JPH01316322A - 尿管機能不全および良性前立腺肥大の治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、尿管機能不全（排尿筋反射異常抗進、各種要
因に起因する急性尿閉など）及び良性前立腺肥大の治療
のためにラセミ体の１−（２−エトキシ−２−（３’　
　−ピリジル）エチル）−４−（２’　　−メトキシ−
フェニル）ピペラジン、及びその鏡像体並びにその薬学
的に受容される酸付加塩を使用すること　　゛に関する
。

１−（２−エトキシ−２−（３’　−ピリジル）エチル
）−４−（２’　−メトキシ−フェニル）ピペラジンは
、抗高血圧薬としてＭａｌｅｓｃｉ研究所（Ｇｉａｎｎ
ｉｎｉ　Ｍ、イタリヤ特許第１０５６０５５号）で開発
されたα−アドレナリン受容体拮抗剤としての効力を有
する公知化合物である。

最近の知見によればプレジャンクショナルなα−アドレ
ナリン作動性応答は遮断せず、ポストジャンクショナル
な応答を強力に遮断する（Ｃａｓｔｅｌｌｕｃｃｉ　Ａ
、　ｅｔ　ａｌ、　Ａｒｚｎｅｉｍ、　Ｆｏｒｓｃｈ、
　（医薬品研究３４　（１）　、　１５０　；　１９８
４　；　Ｃｎ５ｔｅｌｌｕｃｃｉ　Ａ、　ｅｔ　ａｌ、
同上並（１）、　１０７　；　１９８５　）。どのこと
であるが、このことはα１−アドレナリン受容体に対す
る選択性を示唆している。

極く最近、主としてα１−亜類型の、α−アドレナリン
受容体の刺激は尿道平滑筋（Ｈｏｎｄａら、Ｎａｕｎｙ
ｎ　Ｓｃｈｍｉｅｄ、　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、　３３０．１６　；１９８５）及び前立腺平滑筋（
Ｈｉｅｂｌｅら、Ｅｕｒ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１０７．１１１　；　１９８５
　）の著しい収縮を惹起することが明らかとなった。こ
れらのα−アドレナリン受容体による過度刺激は尿閉を
起すことから、このことが下方尿管機能不全及び特に良
性前立腺肥大の病因と関連がある可能性があるようであ
る。

上記にかんがみて、本発明者には、尿管機能不全および
良性前立腺肥大の治療に本発明の化合物の効果を研究し
、前記の疾病の治療薬として使用することの可能性、更
には、治療方法を研究することは、時間と労力をかける
価値があると考えられた。

それゆえ、本発明の化合物をラットから摘出した尿道及
び尿道の流出障害で特徴付けられているモデル動物を用
いて研究した。

提案した“生物体中での″試験で本発明の化合物が、正
常血圧の動物の血圧降下作用を全く示さない投薬量で、
驚Ｘべきことには、排尿効率を改善する作用があること
を見いだした。従って、本発明の化合物は、望ましくな
い副作用なしに、好都合なことに下方尿管機能不全の治
療に使用することができる。

本発明は、活性成分として、治療的に有効量のラセミ体
の１−（２−エトキシ−２−（３’　−ピリジル）エチ
ル）−４−（２’　−メトキシ−フェニル）ピペラジン
、もしくはその鏡像体又はその薬学的に受容される付加
塩及び担体を含有する下方尿管機能不全（排尿筋異常抗
進、各種要因に起因する急性尿閑なと）及び良性前立腺
肥大の治療薬に関する。

本発明の治療薬は、遊離塩基又はその酸付加塩（たとえ
ば塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、−クエン酸
塩など）として、経口、直腸又は局所、吸入あるいは非
経口（筋肉内、静脈内又は皮下）注射により投与するこ
とができる。

本発明の化合物は普通の製剤、たとえば錠剤、カプセル
、丸薬、溶剤、座薬、軟膏など、あるいは、放出遅滞型
、即ち、放出持続型などの網形とし製剤することができ
、かつ医薬品としては、通常の医学用賦形剤を使用して
、常法により調製することができる。

次の実施例は本発明の化合物を治療薬とし製剤するかを
説明することを目的するものであり、勿論、本発明はこ
れにより限定されるものではない。

実施例１　錠剤 １−（２−エトキシ−２−（３’　　−ピリジル）エチ
ル）−４−（２’　　−メトキシ−フェニル）−ピペラ
ジン塩酸塩　　　　　　　　　１．０ｍｇセルロース　
　　　　　　　　　　　　１５．５ｍｇ二塩基性リンす
カルシウムニ水化物　　３７．０ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　１．５ｍｇ実施例２　座薬 １−（２−エトキシ−２−（３’　　−ピリジル）エチ
ル）−４−（２’　　−メトキシ−フェニル）−ピペラ
ジン塩酸塩　　　　　　　　　１．０ｍｇ半合成グリセ
リド　　　　　　　合計量で２０００ｍｇ実施例３　注
射液 １−（２−エトキシ−２−（３’　−ピリジル）エチル
）−４−（２’　　−メトキシ−フェニル）−ピペラジ
ン塩酸塩　　　　　　　　　０．２　ｍｇ生理食塩水　
　　　　　　　　　　合計量で１．０　ｍｅインビトロ
試験 インビトロ試験には、体重３００〜３５０ｇの、雄のア
ルピノラット（Ｗｉｓｔａｒ　Ｎｏ５ｓａｎ種）を使用
した。

動物は頚部脱臼により層殺し基部の尿道を素早く切り取
り、結合組織を除去し、次いで器官浸漬液中につるし、
０．５ｇの静止張力下で等尺性収縮測定のための張力記
録装置につなぎ、実験は、３７°Ｃで次の組成（ｍＭ　
）：　ＮａＣｅ１１９、ＫＣｅ　４．７、ＭｇＳＯ４１
，５、ＫＨ２ＰＯ４１，２、ＣａＣ（２２，５、ＮａＨ
ＣＯ３２５及び。

グルコース１１を有する（０２９５％、ＣＯ２５％のガ
スを供給した）浸漬液中で行なった。実験は６０分の平
衡期間の後で行なった。

実験の第１の群においてα１−アドレナリン受容体の選
択性拮抗薬、フェニレフリンに対する累積濃度応答曲線
を管理条件下又は本発明の化合物（１ｎＭ）の存在下で
得た。

本発明の化合物（１ｎＭ）はフェニレフリンに対する濃
度応答曲線を右方向に平行移動させ、その結果ＰＡ２値
は９．１８±０．１２であった。別に実施した一連の実
験において、尿道の収縮を電気刺激（２０Ｈｚ、０．５
ミリ秒、最大電圧；各４分に５秒の連続）により測定し
た。これらの収縮（アトロピンを１ｕＭ添加した媒質中
で得られた）はＴＴＸ−敏感であって、多分アドレナリ
ン作用性の繊維の刺激によると思われる。１ｐＭ〜１ｎ
Ｍの本発明の化合物は有効で、かつ、濃度依存性の抑制
性の効果を有して居り、そのＥＣ５０は０．１３　ｎＭ
　（０，０９〜０．１８　）である。

生物体内試験 生物体内試験においては、尿道の流出障害に特徴がある
２種類の実験モデルを使用した。

ａ）テストステロンで慢性的に処理したラット及び ｂ）へキサメトニウムで急性的に処理したラット。

ａ）テストステロンで処理したラット 体ｔａｏｏ〜３５０ｇのＷｉｓｔａｒ種の雄のアルピノ
ラットに３ｍｇ／Ｋｇｓ、ｃの投与量でプロピオン酸テ
ストステロンを２週間投与した。その後動物はウレタン
４０％ｓ、　ｃ、　（０，３ｍ（／　ｈｇ　）で麻酔に
かけ、潅流し、次いで経膀胱の膀胱内圧測定図をＭａｇ
ｇｉらの方法（Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｍｅｔｈ、　１５．１５７　；
　１９８６　）に従って測定した。テストステロンを投
与した動物は頻繁に起る、殆んどは有効ではない尿意コ
ンプレックスの出現及び非常に高い残留容積（比較対照
の約２倍）を示す。これらの状態において本発明の化合
物（０，１〜３ｕｇ　／　Ｋｇ　ｉ、　ｖ、　）の処理
によりこれらの動物の排尿能率に明瞭な、合目的でかつ
迅速な有益な作用を示した。ウレタン麻酔をかけた正常
血圧のラットにおいて、本発明の化合物の生体内（ｉ、
ｖ、）投与により、３〜１１００ｕ／Ｋｇの範囲内で血
圧降下作用を示すことを明記することは重要であろう。

ｂ）へキサメトニウムで処理したラット体重３００〜３
５０ｇのＷｉｓｔａｒ種のウレタン麻酔をかけた雄のア
ルピノラットを使用した。

経膀胱の膀胱内圧測定のスタート前５分のへキサメトニ
ウム（４０ｍｇ　／　Ｋｇ　ｉ、　ｖ、　）の投与は、
動物の約７５％に高い値の膀胱内圧及びそれに伴なう流
出失禁を生じた。（３ｕｇ／Ｋｇ　ｉ、ｖ、より低い投
与量で）本発明の化合物を予じめ投与した動物において
は、ヘキサメトニウム投与で決して流出失禁を生じなか
ったことに加え、いちじるしく低い膀胱内圧が測定され
た。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）治療的に有効量のラセミ体の１−（２−エトキシ
   −２−（３′−ピリジル）エチル）−４−（２′−メト
   キシ−フェニル）ピペラジン、もしくはその鏡像体又は
   その薬学的に受容された付加塩及び担体を含有する尿管
   機能不全（排尿筋反射異常抗進、各種要因に起因する急
   性尿閉など）および良性前立腺肥大の治療薬。
2. （２）経口、直腸又は局所、吸入あるいは非経口（筋肉
   内、静脈内又は皮下）注射により投与することを特徴と
   する請求項１記載の治療薬。
3. （３）錠剤、カプセル、丸薬、液剤、座薬、軟膏のよう
   な形状の製剤又は放出遅滞型すなわち放出持続型に調製
   されていることを特徴とする請求項１又は２記載の治療
   薬。