JPH0177A - 1,4−ジ置換ピペラジン化合物 - Google Patents

1,4−ジ置換ピペラジン化合物

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JPH0177A
JPH0177A JP63-64884A JP6488488A JPH0177A JP H0177 A JPH0177 A JP H0177A JP 6488488 A JP6488488 A JP 6488488A JP H0177 A JPH0177 A JP H0177A
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under reduced
ethyl acetate
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JP63-64884A
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杉原 弘貞
克己 伊藤
浩平 西川
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武田薬品工業株式会社
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は医薬として有用な1.4−ジ置換ピペラジン化
合物に関する。さらに詳しくは本発明は血小板活性化因
子(PAF)拮抗剤として有用な式[式中、Aは縮合多
環式炭化水素基を示し、Rは低級アルコキシ基で置換さ
れたフェニル基を示し、Xはメチレン基、カルボニル基
またはチオカルボニル基を示し、■は2または3を示す
]で表わされる化合物およびその塩を提供するものであ
る。
(従来の技術および発明が解決しようとする課題)PA
Fはリン脂質構造を有し、生体内に存在する化学伝達物
質である。PAF”は生体内において、アレルギー、ア
ナフィラキシ−1炎症などに密接に関与していることが
明らかにされており、また、強力な血圧降下作用およ2
び血小板凝集作用を有することも知られている。PAP
を動物に投与した場合には、動物はショック症状を呈し
死に至ることもある。PAPによるショック症状はエン
ドトキシンによるショック症状に非常に似ており、エン
ドトキシンシジックにPAFが関与していると考えられ
ている。
一方、PAP拮抗作用を有する化合物は種々知られては
いるものの、生体内におけるPAF拮抗作用において満
足できる化合物は非常に少ない。
また、生体内におけるPAF拮抗作用が満足できても、
投与方法に制限がある化合物が多い。
(課題を解決するための手段) 本発明は前記式(1)で表わされる化合物およびその塩
を機供するものである。
式(1)に関し、Aで示される縮合多環式炭化水素基と
しては、部分飽和されていてもよい二環式もしくは三環
式炭化水素基があげられ、具体的には、ペンタレニル、
インデニル(IH−インデニル。
2H−インデニル)、インダニル、ナフチル、ジヒドロ
ナフチル(1,2−ジヒドロナフチル、2.3−ジヒド
ロナフチル)、テトラヒドロナフチル(1,2゜3.4
−テトラヒドロナフチルなど)、ヘキサヒドロナフチル
(1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロナフチルなど
)、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニレニル、イン
ダセニル(aS−インダセニル、S−インダセニル)、
アセナフチレニル、アセナフチニル、フェナレニル、フ
ェナントリル、ジヒドロフェナントリル(1,2−ジヒ
ドロフェナントリル)、テトラヒドロフェナントリル(
1,2,3,4−テトラヒドロフェナントリルなど)、
ヘキサヒドロフェナントリル。
アントリル、ジヒドロアントリル(9,10−ジヒドロ
アントリルなど)、テトラヒドロアントリル。
ヘキサヒドロアントリル、オクタヒドロアントリル、フ
ルオレニル(3H−フルオレニル、9H−フルオレニル
など)、ジヒドロフルオレニル、テトラヒドロフルオレ
ニル、ベンゾシクロへブテニル(5H−ベンゾシクロへ
ブテニルなど)、ジヒドロベンゾシクロへブテニル(6
,7−シヒドロー5H−ベンゾシクロへブテニルなど)
、テトラヒドロベンゾシクロへブテニル(6,7,8,
9−テトラヒドロ−58−ベンゾシクロへブテニルなど
)、ジベンゾシクロへブテニル(5H−ジベンゾ[a、
b]シクロへブテニル、5H−ジベンゾ[a、C]シク
ロへブテニルなど)、ナフトシクロへブテニル(6H−
ナフト[b]シクロへブテニルなど)、ジヒドロナフト
シクロへブテニル(7,8−ジヒドロ−6H−ナフト[
b]シクロへブテニルなど)、ベンゾシクロオクテニル
、ジヒドロベンゾシクロオクテニル(5,6−ジヒドロ
ベンゾシクロオクテニルなど)、テトラヒドロベンゾシ
クロオクテニル(5,6,7,8−テトラヒドロベンゾ
シクロオクテニルなど)、ヘキサヒドロベンゾシクロオ
クテニル、オクタヒドロベンゾシクロオクテニルなどの
5〜8員環が2または3個縮合して形成する炭化水素基
があげられる。
上記Aで示される縮合多環式炭化水素基には、たとえば
低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級
アルキル基、アシルオキシ低級アルキル基、低級アルコ
キシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アル
コキシ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基
、低級アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基、低級
アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、カルボキシ基、カルバモイル基、N、N−ジ低級
アルキルカルバモイル基、N−低級アルキルカルバモイ
ル基、ハロ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基。
アシルオキシ基、アミノ基、低級アルキルスルホニルア
ミノ基、アシルアミノ基、低級アルコキシカルボニルア
ミノ基、アシル基、メルカプト基、低級アルキルチオ基
、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニ
ル基、オキソ基などの置換基を1個以上(好ましくは4
個以下)有する縮合多環式炭化水素基も当然包含される
。縮合多環式炭化水素基が2個以上の置換基を有する場
合の置換基の種類は同一であっても、または相異ってい
てもよい。
上記置換基としての低級アルキル基としてはたとえば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル。
ブチル、イソブチル、5ec−ブチル、 tert−ブ
チルなどの炭素数1〜4程度のアルキル基があげられる
ハロ低級アルキル基としてはたとえばトリフルオロメチ
ル、フルオロメチル、クロロメチル、クロロエチル、フ
ルオロエチルなどの1〜3個のハロ基により置換された
、炭素数l〜4程度のアルキル基があげられる。ヒドロ
キシ低級アルキル基としてはたとえば、ヒドロキシメチ
ル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキ
シアルなどの炭素数l〜4程度のヒドロキシアルキル基
があげられる。アシルオキシ低級アルキル基としてはた
とえば、アセトキシエチル、ペンゾイルオキシエチルな
どの炭素数2〜5程度の低級アルカノイルオキシ基もし
くはベンゾイルオキシ基で置換された、炭素数1〜4程
度のアルキル基があげられる。低級アルコキシ低級アル
キル基としてはたとえば、メトキシエチル、エトキシエ
チル、プロポキシエチル、ブトキシエチル、メトキシプ
ロピル、メトキシブチル、エトキシプロピル、エトキシ
ブチルなどの炭素数1〜4程度のアルコキシ基で置換さ
れた、炭素数1〜4程度のアルキル基があげられる。低
級アルコキシ基としてはたとえば、メトキシ、エトキシ
、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、 5ec−ブトキシ、 tert−ブトキシなどの
炭素数1〜4程度のアルコキシ基があげられる。ハロ低
級アルコキシ基としてはたとえば、クロロエトキシ、フ
ルオロエトキシ、ジフルオロエトキン、トリフルオロエ
トキシ、クロロプロポキシ。
クロロブトキシなどの1〜3個のハロ基で置換された、
炭素数i〜4程度のアルコキシ基があげられる。低級ア
ルコキシカルボニル低級アルコキシ基としてはたとえば
、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメ
トキシ、ブトキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボ
ニルプロポキシ、エトキシカルボニルエトキシなどのア
ルコキシ部の炭素数が1〜4程度のアルコキシカルボニ
ル基で置換された、炭素数1〜4程度のアルコキシ基が
あげられる。低級アルケニルオキシ基としてはたとえば
、ビニルオキシ、アリルオキシ(allyloxy) 
ブテニルオキシなどの炭素数2〜5程度のアラルキルオ
キシ基があげられる。アラルキルオキシ基としてはたと
えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、3−フェニ
ルプロピルオキシ、α−メチルフェネチルオキシ、α−
メチルベンジルオキシ、α−エチルベンジルオキシ、β
−エチルフェネチルオキシ、β−メチルフェネチルオキ
シなどの低級アルキル部が炭素数1〜4程度のフェニル
低級アルキルオキシ基があげられる。低級アルコキシ低
級アルコキシ基としてはたとえば、エトキシメトキシ、
メトキシエトキシ、ブトキシエトキシ、エトキシプロポ
キシなどの炭素数1〜4程度のアルコキシ基で置換され
た、炭素数1〜4程度のアルコキシ基があげられる。低
級アルコキシカルボニル基としてはたとえば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニルなどのアルコキシ部が炭素数1
〜4程度のアルコキシカルボニル基があげられる。N。
N−ジ低級アルキルカルバモイル基としてはたとえば、
N、N−ジメチルカルバモイル、N、N−ジエチルカル
バモイル、N、N−ジプロピルカルバモイル、N、N−
ジブチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバ
モイルなどの各アルキル部が炭素数1〜4程度のN、N
−ジアルキルカルバモイル基およびジアルキル部が一緒
になって5もしくは6員環構造を形成した基(例、ピロ
リジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル)があげら
れる。
N−低級アルキルカルバモイル基としてはたとえば、N
−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−
プロピルカルバモイル、N−ブチルカルバモイルなどの
アルキル部が炭素数1〜4程度のN−アルキルカルバモ
イル基があげられる。ハロ基としてはたとえば、クロロ
、フルオロ、ブロモ。
ヨードなどのハロゲノ基があげられる。アシルオキシ基
としてはたとえば、アセトキシ、プロパノイルオキシ、
ブチリルオキシ、ピバロイルオキシなどの炭素数2〜5
程度のアルカノイルオキシ基およびベンゾイルオキシ基
があげられる。低級アルキルスルホニルアミノ基として
はたとえば、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニ
ルアミノなどの炭素数l〜4程度のアルキルスルホニル
アミノ基があげられる。アシルアミノ基としてはたとえ
ば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブチリルア
ミノ、ピバロイルアミノなどの炭素数2〜5程度のアル
カノイルアミノ基およびベンゾイルアミノ基があげられ
る。低級アルコキシカルボニルアミノ基としてはたとえ
ば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルア
ミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニ
ルアミノなどのアルコキシ部が炭素数1〜4程度のアル
コキシカルボニルアミノ基があげられる。アシル基とし
てはたとえば、アセチル、プロパノイル、ブチリル、ピ
バロイルなどの炭素数2〜5程度のアルカノイル基およ
びベンゾイル基があげられる。低級アルキルチオ基とし
てはたとえば、メチルチオ。
エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどの炭素数1
〜4程度のアルキルチオ基があげられる。低級アルキル
スルフィニル基としてはたとえば、メヂルスルフィニル
、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチル
スルフィニルなどの炭素数1〜4程度のアルキルスルフ
ィニル基があげられる。低級アルキルスルホニル基とし
てはたとえば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、
プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどの炭素数1
〜4程度のアルキルスルホニル基があげられる。
上記Aで示される縮合多環式炭化水素基の具体例として
はたとえば、!−ナフチル、2−ナフチル、l−メトキ
シ−2−ナフチル、3−メトキシ−2−ナフチル、6−
メドキシー2−ナフチル、6゜7−シメトキシー2−ナ
フチル、5.6.7−ドリメトキシー2−ナフチル、6
−プトキシー2−ナフチル、6.7−ジプトキシー2−
ナフチル、7−メドキシー!、2−ジヒドロー3−ナフ
チル、6゜7−シメトキシー1.2−ジヒドロ−3−ナ
フチル、7.8−ジメトキシ−1,2−ジヒドロ−4−
ナフチル、6,7.8−)ジメトキシ−1,2−ジヒド
ロ−3−ナフチル、6.7−シエトキシー1.2=ジヒ
ドロ−3−ナフチル、6.7−ジプロボキシー1.2−
ジヒドロ−3−ナフチル、6.7−ジプトキシー1.2
−ジヒドロ−3−ナフチル、7−ベンジルオキシ−!、
2−ジヒドロー3−ナフチル。
7−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−3−ナフチル、6
.7−ジペンジルオキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフ
チル、6.7−シヒドロキシー1.2−ジヒドロ−3−
ナフチル、6−メドキシー1.2゜3.4−テトラヒド
ロ−2−ナフチル、7−アセトキシ−1,2−ジヒドロ
−3−ナフチル、6.7−ジアセドキシー1.2−ジヒ
ドロ−3−ナフチル。
7−ペンゾイルオキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフチ
ル、6.7−ジベンゾイルオキシ−1,2−ジヒドロ−
3−ナフチル、7−メドキシー8−ニトロ−1,2−ジ
ヒドロ−3−ナフチル、7−メドキシー6−二トロー1
.2−ジヒドロ−3−ナフチル、6.7−シメトキシー
8−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3−ナフチル、7−ニ
トキシカルボニルメトキシー1.2−ジヒドロ−3−ナ
フチル、7−(2−メトキシエトキシ)−1,2−ジヒ
ドロ−3−ナフチル、6.8−ジメチル−1,2−ジヒ
ドロ−3−ナフチル、6−ヒトロキシメチルー7−メト
キシー1.2−ジヒドロ−3−ナフチル、6゜8−ジメ
チル−7−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3−ナフチル、
7−(2−ヒドロキシエトキシ)−1,2−ジビドロー
3−ナフチル、7−(2,3−ジメトキシプロポキシ)
−1,2−ジヒドロ−3−ナフチル、7−(3−メトキ
シプロポキシ)−1,2−ジヒドロ−3−ナフチル、6
.7−ビス(2−メトキシエトキシ)−1,2−ジヒド
ロ−3−ナフチル。
5.6−シメトキシー2−インダニル、5.6−シメト
キシーIH−2−インデニル、3.4−ジメトキシ−6
,7−シヒドロー5H−8−ベンゾシクロへブテニル、
2.3−ジメトキシ−6,7−シヒドロー5H−8−ベ
ンゾシクロへブテニル、2.3−ジェトキシ−6,7−
シヒドロー5H−8−ベンゾシクロへブテニル、2.3
−ジプロポキシ−6゜7−シヒドロー5H−8−ベンゾ
シクロへブテニル、2.3−ジブトキシ−6,7−シヒ
ドロー50−8−ベンゾシクロへブテニル、2−ベンジ
ルオキシ−3−メトキシ−6,7−シヒドロー5H−8
−ベンゾシクロへブテニル、2−エトキシ−3−メトキ
シ−6,7−シヒドロー5H−8−ベンゾシクロへブテ
ニル、2−プロポキシ−3−メトキシ−6,7−シヒド
ロー5H−8−ベンゾシクロへブテニル、2−ブトキシ
−3−メトキシ−6゜71ヒドロ−5H−8−ベンゾシ
クロへブテニル、3−メトキシ−6,7−シヒドロー5
8−8−ベンゾシクロへブテニル、3−エトキシ−6,
7−シヒドロー5H−8−ベンゾシクロへブテニル。
3−プロポキシ−6,7−シヒドロー5H−8−ベンゾ
シクロへブテニル、3−ブトキシ−6,7−シヒドロー
5H−8−ベンゾシクロへブテニル。
2.3−ジメチル−6,7−シヒドロー58−8−ベン
ゾシクロへブテニル、3−ベンジルオキシ−6,7−シ
ヒドロー5H−8−ペンゾシクロヘブテニル、6.7−
シヒドロー5H−8−ベンゾシクロへブテニル、 l 
、2.3−トリメトキシ−6,7−シヒドロー5H−8
−ベンゾシクロへブテニル。
7−ニトキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフチル。
7−ブロボキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフチル、7
−プトキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフチル、2.3
−ジメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロ−9−ベ
ンゾシクロオクテニル、5,6,7.8−テトラヒドロ
−9−ベンゾシクロオクテニル。
2.3−ジヒドロ−3−ナフチル、1−インダニル。
2−インダニル、IH−2〜インデニル、2.3−ジメ
トキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−6−ベ
ンゾシクロへブテニル、6.7−シメトキシー■−ヒド
ロキシー2−ナフチル、6−メルカブトー2−ナフチル
、6−メチルチオ−2−ナフチル、6−メタンスルホニ
ル−2−ナフチル、1−オキソ−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−6−ナフチル、1−オキソ−1,2,3,4
−テトラヒドロ−7−ナフチル、1−オキソ−5−イン
ダニル、1−オキソ−6−インダニル、■−ヒドロキシ
ー1.2゜3.4−テトラヒドロ−6−ナフチル、1−
ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−ナフ
チル、l−ヒドロキシ−5−インダニル、l−ヒドロキ
シ−6−インダニル、9−オキソ−2−フルオレニル、
9−ヒドロキシ−2−フルオレニル、2−アントラキノ
ニルなどの基があげられる。
Aとしては、式 [式中、破線は二重結合が存在してもよいこと(さらに
好ましくは二重結合の存在)を示し、nは1〜4の整数
(さらに好ましくは2または3)を示し、R3、R4、
RIIおよびR@はそれぞれ水素、低級アルキル基、ハ
ロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アシル
オキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基
、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アル
コキシカルボニル低級アルコキシ基、低級アルケニルオ
キシ基、アラルキルオキシ基、低級アルコキシ低級アル
コキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基
、カルバモイル]i、N、N−ジ低級アルキルカルバモ
イル基。
N−低級アルキルカルバモイル基、ハロ基、シアノ基、
ニトロ基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、
低級アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基、低
級アルコキシカルボニルアミノ基、アシル基、メルカプ
ト基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
基または低級アルキルスルホニル基(より好ましくは水
素、低級アルコキシ基。
アラルキルオキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基
、ヒドロキシ基またはアシルオキシ基)を示す]で表わ
される縮合多環式炭化水素基が好ましく、なかでも上記
式中R3およびR8が水素である縮合多環式炭化水素基
が好ましい。
八としては、式 [式中、破線は二重結合が存在してもよいこと(さらに
好ましくは二重結合の存在)を示し、R′は低級アルコ
キシ基(より好ましくはメトキシ基またはエトキシ基)
を示し、nは1〜4の整数(さらに好ましくは2または
3)を示す]で表わされる縮合多環式炭化水素基がさら
に好ましい。
Rで示される低級アルコキシ基で置換されたフェニル基
としてはたとえば、2−メトキシフェニル。
3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2゜3
、−ジメトキシフェニル、2.4−ジメトキシフェニル
、2,5−ジメトキシフェニル、2.6−ジメトキシフ
ェニル、3.4−ジメトキシフェニル、3.5−ジメト
キシフェニル、3.4−ジェトキシフェニル、3.4−
ジプロポキシフェニル、3.4−ジブトキシフェニル、
2,3.4−)ジメトキシフェニル。
2.4.5−トリメトキシフェニル、2.5.6−トリ
メトキシフェニル、3,4.5−)リフトキシフェニル
。3.5−ジメトキシ−4−エトキシフェニル。
3.5−ジメトキシ−4−プロポキシフェニル、3゜5
−ジメトキシ−4−ブトキシフェニル、2,3゜4.5
−テトラメトキシフェニル、2,3,4,5.6−ペン
タメトキシフェニルなどの1〜5個の炭素数1〜4程度
の低級アルコキシ基で置換されたフェニル基があげられ
る。
Rとしては、3個の低級アルコキシ基で置換されたフェ
ニル基が好ましく、なかでも式[式中、R7およびR8
はそれぞれメトキシ基またはエトキシ基を示す]で表わ
ネれる置換フェニル基が好ましく、さらに上記式中R7
またはR8の少なくとも一つがメトキシ基であるフェニ
ル基が好れる置換フェニル基が好ましい。
Xはメチレン基(CH* −) 、カルボニル基U  
             S l、4−ピペラジンジイル基(+t=2)または1.4
−ホモピペラジンジイル基(m=3)を形成する。mは
2が好ましい。
式(1)中、Xがメチレン基である化合物はたとえば塩
化水素、臭化水素、硫酸、硝酸、燐酸などの無機酸、た
とえば、酢酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイ
ン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有
機酸などと塩を形成してもよく、また、アルキル部が炭
素数1〜4程度の低級アルキルハライド(例、ヨウ化メ
チル、ヨウ化エチル。
ヨウ化プロピル)などとの4級塩を形成してもよい。化
合物(1)の塩としては薬理学的に許容されうる塩が好
ましく、薬理学的に許容されうる酸付加塩がさらに好ま
しい。また、化合物(1)は水和物であってもよい。
上記化合物(1)のなかでも、式 [式中、破線は二重結合が存在してもよいこと(さらに
好ましくは二重結合の存在)を示し、又は前記と同意義
、R1は低級アルコキシ基(より好ましくはメトキシ基
またはエトキシ基)を示し、nは1〜4の整数(さらに
好ましくは2または3)を示す]で表わされる化合物お
よびその薬理学的に許容されうる酸付加塩(X=メチレ
ン基の場合)が好ましい。
本発明化合物(1)はたとえば式 %式%() [式中、Aは前記と同意義コで表わされる化合物と、式 [式中、各記号は前記と同意義]で表わされる化合物と
を脱水縮合反応に付すことにより製造することができる
該脱水縮合反応としては、たとえば通常のアミド結合形
成反応によって行うことができる。すなわちジシクロへ
キシルカルボジイミド、N、N’−カルボニルジイミダ
ゾール、ジフェニルリン酸アジド、シアノリン酸ジエチ
ルなどのアミド形成試薬を単独で用いるか、もしくは化
合物(■)をたとえば2,4.5−)ジクロロフェノー
ル。ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノー
ル、2−ニトロフェノールまたは4−ニトロフェノール
などのフェノール類またはN−ヒドロキシスクシンイミ
ド、l−ヒドロキシベンズトリアゾール、N−ヒドロキ
シピペリジン、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2
,3−ジカルボキシイミドなどのN−ヒドロキシ化合物
をジシクロヘキシルカルボジイミドなどの触媒の存在下
に縮合させ活性なエステル体に変換した後、化合物(I
[I)と反応させるか、もしくは化合物(I[)をクロ
ル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチル、クロル炭酸ベン
ジルなどの酸塩化物と反応させ混合酸無水物体に変換し
た後化合物([1)と反応させることによって行うこと
ができる。本アミド結合反応は、化合物(n)をそのま
まあるいは化合物(II)の活性なエステル体もしくは
混合酸無水物体に変換した後化合物(III)と反応さ
せるいずれの場合も、好ましくは有機塩基たとえば三級
アミン類(例、トリエチルアミン、N−メチルピペリジ
ン)の添加によって促進させることができる。反応温度
は通常−20°〜+50℃であり好ましくは一10°〜
+25℃程度であり、通常用いる溶媒としてはたとえば
ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピ
リジン、N。
N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロ・リドン
、クロロホルム、塩化メチレンなどがあげられ、単独も
しくは混合溶媒として用いてもよい。
また本発明化合物(1)はたとえば式 8式%() [式中、Aは前記と同意義、Wはハロゲン原子を示す]
で表わされる化合物を化合物(nI)と反応させること
によっても製造することができる。本反応は通常、水そ
の他の有機溶媒(例、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド。
ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ベンゼン
、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン
)の単独または混合溶媒の存在下もしくは非存在下、−
20°〜+150℃程度の温度範囲に保つことによって
進行させることができる。この際、反応速度促進の目的
でたとえば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基を
反応系中に共存させることもできる。
また本発明化合物(I)はたとえば式 [式中、Aおよびmは前記と同意義コで表わされる化合
物と式 %式%() [式中、RおよびXは前記と同意義、Yはハロゲン(X
:メチレン基またはカルボニル基)または式Rasow
−o−(式中、Raハ低級(Cl−4)7 ルキシ。ト
リフルオロメチル、フェニルまたはp−トリルを示す)
で表わされる基(X:メチレン基)を示す。コで表わさ
れる化合物を反応させることによっても製造することが
できる。反応は水その他の有機溶媒(例、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド。
テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、
ベンゼン、トルエン)の単独または混合溶媒中、−20
°〜+150℃程度の温度範囲に保つことによって進行
させることができる。この際、たとえば炭酸カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエ
チルアミンなどの塩基を反応系に共存させることができ
る。
また、式(1)中、Xがカルボニル基である本発明化合
物はたとえば、化合物(V)と式8式%() [式中、Rは前記と同意義]で表わされる化合物とを脱
水縮合反応に付すことによっても製造することができる
。該脱水縮合反応は化合物(II)と(III)との脱
水縮合反応と同様にして行うことができる。
また、式(I)中、Xがメチレン基である本発明化合物
はたとえば、化合物(V)と式 8式%() [式中、Rは前記と同意義コで表わされる化合物を還元
的条件下に縮合させることによっても製造することがで
きる。
該還元的条件としてはたとえば白金、パラジウム、ラネ
ーニッケル、ロジウムなどの金属やそれらと任意の担体
(例、炭素)との混合物を触媒とする接触還元、たとえ
ば水素化リチウムアルミニウム。
水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、
水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ムなどの金属水素化合物による還元、金属ナトリウム、
金属マグネシウムなどとアルコール類による還元、鉄、
亜鉛などの金属と塩酸、酢酸などの酸による還元、電解
還元、還元酵素による還元などの反応条件をあげること
ができる。上記反応は通常水または有機溶媒(例、メタ
ノール。
エタノール、エチルエーテル、ジオキサン、メチレンク
ロリド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、酢酸、N
、N−ジメチルホルムアミド、N、N−ジメチルアセト
アミド)の存在下に行われ、反応温度は還元手段によっ
て異なるが一般には一20°〜+lOO℃程度が好まし
い。本反応は常圧で充分目的を達成することができるが
、都合によって加圧あるいは減圧下に反応を行なっても
よい。
かくして得られる本発明の目的化合物(1)は反応混合
物から通常の分離精製手段(例、抽出、a縮。
中和、ろ過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層
クロマトグラフィー)を用いることにより単離すること
b(できる。
化合物(I)の塩は化合物(1)を製造する反応それ自
体で得られることもあるが、必要に応じ、酸またはアル
キルハライドを加えて化合物(I)の塩を製造すること
もできる。
原料化合物(I[[)、(V)および(Vl)はたとえ
ば下記の方法により合成できる。
(IX)              (XI)−〉(
II[) 上記化合物(IX)と(Vl)との反応は化合物(V)
と(Vl)との反応と同様にして行うことができる。
(XI)→(III)の反応は脱ホルミル反応であり、
酸(例、塩化水素、臭化水素、硫酸)または塩基(例、
水酸化・カリウム、水酸化ナトリウム)の存在下、水ま
たは有機溶媒(例、メタノール、エタノール、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、
ジメチルスルホキシド)またはそれらの混合溶媒中、0
0〜+!00℃にて行われる。
式(III)中、Xがチオカルボニル基である化合物は
、式(III)中、Xがカルボニル基である化合物とL
awesson試薬とを反応させることにより得ること
ができる。
−〉(■) [式中、R2はホルミル基またはベンジル基を示す]上
記化合物(XI)と(IV)の反応は化合物(DI)と
(■)の反応と同様にして行うことができる。(XI[
[)→(V)の反応は脱ホルミル反応または脱ベンジル
反応であり、脱ホルミル反応は(XI)→(I[[)の
反応と同様にして行うことができる。脱ベンジル反応は
接触還元反応により行うことができ、該接触還元反応は
水または有機溶媒(例、メタノール、エタノール、酢酸
エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン)あるいはそ
れらの混合溶媒中、パラジウム−炭素などの適当な触媒
の存在下に行われる。本反応は常圧ないし150 kg
/c+e”程度までの圧力下、θ°〜+150℃の温度
で行われ、反応速度促進のために酸(例、塩化水素、臭
化水素、フッ化水素、硫酸)を添加してもよい。
[式中、Wは前記と同意義] 上記(i)の反応は適当な有機溶媒(例、ベンゼン。
トルエン、エーテル)中、塩基(例、ピリジン、ジメチ
ルアニリン、トリエチルアミン)の存在下または非存在
下、0°〜+120℃程度で行われる(X−カルボニル
基またはメチレン基)。上記(ii)の反応は適当な有
機溶媒(例、ベンゼン、トルエン。
エーテル)中、塩基(例、ピリジン)の存在下、−20
°〜+25℃程度で行われる(X=メチレン基)。なお
、塩基を溶媒として用いて反応を行うこともできる。
また、化合物(■)は、化合物(It)を原料化合物と
し、(XIV)−(VI)(i)の反応と同様な反応に
付すことにより得ることができる。
化合物(II)は文献[例、Jacquesら、 Bu
ll、Soc。
Chia+、Fr、(ブレタン・ドウ・う・ソシェテ・
シミ力・ドウ・フランス)、 512 (1950);
 Hashefflら。
J、Med、Ches、(ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー)、  19,229(1976)
;伊藤ら。
Chem、Pharm、Bull、(ケミカル弯アンド
−7フーマシユーテイカル・ブレチン)、 26,50
4 (1978)二三宅ら、Chem、Pharm、B
ull、 、 31.2329 (1983);伊藤ら
、 Chem、Pharn+、Bull、、 32 、
130 (1984);山村ら、 J、Agr、Che
m、Soc、Japan(日本農芸化学会誌)、 27
 、318 (1953); Organic 5yn
theses(オーガニック・シンセシーズ)、 26
 、28 (1946)]に記載の方法またはそれらに
準する方法により容易に合成することができる。たとえ
ば化合物(II)が式 [式中、各記号は前記と同意義]で表わされる化合物で
ある場合、化合物(II)はたとえば以下の反応式に従
って容易に合成することができる。
K+ (作用) 化合物(1)およびその塩は優れたPAF拮抗作用を示
し、PAPに起因する循環障害疾患、たとえば血栓症、
脳卒中(例、脳出血、脳血栓)、心筋梗塞、狭心症、血
栓性静脈炎、腎炎(例、糸球体腎炎)。
糖尿病性腎症、ショック(例、重症感染症または術後に
みられるエンドトキシンショック、エンドトキシンによ
り生ずる血管内血液凝固症候群、アナフィラキシ−ショ
ック、出血性ショック);P A Fに起因する消化器
系疾患(例、胃潰瘍);アレルギーおよび炎症に関連す
る疾病(例、気管支喘息、乾癖);肺炎:臓器移植時の
PAF産生量増加に伴う拒絶反応:臓器(例、心臓、肝
臓、腎臓)手術時の臓器不全などの予防・治療剤として
有用である。化合物(1)およびその塩は毒性が低いの
で、そのまま粉末剤として、または適当な剤形の医薬組
成物として、哺乳動物(例、ヒト、ウサギ、イヌ、ネコ
ラット、マウス)に対して経口的または非経口的に投与
することができる。投与量は投与対象、対象疾患、症状
、投与ルートなどによっても異なるが、たとえば成人の
ショックの予防・治療のために使用する場合には、化合
物(1)またはその塩を1回量として通常0.OI〜2
0 mg/kg体重程度、好ましくは0.1〜I Om
g/kg体重程度、さらに好ましくは0.1〜2 B/
kg体重程度を、1日1〜5回程度、好ましくは1日1
〜3回程度、静脈注射により投与するのが好都合である
。また、化合物(I)またはその塩を1回あたり0 、
01−1 、0 ll1g/kg体重/sin、程度を
約1時間程度、1日1〜5回程度、好ましくは1日1〜
3回程度点滴注射により投与することもできる。他の非
経口投与および経口投与の場合もこれに準する量を投与
することができる。シロツク症状が特に重い場合にはそ
の症状に応じて増量してもよい。
また、たとえば成人の血栓症、喘息、腎炎などの疾病の
予防・治療のために経口投与する場合、化合物(I)ま
たはその塩を1回量として通常0.05〜20厳g/k
g体重程度、好ましくは0.2〜5mg/kg体重程度
を、1日1〜5回程度、好ましくは1日1〜3回程度投
与するのが好都合である。他の非経口投与の場合もこれ
に準する量を投与することができる。
投与に用いられる医薬組成物は、有効量の化合物(1)
またはその塩と薬理学的に許容されうる担体もしくは賦
形剤とを含むものであり、該組成物は経口または非経口
投与に適する剤形として堤供される。
経口投与のための組成物としてはたとえば、固体または
液体の剤形、具体的には錠剤(糖衣錠、フィルムコーテ
ング錠を含む)、火剤、顆粒剤、散剤。
カプセル剤(ソフトカプセル剤を含む)、シロップ剤、
乳剤、懸濁剤などがあげられる。かかる組成物は自体公
知の方法によって製造され、製剤分野において通常用い
られる担体もしくは賦形剤を含有するものである。たと
えば錠剤用の担体、賦形剤としては乳糖、でんぷん、シ
ヨ糖、ステアリン酸マグネシウムなどがあげられる。
非経口投与のための組成物としては、たとえば注射剤、
軟膏剤、湿布剤、塗布剤、坐剤などがあげられ、注射剤
としてはたとえば静脈注射剤、皮下注射剤、陵内注射剤
、筋肉内注射剤1点滴注射剤などの剤形があげられる。
−かかる注射剤は自体公知の方法、たとえば化合物(I
)またはその塩を通常注射剤に用いられる無菌の水性も
しくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって
調製される。
注射用の水溶液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他
の補助薬を含む等張液などがあげられ、適当な溶解補助
剤、たとえばアルコール(例、エタノール)、ポリアル
コール(例、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール)、非イオン性界面活性剤[例、ポリソルベート
80.HCO−30(polyoxyethylene
(50mol)adduct  ofhydrogen
ated  castor  oil)]などと併用し
てもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油などがあげら
れ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアル
コールなどを併用してもよい。調製された注射液は通常
適当なアンプルに充填され、注射剤として提供される。
直腸投与に用いられる坐剤は自体公知の方法、たとえば
化合物(1)またはその塩を通常の坐薬用基剤に混合し
、成型することによって調製される。
なお、上記各組成物は化合物(1)またはその塩との配
合により好ましくない相互作用を生じない限り、他の活
性成分を含有していてもよい。たとえば、感染症に罹患
した哺乳動物に対しては、エンドトキシンショックを防
止するため、抗生剤とともに化合物(1)またはその塩
を投与することもできる。
(実施例) 以下に実施例を示して本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明はこれらに限定されるべきものではない。
実施例! 7−メドキシー1,2−ジヒドロ−3−ナフトエ酸[J
acquesら、 Bull、 Soc、 ChiIl
、 Fr、(ブレタン・ドウ・う・ソシエテ拳シミカ・
ドウ・フランス)、 512 (1950)] 2 g
、ベンゼン50−1塩化チオニル21R1の混液を1時
間加熱還流する。減圧留去後、ベンゼン50dを加えて
再び減圧留去する。
得られた7−メドキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフト
イルクロリドをジオキサンIO−に溶解し、1−(3,
4,5−)ソフトキシベンジル)ピペラジン2塩酸塩2
 、6 g、ジオキサン501R1,トリエチルアミン
5−の混液に室温でかき混ぜながら滴下する。滴下終了
後、室温で30分間かくはんし、水300−を加えて酢
酸エチルで抽出する。抽出液を希水酸化ナトリウム水、
水で洗浄した後減圧留去し、得られた油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=1
:l)で精製し、エタノール中で塩化水素−エタノール
溶液(5N)511iを加えて塩酸塩に導くと、I−(
7−メドキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフトイル)−
4−(,3,4,5−)ソフトキシベンジル)ピペラジ
ン塩酸塩2.9gが無色結晶として得られる。融点21
O−215℃(分解) 元素分析値:C*5HatNtOs−HCl2として計
算値:C63,86;  H6,80:  N 5.7
3実測値:Cea、aa;  H6,88,N 5.6
2実施例2 7.8−ジメトキシ−1,2−ジヒドロ−4−ナフトエ
酸0.5g、1−(3,4,5ニトリメトキシベンジル
)ピペラジン2塩酸塩0.87g、)リエチルアミン0
.86g、N、N−ジメチルホルムアミド20dの混液
にかきまぜながら、室温でシアノリン酸ジエチル1.2
−を滴下する。1時間室温でかき混ぜた後、水100d
を加え、酢酸エチル100M1で抽出し、抽出液を水洗
、乾燥後、減圧留去する。得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=l:
I)で精製し、エチルエーテル中、塩化水素−エタノー
ル溶液(5N)2−を加えると1−(7,8−ジメトキ
シ−1,2−ジヒドロ−4−ナフトイル)−4−(3゜
4.51−ソフトキシベンジル)ピペラジン塩酸塩0.
75gが無色粉末として得られる。
元素分析値:CttHs+NtOs・HC(hHtOと
して 計算値:C60,38,H6,94:  N 5.22
実測値:C60,25,H6,79,N 5.10実施
例3 7−メドキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフトエ酸0.
22g、5%パラジウム−炭素0 、1 g、メタノー
ル20−の混液を常温、常圧で接触還元する。
水素の吸収が停止した後、触媒をろ過して除き、ろ液を
減圧留去すると、6−メドキシー1.2,3゜4−テト
ラヒドロ−2−ナフトエ酸が無色粉末として得られる。
本島に1−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ピペ
ラジン2塩酸塩0.4g、)リエチルアミン0.5g、
ジメチルホルムアミド10dを加えかきまぜる。本溶液
にシアノリン酸ジエチルItn1を室温で滴下し、1時
間かき混ぜた後、水t o oyを加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ア
セトン=1:1)で精製する。得られた油状物をエタノ
ールに溶解し、塩化水素−エタノール溶液(5N)ld
を加え、エチルエーテルで希釈し、析出物をろ取すると
1−(6−メドキシー1,2,3.4−テトラヒドロ−
2−ナフトイル)−4−(3,4,5−トリメトキシベ
ンジル)ピペラジン・塩酸塩0.35gが無色プリズム
品として得られる。
融点 220−225℃(分解) 元素分析値:CtsHs4NtOs・HCl2として計
算値:C63,80,H’y、tgHN 5.71実測
値:C63,56;  H7,20,N 5.72実施
例4 6.7−ジメトキシ−l−オキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−2−ナフトエ酸 メチルエステル[Has
helら、 JJ6d、Chea+、(ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー)、 l 9.229
 (1976)]14gを塩化メチレン200−とメタ
ノール2001R1の混液に溶解し、室温でかきまぜな
がら水素化ホウ素ナトリウムIgを加え、1時間かきま
ぜる。水素化ホウ素ナトリウムtgを追加し、かくはん
し30分後さらに水素化ホウ素ナトリウム0.5gを追
加する。30分間かきまぜた後、水500−を加え、塩
化メチレン層を分離し、水層を塩化メチレン200dで
抽出する。抽出液を合わせて減圧留去すると6.7−シ
メトキシー1−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−2−ナフトエ酸メチルエステルが得られる。本島
をメタノール10−に溶解し、水酸化ナトリウム14g
の水溶液100−を室温でかき混ぜながら滴下する。滴
下終了後、30分間室温で放置し、水200−を加え、
エチルエーテル(100d)と石油エーテル(100d
)の混液で抽出する。水層を濃塩酸で酸性とし、塩化メ
チレン(300d)で抽出し、水洗、乾燥後、減圧留去
する。残留物にジオキサン100−と濃塩酸IO−を加
え80℃で5分間加熱する。減圧で液量がおよそ半量に
なるまで濃縮し、水酸化ナトリウム10gの水溶液20
0−を加えて、エーテル50−と石油エーテル50−の
混液で抽出する。水層を1塩酸で酸性にし、析出した無
色プリズム晶をろ取すると、1.2−ジヒドロ−6,7
−シメトキシー3−ナフトエ酸6.2gが得られる。融
点 191−194℃元素分析値: Cla H+ −
04として計算値:C66,66;  H6,02実測
値:C66,38,H6,14 (なお本島はOrg、 5yntheses(オーガニ
ック・シンセシーズ)、 26 、28 (1946)
に記載された方法でも合成可能。) 実施例5 6.7−シメトキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフトエ
酸15g、)ルエンt o Om&、塩化チオニル20
滅の混合液を1時間加熱還流する。反応液を減圧留去し
、残留物にトルエン50滅を加えて、再び減圧留去する
。得られた6、7−シメトキシー1.2−ジヒドロ−3
−ナフトイルクロリドをN、N〜ジメチルホルムアミド
20成に溶解し、1−(3,4,5−トリメトキシベン
ジル)ピペラジン2塩酸塩22.9g、N、N−ジメチ
ルホルムアミド80−、)ジエチルアミン25滅の混液
に水冷下、かき混ぜながら5分間で滴下する。滴下終了
後、室温で2時間かき混ぜ、過剰の水を加えて酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去し、残
留物に酢酸エチル1ooyとエタノール50−を加え溶
解する。本溶液に塩化水素−メタノール溶液(5N)2
0dを加え析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄す
る。得られた結晶22.3gをメタノール250−から
再結晶すると、1−(6,7−シメトキシー1.2−ジ
ヒドロ−3−ナフトイル)−4−(3,4,5−トリメ
トキシベンジル)ピペラジン塩酸塩17.5gが無色結
晶として得られる。母液部分を合わせて減圧濃縮し、中
和後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン
:酢酸エチル:ヘキサン=2+2:1)で精製し、塩酸
塩に導くと、さらに4.3gが得られる。合計収量21
.8g0融点215−22θ℃(分解)。
元素分析値:CtvHs4NtOa・HCl2として計
算値:C62,48;  Ha、go;  N 5.4
0実測値:C62,40,H6,85,N 5.31実
施例6 1.2−ジヒドロ−6,7−シメトキシー3−ナフトエ
酸0.8g、1−(3,4,5−トリメトキシベンジル
)ピペラジン2塩酸塩1g、)リエチルアミン0.35
g、N、N−ジメチルホルムアミド30成の混液に水冷
下、シアノリン酸ジエチル1−を滴下する。水冷下で1
時間かくはんし室温で1時間放置した後、水100dを
加え酢酸エチル100dで抽出し、抽出液を水洗、乾燥
後、減圧留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:アセトン=1:1−1:2)で精製し、得られた油
状物を酢酸エチル中で塩酸塩に導くと実施例5で得たと
同一の1−(6,7−シメトキシー1゜2−ジヒドロ−
3−ナフトイル)−4−(3,4,5−トリメトキシベ
ンジル)ピペラジン塩酸塩が得られる。収量0.85g 実施例7 l−(3,4,5−)ソフトキシベンジル)ピペラジン
0.5g、2−ナフトエ酸0.48g、)リエチルアミ
ン0.2g、N、N−ジメチルホルムアミド20−、シ
アノリン酸ジエチル0.61R1を用いて実施例6と同
様にして反応を行う。生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:アセトン;2:1)で精製し
、塩酸塩に導くと、1−(2−す、フトイル)−4−(
3,4,5−)ソフトキシベンジル)ピペラジン塩酸塩
0,5gが無色結晶として得られる。融点 19B−2
05℃(分解)元素分析値:CtsHtsN*04・H
C(lとして計算値:C65,71,Ha、4o;  
N 6.13実測値:C65,27,H6,40,N 
6.09実施例8 l−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ピペラジン
0.5g、l−ナフトエ酸0.48g、トリエチル  
    □アミン0.2g、N、N−ジメチルホルムア
ミド2〇−、シアノリン酸ジエチル0.6klを用いて
実施例6と同様に反応を行う。生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=2:1)
で精製し、塩酸塩に導くと1−(1−ナフトイル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ピペラジン塩
酸塩0.6gが無色結晶として得られる。
融点 170−173℃ 元素分析値:C*5HtsNt04・HC(h1/2H
!0として 計算値:C64,43,H6,49,N 6.01実測
値:Cea、9a;  H6,37,N 5.97実施
例9 6−メドキシー2−ナフトエ酸0.3g、1−(3゜4
.5−トリメトキシベンジル)ピペラジン0 、5 g
+トリエチルアミン0.2g、N、N−ジメチルホルム
アミド20−、シアノリン酸ジエチル0.6−を用いて
実施例6と同様に反応を行う。生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ−(ヘキサン:アセトン=4:3)
で精製し、エチルエーテル中で塩酸塩に導くと無色の粉
末が得られる。本島を酢酸エチルとエチルエーテルの混
液から再結晶すると、1−(6−メドキシー2−ナフト
イル)−4−(3゜4.5−トリメトキシベンジル)ピ
ペラジン塩酸塩0.35gが無色結晶として得られる。
融点 169−173℃ 元素分析値:CtsH3゜N、0.・HCQ−HtOと
して 計算値:Cat、sa:  H6,59;  N 5.
55実測値:C62,10,H6,52,N 5.49
実施例10 6.7.8−)ジメトキシ−1,2−ジヒドロ−3−ナ
フトエ酸0.53g、 1−(3,4,5−)ソフトキ
シベンジル)ピペラジン0.53g、)リエチルアミン
0.2g、N、N−ジメチルホルムアミド2〇−、シア
ノリン酸ジエチル0.6−を用いて実施例6と同様に反
応を行う。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:アセトン=!:l)で精製し、エチルエ
ーテル中で塩酸塩に導く。
得られた無色粉末を酢酸エチルとエチルエーテルの混液
から再結晶すると、1−(6,7,8−)リフトキシ−
1,2−ジヒドロ−3−ナフトイル)−4−(3,4,
5−トリメトキシベンジル)ピペラジン塩酸塩0.8g
が無色結晶として得られる。
融点 203−206℃(分解) 元素分析値:C*sHa*NtOt・HC(1−1/2
HtOとして 計算値:C60,26;  H6,86,N 5.02
実測値:C60,27,H6,81,N 4.90実施
例11 6.7.8−トリメトキシ−1,2−ジヒドロ−3−ナ
フトエ酸1gと硫黄末0.25gの混合物を220℃で
15分間加熱する。冷浸、エタノールを加えて溶解し、
不溶物をろ去し、ろ液を減圧留去した後、残留物をエチ
ルエーテルから再結晶すると、5,6.7−ドリメトキ
シー2−ナフトエ酸0.65gが無色プリズム晶として
得られる。
融点 180−182℃ 元素分析値:Cf14H140sとして計算値:C64
,12,H5,38 実測値:C63,69,H5,40 実施例12 5.6.7−)ジメトキシ−2−ナフトエ酸0.55g
、1−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ピペラジ
ン0.6g、)リエチルアミン0.2g、N。
N−ジメチルホルムアミド20−、シアノリン酸ジエチ
ル0.6−を用いて実施例6と同様に反応を行う。生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
アセトン=1:1)で精製した後、塩酸塩に導き、酢酸
エチルとエチルエーテルの混液から結晶化させると、1
−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−4−(5,
6,7−)ジメトキシ−2−ナフトイル)ピペラジン塩
酸塩0.8gが無色結晶として得られる。
融点 194−198℃ 元素分析値:C*5H34N*0.・HC(2−1/2
8.0として 計算値:C60,4g、  H6,53:  N 5.
04実測値:C60,57,H6,45,N 5.03
実施例13 6.7.8−)ジメトキシ−1,2−ジヒドロ−3−ナ
フトエ酸0.67g、1−(2,3,4−トリメトキシ
ベンジル)ピペラジン2塩酸塩0.77g、トリエチル
アミンIg、N、N−ジメチルホルムアミド20k1.
、シアノリン酸ジエチル0.7−を用いて、実施例6と
同様にして反応を行う。生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン:アセトン=2:l)で精製
し、酢酸エチルとエチルエーテルの混液中で塩酸塩に導
くと、1−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−4
−(6,7,8−)ソフトキシー!、2−ジヒドロ−3
−ナフトイル)ピペラジン塩酸塩1gが無色針状晶とし
て得られる。
融点 180−185℃ 元素分析値:C**HssN*Ot・H−CQ−HtO
として 計算値:C59,31;  H6,93,N 4.94
実測値:C59,21,H6,67、N 4.79実施
例14 ナトリウムメチラートの28%メタノール溶液を減圧乾
固し粉末化する。本品に6−ブトキシ−3,4−ジヒド
ロ−1(2H)−ナフタレノン[玉名ら、 Chell
、 Pharm、 Bull、(ケミカル・アンド・フ
ァーマシューティカル・ブレチン)、31,2329(
198a)119 g、 Lゆう酸ジメチル20.5g
、ベンゼン100dlを加え、室温で1時間かきまぜた
後、−夜装置する。反応液に酢酸エチル200tR1と
水200dを加えて、濃塩酸で酸性とし、酢酸エチル層
を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物をエチルエーテ
ルと石油エーテルの混液から結晶化させると、メチル 
2−[6−プトキシー1−オキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−2−ナフチル]−2−オキソアセタート1
5.5gが淡黄色針状晶として得られる。融点 70−
71’C 元素分析値: C1? Ht。0.として計算値:C6
7,09,H6,62 実測値:C6B、98.  H6,59本品15gとガ
ラス粉末4gの混合物を190℃で30分間加熱かくは
んする。冷浸酢酸エチル200成を加えて不溶物をろ過
して除き、ろ液を減圧留去する。得られた油状物をメタ
ノール10〇−に溶解し、水冷下でかき混ぜながら、水
素化ホウ素ナトリウム0.5gずつ4回30分ごとに加
える。加え終った後、30分間かき混ぜ、水500d、
酢酸エチル2001!&、ヘキサン1001R1を加え
て、抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去する。
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、エチルエ
ーテルと石油エーテルの混液から結晶化させると、無色
針状晶として6−ブトキシ−l−ヒドロキシ−1,2,
3,4−テトラヒドロ−2−ナフトエ酸メチルエステル
3.3gが得られる。
融点 81−83℃ 元素分析値:CtsH□04として 計算値:C69,04,H7,97 実測値:C69,05;  H7,95本品3.3gを
メタノール50d、水3011tl、水酸化ナトリウム
3gの混液に加え、1時間加熱還流する。反応液を減圧
濃縮し、濃塩酸で酸性とし、析出結晶をろ取する。本品
をジオキサン50mff1゜濃塩酸2−1水8−の混液
に溶解し、80℃で5分間加熱後、減圧留去する。水を
加えて析出結晶をろ取し、アセトンと水の混液から再結
晶すると7−プトキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフト
エ酸2.6gが無色針状晶として得られる。融点148
−150℃ 元素分析値:C+sH+a(1+として計算値:C73
,15,H7,37 実測値:C73,11,H7J6 実施例15 7−プトキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフトエ酸0.
7g、 I −(3,4,5−)ソフトキシベンジル)
ピペラジン2塩酸塩0.96g、)リエチルアミン1.
1g、N、N−ジメチルホルムアミド20!R1゜シア
ノリン酸ジエチル0.7−を用いて実施例6と同様にし
て反応を行う。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:アセトン=2:t−t:l)で精製
し、酢酸エチルとエチルエーテルの混液中で塩酸塩に導
くと、1−(7−プトキシー1.2−ジヒドロ−3−ナ
フトイル)−4−(3,4,5−)ソフトキシベンジル
)ピペラジン塩酸塩0.9gが無色プリズム品として得
られる。
融点 193−196℃(分解) 元素分析値:C*5HsaN*Os”HCQとして計算
値:C65,59,H7,40,N 5.27実測値:
C65,61,H7,45,N 5.17実施例i6 ツーブトキシ−1,2−ジヒドロ−3−ナフトエ酸0.
9gと硫黄末0.25gの混合物を200−210℃で
35分間加熱する。冷浸、エチルエーテル200−を加
えて溶解し、0.5N水酸化ナトリウム水で抽出し、水
層を濃塩酸で酸性とし、析出結晶をろ取する。アセトン
に溶解して不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮すると、結
晶が析出する。水l001R1を加えてろ取すると、6
−プトキシー2−ナフトエ酸0.6gが淡かっ色粉末状
品として得られる。融点 175−180℃元素分析値
:C+sH+。Osとして 計算値:C73,75,H6,60 実測値:C73,30;  H6,82実施例17 ローブトキシー2−ナフトエ酸0.5g、1−(3゜4
.5−トリメトキシベンジル)ピペラジン2塩酸塩0.
7g、)リエチルアミン0.85g、N、N−ジメチル
ホルムアミド20Ml、シアノリン酸ジエチル0.5−
を用いて実施例6と同様に反応を行う。
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:アセトン=3:2)で精製し、酢酸エチルとエチル
エーテルの混液中で塩酸塩に導くと、■−(6−プトキ
シー2−ナフトイル)−4−(3,4゜5−トリメトキ
シベンジル)ピペラジン塩酸塩0.7gが無色プリズム
晶として析出する。
融点 185−190℃(分解) 元素分析値:CteH3sNtOs・HC(1−172
夏■WOとして 計算値:C64,73,H7,12,N 5.21実測
値:C64,72,H7,08,N 5.03実施例1
8 5.6−ジメトキシ−l−インダノン5g、ナトリウム
メチラート粉末(28%ナトリウムメチラート−メタノ
ール溶液21gを減圧乾固したもの)。
炭酸ジエチル60滅の混液を窒素気流中、5時間加熱還
流する。冷浸、水と希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧蟲縮すると
、結晶が析出する。本島をろ取すると5.6−ジメトキ
シ−l−オキソー2−インダンカルボン酸メチルエステ
ル5.7gが得られる。融点 162−163℃(無色
針状晶:エタノールから再結晶) 元素分析値:CtsH+*Oaとして 計算値:C62,39:  H5,64実測値:C62
,32,H5,63 本品5gを塩化メチレン50滅とメタノール50−の混
液に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム0.9gを少しず
つ加える。反応液に水を加え、塩化メチレン層を分離し
、水層を塩化メチレンで抽出する。有機層を合わせて、
水洗、乾燥、減圧留去する。得られた5、6−シメトキ
シー!−ヒドロキシー2−インダンカルボン酸メチルエ
ステルをメタノール4−に溶解し、水酸化ナトリウム5
gの水溶液25−を滴下し、30分間室温でかきまぜる
。水tooyを加えてエチルエーテルで抽出し、水層を
塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を減圧
留去し、残留物にジオキサン40d、濃塩酸511r1
を加え80−90℃で15分間加熱する。反応液を減圧
留去し、残留物に水酸化ナトリウム5gの水溶液50滅
を加え、エチルエーテルで抽出する。水層を塩酸で酸性
とし、析出する結晶をろ取すると、5.6−シメトキシ
ーl H−インデン−2−カルボン酸1.5gが得られ
る。融点 251−252℃(黄色鱗片状晶:酢酸エチ
ルから再結晶) 元素分析値: Clx HI* Oaとして計算値:C
65,45;  H5,49実測値:C65,19: 
 H5,52実施例19 5.6−シメトキシーIH−インデンー2−カルボン酸
0.8g、I−(3,4,5−トリメトキシベンジル)
ピペラジン2塩酸塩1.3g、)ジエチルアミン2d、
N、N−ジメチルホルムアミド12成の混液を水冷下で
かくはんし、シアノリン酸ジエチル0.9gを滴下する
。室温で2時間かき混ぜた後、水を加えて、酢酸エチル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後、減圧留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル:ヘキサン:アセトン=12:8:5)で精製する
と油状物が得られる。本島をエタノール中で塩酸塩ζε
導くと、1、−(5,6−シメトキシーI H−インデ
ン−2−イルカルボニル)−4−(3,4,5−トリメ
トキシベンジル)ピペラジン塩酸塩1.45gが無色鱗
片状晶として得られる。
融点 245−250℃(分解) 元素分析値: CtaHstN tOa・)(C12・
1/2HtOとして 計算値:C60,75:  He、a’y:  N 5
.45実測値:C60,80,He、aa;  N 5
.44実施例20 6.7−シメトキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフトエ
酸1.7gと硫黄末0.47gの混合物を215℃で3
0分間加熱すると6.7−シメトキシー2−ナフトエ酸
1.6gが得られる。エタノールから再結晶すると無色
プリズム晶となる。
融点 245−247℃ 元素分析値: Cl 3 HIt O4として計算値:
C67,23,H5,21 実測値:C67,34,H5,39 実施例21 6.7−シメトキシー2−ナフトエ酸0.7g、1−(
3,4,5−トリメトキシベンジル)ピペラジン2塩酸
塩1.1g、トリエチルアミン1.25g、N。
N−ジメチルホルムアミド20−、シアノリン酸ジエチ
ル11n1.を用いて実施例6と同様に反応を行う。生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
:アセトン= 2 :3)で精製し、酢酸エチル中で塩
酸塩に導くと、1−(6,7−シメトキシー2−ナフト
イル)−4−(3,4,5−)ソフトキシベンジル)ピ
ペラジン塩酸塩1.25gが無色結晶として得られる。
融点 235−240℃(分解) 元素分析値:CtJI3tNtOa・HCQ・1/2H
tOとして 計算値:C61,65,H6,51,N 5.33実測
値:C61,55,H6,46,N 5.27実施例2
2 6.7−シメトキシー2−ナフトエ酸0 、5 g+酢
酸5−1臭化水素酸(47%)10dの混液を1時間加
熱還流する。反応液を減圧乾固し、塩化水素−メタノー
ル溶液(5N)50weを加えて一夜室温で放置する。
減圧乾固し、残留物にN、N−ジメチルホルムアミドt
 oy、炭酸カリウム5g、よう化カリウム0.5g、
塩化ブチル4dを加えて100℃で3時間加熱かくはん
する。冷浸、反応液に水を加え、酢酸エチル−ヘキサン
(1:l)の混液で抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減
圧留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=20:1)で精製すると6゜7−ジプ
トキシー2−ナフトエ酸メチルエステル0.35gが淡
黄色粉末として得られる。
本島0.35gをメタノール50Td、水5d、水酸化
ナトリウムIgの混液に溶解し、1時間加熱還流する。
冷浸、反応液に水100dを加えて石油エーテル50d
で抽出し、水層を塩酸で酸性にすると、6.7−ジプト
キシー2−ナフトエ酸0.28gが淡黄色針状晶として
得られる。
融点 +68−169℃ 元素分析値=Cl1lH2404として計算値:C72
,13,H7,65 実測値:C72,21,H7,71 実施例23 6.7−ジプトキシー2−ナフトエ酸0.25g。
1−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ピペラジン
2塩酸塩0.31g、)リエチルアミン0.35g。
N、N−ジメチルホルムアミドIO−、シアノリン酸ジ
エチル0.5−を用いて実施例6と同様に反応を行う。
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:アセトン=1:1)で精製し、酢酸エチル中で塩酸
塩に導くと、1−(6,7−ジプトキシー2−ナフトイ
ル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ピペ
ラジン塩酸塩0.4gが無色プリズム晶として得られる
融点 182−185℃ 元素分析値:Cs5l14*NtOs・HCQとして計
算値:C65,93,H7,54,N 4.66実測値
:C65,57,H7,55,N 4.62実施例24 3−メトキシ−2−ナフトエ酸1g、塩化チオニル3成
、ベンゼン20dの混液を1時間加熱還流する。減圧留
去し残留物にトルエンIO−を加え、再び減圧留去する
。得られた3−メトキシ−2−ナフトイルクロリドをト
ルエン20PR1に溶解し、室温で1−(3,4,5−
トリメトキシベンジル)ピペラジン2塩酸塩1.8g、
)リエチルアミン2.5g、N、N−ジメチルアセトア
ミド20−の混液にかきまぜながら滴下する。滴下終了
後、1時間かくはんし、水100d、酢酸エチルl 0
0d、ヘキサン501n1を加えて抽出する。有機層を
水洗、乾燥、減圧留去し、得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=2:
3〜1:2)で精製する。酢酸エチル中で塩酸塩に導き
、エチルエーテルで希釈すると粉末が析出する。傾斜し
て上澄液を除き沈澱物を減圧乾燥すると、1−(3−メ
トキシ−2−ナフトイル)−4−(3,4,5−)ソフ
トキシベンジル)ピペラジン塩酸塩1.9gが無色粉末
として得られる。
元素分析値:C*sHa。N、0.・HCl2・3/2
l−1tOとして 計算値:C60,75;  H6,67:  N 5.
45実測値:C60,92,H6,17:  N 5.
44マススペクトル(m/z): 450 (M”)実
施例25 1−メトキシ−2−ナフトエ酸tgおよび塩化チオニル
3−を用いて実施例24と同様にして、l−メトキシ−
2−ナフトイルクロリドに導いた後、1−(3,4,5
−トリメトキシベンジル)ピペラジン2塩酸塩1.8g
との反応を行う。生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン:アセトン=3=2〜l:2)で精
製した後、酢酸エチル−エチルエーテルの混液中で塩酸
塩に導き、得られた粉末を酢酸エチルから再結晶すると
、1−(1−メトキシ−2−ナフトイル)−4−(3,
4゜5−トリメトキシベンジル)ピペラジン塩酸塩1.
7gが無色結晶として得られる。
融点 194−197℃(分解) 元素分析値二CtsHsoNtOs・HCff−HtO
として 計算値:C61,84;  H6,59;  N 5.
55実測値:C61,91;  H6,35,N 5.
30実施例26 アントラキノンー2−カルボン酸1gを実施例24と同
様にして塩化チオニル3−と反応させた後、1−(3,
4,5−トリメトキシベンジル)ピペラジン2塩酸塩1
.5gと反応させる。生成物を酢酸エチル−エチルエー
テルから結晶化させると1−(2−アントラキノニルカ
ルボニル)−4−(3゜4.5−トリメトキシベンジル
)ピペラジン0.7gが淡黄色結晶として得られる。
融点 15B−160℃ 元素分析、値:CteHt*N*O・として計算値:C
69,59;  H5,64:  N 5.60実測値
:C69,63,H5,68,N 5.58実施例27 ナトリウムメチラート28%メタノール溶、液14gを
減圧乾固し、無色粉末を得、これに6.7−ジペンジル
オキシー3.4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノン
7.17g、炭酸ジメチル36gを加え、窒素気流中、
5時間加熱還流する。反応液に水100!d、酢酸エチ
ル200!R1,ヘキサン50−を加え、塩酸で酸性に
し、抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧留去すると
、6.7−ジベンジルオキシ−l−オキソ−1,2,3
,4−テトラヒドロ−2−ナフトエ酸メチルエステルが
得られる。
本品をメタノールt o Od、塩化メチレン100−
の混液に溶解し、室温でかき混ぜながら水素化ホウ素ナ
トリウム0.5gを加える。30分かき混ぜた後、さら
に水素化ホウ素ナトリウム0.5gを加えかき混ぜる。
30分後、水500dを加え、塩化メチレン層を分離し
、水層を塩化メチレン100−で抽出する。塩化メチレ
ン層を合わせて、減圧留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:l
〜2:I)で精製すると、無色油状物が得られる。本品
をエチルエーテルから結晶化させると、6.7−ジペン
ジルオキシー1−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−2−ナフトエ酸メチルエステル2.6gが無色
結晶として得られる。融点 121−124℃ 元素分析値:C1゜H* s Osとして計算値:C7
4,62,H6,26 実測値:C74,89;  H6J2 本品2.5gをメタノール100−に溶解し、水酸化ナ
トリウム3gの水溶液10dを滴下し、1時間放置する
。不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧蟲縮し、水200
−を加えて、塩酸で酸性とする。酢酸エチルで抽出し、
抽出液を水洗、乾燥後。
減圧留去する。残留物にジオキサン10m1.a塩酸4
−を加えて80℃で2分間、室温で30分間保つ。反応
液に水200−を加え、析出した固体をろ取し、アセト
ンとエタノールの混液から再結晶すると、6.7−ジペ
ンジルオキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフトエ酸1.
7gが無色プリズム品として得られる。融点 173−
176℃元素分析値=C□I−1□04として 計算値:C77,70:  H5,74実測値:C77
,53;  I−15,75実施例28 6.7−ジペンジルオキシー1.2−ジヒドロ−3−ナ
フトエ酸0.5g、I−(3,4,5−)ソフトキシベ
ンジル)ピペラジン2塩酸塩0.69gJリエチルアミ
ン0.52g、N、N−ジメチルホルムアミド10d、
シアノリン酸ジエチル0.75−を用いて実施例6と同
様に反応を行う。生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン:アセトン=1:l−1:2)で精
製し、酢酸エチルとエチルエーテルの混液中で塩酸塩に
導くと、I−(6,7−ジペンジルオキシー1.2−ジ
ヒドロ−3−ナフトイル)−4−(3,4,5−トリメ
トキシベンジル)ピペラジン塩酸塩0.6gが無色結晶
として得られる。融点 186−190℃ 元素分析値:C5゜H−t N t Os・HCi2と
して計算値:C69,79,H6,46,N 4.1?
実測値:C7G、01.  H6,47,N 4.14
実施例29 ナトリウムメチラート粉末(28%ナトリウムメチラー
ト−メタノール溶液14gを減圧乾固したもの)、6−
ベンジルオキシ−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフ
タレノン5.1g、炭酸ジメチル36gを用いて実施例
27と同様に縮合反応を行った後、水素化ホウ素ナトリ
ウム(1g)で還元反応を行う。生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:
l〜2:1)で精製し、エチルエーテルから再結晶する
と6−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシ−1,2,3,
4−テトラヒドロ−2−ナフトエ酸メチルエステル2.
5gが無色結晶として得られる。
融点 123−127℃ 元素分析値: C1* Ht。04として計算値:C7
3,06,H6,45 実測値:C73,25,H6,4g 実施例30 6−ベンジルオキシ−1−ヒドロキシ−1,2゜3.4
−テトラヒドロ−2−ナフトエ酸メチルエステルIgを
メタノール80M1に溶解し、水酸化ナトリウム3gの
水溶液IO−を加えて放置する。
30分後、減圧濃縮し、水50−を加えて析出結晶をろ
取する。水、アセトンで洗浄した後、本結晶0.9gを
メタノール75d、水25艷、10%パラジウム炭素(
50%含水)1gの混液に加えて、常温、常圧で接触還
元する。水素の吸収が停止した後、触媒をろ過して除き
、ろ液を減圧留去し、残留物にジオキサン30−1濃塩
酸2ate、水10dを加えて、室温で1時間放置する
。減圧留去し、析出した結晶に水10&1!を加えてろ
取すると7=ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−3−ナフ
トエ酸0.4gが無色プリズム晶として得られる。
融点 195−197℃ 元素分析値: C、、H、。0.・1/2HtOとして
計算値:C66,32,H5,57 実測値:C66,39,H5,96 実施例31 6−ベンジルオキシ−!−ヒドロキシー!、2゜3.4
−テトラヒドロ−2−ナフトエ酸メチルエステル0.6
gをメタノール50−に溶解し、水酸化ナトリウム2g
の水溶液10−を加えて30分間室温で放置する。減圧
濃縮後、水50−を加えて析出結晶をろ取する。本島を
ジオキサン50dと濃塩酸21R1の混液に溶解し、8
0℃で5分間、室温で30分間保つ。減圧濃縮し、水5
0−を加えて析出結晶をろ取すると、7−ベンジルオキ
シ−■、2−ジヒドロー3−ナフトエ酸0.45gが無
色結晶として得られる。メタノールとアセトンの混液か
ら再結晶すると、無色針状晶となる。
融点 202−205℃ 元素分析値:C+5HtaOsとして 計算値:C77゜12.  H5,75実測値:C76
,96,H5,73 実施例32 7−ベンジルオキシ−1,2−ジヒドロ−3−ナフトエ
酸0.4g、1−(3,4,5−)ソフトキシベンジル
)ピペラジン2塩1!m0.76g、)’リエチルアミ
ン0.6g、N、N−ジメチルホルムアミド10d、シ
アノリン酸ジエチル0.75dを用いて実施例6と同様
にして反応を行う。生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン:アセトン=l:l−1:2)で
精製し、酢酸エチルとエチルエーテルの混液中で塩酸塩
に導くと、1−(7−ベンジルオキシ−1,2−ジヒド
ロ−3−ナフトイル)−4−(3,4,5−)ソフトキ
シベンジル)ピペラジン塩酸塩0.6gが無色結晶とし
て得られる。融点 196−199℃(分解) 元素分析値:C*tHasNtOs’ HCl2として
計算値:C6g、01.  H6,60,N 4.96
実測値:C67,73;  H6,57,N 4.90
実施例33 7−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−3−ナフトエ酸0
.4g、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−
ジカルボキシイミド0.45g、ジオキサン5−、テト
ラヒドロフラン5滅の混液を水冷し、ジシクロへキシル
カルボジイミド0.48gを加えて15分間かくはんし
、室温で1時間放置する。液量がおよそ半量になるまで
濃縮し、不溶物をろ過して除き、ろ液を1−(3,4,
5−トリメトキシベンジル)ピペラジン2塩酸塩0.9
g、トリエチルアミン0.51g、N、N−ジメチルホ
ルムアミド5dの混液へ室温でかきまぜながら滴下する
−夜放置後、水100−と酢酸エチル+00dを加えて
抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ア
セトン−tit−1:2)で精製すると1−(7−ヒド
ロキシ−!、2−ジヒドロー3−ナフトイル)−4−(
3,4,5−トリメトキシベンジル)ピペラジン0.4
5gが無色油状物として得られる。本島の0.25gを
酢酸エチルとエタノールの混液中で塩酸塩に導くと、無
色結晶(0,22g)となる。融点 137−142℃
(分解)元素分析値:CtsH3oNtOs・Hcc−
Htoとして 計算値:C60,91;  H6,75,N 5.68
実測値:C61,41,H6,49,N 5.55実施
例34 1−(6,7−ジペンジルオキシー1.2−ジヒドロ−
3−ナフトイル)−4−(3,4,5−トリメトキシベ
ンジル)ピペラジン塩酸塩0,4gを酢酸8−に溶解し
、30%臭化水素−酢酸溶液4−を加え、室温で1時間
放置する。反応液にエチルエーテル200威加えて、静
置し、傾斜して上澄液を除く。エチルエーテル50dで
2回沈澱物を洗浄した後、エタノール10−を加えると
結晶化する。エチルエーテル30dで希釈した後、析出
物をろ取すると、1−(6,7−シヒドロキシー1゜2
−ジヒドロ−3−ナフトイル)−4−(3,4,5=ト
リメトキシベンジル)ピペラジン臭化水素酸塩0.25
gが無色結晶として得られる。
融点 258−262℃ 元素分析値:C*5HaoNtOa” HBr−Hto
として 計算値:C54,26;  H6,01;  N 5.
06実測値:C53,91,’  H5,67、N 4
.99実施例35 1−(7−ヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−3−ナフト
イル)、−4−(3,4,5−トリメトキシベンジル)
ピペラジン0.2g、酢酸エチル20d、トリエチルア
ミン0.5g、塩化ベンゾイル0.5gの混液を7時間
室温に放置した後、エタノール2−を加えて一夜放置す
る。減圧留去し、残留物に酢酸エチル50−を加えて、
不溶物をろ去し、ろ液を減圧留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン−
1:1−1:2)で精製し、エチルエーテルから結晶化
させると、1−(7−ペンゾイルオキシー1.2−ジヒ
ドロ−3−ナフトイル)−4−(3,4,5−トリメト
キシベンジル)ピペラジン0.15gが無色プリズム品
として得られる。
融点 117−119℃ 元素分析値: Cs t H34N t Os・i/2
HtOとして計算値:C69,67、H6,40,N 
5.08実測値:C69,78,H6,45,N 5.
05実施例36 1−(6,7−シヒドロキシー1.2−ジヒドロ−3−
ナフトイル)−4−(3,4,5−トリメトキンベンジ
ル)ピペラジン臭化水素酸塩0.3g、酢酸エチル20
+J、トリエチルアミン0.5d、無水酢酸065gの
混液を室温で一夜放置した後、エタノール5威を加えて
1時間放置する。減圧留去した後、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン−1:
1〜1:2)で精製すると油状物が得られる。本島をエ
チルエーテルに溶解し、フマル酸0.1gのエチルエー
テル溶液50dを加えた後、石油エーテルで希釈すると
、無色粉末が析出する。これをろ取すると、1−(6,
7−ジアセチルオキシ−1,2−ジヒドロ−3−ナフト
イル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンノル)ピ
ペラジン・フマル酸塩0.25gが無色粉末として得ら
れる。
元素分析値:CtsHa*NtOs・C,H,O,・t
tt。
として 計算値:C5g、91.  H5,99,N 4.16
実測値:C58,88,H5,8?、  N 3.95
SIMSスペクトル(m/z): 539 (MH”)
実施例37 2−インダンカルボン酸0.8gを実施例5と同様にし
てトルエン10d中、塩化チオニル2dを用いて2−イ
ンダンカルボニルクロリドに導く。
本島を1−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ピペ
ラジン2塩酸塩2.1g、トリエチルアミン5.9g、
N、N−ジメチルホルムアミド20滅の混液に加え、室
温で2時間放置する。水300d、酢酸エチル300滅
を加えて抽出し、抽出液を水洗。
乾燥、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:アセトン=1:1)で精製し
、得られた油状物をメタノールと酢酸エチルの混液中で
塩酸塩に導くと、!−(2−インダニルカルボニル)−
4−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ピペラジン
塩酸塩1.1gが無色結晶として得られる。
融点 227−232℃(分解) 元素分析値:C**HsoNz04@ HCQ・1/2
H*Oとして 計算値:C63,22,H7,07,N 6.14実測
値:C62,7B、  H7,42,N 5.90実施
例38 9−オキソ−2−フルオレンカルボン酸1g、トルエン
t oy、塩化チオニル3−の混液を1時間加熱還流す
る。減圧乾固し、残留物にトルエンlO−を加えて再び
減圧乾固する。得られた黄色粉末とトルエン50dを混
合し、1−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ピペ
ラジン2塩酸塩1.8g、トリエチルアミン4.3g、
N、N−ジメチルホルムアミド20dの混液に加える。
室温で30分間放置した後、水300dを加え、酢酸エ
チル500dを加えて抽出する。抽出液を水洗。
乾燥後、濃縮すると1−(9−オキソ−2−フルオレニ
ルカルボニル)−4−(3,4,5−トリメトキシベン
ジル)ピペラジンt、tgが淡黄色結晶として析出する
。融点 166−168℃ 元素分析値: C*aHtsN *Osとして計算値:
C71,17,H5,97:  N 5.93実測値:
C71,11;  H5,97:  N 5,78実施
例39 1−(9−オキソ−2−フルオレニルカルボニル)−4
−(3,4,5−)ソフトキシベンジル)ピペラジン0
.5gとメタノール50dの混液に水素化ホウ素ナトリ
ウム0.2gを加えて、30分間か6き混ぜる。減圧留
去し、残留物に水100−を加えて、塩化メチレン10
0dで抽出する。抽出液を乾燥後、減圧留去し、残留物
にエタノールとエチルエーテルの混液を加えて溶解する
。本溶液に塩化水素−酢酸エチル溶液(I N)7!を
加え、析出した無色粉末をろ取すると、!−(9−ヒド
ロキシ−2−フルオレニルカルボニル)−4−(3゜4
.5−トリメトキシベンジル)ピペラジン塩酸塩0.5
gが得られる。
元素分析値:C*sHsoN to s ・HCff 
・3/2Htoとして 計算値:C62,51;  H6,37;  N 5.
21実測値:C62,83,H5,99,N 5.20
実施例40 6.7−シメトキシー1−オキソ−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−2−ナフトエ酸メチルエステル1.5gと
硫黄末0.5gの混合物を200−210℃で2時間加
熱する。冷浸シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、エチルエーテ
ルと石油エーテルの混液から結晶化させると、6.7−
シメトキシー1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸メチルエ
ステル0.3gが無色針状晶として得られる。
融点 144−145℃ 元素分析値:C14H1405として 計算値:C64,12:  H5,3g実測値:C64
,19;  H5,41本品0.5gをアセトン20d
に溶解し、水酸化ナトリウム5gの水溶液200−を加
え、室温で2日間放置する。反応液を塩酸で酸性とし、
析出した固体をろ取し、アセトン1ooy+、:溶解し
て、不溶物をろ去する。ろ液を減圧濃縮し、エタノール
5−を加えて析出した結晶をろ取すると6.7−シメト
キシー1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸0.28gが得
られる。
融点 205−208℃(分解) 元素分析値:CtsH+*Osとして 計算値:C62,90;  H4,87実測値:C62
,9g、  H4,93実施例41 6.7−ジメトキシ−l−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸
0.25g、テトラヒドロフラン2d、ジオキサン2m
e、N、N−ジメチルホルムアミド11n1゜N−ヒド
ロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミ
ド0.25gの混液を水冷し、ジシク石ヘキシルカルボ
ジイミド0.31gを加える。
室温で30分間放置した後、ろ過して不溶物を除き、ろ
液を1−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ピペラ
ジン2塩酸塩0.43g、)リエヂルアミン0.24g
、N、N−ジメチルホルムアミド4−の混液に加える。
室温で一夜放置した後、水20〇−0酢酸エチル200
dを加えて抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン:アセトン=1:1)で精製する。得られた油状
物を酢酸エチル中で塩酸塩に導くと、1−(6,7−シ
メトキシー1−ヒドロキシ−2−ナフトイル)−4−(
3。
4.5−)ソフトキシベンジル)ピペラジン塩酸塩0.
35gが無色結晶として得られる〇融点 220−22
5℃(分解) 元素分析値:C*tHs*N*Ot・HCQとり、C計
算値:C60,84,H6,24,N 5.26実測値
:C60,56,H6,28:  N 5.11SIM
Sスペクトル(+++/z):497 (MH”)実施
例42 1.2−ジメトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−
50−ベンゾシクロへブテン−5−オン[伊藤ら、Ch
ew+、 Phart Bull、(ケミカル・アンド
・ファーマシューティカル・ブレチン)、26,504
(197g)] 2 、2 g+ナトリウムメチラート
粉末(28%ナトリウムメチラート−メタノール溶液8
.5gを減圧乾固したもの)及び炭酸ジメチル40dの
混液を窒素気流中、9時間加熱還流する。冷浸、反応液
に水10071112と酢酸エチル200−を加えて、
塩酸で酸性にする。酢酸エチル層を分取し、減圧留去す
ると、!、2−ジメトキシー5−オキソ−6,7,8,
9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロへブテン−6−
カルボン酸メチルエステルが得られる。本品を塩化メチ
レン50−とメタノール50−の混液に溶解し、水素化
ホウ素ナトリウム0.5gを加えて30分間かき混ぜる
。反応液に水200m、塩化メチレン100−を加えて
抽出し、抽出液を減圧留去する。残留物冬シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2=
1)で精製すると、1.2−ジメトキシ−5−ヒドロキ
シ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシク
ロへブテン−6−カルボン酸メチルエステル1.6gが
淡黄色油状物として得られる。
マススペクトル(1/Z): 280 (M”)本品1
.6gをメタノール20dに溶解し、水酸化ナトリウム
5gの水溶液10dを滴下し、1時間、室温で放置する
。水50−で希釈し、エチルエーテルで抽出し、水層を
減圧濃縮後、塩酸で酸性にする。酢酸エチルで抽出し、
抽出液を水洗。
乾燥後、減圧留去する。残留物にジオキサン3゜−1濃
塩酸6−を加え、70℃で1時間加熱後、減圧濃縮する
。水50−を加えて析出した結晶をろ取すると、3.4
−ジメトキシ−6,7−シヒドロー5H−ベンゾシクロ
へブテン−8−カルボン酸1.1gが無色針状晶として
得られる。
融点 208−209℃ 元素分析値: Cl 4 H+ s O4として計算値
:C67,73;  H6,50実測値:C67,82
,H6,49 実施例43 3.4−ジメトキシ−6,7−シヒドロー58−ベンゾ
シクロへブテン−8−カルボン酸0 、6 g。
1−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ピペラジン
2塩酸塩1.3g、トリエチルアミン1.5g、N。
N−ジメチルホルムアミド20d、シアノリン酸ジエチ
ル0.6−を用いて、実施例6と同様に反応を行う。生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
:アセトン=1:l)で精製し、酢酸エチルとエチルエ
ーテルの混液中で塩酸塩に導くと1−(3,4−ジメト
キシ−6,7−シヒドロー5H−ベンゾシクロへブテン
−8−イルカルボニル)−4−(3,4,5−)ソフト
キシベンジル)ピペラジン塩酸塩0.55gが無色結晶
として得られる。融点 225−229℃(分解)元素
分析値:C*al−1s*N*Os・HC(lとして計
算値:C63,09,H7,00,N 5.26実測値
:C62,71,H7,07,N 5.15実施例44 1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−〇−ナフ
トエ酸[伊藤ら、CheIl、 Phari、 Bul
l、(ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブ
レチン)、32,130(1984)10.8g、 1
−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ピペラジン2
塩酸塩2.25g、トリエチルアミン1.7g、N、N
−ジメチルホルムアミドt olnfl、シアノリン酸
ジエチル1.6dを用いて実施例6と同様に反応を行う
。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン:アセトン=1:1)で精製し、エタノールと酢酸
エチルとエチルエーテルの混液中で塩酸塩に導くと、!
−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−
ナフトイル)−4−(3,4,5−)ソフトキシベンジ
ル)ピペラジン塩酸塩1.5gが無色結晶として得られ
る。融点 210−215℃(分解)元素分析値:Ct
sHs。N!0.・HCQとして計算値:C63,22
,H6,58,N 5.90実測値:C62,87,H
6,57,N 5.85実施例45 1−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−6
−ナフトイル)−4−(3,4,5−トリメトキシベン
ジル)ピペラジン塩酸塩0.5gとメタノールlO−の
混液に水素化ホウ素ナトリウム0.3gを加え、室温で
30分間かき混ぜる。水100meを加え、塩化メチレ
ン100−で抽出し、抽出液を水洗、乾燥後、減圧留去
する。残留物にエタノール5−、フマル酸0.1gを加
えて溶解し、エチルエーテル100dと石油エーテル1
OOdを加え、−夜装置する。析出した無色粉末をろ取
すると1=(1−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−6−ナフトイル)−4−(3,4,5−トリメ
トキシベンジル)ピペラジン・フマル酸塩0.4gが得
られる。
元素分析値:C□Ha*N*Os・C,H,0,とじて
計算値:C62,58:  H6,52,N 5゜03
実測値:C62,55;  H6,71;  N 5.
09実施例46 ツーヒドロキシ−1,2−ジヒドロ−3−ナフトエ酸1
g、炭酸カリウム5g、よう化カリウム2.5g、N、
N−ジメチルホルムアミド30−1臭化メトキシ工チル
2wlの混液を12時間、100℃でかくはんする。冷
浸、反応液に水300d。
酢酸エチル200−を加えて、抽出し、抽出液を水洗、
乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4=1〜2:
1)で精製し、得られた無色油状物をメタノール50d
に溶解する。水酸化ナトリウム2gの水溶液10&1!
を加えて1時間放置した後、塩酸を加えて酸性とし水3
00−を加えて析出結晶をろ取する。メタノール−水の
混液から再結晶すると、7−メドキシエトキシー1.2
−ジヒドロ−3−ナフトエ酸0.65gが無色針状晶と
して得られる。融点 122−127℃元素分析値:C
14HIl104として計算値:C67,73;  H
6,50実測値:C67,46:  H6,43実施例
47 ツーメトキシエトキシ−1,2−ジヒドロ−3−ナフ□
トエ酸0.5g、1−(3,4,5−トリメトキシベン
ジル)ピペラジン2塩酸塩1.1gJリエチルアミン0
.81g、N、N−ジメチルホルムアミド20−、シア
ノリン酸ジエチル1滅を用いて実施例6と同様にして反
応を行う。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:アセトン=l:1−1:2)で精製し、
得られた油状物を酢酸エチル中で塩酸塩に導くと、■−
(7−メドキシエトキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフ
トイル)−4−(3,4,5−)ソフトキシベンジル)
ピペラジン塩酸塩0.8gが無色結晶として得られる。
融点−187−190℃ 元素分析値:C*5HssNtOs ・HCQとして計
算値:C63,09,H7,00,N 5.26実測値
:C63,09:  H6,97;N 5.26実施例
48 2.3−ジメトキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−
5H−ベンゾンクロヘプテン−5−オンl。
g、ナトリウムメチラート粉末(28%ナトリウムメチ
ラート−メタノール溶液40gを減圧乾固したもの)、
炭酸ジメチル150gを用いて実施例42と同様にして
縮合反応を行う。得られた2、3=ジメトキシ−5−オ
キソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシ
クロへブテン−6−カルボン酸メチルエステルをメタノ
ールtooyと塩化メチレンtooyの混液に溶解し水
素化ホウ素ナトリウム2gを用いて、実施例42と同様
にして還元反応を行う。生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2=1〜1:
1)で精製すると、2.3−ジメトキシ−5−ヒドロキ
シ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシク
ロへブテン−6−カルボン酸メチルエステル8gが淡黄
色油状物として得られる。
I Rスヘク)71/l/ ”aLcm−’: 350
0(OH)、 1720l1aX (C=O)。
本島8gをメタノール20dに溶解し、水酸化ナトリウ
ム16gの水溶液100M1を滴下する。
滴下終了後、30分間かくはんし、水100−を・加え
て、エチルエーテルで抽出する。水層を塩酸で酸性にし
、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、減圧留
去し、残留物にジオキサン50g。
濃塩酸5d、水10旙を加えて、70℃で1時間加熱す
る。減圧濃縮し、残留物に水50dを加えて析出した無
色針状晶をろ取すると2.3−ジメトキシ−6,7−シ
ヒドロー5H−ベンゾシクロへブテン−8−カルボン酸
5.5gが得られる。
融点 15B−159℃ 元素分析値:c14)(1@o4として計算値:C67
,73:  H6,50実測値:C67,97;  H
6,55実施例49 2.3−ジメトキシ−6,7−シヒドロー58−ベンゾ
シクロへブテン−8−カルボン酸2g、1−(3,4,
5−トリメトキシベンジル)ピペラジン2塩酸塩3.5
g、N、N−ジメチルホルムアミド30滅、トリエチル
アミン3.3g、シアノリン酸ジエチル2.5−を用い
て実施例6と同様に反応を行う。
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:アセトン−1:I)で精製し、得られた油状物を酢
酸エチル中で塩酸塩に導くと、1−(2゜3−ジメトキ
シ−6,7−シヒドロー5H−ベンゾジクロへブテン−
8−イルカルボニル)−4−(3,4,5−)ソフトキ
シベンジル)ピペラジン塩酸塩、1.2gが無色結晶と
して得られる。
融点 13B−142℃ 元素分析値:CtsH3sNtOe・HCl2・2H3
0として 計算値:C59,10,H7,26,N 4.92実測
値:C59,02;  H6,76、N 4.90実施
例50 1−(2,3−ジメトキシ−6,7−シヒドロー5H−
ベンゾシクロへブテン−8−イルカルボニル)ピペラジ
ン0.4g、3,4.5−トリメトキシベンズアルデヒ
ド0.5gおよびエタノール!5滅の混合物中に、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム0.1gを少しずつかき混ぜ
ながら加える。3時間かき混ぜた後シアノ水素化ホウ素
ナトリウムO1gを反応液に加え、3時間かき混ぜる。
反応液を氷水1001nl中に投入し、酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ア
セトン=1:l)で精製し、得られた油状物を酢酸エチ
ル中で塩酸塩に導くと、実施例49で得られた1−(2
,3−ジメトキシ−6,7−シヒドロー5H−ベンゾシ
クロへブテン−8−イルカルボニル)−4−(3,4,
5−トリメトキシベンジル)ピペラジン塩酸塩0.4g
が無色結晶として得られる。融点 138−142℃実
施例51 1−(2,3−ジメトキシ−6,7−ジヒドロ=5 H
−ベンゾシクロへブテン−8−イルカルボニル)ピペラ
ジン0.4g、3.4.5−)ソフトキシベンジルクロ
リド0.3g、無水炭酸カリウム0.3gおよびアセト
ニトリル15dの混合物を5時間加熱還流する。反応液
をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=1:
1)で精製し、得られた油状物を酢酸エチル中で塩酸塩
に導くと、実施例49で得られた1−(2,3−ジメト
キシ−6゜7−シヒドロー5 H−ベンゾシクロへブテ
ン−8−イルカルボニル)−4−(3,4,5−トリメ
トキシベンジル)ピペラジン塩酸塩0.47gが無色結
晶として得られる。融点 138−142°C実施例5
2 3.4.5−トリメトキシベンジルアルコール2.0g
、)リエチルアミン1.5gおよび塩化メチレン20d
の混合物中にメタンスルホニルクロリド1.3gを水冷
下かき混ぜながら滴下する。3時間かき混ぜた後、反応
液を氷水中に投入し、塩化メチレンで抽出する。有機層
を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥後減圧下に濃
縮する。得られる残留物をアセトニトリル30鑓に溶解
した溶液に1−(2,3−ジメトキシ−6,7−シヒド
ロー58−ベンゾシクロへブテン−8−イルカルボニル
)ピペラジン3、Ogおよび無水炭酸カリウム2.3g
を加え、反応液を3時間加熱還流する。冷後反応液をろ
過し、ろ液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=I:I)で
精製し、得られた油状物を酢酸エチル中で塩酸塩に導く
と、実施例4−9で得られた1−(2,3−ジメトキシ
−6,7−シヒドロー5H−ベンゾシクロへブテン−8
−イルカルボニル)−4−(3,4,5−トリメトキシ
ベンジル)ピペラジン塩酸塩2.9gが無色結晶として
得られる。融点 138−142°C 実施例53 3.4.5−)ソフトキシベンジルクロリド夏0゜5g
、N−ホルミルホモピペラジン6.82g、炭酸カリウ
ム8g、酢酸エチル40−の混合物をかき混ぜなから5
0−60℃で4時間加温する。反応液に水を加えて酢酸
エチル層を分離し、水洗、乾燥後、減圧留去する。残留
物にlθ%塩酸20歳を加え酢酸エチルで抽出する。水
層を20%水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性(>p
H9)とし、塩化メチレンで抽出する。抽出液を減圧留
去し、残留物に10%塩酸15dを加え、100℃で3
時間かき混ぜる。反応液を20%水酸化ナトリウム水で
アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を乾燥後、減圧留去し、残留物を酢酸エチルとエ
タノールの混液中で塩酸塩に導くと、1−(3,4,5
−トリメトキシベンジル)ホモピペラジン2塩酸塩2.
7gが無色粉末品として得られる。
融点 216−220℃ 元素分析値: C1s H24N 、Os・2HCI2
として計算値:C51,00,H7,42;  N 7
.93実測値:C50,51,H7,42,N 7.7
7実施例54 6.7−シメトキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフトエ
酸0.8g、トルエン8d、塩化チオニル2−を用いて
実施例5と同様に反応を行い、6.7−シメトキシー1
.2−ジヒドロ−3−ナフトイルクロリドを得る。氷晶
をN、N−ジメチルホルムアミド3−に溶解し、1−(
3,4,5−トリメトキシベンジル)ホモピペラジン2
塩酸塩1.2g、トリエチルアミン1.36g、N、N
−ジメチルホルムアミド5dの混液に、水冷下でかき混
ぜながら滴下する。滴下終了後、室温で2時間かき混ぜ
、反応液に水、酢酸エチルを加えて抽出する。酢酸エチ
ル層を水洗、乾燥後、減圧留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチール:塩化メチレ
ン:エタノール=10:10:1)で精製する。得られ
た油状物をエチルエーテル中で塩酸塩に導くと、1−(
6,7−シメトキシーl、2−ジヒドロ−3−ナフトイ
ル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ホモ
ピペラジン塩酸塩1.4gが淡黄色粉末として得られる
元素分析値:C*aHssNtOs6 HC(h3/2
H!0として 計算値:C60,05,H7,20,N 5.00実測
値:C59,69,H6,97,N 4.85I RJ
/ KBrCl−’: 1610(C=O)lal[ 実施例55 3.4.5−トリメトキシ安息香酸3g、塩化チオニル
5−、トルエン20−の混液を1時間加熱還流した後、
減圧乾固する。残留物をN、N−ジメチルホルムアミド
5tR1に溶解し、N−ホルミルピペラジン1.61g
、)リエチルアミン2.91n1.N。
N−ジメチルホルムアミド10−の混液に水冷下で、か
きまぜながら滴下する。滴下終了後、30分間室温でか
くはんし、水とIN水酸化ナトリウム水を加えてアルカ
リ性とした後、塩化メチレンで抽出する。抽出液を減圧
留去した後、残留物にメタノール10−と10%塩酸1
5dを加えて100℃で2時間かき混ぜる。反応液を減
圧留去し、残留物にIN水酸化ナトリウム水を加え、塩
化メチレンで抽出する。抽出液を減圧留去し、残留物を
エタノール20−に溶解し、5N塩化水素−メタノール
溶液を加えると、1−(3,4,5−トリメトキシベン
ゾイル)ピペラジン塩酸塩1.8gが無色プリズム晶と
して析出する。
融点 232−235℃ 元素分析値:CI*H*oN*O* ・HCQとして計
算値:C53,08,H6,6g、  N 8.84実
測値:Csa、os;  H6,73;  N 8.7
5実施例56 6.7−シメトキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフトエ
酸0.6g、塩化チオニル1.511i、)ルエン81
111の混液を1時間加熱還流する。反応液を減圧留去
し、残留物にトルエン10−を加えて再び減圧留去する
。得られた6、7−シメトキシー1.2−ジヒドロ−3
−ナフトイルクロリドをN、N−ジメチルホルムアミド
3−に溶解し、1−(3,4゜5−トリメトキシベンゾ
イル)ピペラジン塩酸塩0.82g、)リエチルアミン
0.94g、及びN、N−ジメチルホルムアミド6−の
混合物に水冷下でかきまぜながら5分間で滴下する。滴
下終了後、反応液を室温で1時間かきまぜる。反応液に
氷水20011tIlを加えて塩化メチレン50−で2
回抽出□する。有機層を減圧下に濃縮し、残留物に酢酸
エチル100−を加えて溶解し、本溶液を水50mで2
回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘ
キサン:酢酸エチル:アセトン:エタノール=10:1
0:5:1)で精製すると、1−(6,7−シメトキシ
ー1.2−ジヒドロ−3−ナフトイル)−4−(3,4
,5−)ソフトキシベンゾイル)ピペラジンの結晶1.
05gが得られる。収率83%。酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶して無色針状晶を得る。融点 160−16
1℃元素分析値: Ct ? H3* N t O?と
して計算値:C65,31;  H6,5G、  N 
5.64実測値:Ces、ao;  H6,53,N 
5.64NMRスペクトル(CDC(!s中)δ: 2
.4−3.0(4H,ナフタレン環メチレンプロトン)
;3.67(811,ピペラジン環メチレンプロトン)
;3.87(15H,メトキシプロトン)、6.56(
IH,ビニルプロトン);6.62(2H,フェニルプ
ロトン)、6.70(2H,フェニルプロトン)実施例
57 6.7−シヒドロキシー3.4−ジヒドロ=!(2H)
−ナフタレノン[山村ら、 J、 Agr、 CheI
Il、 Soc。
Japan(日本農芸化学会誌)、 27 、318 
(1953)]5g、ジエチル硫酸13g、炭酸カリウ
ム13.6g。
アセトン150−の混液を6時間加熱還流する。
冷機、不溶物をろ去し、ろ液を減圧留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル=3:l)で精製すると、6.7−ジェトキシ−3
,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノン5.9gが
得られる。融点 77−78℃(無色針状晶:酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶)。
元素分析値:C、、t−[1go sとして計算値:C
71,77、H7,74 実測値:C71,91;  H7,86本品5g、ナト
リウムメチラート粉末(28%ナトリウムメチラート−
メタノール溶液22gを減圧乾固したもの)、炭酸ジメ
チル50dの混液を窒素気流中、5時間加熱還流する。
冷浸、水と希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧濃縮すると結晶が析
出する。本島をろ取すると6.7−ジニトキシー!−オ
キソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトエ酸
メチルエステル5.5gが得られる。
融点 115−116℃(無色針状晶:酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶) 元素分析値:C1゜H8゜0.として 計算値:C65,74,H6,90 実測値:C65,74;  H6,93本品5gを塩化
メチレン50dとメタノール50−の混液に溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム0.9gを少しずつ加える。反応
液に水を加えて塩化メチレン層を分離し、水層を塩化メ
チレンで抽出する。有機層を合わせて水洗、乾燥、減圧
留去する。得られた6、7−ジェトキシ−l−ヒドロキ
シ、−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−ナフトエ酸
メチルエステルをメタノール4−に溶解し、水酸化ナト
リウム5gの水溶液25鑓を滴下し、30分間室温でか
きまぜる。水100−を加えエチルエーテルで抽出し、
水層を塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を減圧留去し、残留物にジオキサン40m、JI塩酸5
1dを加え、80−90℃で15分間加熱する。反応液
を減圧留去し、残留物に水酸化ナトリウム5gの水溶液
50dを加え、エチルエーテルで抽出する。水層を塩酸
で酸性とし、析出する結晶をろ取すると、6゜7−ジェ
トキシ−1,2−ジヒドロ−3−ナフトエ酸3.9gが
得られる。融点 182−184℃(無色鱗片状晶:酢
酸エチルから再結晶)。
元素分析値:CIIH1l104として計算値:C68
,69;  H6,92実測値:C68,81,H6,
99 実施例58 6.7−ジニトキシー鳳、2−ジヒドロ−3−ナフトエ
酸!g、塩化チオニル2.5me、)ルエン1〇−を用
いて実施例5と同様に反応を行い、得られた6、7−ジ
ニトキシー重、2−ジヒドロ−3−ナフトイルクロリド
をN、N−ジメチルホルムアミド5tnlに溶解し、藍
−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ピペラジン2
塩酸塩1.36g、)リエチルアミン25d、N、N−
ジメチルホルムアミド101n1の混液に水冷下で滴下
する。実施例5と同様に後処理し、得られた生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル:アセトン=12:8:5)で精製すると1−(6
,7−ジェトキシ−1,2−ジヒドロ−3−ナフトイル
)−4−(3,4,5−)ソフトキシベンジル)ピペラ
ジン!、7gが無色結晶として得られる。
融点 133−134℃(無色針状晶:酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶) 元素分析値:C**HssN*Osとして計算値:C6
8,21;  H7,50;  N 5.49実測値:
C68,33,H7,52,N 5.42本品1gをエ
タノールとエチルエーテルの混液中で塩酸塩に導くと、
1−(6,7−シエトキシー1.2−ジヒドロ−3−、
、+フトイル)−4−(3,4゜5−トリメトキシベン
ジル)ピペラジン塩酸塩0゜95gが無色針状晶として
得られる。
融点 204−208℃(分解) 元素分析値:C*5HssNtOs・HC(lとして計
算値:C63,67、H7,19;  N 5.12実
測値:C63,54:  H7,ta;  N 5.1
1実施例59 6.7−シヒドロキシー3.4−ジヒドロ−1(2H)
−ナフタレノン5g、l−よう化プロピル12g。
炭酸カリウム11.6g、N、N−ジメチルホルムアミ
ド2071!1!の混液を5時間室温でかきまぜる。反
芯液を水にあけて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、
乾燥、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:l)で精製
すると、6.7−ジプロポキシ−3゜4−ジヒドロ−1
(2H)−ナフタレノン5.7gが得られる。融点 6
3−64℃(無色針状晶:エチルエーテル−ヘキサンか
ら再結晶) 元素分析値:C,、H□03として 計算値:C73,25,H8,45 実測値:C73,32,H8,46 本品5.3g、ナトリウムメチラート粉末(28%ナト
リウムメチラート−メタノール溶液21gを減圧乾固し
たもの)、炭酸ジメチル50dを用いて実施例57と同
様に縮合反応を行うと6.7−ジプロボキシー1−オキ
ソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトエ酸メ
チルエステル6.3gが無色結晶として得られる。融点
 116−117℃(無色針状晶:酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶)元素分析値:CtsH*+Osとして 計算値:C67,4g、  H7,55実測値:C67
,76、H7,66 本品5.8gを塩化メチレン50成とメタノール50d
の混液に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム1gを用いて
実施例57と同様に還元反応を行う。
得られた6、7−ジプロポキシ−l−ヒドロキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフトエ酸メチルエス
テルを実施例57と同様にして水酸化ナトリウム水で加
水分解した後、ジオキサン中で塩酸処理すると、6.7
−ジプロボキシーI、2−ジヒドロ−3−ナフトエ酸3
.5gが無色結晶として得られる。融点 140−14
1℃(無色鱗片状晶:酢酸エチルから再結晶) 元素分析値:C17H!ff104として計算値:C7
0,32,H7,64 実測値:C70,50,H7,67 実施例60 6.7−ジプロボキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフト
エ酸1g、塩化チオニル2.5d、トルエンlローを用
いて、実施例5と同様に反応を行い、得られた6、7−
ジプロボキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフトイルクロ
リドをN、N−ジメチルホルムアミド5dに溶解し、1
−(3,4,5−)ソフトキシベンジル)ピペラジン2
塩酸塩1.23g。
トリエチルアミン2.5d、N、N−ジメチルホルムア
ミド15dの混液へ水冷下で滴下する。実施例5と同様
に後処理し、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル:アセトン−12
+8:5)で精製すると、1−(6,7−ジプロボキシ
ー1.2−ジヒドロ−3−ナフトイル)−4−(3,4
,5−トリメトキシベンジル)ピペラジン1.5gが無
色結晶として得られる。
融点 100−101℃(無色針状晶:酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶) 元素分析値: Cs t H4t N t Osとして
計算値:C69,12,H7,86,N 5.20実測
値:C69,31:  H7,81;  N 5.2:
(水晶1gをエタノール中、塩酸塩に導くと、1−(6
,7−ジプロボキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフトイ
ル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンジル)ピペ
ラジン塩酸塩0.9gが無色針状晶として得られる。
融点 203−207℃(分解) 元素分析値: C31H4t N t Oa・HCl2
として計算値:C64,74,H7,54,N 4.8
7実測値:C64,73;  II 7.61.  N
 4.87実施例61 5.6−シメトキシーIH−インデンー2−カルボン酸
0 、5 g+塩化チオニルld、トルエン6艷の混液
を1時間加熱還流する。反応液を減圧留去し、残留物に
トルエン5−を加えて再び減圧留去する。得られた5、
6−シメトキシーIH−インデンー2−カルボニルクロ
リドを塩化メチレン8dに溶解し、1−(3,4,5−
トリメトキシベンゾイル)ピペラジン塩酸塩0.8g、
トリエチルアミン0.72g、塩化メチレン12dの混
液に水冷下でかき混ぜながら3分間で滴下する。滴下終
了後、室温で1時間かき混ぜる。反応液に水50dを加
え、塩化メチレン層を分離し、水層を塩化メチレン20
dで抽出する。塩化メチレン層を合わせて、水洗、乾燥
、減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:酢酸エチル:アセトン=2:2:l
)で精製すると、1−(5,6−シメトキシーIH−イ
ンデンー2−イルカルボニル)−4−(3,4,5−)
ソフトキシベンゾイル)ピペラジン1.03gが得られ
る。本品を酢酸エチルから再結晶すると無色板状晶とな
る。
融点 183−185℃ 元素分析値:C*sH*oNtO7として計算値:C6
4,71,H6,26,N 5.81実測値:C64,
77、H6,31,N 5.76実施例62 2.3−ジメトキシ−6,7−シヒドロー58−ベンゾ
シクロへブテン−8−カルボン酸0.6g。
塩化チオニル1.2d、)ルエン10−の混液を1時間
加熱還流する。反応液を減圧留去し、残留物にトルエン
8dを加えて再び減圧留去する。得られた2、3−ジメ
トキシ−6,7−シヒドロー5H−ベンゾシクロへブテ
ン−8−カルボニルクロリドを塩化メチレン10dに溶
解し、1−(3,4゜5−トリメトキシベンゾイル)ピ
ペラジン塩酸塩o、84g、トリエチルアミン0.94
g、塩化メチレン151n1.の混液に水冷下でかき混
ぜながら2分間で滴下する。滴下終了後、室温で1時間
かき混ぜる。反応液に水60dを加え、塩化メチレン層
を分離し、水層を塩化メチレン30滅で抽出する。
塩化メチレン層を合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エ
チル:ヘキサン:アセトン=lO:5:8)で精製する
と、I−(2,3−ジメトキシ−6,7−シヒドロー5
H−ベンゾシクロへブテン−8−イルカルボニル)−4
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ピペラジン
1.2gが得られる。本品を酢酸エチルとn−ヘキサン
の混液から再結晶すると無色プリズム品となる。
融点 164−165℃ 元素分析値:CtsHsaN*Otとして計算値:C6
5,87,H6,71,N 5.49実測値:C65,
87,H6,75,N 5.44実施例63 1−(2,3−ジメトキシ−6,7−シヒドロー5 H
−ベンゾシクロへブテン−8−イルカルボニル)ピペラ
ジン0.8g、3.4.5−トリメトキシ安息香酸0.
55g、トリエチルアミン0.4gおよびN、N−ジメ
チルホルムアミド10dの混合物中にシアノリン酸ジエ
チル0.5gを水冷下かき混ぜながら滴下する。反応液
を1時間室温でかき混ぜる。水601n1および酢酸エ
チル50−を反応液に加え振り混ぜる。有機層を分離し
、水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフ1−(溶出液、酢酸エチル
:ヘキサン:アセトン=lO:5:8)で精製すると、
1−(2,3−ジメトキシ−6,7−ジヒドロ−5H−
ペンゾシクロへブテン−8−イルカルボニル)−4−(
3,4,5−)ソフトキシベンゾイル)ピペラジン1.
1gが得られる。本品は実施例62で得たものと物理化
学恒数が一致する。
実施例64 1−(2,3−ジメトキシ−6,7−シヒドロー5H−
ベンゾシクロへブテン−8−イルカルボニル)ピペラジ
ン1.2g、)リエチルアミン0.5gおよび塩化メチ
レン20−の混合物中に3.4.5−トリメトキシベン
ゾイルクロリド1.Ogを塩化メチレン25−に溶解し
た溶液を水冷下、かき混ぜながら滴下する。反応液を1
時間室温でかき混ぜる。反応液を氷水101)tl!中
に投入し、塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗、乾
燥後減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル−ヘキサンから
結晶化す、ると、実施例62で得た1−(2,3−ジメ
トキシ−6,7−シヒドロー5H−ベンゾシクロへブテ
ン−8−イルカルボニル)−4−(3−,4,5−トリ
メトキシベンゾイル)ピペラジンの無色プリズム品1.
3gが得られる。融点 164−165℃実施例65 6.7−ジェトキシ−1,2−ジヒドロ−3−ナフトエ
酸0.8g、塩化チオニル1.5d、トルエン12dの
混液を1時間加熱還流する。反応液を減圧留去し、残留
物にトルエンlO−を加えて再び減圧留去する。得られ
た6、7−ジニトキシー■。
2−ジヒドロ−3−ナフトイルクロリドを塩化メチレン
8−に溶解し、1−(3,4,5−)ジメトキシベンゾ
イル)ピペラジン塩酸塩1.06g、トリエチルアミン
1.1g、塩化メチレン15dの混液に水冷下でかき混
ぜながら3分間で滴下する。滴下終了後、室温で1時間
かき混ぜる。反応液に水50−を加え、塩化メチレン層
を分離し、水層を塩化メチレン20−で抽出する。塩化
メチレン層を合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル
:アセトン:n−ヘキサン=12:8:5)で精製する
と、1−(6,7−ジェトキシ−1,2−ジヒドロ−3
−ナフトイル)−4−(3,4,5−)ジメトキシベン
ゾイル)ピペラジン1.45gが得られる。
本品を酢酸エチルとn−ヘキサンの混液から再結晶する
と無色針状晶となる。
融点 127−129℃ 元素分析値:C2゜Hs s N t O?として計算
値:C66,40:  H6,92;  N 5.34
実測値:C66,42:  Ha、sa;  N 5.
32実施例66 6.7−ジプロボキシー1.2−ジヒドロ−3=ナフト
エ酸0.8g、塩化チオニル1.5d、)ルエン12−
の混液を1時間加熱還流する。反応液を減圧留去し、残
留物にトルエンIO−を加えて再び減圧留去する。得ら
れた6、7−ジプロボキシー1.2−ジヒドロ−3−ナ
フトイルクロリドを塩化メチレン8−に溶解し、1−(
3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ピペラジン塩酸
塩0.96g、トリエチルアミン1 、1 g、塩化メ
チレン15dの混液に水冷下でかき混ぜながら3分間で
滴下する。滴下終了後、室温で1時間かき混ぜる。反応
液に水501nIlを加え、塩化メチレン層を分離し、
水層を塩化メチレン20mで抽出する。塩化メチレン層
を合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n−ヘキ
サン:アセトン=2:2:l)で精製すると、1−(6
,7−ジプロボキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフトイ
ル)−4−(3,4,5−)ジメトキシベンゾイル)ピ
ペラジン1.4gが得られる。本品を酢酸エチル−ヘキ
サンの混液から再結晶すると無色針状晶となる。
融点 124−126℃ 元素分析値二C□H4゜N、0.として計算値:C67
,37,H7,30;  N 5.0?実測値:C67
,49,Hy、aa;  N 5.05実施例67 6.7−シメトキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフトエ
酸o 、 s g、塩化チオニル2.0d、)ルエン1
0−の混液を1時間加熱還流する。反応液を減圧留去し
、残留物にトルエンlO−を加えて再び減圧留去する。
得られた6、7−シメトキシー1゜2−ジヒドロ−3−
ナフトイルクロリドを塩化メチレン8111に溶解し、
1−(3,4−ジメトキシベンゾイル)ピペラジン塩酸
塩1.03g、トリエチルアミンt、tg、塩化メチレ
ン181R1の混液に水冷下でかき混ぜながら3分間で
滴下する。滴下終了後、室温で2時間かき混ぜる。反応
液に水5〇−を加え、塩化メチレン層を分離し、水層を
塩化メチレン15−で抽出する。塩化メチレン層を合わ
せて、水洗、乾燥、減圧留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:アセトン:ヘキ
サン=to:s:s)で精製すると、1−(6,7−シ
メトキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフトイル)−4−
(3,4−ジメトキシベンゾイル)ピペラジン1.5g
が得られる。本品を酢酸エチルから再結晶すると無色針
状晶となる。
融点 190−191’C 元素分析値:C*sHa。Neo・として計算値:C6
L94.  H6,48;  N 6.00実測値:C
66,88,H6,49,N 6.18実施例68 6.7−シメトキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフトエ
酸0.8g、塩化チオニル2.0d、トルエンlO−の
混液を1時間加熱還流する。反応液を減圧留去し、残留
物にトルエンIO−を加えて再び減圧留去する。得られ
た6、7−ジメトキシ=1゜2−ジヒドロ−3−ナフト
イルクロリドを塩化メチレン8−に溶解し、1−(3,
5−ジメトキシベンゾイル)ピペラジン塩酸塩1.03
g、トリエチルアミン1 、1 g、塩化メチレン81
R1,の混液に水冷下でかき混ぜながら3分間で滴下す
る。滴下終了後、室温で1時間かき混ぜる。反応液に水
501n1を加え、塩化メチレン層を分離し、水層を塩
化メチレンI5−で抽出する。塩化メチレン層を合わせ
て、水洗、乾燥、減圧留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル:アセトン:ヘキサ
ン=12:8:5)で精製すると、1−(6,7−シメ
トキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフトイル)−4−(
3,5−ジメトキシベンゾイル)ピペラジン1.4gが
得られる。本品を酢酸エチルから再結晶すると無色リン
片状晶となる。
融点 166−167℃ 元素分析値: Cl @ Hs o N t Osとし
て計算値:C66,94,H6,48,N 6.00実
測値:C66,84:  H6,57,N 5.8g実
施例69 6.7−シメトキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフトエ
酸0.8g、塩化チオニル1.5d、)ルエンlO−の
混液を1時間加熱還流する。反応液を減圧留去し、残留
物にトルエン8−を加えて再び減圧留去する。得られた
6、7−シメトキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフトイ
ルクロリドを塩化メチレン8−に溶解し、1−(2,4
,5−トリメトキシベンゾイル)ピペラジン塩酸塩1.
15g、トリエチルアミン1 、1 g、塩化メチレン
18M1の混液に水冷下でかき混ぜながら5分間で滴下
する。滴下終了後、室温で2時間かき混ぜる。反応液に
水301R1を加え、塩化メチレン層を分離し、水層を
塩、化メチレン10dで抽出する。塩化メチレン層を合
わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン:エ
タノール=lO:5:1)で精製すると、1−(6,7
−シメトキシー!、2−ジヒドロ−3−ナフトイル)−
4−(2,4,5−トリメトキシベンゾイル)ピペラジ
ン1.5gが得られる。本品を酢酸エチルから再結晶す
ると無色針状晶となる。゛融点 171−172℃ 元素分析値:C*tH□Neo?として計算値:Cas
、at:  Ha、so;  N 5..64実測値:
Ces、ss:  Ha、st:  N 5.66実施
例70 6.7−シメトキシー1.2−ジヒドロ−3−ナフトエ
酸0.8g、塩化チオニル1.511&、)ルエン10
1RIlの混液を1時間加熱還流する。反応液を減圧留
去し、残留物にトルエン8dを加えて再び減圧留去する
。得られた6、7−シメトキシー1.2−ジヒドロ−3
−ナフトイルクロリドを塩化メチレン8−に溶解し、1
−(2,3,4−)ジメトキシベンゾイル)ピペラジン
塩酸塩1.15g、)リエチルアミンt 、 t g、
塩化メチレン18−の混液に水冷下でかき混ぜな力iら
5分間で滴下する。滴下終了後、室温で2時間かき混ぜ
る。反応液に水30−を加え、塩化メチレン層を分離し
、水層を塩化メチレン10teで抽出する。塩化メチレ
ン層を合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、残留物にエ
タノールを加えて結晶化し、ついで酢酸エチルで再結晶
して、1−(6,7−シメトキシー1.2−ジヒドロ−
3−ナフトイル)−4−(2,3,4−トリメトキシベ
ンゾイル)ピペラジン1.2gが得られる。本品を酢酸
エチルから再結晶すると無色粉末状晶となる。融点 1
66−167℃元素分析値:CttHs*N*0フとし
て計算値:C65,31,H6,50,N 5.64実
測値:C65,52;  H6,52;  N 5.6
6実施例71 2.3−ジメトキシ−6,7−シヒドロー58−ベンゾ
シクロへブテン−8−カルボン酸0 、5 g。
塩化チオニルld、)ルエン10)112の混液を1時
間加熱還流する。反応液を減圧留去し、残留物にトルエ
ン10−を加えて再び減圧留去する。得られた2、3−
ジメトキシ−6,7−シヒドロー5H−ベンゾシクロへ
ブテン−8−カルボン酸クロリドを塩化メチレン6−に
溶解し、1−(3,4,5−トリエトキシベンゾイル)
ピペラジン塩酸塩0.75g、トリエチルアミン1.0
g、塩化メチレン10−の混液に水冷下でかき混ぜなが
ら3分間で滴下する。滴下終了後、室温で1.5時間か
き混ぜる。反応液に水30−を加え、塩化メチレン層を
分離し、水層を塩化メチレン15mで抽出する。
塩化メチレン層を合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン・酢酸エチル:エタノール=lO:10:l)で精製
すると、1−(2,3−ジメトキシ−6゜7−シヒドロ
ー58−ベンゾシクロへブテン−8−イルカルボニル)
−4−(3,4,5−トリエトキシベンゾイル)ピペラ
ジン0.95gが得られる。
本品を酢酸エチルとヘキサンの混液から再結晶すると無
色針状晶となる。融点 125−126℃元素分析値:
C3lH4oNtot”1/4HtOとして計算値:C
66,82,H7,33,N 5.03実測値:Caa
、g4:  H7,29,N 4.99実施例72 2.3−ジェトキシ−6,7−シヒドロー58−ベンゾ
シクロへブテン−8−カルボン酸0.8g。
塩化チオニル2.2ae、トルエン12dの混液を1時
間加熱還流する。反応液を減圧留去し、残留物にトルエ
ン1(ldを加えて再び減圧留去する。得られた2、3
−ジェトキシ−6,7−シヒドロー5■1−ベンゾシク
ロへブテン−8−カルボン酸クロリドを塩化メチレン6
−に溶解し、1−(3,4゜5−トリメトキシベンジル
)ピペラジン塩酸塩1.14g、)リエチルアミン1.
8g、塩化メチレン18dの混液に水冷下でかき混ぜな
がら3分間で滴下する。滴下終了後、室温で1時間かき
混ぜる。
反応液に水50meを加え、塩化メチレン層を分離し、
水層を塩化メチレン30−で抽出する。塩化メチレン層
を合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢
酸エチル:アセトン=2:2:1)で精製すると、1−
(2,3−ジェトキシ−6,7−シヒドロー5H−ベン
ゾシクロへブテン−8−イルカルボニル)−4−(3,
4,5−)ソフトキシベンジル)ピペラジン1.3gが
得られる。本品を酢酸エチルから再結晶すると無色針状
晶となる。
融点 133−134℃ 元素分析値:C5oH4oNtOsとして計算値:C6
8,68,H7,68;  N 5.34実測値:C6
8,9g、  H7,73,N 5.32本品1.1g
をエタノールとエチルエーテルの混液中で塩酸塩に導く
と、1−(2,3−ジェトキシ−6,7−シヒドロー5
H−ベンゾシクロへブテン−8−イルカルボニル)−4
−(3,4,5−)ソフトキシベンジル)ピペラジン塩
酸塩t、tgが無色結晶として得られる。
融点 182−184℃ 元素分析値:C3oH4oNtOa・HCQとして計算
値:C64,22,I(7,36,N 4.99実測値
:C63,97,H7,37,N 4J7実施例73 2.3−ジェトキシ−6,7−シヒドロー5■(−ベン
ゾシクロへブテン−8−カルボン酸0.8g。
塩化チオニル2.2−、)ルエン12−の混液を1時間
加熱還流する。反応液を減圧留去し、残留物にトルエン
lO−を加えて再び減圧留去する。得られた2、3−ジ
ェトキシ−6,7−シヒドロー5H−ベンゾシクロへブ
テン−8−カルボン酸クロリドを塩化メチレン6−に溶
解し、I−(3,4゜5−トリメトキシベンゾイル)ピ
ペラジン塩酸塩1.0g、)リエチルアミン1 、1 
g、塩化メチレン15dの混液に水冷下でかき混ぜなが
ら3分間で滴下する。滴下終了後、室温で1.5時間か
き混ぜる。反応液に水30dを加え、塩化メチレン層を
分離し、水層を塩化メチレン20−で抽出する。
塩化メチレン層を合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液
、酢酸エチル:ヘキサン:アセトン=12 :8 :5
)で精製すると、1−(2,3−ジェトキシ−6,7−
シヒドロー5 H−ベンゾシクロへブテン−8−イルカ
ルボニル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイ
ル)ピペラジン1.45gが得られる。本品を酢酸エチ
、ルから再結晶すると無色針状晶となる。融点 183
−185°C元素分析値:C5oHssN*Otとして
計算値:C66,90;  H7,11,N 5.20
実測値:C66,78:  H’y、ta;  N 5
.13実施例74 2.3−ジメトキシ−6,7−シヒドロー5H−ベンゾ
シクロへブテン−8−カルボン酸1.8g。
塩化チオニル3旙およびトルエン30dの混合物を1時
間加熱還流する。反応液を減圧濃縮する。
残留物を塩化メチレン25艷に溶解した溶液をl−ホル
ミルピペラジン2.0gおよび塩化メチレン301n1
.の混液中に水冷下かき混ぜながら滴下する。
反応液を2時間かき混ぜた後、水を加え塩化メチレンで
抽出する。有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去す
る。残留物にメタノール60蔵および3N塩酸60蔵を
加え、3時間加熱還流する。
反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出する。水層を水
酸化ナトリウムでアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出
する。有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。
残留物を酢酸エチルから再結晶すると、1−(2,3−
ジメトキシ−6,7−シヒドロー5H−ベンゾシクロへ
ブテン−8−イルカルボニル)ピペラジンの無色針状晶
1.2gが得られる。融点 137−138°C 元素分析値:C15HtaN*0s−1/2HtOとし
て計算値:C66,44,H7,74,N 8.61実
測値:C66,49,H7,73,N 8.55実施例
75 1−(2,3−ジメトキシ−6,7−シヒドロー5H−
ベンゾシクロへブテン−8−イルカルボニル)ピペラジ
ン1.2gJリエチルアミン0.5gおよび塩化メチレ
ン20旙の混合物中に、3.5−ジメトキシ−4−エト
キシベンゾイルクロリド1.0gを塩化メチレン20d
に溶解した溶液を水冷下かき混ぜながら滴下する。反応
液を1時間室温でかき混ぜついで氷水中に投入し、塩化
メチレンで抽出する。有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン:酢酸エチル:アセトン=l:2:1)で精製す
ると、l −(2,3−ジメトキシ−6,7−シヒドロ
ー5H−ベンゾシクロへブテン−8−イルカルボニル)
−4−(3,5−ジメトキシ−4−エトキシベンゾイル
)ピペラジン0.9gが得られる。水晶を酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶すると無色針状晶となる。融点 1
71−172℃元素分析値: CzsHzsHto 7
として計算値:C66,40,H6,92,N 5.3
4実測値:C66,21,H6,89,N 5.25実
施例76 1−(3,4,5−)ソフトキシベンゾイル)ピペラジ
ン2 、 Og Lavesson試薬([2,4−ビ
ス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4
〜ジフォスフエタン−2,4−ジスルフィド])2.9
gおよびインゼン20M/、の混合物を30分間加熱還
流する。残留物に1NHc12100−と酢酸エチルを
加え振り混ぜる。水層を分離し、水酸化ナトリウム水溶
液を加えアルカリ性とし塩化メチレンで抽出する。有機
層を水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる残留
物を少量の塩化メチレンから再結晶すると1−(3,4
,5−)ソフトキシチオベンゾイル)ピペラジンの淡黄
色結晶1.3gが得られる。融点 116−118℃ 元素分析値:C+4H2oNtOaS ・3/4HtO
として計算値:C54,26;  H6,99,N 9
.04実測値:C54,39,H6,72;  N 9
.032.3−ジメトキシ−6,7−シヒドロー5H−
ベンゾシクロへブテン−8−カルボン酸0.6g。
塩化チオニル1艷およびトルエンlOdの混合物を1時
間加熱還流する。反応液を減圧濃縮する。
残留物を塩化メチレン8gに溶解した溶液を1−(3,
4,5−トリメトキシチオベンゾイル)ピペラジン0゜
72g、)リエチルアミン0.8−および塩化メチレン
1011&の溶液中に水冷下かき混ぜながら滴下する。
2時間かき混ぜた後反応液に水を加え振り混ぜる。有機
層を分離し、水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残
留物を酢酸エチルから再結晶すると1−(2,3−ジメ
トキシ−6,7=ジヒドロ−5H−ベンゾシクロへブテ
ン−8−イルカルボニル)−4−(3,4,5−1リメ
トキシチオベンゾイル)ピペラジンの淡黄色結晶1.2
gが得られる。融点 172−173℃ 元素分析値:CtaHaaNtOsSとして計算値:C
63,86,H6,51,N 5.32実測値:C63
,59,H6,54,N 5.31実施例77 6.7−シメトキシー2−ナフトエ酸および1−(3,
4,5−トリメトキシベンゾイル)ピペラジンとを実施
例62と同様の方法でアミド化すると、1−(6,7−
シメトキシー2−ナフトイル)−4−(3,4,5−)
ソフトキシベンゾイル)ピペラジンが得られる。本品は
酢酸エチルから再結晶すると無色針状晶となる。融点 
224−226℃元素分析値:C1?H3゜N t O
tとして計算値:C65,57;  Ha、tt;  
N 5.66実測値:C65,60,H6,17,N 
5.56実施例78 3.4−ジメトキシ−6,7−シヒドロー5H−ベンゾ
シクロへブテン−8−カルボン酸とt−(3,4,5−
トリメトキシベンゾイル)ピペラジンとを実施例62と
同様の方法でアミド化すると1−(3,4−ジメトキシ
−6,7−シヒドロー5H−ベンゾシクロへブテン−8
−イルカルボニル)−4−(3,4,5−トリメトキシ
ベンゾイル)ピペラジンが得られる。本品を酢酸エチル
から再結晶すると無色プリズム晶となる。
融点 133−134℃ 元素分析値:C2,■(34N * 0)として計算値
:C65,87,Ha、yt;  N 5.49実測値
:C65,84,H6゜79.  N 5.52実施例
79 1−(6,7−シメトキシー3.4−ジヒドロ−3−ナ
フトイル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイ
ル)ピペラジン0.6gをメタノール2〇−に溶解し、
10%パラジウム炭素0.3gを加え水素気流中で接触
還元する。反応液をろ過しろ液  ゛を減圧濃縮し得ら
れる残留物にエーテルを加えかき混ぜる。得られる無色
粉末をろ過すると1−(6,7−シメトキシー1,2,
3.4−テトラヒドロ−2−ナフトイル)−4−(3,
4,5−トリメトキシベンゾイル)ピペラジン0.5g
が得られる。
NMRスペクトル(CDC&3)δ:  1.7−3.
1ppm(68,multiplet)、 3.65p
pm(8H)、 3.83ppm(3H。
singlet、0CRs)、 3.90ppm(12
0,singlet、0CRs)。
6.55ppm(2H,singlet)、  6.6
2pps+(2H,singlet)元素分析値:C*
tHs4N*Ot・1/4H,Oとして計算値:C64
,46;  H6,91,N 5.57実測値:Ca4
.aa;  H6,74,N 5.73実施例80 2.3−ジベンジルオキシ−6,7,8,9−テトラヒ
ドロ−5H−ベンゾシクロへブテン−2−オン6.0g
、ナトリウムメトキシド4.4gおよび炭酸ジメチル8
0−の混合物を窒素気流中で6時間加熱還流する。冷機
、水と希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出する
。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮すると結晶が析出す
る。本品をろ過すると、2.3−ジベンジルオキシ−9
−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベン
ゾシクロへブテン−8−カルボン酸メチルエステル6.
7gが得られる。融点 106−108℃(無色針状晶
:酢酸エチル−ヘキサンから再結晶)元素分析値:C*
tH*sOsとして 計算値:C75,33,H6,09 実測値:C75,36,H5,89 本品6.5gを塩化メチレン80−とメタノール100
−の混液に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム1.5gを
少しずつ加える。反応液に水を加え塩化メチレン層を分
離し、水層を塩化メチレンで抽出する。有機層を合わせ
て水洗、乾燥後減圧濃縮する。得られた2、3−ジベン
ジルオキシ−9−ヒドロキシ−6,7,8,9−テトラ
ヒドロ−5H−ベンゾシクロへブテン−8−カルボン酸
メチルエステルをメタノール150−に溶解し、IN水
酸化ナトリウム水溶液100IIIl!を加えて60℃
で30分間かき混ぜる。冷後反応液に濃塩酸15dを加
えて塩化メチレンで抽出する。有機層を減圧下に溶媒を
留去し、残留物にジオキサン50ateおよび濃塩酸4
11iを加え80℃で15分間かき混ぜる。反応液に水
を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後減
圧下に溶媒を留去する。残留物を酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶すると2゜3−ジベンジルオキシ−6,7−
シヒドロー5H−ベンゾシクロへブテン−8−カルボン
酸の無色針状晶3.75gが得られる。
融点 tso−tst’c 元素分析値:CtsHt+0*として 計算値:C77,98,H6,04 実測値:C7g、05. 86.09 実施例81 2.3−ジベンジルオキシ−6,7−ジヒドロ−5H−
ベンゾシクロへブテン−8−カルボン酸3.0g、塩化
チオニル4−およびトルエン40滅の混合物を1時間加
熱還流する。反応液を減圧濃縮する。得られる酸クロリ
ドを塩化メチレン30dに溶解した溶液を1−(3,4
,5−トリメトキシベンゾイル)ピペラジン2.52g
、トリエチルアミン2.5−および塩化メチレン50−
の混液中に水冷下かき混ぜながら滴下する。反応液に水
を加え塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗、乾燥後
減圧下に溶媒を留去する。残留物を酢酸エチルに溶解し
、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥後減
圧下に溶媒を留去する。残留物を酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶すると1−(2,3−ジベンジルオキシ−6
,7−ジヒドロ−5H−ペンゾシクロへブテン−8−イ
ルカルボニル)−4−(3,4,5−)ソフトキシベン
ゾイル)ピペラジンの無色針状晶4.4gが得られる。
融点 130−132℃ 元素分析値二〇4゜H4m N t O?とじて計算値
:C72,49,H6,39,N 4.23実測値:C
72,38,H6,46,N 4.22実施例82 1−(2,3−ジベンジルオキシ−6,7−シヒドロー
5H−ベンゾシクロへブテン−8−イルカルボニル)−
4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ピペラジ
ン4.0gを酢酸40−に溶解した溶液に30%臭化水
素酸の酢酸溶液40dを加え室温で1時間かき混ぜる。
反応液に水と酢酸エチルを加え振り混ぜる。有機層を水
、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥後減圧下に溶
媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(溶出液、アセトン:酢酸エチル:ヘキサン:塩
化メチレン=2:1:1 :l)で精製すると1−(2
,3−ジヒドロキシ−6,7−シヒドロー5H−ベンゾ
シクロへブテン−8−イルカルボニル)−4−(3,4
,5−)ソフトキシベンゾイル)ピペラジン1.25g
が得られる。本品を酢酸エチルから再結晶すると無色結
晶となる。
融点 206=207℃ 元素分析値:CaaHs。N、07・l/4H10とし
て計算値:C64,12;  Ha、at;  N 5
.75実測値:C64,22,H6,15,N 5.7
3実施例83 2.3−ジメトキシ−5,6,7,8,9,10−ヘキ
サヒドロベンゾシクロオクテン−5−オン(R。
′Legros  and  P、 Cangiant
、コント・ランシュ・トウー・ラカデミ・デ・シアーン
ス(C,R,Acad。
Sc、)250,147(1960))0.8g、ナト
リウムメトキシド0.34gおよび炭酸ジメチル3.6
艷の混合物を窒素気流中2時間加熱還流する。冷後反応
液をIN塩酸20−を含む氷水中に投入し、酢酸エチル
で抽出する。有機層を水洗、乾燥後減圧下に濃縮すると
2.3−ジメトキシ−5−オキソ−5,6,7,8,9
,10−へキサヒドロベンゾシクロオクテン−6−カル
ボン酸メチルエステルの淡黄色油状物0.85gが得ら
れる。本品をメタノール25dlおよび塩化メチレン1
5−に溶解した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム0.4
gをかき混ぜながら少しずつ加える。1.5時間かき混
ぜた検水50−を加え振り混ぜる。有機層を分離し、水
層を塩化メチレンで抽出する。有機層を合わせ減圧濃縮
する。残留物をメタノール3Mlおよびアセトン1oI
PINの混液に溶解し、IN水酸化ナトリウム水溶液l
O−を加え60℃で10分間かき混ぜる。冷後反応液を
塩酸酸性とし酢酸エチルで抽出する。有機層を減圧濃縮
する。残留物にジオキサン81111および濃塩酸3−
を加えて90℃で30分間かき混ぜる。冷後反応液に水
50−を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾
燥後減圧濃縮し析出する結晶をろ取すると2.3−ジメ
トキシ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾシクロオ
クテン−9−カルボン酸0.6gが得られる。本品を酢
酸エチルから再結晶すると無色針状晶となる。融点 2
00−201℃ 元素分析値:C11IH1,04として計算値:C68
,69,H6,92 実測値:C68,56;  H6,99実施例84 2.3−ジメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロベ
ンゾシクロオクテン−9−カルボン酸0.25g、塩化
チオニル0.7d、)ルエン51n1.の混液を1時間
加熱還流する。反応液を減圧留去し、残留物にトルエン
5蔵を加えて再び減圧留去する。得られた2、3−ジメ
トキシ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾシクロオ
クテン−9−カルボン酸クロリドを塩化メチレン3滅に
溶解し、1−(3,4゜5−トリメトキシベンジル)ピ
ペラジン塩酸塩0.37g、トリエチルアミン0.58
g、塩化メチレン8dの混液に水冷下でかき混ぜながら
3分間で滴下する。滴下終了後、室温で1時間かき混ぜ
る。
反応液に水301n1.を加え、塩化メチレン層を分離
し、水層を塩化メチレン10−で抽出する。塩化メチレ
ン層を合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル:エタノール=lO:15:2)で精製すると、I
−(2,3−ジメトキシ−5,6゜7゜8−テトラヒド
ロベンゾシクロオクテン−9=イルカルボニル)−4−
(3,4,5−トリメトキシベンジル)ピペラジンの無
色油状物・0.45gが得られる。
本品0.45gをエタノールとエチルエーテルの混液中
で塩酸塩に導くと、1−(2,3−ジメトキシ−5,6
,7,8−テトラヒドロベンゾシクロオクテン−9−イ
ルカルボニル)−1−(3,4,5−トリメトキシベン
ジル)ピペラジン塩酸塩0.45gが無色プリズム品と
して得られる。
融点 200−203℃ 元素分析値:CtsH3aNzOa’ HC(lとして
、計算値:C63,67、H7,19,N 5.12実
測値:C63,67、H7,20;  N 5.03実
施例85 2.3−ジメトキシ−5,6,7,8−テトラヒドロベ
ンゾシクロオクテン−9−カルボン酸0.3g。
塩化チオニル0.8d、)ルエン6成の混液を1時間加
熱還流する。反応液を減圧留去し、残留物にトルエン5
dを加えて再び減圧留去する。得られた2、3−ジメト
キシ−5,6,7,8−テトラヒドロベンゾシクロオク
テン−9−カルボン酸クロリドを塩化メチレン3dに溶
解し、■−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ピ
ペラジン塩酸塩0.4g、トリエチルアミン0.43g
、塩化メチレン8dの混液に水冷下でかき混ぜながら3
分間で滴下する。滴下終了後、室温で2時間かき混ぜる
反応液に水20dを加え、塩化メチレン層を分離し、水
層を塩化メチレン!0−で抽出する。塩化メチレン層を
合わせて、水洗、乾燥、減圧留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン:
エタノール=15:10:2)で精製すると、1−(2
,3−ジメトキシ−5,6゜7.8−テトラヒドロベン
ゾシクロオクテン−9−イルカルボニル)−4−(3,
4,5−トリメトキシベンゾイル)ピペラジン0.47
gが得られる。
本品を酢酸エチルとヘキサンの混液から再結晶すると無
色プリズム品となる。
融点 170−171’C 元素分析値:CtsHs。NIO?として計算値:C6
6,40,H6,92,N 5.34実測値:C66,
50,H7,00,N 5.28実施例86 実施例62で得られた1−(2,3−ジメトキシ−6,
7−シヒドロー5H−ベンゾシクロへブテン−8−イル
カルボニル)−4−(3,4,5〜トリメトキシベンゾ
イル)ピペラジン1.0gをエタノール50−に溶解し
た溶液に10%パラジウム炭素50mgを加え水素気流
中で接触還元する。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮す
る。得られる残留物にエーテルを加えかき混ぜると、1
−(2,3−ジメトキシ−5,6,7,8−テトラヒド
ロベンゾシクロへブテン−6−イルカルボニル)−4−
(3゜4.5−トリメトキシベンゾイル)ピペラジンの
無色粉末が得られる。
NMRスペク)ル(CDC123)δ:  1.80−
2.25ppm(4H,multiplet)、 2.
50−3.28ppn+(5H,multiplet)
、 3.33−3.80ppm(8H,multipl
et)、 3.85ppm(15H。
singlet、0CHs)、 6.59ppn+(2
H,singlet)、 6.63ppm(2H,si
nglet) I RスヘクトA/ v KB’ cm−’: 295
0,1650.1590l1aX 実施例87 2.3−ジヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ
ー5H−ベンゾシクロへブテン−5−オン10g、塩化
ベンジル8g、無水炭酸カリウム9gおよびアセトン2
00dの混合物を50℃で2時間かき混ぜる。冷後反応
液をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチル
に溶解し、有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
出液、ヘキサン:酢酸エチル:塩化メチレン=3:l:
1)で精製すると、2−ベンジルオキシ−3−ヒドロキ
シ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシク
ロへブテン−5−オン8.8gが得られる。本品を酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶すると無色針状晶となる。
融点 127−128°C元素分析値:C+allls
03として計算値:C76,57,H6,43 実測値:C76,39,H6,44 本品5.0g、硫酸ジメチル3.4g、無水炭酸カリウ
ム5.0gおよびN、N−ジメチルホルムアミド601
R1の混合物を80℃で24時間かき混ぜる。
反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出する。有機層を希
塩酸、炭酸水素ナトリウム、水の順に洗い、乾燥後減圧
下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=2:
l)で精製すると、2−ベンジルオキシ−3−メトキシ
−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロ
へブテン−5−オン4.5gが得られる。本品を酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶すると無色針状晶となる。
融点 95−96℃ 元素分析値:C+sHt。0.として 計算値:C77,00,H6,8G 実測値:C76,98,H6,83 ついで氷晶2.5g、ナトリウムメトキシド2.3gお
よび炭酸ジメチル60mNの混合物を5時間加熱還流す
る。反応液を濃塩酸6−を含む氷水中に投入し、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を
留去すると2−ベンジルオキシ−3−メトキシ−5−オ
キソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシ
クロへブテン−6−カルボン酸メチルエステルの赤かっ
色部状物2.8gが得られる。
neat  −r。
!Rスペクトルν   ca+  、1740,164
0,1600゜1aX 1510.1440.1370.124G、1210,
1130,1100.1020本品2.7gを塩化メチ
レン60−とメタノール70−の混液に溶解した溶液に
、水素化ホウ素ナトリウム0.6gを室温でかき混ぜな
がら少しずつ加える。1時間かき混ぜた後、反応液に水
を加え塩化メチレンで抽出する。有機層を減圧濃縮する
残留物をメタノール50−に溶解した溶液に10%水酸
化ナトリウム水溶液!01n1.を加えて60℃で30
分間かき混ぜる。冷浸減圧下にメタノールを留去し、水
層を10%塩酸で酸性とし、塩化メチレンで抽出する。
有機層を合わせて減圧濃縮する。残留物にジオキサン3
0dおよび濃塩酸1?+11!を加えて80℃で1時間
かき混ぜる。冷後反応液に水を加え酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残
留物にエーテルを加え析出する結晶をろ取すると3−ベ
ンジルオキシ−2−メトキシ−6,7−シヒドロー5H
−ベンゾシクロへブテン−8−カルボン酸1.8gが得
られる。本品を酢酸エチルから再結晶すると無色結晶と
なる。融点 163−165℃元素分析値:C1゜H8
゜04・l/3H,0として計算値:C72,71: 
 H6,31実測値:C72,56;  tt 6.2
0実施例88 3−ベンジルオキシ−2−メトキシ−6,7−シヒドロ
ー5H−ベンゾシクロへブテン−8−カルボン酸1.5
g、塩化チオニル1.51R1およびトルエン12−の
混合物を1時間加熱還流する。冷後反応液を減圧濃縮す
る。残留物を塩化メチレン8−に溶解した溶液を、1−
(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ピペラジン1
.7g、)リエチルアミン1.3−および塩化メチレン
151R1の混液中に水冷下かき混ぜながら滴下する。
2時間かき混ぜた後、反応液に水を加え塩化メチレンで
抽出する。有機層を希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液
、水の順に洗い、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。
残留物を酢酸エチルから再結晶すると1−(3−ベンジ
ルオキシ−2−メトキシ−6,7−シヒドロー5H−ベ
ンゾシクロへブテン−8−イルカルボニル)−4−(3
,4,5−トリメトキシベンゾイル)ピペラジン2.4
gが無色板状晶として得られる。融点 140−142
℃ 元素分析値:Cs4Hs*NtC)r・H2Oとして計
算値:C67,53,H6,67;  N 4.6(実
測値:C67,63,H6,74,N 4.51実施例
89 1−(3−ベンジルオキシ−2−メトキシ−6゜7−シ
ヒドロー5H−ベンゾシクロへブテン−8−イルカルボ
ニル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)
ピペラジン1.7g、30%臭化水素酸の酢酸溶液6威
および酢酸12旙の混合液を室温で40分間かき混ぜる
。反応液にエーテル100−を加え生ずる沈澱をろ取す
る。沈澱に酢酸エチルと水を振り混ぜ、有機層を分離す
る。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗い、乾
燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチ
ル:アセトン:塩化メチレン=l+l:1:1)で精製
すると1−(3−ヒドロキシ−2−メトキシ−6,7−
シヒドロー5H−ベンゾシクロへブテン−8−イルカル
ボニル)−4−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル
)ピペラジン1.2gが得られる。本品は酢酸エチルか
ら再結晶すると無色結晶となる。融点 198−199
℃ 元素分析値:CmtHstN*Otとして計算値:C6
5,31,Ha、so;  N 5.64実測値:C6
5,25,H6,51,N 5.86実施例90 2.3−ジヒドロキシ−6,7,8,9−テトラヒドロ
−5H−ベンゾシクロへブテン−5−オン1.0g、硫
酸ジメチル0.65g、無水炭酸カリウム0.86gお
よびアセトン2011iの混合物を50℃で2時間かき
混ぜる。冷後反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残
留物に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗
、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5
:1)で精製すると、3−ヒドロキシ−2−メトキシ−
6,7゜8.9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロへ
ブテン−5−オン0.67gが得られる。本品を酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶すると無色針状晶となる。融
点 115−里!6℃ 元素分析値:C+*H140sとして 計算値:C69,89,H6,84 実測値:C69,79,H6,80 3−ヒドロキシ−2−メトキシ−6,7,8,9−テト
ラヒドロ−5H−ベンゾシクロへブテン−5−オン2.
5g、塩化ベンジル1.84g、無水炭酸カリウム2.
5gおよびN、N−ジメチルホルムアミド20dの混合
物を80℃で3時間かき混ぜる。
反応液を氷水中に投入し、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
4:1)で精製すると、3−ベンジルオキシ−2−メト
キシ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシ
クロへブテン−5−オン3.3gが結晶として得られる
。本品を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶すると無色針
状晶となる。
融点 64−65℃ 元素分析値: CIa Hz。〇−として計算値:C7
7,00,H6,80 実測値:C77,21,H6,84 3−ベンジルオキシ−2−メトキシ−6,7,8゜9−
テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロへブテン−5−オン
3.2g、ナトリウムメトキシド2.8gお・よび炭酸
ジメチル100dの混合物を窒素気流中で4時間加熱還
流する。反応液を濃塩酸10−を含む氷水中に投入し、
酢酸エチルで抽出する。
有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮すると、3−ベンジルオ
キシ−2−メトキシ−5−オキソ−6,7゜8.9−テ
トラヒドロ−5H−ベンゾシクロへブテン−6−カルボ
ン酸メチルエステル3.7gが淡黄色油状物として得ら
れる。
元素分析値:C□H□Osとして 計算値:C?L、17;H6,26 実測値:C7L、43.  H6,12本品3.6gを
メタノール80dと塩化メチレン60−の混液に溶解す
る。得られた溶液中に水素化ホウ素ナトリウム0.6g
を少しずつかき混ぜながら加える。2時間かき混ぜた後
、水を加えて振り混ぜる。有機層を分離し、減圧濃縮す
る。残留物をメタノール50w1に溶解した溶液に2N
水酸化ナトリウム溶液30−を加え、60℃で30分間
かき混ぜる。メタノールを減圧下に留去した後、反応液
を希塩酸で酸性とし、塩化メチレンで抽出する。有機層
を減圧濃縮する。得られる残留物にジオキサン30−お
よび濃塩酸21dlを加え、90℃で10分間かき混ぜ
る。反応液を氷水中に投入し、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮する。得られる粗結晶を
酢酸エチルから再結晶すると、2−ベンジルオキソ−3
−メトキシ−6,7−シヒドロー5H−<−ンゾシクロ
ヘブテンー8−カルボン酸2.4gが無色針状晶として
得られる。融点 172−173℃ 元素分析値:C2゜H2゜04として 計算値:C74,06;  H6,21実測値:C73
,8g、  H6,24実施例91 2−ベンジルオキシ−3−メトキシ−6,7−シヒドロ
ー5H−ベンゾシクロへブテン−8−カルボン酸1.5
g、塩化チオニル1.5dおよびトルエンI5dの混合
物を100℃で1時間かき混ぜる。反応液を減圧濃縮す
る。残留物を塩化メチレンlO−に溶解した溶液を、1
−(3,4,5−トリメトキシベンゾイル)ピペラジン
1.7gJリエチルアミン1.3ml!および塩化メチ
レン20+111!の混合′物中に水冷下かき混ぜなが
ら滴下する。反応液を室温で1時間かき混ぜた後、氷水
中に投入し、塩化メチレンで抽出する。有機層をIN塩
酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗い、乾燥後減圧
濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル:アセトン=5:4:3)で
精製すると、1−(2−ベンジルオキシ−3−メトキシ
−6,7−シヒドロー5H−ベンゾシクロへブテン−8
−イルカルボニル)−4−(3。
4.5−トリメトキシベンゾイル)ピペラジン2゜4g
が無色結晶として得られる。本島は酢酸エチルから再結
晶すると無色針状晶となる。
融点 151−%52℃ 元素分析値:CsmHssNtOyとして計算値:C6
9,61,H6,53,N 4.77実測値:C69,
43,H6,57;  N 4.77実施例92 1−(2−ベンジルオキシ−3−メトキシ−6゜7−シ
ヒドロー5H−ベンゾシクロへブテン−8−イルカルボ
ニル)−4−(3,4,5−)ソフトキシベンゾイル)
ピペラジン2.0gを酢酸1211dlに溶解した溶液
に30%臭化水素酸酢酸溶液8−を加え、室温で3時間
放置する。反応液にエチルエーテル120−を加え、生
ずる沈澱をろ取する。
得られた沈澱に酢酸エチルと水を加え、振り混ぜる。有
機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥
後減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(へ、キサン:酢酸エチル:アセトン:塩化メ
チレン=l:2:1:l)で精製し、酢酸エチルから結
晶化すると、!−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−6
,7−シヒドロー5■1−ベンゾシクロへブテン−8−
イルカルボニル)−4−(3,4,5−トリメトキシベ
ンゾイル)ピペラジン1.36gが無色針状晶として得
られる。
融点 192−193℃ 元素分析値:C*tHs*N*Otとして計算値:C6
5,31;  H6,5G、  N 5.64実測値:
Cas、ot:  Ha、so;  N 5.64調剤
例量 1−(2,3−ジメトキシ−6,7−シヒドロー5H−
ベンゾシクロへブテン−8−イルカルボニル)−4−(
3,4,5−)ソフトキシベンゾイル)ピペラジン10
g、乳糖90gおよびトウモロコシ澱粉17gを混和し
、トウモロコシ澱粉7gから作ったペーストとともに顆
粒化し、この顆粒にトウモロコシ澱粉5gとステアリン
酸マグネシウムIgを加えて混合した後、圧縮錠剤機で
圧縮して錠剤1000個を製造する。
(発明の効果) 本発明化合物(I)およびその塩は腸管吸収に優れ、経
口投与においても優れたPAF拮抗作用を示す。したが
って化合物(1)およびその塩は注射による投与などの
非経口投与の他、経口投与することもできる。
以下に試験例を示して本発明の効果をさらに具体的に説
明する。
試験例1 PAPによる血小板凝集に対する抑制作用体重2〜3k
gのニューシーラント白色雄性ウサギより無麻酔下にク
エン酸を血液凝固阻止剤(全血9容に対して3.15%
クエン酸!容)として用い、心臓より採血した。この血
液を80 Orpmで10分間遠心し、多血小板血漿(
PRP)を得た。
PRP採取後の残りの血液を3000 rpIllで1
0分間遠心し乏血小板血漿(PPP)を得た。PRP゛
をPPPで希釈し、血小板数を約50万/μQに調整し
た。血小板凝集は8チヤンネルアグリゴメーター(NB
S HEMA TRACER6二元、バイオサイエンス
、 Japan)を用いて比濁法[Born、 Nat
ure、  194 、927−929 (1962)
]により調べた。すなわち、PRP(250μQ)をシ
リコン処理キュベツト内で3分間保温(37℃)後、薬
物を生理食塩水に溶解して調製した被検体(25μg)
またはlOTIIMジメチルスルホキシドに溶解した後
、生理食塩水で希釈して調製した被検体(25μg)を
添加し、さらに2分後生理食塩水に溶解したPAF(2
512,3XIO″″@〜1xlO″″”M)を添加し
最大凝集率を求めた。生理食塩水添加の場合をコントロ
ールとしてそれに対する抑制率を求めた。
結果を表1に示す。
表1 薬物の     血小板凝集抑制作用(%)1    
      !00 26             9I 4 l                97試験例2 PAFによる降圧に対する抑制作用 6〜8週令の5D(Jcff)雄性ラットをベンドパル
ビタール麻酔下に大腿動脈および静脈にカニュレーショ
ンを施し、−晩絶食して実験に用いた。
動脈カニユーレにトランスジューサー(MPU−0、5
−290−0−m 、TOYOBALDlllN、Ja
pan)を接続しポリグラフ(Sanei、Japan
)により血圧を連続的に測定した。血圧が一定したとこ
ろで血圧が30〜45IllHg下がるように生理食塩
水に溶解したPAF(0,5〜1.0μg/kg、 2
50μ(J/kg)を静脈カニユーレから注入した。3
0分後に再度PAFを注入し、2回の降圧の平均をコン
トロールとした。血圧が回復、した後、薬物を5%アラ
ビアゴムの生理食塩水懸濁液に溶解または懸濁させた被
検体を経口投与(5蔵/kg)L、l 、2.4時間後
にPAFを注入した。コントロールに対する被検体投与
後の降圧の抑制率を求めた。
結果を表2に示す。
表2 実施例番号 (mg/kg)    する抑制率(%)
5G     30   100   97   88
62    30   100   +00  100
試験例3 ラットにおけるエンドトキシンショックに対する保護作
用 [方法] J cl:s D雄性ラット(200〜250g)に試
験例2と同様の方法で血圧測定およびET注入用のカニ
ュレーションを施し、−晩絶食して実験を行った。大腿
動脈側のカニユーレを圧トランスジューサに接続し、安
定させた後、エンドトキシン(ET)の50 mg/ 
kgをl滅/kgの容量で大腿静脈側のカニユーレから
注入し、連続的に血圧を測定しながら死亡時間を観察し
た。被験薬は30mg/kgをアラビアゴムと水で懸濁
し、5!/kgの容量でET注入の1時間前に経口(p
、o、)投与した。対照群はアラビアゴムと水の懸濁液
を与えた。
[結果] 表3および4に示す。被験薬は30mg/kgのp、o
、投与によりETによる血圧の下降を有意に抑制した。
また、ショック死に至る時間を有意に延長した(生存時
間、対照群:108 +7−26分、被験系、 30+
ag/kg、 p、o、群: 320 +/−45分1
11)。
表3 ラットにおけるエンドトキシンによる血圧下降に
対する作用 血 圧(s+aHg) 実施例62の化合物 30D/kgを1時間 92±282±690±490
±492±395±3前に経口投与 (n=5) 表4 ラットにおけるエンドトキシン致死に対する作用 生存数 被験薬     0 1 2 3 4 5 6 7 8
(時間)対照群(n=7)    7 5 3 1 0
実施例62の化合物 30mg/kgを1時間  555542111前に経
口投与 (n=5) 試験例4 ラットにおける逆受身アルサス反応に対する抑制作用 [方法] 本反応は、家兎抗エッグ・アルブミン(eggalbu
ln)(E A )抗血清を用い、Changとott
ernessらの方法(ヨーロピアン・ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジー(Eur、 J、 Pharma
col、)、 69 、155 。
(1981))に従って惹起した。JclSD雄性ラッ
ト(7wk)を用い、エーテル麻酔下で背部を除毛し、
0.5%のEA生理食塩水l−を尾静脈より注射し、さ
らに希釈した抗血清(6、OB proteinant
 1body/d )を背部左右両側にo、tyずつ陵
内投与した。本反応による血管透過性先進は反応惹起3
時間後に1%エバンズ・ブルー(Evans’ blu
e)生理食塩水1dを静脈内(i、v、)投与し、その
30分後に放血致死させ、皮膚を剥離し、色素斑の面積
(長径X短径、mmっで測定した。被検薬物は5%アラ
ビアゴム溶液に懸濁し、抗原投与の1時間前にp、0.
投与した。結果を表5に示す。
表5 ラットにおける逆受身アルサス反応に対する作用 逆受身アルサス 被験薬  投与量   色素斑の面積 反応の抑制率m
g/kg、p、o、(amつ     (%)対照群 
 5%アラビア 55.3±5.6ゴム(n=6) 実施例62 3.1(n=6)   52.8±2.7
5の化合物 実施例62 12.5(n=6)   38.4±6.
1    31の化合物 実施例62 50 (n=6)   16.8±5.1
”    T。
の化合物 試験例5 糖尿病性腎症に対する作用 [方法] IO週船離性KKAFマウスを用いた。実施例62の化
合物を8および26 B/ kg/day、  3週間
混餌投与し3週の時点で24時間尿を集めた。PD−1
0カラム(Phar+*acia)で脱塩した尿(ろ過
尿)を用いて、尿中総蛋白濃度をプロティン・アッセイ
・キット(Bio−Rad)で測定した。尿中アルブミ
ン量は電気泳動法で求めた尿中総蛋白に対するアルブミ
ンの相対濃度から換算した。さらに血漿中グルコース、
トリグリセリドは、アンコール・ケミストリー・システ
ム(Baker Instruments)によって酵
素法で測定した。
[結果] 実施例62の化合物は用量依存的に尿中アルブミン排泄
を抑制し、26 mg/ kg/dayでは有意であっ
た。尿中総蛋白質も高用量で抑制傾向を示した。血漿グ
ルコースとトリグリセライドには変化は見られなかった
(表6)。
試験例6 砂ネズミにおける実験的脳虚血に対する作用[方法] 10週齢の雄性砂ネズミ(Mongolian  ge
rbil)をエーテル麻酔下、両側縁頚動脈を剥離し、
覚醒後クリップで15分間結紮した。その後クリップを
除去し再潅流した。再潅流後3時間、脳虚血後の運動失
調状態および神経脱落症状をストローク・インデックス
(stroke  1ndex)(C,P、 McGr
awの方法: (Arch、 Neurol、)、 3
4,334−336(1977))およびインクライン
ド・プレーン(inclined  plane)を用
いる方法(A、 S、 Rivlinらの方法:ジャー
ナル・オブ・ニューロサージエリ−(J、 Neuro
surg、)、47,577−581(1977)〕に
よって評価した。被験薬物は結紮1時間前に、アラビア
ゴムに懸濁し経口投与した。対照群には同量のアラビア
ゴムを経口投与した。実験例数は両群共5例であった。
表7 砂ネズミにおける実験的脳虚血による運動失調状
態および神経脱落症状に対する改善再潅流後の    
    実施例62の化合物を結紮時間 (分)  0  0         015 18.
0±1.0    14.0±1.0’″再潅流後の 時間(分) 15 7.0±0.4     4.2±0.6″″3
0 7.0±0.4     3.4±0.5160 
6.0±0.6     3.2±0.51120 5
.2±0.7     2.0±O″11″’  P<
0.05.”P<0.01表8 砂ネズミにおける実験
的脳虚血による運動失調状態および神経脱落症状に対す
る改善砂ネズミが傾斜板をすべり落ちる傾斜板結紮およ
び の角度(0) 再潅流後の        実施例62の化合物を結紮
時間 (分)  0 49±1       47±115 
 20±0      20±0再潅流後の 時間(分) 1527±2     34±3 3029±235±3 60  31fl       35±2″120  
31±136±21 180  33±138±2 ”  P<0.05 試験例7 毒性試験 [方法] 雄性Wistarラット(5wk)を1群5匹に分け、
実施例62の化合物の30.100および300 mg
/kgを1日1回、2週間にわたって、p、o、投与し
た。
実施例62の化合物はアラビアゴムと水で懸濁して10
1R1/kgの容量でp、o、投与した。対照群にはア
ラビアゴムと水の懸濁液を与えた。
[結果] 投与期間中、一般行動に変化はなかった。解剖時、諸臓
器の肉眼的所見に異常はなかった。体重は対照群と差が
なかった。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Aは縮合多環式炭化水素基を示し、Rは低級ア
    ルコキシ基で置換されたフェニル基を示し、Xはメチレ
    ン基、カルボニル基またはチオカルボニル基を示し、1
    は2または3を示す]で表わされる化合物またはその塩
  2. (2)Aが部分飽和されていてもよい二環式もしくは三
    環式炭化水素基である請求項1記載の化合物。
  3. (3)Aが5〜8員環が2または3個縮合して形成する
    炭化水素基である請求項1記載の化合物。
  4. (4)Aが式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、破線は二重結合が存在してもよいことを示し、
    nは1〜4の整数を示し、R^3、R^4、R^5およ
    びR^6はそれぞれ水素、低級アルキル基、ハロ低級ア
    ルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アシルオキシ低
    級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級ア
    ルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシカ
    ルボニル低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、
    アラルキルオキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基
    、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、カルバ
    モイル基、N,N−ジ低級アルキルカルバモイル基、N
    −低級アルキルカルバモイル基、ハロ基、シアノ基、ニ
    トロ基、ヒドロキシ基、アシルオキシ基、アミノ基、低
    級アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基、低級
    アルコキシカルボニルアミノ基、アシル基、メルカプト
    基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基
    または低級アルキルスルホニル基を示す]で表わされる
    炭化水素基である請求項1記載の化合物。
  5. (5)R^3、R^4、R^5およびR^6がそれぞれ
    水素、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級ア
    ルコキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ基またはアシル
    オキシ基である請求項4記載の化合物。
  6. (6)R^3およびR^6が水素である請求項5記載の
    化合物。
  7. (7)R^4およびR^5が低級アルコキシ基である請
    求項6記載の化合物。
  8. (8)低級アルコキシ基がメトキシ基またはエトキシ基
    である請求項7記載の化合物。
  9. (9)nが2または3の整数である請求項4記載の化合
    物。
  10. (10)破線が二重結合の存在を示す請求項4記載の化
    合物。
  11. (11)mが2である請求項1記載の化合物。
  12. (12)Rが3個の低級アルコキシ基で置換されたフェ
    ニル基である請求項1記載の化合物。
  13. (13)Rが式▲数式、化学式、表等があります▼[式
    中、R^7およびR^8はそれぞれメトキシ基またはエ
    トキシ基を示す]で表わされる置換フェニル基である請
    求項11記載の化合物。
  14. (14)R^7またはR^8の少なくとも1つがメトキ
    シ基である請求項13記載の化合物。
  15. (15)Rが式▲数式、化学式、表等があります▼で表
    わされる置換フェニル基である請求項1記載の化合物。
  16. (16)Xがメチレン基である請求項1記載の化合物。
  17. (17)Xがカルボニル基である請求項1記載の化合物
  18. (18)Xがチオカルボニル基である請求項1記載の化
    合物。
  19. (19)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、破線は二重結合が存在してもよいことを示し、
    R^1は低級アルコキシ基を示し、nは1〜4の整数を
    示し、Xはメチレン基、カルボニル基またはチオカルボ
    ニル基を示す]で表わされる請求項1記載の化合物。
  20. (20)Xがメチレン基またはカルボニル基であり、破
    線が二重結合の存在を示す請求項19記載の化合物。
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