JPH0232094A - 抗感染性ヌクレオシド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５−アルキニルぎりミジンヌクレオシドのエス
テルおよびこれらの医療における使用、とりわけある種
のヘルペスウィルス感染の治療または予防に関する。

ＤＮＡウィルスのうち、ヘルペス群はヒトの最も一般的
なウィルス性疾患の病原である。この群はヘルペス　シ
ンプレクス　ウィルス（Ｈ８Ｖ　）　、バリセラ　ｆス
ター　ウィルス（水痘・帯状庖疹ウィルス）（ＶＺＶ）
、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）およびニブシュタイ
ン−パール　ウィルス（ＥＢＶ）からなる。

バリセラ　シスター　ウィルスは水庖唐および帯状庖疹
を起こすヘルペス　ウィルスである。水庖唐−２免疫を
もたない宿主および幼若光に起こる主要な病気で、通常
は小水庖性発疹と発熱′５ｒ特徴とする温和な病気であ
る。帯状庖疹あるいは水痘位、以前に水痘・帯状庖疹ウ
ィルスに感染した成人に起こる病気の再発形である。帯
状庖疹の臨床的徴候の発現は神経痛および小水庖性皮疹
であり、これは分布が片側性で皮膚腫瘍性である。炎症
がひろがると麻痺あるいは痙窒を起こすことがある。

もし脳膜が冒されると昏睡を起こしうる。免疫欠損患者
においては、ＶＺＶがひろがると重篤なあるいは致命的
な病気を起こすことがある。ＶＺＶに移植を目的とした
免疫抑制薬物あるじは悪性新生物の治療のための免疫抑
制薬剤を投与されている２Ｍ者にとっては重大関心事で
あって、免疫系損傷のためにエイズ患者の重篤な合併症
である。

他のヘルペスウィルスと同様に、Ｃ１ｖｆＶに感染する
とウィルスと宿主とが終生結びつくようになり、−次感
染後に、ウィルスが数年にわたり流れ出ることがある。

臨床的結果は、死亡および全身的疾患（小頭症、肝牌腫
大症、黄痕、精神遅滞）から、成長不全、胸郭および耳
の感染感受性増進金経て、明白な扉状の無い状態にまで
及んでいる。エイズ患者におけるＣＭｖ感染は成人人口
の８０係といった罹患率の主要原因であり、潜在する形
で存在し、免疫弱化、患者においては再び活動すること
がある。

Ｅｐｓｔｅｉｎ　−Ｂａｒｒウィルス（ＥＢＶ　）　Ｉ
ｎ、感染性半球増加症の原因となり、上咽頭癌、免疫増
殖性リンパ腫、Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ帷および毛状白斑
症の病原体としても示唆されている。

欧州特許第２７２０６５号明細書は５−アルキニルぎり
ミジンヌクレオシドの合成および使用、ならびにこれら
化合物の医療上、とりわげヘルペス感染のようかヒトウ
ィルス感染の治療あるいは予防にお１づ°る製薬上容認
しうる誘導体を記載している。

本発明者等は５−（１〜プロピニル）−および５−エチ
ニル置換ぎりミジンヌクレオシドのある種のエステルが
、後述するようにとりわけある種のウィルス感染の治療
に対し医療上特に価値があること全意外にもここに発見
した。

上で引用した化合物は次の一般式（Ｉ）：Ｃ式中、Ｒ１
はヒドロキシ基、アミノ酸エステル基、あるいはカルボ
ン酸エステル基（エステル基の非カルボニル部分は直鎖
または分枝鎖Ｃｘ＝ａヒドロキシアルキル、また＆’ｒ
、Ｃ１〜６アルキル（例えば、プロぎル、ブチル、イソ
プロピル、イソブチル、インバレリル）　％　Ｃ３−７
シクロアルキル（例エバ、シクロヘキシル）、ヘテロ７
クロアルキル（例えば、４−モルホリノ）、ヘテロシク
ロアルケニル（例えば、２−フリル）　、ｅｌ−、７ル
ｖ　キ’　（例工’ｉ’！−、エトキシ）、Ｃ１〜６ア
ルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、Ｃ１〜
６カルポキンアルキル（例えば、カルボキシエチル）、
０１〜６アミノアルキル（例えば、Ｎ、Ｎ〜ジェチルア
ミノエチル）、カルバモイルアルキル（例えば、Ｎ、Ｎ
−ジエチルカルバモイル−プロぎオニル）、アルアルキ
ル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例
えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニ
ル）（任意にハロゲン、Ｃ１〜、６アルキルまたはＣ１
，−６フルコキシにより置換されることがある）から選
ばれる）、あるいに千ノー　ジー　またはトリーホスフ
ェートエステル、あるいはエーテル基を表わし：Ｒ２は
ヒドロキシ基　Ｒ１について定義されたアミノ酸または
カルボン酸エステル基、モノホスフェートエステルまた
はエーテル基を表わし；Ｒ３１水累原子、ヒドロキシ基
、またはエステル基あるいはエーテル基（Ｂｌについて
定義したものと同じ）を表わし、Ｒ４は水素原子またに
メチル基を表わすが、ただしＲＩＲ２およびＲ３の少な
（とも−りはエステル基かエーテル基を表わすことを条
件とし、またＲ′が水素であるときは　Ｒ３は水素でな
（あるいはＲＩ　　ＢｇおよびＲ３はすべてがアセチル
基を表わすとは限らないＣと全条件とし、またＲ４がメ
チル基でＲ３が水素であるときは、Ｒ１およびＲ２は両
方ともトルオイル基を表わさず、あるいは両方ともアセ
チル基を表わさ表いこと全条件ど１７、またＲ４がメチ
ルであると！！は、Ｒ１Ｒ２およびＲ３はすべてがトル
オイル基を表わすとは限らず、あるい控すべてがアセチ
ル基を表わすとは限らず、あるいはＲ２およびＲ３がヒ
ドロキシ基を表わすときは　Ｒ１はモルホリノカルボニ
ル、ジメチルカルボニル、カルボキシプロぎオニル、ｔ
−ブトキシカルボニｉ基を表わさず、あるいはＲ１およ
びＲ２がヒドロキシ基を表わすときは、Ｒ３はジメチル
アミノカルボニル基を表わさないこと全条件とする〕に
よシ表わされる化合物あるいにその製薬上容蘭しうる塩
である。

式（Ｉ）の特に適当な化合物ｆｘ　Ｒ４がメチル基を表
わすものである。また、Ｒ２およびＲ３はヒドロキシ基
を表わし　Ｒ１が上で定義したエステル、最も好ましく
はカルボン酸エステル全表わす式（Ｉ）の化合物も適当
である。

特に適当なエステルは、カルボン酸エステル基の非カル
ボニル部分が直鎖または分枝鎖Ｃ１〜１５アルキル、０
１〜６アルコキシ、または０３〜〒シクロアルキルから
選ばれるものである。

また、エステル基がアミノ酸エステル基、例えばＬ−バ
リル基である化合物も望ましい。

特に適当な化合物Ｖ−１Ｒ４がメチル基を表わし、Ｒ２
とＲ３がヒドロキシ基を表わし　Ｂｌがカルボン酸エス
テル（このエステル基の非カルボニル部分は分枝Ｃ１〜
、アルキル、即ちプロぎルまたはイノプロピルである）
′ｆ：表わすものである。

また、Ｒ′がメチル基を表わし、Ｒ１とＲ３がヒドロキ
シ基を表わし、そ１７てＲ２がカルボン酸エステル（こ
のエステル基の非カルボニル部分は分校自〜６アルキル
、即ちイソブチルである）を表わす化合物も好ましい。

Ｃ１〜６アルキル部分全引用する場合、これはメチル、
エチル、フロビル、ブチル、ペンチルおよびヘキシル金
包含する。

最も好ましい化合物は次の通りである：１）１〜（５−
０−インブチリル−β−ｐ−アラビノフラノシル）−５
−（１〜プロピニル）ウラシル： ２）１〜（５−０−シクロへキシルカルボニル−β−ｐ
−アラビノフラノシル）−５−（１〜プロぎニル）ウラ
シル； ３）１〜（５−０−（３−メチルブチリル）−β−ｐ−
アラビノフラノシル）−５−（１〜プロぎニル）ウラシ
ル； ４）１〜（５−０−エトキシカルボニル−β−り一アラ
ビノ７ラノシル）−５−（１〜プロピニル）ウラシル； ５）５−（１〜プロぎニル）−１〜（３−０−トリメチ
ル７セチルーβ−ｐ−アラビノフラノシル）ウラシル； ６）１〜（５−０−ブチリル−β−ｐ−アラビノフラノ
シル）−５−（１〜プロピニル）ウラシル。

７）１〜（５−ｏ−（２−エチルブチリル）−β−クー
アラビノフラノシル）−５−（１〜プロピニル）ウラシ
ル； ８）５１１〜プロピニル）　−１〜（５−ｏ−ｔ。

−パリルーβ−旦−アラビノフラノシル）ウラシル。

以下、上記化合物全本発明化合物と呼ぶことにする。

経口投与後、母体化合物として尿中に回収されるｆを測
定するラット試験で（投与用量チ）、本発明化合物は、
母体化合物と比較して、また母体化合物の幾つかの他の
エステルと比較して腸からの吸収量が太き（増加する。

このため経口投与後の血漿中の薬剤濃度金回等に保ちな
がらより少ない薬剤を投与できるようになる。更にまた
、本発明化合物は母体化合物の抗ウィルス活性を留め、
従ってバイオアベイラビリティ−の有利な増加と連動し
た抗ウイルス効果の損失はない。

本発明は、 （イ）　ウィルス感染、とりわけｖｚｖ、　ＣＭＶ、お
よびＥＢＶ感染から選ばれるヘルペスウィルス感染ノ治
療または予防に使用するための本発明に係る化合物； （ロ）　感染症をもつと確昭されたヒト金有効量の本発
明化合物で治療することからなる、ＶＺＶ、ＣＭＶおよ
びＥＢＶ感染から選ばれたヒトのウィルス感染の治療ま
たは予防の方法。

ＨＶＺＶ、　ＣＭｖおよびＥＢＶ感染から選ばれるヘル
ペスウィルス感染の治療または予防に対［８゛る治療薬
の製造における本発明化合物の使用を更に包含する。

本発明化合物は：　ＶＺＶ感染の治療に符に有用である
ことに注目すべきである。

本発明に従って治療できるＣＭＶ、　ＶＺＶおよびＥＢ
Ｖ感染のようなヘルペスウィルスに原因する臨床的症状
の例にＬ前に引用した症状が包含される。

治療に便利に使用できる本発明に係る塩類に（１、生理
学上容認しうる塩基塩、例えば適当な塩基から導かれる
塩、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アル
カリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウ
ムおよびＮＸＩ；　（式中、Ｘは０１〜４アルキルであ
る）塩が包含される。別法として、エステル化された化
合物金水累化ナトリウムのような塩基と反応させて対応
するナトリウム塩を形成させることによっても塩を製造
できる。

本発明化合物は処置すべき症状に適したいずれの経路に
よっても投与することができ、適当な経路は経口、直腸
、鼻、局所（口内および舌下金倉む）、腟内および非経
口（皮下、筋肉内、静脈内、皮肉、くも膜下および硬膜
外金倉む）全包含する。

特に適当な経路は例えば受薬者の症状により変化しうる
。

上に示した効用および適応症の各々に対して、個々の活
性成分の必要量は幾つかの因子、例えば治療すべき症状
の軽重および受薬者が何であるかにより左右され、究極
的には主治医の自由裁置にあるであろう。しかし、一般
にこれら効用および適応症の各々に対して適した有効用
量は受薬者の体重１キログラム当、Ｃ０，１から２５０
■／日の範囲、なるべ（は体Ｍ１キログラム当す１から
１００■／日の範囲、そ１７て最も好ましくは体１１キ
ログラム当り５から３０ダ／日の範囲内にあるであろう
。最適用量は体重１キログラム当り約１５Ｗ１９７日で
ある。（特に断らない限り、示された活性成分のすべて
の重量は母体化合物として計算し、その塩およびエステ
ルに対しては数値は、比例して増加させることになる）
。この用量は必要に応じ、２回、６回、４回またはそれ
以」−の少用景に分割し、１日を通じてこれを適当な間
隔で投与してもよい。これら少用量は、例えば単位剤形
１個当り活性成分１０から１０００η、なるべ（は２０
から５００１１Ｊ９、量も好ましく社１００から４００
■金含む単位剤形として投与できる。

本発明化合物は砿独τ′あるいμ他の治療剤と組み合わ
せて１１例えばヘルペスウィルス感染、とシわＢ　Ｈ８
Ｖ　（ｉ）の治療に使用される９−（２−ヒドロキシエ
トギシメチル）グアニン（アシクロビル）と、レトロウ
ィルス感染、とりわけＨＩＶ感染の治療に使用されるシ
トプシンと、他の抗ウイルス性ヌクレオシドと、あるい
は本発明化合物と併用したとき有益な治療効果音もたら
す他の薬剤と組み合わせて投与できる。

化合換金単独で投与することはできるが、なるべ（はこ
れら全医薬品組成物として提供するのがよい。本発明製
剤μ前に定義した少なくとも１種の活性成分金その１種
以上の容認しうる担体および任意に他の治療成分と共に
含有する。担体は製剤中の他の成分と融和し、受薬者に
対し有害でないと論う意味で「容認しうる」ものでなげ
ればならない。

製剤は経口、直腸、鼻、局所（口内および舌下金倉む）
、腟内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮肉、（
も膜下および硬膜外を含む）投与に適するもの金含む。

Ｏれら製剤は単位剤形で提供するのが便利であ夛、謂剤
分野でよ（知られた方法のいずれかによＶ調製できる。

このような方法には、活性成分１１種以上の付属成分全
構成する担体と混合する工程が含まれる。一般に製剤に
、活性成分全液体担体または微粉砕固体担体あ）台両方
と一様にかつ均密に混合し、次に必要に応じ生成物を成
形する０とにより製造される。

経口投与に適１７た本発明製剤は、各々が所定量の活性
成分金倉む個々の中位、例えばカプセル、カシェあるい
は錠剤として、粉末またμ顆粒とし・で、水性液体また
は非水性液体中の溶液またμ懸濁系として、あるいは水
中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提供できる。

活性成分はまた大粒の火剤、また蝶ペーストとしても提
供′Ｔ：′き、あるいは脂肪小体の中に含めるＣともで
きる。

錠剤り任意に１種以上の付属成分と共に圧縮または成形
することによりっ（りうる。圧縮錠剤は自由流動形、例
えば粉末または顆粒とした活性成分全１結合剤（例えば
、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース）、ａｆｆｉ剤、不活性希釈剤、崩壊剤（例えば
、デンプングリコレートナトリウム、架橋ポビドン、架
橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性
剤あるいは分散剤と任意に混合して適当な機械で圧縮す
ることによＴ）製造できる。成形錠剤は不活性液体希釈
剤で加湿した粉末化合物の混合換金適当な機械で成形す
ることによりっ（られる。錠剤（グ任意に被覆しまたは
刻み目奮入れることができ、まりｓ　例エハヒドロキシ
ブロビルメチルセルロースゲ種々な割合で望む放出速度
が得られるように用いて活性成分の緩徐な放出あるいは
調節された放出が得られるように処方するＣとができる
。

カプセルはゆるい粉末か圧縮した粉末全任意に１種以上
の添加物と共に詰め、適当な充てん磯により製造できる
。適当な添加物の例には、結合剤、例えばポビドン、ゼ
ラチン、潤滑剤、不活性希釈剤、錠剤の場合のような崩
壊剤が包含される。カプセルはまたあらかたの成分の徐
放性を得るために、ベレットあるいは個々の小単位金倉
むように処方することもできる。これは薬剤と押出し助
剤（例えば、ミクロクリスタリーンセルロース）ト希釈
剤、例えば乳糖からなる湿った混合物全押し出して九粒
化することにより達成できる。このようにしてつくられ
た球状体を半浸透性の模（例えば、エチルセルロース、
ＥＵＤ穐ＧＩＴ　Ｗ１３：３　ＣＩ　Ｄ　）で被覆して
徐放性全得ることができる。

眼またに他の外部ｍ織、例えば口および皮膚の感染に対
しては１、なるべく活性成分を、例えば０．０７５から
２０チシ情、なるべ（は０．２から１５チＷ／Ｗ、そし
て最も好ましくは０．５から１゜・４　ｗ／ｖｒ　　の
量で含有する局所用軟膏あるいはクリームとして製剤全
適用するのがよい。軟膏として処方する場合、活性成分
金パラフィン基剤あるいは水と混和しうる軟膏基剤のい
ずれかと共に使用できる。他方、活性成分を水中油型ク
リームペルス（あるいは油中水型ベースとして）と共に
クリームとして処方することもできる。

必要に応じ、クリーム基剤の水相な、例えば少な（とも
４０〜４５　％　ｗ／ｖの多価アルコール、即ち２個以
上のヒドロキシル基をもつアルコール、例えばグロビレ
ングリコール、ブタン−１＋　３−ジオール、マンニト
ール、ソルビトール、クリセロールおよびポリエチレン
グリコールおよびその混合物を含むことができる。局所
製剤は、皮膚または他の冒された区域を通して活性成分
の吸収またμ浸透全増進する化合物金倉むことが望筐し
い。

このような皮膚浸透促進剤の例はジメチルスルホキシド
および関連類縁体である。

本発明に係る乳濁系の油相は公知の仕方で公知の成分か
ら構成できる。この相は単に乳化剤（他方、エマルジエ
ントとしても知られる）からなるＣとができ゛るが、少
なくとも１種の乳化剤と脂肪または油との混合甥あるい
は脂肪および油両方との混合物からなることが望ましい
。なるべくは親油性乳化剤金、安定剤として作用する親
油性乳化剤と一緒に含めるのがよい。また、油および脂
肪の両方を含めることも好ましｈ０乳化剤（複数）は安
定剤と共にあるいは無しにいわゆる乳化性ワックスｔＳ
成し、このワックスは油および（ｆたは）脂肪と一緒に
なっていわゆる乳化性軟責基剤′ｆＣ構成し、これはク
リーム製剤の油分散相全形成する。

本発明製剤における使用に適したエマルジエントおよび
乳濁安定剤には、Ｔｗｅｅｎ　６０．５ｐａｎ　８０、
セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グ
リセリルモノ−ステアレートおよびラウリル硫酸ナトリ
ウムが包含される。

この架剤に適した油または脂肪の選択は望む化粧品の特
性の達成に基づくが、それは製薬−トの乳濁系製剤に使
用される可能性の高い大抵の油の中に活性化合物が溶け
に（いからである。従って、クリームはチューブあるい
は他の容器からの洩れ金避けるために適当なコンシスチ
ンシイ−をもつ非油性の汚れない洗浄可能な生成物であ
るのがよい。直鎖または分枝鎖−塩基性または二塩基性
アルキルエステル、例えばジ−イソアジペート、インセ
チルステアレート、ココナツト脂肪酸のプロぎレングリ
フールジエステル、イソプロピルミリステート、７’シ
ルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステ
アレート、２−エチル＾、キシルパルミテートあるいは
分枝鎖エステルの配合物（Ｃｒｏｄａｍｏｌ　ＣＡＰと
して知られる）を使用′ｔさ、最後の王者が特に適当な
エステルである。これらは要求される性質に応じて単独
で用いてもよいし、あるいは組み合わせて用いてもよい
。別法として、高融点脂質、例えば白色軟質パラフィン
および（または）流動パラフィンあるいは他の鉱物油も
使用できる。

眼への局所投与に適した製剤は、活性成分金含有な担体
、とりわけ活性成分のための水性溶媒に溶解またに懸濁
させた点眼薬全包含する。このような製剤中の活性成分
の濃度ｉｚｏ、ｓから２０係がよく、有利な濃度はり。

５から１０壬、とりわけ約１．５俤ｗ／ｖｒである。

口内の局所投与に適した製剤には、フレーバを添加した
ベース、通常はショ糖およびアラビアがムまたはトラガ
カントがム中洸活性成分を含有するトローチ錠、不活性
ベース、例えばゼラチンおよびグリセリン、あるＡはシ
ョ糖およびアラビアが人中に活性成分を含有する香錠、
および適当な液体担体中に活性成分金含有するうがい薬
が包含される。

直陽投与用裂剤は、カカオ脂あるいは高級脂肪アルコー
ル（例ｔば、ハードワックス、ヨーロッパ薬局方）ある
いはトリグリセリドおよび飽和脂肪酸（例えば、Ｗ工Ｔ
ＥＰＳＱＬ　）からなる適当なベース音用いた座剤とし
て提供できる。

担体が固体である鼻内投与に適した製剤に、例えば２０
から５００ミクロンの範囲内の粒径全もつ粗粉を含み、
これを鼻から吸い込む方法で、即ち鼻の上に近づけて保
持した粉末容器からＳ道全通して急速に吸入することに
より投与する。例えば、鼻内スプレーとして、あるいは
点鼻剤として投与するために適した、担体が液体である
製剤は、活性成分の水溶液あるいは油性溶液を含む。

腟内投与に適した製剤は、活性成分に加えて、この分野
で適当であることが知られている担体欠含有するペッサ
リー　タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フオーム
あるいはズブ１／−製剤として提供できる。

非経口投与に適した製剤には水性および非水性無菌注射
液が包含され、このものは酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤
、および製剤全意図１〜た受仏者の血液と等張にする溶
質１含む。水性および非水性無菌懸濁液ｈａ濁剤および
濃厚剤金倉むことがある。これら架剤は単位用量あるい
に多数回用量容器、例えば判じたアングルおよびびんに
入れて提供でき、また凍結乾燥状態で貯Ｒ″Ｔ：きる。

凍結乾燥し、７’Ｃものｈ使用直前に無菌液体担体、例
えば注射用の水を加えるだけで済む。即座の注射溶液お
よび慧濁液は前記攬類の無菌粉末、顆粒および錠剤から
つくりうる。

特に適当な単位投与製剤な、前述したような活性成分の
１日用量あるいは単位、１日の小分は用量、あるいはそ
の適当な分割量金倉むものである。

上で個々に述べ九成分に加えて、本発明製剤は問題の製
剤の型と関係があるＯの分野で普通の他の薬剤金倉むこ
とができ、例えば経口投与に適したものにフレーバ剤金
含むことができる。

本発明はまた本発明に係る化合物の製造法も提供するも
のであり、拳法は： （イ）　　　式（ｍ　： （式中、Ｒ４は前に定義した通りであり、Ｒ汎μヒドロ
キシ基または適当なヒドロキシ−保護基である）の化合
物音、糖の２．３および（また（１）５位に適当なエス
テル基（あるいは複数）全供給するのに役立つ化合物と
反応させるか、またに（ロ）　　　式＠Ｊ　： （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前に定義１．＊−通り
であり、Ｂはプリンまたはピリミジン塩基である）の化
合物音、５−アルキニルウラシル塩基と反応させるか、
または Ｇ／う　式（財）： Ｈ （式中、２は脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前
に定義した通りである）を有する化合物音、適当なアル
キニル基の導入に役立つ化合物と反応さ・せ、そして これら晩反応の後に、あるいは同時に、任意に下記の処
理： ｌ）保護基の除去、 Ｉ）得られた化合物が式（Ｉ）の化合物である場合、そ
の製薬上容認しうる塩に変換し、あるいは得られた化合
物が製薬上容認しうる塩である場合には、それを異なる
製薬上容認しうる塩にあるいは式（１）の化合物に変換
する、のいずれかまたは両方を望む順序で実施すること
からなる。

方法（イ）に関して説明すると、このヒドロキシ保護基
はトリチルまたはシリル保護基、例えば４−メトキシト
リチルでよい。式（Ｉ）の化合物は対応する式（ＩＤの
化合物からり（られるが、後者の艮造は欧州特許第２７
２０６５号明細書に記載されていて、例えば反応溶媒と
しても役立ちうる２リジン４たｈ）’Ｊエチルアミンの
ような塩基存在下で、適当な酸塩化物または無水物音用
い０６〜７０℃、なるべ（は０°〜６０℃の範囲内の温
度でエステル化することにより行なう。糖部分の５位全
モノエステル化するには、アシル化剤対式（ＩＤの化合
物の比に１．２：１とするのがよい。糖の５位の脱保護
４５０°Ｃより高い温度で酢酸音用いる酸処理により行
なわれる。

別法として式（Ｉ）の化合物に式（ＩＤの対応する化合
物から、対応する酸の適当なエステル（例えば、メチル
）を使用して、反応溶媒としても役立ちうるピリジンま
たはトリエチルアミンのような塩基存在下でのエステル
交換によってもつ（りうる。

更に、エステル化反応は、例えばピリジンまたはジメチ
ルホルムアミドといった溶媒中でも行なうことがＴ：き
、また酸全使用する場合には、Ｎ。

Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップ
リング剤の存在下に、塩基触媒、例えば４−ジメチルア
ミノビリジンの存在下で行なわれる。

反応中に生成する水は、必要に応じ、常法により、例え
ば蒸留によるか、あるいは水結合物質の添加により除去
できる。その後、反応生成物として得られたエステルを
常法により単離する。

方法（ロ）に関して説明すると、基Ｂはプリンまたはピ
リミジン塩基がよく、そしてこれは例えばホスホリラー
ゼといった酵素全使用して、リン酸塩存在下５．０〜９
．０の一″′ｒ：また１５°〜９０℃、なるべくは４０
〜６０℃の温度で、５−アルキニルウラシル塩基にエス
テル化され几糖全供与できる基である。

方法ρうに関して説明すると、式Ｎの化合物は適当ナハ
ロゲン化ヌクレオシド、例えば１〜（β−Ｄ−アラビノ
フラノシル）−５−ヨードウラシル金１方法（イ）に従
って上に引用さ、ｔｌ、、＃−”ステル基のいずれかで
エステル化することによりつくられる。

式（１）の化合物は対応する式■の化合物から、適当な
アセチレン、例えばプロぎン、または保護アセチレン、
例えばトリメチルシリルアセチレンと、トリエチルアミ
ンのような有機塩基存在下、５０℃といった高温におい
てパラジウム触媒および＠（Ｉ）塩触媒を用いて反応さ
せ、続いて必要に応じ保護基全選択的に除去することに
より調製できる〔例えば、Ｒｏｂｉｎｓ　、　Ｍ、　Ｊ
、　　およびＢａｒｒ　、　Ｐ、　Ｊ。やＪ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ。（１９８３）、４８．１８５４以降に例
示されている〕。特に適当なパラジウム触媒はビス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム二基化物であり、ま
た特に適当な銅触媒はヨウ化第−銅である。

本発明に係る塩は、常法により、例えば母体合物を適当
な塩基と反応させて対応する塩基塩音形成させることに
よりつ（られる。本発明に係る他の誘導体も常法によＶ
調製できる。

下記の例によシ本発明を説明する。

乾燥ピリジン（１０ｄ）中で１〜（β−Ｄ−アラビノフ
ラノシル）−５−（１〜７’ロピニル）ウラシル（欧州
特許筒２７２［）６５号明細書に従い調製、１ｇ、３．
５　ミ’Ｊモル）を０℃でＮ２下にかきまぜた溶液に、
乾燥ジクロロメタン＜　ｉ　ｏａｔ＞中塩化インズチリ
ル（０，４’ｒｎｌ、　３．８５ミリモル）の溶液を２
０分間にわたシ滴加した。かきまぜを０℃で２時間、次
に室温で２時間続けた。更に塩化インブチリル（０，０
５ｄ）を追加し、かきまぜを更に１時間保った。溶媒を
減圧下で蒸発させ、残留ぎりジンをエタノールｃ３ｘ５
０＋ｔ／）と同時蒸発させることにより白色フオーム体
を得た。８％ＭｅＯＨ／　ＣＨ，Ｃ１０で溶離するシリ
カゾルカラムでのクロマトグラフィーによる分離で純粋
な生成物を得、これをエーテルとすうまぜて白色固体を
得た。

収量：０．７４４ｆＩＣ６０％） 融点：１９５−１９７°Ｃ 分析、計算値：ｃ−５４，５９、Ｈ−５，６８２、Ｎ−
７，９５％実副値：　Ｃ−５４，１２、Ｈ−５−６８４
、Ｎ−７，７８６％ａ（ｄ６ＤＭ８０）　１　１〜５５
　（１Ｈ，ｂｅ、ＮＴ（）、７−６　（ＩＨ，ａ、　　
ａ−６）、　　６．０３（ＩＨ，ａ、　　Ｈ−１’）、
　　５．７４　　（Ｉ　　Ｈ，ｄ、　　０）（−２’）
、　　５．６１（１Ｈ，ｍ、　　０Ｈ−３’）、４．４
−４−１　５　　（２Ｈ。

ｍ＝　　Ｈ−５’）、　　４−１〜　３−８５　　（３
Ｈ，ｍ、　　Ｈ−２’、　　Ｈ−３’、　　Ｈ−４’）
、２．６　（１Ｈ，ｈ。

（ＣＨ３）２ＣＨ）、１〜９８　（３Ｈ、ｅ　、　　Ｃ
−ＣＣＨ３）　。

１．１　５　　（３Ｈ，ｄ、　　（ＣＨ３）２０Ｈ）：
　　ｉ、ｉ　　３　ｐｐｍ（３Ｈ、’　　ｄ　、　　（
ＣＨ３）２ＣＨ）。

例　　２ １〜（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１〜プロ
ピニル）ウラシル（欧州特許第２７２０６５号明細書に
従い調製、０．２８ｇ、１ミリモル）を乾燥ピリジン（
５ｒＲ１）中乾慄Ｎ２下にＯ’Ｃでかきま３ぜた溶液へ
、乾燥ジグ１１２ｒＩメタン（５譚ｊ）中シクロヘキサ
ンカルボン酸塩化物（０，１６ｍ／、　ｏ、ｉｓ、９，
１．２ミ１７モル）の溶液を１０分間にわたシ滴加１〜
７だ。混合物を０°Ｃで９０分、次に室温で９０分間か
きまぜた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留ピリジンをエ
タノールと共に蒸発させて油を得だ。

８チＭＧＯＨ／ＣＨ２Ｃ／２で溶離するシリカゾルカラ
ム士のりＩ】マドグラフィー分離によシ純粋な生成物を
得、これをエーテルとすりまぜることによシ白色固体を
得た。

収情：　０．１７　ｇ（４６％） 融点：１６７−１６８°Ｃ 分析、計算値：　Ｃ−５０，５９，Ｈ−５，０８、Ｎ−
７，８６チ実測値：　ｃ−５０，５５，ａ−５１５、Ｎ
−７，７９％δ（ｄ、ＤＭｓｏ）　１１．５５　ｃ　Ｉ
　Ｈ，ｂ＋ｓ、ｘ　）、　７．５８＋ｉＨ，８，Ｉ（−
６）、６．０（１Ｈ，ｄ、Ｈ−１’）、　５．７１　（
１Ｈ，ａ、　　０Ｈ−２’）、　５−６　（ＩＨ，ｍ、
　　０Ｈ−３’）、　４．４−４−１５　（２Ｈ，ｍ。

Ｈ−５’）、４−０５−３−８５　（５Ｈ，ｍ、Ｈ−２
’、Ｈ−３’、Ｈ−４’）、２−４５−２−２７　　（
１Ｈ，ｍ、　　ＣＨｃ＝ｏ）＋　１．９６　　（３Ｉ（
、８、ｃｘｃｃＨ，）。

１〜９−１〜１　ｐｐｍ　（１０Ｈ，ｍ、　　シクロへ
、キシ／Ｌ−Ｈ）。

例　　６ １〜（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１〜プロ
ピニル）ウラシル（欧州特許第２７２０／ｉ５号明細書
“に従い調製、０．２８ｇ、１ミリモル）を乾燥ピリジ
ン（５ｒｆｌｌ）中乾燥Ｎ２下にＤ“′Ｃでかきまぜた
廐液に、乾燥ジクロロメタン（５ｄ）中塊化インバレリ
ル（０，１５プ、０．１４　ｇｌ、１．２ミリモル）の
溶液を１０分間にわたり滴加Ｌ７た。混合物を０℃で９
０分間かきまぜ、溶媒を減圧下で蒸発させることによシ
除去した。残留ピリジンをエタノール（３Ｘ　２！Ｍ／
）と共に同時蒸発させて油を得、これを６％ＭｅＯＨ／
ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するフラッシュシリカカラム上で精
製（〜で純粋な生成物を得り。エーテルとすシまぜて白
色固体を得た。

収量：０．０８０ｇ（２２％） 融点８１３２−１３５°Ｃ 分析、計算値：　ｃ−５５，７４，Ｈ−６，０１１，Ｎ
−７，６５％実測値二〇−５５，９０，Ｈ−５，７２３
，Ｎ−７，５２２％δ（ｄ６ＤＭｓｏ）　１１〜５５　
（Ｉ　Ｈ，ｔ）ａ、　ＮＨ）−７−６１（１Ｈ，＋１．
　　Ｈ−６）、　　６．０（ＩＴ（、ａ、　　Ｈ−１’
）１５．７１　　（１Ｈ，ｄ、　　０Ｈ−２’）、　５
．６２（１Ｈ，ｍ、　　０Ｈ−３’）、４−４−４−１
５　　（２Ｈ−ｍ、　　Ｅ（−５’）、４−０７−３．
８５　　（３Ｈ，ｍ、　　Ｈ−２’、　、Ｉ（−３’、
　　Ｈ−４’）、　　２．２５　　（２Ｈ，ｄ。

ＣＨ２Ｃ＝０）、　２．１５−１〜９　（Ｉ　Ｈ，ｍ、
　　（ＣＨ３）２−ＣＨ）、　　１〜９７　　（３Ｈ，
ｓ　、　　ｃ＜ＨｃＪ３．、）、　　０．９３ｐｐｍ　
（６Ｈ，ｄ、　　（ＣＨ３）２ＣＨ）。

例　　４ １．０６ミ！Ｊモル）を乾燥ピリシン（５ｍｌ）中乾慄
Ｎ２下に０℃でかきまぜた溶液にクロロギ酸エチル（０
゜１２２＋１ｄ、　１．２７ミリモル）を５分間にわた
り滴加した。混合物を室温で５時間かきまぜ、溶媒を減
圧で蒸発させた。残留ビリシンをエタノールと何回か同
時蒸発させ、最後の残留物を１０％ＭｅＯＨ／　ＣＨ２
（Ｊ２で溶離するカラムクロマトグラフィーによセ精製
した生成物を得、これをエーテルとす＃）まぜてから単
離した。

収量：　０．１７　ｇ（４６％） 融点８１６７−１６８°Ｃ 分析、計算イ直：　Ｃ−５０，５９，Ｈ−５，［］８．
　Ｎ−７，８６％実測位：　Ｃ−５０，５５，Ｈ−５，
１５，Ｎ−７，７９チ例　　５ ウシル １〜（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１〜，７
″ロＶニル）ウラシル（欧州特許第２７２０６５号明細
書に従い調製、０．３ｇ、１〜（β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−５（１〜プロピニル）ウラシル（欧州特許第
２７２０６５号明細書に従い調製、０．２８　ｇ、１ミ
リモル）を乾燥ピリジンＩ　５ｍ１）中乾燥Ｎ２下に０
°Ｃでかきまぜた溶液に、ジクロロメタン中塩化ベンゾ
イル（０，１４ゴ、１６２ミリモル）を１０分間にわた
シ滴加した。混合物を０　’Ｃで９０分次に室温で−・
晩かきまぜた。故媒を減圧下で蒸発させ、残留ピリジン
をエタノールと何回か同時蒸発させた１、最後の残留物
を６％ＭｅＯＨ／　ＣＨ２Ｃ＃２で溶離するカラムクロ
マトグラフィーによシ精製して生成物を得、エーテルと
すりまぜてから単離した。

収量：０゜１９．！；’　（５０％） 融点：２ＬＯ°Ｃ（分解） 分析、計算値：　Ｃ−５９，０７、Ｈ−４，６６、Ｎ−
７，２５％実測値：　ｃ−５９，２１、Ｈ−４，５９、
Ｎ−６，９８％例　　６ ９．６ミリモ、−＞、および粉砕Ｌｆｒ：４０．ａモマ
／キコラーシーデ（２０ｇ＞を乾燥ジクｒＩロメタン（
４Ｑｄ）および乾燥ピリジン（８ゴ）中で混合し、室温
で４８時間かきまぜた。混合物を濾過し、固体ヲジクロ
ロメタン（２Ｘ３０１ｄ）で洗浄し、濾液と洗液を合わ
せて蒸発乾固した。Ｃの残留物を８％ＭｅＯＨ／　ＣＨ
２（Ｊ２で溶離するカラムクロマトグラフィーによシ精
製して表題化合物を得、これをエーテルとすりまぜた後
に単離した。

収率：２．！ｉ’（５１，３％）、。

例　　７ １〜（β−Ｄ−アラビノフラ／シル）−５−（１〜プロ
ピニル）ウラシル（欧州特許第２７２０６５号明細書に
従い調製、２ｇ、７．１ミリモル）、塩化４−メトキシ
トリチル（２，７９ｇ、例６の生成物（０，４ｇ、Ｄ、
７２ミリモル）を乾燥ピリジン（５＋ｍ／）中Ｏ℃でか
きまぜた溶液に塩化アセチル（０，０６２ｇ、０．７９
ミリモル）をゆっくり加え、０℃で６０分、次に室温で
２時間かきまぜを続けた。更に塩化アセチル（０，０２
７ｇ、０．６４ミリモル）を０°Ｃで追加し、室温で更
に２時間かきまぜた後、溶媒をＭ発させた。残留ピリジ
ンをエタノールと何回か同時Ｍ発させ、最後の残留物を
５％ＭｅＯＨ／　ＣＨ２ＣＪ２で溶離するカラムクロマ
トグラフィーによシ精製した。二つの主要生成物全単離
して表題化合物（収量＝０．１３ｇ、２９％）と１〜（
２，３−ジーＯ−７セチルー５−Ｏ−（４−メトキシト
リチル）−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１〜
プロピニル）ウラシル（収１＝０．３ｇ、７１％）を得
た。

例　　８ 例７から得らノまた１〜（３−０−アセチル−５−Ｏ＝
　（４−メトキシトリチル）−β−Ｄ−アラビノプラノ
シル）−５−（１〜プロピニル）ウラシルの８０％酢酸
およびエタノール中の洛液ヲ９０°Ｃで１５分加熱し、
溶媒を蒸発させた。残留する酢酸をエタノールど何回か
同時蒸発させることによシ除去し、最後の残留物をエー
テルとすりまぜて白色固体を得、Ｏれを濾過し、エーテ
ルで洗浄し、乾燥し、表題化合物であることを確認した
。

ウシル 例６の生成物ｃｏ、ｓ、ｙ、０．９ミリモル）を乾燥ピ
リジン（５−）中Ｏ０Ｃでかきまぜた溶液に塩化ピバロ
イル（０，１３ｒｎｌ、　　１゜０８ミリモル）を滴加
し、混合物を室温で４時間かきまぜた。更に塩化ピバロ
イル（０，０８ｒｎＪ、０．６６ミリモル）を０°Ｃで
追加し、室温で２時間かきまぜ後、混合物を７０℃で２
時間加熱し、溶媒を蒸発させた。残留するピリジンをエ
タノールと何回か同時蒸発させ、粗製生成物混合物を１
０％Ｍｅ　ＯＨ，／ＣＨ２ＣＪ　２で溶離するカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。エーテルとすりまぜ
た後に二つの生成物が単離され、これらは表題化合物（
収量＝０．１２ｇ、３６％）と１〜（５−０−４−メト
キシトリチル）−６−ｏ−トリメチルアセチル−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）−５−（１〜ｆｄビニル）ウラ
シル（収量−０，１、？、１７％）であると確認された
。

８０％酢酸（４ｄ）およびエタノ−＃（２ｍ／）中５−
Ｏ−（４−メトキシトリチル）中間体の溶液′ｆｃ９ｃ
ｌ’ｃ″ｃ１時間加熱しても表題化合物が生じ、Ｏのも
のを８％ＭｅＯＶＣＨ２Ｃ／２で溶離する分取用層クロ
マトグラフィーにより単離すると白色固体が得られた。

収ｉ　　二　０．０　４　　ｇ　（７２％　）融点二１
０．８−９°Ｃ 分析（０，２２水和物）、 計算値：　ｃ−５５，ｔ８．　ａ−６，０６，Ｎ−７，
５６チ実測値：　ｃ−５５，４、Ｈ−６，２５５、Ｎ−
７，１２５％δｆｄ６ＤＭｓｏ）　７−８１　（Ｉ　Ｈ
，１１，Ｈ−（Ｓ）　、５−９５（２Ｈ，ｍ、Ｈ−１’
および０Ｈ−５’）、　５．７　（ＩＨ，ｍ、　　０Ｈ
−２’）、　４−９５　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　　Ｈ−３’）
４．０９　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　Ｈ−２’）、　５−８９　
（Ｉ　Ｈ。

ｍ、Ｈ−４’）、３−６２　（２’Ｈ，ｍ、Ｈ−５’）
。

１．９８　（５Ｈ，ａ　、　　Ｃ”ＣＣＨ３）−１〜１
７Ｔ）ｐｍ（９Ｈｅ　　’　＊　　ｔ　Ｂｕ　）。

例１０ 例６０生成物（０，５、！ｉ’、０．９ミリモル）を乾
燥ピリジンｃ５Ｔｎｌ中Ｏ℃でかきまぜた溶液に、１化
７°ロビオ”−ル（０，ｉ　３　ｍｌ、１．０８ミリモ
ル）を温布し、混合物を室温で４時間かきまぜ、７０℃
で２時間加熱し、溶媒を蒸発させた。残留ピリジンをエ
タノールと何回か同時蒸発させて除去し７、粗製生成物
の混合物を８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＪ２で溶離するカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した４、エーテＡ・と
すシまぜた後に単離された生成物は１〜（５−０−（４
−メトキシトリチル）−３−０−プロピオニル−β−Ｄ
−アラビノフラノシル）５−（１〜７’Ｏビニル）ウラ
シルであると同定された。

８０％酢酸（４ゴ）およびエタノールｃ　２ｙ）中５−
Ｏ−（４−メトキシトリチル）中間体の溶液を９０°Ｃ
で１時間加熱すると、８％ＭθＯＨ／ＣＨ２Ｃｊ２で＃
Ｉ離するシリカゲル中のクロマトグラフィー分離後に表
題化合物が得られる。

例１１ シル １〜（β−Ｄ〜アラビノフラノシル）−５−（１〜プロ
ぎニル）ウラシル（欧州特許第２７２０６５号明細書に
従い調製、０．２８．Ｖ、１ミリモル）の乾燥ビリシン
（５プ）中の溶液に、乾燥Ｎ２下０°Ｃにおいて、乾燥
ジクロロメタン（５プ）中壇化メトキシアセチル（０，
１３ｇ、０．１１ゴ、１．２ミリモル）の溶液を１０分
間にわたり温布し、全体を０°Ｃで２時間かきまぜた。

室温で３時間かきまぜた後、溶媒を減圧下に蒸発させ、
残留ピリジンをエタノール（３Ｘ　２５　＋＋Ｊ　）を
用いて同時蒸発させた。得られた油状物を８チＭｅＯＨ
／ＣＨ２ＣＡ２で溶離するシリカビルカラム上でクロマ
トグラフィーにかけた。適当なフラクションを合わせ、
蒸発乾固し、エーテルとすりまぜて白色固体を得た。こ
のものはクロマトグラフィーで純粋でありた。

収！−：０．１４４ｇ（４１％） 融点８１７６−１７８°０ 分析、計算値：　ｃ−５０，８５，Ｈ−５，０８５，Ｎ
−７，９）％実測！　：　Ｃ−５０，７２，Ｈ−５，１
６４，Ｎ−７，９）％例１２ 乾燥ピリジン（５扉１）中１〜（β−Ｄ−アラビノフラ
ノシル）−５−（１〜プロピニル）ウラシル（欧州特許
第２７２０６５号明細書て従い調製、０．２９　ｇ、１
，０６ミリモル）の溶液に、乾燥デクＨｏメタ７（５ｍ
ｌ）中塊化デチリル（０，１５ｍｌ。

１．２ミｌＪモル）の溶液を１０分間てわたり０°Ｃで
温布し、全体を０℃で１．５時間かきまぜた。室温で２
時間かきまぜた後、溶媒を減圧下に蒸発させて除き、残
留ピリジンをエタノール（３Ｘ２５ｍ）と同時蒸発させ
た。得られた油状物を８　％　ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ、
、で稗離するシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー
を行なった。適当なフラクションを合わせ、蒸発乾固し
、残留物をエーテルとすりまぜて白色固体を得た。この
ものはｔｉｃで純粋であった。

収量：０゜１１３．Ｆ（３２％） 融点１５２−１５５°Ｃ 分析、計算イｌ’ｆｉ　：　Ｃ−５３，７２，Ｈ−５，
７６４，Ｎ−７゜８６　　チ実測値：　Ｃ−５３−９３
，Ｈ−５−６２、Ｎ−７，５３４％δ（ｄ　６　ＤＭＳ
○）　１１．５６　（Ｉ　Ｈ，ｂｅ、　ＮＨ）、　７．
６３（Ｉ　Ｈ，Ｑ、　　Ｈ−６）、６．０４　（Ｉ　Ｈ
，ａ。

Ｈ−１’）、　５．７　ｃ　Ｉ　Ｈ，（１，ＯＨ−２’
）、　５゜６２（１Ｈ，ｍ、　　０Ｈ−３’）、　４−
４３−４−１７　（２Ｈ，ｍ、　　Ｈ−５’）、　４−
１〜３．８７　（３Ｈ，ｍ。

Ｈ−２’、　Ｈ−３’、　）（−４’）、　２．３５　
（２Ｈ，ｔ。

ＣＨ３ＣＨ２，１，９９（３Ｈ，８，Ｃ−ＣＣＨ，）、
　１．（Ｓ（２Ｈ、Ｂｅｘ、ＣＨ３ＣＨ２）ｐ　　　Ｏ
−９ｐｐｍ　　（３Ｈ＊　　　ｔ　＋（コＨ３ＣＨ２）
　。

例１３ ウラシル 乾燥ピリジン（５ｍｌ　）中１〜（−ヶ−β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−（１〜７’ｏビニル）ウラシル
（欧州特許第２７２０６５号明細書に従い調製、０．２
８ｇ、１　＜　！Ｊモル）の浴液に、乾燥ジクロロメタ
ン（５ゴ）中塩化ｔｅｒｔ−ブチルア七チル（０，１７
膚１．　１．２ミリモル）の溶液を０°Ｃで１０分間に
わたり温布１〜だ。混合物を冷蔵庫中に２日間放置１〜
、その後溶媒を減圧下で蒸発させ、残留ピリジンをエタ
ノール（３ｘ２５ＴＩＬｌ）と共に同時蒸発させた。得
られた油状物を６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＪ　２で溶離す
るシリカゾルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。

適当なフラクションを合わせ、蒸発乾固し、残留物をエ
ーテル／石油エーテルとすりまぜて白色固体を得た。

収量８０．２０９％（５５％） 融点８１８５−１８８°Ｃ 分析、計算値：　Ｃ−５６゜８４．　Ｈ−６，３１６，
Ｎ−７゜６７グ実測値：　Ｃ−５６−６２，Ｈ−６−３
３２，Ｎ−７−２０１１例１４ ラピノフラノシル）−５−（１〜７’ロピニル）ウラシ
ル 乾燥ピリジン（５ｍ）中１〜（β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）−５−（１〜プロピニル）ウラシル（欧州特許第
２７２０６５号明細書に従い調製、０．２８ｇ、１　ミ
ＩＪモル）の溶液に、乾燥ジクロロメタン（５ｄ）生塩
化フェノキシアセチル（０゜１７ｒｎｌ、１．２ミリモ
ル）の溶液１ｆ：０°Ｃで１０分間にわたり温布し、全
体を冷蔵庫中に２日間放置した。

更に塩化フ、エノキシアセチル（０，０５−）を追加し
、混合物を室温で一晩かきまぜた。溶媒を減圧下に蒸発
させ、残留ピリジンをエタノール（３ｘ２５ｒＩＬｉ）
と同時蒸発させた。残留物を８４　ＭｅＯＨ／ＣＨ，Ｃ
／２で溶離するシリカゾルカラム上のクロマトグラフィ
ーにより分離しやや不純な生成物を得た。エタノールか
ら再結晶して純粋な生成物を白色結晶と（−で得た。

数置：０．１４２ｇ（５４％） 融点：１８０−１８３°Ｃ 分析、計算値二〇−５７，６９，Ｈ−４゜８０８．　Ｎ
−６，７３％実測値：　ｃ−５７，５７，Ｌ］ニー４．
８２４．　Ｎ−１）。６７６％例１５ ウラシル 乾燥ピリジン（５ゴ）中１〜（β−Ｄ−アラビノフラノ
シル）−５−（１〜プロビニ／Ｉ／）ウラシル（欧州特
許第２７２０６５号明細書に従い調製、００２Ｂ！、１
ミリモル）の溶液に、乾燥ゾクｏ。

メタン（５μ）生塩化２−エチルデチリル（０，１７ｄ
、１．２７ミリモル）の溶液全０°Ｃで乾燥窒素下に１
０分間にわたシ温布した。全体を０°Ｃで６時間かきま
ぜ、更に塩化２−エチルブチリル（０，０５ａｔ＞１ｆ
ｒ追加し、室温に６時間保った。溶媒を減圧下で蒸発さ
せ、残留ピリジンをエタノール（６×２５ば）と同時蒸
発させ、生じた油を１０％ＭｅＯＨ／Ｃ１（２ＣＪ２で
溶離するシリカゾルカラム上でクロマトグラフィーにか
けた。適当なフラクションを合わせて蒸発乾固し、エタ
ノールから２回再結晶して純粋な生成物を得た。

収量：０．０９ｇＣ２７％） 融点８１７７−１７８°Ｃ 分析、計算値：　ｅ−４９，４１，Ｈ−４，７０６，Ｎ
−８，２３チ実測値：　Ｃ−４９，１８，Ｈ−４，４７
７、Ｎ−８゜００７チδ（ｄ６ＤＭｓｏ）　１１〜５５
　（Ｉ　Ｈ，ｂｓ　、ＮＨ）、７．６２（ｉＨ，８゜　
Ｈ−６）、６．０２（ＩＨ，ｄ、Ｈ−１’）、　５−７
５　（１Ｈ−、ｍ、　　０Ｈ−２’）、　５−６３（ｌ
　Ｈ，ｍ、０Ｈ−３’）、４−４　’）−４−１２（２
Ｈ。

ｍ、Ｈ−５’）、４−１　−３−８５　（３Ｂ（、ｍ、
　　Ｈ−２′、Ｈで３’　、　　■−４’　）、　　２
．３８−２．２　（Ｉ　Ｈ。

ｍ　＊　　（ＣＨ３ＣＨ２）２ＣＨ）　＄　　１〜９７
　（３Ｈｅ　　Ｂｓｃ＝ｃｃＴＬｓ）、　　１〜６６−
１．４　（４Ｈ，ｍ、（ｃＨ３ｃＨ２）２Ｃ）。

０−９５−０−７９　ｐｐｍ　（６Ｈ，ｍ−（ＣＨ３Ｃ
Ｈ２）２ＣＨ）。

例１６ ラシル １〜（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１〜プロ
ピニル）ウラシル（欧州特許第２７２０６５号明細書に
従い調製）（０，２８ｇ、１ミリモル）を乾燥ぎりシン
（５ＦＪ）中０°Ｃでかきまぜた溶液に乾燥ジクロロメ
タン（５ｍ４）中クロロヤ酸メチル（０，０９ｍ／、　
１．２ミリモル）の溶液を１５分間にわたす温布１〜、
全体全室温で６時間かきまぜた。更にクロロヤ酸メチ、
ｂ（Ｄ、Ｄ１プ）を追加し、かきまぜを室温で２時間続
けた。

溶媒を減圧下に蒸発させ、残留ピリジンをエタノール（
３Ｘ２５ｄ）と共に同時蒸発させ、得られたガムを１０
％ＭｅＯＨ／ＣＨ：２　ＣＩ　、、で溶離するフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーにより精製Ｅ７た。適当な
フラクションを合わせて蒸発乾固１〜７、エタノールか
ら２回再結晶して純粋な生成物を得た。

収量：０．０９．９’（２７係） 融点：１７７−１７８°Ｃ 分析、計算値二（”−４９，４１，Ｈ−４，７０６，Ｎ
−８，２３％実測値：　Ｃ−４９，１８，Ｈ−４，４７
７、Ｎ−８，００７チ例１７ シル １〜β−Ｄ−アラビノフラノシルー５−（１〜プロピニ
ル）ウラシル（欧州特許１４２７２０６５号明細書に従
い調製、０．２８　ｇ、１ミリモ、＝−）をｔｍピリジ
ン（５−）中０°Ｃでかきまぜた溶液に、乾燥ジクロロ
メタン（５ｍＪ）生塩化フェニルアセチル（０，１６１
１１，１，２ミリモル）の溶液を１′０分間にわたり温
布し、全体を０℃で４．５時間かきまぜた。更に塩化フ
エニＡ・アセチル（０，０５ｄ）を追加し、かきまぜを
０℃で４時間続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留ピ
リジンをエタノール（３Ｘ　２５１ｄ）と共に同時蒸発
させ、黄色フオーム状物質を得た。このものを６ｄＭｅ
ＯＨ／ＣＨ２ＣＪ２で溶離するシリカデル上でフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーを行なうことによ勺精製し
た。適当なフラクションを合わせ、蒸発乾固し、得られ
た灰色固体全エタノールから再結晶して白色結晶性固体
を得た。

収量：０．１１３．’ｉ’（２８％） 融点：２００−２０２℃ 分析、計算値：　Ｃ−６０，００，Ｈ−５゜ＤＯ，Ｎ−
７，００％実測値：　ｃ−６０，００，ｕ−５，０２６
，Ｎ−６，８７８％例１８ シル １〜β−Ｄ−アラビノフラノシルー５−（１＝プロビニ
力・）ウラシル（欧州特許第２７２０６５号明細書に従
い調製、０．、ｌ、１．０６ミＩＪモル）を乾燥ピリジ
ン（５ｄ）中００Ｇでかきまぜた＠抜に、乾燥ジクロロ
メタン（５ｙｉｌ）中塊化２−フロイル（０，１６−１
１６２８ミリモル）の溶液を１０分間にわたり温布し、
全体を０°Ｃで１．５時間かきまぜた。溶媒を減圧下で
の蒸発によシ除き、残留ピリジンをエタノール（３Ｘ２
５ｍ）と共に同時蒸発させ、生じた油を６％ＭｅＯＨ／
（”Ｈ２ＣＡ２で溶離するシリカゲルカラム上でクロマ
トグラフィーにかけた。適当なフラクションを合わせ、
蒸発乾固し、残留物をエタノールから再結晶し、ｔｊｃ
で純粋な白色結晶性固体を得た。

収量８０．１７５ｇ（４４チ） 融点二２ｉ２−２１５°Ｃ 分析、計算値：　Ｃ−５４，２５；　Ｔ（−４，２５５
，Ｎ−７，４５％実測値：　Ｃ−５４，４４，Ｈ−４，
２６５，Ｎ−７，２６７％例１９ Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−７ラニンを
乾燥ジクロロメタン中Ｏ０Ｃで窒素下にかさまぜた稗液
に、乾燥ジクロロメタン中ジシクロヘキシルカ、ルざジ
イミドの溶液を滴加し、かきまぜを０°Ｃで５分間次に
室温で１５分間保った。この混合物に乾燥Ｎ　、　Ｎ−
ジメチルホルムアミド中４−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミ
ノピリジンおよび１〜（β−Ｄ−アラビノフラノシル）
−５−（１〜プロビニ刀・）ウラシル（欧州特許第２７
２０６５号明細書に従い調製）の溶液を加え、かきまぜ
を更に１．０時間保った。反応混合物を蒸発乾固し、残
留物にジクロｎメタンを加え、生じた白色固体を濾別（
〜た。濾液を蒸発乾固し、残留物をメタノール／クロロ
ホルムｚ：２４）で溶離するカラムクロマトグラフィー
により精製してＦｍｏｃ保護エステルを得た。

上記生成物を２０％乾燥ピペリジン／ジメチルホルムア
ミドの溶液で処理し、室温で５分間かきまぜた。混合物
金高真空下で蒸発乾固し、残留物をエーテルで洗浄して
表題化合物を白色固体として得た。

例２０ １〜（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１〜プロ
ピニル）ウラシル（欧州特許第２７２０６５号明細書に
従い調製）（１，！ｉ’、３．５４ミＩＪモル）、Ｎ−
フルオレニルメトキシカ／ｌ／ボニル−Ｌ−パリ／（１
，３２ｇ、ｓ、ｓ’；’ミリモル）お、ｈびＮ、Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン（０００４６ｇ、０−３８ミ□モ
ル）を乾燥ＤＭ］ＩＰ（３Ｏｍｌ　）中Ｏ０Ｃでかぎま
ぜた溶液に、乾燥ＤＭＦ　（１０ｍ１）中Ｎ　、　Ｎ’
−ジシクロへキシルカＡＩポジイミド（０，９７、！ｉ
’、４．ロアミリモル）の溶液を１５分にわたりゆっく
シ加えた。

添加完了後、かきまぜｆ：５℃で１．５時間保った。

５０％水性メタノール（５Ｍ）を加え、混合物を濾過し
た。濾液を高真空下で最低限の加熱により蒸発させ、残
留物を１０％Ｍｅ　ＯＨ／ＣＨ２ＣＪ　２で溶離するシ
リカデル上のクロマトグラフィー分離にかけ、表題化合
物を粗製生成物として得、アセトン／トルエンからの再
結晶により更に精製した。

収量：ｏ、ｉ９６ｇｃ’；’％） 融点：２６．２°Ｃ 微量分析、計算値：　ｃ−６３−７１，Ｈ−５，４７，
Ｎ−６，９６％例１の生成物（０，１７ｇ、０．２８ミ
リモル）を、乾燥ＤＭＦ　（２ゴ）中にピペリジン２０
チを含む液に溶解し、これを室温で５分間かきまぜ、次
に高真空下で最低限の加熱により迅速に蒸発させた。

白色残留物をエーテル（４Ｘ１０１ｄ）で抽・出して表
題化合物を得た。

収量８０．０９５ｇ（８９％） 融点：１６１１６２°Ｃ 微量分析、計算値：　ｃ−５２，５１，Ｈ−６，１８，
Ｎ−１０，８１％実測値：　ｃ−５２，６５，Ｈ−６，
１９，Ｎ−１０，６７％例２１ Ｎ−フルオレニルメトキシカルボニル−Ｌ−インロイシ
ンを乾燥ジクｏロメタン中窒素下に０°Ｃでかきまぜた
溶液に、乾燥ジクロロメタン中ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの溶液を滴加し、かきまぜをＯｏＣで５分、室
温で１５分続けた。この混合物に乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミｒ中４−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）アミノピリジ
ンおよび１〜（β−Ｄ−アラビノフラノシルＬ−５−（
１〜プロピニル）ウラシル（欧州特許第２７２０６５号
明細書に従い調製）の溶液を加え、かきまぜを更に１．
０時間保った。反応混合物を蒸発乾固し、残留物にジク
ロロメタンを加え、生じた白色固体を濾別した。濾液を
蒸発乾固し、残留物を４％ＭｅＯＨ／ＣＨ，ＣＦ２で溶
離するカラムクロマトグラフィーにより精製し％　Ｆ’
ｍｏｃ保護＝ス保護金ステル上記生成物を２０チ乾燥ピ
ー（リジン／ジメチルホルムアミドのｄ液で処理し、室
温で５分間かきまぜたｒ、混合物を高真空下で蒸発乾固
し、残留物をエーテルで洗浄して表題化合・物を白色固
体として得た。

例２２ Ｎ、Ｎ−ジエチルコハク酸を乾燥ジクロロメタン中０°
Ｃで窒素下にかきまぜた溶液に、乾燥ジクロロメタン中
ジシクロヘキシルカルボジイミタの溶液を温布し、かき
まぜを０℃で５分、室温で１５分間保った。この混合物
に乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中４−　（Ｎ、Ｎ
−ジメチル）アミノピリジンおよび１〜（β−Ｄ−アラ
ビノフラノシル）−５−（１〜７’ロピニル）ウラシル
（欧州特許第２７２０６５号明細書に従い調製）の痔液
を加え、かきまぜて更に１．［］時間保“つた。反応混
合物を蒸発乾固し、残留物にジクｏｒ：Ｉメタンを加え
、生じた白色固体を濾別Ｌ７た。濾液を蒸発乾固］〜、
残留物を４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２ｃｚ２で解離するカラム
クロマトグラフィーによシＮ製し５た。

例２６〜例２５ ５−（１〜プロピニル）ウリジン ２４、５’−０−゛アセチルー２′−デオキシー５−（
１〜プロピニル）ウリシン ２５、３’−０−アセチル−２′−デオキシ−５−（１
〜プロピニル）ウリシン ２′−デオキシ−５−（１〜プロピニルウリジン（Ｊ、
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２６（５）６６１〜６６６Ｃ１９８
３））　　　（５３３■、　　　２　　ミ　　リ　　モ
ー）　　　を　乾　がたピリジン（４ｙｎｌ）に溶かし
、無水酢酸（２０４ｍ９．２ミリモル）を加えた。混合
物を室温に２４時間放置した。ピリジンを真空下４０℃
で除去し、残留する油ＩＥｔＯＨｃ　２　ｘ　５ｍＪ　
）と共に同時蒸発させて白色固体とした。５％Ｍｅ　Ｏ
Ｈ／　ＣＨ２ＣＢ２で欝離するシリカゾル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーによシこの生成物を６フラクシヨ
ンに分け、下記の化合物を得た： 例２６ 収蒼：０．０６５ｇ 融点８１５５−１５６°Ｃ 分析、計算値：　Ｃ−５４，８５，Ｉ（−５，１８，Ｎ
−８，００％実測値：　Ｃ−５４，９２，Ｈ−５，１９
，Ｎ−７，７１％例２４ 収量：　０．１８７　Ｆ 融点：２０４−２０６℃ 分析、計算値：　ｃ−５４，５４゜ 実測値：　Ｃ’−５４，８８゜ ！（−５，２３，Ｎ−９，０９％ Ｈ−５．２２．Ｎ−８，８４％ 例２５ 収ｉｉ　　二　Ｏ，［Ｊ　　７　　［１ｇ融点＝１７５
°Ｃ 分析０．５　Ｈ２０計Ｘ値： 実測値二 例２６および例２７ Ｃ−５２，９９゜ Ｃ−５２，８２゜ ｕ−５，４０，Ｎ−８，８８３優 Ｈ−５，１５，Ｎ−８，８７％ （１〜プロピニル）ウリジン エステル基を導入するために無水プロピオン酸を用いて
例２３の方法を使用する。３′−および５′−エステル
の分離はフラッシュクロマトグラフィーによった。

例２６ 融点：１８０−１８１°Ｃ 分析、計算値：　Ｃ−５５゜８９．　Ｈ−５゜６３．　
Ｎ−８，６９％実測値：　Ｃ’−５５，５６，Ｈ−５，
５１，Ｎ−８，３４％例２７ 融点＝１７’４−１７５°Ｃ 分析、計算値：　Ｃ−５５，８９，Ｈ−５，６：６、　
Ｎ−８，６９％実測値：　Ｃ−５５，９０，Ｈ−５，３
３，Ｎ−８，６７％例２８および例２９ エステル基を導入するためにイソ酪酸無水物を用いて例
２５の方法を使用した。６′−および５′−エステルの
分離はフラッシュクロマトグラフィーによった。

例２８ 融点：１６２−１６３°Ｃ 分析、計算値：　Ｃ−５７，１３，Ｈ−５，９９，Ｎ−
８，３３％実測値：　ｃ−５７゜３３．　Ｈ−５，７８
，Ｎ−８，２６％例２９ 融点：１７９−１８０°Ｃ 分析、計算値：　ｃ−５７，１３，Ｈ−５，９９，ｗ−
８，３５％実測値：　ｃ−５６，８５，Ｔ（−５，８２
，Ｎ−８，２９％例６　〔］ ２′−デオキシ−５−（１〜プロピニル）ウリジｙ　（
Ｊ　、Ｍｏｄ、　Ｃｈｅｍ、　２６　（５）　６６１〜
６６６［１９８３：］）Ｃ５５５■、２ミ１７モル）を
乾燥ピリジン（５−）に容かし、０°Ｃでかきまぜ、４
−アニソイルクロリド（３４１ｍ９，２ミリモル）を加
えた。混合物を室温で５時間かきまぜた。３１でリジン
を真空下４０°Ｃで蒸発させた。残留物をＥｔ、ｏＨ（
２ｘ５ｄ）と同時蒸発させ白色ガラス状物を得た。生成
換金５％ＭｅＯＨ／　ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゾ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

５−モノエステルだけを含むフラクションを集めて蒸発
させ５００Ｔ！！９の白色ガラスを得た。生成物を３［
］ｄのＲｔＯＨから再結晶し、白色針状晶を濾別し、Ｅ
ｔ２０で洗浄し、次に真空下７０°Ｃで乾燥した。

収量二〇。３８０ｇ（４８ヂ） 融点：　２００−２０１°Ｃ 分析、計算値：　ｃ−５９，９９，Ｈ−５，０４，Ｎ−
６，９８チ実測値：　Ｃ−５９，８６，Ｈ−５，０１，
Ｎ−６，８２％例６１ ２′−デオキシ−５−プロピニルウリシン（、Ｔ、Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈｅｍ、　２６　（５）　６６１〜６６６　ｒ
−１９８３１）（５３３Ｍ４Ｉ、２ミリモル）を乾燥ピ
リジン（５−）Ｋ管か１〜、次に０°Ｃでかきまぜ、４
−７ニソイルクロリド（７５０■、４．４ミリモル）を
加えた。

混合物に栓を施し、室温で一晩かきまぜた。キリジンを
高真空下４０℃で除去し、次に残留物をＥｔＯＨ（２Ｘ
　５ｍ１）と共に同時蒸発させて淡黄色固体を得た。こ
の固体をＥ　ｔＯＨとよくすりまぜ、濾別し、エーテル
で洗浄した。０．９９ｇ。次にこハフ全滉ＣＨ２（Ｊ２
３５　ｍｌにと９．７０ｍ１のＥ　ｔＯＨで希釈し、０
°Ｃに放置して白色結晶を得た。これを濾別し、ＥｔＯ
Ｈ次にＥも、０で洗浄し、真空下に７０００で乾燥した
。

収量：　０．８７０　ｇ（８１チ） 融点：２１１〜２１５°Ｃ 分析、計算値：　Ｃ−６２，９），Ｅ（−４，９０，Ｎ
−５，２４％実測値：　Ｃ−６２，６６、Ｈ−４，７１
，Ｎ−４，９９％例６２ Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２６　（５）　６６１〜６６６　Ｃ
１９８３”ｌ）Ｍ、０６６ｇ、４ミリモル）を乾燥ピリ
ジン（８ｍｌ！　）に溶かし、ジメチルアミノピリジン
（４０■）および同時にコハク酸無水物（０，９２ｇ、
９．２　ミリモル）を加えた。混合物を均一になるまで
かきまぜ、次に室温に２日間放置した。ビリシンを高真
空下４０℃で除去し、残留物をＦ！　ｔＯＨと同時蒸発
させて最後の痕跡蓋を除去した。残留物を温水１００１
ＩｌｌおよびＥｔＯＨ５ｍｌにとり、次に冷却１〜だ。

白色結晶を濾別し、Ｐ２Ｏ，上真空で乾燥した。

収量：０．３２５ｇ（１７チ） 融点二１２７−１３０°Ｃ 分析、計算値：　Ｃ−５１，５０，Ｈ−４，７６、Ｎ−
６，０１％実測値：　ｃ−５１，６４，ｐ−４，６Ｌ　
ｕ−５，８１％例５３ ジン ２′−デオキシ−５−ｆロビオニルウリジン（Ｊ。

２′−デオキシ−５−プロピニルウリジン（、Ｔ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２６　（５）　６６１〜６６６
　ＣＩ　９８３　））（５６６■、２ミリモル）を乾燥
ビリシン（４Ｍ）に溶かし、無水酢酸（０，４１４ｄ、
４４８１１９．４．４　ミ！Ｊモル）を加えた。混合物
を室温に２４時間放置した。ぎリジンを高真空下に４０
℃で除いた。残留油状物ｇｈｏＨ（２Ｘ　５ｄ）と共に
同時蒸発させて白色固体を得、これをＥｔＯＨｌｏｄか
ら再結晶した。白色結晶を濾別し、ＥｔＯＨ，Ｅｔ２０
で洗浄し、次に真空下７０℃で乾燥した。

収量：Ｄ、５２０９Ｃ７４チ） 融点：１５５−１５６°Ｃ 分析、計算値：　Ｃ−５４，８５，Ｈ−５，１８，Ｎ−
８，００チ実測値：　Ｃ−５４，９２，Ｈ−５，１９，
Ｎ−７，７１％例３４ 例３３の方法を用いて無水ゾロピオン酸を使用するＯと
によ勺エステル基を導入した。

収＃：：０．６ｇＣ７９％） 融点：１４９−１５０°Ｃ 分析、計算値：　Ｃ−５７−１３，Ｉ（−５゜８６．　
Ｎ−７，４０％実測値：　Ｃ−５７，２０，Ｈ−５，８
５，Ｎ−７，３３％例６５ 例６６の方法を用いて無水イン酪酸を使用することによ
りエステル基を導入した。

収量８０．７　ｇ（８６％） 融点：１３３−１３４°Ｃ 分析、計算値：　ｅ−５９，１０，Ｈ−６，４５，Ｎ−
６，８９％実測値：　Ｃ−５８，７１，Ｈ−６゜２５．
　Ｎ−６゜８４チ例６６ 例３３の方法を用いて吉草酸無水物を使用することによ
りエステル基を導入した。

収１滅ｔ：ｏ、　４　ｇ　ｃ　　４　ｓ　　％　）融点
：１１２−１１３°Ｃ 分析、計算値：　ｃ−６０，８１，Ｈ−６，９（Ｓ、　
Ｎ−６，４５％実測値：　Ｃ−６０，５６，Ｉ（−７，
０３，Ｎ−６，３５％例６７ ０ピオニル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）ウラシル １〜（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−エチニルウ
ラシｙ　（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。２６　（５）　
６６１〜６６６（１９８３〕）（２６８Ｗ９）　ミリモ
ル）および乾燥ピリジン（３ｒＲ１）を室温でかきまぜ
、無水ゾロピオンｅ　（０，４２７ｄ、４３０■、３゜
３ミリモル）を加えた。混合物を室温で６０時間かきま
ぜた。ピリジンを高真空下に４０°Ｃで除去し、残留物
を外ｔ、ｏＨ（２ｘ１０ｄ）と共に同時蒸発させてピリ
ジンの最後の痕跡量を除去し、黄色油状物を得た。この
生成物を３チＭｅＯＨ／　ＣＨ２ＣＪ２で溶離するフラ
ッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。唯一
つの大きいスポットを含むフラクションを集めて蒸発さ
せ白色ガラス状物（３４０η）とした。この生成物を６
０〜８０石油エーテルとすりまぜ、固体を濾別し、高真
空下で乾燥した。

収ｉ　　二　０．３　　ｇ　（６９％　）融点８５８−
６４°Ｃ 分析、計算ｆｌｉｔ：Ｃ−５２゜８６．　Ｈ−５，７７
、Ｎ−６，１７％実測値：　Ｃ−５２，７９，Ｈ−５，
５５，Ｎ−５，９）％例６８ シル 例３７の方法を用いてイン酪酸無水物を使用することに
よジエステル基を導入した。

融点８４８−５８°Ｃ 分析、計算値二ｃ−５７，７３，Ｈ−６，３２，Ｎ−５
，８６％実測値：　Ｃ−５７，９９，Ｈ−６゜５５．　
Ｎ−５，７４％例６９ １〜（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−チニルウラシ＃
　（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２６　（５）−６
６５Ｃ１９８３））　　　Ｃ２６８ｍ９）　　　ミ　　
リおよび乾燥ピリジン（３ｍ７１′）を室温でかき塩化
ベンゾイル（０，３６６ゴ、４４３ｒｎ９．５−工 モル） まぜ、 ５．１５ ミリモＡ−）ｆ：加えた。混合物に施栓し、室温で一晩
かきまぜた。ピリシンを篩真空下４０°Ｃで除去し、残
留物音４０°Ｃで高真空下に除いた。残留物を１５ｍ１
のｇｔｏＨとすシまぜ、固体を濾別し、ＥｔＯＨ次にＥ
ｔ２０で洗浄し、乾燥した。生成物を最少量の熱ＣＨ２
Ｃｌ２ＶＣとり、２体積のＥ圃Ｈで希釈し、次に冷凍庫
内ｉｃ置いた。白色結晶を濾別し、ＥｔＯＨ５＆−よび
ｇｔ２ｏで洗浄して表題化合物を得た。

収量：０．２７５ｇ（４１１ 融点：２２．７−２２８°Ｃ 分析、計算＊：Ｃ−６６，２０，ａ−４，１７，Ｎ−４
，８３％実測値＋　Ｃ−６６゜５Ｃｌ、　Ｈ−４，００
，Ｎ−４，７５％例４０ ｍ９、 し、 −（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−−プロピニル
）ウラシル（Ｊ、　Ｍｑｄ、　Ｃｈｅｍ。

１ミリモル）を乾燥ぎりジン（２，０＋＋ｔ７　）に溶
か乾燥Ｎ２下氷浴中でかきまぜた。乾ｆｉｌ　ＣＨ２ｃ
ｔ２（２，０ｍ１）基塩化アセチル（０，０８肩／、　
８６１１１？、１．１　ミ！Ｊモル）の溶液を１０分間
にわだりゆつくシ温布した。混合物を０°Ｃで１．５時
間かきまぜた。

溶液を高真空下４０℃で蒸発乾固した。残留物をＥｔ、
ｏＨ（３ｘ５ｄ）と同時蒸発させることにより痕跡量の
ピリジンを除去して白色固体残留物を得た。このものを
１０チＭｅＯＨ／　ｃｍ２ｃｔ２で溶離するフラッシュ
シリカクロマトグラフィーにより精製した。白色固体を
エーテルとすりまぜ、濾別し、真空下に７０℃で乾燥し
て表題化合物を得た。

収量８０．１　ｇ（，５４チ） 融点８１７７−１７９°Ｃ 分析、計算（ｔｌ［：　Ｃ−５１，８５，Ｈ−４，９７
，ｗ−８，６４％実測値：　Ｃ−５１，６５，Ｈ−４，
７２，Ｎ−８，４７％例４１ １〜（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１〜ｆｒ
：ｘｅ：＝ル）ウラシル（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｑｍ。

２６（５）６６１〜６６６（，１９８５１）（２５４■
、１ミリモル）を乾燥ピリジン（２，０ｄ）に溶かし、
乾燥Ｎ２下ｏ　’ｃでかきまぜ、乾燥ＣＨ２（Ｊ２２、
Ｏｄ中塊化プロピオ＝ル（０，０９６Ｍ１．　１０２ｒ
ｎ９．１．１ミリモル）の浴液を１０分間にわたシゆっ
くり滴加した。混合物を０°Ｃで１１／２時間次に室温
で１．５時間かきまぜた。、溶液を高真空下４００Ｃで
蒸発乾固した。ＥｔＯＨ（６Ｘ　５　ａｇ　’）との同
時蒸発によシ痕跡量のピリジンを除去して白色固体を得
、これ、を１０％ＭｅＯＨ／　ＣＨ２（Ｊ２で溶離する
フラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。

白色固体生成物をエーテルとすりまぜ、濾別し、真空下
７０°Ｃで乾燥して表題化合物を得た。

収ｔ：０．１５ｇ（４９％） 融点＋１６５−１６７°Ｃ 分析、計算値：　Ｃ−５，５，２５，Ｈ−５，６６、Ｎ
−８，２８％実測値二ｃ−５２．９８．　Ｈ−５−４０
，Ｎ−８，１１％例４２ １〜（５−０−ペンタノイル−β−Ｄ−アラビノ１〜（
β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１〜プロピニル
）ウラン）ｋ　（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ　２６（５
）　６６１〜６６６　Ｃ１９８３））（２５４■、１ミ
リモル）を乾燥ぎりジン（２，０ａＺ）に溶かし、乾燥
Ｎ２下ｏ’ｃでかきまぜ、乾燥ＣＨ２ＣＪ２２．Ｏｍｌ
ｌ基塩化バレリル　０．１５１　＋ａ／、１５２．６■
、１．１ミリモル）の溶液を１０分間にわたりゆっくり
滴加した。混合物を０°Ｃで１．５時間、次に室温で１
６５時間かきまぜた。、キリジンを高真空下４０°Ｃで
除去した。残留物をエーテル（３Ｘ５ｍ）と同時蒸発さ
せた。固体生成物を１０％ＭｅＯＨ／　ＣＨ２（Ｊ２で
溶離するフラッシュシリカクロマトグラフィーによシ精
製し尼。白色固体生成物をエーテルとすりまぜ、濾別し
、真空下７０°Ｃで乾燥し、表題化合物を得た。

収量８０．１６　ｇ（４９％） 融点：１５４−１５６℃ 分析、計算値：　Ｃ−５５，７，５，Ｈ−６，０５，Ｎ
−７，６５％実測値：　ｃ’−５５，６９，Ｈ−（５，
０３，Ｎ−７，５５％フラノシル）−５−（１〜プロピ
ニル）ウラシル例４６ １〜（５−０−（４−アニソイル）−β−Ｄ−７１〜　
２−０−アセチル−β−Ｄ−アラビノフララシル １〜β−Ｄ−アラビノフラノシルー５−（１〜ｆロピニ
／Ｉ／）ウラシル（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。２６（
５）６　６　１〜６６６Ｃ１９８６〕＞ｃ　　　２５　
　４　ｍｐ　　、　　　１　　ミ　　リモル）を乾燥ピ
リジン（２，Ｑｙｔｌ）に溶かし、乾燥Ｎ２下Ｏ０Ｃで
かきまぜた。乾燥ジクロロメタン２０ｒｎｌ中塩化アニ
ソイル（２０Ｏｒ！！９．１．２ミリモル）の溶液を５
、分間にわたシ温布し、次に０℃で１．５時間次に室温
で１．５時間かきまぜた。ピリシンを高真空下４０°Ｃ
で除去した。残留油をＥ　ｔＯＨ（６×５ゴ）と同時蒸
発させて白色同体を得、これをＣＨ２ＣＡ２で洗浄し、
次に真空下７０℃で乾燥して表題化合物を得た。

収量：Ｏ，Ｄ９５ｇ（２６％） 融点：　２２０−２２２°Ｃ 分析、計算値：　Ｃ−５７゜６９．　ａ−４，８４，Ｎ
−６，７５％実測値：　ｃ−５７，４４，ａ−４，８５
，ｙ−６，７５％例４４ １〜（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１〜ゾロ
ベニル）ウラン＃　（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。

２６ｃ５）６６１〜６６６（１９８３））ｃｏ。５ｇ、
１．８ミリモル）を乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍｌ
　）に容かし、イミダゾール（０，５４，？、　７．９
２ミリモル）を加え、溶液を０°Ｃでかきまぜた。シク
ロロチトラインプロピルジシロキサン（０，６２ゴ、０
．６２　、！ｉ’、１．９８ミリモル）を加え、混合物
を室温で６時間かきまぜた。溶媒を蒸発させて油状物を
得、これをＣＨ２Ｃｌ２と水との間圧分配した。

有機層を水洗１７、乾燥しく　Ｎａ　２　ＳＯ□）、蒸
発乾固（〜、白色フオーム様固体を得、これを４％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゾルカラムでクロ
マトグラフィーにかけた。得られた生成物（０，５３ｇ
、１　ミリモル）を乾燥ピリジン（５ｄ）に溶かし、こ
れ【無水酢酸（０，１ｒｎｌ、　１．１ミリモル）を加
え、全体を室温で６時間かきまぜた。、溶媒を真空で蒸
発さセ、残留物をエタノールおよびＣＨ２ＣＡ２と同時
蒸発させて中間体を得た。これをテトラヒドロフラン（
５ｉ１／）Ｉｃと夛、フッ化テトラゾチルアンモニウム
三水和物＜０．６６９．２ミリモル）を加え、混合物を
室温で６０分かきまぜた。溶媒を蒸発乾固し、残留物を
８％ＭｅＯＨ／’　ＣＨ２ＣＡ２で溶離するシリカゾル
上でのクロマトグラフィーにかけ茂題化合物を得た。

収量：０．２１／（５１チ） 融点：１７２−１７５°Ｃ 分析、計算値：　Ｃ−５１，８５，Ｈ−４，９４，Ｎ−
８，６４％実測値：　Ｃ−５１，８９，Ｈ−５，０９，
Ｎ−８，１３％例４５ ６．６３ミリモル）を加え、全体を室温で６時間かきま
ぜ、次に冷蔵庫内に一晩貯蔵した。反応混合物を蒸発乾
固し、残留２リジンをエタノールと何回か同時蒸発させ
た。この残留物を２．５チＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＪ２を用
いるシリカゾル上のクロマトグラフィーにかけ、エーテ
ル／ヘキサンとすりまぜた後に最終生成物を単離した。

収ｆ：　０．１３．＠　（２４％） 融点：１１２−１１６°Ｃ 分析、計算値二ｃ−５８，５４，■−６．５０４．　Ｎ
−５，６９％実測値：　ｃ−５８，８０，ｕ−６，４２
６，Ｎ−５−６２’５チ例４６ １〜（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１〜７’
ロビニル）ウラシル（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。

２６　（５）　６６１〜６６６（１９８３’１）Ｃ０，
５１、？、１．１ミリモル〕を乾燥ピリジン（５プ）に
溶かし、Ｏれにイン酪酸無水物（０，６Ｍ、０．５７　
ｇ、１〜（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１〜
プロピニル）ウラシル（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。

２６　（５）　、　６６１〜６６６　〔１９’８３　）
　）（０，５１Ｆ、１．１ミリモル）を乾燥ぎりシン（
５献）に溶かし、無水プロピオン酸（０，５ｄ）（０，
６２ｇ、５．９６　’　１７モル）を加え、全体を室温
で６時間かきまぜた。溶媒を蒸発させ、残留ピリジンを
エタノールと何回か同時蒸発させて除いた。残留する油
を４チＭｅＯＨ／　ＣＨ２Ｃｔ２で各端するシリカゾル
カラム上でのクロマトグラフィーにかけ、生成物を１〜
チル／　４０．６０石油エーテルとすりまぜて白色固Ｋ
　ｅ　ｉ、Ｃｈ　ｆ　ＣＨ２ＣＪ２　Ｉ／ｉ″ｇｌ　カ
！、、溶液をＮａＨＣＯ３電液で洗浄し、乾燥し２、蒸
発乾固した。

次に残留物をエーテル／ヘキサンとすりまぜ、濾過をし
て茨、題化合物を白色固体として得た。

収量：０．２８ｇ＋５７％） 融点：９７−１００°Ｃ 分析、計算値：　Ｃ−５６，００，Ｉ（−５゜７７８．
　Ｎ−６，２２２％実測値：　ｃ−５６，０６，Ｈ−５
，７０９，Ｎ−６，０９４％例４７ ウラシル １〜（β−Ｄ−アラビノフラノシル）−５−（１〜プロ
ピニル）ウラシル（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。

２６（５）、６６１＝６６６　（１９８，’１））（０
゜６１、？、１．１ミリモル）を乾燥ピリジン（５１ｄ
）に溶かし、溶液を０°Ｃでかきまぜ力＝。これにバレ
リルクロリＦ（０，Ｊ　６ｄ）　（６，６５ミリモル、
０．４４ｇ）を加え、全体を室温で６時間かきまぜ、次
に冷蔵庫内に一晩貯蔵した。混合物全氷上に注ぎ、水溶
液をｃＨ２ｃｇ２（５ｘ　２５ｄ）で抽出し、有機層を
Ｎａ、、８０４＋で乾燥し、蒸発乾固１．た。残留物を
６％　１Ｉ４ｅＯＨ／　ＣＨ２ＣＪ２で溶離するシリカ
ゾル上でクロマトグラフィーを行ない艮題化合物を油と
して得た。

収量：　０．０８　、！９’　（１４％）例４８ ウラシル １〜（β−Ｄ−アラビノフラノシル＞＝Ｓ−ヨードウラ
シル（欧州特許第０２７２０６５号明細書に従って調Ｍ
）（１ｇ、２．７ミ！７モル）を乾燥ピリジン（１０１
ＲＩ）に溶かし、この溶液に無水酢酸（０，８４献）（
８，９ミリモル）を加え、混合物を室温で２時間かきま
ぜた。更に０．２ゴの無水酢酸を追加し、１時間かきま
ぜた。溶媒を蒸発させ、残留ビリシンをＥｔＯＨと何回
か同時蒸発させ、残留物をエタノールとすシまぜ、混合
物を濾過し乾燥させた。乾燥トリエチルアミン（９５ｄ
）中ｃの生成物（１，１６ｇ、２゜６ミリモル）、Ｃｕ
Ｉ　Ｃ６５ｍｙ　）、（Ｐｈ３Ｆ）２Ｐｄ、Ｃｌ３（３
５１ｎ９）の懸濁液を乾燥Ｎ２下に１５分かきまぜた。

この懸濁液中にプロピンがスを１．５分間通じ、混合物
を乾燥Ｎ２下５０°Ｃでかきまぜた。各課を蒸発乾固し
、残留物をＣＨ２Ｃ＃２　（５０ｍｌ　）に溶かし、溶
液を２％ＥＤＴＡ水溶液（２Ｘ２５ｍＪ？）、水（２Ｆ
ｌ／）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸
発乾固した。残留物を熱ＣＨ２ｃｌ＝　（５ｍ　）に再
び溶かし、エタノ−＃　５　Ｑ　ｍｌを加え、混合物を
結晶化させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄し、次
にエタノールから更に再結晶させて表題化合物の分析的
に純粋な試料を得た。

収量：Ｏ−６８ｇ（，５７チ） 融点：１５０− 分析、計算値： 実測値二 例　　Ａ １５１°Ｃ Ｃ−５２，９４，Ｈ−４−９０２，Ｎ−６，８６５チｃ
−５２，８６，ａ−４，８２７，Ｎ−１５，７８４％眼
科用溶液 活性成分 塩化ナトリウム、分析用品等 チオメルサール 純水 … 例　　Ｂ ０．５ ０．９ｇ ｏ、ｏｏｉ　　ｇ １００　ｍｌとする盪 ７．５に調節 錠剤製剤 成分をポビドン溶液で湿式乳化し、続いてステアリン酸
マグネシウムを加え、圧縮することにより下記製剤Ａ、
ＢおよびＣをつくる。

製剤Ａ （イ）活性成分　　　　　　　２５［）　　　　２５０
（ロ）乳精（英国薬局方）２１０２６ ０→　ポビドン（英国薬局方）１５９ （ロ） デンプングリコレ ナトリウム Ｉ・ （ホ） ステアリン酸マグネシウム 製剤Ｂ 活性成分 乳糖 Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨ１０１ ポビドン（英国薬局方） デンプングリコレート ナトリウム （へ）　ステアリン酸マグネシウム 梨剤Ｃ 活性成分 乳糖 デンプン ポビドン ステアリン酸マグネシウム ■／錠 混合した成分を１育接圧縮することてより下記製剤、Ｄ
およびＥをつくる。、製剤Ｅで用いた乳糖は直接圧縮用
の型のものである。

製剤Ｄ ｒｎ９／錠 活性成分　　　　　　　　　　２５０ 前のシ化デンゾンＮＦ１５　　　　１５０製剤Ｅ 活性成分 乳糖 アビセル ｒｖ／錠 製剤Ｆ（徐放性製剤） 本製剤はポビドン溶液を用いて成分（下記）を湿式粒化
し、続いてステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮す
ることにより調製される。

（イ）活性成分 ダ／錠 （ロ）　ヒドロキシプロピルメチルセルロース　　１１
２Ｉ　Ｍｅｔｈｏｅｅｌ　Ｋ４Ｍ　Ｐｒｅｍｉｕｍ）（
ハ）乳糖（英国薬局方）５６ （ロ）　ポビドンＢ、Ｐ、　ｃ、　　　　　　　　　　
　２８（ホ）　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
　７薬物の解放は約６〜８時間にわたって起こシ、１２
時間後に完了する。

例　　Ｃ 製剤Ａ 上記例Ｂにおける製剤りの成分を混合し、２部分硬質ゼ
ラチンカプセル中に詰めることによりカプセル製剤を調
製する。製剤Ｂ（下記）も同様に調製する。

製剤Ｂ ■／カプセル （イ）活性成分　　　　　　　　　　　　　２５０（ロ
）乳糖（英国薬局方）１４６ ρ９　デンプングリコレートナトリウムに）　ステアリ
ン酸マグネシウム 製剤Ｃ 〜／カプセル （イ）活性成分　　　　　　　　　　　　　２５０ｂ）
　　Ｍａｅｒｏｇｏｌ　４０００ＢＰ　　　　　　　　
　３５０＜５００ Ｍａ、ｅｒｏｇｏｌ−４０００Ｂ　Ｐを融解し、この融
解物中に活性成分を分散させ、そしてこの融解物を２部
分硬質ゼラチンカプセル中に詰めることによりカプセル
を調製する。

製剤り 活性成分 レシチン 落花生油 ｍ９／カプセル １０［］ 活性成分をレシチンおよび落花生油中に分散させ、この
分散系を軟質の弾性ゼラチンカプセル中に詰めることに
よシカプセルをつくる。

製剤Ｅ（徐放性カプセル） 下記の徐放性カプセル製剤は押出し機を用いて成分（イ
）、（ロ）、および０→を押し出し、その後押出物を球
状化し、乾燥することによりつくられる。次に乾燥した
ペレットを徐放性膜（ロ）で被覆し、２部分硬質ゼラチ
ンカプセルＩＣ詰める。

活性成分 ミクロクリスタリーンセルロース 乳糖（英国薬局方） エチルセルロース 例　Ｄ（注射用製剤） 活性成分 η／カプセル ０．２００　　Ｆ 活性成分をリン酸塩緩衝液（６５〜４０°Ｃ）の大部分
に溶かし、次に一定鎗まで補充し、無菌ミクロポア濾過
器を通Ｌ２て無菌のｌＱｍ／にコノ・り色ガラスびん（
型１）中に濾過して入れ、・無菌のふたおよびオーバー
シールで封じる。

例　Ｅ（筋肉内注射液） 活性成分　　　　　　　　　　　　０．２０．９ベンジ
ルアルコール　　　　　　　０．１０　ｇグリコフロー
ル７５　　　　　　　１．４５　、Ｖ注射用水　　　　
　　　　　　　　　５．００ｍ１とする童話性成分をグ
リコフロールに溶かす。次にベンジルアルコールを加え
て溶かし、水を加えて６プとする。次に混合物を無菌ミ
クロボアーフィルターを通して濾過し、無Ｍ６Ｉ１１／
ガラスびん（１型）に封入する。

例　　Ｆ 活性成分 ソルビトール溶液 グリセリン 分散性セルロース 安息香酸ナトリウム シロップ懸濁液 ０．２５００　ｇ １．５ｏｏｏ　ｇ ２．００００　ｆＩ Ｏ，０７５０ｇ ｏ、ｏｏｓｏ　ｇ フレーバ、ビーチ１７．４２．３１６９　　　　　　０
．０１２５　Ｗｉｌ安息香酸ナトリウムを純水の一部に
溶かし、ソルビトール溶液を加える。活性成分を加えて
分散させる。グリセリンにシックナー（分散性セルロー
ス）を分散させる。Ｃれら二つの分散液を混合し、純水
で必要な体積にする。

例　Ｈ 座剤 ｖ９／座剤 活性成分（６６μｍ）”　　　　　　　　２５０１粒子
の少なくとも９０％が直径６６μｍまたはそれ以下であ
る粉末として活性成分を用いる。

Ｗｉｔｅｐａｏｌ　Ｈ１５の五分の−を蒸気ジャケット
付きパンの中で最高４５℃で融かす。活性成分を２００
μｍふるいを通してふるいにかけ、カッティングヘッド
付きシルバーンンを使用してなめらかな分散系が得られ
るまで、かきまぜながら融解基剤に加える。混合物を４
５°Ｃに保ちつつ残りのＷｉ　ｔｅｐａｏｌ、　Ｈ１５
を懸濁系に加え、かきまぜて均一混合物とする。懸濁系
全体を２５０μｍのステンレス鋼のふるいに通過させ、
絶えずかきまぜなから４０℃まで放冷する。６８℃から
４０℃の温度で混合物２．０２　ｇを適当なプラスチッ
クの型に詰める。座剤を室温まで放冷する。

例　　Ｈ ダ／ペッサリー 活性成分、６６μｍ２５０ 無水デｒつ糖　　　　　　　　　　６８０ポテトデンプ
ン　　　　　　　　　６６６ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　　７上記成分を直接混合し、得られた
。混合物の直接圧縮によりペッサリーをつくる。

例　　Ｉ 局所製剤 クリーム 活性化合物　　　　　　　５．００　ｇグリセリン　　
　　　　２．００９ セトステアリルアルコール６．７５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　０．７５　ｇ白色軟
質パラフィン　　　　　　１２．５０　ｇ流動パラフィ
ン　　　　　　　　５．［）Ｏｇクロロクレゾール　　
　　　　　０．１０　ｇ純水　　　　　　　　　　ｉｏ
ｏ、ｏｏ　ｙとする量純水とグ、リセリンの混合物に活
性化合物を管かし、７０℃に加熱する。残シの成分を一
緒にして７０　’Ｃで加熱する。これら二つの部分を合
わせ乳化する。冷却し、容器に詰める。

水痘・帯状庖疹ウィルス＋ＶＺＶ）をマルチウェルトレ
ー中でＭＲＣ５細胞（ヒト胎児の肺）の単細胞層で検定
する。化合物の活性はプラク減少検定法で測定する。こ
の方法によると細胞の部層をＶＺＶの浮遊液で感染させ
る。次に、一連の濃度（既知モル濃度）の被試験化合物
を細胞単層中に添加する。各濃度における斑の数を対照
の百分率として表わし、側蓋一応答曲線を描く。この曲
線から５０％阻止濃度Ｃ工Ｃ３ｏ）を算出する。

ヒトサイトメガロウィルス（ＨｃＭｖ）を、ｖＺｖに対
する方法と同様の方法によｆｉＭＲ（”５細胞あるいは
ＤｅｔｒｏｊＪ　５３２細胞（ヒト包皮線維芽細胞）金
円いて、アがロースオーバーレイを添加して検定する。

前記オーバーレイに既知モル濃度の化合物を一連の濃度
で添加することができる。

ウィルス産生細胞（Ｐ６ＨＲ−１）を薬物に１４日間暴
露し、ＥＢＶ特異的（：　−ＲＮＡ−ＤＮＡハイデリデ
イゼーションによう細胞当りのＥＢＶデノムコピーヲ測
定するという検定を実施する。ニブシュタインパールウ
ィルスはＮａｔｕｒｅ　：　Ｎｅｗ　Ｂｊ、ｏｌｏｇｙ
　２５５巻、１０６〜１０４頁、１９７１に開示された
Ｎｏｍｏｙａｍａ　Ｆ！ｔ、　Ｐａｇａｎｏの方法によ
り測定する。結果に示した工Ｃ５ｏ値はＥＢＶ　）ｙ’
ツム数数組細胞５０係だけ阻止するのに必要な濃度であ
る。

細胞毒性は細胞発育阻止検定で評価する。９６−ウニル
マイクロタイターデイツシユ上で発育すせたＶｅｒｏ細
胞のサデコンプリューエント培養を種々な希釈度の薬剤
に暴露し、テトラゾリウム染料（ＭＴＴ）の吸収を使用
して復゛裏培養上で毎日細胞生存力を測定する。９６時
間で細胞生存力の５０％阻止に要する濃度をＣＣＩＤ５
　Ｑで表わす。

結果 例　　　　　　　　　　ＩＤ５０（μｎ）ＶＺＶ　　　
　　　ＣＣＩＤ５０２０　　　　　　　＜１〜０　　　
　　　＞５００経ロバイオアベイラビリテイーの測定 ＬｏｎｇＥｖａｐｓラットに被検化合物を５０ｑ／ｍの
用量で胃管により投与する。投与後２４時間および４８
時間採尿し、限外濾過し、逆相高圧液体クロマトグラフ
ィーにより分析する。化合物の経口バイオアベイラビリ
ティ−を母体の非エステル化化合物として尿中に排泄さ
れた！ｌを用量の百分率として茂わした。

例　　１ ４０．５５ ５１．１８ ５５．９０

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はヒドロキシ基、アミノ酸エステル基、
   またはカルボン酸エステル基（前記エステル基の非カル
   ボニル部分は直鎖または分枝鎖Ｃ＿１＿〜＿６ヒドロキ
   シアルキルまたはＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜
   ＿７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシ
   クロアルケニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿
   〜＿６アルコキシアルキル、Ｃ＿１＿〜＿６カルボキシ
   アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アミノアルキル、カルバモイ
   ルアルキル、アルアルキル、アリールオキシアルキル、
   アリール（ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルまたはＣ
   ＿１＿〜＿６アルコキシにより任意に置換される）から
   選ばれる）、あるいはモノ−、ジ−、またはトリ−ホス
   フェートエステル、またはエーテル基を表わし、Ｒ＾２
   はヒドロキシ基、アミノ酸またはカルボン酸エステル基
   （Ｒ＾１について定義した通り）、モノホスフェートエ
   ステル、またはエーテル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子
   、ヒドロキシ基、エステル基、またはエーテル基（Ｒ＾
   １について定義した通り）を表わし、Ｒ＾４は水素原子
   またはメチル基を表わすが、ただしＲ＾１、Ｒ＾２およ
   びＲ＾３の少なくとも一つはエステル基またはエーテル
   基を表わすことを条件とし、またＲ＾４が水素であると
   きは、Ｒ＾３は水素でなくあるいはＲ＾１、Ｒ＾２およ
   びＲ＾３はすべてがアセチル基を表わすとは限らないこ
   とを条件とし、あるいはＲ＾４がメチル基でＲ＾３が水
   素であるときは、Ｒ＾１およびＲ＾２は両方ともトルオ
   イル基を表わさないか、あるいは両方ともアセチル基を
   表わさないことを条件とし、あるいはＲ＾４がメチルで
   あるときは、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はすべてがト
   ルオイル基を表わすとは限らずまたはすべてがアセチル
   基を表わすとは限らず、あるいはＲ＾２とＲ＾３がヒド
   ロキシ基を表わすときは、Ｒ＾１はモルホリノカルボニ
   ル、ジメチルカルボニル、カルボキシプロピオニル、ｔ
   −ブトキシカルボニル基を表わさず、あるいはＲ＾１と
   Ｒ＾２がヒドロキシ基を表わすときは、Ｒ＾３はジメチ
   ルアミノカルボニル基を表わさないことを条件とする〕
   を有する化合物あるいはその製薬上容認しうる塩。
2. （２）Ｒ＾４はメチル基を表わす、特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾２およびＲ＾３はヒドロキシ基を表わす、特
   許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾１はカルボン酸エステル基を表わす、特許請
   求の範囲第１項から第３項までのいずれか１項に記載の
   化合物。
5. （５）カルボン酸エステル基の非カルボニル部分は、直
   鎖または分枝鎖Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基である、特許
   請求の範囲第４項記載の化合物。
6. （６）カルボン酸エステル基の非カルボニル部分は、直
   鎖または分枝鎖Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ基である、特
   許請求の範囲第４項記載の化合物。
7. （７）カルボン酸エステル基の非カルボニル部分はＣ＿
   ３＿〜＿７シクロアルキル基である、特許請求の範囲第
   ４項記載の化合物。
8. （８）Ｒ＾１はアミノ酸エステル基を表わす、特許請求
   の範囲第１項から第３項までのいずれか１項に記載の化
   合物。
9. （９）１）１−（５−Ｏ−イソブチリル−β−￥Ｄ￥−
   アラビノフラノシル）−５−（１−プロピニル）ウラシ
   ル、 ２）１−（５−Ｏ−シクロヘキシルカルボニル−β−￥
   Ｄ￥−アラビノフラノシル）−５−（１−プロピニル）
   ウラシル、 ３）１−（５−Ｏ−（３−メチルブチリル）−β−￥Ｄ
   ￥−アラビノフラノシル）−５−（１−プロピニル）ウ
   ラシル、 ４）１−（５−Ｏ−エトキシカルボニル−β−￥Ｄ￥−
   アラビノフラノシル）−５−（１−プロピニル）ウラシ
   ル、 ５）１−（３−Ｏ−トリメチルアセチル−β−￥Ｄ￥−
   アラビノフラノシル）−５−（１−プロピニル）ウラシ
   ル、 ６）１−（５−Ｏ−ブチリル−β−￥Ｄ￥−アラビノフ
   ラノシル）−５−（１−プロピニル）ウラシル、 ７）１−（５−Ｏ−（２−エチルブチリル）−β−￥Ｄ
   ￥−アラビノフラノシル）−５−（１−プロピニル）ウ
   ラシル、 ８）５−プロピ−１−イニル−１− （５−Ｏ−Ｌ−バリル−β−￥Ｄ￥−アラビノフラノシ
   ル）−ウラシル から選ばれる式（ I ）の化合物。
10. （１０）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はヒドロキシ基、アミノ酸エステル基、
    またはカルボン酸エステル基（前記エステル基の非カル
    ボニル部分は直鎖または分枝鎖Ｃ＿１＿〜＿６ヒドロキ
    シアルキルまたはＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜
    ＿７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシ
    クロアルケニル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿
    〜＿６アルコキシアルキル、Ｃ＿１＿〜＿６カルボキシ
    アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アミノアルキル、カルバモイ
    ルアルキル、アルアルキル、アリールオキシアルキル、
    アリール（ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルまたはＣ
    ＿１＿〜＿６アルコキシにより任意に置換される）から
    選ばれる）、あるいはモノ−、ジ−、またはトリ−ホス
    フェートエステル、またはエーテル基を表わし、Ｒ＾２
    はヒドロキシ基、アミノ酸またはカルボン酸エステル基
    （Ｒ＾１について定義した通り）、モノホスフェートエ
    ステル、またはエーテル基を表わし、Ｒ＾３は水素原子
    、ヒドロキシ基、エステル基、またはエーテル基（Ｒ＾
    １について定義した通り）を表わし、Ｒ＾４は水素原子
    またはメチル基を表わすが、ただしＲ＾１、Ｒ＾２およ
    びＲ＾３の少なくとも一つはエステル基またはエーテル
    基を表わすことを条件とし、またＲ＾４が水素であると
    きは、Ｒ＾３は水素でなくあるいはＲ＾１、Ｒ＾２およ
    びＲ＾３はすべてがアセチル基を表わすとは限らないこ
    とを条件とし、あるいはＲ＾４がメチル基でＲ＾３が水
    素であるときは、Ｒ＾１およびＲ＾２は両方ともトルオ
    イル基を表わさないか、あるいは両方ともアセチル基を
    表わさないことを条件とし、あるいはＲ＾４がメチルで
    あるときは、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はすべてがト
    ルオイル基を表わすとは限らずまたはすべてがアセチル
    基を表わすとは限らず、あるいはＲ＾２とＲ＾３がヒド
    ロキシ基を表わすときは、Ｒ＾１はモルホリノカルボニ
    ル、ジメチルカルボニル、カルボキシプロピオニル、ｔ
    −ブトキシカルボニル基を表わさず、あるいはＲ＾１と
    Ｒ＾２がヒドロキシ基を表わすときは、Ｒ＾３はジメチ
    ルアミノカルボニル基を表わさないことを条件とする〕
    を有する医療用化合物あるいはその製薬上容認しうる塩
    。
11. （１１）ＶＺＶ感染の治療または予防に使用するための
    、特許請求の範囲第１０項記載の式（ I ）の化合物。
12. （１２）ＥＢＶ感染の治療または予防に使用するための
    、特許請求の範囲第１０項記載の式（ I ）の化合物。
13. （１３）特許請求の範囲第１項に定義された式（ I ）
    の化合物の製造法において、 （イ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾４は前に定義した通りであり、Ｒ＾１＿ａ
    はヒドロキシ基または適当なヒドロキシ保護基である）
    で表わされる化合物を、糖の２、３および（または）５
    −位に適当なエステル基（あるいは複数）を供給するの
    に役立つ化合物と反応させるか、あるいは （ロ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前に定義した通
    りであり、Ｂはブリンまたはピリミジン塩基である）で
    表わされる化合物を５−アルキニルウラシル塩基と反応
    させるか、あるいは （ハ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｚは脱離基であり、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾
    ３は前に定義した通りである）で表わされる化合物を、
    適当なアルキニル基の導入に役立つ化合物と反応させ、 これら反応の後にあるいは同時に、任意に下記の処理： ｉ）保護基の除去、 ｉｉ）得られた化合物が式（ I ）の化合物である場合
    、その製薬上容認しうる塩に変換し、あ るいは得られた化合物が製薬上容認しうる 塩である場合には、それを異なつた製薬上 容認しうる塩にあるいは式（ I ）の化合物に変換する
    、 のいずれかまたは両方を望む順序で実施することからな
    る上記方法。
14. （１４）活性成分として特許請求の範囲第１項に定義さ
    れた式（ I ）の化合物およびこれに対する製薬上容認
    しうる担体を含有してなる医薬品製剤。