JPH04321687A - 6’−o−アルキルネプラノシンa、その製法およびその用途 - Google Patents

6’−o−アルキルネプラノシンa、その製法およびその用途

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JPH04321687A
JPH04321687A JP3112271A JP11227191A JPH04321687A JP H04321687 A JPH04321687 A JP H04321687A JP 3112271 A JP3112271 A JP 3112271A JP 11227191 A JP11227191 A JP 11227191A JP H04321687 A JPH04321687 A JP H04321687A
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group
formula
compound
alkylneplanocin
chemical
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JP3112271A
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Satoshi Shuto
智 周東
Takumi Ohara
巧 尾原
Tatsuro Fujiwara
達郎 藤原
Minoru Toriya
実 鳥屋
Do Kuraaku Eritsuku
エリック・ド・クラーク
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Asahi Chemical Industry Co Ltd
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    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
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    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なネプラノシンA
の誘導体に関し、更に詳細には、医薬、特に抗ウイルス
剤として有用なネプラノシンAの誘導体、その製法およ
びその用途に関する。
【0002】
【従来の技術およびその課題】ネプラノシンAは、微生
物である、アンプラリエーラ・スピーシーズ(Ampu
llariella sp.)A11079の産生する
、次の式(VIII)、
【化13】 で表される制癌作用および植物病原菌糸状菌成育阻害作
用を有する抗生物質であるが(特開昭 54−1547
92号)、近年、このものは更に抗ウイルス作用をも有
することが見出され( ANTIMICROBIAL 
AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 
July1985, P.84−89)、抗ウイルス剤
としての利用も検討されている。
【0003】しかしながら、ネプラノシンAは、生体内
に広く存在するアデノシンデアミナーゼの作用を受けや
すく、すみやかに不活性化されるという欠点があり、医
薬として利用する上での問題となっていた。また、ネプ
ラノシンAの細胞毒性の高さも医薬として使用する場合
無視しえない問題であった。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ネプラノ
シンAの有する前記課題を解決し、優れた抗ウイルス剤
を得べく鋭意研究を行なった結果、ネプラノシンAの6
位水酸基をアルキルで修飾することにより、その抗ウイ
ルス作用を低下させずに、アデノシンデアミナーゼに対
する抵抗性を向上させることができることおよび6位水
酸基がアルキル修飾されたネプラノシンAは細胞毒性も
低いことを見出し本発明を完成した。
【0005】すなわち本発明の第一の目的は、次の式(
I)
【化14】 (式中、Rは低級アルキル基を示す)で表わされる6’
−O−アルキルネプラノシンAおよびその塩を提供する
ものである。また、本発明の他の目的は、6’−O−ア
ルキルネプラノシンAの製造法を提供するものである。 更に、本発明の他の目的は、6’−O−アルキルネプラ
ノシンAを有効成分として含有する抗ウイルス剤を提供
するものである。
【0006】本発明の6’−O−アルキルネプラノシン
A(I)における低級アルキル基としては、炭素数1〜
4程度の直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具
体的にはメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プ
ロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、tert−ブ
チル基等が挙げられる。
【0007】本発明の6’−O−アルキルネプラノシン
A(I)は、例えば次の式に従い、ネプラノシンD(I
I)の2’、3’および6’位の水酸基を保護して保護
ネプラノシンD(III)とした後、これにクロル化剤
を作用させてクロル体(IV)とし、再度当該クロル体
(IV)の2’および3’位を保護して化合物(V)と
した後、その6’位をアルキル化剤でアルキル化して化
合物(VI)を得、更にその6位クロル基をアミノ基に
変換し、水酸基保護基を除去することにより製造される
【化15】 (式中、R1およびR2は各々単独でまたは一緒になっ
て水酸基の保護基を、Rは前記した意味を有する)
【0
008】上記方法における、ネプラノシンD(II)の
水酸基の保護は特に限定されるものではなく、通常、糖
、核酸化学で用いる方法によって行なうことができる。 より具体的には、ネプラノシンD(II)の水酸基は、
例えば、アセチル基等で保護することが好ましく、大過
剰の有機塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、
ジメチルアミノピリジン中、3〜10当量の無水酢酸を
、0℃〜室温で、1〜3時間作用させることにより行な
われる。
【0009】保護ネプラノシンD(III)のクロル化
は、例えば、クロロホルム、エーテル、炭化水素等の不
活性溶媒中、塩化チオニル−ジメチルホルムアミド(D
MF)(Vilsmeier−Haack試薬)、オキ
シ塩化リン等のクロル化剤を、還流条件下、2〜5時間
作用させ、次いで、メタノール等の溶媒中、0℃〜室温
で、3〜10時間アンモニアを作用させることにより行
なわれる。
【0010】上記のクロル化反応で得られたクロル体(
IV)は、再度その2’および3’位が保護されて化合
物(V)に導かれ、つづいて更にアルキル化により化合
物(VI)とされる。
【0011】このクロル体(IV)の水酸基の保護は特
に限定されるものではないが、2’および3’位の水酸
基を同時に保護可能なイソプロピリデン等、ベンジリデ
ン、エトキシメチレン基などの保護基を用いることが好
ましい。具体的には、0.5〜5当量程度のp−トルエ
ンスルホン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の強酸の存在
下、アセトン、2,2−ジメトキシプロパン等を用いて
保護反応が行なわれる。
【0012】また、化合物(V)のアルキル化反応は、
DMF、DMSO、DMA等の極性溶媒中、ヨウ化メチ
ル、ヨウ化エチル、ヨウ化n−プロピル、ヨウ化i−プ
ロピル、ヨウ化n−ブチル、ヨウ化i−ブチル、ヨウ化
tert−ブチル基、臭化メチル、臭化エチル、臭化n
−プロピル、臭化i−プロピル、臭化n−ブチル、臭化
i−ブチル、臭化tert−ブチル基等のアルキル化剤
を作用させることにより行なわれる。
【0013】更に、アルキル化されたクロル体(VI)
の6位クロルは、メタノールやエタノール等の溶媒中、
大過剰のアンモニアを作用させることによりアミノ基へ
と変換することができ、残存する水酸基保護基を、通常
の糖、核酸化学で用いる方法、例えば90%蟻酸水、酢
酸水、塩酸水と接触させる方法によって除去することに
より6’−O−アルキルネプラノシンA(I)を得るこ
とができる。
【0014】以上のようにして得られた6’−O−アル
キルネプラノシンA(I)を反応液から取り出すには、
公知の分離、精製手段を利用することができる。 例え
ば、反応に用いた溶媒を留去し、その残査をメタノール
等の溶媒に溶解し、これをシリカゲル等の吸着剤に吸着
させた後、クロロホルム−メタノール系等の溶出溶媒で
溶出させるカラムクロマトグラフィーにより分離、精製
することができる。
【0015】更に必要に応じ、6’−O−アルキルネプ
ラノシンA(I)を公知の方法でその医薬上許容される
非毒性塩とすることもできる。このような塩の例として
は、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸の塩、酢酸、プロ
ピオン酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、グルコン
酸、コハク酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン
酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩等が挙げられる
【0016】本発明化合物(I)またはその塩を抗ウイ
ルス剤として用いるには、有効量の化合物(I)または
その塩をそのままで、もしくは公知の担体とともに製剤
化して投与すればよい。
【0017】投与方法としては、経口、直腸内、非経口
(例えば静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内)または点眼等
の投与方法を利用することができ、上記製剤化もこれら
投与方法に応じて行なうことができる。例えば、剤型と
しては、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射
剤、坐剤、点眼剤等が挙げられるが、その製造のために
は、これら製剤に応じた各種担体、例えば、錠剤、顆粒
剤、カプセル剤などの経口剤は、澱粉、乳糖、白糖、マ
ンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスター
チ、無機塩類などの賦形剤、澱粉、デキストリン、アラ
ビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ルなどの結合剤、澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ、
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの
崩壊剤、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ
糖脂肪酸エステル、ポリソルベート80などの界面活性
剤、タルク、ロウ、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エス
テル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウムなどの滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香
料などを使用することができる。
【0018】また、本発明化合物(I)またはその塩は
、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤
としても使用することができる。非経口剤は希釈剤とし
て一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、
注射用植物油、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコールなどを用いることができる。さらに必要に応じ
、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この
非経口剤は安定性の点から、バイアルなどに充填後凍結
乾燥し、使用直前に希釈剤で再調整することもできる。 さらに必要に応じ、適宣等張化剤、安定剤、防腐剤、無
痛化剤などを加えてもよい。
【0019】本発明化合物(I)またはその塩の投与量
は、投与経路、被投与者の年齢、体重、症状等によって
異なるが、一般には、大人一人当り化合物(I)として
1日5mg〜1g程度、好ましくは 25〜 300m
g程度とし、これを1〜3回に分けて投与すればよい。
【0020】次に、叙上の如くして得られた6’−O−
アルキルネプラノシンA(I)について、その薬理作用
を検討した結果を示す。
【0021】(1)抗ウイルス作用および細胞毒性ウイ
ルスとしてTacaribeウイルスを、細胞としてV
ero細胞を用い、本発明化合物の細胞変性抑制効果お
よびウイルス非感染細胞に対する影響を調べた。 すな
わち、細胞にウイルスを感染させた直後に、種々の濃度
の被験化合物を加え、3日経過後に細胞変性およびウイ
ルス非感染細胞の形態の変化を調べた。  ウイルスが
引き起こす細胞変性効果を50%抑制する化合物濃度を
MIC、ウイルス非感染細胞に形態的変化を引き起こす
最小濃度をMTCとし、これから化学療法係数を求めた
。 この結果を第1表に示す。
【0022】                          
   第    1    表───────────
─────────────────────────
   被 験 化 合 物         MIC 
           MTB        化学療
法係数                      
(μg/ml)    (μg/ml)    (MT
C/MIC)───────────────────
─────────────────  6’−O−メ
チル    ネプラノシンA          0.4  
          400          10
00  ネプラノシンA          0.04
            10           
 250─────────────────────
───────────────
【0023】(2)アデノシンデアミナーゼ耐性各被験
化合物を0.5mMの濃度となるよう0.05Mトリス
−塩酸緩衝液(pH7.2)に溶解して被験液とした。  一方、アデノシンデアミナーゼ(CalfIntes
tine, 400U/mlグリセリン, ベーリンガ
ー102091)を0.05Mトリス−塩酸緩衝液(p
H7.2)で10倍に希釈してアデノシンデアミナーゼ
(AD)溶液とした。上記の被験液0.5mlにAD溶
液10μlを加えて混合した。 これを25℃水溶中に
放置し、0、30分後に各々4μlを分取した後、次の
条件による高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に
より残存被験物量を測定した。 この結果を第2表に示
す。 (HPLC条件) カ ラ ム ; Superspher RP−18−
4溶出溶媒 ; 15%メタノール 溶出速度 ; 1.0ml/分 温    度 ; 50℃
【0024】( 結  果 )
【0025】
【発明の効果】上記の薬理作用試験の結果から明らかな
ように、本発明の6’−O−アルキルネプラノシンA(
I)は優れた抗ウイルス作用を示し、しかも、ネプラノ
シンに比べ、その細胞毒性は低いものである。 また、
この化合物をマウスに200mg/kg経口投与しても
死亡例がないことから明らかなように安全性も高いもの
であり抗ウイルス剤として有利に利用することができる
ものである。
【0026】
【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
する。 なお、以下の実施例において、シリカゲルフラ
ッシュカラムには、メルク Art.9385シリカゲ
ルを使用した。
【0027】実 施 例  1 2’,3’,6’−トリ−O−アセチルネプラノシンD
(化合物3)の合成:ネプラノシンD 2.64g(1
0mmol)を50mlのピリジンに溶かし、無水酢酸
4.3ml(4.5mmol)を加え、室温で3時間撹
拌した。10mlのメタノールを加えた後、反応液を減
圧下乾固した。 残渣をクロロホルムと水で分液し、有
機層をワットマン 1ps濾紙を通した後、減圧下乾固
した。残渣をシリカゲルフラッシュカラム(CHCl3
/MeOH,30:1)で精製した後、エタノールより
結晶化して、2’,3’,6’−トリ−O−アセチルネ
プラノシンDを2.52g(収率65%)得た。 融  点 :213−215℃. M S(FAB),m/e:  391(MH+).

0028】実 施 例  2 6−デアミノ−6−クロロネプラノシンA(9−[(1
R,2S,3R)−2,3−ジヒドロキシ−4−ヒドロ
キシメチル−4−シクロペンテン−1−イル]−6−ク
ロロプリン;化合物4)の合成:2’,3’,6’−ト
リ−O−アセチルネプラノシンD 2.34g(6mm
ol)を乾燥クロロホルム120mlに溶かし、DMF
2.4ml及びチオニルクロライド 4.8mlを加え
、4時間還流した。 放冷後、氷水500mlに注ぎ、
水層に1N NaHCO3を加えて中和し、分液した後
、クロロホルム層を水洗し、ワットマン 1pd濾紙を
通し、減圧下溶媒を留去した。 残渣をメタノール 1
00mlに溶かし、氷冷下、アンモニアガスを飽和させ
た後、室温で3時間撹拌した。 残渣をエタノールより
結晶化させ、1.49g(収率86.6%)の6−デア
ミノ−6−クロロネプラノシンAを得た。 融  点 : 194−196℃. MS(FAB),m/e: 283,d285(MH+
).
【0029】実 施 例  3 6−デアミノ−6−クロロ−2’,3’−O−イソプロ
ピリデンネプラノシンA(9−[(1R,2S,3R)
−2,3−イソプロピリデンジオキシ−4−ヒドロキシ
メチル−4−シクロペンテン−1−イル]−6−クロロ
プリン;化合物5)の合成:6−デアミノ−6−クロロ
ネプラノシンA 848mg(3mmol)とTsOH
.H2O 285mg(0.5eg)を100mlのア
セトン中で1時間還流した。 0.8N NaHCO3
を加えて中和後、放冷し、析出した不溶塩を濾去し、濾
液を減圧下乾固した。 残渣を酢酸エチルに溶かし、飽
和食塩水と分液の後、ワットマン 1ps濾紙を通して
、減圧下溶媒を留去した。 残渣を水より結晶化させ、
6−デアミノ−6−クロロ−2’,3’−O−イソプロ
ピリデンネプラノシンA 1.05g(収率84.5%
)を得た。 融  点 : 140−142℃. MS(FAB),m/e: 323,325(MH+)
【0030】実 施 例  4 6−デアミノ−6−クロロ−2’,3’−O−イソプロ
ピリデン−6’−O−メチルネプラノシンA(9−[(
1R,2S,3R)−2,3−イソプロピリデンジオキ
シ−4−メトキシメチル−4−シクロペンテン−1−イ
ル]−6−クロロプリン;化合物6)の合成:6−デア
ミノ−6−クロロ−2’,3’−O−イソプロピリデン
ネプラノシンA323mg(1mmol)をDMF10
mlに溶かし、55%水素化ナトリウム57mg(1.
3eq)を加え、室温下、3分間撹拌した後、ヨウ化 
623μl(10eq)を加え、室温下、30分間撹拌
した。 溶媒を減圧下留去し、残渣をクロロホルムと0
.5N−HClで分液し、クロロホルム層を飽和食塩水
で洗浄した後、ワットマン1ps濾紙を通して、溶媒を
減圧下留去した。 残渣を少量のクロロホルムに溶かし
、シリカゲルフラッシュカラム(φ2×15cm、CH
Cl3→CHCl3:MeOH=50:1)で精製して
、157mgの6−デアミノ−6−クロロ−2’,3’
−O−イソプロピリデン−6’−O−メチルネプラノシ
ンA をあめ状物質として得た。 収率46.7%。 UVλMeOH max : 264nm.MS(FA
B).m/e: 337,339(MH+).
【003
1】実 施 例  5 6’−O−メチルネプラノシンA(化合物1)の合成:
6−デアミノ−6−クロロ−2’,3’−O−イソプロ
ピリデン−6’−O−メチルネプラノシンA化合物6 
145mg(0.43mol)を20mlのメタノール
に溶かし、−20℃にて、NH3ガスを飽和させ、封管
中、100℃で、18時間撹拌した。 冷却後、溶媒を
留去し、残渣にクロロホルム20mlを加え、不溶物を
減圧下濾取した。 濾液を減圧乾固し、残渣に90%ギ
酸 3mlを加え、室温で3時間撹拌した。 残渣を少
量のメタノールに溶かし、シリカゲル(和光C−200
)3gを加えて減圧乾固し、シリカゲルフラッシュカラ
ム(φ1.5×12cm, CHCl3→CHCl3:
MeoH=20:1→15:1→10:1)により精製
した。 さらにエタノールより結晶化させ、68mgの
6’−O−メチルネプラノシンAを得た。 収率56%
【0032】UVλMeOHmax: 260nm.M
S(FAB),m/e: 278(MH+).1H−N
MR(CD3OD,90MHz),δ:8.18(s,
1H,H−2),8.09(s,1H,H−8),5.
31(dd,1H,H−5’),5.57−5.43(
m,1H,H−1’),4.62(dd,1H,H−3
’),4.40(dd,1H),4.16(d,2H,
H−6’),3.42(s,3H,CH3O). 元素分析(C12H15N5O3として):計算値; 
 C,51.98 H,5.45 N,25.26.実
測値;  C,52.11 H,5.50 N,25.
48.融  点 : 201℃ 以    上

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】  一般式(I) 【化1】 (式中、Rは低級アルキル基を示す)で表わされる6’
    −O−アルキルネプラノシンAまたはその塩。
  2. 【請求項2】  一般式(VI) 【化2】 (式中、Rは低級アルキル基を示し、R2は水酸基保護
    基を示す)で表わされる化合物のクロルのアミノ基への
    変換反応および脱保護反応をおこなうことを特徴とする
    次の式(I) 【化3】 (式中、Rは前記した意味を有する)で表わされる6’
    −O−アルキルネプラノシンAまたはその塩の製造法。
  3. 【請求項3】  一般式(V) 【化4】 (式中、R2は水酸基の保護基を示す)で表わされる化
    合物をアルキル化して一般式(VI) 【化5】 (式中、Rは低級アルキル基を示し、R2は前記した意
    味を有する)で表わされる化合物を得、次いで当該化合
    物のクロルをアミノ基に変換し、脱保護をおこなうこと
    を特徴とする一般式(I) 【化6】 (式中、Rは前記した意味を有する)で表される6’−
    O−アルキルネプラノシンAまたはその塩の製造法。
  4. 【請求項4】 一般式(II) 【化7】 で表されるネプラノシンDの水酸基を保護した後、ハロ
    ゲン化剤を作用せしめて式(IV) 【化8】 で表わされる化合物とし、その2’および3’位水酸基
    を保護した後アルキル化して式(VI)(式中、Rは低
    級アルキル基を、R2は水酸基保護基を示す)【化9】 で表される化合物とした後、クロルをアミノ基に変換し
    脱保護することを特徴とする式(I) 【化10】 (式中、Rは低級アルキル基を示す)で表される6’−
    O−アルキルネプラノシンAまたはその塩の製造法。
  5. 【請求項5】 一般式(I) 【化11】 (式中、Rは低級アルキル基を示す)で表わされる6’
    −O−アルキルネプラノシンAまたはその塩を有効成分
    とする抗ウイルス剤。
  6. 【請求項6】 一般式(VII) 【化12】 (式中、R’は水素原子または水酸基保護基を示し、R
    ”は水素原子またはアルキル基を示す)で表わされる化
    合物。
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