JPH10204054A - フェニルスルホンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（Ｉ）で示されるフェニルスルホンアミド
誘導体及びその塩［Ｒ¹はＨ、アルキル；Ｒ² はＣＯＯ
Ｒ⁶ 、ＣＯＮＨＯＲ⁷ ；Ｒ³ はＯＲ¹¹；ＣＯＮＨＯ
Ｒ⁷ ；Ｒ³ はＯＲ¹¹、ＮＲ¹²Ｒ¹³、ＣＯＯＲ¹⁴、ＮＲ²³
ＣＯＲ²⁴；Ｒ⁴ 、Ｒ⁵はＨ、アルキル、炭素環基、ヘテ
ロ環基等；Ｒ²⁵はＨ、（置換）アルキル、（置換）アル
コキシカルボニル（Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ ，Ｒ¹¹，Ｒ¹⁴，Ｒ¹²，Ｒ
¹³，Ｒ²³，Ｒ²⁴は明細書に定義した通り。）；Ｊは単結
合、アルキレン；Ｅはビニレン、エチニレン］。 【化１】 【効果】 式（Ｉ）の化合物は、マトリックスメタロプ
ロテイナーゼを阻害し、リュウマチ、骨関節炎、病的骨
吸収、骨粗鬆症、歯周病、間質性腎炎、動脈硬化、肺気
腫、肝硬変、角膜損傷、ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾
患、自己免疫疾患（クローン病、シュグレン病等）等の
予防及び／又は治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はフェニルスルホンア
ミド誘導体、その製造方法、およびその誘導体を有効成
分として含有する薬剤に関する。さらに詳しくは、一般
式（Ｉ）

【化５】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示される誘導体、それらの非毒性塩、それらの製造方
法、およびそれらを含有するマトリックスメタロプロテ
イナーゼ阻害剤に関する。

【０００２】

【発明の背景および従来技術】マトリックスメタロプロ
テイナーゼ（以下、ＭＭＰと略記する。）は活性中心に
亜鉛（以下、Ｚｎ²⁺と略記する。）を有する中性メタロ
プロテイナーゼであり、生理的状況下においてはコラー
ゲン、ラミニン、プロテオグリカン、フィブロネクチ
ン、エラスチン、ゼラチン等を分解することにより関節
組織、骨組織、結合組織などの成長及び組織改築などに
作用している。ＭＭＰは、現在までに一次構造の異なる
１０種類以上の分子種が同定されている。具体的には間
質性コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、白血球コラゲナーゼ
（ＭＭＰ−８）、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）、ゼラ
チナーゼＢ（ＭＭＰ−９）、ストロムライシン１（ＭＭ
Ｐ−３）、ストロムライシン２（ＭＭＰ−１０）、マト
リライシン（ＭＭＰ−７）等が挙げられる。

【０００３】それら各酵素に共通した性質として、
（１）活性中心にＺｎ²⁺を有し、酵素活性にカルシウム
（Ｃａ²⁺）を必要とすること、（２）潜在型酵素として
分泌され、細胞外で活性化を受けること、（３）アミノ
酸配列に高い相同性を有すること、（４）生体内に存在
する種々の細胞外マトリックス成分分解能をもつこと、
（５）共通のインヒビターである組織メタロプロテイナ
ーゼインヒビター（ＴＩＭＰ）によって活性が阻害され
ることなどが知られている。

【０００４】ＭＭＰの阻害剤はＭＭＰの分泌および活性
が異常亢進した場合に生じる、種々の疾患の予防および
／または治療に有用と考えられる。例えば、リュウマ
チ、骨関節炎、病的骨吸収、骨粗鬆症、歯周病、間質性
腎炎、動脈硬化、肺気腫、肝硬変、角膜損傷、ガン細胞
の転移浸潤や増殖の疾患、自己免疫疾患（クローン病、
シュグレン病等）、白血球系の細胞の血管遊出や浸潤に
よる疾患、血管新生等が挙げられる。

【０００５】マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害作
用を有する化合物はいくつか知られている。なかでも、
コラーゲンの切断点近傍の基質（Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌ
ａ−ＧｌｙまたはＧｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ）
が、コラゲナーゼと高い親和性を有することが知られて
いる。この基質の切断部位に亜鉛親和性基をもつ、化学
修飾を行った基質アナログマトリックスメタロプロテイ
ナーゼ阻害剤が、数多く研究されている［Inhibitors o
f matrix metalloproteinases(MMP's), Nigel RABeele
y, Phillip RJ Ansell, Andrew JP Dochertyら Curr. O
pin. Ther. Patents., 4, 7-16 (1994), Current Drugs
Ltd ISSN 0962-2594参照］。しかし、これらの基質ア
ナログ阻害剤は、ペプチドアナログであるために種々の
問題点があることが予想される。このため、これらの阻
害剤を非ペプチド化することが望まれており、いくつか
報告されている。

【０００６】例えば、ＥＰ６０６０４６号の明細書に
は、一般式（Ｘ）

【化６】

【０００７】（式中、（ａ）Ａｒ^Xは炭素環式または複
素環式アリール；Ｒ^Xは水素、低級アルキル、炭素環式
アリール−低級アルキル等；Ｒ１^Xは水素、低級アルキ
ル、炭素環式アリール−低級アルキル等；Ｒ^2Xは水素ま
たは低級アルキルであるか；あるいは（ｂ）Ｒ^Xおよび
Ｒ^1Xはそれらが付加されている鎖と一緒になって１，
２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、ピペリジン
環等を形成；Ａｒ^XおよびＲ^2Xは（ａ）で定義した意味
を有しているか；あるいは（ｃ）Ｒ^1XおよびＲ^2Xはそれ
らが付加されている炭素原子と一緒になって、未置換も
しくは低級アルキルにより置換されているＣ３〜７シク
ロアルカン、オキサ−シクロヘキサン、チア−シクロヘ
キサン等；そしてＡｒ^XおよびＲ^2Xは（ａ）で定義した
意味を有する。）で示されるアリールスルホンアミド誘
導体がマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害作用を有
していることが開示されている。

【０００８】ＷＯ９５３５２７６号の明細書には、一般
式（Ｙ）

【化７】

【０００９】（式中、Ｘ^YはＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ
基；Ｒ^1Yはα−アミノ酸；Ｒ^2YはＺ^1YＱ^YＷ^Y；Ｚ^1Yは水
素原子、アリール基等；（i）Ｑ^YＷ^Yが一緒になって単
結合、（ii）Ｑ^YはＯ、Ｓ、Ｗ^YはＣ１〜２０アルキル基
等、（iii）Ｑ^Yは単結合、Ｗ^YはＣ９〜２０アルキル基
等、（iv）Ｑ^Yは単結合、Ｗ^YはＣ１〜８アルキル基；Ｙ
^YはＳＯ₂；Ｚ^Yはアリール基、ヘテロアリール基を表わ
す。）で示される化合物がマトリックスメタロプロテイ
ナーゼ阻害作用を有していることが開示されている。

【００１０】一方、ＷＯ９３１５０４７号の明細書に
は、一般式（Ｚ）

【化８】

【００１１】（式中、Ａ^Zはａ）−Ｑ^Z−Ｘ^Z基（Ｑ^Zは−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、単結合、Ｘ^Zは５、６員の芳
香族環または複素環）、ｂ）−ＣＮ、−ＮＯ₂、−Ｎ₃、
−ＮＲ^ZＲ^1Z、−ＯＲ^Z、−ＣＯＲ^Z、−ＣＯ₂Ｒ^Z基（Ｒ^Z
およびＲ^1Zはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜１８
アルキル基、Ｃ２〜１８アルケニル基等）；Ｊ^Zは二価
のＣ１〜８のアルカンジイル、アルケンジイルまたはア
ルキンジイル基；Ｖ^Zはフェニレン、フランジイル、チ
オフェンジイル、チアゾールジイル等；ｑおよびｍは０
または１；Ｙ^Zは単結合、−ＣＨ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）₂−または−Ｐ（＝Ｏ）
（ＯＣ１−６アルキル）−基（ただし、Ｙ^Zが−Ｓ（＝
Ｏ）₂−のとき、Ｑ^Zは単結合を表わさない。）；Ｒ^2Zは
水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル
基、Ｃ２〜６アルキニル基、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキ
ル）基、−ＣＯ₂（Ｃ１〜６アルキル）基等；Ｒ^3Zおよ
びＲ^4Zはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、
Ｃ１〜６アルキル基、天然アミノ酸側鎖等；Ｂ^Zはａ）
Ｚ^ZＲ^8Z基（Ｚ^Zは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝
Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ₂Ｏ−等、Ｒ^8Zは水素原子、Ｃ１〜１
８アルキル基、Ｃ２〜１８アルケニル基、Ｃ２〜１８ア
ルキニル基等）、ｂ）−ＣＨ₂ＮＲ^9ZＲ^10Zまたは−ＣＯ
ＮＲ^9ZＲ^10Z基（Ｒ^9ZおよびＲ^10Zはそれぞれ独立して、
水素原子、Ｃ１〜１８アルキル基、Ｃ２〜１８アルケニ
ル基、Ｃ２〜１８アルキニル基等）、ｃ）Ｅ^Z基（Ｅ^Zは
窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子
を１以上含有する５、６員複素環）、またはｄ）−ＣＨ
₂Ｅ^Z、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥ^Zまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ
Ｈ₂Ｅ^Zを表わす。）で示される化合物がＰＡＦ拮抗作用
を有していることが開示されている。

【００１２】

【発明の目的】本発明者らは、マトリックスメタロプロ
テイナーゼ、例えばゼラチナーゼ、コラゲナーゼまたは
ストロムライシン等に対して阻害作用を有する化合物を
見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式（Ｉ）で示
される新規なフェニルスルホンアミド誘導体が目的を達
成することを見出した。

【００１３】

【発明の開示】本発明は、 １）一般式（Ｉ）

【化９】

【００１４】［式中、Ｒ¹は １）水素原子、または ２）Ｃ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ²は １）−ＣＯＯＲ⁶基（基中、Ｒ⁶は （１）水素原子、 （２）Ｃ１〜８アルキル基、 （３）フェニル基、または （４）下記（ｉ）〜（iii）から選択される一つの基で
置換されたＣ１〜４アルキル基； （ｉ）フェニル基、（ii）−ＯＣＯＲ⁸基（基中、Ｒ⁸は
Ｃ１〜４アルキル基を表わす。）、（iii）−ＣＯＮＲ⁹
Ｒ^１0基（基中、Ｒ⁹およびＲ^１0はそれぞれ独立して、
水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、また
は２）−ＣＯＮＨＯＲ⁷基（基中、Ｒ⁷は （１）水素原子、 （２）Ｃ１〜８アルキル基、 （３）フェニル基、または （４）一つのフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル
基を表わす。）を表わし、

【００１５】Ｒ³は １）−ＯＲ¹¹基（基中、Ｒ¹¹は（１）水素原子、（２）
Ｃ１〜４アルキル基、（３）Ｃ２〜４アシル基、（４）
フェニル基、（５）一つのフェニル基で置換されたＣ１
〜４アルキル基、（６）−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶基（基中、Ｒ¹⁵お
よびＲ¹⁶はそれぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜
４アルキル基を表わす。）、または（７）ヘテロ環基を
表わす。）、 ２）−ＮＲ¹²Ｒ¹³基（基中、Ｒ¹²およびＲ¹³はそれぞれ
独立して、水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わ
す。）、 ３）−ＣＯＯＲ¹⁴基（基中、Ｒ¹⁴は（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）フェニル基、または
（４）一つのフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル
基を表わす。）、または ４）−ＮＲ²³ＣＯＲ²⁴（基中、Ｒ²³は水素原子またはＣ
１〜４アルキル基を表わし、Ｒ²⁴はＣ１〜４アルキル
基、フェニル基、ヘテロ環基、一つのフェニル基で置換
されたＣ１〜４アルキル基、または一つのヘテロ環基で
置換されたＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、

【００１６】Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して、 １）水素原子、 ２）一つの炭素原子が硫黄原子で置き換えられてもよい
Ｃ１〜８アルキル基、 ３）−ＣＯＲ¹⁷基（基中、Ｒ¹⁷は（１）水酸基、（２）
Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃ１〜８アルコキシ基、
（４）フェノキシ基、（５）一つのフェニル基で置換さ
れたＣ１〜４アルコキシ基、（６）−ＮＲ²⁰Ｒ²¹基（基
中、Ｒ²⁰およびＲ²¹はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ
１〜４アルキル基、フェニル基、または、一つまたは二
つのフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わ
す。）、 ４）炭素環基（この炭素環基はＣ１〜４アルキル基、Ｃ
１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、またはト
リフルオロメチル基から選択される１〜３個の置換基で
置換されてもよい。）、 ５）ヘテロ環基（このヘテロ環基はＣ１〜４アルキル
基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ま
たはトリフルオロメチル基から選択される１〜３個の置
換基で置換されてもよい。）、または

【００１７】６）下記（ｉ）〜（viii）から選択される
一つの基で置換されたＣ１〜８アルキル基； （ｉ）−ＣＯＲ¹⁷基（基中、Ｒ¹⁷は前記と同じ意味を表
わす。）、（ii）Ｃ１〜４アルコキシ基、（iii）水酸
基、（iv）ベンジルオキシ基、（ｖ）グアニジノ基、
（vi）−ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹基（基中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹はそれぞ
れ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、または−
ＣＯＯＲ²²基（基中、Ｒ²²はＣ１〜４アルキル基、また
はベンジル基を表わす。）、（vii）炭素環基（この炭
素環基はＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、
ハロゲン原子、水酸基、またはトリフルオロメチル基か
ら選択される１〜３個の置換基で置換されてもよ
い。）、（viii）ヘテロ環基（このヘテロ環基はＣ１〜
４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、
水酸基、またはトリフルオロメチル基から選択される１
〜３個の置換基で置換されてもよい。）を表わし、

【００１８】Ｅは

【化１０】 を表わし、

【００１９】Ｊは １）単結合、または ２）Ｃ１〜８アルキレン基を表わし、Ｒ²⁵は １）水素原子、 ２）Ｃ１〜４アルキル基、 ３）一つのフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル
基、 ４）Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、または ５）一つのフェニル基で置換されたＣ１〜４アルコキシ
カルボニル基を表わす。

【００２０】ただし、 １）Ｅが

【化１１】 を表わし、かつＪが単結合を表わすとき、Ｒ³は−ＣＯ
ＯＲ¹⁴基（基中、Ｒ¹⁴は前記と同じ意味を表わす。）の
みを表わし、 ２）Ｅが

【化１２】 を表わし、かつＪが単結合を表わすとき、Ｒ³は−ＣＯ
ＯＲ¹⁴⁰基（基中、Ｒ¹⁴⁰はＣ１〜４アルキル基、フェニ
ル基、または一つのフェニル基で置換されたＣ１〜４ア
ルキル基を表わす。）のみを表わすものとする。］で示
されるフェニルスルホンアミド誘導体、またはそれらの
非毒性塩、

【００２１】２）一般式（Ｉ）で示されるフェニルスル
ホンアミド誘導体およびそれらの非毒性塩の製造方法、
および ３）一般式（Ｉ）で示されるフェニルスルホンアミド誘
導体およびそれらの非毒性塩を有効成分として含有する
薬剤に関する。

【００２２】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分
枝鎖のものが含まれる。アルケニレン基中の二重結合
は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。また、
分枝鎖のアルキル基、アルコシキ基およびアルキレン基
が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異
性体も含まれる。

【００２３】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ
²⁰、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、Ｒ¹⁴⁰によって表
わされるＣ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル基およびこれらの異性体である。一般式
（Ｉ）中、Ｒ⁷、Ｒ¹¹、Ｒ¹⁴、Ｒ²⁴、Ｒ²⁵、Ｒ¹⁴⁰によっ
て表わされる一つのフェニル基で置換されたＣ１〜４ア
ルキル基とは、フェニル基１個で置換されているメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれらの異性体
である。一般式（Ｉ）中、Ｒ²⁴によって表わされる一つ
のヘテロ環基で置換されたＣ１〜４アルキル基とは、ヘ
テロ環基１個で置換されているメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル基およびこれらの異性体である。

【００２４】一般式（Ｉ）中、Ｒ⁶基中の（４）下記
（ｉ）〜（iii）から選択される一つの基で置換された
Ｃ１〜４アルキル基とは、フェニル、−ＯＣＯＲ⁸、−
ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰基から選択される一つの基で置換された
メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれらの異
性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ²⁰、Ｒ²¹によって表わ
される一つまたは二つのフェニル基で置換されたＣ１〜
４アルキル基とは、一つまたは二つのフェニル基で置換
されたメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこれ
らの異性体である。

【００２５】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹⁷基中の炭素環基、ま
たはヘテロ環基の置換基によって表わされるＣ１〜４ア
ルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基お
よびこれらの異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ⁶、
Ｒ⁷、Ｒ¹⁷によって表わされるＣ１〜８アルキル基と
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの異性体で
ある。

【００２６】一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴、Ｒ⁵によって表わさ
れる一つの炭素原子が硫黄原子で置き換えられてもよい
Ｃ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよ
びそれらの異性体を意味するか、または前記アルキル基
の一つの−ＣＨ₂−基が硫黄原子で置き換えられたもの
を意味する。一つの−ＣＨ₂−基が硫黄原子で置き換え
られたものの具体例として例えば、−ＳＨ、−ＣＨ₂−
ＳＨ、−ＣＨ₂ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₃等が挙げられる。

【００２７】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹⁷基中の６）下記
（ｉ）〜（viii）から選択される一つの基で置換された
Ｃ１〜８アルキル基とは、−ＣＯＲ¹⁷、Ｃ１〜４アルコ
キシ基、水酸基、ベンジルオキシ基、グアニジノ基、−
ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹、炭素環基、またはヘテロ環基から選択され
る一つの基で置換されたメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およ
びこれらの異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ¹¹によっ
て表わされるＣ２〜４アシル基とは、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル基およびこれらの異性体である。

【００２８】一般式（Ｉ）中のＲ¹⁷基中、６）下記
（ｉ）〜（viii）から選択される一つの基で置換された
Ｃ１〜８アルキル基の置換基によって表わされるＣ１〜
４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ基およびこれらの異性体である。一般式
（Ｉ）中、Ｒ¹⁷基中の一つのフェニル基で置換されたＣ
１〜４アルコキシ基とは、一つのフェニル基で置換され
たメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基および
これらの異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ¹⁷基中の炭
素環基またはヘテロ環基の置換基によって表わされるＣ
１〜４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ基およびこれらの異性体である。一般式
（Ｉ）中、Ｒ¹⁷によって表わされるＣ１〜８アルコキシ
基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オ
クチルオキシ基およびこれらの異性体である。

【００２９】一般式（Ｉ）中、Ｒ²⁵基中の一つのフェニ
ル基で置換されたＣ１〜４アルコキシカルボニル基と
は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル基およびこれらの
異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ²⁵によって表わされ
るＣ１〜８アルコキシカルボニル基とは、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキ
シルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オ
クチルオキシカルボニル基およびこれらの異性体であ
る。

【００３０】一般式（Ｉ）中、Ｊによって表わされるＣ
１〜８アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメ
チレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチ
レン、ヘプタメチレン、オクタメチレンおよびこれらの
異性体である。

【００３１】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹⁷基中の炭素環基また
はヘテロ環基の置換基によって表わされるハロゲン原子
とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原
子である。一般式（Ｉ）中、Ｒ¹⁷基中の炭素環基とは、
Ｃ５〜１０炭素環アリールを表わす。例えば、Ｃ５〜１
０炭素環アリールとしては、シクロペンタジエン、ベン
ゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン等
が挙げられる。

【００３２】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹⁷、Ｒ²⁴基中のヘテロ
環基とは、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および
／または１個の硫黄原子を含む不飽和、一部または全部
飽和の５〜１５員の単環または二環式複素環基を表わ
す。例えば、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子およ
び／または１個の硫黄原子を含む不飽和、一部または全
部飽和の５〜１５員の単環または二環式複素環基として
は、インドール、ピロール、イミダゾール、ピラゾー
ル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ア
ゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、オ
キサゼピン、チオフェン、チアイン（チオピラン）、チ
エピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾー
ル、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサアジ
ン、オキサジアジン、オキサアゼピン、オキサジアゼピ
ン、チアジアゾール、チアアジン、チアジアジン、チア
アゼピン、チアジアゼピン、イソインドール、ベンゾフ
ラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベン
ゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリ
ン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾ
リン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾ
ール、ベンゾイミダゾール、ピロリン、ピロリジン、イ
ミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジ
ン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラ
ヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、
ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒド
ロチアイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチア
イン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロオキサゾー
ル、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾ
ール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾ
ール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾー
ル、テトラヒドロイソチアゾール、モルホリン、チオモ
ルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベン
ゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベン
ゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベン
ゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロ
イソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェ
ン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、
ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロ
キノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキ
ノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジ
ン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、
ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パ
ーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラ
ヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒド
ロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキ
ナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリ
ン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロベンゾオキサゾー
ル、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチ
アゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベン
ゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール環等が
挙げられる。

【００３３】一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴およびＲ⁵で示される
基は、α−アミノ酸側鎖を表わす場合がある。α−アミ
ノ酸としては、グリシン、アラニン、セリン、トレオニ
ン、システイン、バリン、メチオニン、ロイシン、イソ
ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、アスパラギン、アルギニン、リジ
ン、ヒスチジン、トリプトファン、グルタミン等が挙げ
られる。また、α−アミノ酸には、α−アミノ酸誘導体
も含まれるし、Ｄ体、Ｌ体およびＤＬ混合体またはそれ
らのアロ体のα−アミノ酸も含まれる。

【００３４】

【塩】本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。
例えば、一般的な塩、酸付加塩、水和物塩等が挙げられ
る。

【００３５】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、毒性のな
い、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アル
カリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土
類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニ
ウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチル
アンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメ
チルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、
フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）
アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン等）の塩が挙げられる。

【００３６】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩
は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加
塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸
塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフル
オロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンス
ルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロ
ン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物またはその
塩は、公知の方法により、水和物に変換することもでき
る。

【００３７】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−ａ）：

【００３８】

【化１３】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）ま
たは一般式（Ｉ−ｂ）：

【００３９】

【化１４】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）ま
たは一般式（Ｉ−ｃ）：

【００４０】

【化１５】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）ま
たは一般式（Ｉ−ｄ）：

【００４１】

【化１６】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される誘導体またはそれらの非毒性塩が挙げられる。
具体的な化合物としては、以下の表１〜表４に記載した
化合物、それらの非毒性塩および実施例に記載した化合
物が挙げられる。なお、各表中のＭｅはメチル基を表わ
し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。

【００４２】

【表１】

【００４３】

【表２】

【００４４】

【表３】

【００４５】

【表４】

【００４６】

【表５】

【００４７】

【表６】

【００４８】

【表７】

【００４９】

【表８】

【００５０】

【表９】

【００５１】

【表１０】

【００５２】

【表１１】

【００５３】

【表１２】

【００５４】

【表１３】

【００５５】

【表１４】

【００５６】

【表１５】

【００５７】

【表１６】

【００５８】

【表１７】

【００５９】

【表１８】

【００６０】

【表１９】

【００６１】

【表２０】

【００６２】

【本発明化合物の製造方法】

（ａ）一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ²が−
ＣＯＯＲ⁶基であり、Ｒ³基、Ｒ⁴基、Ｒ⁵基および−ＣＯ
ＯＲ⁶基のいずれも−ＣＯＯＨ基またはそれを含有する
基を表わさず、かつＲ⁴基およびＲ⁵基のいずれも水酸基
またはそれを含有する基を表わさず、かつＲ³基、Ｒ⁴基
およびＲ⁵基のいずれもアミノ基またはそれを含有する
基を表わさない化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ａ１）

【００６３】

【化１７】

【００６４】（式中、Ｒ^3-1はＲ³と同じ意味を表わす
が、Ｒ^3-1によって表わされる基またはそれに含まれる
−ＣＯＯＨ基またはアミノ基はそれぞれ保護された基を
表わし、Ｒ^4-1はＲ⁴と同じ意味を表わすが、Ｒ^4-1によ
って表わされる基またはそれに含まれる−ＣＯＯＨ基、
水酸基またはアミノ基はそれぞれ保護された基を表わ
し、Ｒ^5-1はＲ⁵と同じ意味を表わすが、Ｒ^5-1によって
表わされる基またはそれに含まれる−ＣＯＯＨ基、水酸
基またはアミノ基はそれぞれ保護された基を表わし、Ｒ
^6-1はＣ１〜８アルキル基、フェニル基、またはフェニ
ル基、−ＯＣＯＲ⁸基（基中、Ｒ⁸は前記と同じ意味を表
わす。）、−ＣＯＮＲ⁹Ｒ¹⁰（基中、すべての記号は前
記と同じ意味を表わす。）から選択される一つの基で置
換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、その他の記号は
前記と同じ意味を表わす。）で示される本発明化合物
は、一般式（II）

【００６５】

【化１８】 （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前
記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式
（III）

【００６６】

【化１９】Ｒ^3-1−Ｊ−Ｅ¹ （III） （式中、Ｅ¹は

【００６７】

【化２０】 を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物とを反応させることにより製造するこ
とができる。一般式（II）で示される、ベンゼン環のハ
ロゲン原子と一般式（III）

【００６８】

【化２１】Ｒ^3-1−Ｊ−Ｅ¹ （III） （式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示
される化合物との反応は公知であり、例えば有機溶媒
（アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン等）中、塩基（トリエチルアミン等）およびヨ
ウ化第一銅の存在下または非存在下、触媒（テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム等）を用いて、
０〜１００℃で反応させることができる。

【００６９】（ｂ）一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ²が−ＣＯＯＲ⁶基であり、Ｒ³基、Ｒ⁴基、Ｒ⁵基
および−ＣＯＯＲ⁶基のいずれかの基が−ＣＯＯＨ基ま
たはそれを含有する基を表わすか、Ｒ⁴基およびＲ⁵基の
いずれかの基が水酸基またはそれを含有する基を表わす
か、Ｒ³基、Ｒ⁴基およびＲ⁵基のいずれかの基がアミノ
基またはそれを含有する基を表わす化合物、すなわち一
般式（Ｉ−Ａ２）

【００７０】

【化２２】 （式中、Ｒ^3-2、Ｒ^4-2、Ｒ^5-2およびＲ^6-2はそれぞれＲ
³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶と同じ意味を表わすが、それらの
うち少なくとも１個の基が−ＣＯＯＨ基、水酸基または
アミノ基またはそれらを含有する基を表わし、その他の
記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される本発明化
合物は、前記一般式（ＩＡ−１）で示される化合物を、
アルカリ加水分解および／または酸条件下における脱保
護反応に付すことにより製造することができる。

【００７１】アルカリ加水分解反応は公知であり、例え
ば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ
土類金属の水酸化物（水酸化カルシウム等）または炭酸
塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水
溶液もしくはこれらの混合物を用いて０〜４０℃の温度
で行なわれる。

【００７２】酸性条件下での脱保護反応は公知であり、
例えば有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキ
サン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（トリフ
ルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ヨウ化トリメチルシリ
ル等）、または無機酸（塩酸等）もしくはこれらの混合
物（臭化水素酢酸等）中、０〜９０℃の温度で行なわれ
る。

【００７３】（ｃ）一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ²が−ＣＯＮＨＯＲ⁷基を表わす化合物、すなわち
一般式（Ｉ−Ｂ１）

【化２３】 （式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示
される本発明化合物は、一般式（Ｉ−Ｂ２）

【００７４】

【化２４】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）と
一般式（Ｖ）

【００７５】

【化２５】Ｈ₂Ｎ−ＯＲ⁷ （Ｖ） （式中、Ｒ⁷は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物か、または保護されたヒドロキシルアミン（例え
ば、Ｈ₂Ｎ−Ｏ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＯＣＨ₃、ＨＮ（Ｂｏ
ｃ）−Ｏ−Ｂｏｃ（Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基
を表わす。）等）をアミド化反応に付すことにより製造
することができる。また、必要であれば引き続いてアル
カリ条件下での加水分解および／または酸条件下におけ
る脱保護反応に付すことにより製造することもできる。

【００７６】アミド化反応は公知であり、例えば（１）
酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水物を用いる
方法、（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。これ
らの方法を具体的に説明すると、

【００７７】（１）酸ハライドを用いる方法は、例え
ば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中また
は無溶媒で、酸ハライド（オキザリルクロリド、チオニ
ルクロリド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得ら
れた酸ハライドを三級アミン（ピリジン、トリエチルア
ミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）
の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、塩化メチ
レン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、
０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。

【００７８】（２）混合酸無水物を用いる方法は、例え
ば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中また
は無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の
存在下、酸ハライド（ピバロイルクロリド、トシルクロ
リド、メシルクロリド、クロロギ酸エチル、クロロギ酸
イソブチル等）と、−２０〜４０℃で反応させ、得られ
た混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、相
当するアミンと０〜４０℃で反応させることにより行な
われる。

【００７９】（３）縮合剤（１，３−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−
（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤ
Ｃ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、
１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等）を
混合して用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミン
を、有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジメチル
ホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等）中、または無溶媒で三級アミン（ピリジン、トリエ
チルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジ
ン等）を用いるかまたは用いないで、縮合剤を用い、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨｏＢｔ）を用いる
か用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行な
われる。

【００８０】これら（１）、（２）および（３）の反応
は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気
下、無水条件で行なうことが望ましい。アルカリ加水分
解および酸条件下における脱保護反応は前記と同様の方
法で行なうことができる。

【００８１】当業者には容易に理解できることである
が、カルボキシル基、水酸基の保護基としてはｔ−ブチ
ル基、ベンジル基等が挙げられるが、それ以外にも容易
にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな
い。例えばT.W. Greene, Protective Groups in Organi
c Synthesis, Wiley, New York, 1991に記載されたもの
が用いられる。アミノ基の保護基としては、ベンジルオ
キシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が挙げら
れるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基
であれば特に限定されない。ヒドロキシルアミンの保護
基としてはｔ−ブチル基およびベンジル基が挙げられる
が、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であ
れば特に限定されない。例えば−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＯＣＨ
₃等が用いられる。またこれらの保護基を使い分けるこ
とにより、目的とする本発明化合物が容易に製造され
る。

【００８２】一般式（II）で示される化合物は、例え
ば、公知の方法、次に示される反応工程式１によって示
される方法または実施例に記載した方法により製造する
ことができるが、特にこれらに限定されるものではな
い。

【化２６】 （反応工程式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。）

【００８３】前記反応工程式の各反応は公知の方法によ
り行なわれる。前記反応工程式において、出発物質とし
て用いる一般式（VI）および一般式（VII）で示される
化合物はそれ自体公知であるか、あるいは公知の方法に
より容易に製造することができる。また、本発明におけ
る他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるか
または公知の方法により製造することができる。

【００８４】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再
結晶等の方法により精製することができる。精製は各反
応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行
なってもよい。

【００８５】

【薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がマ
トリックスメタロプロテイナーゼ阻害活性を有すること
は、以下の実験によって証明された。

【００８６】（１）ゼラチナーゼＡ阻害活性 ［実験方法］ヒト正常皮膚線維芽細胞（ＨＮＤＦ）より
精製されたプロゼラチナーゼＡ（７μｌ）のアッセイバ
ッファー（９０μｌ）溶液に１０ｍＭのｐ−アミノフェ
ニル水銀アセテート（ＡＰＭＡ）（１０μｌ）を加え
て、３７℃で１時間プレインキュベーションし、酵素を
活性化した。

【００８７】合成基質（MOCAc-Pro-Leu-Gly-A₂pr(Dnp)-
Ala-Arg-NH₂）（８９０μｌ；最終濃度13.5μＭ）およ
び種々の濃度の被験化合物の溶液あるいは被験化合物を
添加しない溶液（１０μｌ）を３７℃で５分間プレイン
キュベーションした。そこに、上記で調製した活性化酵
素（７μｌ／tube，１００μｌ）を加えて、３７℃で２
０分間インキュベーションし、その後、0.1Ｍ酢酸ナト
リウムバッファー（２ｍｌ；ｐＨ4.0）を加えて酵素反
応を止めた。ゼラチナーゼ活性を反応溶液の蛍光強度
（Ｅｘ＝３２８ｎｍとＥｍ＝３９３ｎｍ）を測定するこ
とにより算出した。結果を表５に示す。

【００８８】

【表２１】

【００８９】（２）コラゲナーゼ阻害活性 ［実験方法］ヒト正常皮膚線維芽細胞（ＨＮＤＦ）より
精製されたプロコラゲナーゼ（５μｌ）のアッセイバッ
ファー（１０５μｌ）溶液に１ｍｇ／ｍｌのトリプシン
（４５μｌ）を加えて、３７℃で１分間プレインキュベ
ーションし、酵素を活性化した。その溶液に、５ｍｇ／
ｍｌの大豆トリプシン阻害剤（soybean trypsin inhibi
tor）（ＳＢＴＩ；５０μｌ）を添加して、トリプシン
を不活化した。合成基質（Ac-Pro-Leu-Gly-[2-mercapto
-4-methyl-pentanoyl]-Leu-Gly-OEt）（１０５μｌ；最
終濃度1.33ｍＭ）および種々の濃度の被験化合物の溶液
あるいは被験化合物を添加しない溶液（２０μｌ）を２
６℃で５分間プレインキュベーションした。そこに、上
記で調製した活性化酵素（７５μｌ／tube，５０μｌ）
を加えて、２６℃で１０分間インキュベーションした。
この１０分間に計４０ポイントの３２４ｎｍの吸光度を
測定し、そのうちの３０ポイントでのＶmaxを測定値と
した。結果を表６に示す。

【００９０】

【表２２】

【００９１】

【毒性】本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、
医薬として使用するために十分安全であると判断でき
る。

【００９２】

【医薬品への適用】ヒトを含めた動物、特にヒトにおい
て、マトリックスメタロプロテイナーゼ、例えば、ゼラ
チナーゼ、コラゲナーゼ、またはストロムライシンを阻
害することで、リュウマチ、骨関節炎、病的骨吸収、骨
粗鬆症、歯周病、間質性腎炎、動脈硬化、肺気腫、肝硬
変、角膜損傷、ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、自己
免疫疾患（クローン病、シュグレン病等）、白血球系の
細胞の血管遊出や浸潤による疾患、血管新生等の予防お
よび／または治療に有用である。

【００９３】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、そ
の非毒性の塩、酸付加塩、またはその水和物を上記の目
的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口ま
たは非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、
症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なる
が、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから10
00ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、
または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００
ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましく
は、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４
時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記し
たように、投与量は、種々の条件によって変動するの
で、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、ま
た範囲を越えて必要な場合もある。

【００９４】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物
および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等とし
て用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カ
プセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが
含まれる。

【００９５】このような固体組成物においては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活
性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従
って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン
酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カ
ルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化
剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補
助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃
溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよ
いし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼ
ラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含され
る。

【００９６】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有され
る。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁
剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を
含有していてもよい。経口投与のためのその他の組成物
としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、そ
れ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナト
リウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、
例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはク
エン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー
剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および
同第3,095,355号に詳しく記載されている。

【００９７】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例え
ば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン
酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよ
い。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺
菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらは
また無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使
用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶
媒に溶解して使用することもできる。非経口投与のため
のその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活
性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、
塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のため
のペッサリー等が含まれる。

【００９８】

【実施例】以下、参考例および実施例によって本発明を
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣ
に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒ま
たは展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの
箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した
溶媒を示している。

【００９９】参考例１ Ｎ−（４−ブロモフェニルスルホニル）−Ｄ−トリプト
ファン・メチルエステル

【化２７】

【０１００】４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド
（1.28ｇ）を、氷冷下、Ｄ−トリプトファン・メチルエ
ステル（1.27ｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に徐々に
加えた。混合物を氷浴からはずし、室温で1時間撹拌し
た。反応混合溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を１Ｎ−塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝５：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物
（2.08ｇ）を収率９５％で得た。

【０１０１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.5（酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 8.10(1H,s), 7.48(2H,d,J=8.4Hz),
7.40(2H,d,J=8.4Hz), 7.39-6.96(5H,m), 5.28(1H,d,J=
8.6Hz), 4.35-4.18(1H,m), 3.54(3H,s), 3.33-3.10(2H,
m)。

【０１０２】参考例１（１）〜１（３） ４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドおよび相当する
アミノ酸誘導体を用いて、参考例１と同様に操作して、
次の化合物を得た。

【０１０３】参考例１（１） Ｎ−（４−ブロモフェニルスルホニル）−Ｄ−アラニン
・ｔ−ブチルエステル

【化２８】

【０１０４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：４）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.72(2H,d,J=8.6Hz), 7.62(2H,d,J=
8.6Hz), 5.25(1H,d,J=8.7Hz), 3.92-3.78(1H,m), 1.34
(3H,d,J=7.0Hz), 1.28(9H,s)。

【０１０５】参考例１（２） Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェネチル−Ｎ−（４−ブロモフ
ェニルスルホニル）−Ｄ−グルタミン・ｔ−ブチルエス
テル

【化２９】 得られた化合物は精製せずに次の反応に用いた。

【０１０６】参考例１（３） Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−メチル−Ｎ−（４−ブロモフェ
ニルスルホニル）−Ｄ−グルタミン・ｔ−ブチルエステ
ル

【化３０】

【０１０７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.70 及び 7.69(合わせて 2H,d 及
び d,J=8.8 及び 8.8Hz),7.61 及び 7.60(合わせて 2H,
d 及び d,J=8.8 及び 8.8Hz), 7.41-7.15(5H,m),5.46(1
H,t,J=9.0Hz), 4.62 及び 4.54(合わせて 2H,s 及び
s), 3.84(1H,m), 2.97 及び 2.93(合わせて 3H,s 及び
s), 2.70-2.40(2H,m), 2.35-2.10(1H,m), 1.95-1.70(1
H,m), 1.27 及び 1.24(合わせて 9H,s 及び s)。

【０１０８】実施例１ Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）フェニル
スルホニル）−Ｄ−トリプトファン・メチルエステル

【化３１】

【０１０９】参考例１で製造した化合物（1.0ｇ）にト
リエチルアミン（5.4ｍｌ）およびアセトニトリル（2.9
ｍｌ）を加え、さらにトリフェニルフォスフィン（９６
ｍｇ）、ヨウ化第一銅（１７ｍｇ）および１０％パラジ
ウム炭素（８２ｍｇ）を加えた。反応混合溶液を８０℃
で４時間撹拌した。反応混合溶液をろ過し、ろ液を濃縮
した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３：１→２：１）
で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（0.947
ｇ）を収率９７％で得た。

【０１１０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.10（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.5(2H,d,J=8Hz), 7.4-7.2(4H,m),
7.2-6.9(3H,m), 4.15(1H,t,J=6Hz), 3.76(2H,t,J=7Hz),
3.47(3H,s), 3.18(1H,dd,J=12,6Hz), 3.03(1H,dd,J=1
2,7Hz), 2.67(2H,t,J=7Hz)。

【０１１１】実施例１（１）〜１（１４） 参考例１で製造した化合物、参考例１（１）で製造した
化合物、参考例１（２）で製造した化合物または参考例
１（３）で製造した化合物および相当するアセチレン誘
導体またはオレフィン誘導体を用いて、実施例１と同様
に操作して、次の化合物を得た。

【０１１２】実施例１（１） Ｎ−（４−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシニル）フェニ
ルスルホニル）−Ｄ−トリプトファン・メチルエステル

【化３２】

【０１１３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（酢酸エチル：クロロ
ホルム＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 8.18-8.07(1H,br), 7.58-6.99(10H,
m), 5.28-5.10(1H,br),4.27-4.16(1H,m), 3.74-3.58(2
H,br), 3.41(3H,s), 3.17(2H,d,J=6Hz), 2.43(2H,t,J=6
Hz), 1.82-1.50(4H,m)。

【０１１４】実施例１（２） Ｎ−（４−（５−ヒドロキシ−１−ペンチニル）フェニ
ルスルホニル）−Ｄ−トリプトファン・メチルエステル

【化３３】

【０１１５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（酢酸エチル：クロロ
ホルム＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 8.16-8.06(1H,br), 7.63-6.98(10H,
m), 5.23-5.12(1H,br),4.34-4.20(1H,m), 3.87-3.70(2
H,m), 3.47(3H,s), 2.59(2H,t,J=7Hz), 2.39(2H,t,J=7H
z), 1.88(2H,tt,J=7,7Hz)。

【０１１６】実施例１（３） （Ｅ）−Ｎ−（４−（４−アセチルオキシ−１−ブテニ
ル）フェニルスルホニル）−Ｄ−トリプトファン・メチ
ルエステル

【化３４】

【０１１７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 8.10(1H,br), 7.63(2H,d,J=8.6Hz),
7.45(1H,d,J=7.5Hz), 7.31(3H,m), 7.20-7.00(3H,m),
6.46(1H,d,J=16.0Hz), 6.28(1H dt,J=16.0,6.8Hz), 5.1
5(1H,d,J=10.0Hz), 4.22(3H,m), 3.45(3H,s), 3.24(2H,
d,J=5.6Hz), 2.58(2H,m), 2.07(3H,s)。

【０１１８】実施例１（４） Ｎ−（４−（４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−１−ブチニル）フェニルスルホニル）−Ｄ−トリ
プトファン・メチルエステル

【化３５】

【０１１９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 8.17(1H,s), 7.58(2H,d,J=8.8Hz),
7.43(1H,d,J=7.4Hz), 7.39-7.27(3H,m), 7.22-7.02(2H,
m), 6.97(1H,d,J=2.6Hz), 5.23(1H,d,J=9.2Hz),4.75-4.
65(1H,m), 4.32-4.20(1H,m), 4.00-3.82(2H,m), 3.72-
3.46(2H,m), 3.45(3H,s), 3.30-3.12(2H,m), 2.73(2H,
t,J=7.0Hz), 2.00-1.40(6H,m)。

【０１２０】実施例１（５） Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−１−プロピニル）フェニルスルホニル）−Ｄ−ト
リプトファン・メチルエステル

【化３６】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.2（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。

【０１２１】実施例１（６） Ｎ−（４−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシニル）フェニ
ルスルホニル）−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル

【化３７】

【０１２２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.75(2H,d,J=8.6Hz), 7.47(2H,d,J=
8.6Hz), 5.29(1H,d,J=8.4Hz), 3.94-3.75(1H,m), 3.75-
3.60(2H,m), 2.55-2.38(2H,t,J=6.5Hz), 1.84-1.60(4H,
m), 1.35(3H,d,J=7.2Hz), 1.30(9H,s)。

【０１２３】実施例１（７） （Ｅ）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−１−ブテニル）
フェニルスルホニル）−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエス
テル

【化３８】

【０１２４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：２）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.77(2H,d,J=9.0Hz), 7.45(2H,d,J=
9.0Hz), 6.52(1H,d,J=15.9Hz), 6.36(1H,dt,J=15.9,6.5
Hz), 5.50(1H,d,J=9.0Hz), 3.80(3H,m), 2.52(2H,m),
1.30(12H,m)。

【０１２５】実施例１（８） Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェニ
ルスルホニル）−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル

【化３９】

【０１２６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.66（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝４：１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.79(2H,d,J=8.4Hz), 7.51(2H,d,J=
8.4Hz), 5.34(1H,d,J=8.8Hz), 4.52(2H,brs), 3.95-3.7
8(1H,m), 2.02-1.86(1H,brs), 1.35(3H,d,J=7.4Hz), 1.
29(9H,s)。

【０１２７】実施例１（９） （Ｅ）−Ｎ−（４−（２−（エチルオキシカルボニル）
エテニル）フェニルスルホニル）−Ｄ−アラニン・ｔ−
ブチルエステル

【化４０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.7（酢酸エチル：塩化メチレン＝１：
９）。

【０１２８】実施例１（１０） Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェネチル−Ｎ−（４−（４−ヒ
ドロキシ−１−ブチニル）フェニルスルホニル）−Ｄ−
グルタミン・ｔ−ブチルエステル

【化４１】 得られた化合物は精製せずに次の反応に用いた。

【０１２９】実施例１（１１） Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−メチル−Ｎ−（４−（４−ヒド
ロキシ−１−ブチニル）フェニルスルホニル）−Ｄ−グ
ルタミン・ｔ−ブチルエステル

【化４２】

【０１３０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 7.75 及び 7.74(合わせて 2H,d 及
び d,J=8.8 及び 8.8Hz),7.48 及び 7.47(合わせて 2H,
d 及び d,J=8.8 及び 8.8Hz), 7.40-7.15(5H,m),5.47(1
H,t,J=9.0Hz), 4.61 及び 4.53(合わせて 2H,s 及び
s), 3.83(3H,m), 2.97 及び 2.93(合わせて 3H,s 及び
s), 2.71(2H,t,J=6.2Hz), 2.63-2.40(2H,m), 2.30-2.10
(1H,m), 1.95-1.70(1H,m), 1.27 及び 1.24(合わせて 9
H,s 及び s)。

【０１３１】実施例１（１２） Ｎ−４−（６−ジメチルアミノ−１−ヘキシニル）フェ
ニルスルホニル−Ｄ−トリプトファン・メチルエステル

【化４３】

【０１３２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d₆)：δ 10.83(1H,s), 8.70-8.40(1H,br),
7.54(2H,d,J=8.4Hz), 7.39(2H,d,J=8.4Hz), 7.36-7.22
(2H,m), 7.10-6.86(3H,m), 4.06-3.90(1H,m), 3.34(3H,
s), 3.07(1H,dd,J=7.0,14.4Hz), 2.90(1H,dd,J=7.6,14.
4Hz), 2.61-2.40(4H,m), 2.36(6H,s), 1.74-1.48(4H,
m)。

【０１３３】実施例１（１３） Ｎ−（４−（３−（（イミダゾール−４−イルメチルカ
ルボニル）アミノ）−１−プロピニル）フェニルスルホ
ニル）−Ｄ−トリプトファン・メチルエステル

【化４４】

【０１３４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタ
ノール＝４：１）； ＮＭＲ(DMSO-d₆)：δ 12.10-11.70(1H,br), 10.82(1H,
s), 8.70-8.40(2H,br), 7.68-7.51(3H,m), 7.50-7.39(2
H,m), 7.38-7.20(2H,m), 7.18-6.80(4H,m), 4.26-3.92
(3H,m), 3.34(3H,s), 3.17(2H,d,J=4.8Hz), 3.05(1H,d
d,J=5.4,14.0Hz), 2.90(1H,dd,J=8.3,14.0Hz)。

【０１３５】実施例１（１４） Ｎ−（４−（３−メトキシ−１−プロピニル）フェニル
スルホニル）−Ｄ−トリプトファン・メチルエステル

【化４５】

【０１３６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 8.10(1H,brs), 7.62(2H,d,J=8.4H
z), 7.5-7.0(6H,m), 6.98(1H,d,J=2.2Hz), 5.20(1H,d,J
=9.2Hz), 4.33(2H,s), 4.38(1H,m), 3.47(3H,s), 3.46
(3H,s), 3.23(2H,d,J=6Hz)。

【０１３７】参考例２ Ｎ−（４−（３−（１，３−イソインドリンジオン−２
−イル）−１−プロピニル）フェニルスルホニル）−Ｄ
−トリプトファン・メチルエステル

【化４６】

【０１３８】参考例１で製造した化合物および相当する
アセチレン誘導体を用いて、実施例１と同様に操作し
て、下記物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 8.16-8.06(1H,br), 7.95-7.86(2H,
m), 7.80-7.70(2H,m), 7.57(2H,d,J=8.8Hz), 7.48-7.02
(6H,m), 6.96(1H,d,J=2.4Hz), 5.19(1H,d,J=9.2Hz), 4.
70(2H,s), 4.30-4.16(1H,m), 3.46(3H,s), 3.30-3.10(2
H,m)。

【０１３９】実施例２ Ｎ−（４−（６−アセチルオキシ−１−ヘキシニル）フ
ェニルスルホニル）−Ｄ−アラニン・ブチルエステル

【化４７】

【０１４０】実施例１（６）で製造した化合物（５２３
ｍｇ）のピリジン（３ｍｌ）溶液に無水酢酸（0.26ｍ
ｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合溶液に１
Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ
−塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮し、次の反応に用いた。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.75（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）。

【０１４１】実施例２（１） Ｎ−（４−（３−アセチルオキシ−１−プロピニル）フ
ェニルスルホニル）−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステ
ル

【化４８】 実施例１（８）で製造した化合物を用いて、実施例２と
同様に操作して、本発明化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（酢酸エチル：ヘキサン＝３：
７）。

【０１４２】実施例３ Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）フェニル
スルホニル）−Ｄ−トリプトファン

【化４９】

【０１４３】実施例１で製造した化合物（4.26ｇ）のジ
オキサン（１ｍｌ）溶液に、氷冷下で１Ｎ−水酸化ナト
リウム水溶液（4.4ｍｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌し
た。１Ｎ−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮し、白色の粉末で下記物性値を有する本発明化
合物（１２０ｍｇ）を収率２９％で得た。

【０１４４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.74（酢酸エチル：メタノ
ール：酢酸＝９０：３０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d₆)：δ 8.40-8.01(1H,br), 7.56-7.42(2
H,m), 7.41-7.24(4H,m),7.10-6.87(4H,m), 5.20-4.80(1
H,br), 3.86(1H,m), 3.59(2H,t,J=7Hz), 3.05(1H,dd,J=
14,5Hz), 2.84(1H,dd,J=14,8Hz), 2.57(2H,t,J=7Hz)。

【０１４５】実施例３（１）〜３（１０） 実施例１（１）〜１（７）、実施例２〜２（１）および
実施例１（９）で製造した化合物を用いて、実施例３と
同様の操作（酸性条件下における脱保護；例えば、トリ
フルオロ酢酸、塩化水素のジオキサン溶液を使用）また
はそれと同じ目的の操作（例えば、アルカリ加水分解）
を行ない、以下の化合物を得た。

【０１４６】実施例３（１） Ｎ−（４−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシニル）フェニ
ルスルホニル）−Ｄ−トリプトファン

【化５０】

【０１４７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.84(酢酸エチル：メタノー
ル：酢酸＝１００：１０：１）； ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.44-6.82(10H,m), 4.08(1H,dd,J=
8,5Hz), 3.62(2H,t,J=4Hz), 3.21(1H,dd,J=14,5Hz), 2.
97(1H,dd,J=14,8Hz), 2.47(2H,t,J=6Hz), 1.81-1.61(4
H,m)。

【０１４８】実施例３（２） Ｎ−（４−（５−ヒドロキシ−１−ペンチニル）フェニ
ルスルホニル）−Ｄ−トリプトファン

【化５１】

【０１４９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（酢酸エチル：メタノ
ール：酢酸＝１００：１０：１）； ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.43-6.88(10H,m), 4.04(1H,dd,J=
8,5Hz), 3.70(2H,t,J=6Hz), 3.21(1H,dd,J=14,5Hz), 2.
97(1H,dd,J=14,8Hz), 2.52(2H,t,J=7Hz), 1.81(2H,tt,J
=7,6Hz)。

【０１５０】実施例３（３） （Ｅ）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−１−ブテニル）
フェニルスルホニル）−Ｄ−トリプトファン

【化５２】

【０１５１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝８０：２０：１）； ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.50(1H,d,J=8.0Hz), 7.42(2H,d,J=
8.6Hz), 7.23(1H,d,J=8.0Hz), 7.19(2H,d,J=8.6Hz), 7.
03(1H,m), 6.99(1H,s), 6.91(1H,m), 6.44(1H,d,J=15.6
Hz), 6.34(1H,td,J=15.6,6.0Hz), 3.91(1H,dd,J=7.6,4.
6Hz), 3.70(2H,t,J=6.6Hz), 3.22(1H,dd,J=14.6,4.6H
z), 2.99(1H,dd,J=14.6,7.6Hz), 2.46(2H,m)。

【０１５２】実施例３（４） Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−１−プロピニル）フェニルスルホニル）−Ｄ−ト
リプトファン

【化５３】

【０１５３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）； ＮＭＲ(CDCl₃)：δ 8.18(1H,br), 7.47(3H,m), 7.35-7.
00(5H,m), 6.88(1H,s),5.46(1H ,d,J=8.8Hz), 4.70(1H,
m), 4.24(1H,m), 4.0-3.5(4H,m), 3.20(2H,m)。

【０１５４】実施例３（５） Ｎ−（４−（３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−１−プロピニル）フェニルスルホニル）−Ｄ−ト
リプトファン

【化５４】

【０１５５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(CDCl₃+CD₃OD)：δ 9.84-8.78(1H,m), 7.40-6.80
(9H,m), 4.90(1H,s), 4.50(2H,s), 4.21-4.06(1H,m),
3.99-3.82(1H,m), 3.62-3.50(1H,m), 3.28-2.90(3H,m),
2.00-1.46(6H,m)。

【０１５６】実施例３（６） Ｎ−（４−（６−ヒドロキシ−１−ヘキシニル）フェニ
ルスルホニル）−Ｄ−アラニン

【化５５】

【０１５７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d₆)：δ 8.30-7.90(1H,br), 7.73(2H,d,J=
8.6Hz), 7.53(2H,d,J=8.6Hz), 3.80-3.62(1H,m), 3.44
(2H,t,J=6.2Hz), 2.46(2H,t,J=6.6Hz), 1.70-1.50(4H,
m), 1.15(3H,d,J=7.4Hz)。

【０１５８】実施例３（７） （Ｅ）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−１−ブテニル）
フェニルスルホニル）−Ｄ−アラニン

【化５６】

【０１５９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝８０：２０：１）； ＮＭＲ(CDCl₃+CD₃OD)：δ 7.77(2H,d,J=8.4Hz), 7.45(2
H,d,J=8.4Hz), 6.52(1H,d,J=16.0Hz), 6.38(1H,dt,J=6.
4,16.0Hz), 3.91(1H,q,J=7.2Hz), 3.75(2H,t,J=6.4Hz),
2.50(2H,m), 1.37(3H,d,J=7.2Hz)。

【０１６０】実施例３（８） Ｎ−（４−（６−アセチルオキシ−１−ヘキシニル）フ
ェニルスルホニル）−Ｄ−アラニン

【化５７】

【０１６１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d₆)：δ 7.76(2H,d,J=8.6Hz), 7.48(2H,d,
J=8.6Hz), 7.20-6.94(2H,br), 5.48(1H,d,J=8.6Hz), 4.
14(2H,t,J=6.0Hz), 4.10-3.92(1H,m), 2.48(2H,t,J=6.6
Hz), 2.06(3H,s), 1.90-1.60(4H,m), 1.41(3H,d,J=7.4H
z)。

【０１６２】実施例３（９） Ｎ−（４−（３−アセチルオキシ−１−プロピニル）フ
ェニルスルホニル）−Ｄ−アラニン

【化５８】

【０１６３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d₆)：δ 12.80-12.40(1H,br), 8.25(1H,d,
J=8.4Hz), 7.78(2H,d,J=8.6Hz), 7.61(2H,d,J=8.6Hz),
4.95(2H,s), 3.88-3.68(1H,m), 2.09(3H,s), 1.17(3H,
d,J=7.4Hz)。

【０１６４】実施例３（１０） （Ｅ）−Ｎ−（４−（２−（エチルオキシカルボニル）
エテニル）フェニルスルホニル）−Ｄ−アラニン

【化５９】

【０１６５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：２０：１）； ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.87(d,2H,J=8Hz), 7.75(d,2H,J=8H
z), 7.71(d,1H,J=16Hz),6.65(d,1H,J=16Hz), 4.25(q,2
H,J=7Hz), 3.92(q,1H,J=7Hz), 1.32(t,3H,J=7Hz), 1.30
(d,3H,J=7Hz)。

【０１６６】実施例３（１１） Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）フェニ
ルスルホニル）−Ｄ−トリプトファン

【化６０】

【０１６７】実施例３（５）で製造した化合物を用い
て、実施例３と同様の操作（酸性条件下における脱保
護；例えば、トリフルオロ酢酸、塩化水素のジオキサン
溶液を使用）またはそれと同じ目的の操作（例えば、ア
ルカリ加水分解）を行ない、本発明化合物を得た。

【０１６８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝１００：１０：１：１）； ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.58-7.44(1H,m), 7.46(2H,d,J=8H
z), 7.24(2H,d,J=8Hz), 7.08-6.84(3H,m), 4.41(2H,s),
4.01-3.80(1H,m), 3.30-2.82(2H,m)。

【０１６９】実施例３（１２）〜３（１６） 実施例１（１０）〜１（１４）で製造した化合物を用い
て、実施例３と同様の操作（酸性条件下における脱保
護；例えば、トリフルオロ酢酸、塩化水素のジオキサン
溶液を使用）またはそれと同じ目的の操作（例えば、ア
ルカリ加水分解）を行ない、以下の化合物を得た。

【０１７０】実施例３（１２） Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェネチル−Ｎ−（４−（４−ヒ
ドロキシ−１−ブチニル）フェニルスルホニル）−Ｄ−
グルタミン

【化６１】

【０１７１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝８０：２０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d₆)：δ 7.72 及び 7.71(合わせて 2H,d
及び d,J=8.6 及び 8.6Hz), 7.53 及び 7.51(合わせて
2H,d 及び d,J=8.6,8.6Hz), 7.26(5H,m), 3.65(1H,m),
3.60 及び 3.59(合わせて 2H,t 及び t,J=6.6 及び 6.6
Hz), 3.40(2H,m),2.76(3H,s), 2.70(2H,m), 2.59 及び
2.57(合わせて 2H,t 及び t,J=6.6 及び 6.6Hz), 2.14
(2H,m), 1.95-1.50(2H,m)。

【０１７２】実施例３（１３） Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−メチル−Ｎ−（４−（４−ヒド
ロキシ−１−ブチニル）フェニルスルホニル）−Ｄ−グ
ルタミン

【化６２】

【０１７３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.5（クロロホルム：メタノ
ール：酢酸＝８０：２０：１）； ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.78 及び 7.75(合わせて 2H,d 及
び d,J=8.4 及び 8.0Hz),7.51 及び 7.48(合わせて 2H,
d 及び d,J=8.4 及び 8.0Hz), 7.40-7.20(5H,m),4.57-
4.52(2H,m), 3.91(1H,m), 3.73(2H,t,J=6.6Hz), 2.90
及び 2.88(合わせて 3H,s 及び s), 2.65(2H,t,J=6.6H
z), 2.48(2H,m), 2.15(1H,m), 1.85(1H,m)。

【０１７４】実施例３（１４） Ｎ−（４−（６−ジメチルアミノ−１−ヘキシニル）フ
ェニルスルホニル）−Ｄ−トリプトファン

【化６３】

【０１７５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝１４：６：１：１）； ＮＭＲ(DMSO-D₆)：δ 10.76(1H,s), 7.60(2H,d,J=8.4H
z), 7.50-7.35(3H,m), 7.29(1H,d,J=7.8Hz), 7.10-6.82
(3H,m), 3.80-3.64(1H,m), 3.16-2.86(2H,m), 2.60-2.4
0(4H,m), 2.31(6H,s), 1.68-1.40(4H,m)。

【０１７６】実施例３（１５） Ｎ−（４−（３−（（イミダゾール−４−イルメチルカ
ルボニル）アミノ）−１−プロピニル）フェニルスルホ
ニル）−Ｄ−トリプトファン

【化６４】

【０１７７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝１４：６：１：１）； ＮＭＲ(DMSO-D₆+CD₃OD)：δ 7.55(1H,s), 7.50(2H,d,J=
8.4Hz), 7.42-7.20(4H,m), 7.10-6.80(4H,m), 4.14(2H,
s), 3.94-3.82(1H,m), 3.40(2H,s), 3.05(1H,dd,J=14.
1,5.4Hz), 2.86(1H,dd,J=14.1,8.3Hz)。

【０１７８】実施例３（１６） Ｎ−（４−（３−メトキシ−１−プロピニル）フェニル
スルホニル）−Ｄ−トリプトファン

【化６５】

【０１７９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d₆)：δ 12.80-12.55(1H,brs), 10.78(1H,
s), 8.34(1H,d,J=8.8Hz), 7.52(2H,d,J=8.4Hz), 7.39(2
H,d,J=8.4Hz), 7.36-7.26(2H,m), 7.12-6.88(3H,m), 4.
36(2H,s), 4.00-3.82(1H,m), 3.36(3H,s), 3.08(1H,dd,
J=14.2,6.0Hz), 2.86(1H,dd,J=14.2,8.2Hz)。

【０１８０】実施例４ Ｎ−（４−（３−アミノ−１−プロピニル）フェニルス
ルホニル）−Ｄ−トリプトファン・メチルエステル

【化６６】

【０１８１】参考例２で製造した化合物（2.93ｇ）のメ
タノール（１０ｍｌ）溶液にヒドラジン・１水和物（５
４２μｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）を加えて、ろ過した。得られたろ液を
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝９５：５
→９０：１０）で精製し、下記物性値を有する本発明化
合物（1.01ｇ）を収率４５％で得た。

【０１８２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d₆)：δ 10.82(1H,s), 7.70-7.22(7H,m),
7.20-6.84(3H,m), 4.10-3.90(1H,m), 3.55(2H,s), 3.38
(3H,s), 3.06(1H,dd,J=6.5,13.6Hz), 2.92(1H,dd,J=7.
0,13.6Hz)。

【０１８３】実施例５ Ｎ−（４−（３−アミノ−１−プロピニル）フェニルス
ルホニル）−Ｄ−トリプトファン

【化６７】

【０１８４】実施例４で製造した化合物を用いて、実施
例３と同様の操作（酸性条件下における脱保護；例え
ば、トリフルオロ酢酸、塩化水素のジオキサン溶液を使
用）またはそれと同じ目的の操作（例えば、アルカリ加
水分解）を行ない、以下の化合物を得た。

【０１８５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝１４：６：１：１）； ＮＭＲ(DMSO-D₆)：δ 10.75(1H,s), 7.62(2H,d,J=8.4H
z), 7.50-7.40(3H,m), 7.30(1H,d,J=8.2Hz), 7.18-6.84
(3H,m), 3.82-3.70(1H,m), 3.63(2H,s), 3.09(1H,dd,J=
14.2,5.6Hz), 2.94(1H,dd,J=14.2,6.6Hz)。

【０１８６】実施例６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｎ’−４−（４−ヒドロキシ
−１−ブチニル）フェニルスルホニル）−Ｄ−トリプト
フィル）アミド

【化６８】

【０１８７】実施例３（４）で製造した化合物（1.45
ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド・塩酸塩（８６５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール・１水和物（６７１ｍｇ）およびＮ−（１
−メトキシ−１−メチルエトキシ）アミン（1.31ｇ）を
加えて室温で1時間撹拌した。反応混合溶液に水（１０
０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）で精製
した。精製物（1.42ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶
解し、１Ｎ−塩酸（２ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌
した。反応混合溶液を中和し、濃縮した。残留物を酢酸
エチル（１００ｍｌ）で抽出し、抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝９：１）で精製し、下記物性値を有す
る本発明化合物（６４１ｍｇ）を収率６４％で得た。

【０１８８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d₆)：δ 10.75(1H,s), 10.74-10.50(1H,b
r), 9.00-8.70(1H,br), 8.44-8.08(1H,br), 7.50(2H,d,
J=8.4Hz), 7.42-7.16(4H,m), 7.15-6.86(3H,m), 5.02-
4.85(1H,br), 3.64(1H,m), 3.70-3.50(2H,m), 2.96(1H,
dd,J=14.2,6.8Hz),2.69(1H,dd,J=14.2,7.4Hz), 2.59(2
H,t,J=6.8Hz)。

【０１８９】実施例６（１） Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｎ’−４−（４−ヒドロキシ
−１−ブチニル）フェニルスルホニル）−Ｎ’’−メチ
ル−Ｎ’’−フェネチル−Ｄ−グルタミル）アミド

【化６９】

【０１９０】実施例３（１２）で製造した化合物を用い
て実施例４と同様の操作を行ない、下記物性値を有する
本発明化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(CD₃OD)：δ 7.77 及び 7.76(合わせて 2H,d 及
び d,J=8.8 及び 8.4Hz),7.53 及び 7.52(合わせて 2H,
d 及び d,J=8.8 及び 8.4Hz), 7.22(5H,m), 3.73及び
3.72(合わせて 2H,t 及び t,J=6.6 及び 6.6Hz), 3.60-
3. 40(3H,m), 2.88-2.75(5H,m), 2.64 及び 2.63(合わ
せて 2H,t 及び t,J=6.6 及び 6.6Hz), 2.25(1H,m), 2.
05(1H,m), 1.98-1.50(2H,m)。

【０１９１】

【製剤例】製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・Ｎ−４−（４−ヒドロキシブチニル）フェニルスルホニル−Ｄ−アラニン ………5.0ｇ ・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ………0.2ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ………0.1ｇ ・微結晶セルロース ………4.7ｇ

【０１９２】製剤例２ 以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法によ
り滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍
結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有する
アンプル１００本を得た。 ・Ｎ−４−（４−ヒドロキシブチニル）フェニルスルホニル−Ｄ−アラニン ………2.00ｇ ・マンニトール ………20ｇ ・蒸留水 ………500ｍｌ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０９ Ｃ０７Ｄ 403/12 ２０９ 405/12 ２０９ 405/12 ２０９ // Ａ６１Ｋ 31/18 ＡＢＧ Ａ６１Ｋ 31/18 ＡＢＧ ＡＢＬ ＡＢＬ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＤＵ ＡＤＵ 31/195 ＡＤＴ 31/195 ＡＤＴ 31/215 ＡＢＸ 31/215 ＡＢＸ 31/405 ＡＥＤ 31/405 ＡＥＤ 31/415 ＡＢＢ 31/415 ＡＢＢ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹は １）水素原子、または ２）Ｃ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ²は １）−ＣＯＯＲ⁶基（基中、Ｒ⁶は （１）水素原子、 （２）Ｃ１〜８アルキル基、 （３）フェニル基、または （４）下記（ｉ）〜（iii）から選択される一つの基で
   置換されたＣ１〜４アルキル基； （ｉ）フェニル基、（ii）−ＯＣＯＲ⁸基（基中、Ｒ⁸は
   Ｃ１〜４アルキル基を表わす。）、（iii）−ＣＯＮＲ⁹
   Ｒ^１0基（基中、Ｒ⁹およびＲ^１0はそれぞれ独立して、
   水素原子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、また
   は ２）−ＣＯＮＨＯＲ⁷基（基中、Ｒ⁷は （１）水素原子、 （２）Ｃ１〜８アルキル基、 （３）フェニル基、または （４）一つのフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル
   基を表わす。）を表わし、Ｒ³は １）−ＯＲ¹¹基（基中、Ｒ¹¹は （１）水素原子、 （２）Ｃ１〜４アルキル基、 （３）Ｃ２〜４アシル基、 （４）フェニル基、 （５）一つのフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル
   基、 （６）−ＮＲ¹⁵Ｒ¹⁶基（基中、Ｒ¹⁵およびＲ¹⁶はそれぞ
   れ独立して、水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表
   わす。）、または （７）テトラヒドロピラン−２−イル基を表わす。）、 ２）−ＮＲ¹²Ｒ¹³基（基中、Ｒ¹²およびＲ¹³はそれぞれ
   独立して、水素原子、またはＣ１〜４アルキル基を表わ
   す。）、 ３）−ＣＯＯＲ¹⁴基（基中、Ｒ¹⁴は （１）水素原子、 （２）Ｃ１〜４アルキル基、 （３）フェニル基、または （４）一つのフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル
   基を表わす。）、または ４）−ＮＲ²³ＣＯＲ²⁴（基中、Ｒ²³は水素原子またはＣ
   １〜４アルキル基を表わし、Ｒ²⁴はＣ１〜４アルキル
   基、フェニル基、ヘテロ環基、一つのフェニル基で置換
   されたＣ１〜４アルキル基、または一つのヘテロ環基で
   置換されたＣ１〜４アルキル基を表わす。）を表わし、
   Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して、 １）水素原子、 ２）一つの炭素原子が硫黄原子で置き換えられてもよい
   Ｃ１〜８アルキル基、 ３）−ＣＯＲ¹⁷基（基中、Ｒ¹⁷は （１）水酸基、 （２）Ｃ１〜８アルキル基、 （３）Ｃ１〜８アルコキシ基、 （４）フェノキシ基、 （５）一つのフェニル基で置換されたＣ１〜４アルコキ
   シ基、 （６）−ＮＲ²⁰Ｒ²¹基（基中、Ｒ²⁰およびＲ²¹はそれぞ
   れ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル
   基、または、一つまたは二つのフェニル基で置換された
   Ｃ１〜４アルキル基を表わす。）、 ４）炭素環基（この炭素環基はＣ１〜４アルキル基、Ｃ
   １〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、またはト
   リフルオロメチル基から選択される１〜３個の置換基で
   置換されてもよい。）、 ５）ヘテロ環基（このヘテロ環基はＣ１〜４アルキル
   基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、ま
   たはトリフルオロメチル基から選択される１〜３個の置
   換基で置換されてもよい。）、または ６）下記（ｉ）〜（viii）から選択される一つの基で置
   換されたＣ１〜８アルキル基； （ｉ）−ＣＯＲ¹⁷基（基中、Ｒ¹⁷は前記と同じ意味を表
   わす。）、（ii）Ｃ１〜４アルコキシ基、（iii）水酸
   基、（iv）ベンジルオキシ基、（ｖ）グアニジノ基、
   （vi）−ＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹基（基中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹はそれぞ
   れ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、または−
   ＣＯＯＲ²²基（基中、Ｒ²²はＣ１〜４アルキル基、また
   はベンジル基を表わす。）、（vii）炭素環基（この炭
   素環基はＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、
   ハロゲン原子、水酸基、またはトリフルオロメチル基か
   ら選択される１〜３個の置換基で置換されてもよ
   い。）、（viii）ヘテロ環基（このヘテロ環基はＣ１〜
   ４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、
   水酸基、またはトリフルオロメチル基から選択される１
   〜３個の置換基で置換されてもよい。）を表わし、Ｅは 【化２】 を表わし、Ｊは １）単結合、または ２）Ｃ１〜８アルキレン基を表わし、Ｒ²⁵は １）水素原子、 ２）Ｃ１〜４アルキル基、 ３）一つのフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル
   基、 ４）Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、または ５）一つのフェニル基で置換されたＣ１〜４アルコキシ
   カルボニル基を表わす。 ただし、 １）Ｅが 【化３】 を表わし、かつＪが単結合を表わすとき、Ｒ³は−ＣＯ
   ＯＲ¹⁴基（基中、Ｒ¹⁴は前記と同じ意味を表わす。）の
   みを表わし、 ２）Ｅが 【化４】 を表わし、かつＪが単結合を表わすとき、Ｒ³は−ＣＯ
   ＯＲ¹⁴⁰基（基中、Ｒ¹⁴⁰はＣ１〜４アルキル基、フェニ
   ル基、または一つのフェニル基で置換されたＣ１〜４ア
   ルキル基を表わす。）のみを表わすものとする。］で示
   されるフェニルスルホンアミド誘導体、またはそれらの
   非毒性塩。