JPH02300133A - 水溶性高分子化医薬製剤 - Google Patents

水溶性高分子化医薬製剤

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JPH02300133A JP1116082A JP11608289A JPH02300133A JP H02300133 A JPH02300133 A JP H02300133A JP 1116082 A JP1116082 A JP 1116082A JP 11608289 A JP11608289 A JP 11608289A JP H02300133 A JPH02300133 A JP H02300133A
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一則 片岡
Noriko Yamada
山田　則子
Shohei Inoue
祥平 井上
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、親水性セグメントと、側鎖に薬物を結合せし
めた疎水性の薬理機能セグメントとを有する水溶性ブロ
ック共重合体からなる水溶性高分子化医薬に関するもの
である。
［従来の技術］ 低分子薬物を高分子に結合させることにより、薬物の体
内分布を望ましいものとし、薬物の体内半ＪｊυＩを増
大させる試みは過去に幾つかなされてきた。しかし、そ
れらの試みで用いられた高分子は単一成分からなるホモ
ポリマーか、２つの成分を交互か順不同に重合させたも
のであった。
（発明が解決する課題〕 従来の上記のようなポリマーの場合においては、薬効を
上昇させるために薬物の担持量を多くすると薬物の疎水
性により、水溶性が低下する欠点があり、本発明の課題
は、薬物の担持量を多くしても水溶性が低下しない水溶
性の高分子化医薬を提供することにある。
〔課題を解決するための手段］ 本発明者らは、従来の高分子化医薬の持つ欠点を解消し
うる高分子化医薬の開発を試み、鋭意研究を行った結果
、今回、親水性の第１のセグメントと第２のセグメント
から成るブロックコポリマーのうち第２のセグメントに
薬物を選択的に導入することで、この第２のセグメント
成分を疎水性化することにより、第２のセグメントを内
核に、第１のセグメントを外側とするミセルを形成させ
ることで薬物の導入に伴う水溶性の低下、沈澱の生成を
防ぐことに成功したものであり、本発明者らが開発した
高分子化医薬はミ、セルを形成することで良好な水溶性
を有すると共に、水溶液中での薬品としての安定性も、
元の薬物よりも増大させることができるものである。
すなわち、本発明は、 （１）親水性セグメントと、側鎖に薬物を結合せしめた
疎水性の薬理機能セグメントとを有する水溶性のブロッ
ク共重合体からなる水溶性高分子化医薬。
（２）薬理機能セグメントを内核に親水性セグメントを
外植とするミセルを形成するものである（＋）記載の水
溶性高分子化医薬。
（３）薬物が抗ガン剤である（１）記載の水溶性高分子
化医薬。
（４）抗ガン剤がアドリアマイシンである（１）記載の
水溶性高分子化医薬。
（５）ブロック共重合体が下記式Ｉで表される（１）記
載の水溶性高分子化医薬。
Ｃ１ｈ（ＯＣＩＩ□ＣＩｌ□＋Ｔ　Ｎ１１（ＣＯＣ１１
Ｎ＋１ｈ７ｄＣＯＣＨ２ＣＩＩＮＨ−）Ｔ＋１ＣＨｚＣ
Ｏ−ＲＣ０−Ｒ を表わし、口は５〜４００、ｍは１〜３００、およびＸ
はＯ〜３００の整数を示すが、Ｒの少なくとも１ものと
する。） （６）親水性セグメントと、薬物と結合可能な側鎖を存
し、該薬物を結合した場合において疎水性となる第２の
セグメントからなる薬物担持用（け体。
（７）下記式ＩＩで表される（６）記載の薬物担持用担
体。
Ｃｌ１ｚＣＯＯＨＣ００ｉｌ （ＩＩ） （但し、式中、ｎは５〜４００、ｍは１〜３００、Ｘは
０〜３００の整数を示す。） （８）下記式Ｉで表わされるブロック共重合体。
ＣＩＩ　：１（ＯＣＨｚＣｌｌ　ｚ　＋Ｔ　Ｎ　ＩＩ　
（ＣＯＣＩＩＮＩＩ＋Ｔ７＋ｃＯｃＩｌ　２Ｃ１（ＮＨ
χｙｉトＣＩｌ□Ｇｏ−ＲＣｏ−Ｒ （＋） を表わし、ｎは５〜４００、ｍは１〜３００、およびＸ
は０〜３００の整数を示すが、Ｒの少なくとも１ものと
する。） （９）下記式ＩＩで表わされるブロック共重合体。
ＣＩｌ□Ｃ００ＩＩ　　　　ＣＯＯ１１（Ｉｆ） （但し、式中、ｎは５〜４００、ｍは１〜３００、Ｘは
０〜３００の整数を示す。） に関する。
本発明における親水性の第１のセグメントとしては、例
えばポリエチレングリコール、ポリサッカライド、ポリ
アクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリビニルピ
ロリドン、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸エ
ステル、ポリアクリル酸エステル、ポリアミノ酸等ある
いはこれらの誘導体由来のセグメントか、また、薬物と
結合して疎水化する第２のセグメントとしては側鎖にポ
リアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリリシン、ポ
リアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリリンゴ酸、ポリ
乳酸、ポリアルキレンオキシド、長鎖アルコール等ある
いはこれらの誘導体由来のセグメントが挙げられる。
更に、第２のセグメントに結合させる薬物としては、例
えばアドリアマイシン、ダウンマイシン。
メソトレキセート、マイトマイシンＣ等の抗ガン剤、中
枢神経系用架、末梢神経系用薬、アレルギー用薬　１１
ａ環器官用薬、呼吸器官用架、消化器官用薬、ホルモン
剤１代謝性医薬品、抗生物質、化学療法剤等の薬物が挙
げられる。
以下に、ポリエチレングリコール銹導体由来のセグメン
トとポリアスパラギン酸由来のセグメントからなるブロ
ックコポリマーで、抗ガン剤のアドリアマイシンをポリ
アスパラギン酸セグメントに結合させた場合を例にとり
、本発明を更に詳述する。
第１図はポリエチレングリコールとポリアスパラギン酸
の２成分からなるブロックコポリマーで、抗ガン剤のア
ドリアマイシンをポリアスパラギン酸の側鎖カルボキシ
ル基に体内で加水分解可能なアミド結合で結合させた場
合における、本発明の高分子化医薬の構造概略図である
。
この高分子化医薬の合成は、以下の反応式に示すごとく
β−ベンジル　し−アスパルテ−トＮ　−カルボン酸無
水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ）を、片末端メトキシ基等のアル
コキシ基、片末端１級アミノ基のポリエチレングリコー
ル（分子１２５０−１８００）を開始剤として重合させ
、ポリエチレングリコール−ポリ　（β−ベンジル　し
−アスパルテート）ブロックコポリマー（ＰＥＣ，−Ｐ
ＢＬＡ）を得、次いでこのＰＥＣ，−ＰＢＬＡをアルカ
リ加水分解して本発明の薬物担持用担体であるポリエチ
レングリコール−ポリアスパラギン酸ブロックコポリマ
ー（ＰＥＧ−Ｐ　　（Ａｓｐ））を得る。このＰＥＧ−
Ｐ（Ａｓｐ）のアスパラギン酸残基の８０％がアルカリ
加水分解の際にβ−アミド化している。このＰＥＧ　−
Ｐ　（Ａｓｐ）に抗ガン剤のアドリアマイシンと水溶性
カルボジイミド（Ｅ　Ｄ　Ｃ）を加えることによりアド
リアマイシンの１級アミノ基とポリアスパラギン酸セグ
メントの側ｉｒｉカルボキシル基との間にアミド結合を
形成させて、高分子化医薬ＰＥＧ−Ｐ　（Ａｓｐ（ＡＤ
Ｒ）　）を得ることにより行う。
上記において得られたＰＥＧ−Ｐ　（Ａｓｐ）及びＰＥ
Ｇ−Ｐ　（八５ｐ（Ａ　Ｄ　Ｒ）　）のいずれも化学物
質として新規なものである。
ＰＥＧ−ＰＢＬＡ −→Ｃｌ１ｘｉＣＩＩ□ＣＩ＋２−ｈ−ＮＨ（Ｃｏ（Ｊ
ＩＮＨｄＣＯＣＨ□ＣＩＩＮＩ＋）−、＋１Ｐ　Ｅ　Ｇ
　−Ｐ　（Ａｓｐ） （但し、式中、ＲはＯＨあるいは 数をを示すが、Ｒの少な（とも１つ以上はポリアスパラ
ギン酸（ＰＡｓｐ）部分の分子量は１１６から３５，０
００まで可変であり、また、アドリアマイシンの置換率
（アスパラギン酸残基に対して）はＰ　Ａｓｐの分子量
が１９００の場合１２〜３３ｍｏ１％、また、ｉｏ、　
ｏｏｏの場合３〜３７ｍｏ１％のものを得ている。
合成した高分子医薬はいずれの場合も高いアト。
リアマイシン置換率にもかかられず良好な水溶性を有し
ており、凍結乾燥したり濃縮したり　（アドリアマイシ
ン換算２０ｍｇ７ｍ１＞　Ｌ、でもその水溶性は保たれ
ている。
そして、この高分子化医薬は元のアドリアマイシン（Ａ
ＤＲ）に比べて医薬としての高い安定性を有している。
またこの高分子化医薬は水溶液中でミセルを形成する。
そのミセルの大きさは約３゜ｎ−から２００ｎｍの直径
である。また、そのミセルを壊すには界面活性剤ＳＤＳ
の添加という極端にきびしい条件が必要であることが明
らかとなり、木簡分子ミセルの水中での安定性が示され
た。また、超音波照射、あるいは凍結乾燥によってもミ
セル形成能に変化はみられなかった。
合成した高分子化医薬の抗ガン活性は表１に示すように
元のアドリアマイシンよりも高いものであった。しかも
その高い抗ガン活性は元のアドリアマイシンよりも少な
い副作用の範囲で達成された。
ｎ−例」− β−ベンジル　し−アルパルテート　Ｎ−カルボン酸無
水物（ＢＬＡ−ＮＣＡ、７．２１　ｇ　）をＮ。
Ｎ′−ジメチルホルムアミド し、クロロホルム６０ｍｌを加える。片末端メトキシ基
片末端アミノ基のポリエチレングリコール（分子量４３
００）　６．００ｇをクロロホルム６０ｍｌに？容かし
てその溶液をＢＬＡ−ＮＣＡ溶液に加える。７０時間後
に反応混合液を２１のジエチルエーテルに滴下して沈澱
したポリマーをろ過で回収して、ジエチルエーテルで洗
浄した後に真空で乾燥してポリエチレングリコールーポ
リ　（β−ベンジル　し−アスパルテート）ブロックコ
ポリマー（ＰＥＧ−ＰＢＬＡ）を得る。収量１０．０９
　ｇ　　（８４％）。
ＰＥＣ−ＰＢＬＡ　１０．０３ｇをＬＯＯｍｆｆｉクロ
ロホルクロロホルム：メタノール：１−プロパツール＝
１：’１：２（体積割合）に水酸化ナトリウムを０、４
３Ｎ溶かしたアルカリ混合液をＰＥＧ−ＰＢＬＡ熔液に
加える。そのアルカリの等量はＰＢＬＡ部分のベンジル
エステルの１．　５倍になるようにした。０°Ｃ、１０
分かくはん後、２２のジエチルエーテルに滴下する。沈
澱したポリマーをろ別して、２０ｍｌの蒸留水に溶かし
てＳｐｅｃｔｒａｐｏｒ　７透析膜（分子最分画−１０
００）を用いて水中で３９時間透析する。
膜内の溶液を凍結乾燥してポリエチレングリコール−ポ
リアスパラギン酸ブロックコポリマー〔ＰＥＣ−Ｐ　（
八ｓｐ）　）を得る。収ｆｆｉ３．９４ｇ　　（４９％
）このブロックコポリマー鎖１本当り、１７個のアスパ
ラギン酸残基があることがプロトンＮＭＲの測定により
わかった。
この（ＰＥＧ−Ｐ　（八ｓｐ）　）　２３０．３＋ｎｇ
を１　ｍｌの蒸留水に溶かしておく。アドリアマイシン
塩酸塩３４９、２　ｍｇを２６０ｄのＤＭＦに溶かし、
１．３倍等尾のトリエチルアミンを加える。アドリアマ
イシン溶液に（ＰＥＧ−Ｐ　（Ａｓｐ））水溶液を加え
、さらに水溶性カルボジイミド（Ｅ　Ｄ　Ｃ）を８８６
雁加えて、０°Ｃで４時間かくはんする。その後、水溶
性カルボジイミド８８６ｄをもう一度加えて室温下１９
時間かくはんする。反応混合液をＳｐｅｃｔｒａρｏｒ
７透析膜（分子量分画一１０００）を用いて０．　１　
Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．５）中で３時間透析
する。透析後、ＡｍｉｃｏｎＹＭ３０の膜で限外濾過し
て未反応のアドリアマイシンやその他の低分子物を除く
。得られたフ′口・ンクコポリマーＰＥＧ−Ｐ　（八ｓ
ｐ（Ａ　ＤＲ）〕中のアドリアマイシン含率は、アスパ
ラギン酸残基に対して３１ｍｏ１％であった。（４８５
ｎｍの吸収より）同様の手順で、ポリエチレングリコー
ルの分子量が４０００から６０００、ブロックコポリマ
ー１本鎖当りアスパラギン酸残基が１７から９２まで、
アドリアマイシン含率が９ｍｏ１％から３７ｍｏ　１％
のものが合成でき、それらはすべて良好な水溶性を示し
た。
尖ＭＪＬ健乙 ＰＥＧ−Ｐ　（Ａｓｐ（ＡＤＲ））（ＰＥＧの分子量４
３００、ブロックコポリマー１本鎖当り１７個のアスパ
ラギン酸残基、アドリアマイシン３１…Ｏ１％のもの）
のリン酸等張？Ｆｊ．（ｐＨ７．４）中でのミセル径は
レーザー光散乱により重量平均５７ｎｍ，数平均４９ｎ
ｍと測定された。　（図６参照）また、図３に示すよう
にゲルろ過Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃでは、界面活性剤であるドデ
シル硫酸ナトリウム（Ｓ　Ｄ　Ｓ）の添加により元のピ
ークの大部分が低分子量側に移動することより、ＳＤＳ
による高分子量ミセルの破壊が観察された。
また、図４に示すように、アドリアマイシンに基づく蛍
光がミセル形成による局部的な高濃度のために消光し、
その消光がＳＤＳ添加によってミセルが壊れることで解
消していることがわかる。その他の割合のものも３０ｎ
ｍから８０ｎｍの直径を有するミセルであった。
図３はｐＨ７．４のリン酸緩衝液中（３７’Ｃ）でアド
リアマイシン特有の４８５ｎｍの吸収強度を経時的に追
跡したものである。アドリアマイシンが１００時間以内
にその吸収を半減するのに対し、合成された高分子化医
薬では１６８時間経過後も約９０％の吸収が保持され、
極めて安定であることがわかる。
災旌拠主 ＣＤＦＩメスのマウスにＰ３８８マウス白血病細胞を１
０６個腹腔内に投与し、２４時間後に生理食塩水に？容
かしたＰＥＧ−Ｐ　（八５ｐ（ＡＤＲ）　）　　（ＰＥ
Ｇの分子量４３００、ブロックコポリマー１本鎖当り１
７個のアスパラギン酸残基、アドリアマイシン３１ｍｏ
１％のもの）腹腔内に投与した。コントロール（１日後
に生理食塩水を投与）に対する生存日数の比（Ｔ／Ｃ）
と体重変化を測定した。１群は６匹で行った。結果を表
１に示す。アドリアマイシン（ＡＤＲ）ではＴ／Ｃは最
大３８１％であるのに対し高分子化医薬ではＡＤＲ換算
２００ｍｇ／ｋｇにて４９０％以上という大きな値を得
た。さらに副作用の度合を示す体重減少においてもＡＤ
ＲでＴ／Ｃが３８１％得られた投与量において１２．５
％の減少を示したのに対し、高分子化医薬では最大７．
４％しか減少していない。このことより、合成した高分
子化医薬はＡＤＲに比較して少ない副作用で大きな抗ガ
ン゛活性があることがわかった。
（本頁以下余白） 表１　マウスＰ３８８白血病に対する抗ガン活性へＤＲ
７，５１５，３１９１＋４．４ ＡＤＲ１５３０，５３８１−１２，５ 八ＤＲ３０Ｇ、５　　　　　　８１　　　　−１７．Ｉ
ＰＥＧ−Ｐ（八ｓｐ（ΔＤＲ））　　　　　　８０　　
　　　　１８．０　　　　　２２５　　　　　＋　　６
．１ＰＥＧ−Ｐ（八ｓｐ（八ＤＲ））　　　　　１２０
　　　　　３２．５　　　　　３８２　　　　−５．５
ＰＥＧ−Ｐ（Ａｓｐ（ＡＤＲ））　　２００　　　＞４
２．０　　　＞４９０　　−７．４１）無処置二８．０
〜８．６日 （発明の効果〕 本発明の高分子化医薬は薬物の担持ｋを増やしても良好
な水溶性を保持するとともに医薬として高い安定性を有
しており、しかも副作用も軽減され、したがって、本発
明により極めて有用な医薬を提供することができた。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の高分子化医薬製剤ＰＥＧ−Ｐ〔八５
ｐ（ＡＤＲ））の構造概略図を示し、第２図は、アドリ
アマイシン（ＡＤＲ）及び本発明の高分子化医薬製剤Ｐ
　Ｅ　Ｇ　−Ｐ　（Ａｓｐ（Ａ　Ｄ　Ｈ））の４８５ｎ
Ｉｍの吸収強度の経時変化を示し、第３図は、本発明の
高分子化医薬製剤ＰＥＧ−Ｐ　（八５ｐ（ＡＤＲ））、
及び該製剤に界面活性剤ＳＤＳを加えた場合のゲルろ過
ＨＰ　Ｌ　Ｃによる分析結果を示し、第４図は、本発明
の高分子化医薬製剤ＰＥＧ−Ｐ　（Ａｓｐ（ＡＤＲ））
、及び該製剤に界面活性剤ＳＤＳを加えた場合の蛍光分
析結果を示し、第５図は本発明の高分子化医薬製剤ＰＥ
Ｇ−Ｐ　（Ａｓｐ（ＡＤＲ）　）のミセル径の分布状態
をレーザー光散乱により測定した結果を示す図である。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）親水性セグメントと、側鎖に薬物を結合せしめた
    疎水性の薬理機能セグメントとを有する水溶性のブロッ
    ク共重合体からなる水溶性高分子化医薬。
  2. （２）薬理機能セグメントを内核に親水性セグメントを
    外核とするミセルを形成するものである請求項（１）記
    載の水溶性高分子化医薬。
  3. （３）薬物が抗ガン剤である請求項（１）記載の水溶性
    高分子化医薬。
  4. （４）抗ガン剤がアドリアマイシンである請求項（１）
    記載の水溶性高分子化医薬。
  5. （５）ブロック共重合体が下記式 I で表される請求項
    （１）記載の水溶性高分子化医薬。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＲはＯＨあるいは▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ を表わし、ｎは５〜４００、ｍは１〜３００、およびｘ
    は０〜３００の整数を示すが、Ｒの少なくとも１つ以上
    は▲数式、化学式、表等があります▼を表わすものとす
    る。）
  6. （６）親水性セグメントと、薬物と結合可能な側鎖を有
    し、該薬物を結合した場合において疎水性となる第２の
    セグメントからなる薬物担持用担体。
  7. （７）下記式IIで表される請求項（６）記載の薬物担持
    用担体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） （但し、式中、ｎは５〜４００、ｍは１〜３００、ｘは
    ０〜３００の整数を示す。）
  8. （８）下記式 I で表わされるブロック共重合体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ＲはＯＨあるいは▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ を表わし、ｎは５〜４００、ｍは１〜３００、およびｘ
    は０〜３００の整数を示すが、Ｒの少なくとも１つ以上
    は▲数式、化学式、表等があります▼を表わすものとす
    る。）
  9. （９）下記式IIで表わされるブロック共重合体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） （但し、式中、ｎは５〜４００、ｍは１〜３００、ｘは
    ０〜３００の整数を示す。）
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