JP7573272B2 - １，３－ジオキソラン誘導体 - Google Patents
１，３－ジオキソラン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7573272B2 JP7573272B2 JP2020572345A JP2020572345A JP7573272B2 JP 7573272 B2 JP7573272 B2 JP 7573272B2 JP 2020572345 A JP2020572345 A JP 2020572345A JP 2020572345 A JP2020572345 A JP 2020572345A JP 7573272 B2 JP7573272 B2 JP 7573272B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- dioxolan
- benzyloxy
- compound
- pharma
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical class C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- -1 1,2,3-benzotriazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 12
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- RNIXJYSLYWJPJS-XUZZJYLKSA-N 1-[[(2S,4S)-2-phenyl-4-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]benzotriazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1O[C@@](OC1)(C1=CC=CC=C1)CN1N=NC2=C1C=CC=C2 RNIXJYSLYWJPJS-XUZZJYLKSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 6
- XJEXDHTYUHWHBV-PMACEKPBSA-N 1-[[(2R,4S)-2-(4-chlorophenyl)-4-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1O[C@](OC1)(C1=CC=C(C=C1)Cl)CN1N=CN=C1 XJEXDHTYUHWHBV-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 5
- BAMAINIKGCKKOA-SFTDATJTSA-N 1-[[(2R,4S)-2-(4-chlorophenyl)-4-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]imidazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1O[C@](OC1)(C1=CC=C(C=C1)Cl)CN1C=NC=C1 BAMAINIKGCKKOA-SFTDATJTSA-N 0.000 claims description 5
- VUZXSZWJINQCDX-GHTZIAJQSA-N 1-[[(2S,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]imidazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1O[C@@](OC1)(C1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl)CN1C=NC=C1 VUZXSZWJINQCDX-GHTZIAJQSA-N 0.000 claims description 5
- XJEXDHTYUHWHBV-VQTJNVASSA-N 1-[[(2S,4S)-2-(4-chlorophenyl)-4-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1O[C@@](OC1)(C1=CC=C(C=C1)Cl)CN1N=CN=C1 XJEXDHTYUHWHBV-VQTJNVASSA-N 0.000 claims description 5
- BAMAINIKGCKKOA-LEWJYISDSA-N 1-[[(2S,4S)-2-(4-chlorophenyl)-4-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]imidazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1O[C@@](OC1)(C1=CC=C(C=C1)Cl)CN1C=NC=C1 BAMAINIKGCKKOA-LEWJYISDSA-N 0.000 claims description 5
- VNZPUPVWMPLAFS-XJDOXCRVSA-N 1-[[(4S)-2-phenyl-4-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1OC(OC1)(C1=CC=CC=C1)CN1N=CN=C1 VNZPUPVWMPLAFS-XJDOXCRVSA-N 0.000 claims description 5
- BUQCBDSLEHHBNW-BGERDNNASA-N 1-[[(4S)-2-phenyl-4-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]imidazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1OC(OC1)(C1=CC=CC=C1)CN1C=NC=C1 BUQCBDSLEHHBNW-BGERDNNASA-N 0.000 claims description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013901 Nephropathies and tubular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047370 Vesicoureteric reflux Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 claims description 3
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 208000037978 tubular injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000010024 tubular injury Effects 0.000 claims description 3
- 201000008618 vesicoureteral reflux Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031355 vesicoureteral reflux 1 Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 claims description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 37
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 34
- 102100037403 Carbohydrate-responsive element-binding protein Human genes 0.000 description 21
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 20
- 101000952179 Homo sapiens Carbohydrate-responsive element-binding protein Proteins 0.000 description 20
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 16
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 16
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 16
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 9
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 7
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 6
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 5
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 5
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 5
- LYINTWKRUWVLBA-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-dioxolane Chemical class O1CCOC1C1=CC=CC=C1 LYINTWKRUWVLBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 description 3
- LWCHITNXTLDCQV-FXAWDEMLSA-N 1-[[(2S,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(phenylmethoxymethyl)-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1,2,4-triazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H]1O[C@@](OC1)(C1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl)CN1N=CN=C1 LWCHITNXTLDCQV-FXAWDEMLSA-N 0.000 description 3
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000796022 Homo sapiens Thioredoxin-interacting protein Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150002177 Txnip gene Proteins 0.000 description 3
- FIAXLIKXDPKHMU-QRIPLOBPSA-N [(4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC[C@H]1OC(OC1)(C1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl)CN1N=CN=C1 FIAXLIKXDPKHMU-QRIPLOBPSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031344 Thioredoxin-interacting protein Human genes 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 239000007978 cacodylate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000013043 cell viability test Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- LWCIBYRXSHRIAP-SNVBAGLBSA-N (2r)-3-phenylmethoxypropane-1,2-diol Chemical compound OC[C@@H](O)COCC1=CC=CC=C1 LWCIBYRXSHRIAP-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical class C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tris[(dimethylamino)methyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1=CC(CN(C)C)=C(O)C(CN(C)C)=C1 AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGJMVBVILLBOKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzotriazol-1-yl)-1-phenylethanone Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1CC(=O)C1=CC=CC=C1 CGJMVBVILLBOKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WVRNUXJQQFPNMN-VAWYXSNFSA-N 3-[(e)-dodec-1-enyl]oxolane-2,5-dione Chemical compound CCCCCCCCCC\C=C\C1CC(=O)OC1=O WVRNUXJQQFPNMN-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- 101100401092 Arabidopsis thaliana MES13 gene Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710101477 Carbohydrate-responsive element-binding protein Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 101100490051 Lactococcus lactis subsp. lactis (strain IL1403) accD gene Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N Uranyl acetate Chemical compound O.O.O=[U]=O.CC(O)=O.CC(O)=O COQLPRJCUIATTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- HOQPTLCRWVZIQZ-UHFFFAOYSA-H bis[[2-(5-hydroxy-4,7-dioxo-1,3,2$l^{2}-dioxaplumbepan-5-yl)acetyl]oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HOQPTLCRWVZIQZ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000006481 glucose medium Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- RLJMLMKIBZAXJO-UHFFFAOYSA-N lead nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Pb]O[N+]([O-])=O RLJMLMKIBZAXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004543 purin-7-yl group Chemical group N1=CN=C2N=CN(C2=C1)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 description 1
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、１，３－ジオキソラン誘導体、特に２－フェニル－１，３－ジオキソラン誘導体、および医薬として許容なその塩に関する。さらに本発明は、当該化合物またはその塩を含有する医薬組成物に関する。
血液透析を要する患者数は近年増加の一途をたどっており、社会的な問題として認識されている。その原因疾患は糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、腎硬化症をはじめとする慢性腎臓病（ＣＫＤ）であり、新規透析導入患者の有意な減少を実現するためには、包括的かつ有効なＣＫＤ対策の実行が求められている。
なかでも糖尿病性腎症（ＤＮ）は、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病患者の最大４０％まで影響する、糖尿病を原因として進行する腎臓病である。ＤＮは、アルブミン尿症（尿中のタンパク質）、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）に至る進行性の腎機能の減退、高血圧、ならびに心血管罹患率および死亡率の増大を特徴としている。ＥＳＲＤは、透析または腎臓移植を必要とする腎臓機能の完全またはほぼ完全な喪失という生命にかかわる症状である。慢性腎臓病に対する処置手段について研究が報告されている（特許文献１～４）。
２－フェニル－１，３－ジオキソラン誘導体を有する化合物は、抗真菌薬としての用途の他、合成中間体としても利用されている（特許文献５）。
一つの側面において、本発明は新規な１，３－ジオキソラン誘導体、特に２－フェニル－１，３－ジオキソラン誘導体、および医薬として許容なその塩の提供を目的とする。さらに本発明は当該化合物を含有する医薬組成物の提供を目的とする。
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、以下の本発明を完成させた。本明細書の開示は、以下の［１］～［１０］に記載の発明を包含する。
［１］式（Ｉ）：
ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０～５から選択される整数であり；
Ｘは、－ＣＨ２－、または－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｑは、環窒素原子により連結する５～９員含窒素ヘテロアリールである］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩。
［２］Ｑが、環窒素原子により連結する、５員含窒素ヘテロアリールまたはベンゼン環が縮合した５員含窒素ヘテロアリールである、［１］に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
［３］Ｘが－ＣＨ２－である、［１］または［２］に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
［４］式（Ｉａ）：
で表される、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
［５］ｎが０～２から選択される整数であり、Ｒ２がハロゲン原子である、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
［６］ｍが０である、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
［７］Ｑが、１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－１－イル、またはイミダゾリル－１－イルである、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
［８］１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フェニル－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール；
１－（（（４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フェニル－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール；
１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール；
１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール；
１－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール；
１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール；
１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール；
１－（（（４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フェニル－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール；
１－（（（４Ｓ）－４－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－２－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール；および
１－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール；
から選択される、［１］に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
１－（（（４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フェニル－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール；
１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール；
１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール；
１－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール；
１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール；
１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール；
１－（（（４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フェニル－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール；
１－（（（４Ｓ）－４－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－２－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール；および
１－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール；
から選択される、［１］に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
［９］［１］～［８］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容なその塩を含む、医薬組成物。
［１０］慢性腎臓病の処置に用いるための、［９］に記載の医薬組成物。
［１１］糖尿病性腎症、糸球体損傷、尿細管損傷、高齢に伴うかもしくは透析に関連する腎損傷、腎硬化症、腎毒性、腎虚血、原発性膀胱尿管逆流、糸球体硬化症、IGA－誘発性腎症、および高血圧症－誘発性腎症から選択される疾患の処置に用いるための、［９］に記載の医薬組成物。
［１２］慢性腎臓病の治療方法であって、治療有効量の［１］～［８］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容なその塩を、該治療を必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
［１３］疾患の治療方法であって、治療有効量の［１］～［８］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容なその塩を、該治療を必要とする対象に投与することを含み、該疾患が、糖尿病性腎症、糸球体損傷、尿細管損傷、高齢に伴うかもしくは透析に関連する腎損傷、腎硬化症、腎毒性、腎虚血、原発性膀胱尿管逆流、糸球体硬化症、IGA－誘発性腎症、および高血圧症－誘発性腎症から選択される、前記方法。
一つの側面において、本発明によりに薬理活性を有し、医薬品の活性成分として用いることが可能な２－フェニル－１，３－ジオキソラン誘導体が提供される。別の側面において、本発明によりに慢性腎臓病を処置するための手段が提供される。
以下、本発明を更に具体的に説明する。
本明細書において「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素数１～６の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、３－メチルブチル、２－メチルブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３－エチルブチル、および２－エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－３アルキルなども含まれる。
本明細書において「Ｃ１－６アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１～６のアルキル基を有するアルキルオキシ基［－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）］を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、３－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、１－メチルブトキシ、１－エチルプロポキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、４－メチルペントキシ、３－メチルペントキシ、２－メチルペントキシ、１－メチルペントキシ、３－エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－３アルコキシなども含まれる。
本明細書において「ハロゲン原子」とは、置換基としてのフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を意味する。
本明細書において「環窒素原子により連結する５～９員含窒素ヘテロアリール」とは、ＣＨ２に環窒素原子を介して結合する５～９員含窒素ヘテロアリールを意味する。当該ヘテロアリール基は、結合点の窒素原子に加えて、さらに酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含有していてもよい。その例としては、１－ピロリル、１－ピラゾリル、１－イミダゾリル、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－４－イル、１－テトラゾリル、１－インドリル、２－イソインドリル、１－インダゾリル、２－インダゾリル、１－ベンゾイミダゾール、１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イル、およびプリン－７－イルなどが挙げられる。
本明細書において「環窒素原子により連結する５員含窒素ヘテロアリール」とは、ＣＨ２に環窒素原子を介して結合する５員含窒素ヘテロアリールを意味する。当該ヘテロアリール基は、結合点の窒素原子に加えて、さらに酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含有していてもよい。その例としては、１－ピロリル、１－ピラゾリル、１－イミダゾリル、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－４－イル、および１－テトラゾリルなどが挙げられる。
本明細書において「環窒素原子により連結する５員含窒素ヘテロアリール」とは、ＣＨ２に環窒素原子を介して結合する５員含窒素ヘテロアリールを意味する。当該ヘテロアリール基は、結合点の窒素原子に加えて、さらに酸素原子、窒素原子、および硫黄原子から選択される１以上のヘテロ原子を含有していてもよい。その例としては、１－ピロリル、１－ピラゾリル、１－イミダゾリル、１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－４－イル、および１－テトラゾリルなどが挙げられる。
ハロゲン原子の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
式（Ｉ）において、ｍが０の場合、Ｒ１が存在しないことを意味し、ｎが０の場合、Ｒ２が存在しないことを意味する。
式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩が水和物などの溶媒和物を形成する場合には、本発明は該溶媒和物を用いて実施することができる。さらに本発明の化合物または医薬として許容なその塩は、混合物、溶液、結晶多形などとして適宜実施することができる。
本発明の化合物として、例えば本明細書実施例に記載の化合物を使用することができ、より具体的には以下の化合物を使用することができる：
式（Ｉ）の化合物の「医薬として許容な塩」とは、医薬品として使用可能な塩であれば特に限定されない。本発明化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩などが挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；および、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸酸との酸付加塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の「医薬として許容な塩」とは、医薬品として使用可能な塩であれば特に限定されない。本発明化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩などが挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；および、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸酸との酸付加塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物に含まれる原子（例えば、水素原子、炭素原子、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子など）は、それぞれの天然に最も多く存在する同位体以外の同位体原子であってもよく、当該同位体原子は放射性同位体原子であってもよい。すなわち、本発明の１つの側面によれば、同位体原子で標識化された本明細書で既に定義された式（Ｉ）の化合物、またはその塩が提供される。ここで、同位体原子による標識化は、例えば、放射性同位体による標識化（３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐなど）であってもよく、化合物の調製の容易さの側面からは、３Ｈによる標識化が好ましい。
本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩は、プロドラッグとして投与され、生体内において活性化合物に変換される。
本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤；ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。
当該医薬組成物は、一般に用いられる各種成分を含みうるものであり、例えば、１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤等を含みうる。また本発明の医薬組成物は、持続性または徐放性剤形であってもよい。
本発明の医薬組成物の投与量は、投与経路、患者の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができ、本発明の医薬組成物は、治療有効量および／または予防有効量の上記式（Ｉ）の化合物を含むことができる。本発明において上記式（Ｉ）の化合物は、一般に１～１０００ｍｇ／日／成人、例えば、１～２００ｍｇ／日／成人、具体的には５～１００ｍｇ／日／成人、より具体的には１０～５０ｍｇ／日／成人の用量で使用されうる。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよい。
本発明の医薬組成物は、必要に応じ、従来公知の着色剤、保存剤、香料、風味剤、コーティング剤、抗酸化剤、ビタミン、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、およびミネラル分（鉄、亜鉛、マグネシウム、ヨードなど）などの成分を含有していてもよい。本発明の医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば顆粒剤（ドライシロップを含む）、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、錠剤（チュアブル剤などを含む）、散剤（粉末剤）、丸剤などの各種の固形製剤、または内服用液剤（液剤、懸濁剤、シロップ剤を含む）などの液状製剤などの形態で調製してもよい。
製剤化のための添加物としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、分散剤、湿潤剤、防腐剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、溶解補助剤が挙げられる。また、液剤の形態にする場合は、ペクチン、キサンタンガム、グアガムなどの増粘剤を配合することができる。また、コーティング剤を用いてコーティング錠剤にしたり、ペースト状の膠剤とすることもできる。さらに、他の形態に調製する場合であっても、従来の方法に従えばよい。
本発明の治療方法または予防方法は上記記載に基づいて実施されうる。式（Ｉ）の化合物または医薬として許容なその塩が投与される対象としては、哺乳動物、例えばヒトが例示される。
以下、実施例を示すことにより本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フェニル－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（Ｄ－５３２）の調製
Merck社のPLCプレート20×20 cm（シリカゲル60 F254，0.5 mm）を10×20 cmに切断し，切断したプレート1枚に対してカラムクロマトグラフィーによって分離したジアステレオマー混合物を約10 mgアプライした。これを酢酸エチル／ヘキサン＝１／２の混合溶媒で展開した後、D-532及びそのジアステレオマーに相当する部分をそれぞれ削り取り、酢酸エチルで抽出して、目的物およびそのジアステレオマーを得た。
Ｄ－５３２：[α]D25 +14.5 (c 0.466, CHCl3) ; 1H-NMR (700 MHz, CDCl3) δ: 8.04 (dt, J = 8.4 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 8.4 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.46 (ddd, J = 11.7 Hz, 6.7 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 4.93 (dd, J = 21.7 Hz, 14.7 Hz, 2H), 4.36 (dd, J = 11.9 Hz, 7.7 Hz, 2H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 8.4 Hz, 7.0 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 8.4 Hz, 7.0 Hz, 2H), 3.39 (dd, J = 9.8 Hz, 6.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 10.5 Hz, 8.1 Hz, 1H); 13C-NMR (175 MHz,CDCl3) δ: 145.7, 140.1, 137.7, 133.9, 128.9, 128.4, 128.3, 127.6, 127.5, 127.3, 125.6, 123.6, 119.6, 76.4, 73.2, 70.1, 68.0, 55.9; MS (EI) C24H23N3O3 [M-1]+ の計算値:400.1739、実測値: 400.1686。
Ｄ－５３２のジアステレオマー：[α]D25 +13.9 (c 0.505, CHCl3); 1H-NMR (700 MHz, CDCl3) δ: 8.04 (dt, J = 8.4 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 8.4 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.46 (ddd, J = 7.4 Hz, 4.2 Hz, 0.7 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 7H), 7.16-7.15 (m, 2H), 4.96 (dd, J = 30.5 Hz, 14.7 Hz, 2H), 4.26 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 8.4 Hz, 6.3 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 8.4 Hz, 4.9 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 9.8 Hz, 5.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 9.8 Hz, 5.6 Hz, 1H); 13C-NMR (175 MHz,CDCl3) δ: 145.6, 139.2, 137.6, 134.2, 129.1, 128.6, 128.3, 127.69, 127.67, 127.0, 125.9, 123.6, 119.5, 111.1, 109.0, 75.2, 73.3, 70.2, 67.3, 54.9 ; MS (EI) C24H23N3O3[M]+ の計算値:401.1739, 実測値: 401.1731。
出発物質として対応するアセトフェノン誘導体および／または１，２－プロパンジオール誘導体を用いて実施例１と同様の手法により、以下の化合物を調製した。
［実施例２］１－（（（４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フェニル－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｄ－５３１）の調製
［実施例３］１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｄ－５４６）の調製
［実施例４］１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｄ－５４７）の調製
［実施例５］１－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｄ－５４８）の調製
［実施例６］１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（Ｄ－５５２）の調製
［実施例７］１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（Ｄ－５５５）の調製
［実施例８］１－（（（４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フェニル－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（Ｄ－５５７）の調製
［実施例９］１－（（（４Ｓ）－４－（（ベンゾイルオキシ）メチル）－２－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（Ｄ－５３５）の調製
［実施例１０］１－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（Ｄ－５３４）の調製
［試験例１］SV40MES13-ChoRE-Luc_FLAG-ChREBP細胞の作成
炭水化物応答領域結合タンパク質（Carbohydrate-responsive element-binding protein、略称: ChREBP）の発現に関するアッセイを行うために以下の細胞を作成した。
炭水化物応答領域結合タンパク質（Carbohydrate-responsive element-binding protein、略称: ChREBP）の発現に関するアッセイを行うために以下の細胞を作成した。
ACC ChoRE/PK-luc reporter plasmid（Stoeckman et al (2004) J Biol Chem 15, 15662-15669)をミネソタ大学Howard C. Towle博士から入手した。上記プラスミドのインサートを、pGL4.15ベクター（プロメガ社）へ添付のプロトコルに従ってサブクローニングした。得られた発現ベクターは、SV40 MES13細胞（ATCC社）にpGL4.15ベクター添付のプロトコルに従って導入し、SV40MES13-ChoRE-Luc細胞を得た。
さらに、SV40MES13-ChoRE-Luc細胞を用いたレポーターアッセイの増感を期待して、SV40MES13-ChoRE-Luc細胞にpQCXIH FLAG ChREBPをさらに導入して、レポーターアッセイ用の細胞株：SV40MES13-ChoRE-Luc_FLAG-ChREBPを得た。
pQCXIH FLAG ChREBPは次のとおりに取得した。まずマウス肝臓片からTRIzol Reagent(Thermo Fisher Scientific社）を用いて同キット付属のプロトコルに従ってmRNAを抽出し、得られたmRNAをSuperScript III 逆転写酵素（Thermo Fisher Scientific社）付属のプロトコルに従ったcDNAライブラリー作成に供した。これを鋳型に、以下のプライマーセットを用いてChREBPをコードするcDNAを増幅断片として得た。
フォワード：5’-ATGCATCTCGAGATGGCGCGCGCGCTGGCGGATCTA-3’、
リバース：5’-ATGCATGCGGCCGCTTATAATGGTCTCCCCAGGGTGCC-3’。
リバース：5’-ATGCATGCGGCCGCTTATAATGGTCTCCCCAGGGTGCC-3’。
同増幅断片をpQCXIH-FLAGベクター（Clontech社）に添付のプロトコルに従い、サブクローニングした。
図１に、SV40MES13、SV40MES13-ChoRE-Luc、SV40MES13-ChoRE-Luc_FLAG-ChREBP各細胞由来のタンパク質のウェスタンブロッティング分析の結果を示す。SV40MES13-ChoRE-Luc_FLAG-ChREBP細胞では抗FLAG抗体（Sigma-Aldrich社）及び抗ChREBP抗体（Novus Biologicals社）陽性のバンドが確認され、pQCXIH FLAG ChREBP由来のChREBPタンパク質の発現が確認された。
また、SV40MES13-ChoRE-Luc_FLAG-ChREBP細胞を低グルコース（5.5mM）又は高グルコース（25mM）DMEM培地で培養した際のルシフェラーゼ活性を既報（Biochemical and Biophysical Research Communications 489 (2017) 21-28)に従い 測定したところ、２群間で顕著な活性差を確認した。結果を図２に示す。
［試験例２］SV40MES13-ChoRE-Luc_FLAG-ChREBP細胞を用いたアッセイ
SV40MES13-ChoRE-Luc_FLAG-ChREBP細胞をCorning384ウェル（コーニング社）のウェル当たり104細胞ずつプレーティングし、DMEM培地にて１日間培養した。翌日、培地を高グルコース（25mM）DMEM培地に置換した。これに、20μMとなるように化合物を１種類ずつ添加し、１日間培養した。その後、各ウェルごとにルシフェラーゼ活性を測定した。結果を図１２に示す。高グルコース培地を用いて培養された細胞において試験化合物がChREBPの発現を抑制することが確認された。さらに各化合物について複数の濃度において試験した結果を図１３に示す（濃度はμＭ）。
SV40MES13-ChoRE-Luc_FLAG-ChREBP細胞をCorning384ウェル（コーニング社）のウェル当たり104細胞ずつプレーティングし、DMEM培地にて１日間培養した。翌日、培地を高グルコース（25mM）DMEM培地に置換した。これに、20μMとなるように化合物を１種類ずつ添加し、１日間培養した。その後、各ウェルごとにルシフェラーゼ活性を測定した。結果を図１２に示す。高グルコース培地を用いて培養された細胞において試験化合物がChREBPの発現を抑制することが確認された。さらに各化合物について複数の濃度において試験した結果を図１３に示す（濃度はμＭ）。
［試験例３］糖尿病性腎症発症マウスを用いた試験
モデルマウスとしてiNOSトランスジェニックマウス（Takamura T. et al., J Biol Chem. 1998; 273: 2493-2496；岡本宏東北大学名誉教授より分譲）を用いた。前記Takamuraらの文献に従いiNOSトランスジェニックマウスと野生型（CD1(ICR)）マウスの交配により、４週齢のモデルマウス（実験群n=8、対照群n=6）および前記モデルマウスと同時に生まれる非トランスジェニックマウスである野生型群（n=8）に高タンパク質・高カロリー食を与えた飼育を13週間行った。実験群にはさらに、化合物12（D-532）を6mg/kg/dayで経口投与した。各群について、体重を毎日測定し、３週間ごとに血糖値、尿中アルブミン及び尿中クレアチニンを常法に従って測定した。飼育終了後、各群をサクリファイスし、解剖時に腹部大静脈から採取した血液における血清クレアチニンの測定と解剖時に採取した腎臓における遺伝子発現解析を行った。腎組織についてはHE, PAS各染色を施し観察した。
モデルマウスとしてiNOSトランスジェニックマウス（Takamura T. et al., J Biol Chem. 1998; 273: 2493-2496；岡本宏東北大学名誉教授より分譲）を用いた。前記Takamuraらの文献に従いiNOSトランスジェニックマウスと野生型（CD1(ICR)）マウスの交配により、４週齢のモデルマウス（実験群n=8、対照群n=6）および前記モデルマウスと同時に生まれる非トランスジェニックマウスである野生型群（n=8）に高タンパク質・高カロリー食を与えた飼育を13週間行った。実験群にはさらに、化合物12（D-532）を6mg/kg/dayで経口投与した。各群について、体重を毎日測定し、３週間ごとに血糖値、尿中アルブミン及び尿中クレアチニンを常法に従って測定した。飼育終了後、各群をサクリファイスし、解剖時に腹部大静脈から採取した血液における血清クレアチニンの測定と解剖時に採取した腎臓における遺伝子発現解析を行った。腎組織についてはHE, PAS各染色を施し観察した。
化合物12（D-532）投与群では対照群と比較して血糖値が有意に低値を示した（図４）。また尿中アルブミン排出量も化合物12（D-532）投与群では対照群と比較して有意に低値を示し（図５）、モデルマウスにおける血中クレアチニンの増加は、化合物の投与により有意に改善した（図６）。図４、図５についていずれも＊は野生型マウス（WT）に対して、δは陽性コントロールマウス（iNOS）に対しての有意差検定（Student's T-test）の結果を示す［＊: p<0.05, ＊＊: p<0.01, ＊＊＊: p<0.001（δも同様）］。
また、モデルマウスでは肝臓および腎臓の重量増加が確認されたが、化合物投与群ではそれが有意に改善した。さらに、PSA染色組織切片像をImageJ（https://imagej.nih.gov/ij/）に供し、ImageJ添付の取扱説明書に従って測定した。各糸球体面積（各群n＝100）、及び前記各糸球体面積から血管内腔や核等の非関心領域を除いた面積を求め、それらの比、つまり糸球体ＰＡＳ陽性面積比を求めたところ、モデルマウスでは増加していたのに対し、投与群では改善が確認された。
［試験例４］ChREBP標的遺伝子発現解析
試験例３で用いたマウスにおいて、腎臓におけるChREBPの標的遺伝子であるChREBPβ、TXNIP遺伝子を発現変動を定量PCRによって、既報（Genes to Cells 19 (2013) 52-65）の方法で分析した。ChREBPβの増幅には以下のプライマーセットを用いた。
試験例３で用いたマウスにおいて、腎臓におけるChREBPの標的遺伝子であるChREBPβ、TXNIP遺伝子を発現変動を定量PCRによって、既報（Genes to Cells 19 (2013) 52-65）の方法で分析した。ChREBPβの増幅には以下のプライマーセットを用いた。
フォワード：5’-TCTGCAGATCGCGTGGAG-3’、
リバース：5’-CTTGTCCCGGCATAGCAAC-3’。
リバース：5’-CTTGTCCCGGCATAGCAAC-3’。
TXNIP遺伝子の増幅に用いたプライマーセットは前述のとおりである。
フォワード： 5’-GTCAGTGTCCCTGGCTCCAAGA-3’、
リバース：5’-AGCTCATCTCAGAGCTCGTCCG-3’。
リバース：5’-AGCTCATCTCAGAGCTCGTCCG-3’。
結果を図１０および図１１に示す。ChREBPβおよびTXNIPについて、D532投与による発現低下を認めた。
［試験例５］細胞生存性試験
SV40MES13-ChoRE-Luc_FLAG-ChREBP細胞を用いて既報（Biochemical and Biophysical Research Communications 489 (2017) 21-28)に記載のルシフェラーゼ活性測定方法を用い、細胞生存性試験を行った。SV40MES13-ChoRE-Luc_FLAG-ChREBP細胞を低グルコース（5.5mM）DMEM培地で24時間培養後、各化合物を含む高グルコース（25mM）DMEM培地（実験群）、化合物を含まない低グルコースDMEM培地及び高グルコースDMEM培地（以上まとめて対照群）へと培地を交換し、交換後24時間培養した細胞由来のルシフェラーゼ活性を前記既報に従って測定した。結果を図１４に示す。さらに各化合物について複数の濃度において試験した結果を図１５に示す（濃度はμＭ）。
SV40MES13-ChoRE-Luc_FLAG-ChREBP細胞を用いて既報（Biochemical and Biophysical Research Communications 489 (2017) 21-28)に記載のルシフェラーゼ活性測定方法を用い、細胞生存性試験を行った。SV40MES13-ChoRE-Luc_FLAG-ChREBP細胞を低グルコース（5.5mM）DMEM培地で24時間培養後、各化合物を含む高グルコース（25mM）DMEM培地（実験群）、化合物を含まない低グルコースDMEM培地及び高グルコースDMEM培地（以上まとめて対照群）へと培地を交換し、交換後24時間培養した細胞由来のルシフェラーゼ活性を前記既報に従って測定した。結果を図１４に示す。さらに各化合物について複数の濃度において試験した結果を図１５に示す（濃度はμＭ）。
［試験例６］マウス腎組織の観察
試験例３の投与群および非投与群のモデルマウスおよび野生型群のマウスの腎臓を2%PFA(Wako;163-20145)/2.5%グルタールアルデヒド(TAAB;G017/1)/0.1Mカコジル酸緩衝液(Wako;036-18175）を含む前固定液に入れ、室温で2時間処理した。前固定した腎臓は、0.1Mカコジル酸緩衝液(8%スクロース(Wako:196-00015)を含む)にて氷上で15分間×4回洗浄し、1%四酸化オスミウム(Wako;154-01014）を含む後固定液にて氷上で90分間処理した。後固定した腎臓は超純水にて15分間×3回洗浄を行い、50、60、70、80、90、95％エタノール水溶液に各10分間×1回、さらに100%エタノールに20分間×3回入れエタノール脱水を行った。脱水後は酸化プロピレン(Wako;165-05026)に10分間×2回反応後、酸化プロピレン/エポン樹脂（MNA(TAAB;M012)：DDSA(TAAB;D027)：Epon812(TAAB;T026)：DMP-30(TAAB;D032)＝20：10：30：1）の混合液（1：1）に室温で60分反応後、酸化プロピレン/エポン樹脂混合液（1：3）に室温で一晩反応させ、さらにエポン樹脂に30℃で一晩反応させて包埋後、60℃にて2日間重合反応させた。
試験例３の投与群および非投与群のモデルマウスおよび野生型群のマウスの腎臓を2%PFA(Wako;163-20145)/2.5%グルタールアルデヒド(TAAB;G017/1)/0.1Mカコジル酸緩衝液(Wako;036-18175）を含む前固定液に入れ、室温で2時間処理した。前固定した腎臓は、0.1Mカコジル酸緩衝液(8%スクロース(Wako:196-00015)を含む)にて氷上で15分間×4回洗浄し、1%四酸化オスミウム(Wako;154-01014）を含む後固定液にて氷上で90分間処理した。後固定した腎臓は超純水にて15分間×3回洗浄を行い、50、60、70、80、90、95％エタノール水溶液に各10分間×1回、さらに100%エタノールに20分間×3回入れエタノール脱水を行った。脱水後は酸化プロピレン(Wako;165-05026)に10分間×2回反応後、酸化プロピレン/エポン樹脂（MNA(TAAB;M012)：DDSA(TAAB;D027)：Epon812(TAAB;T026)：DMP-30(TAAB;D032)＝20：10：30：1）の混合液（1：1）に室温で60分反応後、酸化プロピレン/エポン樹脂混合液（1：3）に室温で一晩反応させ、さらにエポン樹脂に30℃で一晩反応させて包埋後、60℃にて2日間重合反応させた。
作製した試料は、Leica EM UC-7により200～300nmの厚さに薄切し、スライドガラスに載せて80℃で1～2分間伸展させ、80℃で1～2分間トルイジンブルー(Wako;535-05542)染色を施した。光学顕微鏡で観察し電子顕微鏡観察部位を選別しブロックをトリミング後、Leica EM UC-7により80nmの厚さに薄切した。薄切した標本はグリッドに載せ乾燥させ、2%酢酸ウラン溶液(Wako;219-00692)で8分間、1%酢酸鉛(TAAB;L021)/1%硝酸鉛(TAAB;L018)/1%クエン酸鉛(TAAB;L019)を含む混合液で4分間反応させた。乾燥後、透過電子顕微鏡（H-7600、日立ハイテクノロジーズ）を用いて加速電圧80kVで観察した。
野生型マウス（WT+Vehicle、図１６Ａ）の足突起では規則的な噛み合わせ構造が観察できるが、糖尿病性腎症を発症したＩ型糖尿病マウス（iNOS+Vehicle、図１６Ｂ）の足突起では野生型マウスで観察された規則的な構造が変化し、足突起の癒合・消失が観察された。これに対して、D-532を投与したＩ型糖尿病マウス（iNOS+D-532、図１６Ｃ）の足突起では規則的な■み合わせ構造が観察できた。このことはD-532が糖尿病性腎症の発症・進展に伴う足突起の構造変化を抑制したことを示している。足突起は血液の濾過フィルターという重要な役割があることが知られており、糖尿病性腎症に伴う足突起の癒合・消失を防ぐことは腎機能低下を防ぐという点からも大きな意味を持つと考えられる。
［試験例７］db/dbマウスを用いた試験
モデルマウスとしてdb/dbマウス（ヘテロマウス（db/m+）の交配により入手）を用いた。16週齢のモデルマウス（実験群n=8、対照群n=6）およびヘテロマウス（db/m+）（有限会社熊谷重安商店より購入）である野生型群（n=8）を用い、試験例３と同じ条件で試験し、結果を解析及び観察した。結果を図１７～図２１に示す。試験例３に記載のモデルマウスを用いて観察された効果（図３～図６および図９）と同様の効果がdb/dbマウスを用いた場合においても確認された。
モデルマウスとしてdb/dbマウス（ヘテロマウス（db/m+）の交配により入手）を用いた。16週齢のモデルマウス（実験群n=8、対照群n=6）およびヘテロマウス（db/m+）（有限会社熊谷重安商店より購入）である野生型群（n=8）を用い、試験例３と同じ条件で試験し、結果を解析及び観察した。結果を図１７～図２１に示す。試験例３に記載のモデルマウスを用いて観察された効果（図３～図６および図９）と同様の効果がdb/dbマウスを用いた場合においても確認された。
［試験例８］db/dbマウスを用いた試験
試験例７で用いたマウスにおいて、試験例４と同じ方法でChREBP標的遺伝子発現解析を行った。結果を図２２および図２３に示す。ChREBPβおよびTXNIPについて、D532投与による発現低下を認めた。
試験例７で用いたマウスにおいて、試験例４と同じ方法でChREBP標的遺伝子発現解析を行った。結果を図２２および図２３に示す。ChREBPβおよびTXNIPについて、D532投与による発現低下を認めた。
［試験例９］マウス糸球体の観察
試験例７で用いたマウスにおいて、試験例６と同じ方法にて腎臓組織を観察した。結果を図２４Ａ～Ｃに示す。db/dbマウスにおいてもiNOSマウスにおいて観察された効果（上記図１６）と同様の効果が確認された。
試験例７で用いたマウスにおいて、試験例６と同じ方法にて腎臓組織を観察した。結果を図２４Ａ～Ｃに示す。db/dbマウスにおいてもiNOSマウスにおいて観察された効果（上記図１６）と同様の効果が確認された。
一般にＩ型糖尿病モデルとも理解されるiNOSマウスを用いた試験結果と、一般にII型糖尿病モデルとも理解されるdb/dbマウスを用いた試験結果ともに、本発明の化合物の効果が確認された。このことから、本発明の化合物は、糖尿病の種類に依らず合併症として発症した糖尿病性腎症に対する予防・治療効果を有するものであることが示された。
［試験例１０］血糖値とタンパク尿の関係図について
試験例７の実験群と対照群（db/dbマウスの非投与群）の血糖値と尿中アルブミン排泄量（ACR）について、統計解析ソフトのSPSSを用いて、横軸に血糖値、縦軸にACRとなるように散布図を作成し、回帰直線（最小二乗法による線形近似）を求めた。結果を図２５に示す。対照群と実験群の回帰直線の傾きは大きく異なることから、D-532のACRに対する作用は血糖値低下作用に対して有意である、つまりD-532によるACR改善作用（腎保護作用）は血糖値低下作用に伴った間接的な変化ではなく、直接的に腎臓に作用していると考えられる。
試験例７の実験群と対照群（db/dbマウスの非投与群）の血糖値と尿中アルブミン排泄量（ACR）について、統計解析ソフトのSPSSを用いて、横軸に血糖値、縦軸にACRとなるように散布図を作成し、回帰直線（最小二乗法による線形近似）を求めた。結果を図２５に示す。対照群と実験群の回帰直線の傾きは大きく異なることから、D-532のACRに対する作用は血糖値低下作用に対して有意である、つまりD-532によるACR改善作用（腎保護作用）は血糖値低下作用に伴った間接的な変化ではなく、直接的に腎臓に作用していると考えられる。
Claims (17)
- 式（Ｉ）：
ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０～５から選択される整数であり；
Ｘは、－ＣＨ２－、または－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｑは、環窒素原子により連結する５～９員含窒素ヘテロアリールである］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩、ただし以下の化合物を除く：
- Ｑが、環窒素原子により連結する、５員含窒素ヘテロアリールまたはベンゼン環が縮合した５員含窒素ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
- Ｘが－ＣＨ２－である、請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
- 式（Ｉａ）：
で表される、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。 - ｎが０～２から選択される整数であり、Ｒ２がハロゲン原子である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
- ｍが０である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容な
その塩。 - Ｑが、１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－１－イル、またはイミダゾリル－１－イルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
- １－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フェニル－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール；
１－（（（４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フェニル－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール；
１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール；
１－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール；
１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール；
１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール；
１－（（（４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フェニル－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール；および
１－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール；
から選択される、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。 - 式（Ｉ）：
ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０～５から選択される整数であり；
Ｘは、－ＣＨ２－、または－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｑは、環窒素原子により連結する５～９員含窒素ヘテロアリールである］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩、を含む、医薬組成物、ただし前記化合物は以下の化合物を含まない：
- 式（Ｉ）：
ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０～５から選択される整数であり；
Ｘは、－ＣＨ２－、または－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｑは、環窒素原子により連結する５～９員含窒素ヘテロアリールである］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩、を含む、医薬組成物であって、
糖尿病性腎症、糸球体損傷、尿細管損傷、高齢に伴うかもしくは透析に関連する腎損傷、腎硬化症、腎毒性、腎虚血、原発性膀胱尿管逆流、糸球体硬化症、IGA－誘発性腎症、
および高血圧症－誘発性腎症から選択される疾患の処置に用いるための、医薬組成物。 - Ｑが、環窒素原子により連結する、５員含窒素ヘテロアリールまたはベンゼン環が縮合した５員含窒素ヘテロアリールである、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
- Ｘが－ＣＨ２－である、請求項９～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 化合物が、式（Ｉａ）：
で表される、請求項９～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。 - ｎが０～２から選択される整数であり、Ｒ２がハロゲン原子である、請求項９～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- ｍが０である、請求項９～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- Ｑが、１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－１－イル、またはイミダゾリル－１－イルである、請求項９～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- １－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フェニル－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール；
１－（（（４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フェニル－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール；
１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール；
１－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール；
１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール；
１－（（（２Ｓ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（２，４－ジクロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール；
１－（（（４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－フェニル－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール；および
１－（（（２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）－２－（４－クロロフェニル）－１，３－ジオキソラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール；
から選択される化合物を含む、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2024079478A JP2024105559A (ja) | 2019-02-15 | 2024-05-15 | １，３－ジオキソラン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2019025963 | 2019-02-15 | ||
| JP2019025963 | 2019-02-15 | ||
| PCT/JP2020/005858 WO2020166710A1 (ja) | 2019-02-15 | 2020-02-14 | １，３－ジオキソラン誘導体 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2024079478A Division JP2024105559A (ja) | 2019-02-15 | 2024-05-15 | １，３－ジオキソラン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2020166710A1 JPWO2020166710A1 (ja) | 2021-12-16 |
| JP7573272B2 true JP7573272B2 (ja) | 2024-10-25 |
Family
ID=72044072
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020572345A Active JP7573272B2 (ja) | 2019-02-15 | 2020-02-14 | １，３－ジオキソラン誘導体 |
| JP2024079478A Pending JP2024105559A (ja) | 2019-02-15 | 2024-05-15 | １，３－ジオキソラン誘導体 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2024079478A Pending JP2024105559A (ja) | 2019-02-15 | 2024-05-15 | １，３－ジオキソラン誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11912688B2 (ja) |
| EP (1) | EP3925957A4 (ja) |
| JP (2) | JP7573272B2 (ja) |
| WO (1) | WO2020166710A1 (ja) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101792437A (zh) | 2010-03-10 | 2010-08-04 | 天津药物研究院 | 一类三氮唑的衍生物、其制备方法和用途 |
| JP2012031135A (ja) | 2010-06-29 | 2012-02-16 | Kao Corp | フルクトース誘導性疾患の予防又は改善剤 |
| CN104774195A (zh) | 2015-03-10 | 2015-07-15 | 扬州艾迪生物科技有限公司 | 一种光学纯伊曲康唑关键中间体及合成方法以及由该中间体合成光学纯伊曲康唑的方法 |
| JP2019099550A (ja) | 2017-12-07 | 2019-06-24 | 学校法人兵庫医科大学 | スクロース吸収阻害剤、ＣｈＲＥＢＰ阻害剤およびその利用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4101664A (en) | 1975-10-06 | 1978-07-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(2-Ar-4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-imidazoles |
| CA1065873A (en) | 1975-01-27 | 1979-11-06 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | Imidazole derivatives |
| US3936470A (en) * | 1975-01-27 | 1976-02-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,3-Dioxolan-2-ylmethylimidazoles |
| BE879215A (nl) | 1978-10-06 | 1980-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Nieuwe antimicrobiele triazoolderivaten |
| US4338327A (en) * | 1978-10-06 | 1982-07-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted 1-(2-aryl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazoles |
| JPS59139380A (ja) | 1983-01-28 | 1984-08-10 | Yoshiki Hamada | １，３―ジオキソランアシラート誘導体及びその製造法 |
| KR20000051143A (ko) | 1999-01-19 | 2000-08-16 | 김충섭 | 불소화 비닐기가 치환된 신규의 아졸계 유도체 및 그의 제조방법 |
| US7157584B2 (en) | 2004-02-25 | 2007-01-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzimidazole derivative and use thereof |
| LT3222277T (lt) | 2009-03-31 | 2020-05-11 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Bifenilsulfonamido endotelino ir angiotenzino ii receptoriaus antagonistas, skirtas glomerulosklerozės ir iga indukuotos nefropatijos gydymui |
| US9708411B2 (en) | 2012-02-16 | 2017-07-18 | The Penn Research Foundation | Modulators of acyl-CoA lysocardiolipin acyltransferase 1 (ALCAT1) and uses thereof |
| IN2015DN03190A (ja) | 2012-10-23 | 2015-10-02 | Pfizer | |
| EP3305293A4 (en) | 2015-05-28 | 2019-01-16 | Japan Tobacco Inc. | METHOD OF TREATING OR PREVENTING DIABETIC NEPHROPATHY |
-
2020
- 2020-02-14 JP JP2020572345A patent/JP7573272B2/ja active Active
- 2020-02-14 WO PCT/JP2020/005858 patent/WO2020166710A1/ja unknown
- 2020-02-14 US US17/430,884 patent/US11912688B2/en active Active
- 2020-02-14 EP EP20756299.2A patent/EP3925957A4/en active Pending
-
2024
- 2024-05-15 JP JP2024079478A patent/JP2024105559A/ja active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101792437A (zh) | 2010-03-10 | 2010-08-04 | 天津药物研究院 | 一类三氮唑的衍生物、其制备方法和用途 |
| JP2012031135A (ja) | 2010-06-29 | 2012-02-16 | Kao Corp | フルクトース誘導性疾患の予防又は改善剤 |
| CN104774195A (zh) | 2015-03-10 | 2015-07-15 | 扬州艾迪生物科技有限公司 | 一种光学纯伊曲康唑关键中间体及合成方法以及由该中间体合成光学纯伊曲康唑的方法 |
| JP2019099550A (ja) | 2017-12-07 | 2019-06-24 | 学校法人兵庫医科大学 | スクロース吸収阻害剤、ＣｈＲＥＢＰ阻害剤およびその利用 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Database REGISTRY，1984年，RN 61399-77-7，Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 2 July 2024 |
| Database REGISTRY，1984年，RN 74690-06-5，RN 74690-04-3，RN 61399-73-3，Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 2 July 2024 |
| Database REGISTRY，1995年，RN 170210-47-6，Retrieved from STN international [online] ;retrieved on 2 July 2024 |
| Pankaj B. MINIYAR et al.，Triazole hybrids as new type of anti-fungal agents，Arabian Journal ofChemistry，2017年03月，Vol. 10，No. 3，p.295-299 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3925957A4 (en) | 2022-11-02 |
| US11912688B2 (en) | 2024-02-27 |
| EP3925957A1 (en) | 2021-12-22 |
| JPWO2020166710A1 (ja) | 2021-12-16 |
| JP2024105559A (ja) | 2024-08-06 |
| US20220033386A1 (en) | 2022-02-03 |
| WO2020166710A1 (ja) | 2020-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO123893B (ja) | ||
| EA023221B1 (ru) | СВЯЗАННЫЕ БИС-АРИЛЬНЫЕ АРИЛ-ТРИАЗОЛОНЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ И ДВОЙНОЙ АНТАГОНИСТ V1a/V2-РЕЦЕПТОРОВ | |
| CZ283425B6 (cs) | Fenylové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| JP7443414B2 (ja) | アンドロゲン受容体のｎ末端ドメインの阻害剤 | |
| CN115023236A (zh) | 用于胰岛素抵抗的使用方法的治疗性化合物 | |
| JPS6217972B2 (ja) | ||
| CA3112695A1 (en) | Composition for treating fibrotic diseases, comprising benzhydryl thioacetamide compound as active ingredient | |
| WO2003080556A1 (fr) | Derive d'amine a fonction regulatrice des canaux potassiques, sa preparation et son utilisation | |
| JP7573272B2 (ja) | １，３－ジオキソラン誘導体 | |
| RU2145605C1 (ru) | Производное ди- и триазолилпропана, способы его получения и фармацевтическая композиция на его основе | |
| EP2797893B1 (en) | Compounds acting at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response | |
| KR20210149763A (ko) | 안드로겐 수용체의 n-말단 도메인의 억제제 | |
| US20050137251A1 (en) | Dexanabinol and dexanabinol analogs regulate inflammation related genes | |
| KR20130138216A (ko) | 치환된 ｎ-펜에틸트리아졸론아세트아미드 및 그의 용도 | |
| WO1996025410A1 (en) | Azole compounds, their production and use | |
| WO2002072097A1 (fr) | Remedes et/ou medicaments preventifs pour des cardiopathies ischemiques diabetiques | |
| WO2017072816A1 (ja) | 臓器線維化疾患の治療剤 | |
| DE3125870C2 (de) | 3-Aminopropoxyphenyl Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| EP3437640B1 (en) | Agent for treating synucleinopathy | |
| WO2007143951A1 (fr) | COMPOSÉS DOTÉS D'UNE ACTIVITÉ D'AGONISTE DU PPARγ ET LEUR APPLICATION | |
| KR101720060B1 (ko) | 비닐 설폰 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 시신경 척추염 예방 또는 치료용 약학조성물 | |
| JPH0153245B2 (ja) | ||
| JPH09183769A (ja) | アゾール化合物およびその用途 | |
| KR101172472B1 (ko) | 4급 암모늄 화합물, 그 제조 방법, 뇌혈관 장애 치료제 및 심장 질환 치료제 | |
| JP2000086633A (ja) | グアヤコキシプロパノ―ルアミンおよびフェノキシプロパノ―ルアミン構造を持つジヒドロピリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210813 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230110 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230816 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20231016 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231215 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20240215 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240515 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20240523 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20240723 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240827 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20241002 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20241007 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7573272 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |