JPH0478638B2 - - Google Patents
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- JPH0478638B2 JPH0478638B2 JP61184904A JP18490486A JPH0478638B2 JP H0478638 B2 JPH0478638 B2 JP H0478638B2 JP 61184904 A JP61184904 A JP 61184904A JP 18490486 A JP18490486 A JP 18490486A JP H0478638 B2 JPH0478638 B2 JP H0478638B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、抗癌剤として利用されている５−フ
ルオロ−2′−デオキシウリジンの製造中間体およ
びその製法に関する。
ルオロ−2′−デオキシウリジンの製造中間体およ
びその製法に関する。
従来、５−フルオロ−2′−デオキシウリジンの
製法の一つとして、次式で示されるものがある
（ブリチン・ケミカル・ソサエテイー・ジヤパン、
第50巻、2197頁、1977年発行参照）。
製法の一つとして、次式で示されるものがある
（ブリチン・ケミカル・ソサエテイー・ジヤパン、
第50巻、2197頁、1977年発行参照）。
しかし、この製法の出発物質であるウリジンは
酢酸に対する溶解度が小さいため、反応器の単位
体積あたりの生産性が低く、またフツ素化後トリ
エチルアミンと反応させて得られる化合物は、副
生物の酢酸トリエチルアミン塩と水洗等の簡単な
手段で分離し難いので、純度を上げることが困難
である。
酢酸に対する溶解度が小さいため、反応器の単位
体積あたりの生産性が低く、またフツ素化後トリ
エチルアミンと反応させて得られる化合物は、副
生物の酢酸トリエチルアミン塩と水洗等の簡単な
手段で分離し難いので、純度を上げることが困難
である。
本発明者らは、ウリジンと脂肪族カルボニルハ
ライドを反応させて得られる化合物が酢酸によく
溶解し、またフツ素化後トリエチルアミンと反応
させて得られる化合物が副生物の酢酸トリエチル
アミン塩と水洗で容易に分離できることを見出
し、本発明に達したものである。
ライドを反応させて得られる化合物が酢酸によく
溶解し、またフツ素化後トリエチルアミンと反応
させて得られる化合物が副生物の酢酸トリエチル
アミン塩と水洗で容易に分離できることを見出
し、本発明に達したものである。
本発明の目的は、５−フルオロ−2′−デオキシ
ウリジンの新規製造中間体およびその製法を提供
することである。
ウリジンの新規製造中間体およびその製法を提供
することである。
本発明は、式：
（式中、R1は炭素数１〜10の脂肪族カルボニル
基、R2はフツ素または炭素数１〜３の脂肪族カ
ルボニルオキシ基、Ｘはハロゲンを示す。） で表わされる５−フルオロウリジン類、および
式： （式中、R1およびＸは前記と同じ。） で表わされるウリジン類と親電子的フツ素化剤を
炭素数１〜３の脂肪族カルボン酸溶媒中で反応さ
せることからなる５−フルオロウリジン類(a)の製
法である。
基、R2はフツ素または炭素数１〜３の脂肪族カ
ルボニルオキシ基、Ｘはハロゲンを示す。） で表わされる５−フルオロウリジン類、および
式： （式中、R1およびＸは前記と同じ。） で表わされるウリジン類と親電子的フツ素化剤を
炭素数１〜３の脂肪族カルボン酸溶媒中で反応さ
せることからなる５−フルオロウリジン類(a)の製
法である。
本発明の製法の出発物質であるウリジン類(b)
は、例えば、ウリジンと炭素数１〜10の脂肪族カ
ルボン酸ハライドをアセトニトリル中で反応させ
て得ることができる（特公昭45−39707号公報参
照）。
は、例えば、ウリジンと炭素数１〜10の脂肪族カ
ルボン酸ハライドをアセトニトリル中で反応させ
て得ることができる（特公昭45−39707号公報参
照）。
本発明の製法において、親電子的フツ素化剤と
は、本技術分野で親電子的フツ素化剤と呼ばれる
ものと同じものを意志し、F2、FClO3、
CF3COF、CF3COOF、CH3COOF等である。F2
が入手容易であり、通常窒素等の不活性気体で５
〜20容量％に希釈して使用する。本発明の製法に
よれば、通常６位に、溶媒に由来する炭素数１〜
３の脂肪族カルボニルオキシ基が付加するが、親
電子的フツ素化剤がF2の場合、６位にフツ素が
付加した化合物が副生する。ウリジン類と親電子
的フツ素化剤の反応モル比は、通常ウリジン類／
親電子的フツ素化剤＝１／１〜５である。
は、本技術分野で親電子的フツ素化剤と呼ばれる
ものと同じものを意志し、F2、FClO3、
CF3COF、CF3COOF、CH3COOF等である。F2
が入手容易であり、通常窒素等の不活性気体で５
〜20容量％に希釈して使用する。本発明の製法に
よれば、通常６位に、溶媒に由来する炭素数１〜
３の脂肪族カルボニルオキシ基が付加するが、親
電子的フツ素化剤がF2の場合、６位にフツ素が
付加した化合物が副生する。ウリジン類と親電子
的フツ素化剤の反応モル比は、通常ウリジン類／
親電子的フツ素化剤＝１／１〜５である。
本発明の製法に係わる反応は、通常０〜40℃で
行うので、溶媒は融点の低い酢酸が好ましい。
行うので、溶媒は融点の低い酢酸が好ましい。
本発明の製法で製造した新規５−フルオロウリ
ジン類(a)は、溶媒を減圧下除いた後、クロロホル
ム、メタノール、酢酸エチル等の溶媒中、０〜40
℃でトリエチルアミン、モルホリン等の有機塩基
と反応させ、式： （式中、R1およびＸは前記と同じ。） で表わされる化合物に誘導することができる。そ
の際、酢酸トリエチルアミン塩等の塩が副生する
が、化合物(c)が水に不溶であるので、反応混合物
を水洗すると、簡単に塩を除くことができる。
ジン類(a)は、溶媒を減圧下除いた後、クロロホル
ム、メタノール、酢酸エチル等の溶媒中、０〜40
℃でトリエチルアミン、モルホリン等の有機塩基
と反応させ、式： （式中、R1およびＸは前記と同じ。） で表わされる化合物に誘導することができる。そ
の際、酢酸トリエチルアミン塩等の塩が副生する
が、化合物(c)が水に不溶であるので、反応混合物
を水洗すると、簡単に塩を除くことができる。
なお、化合物(c)は、公知の方法で還元と加水分
解を順に行うと、５−フルオロ−2′−デオキシウ
リジンに誘導することができる。（特公昭45−
39707号公報参照）。還元の際、Ｘが臭素または沃
素であると、反応が容易に進行する。
解を順に行うと、５−フルオロ−2′−デオキシウ
リジンに誘導することができる。（特公昭45−
39707号公報参照）。還元の際、Ｘが臭素または沃
素であると、反応が容易に進行する。
実施例
式：
で表わされる化合物1.5ｇ（3.5mol）を氷酢酸に
溶解し、12〜15℃に冷却しながら、窒素で10容量
％に希釈したフツ素を40ml／分の割合で30分間
（5.36mol）吹き込んだ。
溶解し、12〜15℃に冷却しながら、窒素で10容量
％に希釈したフツ素を40ml／分の割合で30分間
（5.36mol）吹き込んだ。
反応混合物に炭酸カルシウム200mgを添加し、
懸濁させながら減圧下40℃で酢酸を除いた。
懸濁させながら減圧下40℃で酢酸を除いた。
残滓に酢酸エチル40mlを加え、不溶物を濾別
し、減圧下40℃で酢酸エチルを除いた。1.8ｇの
結晶を得た。
し、減圧下40℃で酢酸エチルを除いた。1.8ｇの
結晶を得た。
1Hおよび19F−NMR分析の結果、前記得られ
た結晶は、下記式(1)または(2)で表わされる５−フ
ルオロウリジン類のモル比で約１：１の混合物で
あつた。
た結晶は、下記式(1)または(2)で表わされる５−フ
ルオロウリジン類のモル比で約１：１の混合物で
あつた。
５−フルオロウリジン類(1)のNMR分析結果
1H（溶媒：CDCl3）；δ（ppm）＝1.16（ｔ，3H，
−COCH2CH3 ），1.18（ｔ，3H，−COCH2CＨ 3），
2.15（ｓ，3H，−COCH3），4.32−4.45（ｍ，3H，
H4′，H5′），4.60（ｄ，1H，H2′），6.25（ｄ，1H，
H1′）。
−COCH2CH3 ），1.18（ｔ，3H，−COCH2CＨ 3），
2.15（ｓ，3H，−COCH3），4.32−4.45（ｍ，3H，
H4′，H5′），4.60（ｄ，1H，H2′），6.25（ｄ，1H，
H1′）。
19F（トリフルオロ酢酸標準、溶媒：CDCl3）；
δ（ppm）＝131.4，113.3。
δ（ppm）＝131.4，113.3。
５−フルオロウリジン類(2)のNMR分析結果
1H（溶媒：CDCl3）：δ（ppm）＝1.16（ｔ，3H，
−COCH2CH3 ），1.18（ｔ，3H，−COCH2CH3 ），
2.15（ｓ，3H，−COCH3），4.34−4.52（ｍ、3H，
H4′，H5′），4.62（ｔ，1H，H2′），6.22（ｄ，1H，
H1′）。
−COCH2CH3 ），1.18（ｔ，3H，−COCH2CH3 ），
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H4′，H5′），4.62（ｔ，1H，H2′），6.22（ｄ，1H，
H1′）。
19F（トリフルオロ酢酸標準、溶媒：CDCl3）；
δ（ppm）＝132.3，76.2，75.8。
δ（ppm）＝132.3，76.2，75.8。
参考例
前記実施例で得た結晶を容量で１：１のトリエ
チルアミンとメタノールの混合物中に加え、20〜
25℃で２時間撹拌した。その後、エバポレーター
を使用して減圧に引き、混合物からトリエチルア
ミンとメタノールを除き、濃縮残渣からクロロホ
ルムで有機物を抽出し、水洗後クロロホルムを除
き、得られた結晶をエタノールで再結晶し、式： で表わされる化合物1.1ｇを得た。
チルアミンとメタノールの混合物中に加え、20〜
25℃で２時間撹拌した。その後、エバポレーター
を使用して減圧に引き、混合物からトリエチルア
ミンとメタノールを除き、濃縮残渣からクロロホ
ルムで有機物を抽出し、水洗後クロロホルムを除
き、得られた結晶をエタノールで再結晶し、式： で表わされる化合物1.1ｇを得た。
本発明の製法の原料化合物は、ウリジンに比べ
酢酸等によく溶解するので、フツ素化反応を大量
に行うことができる。また、本発明の製法で得る
ことができる新規５−フルオロウリジン類の５−
６位の脱酸物は水に不溶であるので、脱酸反応後
副生する水溶性の塩と容易に分離することができ
る。
酢酸等によく溶解するので、フツ素化反応を大量
に行うことができる。また、本発明の製法で得る
ことができる新規５−フルオロウリジン類の５−
６位の脱酸物は水に不溶であるので、脱酸反応後
副生する水溶性の塩と容易に分離することができ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、R1は炭素数１〜10の脂肪族カルボニル
基、R2はフツ素または炭素数１〜３の脂肪族カ
ルボニルオキシ基、Ｘはハロゲンを示す。） で表わされる５−フルオロウリジン類。 ２ R1がエチルカルボニル基である特許請求の
範囲第１項記載の５−フルオロウリジン類。 ３ R2がフツ素またはメチルカルボニルオキシ
基である特許請求の範囲第１項記載の５−フルオ
ロウリジン類。 ４ Ｘが臭素または沃素である特許請求の範囲第
１項記載の５−フルオロウリジン類。 ５ 式： （式中、R1は炭素数１〜10の脂肪族カルボニル
基、Ｘはハロゲンを示す。） で表わされるウリジン類と親電子的フツ素化剤を
炭素数１〜３の脂肪族カルボン酸溶媒中で反応さ
せることからなる式： （式中、R1およびＸは前記と同じ、R2はフツ素
または炭素数１〜３の脂肪族カルボニルオキシ基
を示す。） で表わされる５−フルオロウリジン類の製法。 ６ 親電子的フツ素化剤がフツ素である特許請求
の範囲第５項の製法。 ７ 脂肪族カルボン酸が酢酸である特許請求の範
囲第５項の製法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61184904A JPS6339893A (ja) | 1986-08-05 | 1986-08-05 | ５−フルオロウリジン類およびその製法 |
| EP87111188A EP0257361B1 (en) | 1986-08-05 | 1987-08-03 | 5-fluorouridine derivative and preparation of the same |
| DE8787111188T DE3782698T2 (de) | 1986-08-05 | 1987-08-03 | 5-fluoruridin-derivat und dessen herstellung. |
| US07/081,730 US4847366A (en) | 1986-08-05 | 1987-08-05 | 5-fluorouridine derivative and preparation of the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61184904A JPS6339893A (ja) | 1986-08-05 | 1986-08-05 | ５−フルオロウリジン類およびその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6339893A JPS6339893A (ja) | 1988-02-20 |
| JPH0478638B2 true JPH0478638B2 (ja) | 1992-12-11 |
Family
ID=16161362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61184904A Granted JPS6339893A (ja) | 1986-08-05 | 1986-08-05 | ５−フルオロウリジン類およびその製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
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