennt und die wässerige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Man erhält den d,ß -erythro-oc-[1-(l-Methyl-3,3-diphenylpropylamino)-äthylj-p-(m-chlorbenzyloxy) -benzylalkohol, welcher bei 133-136° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

Man versetzt 192 g Ammoniumcarbonat, langsam, unter RUhren, zuerst mit 230 g Ameisensäure und dann mit 10 g Methyl-2,2-diphenyläthylketon und erhitzt das Gemisch 12 Stunden auf 185°, unter Verwendung eines Wasserabscheiders. Nach

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Abkühlen wird das Gemisch mit 600 ml heissem Wasser versetzt und mit 10-normaler wässeriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Diäthyläther aufgenommen, die Lösung mit 10 ml konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit Benzol extrahiert, der Extrakt mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluol-Hexan umkristallisiert. Man erhält das S-Amino-ljl-diphenylbutanhydrochlorid, welches bei 169-175° schmilzt.

Eine Lösung von 1,24 g Natriummethylat wird in 100 ml wasserfreiem Aethanol mit 6,01 g 3-Amino-1,1-diphenylbutan-hydrochlorid versetzt, bei Zimmertemperatur 5 Minuten gerührt und filtriert. Das Filtrat wird mit 8,13 g a-Bromp-(m-chlorbenzyloxy)-propiophenon versetzt und das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand aus wässerigem Aethanol umkristallisiert. Man erhält das α-(1-Methyl-3,3-diphenylpropylamino)-p-(m-chlorbenzyloxy)-propiophenon-hydrobromid, welches bei 218-225° schmilzt.

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Beispiel 10:

Ein Gemisch von 5 g 2-(3-Benzyloxyphenyl)-3-methyloxiran, 20 ml 3,3-Diphenylpropylamin und 20 ml Methanol wird in einem Druckrohr 18 Stunden auf 200° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nachher unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Lösung wird zweimal mit normaler Chlorwasserstoffsäure und einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückgebliebene OeI wird mit Benzol trituriert, der erhaltene Niederschlag weggeworfen und die obenstehende Lösung eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol-Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das d,£-erythro-oc-[l-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-m-benzyloxybenzylalkohol-hydrochlorid der Formel

OH CH.

CH -

NH - (CH₂) ₂ -CH

welches bei 220 - 222° schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

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2Λ04328

Man versetzt unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 360 ml 1-molares Phenyllithium in Benzol-Diäthyläther mit 186 g Triphenyl-äthylphosphoniumbromid. Nach 15 Minuten gibt man langsam eine Lösung von 106 g m-Benzyloxy-benzaldehyd in 250 ml Benzol dazu. Das Gemisch wird 3 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen, dann filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan aufgenommen, das Gemisch filtriert und das Filtrat wieder eingedampft. Der Rückstand wird einer Destillation mit einer Drehbandkolonne unterworfen und die bei 140°/0,3 mm Hg destillierende Fraktion aufgefangen. Man erhält das trans-m-Benzyloxy-1-propeny!benzol.

Ein Gemisch von 11,2 g trans-m-benzyloxy-1-propenylbenzol, 10,2 g m-Chlorbenzoesäure und 150 ml Methylenchlorid wird 2 Stunden bei 0° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat mit wässerigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält das 2-(3-Benzyloxyphenyl)-3-methyl-oxiran.

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Beispiel 11:

Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Gehalt von je 10 mg der aktiven Substanz:

10 g d,£-erythro-a-[l-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-hydrochlorid, 5 g stark dispergierte Kieselsäure und 89,1 g Maisstärke werden gut ververmischt und das Gemisch wird mit einer Lösung von 5 g Gelatine, 2 g Glycerin und 0,9 g Natrium-pyrosulfit in 100 ml entionisiertem Wasser gleichmässig befeuchtet. Die erhaltene Masse wird durch ein Sieb getrieben und das erhaltene Granulat bis zu einem Wassergehalt von 1 bis 2,1% (absolut) getrocknet. Das trockene Granulat wird mit 8 g Kartoffelstärke, 1 g stark dispergierter Kieselsäure, 8 g Talk und 1 g Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch zu 1000 Tabletten gepresst.

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Beispiel 12:

Herstellung von 1000 Kapseln mit einem Gehalt von 25 mg der aktiven Substanz:

Bestandteile:

d-erythro-cc- [1- (3,3-Diphenylpropylamino) -äthyl] -p- (m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-hydrochlorid 25 g

Maisstärke 272 g

Magnesiumstearat 3 g

Verfahren:

Die Bestandteile werden vermischt, das Gemisch mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt und in 1000 zweiteilige harte Gelatinekapseln Nr. 1 eingefüllt.

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Beispiel 13:

Ein Gemisch von d- erythro-oc-[l.-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylacetat-hydrochlorid und 50 ml normaler wässeriger Natriumhydroxydlb'sung wird 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen,.getrocknet und mit Chlorwasserstoff in Aethanol angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert ; Man erhält das £-threo-a-[l-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol-hydrochlorid-monohydrat, welches bei 180-184° schmilzt. [M]₅₈₉ = -101,6° (c= 10% in Methanol).

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch von 13,1 g d-erythro-cc-[l-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkoholhydrochlorid und 200 ml Acetylchlorid wird unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur 6 Tage gerührt, wobei sich der feste Stoff stufenweise auflöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Diäthyläther umkristallisiert. Man erhält das d-erythro· α-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylacetat-hydrochlorid.

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Claims

Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von oc-(l-bis-Arylalkylaminoalkyl)-aralkoxybenzy!alkoholen der allgemeinen Formel

^{0H 0}An₊I ^Ar2 ^Arl - ⁰An₁ - O - Ph - CH - CH - NH - C_pH_2p- CH - Ar₃

worin jedes der Symbole Ar,, Ar₉ und Ar~ einen unsubstituierten oder durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituierten Phenylrest bedeutet, Ph für einen 1,3- oder 1,4-Phenylenrest steht, der gegebenenfalls durch einen der für Ar, genannten Substituenten substituiert sein kann, η eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet und jedes der Symbole m und ρ für eine Zahl von 1 bis 4 steht, und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man

1) Carbonyl-Verbindungen der allgemeinen Formel III

X C H₀ ,, Y Ar.

in 2n+l

- ^Cm^H2m - 0 - Fh - C - CH - Z ■- C - C_p-1 H_2p_₂ -CH - Ar

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worin eines oder beide Symbole X und Y Sauerstoff bedeuten und das andere Symbol HOH bzw. H₂'bedeutet, und Z für eine freie oder geschützte -NH-Gruppe steht, reduziert oder

2) Olefine oder Schiff sehe Basen der allgemeinen Formel IV

^L Tn 2n+l-s

1 m Zm-r ^v 1-u p+1 2p+l-v N. '

^Ar3 worin eines der Symbole r, s und ν die Zahl 2 ist und die anderen für 0 oder 2 stehen, u Null ist, und Z und Z' freies oder geschütztes NH bzw. OH bedeuten, oder Z ein Stickstoffatom ist, u für 1 steht, ν Null oder 2 bedeutet und die anderen Indizes die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder Z ein Stickstoffatom bedeutet, u für Null steht, ν die Zahl 1 oder 3 bedeutet und die anderen Indizes die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert oder

3) Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI

^Arl * ^Cm^H2m - ^{T Und U} ' ^Cp^Ö2p " W^AvJ (V) (VI)

( 0 - Ph - CHZ¹ - CH(C_nH_{2n + χ})Ζ")Η steht,

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rr

worin Z¹ bzw. Z" freies oder geschütztes OH bzw. NH bedeutet, und das andere der Symbole T und U eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, oder U Amino bedeutet und T für die genannte Gruppe steht, worin Z^T eine freie oder geschützte Hydroxygruppe bedeutet und Z^rt für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht kondensiert, oder

4) Verbindungen der allgemeinen Formel VII und VIII

^Cn^H2n+l

Ar₁ - C H₀ - 0 - Ph - CH - CH und H - W -Ή .

1 m Zm '

(VII) (VIII)

worin eines der Symbole V und W ein Sauerstoffatom bedeutet und das andere für die Gruppe B-CL. - CH(Ar_oAr„) steht,

P" ^P Z ο

umsetzt, und, wenn notwendig, geschützte Hydroxy und/oder Aminogruppen freisetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine andere erfindungsgemässe.Verbindung um--· wandelt, und/oder wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren oder Razematen in die einzelnen Isomeren oder Razemate auftrennt, und/oder, wenn erwünscht, erhaltene Razemate in die optischen

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Antipoden aufspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch I₃ Reaktion 1), dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe verwendet, worin die geschützte Aminogruppe Z eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse freisetzbare Gruppe ist.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Reaktion 1) Ausgangsstoffe verwendet, worin die geschützte Aminogruppe Z eine niedere Alkanoylamino-, Aralkanoylamino- oder α-Aralkylaminogruppe ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion von Ketonen der Reaktion 1) mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff reduziert.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion von Ketonen oder Amiden der Reaktion 1) mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden durchführt.

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6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet j dass man in der Reaktion 2) Ausgangsstoffe verwendet, worin die geschützte Hydroxygruppe Z^r eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse freisetzbare Gruppe ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Reaktion 2) Ausgangsstoffe verwendet, worin die Symbole Z^r und Z zusammen eine cyclische Gruppierung der Formel

„ _Ph . CH — CH - C_nH_2n+1- -Ph - CH — CH - - » 0 N— oder 0

~^Zo

/ ^Xc - ^Cp-l^H2p-2-^CH^^Ar2^Ar3⁾

bilden, worin Z ein Säureradikal· bedeutet. ' ο

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in der Reaktion 2) mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchführt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Reaktion 2) die Schiff^rsehen Basen der Formel IV oder Ausgangsstoffe,

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welche den Oxazolinring enthalten, mit nascierendem Wasserstoff oder mit einfachen Leichtmetallhydriden reduziert.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Reaktion 2) die Schiff sehen Basen, in welchen η Null bedeutet, u für 1 steht, und ν 1 oder 3 bedeutet, mit C H2 ,, -Grignard-Verbindungen reduziert und das erhaltene Addukt hydrolysiert.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Reaktion 3) Ausgangsstoffe verwendet, worin die geschlitzte Hydroxy oder Aminogruppe eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse freisetzbare Gruppe ist.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Reaktion 3) Ausgangsstoffe verwendet, worin eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe von einer starken anorganischen oder organischen Säure abgeleitet ist.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion der Ausgangsstoffe der im Anspruch 1 gezeigten Formeln V und VI in Gegen-

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wart von Kondensationsmittel durchführt.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Reaktion 4) Epoxid-Ausgangsstoffe mit Aminen in Gegenwart von sauren Salzen umsetzt.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Reaktion 4) Aziridin-Ausgangsstoffe mit Wasser in Gegenwart von anorganischen oder organischen Säuren umsetzt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Halogenverbindungen dehalogeniert.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass man ein auf beliebiger Verfahrensstufe erhaltenes Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet und die übrigbleibenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Salzes verwendet.

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18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 1 gezeigten Formel I, worin jedes der Symbole Ar, , Ar« und Ar~ Phenyl, (Niederalkyl) -phenyl, (Niederalkoxy) phenyl, (Halogen) -phenyl oder (Trifluormethyl)-phenyl bedeutet, Ph für 1,3- oder 1,4-Phenylen, (Niederalkyl)-1,3- oder -1,4-phenylen, (Niederalkoxy)-1,3- oder -1,4-phenylen, (Halogen)-1,3- oder -1,4-phenylen oder (Trifluormethyl)-1,3- oder -1,4-phenylen steht, η eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, jedes der Symbole m und ρ fUr eine Zahl von 1 bis 4 steht, und q eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet, und Salze dieser Verbindungen herstellt.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II

- o

OH C H₀ ,. η 2n+l

CH - CH

NH -

(CH₂)

(II),

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worin jedes der Symbole R und R^r Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet und jedes der Symbole m, η und ρ für die Zahl 1 oder 2 steht, und

Salze dieser Verbindungen herstellt.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 19 gezeigten Formel II, worin R, m, η und ρ die im Anspruch 19 angegebenen Bedeutungen haben, und R¹ für Wasserstoff steht, und Salze dieser Verbindungen herstellt.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 19 gezeigten Formel II, worin R Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeutet, R¹ für Wasserstoff steht, jedes der Symbole m und η die Zahl 1 bedeutet, und ρ für die Zahl 2 steht, und Salze dieser Verbindungen herstellt.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der im Anspruch 19 gezeigten Formel II, worin R die im Anspruch 21 angegebenen Bedeutungen hat und auch für Fluor oder Tri-

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fluormethyl steht, und die Symbole R^r, m, η und ρ die im Anspruch 21 angegebenen Bedeutungen haben, und Salze dieser Verbindungen herstellt.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man djc'-erythro-cc-[1-(3,3-Diphenylpropylamino) -äthyl ] -p- (m-chlorbenzyloxy) benzylalkohol oder seine Salze herstellt.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und 17, dadurch gekennzeichnet, dass man d,£t-erythro-oc-[ΙΟ, 3-Diphenylpropy lamino)-äthyl ]-p-(o- oder p-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol oder Salze dieser Verbindungen herstellt.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, 20, 21, 23 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass man den rechtsdrehenden erythro-Antipoden der in diesen Ansprüchen genannten Verbindungen isoliert,

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 und 22, dadurch gekennzeichnet, dass man den rechtsdrehenden erythro-Antipoden der in diesen Ansprüchen genannten Verbindungen isoliert.

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27. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, 20, 21, 23 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass man den linksdrehenden erythro-Antipoden der in diesen Ansprüchen genannten Verbindungen isoliert.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 und 22, dadurch gekennzeichnet, dass man den linksdrehenden erythro-Antipoden der in diesen Ansprüchen genannten Verbindungen isoliert.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, 20, 21, 23 bis 25 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Razemate oder Antipoden der erythro-Reihe in solche der threo-Reihe umwandelt.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 19, 22, 26 und 28, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Razemate oder Antipoden der erythro-Reihe in solche der threo-Reihe umwandelt.

31. Das in den Beispielen i bis 7 beschriebene Verfahren.

32. Das in den Beispielen 8 bis 10 und 13 beschriebene Verfahren.

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33. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 1 bis 18, 20, 21, 23 bis 25, 27, 29 und 31 erhaltenen Verbindungen.

34. Die nach dem Verfahren der Ansprüche 19, 22, 26, 28, 30 und 32 erhaltenen Verbindungen.

35. Die nach dem Verfahren der Beispiele 1 bis herstellbaren Verbindungen.

36. Die nach dem Verfahren der Beispiele 8 bis und 13 herstellbaren Verbindungen.

37. Verbindungen der allgemeinen Formel I

OH CH_Ox1 • η 2η+1

I I (D ,

- ^Cm^H2m - 0 - Ph - CH - CH - NH - CL - CH - Ar

worin jedes der Symbole Ar,, Ar₂ und Ar₃ einen unsubstituierten oder durch eine oder mehrere Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Trifluormethylgruppen oder ein oder mehrere Halogenatome substituierten Phenylrest bedeutet,

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Ph für einen 1,3- oder 1,4-Phenylenrest steht, der gegebenenfalls durch einen der für Ar, genannten Substituenten substituiert sein kann, η eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet und jedes der Symbole m und ρ für eine Zahl von 1 bis 4 steht.

38. Verbindungen der im Anspruch 37 gezeigten Formel I, worin jedes der Symbole Ar₁, Ar₉ und Ar„ Phenyl, (Niederalkyl) -

phenyl, (Niederalkoxy) -phenyl, (Halogen) -phenyl oder (Trifluormethyl)-phenyl bedeutet, Ph für 1,3- oder 1,4-Phenylen, (Niederalkyl)-1,3- oder -1,4-phenylen, (Niederalkoxy)-1,3- oder -1,4-phenylen, (Halogen)-1,3- oder -1,4-phenylen oder (Trifluormethyl)-1,3- oder -1,4-phenylen steht, η eine Zahl von 0 bis 4 bedeutet, jedes der Symbole m und ρ für eine Zahl von 1 bis 4 steht, und q eine Zahl von 1 bis 5 bedeutet.

39.

Verbindungen der allgemeinen Formel II

OH C H₀ j,
n 2n+l

R¹

(^CH2>m - ° -

- (CH₂)

(ID,

R^r

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worin jedes der Symbole R und R^r Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet und jedes der Symbole m, η und ρ für die Zahl 1 oder 2 steht.

40. Verbindungen der im Anspruch 39 gezeigten Formel II, worin R, m, η und ρ die im Anspruch 39 angegebenen Bedeutungen haben und R^r für Wasserstoff steht.

41. Verbindungen der im Anspruch 39 gezeigten Formel II, worin R Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder.Chlor bedeutet, R^r für Wasserstoff steht, jedes der Symbole m und η die Zahl 1 bedeutet, und ρ für die Zahl 2 steht.

42. Verbindungen der im Anspruch 39 gezeigten Formel II, worin R die im Anspruch 41 angegebenen Bedeutungen hat und auch für Fluor oder Trifluormethyl steht, und die Symbole R*, m, η und ρ die im Anspruch 41 angegebenen Bedeutungen haben.

43. d,8-erythro-a-[l-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-pbenzyloxy-benzylalkohol.

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44. d,ß- -erythro-cc-Il- (3,3-Diphenylpropylamino) -äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol.

45. d,ß-erythro-α-II-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(p-tnethylbenzyloxy) -benzylalkohol.

46. d,6-erythro-α-[I-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(o-methoxybenzyloxy)-benzylalkohol.

47. d,ß-erythro-α-fl-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(ß-phenäthoxy)-benzylalkohol.

48. d,€-erythro-α-II-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(o-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol.

49. d,ß-erythro-α-II-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(p-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol.

50. d-erythro-a-II-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol.

51. C-erythro-a-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol.

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52: d,β-erythro-α-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthylj ρ-(m-trifluormethylbenzyloxy)-benzylalkohol.

53. d,B-erythro-α-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthylJ-p-pentafluorbenzyloxy-benzylalkohol.

54. d,£-erythro-α-ΙΙ-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthylJ ρ-(p-fluorbenzyloxy)-benzylalkohol.

55. d,6-erythro-α-I(3,3-Diphenylpropylamino)-methylJ-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol.

56. d,6 -erythro-a-fl-(2,2-Diphenyläthylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol.

57. d,6 -erythro-a-[l-(4,4-Diphenylbutylamino)-äthylJ-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol.

58. d,6 -erythro-a-[l-(3,3-Di-p-fluorphenylpropylamino)-äthylJ-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol.

59. d,6 -erythro-a-[l-(3,3-Di-p-methoxyphenylpropylamino) äthyl]-ρ-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol.

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60. d-erythro-α-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-ρ-(ρ-chiorbenzyloxy)-benzylalkohol.

61. dß -erythro-a-Il-Cl-Methyl-SjS-diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol.

62. d,£ -erythro-a-[1-(3,3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-m-benzyloxybenzylalkohol.

63. (Uthreo-a-fl-(3 ,.3-Diphenylpropylamino)-äthyl]-p-(m-chlorbenzyloxy)-benzylalkohol.

64. Rechtsdrehende erythrο-Antipoden der in den Ansprüchen 37, 38, 40, 41 und 43 bis 49 genannten Verbindungen.

65. Rechtsdrehende erythro-Antipoden der in den Ansprüchen 39, 42, 52 bis 59, 61 und 62 genannten Verbindungen.

66. Linksdrehende erythro-Antipoden der in den Ansprüchen 37, 38, 40, 41 und 43 bis 49 genannten Verbindungen.

67. Linksdrehende erythro-Antipoden der in den Ansprüchen 39, 42, 52 bis 59, 61 und 62 genannten Verbindungen.

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. - 70 -

68. Die in den Ansprüchen 37, 38, 40, 41, 43 bis 51, 64 und 66 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

69. Die in den Ansprüchen 37, 38, 40, 41, 43 bis 51, 64 und 66 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

70. Die in den Ansprüchen 39, 42, 52 bis 63, .65 und 67 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

71. Die in den Ansprüchen 39, 42, 52 bis 63, 65 und 67 genannten Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze.

72. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 37, 38, 40, 41, 43 bis 51, 64, 66 und 69 genannten Verbindungen.

73. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 39, 42, 52 bis 63, 65, 67 und 71 genannten Verbindungen.

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