JPH11502531A - 新規なタキソイド、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）の新規なタキソイド、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物が記載されており、式中、Ｚは水素原子又は一般式（ＩＩ）の基であり、ここでＲ₁は場合により置換されていることができるベンゾイル基又は基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−であり、ここでＲ₂は場合により置換されていることができるフェニル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル又は複素環式基であり、Ｒ₃は芳香族複素環式、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル又はナフチル基であり、Ｒ₄は置換アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ又はシクロアルカノイルオキシ基であり、Ｒ₅は場合により置換されていることができるアルコキシ基又はシクルアルキルオキシもしくはシクルアルケニルオキシ基である。Ｚが一般式（ＩＩ）の基である一般式（Ｉ）の新規な生成物は、顕著な抗−腫瘍及び抗−白血病特性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規なタキソイド、その製造及びそれを含有する製薬学的組成物 本発明は、一般式： ［式中、 Ｚは水素原子又は一般式： の基を示し、 ここで： Ｒ₁は場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１ 〜４のアルコキシ基又はトリフルオロメチル基、テノイル又はフロイル基から選 ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる原子もしくは基により置換されている ことができるベンゾイル基、あるいは基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂は： −炭素数が１〜８のアルキル基、炭素数が２〜８のアルケニル基、炭素数が３〜 ８のアルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のシク ロアルケニル基又は炭素数が７〜１０のビシクロアル キル基を示し、これらの基は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシル基、炭素 数が１〜４のアルコキシ基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミ ノ基、ピペリジノもしくはモルホリノ基、１−ピペラジニル基（場合により４位 において炭素数が１〜４のアルキル基で又はアルキル部分の炭素数が１〜４のフ ェニルアルキル基で置換されていることができる）、炭素数が３〜６のシクロア ルキル基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基、フェニル基（場合によりハロ ゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素数が１〜４のアルコキシ基か ら選ばれる１つもしくはそれ以上の原子もしくは基で置換されていることができ る）、シアノもしくはカルボキシル基又はアルキル部分の炭素数が１〜４のアル コキシカルボニル基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で置換されているこ とができるか、 −場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素数が１〜４ のアルコキシ基からえらばる１つ又はそれ以上の原子又は基で置換されているこ とができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基、あるいは好ましくはフリ ル及びチエニル基から選ばれる５−員芳香族複素環式基を示すか、 −あるいは場合により１つ又はそれ以上の炭素数が１〜４のアルキル基で置換さ れていることができる炭素数が４〜６の飽和複素環式基を示し、 Ｒ₃は炭素数が１〜８の非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が２ 〜８の非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基、炭素数が２〜８の非分枝鎖状 もしくは分枝鎖状アルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、場合によ りハロゲン原子及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル 、アルコキシ、アルキルチオ、アリ ールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、 ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミ ノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカ ルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、シ アノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１つもしくはそれ以上の原 子もしくは基により置換されていることができるフェニル又はα−もしくはβ− ナフチル基、あるいは窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれる１つもしくはそれ以 上の同一もしくは異なる複素原子を含有し且つ場合によりハロゲン原子及びアル キル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカル ボニルアミノ、アシル、アリールカルボニル、シアノ、カルボキシル、カルバモ イル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はアルコキシカルボニ ル基から選ばれる１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なる置換基で置換され ていることができる５−員芳香族複素環を示し、該フェニル、α−もしくはβ− ナフチル及び芳香族複素環式基の置換基において、アルキル基及び他の基のアル キル部分は炭素数が１〜４であり、アルケニル及びアルキニル基炭素数は２〜８ であり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であると理解さ れ、 Ｒ₄はアルカノイル部分が非分枝鎖又は分枝鎖中に２〜６個の炭素原子を含有 する、アセチル基を除くアルカノイルオキシ基、アルケノイル部分が非分枝鎖又 は分枝鎖中に３〜６個の炭素原子を含有するアルケノイルオキシ基又はアルキノ イル部分が非分枝鎖又は分枝鎖中に３〜６個の炭素原子を含有するアルキノイル オキシ基を示し、これらの基は場合 により１つ又はそれ以上のハロゲン原子で又は炭素数が１〜４のアルコキシ基で 又は炭素数が１〜４のアルキルチオ基で又はカルボキシル基、アルキル部分の炭 素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基、シアノもしくはカルバモイル基又 は各アルキル部分の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイルもしくはＮ，Ｎ −ジアルキルカルバモイル基で置換されていることができるか、あるいはそれが 結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄もしくは窒素原子か ら選ばれる第２の複素原子を含有し且つ場合により炭素数が１〜４のアルキル基 又はフェニル基もしくはアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニルアルキル基で 置換されていることができる飽和５−もしくは６−員複素環式基を形成するか、 あるいは別の場合Ｒ₄はシクロアルカノイル部分の炭素数が４〜８のシクロアル カノイルオキシ基又はシクロアルケノイル部分の炭素数が４〜８のシクロアルケ ノイルオキシ基を示すか、あるいは別の場合Ｒ₄はベンゾイルオキシ基又は複素 環部分が酸素、硫黄もしくは窒素原子から選ばれる１つ又はそれ以上の複素原子 を含有する５−もしくは６−員芳香族複素環を示す複素環−カルボニルオキシ基 を示し、 Ｒ₅は非分枝鎖もしくは分枝鎖中に１〜６個の炭素原子を含有し、場合により 炭素数が１〜４のアルコキシ基で置換されていることができるアルコキシ基、炭 素数が３〜６のアルケニルオキシ基、炭素数が３〜６のアルキニルオキシ基、炭 素数が３〜６のシクロアルキルオキシ基又は炭素数が３〜６のシクロアルケニル オキシ基を示し、これらの基は場合により１つ又はそれ以上のハロゲン原子で又 は炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭素数が１〜４のアルキルチオ基又はカルボ キシル基、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基、シア ノもしく はカルバモイル基又は各アルキル部分の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモ イルもしくはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基で置換されていることができる か、あるいはそれが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄 もしくは窒素原子から選ばれる第２の複素原子を含有し、場合により炭素数が１ 〜４のアルキル基又はフェニル基又はアルキル部分の炭素数が１〜４のフェニル アルキル基で置換されていることができる飽和５−もしくは６−員複素環式基を 形成する］ の新規なタキソイドに関する。 Ｒ₃により示され得るアリール基は、場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素 、臭素、ヨウ素）及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリール アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロ キシル、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、 アロイルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジア ルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、ジアルキ ルカルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１つ又 はそれ以上の原子又は基で置換されていることができるフェニル又はα−もしく はβ−ナフチル基であるのが好ましく、アルキル基及び他の基のアルキル部分は 炭素数が１〜４であり、アルケニル及びアルキニル基の炭素数は２〜８であり、 アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基であると理解される。 Ｒ₃により示され得る複素環式基は、窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれる１ つ又はそれ以上の同一又は異なる原子を含有し、場合によりハロゲン原子（フッ 素、塩素、臭素、ヨウ素）及び炭素数が１〜４のアル キル基、炭素数が６〜１０のアリール基、炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭素 数が６〜１０のアリールオキシ基、アミノ基、炭素数が１〜４のアルキルアミノ 基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジアルキルアミノ基、アシル部分の炭素 数が１〜４のアシルアミノ基、炭素数が１〜４のアルコキシカルボニルアミノ基 、炭素数が１〜４のアシル基、アリール部分の炭素数が６〜１０のアリールカル ボニル基、シアノ、カルボキシルもしくはカルバモイル基、アルキル部分の炭素 数が１〜４のアルキルカルバモイル基、各アルキル部分の炭素数が１〜４のジア ルキルカルバモイル基、あるいはアルコキシ部分の炭素数が１〜４のアルコキシ カルボニル基から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換され ていることができる５−員芳香族複素環式基であるのが好ましい。 基Ｒ₄はアルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシアセトキシ基、シク ロアルカノイル部分の炭素数が４〜８のシクロアルカノイルオキシ基、シクロア ルケノイル部分の炭素数が４〜８のシクロアルケノイルオキシ基、ベンゾイルオ キシ基又は、複素環部分が酸素、硫黄もしくは窒素原子から選ばれる１つ又はそ れ以上の複素原子を含有する５−もしくは６−員芳香族複素環を示す複素環−カ ルボニルオキシ基を示すのが好ましく、Ｒ₅は場合によりメトキシ、エトキシ、 メチルチオ、エチルチオ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボ ニル、シアノ、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイ ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−ピロ リジノカルボニル又はＮ−ピペリジノカルボニル基で置換されていることができ る炭素数が１〜６の非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アル コキシを示すのが好ましい。 さらに特定的に本発明は、 Ｚが水素原子又は一般式（ＩＩ）の基を示し、式中、Ｒ₁はベンゾイル基又は基 Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂はｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒ₃は炭素数 が１〜６のアルキル基、炭素数が２〜６のアルケニル基、炭素数が３〜６のシク ロアルキル基、場合によりハロゲン原子（フッ素、塩素）及びアルキル（メチル ）、アルコキシ（メトキシ）、ジアルキルアミノ（ジメチルアミノ）、アシルア ミノ（アセチルアミノ）、アルコキシカルボニルアミノ（ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ）又はトリフルオロメチル基から選ばれる１つ又はそれ以上の同 一又は異なる原子もしくは基で置換されていることができるフェニル基、あるい は２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル又は２−、４−もしくは ５−チアゾリル基を示し、Ｒ₄がアルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキ シアセトキシ基、シクロアルカノイル部分の炭素数が４〜６のシクロアルカノイ ルオキシ基又はピリジルカルボニルオキシ基を示し、Ｒ₅が炭素数が１〜６の非 分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルキルオキシ基を示す 一般式（Ｉ）の生成物に関する。 さらにもっと特定的に本発明は、 Ｚが水素原子又は一般式（ＩＩ）の基を示し、式中、Ｒ₁はベンゾイル基又は基 Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂はｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒ₃はイソブ チル、イソブテニル、ブテニル、シクロヘキシル、フェニル、２−フリル、３− フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル又は５ −チアゾリル基を示し、Ｒ₄がメトキ シアセトキシ、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオ キシ、２−ピリジルカルボニルオキシ又は３−ピリジルカルボニルオキシ基を示 し、Ｒ₅がメトキシ基を示す 一般式（Ｉ）の生成物に関する。 Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物は、顕著な抗腫瘍及び抗 白血病性を示す。 本発明に従うと、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の新規な生成物 は、一般式： ［式中、Ｒ₄及びＲ₅は上記の通りに定義される］ の生成物を、一般式： ［式中、Ｒ₁及びＲ₃は上記の通りに定義され、Ｒ₆は水素原子を示しそしてＲ₇は ヒドロキシル官能基を保護する基を示すか、あるいはＲ₆及びＲ₇は一緒になって 飽和５−もしくは６−員複素環を形成する］ の酸を用いて、あるいはこの酸の誘導体を用いてエステル化し、一般式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇は上記の通りに定義される］ のエステルを得、続いてＲ₇及び／又はＲ₆とＲ₇により示される保護基を水素原 子で置換することにより得ることができる。 Ｘ₁がヒドロキシル基を示す一般式（ＸＩＩ）の生成物を用いるエステル化は 、縮合剤（カルボジイミド、反応性カーボネート）及び活性化剤（アミノピリジ ン類）の存在下に、有機溶媒（エーテル、エステル、ケトン、ニトリル、脂肪族 炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素）中で、−１０〜９０℃ の温度において行うことができる。 エステル化は、Ｘ₁が基Ｒ₄−Ｏ−を示す一般式（ＸＩＩ）の生成物を用いても 、活性化剤（アミノピリジン）の存在下に、有機溶媒（エーテル、エステル、ケ トン、ニトリル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素）中で、０〜９０ ℃の温度において反応させて行うことができる。 エステル化は、塩基（第３脂肪族アミン）の存在下でＸ₁がハロゲン原子を示 す一般式（ＸＩＩ）の生成物を用いても、有機溶媒（エーテル、エステル、ケト ン、ニトリル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素）中で、０〜８０℃ の温度において反応させて行うことができる。 Ｒ₆が水素原子を示し、Ｒ₇がヒドロキシル官能基を保護する基を示すか、ある いは別の場合、Ｒ₆及びＲ₇が一緒になって飽和５−もしくは６ −員複素環を形成するのが好ましい。 Ｒ₆が水素原子を示す場合、Ｒ₇はメトキシメチル、１−エトキシエチル、ベン ジルオキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、β−トリメチルシリ ルエトキシメチル、ベンジルオキシカルボニル又はテトラヒドロピラニル基を示 すのが好ましい。 Ｒ₆及びＲ₇が一緒になって複素環を形成する場合、複素環は場合により２位に おいてモノ置換又はｇｅｍ−ジ置換されていることができるオキサゾリジン環で あるのが好ましい。 保護基Ｒ₇及び／又はＲ₆とＲ₇の水素原子による置換は、その性質に依存して 以下の方法で行うことができる： １）Ｒ₆が水素原子を示し、Ｒ₇がヒドロキシル官能基を保護する基を示す場合、 水素原子による保護基の置換は無機酸（塩酸、硫酸、フッ化水素酸）又は有機酸 （酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル ホン酸）を単独で又は混合して用いることにより、アルコール、エーテル、エス テル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素又はニトリ ルから選ばれる有機溶媒中で、−１０〜６０℃の温度で処理して行われ、 ２）Ｒ₆及びＲ₇が一緒になって飽和５−もしくは６−員複素環、さらに特定的に 一般式： ［式中、Ｒ₁は上記の通りに定義され、Ｒ₈及びＲ₉は同一又は異なることができ 、水素原子あるいは炭素数が１〜４のアルキル基又はアルキル 部分の炭素数が１〜４であり且つアリール部分が好ましくは場合により炭素数が １〜４の１つ又はそれ以上のアルコキシ基で置換されていることができるフェニ ル基を示すアラルキル基又は好ましくは場合により炭素数が１〜４の１つもしく はそれ以上のアルコキシ基で置換されていることができるフェニル基を示すアリ ール基を示すか、あるいは別の場合Ｒ₈は炭素数が１〜４のアルコキシ基又はト リハロメチル基、例えばトリクロロメチル又はトリクロロメチルなどのトリハロ メチル基で置換されているフェニル基を示し、Ｒ₉は水素原子を示すか、あるい は別の場合Ｒ₈及びＲ₉はそれらが結合している炭素原子と一緒になって４−〜７ −員環を形成する］ のオキサゾリジン環を形成する場合、Ｒ₆及びＲ₇により形成される保護基の水素 原子による置換は、Ｒ₁、Ｒ₈及びＲ₉の意味に依存して以下の方法で行うことが できる： ａ）Ｒ₁がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ₈及びＲ₉が同一又は異 なることができ、アルキル基又はアラルキル（ベンジル）もしくはアリール（フ ェニル）基を示すか、あるいは別の場合Ｒ₈がトリハロメチル基又はトリハロメ チル基で置換されたフェニル基を示し、Ｒ₉が水素原子を示すか、あるいは別の 場合Ｒ₈及びＲ₉が一緒になって４−〜７−員環を形成する場合、一般式（Ｖ）の エステルを無機又は有機酸を用い、適宜アルコールなどの有機溶媒中で処理する と、一般式： ［式中、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は上記の通りに定義される］ の生成物を与え、それを場合によりフェニル環が置換されていることができるベ ンゾイルクロリドを用いて、あるいはテノイルクロリド、フロイルクロリド又は 一般式： Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｘ （ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ₂は上記の通りに定義され、Ｘはハロゲン原子（フッ素、塩素）又は 残基−Ｏ−Ｒ₂もしくは−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₂を示す］ の生成物を用いてアシル化し、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生 成物を得る。 一般式（Ｖ）の生成物を、２０℃近辺の温度で蟻酸で処理して一般式（ＶＩＩ ）の生成物を得るのが好ましい。 フェニル基が場合により置換されていることができるベンゾイルクロリドを用 いる、あるいはテオニルクロリド、フロイルクロリド又は一般式（ＶＩＩＩ）の 生成物を用いる一般式（ＶＩＩ）の生成物のアシル化は、エステル類、例えば酢 酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ｎ−ブチル及びハロゲン化脂肪族炭化水素 、例えばジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンから選ばれる不活性有機溶 媒中で、無機塩基、例えば重炭酸ナトリウム又は有機塩基、例えばトリエチルア ミンの存在下に行われる。反応は０〜５０℃、好ましくは２０℃近辺の温度で行 われる。 ｂ）Ｒ₁が場合により置換されていることができるベンゾイル基、テノイル又 はフロイル基あるいは基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂は上記の通りに定義 され、Ｒ₈が水素原子又は炭素数が１〜４のアルコキシ基又は１つもしくはそれ 以上の炭素数が１〜４のアルコキシ基で置換されたフェニル基を示し、Ｒ₉が水 素原子を示す場合、Ｒ₆及びＲ₇により形成される保護基の水素原子による置換は 、化学量論的もしくは触媒的量で単独で又は混合して用いられる無機酸（塩酸、 硫酸）又は有機酸（酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、 ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下に、アルコール、エーテル、エステル、脂肪 族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素から選ばれる有機溶 媒中で、−１０〜６０℃、好ましくは１５〜３０℃の温度で処理して行われる。 本発明に従うと、一般式（ＩＩＩ）の生成物、すなわちＺが水素原子を示し、 Ｒ₄及びＲ₅が上記の通りに定義される一般式（Ｉ）の生成物は式： の１０−デアセチルバッカチンＩＩＩから得ることができる。 ７及び１３位におけるヒドロキシル官能基を選択的に、例えば一般式： （Ｒ）₃−Ｓｉ−Ｈａｌ （Ｘ） ［式中、記号Ｒは同一又は異なることができ、場合によりフェニル基で置換され ていることができる炭素数が１〜４のアルキル基、又はフェニル基を示す］ のシリルハライドを１０−デアセチルバッカチンＩＩＩに作用させ、一般式： ［式中、Ｒは上記の通りに定義される］ の生成物を得ることにより得られるシリルジエーテルの形態で保護し、続いて一 般式： Ｒ’₄−Ｘ₁ （ＸＩＩ） ［式中、Ｒ’₄は、Ｒ’₄−Ｏ−が上記で定義されたＲ₄と同じであるような基で あるが水素原子又はヒドロキシル基を示すことができず、Ｘ₁はハロゲン原子を 示す］ の生成物を作用させ、一般式： ［式中、Ｒ及びＲ₄は上記の通りに定義される］ の生成物を得、そのシリル保護基を水素原子により置換して一般式： ［式中、Ｒ₄は上記の通りに定義される］ の生成物を得、それを一般式： Ｒ’₅−Ｘ₂ （ＸＶ） ［式中、Ｒ’₅は、Ｒ’₅−Ｏ−が上記で定義されたＲ₅と同じであるような基で あり、Ｘ₂はハロゲン原子又は硫酸もしくはスルホン酸エステル残基を示す］ の生成物の作用により７位において選択的にエステル化し、一般式（ＩＩＩ）の 生成物を得るのが有利であり得る。 一般に１０−デアセチルバッカチンＩＩＩへの一般式（Ｘ）のシリル誘導体の 反応は、ピリジン又はトリエチルアミン中で、適宜、有機溶媒、例えばベンゼン 、トルエン又はキシレンを例とする芳香族炭化水素の存在下に、０℃と反応混合 物の還流温度の間の温度において行われる。 一般に、一般式（ＸＩ）の生成物への一般式（ＸＩＩ）生成物の反応は、アル カリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属アミド、例えばリチ ウムアミド又はアルカリ金属アルキリド、例えばブチルリチウムを用いる１０位 におけるヒドロキシル官能基の金属化の後、ジメチルホルムアミド又はテトラヒ ドロフランなどの有機溶媒中で、０〜５０℃の温度において反応させて行われる 。 一般に、水素原子による一般式（ＸＩＩＩ）の生成物のシリル保護基の置換は 、酸、例えばフッ化水素酸又は三フッ化酢酸を用い、塩基、例えばトリエチルア ミン又は場合により炭素数が１〜４の１つ又はそれ以上のアルキル基で置換され ていることができるピリジンの存在下に、場合により塩基を不活性有機溶媒、例 えばアセトニトリルを例とするニトリル又はジクロロメタンを例とするハロゲン 化脂肪族炭化水素と組み合わせて、０〜８０℃の温度で行われる。 一般に、一般式（ＸＩＶ）の生成物への一般式（ＸＶ）の生成物の反応は、一 般式（ＸＩ）の生成物への一般式（ＸＩＩ）の生成物の反応に関して上記で記載 した条件下で行われる。 本発明に従うと、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示し、Ｒ₄及びＲ₅が上記の通りに 定義される一般式（Ｉ）の生成物は、一般式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₆及びＲ₇は上記の通りに定義される］ の生成物から、一般式（Ｘ）の生成物を用いて７位においてシリル化し、一般式 ： ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₆及びＲ₇は上記の通りに定義される］ の生成物を得、それを一般式（ＸＩＩ）の生成物を用いて１０位において官能基 化し、一般式： ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₆及びＲ₇は上記の通りに定義される］ の生成物を得、そのシリル保護基を水素原子で置換して一般式： の生成物を得、それから一般式（ＸＶ）の生成物の作用により一般式（Ｖ）の生 成物を得、その保護基を水素原子で置換し、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般 式（Ｉ）の生成物を得ることにより得ることができる。 シリル化、官能基化及び水素による保護基の置換に用いられる反応は、 上記で記載された条件と類似の条件下で行われる。 一般式（ＸＶＩ）の生成物は、ヨーロッパ特許ＥＰ ０，３３６，８４１、な らびに国際特許出願ＰＣＴ ＷＯ９２／０９５８９及びＷＯ９４／０７８７８に 記載の条件下で、あるいは一般式： ［式中、Ｒ₁及びＲ₃は上記の通りに定義される］ の生成物から、分子の残りの部分に影響せずに側鎖のヒドロキシル官能基を保護 するための既知の方法に従って得ることができる。 本発明に従うと、Ｚが水素原子又は一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の 生成物は、炭素数が１〜３の脂肪族アルコールの存在下において活性化ラネイニ ッケルを、一般式： ［式中、Ｒ₄は上記の通りに定義され、Ｒ’及びＲ”は同一又は異なることがで き、水素、炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が２〜６のアルケニル基、炭素 数が２〜６のアルキニル基、炭素数が３〜６のシクロ アルキル基又は炭素数が３〜６のシクロアルケニル基を示すか、あるいは別の場 合、Ｒ’及びＲ”はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素数が３ 〜６のシクロアルキル基又は炭素数が４〜６のシクロアルケニル基を形成し、Ｚ₁ は水素原子又は一般式： の基を示し、ここでＲ₁及びＲ₃は上記の通りに定義され、Ｒ₆は水素原子を示し 、Ｒ₇はヒドロキシル官能基を保護する基を示すか、あるいはＲ₆及びＲ₇は一緒 になって飽和５−もしくは６−員複素環を形成し、Ｒ₄は上記の通りに定義され る］ の生成物に作用させ、一般式： の生成物を得、続いてＺ₁が一般式（ＸＸＩＩ）の基を示す場合、すなわち一般 式（ＸＸＩＩＩ）の生成物が一般式（Ｖ）の生成物と等しい場合、Ｒ₆及び／又 はＲ₆とＲ₇により示される保護基を上記の条件下で水素原子により置換すること により得ることができる。 一般に、脂肪族アルコールの存在下における活性化ラネイニッケルの反応は、 −１０〜６０℃の温度で行われる。 本発明に従うと、Ｚ₁及びＲ₄が上記の通りに定義される一般式（ＸＸＩ）の生 成物は、一般式： ［式中、Ｒ’及びＲ”は上記の通りに定義される］ のジアルキルスルホキシドの一般式（ＸＩＸ）の生成物への作用により得ること ができる。 一般に、一般式（ＸＸＩＶ）のスルホキシド、好ましくはジメチルスルホキシ ドの一般式（ＸＩＸ）の生成物との反応は、酢酸及び無水酢酸又は酢酸の誘導体 、例えばハロ酢酸の混合物の存在下に、０〜５０℃、好ましくは２５℃近辺の温 度において行われる。 本発明に従うと、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物は、一 般式（ＸＩＩ）の生成物を一般式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇は上記の通りに定義される］ の生成物に、一般式（ＸＩＩ）の生成物の一般式（ＸＩ）の生成物への反応の場 合に記載した条件下で反応させ、続いてＲ₇又はＲ₆とＲ₇により示される保護基 を上記の条件下で水素原子で置換することにより得ることができる。 一般式（ＸＸＶ）の生成物は、ハロゲン化亜鉛、例えばヨウ化亜鉛又はヒドラ ジンの一般式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇は上記の通りに定義される］ の生成物への作用により得ることができる。 一般に反応は、炭素数が１〜４の脂肪族アルコール、例えばメタノール又はエ タノール中で、０〜５０℃の温度において反応させて行われる。 一般式（ＸＸＶＩ）の生成物は、炭素数が１〜３の脂肪族アルコールの存在下 における活性化ラネイニッケルの一般式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ’及びＲ”は上記の通りに定義される］ の生成物への作用により、一般式（ＸＸＩ）の生成物からの一般式（Ｉ）の生成 物の製造に関して上記に記載された条件下で反応させて得ることができる。 一般式（ＸＸＶＩＩ）の生成物は、一般式（ＸＸＩＶ）のスルホキシドの一般 式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₆及びＲ₇は上記の通りに定義される］ の生成物への作用により、一般式（ＸＸＩＶ）のスルホキシドの一般式（ＸＩＸ ）の生成物への反応に関して上記に記載された条件下で反応させて得ることがで きる。 一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の生成物は、一般式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₆及びＲ₇は上記の通りに定義される］ の生成物から、水素原子による一般式（ＸＩＩＩ）の生成物のシリル基の置換に 関して上記で記載された条件下で処理して得ることができる。 一般式（ＸＸＩＸ）の生成物は、国際特許出願ＰＣＴ ＷＯ９５／１１２４１ に記載の条件下で製造することができる。 本発明の方法を行うことにより得られる一般式（Ｉ）の新規な生成物は、結晶 化又はクロマトグラフィーなどの既知の方法に従って精製することができる。 Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物は、顕著な生物 学的性質を示す。 試験管内において、Ｍ．Ｌ．Ｓｈｅｌａｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７０，７６５−７６８（１９７３）の方 法によりブタの脳から抽出されたチューブリンにつき、生物学的活性の測定を行 った。微小管からチューブリンへの解重合の研究は、Ｇ．Ｃｈａｕｖｉｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２９３，ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ，５ ０１−５０３（１９８１）の方法に従って行った。この研究において、Ｚが一般 式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物は、少なくともタキソール（Ｔａｘ ｏｌ）及びタキソテレ（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）と同様に活性であることが示された 。 生体内において、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生成物は、Ｂ １６黒色腫を移植されたマウスにおいて、腹腔内に投与される１〜１０ｍｇ／ｋ ｇの投薬量で、ならびに他の液性（ｌｉｑｕｉｄ）又は充実性腫瘍に活性である ことが示された。 新規な生成物は抗腫瘍性、さらに特定的には、Ｔａｘｏｌ^R又はＴａｘｏｔｅ ｒｅ^Rに対して耐性である腫瘍に対する活性を有する。そのような腫瘍には、ｍ ｄｒ １遺伝子（多重薬物耐性遺伝子）の発現が高い結腸腫瘍が含まれる。多重 薬物耐性は、種々の構造及び作用機構を有する種々の生成物に対する腫瘍の耐性 に関する通常の用語である。タキソイドは一般に、ｍｄｒ １を発現し、ドキソ ルビシン（ＤＯＸ）に対するその耐性のために選択される細胞系であるＰ３８８ ／ＤＯＸなどの実験的腫瘍により強く認識されることが知られている。 以下の実施例は、本発明を例示するものである。実施例１ ２４３ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カ ルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ− １β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（３−ピリジルカル ボニル）オキシ−１１−タキセン−１３α−イルを、１％の水を含有する４．５ ｃｍ³の塩酸の０．１Ｎエタノール性溶液に溶解する。それにより得られる溶液 を２０℃近辺の温度で３時間撹拌し、次いで２５ｃｍ³のジクロロメタンを加え る。沈降が起こった後に有機相を分離させ、２ｘ１０ｃｍ³の飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、４０℃ において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。２９０ｍｇの白色の泡が得 られ、それを８０−ｍｇづつ（４プレート）、プレート上に堆積させたシリカゲ ル上のクロマトグラフィーにより精製する［（ゲルの厚さ １ｍｍ、プレート ２０ｘ２０ｃｍ、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（体積により９５：５） ］。求めている吸着された生成物に対応する領域をＵＶ線で位置決定した後、こ の領域をこすり落とし、集められたシリカを焼結ガラス上で１０ｘ１０ｃｍ³の 酢酸エチルを用いて洗浄する。濾液を合わせ、２０℃において減圧下（２．７ｋ Ｐａ）で濃縮乾固させる。白色の泡が得られ、それを同じ方法［（２プレート： ２０ｘ２０ｘ１ｍｍ；溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（体積により９５： ５）］に従って再精製する。それにより１３２ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸 ４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒ ドロキシ−７β−メトキシ−９−オ キソ−１０β−（３−ピリジルカルボニル）オキシ−１１−タキセン−１３α− イルが白色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである： −旋光度：［α］^D ₂₀＝−３４（ｃ＝０．５；メタノール）。 −¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃：ｐｐｍにおける化学シフ トδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：１．３０（ｓ，３Ｈ：１６又は１７ 位における−ＣＨ₃）；１．３５［（ｓ，１２Ｈ：−Ｃ（ＣＨ₃）₃及び１６又は １７位における−ＣＨ3］；１．７５（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ₃）；１．８２及び２． ７７（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：６位における−ＣＨ₂−）；１．９７（ｓ，３ Ｈ：−ＣＨ₃）；２．３５（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ：１４位における−ＣＨ₂−）；２ ．３９（ｓ，３Ｈ：−ＣＯＣＨ₃）；３．３８（ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ：２’位にお ける−ＯＨ）；３．４２（ｓ，３Ｈ：−ＯＣＨ₃）；３．８８（ｄ，Ｊ＝７．５ ，１Ｈ：３位における−Ｈ）；３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１及び７．５，１Ｈ：７ 位における−Ｈ）；４．１８及び４．３２（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ： ２０位における−ＣＨ₂−）；４．６４（ｍｔ，１Ｈ：２’位における−Ｈ）； ４．９８（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：５位における−Ｈ）；５．２８（ブロ ードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：３’位における−Ｈ）；５．３９（ｄ，Ｊ＝１０，１ Ｈ：−ＣＯＮＨ−）；５．７０（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：２位における−Ｈ）； ６．２２（ブロードｔ，Ｊ＝９，１Ｈ：１３位における−Ｈ）；６．６９（ｓ， １Ｈ：１０位における−Ｈ）；７．２５〜７．４５（ｍｔ，５Ｈ：３’位におけ る−Ｃ₆Ｈ₅）；７．４４［（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び６，１Ｈ：−ＯＣＯＣ₅Ｈ₄Ｎ （５位における−Ｈ）］；７．５０［（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（３位における−Ｈ及び５位におけるＨ）］；７．６２［（ｔ ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（４位における−Ｈ）］；８．１２［（ｄ ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（２位における−Ｈ及び６位における−Ｈ ）］；８．３５［（ｄｔ，Ｊ＝８．５及び１，１Ｈ：−ＯＣＯＣ₅Ｈ₄Ｎ（４位に おける−Ｈ）］；８．８２（ｄｄ，Ｊ＝６及び１，１Ｈ：−ＯＣＯＣ₅Ｈ₄Ｎ（６ 位における−Ｈ）］；９．３２（ｄ，Ｊ＝１，１Ｈ：−ＯＣＯＣ₅Ｈ₄Ｎ（２位に おける−Ｈ）］。 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メト キシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α −アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロ キシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（３−ピリジルカルボニル）オキ シ−１１−タキセン−１３α−イルは、以下の方法で製造することができる： ２９０ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カ ルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ− １β，１０β−ジヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン− １３α−イル、１８．５ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジン、０．５ｇの４ Åモレキュラーシーブ及び１１２ｍｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイ ミドを２０℃近辺の温度で、アルゴン雰囲気下で撹拌され続けている２５ｃｍ³ の無水酢酸エチル中の４６ｍｇの３−ピリジンカルボン酸の溶液に加える。反応 混合物を２０℃近辺の温度で１６時間撹拌し続け、次いで４６ｍｇの２−ピリジ ンカルボン酸、１８．５ｍｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジ ン、０．５ｇの４Åモレキュラーシーブ及び１１２ｍｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘ キシルカルボジイミドを加え、混合物を再度２４時間、撹拌し続け、次いでこの サイクルを２回又はそれ以上繰り返す。反応混合物を、セライトが内張りされた 焼結ガラスを通して濾過する。焼結ガラスを５０ｃｍ³の酢酸エチルを用いて２ 回洗浄し、濾液を合わせ、１０ｃｍ³の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、 及び２０ｃｍ³の蒸留水で６回、連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し 、濾過し、４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。それによ り２９８ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カ ルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ− １β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（３−ピリジルカル ボニル）オキシ−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られる。 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メト キシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α −アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β −ジヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル は、以下の方法で製造することができる： ０．２６３ｃｍ³のヒドラジン１水和物を２０℃近辺の温度で、アルゴン雰囲 気下で撹拌され続けている４ｃｍ³の無水エタノール中の１５０ｍｇの（２Ｒ， ４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニ ル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジ ン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０− エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−１０β−メトキシアセトキシ− ９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルの溶液に滴下する。反応媒体を２０ ℃近辺の温度で１時間撹拌し続け、次いで１００ｃｍ³の酢酸エチル及び５０ｃ ｍ³の蒸留水の混合物中に注ぐ。沈降が起こった後に有機相を分離させ、水相を ５０ｃｍ³の酢酸エチルで２回再抽出する。有機相を合わせ、５０ｃｍ³の蒸留水 で４回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、４０℃において減圧下（ ２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。１８０ｍｇの白色の泡が得られ、それをプレ ート上に堆積されたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより［（ゲルの厚さ １ｍｍ、プレート ２０ｘ２０ｃｍ、溶離剤：ジクロロメタン／メタノール（体 積により９０：１０）］、９０ｍｇづつ（２プレート）精製する。求めている吸 着された生成物に対応する領域をＵＶ線で位置決定した後、この領域をこすり落 とし、集められたシリカを焼結ガラス上で１０ｃｍ³の酢酸エチルを用いて１０ 回洗浄する。濾液を合わせ、４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固 させる。それにより１１３ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキ シカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサ ゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β， ２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ− １１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られる。 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メト キシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５− カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ −１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキ ソ−１１−タキセン−１３α−イルは以下の方法で製造することができる： ラネイの方法により製造される活性化ニッケルの１００ｃｍ³のエタノール性 懸濁液（８０ｃｍ³の約５０％の市販の水性懸濁液から、１００ｃｍ³の蒸留水で １５回、及び１５０ｃｍ³のエタノールで４回、７近辺のｐＨまで連続的に洗浄 することにより得られる）を２０℃近辺の温度で、アルゴン雰囲気下で撹拌され 続けている１００ｃｍ³の無水エタノール中の１．０４１ｇの（２Ｒ，４Ｓ，５ Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４ −フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α −ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メト キシアセトキシ−７β−メチルチオメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１ ３α−イルの溶液に加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で７日間撹拌し続け 、次いで焼結ガラスを通して濾過する。焼結ガラスを１００ｃｍ³のエタノール で３回洗浄し、濾液を合わせ、４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾 固させる。８２１ｍｇの白色の泡が得られ、それを直径が２．５ｃｍのカラムに 含有される７５ｇのシリカ（０．０６３〜０．２ｍｍ）上のクロマトグラフィー により精製し［溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル（体積により９０：１０） ］、５−ｃｍ³の画分を集める。求めている生成物のみを含有する画分をプール し、４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。それにより２２ ８ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジ ン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０− エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−１０β−メトキシアセトキシ− ９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られる。 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メト キシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α −アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロ キシ−１０β−メトキシアセトキシ−７β−メチルチオメトキシ−９−オキソ− １１−タキセン−１３α−イルは、以下の方法で製造することができる： ３．３５ｃｍ³の酢酸及び１１．５ｃｍ³の無水酢酸を２０℃近辺の温度で、ア ルゴン雰囲気下で撹拌され続けている１６５ｃｍ³の無水ジメチルスルホキシド 中の５ｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（ ４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボ ン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β ，７β−ジヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキ セン−１３α−イルの溶液に加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で３日間撹 拌し続け、次いで５００ｃｍ³のジクロロメタン中に注ぐ。次いで１００ｃｍ³の 飽和炭酸カリウム水溶液を十分に撹拌しながら加え、ｐＨを７近辺とする。１０ 分間撹拌した後、沈降が起こった後に有機相を分離させ、水相を２５０ｃｍ³の ジクロロメタンで２回再抽出する。有機相を合わせ、１００ｃｍ³の蒸留水で３ 回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、 ４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。９．５ｇの淡黄色の 油が得られ、それを直径が３ｃｍのカラムに含有される２５０ｇのシリカ（０． ０６３〜０．４ｍｍ）上のクロマトグラフィーにより精製し［溶離剤：ジクロロ メタン／メタノール（体積により９９：１）］、５０−ｃｍ³の画分を集める。 求めている生成物のみを含有する画分をプールし、４０℃において減圧下（２． ７ｋＰａ）で濃縮乾固させる。それにより３．０１ｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）− ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェ ニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベン ゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシア セトキシ−７β−メチルチオメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α− イルが白色の泡の形態で得られる。 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メト キシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α −アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，７β− ジヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１ ３α−イルは、以下の方法で製造することができる： ２２０ｃｍ³のトリエチルアミン／フッ化水素酸（モル比 １：３）複合体を ０℃近辺の温度で、アルゴン雰囲気下で撹拌され続けている２００ｃｍ³の無水 ジクロロメタン中の２０ｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリ ジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０ −エポキシ−７βートリエ チルシリルオキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキ ソ−１１−タキセン−１３α−イルの溶液に滴下する。次いで反応混合物を２０ ℃近辺の温度に温め、この温度で３時間保持し、４リットルの飽和炭酸水素ナト リウム水溶液中に注ぐ。かくして反応媒体のｐＨを約７とする。１０分間撹拌し た後、沈降が起こった後に有機相を分離させ、水相を１００ｃｍ³のジクロロメ タンで２回抽出する。有機相を合わせ、１００ｃｍ³の蒸留水で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥し、濾過し、４０℃において減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮 乾固させる。それにより１７．４ｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オ キサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５ β，２０−エポキシ−１β，７β−ジヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ −９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られる。 （２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メト キシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α −アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−７β−トリエ チルシリルオキシ−１β−ヒドロキシ−１０β−メトキシアセトキシ−９−オキ ソ−１１−タキセン−１３α−イルは、国際特許出願ＰＣＴ ＷＯ９５／１１２ ４１に記載の条件下で製造することができる。実施例２ 実施例１におけると同様に反応させ、しかし２１０ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシ フェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−ア セトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ −７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（２−ピリジルカルボニル）オキシ− １１−タキセン−１３α−イルから出発し、１４５ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオ ン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β −ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（２−ピリジルカルボニ ル）オキシ−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られ、その特 性は以下の通りである： −旋光度：［α］^D ₂₀＝−５２（ｃ＝０．５；メタノール）。 −¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ：ＣＤＣｌ₃）；ｐｐｍにおける化学シ フトδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：１．３１（ｓ，３Ｈ：１６又は１ ７位における−ＣＨ₃）；１．３７［（ｓ，１２Ｈ：−Ｃ（ＣＨ₃）₃及び１６又 は１７位における−ＣＨ₃］；１．７４（ｓ，１Ｈ：１位における−ＯＨ）；１ ．７８（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ₃）；１．８２及び２．７８（２ｍｔｓ，それぞれ１ Ｈ：６位における−ＣＨ₂−）；１．９７（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ₃）；２．３５（ｄ ，Ｊ＝９，２Ｈ：１４位における−ＣＨ₂−）；２．４０（ｓ，３Ｈ：−ＣＯＣ Ｈ₃）；３．４０（ｄ，Ｊ＝４．５，１Ｈ：２’位における−ＯＨ）；３．４３ （ｓ，３Ｈ：−ＯＣＨ₃）；３．９２（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：３位における− Ｈ）；３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１及び７．５，１Ｈ：７位における−Ｈ）；４． ２０及び４．３２（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位における−ＣＨ₂ −）；４．６４（ｍｔ，１Ｈ：２’位における−Ｈ） ；５．００（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：５位における−Ｈ）；５．２８（ブ ロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：３’位における−Ｈ）；５．４３（ｄ，Ｊ＝１０， １Ｈ：−ＣＯＮＨ−）；５．７３（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：２位における−Ｈ） ；６．２２（ブロードｔ，Ｊ＝９，１Ｈ：１３位における−Ｈ）；６．６７（ｓ ，１Ｈ：１０位における−Ｈ）；７．２５〜７．４５（ｍｔ，５Ｈ：３’位にお ける−Ｃ₆Ｈ₅）；７．５１［（ｍｔ，３Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（３位における−Ｈ 及び５位におけるＨ）ならびに−ＯＣＯＣ₅Ｈ₄Ｎ（５位における−Ｈ）］；７． ６１［（ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（４位における−Ｈ）］；７． ８８［（スプリットｔ，Ｊ＝８及び１，１Ｈ：−ＯＣＯＣ₅Ｈ₄Ｎ（４位における −Ｈ）］；８．１２［（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（２位における −Ｈ及び６位における−Ｈ）］；８．２０［（ブロードｄ，Ｊ＝８，１Ｈ：−Ｏ ＣＯＣ₅Ｈ₄Ｎ（３位における−Ｈ）］；８．８２（ブロードｄｄ，Ｊ＝５及び１ ，１Ｈ：−ＯＣＯＣ₅Ｈ₄Ｎ（６位における−Ｈ）］。 実施例１におけると同様に反応させ、しかし３００ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４− フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α− ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β −メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルから出発し、２３０ｍ ｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メ トキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４ α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒド ロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１０β−（２−ピリジルカルボニル）オ キシ−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られる。実施例３ 実施例１におけると同様に反応させ、しかし３００ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４− フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α− ベンゾイルオキシ−１０β−シクロペンチルカルボニルオキシ−５β，２０−エ ポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１ ３α−イルから出発し、９６ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ −２α−ベンゾイルオキシ−１０β−シクロペンチルカルボニルオキシ−５β， ２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキ セン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである： −旋光度：［α］^D ₂₀＝−６６（ｃ＝０．５；メタノール）。 −¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ：ＣＤＣｌ₃）；ｐｐｍにおける化学シ フトδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：１．２５（ｓ，６Ｈ：１６及び１ ７位における−ＣＨ ₃）；１．３９［ｓ，９Ｈ：−Ｃ（ＣＨ ₃）₃］；１．５５〜 １．８０及び１．９０〜２．１０（２ｍｔｓ，それぞれ４Ｈ：シクロペンチルの −ＣＨ ₂−）；１．７１（ｓ，１Ｈ：１位における−ＯＨ）；１．７５（ｓ，３ Ｈ：−ＣＨ ₃）；１．８２及び２．７５（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：６位におけ る−ＣＨ ₂−）；１． ９３（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃）；２．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ：１４位におけ る−ＣＨ ₂−）；２．３９（ｓ，３Ｈ：−ＣＯＣＨ ₃）；２．９５（ｍｔ，１Ｈ： シクロペンチルの＝ＣＨ−）；３．３８（ｓ，３Ｈ：−ＯＣＨ ₃）；３．４０（ ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ：２’位における−ＯＨ）；３．８８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ ：３位における−Ｈ）；３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１及び７．５，１Ｈ：７位にお ける−Ｈ）；４．１９及び４．３２（２ｄ，Ｊ＝８．５，それぞれ１Ｈ：２０位 における−ＣＨ ₂−）；４．６５（ｍｔ，１Ｈ：２’位における−Ｈ）；４．９ ８（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：５位における−Ｈ）；５．２８（ブロードｄ ，Ｊ＝１０，１Ｈ：３’位における−Ｈ）；５．４１（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：− ＣＯＮＨ−）；５．６８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：２位における−Ｈ）；６．２ １（ブロードｔ，Ｊ＝９，１Ｈ：１３位における−Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ： １０位における−Ｈ）；７．２５〜７．４５（ｍｔ，５Ｈ：３’位における−Ｃ₆ Ｈ ₅ ）；７．５１［ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（３位における−Ｈ 及び５位におけるＨ）］；７．６３［ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（ ４位における−Ｈ）］；８．１２［（ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（ ２位における−Ｈ及び６位における−Ｈ）］。 実施例１におけると同様に反応させ、しかし３００ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４− フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α− ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジヒドロキシ−７β −メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルから出発し、４１０ｍ ｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ） −３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フ ェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベ ンゾイルオキシ−１０β−シクロペンチルカルボニルオキシ−５β，２０−エポ キシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３ α−イルが白色の泡の形態で得られる。実施例４ 実施例１におけると同様に反応させ、しかし３００ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４− フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α− ベンゾイルオキシ−１０β−シクロプロピルカルボニルオキシ−５β，２０−エ ポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１ ３α−イルから出発し、１３０ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキ シ−２α−ベンゾイルオキシ−１０β−シクロプロピルカルボニルオキシ−５β ，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タ キセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである ： −旋光度：［α］^D ₂₀＝−７１（ｃ＝０．５；メタノール）。 −¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ：ＣＤＣｌ₃）；ｐｐｍにおける化学シ フトδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：１．００及び１．１９（２ｍｔｓ ，それぞれ２Ｈ：シクロプロピルの−ＣＨ ₂−）；１．２５（ｓ，３Ｈ：１６又 は１７位における−ＣＨ ₃）；１．２７（ｓ， ３Ｈ：１６又は１７位における−ＣＨ ₃）；１．３９［ｓ，９Ｈ：−Ｃ（ＣＨ ₃）₃ ］；１．７１（ｓ，１Ｈ：１位における−ＯＨ）；１．７５（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃ ）；１．７０〜１．９０（ｍｔ，１Ｈ：シクロプロピルの＝ＣＨ−）；１． ８２及び２．７５（２ｍｔｓ，それぞれ１Ｈ：６位における−ＣＨ ₂−）；１． ９３（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃）；２．３３（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ：１４位における− ＣＨ ₂−）；２．４０（ｓ，３Ｈ：−ＣＯＣＨ ₃）；３．３５（ｓ，３Ｈ：−ＯＣＨ ₃ ）；３．４０（ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ：２’位における−ＯＨ）；３．８８（ｄ ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：３位における−Ｈ）；３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１及び７． ５，１Ｈ：７位における−Ｈ）；４．１９及び４．３２（２ｄ，Ｊ＝８．５，そ れぞれ１Ｈ：２０位における−ＣＨ ₂−）；４．６５（ｍｔ，１Ｈ：２’位にお ける−Ｈ）；５．００（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：５位における−Ｈ）；５ ．２８（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：３’位における−Ｈ）；５．４２（ｄ， Ｊ＝１０，１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）；５．６８（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ：２位にお ける−Ｈ）；６．２１（ブロードｔ，Ｊ＝９，１Ｈ：１３位における−Ｈ）；６ ．４８（ｓ，１Ｈ：１０位における−Ｈ）；７．２５〜７．４５（ｍｔ，５Ｈ： ３’位における−Ｃ₆ Ｈ ₅）；７．５２［ｔ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅ （３位における−Ｈ及び５位におけるＨ）］；７．６４［ｔ，Ｊ＝７．５，１Ｈ ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（４位における−Ｈ）］；８．１２［ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ： −ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（２位における−Ｈ及び６位における−Ｈ）］。 実施例１におけると同様に反応させ、しかし３００ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシ フェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−ア セトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β，１０β−ジ ヒドロキシ−７β−メトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルから 出発し、４３５ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン− ５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−１０β−シクロプ ロピルカルボニルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メ トキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルが白色の泡の形態で得られ る。実施例５ 実施例１におけると同様に反応させ、しかし４３０ｍｇの（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４− フェニル−１，３−オキサゾリジン−５−カルボン酸４α−アセトキシ−２α− ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ −１０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルか ら出発し、１６４ｍｇの（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベ ンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ− １０β−メトキシアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルが白 色の泡の形態で得られ、その特性は以下の通りである： −旋光度：［α］^D ₂₀＝−４８（ｃ＝０．５；メタノール）。 −¹Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ：ＣＤＣｌ₃）；ｐｐｍにおけ る化学シフトδ；Ｈｚにおけるカップリング定数Ｊ）：１．１７（ｓ，３Ｈ：−Ｈ ₃ ）；１．２２（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃）；１．３５（ｓ，９Ｈ：−Ｃ（ＣＨ ₃）₃ ；１．７５（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃）；１．８０及び２．７５（２ｍｔｓ，それぞ れ１Ｈ：−ＣＨ₂− ６）；１．９０（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ ₃）；２．３０（ｄ，Ｊ ＝９，２Ｈ：−ＣＨ ₂− １４）；２．３７（ｓ，３Ｈ：−ＣＯＣＨ ₃）；３．３ ５及び３．５５（２ｓ，それぞれ３Ｈ：−ＯＣＨ ₃）；３．４０（ｄ，Ｊ＝５， １Ｈ：−ＯＨ ２’）；３．８５（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：−Ｈ ３）；３．８８（ ｄｄ，Ｊ＝１１及び７，１Ｈ：−Ｈ ７）；４．１７及び４．３２（２ｄ，Ｊ＝ ８．５，それぞれ１Ｈ：−ＣＨ ₂− ２０）；４．１９及び４．２７（２ｄ，Ｊ ＝１５，それぞれ１Ｈ：−ＯＣＯＣＨ ₂ＯＣＨ₃）；４．６５（ｍｔ，１Ｈ：−Ｈ ２’）；４．９７（ブロードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：−Ｈ５）；５．２５（ブロ ードｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：−Ｈ ３’）；５．４２（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ：−Ｃ ＯＮＨ−）；５．６６（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ：−Ｈ ２）；６．１８（ブロードｔ ，Ｊ＝９，１Ｈ：−Ｈ １３）；６．５２（ｓ，１Ｈ：−Ｈ １０）；７．３０ 〜７．５０（ｍｔ，５Ｈ：−Ｃ₆ Ｈ ₅ ３’）；７．５１［（ｔ，Ｊ＝７．５，２ Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（−Ｈ ３及びＨ ５）］；７．６３［（ｔ，Ｊ＝７．５， １Ｈ：−ＯＣＯＣ₆Ｈ₅（−Ｈ ４）］；８．１２［ｄ，Ｊ＝７．５，２Ｈ：−Ｏ ＣＯＣ₆Ｈ₅（−Ｈ ２及び−Ｈ ６）］。 Ｚが一般式（１１）の基を示す一般式（Ｉ）の新規な生成物は、異常な細胞増 殖に関する有意な阻害活性を現し、異常な細胞増殖に伴う病理学的状態を有する 患者の処置を可能にする治療性を有する。病理学的状態は、筋肉、骨もしくは結 合組織、皮膚、脳、肺、生殖器、リンパもし くは腎系、乳もしくは血液細胞、肝臓、消化系、すい臓及び甲状腺もしくは副腎 を含むがこれらに限られない種々の組織及び／又は臓器の悪性又は良性細胞の異 常な増殖を含む。これらの病理学的状態は、乾癬、充実性腫瘍、卵巣癌、乳癌、 脳の癌、前立腺癌、結腸癌、胃癌、腎臓もしくは精巣癌、カポジ肉腫、胆管癌、 絨毛癌、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、ホジキンス病、黒色腫、多発性骨髄腫 、慢性リンパ性白血病及び急性もしくは慢性顆粒球性リンパ腫も含む。本発明の 新規な生成物は、卵巣癌の処置に特に有用である。本発明の生成物は、病理学的 状態の発現又は再発を予防する、又は遅延させるために、あるいはこれらの病理 学的状態の処置のために用いることができる。 本発明の生成物は、選ばれる投与経路に合った種々の投薬形態に従って患者に 投与することができ、投与経路は非経口的経路が好ましい。非経口的投与は静脈 内、腹腔内、筋肉内又は皮下投与を含む。腹腔内又は静脈内投与がさらに特に好 ましい。 本発明は、人間の治療、又は獣医学的治療において用いられるのに適した十分 な量で少なくとも１種の一般式（Ｉ）の生成物を含有する製薬学的組成物も含む 。組成物は通常の方法に従って、１種又はそれ以上の製薬学的に許容され得る添 加剤、ビヒクル又は賦形剤を用いて調製することができる。適したビヒクルには 希釈剤、無菌水性媒体及び種々の無毒性溶媒が含まれる。組成物は水溶液又は水 性懸濁液、注射用溶液の形態をとるのが好ましく、それらは乳化剤、着色剤、防 腐剤又は安定剤を含有することができる。しかし組成物は、経口的に投与するこ とができる錠剤、丸薬、散剤又は粒剤の形態をとることもできる。 添加剤又は賦形剤の選択は生成物の溶解度及び化学的性質、投与の特 定の様式及び優れた製薬学的習慣により決定することができる。 非経口的投与の場合、無菌の水性もしくは非−水性溶液もしくは懸濁液が用い られる。非−水性溶液もしくは懸濁液の調製の場合、天然の植物油、例えばオリ ーブ油、ゴマ油又は流動パラフィン、あるいは注射可能な有機エステル、例えば オレイン酸エチルを用いることができる。無菌の水溶液は水に溶解された製薬学 的に許容され得る塩の溶液から成ることができる。水溶液は、ｐＨが適切に調節 され、溶液が例えば十分な量の塩化ナトリウム又はグルコースを用いて等張とさ れていれば、静脈内投与に適している。滅菌は加熱により、又は組成物に悪影響 を及ぼさない他の手段により行うことができる。 本発明の組成物に関係するすべての生成物は純粋で、用いられる量で無毒性で なければならないことは、明らかに理解される。 組成物は少なくとも０．０１％の治療的活性生成物を含有することができる。 組成物中の活性生成物の量は、適した投薬量を処方できるような量である。非経 口的投与の場合、組成物は、単投薬量が約０．０１〜１０００ｍｇの活性生成物 を含有するように調製されるのが好ましい。 治療的処置は、抗悪性腫瘍薬、モノクローナル抗体、免疫療法又は放射線療法 、あるいは生物応答調節物質を含む他の治療的処置と同時に行うことができる。 応答調節物質にはリンホカイン類及びサイトカイン類、例えばインターロイキン 、インターフェロン（α，β又はδ）及びＴＮＦが含まれるがこれらに限られる わけではない。異常な細胞増殖による疾患の処置において有用な他の化学療法薬 にはアルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード類、例えばメクロルエタミ ン、シクロホスファミド、メルファラン及びクロラムブシル、アルキルスルホネ ート、例え ばブスルファン、ニトロソウレア類、例えばカルムスチン、ロムスチン、セムス チン及びストレプトゾシン、トリアゼン類、例えばダカルバジン、代謝拮抗物質 、例えば葉酸類似体、例えばメトトレキセート、ピリミジン類似体、例えばフル オロウラシル及びシタラビン、プリン類似体、例えばメルカプトプリン及びチオ グアニン、天然生成物、例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビ ンクリスチン及びビンデシン、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシド及び テニポシド、抗生物質、例えばダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビ シン、ブレオマイシン、プリカマイシン及びミトマイシン、酵素、例えばＬ−ア スパラギナーゼ、種々の薬剤、例えば白金の配位錯体、例えばシスプラチン、置 換ウレア、例えばヒドロキシウレア、メチルヒドラジン誘導体、例えばプロカル バジン、副腎皮質抑制剤、例えばミトタン及びアミノグルテチミド、ホルモン類 及び拮抗薬、例えばアドレノコルチコステロイド類、例えばプレドニゾン、プロ ゲスチン類、例えばヒドロキシプロゲステロンカプロエート、メトキシプロゲス テロンアセテート及びメゲストロールアセテート、エストロゲン類、例えばジエ チルスチルボエストロール及びエチニルエストロジオール、抗エストロゲン薬、 例えばタモキシフェン、ならびにアンドロゲン類、例えばテストステロンプロピ オネート及びフルオキシメステロンが含まれるが、これらに限られるわけではな い。 本発明の方法を行うために用いられる投薬量は、予防的処置又は最大の治療応 答を可能にする量である。投薬量は投与形態、選ばれる特定の生成物及び処置さ れるべき患者に固有の特徴に従って変化する。一般に投薬量は、異常な細胞増殖 による障害の処置に治療的に有効な量である。本発明の生成物は、所望の治療的 効果を得るために必要なだけ頻繁に投 与することができる。いくらかの患者は比較的高い又は低い投薬量に迅速に応答 し得、その場合必要な維持量は低いか、又はゼロである。一般に処置の開始時に は低投薬量が用いられ、必要なら最適な効果が得られるまで次第に強さを増す投 薬量が投与されるであろう。他の患者の場合、問題の患者の生理学的要求に従っ て毎日１〜８回、好ましくは１〜４回、維持量を投与することが必要であり得る 。いくらかの患者は１又は２回の毎日の投与の使用しか必要でないことも考えら れる。 人間の場合、投薬量は一般に０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇである。腹腔内投与 の場合、投薬量は一般に０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．５〜５０ｍ ｇ／ｋｇ、さらに特定的には１〜１０ｍｇ／ｋｇであろう。静脈内投与の場合、 投薬量は一般に０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ、さ らに特定的には１〜２ｍｇ／ｋｇである。最も適した投薬量を選ぶために、投与 経路、患者の体重、全身的健康状態及び年令、ならびに処置の効率に影響し得る すべての因子を考慮するべきであることが理解される。 以下の実施例は本発明の組成物を例示するものである。実施例 ４０ｍｇの実施例１で得られた生成物を１ｃｍ³のＥｍｕｌｐｈｏｒ ＥＬ ６２０及び１ｃｍ³のエタノールに溶解し、次いで１８ｃｍ³の生理的食塩水を加 えることにより溶液を希釈する。 組成物を生理学的溶液に導入することにより１時間かけて、灌流により投与す る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，Ｍ Ｋ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 コメルソン，アラン フランス・エフ−94400ビトリ−シユール −セーヌ・リユシヤルル−フロケ１ビス

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式： ［式中、 Ｚは水素原子又は一般式： の基を示し、 ここで： Ｒ₁は場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が１ 〜４のアルコキシ基又はトリフルオロメチル基、テノイルもしくはフロイル基か ら選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる原子もしくは基により置換されて いることができるベンゾイル基、あるいは基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂ は： −炭素数が１〜８のアルキル基、炭素数が２〜８のアルケニル基、炭素数が３〜 ８のアルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のシク ロアルケニル基又は炭素数が７〜１０のビシクロアルキル基を示し、これらの基 は場合によりハロゲン原子及びヒドロキシル基、炭素数が１〜４のアルコキシ基 、各アルキル部分の炭素数が１〜４ のジアルキルアミノ基、ピペリジノもしくはモルホリノ基、１−ピペラジニル基 （場合により４位において炭素数が１〜４のアルキル基で又はアルキル部分の炭 素数が１〜４のフェニルアルキル基で置換されていることができる）、炭素数が ３〜６のシクロアルキル基、炭素数が４〜６のシクロアルケニル基、フェニル基 （場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素数が１〜４ のアルコキシ基から選ばれる１つもしくはそれ以上の原子もしくは基で置換され ていることができる）、シアノもしくはカルボキシル基又はアルキル部分の炭素 数が１〜４のアルコキシカルボニル基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基で 置換されていることができるか、 −場合によりハロゲン原子及び炭素数が１〜４のアルキル基又は炭素数が１〜４ のアルコキシ基からえらばる１つ又はそれ以上の原子又は基で置換されているこ とができるフェニル又はα−もしくはβ−ナフチル基、あるいは好ましくはフリ ル及びチエニル基から選ばれる５−員芳香族複素環式基を示すか、 −あるいは場合により１つ又はそれ以上の炭素数が１〜４のアルキル基で置換さ れていることができる炭素数が４〜６の飽和複素環式基を示し、 Ｒ₃は炭素数が１〜８の非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が２ 〜８の非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルケニル基、炭素数が２〜８の非分枝鎖状 もしくは分枝鎖状アルキニル基、炭素数が３〜６のシクロアルキル基、場合によ りハロゲン原子及びアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル 、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヒドロキシル、 ヒドロキシアルキル、メルカプト、ホルミル、アシル、アシルアミノ、アロイル アミノ、アルコキ シカルボニルアミノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ ル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキル カルバモイル、シアノ、ニトロ及びトリフルオロメチル基から選ばれる１つもし くはそれ以上の原子もしくは基により置換されていることができるフェニル又は α−もしくはβ−ナフチル基、あるいは窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれる１ つもしくはそれ以上の同一もしくは異なる複素原子を含有し且つ場合によりハロ ゲン原子及びアルキル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ 、アルコキシカルボニルアミノ、アシル、アリールカルボニル、シアノ、カルボ キシル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル又はア ルコキシカルボニル基から選ばれる１つもしくはそれ以上の同一もしくは異なる 置換基で置換されていることができる５−員芳香族複素環を示し、該フェニル、 α−もしくはβ−ナフチル及び芳香族複素環式基の置換基において、アルキル基 及び他の基のアルキル部分は炭素数が１〜４であり、アルケニル及びアルキニル 基の炭素数は２〜８であり、アリール基はフェニル又はα−もしくはβ−ナフチ ル基であると理解され、 Ｒ₄はアルカノイル部分が非分枝鎖又は分枝鎖中に２〜６個の炭素原子を含有 する、アセチル基を除くアルカノイルオキシ基、アルケノイル部分が非分枝鎖又 は分枝鎖中に３〜６個の炭素原子を含有するアルケノイルオキシ基又はアルキノ イル部分が非分枝鎖又は分枝鎖中に３〜６個の炭素原子を含有するアルキノイル オキシ基を示し、これらの基は場合により１つ又はそれ以上のハロゲン原子で又 は炭素数が１〜４のアルコキシ基で又は炭素数が１〜４のアルキルチオ基で又は カルボキシル基、 アルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基、シアノもしくは カルバモイル基又は各アルキル部分の炭素数が１〜４のＮ−アルキルカルバモイ ルもしくはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基で置換されていることができるか 、あるいはそれが結合している窒素原子と一緒になって場合により酸素、硫黄も しくは窒素原子から選ばれる第２の複素原子を含有し且つ場合により炭素数が１ 〜４のアルキル基又はフェニル基もしくはアルキル部分の炭素数が１〜４のフェ ニルアルキル基で置換されていることができる飽和５−もしくは６−員複素環式 基を形成するか、あるいは別の場合Ｒ₄はシクロアルカノイル部分の炭素数が４ 〜８のシクロアルカノイルオキシ基又はシクロアルケノイル部分の炭素数が４〜 ８のシクロアルケノイルオキシ基を示すか、あるいは別の場合Ｒ₄はベンゾイル オキシ基又は複素環部分が酸素、硫黄もしくは窒素原子から選ばれる１つ又はそ れ以上の複素原子を含有する５−もしくは６−員芳香族複素環を示す複素環−カ ルボニルオキシ基を示し、 Ｒ₅は非分枝鎖もしくは分枝鎖中に１〜６個の炭素原子を含有し、場合により 炭素数が１〜４のアルコキシ基で置換されていることができるアルコキシ基、炭 素数が３〜６のアルケニルオキシ基、炭素数が３〜６のアルキニルオキシ基、炭 素数が３〜６のシクロアルキルオキシ基又は炭素数が３〜６のシクロアルケニル オキシ基を示し、これらの基は場合により１つ又はそれ以上のハロゲン原子で又 は炭素数が１〜４のアルコキシ基、炭素数が１〜４のアルキルチオ基又はカルボ キシル基、アルキル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシカルボニル基、シア ノもしくはカルバモイル基又は各アルキル部分の炭素数が１〜４のＮ−アルキル カルバモイルもしくはＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基で置換されて いることかできるか、あるいはそれが結合している窒素原子と一緒になって場合 により酸素、硫黄もしくは窒素原子から選ばれる第２の複素原子を含有し、場合 により炭素数が１〜４のアルキル基又はフェニル基又はアルキル部分の炭素数が １〜４のフェニルアルキル基で置換されていることができる飽和５−もしくは６ −員複素環式基を形成する］ の新規なタキソイド。 ２．Ｚが水素原子又は一般式（ＩＩ）の基を示し、式中、Ｒ₁はベンゾイル基 又は基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂はｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒ₃が 炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が２〜６のアルケニル基、炭素数が３〜６ のシクロアルキル基、場合によりハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ジア ルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ又はトリフルオロメ チル基から選ばれる１つ又はそれ以上の同一又は異なる原子もしくは基で置換さ れていることができるフェニル基、あるいは２−もしくは３−フリル、２−もし くは３−チエニル又は２−、４−もしくは５−チアゾリル基を示し、Ｒ₄がアル キル部分の炭素数が１〜４のアルキルオキシアセトキシ基、シクロアルカノイル 部分の炭素数が４〜８のシクロアルカノイルオキシ基又はピリジルカルボニルオ キシ基を示し、Ｒ₅が炭素数が１〜６の非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルキルオ キシ基を示す 請求の範囲第１項に記載の新規なタキソイド。 ３．Ｚが水素原子又は一般式（ＩＩ）の基を示し、式中、Ｒ₁はベンゾイル基 又は基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂はｔｅｒｔ−ブチル基を示し、Ｒ₃が イソブチル、イソブテニル、ブテニル、シクロヘキシル、フェニル、２−フリル 、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、 ２−チアゾリル、４−チアゾリル又は５−チアゾリル基を示し、Ｒ₄がメトキシ アセトキシ、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキ シ、２−ピリジルカルボニルオキシ又は３−ピリジルカルボニルオキシ基を示し 、Ｒ₅がメトキシ基を示す 請求の範囲第１項に記載の新規なタキソイド。 ４．一般式： ［式中、Ｒ₄及びＲ₅は請求の範囲第１、２及び３項の１つにおける通りに定義さ れる］ の生成物を、一般式： ［式中、Ｒ₁及びＲ₃は上記の通りに定義され、Ｒ₆は水素原子を示しそしてＲ₇は ヒドロキシル官能基を保護する基を示すか、あるいはＲ₆及びＲ₇は一緒になって 飽和５−もしくは６−員複素環を形成する］ の酸を用いて、あるいはこの酸の誘導体を用いてエステル化し、一般式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇は上記の通りに定義される］ のエステルを得、Ｒ₇及び／又はＲ₆とＲ₇により示されるその保護基を水素原子 で置換することを特徴とするＺが一般式（ＩＩ）の基を示す請求の範囲第１、２ 及び３項の１つに記載のタキソイドの製造法。 ５．一般式（ＩＶ）の酸を用い、縮合剤及び活性化剤の存在下に、有機溶媒中 で、−１０〜９０℃の温度においてエステル化を行うことを特徴とする請求の範 囲第４項に記載の方法。 ６．対称無水物の形態の一般式（ＩＶ）の酸を用い、活性化剤の存在下に、有 機溶媒中で、０〜９０℃の温度で処理してエステル化を行うことを特徴とする請 求の範囲第４項に記載の方法。 ７．ハライドの形態の、又は場合によりその場で生成せしめることができる脂 肪族もしくは芳香族酸との混合無水物の形態の一般式（ＩＶ）の酸を用い、塩基 の存在下に、有機溶媒中で、０〜８０℃の温度で処理してエステル化を行うこと を特徴とする請求の範囲第４項に記載の方法。 ８．保護基Ｒ₇及び／又はＲ₆とＲ₇を、その性質に依存して以下の方法で処理 して水素原子で置換する： １）Ｒ₆が水素原子を示し、Ｒ₇がヒドロキシル官能基を保護する基を示す場合、 無機酸又は有機酸を単独で又は混合して用いることにより、ア ルコール、エーテル、エステル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、 芳香族炭化水素又はニトリルから選ばれる有機溶媒中で、−１０〜６０℃の温度 で処理して、保護基を水素により置換する、 ２）Ｒ₆及びＲ₇が一緒になって一般式： ［式中、Ｒ₁は上記の通りに定義され、Ｒ₈及びＲ₉は同一又は異なることができ 、水素原子あるいは炭素数が１〜４のアルキル基あるいはアルキル部分の炭素数 が１〜４であり且つアリール部分が好ましくは場合により炭素数が１〜４の１つ 又はそれ以上のアルコキシ基で置換されていることができるフェニル基を示すア ラルキル基あるいは好ましくは場合により炭素数が１〜４の１つ又はそれ以上の アルコキシ基で置換されていることができるフェニル基を示すアリール基を示す か、あるいは別の場合Ｒ₈は炭素数が１〜４のアルコキシ基又はトリハロメチル 基、例えばトリクロロメチル又はトリクロロメチルなどのトリハロメチル基で置 換されているフェニル基を示し、Ｒ₉は水素原子を示すか、あるいは別の場合Ｒ₈ 及びＲ₉はそれらが結合している炭素原子と一緒になって４−〜７−員環を形成 する］ の飽和５−もしくは６−員複素環を形成する場合、Ｒ₆及びＲ₇により形成される 保護基を、Ｒ₁、Ｒ₈及びＲ₉の意味に依存して以下の方法で処理して水素原子で 置換する： ａ）Ｒ₁がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ₈及びＲ₉が同一又は異 なることができ、アルキル基又はアラルキルもしくはアリール 基を示すか、あるいは別の場合Ｒ₈がトリハロメチル基又はトリハロメチル基で 置換されたフェニル基を示し、Ｒ₉が水素原子を示すか、あるいは別の場合Ｒ₈及 びＲ₉が一緒になって４−〜７−員環を形成する場合、一般式（Ｖ）のエステル を無機又は有機酸を用い、適宜アルコールなどの有機溶媒中で処理し、一般式： ［式中、Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅は上記の通りに定義される］ の生成物を得、それを場合によりフェニル環が置換されていることができるベン ゾイルクロリドを用いて、あるいはテノイルクロリド、フロイルクロリド又は一 般式： Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−Ｘ （ＶＩＩＩ） ［式中、Ｒ₂は上記の通りに定義され、Ｘはハロゲン原子又は残基−Ｏ−Ｒ₂もし くは−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₂を示す］ の生成物を用いてアシル化し、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般式（Ｉ）の生 成物を得る、 ｂ）Ｒ₁が場合により置換されていることができるベンゾイル基、テノイル又 はフロイル基あるいは基Ｒ₂−Ｏ−ＣＯ−を示し、ここでＲ₂は上記の通りに定義 され、Ｒ₈が水素原子又は炭素数が１〜４のアルコキシ基又は１つもしくはそれ 以上の炭素数が１〜４のアルコキシ基で置換されたフェニル基を示し、Ｒ₉が水 素原子を示す場合、Ｒ₆及びＲ₇によ り形成される保護基を、化学量論的もしくは触媒的量で単独で又は混合して用い られる無機酸又は有機酸の存在下に、アルコール、エーテル、エステル、脂肪族 炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素及び芳香族炭化水素から選ばれる有機溶媒 中で、−１０〜６０℃の温度で処理して水素で置換する ことを特徴とする請求の範囲第４項に記載の方法。 ９．式： の１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを一般式： （Ｒ）₃−Ｓｉ−Ｈａｌ （Ｘ） ［式中、記号Ｒは同一又は異なることができ、場合によりフェニル基で置換され ていることができる炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が３〜６のシクロアル キル基又はフェニル基を示す］ のシリルハライドで処理し、一般式： ［式中、Ｒは上記の通りに定義される］ の生成物を得、それを一般式： Ｒ’₄−Ｘ₁ （ＸＩＩ） ［式中、Ｒ’₄は、Ｒ’₄−Ｏ−が請求の範囲第１、２及び３項の１つにおける通 りに定義されるＲ₄と同じであるような基であり、Ｘ₁はハロゲン原子を示す］ の生成物で処理し、一般式： ［式中、Ｒ及びＲ₄は上記の通りに定義される］ の生成物を得、そのシリル保護基を水素原子により置換して一般式： ［式中、Ｒ₄は上記の通りに定義される］ の生成物を得、それを一般式： Ｒ’₅−Ｘ₂ （ＸＶ） ［式中、Ｒ’₅は、Ｒ’₅−Ｏ−が請求の範囲第１、２及び３項の１つにおける通 りに定義されるＲ₅と同じであるような基であり、Ｘ₂は反応性エステル残基又は ハロゲン原子を示す］ の生成物の作用により７位において選択的にエステル化し、Ｚが水素原子を示す 一般式（Ｉ）の生成物を得る ことを特徴とする、Ｚが水素原子を示し、Ｒ₄が請求の範囲第１、２及び３項の １つにおける通りに定義され、Ｒ₅が請求の範囲第１、２及び３項の１つにおけ る通りに定義される請求の範囲第１、２及び３項の１つに記載の新規なタキソイ ドの製造法。 １０．一般式： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₆及びＲ₇は請求の範囲第１、２、３及び４項の１つにおけ る通りに定義される］ の生成物を、一般式 （Ｒ）₃−Ｓｉ−Ｈａｌ （Ｘ） ［式中、記号Ｒは同一又は異なることができ、場合によりフェニル基で置換され ていることができる炭素数が１〜４のアルキル基、炭素数が３〜６のシクロアル キル基又はフェニル基を示す］ の生成物で処理し、一般式： ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₆及びＲ₇は上記の通りに定義される］ の生成物を得、それを一般式： Ｒ’₄−Ｘ₁ （ＸＩＩ） ［式中、Ｒ’₄は、Ｒ’₄−Ｏ−が請求の範囲第１、２及び３項の１つにおける通 りに定義されるＲ₄と同じであるような基であり、Ｘ₁はハロゲン原子又は反応性 エステル残基を示す］ の生成物を用いて１０位において官能基化し、一般式： ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₆及びＲ₇は上記の通りに定義される］ の生成物を得、そのシリル保護基を水素原子で置換して一般式： の生成物を得、それから一般式（ＸＶ）の生成物の作用により一般式（Ｖ）の生 成物を得、その保護基を水素原子で置換し、Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す一般 式（Ｉ）の生成物を得る ことを特徴とするＺが一般式（ＩＩ）の基を示し、Ｒ₄が請求の範囲第１、２及 び３項の１つにおける通りに定義され、Ｒ₅が請求の範囲第１、 ２及び３項の１つにおける通りに定義される請求の範囲第１、２及び３項の１つ に記載の生成物の製造法。 １１．炭素数が１〜３の脂肪族アルコール又はエーテルの存在下において活性 化ラネイニッケルを、一般式： ［式中、Ｒ₄は請求の範囲第１、２及び３項の１つにおける通りに定義され、Ｒ ’及びＲ”は同一又は異なることができ、水素又は場合により置換されているこ とができる炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が２〜６のアルケニル基、炭素 数が３〜６のアルキニル基、炭素数が２〜６のシクロアルキル基もしくは炭素数 が３〜６のシクロアルケニル基を示すか、あるいは別の場合、Ｒ’及びＲ”はそ れらが結合している炭素原子と一緒になって、炭素数が３〜６のシクロアルキル 基又は炭素数が４〜６のシクロアルケニル基を形成し、Ｚ₁は水素原子又は一般 式： の基を示し、ここでＲ₁及びＲ₃は請求の範囲第１〜３項の１つにおける通りに定 義され、Ｒ₆及びＲ₇は請求の範囲第４項における通りに定義される］ の生成物と反応させ、一般式： の生成物を得、続いてＺ₁が一般式（ＸＸＩＩ）の基を示す場合、Ｒ₆及び／又は Ｒ₆とＲ₇により示される保護基を請求の範囲第８項の条件下で水素原子により置 換する ことを特徴とする請求の範囲第１、２及び３項の１つに記載の生成物の製造法。 １２．−１０〜６０℃の温度で行うことを特徴とする請求の範囲第１１項に記 載の製造法。 １３．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒド ロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ −５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β−メトキシ−１０β−メトキ シアセトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル。 １４．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒド ロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ −１β−ヒドロキシ−５β，２０−エポキシ−７β−メトキシ−１０β−シクロ プロピルカルボニルオキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル。 １５．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒド ロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α− ベンゾイルオキシ−１β−ヒドロキシ−５β，２０−エポキシ−７β−メトキシ −１０β−シクロペンチルカルボニルオキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１ ３α−イル。 １６．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒド ロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ −１β−ヒドロキシ−５β，２０−エポキシ−７β−メトキシ−１０β−（２− ピリジル）カルボニルオキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル。 １７．（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒド ロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ −１β−ヒドロキシ−５β，２０−エポキシ−７β−メトキシ−１０β−（３− ピリジル）カルボニルオキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル。 １８．Ｚが一般式（ＩＩ）の基を示す請求の範囲第１、２及び３項の１つに記 載の少なくとも１種の生成物を、１種又はそれ以上の製薬学的に許容され得る希 釈剤又は添加剤ならびに場合により１種又はそれ以上の適合性ので且つ薬理学的 に活性な化合物と組み合わせて含有することを特徴とする製薬学的組成物。 １９．少なくとも請求の範囲第１３項に記載の生成物を、１種又はそれ以上の 製薬学的に許容され得る希釈剤又は添加剤ならびに場合により１種又はそれ以上 の適合性で且つ薬理学的に活性な化合物と組み合わせて含有することを特徴とす る製薬学的組成物。 ２０．少なくとも請求の範囲第１４項に記載の生成物を、１種又はそれ以上の 製薬学的に許容され得る希釈剤又は添加剤ならびに場合により １種又はそれ以上の適合性で且つ薬理学的に活性な化合物と組み合わせて含有す ることを特徴とする製薬学的組成物。 ２１．少なくとも請求の範囲第１５項に記載の生成物を、１種又はそれ以上の 製薬学的に許容され得る希釈剤又は添加剤ならびに場合により１種又はそれ以上 の適合性で且つ薬理学的に活性な化合物と組み合わせて含有することを特徴とす る製薬学的組成物。 ２２．少なくとも請求の範囲第１６項に記載の生成物を、１種又はそれ以上の 製薬学的に許容され得る希釈剤又は添加剤ならびに場合により１種又はそれ以上 の適合性で且つ薬理学的に活性な化合物と組み合わせて含有することを特徴とす る製薬学的組成物。 ２３．少なくとも請求の範囲第１７項に記載の生成物を、１種又はそれ以上の 製薬学的に許容され得る希釈剤又は添加剤ならびに場合により１種又はそれ以上 の適合性で且つ薬理学的に活性な化合物と組み合わせて含有することを特徴とす る製薬学的組成物。