JPH08509969A - Novel lupine derivative, production thereof and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Novel lupine derivative, production thereof and pharmaceutical composition containing the same

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JPH08509969A
JPH08509969A JP6525051A JP52505194A JPH08509969A JP H08509969 A JPH08509969 A JP H08509969A JP 6525051 A JP6525051 A JP 6525051A JP 52505194 A JP52505194 A JP 52505194A JP H08509969 A JPH08509969 A JP H08509969A
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ミシエル エベルス，
クリステル プージヤツド，
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ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
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Abstract

(57)【要約】 一般式（Ｉ）［式中、Ｒは（II）であり（式中、Ｘは結合であるか、場合によっては置換されたカルバモイルまたはアミノカルボニルであり、Ｙは結合またはフェニレンであり、Ｒ0およびＲ00は同一または異なってもよくＨまたはメチルであり、そしてｎは６−１２であり、ｍは０−３であり、そしてｐは０−２であり、ただし６≦ｍ＋ｎ＋ｐ≦１４である）、そしてＲ1はメチル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ2ＯＲ’−または−ＣＨ2ＯＲ’（Ｒはアルキルまたはヒドロキシアルキルであり）てきあり、アルキル基（１−４Ｃ）は直鎖または分枝である］のルパン誘導体。また本発明は該誘導体の塩、および製造法に関する。本発明の生成物は特にＡＩＤＳおよびヘルペス族のウイルスに誘発される感染の治療に有用である。 (57) [Summary] General Formula (I) [wherein R is (II) (wherein X is a bond or optionally substituted carbamoyl or aminocarbonyl, and Y is a bond or Phenylene, R 0 and R 00, which may be the same or different, are H or methyl, and n is 6-12, m is 0-3, and p is 0-2, provided that 6 ≦ m + n + p ≦ 14), and R 1 is methyl, hydroxymethyl, —CH 2 OR′— or —CH 2 OR ′ (R is alkyl or hydroxyalkyl), and the alkyl group (1-4C) is Linear or branched]. The present invention also relates to a salt of the derivative and a production method. The products of the present invention are particularly useful in the treatment of AIDS and herpes virus-induced infections.

Description

【発明の詳細な説明】 新規ルパン誘導体、その製造およびそれを含む医薬組成物 本発明は一般式（Ｉ）： のルパン誘導体、その塩、その製造およびそれを含む医薬組成物に関する。 日本国特許出願第01,143,832号明細書は一般式： 式中、Ｒ1およびＲ2はヒドロキシルまたはアシルオキシであり、そしてＲ3 は特にメチルである、 のベチュリン誘導体を記載している。これらの誘導体は抗癌剤の分野で有用であ る。 Ｒが一般式： 式中、 Ｘは結合であるか、またはカルバモイル、N-メチルカルバモイル、アミノカ ルボニルまたはN-メチルアミノカルボニル基を表し、Ｙは結合であるか、または メタ−もしくはパラフェニレン基を表し、Ｒ0およびＲ00は同一または異なって もよく、水素原子またはメチル基（−ＣＲ0Ｒ00部分は全て同一である必要はな いと考えられる）であり、そして ｎは６−１２の整数であり、ｍは０から３の整数であり、そしてｐは０−２ の整数であり、ｍ＋ｎ＋ｐは６から１４の間であると考えられ、そして Ｒ1はメチルまたはヒドロキシメチル基であるか、あるいは 基−ＣＨ2ＯＲ’または−ＣＨ2ＳＲ’（式中、Ｒ'はアルキルもしくはヒド ロキシアルキルである）である、 を表すルパン誘導体、ならびにその医薬的に許容できる塩が、HIVウイルス（ヒ ト免疫不全ウイルス）に感染した細胞について細胞防御効果を、ならびにHIVウ イルスの逆転写酵素産生について抑制活性を表すことが判明した。 上記一般式で、アルキル基は直鎖または分枝であり、そして１−４個の炭素原 子を含むと理解される。 Ｒ0およびＲ00が異なる場合は、一般式（Ｉ）の生成物は立体異性体 を有し、そして立体異性体、ならびにその混合物も本発明の範囲にあるものと同 等に理解される。 本発明により、一般式（Ｉ）のルパン誘導体はアジ化物を一般式： 式中、Ｒ1、Ｒ0、Ｒ00、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍおよびｐは上記定義のものである、 のニトリルと反応させることによっても製造できる。 アジ化物はトリ-n-ブチルチンアジド、トリメチルシリルアジドまたはアルカ リ金属アジドから有利に選択される。トリ-n-ブチルチンアジドを使用するとき 、反応は1,2-ジメトキシエタン、2-エトキシエタノールのような有機溶媒または そのような溶媒の混合物中で、反応混合物の還流温度で行われる。トリメチルシ リルアジドを反応するとき、その工程は三塩化アルミニウムの存在下で、例えば ジクロロメタンのような塩化溶媒中で、10から40℃の間の温度で行われる。 また本発明により、Ｘ（基Ｒにおいて）が場合によってはN-メチル化されたア ミノカルボニルまたはカルバモイル基を表し、そして他の基が上記定義のもので ある一般式（I）のルパン誘導体は、一般式： 式中、Ｒ1は上記定義のものであり、そしてＲ”は一般式： −（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ （IVａ） または −（ＣＨ2）n−ＮＨ−Ｒ"' （IVｂ） 式中、ｎは上記定義のものであり、そしてＲ"'は水素原子またはメチル基で ある、 のルパン誘導体から、それぞれを式： または 式中、Ｒ0、Ｒ00、ｍおよびｐは上記定義のものであり、そして Ｒ"'は上記定義のものである、 のアミンまたは酸と反応させることにより得ることができる。 一般式（IV）のルパン誘導体のヒドロキシル基は好ましくは、分子の残部に影 響を与えずに導入および除去できる適性な基により保護されると考えられる。実 施例のように、保護基はT.W.Greene、有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、ジェイ．ウィリー-インターサイエンス出版社（J.Wiley -Interscience Publication）（1991）、またはMcomie、有機化学の保護基（Pro tective Groups in Organic Chemistry）、プレニウム出版（Plenum Press）（1 973）により記載された基から選択することができる。中性、塩基性または酸性 媒質中で除去できる基も選択されるだろう。 特に、ヒドロキシル基はエステル状態（ホルミルオキシ、アセトキシ、イソブ トキシ、トリクロロアセチルオキシ、フェノキシアセチルオキシまたはベンジル オキシ）で保護されることができ；この場合は、除去は塩基性媒質、特に水酸化 ナトリウムの存在中で10から50℃の間の温度で加水分解することにより行われる 。保護は基−ＣＯＯＲａ（式中Ｒａは場合によっては置換されてもよいベンジル またはアルキル基である）のケトン状態、またはトリアルキルシリル基で行うこ ともできる。 反応は通常の酸とアミンの縮合方法で行われる。特にこの方法は、窒素含有有 機塩基（例えばトリアルキルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、1,8-ジア ザビシクロ［5.4.0］ウンデカ-7-エンまたは1,5-ジアザビシクロ［4.3.0］ノナ- 5-エン）のような酸受容体の存在下で、塩化溶媒（例えばジクロロメタン、ジク ロロエタンまたはクロロホルム）、またはアミド（例えばジメチルホルムアミド ）のような有機溶媒中で行われる。カルボジイミド（例えばジシクロヘキシルカ ルボジイミドまたは1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩）のよ うなカップリング剤の存在下で、そして場合によってはn-ヒドロキシベンゾトリ アゾールまたはN-ヒドロキシスクシンイミドのような触媒の存在下で、−20から 40℃の間の温度で行われることもできる。 一般式（Ｖａ）のアミンの縮合は、好ましくはアミン塩酸塩から行われる。 一般式（III）のニトリルは対応するアミンの脱水により、分子の残部に影響 しない周知方法で製造できる。 方法は特に無水トリフルオロ酢酸をエーテル（例えばテトラヒドロフラン）中 で使用して、温度10から66℃の間で行う。 一般式（III）のニトリルに対応するアミドは、周知方法および／または以下 の実施例に記載する方法に従い、それ自体得ることができる。 対応する酸は一般式： 式中、Ｒ0、Ｒ00、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍおよびｐは上記定義のものであり、そし てその酸官能基は予め保護されている、 のアミノ酸を、一般式： 式中、Ｒ1は上記定義のものであり、そしてそのヒドロキシル基は予め保護 されている、 の酸クロライドと反応させ、続いて保護基（１つまたは複数）を除去することに より製造できる。 アミンと一般式（VII）の20(29)-ルペン-28-酸クロライドとの反応は、分子の 残部に影響を与えない通常方法により行う。その方法は特にトリアルキルアミン （例えばトリエチルアミン）のような窒素−含有有機塩基の存在下で、塩化溶媒 （クロロホルム、1,2-ジクロロエタンまたはジクロロメタン）中で、またはテト ラヒドロフラン中で、あるいはこれらの溶媒の混合物中で、15から30℃の間の温 度で行われる。 ヒドロキシル基（１つまたは複数）は、好ましくは予め保護されていると考え られる。保護基の保護および遊離は上記のように行われる。 実施例のように、酸−保護基はアルキル（メチル、エチルまたはt-ブチル）、 置換アルキル（トリクロロエチル、ハロエチル、p-トルエンスルホニルエチル、 ベンジル、ニトロ基で置換されたベンジル、ベンズヒドリル、トリフェニルメチ ル、ベンジルオキシメチル等）、アルキルオキシアルキル（メトキシメチル）、 テトラヒドロピラニルまたはトリメチルシリル基から選択できる。これらの基の 導入および除去は上記のような通常方法に行われる。 また、基Ｘ（Ｒ中）が場合によってはN-メチル化されたアミノカルボニルまた はカルバモイル基であるとき、一般式（III）のニトリルは一般式： または 式中、Ｒ"'、Ｒ0、Ｒ00、Ｙ、ｍおよびｐは上記定義のものである、のアミ ンまたは酸を、一般式（IVａ）または（IVｂ）のルパン誘導体で縮合することに より製造できる。 反応は、一般式（Ｖａ）または（Ｖｂ）のアミンまたは酸および一般式（IV） のルパン誘導体から、一般式（Ｉ）のルパン誘導体を製造するための条件と同一 の条件下で行う。 一般式（IVａ）の酸ルパン誘導体は、一般式（VI）のアミノ酸と一般式（VII ）の酸クロライドルパン誘導体との反応に類似する方法で、一般式： Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ （VIII） 式中、ｎは上記定義のものであり、酸官能基は予め保護されている、のアミ ノ酸を反応させることにより製造できる。 一般式（IVｂ）のアミンルパン誘導体（式中、Ｒ"'が水素原子である）は、一 般式（VII）のルパン誘導体から、一般式： Ｈ2Ｎ−（ＣＨ2）n−ＮＨ2 （IX） 式中、ｎは上記定義のものである、 のジアミンを反応させることにより製造できる。 Ｒ"'がメチル基である誘導体（IVｂ）はN-メチル化により、A．Katritsky、J. Chem.Soc.Perkin Trans.I,2539（1987）に記載の方法により、一般式（IVｂ）（ Ｒ"'が水素原子である）の生成物から得ることができる。 一般式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の生成物は、以下の実施例に記載する 方法により、またはそれに類似する方法により製造できる。 Ｒ1がヒドロキシメチル基である一般式（IV）または（VII）のルパン誘導体は 酢酸銀を、Ｒ1がブロモメチルであり、かつヒドロキシル基が予め保護されてい る対応するブロモ誘導体と反応させることにより製造できる。反応はトルエンの ような有機溶媒中で、例えば20℃から反応混合物の還流温度の間の温度で有利に 行われる。出発のブロモ誘導体は、例えばテトラブチルアンモニウム トリブロ ミドまたはN-ブロモスクシンイミドのような臭化剤を、対応する20(29)-ルパン- 28-酸と反応させることにより得られる。反応は塩化メチレン、クロロホルムま たは四塩化炭素のような塩化溶媒中で、約25℃の温度で行う。 Ｒ1が基−ＣＨ2ＯＲ’または−ＣＨ2ＳＲ’である一般式（VII）のルパン誘導 体は、Ｒ1がブロモメチルであるルパン誘導体から対応するアルコキシドまたは チオアルコキシドの作用により製造できる。 一般式（VII）のルパン誘導体の酸クロライドは周知方法により製造できる。 実施例のように、方法は塩化オキサリルまたは塩化チオニルの作用により、クロ ロホルム、ジクロロエタンまたはジクロロメタンのような塩化溶媒中で行われる 。 一般式（Ｉ）の新規ルパン誘導体は、適当な場合には結晶化またはクロマトグ ラフィーのような物理的方法により精製できる。 一般式（Ｉ）のルパン誘導体が立体異性体を有するとき、その製造は一般式（ Ｖａ）、（Ｖｂ）、（VI）、（VIIａ）または（VIIｂ）のキラル誘導体を使用し て行われる。キラル中間体を得ようとするとき、分離は分子の残部を変化させな い通常の方法により、例えばキラル相クロマトグラフィー、またはラセミ混合物 をジアステレオマーに転換し、そして 結晶化またはクロマトグラフィーにより分離することにより行われる、と考えら れる。 本発明の生成物は、それ自体周知の方法により強塩基で金属塩に転換されるこ とができる。これらの塩は適当な溶媒中で金属塩基の作用により得られる。塩は 溶液を適宜濃縮した後、沈殿を形成し、これを濾過により分離する。 アルカリ金属との塩（ナトリウム、カリウムまたはリチウム）を医薬的に許容 できる塩の例として挙げることができる。 本発明の新規ルパン誘導体は、特にAIDS（後天的免疫不全症候群）および関連 症候群［ARC（AIDS-関連症候群）］の予防および治療に特に有用である。予防と はHIVウイルスに暴露された個体、特に第１期の後に数カ月または数年で発病す る危険性がある無症候性の血清陽性個体の治療を言うと考えられる。 HIVの細胞病原性作用の抑制剤であり、そして細胞毒性または細胞増殖抑制作 用が欠損している濃度の細胞培養中で逆転写酵素産生の阻害剤である本発明の化 合物は、特に有利である。 本発明の生成物は、ヘルペス族のウイルスが関与する病気の治療に対しても有 効であることが実証された。 ヘルペス族は、事実、多くの病気の原因であり、その中のあるものは大変深刻 である。それには、単純ヘルペス、水痘帯状庖疹ウイルス、サイトメガロウイル スおよびエプスタイン−バールウイルスを含む。単純ヘルペスは口唇ヘルペスの ような良性の状態から、陰部庖疹ヘルペスのようなより重症の状態、そしてさら に重篤な脳炎の原因にもなり、患者の生命を危険にさらす。水痘帯状庖疹ウイル スは水痘および帯状ヘルペ スの原因であり、これは脳炎を含むより重篤な病気の原因になり得る。サイトメ ガロウイルス感染は一般的に健康な個体では無症候性であるが、免疫抑制個体（ AIDSに罹患している患者、または例えば臓器移植または抗癌化学療法後の患者） には失明、罹患および死亡につながる重症な目の感染（網膜炎）症状となる。サ イトメガロウイルスは、妊娠中の第１期に、または血清陰性新生児への血清陽性 血液の輸血の場合に、胎児または新生児に重篤な病気の発病の原因にもなり得る 。活性は以下の試験で実証された：HIVウイルスの細胞病原性作用に対する活性 生成物の100％の保存溶液をDMF中に作成するために、粉末化生成物を2mlのジ メチルホルムアミド（DMF:約4×10-3M）中に2mgの割合で溶解した。試験はCEM４ リンパ芽球系について行う。96ウェルのマイクロプレートに、25μl/ウェルの被 験生成物溶液（等張リン酸塩緩衝液（IPB）中、対照の場合はIPBのみ）を入れる 。生成物を８種の濃度で、各濃度あたり６ウェルの割合で試験する。125μlのCE M細胞懸濁液（mlあたり8×104細胞）を、次にRPMI培地（10％ウシ胎児血清、100 IU/mlペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシンおよび2μmol/mlのグルタミ ンを含む）加え、そしてマイクロプレートを37℃にて１時間、５％の二酸化炭素 を含む雰囲気下でインキューベーションする。各濃度で、試験は２部に別れる： １部（３ウェル）は抗ウイルス活性を測定するために感染細胞に関し、そしても う１つ（３ウェル）生成物の細胞毒性を測定するために、非感染細胞に関する。 初めの一連はしたがってHIV-1（ウェルあたり200-300 TCID50を含む100μlのLAV -1-BRUウイルス懸濁液）で感染させ、一方、別の一連は100μlの上記定義のRPMI 培地を受容した。５日間のインキューベーション の終わりに、細胞生存能力を測定するために100μlの細胞を取り出す［R.Pauwel sら、J.Virol,Meth.,20,309-321（1988）により記載された技術の変法により測 定］。この試料に、10μlの溶液［1mlの等張リン酸塩緩衝液中に7mgのMTT＝3-（ 4,5-ジメチル-2-チアゾリル）-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドを含む］ を加える。37℃で３時間インキューベーションした後、上清を取り出す。MTTは 生存細胞中では例外無くホルマザン塩（青）に転換される。100μlのイソプロパ ノール（0.04mol/lの塩酸を含有する）を次に加え、そしてマイクロプレートを ホルマザン青が溶解するまで震盪する。マイクロプレートの540nmの吸収をELISA 反応用の全自動リーダーを使用して読む。この吸収は生存細胞量に比例する。 所定生成物の防御の程度（％で）を光学密度から式： OD（処理および感染細胞）−OD（未処理および感染細胞） OD（処理および非感染細胞）−OD（未処理および感染細胞） により決定する。 適当な場合には、50％阻止濃度を測定する。 結果は0.01から10μg/mlの間の試験生成物の濃度について、細胞病理的効果の 有意な減少が得られることを実証する。 本発明の生成物により得られる防御の程度は、20から100％の間である。 測定できる本発明の生成物に関する50％阻止濃度は、は0.05から50μg/mlの間 である。HIVウイルス逆転写酵素のアッセイによるウイルス増殖の測定 逆転写酵素活性を、polyr(A)逆転写酵素［3H］-SPA酵素アッセイキット（RPQN 0100、アマシャム：Amersham、英国）を使用して製造元の推薦方 法に従い、10μlの培養上清について測定する。反応時間は６時間、そして放射 性をマイクロベータ カウンター［TOPCOUNT:商標パッカード:PACKARD］を使用 して測定する。 試験濃度（0.01-10μg/ml）で、ウイルスについての20から100％の間の逆転写 酵素産生の抑制が観察される。ヘルペス族のウイルスに対する作用 ヘルペス族のウイルスに対する一般式（Ｉ）の誘導体の作用は、Neytsら、Vir ology、179,41-50（1990）に記載された技術で実証された。 使用した技術はウイルスの細胞病原性作用、および一般式（Ｉ）の生成物の使 用によるその防御を測定することから成る。抗ウイルス活性はＥＣ50（ウイルス により誘導される細胞病原性効果を５０％抑制するために必要な濃度）により評 価される。 この技法で得られた結果を以下に示す： サイトメガロウルイスの活性はDavisおよびDER 648（ガンシクロビルに対して 耐性）株について実験した： 水痘帯状庖疹ウイルスに対する活性はチミジン−キナーゼ陰性（TK-）耐性株Y S/Rについて実験した： 以下の実施例は制限を意味するものではなく、本発明を説明するものである。実施例１ 0.5gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸 溶液（90cm3のジクロロメタン中）に、125mgの5-アミノメチルテトラゾール塩酸 塩、141mgの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、380mgの1-（3-ジメチルア ミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩および0.48cm3のトリエチルアミ ンを加える。この溶液を24時間、約20℃の温度で撹拌し、そして次に反応混合物 を５回、100cm3の蒸留水で洗浄する。続いて有機相を硫酸マグネシウム上に乾燥 し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾燥する。得られた残渣（ 600mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、初め の２リットルをシクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（容量で30/70）で溶 出し、そして次の２リットルをメタノールおよび酢酸エチルの混合物（容量で30 /70）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温 度にて濃縮する。残渣を10cm3のエチルエーテルに溶解し、濾過し、５cm3のエチ ルエーテルで２回洗浄し、減圧下（13.5Pa）で20℃の温度にて乾燥する。290mg の5-｛N'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペ ン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル］アミノメチル｝テトラゾールを、この ように白色粉末状で得る（Rf＝0.26；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液 ：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア水（容量で12/3/0.5））。 上記のように得た1.07gの5-｛N'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オ イル）-8-アミノオクタノイル］アミノメチル｝テトラゾール溶液、5.7cm3の5N 水酸化ナトリウム溶液、18.4cm3のテトラヒドロフランおよび36.9cm3のメタノー ルを、約20℃の温度で20時間撹拌する。混合物を５℃に冷却し、そして次に5Nの 塩酸で酸性化し、そして100cm3の蒸留水で希釈する。５℃にて１時間撹拌した後 、得られた固体を濾過により取り出し、そして25cm3の蒸留水で５回洗浄し、そ して減圧下（15.5Pa）で約20℃の温度にて乾燥する。このようにして880mgの5- ｛N'-［N-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル ］アミノメチル｝テトラゾールが白色固体状で得られ、その融点は約154℃であ る。 N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸は次の ように製造できる： 330mgの8-アミノオクタン酸および410mgのクロロトリメチルシランの混合物（ 50cm3のジクロロメタン中）を３時間加熱還流した後、この溶液を約20℃に冷却 し、そして１gの3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイルクロライド（3β-ア セトキシ-20(29)-ルペン-28-酸から製造）を加え、続いて0.81cm3のトリエチル アミンを加える。撹拌を15時間、約20℃の温度で続行し、そして溶媒を減圧下（ 2.7kPa）で約35℃の温度にて蒸発乾固する。残渣をシリカ（0.02-0.045mm）のカ ラムでクロマトグラフィーを行い、そしてシクロヘキサンおよび酢酸エチル混合 物（容量で60/40）で 溶出する。生成物を含有する画分を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で約35℃の 温度にて濃縮乾固する。1.1gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル） -8-アミノオクタン酸がこのようにして白色泡末状で得られる（Rf＝0.4；シリカ の薄層クロマトグラフィー；溶出液；シクロヘキサン／酢酸エチル（容量で60/4 0））。 5-アミノメチルテトラゾール塩酸塩は独国特許出願公開第3,626,130号明細書 に記載された方法により製造できる。実施例２ 640mgのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸 溶液（50cm3のクロロホルム中）に、134mgの5-アミノ-1H-テトラゾール、168mg の1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、50cm3のジメチルホルムアミド、692 mgの1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩および0.7 0cm3のトリエチルアミン（5cm3のクロロホルムに溶解）を加える。この溶液を２ 日間、20℃で撹拌し、反応混合物を50cm3の1N塩酸で３回、そして次に100cm3の 蒸留水で５回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして次に減圧下 （2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する。得られた残渣（730mg）をシリカ （0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、そして800cm3の酢酸エ チル、そして次に800cm3のジクロロメタンおよびメタノール混合物（容量で95/5 ）で溶出する。生成物を含有する画分を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で約40 ℃の温度にて濃縮する。残渣を15cm3のイソプロピルエーテルに溶解し、そして 濾過および減圧下（13.5Pa）で20℃の温度にて乾燥する。265mgの5-｛N'-［N-（ 3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル］アミノ｝ テトラゾールがこのようにしてベージュ色の粉 末状で得られる（Rf=0.40；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液；クロロ ホルム／メタノール／20％アンモニア水（容量で12/3/0.5））。 260mgの5-｛N'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノ オクタノイル］アミノ｝テトラゾール溶液、0.92cm3の1N水酸化リチウム、2.5cm3 のテトラヒドロフランおよび5cm3のメタノールを20時間、約20℃の温度で撹拌 する。この混合物を1N塩酸で酸性化し、そして80cm3の蒸留水で希釈する。混合 物を続いて100cm3の酢酸エチルで抽出し、そして次に25cm3の酢酸エチルで２回 抽出する。有機相を合わせ、40cm3の蒸留水で４回洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約45℃の温度にて蒸発乾固する。得られた 残渣（170mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い 、そしてクロロホルム、メタノールおよび20％アンモニア水の混合物（容量で12 /3/0.5）で溶出する。生成物を含有する画分を合わせ、そして減圧下（2.7kPa） で約40℃の温度にて濃縮する。残渣を５cm3のイソプロピルエーテルに溶解、濾 過し、１cm3のソプロピルエーテルで２回洗浄し、そして減圧下（15.5Pa）で20 ℃の温度にて乾燥する。80mgの5-｛N'-［N-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28 -オイル）-8-アミノオクタノイル］アミノ｝テトラゾールがこのようにして白色 固体状で得られ、融点は約165-170℃である。実施例３ 100mgのN-（3β,30-ジアセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオク タン酸溶液（50cm3のジクロロメタン中）に、22mgの5-アミノメチルーテトラゾ ール塩酸塩、25mgの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、70mgの1-（3-ジメ チルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩および0.09cm3のトリエチ ルアミンを加える。この溶液を24時間、 温度20℃で撹拌し、そして次に反応混合物を連続して50cm3の蒸留水で３回、25c m3の1N塩酸で２回、そして次に50cm3の蒸留水で３回洗浄する。有機相を次に硫 酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する 。得られた残渣（110mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフ ィーを行い、そしてクロロホルム、メタノールおよび20％アンモニア水混合物（ 容量で12/3/0.5）で溶出する。生成物を含有する画分を合わせ、そして減圧下（ 2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。65mgの5-｛N'-［N-（3β,30-ジアセトキ シ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル］アミノメチル｝テトラ ゾールがこのようにして白色泡末状で得られる（Rf=0.40；シリカの薄層クロマ トグラフィー；溶出液；クロロホルム／メタノール／20％アンモニア水（容量で 12/3/0.5））。 160mgの5-｛N'-［N-（3β,30-ジアセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-ア ミノオクタノイル］アミノメチル｝テトラゾール溶液、1.3cm3の5N水酸化ナトリ ウム溶液、６cm3のテトラヒドロフランおよび３cm3のメタノールを温度約20℃で 20時間撹拌する。混合物を５℃に冷却し、そして次に5N塩酸で酸性化し、そして 30cm3の蒸留水で希釈する。５℃で１時間撹拌した後、150cm3の蒸留水を加え、 そしてこの混合物を50cm3のジクロロメタンおよびメタノール混合物（容量で9/1 ）で５回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして次に 減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する。得られた残渣（14Omg）を シリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、そしてクロロホ ルム、メタノールおよび20％アンモニア水混合物（容量で12/3/0.5）で溶出する 。生成物を含有する画分を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温 度にて濃縮する。残渣を２cm3のアセトニトリルに溶解し、濾過し、そして減圧 下（15.5Pa）で20℃にて乾燥する。48mgの5-｛N'-［N-（3β,30-ジヒドロキシ-2 0(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル］アミノメチル｝テトラゾー ルがこのようにして白色固体状で得られる、融点約145-150℃。 N-（3β,30-ジアセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸は 、N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸に類似 して、3β,30-ジアセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイルクロライドおよびメチル8 -アミノオクタネートから合成される（R=95％;Rf=0.34;シリカの薄層クロマトグ ラフィー；溶出液；シクロヘキサン／酢酸エチル（容量で50/50））。 3β,30-ジアセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイルクロライドは以下のように製 造される： 560mgの3β,30-ジアセトキシ-20(29)-ルペン-28-酸溶液（25cm3のジクロロメ タン中）に、0.22cm3の塩化オキサリルを加える。約20℃の温度で15時間撹拌し た後、溶媒を減圧下（22kPa）で約40℃の温度にて蒸発除去する。600mgの白色泡 末が得られ、この生成物をさらに精製することなく使用する。 3β,30-ジアセトキシ-20(29)-ルペン-28-酸は以下のように得られる： 1.8gの3β-アセトキシ-30-ブロモ-20(29)-ルペン-28-酸および800mgの酢酸銀 懸濁液（50cm3のトルエン中）を、約20℃の温度で48時間撹拌し、そして次に濾 過する。得られた溶液を続いて減圧下（2kPa）で濃縮乾固する。残渣を50cm3の 酢酸エチルに溶解する。有機相を沈降が生じた後に分取し、そして全量60cm3の 蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム 上で乾燥し、そして次に溶媒を減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。 得られた白色固体（1.7g）を、直径1.7cmで35gのシリカ（0.02-0.045mm）を含む カラムでクロマトグラフィーを行い、シクロヘキサンおよび酢酸エチル（容量で 80/20）で溶出し、そして15cm3の画分を集める。得られた初めの４画分を捨て、 そして次の10画分を減圧下（13.5Pa）で約40℃の温度にて濃縮乾固する。1.1gの 3β,30-ジアセトキシ-20(29)-ルペン-28-酸をこのようにして白色の泡末状で得 、これは続く転換に十分な純度である。 3β-アセトキシ-30-ブロモ-20(29)-ルペン-28-酸は以下のように得られる： 2.5gの3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-酸および2.41gのテトラブチルアン モニウムトリブロミド溶液（50cm3のクロロホルム中）を、約25℃の温度で５日 間撹拌する。反応混合物を連続して25cm3の蒸留水で２回、25cm3の0.1Nチオ硫酸 ナトリウム溶液で２回、そして次に25cm3の蒸留水で２回洗浄し、そして無水硫 酸マグネシウム上で乾燥する。有機相を減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃 縮乾固する。このようにして黄色いペースト状の固体（４g）を得、これを直径 が3.2cmで100gのシリカ（0.02-0.045mm）を含むカラムでクロマトグラフィーを 行い、そしてシクロヘキサンおよび酢酸エチル混合物（容量で85/15）で溶出し 、20cm3の画分を集める。得られた初めの５画分を捨て、次の10画分を減圧（13. 5Pa）で約40℃の温度にて蒸発させる。2.7gの3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28 -酸がこのようにして白色固体状で得られ、約190℃の温度で融解する。 3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-酸はBruckner,KovacsおよびKoczka,J.Chem .Soc.,948（1948）により製造できる。実施例４ 400mgのN-［3β-アセトキシ-30-（2'-アセトキシエチルチオ）-20(29)-ルペン -28-オイル］-8-アミノオクタン酸溶液、90mgの5-アミノメチルテトラゾール塩 酸塩、100mgの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および250mgの1-（3-ジメ チルアミノプロピル）-3-エチル-カルボジイミド塩酸塩溶液（100cm3のジクロロ メタン中）に、0.32cm3のトリエチルアミンを約10分間にわたって加える。溶液 を15時間、温度約20℃にて撹拌し、それに50cm3の蒸留水を加え、そして次に15c m3の1N塩酸水溶液でpHを約１に酸性化する。有機相を沈降が生じた後に分取し、 そして水性相を50cm3のジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を、続 いて硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて 濃縮乾固する。得られた残渣（400mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでク ロマトグラフィーを行い、ジクロロメタンおよメタノール（容量で90/10）で溶 出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮 する。300mgの5-｛N'-［N-（3β-アセトキシ-30-（2'-アセトキシエチルチオ)-2 0(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル］アミノメチル｝テトラゾー ルを白色の泡末状で得る（Rf＝0.40；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液 ：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア水（容量で12/3/0.5））。 300mgの5-｛N'-［N-（3β-アセトキシ-30-（2'-アセトキシエチルチオ）-20(2 9)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル］アミノメチル｝テトラゾール、 2.2cm3の1N水酸化ナトリウム溶液、10cm3のテトラヒドロフランおよび20cm3のメ タノールを48時間、約20℃の温度で撹拌する。混合物に４cm3の4N塩酸水溶液を 加えて約pH1に酸性化し、そして次に70cm3 の蒸留水で希釈する。約20℃の温度で２時間撹拌した後、固体を濾取し、10cm3 の蒸留水で５回洗浄する。固体を20cm3のエタノールに溶解する。溶液を濾過し 、そして濾液を減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発させる。得られた残渣 （300mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、ク ロロホルム、メタノールおよび20％アンモニア水（容量で24/6/1）で溶出する。 生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。得 られた固体（150mg）を５cm3のイソプロピルエーテルで処理し、固体を濾取し、 そして１cm3のイソプロピルエーテルで２回洗浄し、そして次に水酸化カリウム 上で乾燥する。100mgの5-｛N'-［N-（3β-ヒドロキシ-30-（2'-ヒドロキシエチ ルチオ）-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル］アミノメチル｝ テトラゾールを約140℃で融解する白色固体状で得る。 N-［3β-アセトキシ-30-（2'-アセトキシエチルチオ）-20(29)-ルペン-28-オ イル］-8-アミノオクタン酸は以下のように得られる： 500mgのN-［3β-アセトキシ-30-（2'-ヒドロキシエチルチオ）-20(29)-ルペン -28-オイル］-8-アミノオクタン酸および600mgの酢酸ナトリウム溶液（35cm3の 無水酢酸中）を３時間、還流温度付近にする。反応混合物を20℃に冷却し、そし て次に減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。残渣を15cm3のピリジン および15cm3の水の混合物で処理し、そして約20℃にて12時間撹拌する。反応混 合物を減圧下（2.7kPa）で約50℃の温度にて濃縮乾固する。残渣を50cm3の蒸留 水および10cm3の1N塩酸水溶液で処理する。有機相を沈降が生じた後に分取し、 そして水性相を40cm3のジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を20cm3 の蒸留水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして次に減圧下（2.7 kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する。得られた残渣（500mg）を５cm3のエタ ノール/水混合物（容量で75/25）から再結晶する。得られた固体を濾取し、そし て次に１cm3のエタノール/水混合物（容量で75/25）で２回洗浄し、そして減圧 下（13.5Pa）で五酸化リン上で乾燥する。400mgのN-［3β-アセトキシ-30-（2'- アセトキシエチルチオ）-20(29)-ルペン-28-オイル］-8-アミノオクタン酸をこ のように白色の泡末状で得る（Rf=0.25；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶 出液；クロロホルム／メタノール／20％アンモニア水（容量で24/6/1））。 N-［3β-アセトキシ-30-（2'−ヒドロキシエチルチオ）-20(29)-ルペン-28-オ イル］-8-アミノオクタン酸は以下のように得られる： 1.3gのN-［3β-アセトキシ-30-ブロモ-20(29)-ルペン-28-オイル］-8-アミノ オクタン酸溶液（10cm3のエタノール中）に、0．60gのナトリウム2-ヒドロキシ エタンチオレート溶液（35cm3のエタノール中）を加える。反応混合物を温度約2 0℃にて48時間撹拌しておく。５cm3の1N塩酸水溶液を10分間にわたって滴下し、 続いて350cm3の水で希釈する。反応混合物を50cm3のジクロロメタンで３回抽出 する。合わせた有機相を30cm3の蒸留水で３回洗浄し、そして次に硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、そして次に減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する 。得られた油状物（1.1g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフ ィーを行い、ジクロロメタンおよびメタノール混合物（容量で98/2）で溶出する 。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。 500mgのN-［3β-アセトキシ-30-（2'−ヒドロキシエチルチオ）-20(29)-ルペン- 28-オイル］-8-アミノオクタン酸をこのように白色の泡末状で得る（Rf=0.40； シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液；クロロホル ム／メタノール／20％アンモニア水（容量で12/3/0.5））。 N-［3β-アセトキシ-30-ブロモ-20(29)-ルペン-28-オイル］-8-アミノオクタ ン酸は以下のように得られる： 640mgのN-［3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル］-8-アミノオクタン酸 および30cm3の四塩化炭素混合物に、350mgのN-ブロモスクシンイミドを一回で加 える。懸濁液を約20℃の温度で12時間撹拌する。固体を濾取し、10cm3の四塩化 炭素で３回洗浄する。濾液を減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発させる。 800mgのN-［3β-アセトキシ-30-ブロモ-20(29)-ルペン-28-オイル］-8-アミノオ クタン酸をこのように白色の泡末状で得る（Rf=0.25；シリカの薄層クロマトグ ラフィー；溶出液；クロロホルム／メタノール／20％アンモニア水（容量で24/6 /1））。 N-［3β-アセトキシ-30-ブロモ-20(29)-ルペン-28-オイル］-8-アミノオクタ ン酸は実施例１に記載したように製造できる。 ナトリウムヒドロキシエタンチオレートはナトリウムエトキシドをエタノール に溶解した2-ヒドロキシエタンチオールと反応にせることにより製造される。 3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイルクロライドは、J.ProvitaおよびA.v ystrcil,Collect.Czech.Chem.Commun.41,1200（1976）に従い製造される。実施例５ 1.9gのN-［［3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル］-8-アミノオクタン 酸溶液（55cm3のジクロロメタン中）に、2.2cm3の塩化チオニルを加える。この 溶液を24時間、20℃の温度で撹拌し、そして反応混合物を次に減圧下（2.7kPa） で約35℃の温度にて濃縮乾固する。得られた残渣を 25cm3のジクロロメタンに懸濁し、溶液を再度減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度 にて蒸発乾固する。得られた固体（1.97g）および485mgの5-（4-アミノフェニル テトラゾール）を60cm3のジクロロメタンに溶解し、そして14.1cm3のトリエチル アミンを滴下する。得られた溶液を約20℃の温度で24時間撹拌する。得られた溶 液を減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度にて濃縮する。50cm3のジクロロメタンお よび25cm3の1N塩酸溶液を得られた固体に加える。有機相を沈降が生じた後に分 取し、10cm3の1N塩酸溶液で２回、そして次に10cm3の蒸留水で２回洗浄する。有 機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度に て濃縮乾固する。このように2.0gの固体が得られ、この生成物をシリカ（0.02-0 .045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、そしてメタノールおよび酢酸エ チル混合物（容量で10/90）で溶出する。生成物を含有する画分を合わせ、そし て減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。残渣（280mg）をシリカ（0.0 2-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、そしてクロロホルム、メタ ノールおよびアンモニア水混合物（容量で24/6/1）で溶出する。生成物を含有す る画分を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度にて濃縮する。310mg の5-［4-｛N-［N'-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオク タノイル］アミノ｝フェニル］テトラゾールがこのようにして白色粉末状で得ら れる（Rf=0.32；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液；クロロホルム／メ タノール／20％アンモニア水（容量で24/6/1））。 0.31gの5-［4-｛N-［N'-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-ア ミノオクタノイル］アミノ｝フェニル］テトラゾール、１cm3の4N水酸化ナトリ ウム溶液、３cm3のテトラヒドロフランおよび1.5cm3のメタノール 溶液を約20℃の温度で26時間撹拌する。混合物を減圧下（2.7kPa）で約35℃の温 度にて蒸発させ、そして次に20cm3の蒸留水で希釈し、そして1.2cm3の4N塩酸溶 液で酸性化する。約20℃の温度で１時間撹拌した後、固体を濾過により分取し、 そして５cm3の蒸留水で６回洗浄し、そして減圧下（15.5Pa）で約30℃の温度に て乾燥する。250mgの5-［4-｛N-［N'-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイ ル）-8-アミノオクタノイル］アミノ｝フェニル］テトラゾールがこのようにし て白色固体状で得られ、その融点は約200℃である。 5-（4-アミノフェニル）テトラゾールはJ.M.McManusおよびR.Herbst,J.Org.Ch em.,24,1044（1959）により製造できる。実施例６ 1.9gのN-［3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル］-8-アミノオクタン酸 溶液（55cm3のジクロロメタン中）に、2.2cm3の塩化チオニルを加える。溶液を2 4時間、20℃で撹拌し、そして反応混合物を減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度に て濃縮乾固する。得られた残渣を25cm3のジクロロメタンに溶解し、そしてその 溶液を再度減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度にて濃縮乾固する。得られた固体（ 1.97g）および485mgの5-（3-アミノフェニルテトラゾール）を60cm3のジクロロ メタンに溶解し、そして1.41cm3のトリエチルアミンを滴下する。得られた溶液 を24時間、約20℃の温度で撹拌する。得られた溶液を減圧下（2.7kPa）で約35℃ の温度にて濃縮する。50cm3のジクロロメタンおよび25cm3の1N塩酸溶液を得られ た固体に加える。有機相を沈降が生じた後に分取し、10cm3の1N塩酸溶液で２回 、そして次に10cm3の蒸留水で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥 し、そして減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度にて濃縮 乾固する。このようにして2.2gの固体が得られ、この生成物をシリカ（0.02-0.0 45mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、そしてクロロホルム、メタノール およびアンモニア水混合物（容量で24/6/1）で溶出する。生成物を含有する画分 を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度にて濃縮する。このようにし て840mgの固体が得られ、再度これをシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマ トグラフィーを行い、そして初めに酢酸エチルで、次にクロロホルム、メタノー ルおよびアンモニア水混合物（容量で24/6/1）で溶出する。生成物を含有する画 分を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度にて濃縮する。390mgの5- ［3-｛N-［N'-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノ イル］アミノ｝フェニル］テトラゾールがこのようにして白色粉末状で得られる （Rf=0.36；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液；クロロホルム／メタノ ール／20％アンモニア水（容量で24/6/1））。 380mgの5-［3-｛N-［N'-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-ア ミノオクタノイル］アミノ｝フェニル］テトラゾール溶液、1.2cm3の4N水酸化ナ トリウム溶液、４cm3のテトラヒドロフランおよび２cm3のメタノール溶液を約20 ℃の温度で22時間撹拌する。混合物を減圧下（2.7kPa）で約35℃の温度にて蒸発 させ、そして次に25cm3の蒸留水で希釈し、そして1.4cm3の4N塩酸溶液で酸性化 する。約20℃の温度で１時間撹拌した後、固体を濾過により分取し、そして５cm3 の蒸留水で６回洗浄し、そして減圧下（15.5Pa）で約30℃の温度にて乾燥する 。270mgの5-［3-｛N-［N'-（3β−ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-ア ミノオクタノイル］アミノ｝フェニル］テトラゾールが、このようにして約170 ℃で融解する白色固体状で得られる。 5-（3-アミノフェニル）テトラゾールはJ.M.McManusおよびR.Herbst,J.Org.Ch em.,24,1044（1959）により製造できる。実施例７ 670mgのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル-11-アミノウンデカン ニトリルおよび１gのトリブチルチンアジドを５cm3の1,2-ジメトキシエタンに溶 解する。混合物を48時間加熱還流する。0.5gのトリブチルチンアジドを加え、そ して再度、混合物を48時間加熱還流する。反応混合物を50cm3の蒸留水で希釈し 、そして次に100cm3の酢酸エチルで抽出する。続いて有機相を75cm3の蒸留水で 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度 にて蒸発乾固する。得られた残渣（2.2g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムで クロマトグラフィーを行い、そしてクロロホルム、メタノールおよび20％アンモ ニア水混合物（容量で12/3/0.5）で溶出する。生成物を含有する画分を合わせ、 そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。700mgの5-［N-（3β-ア セトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-10-アミノデシル］テトラゾールがこのよ うにして白色泡末状で得られる（Rf=0.32：シリカの薄層クロマトグラフィー； 溶出液；クロロホルム／メタノール／20％アンモニア水（容量で12/3/0.5））。 290mgの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-10-アミノデシ ル］テトラゾール、0.82cm3の5N水酸化ナトリウム溶液、３cm3のテトラヒドロフ ランおよび６cm3のメタノールを約20℃の温度で20時間撹拌する。混合物を5N塩 酸溶液で酸性化し、そして40cm3の蒸留水で希釈する。混合物を50cm3の酢酸エチ ルで、次に25cm3の酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせて100cm3の蒸留 水で洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾燥する。得られた 残渣（280mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い 、そしてクロロホルム、メタノールおよび20％アンモニア水混合物（容量で12/3 /0.5）で溶出する。生成物を含有する画分を合わせ、そして減圧下（2.7kPa）で 約40℃の温度にて濃縮する。残渣を30cm3のイソプロピルエーテルに溶解、濾過 して、10cm3のイソプロピルエーテルで洗浄し、そして20℃にて減圧下（15.5Pa ）で乾燥する。185mgの5-［N-（3β−ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1 0-アミノデシル］テトラゾールがこのように白色固体で得られ、約200℃で融解 する。 トリブチルチン アジドはH.R.KricheldorfおよびE.Leppert,Synthesis,329（1 976）に従い製造できる。 N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-11-アミノウンデカンニトリ ルは以下のように得ることができる： 2.5gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-11-アミノウンデカン アミド溶液（300cm3の乾燥テトラヒドロフラン中）に、1.92cm3の無水トリフル オロ酢酸を滴下する。溶液を15時間、周辺温度にて撹拌し、そしてさらに1.9cm3 の無水トリフルオロ酢酸を加え、そして次に溶液を48時間、周辺温度にて撹拌す る。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて中和し、そして次に減圧下（2.7k Pa）で濃縮する。残渣を100cm3の蒸留水に溶解し、そして混合物を150cm3の酢酸 エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、100cm3の蒸留水で３回洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固す る。得られた残渣（2.5g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフ ィーを行い、ジクロロメタンで溶出する。生成物を含む画分を合わせ、減 圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。1.6gのN-（3β-アセトキシ-20(29 )-ルペン-28-オイル）-11-アミノウンデカンニトリルをこのようにして白色の泡 末状で得る（Rf＝0.6；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：シクロヘキ サン/酢酸エチル、容量で60/40）。 N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-11-アミノウンデカンアミド は以下のように得ることができる： 2.6gのN-［3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル］-11-アミノウンデカン 酸溶液（240cm3のジクロロメタン中）に、3.5cm3の20％アンモニア水溶液、580m gの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および1.45gの1-（3-ジメチルアミノ プロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。溶液を20℃にて２日間撹 拌し、そして有機相を沈降が生じた後に分取し、連続して50cm3の蒸留水、25cm3 の1N塩酸で３回、40cm3の蒸留水で２回洗浄し、そして次に硫酸マグネシウム上 で乾燥、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する。こ のようにして2.7gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-11-アミノ ウンデカンアミドをクリーム色の泡末状で得る（Rf＝0.15；シリカの薄層クロマ トグラフィー；溶出液：シクロヘキサン/酢酸エチル、容量で30/70）。 N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-11-アミノウンデカン酸は、 N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸に類似し た方法で、3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイルクロライドおよびメチル11 -アミノウンデカノエートから合成される（R=38％；Rf＝0.57；シリカの薄層ク ロマトグラフィー；溶出液：ジクロロメタン/メタノール、容量で90/10）。実施例８ １gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルベン-28-オイル）-8-アミノオクタンニト リルおよび1.6gのトリブチルチンアジドを25cm3の1,2-ジメトキシエタンに溶解 する。混合物を24時間加熱還流する。35cm3の2-エトキシエタノールを加え、1,2 -ジメトキシエタン蒸発除去し、混合物を再度48時間加熱還流する。反応混合物 を周辺温度に冷却し、そして100cm3の1N塩酸溶液に注ぐ。15分間撹拌した後、混 合物を50cm3の酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせて、30cm3の蒸留水て ７回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の 温度にて濃縮乾固する。得られた残渣（2.7g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラ ムでクロマトグラフィーを行い、クロロホルム、メタノールおよび20％アンモニ ア水の混合物（容量で12/3/0.5）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧 下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。得られた残渣を75cm3のペンタンで ５回洗浄、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で40℃の温度にて乾燥する。920mg の5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチル］テ トラゾールを黄白色の粉末状で得る（Rf＝0.28；シリカの薄層クロマトグラフィ ー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア水、容量で12/3/0.5）。 900mgの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチ ル］テトラゾール、2.7cm3の5N水酸化ナトリウム溶液、10cm3のテトラヒドロフ ランおよび20cm3のメタノール溶液を約20℃の温度で15時間撹拌する。混合物を1 N塩酸で酸性化し、175cm3の蒸留水で希釈する。混合物を100cm3の酢酸エチルで ３回抽出する。有機相を合わせて、250cm3の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム 上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮乾固する。得られ た残渣（865mg）を シリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、クロロホルム、 メタノールおよび20％アンモニア水の混合物（容量で12/3/0.5）で溶出する。生 成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。得ら れた残渣を10cm3のイソプロピルエーテルに溶解、濾過し、６cm3のイソプロピル エーテルで洗浄し、そして減圧下（15.5Pa）で20℃で乾燥する。得られた粉末（ 510mg）を再度、シリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い 、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（容量で95/5）で溶出する。生成物 を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。残渣を５ cm3のイソプロピルエーテルに溶解、濾過し、２cm3のイソプロピルエーテルで洗 浄し、そして減圧下（15.5Pa）で20℃にて乾燥する。224mgの5-［N-（3β-ヒド ロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチル］テトラゾールをこのよ うにして白色固体状で得、その融点は約150-155℃。 N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタンニトリル は以下のように得ることができる： 2.4gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタンア ミド溶液（200cm3の乾燥テトラヒドロフラン中）に、1.97cm3の無水トリフルオ ロ酢酸を滴下する。この溶液を周辺温度にて15時間撹拌し、さらに5.0cm3の無水 トリフルオロ酢酸を加え、そして次に溶液を周辺温度にて48時間撹拌する。溶液 に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて中和し、そして次に100cm3の蒸留水で希釈 する。テトラヒドロフランを減圧下（2.7kPa）で40℃にて蒸発留去する。混合物 を200cm3の酢酸エチルに溶解する。水性相を50cm3の酢酸エチルで抽出する。有 機相を合わせ、100cm3の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネジウム上で乾燥、濾過し、 減圧下 （2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する。2.2gのN-（3β-アセトキシ-20(29 )-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタンニトリルをこのようにして黄白色の泡 末状で得る（Rf＝0.23；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：シクロヘキ サン/酢酸エチル、容量で80/20）。 N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタンアミドは 以下のように得ることができる： 2.4gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸 溶液（240cm3のジクロロメタン中）に、3.8cm3の20％アンモニア水、580mgの1- ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および1.45gの1-（3-ジメチルアミノプロ ピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。この溶液を周辺温度にて24時 間撹拌し、有機相を沈降が生じた後に分取し、250cm3の蒸留水で５回洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥、濾過し、減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾 固する。2.4gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオク タンアミドをこのようにして白色の泡末状で得る（Rf＝0.1；シリカの薄層クロ マトグラフィー；溶出液：シクロヘキサン/酢酸エチル、容量で50/50）。実施例９ 1.3gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-12-アミノドデカンニ トリルおよび1.27gのトリブチルチンアジドを、50cm3の2-エトキシエタノールに 溶解する。混合物を48時間加熱還流する。反応混合物を300cm3の蒸留氷-水に注 ぐ。５分間撹拌した後、混合物を2N塩酸溶液で酸性化し、そして次に80cm3のジ クロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を蒸留水で中性になるまで洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸 発乾固する。得られ た残渣（1.4g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い 、クロロホルム、メタノールおよび20％アンモニア水の混合物（容量で12/3/0.5 ）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度に て濃縮する。1.2gの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-11-ア ミノウンデシル］テトラゾールを白色の泡末状で得る（Rf＝0.45；シリカの薄層 クロマトグラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア水、容 量で12/3/0.5）。 1.2gの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-11-アミノウンデ シル］テトラゾール、3.3cm3の5N水酸化ナトリウム溶液、12cm3のテトラヒドロ フランおよび24cm3のメタノール溶液を温度約20℃にて20時間撹拌する。混合物 を5N塩酸で酸性化し、そして150cm3の蒸留水で希釈する。混合物を60cm3のジク ロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を中性になるまで蒸留水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固す る。得られた残渣（1.1g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフ ィーを行い、ジクロロメタン、メタノールおよび20％アンモニア水の混合物（容 量で12/3/0.5）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約 40℃の温度にて濃縮する。得られた残渣を15cm3のエチルエーテルに溶解、濾過 し、12cm3のエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下（15.5Pa）で20℃の温度に て乾燥する。340mgの5-［N-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-11- アミノウンデシル］テトラゾールを約200-205℃で融解する白色の固体状で得る 。 N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-12-アミノドデカンニトリル は以下のように得ることができる： 1.5gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-12-アミノドデカンア ミド溶液（150cm3の乾燥テトラピドロフラン中）に、1.9cm3の無水トリフルオロ 酢酸を滴下する。この溶液を周辺温度にて60時間撹拌し、30cm3の蒸留水で希釈 する。テトラヒドロフランを減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾燥する 。混合物を100cm3の蒸留水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えて中和し 、そして次に50cm3のジクロロメタン３回抽出する。有機相を合わせて40cm3の蒸 留水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（2.7kPa）で約40℃の 温度にて蒸発乾固する。1.36gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル ）-12-アミノドデカンニトリルをこのようにして白色の泡末状で得る（Rf＝0.35 ；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：シクロヘキサン/酢酸エチル、容 量で80/20）。 N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-12-アミノドデカンアミドは 以下のように得ることができる： 1.5gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-12-アミノドデカン酸 溶液（250cm3のジクロロメタン中）に、2.15cm3の20％アンモニア水、330mgの1- ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および826mgの1-（3-ジメチルアミノプロ ピル）-3-エチルカロボジイミド塩酸塩を加える。この溶液を周辺温度にて15時 間撹拌し、有機相を沈降が生じた後に分取し、続いて80cm3の蒸留水で５回、80c m3の1N塩酸で３回、80cm3の蒸留水で５回洗浄し、そして次に硫酸マグネジウム 上で乾燥、濾過し、減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮乾固する。1.5gの N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-12-アミノドデカンアミドをこ のようにしてクリーム色の泡末状で得る（Rf＝0.47；シリカの薄層クロマトグラ フィー；溶出液：ジクロロメタン/メタノール、容量で90/10）。 N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-12-アミノドデカン酸は、N- （3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸に類似した 方法で、3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイルクロライドおよびメチル12- アミノドデカノエートから合成される（R=75％；Rf＝0.45；シリカの薄層クロマ トグラフィー；溶出液：ジクロロメタン/メタノール、容量で90/10）。実施例１０ 490mgのN'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオク タノイル］-3-アミノプロパンニトリルおよび700mgのトリブチルチンアジドを、 10cm3の1,2-ジメトキシエタンに溶解する。混合物を６日間加熱還流する。反応 混合物を周辺温度に冷却し、100cm3のジクロロメタンに希釈し、25cm3の2N塩酸 で酸性化する。５分間撹拌した後、有機相を沈降が生じた後分取し、40cm3の蒸 留水で５回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過し、そして減圧下（2.7kPa ）で約40℃の温度にて濃縮乾固する。得られた残渣を10cm3のペンタンで５回洗 浄し、シリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、酢酸エチ ルおよびメタノールの混合物（容量で80/20）で溶出する。生成物を含む画分を 合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。435mgの5-｛N'-［N-（ 3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル］-アミノエ チル］テトラゾールを白色の泡末状で得る（Rf＝0.39；シリカの薄層クロマトグ ラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア水、容量で12/3/0 .5）。 600mgの5-｛N'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-ア ミノオクタノイル］-アミノエチル］テトラゾール、1.6cm3の5N水酸化ナトリウ ム溶液、10cm3のテトラヒドロフランおよび20cm3のメタノールを温度約20℃にて 15時間撹拌する。混合物を1N塩酸で酸性化し、そして120cm3の蒸留水で希釈する 。混合物を20℃で１時間撹拌、濾過し、蒸留水で中性になるまで洗浄し、そして 次に５cm3のペンタンで５回洗浄し、そして減圧下（15.5Pa）で20℃にて乾燥す る。得られた粉末（553mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラ フィーを行い、クロロホルム、メタノールおよび20％アンモニア水の混合物（容 量で12/3/0.5）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約 40℃の温度にて濃縮する。得られた残渣を15cm3のイソプロピルエーテルに溶解 、濾過し、減圧下（15.5Pa）で20℃にて乾燥する。430mgの5-｛N'-［N-（3β-ヒ ドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル］アミノエチル｝ テトラゾールをこのようにして白色の固体状で得る、融点約155-160℃。 N'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルベン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル ］-3-アミノプロパンニトリルは以下のように得られる： 960mgのN'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオク タノイル］-3-アミノプロパンアミド溶液（70cm3の乾燥テトラヒドロフラン中） に、0.94cm3の無水トリフルオロ酢酸を滴下する。この溶液を周辺温度にて15時 間撹拌し、そしてテトラヒドロフランを減圧下（2.7kPa）で40℃の温度にて蒸発 留去する。混合物を70cm3のジクロロメタンに溶解する。沈降が生じた後、有機 相を分取し、50cm3の蒸留水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧 下（2.7kPa）で約400℃の温度にて蒸発乾固する。得られた残渣（887mg）をシリ カ（0.02-0.045mm）のカ ラムでクロマトグラフィーを行い、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（ 容量で70/30）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約4 0℃の温度にて濃縮する。692mgのN'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28- オイル）-8-アミノオクタノイル］-3-アミノプロパンニトリルを白色の泡末状で 得る（Rf＝0.27；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：シクロヘキサン/ 酢酸エチル、容量で30/70）。 N'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル ］-3-アミノプロパンアミドは以下のように得られる： 967mgのN'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオク タノイル］-3-アミノプロパン酸溶液（150cm3のジクロロメタン中）に、1cm3の2 0％アンモニア水、208mgの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および521mg の1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。 この溶液を周辺温度にて50時間撹拌し、有機相を沈降が生じた後に分取し、60cm3 の1N塩酸、50cm3の蒸留水で５回洗浄し、そして次に硫酸マグネシウム上で乾燥 、濾過し、減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する。960mgのN'-［N- （3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノのオクタノイル］-3-ア ミノプロパンアミドをこのようにして黄白色の泡末状で得る（Rf＝0.68；シリカ の薄層クロマトグラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア 水、容量で12/3/0.5）。 N'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル ］-3-アミノプロパン酸は、以下のように得ることができる： 2.3gのヨウ化リチウムの無水溶液および100cm3のコリジンに、1.3gのメチルN- ［（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオク タノイル］-3-アミノプロピオネートを加える。溶液を３時間加熱還流し、減圧 下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。得られた残渣を150cm3の蒸留水およ び150cm3の酢酸エチルに溶解し、そして次に0℃に冷却する。有機相を抽出し、5 0cm3の1N塩酸で３回洗浄し、そして次に蒸留水で中性になるまで洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥し、減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する。得 られた残渣を20cm3の酢酸エチルに溶解し、そして混合物を減圧下（2.7kPa）で 約40℃の温度にて濃縮する。1.07gのN'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-2 8-オイル）-8-アミノオクタノイル］-3-アミノプロピオン酸をこのようにベージ ュ色の泡末で得る（Rf＝0.22；シリカの薄層クロマトグラフィー：溶出液：クロ ロホルム/メタノール/20％アンモニア水、容量で12/3/0.5）。 メチルN'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタ ノイル］-3-アミノプロピオネートは以下のように製造できる： ２gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルベン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸溶 液（260cm3のジクロロメタン中）に、524mgメチル-3-アミノプロピオネート塩酸 塩、480mgの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、1.2gの1-（3-ジメチルア ミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩および1.1gのトリエチルアミン （15cm3のジクロロメタンに溶解）を加える。この溶液を周辺温度にて50時間撹 拌し、有機相を沈降が生じた後に分取し、150cm3の蒸留水で６回洗浄し、そして 次に硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過し、減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて 蒸発乾固する。得られた残渣（2.4g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロ マトグラフィーを行い、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（容量で50/5 0）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約400℃の温 度にて濃縮する。２gのメチルN'-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイ ル）-8-アミノオクタノイル］-3-アミノプロピオネート白色の泡末状で得る（Rf ＝0.62；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：酢酸エチル）。実施例１１ 720mgの［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノ イル-メチル-アミノ］アセトニトリルおよび1.1gのトリブチルチンアジドを、15 cm3の1,2-ジメトキシエタンに溶解する。混合物を３日間加熱還流する。反応混 合物を40cm3の蒸留水および15cm3の2N塩酸に希釈し、そして80cm3のジクロロメ タンで３回抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過し、そして減圧 下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する。得られた残渣（1.8g）をシリカ （0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、クロロホルム、メタノ ールおよび20％アンモニア水の混合物（容量で12/3/0.5）で溶出する。生成物を 含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。残渣を20cm3 のペンタンで５回洗浄し、そして次に減圧下（15.5Pa）で20℃にて乾燥する。8 20mgの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノ イル−メチル−アミノメチル］テトラゾールをこのように白色の泡末状で得る、 （Rf＝0.33；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノ ール/20％アンモニア水、容量で12/3/0.5）。 800mgの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタ ノイル−メチル−アミノメチル］テトラゾール溶液、2.7cm3の5N水酸化ナトリウ ム溶液、10cm3のテトラヒドロフランおよび20cm3のメ タノールを約20℃の温度にて48時間撹拌する。混合物を1N塩酸で酸性化し、そし て100cm3の蒸留水で希釈する。混合物を20℃にて１時間撹拌、濾過、中性になる まで蒸留水で、そして５cm3のペンタンで５回洗浄し、減圧下（15.5Pa）で20℃ にて乾燥する。得られた生成物（740mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムで クロマトグラフィーを行い、クロロホルム、メタノールおよび20％アンモニア水 の混合物（容量で12/3/0.5）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（ 2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。残渣を15cm3のイソプロピルエーテルに 溶解、濾過し、そして減圧下（15.5Pa）で20℃にて乾燥する。360mgの5-［N-（3 β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル-メチル-アミ ノメチル］テトラゾールをこのように白色の固体状で得る、融点約151℃。 ［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル-メ チル−アミノ］アセトニトリルは以下のように得られる： 1.2gの［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノ イル-メチル-アミノ］アセトアミド溶液（70cm3の乾燥テトラヒドロフラン中） に、１cm3の無水トリフルオロ酢酸を滴下する。溶液を周辺温度にて15時間撹拌 し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和する。テトラヒドロフランを減圧下 （2.7kPa）で40℃の温度にて蒸発留去する。混合物を200cm3の蒸留水に引き続き 溶解し、そして80cm3のジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせて、50c m3の蒸留水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（2.7kPa）で約 40℃の温度にて蒸発乾固する。得られた残渣をシリカ（0.02-0.045mm）のカラム でクロマトグラフィーを行い、酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合物（容量 で30/70）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約 40℃の温度にて濃縮する。720mgの［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オ イル）-8-アミノオクタノイル-メチル-アミノ］アセトニトリルをこのように白 色の泡末状で得る（Rf＝0.32；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：シク ロヘキサン/酢酸エチル、容量で50/50）。 ［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル-メ チル−アミノ］アセトアミドは以下のように得られる： 700mgの［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノ イル-メチル-アミノ］酢酸溶液（100cm3のジクロロメタン中）に、0.72cm3の20 ％アンモニア水、150mgの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および380mgの 1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を加える。溶 液を周辺温度にて15時間撹拌し、そして有機相を沈降が生じた後に分取し、30cm3 の1N塩酸および40cm3のの蒸留水で５回洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾 燥、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮乾固する。得られ た残渣（630mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行 い、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（容量で97/3）で溶出する。生成 物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。500mg の［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル-メ チル-アミノ］アセトアミドをこのようにクリーム−白色の泡末状で得る（Rf＝0 .32；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：ジクロロメタン/メタノール、 容量で95/5）。 ［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル-メ チル−アミノ］酢酸は以下のように得られる： 167mgのサルコシン、406mgのクロロトリメチルシランおよび75cm3の ジクロロメタン溶液を15時間加熱還流する。この溶液を、１gのN-（3β-アセト キシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタン酸、239mgの1-ヒドロキシベ ンゾトリアゾール水和物、600mgの1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカ ルボジイミド塩酸塩および75cm3のジクロロメタン溶液を加える。10cm3のジクロ ロメタンに溶解した1.5cm3のトリエチルアミン続いて加える。溶液を周辺温度に て50時間撹拌し、そして混合物を70cm3の2N塩酸、次に80cm3の蒸留水で３回洗浄 し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過し、そして減圧下（2.7kPa）で約40 ℃の温度にて濃縮乾固する。得られた残渣（2.4g）をシリカ（0.02-0.045mm）の カラムでクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタン、メタノールおよび20％ア ンモニア水の混合物（容量で12/3/0.5）で溶出する。生成物を含む画分を合わせ て減圧下（2.7kPa）で約400℃の温度にて濃縮する。712mgの［N-（3β-アセトキ シ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル-メチル-アミノ］酢酸を このように白色の泡末状で得る（Rf＝0.32；シリカの薄層クロマトグラフィー； 溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア水、容量で12/3/0.5）。実施例１２ 1.4gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクチルカ ルバモイルアセトニトリル溶液（20cm3のジクロロメタン中）に、0.8cm3のトリ メチルシリルアジドおよび270mgの三塩化アルミニウムを加える。反応混合物を2 0℃にて72時間撹拌し、そして次に30分間にわたって50cm3の10％炭酸水素ナトリ ウム水溶液中に注ぐ。沈降が生じた後に有機相分取し、そして水性相を50cm3の ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を50cm3の蒸留水で３回洗浄し 、硫酸ナトリウム上で乾燥 し、減圧下（2.7kPa）で約30℃の温度にて蒸発乾燥する。得られた残渣（1.9g） をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、クロロホルム 、メタノールおよび20％アンモニア水の混合物（容量で24/6/1）で溶出する。生 成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。１g の5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクチルカル バモイルメチル］テトラゾールをこのようにして白色の泡末状で得る（Rf＝0.25 ；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％ア ンモニア水、容量で24/6/1）。 １gの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクチル カルバモイルメチル］テトラゾール、5.4cm3の1N水酸化ナトリウム溶液、20cm3 のテトラヒドロフランおよび40cm3のメタノールを約20℃にて72時間撹拌する。 混合物を10cm3の1N塩酸溶液に注ぎ、そして250cm3の蒸留水で希釈する。約20℃ の温度で１時間撹拌した後、固体を濾取し、そして10cm3の蒸留水で４回洗浄し 、そして30cm3のエタノールに溶解する。溶液を濾過し、そして濾液を減圧下（2 .7kPa）で約500℃の温度にて蒸発させる。得られた残渣（140mg）を15cm3のイソ プロピルエーテルに溶解する。得られた固体を濾取し、５cm3のイソプロピルエ ーテルで２回洗浄し、そして次に約40℃の温度で吸引（13.5Pa）乾燥する。700m gの5-［N-（3β−ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクチルカ ルバモイルメチル］テトラゾールを白色固体状で得る、融点約175℃。 N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクチルカルバモ イルアセトニトリルを以下のように得ることができる： 3.6gのN-［3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル］-1,8-ジアミノ オクタン、500mgのシアノ酢酸、1.06gの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 および2.76gの1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 溶液（75cm3のジクロロメタン中）に、約10分間にわたって3.6cm3のトリエチル アミンを加える。溶液を15時間、約20℃の温度で撹拌し、そして次に反応混合物 を40cm3の蒸留水で３回洗浄する。有機相を引き続き硫酸マグネシウム上で乾燥 し、そして次に減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾固する。得られた残 渣（4.8g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、ジ クロロメタンおよびメタノールの混合物（容量で99/1）で溶出する。生成物を含 む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。3.7gのN-（3 β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクチルカルバモイルアセ トニトリルを黄色い泡末状で得る（Rf＝0.40；シリカの薄層クロマトグラフィー ；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア水、容量で12/3/0.5）。 N-［3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル］-1,8-ジアミノオクタンを以 下のように得ることができる： 3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイルクロライドの50cm3ジクロロメタン 溶液（5gの3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-酸から製造）を、約３時間にわた って8.6gの1,8-ジアミノオクタン（20cm3のジクロロメタン中）に滴下する。反 応混合物を溶液を２時間、約20℃の温度で撹拌し、そして次に減圧下（2.7kPa） で約40℃の温度にて濃縮乾固する。得られた残渣をシリカ（0.02-0.045mm）のカ ラムでクロマトグラフィーを行い、クロロホルム、メタノールおよび20％アンモ ニア水の混合物（容量で24/6/1）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧 下（2.7kPa）で約40 ℃の温度にて濃縮する。5.9gのN-［3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル］ -1,8-ジアミノオクタンをこのようにして黄色い泡末状で得る（Rf＝0.25；シリ カの薄層クロマトグラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモニ ア水、容量で24/6/1）。実施例１３ 2.1gのN-（3βアセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチルカル バモイルアセトニトリル溶液（25cm3のジクロロメタン中）に、1.07cm3のトリメ チルシリル アジドおよび410mgの三塩化アルミニウムを加える。反応混合物を20 ℃の温度で72時間撹拌し、そして次に30分間にわたって50cm3の10％炭酸水素ナ トリウム水溶液に滴下する。沈降が生じた後に有機相を分取し、水性相を60cm3 のジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相を50cm3の蒸留水で３回洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮乾 固する。得られた残渣（2.5g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグ ラフィーを行い、クロロホルム、メタノールおよび20％アンモニア水混合物（容 量で24/6/1）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40 ℃の温度にて濃縮する。1.4gの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイ ル）-7-アミノヘプチルカルバモイルメチル］テトラゾールを白色の泡末状で得 る（Rf＝0.25；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：クロロホルム/メタ ノール/20％アンモニア水、容量で24/6/1）。 １gの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチル カルバモイルメチル］テトラゾール溶液、８cm3の1N水酸化ナトリウム溶液、25c m3のテトラヒドロフランおよび50cm3のメタノールを48時間、約20℃の温度で撹 拌する。反応混合物を減圧下（2.7kPa）で約40℃の温 度にてベージュ色のくもりが現れるまで部分的に蒸発させる。混合物を次にpH1 から2の間に1N塩酸水溶液を加えて酸性下する。約20℃の温度で２時間撹拌した 後、固体を分取し、そして５cm3の蒸留水で５回洗浄し、そして次に50cm3のエタ ノールに溶解する。溶液を濾過し、そして濾液を減圧下（2.7kPa）で約40℃の温 度にて蒸発させる。得られた残渣を20cm3のイソプロピルエーテルに溶解する。 得られた固体を濾取し、そして５cm3のイソプロピルエーテルで洗浄し、そして 次に減圧下（13.5Pa）で約40℃の温度にて乾燥する。得られた残渣をシリカ（0. 02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、クロロホルム、メタノール および20％アンモニア水の混合物（容量で24/6/1）で溶出する。生成物を含む画 分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。得られた固体を20 cm3のクロロホルムに溶解し、溶液を濾過し、そして濾液を減圧下（2.7kPa）で 約40℃の温度にて蒸発させる。得られた残渣を20cm3のイソプロピルエーテルに 溶解する。得られた固体を濾取し、そして５cm3のイソプロピルエーテルで２回 洗浄し、そして次に減圧下（13.5Pa）で約40℃の温度にて乾燥する。900mgの5- ［N-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチルカルバモ イル-メチル］テトラゾールをこのようにして白色の固体状で得、この固体は約1 60℃で融解する。 N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチルカルバモ イルアセトニトリルを以下のように得ることができる： 2.45gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1,7-ジアミノヘプタ ン、340mgのシアノ酢酸、730mgの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および 1.9gの1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩酸塩溶液（1 20cm3のジクロロメタン中）に、2.5cm3のトリエチ ルアミンを約10分間にわたって加える。この溶液を15時間、約20℃の温度で撹拌 し、そして反応混合物を50cm3の蒸留水で５回洗浄する。続いて有機相を硫酸マ グネシウム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発乾燥す る。得られた残渣（2.7g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフ ィーを行い、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（容量で99/1）で溶出す る。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する 。3.7gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチルカ イバモイルアセトニトリルをこのようにして白色い泡末状で得る（Rf＝0.40；シ リカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモ ニア水、容量で12/3/0.5）。 N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1,7-ジアミノヘプタンを以 下のように得ることができる： 1000cm3のジクロロメタン中の3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル クロ ライド溶液（30gの3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-酸から製造）に、約10時 間にわたって46.8gの1,7-ジアミノヘプタン（120cm3のジクロロメタン中）を加 える。反応混合物を15時間、約20℃の温度で撹拌し、そして減圧下（2.7kPa）で 約40℃の温度にて濃縮乾固する。得られた残渣を2000cm3の蒸留水に溶解する。 固体を濾取し、そして200cm3の蒸留水で３回洗浄し、そして次に500cm3のエタノ ールに溶解する。溶液を濾過し、そして固体を50cm3のエタノールで2回洗浄し、 そして濾液を減圧下（2.7kPa）で約50℃の温度にて蒸発乾燥する。得られた残渣 をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、クロロホルム 、メタノールおよび20％アンモニア水の混合物（容量で24/6/1）で溶 出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮 する。28gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1,7-ジアミノヘプ タンをこのようにして黄色い泡末状で得る（Rf＝0.25；シリカの薄層クロマトグ ラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア水、容量で24/6/1 ）。実施例１４ 2.3gのN-（3βアセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチルカル バモイルプロピオニトリル溶液（25cm3のジクロロメタン中）に、1.30cm3のトリ メチルシリルアジドおよび450mgの三塩化アルミニウムを加える。反応混合物を2 0℃の温度で48時間、そして次に還流温度付近で32時間撹拌する。さらに1.30cm3 のトリメチルシリルアジドおよび450mgの三塩化アルミニウムを約還流温度にて2 4時間加熱しながら加える。反応混合物を20℃に冷却し、そして30分間にわたっ て40cm3の10％炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下する。沈降が生じた後に有機相 を分取し、水性相を50cm3のジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を5 0cm3の蒸留水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下（2.7kPa）で 約40℃の温度にて蒸発乾固する。得られた残渣（2.5g）を25cm3のイソプロピル エーテルで処理し、そして次に５cm3のイソプロピルエーテルで３回洗浄する。 得られた固体（1.8g）を25cm3のジクロロメタンに溶解する。溶液やセライト上 で濾過する。濾液を減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮乾固する。固体を 20cm3のイソプロピルエーテルで処理し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温 度で乾燥する。1.5gの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7- アミノヘプチルカルバモイルエチル］テトラゾールをこのように白色の泡末状で 得る（Rf＝0.25；シ リカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモ ニア水、容量で24/6/1）。 １gの5-［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチル カルバモィルエチル］テトラゾール、20cm3の1N水酸化ナトリウム溶液、25cm3の テトラヒドロフランおよび50cm3のメタノール溶液を72時間、約20℃の温度で撹 拌する。混合物を250cm3の蒸留水で希釈し、そして1N塩酸水溶液を加えてpH1に 酸性化する。約20℃の温度にて１時間撹拌した後、固体を濾取し、そして10cm3 の蒸留水で５回洗浄し、そして次に40cm3の酢酸エチルで５回処理した。合わせ た有機相を減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発させる。得られた残渣（70 0mg）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフィーを行い、クロロ ホルム、メタノールおよび20％アンモニア水の混合物（容量で24/6/1）で溶出す る。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する 。得られた固体（600mg）を15cm3のイソプロピルエーテルで処理し、濾過、５cm3 のイソプロピルエーテルで２回洗浄し、そして次に水酸化カリウム上で乾燥す る。140mgの5-［N-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプ チルカルバモイルメチル］テトラゾールをこのように白色の固体状で得、その融 点は約110℃である。 N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプチルカルバモ イルプロピオニトリルを以下のように得ることができる： 2.45gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1,7-ジアミノヘプタ ン、400mgの2-シアノプロピオン酸、730mgの1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水 和物および1.9gの1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチルカルボジイミド塩 酸塩溶液（120cm3のジクロロメタン中）に、2.5cm3 のトリエチルアミンを約10分間にわたって加える。この溶液を15時間、約20℃の 温度で撹拌する。反応混合物を50cm3の蒸留水で３回洗浄する。続いて有機相を 硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて蒸発 乾燥する。得られた残渣（3.5g）をシリカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマト グラフィーを行い、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（容量で99/1）で 溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃 縮する。2.3gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-7-アミノヘプ チルカイバモイルプロピオニトリルをこのようにして白色い泡末状で得る（Rf＝ 0.40；シリカの薄層クロマトグラフィー；溶出液：クロロホルム/メタノール/20 ％アンモニア水、容量で12/3/0.5）。 N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1,7-ジアミノヘプタンを以 下のように得ることができる： 1000cm3のジクロロメタン中の3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイルクロ ライド溶液（30gの3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-酸から製造）に、約10時 間にわたって46.8gの1,7-ジアミノヘプタン（120cm3のジクロロメタン中）を滴 下する。反応混合物を15時間、約20℃の温度で撹拌し、そして減圧下（2.7kPa） で約40℃の温度にて濃縮乾固する。残渣を2000cm3の蒸留水に溶解する。固体を 濾取し、そして200cm3の蒸留水で３回洗浄し、そして次に500cm3のエタノールに 溶解する。溶液を濾過し、そして固体を50cm3のエタノールで２回洗浄し、そし て濾液を減圧下（2.7kPa）で約50℃の温度にて蒸発乾燥する。得られた残渣をシ リカ（0.02-0.045mm）のカラムでクロマトグラフイーを行い、クロロホルム、メ タノールおよび20％アンモニア水の混合物（容量で24/6/1）で溶出する。 生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃の温度にて濃縮する。28 gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1,7-ジアミノヘプタンをこ のようにして黄色い泡末状で得る（Rf＝0.25；シリカの薄層クロマトグラフィー ；溶出液：クロロホルム/メタノール/20％アンモニア水、容量で24/6/1）。実施例１５ 実施例１０に準じて、5-｛(R,S)-N-｛［3β-ビドロキシ-20(29)-ルペン-28-オ イル］-8-アミノオクタノイル｝-2-アミノプロピル｝テトラゾールを、2-｛(R,S )-N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイル｝ア ミノブタン酸から製造した。生成物は白色粉末状で、融点＝130℃。 2-｛(R,S)-N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタ ノイル｝アミノブタン酸は［N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8 -アミノオクタノイル-メチル-アミノ］酢酸（実施例１１）により製造できる。2 -｛(R,S)-N-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタノイ ル｝アミノブタン酸は白色泡末状である（Rf＝0.44；シリカの薄層クロマトグラ フィー；溶出液：ジクロロメタン、酢酸およびメタノール、容量で40/40/20）。実施例１６ 実施例１３に準じて、5-｛N-［3β-ビドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル］-7 -アミノヘプチル-(N-メチルカイバモイル）｝メチルテトラゾールを、N-メチル- N'-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1,7-ジアミノヘプタンから製 造した、融点＝183℃。 N-メチル-N'-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1,7-ジア ミノヘプタンを以下のように得ることができる： 15.2gのヨウ化N-メチル-2-メチルチオベンゾチアゾリウム溶液（300cm3のジク ロロメタン中）に、28.7gのN-（3β-アセトキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-1, 7-ジアミノヘプタン溶液（50cm3のジクロロメタン中）を加え、続いて6.6cm3の トリエチルアミンを約15分間にわたって加える。溶液を約20℃の温度で２時間撹 拌し、そして反応混合物を大気下で約60℃の温度にて濃縮する。得られた油状物 （35.6g）に150cm3のヨウ化メチルを加え、反応混合物を30時間ほぼ還流温度に する。反応混合物を減圧下（2.7kPa）で約50℃の温度にて濃縮する。油状残渣を 300cm3のジエチルエーテルに溶解し、そしてトリチュレートする。39.8gのオレ ンジ色の固体が得られ、これを100cm3のジクロロメタンに溶解する。得られた溶 液に4.3cm3のn-ブチルアミンを加える。反応混合物を約25℃の温度で４時間撹拌 し、そして次に300cm3のジクロロメタンで希釈し、そして450cm3の蒸留水で洗浄 する。有機相を続いて硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（2.7kPa）で 約40℃の温度にて濃縮乾固する。得られた残渣をシリカ（0.02-0.045mm）のカラ ムでクロマトグラフィーを行い、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物（容 量で19/1）で溶出する。生成物を含む画分を合わせて減圧下（2.7kPa）で約40℃ の温度にて濃縮する。7.1g（26％）のN-メチル-N'-（3β-アセトキシ-20(29)-ル ペン-28-オイル）-1,7-ジアミノヘプタンをこのようにして白色い泡末状で得る 、融点＝158℃。実施例１７ 実施例１４に準じて5-｛3-［N-（3β-ビドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル） -7-アミノヘプチル-カルバモイル］-2,2-ジメチルプロピル｝テトラ ゾールを白色固体状で製造する、融点＝155℃。 また本発明は少なくとも１つの一般式（I）の生成物を、場合によっては塩の 状態、純粋な状態で含む医薬組成物、あるいは１つ以上の適合性があり、かつ医 薬的に許容できる希釈剤または助剤との混合物、あるいはAIDSの治療、抗ウイル ス、免疫調節剤または抗菌剤のための別の薬剤との混合物に関する。 本発明の組成物はHIVウイルスに感染した細胞を生きている状態に維持するこ とができ、したがってAIDSの進行を妨げ、あるいは感染細胞の死亡率を減少させ ることにより、すでに感染した個体の症状を軽減させることができる。組成物は 経口、非経口または直腸経路で使用することができる。 本組成物は免疫不全かつ／またはHIVウイルスにより感染した個体を対象とし て治療用または予防用に使用できる。もちろん、これら組成物の構成物は、免疫 抑制患者の消化管の別個の状態に適応させられるだろう。 使用できる経口投与用の固体組成物は、錠剤、ピル、ゼラチンカプセル、粉末 または粒末である。これらの組成物では、本発明のための活性生成物をシュクロ ース、ラクトースまたは澱粉のような１つ以上の不活性希釈剤または補助剤と混 合する。 これらの組成物は希釈剤以外の物質を含有してもよく、例えばステアリン酸マ グネシウムのような滑剤、または放出の調節を意図するコーティングである。 使用できる経口投与用の液体組成物は、水またはパラフィン油のような不活性 希釈剤を含む医薬的に許容できる溶液、懸濁液、乳剤、シロッ プおよびエリクシルである。これらの組成物も希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤 、甘味剤または芳香剤を含むことができる。 非経口投与用の組成物は、滅菌溶液または乳剤であってよい。プロピレングリ コール、ポリエチレングリコール、植物油（特にオリーブ油）、および注射用有 機エステル（例えばオレイン酸エステル）を溶媒または賦形剤として使用できる 。 これらの組成物は補助剤、特に湿潤剤、強壮剤、乳化剤、分散剤および安定化 剤も含むことができる。 滅菌は数種の方法で行うことができ、例えば除菌フィルターの使用、照射また は加熱による。滅菌水または他の注射用滅菌媒質に使用時に溶解できる、滅菌固 体組成物の状態で調製することもできる。 直腸投与のための組成物は、有効成分に加えてカカオ脂、半−合成グリセリド またはポリエチレングリコールのような賦形剤を含む、坐剤または直腸用カプセ ルである。 ヒトの治療において、医師は処置が予防または治療のいずれであるかに応じて 、そして年齢、体重、感染の程度および処置すべき個体の個人的な他の因子に応 じて、最適であると考える投与量を決定するであろう。投与量は、成人では一般 的に10から100mg/kg（経口経路を介して）の間である。 本発明はまた、一般式（Ｉ）の１つ以上のルパン誘導体、および／または適当 である場合にはその塩、ならびに抗レトロウイルス活性が周知である別の有効成 分、場合によっては医薬的に許容できる賦形剤から成る混合物に関する。 混合できる抗レトロウイルス剤は、一般式（Ｉ）のルパン誘導体に適 合し、そして不活性である薬剤から選択される。これらの薬剤は、制限をするこ とを意味するものではないが、逆転写酵素阻害剤［ジドブジン（AZT）、シダノ シン（DDI）、ジデオキシシチジン（DDC）、TIBO、ネビラピン、PMEA、D4T、ピ リドン類、α-APA、HEP等］、プロテアーゼ阻害剤［例えばRO 31-8959またはA 7 7003のような］、あるいはtatタンパク質阻害剤［例えばRO 24-7429のような］ から選択される。 以下の実施例は本発明の組成物を説明する。実施例 以下の成分を有する活性生成物の錠剤は通常の技術で調製される： −5-［N'-［N-［3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル］-8-アミノオクタノ イル］アミノメチル］テトラゾール 100mg −澱粉 332mg −シリカ 120mg −ステアリン酸マグネシウム 12mgDetailed Description of the Invention       Novel lupine derivative, production thereof and pharmaceutical composition containing the same   The present invention has the general formula (I): , A salt thereof, a process for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same.   Japanese patent application No. 01,143,832 has the general formula:     Where R1And R2Is hydroxyl or acyloxy, and R3 Is especially methyl, Of the betulin derivative. These derivatives are useful in the field of anticancer agents It   R is a general formula:     In the formula,     X is a bond, or carbamoyl, N-methylcarbamoyl, aminocarb Represents a carbonyl or N-methylaminocarbonyl group, Y is a bond, or Represents a meta- or para-phenylene group, R0And R00Are the same or different Also, a hydrogen atom or a methyl group (-CR0R00The parts need not all be the same Be considered), and     n is an integer of 6-12, m is an integer of 0 to 3, and p is 0-2. , M + n + p is considered to be between 6 and 14, and     R1Is a methyl or hydroxymethyl group, or     Group-CH2OR 'or -CH2SR '(wherein R'is alkyl or hydr Is a loxyalkyl), Of the lupine derivative, as well as its pharmaceutically acceptable salts, Immunodeficiency virus), the cell protective effect on cells infected with It was found to exhibit inhibitory activity on the reverse transcriptase production of Ils.   In the above general formula, the alkyl group is linear or branched and has 1 to 4 carbon atoms. It is understood to include children.   R0And R00Are different, the products of general formula (I) are stereoisomers. And stereoisomers, as well as mixtures thereof, are within the scope of the invention. Etc. will be understood.   According to the present invention, the lupine derivative of the general formula (I) is obtained by converting the azide into the general formula:     Where R1, R0, R00, X, Y, n, m and p are as defined above, It can also be produced by reacting with the nitrile.   Azides are tri-n-butyltin azide, trimethylsilyl azide or alkali It is advantageously selected from the remetal azides. When to use tri-n-butyltin azide , The reaction is an organic solvent such as 1,2-dimethoxyethane, 2-ethoxyethanol or It is carried out in a mixture of such solvents at the reflux temperature of the reaction mixture. Trimethyl When reacting ril azide, the process is carried out in the presence of aluminum trichloride, for example It is carried out in a chlorinated solvent such as dichloromethane at a temperature between 10 and 40 ° C.   Also according to the invention, X (in the group R) is optionally N-methylated. Represents a minocarbonyl or carbamoyl group, and other groups are as defined above. Certain lupine derivatives of general formula (I) have the general formula:     Where R1Is as defined above, and R ″ is the general formula:          -(CH2)n-COOH (IVa)     Or          -(CH2)n-NH-R "'(IVb)     Wherein n is as defined above and R "'is a hydrogen atom or a methyl group. is there, From the lupine derivative of           Or     Where R0, R00, M and p are as defined above, and     R "'is as defined above, It can be obtained by reacting with an amine or acid.   The hydroxyl group of the lupine derivative of the general formula (IV) preferably influences the rest of the molecule. It is believed to be protected by suitable groups that can be introduced and removed without resonance. Real As in the example, the protecting group is T.W.Greene, a protecting group in organic synthesis (Protective Groups in  Organic Synthesis), Jay. Willie-Interscience Publisher (J.Wiley -Interscience Publication) (1991), or Mcomie, Protecting groups for organic chemistry (Pro tective Groups in Organic Chemistry), Plenium Press (Plenum Press) (1 973). Neutral, basic or acidic Groups that can be removed in the medium will also be selected.   In particular, the hydroxyl group is in the ester state (formyloxy, acetoxy, isobutane). Toxy, trichloroacetyloxy, phenoxyacetyloxy or benzyl (Oxy)); in this case, the removal is done in a basic medium, especially hydroxylation. By hydrolysis in the presence of sodium at temperatures between 10 and 50 ° C . Protecting is the group --COORa, where Ra is benzyl which may be optionally substituted. Or an alkyl group) or a trialkylsilyl group. Can also be.   The reaction is carried out by a usual method of condensing an acid and an amine. In particular, this method Organic bases (eg trialkylamine, pyridine, N-methylmorpholine, 1,8-dia Zabicyclo [5.4.0] undec-7-ene or 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona- In the presence of an acid acceptor such as 5-ene), a chlorinated solvent (eg, dichloromethane, dichloromethane) Loloethane or chloroform), or amides (eg dimethylformamide) A) in an organic solvent such as Carbodiimides (eg dicyclohexylcarbohydrate) Rubodiimide or 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (Hydrochloride) In the presence of a coupling agent, and in some cases n-hydroxybenzotri From -20 in the presence of a catalyst such as an azole or N-hydroxysuccinimide It can also be carried out at temperatures between 40 ° C.   The condensation of the amine of general formula (Va) is preferably carried out from the amine hydrochloride.   Nitriles of general formula (III) affect the rest of the molecule by dehydration of the corresponding amine It can be manufactured by a known method.   The method is especially based on trifluoroacetic anhydride in ether (eg tetrahydrofuran) At a temperature between 10 and 66 ° C.   The amide corresponding to the nitrile of the general formula (III) can be prepared by known methods and / or It can be obtained by itself according to the method described in the Examples of.   The corresponding acid has the general formula:     Where R0, R00, X, Y, n, m and p are as defined above, and The acid functional group is previously protected, The amino acid of the general formula:     Where R1Is as defined above, and the hydroxyl group is previously protected Has been With an acid chloride of, followed by removal of the protecting group (s). Can be manufactured more.   The reaction of an amine with 20 (29) -rupen-28-acid chloride of general formula (VII) is The usual method that does not affect the rest is used. The method is especially trialkylamine Chlorinated solvent in the presence of a nitrogen-containing organic base (eg, triethylamine). In (chloroform, 1,2-dichloroethane or dichloromethane) or with tet Temperatures between 15 and 30 ° C in lahydrofuran or in mixtures of these solvents Done in degrees.   The hydroxyl group (s) are preferably considered pre-protected Can be Protection and release of the protecting group is carried out as described above.   As in the examples, acid-protecting groups are alkyl (methyl, ethyl or t-butyl), Substituted alkyl (trichloroethyl, haloethyl, p-toluenesulfonylethyl, Benzyl, benzyl substituted with nitro group, benzhydryl, triphenylmethy , Benzyloxymethyl, etc.), alkyloxyalkyl (methoxymethyl), It can be selected from tetrahydropyranyl or trimethylsilyl groups. Of these radicals The introduction and removal are carried out by the usual method as described above.   In addition, the group X (in R) is optionally N-methylated aminocarbonyl or Is a carbamoyl group, the nitrile of general formula (III) has the general formula:   Or     In the formula, R "', R0, R00, Y, m and p are as defined above, Or a acid with a lupine derivative of general formula (IVa) or (IVb) Can be manufactured more.   The reaction is carried out by reacting an amine or acid of general formula (Va) or (Vb) with general formula (IV) The same conditions for producing the lupine derivative of the general formula (I) from the lupine derivative of Under the conditions of.   The acid lupine derivative represented by the general formula (IVa) includes the amino acid represented by the general formula (VI) and the general formula (VII). In a manner similar to the reaction of) with the acid chloridrupane derivative, the general formula:            H2N- (CH2)n-COOH (VIII)     Wherein n is as defined above and the acid functional group is previously protected. It can be produced by reacting a non-acid.   The amine lupine derivative of the general formula (IVb) (wherein R ″ ′ is a hydrogen atom) is From the lupine derivative of general formula (VII), the general formula:            H2N- (CH2)n-NH2                    (IX)     Where n is as defined above, It can be produced by reacting the diamine.   The derivative (IVb) in which R "'is a methyl group is subjected to N-methylation to obtain a derivative of A. Katritsky, J. By the method described in Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2539 (1987), general formula (IVb) ( R "'is a hydrogen atom).   The products of general formula (Va) or (Vb) are described in the examples below. It can be produced by a method or a method similar thereto.   R1The lupine derivative of the general formula (IV) or (VII) in which is a hydroxymethyl group is Silver acetate, R1Is bromomethyl and the hydroxyl group is It can be produced by reacting with a corresponding bromo derivative. The reaction is toluene In an organic solvent such as at a temperature between 20 ° C. and the reflux temperature of the reaction mixture. Done. The starting bromo derivative is, for example, tetrabutylammonium tribromide. A brominating agent, such as amide or N-bromosuccinimide, was added to the corresponding 20 (29) -Lupane- Obtained by reacting with 28-acid. The reaction is methylene chloride or chloroform. Or in a chlorinated solvent such as carbon tetrachloride at a temperature of about 25 ° C.   R1Is a group -CH2OR 'or -CH2Lupine derivation of general formula (VII) which is SR ' The body is R1From the lupine derivative in which is bromomethyl or the corresponding alkoxide or It can be produced by the action of thioalkoxide.   The acid chloride of the lupine derivative of the general formula (VII) can be produced by a known method. As in the examples, the method is performed by the action of oxalyl chloride or thionyl chloride. Performed in a chlorinated solvent such as loform, dichloroethane or dichloromethane .   The novel lupine derivatives of general formula (I) can be crystallized or chromatographed where appropriate. It can be purified by a physical method such as Raffy.   When the lupine derivative of the general formula (I) has stereoisomers, its production is represented by the general formula ( Using a chiral derivative of Va), (Vb), (VI), (VIIa) or (VIIb) Is done. When trying to obtain a chiral intermediate, the separation does not change the rest of the molecule. By conventional methods such as chiral phase chromatography, or racemic mixtures To a diastereomer, and It is thought to be performed by crystallization or separation by chromatography. Be done.   The product of the present invention can be converted into a metal salt with a strong base by a method known per se. You can These salts are obtained by the action of a metal base in a suitable solvent. Salt is After appropriately concentrating the solution, a precipitate forms, which is separated by filtration.   Pharmaceutically acceptable salts with alkali metals (sodium, potassium or lithium) Mention may be made of examples of possible salts.   The novel lupine derivatives of the present invention are particularly useful for AIDS (acquired immunodeficiency syndrome) and related It is especially useful for the prevention and treatment of the syndrome [ARC (AIDS-related syndrome)]. Prevention and Develops in individuals exposed to the HIV virus, especially months or years after the first trimester The treatment of asymptomatic seropositive individuals at risk of   It is an inhibitor of the cytopathic effect of HIV and is a cytotoxic or cytostatic agent. Of the present invention, which is an inhibitor of reverse transcriptase production in cell cultures at concentrations deficient for use Compounds are particularly advantageous.   The products of the present invention are also useful for the treatment of diseases involving Herpes viruses. It was proved to be effective.   The Herpes are, in fact, the cause of many diseases, some of which are very serious. Is. These include herpes simplex, varicella-zoster virus, and cytomegaloyl. And Epstein-Barr virus. Herpes simplex is labial herpes Such as benign conditions to more severe conditions such as genital herpes zoster, and more It can also cause severe encephalitis, endangering the patient's life. Varicella zoster virus Varicella and herpes zoster It can cause more serious illness, including encephalitis. Site me Galovirus infections are generally asymptomatic in healthy individuals, but immunosuppressed individuals ( Patients with AIDS, or after eg organ transplantation or anti-cancer chemotherapy) Can cause severe eye infection (retinitis) leading to blindness, morbidity and mortality. Service Itomegalovirus is seropositive during the first trimester of pregnancy or in seronegative neonates In the case of blood transfusion, it can also cause the onset of serious illness in the fetus or newborn . Activity was demonstrated in the following tests:Activity against cytopathic effect of HIV virus   To make a 100% stock solution of the product in DMF, powdered product was added to 2 ml of dilute. Methylformamide (DMF: approx. 4 x 10-3It was dissolved in M) at a rate of 2 mg. The test is CEM4 Perform on the lymphoblastoid lineage. Add 25 μl / well to a 96-well microplate. Add the test product solution (in isotonic phosphate buffer (IPB), IPB only for controls) . The product is tested at 8 concentrations, 6 wells for each concentration. 125 μl CE M cell suspension (8 x 10 per mlFourCells) and then RPMI medium (10% fetal calf serum, 100% IU / ml penicillin, 100 μg / ml streptomycin and 2 μmol / ml glutamic ), And the microplate at 37 ° C for 1 hour with 5% carbon dioxide. Incubate in an atmosphere that includes. At each concentration, the test is divided into two parts: Part 1 (3 wells) relates to infected cells to measure antiviral activity, and also Uninfected cells are used to measure the cytotoxicity of the one (3 well) products. The first series was therefore HIV-1 (100 μl LAV containing 200-300 TCID50 per well -1-BRU virus suspension), while another series is 100 μl of RPMI as defined above. The medium was received. 5 days incubation At the end of the procedure, remove 100 μl of cells to measure cell viability [R. Pauwel s et al., J. Virol, Meth.,20, 309-321 (1988). Fixed]. To this sample, 10 μl of solution [7 mg MTT = 3- (in 1 ml isotonic phosphate buffer) 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide is included] Add. After incubating at 37 ° C for 3 hours, the supernatant is removed. MTT It is converted to formazan salt (blue) without exception in living cells. 100 μl isoprop Nol (containing 0.04 mol / l hydrochloric acid) is then added and the microplate is added. Shake until the formazan blue dissolves. ELISA at 540 nm absorption of microplate Read using a fully automated reader for reactions. This absorption is proportional to the amount of viable cells.   The degree of protection (in%) of a given product from the optical density is given by the formula:        OD (treated and infected cells) -OD (untreated and infected cells)       OD (treated and uninfected cells) -OD (untreated and infected cells) Determined by   If appropriate, measure the 50% inhibitory concentration.   The results show that for concentrations of test product between 0.01 and 10 μg / ml the cytopathic effect Demonstrate that a significant reduction is obtained.   The degree of protection afforded by the products of the invention is between 20 and 100%.   The 50% inhibitory concentration for measurable products of the invention is between 0.05 and 50 μg / ml. Is.Measurement of virus growth by assay of HIV virus reverse transcriptase   Reverse transcriptase activity can be calculated using polyr (A) reverse transcriptase [3H] -SPA enzyme assay kit (RPQN  0100, Amersham: Amersham, UK) manufacturer's recommendation According to the method, 10 μl of the culture supernatant is measured. Reaction time is 6 hours, and radiation Uses a micro beta counter [TOPCOUNT: trademark PACKARD] And measure.   Reverse transcription between 20 and 100% for virus at the tested concentration (0.01-10 μg / ml) Inhibition of enzyme production is observed.Action against herpes viruses   The action of derivatives of general formula (I) against herpes viruses is described by Neyts et al., Vir. ology,179, 41-50 (1990).   The technique used is based on the cytopathogenic effect of the virus and the use of the product of general formula (I). It consists of measuring its defense by. Antiviral activity is EC50(Virus Concentration required to suppress 50% of the cytopathogenic effect induced by To be valued.   The results obtained with this technique are shown below:   Cytomega Row Lewis activity was determined by Davis and DER 648 (against ganciclovir). Resistant) strains were tested:   The activity against varicella-zoster virus is negative for thymidine-kinase (TK-) Resistant strain Y Experimented on S / R:   The following examples are meant to illustrate the invention without limiting it.Example 1   0.5 g of N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoic acid Solution (90 cm3In dichloromethane), 125 mg of 5-aminomethyltetrazole hydrochloride Salt, 141 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate, 380 mg of 1- (3-dimethylacetate Minopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 0.48 cm3Triethylami Add The solution is stirred for 24 hours at a temperature of about 20 ° C. and then the reaction mixture 5 times, 100 cm3Wash with distilled water. Then the organic phase is dried over magnesium sulphate And evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. The resulting residue ( Chromatography of 600 mg) on a column of silica (0.02-0.045 mm) Dissolved in 2 liters of cyclohexane and ethyl acetate (30/70 by volume). And the next 2 liters a mixture of methanol and ethyl acetate (30 by volume). / 70) to elute. The product-containing fractions were combined and heated under reduced pressure (2.7 kPa) to a temperature of about 40 ° C. Concentrate in degrees. 10 cm residue3Dissolved in ethyl ether, filtered, 5 cm3Echi Wash twice with ether and dry under reduced pressure (13.5 Pa) at a temperature of 20 ° C. 290 mg 5- {N '-[N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupe -28-Oil) -8-aminooctanoyl] aminomethyl} tetrazole As a white powder (Rf = 0.26; thin-layer chromatography on silica; eluent : Chloroform / methanol / 20% ammonia water (12/3 / 0.5 by volume)).   1.07 g of 5- {N '-[N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-o-obtained as obtained above Ill) -8-aminooctanoyl] aminomethyl} tetrazole solution, 5.7 cm35N Sodium hydroxide solution, 18.4 cm3Tetrahydrofuran and 36.9 cm3Methano The mixture is stirred for 20 hours at a temperature of about 20 ° C. The mixture is cooled to 5 ° C and then 5N Acidified with hydrochloric acid, and 100 cm3Dilute with distilled water. After stirring for 1 hour at 5 ° C The solid obtained was filtered off and 25 cm3Washed 5 times with distilled water, Then, it is dried under reduced pressure (15.5 Pa) at a temperature of about 20 ° C. In this way 880 mg of 5- {N '-[N- (3β-hydroxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoyl ] Aminomethyl} tetrazole is obtained as a white solid, its melting point is approximately 154 ° C. It   N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoic acid is Can be manufactured as:   A mixture of 330 mg 8-aminooctanoic acid and 410 mg chlorotrimethylsilane ( 50 cm3(In dichloromethane) is heated under reflux for 3 hours and then the solution is cooled to about 20 ° C. And 1 g of 3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil chloride (3β-acetate Sethoxy-20 (29) -rupen-28-acid) was added, followed by 0.81 cm3Triethyl Add amine. Stirring is continued for 15 hours at a temperature of about 20 ° C. and the solvent is removed under reduced pressure ( Evaporate to dryness at a temperature of about 35 ° C at 2.7 kPa). The residue is covered with silica (0.02-0.045mm). Chromatography on ram and mix cyclohexane and ethyl acetate In the thing (60/40 in capacity) Elute. Fractions containing product were combined and stored under reduced pressure (2.7 kPa) at about 35 ° C. Concentrate to dryness at temperature. 1.1 g N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-Aminooctanoic acid is thus obtained in the form of white foam (Rf = 0.4; silica Thin layer chromatography; eluent; cyclohexane / ethyl acetate (60/4 by volume) 0)).   5-Aminomethyltetrazole hydrochloride is described in German Patent Application Publication No. 3,626,130 Can be produced by the method described in.Example 2   640 mg N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoic acid Solution (50cm3In chloroform), 134 mg of 5-amino-1H-tetrazole, 168 mg 1-hydroxybenzotriazole hydrate, 50cm3Dimethyl formamide, 692 mg 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 0.7 0cm3Triethylamine (5cm3Dissolved in chloroform). 2 this solution Stir for 20 days at 20 ° C and add 50 cm of reaction mixture.33 times with 1N hydrochloric acid and then 100 cm3of Wash 5 times with distilled water. The organic phase is dried over sodium sulphate and then under reduced pressure. Evaporate to dryness at a temperature of about 40 ° C at (2.7kPa). The obtained residue (730 mg) was converted to silica. Chromatography on column (0.02-0.045mm) and 800cm3Acetic acid Chill and then 800 cm3A mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume ) To elute. Fractions containing product were combined and approximately 40% under reduced pressure (2.7 kPa). Concentrate at a temperature of ° C. 15 cm residue3Dissolved in isopropyl ether, and Filter and dry under reduced pressure (13.5 Pa) at a temperature of 20 ° C. 265 mg of 5- {N '-[N- ( 3β-acetoxy-20 (29) -lupene-28-oil) -8-aminooctanoyl] amino} Tetrazole is thus a beige powder Obtained in powder form (Rf = 0.40; thin-layer chromatography on silica; eluent; chloro Form / methanol / 20% ammonia water (12/3 / 0.5 by volume)).   260 mg of 5- {N '-[N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-amino Octanoyl] amino} tetrazole solution, 0.92 cm31N lithium hydroxide, 2.5cm3 Tetrahydrofuran and 5 cm3Methanol for 20 hours at a temperature of about 20 ° C To do. The mixture was acidified with 1N hydrochloric acid and 80 cm3Dilute with distilled water. mixture 100 cm in succession3Extracted with ethyl acetate and then 25 cm3Twice with ethyl acetate Extract. Combine the organic phases, 40 cm3Washed 4 times with distilled water of And then evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 45 ° C. Got The residue (170 mg) is chromatographed on a silica (0.02-0.045 mm) column. , And a mixture of chloroform, methanol and 20% aqueous ammonia (12 by volume). Elute at /3/0.5). Fractions containing product were combined and under reduced pressure (2.7 kPa) Concentrate at a temperature of about 40 ° C. 5 cm residue3Dissolved in isopropyl ether and filtered Pass, 1 cm3Washed twice with isopropyl ether and 20 under reduced pressure (15.5 Pa) Dry at a temperature of ° C. 80 mg of 5- {N '-[N- (3β-hydroxy-20 (29) -rupen-28 -Oil) -8-aminooctanoyl] amino} tetrazole is thus white Obtained in solid form, the melting point is about 165-170 ° C.Example 3   100 mg N- (3β, 30-diacetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctane Tanoic acid solution (50 cm3In dichloromethane), 22 mg of 5-aminomethyl-tetrazo Hydrochloride, 25 mg 1-hydroxybenzotriazole hydrate, 70 mg 1- (3-dimethyl Cylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 0.09 cm3Triech Add luamine. This solution for 24 hours, Stir at a temperature of 20 ° C. and then continuously cool the reaction mixture to 50 cm.33 times with distilled water of 25c m3Twice with 1N hydrochloric acid and then 50 cm3Wash 3 times with distilled water. The organic phase is then Dry over magnesium oxide and evaporate to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. . Chromatograph the resulting residue (110 mg) on a silica (0.02-0.045 mm) column. And mix with chloroform, methanol and 20% aqueous ammonia ( Elute at 12/3 / 0.5) by volume. Fractions containing product were combined and under reduced pressure ( 2.7 kPa) and concentrate at a temperature of about 40 ° C. 65 mg of 5- {N '-[N- (3β, 30-diacetoxy Si-20 (29) -Lupene-28-Oil) -8-Aminooctanoyl] aminomethyl} tetra The sol is thus obtained in the form of white powder (Rf = 0.40; thin layer chroma of silica). Elution solution: Chloroform / methanol / 20% ammonia water (by volume) 12/3 / 0.5)).   160 mg of 5- {N '-[N- (3β, 30-diacetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-a Minooctanoyl] aminomethyl} tetrazole solution, 1.3 cm3Of 5N sodium hydroxide Um solution, 6 cm3Tetrahydrofuran and 3 cm3Methanol at a temperature of about 20 ° C Stir for 20 hours. The mixture is cooled to 5 ° C. and then acidified with 5N hydrochloric acid, and 30 cm3Dilute with distilled water. After stirring for 1 hour at 5 ℃, 150cm3Of distilled water, And 50 cm of this mixture3Dichloromethane and methanol mixture (9/1 by volume) ) 5 times. The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and then Evaporate to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. The resulting residue (14Omg) Chromatography on a column of silica (0.02-0.045mm) and Elute with RUM, methanol and 20% aqueous ammonia mixture (12/3 / 0.5 by volume) . Fractions containing product were combined and heated under reduced pressure (2.7 kPa) to a temperature of about 40 ° C. Concentrate in degrees. 2 cm residue3Dissolved in acetonitrile, filtered, and vacuumed Dry under (15.5Pa) at 20 ℃. 48 mg of 5- {N '-[N- (3β, 30-dihydroxy-2 0 (29) -Lupene-28-Oil) -8-Aminooctanoyl] aminomethyl} tetrazo Is thus obtained as a white solid, mp ca. 145-150 ° C.   N- (3β, 30-diacetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoic acid is , Similar to N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoic acid Then, 3β, 30-diacetoxy-20 (29) -lupene-28-oil chloride and methyl 8 -Synthesized from aminooctanoate (R = 95%; Rf = 0.34; silica thin layer chromatography Raffy; eluent; cyclohexane / ethyl acetate (50/50 by volume)).   3β, 30-diacetoxy-20 (29) -lupene-28-oil chloride was prepared as follows. Built:   560 mg of 3β, 30-diacetoxy-20 (29) -rupen-28-acid solution (25 cm3Dichlorome In tongue), 0.22 cm3Add oxalyl chloride. Stir for 15 hours at a temperature of about 20 ° C After that, the solvent is evaporated off under reduced pressure (22 kPa) at a temperature of about 40 ° C. 600mg white foam A powder is obtained, which product is used without further purification.   3β, 30-diacetoxy-20 (29) -rupen-28-acid is obtained as follows:   1.8 g 3β-acetoxy-30-bromo-20 (29) -rupen-28-acid and 800 mg silver acetate Suspension (50 cm3Of toluene) at a temperature of about 20 ° C. for 48 hours and then filtered. Have. The solution obtained is subsequently concentrated to dryness under reduced pressure (2 kPa). 50 cm residue3of Dissolve in ethyl acetate. The organic phase is separated after settling has occurred and the total volume is 60 cm.3of Wash with distilled water, anhydrous magnesium sulfate Dry above and then concentrate the solvent under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. The white solid (1.7 g) obtained contains 1.7 g in diameter and 35 g of silica (0.02-0.045 mm). Chromatography on the column, cyclohexane and ethyl acetate (by volume 80/20), and 15 cm3Collect the fractions of. Discard the first 4 fractions obtained, Then, the next 10 fractions are concentrated to dryness under reduced pressure (13.5 Pa) at a temperature of about 40 ° C. 1.1 g 3β, 30-diacetoxy-20 (29) -lupene-28-acid is thus obtained in the form of white foam. , Which is pure enough for subsequent conversion.   3β-acetoxy-30-bromo-20 (29) -rupen-28-acid is obtained as follows:   2.5 g of 3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-acid and 2.41 g of tetrabutylan Monium tribromide solution (50 cm3Chloroform) at a temperature of about 25 ° C for 5 days Stir for a while. 25 cm continuous reaction mixture325 cm twice with distilled water30.1N thiosulfate Twice with sodium solution and then 25 cm3Washed twice with distilled water, and Dry over magnesium acidate. The organic phase was concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. To dryness. A yellow paste-like solid (4 g) was obtained in this way Chromatography on a column with a diameter of 3.2 cm and 100 g of silica (0.02-0.045 mm). Performed and eluted with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (85/15 by volume) , 20 cm3Collect the fractions of. The first 5 fractions obtained were discarded and the next 10 fractions were depressurized (13. 5 Pa) and evaporate at a temperature of about 40 ° C. 2.7 g of 3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28 -The acid is thus obtained as a white solid which melts at a temperature of about 190 ° C.   3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-acid was prepared by Bruckner, Kovacs and Koczka, J. Chem. It can be manufactured by Soc., 948 (1948).Example 4   400 mg N- [3β-acetoxy-30- (2'-acetoxyethylthio) -20 (29) -lupene -28-Oil] -8-aminooctanoic acid solution, 90 mg of 5-aminomethyltetrazole salt Acid salt, 100 mg 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 250 mg 1- (3-dimethyl Cylaminopropyl) -3-ethyl-carbodiimide hydrochloride solution (100 cm3Dichloro 0.32 cm in methane)3Of triethylamine are added over about 10 minutes. solution Stir for 15 hours at a temperature of about 20 ° C, then add 50 cm3Of distilled water, and then 15c m3Acidify the pH to about 1 with 1N aqueous hydrochloric acid solution. The organic phase is separated after settling has occurred, And the aqueous phase is 50 cm3Extract 3 times with dichloromethane. Continue to combine the organic phases And dried over magnesium sulfate and under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. Concentrate to dryness. The residue obtained (400 mg) was loaded onto a column of silica (0.02-0.045 mm). Perform chromatography and dissolve with dichloromethane and methanol (90/10 by volume). Put out. The product-containing fractions are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. To do. 300 mg of 5- {N '-[N- (3β-acetoxy-30- (2'-acetoxyethylthio) -2 0 (29) -Lupene-28-Oil) -8-Aminooctanoyl] aminomethyl} tetrazo As a white foam (Rf = 0.40; thin layer chromatography on silica; eluent) : Chloroform / methanol / 20% ammonia water (12/3 / 0.5 by volume)).   300 mg of 5- {N '-[N- (3β-acetoxy-30- (2'-acetoxyethylthio) -20 (2 9) -Lupene-28-oil) -8-aminooctanoyl] aminomethyl} tetrazole, 2.2 cm31N sodium hydroxide solution, 10cm3Tetrahydrofuran and 20 cm3No The tanol is stirred for 48 hours at a temperature of about 20 ° C. 4 cm for the mixture34N hydrochloric acid aqueous solution In addition acidified to about pH 1 and then 70 cm3 Dilute with distilled water. After stirring for 2 hours at a temperature of about 20 ° C, the solid is filtered off and 10 cm3 Wash 5 times with distilled water. 20 cm solid3Dissolve in ethanol. Filter the solution , And the filtrate is evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. The obtained residue Chromatography (300 mg) on a column of silica (0.02-0.045 mm), Elute with loroform, methanol and 20% aqueous ammonia (24/6/1 by volume). The product-containing fractions are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. Profit 5 cm of the solid (150 mg)3Treated with isopropyl ether, the solid is filtered off, And 1 cm3Washed twice with isopropyl ether and then potassium hydroxide Dry on. 100 mg of 5- {N '-[N- (3β-hydroxy-30- (2'-hydroxyethyl Ruthio) -20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoyl] aminomethyl} Tetrazole is obtained as a white solid which melts at about 140 ° C.   N- [3β-acetoxy-30- (2'-acetoxyethylthio) -20 (29) -rupen-28-o [Ill] -8-aminooctanoic acid is obtained as follows:   500 mg of N- [3β-acetoxy-30- (2'-hydroxyethylthio) -20 (29) -lupene -28-Oil] -8-Aminooctanoic acid and 600 mg sodium acetate solution (35 cm3of (In acetic anhydride) at about reflux temperature for 3 hours. Cool the reaction mixture to 20 ° C. and Then concentrate under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. 15 cm residue3Pyridine And 15 cm3Of water and stirred at about 20 ° C. for 12 hours. Reaction mixture The mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 50 ° C. 50 cm residue3Distillation of Water and 10 cm31N hydrochloric acid aqueous solution. The organic phase is separated after settling has occurred, And 40 cm of the aqueous phase3Extract 3 times with dichloromethane. 20 cm of combined organic phases3 Washed 3 times with distilled water, dried over magnesium sulfate and then under reduced pressure (2.7 evaporate to dryness at a temperature of about 40 ° C. 5 cm of the obtained residue (500 mg)3Eta Recrystallize from a nol / water mixture (75/25 by volume). The solid obtained is collected by filtration and Then 1 cm3Wash twice with ethanol / water mixture (75/25 by volume) and vacuum Dry (13.5 Pa) under phosphorus pentoxide. 400 mg N- [3β-acetoxy-30- (2'- Acetoxyethylthio) -20 (29) -rupen-28-oil] -8-aminooctanoic acid As white powder (Rf = 0.25; thin layer chromatography on silica; Discharge: Chloroform / methanol / 20% ammonia water (24/6/1 by volume)).   N- [3β-acetoxy-30- (2'-hydroxyethylthio) -20 (29) -rupen-28-o [Ill] -8-aminooctanoic acid is obtained as follows:   1.3 g of N- [3β-acetoxy-30-bromo-20 (29) -rupen-28-oil] -8-amino Octanoic acid solution (10 cm3In ethanol), 0.60 g of sodium 2-hydroxy Ethane thiolate solution (35 cm3In ethanol). The reaction mixture is heated to about 2 Stir at 0 ° C for 48 hours. 5 cm31N aqueous hydrochloric acid solution was added dropwise over 10 minutes, Then 350 cm3Dilute with water. 50 cm of reaction mixture33 times with dichloromethane To do. 30 cm of combined organic phases3Washed 3 times with distilled water and then magnesi sulfate Dried over um and then evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. . Chromatograph the resulting oil (1.1 g) on a silica (0.02-0.045 mm) column. And elute with a mixture of dichloromethane and methanol (98/2 by volume). . The product-containing fractions are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. 500 mg of N- [3β-acetoxy-30- (2′-hydroxyethylthio) -20 (29) -rupen- 28-Oil] -8-aminooctanoic acid is thus obtained in the form of white foam (Rf = 0.40; Thin layer chromatography on silica; eluent; chloroform System / methanol / 20% ammonia water (12/3 / 0.5 by volume)).   N- [3β-acetoxy-30-bromo-20 (29) -lupene-28-oil] -8-aminoocta The acid is obtained as follows:   640 mg N- [3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil] -8-aminooctanoic acid And 30 cm3350 mg of N-bromosuccinimide was added to the above carbon tetrachloride mixture all at once. Get The suspension is stirred for 12 hours at a temperature of about 20 ° C. The solid is filtered off and 10 cm3The tetrachloride Wash 3 times with carbon. The filtrate is evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. 800 mg N- [3β-acetoxy-30-bromo-20 (29) -rupen-28-oil] -8-amino Cutanoic acid is thus obtained in the form of white foam (Rf = 0.25; thin layer chromatography on silica). Luffy; Eluent: Chloroform / methanol / 20% ammonia water (24/6 by volume) / 1)).   N- [3β-acetoxy-30-bromo-20 (29) -lupene-28-oil] -8-aminoocta The acid can be prepared as described in Example 1.   Sodium hydroxyethane thiolate ethanol sodium ethoxide It is produced by reacting with 2-hydroxyethanethiol dissolved in.   3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil chloride is available from J. Provita and A. v. ystrcil, Collect.Czech.Chem.Commun.41, 1200 (1976).Example 5   1.9 g of N-[[3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil] -8-aminooctane Acid solution (55cm3In dichloromethane), 2.2 cm3Of thionyl chloride are added. this The solution is stirred for 24 hours at a temperature of 20 ° C. and the reaction mixture is then under reduced pressure (2.7 kPa). Concentrate to dryness at about 35 ℃. The resulting residue 25 cm3Suspended in dichloromethane and the solution again under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 35 ° C. Evaporate to dryness at. The solid obtained (1.97 g) and 485 mg of 5- (4-aminophenyl Tetrazole) 60 cm3Dissolved in dichloromethane, and 14.1 cm3Triethyl Add the amine dropwise. The resulting solution is stirred for 24 hours at a temperature of about 20 ° C. Obtained melt The liquid is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 35 ° C. 50 cm3Dichloromethane And 25 cm3Of 1N hydrochloric acid solution is added to the solid obtained. The organic phase is separated after settling has occurred. Take, 10cm3Twice with 1N hydrochloric acid solution and then 10 cm3Wash twice with distilled water. Existence The organic phase is dried over magnesium sulphate and brought under reduced pressure (2.7 kPa) to a temperature of about 35 ° C. Concentrate to dryness. 2.0 g of solid are thus obtained, which product is Chromatography on a .045 mm column, and methanol and acetic acid ether. Elute with a chill mixture (10/90 by volume). Combine the fractions containing the product and And concentrate under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. The residue (280 mg) was converted to silica (0.0 2-0.045 mm) column and chromatographed with chloroform, meta. Elute with a mixture of water and ammonia (24/6/1 by volume). Contains the product The fractions are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 35 ° C. 310 mg 5- [4- {N- [N '-(3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctane Tanoyl] amino} phenyl] tetrazole was thus obtained in the form of a white powder. (Rf = 0.32; thin layer chromatography on silica; eluent; chloroform / medium Tanol / 20% ammonia water (24/6/1 by volume)).   0.31 g of 5- [4- {N- [N '-(3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-a Minooctanoyl] amino} phenyl] tetrazole, 1 cm34N Natri hydroxide Um solution, 3 cm3Tetrahydrofuran and 1.5 cm3Methanol The solution is stirred at a temperature of about 20 ° C. for 26 hours. The mixture is heated under reduced pressure (2.7 kPa) to a temperature of about 35 ° C. Evaporate in degrees, and then 20 cm3Diluted with distilled water, and 1.2 cm3Of 4N hydrochloric acid Acidify with liquid. After stirring for 1 hour at a temperature of about 20 ° C., the solid is collected by filtration, And 5 cm3Washed 6 times with distilled water and brought to a temperature of about 30 ° C under reduced pressure (15.5 Pa). To dry. 250 mg of 5- [4- {N- [N '-(3β-hydroxy-20 (29) -rupen-28-oy ) -8-Aminooctanoyl] amino} phenyl] tetrazole It is obtained as a white solid and its melting point is about 200 ° C.   5- (4-aminophenyl) tetrazole is available from J.M.McManus and R.Herbst, J.Org.Ch em.,twenty four, 1044 (1959).Example 6   1.9 g of N- [3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil] -8-aminooctanoic acid Solution (55cm3In dichloromethane), 2.2 cm3Of thionyl chloride are added. Solution 2 Stir for 4 h at 20 ° C, and bring the reaction mixture under reduced pressure (2.7 kPa) to a temperature of about 35 ° C. Concentrate to dryness. 25 cm of the obtained residue3Dissolved in dichloromethane, and its The solution is again concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 35 ° C. Obtained solid ( 1.97g) and 485mg of 5- (3-aminophenyltetrazole) 60cm3Dichloro Dissolved in methane, and 1.41 cm3Is added dropwise. The resulting solution Is stirred for 24 hours at a temperature of about 20 ° C. The obtained solution is under reduced pressure (2.7 kPa) at about 35 ° C. Concentrate at the temperature of. 50 cm3Dichloromethane and 25 cm31N hydrochloric acid solution of Add to the solid. The organic phase is collected after settling has occurred, 10 cm3Twice with 1N hydrochloric acid solution , And then 10 cm3Wash twice with distilled water. Dry the organic phase over sodium sulfate And concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 35 ° C To dryness. In this way 2.2 g of solid was obtained, which product was converted to silica (0.02-0.02). 45 mm) column, and chloroform, methanol And elute with aqueous ammonia mixture (24/6/1 by volume). Fraction containing product Are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 35 ° C. Like this This gave 840 mg of solid, which was again chromatographed on a column of silica (0.02-0.045 mm). Topography, and first with ethyl acetate, then chloroform, methanol. Elute with a mixture of water and aqueous ammonia (24/6/1 by volume). Product containing product The minutes are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 35 ° C. 390 mg 5- [3- {N- [N '-(3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctano Yil] amino} phenyl] tetrazole is thus obtained in the form of a white powder. (Rf = 0.36; thin layer chromatography on silica; eluent; chloroform / methano 20% ammonia water (24/6/1 by volume)).   380 mg of 5- [3- {N- [N '-(3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-a Minooctanoyl] amino} phenyl] tetrazole solution, 1.2 cm34N hydroxide Thorium solution, 4 cm3Tetrahydrofuran and 2 cm3About 20 ml of methanol solution Stir for 22 hours at a temperature of ° C. Evaporate the mixture under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 35 ° C And then 25 cm3Diluted with distilled water, and 1.4 cm3Acidified with 4N hydrochloric acid solution To do. After stirring for 1 hour at a temperature of about 20 ° C., the solid is separated by filtration and 5 cm3 Washed 6 times with distilled water and dried under reduced pressure (15.5 Pa) at a temperature of about 30 ° C. . 270 mg of 5- [3- {N- [N '-(3β-hydroxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-a Minooctanoyl] amino} phenyl] tetrazole thus gives about 170 Obtained as a white solid that melts at ° C.   5- (3-aminophenyl) tetrazole is available from J.M.McManus and R.Herbst, J.Org.Ch em.,twenty four, 1044 (1959).Example 7   670 mg N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil-11-aminoundecane 5 cm of nitrile and 1 g of tributyltin azide3Dissolved in 1,2-dimethoxyethane Understand. The mixture is heated at reflux for 48 hours. Add 0.5 g tributyltin azide and Again, the mixture is heated to reflux for 48 hours. 50 cm of reaction mixture3Diluted with distilled water , And then 100 cm3Extract with ethyl acetate. Then the organic phase is 75 cm3With distilled water Wash, dry over magnesium sulphate and under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. Evaporate to dryness at. The residue (2.2 g) obtained was applied to a column of silica (0.02-0.045 mm). Chromatography is performed, and chloroform, methanol and 20% ammonia are used. Elute with near water mixture (12/3 / 0.5 by volume). Combine the fractions containing the product, Then concentrate under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. 700 mg of 5- [N- (3β-A Cetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -10-aminodecyl] tetrazole Thus obtained in the form of white foam (Rf = 0.32: thin layer chromatography on silica; Eluent: chloroform / methanol / 20% aqueous ammonia (12/3 / 0.5 by volume)).   290 mg of 5- [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -10-aminodecyl Lu] tetrazole, 0.82 cm35N sodium hydroxide solution, 3cm3Tetrahydrof Orchid and 6 cm3Of methanol is stirred at a temperature of about 20 ° C. for 20 hours. 5N salt mixture Acidified with acid solution, and 40 cm3Dilute with distilled water. 50 cm mixture3Ethyl acetate And then 25 cm3Extracted twice with ethyl acetate. 100 cm combined organic phase3Distillation of Wash with water and over magnesium sulfate And dried under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. Got The residue (280 mg) was chromatographed on a silica (0.02-0.045 mm) column. , And a mixture of chloroform, methanol and 20% aqueous ammonia (12/3 by volume) /0.5) to elute. Fractions containing product were combined and under reduced pressure (2.7 kPa). Concentrate at a temperature of about 40 ° C. 30 cm residue3Dissolved in isopropyl ether and filtered And then 10 cm3Washed with isopropyl ether and reduced pressure (15.5 Pa ) And dry. 185 mg of 5- [N- (3β-hydroxy-20 (29) -rupen-28-oil) -1 0-Aminodecyl] tetrazole is thus obtained as a white solid, melting at approx. 200 ° C. To do.   Tributyltin azide was prepared by H.R. Kricheldorf and E. Leppert, Synthesis, 329 (1 976).   N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -11-aminoundecane nitrite Le can be obtained as follows:   2.5 g of N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -11-aminoundecane Amide solution (300cm3In dry tetrahydrofuran), 1.92 cm3Anhydrous triflu Oroacetic acid is added dropwise. The solution is stirred for 15 hours at ambient temperature and an additional 1.9 cm.3 Of trifluoroacetic anhydride are added, and the solution is then stirred for 48 hours at ambient temperature. It The solution is neutralized by adding saturated sodium bicarbonate solution and then under reduced pressure (2.7 k Concentrate with Pa). 100 cm residue3Dissolved in distilled water, and mix the mixture to 150 cm3Acetic acid Extract twice with ethyl. Combine organic phases to 100 cm33 times with distilled water of Dry over gnesium and evaporate to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. It Chromatograph the resulting residue (2.5 g) on a silica (0.02-0.045 mm) column. And elute with dichloromethane. Combine the fractions containing product and reduce Concentrate under pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. 1.6 g of N- (3β-acetoxy-20 (29 ) -Lupene-28-Oil) -11-aminoundecanenitrile thus gives a white foam Obtained in powder form (Rf = 0.6; thin layer chromatography on silica; eluent: cyclohex Sun / ethyl acetate, volume 60/40).   N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -11-aminoundecane amide Can be obtained as:   2.6 g of N- [3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil] -11-aminoundecane Acid solution (240cm3In dichloromethane), 3.5 cm320% aqueous ammonia solution, 580m g 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 1.45 g 1- (3-dimethylamino Propyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride is added. Stir the solution at 20 ° C for 2 days. Stir and separate the organic phase after settling has taken place, continuously 50 cm3Distilled water, 25 cm3 3 times with 1N hydrochloric acid, 40 cm3Washed twice with distilled water and then over magnesium sulfate At 40 ° C., filtered and evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. This As in 2.7g N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -11-amino Undecanamide is obtained in the form of cream-colored foam (Rf = 0.15; silica thin layer chroma) Eluent: cyclohexane / ethyl acetate, volume 30/70).   N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -11-aminoundecanoic acid is Similar to N- (3β-acetoxy-20 (29) -lupene-28-oil) -8-aminooctanoic acid In the same manner, 3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil chloride and methyl 11 -Synthesized from aminoundecanoate (R = 38%; Rf = 0.57; thin layer of silica) Chromatography; eluent: dichloromethane / methanol, 90/10 by volume).Example 8   1 g of N- (3β-acetoxy-20 (29) -ruben-28-oil) -8-aminooctanenit 25 cm with ril and 1.6 g tributyltin azide3Dissolved in 1,2-dimethoxyethane To do. The mixture is heated at reflux for 24 hours. 35 cm32-ethoxyethanol was added, and 1,2 -Dimethoxyethane is evaporated off and the mixture is again heated under reflux for 48 hours. Reaction mixture Cooled to ambient temperature, and 100 cm3Pour into 1N hydrochloric acid solution. After stirring for 15 minutes, mix 50 cm3Extract 3 times with ethyl acetate. 30 cm including the organic phases3Of distilled water Wash 7 times, dry over magnesium sulfate, and dry under reduced pressure (2.7 kPa) at about 40 ° C. Concentrate to dryness at temperature. The resulting residue (2.7 g) was washed with silica (0.02-0.045 mm) Chromatography, chloroform, methanol and 20% ammonia. Elute with a mixture of water (12/3 / 0.5 by volume). Fractions containing product combined and reduced in pressure Concentrate under (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. 75 cm of the obtained residue3In pentane Wash 5 times, filter and dry under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C. 920mg 5- [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -7-aminoheptyl] te Tolazole is obtained in the form of a yellowish white powder (Rf = 0.28; silica thin layer chromatography). -Eluent: chloroform / methanol / 20% ammonia water, volume 12/3 / 0.5).   900 mg of 5- [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -7-aminohepti Lu] tetrazole, 2.7 cm35N sodium hydroxide solution, 10cm3Tetrahydrof Orchid and 20 cm3The methanol solution of is stirred at a temperature of about 20 ° C. for 15 hours. 1 mixture Acidified with N hydrochloric acid, 175 cm3Dilute with distilled water. 100 cm of the mixture3With ethyl acetate Extract 3 times. 250 cm including the organic phases3Washed with distilled water of magnesium sulfate Dry above and concentrate to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. Obtained The residue (865mg) Chromatography on a column of silica (0.02-0.045mm), chloroform, Elute with a mixture of methanol and 20% aqueous ammonia (12/3 / 0.5 by volume). Living The product-containing fractions are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. Got 10 cm of the residue3Dissolved in isopropyl ether, filtered, 6 cm3Isopropyl Wash with ether and dry under reduced pressure (15.5 Pa) at 20 ° C. The obtained powder ( 510 mg) again and chromatograph on a silica (0.02-0.045 mm) column. , Elute with a mixture of dichloromethane and methanol (95/5 by volume). Product The fractions containing are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. 5 residues cm3Dissolved in isopropyl ether, filtered, 2 cm3Washed with isopropyl ether Clean and dry under reduced pressure (15.5 Pa) at 20 ° C. 224 mg of 5- [N- (3β-hydr Roxy-20 (29) -rupen-28-oil) -7-aminoheptyl] tetrazole Thus obtained as a white solid, the melting point of which is about 150-155 ° C.   N- (3β-acetoxy-20 (29) -lupene-28-oil) -8-aminooctanenitrile Can be obtained as:   2.4 g N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctane Mid solution (200 cm3In dry tetrahydrofuran), 1.97 cm3Anhydrous trifluor Add acetic acid dropwise. The solution was stirred at ambient temperature for 15 hours, then 5.0 cm3Anhydrous Trifluoroacetic acid is added and the solution is then stirred at ambient temperature for 48 hours. solution Neutralize with saturated sodium bicarbonate solution, and then 100 cm3Diluted with distilled water To do. Tetrahydrofuran is evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. mixture To 200 cm3Dissolved in ethyl acetate. 50 cm of aqueous phase3Extract with ethyl acetate. Existence Combine the phases and 100 cm3Washed with distilled water, dried over magnesium sulfate, filtered, Under reduced pressure Evaporate to dryness at a temperature of about 40 ° C at (2.7kPa). 2.2 g of N- (3β-acetoxy-20 (29 ) -Lupene-28-oil) -8-aminooctanenitrile thus gives a yellowish white foam Obtained in powder form (Rf = 0.23; thin layer chromatography on silica; eluent: cyclohex Sun / ethyl acetate, volume 80/20).   N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanamide is You can get:   2.4 g N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoic acid Solution (240cm3In dichloromethane), 3.8 cm320% ammonia water, 580mg 1- Hydroxybenzotriazole hydrate and 1.45 g of 1- (3-dimethylaminopro Pill) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride is added. This solution at ambient temperature 24 hours Stir for 2 minutes and collect the organic phase after settling has occurred.35 times with distilled water of Dry over magnesium acidate, filter and evaporate to dryness under reduced pressure (2.7kPa) at a temperature of about 40 ° C. Harden. 2.4 g N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctane Tanamide is thus obtained in the form of white foam (Rf = 0.1; Matography; eluent: cyclohexane / ethyl acetate, 50/50 by volume).Example 9   1.3 g of N- (3β-acetoxy-20 (29) -lupene-28-oil) -12-aminododecane 50 ml of trilyl and 1.27 g of tributyltin azide3Of 2-ethoxyethanol Dissolve. The mixture is heated at reflux for 48 hours. 300 cm of reaction mixture3Distilled ice-pouring into water Gu After stirring for 5 minutes, the mixture was acidified with 2N hydrochloric acid solution and then 80 cm.3The di Extract 3 times with chloromethane. Wash the combined organic phases with distilled water until neutral. , Dried over magnesium sulfate and steamed under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. Evaporate to dryness. Obtained The residue (1.4g) was chromatographed on a silica (0.02-0.045mm) column. , A mixture of chloroform, methanol and 20% aqueous ammonia (12/3 / 0.5 by volume) ) To elute. Combine the product-containing fractions under reduced pressure (2.7 kPa) to a temperature of about 40 ° C. To concentrate. 1.2 g of 5- [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -11-a Minoundecyl] tetrazole is obtained in the form of white foam (Rf = 0.45; thin layer of silica). Chromatography; Eluent: chloroform / methanol / 20% aqueous ammonia, volume 12/3 / 0.5 in quantity).   1.2 g of 5- [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -11-aminoounde Sil] tetrazole, 3.3 cm35N sodium hydroxide solution, 12cm3The tetrahydro Franc and 24 cm3The methanol solution of is stirred at a temperature of about 20 ° C for 20 hours. mixture Acidified with 5N hydrochloric acid and 150 cm3Dilute with distilled water. 60 cm mixture3Jiku Extract 3 times with loromethane. Wash the combined organic phases with distilled water until neutral, Dry over magnesium sulfate and evaporate to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. It Chromatograph the resulting residue (1.1 g) on a silica (0.02-0.045 mm) column. A mixture of dichloromethane, methanol and 20% aqueous ammonia (volume Elute in 12/3 / 0.5) by volume. Combine the product-containing fractions under reduced pressure (2.7 kPa) Concentrate at a temperature of 40 ° C. The obtained residue is 15 cm3Dissolved in ethyl ether and filtered 12 cm3Washed with ethyl ether and brought to a temperature of 20 ° C under reduced pressure (15.5 Pa). To dry. 340 mg of 5- [N- (3β-hydroxy-20 (29) -rupen-28-oil) -11- Aminoundecyl] tetrazole is obtained as a white solid that melts at about 200-205 ℃ .   N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -12-aminododecanenitrile Can be obtained as:   1.5 g of N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -12-aminododecane Mid solution (150 cm31.9 cm in (in dried tetrapydrofuran)3Anhydrous trifluoro Acetic acid is added dropwise. The solution is stirred at ambient temperature for 60 hours, 30 cm3Diluted with distilled water To do. Tetrahydrofuran is evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. . 100 cm of the mixture3Dissolved in distilled water and neutralized by adding saturated sodium bicarbonate solution. , And then 50 cm3Extract dichloromethane 3 times. 40 cm combined organic phase3Steam of Wash 3 times with distilled water, dry over magnesium sulphate and store under reduced pressure (2.7 kPa) at approx. Evaporate to dryness at temperature. 1.36 g of N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil ) -12-Aminododecanenitrile is thus obtained in the form of white powder (Rf = 0.35). Thin-layer chromatography on silica; eluent: cyclohexane / ethyl acetate, volume 80/20 in quantity).   N- (3β-acetoxy-20 (29) -lupene-28-oil) -12-aminododecanamide is You can get:   1.5 g of N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -12-aminododecanoic acid Solution (250cm3In dichloromethane), 2.15 cm320% ammonia water, 330 mg 1- Hydroxybenzotriazole hydrate and 826 mg of 1- (3-dimethylaminopro Pill) -3-ethylcarobodiimide hydrochloride is added. This solution at ambient temperature 15:00 And the organic phase is collected after settling has taken place, followed by 80 cm35 times with distilled water of 80c m380 times with 3 times of 1N hydrochloric acid3Washed 5 times with distilled water and then magnesium sulfate Dry, filter, and concentrate to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. 1.5 g N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -12-aminododecane amide As a cream-colored foam powder (Rf = 0.47; silica thin-layer chromatograph). Fee; eluent: dichloromethane / methanol, volume 90/10).   N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -12-aminododecanoic acid is N- Similar to (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoic acid By the method, 3β-acetoxy-20 (29) -lupene-28-oil chloride and methyl 12- Synthesized from aminododecanoate (R = 75%; Rf = 0.45; silica thin layer chroma Eluent: dichloromethane / methanol, 90/10 by volume).Example 10   490 mg N '-[N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctane Tanoyl] -3-aminopropanenitrile and 700 mg of tributyltin azide, 10 cm3Soluble in 1,2-dimethoxyethane. The mixture is heated at reflux for 6 days. reaction Cool the mixture to ambient temperature, 100 cm3Diluted with dichloromethane to 25 cm32N hydrochloric acid Acidify with. After stirring for 5 minutes, the organic phase was collected after settling occurred and 40 cm3Steam of Wash 5 times with distilled water, dry over magnesium sulfate, filter, and reduce pressure (2.7 kPa ) And concentrate to dryness at a temperature of about 40 ° C. The resulting residue is 10 cm3Wash 5 times with pentane Purify and chromatograph on a column of silica (0.02-0.045 mm), then remove ethyl acetate. Elute with a mixture of methanol and methanol (80/20 by volume). The fraction containing the product Combine and concentrate under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. 435 mg of 5- {N '-[N- ( 3β-acetoxy-20 (29) -lupene-28-oil) -8-aminooctanoyl] -aminoe Cyl] tetrazole is obtained in the form of white foam powder (Rf = 0.39; silica thin layer chromatography). Luffy; Eluent: chloroform / methanol / 20% ammonia water, volume 12/3/0 .Five).   600 mg of 5- {N '-[N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-a Minooctanoyl] -aminoethyl] tetrazole, 1.6cm35N sodium hydroxide Solution, 10 cm3Tetrahydrofuran and 20 cm3Methanol of about 20 ℃ Stir for 15 hours. The mixture was acidified with 1N hydrochloric acid and 120 cm3Dilute with distilled water . The mixture is stirred at 20 ° C. for 1 hour, filtered, washed with distilled water until neutral, and Then 5 cm3Washed 5 times with pentane and dried at 20 ° C under reduced pressure (15.5 Pa). It The powder (553 mg) obtained was chromatographed on a silica (0.02-0.045 mm) column. Perform a fee and mix a mixture of chloroform, methanol and 20% aqueous ammonia (volume: Elute in 12/3 / 0.5) by volume. Combine the product-containing fractions under reduced pressure (2.7 kPa) Concentrate at a temperature of 40 ° C. The obtained residue is 15 cm3Dissolved in isopropyl ether , Filter and dry under reduced pressure (15.5 Pa) at 20 ° C. 430 mg of 5- {N '-[N- (3β-hi Droxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoyl] aminoethyl} The tetrazole is thus obtained as a white solid, mp ca. 155-160 ° C.   N '-[N- (3β-acetoxy-20 (29) -ruben-28-oil) -8-aminooctanoyl ] -3-Aminopropanenitrile is obtained as follows:   960 mg N '-[N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctane Tanoyl] -3-aminopropanamide solution (70 cm3In dry tetrahydrofuran) To 0.94 cm3Of trifluoroacetic anhydride are added dropwise. This solution at ambient temperature 15:00 And evaporate the tetrahydrofuran under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of 40 ° C. Distill off. 70 cm mixture3Dissolved in dichloromethane. After sedimentation occurs, organic Separate the phases, 50 cm3Washed 3 times with distilled water, dried over magnesium sulfate, and depressurized Evaporate to dryness under temperature (2.7 kPa) at a temperature of about 400 ° C. The resulting residue (887 mg) is Mosquito (0.02-0.045mm) Chromatography on a column of a mixture of ethyl acetate and cyclohexane ( Elute at 70/30 by volume. The product-containing fractions are combined and combined under reduced pressure (2.7 kPa) to about 4 Concentrate at a temperature of 0 ° C. 692 mg of N '-[N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28- Oil) -8-Aminooctanoyl] -3-aminopropanenitrile in the form of white foam powder Obtained (Rf = 0.27; thin layer chromatography on silica; eluent: cyclohexane / Ethyl acetate, volume 30/70).   N '-[N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoyl ] -3-Aminopropanamide is obtained as follows:   967 mg of N '-[N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctane Tanoyl] -3-aminopropanoic acid solution (150 cm3In dichloromethane), 1 cm3of 2 0% aqueous ammonia, 208 mg 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 521 mg 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride is added. The solution is stirred at ambient temperature for 50 hours and the organic phase is separated after settling occurs and 60 cm3 1N hydrochloric acid, 50cm3Washed 5 times with distilled water and then dried over magnesium sulfate , Filter and evaporate to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. 960mg N '-[N- (3β-acetoxy-20 (29) -lupene-28-oil) -8-aminooctanoyl] -3-a Minopropanamide is thus obtained in the form of a yellowish white foam (Rf = 0.68; silica Thin layer chromatography; eluent: chloroform / methanol / 20% ammonia Water, capacity 12/3 / 0.5).   N '-[N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoyl ] -3-Aminopropanoic acid can be obtained as follows:   2.3 g lithium iodide free solution and 100 cm3Of collidine, 1.3g of methyl N- [(3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctane Tanoyl] -3-aminopropionate is added. The solution is heated to reflux for 3 hours and depressurized Concentrate under (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. The obtained residue is 150 cm3Distilled water and And 150 cm3Dissolved in ethyl acetate and then cooled to 0 ° C. Extract the organic phase, 5 0cm3Rinse with 1N hydrochloric acid three times, and then with distilled water until neutral and wash with sulfuric acid. Dry over gnesium and evaporate to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. Profit 20 cm of the residue3Dissolved in ethyl acetate, and the mixture under reduced pressure (2.7 kPa). Concentrate at a temperature of about 40 ° C. 1.07 g of N '-[N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-2 8-Oil) -8-aminooctanoyl] -3-aminopropionic acid Obtained with reddish foam (Rf = 0.22; thin layer chromatography on silica: eluent: black) Loform / methanol / 20% ammonia water, 12/3 / 0.5 by volume).   Methyl N '-[N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminoocta Noyl] -3-aminopropionate can be prepared as follows:   2 g of N- (3β-acetoxy-20 (29) -ruben-28-oil) -8-aminooctanoic acid Liquid (260 cm3In dichloromethane), 524mg methyl-3-aminopropionate hydrochloric acid Salt, 480 mg of 1-hydroxybenzotriazole hydrate, 1.2 g of 1- (3-dimethylacetate Minopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride and 1.1 g of triethylamine (15 cm3Dissolved in dichloromethane). Stir this solution at ambient temperature for 50 hours. Stir and separate the organic phase after settling occurs, 150 cm3Washed 6 times with distilled water, and Then dry over magnesium sulfate, filter and under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. Evaporate to dryness. The residue (2.4 g) obtained was chromatographed on a column of silica (0.02-0.045 mm). The material was chromatographed on a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (50/5 by volume). Elute at 0). Combine the product-containing fractions under reduced pressure (2.7 kPa) to a temperature of approximately 400 ° C. Concentrate in degrees. 2 g of methyl N '-[N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oy ) -8-Aminooctanoyl] -3-aminopropionate White foam powder (Rf = 0.62; thin layer chromatography on silica; eluent: ethyl acetate).Example 11   720 mg of [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctano Il-methyl-amino] acetonitrile and 1.1 g of tributyltin azide, 15 cm3Soluble in 1,2-dimethoxyethane. The mixture is heated at reflux for 3 days. Reaction mixture 40 cm3Distilled water and 15 cm3Diluted with 2N hydrochloric acid, and 80 cm3Dichlorome Extract 3 times with tongue. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and reduced in pressure. Evaporate to dryness under a temperature (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. The obtained residue (1.8 g) is converted to silica Chromatography is performed using a (0.02-0.045 mm) column, and chloroform and methano Eluate with a mixture of water and 20% aqueous ammonia (12/3 / 0.5 by volume). Product The containing fractions are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. 20 cm residue3 Washed 5 times with pentane and then dried under reduced pressure (15.5 Pa) at 20 ° C. 8 20 mg of 5- [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctano Il-methyl-aminomethyl] tetrazole is thus obtained in the form of white powder. (Rf = 0.33; silica thin layer chromatography; eluent: chloroform / methano 20% ammonia water, volume 12/3 / 0.5).   800 mg 5- [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminoocta Noyl-methyl-aminomethyl] tetrazole solution, 2.7 cm35N sodium hydroxide Solution, 10 cm3Tetrahydrofuran and 20 cm3No The tanol is stirred for 48 hours at a temperature of about 20 ° C. Acidify the mixture with 1N hydrochloric acid and then 100 cm3Dilute with distilled water. The mixture is stirred at 20 ° C for 1 hour, filtered, neutralized Up to 5 cm with distilled water3Washed 5 times with pentane and then at 20 ℃ under reduced pressure (15.5Pa) To dry. The product obtained (740 mg) was applied to a column of silica (0.02-0.045 mm). Chromatograph, chloroform, methanol and 20% aqueous ammonia. Elute with the mixture (12/3 / 0.5 by volume). Fractions containing product were combined under reduced pressure ( 2.7 kPa) and concentrate at a temperature of about 40 ° C. 15 cm residue3To isopropyl ether Dissolve, filter and dry under reduced pressure (15.5 Pa) at 20 ° C. 360 mg of 5- [N- (3 β-hydroxy-20 (29) -lupene-28-oil) -8-aminooctanoyl-methyl-ami Nomethyl] tetrazole is thus obtained as a white solid, m.p. 151 ° C.   [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoyl-me Cyl-amino] acetonitrile is obtained as follows:   1.2 g of [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctano Ile-methyl-amino] acetamide solution (70 cm3In dry tetrahydrofuran) To 1 cm3Of trifluoroacetic anhydride are added dropwise. Stir the solution at ambient temperature for 15 hours And neutralize with saturated sodium bicarbonate solution. Tetrahydrofuran under reduced pressure Evaporate off at a temperature of 40 ° C at (2.7 kPa). 200 cm of the mixture3Following distilled water Melts and 80 cm3Extract 3 times with dichloromethane. Combine the organic phases, 50c m3Washed 3 times with distilled water, dried over magnesium sulfate and dried under reduced pressure (2.7kPa). Evaporate to dryness at a temperature of 40 ° C. The residue obtained is applied to a silica (0.02-0.045 mm) column. Chromatography on a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (volume Elute at 30/70). Combine the product-containing fractions under reduced pressure (2.7 kPa) Concentrate at a temperature of 40 ° C. 720 mg of [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-o- ) -8-Aminooctanoyl-methyl-amino] acetonitrile thus white Obtained in the form of colored foam (Rf = 0.32; thin layer chromatography on silica; eluent: shik). Rohexane / ethyl acetate, volume 50/50).   [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoyl-me Cyl-amino] acetamide is obtained as follows:   700 mg [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctano Il-methyl-amino] acetic acid solution (100 cm3In dichloromethane), 0.72 cm3Of 20 % Ammonia water, 150 mg 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 380 mg Add 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride. Melting The liquid is stirred for 15 hours at ambient temperature, and the organic phase is separated after settling has taken place, 30 cm.3 1N hydrochloric acid and 40cm3Wash 5 times with distilled water and dry over magnesium sulfate. Dry, filter, and concentrate to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. Obtained The residue (630 mg) was chromatographed on a silica (0.02-0.045 mm) column. Elute with a mixture of dichloromethane and methanol (97/3 by volume). Generate The product-containing fractions are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. 500 mg [N- (3β-acetoxy-20 (29) -lupene-28-oil) -8-aminooctanoyl-meth] Cyl-amino] acetamide is thus obtained in the form of cream-white foam (Rf = 0. .32; thin layer chromatography on silica; eluent: dichloromethane / methanol, 95/5 by capacity.   [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoyl-me Cyl-amino] acetic acid is obtained as follows:   167 mg sarcosine, 406 mg chlorotrimethylsilane and 75 cm3of The dichloromethane solution is heated to reflux for 15 hours. 1 g of N- (3β-acetate was added to this solution. Xy-20 (29) -lupene-28-oil) -8-aminooctanoic acid, 239 mg of 1-hydroxy ester Nzotriazole hydrate, 600 mg 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcapro Rubodiimide hydrochloride and 75 cm3Of dichloromethane solution is added. 10 cm3Zikuro 1.5 cm dissolved in dichloromethane3Of triethylamine followed by addition. Bring the solution to ambient temperature Stir for 50 hours, and mix the mixture to 70 cm.32N hydrochloric acid, then 80cm33 times with distilled water And dried over magnesium sulfate, filtered, and reduced under reduced pressure (2.7 kPa) to about 40 Concentrate to dryness at a temperature of ° C. The residue (2.4 g) obtained was converted to silica (0.02-0.045 mm) Chromatography on a column, dichloromethane, methanol and 20% Elute with a mixture of ammonia water (12/3 / 0.5 by volume). Combine product-containing fractions And concentrate under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 400 ° C. 712 mg of [N- (3β-acetoxy Ci-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoyl-methyl-amino] acetic acid A white foam is thus obtained (Rf = 0.32; thin layer chromatography on silica; Eluent: chloroform / methanol / 20% ammonia water, volume 12/3 / 0.5).Example 12   1.4 g N- (3β-acetoxy-20 (29) -lupene-28-oil) -8-aminooctylca Luvamoyl acetonitrile solution (20cm3In dichloromethane), 0.8 cm3The bird Add methylsilyl azide and 270 mg of aluminum trichloride. 2 reaction mixtures Stir at 0 ° C for 72 hours and then 50 cm for 30 minutes.310% sodium bicarbonate Pour into an aqueous solution of um. After settling has taken place, the organic phase is separated off, and the aqueous phase is reduced to 50 cm.3of Extract twice with dichloromethane. 50 cm of combined organic phases3Washed with 3 times distilled water Dried over sodium sulfate Then, it is evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 30 ° C. Obtained residue (1.9g) Was chromatographed on a column of silica (0.02-0.045mm) and washed with chloroform. , Elute with a mixture of methanol and 20% aqueous ammonia (24/6/1 by volume). Living The product-containing fractions are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. 1 g 5- [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctylcar Vamoylmethyl] tetrazole is thus obtained in the form of white foam (Rf = 0.25 Thin-layer chromatography on silica; Eluent: chloroform / methanol / 20% Water with a capacity of 24/6/1).   1 g of 5- [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctyl Carbamoylmethyl] tetrazole, 5.4 cm31N sodium hydroxide solution, 20cm3 Tetrahydrofuran and 40 cm3Of methanol is stirred at about 20 ° C. for 72 hours. 10 cm mixture31N hydrochloric acid solution, and 250 cm3Dilute with distilled water. About 20 ℃ After stirring for 1 hour at a temperature of, the solid is filtered off and 10 cm3Washed 4 times with distilled water , And 30 cm3Dissolve in ethanol. The solution is filtered and the filtrate is concentrated under reduced pressure (2 Evaporate at a temperature of about 500 ° C at 0.7 kPa). 15 cm of the obtained residue (140 mg)3The iso Dissolve in propyl ether. The solid obtained is filtered off and 5 cm3Isopropyle Wash twice with ether and then dry under vacuum (13.5 Pa) at a temperature of about 40 ° C. 700 m 5- [N- (3β-hydroxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctylca Lubamoylmethyl] tetrazole is obtained as a white solid, m.p. 175 ° C.   N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctylcarbamo Iluacetonitrile can be obtained as follows:   3.6 g of N- [3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil] -1,8-diamino Octane, 500 mg cyanoacetic acid, 1.06 g 1-hydroxybenzotriazole hydrate And 2.76 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride Solution (75cm3In dichloromethane) for about 10 minutes3Triethyl Add amine. The solution is stirred for 15 hours at a temperature of about 20 ° C. and then the reaction mixture 40 cm3Wash 3 times with distilled water. The organic phase is subsequently dried over magnesium sulphate And then evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. Obtained residue The residue (4.8 g) was chromatographed on a silica (0.02-0.045 mm) column and Elute with a mixture of chloromethane and methanol (99/1 by volume). Including product The combined fractions are concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. 3.7 g N- (3 β-acetoxy-20 (29) -lupene-28-oil) -8-aminooctylcarbamoylacetate Trinitrile is obtained in the form of yellow foam (Rf = 0.40; silica thin layer chromatography). Eluate: chloroform / methanol / 20% aqueous ammonia, volume 12/3 / 0.5).   N- [3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil] -1,8-diaminooctane You can get it like below:   50cm of 3β-acetoxy-20 (29) -lupene-28-oil chloride3Dichloromethane The solution (made from 5 g of 3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-acid) was passed in about 3 hours. 8.6g of 1,8-diaminooctane (20cm3(In dichloromethane). Anti The reaction mixture is stirred for 2 hours at a temperature of about 20 ° C. and then under reduced pressure (2.7 kPa). Concentrate to dryness at a temperature of about 40 ° C. The resulting residue is covered with silica (0.02-0.045 mm). Chromatography on a column, chloroform, methanol and 20% ammonia. Elute with a mixture of near water (24/6/1 by volume). Fractions containing product combined and reduced in pressure About 40 at bottom (2.7 kPa) Concentrate at a temperature of ° C. 5.9g N- [3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil] -1,8-Diaminooctane is thus obtained in the form of a yellow powder (Rf = 0.25; Mosquito thin-layer chromatography; eluent: chloroform / methanol / 20% ammonia A water, capacity 24/6/1).Example 13   2.1 g of N- (3βacetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -7-aminoheptylcar Vamoyl acetonitrile solution (25 cm3In dichloromethane), 1.07 cm3The trime Add tylsilyl azide and 410 mg aluminum trichloride. 20 reaction mixtures Stir for 72 hours at a temperature of ° C and then 50 cm for 30 minutes.310% sodium bicarbonate Add dropwise to thorium solution. After sedimentation occurs, the organic phase is separated and the aqueous phase is3 Extract twice with dichloromethane. 50 cm of combined organic phases33 times with distilled water Dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. Harden. The obtained residue (2.5 g) was chromatographed on a silica (0.02-0.045 mm) column. Ruffy and mix with chloroform, methanol and 20% aqueous ammonia (volume Elute at the volume of 24/6/1). Combine the product-containing fractions under reduced pressure (2.7 kPa) to about 40 Concentrate at a temperature of ° C. 1.4 g of 5- [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oy ) -7-Aminoheptylcarbamoylmethyl] tetrazole in the form of white foam powder (Rf = 0.25; thin-layer chromatography on silica; eluent: chloroform / meta Knoll / 20% ammonia water, capacity 24/6/1).   1 g of 5- [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -7-aminoheptyl Carbamoylmethyl] tetrazole solution, 8 cm31N sodium hydroxide solution, 25c m3Tetrahydrofuran and 50 cm3Methanol for 48 hours at a temperature of about 20 ° C. Stir. The reaction mixture is heated under reduced pressure (2.7 kPa) to a temperature of about 40 ° C. Allow to partially evaporate until a beige cloud appears. The mixture is then pH 1 Between 1 and 2, add 1N aqueous hydrochloric acid to make the solution acidic. Stirred for 2 hours at a temperature of about 20 ° C After that, the solid is taken out, and 5 cm3Washed 5 times with distilled water and then 50 cm3Eta Dissolves in knoll. The solution is filtered, and the filtrate is heated under reduced pressure (2.7 kPa) to a temperature of about 40 ° C. Evaporate in degrees. 20 cm of the obtained residue3Dissolve in isopropyl ether. The solid obtained is filtered off and 5 cm3Washed with isopropyl ether, and Next, it is dried under reduced pressure (13.5 Pa) at a temperature of about 40 ° C. The residue obtained was converted to silica (0. 02-0.045mm) column and perform chromatography with chloroform and methanol. And elute with a mixture of 20% aqueous ammonia (24/6/1 by volume). Picture containing product The combined portions are concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. The solid obtained is 20 cm3Dissolved in chloroform, filtered the solution, and the filtrate under reduced pressure (2.7 kPa). Evaporate at a temperature of about 40 ° C. 20 cm of the obtained residue3To isopropyl ether Dissolve. The solid obtained is filtered off and 5 cm3Twice with isopropyl ether Wash and then dry under reduced pressure (13.5 Pa) at a temperature of about 40 ° C. 900 mg 5- [N- (3β-hydroxy-20 (29) -lupene-28-oil) -7-aminoheptylcarbamo Il-methyl] tetrazole is thus obtained in the form of a white solid which is about 1 Thaw at 60 ° C.   N- (3β-acetoxy-20 (29) -lupene-28-oil) -7-aminoheptylcarbamo Iluacetonitrile can be obtained as follows:   2.45 g of N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -1,7-diaminohepta 340 mg cyanoacetic acid, 730 mg 1-hydroxybenzotriazole hydrate and 1.9 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride solution (1 20 cm3In dichloromethane), 2.5 cm3Triech Luamine is added over about 10 minutes. Stir this solution for 15 hours at a temperature of about 20 ° C. And the reaction mixture to 50 cm3Wash 5 times with distilled water. Then the organic phase is Dry over gnesium and evaporate under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. It Chromatograph the resulting residue (2.7 g) on a silica (0.02-0.045 mm) column. And elute with a mixture of dichloromethane and methanol (99/1 by volume). It The product-containing fractions are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. . 3.7g N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -7-aminoheptylca Ivamoyl acetonitrile is thus obtained in the form of white foam (Rf = 0.40; Thin layer chromatography of Rica; Eluent: chloroform / methanol / 20% ammonia Near water, capacity 12/3 / 0.5).   N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -1,7-diaminoheptane You can get it like below:   1000 cm3Of 3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil chloride in dichloromethane Ride solution (made from 30 g of 3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-acid) at about 10 o'clock 46.8 g of 1,7-diaminoheptane (120 cm3(In dichloromethane) Get The reaction mixture is stirred for 15 hours at a temperature of about 20 ° C. and under reduced pressure (2.7 kPa). Concentrate to dryness at a temperature of about 40 ° C. The obtained residue is 2000 cm3Dissolve in distilled water. The solid is filtered off and 200 cm3Washed 3 times with distilled water and then 500 cm3Ethano It dissolves in the alcohol. The solution is filtered and the solids 50 cm3Washed twice with ethanol, The filtrate is then evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 50 ° C. The obtained residue Was chromatographed on a column of silica (0.02-0.045mm) and washed with chloroform. , Dissolved in a mixture of methanol and 20% aqueous ammonia (24/6/1 by volume) Put out. The product-containing fractions are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. To do. 28 g of N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -1,7-diaminohep Tan is thus obtained in the form of a yellow foam (Rf = 0.25; silica thin layer chromatograph). Luffy; Eluent: chloroform / methanol / 20% ammonia water, volume 24/6/1 ).Example 14   2.3 g of N- (3β acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -7-aminoheptylcar Vamoyl propionitrile solution (25 cm3In dichloromethane), 1.30 cm3The bird Add methylsilyl azide and 450 mg of aluminum trichloride. 2 reaction mixtures Stir at a temperature of 0 ° C. for 48 hours and then near reflux temperature for 32 hours. Further 1.30 cm3 Trimethylsilyl azide and 450 mg aluminum trichloride at about reflux temperature Add while heating for 4 hours. The reaction mixture was cooled to 20 ° C and allowed to sit for 30 minutes. 40 cm310% aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added dropwise. Organic phase after settling has occurred And collect the aqueous phase by 50 cm3Extract 3 times with dichloromethane. 5 combined organic phases 0cm3Washed 3 times with distilled water, dried over magnesium sulfate, and under reduced pressure (2.7 kPa) Evaporate to dryness at a temperature of about 40 ° C. 25 cm of the obtained residue (2.5 g)3Isopropyl Treated with ether and then 5 cm3Wash 3 times with isopropyl ether. 25 cm of the obtained solid (1.8 g)3Dissolved in dichloromethane. On solution or Celite Filter through. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. Solid 20 cm3Treated with isopropyl ether and heated under reduced pressure (2.7 kPa) to a temperature of about 40 ° C. Dry in degrees. 1.5 g of 5- [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -7- Aminoheptylcarbamoylethyl] tetrazole is thus obtained in the form of white powder. Get (Rf = 0.25; Thin layer chromatography of Rica; Eluent: chloroform / methanol / 20% ammonia Near water, capacity 24/6/1).   1 g of 5- [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -7-aminoheptyl Carbamoylethyl] tetrazole, 20 cm31N sodium hydroxide solution, 25cm3of Tetrahydrofuran and 50 cm3Stir the methanol solution of for 72 hours at a temperature of about 20 ° C. Stir. 250 cm of the mixture3Dilute with distilled water and add 1N aqueous hydrochloric acid to bring the pH to 1. Acidify. After stirring for 1 hour at a temperature of about 20 ° C., the solid is filtered off and 10 cm3 Washed 5 times with distilled water and then 40 cm35 times with ethyl acetate. Match The organic phase is evaporated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. Obtained residue (70 Chromatography (0 mg) on a silica (0.02-0.045 mm) column and Elute with a mixture of form, methanol and 20% aqueous ammonia (24/6/1 by volume) It The product-containing fractions are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. . 15 cm of the obtained solid (600 mg)3Treated with isopropyl ether, filtered, 5cm3 Washed twice with isopropyl ether and then dried over potassium hydroxide. It 140 mg 5- [N- (3β-hydroxy-20 (29) -rupen-28-oil) -7-aminohep Tylcarbamoylmethyl] tetrazole was thus obtained in the form of a white solid, The point is about 110 ° C.   N- (3β-acetoxy-20 (29) -lupene-28-oil) -7-aminoheptylcarbamo Ilpropionitrile can be obtained as follows:   2.45 g of N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -1,7-diaminohepta , 400 mg 2-cyanopropionic acid, 730 mg 1-hydroxybenzotriazole water Japanese salt and 1.9 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide salt Acid salt solution (120 cm3In dichloromethane), 2.5 cm3 Of triethylamine are added over about 10 minutes. This solution is kept at about 20 ° C for 15 hours. Stir at temperature. 50 cm of reaction mixture3Wash 3 times with distilled water. Then the organic phase Dry over magnesium sulfate and evaporate under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. dry. The obtained residue (3.5 g) was chromatographed on a silica (0.02-0.045 mm) column. Chromatography and with a mixture of dichloromethane and methanol (99/1 by volume) Elute. The product-containing fractions were combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. Contract. 2.3 g N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -7-aminohep Tilcaiba moyl propionitrile is thus obtained in the form of white foam (Rf = 0.40; Thin layer chromatography on silica; Eluent: chloroform / methanol / 20 % Ammonia water, 12/3 / 0.5 by volume).   N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -1,7-diaminoheptane You can get it like below:   1000 cm3Of 3β-acetoxy-20 (29) -lupene-28-oil chloride in dichloromethane Ride solution (made from 30 g of 3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-acid) at about 10 o'clock 46.8 g of 1,7-diaminoheptane (120 cm3In dichloromethane) Down. The reaction mixture is stirred for 15 hours at a temperature of about 20 ° C. and under reduced pressure (2.7 kPa). Concentrate to dryness at a temperature of about 40 ° C. 2000 cm residue3Dissolve in distilled water. Solid Filter and 200 cm3Washed 3 times with distilled water and then 500 cm3Of ethanol Dissolve. The solution is filtered and the solids 50 cm3Washed twice with ethanol and then The filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 50 ° C. The residue obtained is Chromatography was performed using a Rika (0.02-0.045 mm) column, and chloroform and Elute with a mixture of tanol and 20% aqueous ammonia (24/6/1 by volume). The product-containing fractions are combined and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 40 ° C. 28 g of N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -1,7-diaminoheptane As a yellow foam (Rf = 0.25; thin layer chromatography on silica) Eluent: chloroform / methanol / 20% aqueous ammonia, volume 24/6/1).Example 15   According to Example 10, 5-{(R, S) -N-{[3β-vidroxy-20 (29) -rupen-28-o Yield] -8-aminooctanoyl} -2-aminopropyl} tetrazole to 2-{(R, S ) -N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoyl} a Made from minobutanoic acid. The product is a white powder, melting point = 130 ° C.   2-{(R, S) -N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminoocta Noyl} aminobutanoic acid is [N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8 -Aminooctanoyl-methyl-amino] acetic acid (Example 11). 2 -{(R, S) -N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoy Ru} aminobutanoic acid is white foam (Rf = 0.44; silica thin-layer chromatograph). Fee; eluent: dichloromethane, acetic acid and methanol, 40/40/20 by volume).Example 16   According to Example 13, 5- {N- [3β-vidroxy-20 (29) -rupen-28-oil] -7 -Aminoheptyl- (N-methylkaibamoyl)} methyltetrazole, N-methyl- Made from N '-(3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -1,7-diaminoheptane Produced, melting point = 183 ° C.   N-methyl-N '-(3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -1,7-dia Minoheptane can be obtained as follows:   15.2g N-methyl-2-methylthiobenzothiazolium iodide solution (300cm3Jiku In loromethane), 28.7 g of N- (3β-acetoxy-20 (29) -rupen-28-oil) -1, 7-diaminoheptane solution (50 cm3In dichloromethane), followed by 6.6 cm3of Triethylamine is added over about 15 minutes. Stir the solution at a temperature of about 20 ° C for 2 hours. Stir and concentrate the reaction mixture under air at a temperature of about 60 ° C. The oil obtained (35.6g) to 150cm3Methyl iodide was added and the reaction mixture was brought to about reflux temperature for 30 hours. To do. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at a temperature of about 50 ° C. Oily residue 300 cm3Dissolved in diethyl ether and triturated. 39.8g of me This gives a orange solid, which is 100 cm3Dissolved in dichloromethane. Obtained melt 4.3 cm in liquid3N-Butylamine is added. The reaction mixture is stirred at a temperature of about 25 ° C for 4 hours And then 300 cm3Diluted with dichloromethane and 450 cm3Washed with distilled water To do. The organic phase is subsequently dried over magnesium sulphate and under reduced pressure (2.7 kPa). Concentrate to dryness at a temperature of about 40 ° C. The resulting residue is colored with silica (0.02-0.045mm). Chromatography on a column of dichloromethane and methanol (volume Elute in volume 19/1). Combine the product-containing fractions under reduced pressure (2.7 kPa) at about 40 ° C. Concentrate at the temperature of. 7.1 g (26%) of N-methyl-N '-(3β-acetoxy-20 (29) -l Pen-28-oil) -1,7-diaminoheptane is thus obtained in the form of white foam powder , Melting point = 158 ° C.Example 17   5- {3- [N- (3β-vidroxy-20 (29) -rupen-28-oil) according to Example 14 -7-Aminoheptyl-carbamoyl] -2,2-dimethylpropyl} tetra The sol is prepared as a white solid, mp = 155 ° C.   The invention also provides at least one product of general formula (I), optionally in the form of a salt. Condition, a pharmaceutical composition containing it in its pure state, or one or more compatible and medical Mixtures with pharmaceutically acceptable diluents or auxiliaries, or treatment of AIDS, anti-virus , A mixture with another drug for immunomodulating or antibacterial agents.   The composition of the present invention can keep cells infected with HIV virus alive. And thus prevent the progression of AIDS or reduce the mortality of infected cells. By doing so, the symptoms of an already infected individual can be reduced. The composition is It can be used by the oral, parenteral or rectal routes.   The composition is intended for individuals who are immunodeficient and / or infected with the HIV virus. Can be used therapeutically or prophylactically. Of course, the composition of these compositions It will be adapted to the distinct status of the gastrointestinal tract of depressed patients.   Solid compositions for oral administration which can be used include tablets, pills, gelatin capsules, powders. Or the end of grain. In these compositions, the active product for the present invention is Mixed with one or more inert diluents or auxiliaries such as glucose, lactose or starch To meet.   These compositions may contain substances other than diluents such as sodium stearate. Lubricants such as gnesium or coatings intended for controlled release.   Liquid compositions for oral administration which can be used are inert such as water or paraffin oil. Pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups containing diluents And Elixir. These compositions also contain substances other than diluents, such as wetting agents. , Sweeteners or fragrances may be included.   Compositions for parenteral administration may be sterile solutions or emulsions. Propylene glycol Coal, polyethylene glycol, vegetable oil (especially olive oil), and injectable Organic ester (eg oleate) can be used as solvent or excipient .   These compositions are adjuncts, in particular wetting agents, tonicities, emulsifiers, dispersants and stabilizing Agents can also be included.   Sterilization can be done in several ways, for example by using a sterile filter, irradiation or Is due to heating. A sterile solid that can be dissolved in sterile water or other sterile injectable medium at the time of use. It can also be prepared in the form of a body composition.   Compositions for rectal administration include, in addition to the active ingredient, cocoa butter, a semi-synthetic glyceride. Or suppositories or rectal capsules containing excipients such as polyethylene glycol It is Le.   In the treatment of humans, physicians will need to decide whether treatment is prophylactic or curative. , And depending on age, weight, degree of infection and other personal factors of the individual being treated. Which will, in turn, determine the optimum dose. The dose is generally for adults Typically between 10 and 100 mg / kg (via the oral route).   The invention also relates to one or more lupine derivatives of general formula (I), and / or suitable , Its salt, as well as another active ingredient whose antiretroviral activity is well known. Minutes, and optionally a mixture of pharmaceutically acceptable excipients.   Antiretroviral agents that can be mixed are suitable for the lupine derivative of general formula (I). Selected from drugs that are active and inactive. These drugs may limit , But does not mean that the reverse transcriptase inhibitor [zidovudine (AZT), cidano Syn (DDI), dideoxycytidine (DDC), TIBO, nevirapine, PMEA, D4T, pi Redones, α-APA, HEP, etc.], protease inhibitors [eg RO 31-8959 or A 7 7003], or tat protein inhibitors [eg RO 24-7429] Selected from.   The following examples illustrate the compositions of this invention.Example   Active product tablets having the following ingredients are prepared by conventional techniques: -5- [N '-[N- [3β-hydroxy-20 (29) -rupen-28-oil] -8-aminooctano Il] aminomethyl] tetrazole 100mg -Starch 332mg -Silica 120mg -Magnesium stearate 12 mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 プージヤツド， クリステル フランス国エフ―94340ジヨワンビル・リ ユドパリ81 (72)発明者 ソレ， フランソワーズ フランス国エフ―75020パリ・リユサン― フアルジヨ39―41─────────────────────────────────────────────────── ─── Continued front page    (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG , CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AU, BB, BG, BR, BY, CA, CN, CZ, FI, HU, JP, KP, KR, KZ, L K, LV, MG, MN, MW, NO, NZ, PL, RO , RU, SD, SK, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Pujitado, Christel             France F-94340 Giowanville Re             Yudpar 81 (72) Inventor Sole, Francoise             France F-75020 Paris Ryusan-             Fuardillo 39-41

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．一般式： 式中、Ｒは一般式： Ｘは結合であるか、またはカルバモイル、N-メチルカルバモイル、アミノ カルボニルまたはN-メチルアミノカルボニル基を表し、Ｙは結合であるか、また はメタ−もしくはパラフェニレン基を表し、 Ｒ0およびＲ00は同一または異なってもよく、水素原子またはメチル基で あり（−ＣＲ0Ｒ00部分は全てが同一である必要はない）、そして ｎは６−１２の整数であり、ｍは０から３の整数であり、そしてｐは０− ２の整数であり、そしてｍ＋ｎ＋ｐは６から１４の間でであると考えらる、 の基を表し、そして Ｒ1はメチルもしくはヒドロキシメチル基、または−ＣＨ2ＯＲ’もしくは− ＣＨ2ＳＲ’（式中Ｒ’はアルキルまたはヒドロキシアルキルである）であり、 アルキル基は直鎖または分枝であり、そして１−４個の炭素原子を含むと理 解される、 のルパン誘導体、ならびにそれらの塩、そして適当な場合にはその立体異性体お よびそれらの混合物。 ２．5-｛N'-［N-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオクタ ノイル］アミノメチル｝-テトラゾールであることを特徴とする、請求の範囲第 １項記載のルパン誘導体。 ３．5-［4-｛N-［N'-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノオ クタノイル］アミノ｝フェニル］テトラゾールであることを特徴とする、請求の 範囲第１項記載のルパン誘導体。 ４．5-［N-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノヘプチルカ ルバモイルメチル］テトラゾールであることを特徴とする、請求の範囲第１項記 載のルパン誘導体。 ５．5-［N-（3β-ヒドロキシ-20(29)-ルペン-28-オイル）-8-アミノヘプチルカ ルバモイルメチル］テトラゾールであることを特徴とする、請求の範囲第１項記 載のルパン誘導体。 ６．請求の範囲第１項記載のルパン誘導体の製造法であって、アジ化物を一般式 ： 式中、Ｒ1、Ｒ0、Ｒ00、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｍおよびｐは請求の範囲第１項定義の ものである、 のニトリルと反応させ、続いて適当な場合には保護基酸を除去し、そして生成物 を適宜転換して塩を得ることを特徴とする、上記方法。 ７．Ｘ（基Ｒの）が場合によってはN-メチル化されたアミノカルボニルまたはカ ルバモイル基を表し、そして他の基は請求の範囲第１項に定義されたものである 請求の範囲第１項記載のルパン誘導体の製造法であって、一般式： または 式中、Ｒ0、Ｒ00、ｍおよびｐは請求の範囲第１項定義のものであり、Ｒ"' は水素原子またはメチル基である、 のアミンまたは酸を、一般式： 式中、Ｒ1は請求の範囲第１項定義のものであり、Ｒ”は一般式： −（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ または −（ＣＨ2）ｎ−ＮＨ−Ｒ"' 式中、ｎは請求の範囲第１項に定義のものであり、そしてＲ"'は上記定義 のものである のルパン誘導体と反応させ、続いて適当な場合には保護基酸を除去し、そして生 成物を適宜転換して塩を得ることを特徴とする、上記方法。 ８．少なくとも１つの請求の範囲第１項記載の生成物を、純粋な状態で、または 任意の適合性のある、かつ医薬的に許容できる希釈剤もしくは助剤ならびに／ま たは他の抗ウイルス的、免疫調節的もしくは抗癌的な有効成分と混合した状態で 含むことを特徴とする医薬組成物。[Claims] 1. General formula: In the formula, R is a general formula: X is a bond or represents a carbamoyl, N-methylcarbamoyl, aminocarbonyl or N-methylaminocarbonyl group, Y is a bond or represents a meta- or para-phenylene group, R 0 and R 00 are They may be the same or different, are a hydrogen atom or a methyl group (the -CR 0 R 00 moieties need not all be the same), and n is an integer of 6-12 and m is an integer of 0 to 3. And p is an integer of 0-2, and m + n + p is considered to be between 6 and 14, and R 1 is a methyl or hydroxymethyl group, or —CH 2 OR 'or - CH 2 SR' (wherein R 'is alkyl or hydroxyalkyl is alkyl), understood as an alkyl group is straight or branched and contains 1-4 carbon atoms It is, Lupine derivatives, and their salts and suitable the stereoisomers and mixtures thereof in the case. 2.5- {N '-[N- (3β-hydroxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoyl] aminomethyl} -tetrazole, characterized in that The lupine derivative according to item 1. 3.5- [4- {N- [N '-(3β-hydroxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminooctanoyl] amino} phenyl] tetrazole, The lupine derivative according to claim 1. 4. Lupine derivative according to claim 1, characterized in that it is 5- [N- (3β-hydroxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminoheptylcarbamoylmethyl] tetrazole. . 5. Lupine derivative according to claim 1, characterized in that it is 5- [N- (3β-hydroxy-20 (29) -rupen-28-oil) -8-aminoheptylcarbamoylmethyl] tetrazole. . 6. A method for producing a lupine derivative according to claim 1, wherein the azide is represented by the general formula: Wherein R 1 , R 0 , R 00 , X, Y, n, m and p are as defined in claim 1 and are reacted with a nitrile, followed by a protecting group acid if appropriate. Is removed, and the product is appropriately converted to obtain the salt. 7. A group according to claim 1 in which X (of the group R) represents an optionally N-methylated aminocarbonyl or carbamoyl group and the other groups are as defined in claim 1. A method for producing a lupine derivative, comprising the general formula: Or Wherein R 0 , R 00 , m and p are as defined in claim 1, and R ″ ′ is a hydrogen atom or a methyl group. In the formula, R 1 is as defined in the first claim, and R ″ is a general formula: — (CH 2 ) n—COOH or — (CH 2 ) n—NH—R ″ ′ In the formula, n is Reaction with a lupine derivative as defined in claim 1 and wherein R "'is as defined above, followed by removal of the protecting group acid where appropriate and the product optionally 8. A process as described above, characterized in that it is converted to give a salt 8. The product according to claim 1 in pure form or in any compatible and pharmaceutically acceptable form Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a mixture with possible diluents or auxiliaries and / or other antiviral, immunomodulatory or anticancer active ingredients.
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