JPH11315025A - 脊髄損傷による性的不能の治療方法 - Google Patents

脊髄損傷による性的不能の治療方法

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JPH11315025A
JPH11315025A JP11043205A JP4320599A JPH11315025A JP H11315025 A JPH11315025 A JP H11315025A JP 11043205 A JP11043205 A JP 11043205A JP 4320599 A JP4320599 A JP 4320599A JP H11315025 A JPH11315025 A JP H11315025A
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JP11043205A
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Murray Craig Maytom
マーレイ・クレイグ・メイトム
Ian Howard Osterloh
イアン・ハワード・オスタロー
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【課題】脊髄を損傷した雄性及び雌性動物、特にヒトに
おける性的不全の治療方法を提供する。また、本質的に
残留陰茎機能を示さない雄性動物における性的不全の治
療方法も提供する。 【解決手段】動物に有効量の下記一般式(I)の化合
物;もしくはそれらの薬学的に許容し得る塩;又はいず
れかの物質を含む医薬組成物を投与することを包含する
方法。 化合物の具体的一例を示すと下記式の化合物になる。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、脊髄損傷(SCI)に
よる性的不全の治療方法であって、以下に定義される式
Iの化合物(それらの薬学的に許容し得る塩を含む)の
有効量を投与することを包含する方法に関する。
【0002】
【従来の技術】性的不能は、膣への侵入及び/又は性交
に十分な勃起を獲得し、及び/又はそれを持続すること
ができないことである。したがって、性的不能は“勃起
不十分”又は“勃起不全”とも呼ばれる。18歳ないし
75歳のアメリカ人男性1000−1200万人が慢性
の性的不能を患い、その大部分が55歳を上回る人々で
あると見積もられている。
【0003】陰茎は、通常、特定の組織、特には陰茎中
央部の陰核海綿体が充血し、それによりそれらが固くな
って勃起を引き起こす場合に勃起する。性的不能は、心
理的障害(心因性)、生理的異常(器質性)又は両者の
組み合わせから生じ得る。したがって、男性勃起不全の
幾らかは明白な体性又は器質性障害を伴わない不安又は
抑鬱によるものである可能性がある。別の場合には、勃
起不全は陰茎に血液を供給する動脈のアテローム硬化に
関連する。さらに別の場合には、この不全は、陰茎にお
いて静脈からの漏出があり、その結果勃起に十分な圧力
を得ることも持続することもできない静脈性漏出又は異
常排出によるものであり得る。さらに別の場合には、こ
の不全は神経障害に関連し、又は、例えば手術もしくは
骨盤損傷から生じる神経損傷によるものである。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、脊髄を損傷
した動物における性的不全の治療方法であって、そのよ
うな治療を必要とする動物、特にはヒトに、有効量の下
記式(I)の化合物;もしくはそれらの薬学的に許容し
得る塩;又はいずれかの物質を含む医薬組成物を投与す
ることを包含する方法を提供する。
【0005】
【化3】
【0006】(ここで、R1はH;C1−C3アルキル;
1−C3ペルフルオロアルキル;又はC3−C5シクロア
ルキルであり;R2はH;C3−C6シクロアルキルで置
換されていてもよいC1−C6アルキル;C1−C3ペルフ
ルオロアルキル;又はC3−C6シクロアルキルであり;
3はC3−C6シクロアルキルで置換されていてもよい
1−C6アルキル;C1−C6ペルフルオロアルキル;C
3−C5シクロアルキル;C3−C6アルケニル;又はC3
−C6アルキニルであり;R4はOH、NR56、CN、
CONR56もしくはCO27で置換されていてもよい
1−C4アルキル;CN、CONR56もしくはCO2
7で置換されていてもよいC2−C4アルケニル;NR5
6で置換されていてもよいC2−C4アルカノイル;N
56で置換されていてもよい(ヒドロキシ)C2−C4
アルキル;OHもしくはNR56で置換されていてもよ
い(C2−C3アルコキシ)C1−C2アルキル;CONR
56;CO27;ハロ;NR56;NHSO2NR
56;NHSO28;SO2NR910;又はいずれもメ
チルで置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピリ
ミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
チエニルもしくはトリアゾリルであり;R5及びR6は各
々独立にHもしくはC1−C4アルキルであるか、又はそ
れらが結合する窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジ
ノ、モルホリノ、4−N(R11)−ピペラジニルもしく
はイミダゾリル基を形成し、ここで該基はメチルもしく
はOHで任意に置換されており;R7はH又はC1−C4
アルキルであり;R8はNR56で置換されていてもよ
いC1−C3アルキルであり;R9及びR10はそれらが結
合する窒素原子と共にピロリジニル、ピペリジノ、モル
ホリノ又は4−N(R12)−ピペラジニル基を形成し、
ここで該基はC1−C4アルキル、C1−C3アルコキシ、
NR1314又はCONR1314で任意に置換されてお
り;R11はH;フェニルで置換されていてもよいC1
3アルキル;(ヒドロキシ)C2−C3アルキル;又は
1−C4アルカノイルであり;R12はH;C1−C6アル
キル;(C1−C3アルコキシ)C2−C6アルキル;(ヒ
ドロキシ)C2−C6アルキル;(R1314N)C2−C6
アルキル;(R1314NOC)C1−C6アルキル;CO
NR1314;CSNR1314;又はC(NH)NR13
14であり;及びR13及びR14は各々独立にH;C1−C4
アルキル;(C1−C3アルコキシ)C 2−C4アルキル;
又は(ヒドロキシ)C2−C4アルキルである。) 上記化合物は、とりわけ、米国特許第5,250,534号、第
5,272,147号及び第5,426,107号(これらは全て参照する
ことによりここに組み込まれる)並びにWO 94/28902号
に開示されている。
【0007】本発明により治療可能である脊髄損傷によ
る性的不全の型には男性の勃起不全及び女性の性的不
全、例えば、オルガスム不全及び覚醒障害が含まれる。
【0008】
【課題を解決するための手段】“脊髄を損傷した動物に
おける性的不全”は、物理的な脊髄損傷に伴う外傷及び
/又は神経損傷又は器質性疾患から生じる神経損傷によ
る、動物における性的不全を意味する。この型の損傷に
おいては、性的覚醒(例えば、視覚的性的覚醒)の皮層
成分が刺激プロセスの局在化反射発生性成分から解離す
る。もちろん、様々な程度の脊髄損傷が存在する。平均
的な男性患者は、その患者が性交に十分な勃起を獲得及
び/又はそれを維持することができることを妨げてしま
う神経損傷を患っているが、その患者は依然として反射
発生性の勃起応答を示す。接触生殖器刺激(性的前戯に
おいて行われるような)の存在下においてのみこのSC
I患者群において正常な反射発生性応答を長期化かつ増
強する能力を有する経口薬を投与することは独自のもの
であると考えられる。本発明による化合物の使用によ
り、SCI患者が性交に十分な勃起を維持することがで
きる点まで勃起機能を回復することができる。
【0009】脊髄損傷患者の下位群には、その損傷の後
に勃起機能が本質的に残っていない男性患者が含まれ
る。このような患者は、明確な勃起応答を示さず(これ
は局所的刺激、通常は陰茎振動性刺激(PVS)に対す
る反射発生性勃起応答がないことを示す)、かつ他の手
段(例えば、視覚的刺激)によって勃起が誘導されない
者と定義することができる。本発明による化合物を使用
することにより、このSCI患者群のかなりの割合にお
いて性交に十分な勃起機能を回復することができること
が決定されている。式(I)の化合物での治療が行われ
ない状態では局所的刺激で明確な勃起応答が生じない程
度までSCIを保持している患者において勃起機能が回
復し得ることはまさに驚くべきことである。
【0010】式Iの化合物については、本開示及び添付
の請求の範囲の両者において、それらの化合物の全ての
活性形態が含まれることが常に理解されるべきであり、
これにはそれらの遊離形態(例えば、遊離酸又は塩基形
態)が含まれ、かつ全ての薬学的に許容し得る塩、プロ
ドラッグ、多形、水和物、溶媒和物、立体異性体(例え
ば、ジアステレオマー及び鏡像異性体)等も含まれる。
また、これらの化合物の活性代謝物も含まれる。
【0011】好ましい式(I)の化合物には、慢性的に
摂取する必要があるものと比較して、必要に応じて摂取
することができるものが含まれる。このような好ましい
化合物には、性的刺激がない状態で勃起を引き起こすこ
とにより作用する化合物とは対照的に、患者が性的(例
えば、視覚的及び/又は接触的)刺激に応答するように
性的応答を改善するものが含まれる。
【0012】さらなる好ましい化合物には“即効性”で
あるものが含まれ、これは、投与から性的応答が改善さ
れるまでに要する時間が約2時間未満、好ましくは約1
時間未満、より好ましくは30分以下のオーダー、さら
に好ましくは10もしくは15分以内であることを意味
する。
【0013】好ましい化合物(cGMP PDEv阻害
剤である)には、下記構造を有するシルデナフィル(si
ldenafil)、5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−
1−ピペラジニルスルホニル)−フェニル]−1−メチ
ル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラ
ゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン:
【0014】
【化4】
【0015】及びそれらの薬学的に許容し得る塩、並び
に下記構造を有する化合物:
【0016】
【化5】
【0017】及びそれらの薬学的に許容し得る塩が含ま
れる。第1の化合物、シルデナフィル、は米国特許第5,
250,534号に開示されており、この特許は参照すること
によりここに組み込まれる。第2の化合物は、例えば、
米国特許第5,272,147号及び第5,426,107号に開示されて
おり、これらの両者は参照することによりここに組み込
まれる。
【0018】本発明において用いるのに好ましいシルデ
ナフィルの薬学的に許容し得る塩は、1996年10月
8日出願の同時係属米国仮出願第60/027,690号に開示
されるクエン酸塩であり、この特許は参照することによ
りここに組み込まれる。
【0019】他の好ましい式(I)の化合物には、5−
(5−モルホリノアセチル−2−n−プロポキシフェニ
ル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒド
ロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オ
ン;5−[2−アリルオキシ−5−(4−メチル−1−
ピペラジニルスルホニル)−フェニル]−1−メチル−
3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ
[4,3−d]ピリミジン−7−オン;5−{2−エト
キシ−5−[4−(2−プロピル)−1−ピペラジニル
スルホニル]−フェニル}−1−メチル−3−n−プロ
ピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−
d]ピリミジン−7−オン;5−{2−エトキシ−5−
[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル−
スルホニル]フェニル}−1−メチル−3−n−プロピ
ル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]
ピリミジン−7−オン;5−{5−[4−(2−ヒドロ
キシエチル)−1−ピペラジニルスルホニル]−2−n
−プロポキシフェニル}−1−メチル−3−n−プロピ
ル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]
ピリミジン−7−オン;5−[2−エトキシ−5−(4
−メチル−1−ピペラジニルカルボニル)−フェニル]
−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−
7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン;
及び5−[2−エトキシ−5−(1−メチル−2−イミ
ダゾリル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル
−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピ
リミジン−7−オン、から選択される化合物が含まれ
る。
【0020】上記化合物は前述の米国特許第5,250,534
号、第5,272,147号及び第5,426,107号に開示されてい
る。
【0021】式Iの化合物は、一般に、既知投与経路の
いずれか、例えば、経口、空洞内もしくは尿道内局所注
射による非経口、又はゲルもしくは他のそのような処方
中の活性成分を陰茎に局所的に塗布することによる経皮
により投与する。経口投与が好ましい。この化合物は当
該技術分野において公知の通り、通常は薬学的に許容し
得る担体もしくは希釈剤と共に、例えば、経口投与用の
錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、エリキシル、溶
液、もしくは懸濁液として、非経口用の適切な注射用ビ
ヒクル中に、又は局所塗布用の軟膏もしくはクリームと
して処方することができる。
【0022】もちろん、投与される正確な用量は処方さ
れる特定の式Iの化合物、治療を受ける被験者、器質性
不全の重症度、投与方法及び処方医師の判断に応じて異
なる。したがって、患者間での変化のため以下に示され
る投与量は指針であり、医師は患者にとって適切である
と考えられる治療が達成されるように化合物の用量を調
整することができる。望ましい治療の程度を考慮する上
で、医師は患者の年齢及び性別並びに他の疾患又は状態
(例えば、心血管疾患)の存在のような様々な因子の釣
り合いをとらなければならない。一般には、式Iの化合
物は10ないし200mg、好ましくは25ないし10
0mgの範囲で、必要に応じて1日1回を超えることな
く投与される。通常、求めに応じて、性交の数分ないし
数時間前までにこの化合物を摂取する。前述のように、
式Iの化合物はあらゆる通常の経口、非経口、直腸又は
経皮投与形態で、通常は薬学的に許容し得る担体又は希
釈剤と共に投与することができる。
【0023】経口投与に対しては、医薬組成物は溶液、
懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、粉末等の形態を取り得
る。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カ
ルシウムのような様々な賦形剤を含む錠剤が、デンプ
ン、好ましくはジャガイモもしくはタピオカデンプン及
び特定の複合ケイ酸塩のような様々な崩壊剤、ポリビニ
ルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムのよ
うな結合剤と共に用いられる。加えて、ステアリン酸マ
グネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのよう
な滑沢剤がしばしば打錠のために非常に有用である。類
似の型の固体組成物が軟及び硬充填ゼラチンカプセルに
おける充填剤としても用いられる;これに関する好まし
い材料には、ラクトース、すなわち乳糖及び高分子量ポ
リエチレングリコールも含まれる。水性懸濁液及び/又
はエリキシルが経口投与に望ましい場合には、式Iの化
合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリ
セリン及びそれらの様々な類似の組み合わせのような希
釈剤に加えて、様々な甘味料、香味料、着色剤、乳化剤
及び/又は懸濁剤と組み合わせることができる。
【0024】非経口投与のためには、対応する水溶性塩
の無菌水溶液に加えて、ゴマ油もしくはラッカセイ油中
又は水性プロピレングリコール中の溶液を用いることが
できる。このような水溶液は必要であれば適切に緩衝す
ることが可能であり、まずその液体希釈剤を十分な生理
食塩水又はグルコースで等張にする。これらの水溶液は
静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注射の目的に特に適す
る。これに関して、用いられる無菌水性媒体は全て、当
業者に公知の標準技術により容易に得ることができる。
【0025】経皮(例えば、局所)投与のためには、希
薄な無菌の水性又は部分的に水性の、他の点では上記非
経口溶液に類似する溶液(通常、約0.1%ないし5%
の濃度)を調製する。
【0026】特定の量の活性成分を含む様々な医薬組成
物を調製する方法は公知であり、又は本開示に鑑みて当
業者に明らかである。医薬組成物を調製する方法の例に
ついては、レミントン医薬科学Remington's Pharmace
utical Sciences)、Mack Publishing Company、イース
トン、Pa、第15版(1975)を参照のこと。
【0027】
【実施例】本発明の例として、二重盲験、無作為化、プ
ラセボ制御、単一用量、複式交差(two-way crossove
r)設計の研究を行った。バイブレータに対する反射発
生性勃起応答が少なくとも2級(すなわち、固くはある
が膣侵入に十分なほど固くはない)である患者のみを含
むスクリーニング期間の後、絶食患者を50mgのシル
デナフィル又はプラセボの単一経口用量が投与されるよ
うに無作為に割り当て、個室において二重盲験様式で投
与した;交差期間中に3日の洗い流し期間を用いた。
【0028】脊髄損傷(索レベル範囲(cord level ran
ge)T6−L4/5)のみに起因する勃起不全を患う2
7名の男性患者(平均年齢32.9歳、範囲21−49
歳)を研究した。一名の患者がこの研究完了に至らなか
った。
【0029】陰茎の柄部及び腺部に設定時間:T=0
(投与前)、並びにT=0.5時間、T=1時間、及び
T=1.5時間でバイブレータを適用することにより反
射発生性勃起を刺激した。リジスキャン(登録商標)
(RigiScanR)陰茎体積記録器により効力を評価した。
【0030】26名の患者が評価可能であった。副作用
のために治療を中断した患者はいなかった。リジスキャ
R評価の結果(段階I)及び28日間の治療期間の最
後に回答を受けた一次効力分析(段階II)を下記表A及
びBに示す。
【0031】
【表1】
【0032】*プラセボと有意に異なる、p<0.01
【0033】
【表2】
【0034】**プラセボと有意に異なる、p<0.01

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】脊髄を損傷した雌性動物における、又は脊
    髄を損傷した、本質的に残留勃起機能を示さない雄性動
    物における性的不全の治療方法であって、該動物に有効
    量の下記式(I)の化合物;もしくはそれらの薬学的に
    許容し得る塩;又はいずれかの物質を含む医薬組成物を
    投与することを包含する方法。 【化1】 (ここで、 R1はH;C1−C3アルキル;C1−C3ペルフルオロア
    ルキル;又はC3−C5シクロアルキルであり;R2
    H;C3−C6シクロアルキルで置換されていてもよいC
    1−C6アルキル;C1−C3ペルフルオロアルキル;又は
    3−C6シクロアルキルであり;R3はC3−C6シクロ
    アルキルで置換されていてもよいC1−C6アルキル;C
    1−C6ペルフルオロアルキル;C3−C5シクロアルキ
    ル;C3−C6アルケニル;又はC3−C6アルキニルであ
    り;R4はOH、NR56、CN、CONR56もしく
    はCO27で置換されていてもよいC1−C4アルキル;
    CN、CONR56もしくはCO27で置換されていて
    もよいC2−C4アルケニル;NR56で置換されていて
    もよいC2−C4アルカノイル;NR56で置換されてい
    てもよい(ヒドロキシ)C2−C4アルキル;OHもしく
    はNR56で置換されていてもよい(C2−C3アルコキ
    シ)C1−C2アルキル;CONR56;CO27;ハ
    ロ;NR56;NHSO2NR56;NHSO28;S
    2NR910;又はいずれもメチルで置換されていても
    よいフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリ
    ル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニルもしくはトリ
    アゾリルであり;R5及びR6は各々独立にHもしくはC
    1−C4アルキルであるか、又はそれらが結合する窒素原
    子と共にピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、4−
    N(R11)−ピペラジニルもしくはイミダゾリル基を形
    成し、ここで該基はメチルもしくはOHで任意に置換さ
    れており;R7はH又はC1−C4アルキルであり;R8
    NR56で置換されていてもよいC1−C3アルキルであ
    り;R9及びR10はそれらが結合する窒素原子と共にピ
    ロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は4−N
    (R12)−ピペラジニル基を形成し、ここで該基はC1
    −C4アルキル、C1−C3アルコキシ、NR1314又は
    CONR1314で任意に置換されており;R11はH;フ
    ェニルで置換されていてもよいC1−C3アルキル;(ヒ
    ドロキシ)C2−C3アルキル;又はC1−C4アルカノイ
    ルであり;R12はH;C1−C6アルキル;(C1−C3
    ルコキシ)C2−C6アルキル;(ヒドロキシ)C2−C6
    アルキル;(R1314N)C2−C6アルキル;(R13
    14NOC)C1−C6アルキル;CONR1314;CSN
    1314;又はC(NH)NR1314であり;及びR13
    及びR14は各々独立にH;C1−C4アルキル;(C1
    3アルコキシ)C 2−C4アルキル;又は(ヒドロキ
    シ)C2−C4アルキルである。)
  2. 【請求項2】前記化合物がシルデナフィル及びそれらの
    薬学的に許容し得る塩、並びに下記構造を有する化合物
    及びそれらの薬学的に許容し得る塩から選択される請求
    項1の方法。 【化2】
  3. 【請求項3】前記化合物がシルデナフィル又はそれらの
    薬学的に許容し得る塩である請求項1の方法。
  4. 【請求項4】前記薬学的に許容し得る塩がクエン酸塩で
    ある請求項3の方法。
  5. 【請求項5】前記動物がヒトである請求項1の方法。
  6. 【請求項6】脊髄を損傷した雌性動物における、又は脊
    髄を損傷した、本質的に残留勃起機能を示さない雄性動
    物における性的不全の治療方法であって、そのような治
    療を必要とする該動物に有効量のシルデナフィルもしく
    はそれらの薬学的に許容し得る塩、又はいずれかの物質
    を含む医薬組成物を投与することを包含する方法。
  7. 【請求項7】前記薬学的に許容し得る塩がクエン酸塩で
    ある請求項6の方法。
  8. 【請求項8】前記動物がヒトである請求項6の方法。
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