JPS5813547A - β−シクロ−置換エチルアミンの製造方法、並びに該製造方法によつて得られる生成物 - Google Patents

β−シクロ−置換エチルアミンの製造方法、並びに該製造方法によつて得られる生成物

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JPS5813547A
JPS5813547A JP57113841A JP11384182A JPS5813547A JP S5813547 A JPS5813547 A JP S5813547A JP 57113841 A JP57113841 A JP 57113841A JP 11384182 A JP11384182 A JP 11384182A JP S5813547 A JPS5813547 A JP S5813547A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式（り： Ａ　ｒ　−ＣＨｚ　−ＣＨｚ　−ＮＨｍ　　　　　（ｆ
）（式中、 Ａｒは例えばチェニル基、フルフリル基、ピリジル基、
フェニル基、ナフチル基のような検素環式または同案環
式芳香族基を表わし、場合によっては例えばハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、ア
ルキル基、ハム−アルキル基、アルコキシ基、ハローア
ルコキシ基、もしくはフェニル基のような基で単置換も
しくは多置換されて−るものを表わす。）で表わされる
β−シクロ−置換エチルアミンの、新規の製造方法に関
するものである。
式（りで表わさ糺る誘導体としては数多くのものが知ら
れており、化学工業及び製薬工業で有用な化ｉ物め製造
における中間体として用いられてい□る。
このように１例えば、本発明の新規の方法に従って得ら
れる誘導体に含まれる２−Ｃ２−チェニル）エチルアミ
ン及ヒ２−　（５−ｆ：ｆ−ニル）エチルアミンは、公
知でありそして容易に適用できる方法〔ニス、グロノピ
ッチ（Ｓ、　ＧＲＯＮＯ−ＷＩＴＺ　）及ヒイー・ｆ　
ｙ　）”ヘルプ（ＩＣ，５ＡＮＤＢＥ　−ＩＧ）、７−
キブ　７　ｘ　ｋ　　ケｔ　（Ａｒｋｉｖ、　Ｋｅｍｉ
）。
３２．２１７．（１９７Ｇ）　参Ｍ）ｆ、各４４１６．
７−チトラヒドローチエノ（５，２−ｃ）ピリジン及び
４．５．４．７−チトラヒドローチエノ［２，３−Ｃ］
ピリジンに導かれ、それらの誘導体のあるものの治療上
の適用及び／またはその製造方法を特徴とする特許出願
が、本出願人によってなされている（　Ｆｒ、　７４０
５５０５、Ｆｒ、　７５．ｒＪｓ９６Ｂ、Ｆｒ、　７に
２０２４１、Ｆｒ、　７５．２５７８４、Ｆｒ、　７１
２ａ＜８６、Ｆｒ、　７４００００３　％Ｆｒ、　７７
、２１５１７　）　。
このように、本発明は、式（Ｉ）、で表わされる化合物
の製造のための従来技術を、：鑑みた単純で安価＆製法
に関するものである。１゜□ 式（１）で表わされる化合物の本発明の製造方法は次の
ａ）ないしＣ）から構成される：（式中、 Ｘ及びＹＦｉ同一かまたは異なって、アルキル基、アリ
ール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ジアルキル
アミノ基もしくはジアリールアミノ基を表わす。） で表わされ、例えばホスホネート、ホスフィネート、ホ
スフィンオキシトもしくはホスホンアミドであり得る有
機リン化合物と、次式％式％： （ ｃ式中、Ａｒは式（１）に定義されて−るのと同じ意味
を表わす。Ｌ で表わされるカル京ニル化合物を縮合させて次式Ｗ）二
″ （式中、Ｘ、Ｙ及びＡｒは、先に定義されているのと同
じ意味を表わす。） で表わされる化合物を得る； ｅΦ ｂ）式（転）で表わされる化合物を、式二ＢＭで表わさ
れる塩基で処理をして次式（Ｖ）：で表わされるカルバ
ニオンを得る； Ｃ）式（７）で表わされるカルバニオンを加熱して、次
式ｃ４： 山 で表わされる誘導体とし、水で処理し、次式で表わされ
る化合物を得る。
この反応は、一般に一７８℃ないし＋ｔＳＯ℃の温度で
行われるが、もっと具体的には塩基１／によ−て、特に
段階・においては：この温度範囲内のより高い温度が選
択される。
ｄ）式（至）で表わされる化合物を、還元剤を作用させ
て次式（■）： で表わされる化合物にする：そして ｅ）　最後に式（■）で表わされる化合物Ｋ、酸性試薬
を作用させて、先に定義した式（！）で表わされる誘導
体を得る。
本発明の方法は次の反応図で具体的に説明され得る。・ （り 本方法は下記のようにして有利に実施しつる：烏）例え
ば〔アイ、シー、ポボ７（１，Ｃ。
ＰＯＰＯＦＦ　）　勢、ジャーナル　オプ　オルガニッ
ク　ケミストリ４　（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）
、　２８２８９８、占：　　　　　　　− （１？６３））中に記載されてｉるような公知の方法に
よって容ＡＫ得られる式（幻で表わされる有機リン化合
物を、溶媒及び触媒は用いないで、反応中に生じる水を
方法の目的に適した方法で除去しながら式（至）で表わ
されるカルボニル誘導体と反応させる。この縮合は、芳
香族炭化水素、例えばトルエン、ま九はアルコール、例
えばエタノールのような溶媒中で水を共沸蒸溜によ）除
去して有利に行われ得る。ま九無機酸またはパラ−トル
エンスルホン酸のような有機酸が触媒量存在すると、有
利に行われる（速度の観点から）、この転換は様々な温
度で行われ得るがる塩基は、アルカリ金属水素化物、特
にナトリウム、リチウムま九はカリウムの水素化物；ア
ルカリ全開アミドｉ＋はアルキルアミド、％にアルカリ
金属ジアルキルアミド例えばリチウムジイソプロピルア
ミド；有機金属化合物、特に有機リチウム化合物例えば
ｎ−ブチルリチウム、り または有機ナトリウム化合物もしくは有機マグネシウム
化合物である。アルカリ金属ま九はアルカリ土類金属ア
ルコキシド例えばナトリウム、リチウム、カリウムもし
くはマグネシウム　メトキシド、カリウム　第三メトキ
シド、ナトリウム　第三アミレートもオた用ｉられる。
アルカリ金ＩＩま先はアルカリ土類金属ヒドロキシド例
えばナトリウム、リチウム、カリリム及びマグネシウム
　ヒドロキシドもま九適当である。
塩基Ｂ０晶、一般にイζ字量論における当量−ま九祉わ
ずかに過剰量例えば当量に対して１〇−過刹量一を用−
る、しかしながら化学量論における当量よりも少なめ量
、しかも著しく少なめ量の塩基を用ｉても可能である。
この工程は一般に一７８℃ないし＋１５０℃の温度で行
われるｅΦ が、もっと具体的に＃ｉ、塩基ＢＭの機能によって、４
１ＩＫ段階ＣＫおｉては、この温度範囲内のより＾い温
度が選択される。好ましい溶媒は直鎖壇九は環状エーテ
ル例えばテトラヒドロフラン；炭化水素例えばベンゼン
、トルエン、キシレン：アルコール；アミド例えば、ジ
メチルホル五ア建ド；及びスルホキシド例えばジメチル
スルホキシドである。
特に金属ヒドロキシドを用いる場合には２相系〔水子ハ
ロゲン化された溶媒（例えばジクロロメタン）または芳
香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、キシレン）
のような溶媒〕中で、相移行触媒、代表的なものとして
は＠四級アンモニウム塩例えばテトラ−ｎ−ブチルアン
モニウム　アイオダイドまたはホスホニウム塩の存在下
で行うこともまたＩｔ！＃に有利である。弐閏で表わさ
れる化合物は通常行われる処置で単離され得る。
Ｃ）式（１）で表わされる誘導体の還元は、アルカリ金
属水素化物、代表的なものとして例えばナトリウム　ボ
ロハイドライドまたはカリウムボロハイドライドのよう
な硼水素化塩を用いて行うのが有利である。この還元は
エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサ
ン、まえはアルコール、例えばメタノール本しくはエタ
ノールのような不活性溶媒中で行われる。
この還元はまた、一般的によく知られ九条件下均質相ま
たは不均質相中での撮触水素絵加によりても行われる。
ｄ）式（至）で表わされる誘導体のりンー窒素結合の、
酸触媒開裂は、例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン
化水素酸のような無機酸ばかりですく有機酸、特にスル
ホン酸のような強酸、例エバベンゼンスルホン酸ま喪は
パラ−トルエンスルホ／酸によって行う。好まし％／−
ｈ＃媒としてはエーテル、％Ｋｌｌ状エーテル例えばテ
トラヒドロフランまえはジオキサン：アルコール例えば
メタノールまえはエタノール；アミド、代表的なものと
してはジメチルホルムアミド；スルホキシド、代表的な
ものとしてはジメチルスルホキシドが挙けられる。水を
含まないこれらの溶媒中だけでなく、水を様々な量含む
混合物中で行うことが可能である。水だけの中で行うこ
ともま九可能である。
一般に、化学量論的に１な吟し２当量の酸が用−られる
。反応は一般に０ないし１００℃で、＠ｆｃｓｏｌｖｓ
ｌ、７ｏ℃で行われる。得られた式（璽）で表わされる
目的化合物は通常の方法によって単離されそして精製さ
れる。こうｎ−）＆操作を行うのに、式（夏）で表わさ
れる化合物を遊−〇状態からそれらの塩、例えば無機ま
九は有機酸と反応させて酸付加塩に変えることが有利で
ある０式（！）で表わされる化合物は公知の方法によっ
てその塩から遊離させることができる。
本発明は合成における種々の段階で得られる中間体をも
その範囲内に包含する。即ち０次式（財）： で表わされる化合物 Ｏ次式鵠： で表わされる化合物□・１ ｏｃｍ： で表わされる化合物 ０式（Ｍ）： Ａｒ　−Ｃａｍ　−ＣＥｍ　−）４８１　　　　　　（
１）で表わされる化合物 本発明は次に掃ける実施例によって具体的に説明される
が、これに＠定されるものではなめ。
実施例１ ［酸２−（２−チェニル）エチルア瑠ンの製造段階ａ−
ジエチルＮ−（２−テニリデン）アミノメチルホスホネ
ート 無水エタノール２００ｓ！＃中のジエチルアミノメチル
ホスホネー）１４７ｐ（１１モル）Ｋ％！−テニルアル
デヒドＩＬ２Ｆ（（Ｌ１モル）を加えそしてその混合物
を５０分間還流する。反応中に生じる水を共沸蒸留で除
去する。ｉｌＩ！媒を完全く蒸留した後、クロマトグラ
フィー（ＬＰＣ，ＴＬＣ。
ＧＰＣ）　Ｋよりて純粋な黄色油状物質２８Ｆ（約１０
０嗟）が得られる。
段階す、ｃ−ジエチル−ベーター（２−チェニル）−Ｎ
−ビニル−ホスホラミデート テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　１６ＯＷｊ中にカリウ
ム第三ブトキシドｔｔ２ｐ（（Ｌ１毫ル）がｌＩ濁して
ｉる溶液に、ＴＨＦ４０ｄ中にジエチｋＮ−（２−テニ
リデン）−アミノメチルホスホネー）　２７．９Ｆ　（
ａ　１モル）が溶解して−る溶液を濁加する。滴加中、
温ｆは２０−Ｉから３５℃に上昇する０滴加が終って３
０分の間に温度ｉｊ４０−４５℃Ｋまで上昇しその後そ
の反応媒体を塩化アンモニウムの飽和水溶液４０Ｏｓｕ
上に注ぎ入れル、水相をイソプロピルエーテルで抽出し
、エーテル相を合わせ□て塩化ナトリウムの飽和溶液で
洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥そして溶媒を留去すると
、黄色の油状物質として表題生成物２１？ｐ（７５嘩）
を得る。
段階ｄ−ジエチルＮ　−（２’−（２−チェニル）エチ
ル〕ホスホラミデート 咄段階で得られたジエチル−ベーター（２−チェニル）
−Ｎ−ビニル−ホスホラミチー・ト２（Ｌ９Ｆ　（（１
０７５モル）を、エタノ−、ｖ２００ＩＩ７中にナトリ
ウムボロハイドライドａ　１　ｐ（［０７５モル）溶解
している溶液に加える。
加えている間、温ｔは初めのうちは上昇しそして３０℃
で一定となる。さらに２時間の攪拌後、反応媒体の１！
度は一時間の間［４５−５０℃に上昇しその後エタノー
ルを留去して残留物をイソプロピルエーテル−水中にと
る。
水相はイソプロピルエーテルでくり返し再抽出しそして
有機相を合わせて水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒
を留去すると黄色の油状物質として表題生成物２１ｐ（
出発物質であるアミツメチルホスホネートから考えて約
７５−）を得る。
ン 前段階て得られたホスホラζデート２１１と、６Ｎ塩酸
水溶液１００−の混合物をよく攪拌して・・−８５℃６
（ｔｓ時間加熱する。冷却後反応媒体を塩化メチレンＳ
ｏｄで抽出し、分離した水相を水酸化ナトリウム水溶液
で塩基性とし、インプロピルエーテルで抽出する。
エーテル相を単離して硫酸ナトリウムで乾燥する。そし
て塩化水素ガスを通じて生成する結晶性沈殿物をＰ埴し
、エタノール中に溶解□しイソプロピルエーテルを加え
て再結晶して精製すると、白色結晶として塩酸−２−（
２−チェニル）エチルアミンａｎｙ　（全収率：５４１
％）１得る。
融点＝２０２℃ 分析：　Ｃ，ＩＩＩ・Ｎ５−ＨＣｔ＝１６４４７９計算
値％　　Ｃ４！Ｌ７５　　Ｈ４７５ＮＩＬ５０１！糊値
　　　０７０　　４７７　　　＆４５実施例２ 塩□酸２−フェニルーエチルアミンの製造段階ａ−ジエ
チルＮ−ベンジリデン−アミツメ□　　チルホスホネー
ト 表題のイミンは、実施例１で記述したのと同じ条件下で
のジエチルアミノメチルホスホネート１１１モル（１４
７Ｆ）とベンズアルデヒド１ａ６Ｆ　（０１モル）との
反応で収率１００−で製造される。その結果の生成物は
、淡黄色油状物質である。
１１１階す、ｃ−ジエチルベーターフェニル、Ｎ−ビニ
ル−ホスホ・、ラミデート ＴＨＦ２００ｄ中にジエチル　Ｎ−ペンジリデンーアは
ツメチルホスホネート２Ｌ５ｙ　（１１モル）溶解して
いる溶液に、２０℃に保ちながら１８Ｍシクロヘキサン
　ｎ−ブチルリチウム溶液３ａ７ｍ（α１モル）を滴加
する０滴加終了後、その反応媒体を３５℃に加温し３０
分間その一度に保ち塩化アンモニウムの飽和水溶液１を
上に注ぎ入れ、イソプロピルエーテルで抽出スる。
エーテル相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を
留去すると黄色の油状物質を得、これはヘキサンを加え
てこすると固化する。
濾過してヘキサンから再結晶の後、生成し九結晶をヘキ
サン−インプロピル　ニーｆ　ル（９０：１０）で洗浄
し真空下室温くて乾燥するとジエチル−ベーターフェニ
ル、Ｎ−ビニル−ホスホラミデート１７．９ｐ　（，７
０ｆＡ　）を得る。
融点−＝−６ｏ℃　　・ Ｄ、Ｏ交換後：　のり、８５　（４１Ｈ）　　　ｌ　；
１３　ＨｚΦΦ４４５（！ｄ、１１）　　Ｊｌ−１５１
！ｚ１鵞ｍ　１４１１ｚ 分析：Ｃ諺Ｈ，、ＮＯ＠Ｐ　＝　２５翫２４５計算値％
：　Ｃ５＆４４　　；　Ｈ２ＩＯ；　Ｎ５４Ｂ冑調値％
：　　５＆１０　　７．２０　　　！Ｌ５０段階ｄ段階
エージエチル　（２−フェニル−エチル）ホスホラミデ
ート 段階す、ｃで調造され九Ｎ−ビニル　ホスホラミデート
１２．７５Ｆ（α０５モル）を、実施例１で記述した条
件下、エタノール中のナトリウムポロハイドライドで還
元すると、淡黄色油状物質として表題のホスホランデ−
仁１１８５７（還元の収率：１００９Ｉ）を得る。
段ｙｅ　　３１１２２−フェニル−エチルアミン帥段階
で製造され九ホスホラミデー）１１５８Ｆ（１１０５モ
ル）を、実施例１で記述した条件下、６Ｎの塩酸水溶液
で処理する。
アミンが分離され、イソプロピルエーテル中で、塩酸塩
とする。これから、白色結晶として１１１１１２−フェ
ニル−エチルアミン７．５Ｆ（１Ｍ１１１物質のホスホ
ラミデートから考えて９５％の収率、を九エチル　アミ
ノメチルホスホネートからの全収率は６Ｌ５％）を得る
。
拳点鱗２２２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｊ、塩基として）　δ／ＴＭＳ２−Ｂ
ｐｐｍ　（ｍ、　４１） ７．２９１’ｍ　（ｓ、　５Ｈ） ｔ　１　ｐｐｍ　（ｓ、　２Ｂ）　Ｄ禦０交換される 分析：　Ｃ５Ｈｕ−ＨＣＩ＝１５７．６４５計算値％　
：　Ｃ６（Ｌ？４　　：　１１７．ｂｙ　　；　Ｎａ８
・１１１１値１Ｇ：　　６１．０１　　：　　７．７０
　　；　　ａ８５実施例３ 塩酸２−フェニルーエチルアきンの製造段階ａ　ジイン
プロピル　Ｎ−ベンジリデン−アミノメチルホスホネー
ト 本イミンは、実施例１で記述した条件下、ベンズアルデ
ヒド１　ｎ６ｐ　（１１モル）のジイソプロピル　アミ
ノメチルホスホネー）１９．５Ｆ（１１モル）上への作
用から定量的に製造される。
Ｓａ２ｐｐｍ　（ｄ、　１Ｂ） ＲＮｂ、ｃ　　ジイソプロピル　ベーター７二二ル、Ｎ
−ビニル−ホスホランデ− ト ’ｒＨＦ２００ｓｄ中にジイソプロピル　Ｎ−ベンジリ
デンーアｚノメチルホスホネー）　２＆Ｑ（［１１モル
）溶解している溶液に２０℃で１８Ｍｍ−ブチルリチウ
ムヘキサン溶液１ａ７ｍ（１１モル）を滴加する。ｉｉ
加後、その反応媒体を５５℃に加温し５０分間その温度
に保ち、その後加水分鱗して有機相をイングロビルエー
テルで抽出する。
エーテル相な硫酸ナトリウムで乾燥しそして連綴を、留
去する。生成した黄色の油状物質をヘキサンを加えてζ
すると、負負固体２ｔ２ｐ　（収率ニア５１１）を得る
。
融点票！Ｓ℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ） １．４５５ｐｐｍ　　（ｄ、１２Ｂ） ４５ｐｐｍ　　　（鶏２Ｂ） Φ＆８０ｐｐｍ　　（ｄ　ｄ、ＩＨ）　　Ｊｔ−１５Ｂ
ｇＪ＠＝　　４Ｈｚ Φ（９４４５ｐｐｍ　　（勇　２１） ７．１５ｐｐｍ　　（ｓ、５Ｈ） Ｄ■０交換後＝　ΦＮ８０Ｎ３０ｐｐ、　ＩＨ）ΦΦ＆
４５ｐｐｍ（ｄ、ｄ　　１１） Ｊ１＝ｚｌ！５Ｒ１ Ｊ黛＝１５Ｈ富 分析：　ＣｌａＨｍＮ０１Ｆ　＝　２８　＆　３０５計
算値−：　Ｃ５９，５４；　Ｈ７，８２；　Ｎ４．９４
１［１１１［−：　　５９．２５　　　ｌａｏ　　　ａ
ｏ。
段階ｄ　ジイソプロピル　Ｎ−（２−フェニル−エチル
）ホスホラミデート ＊＆階で製造されるＮ−ビニルホスホラミデ−）　１．
４　Ｆを、ジオΦサン８０ｇｊ中に溶かし、１０−パラ
ジウム／活性戻素１６０１の存在下圧カＳパール温［５
５ないし６０℃で、６時間の間水素添加する。触媒を炉
別しジオキサン會留去すると、無色油状物質としてホス
ホラミデート収量１６Ｆ（約１００１１）を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　Ｊ／ＴＭＳ　　Ｌ！１５ｐｐｍ
　（ｄ、　１２１）の３ｐｐｍ（鳩５Ｈ） ａ、５　ｐｐｍ　（ｍｐ２１） ７．２ｐ戸（ｓ、　ＳＲ） ΦＤ、０交換後：　５ｐ１ｐｍ　（鴫４１）段階上　塩
酸２−フェニル−太チルアミンインプロピルエーテル２
０−中にジイソプロピル　Ｎ（２−フェニル−エチル）
ホスホ９ξデートｔａｚＢ　（Ｓ（リモル）溶解してい
る溶液を塩化水素ガスで飽和し、室温で一晩の間攪拌す
る。生成する塩酸２−７工ニルーエｆ％アミンの沈殿を
１取し、インプロビルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥
すると、結晶性固体（Ｌ７５ｆ（収率：？５１Ｇ）を得
、これの物理的特性及びスペクトル特性は、実施例２で
製造された化合物のものと一致する。
実施例４ ［酸２−（５−ブロモー２−チェニル）エチルアミンの
製造 段階鳳 ジエチル　Ｎ−（５−７’ロモー２−テニリテン）−丁
ミツメチルホスホネート ジエチル　了ミノメチルホスホネー）１４７Ｆ（α１モ
ル）及び５−ブロモー２−テニルアルデヒドロ目！（１
１モル）から実施例１で記述し九のと同じ方法で、表題
の生成物５４！（収率：　ｔｏｏｋ）が黄色油状物質と
して得られる。
段階す、　ｃ ジエチル　ベーター（５−ブロモ−２−チェニル）−Ｎ
−ビニル−ホスホラミデート 鎗段階で製造されるイミン３ａｐ（１１モル）及びカリ
ウム第三ブトキシドから、実施例１で記述し九条件で、
表題の化合物ｓａｐが、橙−黄色油状物質として得られ
次の段階に用ｉられる。
段階ｄ ジエチル　（２−（Ｓ−ブロモ−２−チェニル）−エチ
ル）ホスホラミデート 段’ｆｌｌｂ、ｃで得られる粗ビニルホスホラミデート
を、実施例１で記述した条件です）　＋７ウムポロハイ
ドライト＆８ｐ（α１モル）と処理すると、粗ジエチル
　Ｎ−（２−（Ｓ−ブロモー２−チェ３ｋ）エチル〕ホ
スホラミデートを得、これをシリカを用ｉ九カラム　ク
ロマトグラフィー（１１離剤：酢酸エチル）Ｋよって精
製すると、表題のホスホラミデート１７．１ｔが黄色油
状物質として得られる（段階畠で用％Ａｆ４−エチルア
電ツメチルホスホネートから考えてＳ　Ｏ饅）　＠（Φ
）Ｄ、０交換によって（ｍ、　４Ｂ）段階Ｃ 塙＠２−（５−プロモー２−チェニル）エチルアミン イソプロピルエーテル）５〇−中にジエチ□ルＮ−（２
−（５−プロモー２−チェニル）エチル〕ホスホラミデ
ート＆４２ｐ’：□＜α０１モル）を含有して−る溶液
を塩化水素ガスで飽和し、室温で一晩Ｏ間攪拌する。生
成する結晶をＦｉｍしてインプロピルエーテルて洗浄し
て乾燥後、表題の生成物１４５ｐｌ収率：出発物質のホ
スホラミデートから考えて６０チ）が、銀−灰色鱗片と
して得られる。
融点＝、、’２２０℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｓ　）　　δ／ＴＭＳ分析：　Ｃ１
ＨｓＢｒＮＳ　−ＨＣｌ　＝　２４２．５８計算値−Ｆ
　　Ｃ２９，７０：　Ｈ五７３；Ｎ五７７１！欄値−１
・、　　２９．７１　　　五７５　　　！ｔ７２爽施例
実 施酸２−（１−ナフチル）−エチルアミンの製造 段階烏 次式で表わされる１−ナフチル　カルボキシアルデヒド
及びジエチルアミノメチルホスホネートからできるイミ
ン Ｏ・ １−ナフタレン−カルボキシアルデヒド１五４Ｆ（（１
１モル）及びジエチル　アミノメチルホスホネート１＆
７ｐ（（１１モル）から、実施例１の方法！、表題の生
成物３［Ｌ５ｐ（収率：１０ｏ１　）を得る。　　　　
　　　　　　　　　、・段階す、　ｃ ジエチル　ベーター１−ナフチル−Ｎ−ビニル−ホスホ
ラミデート 前段階で製造されるイミン３ａＳｐ（（１１モル）及び
カリウム第三ブトキシド１　ｔ２７　（ｃＬ　１モル）
から、実施例１の方法で、表題の生成物２２−３７（収
率’７５％）が、淡黄色油状物質として得られる。
）０を添加すると、スペクトルが多少変化し、そしてイ
ンテグレーシ冒ン（ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ　Ｓ　が減
少する。
段階ｄ−ジエチル　Ｎ、（２−（１−ナフチル）エチル
〕ホスホラミデート 前段階で得られるビニルホスホラＺテート２１３ｐ（（
１０７３モル）及びす髪ｊｌ：リウムボロハイドライド
２．８５Ｆ（（ＬＯ７５モ↑）から、実施例１で記述し
九のと同じ方法で、表題の化合物２２ｙ（収率ニジエチ
ル　アミノメチルホスホネートから考えて７１６９６）
が、淡黄色油状物質として得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）　　　Ｊ／ＴＭＳ段階ｅ　　　　
　　・ 塩酸２−（１−ナフチル）−エチルアミン繭段階工得ら
れる↑スホラミデート２２ｐから実施例１の方法を用！
て、表題の塩酸塩１１４ｆ（収率ニジエチル　アミノメ
チルホスホネートから考３て６１襲）が、白色結晶とし
て得られる。
融点；２６０℃（分解） ＮＭＩ（ＤＭＳＯｄ、）　　Ｊ／ＴＭＳ分析：　ＣＩｍ
ＨｙｓＮ−ＨＣｔ冨２０’　ｙ、　６９計算値＊　　ｃ
４ｔｓｔ　　：　Ｈ＆７ｔ　　：　Ｎ＆１６４ｗａｇ値
饅　　４９．４４　　６．７６　　　＆シ４爽論例６ ［ａ１２−／（ラメトキシフェニルーエチルアミンの製
造 段階１ ジエチル　Ｎ−パラメトキシベンジリデン−アミノメチ
ルホスホネート エチル　アミノメチルホスホネー）１４７ｐ（（１１モ
ル）及びパラメトキシベンズアルデヒド１１４７　（（
Ｌ　１モル）から、実施例１の方法で、表題の生成物ｚ
ａｓｐ　（収率：　１００１１）が黄色油状物質とし゛
て得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ　）δ／ＴＭＳ ｊ１５ｐｐｍ　（ｔ、　４８） 段階す、　　ｃ ジエチル　ベーターパラメトキシフェニル−Ｎ−ビニル
−ホスホラミデート 段階１で製造されるイミン２ａ５ｙ（（１１モル）から
、実施例１で記述し先方法に類似の方法で表題の生成物
２＠ｐ　（収率ニア０１１）が黄色油状物質として得ら
れ、こ些は次の段階に用いもｔＬ！、　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　・・°　”
−１段階− ジエチル　Ｎ−Ｃ２−Ｃ２−ノぐラメトキシベンジル）
−エチル〕ホスホラζデート 　Ｏ 前段階で蓋遺されるビニルホスホラミデート２０ｐ（ａ
（１７モル）及びナトリウム　ボロノ・イドライド１６
４Ｐ（（１０７モル）から、実施例１で記述し九条件に
類似の条件のもとて実施例１で記述し先方法で、表題の
生成物２０Ｆ（収率ニジエチル　アミノメチル　ホスホ
ネー）Ｔｈ＆考えて６９．５　’９ｋ　）が、油状物質
として得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　　Ｊ／ＴＭＳ段階Ｃ 塩酸２−、＜ラメトキシフェニルーエチルアミン実施例
１の方法を用いて、前段階から得られるホスホラミデー
トから表題の塩酸塩８１Ｐ（収率：出発物質のアミノメ
チルホスホネートから考えて５５畳）が白色結晶として
得られる。
水のビーク　亀ｙｓｐｐｍ 分析：　Ｃ＊ＨｍＮＯ−ＩＣｌ　＝　Ｉ　Ｂ　７．４６
計算値１１　：　Ｃ５７，５？　　；　Ｈ７，５１：　
Ｎ７．４４、実欄値９！：　　５７．５５　　７．４８
　　７．５０一実施例７ ２−（４−ピリジル）−エチルアミンの製造段階ａ 次式で表わされる４−ピリジン−カルボキシアルデヒド
及びジエチル　アミノメチルホスホネートからできるイ
ミン ４−ピリジル−カルボキシアルデヒド１ａ７Ｊｐ（ａ１
モル）及びジエチル　アミノメチルホスホネート１６１
ｇ　（１１モル）から出発して、実施例１の方法て、表
題の生成物ｚａ６ｐＮｏＪｌ）が、橙色油状物質として
得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　）　　Ｊ／ＴＭＳ段階す、　　ｃ ジエチル　ベーター４−ビリジルーＮ、ビニルーホスホ
ラＺデート 段階鳳で製造されるイミン２翫４Ｐ（８１モル）から出
発して、実施例１の方法で、橙色油状物質の粗生成物を
得、これを＆″Ｏ力を用ｉたカラムタロマドグラフィー
（溶離剤　エチルアセテート−エタノール？Ｏ％：１０
９Ｇ）で精製すると橙色結晶の表題の生成物１３ｐ（収
率５（１７１Ｇ）が得られる。
融点＝７５℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１，＝Ｄ１０　）　　δ／ＴＭＳ　：段
階ｄ ジエチル　Ｎ−（２−（４−ピリジル）エチル〕ホスホ
ラミデート 一段階で得られる生成物を、実施例１で記述し友方法に
従ってナトリウムボロハイドライドで還元すると、油状
物質の表題の生成物１ｓｐ（収率：出発物質アミノメチ
ルホスホネートから考えてｓａｓ悌）が得られる。
ＮＭＩＩ　（ＣＤＣＩｍ） 段階ｅ−２−（４−ピリジル）−エチルアミン段階ｄで
得られるホスホラミデートを実施例１で記述し九条件下
で塩酸水溶液で処理し、塩基性にすると、表題のアミン
５６ｐ（収率ニジエチル　アミノメチルホスホネートか
ら考えて４７．５Ｌｓ）が黄色油状物質として得られ、
空気にふれると茶色に変わる。
ＮＭＲ（ＤＣＩ、メメＩ）寓０） 実施例８ ｆｉ１９２−（２−）１３ル）−エチルアミンの製造段
階■ ジエチル　Ｎ−２−フルフリリデンーアミノメチルホス
ホネート 実施例１で記述した方法で、表題の生成物α１モル（黄
色油状物質）が得られる。
ＲＮｂ、ｃ−ジエチル　ベルター２−７１Ｊ　ルーＮ−
ビニ一−ホスホラミデート 前段階で得られるイミン（１１モルから出発して、実施
例１で記述した方法で、油状物質の表題の生成物１８り
を得、これはそのまま次段階に用いられる。
段階ｄ−ジエチル　Ｎ−（２−（２−フリル）エチル〕
ホスホラミデート 前段階で得られるビニルホスホラミデートを、実施例１
で記述した方法に従ってナトリウムボロハイドライドで
還元する。シリカを用い九カラムクロマトグラフィー（
溶離剤：エチルアセテート）で精製すると、黄色油状物
質の表題の生成物１４ｙ（収率ニアミノメチルホスホネ
ートから考えて５７チ）が得られる。
ン 前段階で得られるホスホラミデートをイソプロピルエー
テル１００ｄ中に溶解し友溶液を塩化水素ガスで飽和し
て、室温で一晩攪拌する。生成する沈殿を分離し、最小
量のエタノールに溶解させそしてインプロビルエーテル
を加えることで再沈殿させ、−過し真空下で乾燥すると
、白色結晶の塩＠２−（２−フリル）エチルアミンｔｙ
ｐ　（収率ニジエチル　アミノメチルホ子ホ卆−トから
考えて４５−）が得られる０、融点＃２０４℃ 分析、：　Ｃ，Ｈ，Ｎｏ−ＨＣＩ　＝１４２６計算値１
　：　Ｃ４ａ８２　　；　Ｈ＆８２　　；　Ｎ９．４９
夷測値’ＩＩ：　　４１７Ｇ　　　４９０　　９．４０
爽施例？　− ｊＪＩｆｆｉ２−１ルトクロロフエニルーエチルアミン
の製造 ｌ 段階ａ ジエチル　Ｎ−オルトクロロペンジリデンーアミノメチ
ルホスホネート トルエン２００ｄ中にジエチル　アミノメチルホスホネ
ート１瓜７７（（１１モル）が溶解している溶液Ｋｊｌ
ｌｌで、２−クロロ−ベンズアルデヒド１４ｐ（１１モ
ル）を滴加する６滴加が終わっ九ら５０分の間攪拌を続
け−る０反応牛体じる水は、デカンテーク曹ンして除去
する。トルエン椙を、塩化ナトリウムの飽和水溶液５０
ｓｕで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去す
るとＴＬＣ（シリカ板、溶離剤：酢酸エチル。
Ｒｆ−α４５）上に単一のスポットを与える黄色油状物
質のジエチル　Ｎ−オルトクロロベンジリデンーア建ノ
メチルホスホネー）２９Ｆ（収率：　１００９ｇ）が得
られる。
段階す、　ｃ シエチルヘーター（オルトクロロフェニル）−Ｎ−ビニ
ル−ホスホラミデート　　　　　′ＴＨＦ１００ｄ中に
、ナトリウムノ＼イドライド（油中５０％）４８Ｐ（１
１モル）の懸渇液に１ＴＨＦ４０ｓａｇＫ溶かした前段
階で製造されるイミン２＆９５Ｐ　（α１モル）を滴加
する。滴加が終わるまでに、温度は２０℃から５０ＣＫ
上昇し、反応媒体を２時間し一℃に加熱する。室温に冷
却し、塩化アンモ＝つ―飽和水浴液５００ｍ中に注いで
加水分解し、イソプロピルエーテルて抽出する。エーテ
ル相を合わせて塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、ａ
ｍす）　＋１ウムで乾燥して溶媒を１去すると、黄色の
油状物質が得られ、ヘキサンを加えてこすると固体とな
る。沈殿物を一過し、イソプロピル　エーテル−ヘキサ
ン（１０：？０）で洗浄し、真空下で乾燥すると黄色結
晶のジエチル　ベーター（オルトクロロ）−Ｎ−ビニル
−ホスホラミデー）２１．７Ｆ（収率ニジエチル　アミ
ツメチルホスホネートかう考えて７５１りが得られる。
融点Ｍ＝９８℃ 分析：　Ｃ１１Ｈ１７ＣＩ　Ｎ０ｓＰ　＝　２８９．７
計算値％　：　Ｃ４ｔ７４　　；　Ｈ５，９１；　Ｎ４
８３”実測値％：　　４９．５４　　　＆９　　　４８
０段階段 階エチル　Ｎ−（２−オルトクロロフェニル−エチル）
ホスホラミデート 前段階で製造されるホスホラミデート１０５モル及びナ
トリウム　ボロノーイドライドａ０５モルから、実施例
１の方法で無色油状物質のジエチル　Ｎ−（２−４ルト
クロロフエニルーエチル）ホスホラミデートＩ　Ｌ４ｐ
　（還元の収率：１００１１）が得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ／ＴＭＳ 段階・−塩酸２−オルトクロロフェニル−エチルアミン 一段階で得られるホスホラζデートを、実施例１で記述
し九条件下で塩酸水溶液で処理し、塩基性にした後イン
プロビルエーテルで抽出すると、表題のアミンが得られ
、塩化水素ガスのエタノール溶液を加えて塩酸塩にする
。
生成する沈殿をＦｊｌし、インプロビルエーテルで洗浄
し、真空下５０℃で乾燥すると白色結晶０塩８２−オル
トクロロフェニルーエチルアｉｙ＆４５１（収率：？０
ＩＩ）が得られる。
融点＝１４５℃ 分析：　Ｃ，Ｈ，・ＮＣｌ−ＩＣ菫＝１９２．（１？計
算値％　：　Ｃ５［ＬＯ２：　ＨＫ７７　　：　ＮＺ２
ｔａｍ値９１：　　４９．８５　　　Ｓ６６　　７．２
１実施例１０ 塩１１１２−（２−チェニル）−エチルアミン段階― イノプロピル　Ｎ−２−テニリデンーアミノメチルフェ
ニルーホスフィネート 実施例１の方法に従って、表題の生成物１１モルが製造
される。
段階す、　ｃ インプロピル　ホスフィネート、Ｎ−（ベータ（２−チ
ェニル）ビニルコアミド 前述のように製造されたイミンα１モルから、実施例１
の方法で結晶状の表題の生成物１ｆｌｌｐ（収率：　４
（１５９Ｇ）が得られる。
融点＝１２５℃ ＮＭｉ！（ＣＤＣＩｓ）　　ａｆｒＭｓ段階ｄ イ段階口ピル　フェニルホスフィ＄−）、Ｎ−（２−（
２−チェニル）エチルコアミド前段階で得られる化合物
を、実施例１の方法を用−てアルコール中でナトリウム
　ボロハイドライドで還元すると、淡黄色油状物質の表
題のホスフィネー）１１１６ｊｌ（収率ニアミノメチル
ホスフィネートから考えて６ＣＬ２％）が得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）δ／ＴＭＳ 段階ｅ ｍ段階’２−（２−？エニル）エチルアミン段階ｄで得
られたホスフィネート（１１１６ｐ）を、塩化水素ガス
のインプロビルエーテル溶液で処理し、室温で一晩おく
と、塩酸２−　（１−チェニル）エチルアミン９１ｐ（
収率ニアミノメチルフェニル　ホスフィネートから考え
て５５嘔）を得、これのスペクトル的及び分析的特性は
実施例１で得られる化合物のと一致する。
特許出願人　　　サノフィ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）　　次式（Ｉ）： （式中、 Ｘ及びＹは同一かまたは異なって、アルキル基、アリー
    ル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シアル中ルア
    ミノ基もしくはジアリールアミノ基を表わす。） で表わされる一導体と次式（組： Ａｒ　−ＣＩＯ（組 （式中Ａｔは複素環式ま九は岡素環式芳書族基を表わし
    、場合によりてはハロゲン原子、二“トロ基、アンノ基
    、シアノ基、カルボ中シ基、アルキル基、ハローアルキ
    ル基、アルコキシ基、＾ローアルコキシ基もシくはフェ
    ニル革で単置換４しくに多置換されて−るものｉ表わす
    。） で表わされるカルボニル化合物を縮合させて次式（Ｗ）
    ： （式中、ｘ、ｙ及びＡｒは先に定義されて−るのと同じ
    意味を表わす、） で表わされる化合物を得ること： 式（＊）？表わされる化合物を式＝Ｉ！”’ｃ表わされ
    る塩基で処理をして、次式（Ｖ）：で表わされるカルバ
    ニオンを得ること：式（７）で表わされる化合物を加熱
    して、次式（％り　　： で表わされる誘導体とし、水で処理し、次式で表わされ
    る化合物を得ること；及び 式（■）で表わされる化合物を還元剤で処理して次式（
    ■）： で表わされる化合物にし、そして式（■）で表わされる
    化合物に酸を作用させることからなる、次式（１）： ： ％式％（１） （式中、Ａｒハ先に定義されているのと同じ意味を表わ
    す。） で表わされるβ−シクロ−置換エチルアミンの製造方法
    。 （２）　　Ａｒが、チェニル基、フルフリル基、ピリジ
    ル基、フェニル基ま喪はナフチル基を表わす特許請求の
    範囲第１項記載の方法。 （５）Ｍがアルカリ金属原子もしくはアルカリ土類金属
    原子を表わし、Ｂが、水素原子、ヒドロキシル基、アミ
    ノ基、モノアルキルアミノ基本しくにジアルキルアミノ
    基、直鎖もしくは枝分れ鎖のアルキル基、もしくは直鎖
    もしくは枝分れ鎖のアルコキシ基に相当する負に帯電し
    た基から選択されるカルバニオンを表ｅ わし、または塩基ＢＭが、有機マグネシウム化合物もし
    くは有機ナトリウム化合物を表わす特許請求の範囲第１
    項記載の方法。 （４）Ｍが、ナト、リウム、リチウム、カリウム及びマ
    グネシラ”！から選択される金属を表わす１、：　”：
    １士Ｉ１．．．（ 特許請求の範囲′Ｐ５項記載の方法。 （５）　　カルバニオンの誘導体（至）への変換を、温
    度−７８℃ないし＋１５０℃で行う特許請求の範囲第１
    項記載の方法。 （６）反応を、塩基の機能によって、特許請求の範囲ｆ
    ８５項記載の温間範囲内から選択されるより高い温度で
    行う特許請求の範囲第５項記載の方法。 （７）　　反応を、直鎖及び環状エーテル、芳香族炭化
    水素、アルコール、アミド及びスルホキシドから選択さ
    れる有機溶媒中で行う特許請求の範囲第５または第６項
    記載の方法。 （８）　　＃Ｉ媒がテトラヒドロフラン、ベンゼン、ト
    ルエン、キシレン、エタノール、ジメチルホルムアミド
    及びジメチルスルホキシドから選択されるものである特
    許請求の範囲第７項記載の方法。 （り　　式（至）で表わされる誘導体の還元を、４ＩＫ
    。 ナトリウムボロハイドライド及びカリウムボロハイドラ
    イドから選択されるアルカリ金属硼水素化塩で行うこと
    からなる特許請求の範囲第１項記載の方法。 （１０）　　４１１許請求の範囲第１項ないし第９項の
    いずれか１項記載の方法によって製造される（５−　）
    Ｏ＃＆−２−ｆエニル）エチルアミン。
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