JP5916129B2 - Highly permeable compositions or prodrugs of antimicrobial agents and antimicrobial-related compounds - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる２００９年６月１０日出願の米国特許出願第１２／４８２３７３号の部分継続出願であり、この米国特許出願に対する優先権を請求する。本出願はまた、参照により本明細書に組み込まれる２００９年６月１０日出願の中国特許出願第２００９１０１４１９４４．Ｘに対する優先権も請求する。 CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS This application is a continuation-in-part of US patent application Ser. No. 12 / 482,373 filed Jun. 10, 2009, which is incorporated herein by reference, and claims priority to this US patent application. . This application is also a Chinese patent application No. 2009101141944. Also claim priority for X.

本発明は、１つまたは複数の生物学的障壁を透過することができる医薬組成物、ならびに抗菌薬および抗菌薬関連化合物により治療可能なヒトおよび動物の状態または疾患を予防、診断、および／または治療するために該医薬組成物を使用する方法の分野に関する。本発明はまた、新規薬物候補をスクリーニングするための前記医薬組成物の使用方法、および生物学的被験体の状態を診断するための前記組成物の使用方法に関する。   The present invention provides for the prevention, diagnosis, and / or pharmaceutical compositions capable of penetrating one or more biological barriers and human and animal conditions or diseases treatable by antibacterial agents and antibacterial related compounds. It relates to the field of methods of using the pharmaceutical compositions to treat. The invention also relates to a method of using the pharmaceutical composition for screening novel drug candidates and a method of using the composition for diagnosing the state of a biological subject.

抗菌薬は、細菌、真菌、もしくは原虫などの微生物を死滅させる、またはその生育を阻害する、ならびにウイルスを破壊する物質である。抗菌薬の主なクラスには、例えば、細菌に関連する状態を治療する抗生物質、ウイルスに関連する状態を治療する抗ウイルス薬、真菌に関連する状態を治療する抗真菌薬、および原虫に関連する状態を治療する抗原虫薬が含まれる。   Antibacterial agents are substances that kill or inhibit the growth of microorganisms such as bacteria, fungi, or protozoa, as well as destroy viruses. The main classes of antibacterials include, for example, antibiotics that treat conditions associated with bacteria, antivirals that treat conditions associated with viruses, antifungals that treat conditions associated with fungi, and protozoa Antiprotozoal drugs to treat the condition to be included.

β−ラクタム抗生物質は、その分子構造中に４員環β−ラクタム核を含む抗生物質のクラスである。１００，０００種を超えるβ−ラクタム抗生物質が、部分的または全体的化学合成により調製されてきた（Ｌ．Ａ．Ｍｉｔｓｃｈｅｒ等、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｄｒｕｇｓ、Ｄ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏf Ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、ＦＬ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、１９８９；Ｒ．Ｂ．ＭｏｒｉｎおよびＭ．Ｇｏｒｍａｎ編、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂｅｔａ‐ｌａｃｔｕｍ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、第１〜３巻、ニューヨーク、Ａｃａｔｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８２；ならびにＡ．Ｌ．ＤｅｍａｉｎおよびＮ．Ａ．Ｓｏｌｏｍｏｎ編、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ Ｂｅｔａ‐ｌａｃｔａｍ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第１巻および第２巻、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第６７巻、ニューヨーク、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、１９８３）。β−ラクタム抗生物質の例としては、ペニシリン誘導体、セファロスポリン（ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ）、モノバクタム、カルバペネム、β−ラクタマーゼ阻害薬、スルホンアミド、およびキノロンが挙げられる。   β-lactam antibiotics are a class of antibiotics that contain a 4-membered β-lactam nucleus in their molecular structure. More than 100,000 β-lactam antibiotics have been prepared by partial or total chemical synthesis (LA Mitscher et al., Antibiotic and Antimicrobial Drugs, DF Smith edited by Handbook of Steriosomers; Drugs, Boca Raton, FL, CRC Press, 1989; edited by RB Morin and M. Gorman, Chemistry and Biology of Beta-Lactum Antibiotics, Volumes 1-3, New York, Academic Press, L. 1982; Edited by Domain and NA Solomon, Antibiotics Containing e Beta-lactam Structure, Volume 1 and Volume 2, Handbook of experimental Pharmacology, Vol. 67, New York, Springer, 1983). Examples of β-lactam antibiotics include penicillin derivatives, cephalosporins, monobactams, carbapenems, β-lactamase inhibitors, sulfonamides, and quinolones.

病原体は経時的に突然変異するので、抗菌薬の広範な使用に伴って、薬剤耐性が共通の深刻な問題となっている。そのため、新規の抗菌薬を開発することが緊急の努力を要する課題である。   As pathogens mutate over time, drug resistance has become a common and serious problem with the widespread use of antimicrobials. Therefore, the development of new antibacterial drugs is an issue that requires urgent efforts.

多種多様な抗菌薬が、静脈点滴、筋肉内注射、皮下、頬側、経口、および直腸経路を通して投与される。経口投与は、消化管からの抗生物質の吸収が不十分であるという欠点を有する。静脈内、皮下、および筋肉内経路は、痛いだけでなく、訓練を受けた個人による投与を要し、針による傷害、感染、および他の外傷などの他の危険性をもたらし得る。   A wide variety of antimicrobial agents are administered through intravenous infusion, intramuscular injection, subcutaneous, buccal, oral, and rectal routes. Oral administration has the disadvantage of insufficient absorption of antibiotics from the gastrointestinal tract. Intravenous, subcutaneous, and intramuscular routes are not only painful but require administration by a trained individual and can pose other risks such as needle injury, infection, and other trauma.

薬物投与の１つの代替方法は、局所送達である。局所薬物送達は、いくつかの利点を有する。この方法は、肝臓および消化管における初回通過代謝により引き起こされる薬物の不活性化を回避する。この方法はまた、全身曝露なしに適当な濃度の薬物を所期の作用部位に局所送達する。Ｆｉｓｈｍａｎ（Ｆｉｓｈｍａｎ；Ｒｏｂｅｒｔ、米国特許第７０５２７１５号）は、経口投薬に関連する追加の問題は、遠位領域の痛み、炎症、または感染を効果的に治療するために血流中で達成されなければならない濃度レベルが有意でなければならないことであることを示した。これらのレベルは、通常、薬物が痛みまたは傷害の特定部位に正確に送達される場合に必要であるレベルよりもはるかに高い。抗菌薬の大半については、局所投与は有効な治療レベルを送達することができない。   One alternative method of drug administration is local delivery. Local drug delivery has several advantages. This method avoids drug inactivation caused by first pass metabolism in the liver and gastrointestinal tract. This method also locally delivers the appropriate concentration of drug to the intended site of action without systemic exposure. Fishman (Fishman; Robert, US Pat. No. 7,052,715) states that additional problems associated with oral dosing must be achieved in the bloodstream to effectively treat distal pain, inflammation, or infection. It was shown that the concentration level that must be significant must be significant. These levels are usually much higher than those required when the drug is delivered accurately to a specific site of pain or injury. For most antibacterial drugs, local administration cannot deliver effective therapeutic levels.

そのため、状態（例えば、疾患）の作用部位に効率的かつ効果的に送達されて、状態を予防、減少、または治療する、ならびに有害な副作用を最小限にすることができる、新規組成物の必要性が当技術分野には存在する。   Thus, there is a need for new compositions that can be efficiently and effectively delivered to the site of action of a condition (eg, disease) to prevent, reduce, or treat the condition as well as minimize adverse side effects Sex exists in the art.

本発明の一態様は、リンカーを通して輸送単位に共有結合している機能単位を含む高透過性プロドラッグ（ＨＰＰ）または高透過性組成物（ＨＰＣ）に関する。「ＨＰＰ」および「ＨＰＣ」という用語は、本明細書において単独でまたは一緒に使用され、特に言及しない限り、互換的である。   One aspect of the present invention relates to a highly permeable prodrug (HPP) or highly permeable composition (HPC) comprising a functional unit covalently linked to a transport unit through a linker. The terms “HPP” and “HPC” are used herein alone or together and are interchangeable unless otherwise noted.

ある実施形態では、ＨＰＰまたはＨＰＣの機能単位は、親薬物の部分を含み、ここでは、生物学的被験体への親薬物の効率的かつ効果的送達および／または１つもしくは複数の生物学的障壁を横切る親薬物の輸送が望まれる。   In certain embodiments, the functional unit of HPP or HPC comprises a parent drug moiety, wherein an efficient and effective delivery of the parent drug to a biological subject and / or one or more biological Transport of the parent drug across the barrier is desired.

ある実施形態では、機能単位は、親水性、親油性、または両親媒性（すなわち、親水性および親油性の両方）であり得る。例えば、機能単位の親油性の性質は、固有のものであっても、または機能単位の親水性部分を親油性部分に転換することにより達成してもよい。ある実施形態では、ＨＰＰまたはＨＰＣをより親油性にするために、機能単位のカルボキシル基、アミノ基、グアニジン基、または他の親水基を、アルキル、アリール、またはヘテロアリールエステル、またはアミド基で保護する。   In certain embodiments, functional units can be hydrophilic, lipophilic, or amphiphilic (ie, both hydrophilic and lipophilic). For example, the lipophilic nature of the functional unit may be unique or may be achieved by converting the hydrophilic portion of the functional unit to a lipophilic portion. In certain embodiments, the carboxyl group, amino group, guanidine group, or other hydrophilic group of the functional unit is protected with an alkyl, aryl, or heteroaryl ester, or amide group to make HPP or HPC more lipophilic. To do.

ある実施形態では、ＨＰＰまたはＨＰＣの機能単位は、抗菌薬または抗菌薬関連化合物の部分を含む。抗菌薬は、細菌、真菌、もしくは原虫などの微生物を死滅させる、またはその生育を阻害する、ならびにウイルスを破壊する物質である。   In certain embodiments, the functional unit of HPP or HPC comprises a portion of an antimicrobial agent or antimicrobial-related compound. Antibacterial agents are substances that kill or inhibit the growth of microorganisms such as bacteria, fungi, or protozoa, as well as destroy viruses.

抗菌薬関連化合物は、抗菌薬構造、抗菌薬代謝産物、またはＨＰＰもしくはＨＰＣが、１つもしくは複数の生物学的障壁を透過した後に、抗菌薬もしくは抗菌薬代謝産物に代謝され得る薬剤を含む化合物である。抗菌薬関連化合物は、抗菌薬もしくは抗菌薬代謝産物の類似体または模倣体、あるいはＨＰＰもしくはＨＰＣが１つもしくは複数の生物学的障壁を透過した後に、抗菌薬もしくは抗菌薬代謝産物の類似体または模倣体に代謝され得る薬剤である化合物をさらに含む。   Antibacterial related compounds are compounds comprising an antibacterial structure, an antibacterial metabolite, or an agent that can be metabolized to an antibacterial drug or an antibacterial metabolite after HPP or HPC has permeated one or more biological barriers. It is. Antibacterial related compounds are analogs or mimetics of antibacterial drugs or antibacterial metabolites, or analogs of antibacterial drugs or antibacterial metabolites after HPP or HPC has permeated one or more biological barriers or Further included are compounds that are agents that can be metabolized to mimetics.

抗菌薬の例としては、例えば、細菌に関連する状態を治療する抗生物質、ウイルスに関連する状態を治療する抗ウイルス薬、真菌に関連する状態を治療する抗真菌薬、および原虫に関連する状態を治療する抗原虫薬が挙げられる。   Examples of antibacterial agents include, for example, antibiotics that treat conditions associated with bacteria, antivirals that treat conditions associated with viruses, antifungals that treat conditions associated with fungi, and conditions associated with protozoa Antiprotozoal drugs for treating

抗生物質の例としては、β−ラクタム抗生物質、スルホンアミド、およびキノロンが挙げられるがそれらに限定されない。β−ラクタム抗生物質の例としては、それだけに限定されないが、ペニシリン誘導体、セファロスポリン、ペネム、モノバクタム、カルバペネム、β−ラクタマーゼ阻害薬、およびこれらの組み合わせが挙げられる。ペニシリン誘導体の例としては、それだけに限定されないが、アミノペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、およびエピシリン）；カルボキシペニシリン（例えば、カルベニシリン、チカルシリン、およびテモシリン）；ウレイドペニシリン（例えば、アズロシリン、ピペラシリン、およびメズロシリン）；メシリナム、スルベニシリン、ベンザチンペニシリン、ペニシリンＧ（ベンジルペニシリン）、ペニシリンＶ（フェノキシメチルペニシリン）、ペニシリンＯ（アリルメルカプトメチルペニシリン）、プロカインペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、メタンピシリン、タランピシリン、コ−アモキシクラブ（アモキシシリンとクラブラン酸）、ならびにピペラシリンが挙げられる。セファロスポリンの例としては、それだけに限定されないが、セファレキシン、セファロチン、セファゾリン、セファクロル、セフロキシム、セファマンドール、セフォテタン、セフォキシチン、セフォラニド、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフェピム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィキシム、およびセフピロムが挙げられる。ペネムの例としては、ファロペネムが挙げられるが、それに限定されない。モノバクタムの例としては、アズトレオナムおよびチゲモナムが挙げられるが、それらに限定されない。カルバペネムの例としては、それだけに限定されないが、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、およびパニペネムが挙げられる。β−ラクタマーゼ阻害薬の例としては、それだけに限定されないが、タゾバクタム（［２Ｓ−（２α，３β，５α）］−３−メチル−７−オキソ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドナトリウム塩）、スルバクタム（（２Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドナトリウム）、およびクラブラン酸（（２Ｒ，５Ｒ，Ｚ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸）が挙げられる。抗生物質の他の例としては、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（３−ピリジニル）エステルナトリウム塩、スルファニルアミド（４−アミノベンゼンスルホンアミド）、スルファサラジン（６−オキソ−３−（２−［４−（Ｎ−ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］ヒドラゾノ）シクロヘキサ−１，４−ジエンカルボン酸）、１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸、ナリジクス酸（１−エチル−７−メチル−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸）が挙げられるが、それらに限定されない。   Examples of antibiotics include, but are not limited to, β-lactam antibiotics, sulfonamides, and quinolones. Examples of β-lactam antibiotics include, but are not limited to, penicillin derivatives, cephalosporins, penems, monobactams, carbapenems, β-lactamase inhibitors, and combinations thereof. Examples of penicillin derivatives include, but are not limited to, aminopenicillin (eg, amoxicillin, ampicillin, and epicillin); carboxypenicillin (eg, carbenicillin, ticarcillin, and temocillin); ureidopenicillin (eg, azurocillin, piperacillin, and mezucillin) Mesylinam, sulbenicillin, benzathine penicillin, penicillin G (benzylpenicillin), penicillin V (phenoxymethylpenicillin), penicillin O (allylmercaptomethylpenicillin), procaine penicillin, oxacillin, methicillin, nafcillin, cloxacillin, dicloxacin , Pivampicillin, hetacillin, bacampicillin, methampi Phosphorus, talampicillin, co - amoxiclav (amoxicillin and clavulanic acid), as well as piperacillin. Examples of cephalosporin include, but are not limited to, cephalexin, cephalothin, cephazoline, cefaclor, cefuroxime, cefamandol, cefotetan, cefoxitin, ceforanide, ceftriaxone, cefotaxime, cefpodoxime proxetil, ceftazimme, cefepime, Cefoperazone, ceftizoxime, cefixime, and cefpirome are included. Examples of penems include, but are not limited to faropenem. Examples of monobactams include, but are not limited to, aztreonam and tigemonam. Examples of carbapenems include, but are not limited to, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, and panipenem. Examples of β-lactamase inhibitors include, but are not limited to, tazobactam ([2S- (2α, 3β, 5α)]-3-methyl-7-oxo-3- (1H-1,2,3-triazole- 1-ylmethyl) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid 4,4-dioxide sodium salt), sulbactam ((2S, 5R) -3,3-dimethyl-7 -Oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid 4,4-dioxide sodium), and clavulanic acid ((2R, 5R, Z) -3- (2- Hydroxyethylidene) -7-oxo-4-oxa-1-aza-bicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid). Other examples of antibiotics include [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid mono- (4-nitrophenyl) ester sodium salt, [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid mono -(3-pyridinyl) ester sodium salt, sulfanilamide (4-aminobenzenesulfonamide), sulfasalazine (6-oxo-3- (2- [4- (N-pyridin-2-ylsulfamoyl) phenyl] hydrazono) Cyclohexa-1,4-dienecarboxylic acid), 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-quinoline-3-carboxylic acid, nalidixic acid (1-ethyl-7-methyl-) 4-oxo- [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid), but is not limited thereto. No.

スルホンアミドの例としては、スルファイソジミジン、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファセタミド、スルファドキシン、アセタゾラミド、ブメタニド、クロルタリドン、クロパミド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メフルシド、メトラゾン、キシパミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、エトキシゾラミド、スルチアム、ゾニサミド、マフェニド、セレコキシブ、ダルナビル、プロベネシド、スルファサラジン、およびスマトリプタンが挙げられるが、それらに限定されない。   Examples of sulfonamides are sulfaisodimidine, sulfanilamide, sulfadiazine, sulfisoxazole, sulfamethoxazole, sulfadimethoxine, sulfamethoxypyridazine, sulfacetamide, sulfadoxine, acetazolamide, bumetanide, chlorthalidone, clopamide , Furosemide, hydrochlorothiazide, indapamide, mefluside, metrazone, xipamide, dichlorofenamide, dorzolamide, acetazolamide, ethoxyzolamide, sultiam, zonisamide, mafenide, celecoxib, darunavir, probenecid, sulfasalazine, and sumatriptan. .

キノロンの例としては、シノキサシン、フルメキン、ナリジクス酸、オキソリニン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソクサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、ガレノキサシン、エンロフロキサシン（ｅｎｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、デラフロキサシン、およびナリジクス酸が挙げられるが、それらに限定されない。   Examples of quinolones include sinoxacin, flumequin, nalidixic acid, oxolinic acid, pyrometic acid, pipemidic acid, roxoxacin, ciprofloxacin, enoxacin, fleloxacin, lomefloxacin, nadifloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, rubloxacin, valofloxacin, , Grepafloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, pazufloxacin, sparfloxacin, temafloxacin, tosufloxacin, crinafloxacin, gemifloxacin, sitafloxacin, trovafloxacin, pullrifloxacin, garenoxacin, enrofloxacin ( enrofloxacin), delafloxacin, and nalidixic acid, but are not limited thereto. .

抗ウイルス薬の例としては、リファンピシン、ザナミビル、およびオセルタミビルが挙げられるが、それらに限定されない。   Examples of antiviral agents include, but are not limited to, rifampicin, zanamivir, and oseltamivir.

抗真菌薬の例としては、ポリエン系抗真菌薬（例えば、ナタマイシン、リモシジン、フィリピン、ニスタチン、アムホテリシンＢ、カンジシン）、イミダゾール系抗真菌薬（例えば、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、およびチオコナゾール）、トリアゾール系抗真菌薬（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、およびテルコナゾール）、チアゾール系抗真菌薬（例えば、アバファンジン）、アリルアミン系抗真菌薬（例えば、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、およびブテナフィン）、エキノキャンディン系抗真菌薬（例えば、アニデュラファンギン、カスポファンギン、およびミカファンギン）、ならびに安息香酸、シクロピロックス、トルナフタート、ウンデシレン酸、フルシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジンなどの他の抗真菌薬が挙げられるが、それらに限定されない。   Examples of antifungal agents include polyene antifungal agents (eg, natamycin, rimocidin, Philippines, nystatin, amphotericin B, candicine), imidazole antifungal agents (eg, miconazole, ketoconazole, clotrimazole, econazole, bifonazole, Butconazole, fenticazole, isoconazole, oxyconazole, sertaconazole, sulconazole, and thioconazole), triazole antifungals (eg, fluconazole, itraconazole, isabconazole, rubconazole, posaconazole, vorconazole, and terconazole), thiazole antifungal Drugs (eg, abafungin), allylamine antifungal agents (eg, terbinafine, amorolfine, naphthifine, and butenafi) ), Echinocandin antifungals (eg, anidurafungin, caspofungin, and micafungin), and other antifungals such as benzoic acid, cyclopirox, tolnaphthalate, undecylenic acid, flucytosine, griseofulvin, haloprozin But not limited to.

抗原虫薬の例としては、エフロールニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、フラゾリドン、メラルソプロール、メトロニダゾール、オルニダゾール、硫酸パロモマイシン、ペンタミジン、ピリメタミン、およびチニダゾールが挙げられるが、それらに限定されない。   Examples of antiprotozoal agents include, but are not limited to, eflornitine, furazolidone, meralsoprole, metronidazole, ornidazole, paromomycin sulfate, pentamidine, pyrimethamine, and tinidazole.

ある実施形態では、ＨＰＰまたはＨＰＣの輸送単位は、１つまたは複数の生物学的障壁を通るＨＰＰまたはＨＰＣの輸送または通過を、促進または増強することができるプロトン化可能なアミン基を含む。ある実施形態では、プロトン化可能なアミン基は、ＨＰＰまたはＨＰＣが透過する生物学的障壁のｐＨで実質的にプロトン化される。ある実施形態では、アミン基は、可逆的にプロトン化または脱プロトン化され得る。   In certain embodiments, the transport unit of HPP or HPC comprises a protonatable amine group that can facilitate or enhance transport or passage of HPP or HPC through one or more biological barriers. In some embodiments, the protonatable amine group is substantially protonated at the pH of the biological barrier that HPP or HPC is permeable to. In certain embodiments, the amine group can be reversibly protonated or deprotonated.

ある実施形態では、リンカーは、機能単位とＨＰＰの輸送単位を共有結合させ、ＨＰＰが１つまたは複数の生物学的障壁を透過した後で切断することができる結合を含む。切断可能な結合には、例えば、共有結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、エステル結合、チオエステル結合、炭酸結合、カルバメート結合、リン酸結合、またはオキシム結合が含まれる。   In certain embodiments, the linker comprises a bond that covalently links the functional unit and the transport unit of HPP and can be cleaved after HPP has permeated one or more biological barriers. The cleavable bond includes, for example, a covalent bond, an ether bond, a thioether bond, an amide bond, an ester bond, a thioester bond, a carbonate bond, a carbamate bond, a phosphate bond, or an oxime bond.

ある実施形態では、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰまたはＨＰＣは、生理的ｐＨで、プロトン化形態で存在する１個もしくは２個の第一級、第二級、または第三級アミン基を含む。ある実施形態では、ＨＰＰまたはＨＰＣは、生理的ｐＨで、プロトン化形態で存在する１個の第一級、第二級、または第三級アミン基を含む。   In certain embodiments, the antimicrobial agent or antimicrobial-related compound HPP or HPC has one or two primary, secondary, or tertiary amine groups present in protonated form at physiological pH. Including. In certain embodiments, the HPP or HPC contains one primary, secondary, or tertiary amine group that is present in protonated form at physiological pH.

本発明の別の態様は、少なくとも１つの抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰまたはＨＰＣ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。   Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one antimicrobial or antimicrobial-related compound HPP or HPC and a pharmaceutically acceptable carrier.

本発明の別の態様は、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰまたはＨＰＣを使用した生物学的障壁を透過させる方法に関する。   Another aspect of the invention relates to a method of permeating a biological barrier using the antimicrobial agent or antimicrobial-related compound HPP or HPC.

本発明の別の態様は、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰまたはＨＰＣを使用することにより、生物学的被験体の状態の発症、進展、または寛解を診断する方法に関する。ある実施形態では、ＨＰＰ（もしくはＨＰＣ）またはその機能単位は、検出可能である。ある実施形態では、ＨＰＰまたはＨＰＰの機能単位は、本質的に検出可能であるか、検出可能なマーカーで標識される、または検出可能なマーカーと結合する。   Another aspect of the invention relates to a method of diagnosing the onset, progression, or remission of a condition in a biological subject by using the antimicrobial agent or antimicrobial-related compound HPP or HPC. In certain embodiments, HPP (or HPC) or a functional unit thereof is detectable. In certain embodiments, the HPP or HPP functional unit is inherently detectable, labeled with a detectable marker, or associated with a detectable marker.

本発明の別の態様は、所望の特徴について機能単位、リンカー、または輸送単位をスクリーニングする方法に関する。   Another aspect of the invention relates to a method of screening functional units, linkers, or transport units for desired characteristics.

本発明の別の態様は、生物学的被験体に本発明による組成物を投与することにより、生物学的被験体の状態を予防、回復、または治療する方法に関する。ある実施形態では、本方法は、被験体に治療上有効量の抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰ、またはその医薬組成物を投与することにより、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物により治療可能な被験体の状態を治療することに関する。ある実施形態では、本方法により治療可能な状態には、痛み、傷害、および微生物に関連する状態が含まれるが、それらに限定されない。微生物に関連する状態は、細菌、真菌、原虫、およびウイルスなどの微生物により引き起こされる状態である。例えば、細菌により引き起こされる状態（細菌に関連する状態）、原虫により引き起こされる状態（原虫に関連する状態）、真菌により引き起こされる状態（真菌に関連する状態）、およびウイルスにより引き起こされる状態（ウイルスに関連する状態）である。細菌に関連する状態には、例えば、感染症（例えば、肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、目、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸胃、結直腸、腸、静脈、呼吸器系、血管、直腸肛門および肛門掻痒などの器官の感染状態）、呼吸器感染症、上気道感染症、尿路感染症、院内感染症、緑膿菌感染症、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌感染症（例えば、皮膚感染症、中毒症、急性細菌性心内膜炎、敗血症、壊死性肺炎）、インプラント補綴の感染症、敗血症および肺炎による日和見感染症、ペスト（例えば、腺ペストおよび肺ペスト）、炭疽（例えば、皮膚炭疽、肺炭疽、および胃腸炭疽）、ライム病、ブルセラ症、百日咳、急性腸炎、オウム病、非淋菌性尿道炎、トラコーマ、新生児の封入体結膜炎、性病性リンパ肉芽腫、偽膜性大腸炎、ガス壊疽、食中毒、嫌気性蜂巣炎、ジフテリア、乳児の髄膜炎、出血性大腸炎、溶血性尿毒症症候群、野兎病、肺炎、気管支炎、消化性潰瘍、レジオネラ病、ポンティアック熱、レプトスピラ症、リステリア症、ハンセン病、結核、マイコプラズマ肺炎、淋病、新生児眼炎、化膿性関節炎、髄膜炎菌性疾患、ウォーターハウス−フリーデリクセン症候群、ロッキー山紅斑熱、腸チフス型サルモネラ症、胃腸炎および全腸炎によるサルモネラ症、細菌性赤痢、細菌性赤痢、膀胱炎、髄膜炎、敗血症、子宮内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、梅毒、壊死性筋膜炎、連鎖球菌性咽頭炎、猩紅熱、リウマチ熱、膿痂疹、丹毒、産褥熱、およびコレラが含まれる。原虫に関連する状態には、例えば、マラリア、睡眠病、およびトキソプラズマ症が含まれる。真菌に関連する状態には、例えば、アスペルギルス症、ブラストミセス症、白癬、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラズマ症、パラコクシジオイデス症、スポロトリクム症、および接合菌症が含まれる。ウイルスに関連する状態には、例えば、インフルエンザ、黄熱病、およびＡＩＤＳが含まれる。   Another aspect of the invention relates to a method for preventing, ameliorating or treating a condition in a biological subject by administering to the biological subject a composition according to the invention. In certain embodiments, the method comprises a subject treatable with an antibacterial or antimicrobial-related compound by administering to the subject a therapeutically effective amount of an antimicrobial or antimicrobial-related compound HPP, or a pharmaceutical composition thereof. It relates to treating body conditions. In certain embodiments, conditions treatable by the method include, but are not limited to, conditions associated with pain, injury, and microorganisms. A condition associated with a microorganism is a condition caused by microorganisms such as bacteria, fungi, protozoa, and viruses. For example, conditions caused by bacteria (states associated with bacteria), conditions caused by protozoa (states associated with protozoa), conditions caused by fungi (states associated with fungi), and conditions caused by viruses (for viruses) Related state). Conditions associated with bacteria include, for example, infections (eg, liver, lung, stomach, brain, kidney, heart, ear, eye, nose, mouth, tongue, colon, pancreas, gallbladder, duodenum, rectal stomach, colorectum , Intestinal, vein, respiratory system, blood vessels, rectal anus and anal pruritus organ infection status), respiratory infection, upper respiratory tract infection, urinary tract infection, nosocomial infection, Pseudomonas aeruginosa infection, coagulase Positive staphylococcal infections (eg skin infections, poisoning, acute bacterial endocarditis, sepsis, necrotizing pneumonia), implant prosthetic infections, opportunistic infections due to sepsis and pneumonia, plague (eg glandular plague) And lung plague), anthrax (eg, skin anthrax, lung anthrax, and gastrointestinal anthrax), Lyme disease, brucellosis, pertussis, acute enteritis, parrot disease, nongonococcal urethritis, trachoma, neonatal inclusion conjunctivitis, sexually pathogenic Lymphogranulomas, pseudomembranous large Flame, gas gangrene, food poisoning, anaerobic cellulitis, diphtheria, infant meningitis, hemorrhagic colitis, hemolytic uremic syndrome, savage disease, pneumonia, bronchitis, peptic ulcer, Legionella disease, Pontiac fever, leptospira Disease, listeriosis, leprosy, tuberculosis, mycoplasma pneumonia, gonorrhea, neonatal ophthalmitis, purulent arthritis, meningococcal disease, waterhouse-Friedelxen syndrome, rocky mountain spotted fever, typhoid salmonellosis, gastroenteritis and all Salmonellosis due to enteritis, bacterial dysentery, bacterial dysentery, cystitis, meningitis, sepsis, endometritis, otitis media, sinusitis, syphilis, necrotizing fasciitis, streptococcal pharyngitis, scarlet fever, rheumatism Includes fever, impetigo, erysipelas, puerperal fever, and cholera. Conditions associated with protozoa include, for example, malaria, sleep sickness, and toxoplasmosis. Conditions associated with fungi include, for example, aspergillosis, blastosis, tinea, candidiasis, coccidioidomycosis, cryptococcosis, histoplasmosis, paracoccidioidomycosis, sporotrichosis, and zygomycosis. Conditions associated with viruses include, for example, influenza, yellow fever, and AIDS.

ある実施形態では、ＨＰＰまたはＨＰＣの医薬組成物は、それだけに限定されないが、経口、経腸、頬側、経鼻、局所、直腸、膣、エアロゾル、経粘膜、表皮、経皮、真皮、眼、肺、皮下、および／または非経口経路で、生物学的被験体に投与される。ある好ましい実施形態では、ＨＰＰまたはＨＰＣの医薬組成物は、経口的に、経皮的に、局所的に、皮下的に、および／または非経口的に投与される。   In certain embodiments, the HPP or HPC pharmaceutical composition includes, but is not limited to, oral, enteral, buccal, nasal, topical, rectal, vaginal, aerosol, transmucosal, epidermis, transdermal, dermis, eye, Administered to a biological subject by pulmonary, subcutaneous, and / or parenteral routes. In certain preferred embodiments, the pharmaceutical composition of HPP or HPC is administered orally, transdermally, topically, subcutaneously, and / or parenterally.

本発明の利点によると、いかなる特定の機構にも限定されることを意図せずに、治療上有効量のＨＰＰまたはＨＰＣを、高濃度で状態の部位に局所的に投与することができ、その結果として全身投与よりも低い全体的投与量となる。本発明の利点には、例えば、全身投与の回避、有害作用（例えば、注射の痛み、消化管／腎臓の影響、および他の副作用）の減少、ならびにＨＰＰ、ＨＰＣ、または活性剤の高い局所濃度による新規治療の可能性も含まれる。利点には、例えば、より迅速でより効率的な生物学的利用能、通過するのが困難であった生物学的障壁（例えば、血液脳関門および血液乳関門）の透過、ならびに生物学的障壁の通過の結果としての新たな効能を達成するための生物学的被験体へのＨＰＰまたはＨＰＣの全身投与がさらに含まれる。   According to the advantages of the present invention, without intending to be limited to any particular mechanism, a therapeutically effective amount of HPP or HPC can be administered locally at a high concentration at the site of the condition, The result is a lower overall dose than systemic. Advantages of the present invention include, for example, avoidance of systemic administration, reduced adverse effects (eg, injection pain, gastrointestinal / kidney effects, and other side effects), and high local concentrations of HPP, HPC, or active agent It also includes the possibility of new treatments. Advantages include, for example, faster and more efficient bioavailability, penetration of biological barriers that were difficult to pass through (eg, blood brain barrier and blood milk barrier), and biological barriers Further included is the systemic administration of HPP or HPC to a biological subject to achieve a new efficacy as a result of the passage of.

フランツセル中の単離したヒト皮膚組織（ｎ＝５）を通過する、６−フェノキシアセタセタミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ａ）、アリルメルカプトメチルペニシラン酸２−ジメチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｂ）、６−（２，６−ジメトキシベンズアミド）ペニシラン酸２−ジプロピルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｃ）、６−（５−メチル−３−フェニル−２−イソキサゾリン−４−カルボキサミド）ペニシラン酸４−ピペリジンエチルエステル塩酸塩（Ｄ）、６−［３−（ｏ−クロロフェニル）−５−メチル−４−イソキサゾールカルボキサミド］ペニシラン酸３−ピペリジンエチルエステル塩酸塩（Ｅ）、６−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メチル−４−イソキサゾールカルボキサミド］ペニシラン酸１−ピペリジンエチルエステル塩酸塩（Ｆ）、ペニシリンＶ（Ｇ）、ペニシリンＯ（Ｈ）、メチシリン（Ｉ）、オキサシリン（Ｊ）、クロキサシリン（Ｋ）、およびジクロキサシリン（Ｌ）の累積量を示す図である。各々の場合について、溶媒はｐＨ７．４リン酸緩衝液とした（０．２Ｍ）。6-phenoxyacetacetamidopenicillanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (A), allyl mercaptomethylpenicillanic acid 2-dimethylaminoethyl, passing through isolated human skin tissue (n = 5) in Franz cell Ester hydrochloride (B), 6- (2,6-dimethoxybenzamide) penicillanic acid 2-dipropylaminoethyl ester hydrochloride (C), 6- (5-methyl-3-phenyl-2-isoxazoline-4-carboxamide ) Penicillanic acid 4-piperidine ethyl ester hydrochloride (D), 6- [3- (o-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolecarboxamide] penicillanic acid 3-piperidine ethyl ester hydrochloride (E), 6 -[3- (2,6-dichlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolecarboxamide Shows the cumulative amount of penicillanic acid 1-piperidine ethyl ester hydrochloride (F), penicillin V (G), penicillin O (H), methicillin (I), oxacillin (J), cloxacillin (K), and dicloxacillin (L) FIG. In each case, the solvent was pH 7.4 phosphate buffer (0.2M). フランツセル中の単離したヒト皮膚組織（ｎ＝５）を通過する、６−［Ｄ（−）−α−アミノフェニルアセトアミドペニシラン酸エチルエステル塩酸塩（Ａ）、Ｄ−α−［（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）カルボニルアミノ］ベンジルペニシリン２−ピロリジンメチルエステル塩酸塩（Ｂ）、６Ｒ−［２−［３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボキサミド］−２−フェニルアセトアミド］ペニシラン酸１−ピロリジンエチルエステル塩酸塩（Ｃ）、６−Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｄ）、７−（２−チエニルアセトアミド）セファロスポラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｅ）、アンピシリン（Ｆ）、アズロシリン（Ｇ）、メズロシリン（Ｈ）、ピペラシリン（ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ）（Ｉ）、およびセファロチン（Ｊ）の累積量を示す図である。各々の場合について、溶媒はｐＨ７．４リン酸緩衝液とした（０．２Ｍ）。6- [D (−)-α-aminophenylacetamidopenicillanic acid ethyl ester hydrochloride (A), D-α-[(imidazo) passing through isolated human skin tissue in Franz cell (n = 5) Lysine-2-one-1-yl) carbonylamino] benzylpenicillin 2-pyrrolidine methyl ester hydrochloride (B), 6R- [2- [3- (methylsulfonyl) -2-oxo-1-imidazolidinecarboxamide]- 2-Phenylacetamido] penicillanic acid 1-pyrrolidine ethyl ester hydrochloride (C), 6-D (−)-α- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) -α-phenyl Acetamidopenicillanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (D), 7- (2-thienylacetamido) cephalosporanic acid 2-diethyl Amino ethyl ester hydrochloride salt (E), ampicillin (F), azlocillin (G), mezlocillin (H), it is a diagram illustrating the cumulative amount of piperacillin (piperacillin) (I), and cephalothin (J). In each case, the solvent was pH 7.4 phosphate buffer (0.2M). フランツセル中の単離したヒト皮膚組織（ｎ＝５）を通過する、７−［（ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ］−３−［［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ａ）、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−［［２−フラニル（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｂ）、３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｃ）、７−［［［２−（アセチルアミノメチル）フェニル］アセチル］アミノ］−３−［［［１−（エトキシカルボニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｄ）、７−［（アセチルアミノフェニルアセチル）アミノ］−３−クロロ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｅ）、セファマンドール（Ｆ）、セフロキシム（Ｇ）、セフォキシチン（Ｈ）、セフォラニド（Ｉ）、およびセファクロル（Ｊ）の累積量を示す図である。各々の場合について、溶媒はｐＨ７．４リン酸緩衝液とした（０．２Ｍ）。7-[(Hydroxyphenylacetyl) amino] -3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl passing through isolated human skin tissue (n = 5) in Franz cell ] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (A), 3-[[(aminocarbonyl) oxy ] Methyl] -7-[[2-furanyl (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2- Diethylaminoethyl ester hydrochloride (B), 3-[[(aminocarbonyl) oxy] methyl] -7-methoxy-8-oxo-7-[(2-thienylacetyl) amino] -5-thia-1-aza Cyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (C), 7-[[[2- (acetylaminomethyl) phenyl] acetyl] amino] -3- [[[1- (Ethoxycarbonylmethyl) -1H-tetrazol-5-yl] thio] methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en-2- Carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (D), 7-[(acetylaminophenylacetyl) amino] -3-chloro-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octa-2 -En-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (E), cefamandole (F), cefuroxime (G), cefoxitin (H), ceforanide (I), It is a diagram illustrating the cumulative amount of cefaclor (J) and. In each case, the solvent was pH 7.4 phosphate buffer (0.2M). フランツセル中の単離したヒト皮膚組織（ｎ＝５）を通過する、３−［（アセチルオキシ）メチル］−７−［［（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ａ）、７−［［（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｂ）、７−［［［［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ］（４−アセトキシフェニル）アセチル］アミノ］−３−［［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｃ）、７−［２−（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（（Ｚ）−メトキシイミノ）アセトアミド］−３−（メトキシメチル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｄ）、７−［２−（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（（Ｚ）−エトキシカルボニルメトキシ）イミノ］アセトアミド］−３−（ビニル）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（Ｅ）、セフォタキシム（Ｆ）、セフチゾキシム（Ｇ）、セフォペラゾン（Ｈ）、セフポドキシムプロキセチル（Ｉ）、およびセフィキシム（Ｊ）の累積量を示す図である。各々の場合について、溶媒はｐＨ７．４リン酸緩衝液とした（０．２Ｍ）。3-[(acetyloxy) methyl] -7-[[(2-acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino passing through isolated human skin tissue (n = 5) in Franz cell ] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (A), 7-[[(2-acetylamino -4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride ( B), 7-[[[[(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl) carbonyl] amino] (4-acetoxyphenyl) acetyl] amino] -3-[[(1-methy -1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride ( C), 7- [2- (2-acetylamino-4-thiazolyl) -2-((Z) -methoxyimino) acetamide] -3- (methoxymethyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (D), 7- [2- (2-acetylamino-4-thiazolyl) -2-((Z) -Ethoxycarbonylmethoxy) imino] acetamide] -3- (vinyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylamino ester Glycol ester hydrochloride (E), cefotaxime (F), ceftizoxime (G), cefoperazone (H), it is a diagram illustrating the cumulative amount of cefpodoxime proxetil (I), and cefixime (J). In each case, the solvent was pH 7.4 phosphate buffer (0.2M). フランツセル中の単離したヒト皮膚組織（ｎ＝５）を通過する、［２Ｓ−（２α，３β，５α）］−３−メチル−７−オキソ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドナトリウム塩（タゾバクタム、Ｆ）、［２Ｓ−（２α，３β，５α）］−３−メチル−７−オキソ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシド１−ピペリジンエチルエステル．ＨＣｌ塩（タゾバクタム−ＰＥＥ、Ａ）、（２Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドナトリウム塩（スルバクタム、Ｇ）、（２Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエステル．ＨＣｌ塩（スルバクタム−ＤＥＥ、Ｂ）、（２Ｒ，５Ｒ，Ｚ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸（クラブラン酸、Ｈ）、（２Ｒ，５Ｒ，Ｚ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４−ピペリジンエチルエステル．ＨＣｌ塩（クラブラン酸−ＰＥＥ、Ｃ）、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩（Ｉ）、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸（４−ニトロフェニル）（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）エステル．ＨＣｌ塩（Ｄ）、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（３−ピリジニル）エステルナトリウム塩（Ｊ）、および［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸（３−ピリジニル）（１−ピペリジニル）エステル．ＨＣｌ塩（Ｅ）の累積量を示す図である。各々の場合について、溶媒はｐＨ７．４リン酸緩衝液とした（０．２Ｍ）。[2S- (2α, 3β, 5α)]-3-methyl-7-oxo-3- (1H-1,2,3-, passing through isolated human skin tissue (n = 5) in Franz cell Triazol-1-ylmethyl) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid 4,4-dioxide sodium salt (tazobactam, F), [2S- (2α, 3β, 5α )]-3-Methyl-7-oxo-3- (1H-1,2,3-triazol-1-ylmethyl) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid 4 , 4-Dioxide 1-piperidine ethyl ester. HCl salt (tazobactam-PEE, A), (2S, 5R) -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid 4,4- Dioxide sodium salt (sulbactam, G), (2S, 5R) -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid 4,4- Dioxide N, N-diethylaminoethyl ester. HCl salt (sulbactam-DEE, B), (2R, 5R, Z) -3- (2-hydroxyethylidene) -7-oxo-4-oxa-1-aza-bicyclo [3.2.0] heptane-2 -Carboxylic acid (clavulanic acid, H), (2R, 5R, Z) -3- (2-hydroxyethylidene) -7-oxo-4-oxa-1-aza-bicyclo [3.2.0] heptane- 2-carboxylic acid 4-piperidine ethyl ester. HCl salt (clavulanic acid-PEE, C), [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid mono- (4-nitrophenyl) ester sodium salt (I), [(N-benzyloxycarbonylamino) Methyl] -phosphonic acid (4-nitrophenyl) (N, N-diethylaminomethyl) ester. HCl salt (D), [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid mono- (3-pyridinyl) ester sodium salt (J), and [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid ( 3-pyridinyl) (1-piperidinyl) ester. It is a figure which shows the cumulative amount of HCl salt (E). In each case, the solvent was pH 7.4 phosphate buffer (0.2M). フランツセル中の単離したヒト皮膚組織（ｎ＝５）を通過する、４−アミノベンゼンスルホンアミド（スルファニルアミド、Ｅ）、４−（４−ジメチルアミノブチリル）アミドベンゼンスルホンアミド．ＨＣｌ塩（ＤＭＡＢ−スルファニルアミド、Ａ）、６−オキソ−３−（２−［４−（Ｎ−ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］ヒドラゾノ）シクロヘキサ−１，４−ジエンカルボン酸、６−オキソ−３−（２−［４−（Ｎ−ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］ヒドラゾノ）シクロヘキサ−１，４−ジエンカルボン酸（スルファサラジン、Ｆ）、６−オキソ−３−（２−［４−（Ｎ−ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］ヒドラゾノ）シクロヘキサ−１，４−ジエンカルボン酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルエステル．ＨＣｌ塩（スルファサラジン−ＤＥＰＥ、Ｂ）、１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸（シプロフロキサシン、Ｇ）、１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸ブチルエステル．ＨＣｌ塩（シプロフロキサシン−ＢＥ、Ｃ）、１−エチル−７−メチル−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸（ナリジクス酸、Ｈ）、１−エチル−７−メチル−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエステル．ＨＣｌ塩（ナリジクス酸−ＤＥＥ、Ｄ）の累積量を示す図である。各々の場合について、溶媒はｐＨ７．４リン酸緩衝液とした（０．２Ｍ）。4-aminobenzenesulfonamide (sulfanilamide, E), 4- (4-dimethylaminobutyryl) amidobenzenesulfonamide, passing through isolated human skin tissue (n = 5) in Franz cell. HCl salt (DMAB-sulfanilamide, A), 6-oxo-3- (2- [4- (N-pyridin-2-ylsulfamoyl) phenyl] hydrazono) cyclohexa-1,4-dienecarboxylic acid, 6- Oxo-3- (2- [4- (N-pyridin-2-ylsulfamoyl) phenyl] hydrazono) cyclohexa-1,4-dienecarboxylic acid (sulfasalazine, F), 6-oxo-3- (2- [ 4- (N-pyridin-2-ylsulfamoyl) phenyl] hydrazono) cyclohexa-1,4-dienecarboxylic acid N, N-diethylaminopropyl ester. HCl salt (sulfasalazine-DEPE, B), 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-quinoline-3-carboxylic acid (ciprofloxacin, G), 1-cyclopropyl -6-Fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-quinoline-3-carboxylic acid butyl ester. HCl salt (ciprofloxacin-BE, C), 1-ethyl-7-methyl-4-oxo- [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid (nalidixic acid, H), 1-ethyl-7-methyl -4-oxo- [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid N, N-diethylaminoethyl ester. It is a figure which shows the cumulative amount of HCl salt (Nalidixic acid-DEE, D). In each case, the solvent was pH 7.4 phosphate buffer (0.2M).

Ｉ．高透過性プロドラッグ（ＨＰＰ）または高透過性組成物（ＨＰＣ）の構造
本発明の一態様は、高透過性プロドラッグ（ＨＰＰ）または高透過性組成物（ＨＰＣ）に関する。本明細書で使用する「高透過性プロドラッグ」もしくは「ＨＰＰ」または「高透過性組成物」もしくは「ＨＰＣ」という用語は、リンカーを通して輸送単位と共有結合した機能単位を含む組成物を指す。 I. Structure of highly permeable prodrug (HPP) or highly permeable composition (HPC) One aspect of the present invention relates to a highly permeable prodrug (HPP) or a highly permeable composition (HPC). As used herein, the term “highly permeable prodrug” or “HPP” or “highly permeable composition” or “HPC” refers to a composition comprising a functional unit covalently linked to a transport unit through a linker.

親薬物の部分を含むＨＰＰまたはＨＰＣの機能単位は、１）親薬物もしくはＨＰＰ／ＨＰＣの生物学的被験体への送達、および／または生物学的障壁を横切る親薬物の輸送が望まれる、２）ＨＰＰ／ＨＰＣが生物学的障壁を透過または通過することができる、ならびに３）ＨＰＰ／ＨＰＣを切断して、親薬物の部分を親薬物もしくは親薬物の代謝産物へ変えることができるという特性を有する。   A functional unit of HPP or HPC containing a parent drug moiety is desired 1) delivery of the parent drug or HPP / HPC to a biological subject and / or transport of the parent drug across the biological barrier. ) The ability of HPP / HPC to permeate or pass through biological barriers, and 3) the ability to cleave HPP / HPC to convert the parent drug portion into the parent drug or parent drug metabolite. Have.

ある実施形態では、機能単位は、親水性、親油性、または両親媒性（親水性および親油性）であり得る。機能単位の親油性部分は、固有のものであっても、または機能単位の１つもしくは複数の親水性部分を親油性部分に転換することにより達成してもよい。例えば、機能単位の親油性部分は、有機合成を通して１つまたは複数の機能単位の親水基を親油基に転換することにより産生される。親水基の例としては、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオール基、アミン基、リン酸基／ホスホン酸エステル基、グアニジン基、およびカルボニル基が挙げられるが、それらに限定されない。これらの親水基の修飾を通して産生される親油性部分には、エーテル、チオエーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、カルバミン酸塩、アミド、リン酸塩、およびオキシムが含まれるが、それらに限定されない。ある実施形態では、機能単位は、アセチル化またはアシル化（アルカノイル化）により親油化される。ある実施形態では、機能単位は、エステル化により親油化される。   In certain embodiments, the functional unit can be hydrophilic, lipophilic, or amphiphilic (hydrophilic and lipophilic). The lipophilic part of the functional unit may be unique or may be achieved by converting one or more hydrophilic parts of the functional unit into a lipophilic part. For example, the lipophilic portion of a functional unit is produced by converting the hydrophilic group of one or more functional units to a lipophilic group through organic synthesis. Examples of hydrophilic groups include, but are not limited to, carboxyl groups, hydroxyl groups, thiol groups, amine groups, phosphate / phosphonate groups, guanidine groups, and carbonyl groups. Lipophilic moieties produced through modification of these hydrophilic groups include, but are not limited to, ethers, thioethers, esters, thioesters, carbonates, carbamates, amides, phosphates, and oximes. In certain embodiments, the functional unit is oleophilicized by acetylation or acylation (alkanoylation). In certain embodiments, the functional unit is oleophilicized by esterification.

ある実施形態では、ＨＰＰまたはＨＰＣの親薬物は、抗菌薬および抗菌薬関連化合物からなる群から選択される。抗菌薬または抗菌薬関連化合物の部分は、さらに上記のように親油性部分に転換され得る。   In certain embodiments, the HPP or HPC parent drug is selected from the group consisting of antimicrobial agents and antimicrobial-related compounds. The portion of the antimicrobial or antimicrobial-related compound can be further converted to a lipophilic moiety as described above.

抗菌薬は、細菌、真菌、もしくは原虫などの微生物を死滅させる、またはその生育を阻害する、ならびにウイルスを破壊するまたはその生育を阻害する物質である。抗菌薬の主なクラスには、例えば、細菌に関連する状態を治療する抗生物質、ウイルスに関連する状態を治療する抗ウイルス薬、真菌に関連する状態を治療する抗真菌薬、および寄生虫に関連する状態を治療する抗寄生虫薬が含まれる。   Antibacterial agents are substances that kill or inhibit the growth of microorganisms such as bacteria, fungi, or protozoa, as well as destroy or inhibit the growth of viruses. The main classes of antibacterial drugs include, for example, antibiotics to treat bacterial-related conditions, antiviral drugs to treat viral-related conditions, antifungal drugs to treat fungal-related conditions, and parasites Antiparasitic drugs to treat related conditions are included.

抗菌薬関連化合物は、抗菌薬構造、抗菌薬代謝産物、またはＨＰＰもしくはＨＰＣが、１つもしくは複数の生物学的障壁を透過した後に、抗菌薬もしくは抗菌薬代謝産物に代謝され得る薬剤を含む化合物である。抗菌薬関連化合物は、抗菌薬もしくは抗菌薬代謝産物の類似体または模倣体、あるいはＨＰＰもしくはＨＰＣが１つもしくは複数の生物学的障壁を透過した後に、抗菌薬もしくは抗菌薬代謝産物の類似体または模倣体に代謝され得る薬剤である化合物をさらに含む。   Antibacterial related compounds are compounds comprising an antibacterial structure, an antibacterial metabolite, or an agent that can be metabolized to an antibacterial drug or an antibacterial metabolite after HPP or HPC has permeated one or more biological barriers. It is. Antibacterial related compounds are analogs or mimetics of antibacterial drugs or antibacterial metabolites, or analogs of antibacterial drugs or antibacterial metabolites after HPP or HPC has permeated one or more biological barriers or Further included are compounds that are agents that can be metabolized to mimetics.

抗菌薬の例としては、例えば、細菌に関連する状態を治療する抗生物質、ウイルスに関連する状態を治療する抗ウイルス薬、真菌に関連する状態を治療する抗真菌薬、および原虫に関連する状態を治療する抗原虫薬が挙げられる。   Examples of antibacterial agents include, for example, antibiotics that treat conditions associated with bacteria, antivirals that treat conditions associated with viruses, antifungals that treat conditions associated with fungi, and conditions associated with protozoa Antiprotozoal drugs for treating

抗生物質の例としては、β−ラクタム抗生物質、スルホンアミド、およびキノロンが挙げられるがそれらに限定されない。β−ラクタム抗生物質は、当技術分野で周知であり、種々の状態に関連して使用される。本明細書で使用する場合、β−ラクタム抗生物質は、β−ラクタム核を含む化合物を指す。   Examples of antibiotics include, but are not limited to, β-lactam antibiotics, sulfonamides, and quinolones. β-lactam antibiotics are well known in the art and are used in connection with various conditions. As used herein, β-lactam antibiotics refer to compounds that contain a β-lactam nucleus.

β−ラクタム抗生物質の例としては、それだけに限定されないが、ペニシリン誘導体、セファロスポリン、ペネム、モノバクタム、カルバペネム、β−ラクタマーゼ阻害薬、およびこれらの組み合わせが挙げられる。ペニシリン誘導体の例としては、それだけに限定されないが、アミノペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、およびエピシリン）、カルボキシペニシリン（例えば、カルベニシリン、チカルシリン、およびテモシリン）、ウレイドペニシリン（例えば、アズロシリン、ピペラシリン、およびメズロシリン）、メシリナム、スルベニシリン、ベンザチンペニシリン、ペニシリンＧ（ベンジルペニシリン）、ペニシリンＶ（フェノキシメチルペニシリン）、ペニシリンＯ（アリルメルカプトメチルペニシリン）、プロカインペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、メタンピシリン、タランピシリン、コ−アモキシクラブ（アモキシシリンとクラブラン酸）、ならびにピペラシリンが挙げられる。セファロスポリンの例としては、それだけに限定されないが、セファレキシン、セファロチン、セファゾリン、セファクロル、セフロキシム、セファマンドール、セフォテタン、セフォキシチン、セフォラニド、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフェピム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィキシム、およびセフピロムが挙げられる。ペネムの例としては、ファロペネムが挙げられるが、それに限定されない。モノバクタムの例としては、アズトレオナムおよびチゲモナムが挙げられるが、それらに限定されない。カルバペネムの例としては、それだけに限定されないが、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、およびパニペネムが挙げられる。β−ラクタマーゼ阻害薬の例としては、それだけに限定されないが、タゾバクタム（［２Ｓ−（２α，３β，５α）］−３−メチル−７−オキソ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドナトリウム塩）、スルバクタム（（２Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドナトリウム）、およびクラブラン酸（（２Ｒ，５Ｒ，Ｚ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸）が挙げられる。抗生物質の他の例としては、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸モノ−（３−ピリジニル）エステルナトリウム塩、スルファニルアミド（４−アミノベンゼンスルホンアミド）、スルファサラジン（６−オキソ−３−（２−［４−（Ｎ−ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］ヒドラゾノ）シクロヘキサ−１，４−ジエンカルボン酸）、１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸、およびナリジクス酸（１−エチル−７−メチル−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸）が挙げられるが、それらに限定されない。   Examples of β-lactam antibiotics include, but are not limited to, penicillin derivatives, cephalosporins, penems, monobactams, carbapenems, β-lactamase inhibitors, and combinations thereof. Examples of penicillin derivatives include, but are not limited to, aminopenicillin (eg, amoxicillin, ampicillin, and epicillin), carboxypenicillin (eg, carbenicillin, ticarcillin, and temocillin), ureidopenicillin (eg, azurocillin, piperacillin, and mezulocillin) , Mesilinum, sulbenicillin, benzathine penicillin, penicillin G (benzylpenicillin), penicillin V (phenoxymethyl penicillin), penicillin O (allylmercaptomethylpenicillin), procaine penicillin, oxacillin, methicillin, nafcillin, cloxacillin, dicloxacin , Pivampicillin, hetacillin, bacampicillin, methampi Phosphorus, talampicillin, co - amoxiclav (amoxicillin and clavulanic acid), as well as piperacillin. Examples of cephalosporin include, but are not limited to, cephalexin, cephalothin, cephazoline, cefaclor, cefuroxime, cefamandol, cefotetan, cefoxitin, ceforanide, ceftriaxone, cefotaxime, cefpodoxime proxetil, ceftazimme, cefepime, Cefoperazone, ceftizoxime, cefixime, and cefpirome are included. Examples of penems include, but are not limited to faropenem. Examples of monobactams include, but are not limited to, aztreonam and tigemonam. Examples of carbapenems include, but are not limited to, biapenem, doripenem, ertapenem, imipenem, meropenem, and panipenem. Examples of β-lactamase inhibitors include, but are not limited to, tazobactam ([2S- (2α, 3β, 5α)]-3-methyl-7-oxo-3- (1H-1,2,3-triazole- 1-ylmethyl) -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid 4,4-dioxide sodium salt), sulbactam ((2S, 5R) -3,3-dimethyl-7 -Oxo-4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid 4,4-dioxide sodium), and clavulanic acid ((2R, 5R, Z) -3- (2- Hydroxyethylidene) -7-oxo-4-oxa-1-aza-bicyclo [3.2.0] heptane-2-carboxylic acid). Other examples of antibiotics include [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid mono- (4-nitrophenyl) ester sodium salt, [(N-benzyloxycarbonylamino) methyl] -phosphonic acid mono -(3-pyridinyl) ester sodium salt, sulfanilamide (4-aminobenzenesulfonamide), sulfasalazine (6-oxo-3- (2- [4- (N-pyridin-2-ylsulfamoyl) phenyl] hydrazono) Cyclohexa-1,4-dienecarboxylic acid), 1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-quinoline-3-carboxylic acid, and nalidixic acid (1-ethyl-7-methyl) -4-oxo- [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid). Not a constant.

スルホンアミドの例としては、スルファイソジミジン、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファセタミド、スルファドキシン、アセタゾラミド、ブメタニド、クロルタリドン、クロパミド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メフルシド、メトラゾン、キシパミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、アセタゾラミド、エトキシゾラミド、スルチアム、ゾニサミド、マフェニド、セレコキシブ、ダルナビル、プロベネシド、スルファサラジン、およびスマトリプタンが挙げられるが、それらに限定されない。   Examples of sulfonamides are sulfaisodimidine, sulfanilamide, sulfadiazine, sulfisoxazole, sulfamethoxazole, sulfadimethoxine, sulfamethoxypyridazine, sulfacetamide, sulfadoxine, acetazolamide, bumetanide, chlorthalidone, clopamide , Furosemide, hydrochlorothiazide, indapamide, mefluside, metrazone, xipamide, dichlorofenamide, dorzolamide, acetazolamide, ethoxyzolamide, sultiam, zonisamide, mafenide, celecoxib, darunavir, probenecid, sulfasalazine, and sumatriptan. .

キノロンの例としては、シノキサシン、フルメキン、ナリジクス酸、オキソリニン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソクサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、ガレノキサシン、エンロフロキサシン（ｅｎｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、デラフロキサシン、およびナリジクス酸が挙げられるが、それらに限定されない。   Examples of quinolones include sinoxacin, flumequin, nalidixic acid, oxolinic acid, pyrometic acid, pipemidic acid, roxoxacin, ciprofloxacin, enoxacin, fleloxacin, lomefloxacin, nadifloxacin, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, rubloxacin, valofloxacin, , Grepafloxacin, levofloxacin, moxifloxacin, pazufloxacin, sparfloxacin, temafloxacin, tosufloxacin, crinafloxacin, gemifloxacin, sitafloxacin, trovafloxacin, pullrifloxacin, garenoxacin, enrofloxacin ( enrofloxacin), delafloxacin, and nalidixic acid, but are not limited thereto. .

抗ウイルス薬の例としては、リファンピシン、ザナミビル、およびオセルタミビルが挙げられるが、それらに限定されない。   Examples of antiviral agents include, but are not limited to, rifampicin, zanamivir, and oseltamivir.

抗真菌薬の例としては、ポリエン系抗真菌薬（例えば、ナタマイシン、リモシジン、フィリピン、ニスタチン、アムホテリシンＢ、およびカンジシン）、イミダゾール系抗真菌薬（例えば、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、およびチオコナゾール）、トリアゾール系抗真菌薬（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、およびテルコナゾール）、チアゾール系抗真菌薬（例えば、アバファンジン）、アリルアミン系抗真菌薬（例えば、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、およびブテナフィン）、エキノキャンディン系抗真菌薬（例えば、アニデュラファンギン、カスポファンギン、およびミカファンギン）、ならびに安息香酸、シクロピロックス、トルナフタート、ウンデシレン酸、フルシトシン、グリセオフルビン、およびハロプロジンなどの他の抗真菌薬が挙げられるが、それらに限定されない。   Examples of antifungal agents include polyene antifungal agents (eg, natamycin, limosidin, Philippines, nystatin, amphotericin B, and candicine), imidazole antifungal agents (eg, miconazole, ketoconazole, clotrimazole, econazole, bifonazole) , Butconazole, fenticazole, isoconazole, oxyconazole, sertaconazole, sulconazole, and thioconazole), triazole antifungals (eg, fluconazole, itraconazole, isabconazole, rubconazole, posaconazole, vorconazole, and terconazole), thiazole anti Fungal drugs (eg, abafungin), allylamine antifungal drugs (eg, terbinafine, amorolfine, naphthifine, and butte Fin), echinocandin antifungals (eg, anidurafungin, caspofungin, and micafungin), and other antifungals such as benzoic acid, cyclopirox, tolnaphthalate, undecylenic acid, flucytosine, griseofulvin, and haloprozin Include but are not limited to drugs.

抗原虫薬の例としては、エフロールニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、フラゾリドン、メラルソプロール、メトロニダゾール、オルニダゾール、硫酸パロモマイシン、ペンタミジン、ピリメタミン、およびチニダゾールが挙げられるが、それらに限定されない。   Examples of antiprotozoal agents include, but are not limited to, eflornitine, furazolidone, meralsoprole, metronidazole, ornidazole, paromomycin sulfate, pentamidine, pyrimethamine, and tinidazole.

ある実施形態では、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰの機能単位は、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造Ｆ−１：
構造Ｆ−１
の構造を有する部分を含む。 In certain embodiments, the functional unit of the antimicrobial agent or antimicrobial-related compound HPP comprises its stereoisomer and pharmaceutically acceptable salt, structure F-1:
Structure F-1
The part which has the structure of is included.

明細書中に特に明示しない限り、Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＲ6、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｒ6、ＣＨ3ＳＯ3、Ｒ6ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ＯＣＦ3、ＯＣ2Ｆ5、ＯＣ3Ｆ7、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ならびに置換および非置換アルキルオキシルからなる群から選択され；
は、構造ＮＳ−１、構造ＮＳ−２、構造ＮＳ−３、構造ＮＳ−４、および構造ＮＳ−５：
構造ＮＳ−１ 構造ＮＳ−２ 構造ＮＳ−３ 構造ＮＳ−４ 構造ＮＳ−５
からなる群から選択され；
Ｘ1は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｒ6、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＣ＝ＣＨＣＨ3、ＨＣ＝ＣＨ2、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＲ6、Ｓ（ＣＨ2）n−ＮＨＲ7、構造Ｘ1−１、構造Ｘ1−２、構造Ｘ1−３、構造Ｘ1−４、構造Ｘ1−５、構造Ｘ1−６、構造Ｘ1−７、構造Ｘ1−８、構造Ｘ1−９、構造Ｘ1−１０、構造Ｘ1−１１、構造Ｘ1−１２、構造Ｘ1−１３、構造Ｘ1−１４、構造Ｘ1−１５、構造Ｘ1−１６、構造Ｘ1−１７、構造Ｘ1−１８、構造Ｘ1−１９、構造Ｘ1−２０、構造Ｘ1−２１、構造Ｘ1−２２、構造Ｘ1−２３、構造Ｘ1−２４、構造Ｘ1−２５、構造Ｘ1−２６、構造Ｘ1−２７、構造Ｘ1−２８、構造Ｘ1−２９、構造Ｘ1−３０、構造Ｘ1−３１、構造Ｘ1−３２、構造Ｘ1−３３、構造Ｘ1−３４、構造Ｘ1−３５、構造Ｘ1−３６、構造Ｘ1−３７、構造Ｘ1−３８、構造Ｘ1−３９、構造Ｘ1−４０、構造Ｘ1−４１、構造Ｘ1−４２、構造Ｘ1−４３、構造Ｘ1−４４、構造Ｘ1−４５、構造Ｘ1−４６、構造Ｘ1−４７、構造Ｘ1−４８、構造Ｘ1−４９、構造Ｘ1−５０、構造Ｘ1−５１、構造Ｘ1−５２、構造Ｘ1−５３、構造Ｘ1−５４、構造Ｘ1−５５、構造Ｘ1−５６、構造Ｘ1−５７、構造Ｘ1−５８、構造Ｘ1−５９、構造Ｘ1−６０、構造Ｘ1−６１、構造Ｘ1−６２、構造Ｘ1−６３、構造Ｘ1−６４、構造Ｘ1−６５、構造Ｘ1−６６、構造Ｘ1−６７、構造Ｘ1−６８、構造Ｘ1−６９、構造Ｘ1−７０、構造Ｘ1−７１、構造Ｘ1−７２、構造Ｘ1−７３、構造Ｘ1−７４、構造Ｘ1−７５、構造Ｘ1−７６、構造Ｘ1−７７、構造Ｘ1−７８、構造Ｘ1−７９、構造Ｘ1−８０、構造Ｘ1−８１、および構造Ｘ1−８２からなる群から選択され；
構造Ｘ1−１ 構造Ｘ1−２ 構造Ｘ1−３
構造Ｘ1−４ 構造Ｘ1−５
構造Ｘ1−６ 構造Ｘ1−７ 構造Ｘ1−８
構造Ｘ1−９ 構造Ｘ1−１０
構造Ｘ1−１１ 構造Ｘ1−１２
構造Ｘ1−１３ 構造Ｘ1−１４
構造Ｘ1−１５ 構造Ｘ1−１６
構造Ｘ1−１７ 構造Ｘ1−１８
構造Ｘ1−１９ 構造Ｘ1−２０
構造Ｘ1−２１ 構造Ｘ1−２２
構造Ｘ1−２３ 構造Ｘ1−２４
構造Ｘ1−２５ 構造Ｘ1−２６
構造Ｘ1−２７ 構造Ｘ1−２８
構造Ｘ1−２９ 構造Ｘ1−３０
構造Ｘ1−３１ 構造Ｘ1−３２
構造Ｘ1−３３ 構造Ｘ1−３４
構造Ｘ1−３５ 構造Ｘ1−３６
構造Ｘ1−３７ 構造Ｘ1−３８
構造Ｘ1−３９ 構造Ｘ1−４０
構造Ｘ1−４１ 構造Ｘ1−４２ 構造Ｘ1−４３
構造Ｘ1−４４ 構造Ｘ1−４５
構造Ｘ1−４６ 構造Ｘ1−４７
構造Ｘ1−４８ 構造Ｘ1−４９
構造Ｘ1−５０ 構造Ｘ1−５１
構造Ｘ1−５２ 構造Ｘ1−５３ 構造Ｘ1−５４
構造Ｘ1−５５ 構造Ｘ1−５６ 構造Ｘ1−５７
構造Ｘ1−５８ 構造Ｘ1−５９
構造Ｘ1−６０ 構造Ｘ1−６１
構造Ｘ1−６２ 構造Ｘ1−６３ 構造Ｘ1−６４
構造Ｘ1−６５ 構造Ｘ1−６６
構造Ｘ1−６７ 構造Ｘ1−６８
構造Ｘ1−６９ 構造Ｘ1−７０


構造Ｘ1−７１ 構造Ｘ1−７２
構造Ｘ1−７３ 構造Ｘ1−７４
構造Ｘ1−７５ 構造Ｘ1−７６
構造Ｘ1−７７ 構造Ｘ1−７８
構造Ｘ1−７９ 構造Ｘ1−８０
構造Ｘ1−８１ 構造Ｘ1−８２、

Ｙと一緒になったＲｓ−は、Ｒ6ＯＣＨ2Ｃ（Ｒ5）＝である、または単独で、Ｒ6ＯＯＣＣＨ（ＮＨＲ7）（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ6ＯＯＣＣＨ（ＮＨＲ7）（ＣＨ2）nＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＦ3ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＦ3ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨＦ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ2ＦＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦＳ−ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7ＮＨＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ）ＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7ＮＨＣＨ（Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ）ＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＮＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ3（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ7Ｎ＝ＣＨＮＲ7ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、Ｒ7Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ7）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ7Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ7）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2、ＣＨ3Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ3）2Ｃ（ＯＲ6）−、ＣＮＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＮＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、Ｒ7ＨＮ＝ＣＨ（ＮＲ7）ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2ＳＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ3ＣＨ（ＯＲ8）−、ＣＨ3ＣＨ（Ｙ1）−、（ＣＨ3）2ＣＨ−、ＣＨ3ＣＨ2−、ＣＨ3（ＣＨ2）nＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、構造Ｒｓ−１、構造Ｒｓ−２、構造Ｒｓ−３、構造Ｒｓ−４、構造Ｒｓ−５、構造Ｒｓ−６、構造Ｒｓ−７、構造Ｒｓ−８、構造Ｒｓ−９、構造Ｒｓ−１０、構造Ｒｓ−１１、構造Ｒｓ−１２、構造Ｒｓ−１３、構造Ｒｓ−１４、構造Ｒｓ−１５、構造Ｒｓ−１６、構造Ｒｓ−１７、構造Ｒｓ−１８、構造Ｒｓ−１９、構造Ｒｓ−２０、構造Ｒｓ−２１、構造Ｒｓ−２２、構造Ｒｓ−２３、構造Ｒｓ−２４、構造Ｒｓ−２５、構造Ｒｓ−２６、構造Ｒｓ−２７、構造Ｒｓ−２８、構造Ｒｓ−２９、構造Ｒｓ−３０、構造Ｒｓ−３１、構造Ｒｓ−３２、構造Ｒｓ−３３、構造Ｒｓ−３４、構造Ｒｓ−３５、構造Ｒｓ−３６、構造Ｒｓ−３７、構造Ｒｓ−３８、構造Ｒｓ−３９、構造Ｒｓ−４０、構造Ｒｓ−４１、構造Ｒｓ−４２、構造Ｒｓ−４３、構造Ｒｓ−４４、構造Ｒｓ−４５、および構造Ｒｓ−４６からなる群から選択され；
構造Ｒｓ−１ 構造Ｒｓ−２
構造Ｒｓ−３ 構造Ｒｓ−４
構造Ｒｓ−５ 構造Ｒｓ−６
構造Ｒｓ−７ 構造Ｒｓ−８
構造Ｒｓ−９ 構造Ｒｓ−１０
構造Ｒｓ−１１ 構造Ｒｓ−１２
構造Ｒｓ−１３ 構造Ｒｓ−１４
構造Ｒｓ−１５ 構造Ｒｓ−１６
構造Ｒｓ−１７ 構造Ｒｓ−１８
構造Ｒｓ−１９ 構造Ｒｓ−２０
構造Ｒｓ−２１ 構造Ｒｓ−２２
構造Ｒｓ−２３ 構造Ｒｓ−２４
構造Ｒｓ−２５ 構造Ｒｓ−２６
構造Ｒｓ−２７ 構造Ｒｓ−２８
構造Ｒｓ−２９ 構造Ｒｓ−３０
構造Ｒｓ−３１ 構造Ｒｓ−３２
構造Ｒｓ−３３ 構造Ｒｓ−３４
構造Ｒｓ−３５ 構造Ｒｓ−３６
構造Ｒｓ−３７ 構造Ｒｓ−３８
構造Ｒｓ−３９ 構造Ｒｓ−４０
構造Ｒｓ−４１ 構造Ｒｓ−４２
構造Ｒｓ−４３ 構造Ｒｓ−４４
構造Ｒｓ−４５ 構造Ｒｓ−４６；

Ｗは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシ、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、プロトン化可能なアミン基、薬学的に許容される置換および非置換第一級アミン基、構造Ｗａ、構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、および構造Ｗ−１８からなる群から選択され；
構造Ｗａ 構造Ｗ−１ 構造Ｗ−２ 構造Ｗ−３
構造Ｗ−４ 構造Ｗ−５ 構造Ｗ−６
構造Ｗ−７ 構造Ｗ−８ 構造Ｗ−９
構造Ｗ−１０ 構造Ｗ−１１ 構造Ｗ−１２
構造Ｗ−１３ 構造Ｗ−１４ 構造Ｗ−１５
構造Ｗ−１６ 構造Ｗ−１７ 構造Ｗ−１８；

Ｚは、ＣＨ2、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ6、ＣＨＣＨ3、ＣＨＣＨ2ＣＨ3、ＣＨＲ6、Ｒ6、−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＯからなる群から選択され；
ＡＡは、任意のアミノ酸を表し；
ｍおよびｎの各々は、独立に、０および整数、例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、．．．からなる群から選択され；
ＨＡは、何もない、および薬学的に許容される酸、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、二硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、二酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ酸からなる群から選択され；
Ｒは、何もない、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ中の任意のＣＨ2は、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ6、または任意の他の薬学的に許容される基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ1〜Ｒ3は、独立に、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリール残基からなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ35は、独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ6、Ｒ36、およびＲ46は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、２−オキソ−１−イミダゾリジニル、フェニル、５−インダニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−イル、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、−Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ7およびＲ37は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＮＨＲ8）Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ5Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ6）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、ＰＯ（ＯＲ5）ＯＲ6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＣ−（＝Ｏ）−Ｗからなる群から選択され；
Ｒ8およびＲ38は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、ＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｉ、ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ（ＮＨＲ7）ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｃ5Ｈ11、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＰＯ（ＯＲ5）ＯＲ6、Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、Ｗ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ11〜Ｒ16は、独立に、何もない、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ11、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘ2は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ8、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ＯＣＦ3、ＯＣ2Ｆ5、ＮＨ2、ＮＨＲ6、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＨ2（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ3）2、ＣＨ2（ＣＨ2）nＳＯ3Ｒ5、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、ならびに置換および非置換アルキルオキシルからなる群から選択され；
Ｘ3は、Ｈ、Ｎ3、ＳＯ3Ｗ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＲ6、ＣＨ3、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ、ＯＷ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、およびＩからなる群から選択され；
Ｘ4は、Ｎ、ＣＨ、およびＣＹ1からなる群から選択され；
Ｘ5およびＸ35は、独立に、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｙ1、Ｙ31、Ｙ2、Ｙ32、Ｙ3、およびＹ4は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＷ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｒ6、ＳＯ3Ｒ6、ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＲ6、ＣＨ3ＳＯ2、Ｒ6ＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ3、Ｒ6ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨ2（ＣＨ2）nＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ6、ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2）ＮＨＲ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ、ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＳＲ5、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｌ1は、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、および−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｌ2は、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｎ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5−、およびＬ3からなる群から選択され；
Ｌ4は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
および
からなる群から選択され；
Ｌ1、Ｌ2、およびＬ4の各々について、Ｌ3およびＬ5は、独立に、何もない、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＬ 6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＬ3、または任意の他の薬学的に許容される基により置換されていてもよく；
Ｌ6は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく；
Ｌ7は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ7、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく；
任意のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨにより置換されていてもよい。
Unless otherwise specified in the specification, Y represents H, OH, NHCHO, NHC (═O) R 6 , OC (═O) CH 3 , OC (═O) R 6 , OCH 3 , OC 2 H 5 , OR 6 , CH 3 , C 2 H 5 , R 6 , CH 3 SO 3 , R 6 SO 3 , NO 2 , CN, CF 3 , C 2 F 5 , C 3 F 7 , OCF 3 , OC 2 F 5 , Selected from the group consisting of OC 3 F 7 , F, Br, I, Cl, and substituted and unsubstituted alkyloxyls;
Are structure NS-1, structure NS-2, structure NS-3, structure NS-4, and structure NS-5:
Structure NS-1 Structure NS-2 Structure NS-3 Structure NS-4 Structure NS-5
Selected from the group consisting of;
X 1 is H, OH, OCH 3 , OC 2 H 5 , OR 6 , C (═O) NH 2 , CH 2 OC (═O) NH 2 , CH 2 OC (═O) CH 3 , CH 2 OC (= O) R 6 , OC (═O) CH 3 , OC (═O) R 6 , CH 2 OCH 3 , CH 3 , C 2 H 5 , R 6 , Cl, F, Br, I, HC═CHCH 3, HC = CH 2, CH 2 OCH 3, CH 2 OR 6, S (CH 2) n -NHR 7, the structure X 1 -1, the structure X 1 -2, the structure X 1 -3, the structure X 1 -4 , Structure X 1 -5, structure X 1 -6, structure X 1 -7, structure X 1 -8, structure X 1 -9, structure X 1 -10, structure X 1 -11, structure X 1 -12, structure X 1 -13, Structure X 1 -14, Structure X 1 -15, Structure X 1 -16, Structure X 1 -17, Structure X 1 -18, Structure X 1 -19, Structure X 1 -20, Structure X 1 -21, structure X 1 -22, structure 1 -23, the structure X 1 -24, structure X 1 -25, structure X 1 -26, structure X 1 -27, structure X 1 -28, structure X 1 -29, structure X 1 -30, structure X 1 - 31, the structure X 1 -32, structure X 1 -33, structure X 1 -34, structure X 1 -35, structure X 1 -36, structure X 1 -37, structure X 1 -38, structure X 1 -39, structure X 1 -40, structure X 1 -41, structure X 1 -42, structure X 1 -43, structure X 1 -44, structure X 1 -45, structure X 1 -46, structure X 1 -47, structure X 1 -48, the structure X 1 -49, structure X 1 -50, structure X 1 -51, structure X 1 -52, structure X 1 -53, structure X 1 -54, structure X 1 -55, structure X 1 - 56, the structure X 1 -57, structure X 1 -58, structure X 1 -59, structure X 1 -60, structure X 1 -61, structure X 1 -62, structure X 1 -63, structure X 1 -64, Structure X 1 -65, structure X 1 -66, structure X 1 -67, structure X 1 -68, structure X 1 -69, structure X 1 -70, structure X 1 -71, structure X 1 -72, structure X 1 -73, the structure X 1 -74, structure X 1 -75, structure X 1 -76, structure X 1 -77, structure X 1 -78, structure X 1 -79, structure X 1 -80, structure X 1 - 81 and selected from the group consisting of the structures X 1 -82;
Structure X 1 -1 Structure X 1 -2 Structure X 1 -3
Structure X 1 -4 Structure X 1 -5
Structure X 1 -6 structure X 1 -7 structure X 1 -8
Structure X 1 -9 structure X 1 -10
Structure X 1 -11 structure X 1 -12
Structure X 1 -13 structure X 1 -14
Structure X 1 -15 structure X 1 -16
Structure X 1 -17 structure X 1 -18
Structure X 1 -19 structure X 1 -20
Structure X 1 -21 structure X 1 -22
Structure X 1 -23 structure X 1 -24
Structure X 1 -25 structure X 1 -26
Structure X 1 -27 structure X 1 -28
Structure X 1 -29 structure X 1 -30
Structure X 1 -31 structure X 1 -32
Structure X 1 -33 structure X 1 -34
Structure X 1 -35 Structure X 1 -36
Structure X 1 -37 structure X 1 -38
Structure X 1 -39 structure X 1 -40
Structure X 1 -41 structure X 1 -42 structure X 1 -43
Structure X 1 -44 structure X 1 -45
Structure X 1 -46 structure X 1 -47
Structure X 1 -48 structure X 1 -49
Structure X 1 -50 structure X 1 -51
Structure X 1 -52 Structure X 1 -53 Structure X 1 -54
Structure X 1 -55 Structure X 1 -56 Structure X 1 -57
Structure X 1 -58 structure X 1 -59
Structure X 1 -60 structure X 1 -61
Structure X 1 -62 structure X 1 -63 structure X 1 -64
Structure X 1 -65 structure X 1 -66
Structure X 1 -67 structure X 1 -68
Structure X 1 -69 structure X 1 -70


Structure X 1 -71 structure X 1 -72
Structure X 1 -73 structure X 1 -74
Structure X 1 -75 Structure X 1 -76
Structure X 1 -77 Structure X 1 -78
Structure X 1 -79 structure X 1 -80
Structure X 1 -81 structure X 1 -82,

Rs— taken together with Y is R 6 OCH 2 C (R 5 ) =, or R 6 OOCCH (NHR 7 ) (CH 2 ) n C (═O) NH—, R 6 OOCCH alone (NHR 7 ) (CH 2 ) n SC (═O) NH—, CF 3 SCH 2 C (═O) NH—, CF 3 CH 2 C (═O) NH—, CHF 2 SCH 2 C (═O) NH—, CH 2 FSCH 2 C (═O) NH—, NH 2 C (═O) CHFS—CH 2 C (═O) NH—, R 7 NHCH (C (═O) OW) CH 2 SCH 2 C (= O) NH-, R 7 NHCH (L 1 -L 4 -L 2 -W) CH 2 SCH 2 C (= O) NH-, CNCH 2 SCH 2 C (= O) NH-, CH 3 (CH 2) n C (= O) NH-, R 7 n = CHNR 7 CH 2 CH 2 S-, R 7 n = C (NHR 7) NHC (= O) -, R 7 n = C (NHR 7) HC (= O) CH 2, CH 3 C (Cl) = CHCH 2 SCH 2 C (= O) NH -, (CH 3) 2 C (OR 6) -, CNCH 2 C (= O) NH-, CNCH 2 CH 2 S—, R 7 HN═CH (NR 7 ) CH 2 CH 2 S—, CH 2 = CHCH 2 SCH 2 C (═O) NH—, CH 3 CH (OH) —, CH 3 CH (OR 8) -, CH 3 CH ( Y 1) -, (CH 3) 2 CH-, CH 3 CH 2 -, CH 3 (CH 2) n CH = CH (CH 2) m C (= O) NH-, Structure Rs-1, Structure Rs-2, Structure Rs-3, Structure Rs-4, Structure Rs-5, Structure Rs-6, Structure Rs-7, Structure Rs-8, Structure Rs-9, Structure Rs-10, Structure Rs-11, Structure Rs-12, Structure Rs-13, Structure Rs-14, Structure Rs-15, Structure Rs-16, Structure Rs-17, Structure Rs- 8, structure Rs-19, structure Rs-20, structure Rs-21, structure Rs-22, structure Rs-23, structure Rs-24, structure Rs-25, structure Rs-26, structure Rs-27, structure Rs- 28, structure Rs-29, structure Rs-30, structure Rs-31, structure Rs-32, structure Rs-33, structure Rs-34, structure Rs-35, structure Rs-36, structure Rs-37, structure Rs- 38, selected from the group consisting of Structure Rs-39, Structure Rs-40, Structure Rs-41, Structure Rs-42, Structure Rs-43, Structure Rs-44, Structure Rs-45, and Structure Rs-46;
Structure Rs-1 Structure Rs-2
Structure Rs-3 Structure Rs-4
Structure Rs-5 Structure Rs-6
Structure Rs-7 Structure Rs-8
Structure Rs-9 Structure Rs-10
Structure Rs-11 Structure Rs-12
Structure Rs-13 Structure Rs-14
Structure Rs-15 Structure Rs-16
Structure Rs-17 Structure Rs-18
Structure Rs-19 Structure Rs-20
Structure Rs-21 Structure Rs-22
Structure Rs-23 Structure Rs-24
Structure Rs-25 Structure Rs-26
Structure Rs-27 Structure Rs-28
Structure Rs-29 Structure Rs-30
Structure Rs-31 Structure Rs-32
Structure Rs-33 Structure Rs-34
Structure Rs-35 Structure Rs-36
Structure Rs-37 Structure Rs-38
Structure Rs-39 Structure Rs-40
Structure Rs-41 Structure Rs-42
Structure Rs-43 Structure Rs-44
Structure Rs-45 structure Rs-46;

W is H, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxy, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl , Substituted and unsubstituted heteroaryl, protonatable amine groups, pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted primary amine groups, structure Wa, structure W-1, structure W-2, structure W-3, structure W-4, structure W-5, structure W-6, structure W-7, structure W-8, structure W-9, structure W-10, structure W-11, structure W-12, structure W-13, structure Selected from the group consisting of W-14, Structure W-15, Structure W-16, Structure W-17, and Structure W-18;
Structure Wa Structure W-1 Structure W-2 Structure W-3
Structure W-4 Structure W-5 Structure W-6
Structure W-7 Structure W-8 Structure W-9
Structure W-10 Structure W-11 Structure W-12
Structure W-13 Structure W-14 Structure W-15
Structure W-16 structure W-17 structure W-18;

Z is, CH 2, S, SO, SO 2, NH, NR 6, CHCH 3, CHCH 2 CH 3, CHR 6, R 6, -C (= O) -, and consisting of O is selected from the group;
AA represents any amino acid;
Each of m and n is independently 0 and an integer, for example 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,. . . Selected from the group consisting of;
HA is nothing and a pharmaceutically acceptable acid, such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitric acid, sulfuric acid, disulfuric acid, phosphoric acid, phosphorous acid Phosphonic acid, isonicotinic acid, acetic acid, lactic acid, salicylic acid, citric acid, tartaric acid, pantothenic acid, tartaric acid, ascorbic acid, succinic acid, maleic acid, gentisic acid, fumaric acid, gluconic acid, glucuronic acid, Selected from the group consisting of saccharic acid, formic acid, benzoic acid, glutamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and pamoic acid;
R is nothing, H, CH 2 C (═O) OR 6 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted Selected from the group consisting of perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halides, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, and substituted and unsubstituted heteroaryl, wherein any of R CH 2 may be further substituted with O, S, P, NR 6 , or any other pharmaceutically acceptable group;
R 1 to R 3 are independently H, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted Selected from the group consisting of alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, and substituted and unsubstituted heteroaryl residues;
R 5 and R 35 are independently H, C (═O) NH 2 , CH 2 CH 2 OR 6 , CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 , CH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2. , Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted cycloalkyloxyl, substituted and unsubstituted aryl , Substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkylcarbonyl, substituted and unsubstituted alkylamino, —C (═O) —W, L 1 -L 4 -L 2 —W, and W ;
R 6 , R 36 , and R 46 are independently H, F, Cl, Br, I, Na + , K + , C (═O) R 5 , 2-oxo-1-imidazolidinyl, phenyl, 5- Indanyl, 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl, 4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-yl, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl Substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted cycloalkyloxyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, -C (= O) -W, -L 1 -L 4 -L 2 -W, as well as selected from the group consisting of W;
R 7 and R 37 are independently H, F, Cl, Br, I, CH 3 NHC (═O) CH 2 CH (NHR 8 ) C (═O), R 5 N═C (NHR 6 ) NHC (= O) -, C ( = O) CH 3, C (= O) R 6, PO (oR 5) oR 6, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl Substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkylcarbonyl, substituted and unsubstituted alkylamino, L 1- Selected from the group consisting of L 4 -L 2 -W, and C- (═O) —W;
R 8 and R 38 are independently H, F, Cl, Br, I, CH 3 , C 2 H 5 , CF 3 , CH 2 CH 2 F, CH 2 CH 2 Cl, CH 2 CH 2 Br, CH 2 CH 2 I, CH 2 CHF 2 , CH 2 CF 3 , CH 2 F, CH 2 Cl, CH 2 Br, CH 2 I, CH 2 NR 6 R 7 , CH (NHR 7 ) CH 2 C (═O) NH 2, C 3 H 7, C 4 H 9, C 5 H 11, R 6, C (= O) R 6, C (= O) NH 2, CH 2 C (= O) NH 2, CH 2 OC (═O) NH 2 , PO (OR 5 ) OR 6 , C (CH 3 ) 2 C (═O) OR 6 , CH (CH 3 ) C (═O) OR 6 , CH 2 C (═O) OR 6, C (= O) -W , L 1 -L 4 -L 2 -W, W, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heteroaryl A cycloalkyl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted halogenated alkyl, and is selected from the group consisting of substituted and unsubstituted alkylcarbonyl;
R 11 to R 16 are independently nothing, H, CH 2 C (═O) OR 11 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted Selected from the group consisting of substituted alkoxyl, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halides, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, and substituted and unsubstituted heteroaryl;
X 2 is H, C (═O), C (═S), CH 2 (CH 2 ) n OR 8 , Cl, F, Br, I, NO 2 , CN, CF 3 , C 2 F 5 , C 3 F 7 , OCF 3 , OC 2 F 5 , NH 2 , NHR 6 , CH 3 , C 2 H 5 , R 6 , C (═O) NH 2 , CH 2 OC (═O) NH 2 , CH 2 C (= O) OR 5 , CH 2 (CH 2 ) n N (CH 3 ) 2 , CH 2 (CH 2 ) n SO 3 R 5 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted Selected from the group consisting of heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, and substituted and unsubstituted alkyloxyl;
X 3 is H, N 3 , SO 3 W, F, Cl, Br, OH, OCH 3 , OR 6 , CH 3 , R 6 , C (= O), C (= S), C (= O) OW, OW, selected from L 1 -L 4 -L 2 -W, and the group consisting of I;
X 4 is selected from the group consisting of N, CH, and CY 1 ;
X 5 and X 35 are independently selected from the group consisting of nothing, C (═O), C (═S), OC (═O), CH 2 , CH, S, O, and NR 5. ;
Y 1 , Y 31 , Y 2 , Y 32 , Y 3 , and Y 4 are independently H, OH, OW, OC (═O) W, L 1 -L 4 -L 2 -W, OC (= O) CH 3, CH 3, C 2 H 5, C 3 H 7, C 4 H 9, R 6, SO 3 R 6, CH 2 OR 6, CH 2 OC (= O) R 6, CH 2 C ( = O) OR 8, OCH 3 , OC 2 H 5, OR 6, CH 3 SO 2, R 6 SO 2, CH 3 SO 3, R 6 SO 3, NO 2, CN, CF 3, OCF 3, CH 2 (CH 2 ) n NR 5 R 6 , CH 2 (CH 2 ) n OR 6 , CH (C (═O) NH 2 ) NHR 6 , CH 2 C (═O) NH 2 , F, Br, I, Cl , CH = CHC (= O) NHCH 2 C (= O) OW, CH = CHC (= O) NHCH 2 L 1 -L 4 -L 2 -W, NR 8 C (= O) R 5, SO 2 NR 5 R 8 , C (═O) R 5 , SR 5 , substituted and non- Selected from the group consisting of substituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halides, and substituted and unsubstituted alkylcarbonyl Is;
L 1 is nothing, O, S, —OL 3 —, —SL 3 —, —N (L 3 ) —, —N (L 3 ) —CH 2 —O, —N (L 3 ) selected from the group consisting of —CH 2 —N (L 5 ) —, —O—CH 2 —O—, —O—CH (L 3 ) —O, and —S—CH (L 3 ) —O—. Is;
L 2 is nothing, O, S, —OL 3 —, —SL 3 —, —N (L 3 ) —, —N (L 3 ) —CH 2 —O, —N (L 3) -CH 2 -N (L 5 ) -, - O-CH 2 -O -, - O-CH (L 3) -O, -S-CH (L 3) -O -, - O-L 3 -, - N-L 3 - , - S-L 3 -, - N (L 3) -L 5 -, and L 3 is selected from the group consisting of;
L 4 is C = O, C = S,
and
Selected from the group consisting of;
For each of L 1 , L 2 , and L 4 , L 3 and L 5 are independently nothing, H, CH 2 C (═O) O L 6 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted Cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, And any carbon or hydrogen independently selected from the group consisting of substituted and unsubstituted alkyl halides, independently, O, S, P, NL 3 , or any other pharmaceutically acceptable group. Optionally substituted by;
L 6 is independently H, OH, Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted Selected from the group consisting of heteroaryl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, and substituted and unsubstituted alkyl halides, wherein any carbon or The hydrogen is further independently substituted by O, S, N, P (O) OL 6 , CH═CH, C≡C, CHL 6 , CL 6 L 7 , aryl, heteroaryl, or a cyclic group. Well;
L 7 is independently H, OH, Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted Selected from the group consisting of heteroaryl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, and substituted and unsubstituted alkyl halides, wherein any carbon or The hydrogen is further independently substituted by O, S, N, P (O) OL 6 , CH═CH, C≡C, CHL 6 , CL 6 L 7 , aryl, heteroaryl, or a cyclic group. Well;
Any CH 2 group may be substituted with O, S, or NH.

ある実施形態では、抗菌薬および抗菌薬関連化合物のＨＰＰまたはＨＰＣの機能単位は、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造ＦＰ−１、構造ＦＰ−２、構造ＦＰ−３、構造ＦＰ−４、構造ＦＰ−５、構造ＦＰ−６、構造ＦＰ−７、構造ＦＰ−８、構造ＦＰ−９、構造ＦＰ−１０、構造ＦＰ−１１、構造ＦＰ−１２、構造ＦＰ−１３、構造ＦＰ−１４、構造ＦＰ−１５、構造ＦＰ−１６、構造ＦＰ−１７、構造ＦＰ−１８、構造ＦＰ−１９、構造ＦＰ−２０、構造ＦＰ−２１、構造ＦＰ−２２、構造ＦＰ−２３、構造ＦＰ−２４、構造ＦＰ−２５、構造ＦＰ−２６、構造ＦＰ−２７、構造ＦＰ−２８、構造ＦＰ−２９、構造ＦＰ−３０、ＦＰ−３１、構造ＦＰ−３２、構造ＦＰ−３３、構造ＦＰ−３４、構造ＦＰ−３５、構造ＦＰ−３６、構造ＦＰ−３７、構造ＦＰ−３８、構造ＦＰ−３９、構造ＦＰ−４０、ＦＰ−４１、構造ＦＰ−４２、構造ＦＰ−４３、構造ＦＰ−４４、構造ＦＰ−４５、構造ＦＰ−４６、構造ＦＰ−４７、構造ＦＰ−４８、構造ＦＰ−４９、構造ＦＰ−５０、ＦＰ−５１、構造ＦＰ−５２、構造ＦＰ−５３、構造ＦＰ−５４、構造ＦＰ−５５、構造ＦＰ−５６、構造ＦＰ−５７、構造ＦＰ−５８、構造ＦＰ−５９、構造ＦＰ−６０、ＦＰ−６１、構造ＦＰ−６２、構造ＦＰ−６３、構造ＦＰ−６４、構造ＦＰ−６５、構造ＦＰ−６６、構造ＦＰ−６７、構造ＦＰ−６８、構造ＦＰ−６９、構造ＦＰ−７０、ＦＰ−７１、構造ＦＰ−７２、構造ＦＰ−７３、構造ＦＰ−７４、構造ＦＰ−７５、構造ＦＰ−７６、構造ＦＰ−７７、構造ＦＰ−７８、構造ＦＰ−７９、構造ＦＰ−８０、ＦＰ−８１、構造ＦＰ−８２、構造ＦＰ−８３、構造ＦＰ−８４、構造ＦＰ−８５、構造ＦＰ−８６、構造ＦＩ−１、構造ＦＩ−２、構造ＦＩ−３、構造ＦＩ−４、構造ＦＩ−５、構造ＦＩ−６、構造ＦＩ−７、構造ＦＩ−８、構造ＦＩ−９、構造ＦＩ−１０、構造ＦＩ−１１、構造ＦＩ−１２、構造ＦＩ−１３、構造ＦＩ−１４、構造ＦＩ−１５、構造ＦＩ−１６、構造ＦＩ−１７、構造ＦＩ−１８、構造ＦＩ−１９、構造ＦＩ−２０、構造ＦＩ−２１、構造ＦＩ−２２、構造ＦＩ−２３、構造ＦＩ−２４、構造ＦＩ−２５、構造ＦＩ−２６、構造ＦＩ−２７、構造ＦＩ−２８、構造ＦＩ−２９、構造ＦＩ−３０、構造ＦＩ−３１、構造ＦＩ−３２、構造ＦＩ−３３、構造ＦＳ−１、構造ＦＳ−２、構造ＦＳ−３、構造ＦＳ−４、構造ＦＳ−５、構造ＦＳ−６、構造ＦＳ−７、構造ＦＳ−８、構造ＦＳ−９、構造ＦＳ−１０、構造ＦＳ−１１、構造ＦＳ−１２、構造ＦＳ−１３、構造ＦＳ−１４、構造ＦＳ−１５、構造ＦＳ−１６、構造ＦＳ−１７、構造ＦＳ−１８、構造ＦＳ−１９、構造ＦＳ−２０、構造ＦＴ−１、構造ＦＴ−２、構造ＦＴ−３、構造ＦＴ−４、構造ＦＴ−５、構造ＦＴ−６、構造ＦＴ−７、構造ＦＴ−８、構造ＦＴ−９、構造ＦＴ−１０、構造ＦＴ−１１、構造ＦＴ−１２、構造ＦＴ−１３、構造ＦＴ−１４、構造ＦＴ−１５、および構造ＦＴ−１６からなる群から選択される構造を有する部分を含み；
構造ＦＰ−１ 構造ＦＰ−２
構造ＦＰ−３ 構造ＦＰ−４
構造ＦＰ−５ 構造ＦＰ−６
構造ＦＰ−７ 構造ＦＰ−８
構造ＦＰ−９ 構造ＦＰ−１０
構造ＦＰ−１３ 構造ＦＰ−１４
構造ＦＰ−１５ 構造ＦＰ−１６
構造ＦＰ−１７ 構造ＦＰ−１８
構造ＦＰ−１９ 構造ＦＰ−２０
構造ＦＰ−２１ 構造ＦＰ−２２
構造ＦＰ−２３ 構造ＦＰ−２４
構造ＦＰ−２５ 構造ＦＰ−２６
構造ＦＰ−２７ 構造ＦＰ−２８
構造ＦＰ−２９ 構造ＦＰ−３０
構造ＦＰ−３１ 構造ＦＰ−３２
構造ＦＰ−３３ 構造ＦＰ−３４
構造ＦＰ−３５ 構造ＦＰ−３６
構造ＦＰ−３７ 構造ＦＰ−３８
構造ＦＰ−３９ 構造ＦＰ−４０
構造ＦＰ−４１ 構造ＦＰ−４２
構造ＦＰ−４３ 構造ＦＰ−４４
構造ＦＰ−４５ 構造ＦＰ−４６
構造ＦＰ−４７ 構造ＦＰ−４８
構造ＦＰ−４９ 構造ＦＰ−５０
構造ＦＰ−５１ 構造ＦＰ−５２
構造ＦＰ−５３ 構造ＦＰ−５４
構造ＦＰ−５５ 構造ＦＰ−５６
構造ＦＰ−５７ 構造ＦＰ−５８
構造ＦＰ−５９ 構造ＦＰ−６０
構造ＦＰ−６１ 構造ＦＰ−６２
構造ＦＰ−６３ 構造ＦＰ−６４
構造ＦＰ−６５ 構造ＦＰ−６６
構造ＦＰ−６７ 構造ＦＰ−６８
構造ＦＰ−６９ 構造ＦＰ−７０
構造ＦＰ−７１ 構造ＦＰ−７２
構造ＦＰ−７３ 構造ＦＰ−７４
構造ＦＰ−７５ 構造ＦＰ−７６
構造ＦＰ−７７ 構造ＦＰ−７８
構造ＦＰ−７９ 構造ＦＰ−８０
構造ＦＰ−８１ 構造ＦＰ−８２
構造ＦＰ−８３ 構造ＦＰ−８４
構造ＦＰ−８５ 構造ＦＰ−８６
構造ＦＩ−１ 構造ＦＩ−２ 構造ＦＩ−３
構造ＦＩ−４ 構造ＦＩ−５
構造ＦＩ−６ 構造ＦＩ−７
構造ＦＩ−８ 構造ＦＩ−９

構造ＦＩ−１０ 構造ＦＩ−１１
構造ＦＩ−１２ 構造ＦＩ−１３
構造ＦＩ−１４ 構造ＦＩ−１５
構造ＦＩ−１６ 構造ＦＩ−１７
構造ＦＩ−１８ 構造ＦＩ−１９

構造ＦＩ−２０ 構造ＦＩ−２１
構造ＦＩ−２２ 構造ＦＩ−２３
構造ＦＩ−２４ 構造ＦＩ−２５
構造ＦＩ−２６ 構造ＦＩ−２７
構造ＦＩ−２８ 構造ＦＩ−２９
構造ＦＩ−３０ 構造ＦＩ−３１
構造ＦＩ−３２ 構造ＦＩ−３３
構造ＦＳ−１ 構造ＦＳ−２
構造ＦＳ−３ 構造ＦＳ−４
構造ＦＳ−５ 構造ＦＳ−６
構造ＦＳ−７ 構造ＦＳ−８
構造ＦＳ−９ 構造ＦＳ−１０
構造ＦＳ−１１ 構造ＦＳ−１２ 構造ＦＳ−１３
構造ＦＳ−１４ 構造ＦＳ−１５ 構造ＦＳ−１６
構造ＦＳ−１７ 構造ＦＳ−１８
構造ＦＳ−１９ 構造ＦＳ−２０
構造ＦＴ−１ 構造ＦＴ−２ 構造ＦＴ−３
構造ＦＴ−４ 構造ＦＴ−５ 構造ＦＴ−６
構造ＦＴ−７ 構造ＦＴ−８
構造ＦＴ−９ 構造ＦＴ−１０
構造ＦＴ−１１ 構造ＦＴ−１２ 構造ＦＴ−１３
構造ＦＴ−１４ 構造ＦＴ−１５ 構造ＦＴ−１６
ここで、
ｎ、Ｒ5、Ｒ7、Ｘ5、Ｘ35、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ31、Ｙ32、Ｙ3、およびＹ4は、上と同様に定義され；
Ｌ31は、上のＬ1と同様に定義され、Ｌ32は、上のＬ2と同様に定義され、Ｌ34は、上のＬ4と同様に定義され、ある実施形態では、−Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−および−Ｌ31−Ｌ34−Ｌ32−は、独立に、−Ｏ−、−Ｘ−、−Ｏ−Ｘ−、−Ｎ−Ｘ−、−Ｓ−Ｘ−、−Ｘ5−、−Ｏ−Ｘ5−、−Ｎ−Ｘ5−、−Ｓ−Ｘ5−、−Ｏ−Ｘ7−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、およびＣ（＝Ｏ）−Ｘ−からなる群から選択され；
Ｘは、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ6、およびＯからなる群から選択され；
Ｘ6、Ｘ36、およびＸ46は、独立に、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｘ7は、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択される。 In certain embodiments, the HPP or HPC functional unit of the antibacterial agent and antibacterial agent-related compound comprises its stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts, structure FP-1, structure FP-2, structure FP-3. , Structure FP-4, structure FP-5, structure FP-6, structure FP-7, structure FP-8, structure FP-9, structure FP-10, structure FP-11, structure FP-12, structure FP-13 , Structure FP-14, structure FP-15, structure FP-16, structure FP-17, structure FP-18, structure FP-19, structure FP-20, structure FP-21, structure FP-22, structure FP-23 , Structure FP-24, structure FP-25, structure FP-26, structure FP-27, structure FP-28, structure FP-29, structure FP-30, FP-31, structure FP-32, structure FP-33, Structure FP-34, structure FP-35, FP-36, structure FP-37, structure FP-38, structure FP-39, structure FP-40, FP-41, structure FP-42, structure FP-43, structure FP-44, structure FP-45, structure FP-46, structure FP-47, structure FP-48, structure FP-49, structure FP-50, FP-51, structure FP-52, structure FP-53, structure FP-54, structure FP-55, structure FP -56, structure FP-57, structure FP-58, structure FP-59, structure FP-60, FP-61, structure FP-62, structure FP-63, structure FP-64, structure FP-65, structure FP- 66, structure FP-67, structure FP-68, structure FP-69, structure FP-70, FP-71, structure FP-72, structure FP-73, structure FP-74, structure FP-75, structure FP-76 , Structure FP-77, structure FP- 8, structure FP-79, structure FP-80, FP-81, structure FP-82, structure FP-83, structure FP-84, structure FP-85, structure FP-86, structure FI-1 and structure FI-2 , Structure FI-3, structure FI-4, structure FI-5, structure FI-6, structure FI-7, structure FI-8, structure FI-9, structure FI-10, structure FI-11, structure FI-12 , Structure FI-13, structure FI-14, structure FI-15, structure FI-16, structure FI-17, structure FI-18, structure FI-19, structure FI-20, structure FI-21, structure FI-22 , Structure FI-23, structure FI-24, structure FI-25, structure FI-26, structure FI-27, structure FI-28, structure FI-29, structure FI-30, structure FI-31, structure FI-32 , Structure FI-33, structure FS-1, structure FS-2, Structure FS-3, Structure FS-4, Structure FS-5, Structure FS-6, Structure FS-7, Structure FS-8, Structure FS-9, Structure FS-10, Structure FS-11, Structure FS-12, Structure FS-13, Structure FS-14, Structure FS-15, Structure FS-16, Structure FS-17, Structure FS-18, Structure FS-19, Structure FS-20, Structure FT-1, Structure FT-2, Structure FT-3, Structure FT-4, Structure FT-5, Structure FT-6, Structure FT-7, Structure FT-8, Structure FT-9, Structure FT-10, Structure FT-11, Structure FT-12, Including a portion having a structure selected from the group consisting of Structure FT-13, Structure FT-14, Structure FT-15, and Structure FT-16;
Structure FP-1 Structure FP-2
Structure FP-3 Structure FP-4
Structure FP-5 Structure FP-6
Structure FP-7 Structure FP-8
Structure FP-9 Structure FP-10
Structure FP-13 Structure FP-14
Structure FP-15 Structure FP-16
Structure FP-17 Structure FP-18
Structure FP-19 Structure FP-20
Structure FP-21 Structure FP-22
Structure FP-23 Structure FP-24
Structure FP-25 Structure FP-26
Structure FP-27 Structure FP-28
Structure FP-29 Structure FP-30
Structure FP-31 Structure FP-32
Structure FP-33 Structure FP-34
Structure FP-35 Structure FP-36
Structure FP-37 Structure FP-38
Structure FP-39 Structure FP-40
Structure FP-41 Structure FP-42
Structure FP-43 Structure FP-44
Structure FP-45 Structure FP-46
Structure FP-47 Structure FP-48
Structure FP-49 Structure FP-50
Structure FP-51 Structure FP-52
Structure FP-53 Structure FP-54
Structure FP-55 Structure FP-56
Structure FP-57 Structure FP-58
Structure FP-59 Structure FP-60
Structure FP-61 Structure FP-62
Structure FP-63 Structure FP-64
Structure FP-65 Structure FP-66
Structure FP-67 Structure FP-68
Structure FP-69 Structure FP-70
Structure FP-71 Structure FP-72
Structure FP-73 Structure FP-74
Structure FP-75 Structure FP-76
Structure FP-77 Structure FP-78
Structure FP-79 Structure FP-80
Structure FP-81 Structure FP-82
Structure FP-83 Structure FP-84
Structure FP-85 Structure FP-86
Structure FI-1 Structure FI-2 Structure FI-3
Structure FI-4 Structure FI-5
Structure FI-6 Structure FI-7
Structure FI-8 Structure FI-9

Structure FI-10 Structure FI-11
Structure FI-12 Structure FI-13
Structure FI-14 Structure FI-15
Structure FI-16 Structure FI-17
Structure FI-18 Structure FI-19

Structure FI-20 Structure FI-21
Structure FI-22 Structure FI-23
Structure FI-24 Structure FI-25
Structure FI-26 Structure FI-27
Structure FI-28 Structure FI-29
Structure FI-30 Structure FI-31
Structure FI-32 Structure FI-33
Structure FS-1 Structure FS-2
Structure FS-3 Structure FS-4
Structure FS-5 Structure FS-6
Structure FS-7 Structure FS-8
Structure FS-9 Structure FS-10
Structure FS-11 Structure FS-12 Structure FS-13
Structure FS-14 Structure FS-15 Structure FS-16
Structure FS-17 Structure FS-18
Structure FS-19 Structure FS-20
Structure FT-1 Structure FT-2 Structure FT-3
Structure FT-4 Structure FT-5 Structure FT-6
Structure FT-7 Structure FT-8
Structure FT-9 Structure FT-10
Structure FT-11 Structure FT-12 Structure FT-13
Structure FT-14 Structure FT-15 Structure FT-16
here,
n, R 5 , R 7 , X 5 , X 35 , Y 1 , Y 2 , Y 31 , Y 32 , Y 3 , and Y 4 are defined as above;
L 31 is defined as L 1 above, L 32 is defined as L 2 above, L 34 is defined as L 4 above, and in one embodiment -L 1 -L 4 -L 2 -and -L 31 -L 34 -L 32 -are independently -O-, -X-, -O-X-, -N-X-, -S-X-,- , - - X 5 -, - O-X 5 N-X 5 -, - S-X 5 -, - O-X 7 -, - O-C (= O) -, - NH-C (= O) Selected from the group consisting of-, -C (= O)-, -C (= O) -O-, -C (= O) -N-, and C (= O) -X-;
X is nothing, C (= O), OC (= O), CH 2, CH, S, NH, is selected from the group consisting of NR 6, and O;
X 6 , X 36 , and X 46 independently comprise nothing, C (═O), C (═S), OC (═O), CH 2 , CH, S, O, and NR 5 Selected from the group;
X 7 is selected from the group consisting of nothing, C (═O), C (═S), OC (═O), CH 2 , CH, S, O, and NR 5 .

ある実施形態では、抗菌薬および抗菌薬関連化合物のＨＰＰの機能単位は、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、上で定義される構造Ｆ−１、構造ＦＰ−１、構造ＦＰ−２、構造ＦＰ−３、構造ＦＰ−４、構造ＦＰ−５、構造ＦＰ−６、構造ＦＰ−７、構造ＦＰ−８、構造ＦＰ−９、構造ＦＰ−１０、構造ＦＰ−１１、構造ＦＰ−１２、構造ＦＰ−１３、構造ＦＰ−１４、構造ＦＰ−１５、構造ＦＰ−１６、構造ＦＰ−１７、構造ＦＰ−１８、構造ＦＰ−１９、構造ＦＰ−２０、構造ＦＰ−２１、構造ＦＰ−２２、構造ＦＰ−２３、構造ＦＰ−２４、構造ＦＰ−２５、構造ＦＰ−２６、構造ＦＰ−２７、構造ＦＰ−２８、構造ＦＰ−２９、構造ＦＰ−３０、ＦＰ−３１、構造ＦＰ−３２、構造ＦＰ−３３、構造ＦＰ−３４、構造ＦＰ−３５、構造ＦＰ−３６、構造ＦＰ−３７、構造ＦＰ−３８、構造ＦＰ−３９、構造ＦＰ−４０、ＦＰ−４１、構造ＦＰ−４２、構造ＦＰ−４３、構造ＦＰ−４４、構造ＦＰ−４５、構造ＦＰ−４６、構造ＦＰ−４７、構造ＦＰ−４８、構造ＦＰ−４９、構造ＦＰ−５０、ＦＰ−５１、構造ＦＰ−５２、構造ＦＰ−５３、構造ＦＰ−５４、構造ＦＰ−５５、構造ＦＰ−５６、構造ＦＰ−５７、構造ＦＰ−５８、構造ＦＰ−５９、構造ＦＰ−６０、ＦＰ−６１、構造ＦＰ−６２、構造ＦＰ−６３、構造ＦＰ−６４、構造ＦＰ−６５、構造ＦＰ−６６、構造ＦＰ−６７、構造ＦＰ−６８、構造ＦＰ−６９、構造ＦＰ−７０、ＦＰ−７１、構造ＦＰ−７２、構造ＦＰ−７３、構造ＦＰ−７４、構造ＦＰ−７５、構造ＦＰ−７６、構造ＦＰ−７７、構造ＦＰ−７８、構造ＦＰ−７９、構造ＦＰ−８０、ＦＰ−８１、構造ＦＰ−８２、構造ＦＰ−８３、構造ＦＰ−８４、構造ＦＰ−８５、構造ＦＰ−８６、構造ＦＩ−１、構造ＦＩ−２、構造ＦＩ−３、構造ＦＩ−４、構造ＦＩ−５、構造ＦＩ−６、構造ＦＩ−７、構造ＦＩ−８、構造ＦＩ−９、構造ＦＩ−１０、構造ＦＩ−１１、構造ＦＩ−１２、構造ＦＩ−１３、構造ＦＩ−１４、構造ＦＩ−１５、構造ＦＩ−１６、構造ＦＩ−１７、構造ＦＩ−１８、構造ＦＩ−１９、構造ＦＩ−２０、構造ＦＩ−２１、構造ＦＩ−２２、構造ＦＩ−２３、構造ＦＩ−２４、構造ＦＩ−２５、構造ＦＩ−２６、構造ＦＩ−２７、構造ＦＩ−２８、構造ＦＩ−２９、構造ＦＩ−３０、構造ＦＩ−３１、構造ＦＩ−３２、構造ＦＩ−３３、構造ＦＳ−１、構造ＦＳ−２、構造ＦＳ−３、構造ＦＳ−４、構造ＦＳ−５、構造ＦＳ−６、構造ＦＳ−７、構造ＦＳ−８、構造ＦＳ−９、構造ＦＳ−１０、構造ＦＳ−１１、構造ＦＳ−１２、構造ＦＳ−１３、構造ＦＳ−１４、構造ＦＳ−１５、構造ＦＳ−１６、構造ＦＳ−１７、構造ＦＳ−１８、構造ＦＳ−１９、構造ＦＳ−２０、構造ＦＴ−１、構造ＦＴ−２、構造ＦＴ−３、構造ＦＴ−４、構造ＦＴ−５、構造ＦＴ−６、構造ＦＴ−７、構造ＦＴ−８、構造ＦＴ−９、構造ＦＴ−１０、構造ＦＴ−１１、構造ＦＴ−１２、構造ＦＴ−１３、構造ＦＴ−１４、構造ＦＴ−１５、および構造ＦＴ−１６からなる群から選択される構造を有する部分を含み：
ここで、
ｍ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、．．．；
ｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、．．．；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ1〜Ｃ20アルキルオキシル、Ｃ1〜Ｃ20アルケニル、Ｃ1〜Ｃ20アルキニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ1〜Ｃ20アルキルオキシル、Ｃ1〜Ｃ20アルケニル、Ｃ1〜Ｃ20アルキニル、アリール、およびヘテロアリール残基からなる群から選択され；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ1〜Ｃ20アルキルオキシル、Ｃ1〜Ｃ20アルケニル、Ｃ1〜Ｃ20アルキニル、アリール、およびヘテロアリール残基からなる群から選択され；
Ｒ5およびＲ35は、独立に、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ1〜Ｃ20シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ20アルキルオキシル、Ｃ1〜Ｃ20シクロアルキルオキシル、Ｃ1〜Ｃ20アルケニル、Ｃ1〜Ｃ20シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ20シクロアルキニル、Ｃ1〜Ｃ20アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、およびＷからなる群から選択され；
Ｒ6、Ｒ36、およびＲ46は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、２−オキソ−１−イミダゾリジニル、フェニル、５−インダニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−イル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルキルオキシル、Ｃ1〜Ｃ12シクロアルキルオキシル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12シクロアルケニル、Ｃ1〜Ｃ12シクロアルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、およびＷからなる群から選択され；
Ｒ7およびＲ37は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＮＨＲ8）Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ5Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ6）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、ＰＯ（ＯＲ5）ＯＲ6、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ1〜Ｃ20アルキルオキシル、Ｃ1〜Ｃ20アルケニル、Ｃ1〜Ｃ20アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、およびＷからなる群から選択され；
Ｒ8およびＲ38は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、ＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｉ、ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7、ＣＨ（ＮＨＲ7）ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｃ5Ｈ11、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＰＯ（ＯＲ5）ＯＲ6、Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）−Ｗからなる群から選択され；
Ｘ2は、何もない、Ｈ、ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ8、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、Ｃ3Ｆ7、ＯＣＦ3、ＯＣ2Ｆ5、ＮＨ2、ＮＨＲ6、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ5、ＣＨ2（ＣＨ2）nＮ（ＣＨ3）2、ＣＨ2（ＣＨ2）nＳＯ3Ｒ5、Ｃ1~8アルキル、Ｃ1~8アルキルチオ、Ｃ1~8アルキルアミノ、およびＣ1~8アルキルオキシルからなる群から選択され；
Ｘ3は、何もない、Ｈ、Ｎ3、ＳＯ3Ｗ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＲ6、ＣＨ3、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ、ＯＷ、およびＩからなる群から選択され；
Ｘ4は、何もない、Ｎ、ＣＨ、およびＣＹ1からなる群から選択され；
Ｘ5およびＸ35は、独立に、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｙ1、Ｙ31、Ｙ2、Ｙ32、Ｙ3、およびＹ4の各々は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＷ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｗ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＳＯ3Ｒ6、ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＣＨ3ＳＯ2、Ｒ6ＳＯ2、Ｒ6ＳＯ3ＯＲ6、ＣＨ3ＳＯ3、Ｒ6ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ、ＣＨ2（ＣＨ2）nＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ6、ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2）ＮＨＲ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、およびＣｌからなる群から選択され；
Ｚ、ＡＡ、ＨＡ、Ｒ、Ｒs、Ｙ、Ｒ11〜Ｒ16、Ｘ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ4、Ｌ31、Ｌ32、Ｌ34、およびＷは、上と同様に定義され；
任意のＣＨ2基は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ6、または任意の他の薬学的に許容される基により置換されていてもよい。 In certain embodiments, the functional units of the antimicrobial agent and antimicrobial-related compound HPP include its stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts, as defined above, Structure F-1, Structure FP-1, Structure FP-2, structure FP-3, structure FP-4, structure FP-5, structure FP-6, structure FP-7, structure FP-8, structure FP-9, structure FP-10, structure FP-11, structure FP-12, structure FP-13, structure FP-14, structure FP-15, structure FP-16, structure FP-17, structure FP-18, structure FP-19, structure FP-20, structure FP-21, structure FP-22, structure FP-23, structure FP-24, structure FP-25, structure FP-26, structure FP-27, structure FP-28, structure FP-29, structure FP-30, FP-31, structure FP -32, structure FP-33, structure FP-34, structure FP-35, structure FP-36, structure FP-37, structure FP-38, structure FP-39, structure FP-40, FP-41, structure FP-42, structure FP-43, structure FP-44, structure FP -45, structure FP-46, structure FP-47, structure FP-48, structure FP-49, structure FP-50, FP-51, structure FP-52, structure FP-53, structure FP-54, structure FP- 55, structure FP-56, structure FP-57, structure FP-58, structure FP-59, structure FP-60, FP-61, structure FP-62, structure FP-63, structure FP-64, structure FP-65 , Structure FP-66, structure FP-67, structure FP-68, structure FP-69, structure FP-70, FP-71, structure FP-72, structure FP-73, structure FP-74, structure FP-75, Structure FP-76, structure FP-7 , Structure FP-78, structure FP-79, structure FP-80, FP-81, structure FP-82, structure FP-83, structure FP-84, structure FP-85, structure FP-86, structure FI-1, Structure FI-2, Structure FI-3, Structure FI-4, Structure FI-5, Structure FI-6, Structure FI-7, Structure FI-8, Structure FI-9, Structure FI-10, Structure FI-11, Structure FI-12, Structure FI-13, Structure FI-14, Structure FI-15, Structure FI-16, Structure FI-17, Structure FI-18, Structure FI-19, Structure FI-20, Structure FI-21, Structure FI-22, Structure FI-23, Structure FI-24, Structure FI-25, Structure FI-26, Structure FI-27, Structure FI-28, Structure FI-29, Structure FI-30, Structure FI-31, Structure FI-32, structure FI-33, structure FS-1, Structure FS-2, Structure FS-3, Structure FS-4, Structure FS-5, Structure FS-6, Structure FS-7, Structure FS-8, Structure FS-9, Structure FS-10, Structure FS-11, Structure FS-12, Structure FS-13, Structure FS-14, Structure FS-15, Structure FS-16, Structure FS-17, Structure FS-18, Structure FS-19, Structure FS-20, Structure FT-1, Structure FT-2, Structure FT-3, Structure FT-4, Structure FT-5, Structure FT-6, Structure FT-7, Structure FT-8, Structure FT-9, Structure FT-10, Structure FT-11, Including a portion having a structure selected from the group consisting of structure FT-12, structure FT-13, structure FT-14, structure FT-15, and structure FT-16:
here,
m = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,. . . ;
n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,. . . ;
R 1 is selected from the group consisting of H, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 alkyloxyl, C 1 -C 20 alkenyl, C 1 -C 20 alkynyl, aryl, and heteroaryl;
R 2 is selected from the group consisting of H, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 alkyloxyl, C 1 -C 20 alkenyl, C 1 -C 20 alkynyl, aryl, and heteroaryl residues;
R 3 is selected from the group consisting of H, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 alkyloxyl, C 1 -C 20 alkenyl, C 1 -C 20 alkynyl, aryl, and heteroaryl residues;
R 5 and R 35 are independently H, —C (═O) NH 2 , CH 2 CH 2 OR 6 , CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 , CH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ). 2 , CH 2 CH 2 OR 6 , Cl, F, Br, I, C 1 -C 20 alkyl, C 1 -C 20 cycloalkyl, C 1 -C 20 alkyloxyl, C 1 -C 20 cycloalkyloxyl, C 1 -C 20 alkenyl, C 1 -C 20 cycloalkenyl, C 1 -C 20 cycloalkynyl, C 1 -C 20 alkynyl, aryl is selected from the group consisting of heteroaryl, C (= O) -W, and W ;
R 6 , R 36 , and R 46 are independently H, F, Cl, Br, I, Na + , K + , C (═O) R 5 , 2-oxo-1-imidazolidinyl, phenyl, 5- indanyl, 2,3-dihydro -1H- inden-5-yl, 4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-yl, C 1 -C 12 alkyl, C 1 -C 12 cycloalkyl, C 1 -C 12 alkyloxyl, C 1 -C 12 cycloalkyloxy Le, C 1 -C 12 alkenyl, C 1 -C 12 cycloalkenyl, C 1 -C 12 cycloalkynyl, C 1 -C 12 alkynyl, aryl, heteroaryl, C (= O) -W, and selected from the group consisting of W;
R 7 and R 37 are independently H, F, Cl, Br, I, CH 3 NHC (═O) CH 2 CH (NHR 8 ) C (═O), R 5 N═C (NHR 6 ) NHC (= O) -, C ( = O) CH 3, C (= O) R 6, PO (OR 5) OR 6, C 1 ~C 20 alkyl, C 1 -C 20 alkyloxy Le, C 1 -C 20 alkenyl, C 1 -C 20 alkynyl, aryl is selected from the group consisting of heteroaryl, C (= O) -W, and W;
R 8 and R 38 are independently H, F, Cl, Br, I, CH 3 , C 2 H 5 , CF 3 , CH 2 CH 2 F, CH 2 CH 2 Cl, CH 2 CH 2 Br, CH 2 CH 2 I, CH 2 CHF 2 , CH 2 CF 3 , CH 2 F, CH 2 Cl, CH 2 Br, CH 2 I, CH 2 NR 6 R 7 , CH (NHR 7 ) CH 2 C (═O) NH 2, C 3 H 7, C 4 H 9, C 5 H 11, R 6, C (= O) R 6, C (= O) NH 2, CH 2 C (= O) NH 2, CH 2 OC (═O) NH 2 , PO (OR 5 ) OR 6 , C (CH 3 ) 2 C (═O) OR 6 , CH (CH 3 ) C (═O) OR 6 , CH 2 C (═O) OR 6 , selected from the group consisting of C (= O) -W;
X 2 is nothing, H, CH 2 (CH 2 ) n OR 8 , Cl, F, Br, I, NO 2 , CN, CF 3 , C 2 F 5 , C 3 F 7 , OCF 3 , OC 2 F 5 , NH 2 , NHR 6 , CH 3 , C 2 H 5 , R 6 , C (═O) NH 2 , CH 2 OC (═O) NH 2 , CH 2 C (═O) OR 5 , CH 2 (CH 2 ) n N (CH 3 ) 2 , CH 2 (CH 2 ) n SO 3 R 5 , C 1-8 alkyl, C 1-8 alkylthio, C 1-8 alkylamino, and C 1-8 alkyl Selected from the group consisting of oxyl;
X 3 is nothing, consisting H, N 3, SO 3 W , F, Cl, Br, OH, OCH 3, OR 6, CH 3, R 6, C (= O) OW, OW, and I Selected from the group;
X 4 is selected from the group consisting of nothing, N, CH, and CY 1 ;
X 5 and X 35 are independently selected from the group consisting of nothing, C (═O), C (═S), OC (═O), CH 2 , CH, S, O, and NR 5. ;
Y 1 , Y 31 , Y 2 , Y 32 , Y 3 , and Y 4 are each independently H, OH, OW, OC (═O) W, OC (═O) CH 3 , CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 , C 4 H 9 , SO 3 R 6 , CH 2 OR 6 , CH 2 OC (═O) R 6 , CH 2 C (═O) R 8 , OCH 3 , OC 2 H 5 , CH 3 SO 2 , R 6 SO 2 , R 6 SO 3 OR 6 , CH 3 SO 3 , R 6 SO 3 , NO 2 , CN, CF 3 , OCF 3 , CH═CHC (═O) NHCH 2 C (= O) OW, CH 2 (CH 2) n NR 5 R 6, CH 2 (CH 2) n OR 6, CH (C (= O) NH 2) NHR 6, CH 2 C (= O) NH 2 Selected from the group consisting of F, F, Br, I, and Cl;
Z, AA, HA, R, R s , Y, R 11 -R 16 , X, L 1 , L 2 , L 4 , L 31 , L 32 , L 34 , and W are defined as above;
Any CH 2 group may be substituted with O, S, NR 6 , or any other pharmaceutically acceptable group.

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、被験体への施用が安全である本発明の化合物の塩を意味する。薬学的に許容される塩には、本発明の化合物中に存在する酸性基または塩基性基の塩が含まれる。薬学的に許容される酸付加塩には、それだけに限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、二酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が含まれる。本発明の特定の化合物は、種々のアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。適当な塩基性塩には、それだけに限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびジエタノールアミン塩が含まれる。薬学的に許容される塩の概説については、参照により本明細書に組み込まれるＢＥＲＧＥ等、６６ Ｊ．ＰＨＡＲＭ．ＳＣＩ．１〜１９（１ ９７７）を参照されたい。   As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” means a salt of a compound of the invention that is safe to apply to a subject. Pharmaceutically acceptable salts include salts of acidic or basic groups present in the compounds of the invention. Pharmaceutically acceptable acid addition salts include, but are not limited to, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, disulfate, phosphate, acid phosphate, Isonicotinate, acetate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, pantothenate, ditartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisate, fumarate, glucone Acid salt, glucuronate, saccharinate, formate, benzoate, glutamate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, and pamoate (i.e. 1,11-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate)). Certain compounds of the present invention can form pharmaceutically acceptable salts with various amino acids. Suitable basic salts include, but are not limited to, aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium, zinc, and diethanolamine salts. For a review of pharmaceutically acceptable salts, see BERGE et al., 66 J. et al., Incorporated herein by reference. PHARM. SCI. 1-19 (1 977).

本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「アルキル」という用語は、飽和アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を含む、分枝または非分枝、飽和または不飽和、一価または多価の炭化水素基を意味する。アルキルの例としては、それだけに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、t−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、およびドデシレンが挙げられる。ある実施形態では、炭化水素基は、１〜３０個の炭素を含む。ある実施形態では、炭化水素基は、１〜２０個の炭素を含む。ある実施形態では、炭化水素基は、１〜１２個の炭素を含む。   As used herein, unless otherwise indicated, the term “alkyl” includes branched or unbranched, saturated or unsaturated, monovalent or polyvalent, including saturated alkyl, alkenyl, and alkynyl groups. Means a hydrocarbon group. Examples of alkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, ethenyl, propenyl, butenyl, isobutenyl , Pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, ethynyl, propynyl, butynyl, isobutynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl, undecynyl, dodecynyl, methylene, ethylene, propylene, Examples include butylene, isobutylene, t-butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene, nonylene, decylene, undecylene, and dodecylene. It is. In certain embodiments, the hydrocarbon group contains 1 to 30 carbons. In certain embodiments, the hydrocarbon group contains 1-20 carbons. In certain embodiments, the hydrocarbon group contains 1 to 12 carbons.

本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「シクロアルキル」という用語は、少なくとも１個の環を含み、芳香環を含まないアルキルを意味する。シクロアルキルの例としては、それだけに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、およびシクロドデシルが挙げられる。ある実施形態では、炭化水素鎖は、１〜３０個の炭素を含む。ある実施形態では、炭化水素基は、１〜２０個の炭素を含む。ある実施形態では、炭化水素基は、１〜１２個の炭素を含む。   As used herein, unless otherwise indicated, the term “cycloalkyl” means an alkyl containing at least one ring and no aromatic rings. Examples of cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cycloundecyl, and cyclododecyl. In certain embodiments, the hydrocarbon chain comprises 1 to 30 carbons. In certain embodiments, the hydrocarbon group contains 1-20 carbons. In certain embodiments, the hydrocarbon group contains 1 to 12 carbons.

本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１個の環原子が非炭素原子であるシクロアルキルを意味する。非炭素環原子には、それだけに限定されないが、Ｓ、Ｏ、およびＮが含まれる。   As used herein, unless otherwise indicated, the term “heterocycloalkyl” means a cycloalkyl in which at least one ring atom is a non-carbon atom. Non-carbocyclic atoms include, but are not limited to, S, O, and N.

本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「アルコキシル」という用語は、１個または複数個の酸素原子を含む、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを意味する。アルコキシルの例としては、それだけに限定されないが、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−Ｏ−Ｒe、−Ｒe−ＯＨ、−Ｒe1−Ｏ−Ｒe2−（式中、Ｒe、Ｒe1、およびＲe2は、同じもしくは異なるアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり得る）が挙げられる。 As used herein, unless otherwise indicated, the term “alkoxyl” means an alkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl containing one or more oxygen atoms. Examples of alkoxyl include, but are not limited to, —CH 2 —OH, —OCH 3 , —O—R e , —R e —OH, —R e1 —O—R e2 — (where R e , R e1 and R e2 can be the same or different alkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl).

本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「ハロゲン化アルキル」という用語は、１個または複数個のハロゲン原子を含み、ここでハロゲン原子は同じであっても異なってもよい、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを意味する。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。ハロゲン化アルキルの例としては、それだけに限定されないが、−Ｒe−Ｆ、−Ｒe−Ｃｌ、−Ｒe−Ｂｒ、−Ｒe−Ｉ、−Ｒe（Ｆ）−、−Ｒe（Ｃｌ）−、−Ｒe（Ｂr）−、および−Ｒe（Ｉ）−（式中、Ｒeは、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである）が挙げられる。 As used herein, unless otherwise indicated, the term “halogenated alkyl” includes one or more halogen atoms, where the halogen atoms may be the same or different, alkyl, Means cycloalkyl or heterocycloalkyl; The term “halogen” means fluorine, chlorine, bromine, or iodine. Examples of alkyl halides include, but are not limited to, -R e -F, -R e -Cl, -R e -Br, -R e -I, -R e (F)-, -R e (Cl )-, -R e (Br)-, and -R e (I)-, where R e is alkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl.

本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「アルキルチオ」という用語は、１個または複数個の硫黄原子を含む、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを意味する。アルキルチオの例としては、それだけに限定されないが、−ＣＨ2−ＳＨ、−ＳＣＨ3、−Ｓ−Ｒe、−Ｒe−ＳＨ、−Ｒe1−Ｓ−Ｒe2−（式中、Ｒe、Ｒe1、およびＲe2は、同じもしくは異なるアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである）が挙げられる。 As used herein, unless otherwise indicated, the term “alkylthio” means an alkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl containing one or more sulfur atoms. Examples of alkylthio include, but are not limited to, —CH 2 —SH, —SCH 3 , —S—R e , —R e —SH, —R e1 —S—R e2 — (where R e , R e1 and R e2 are the same or different alkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl).

本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「アルキルアミノ」という用語は、１個または複数個の窒素原子を含む、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを意味する。アルキルアミノの例としては、それだけに限定されないが、−ＣＨ2−ＮＨ、−ＮＣＨ3、−Ｎ（Ｒe1）−Ｒe2、−Ｎ−Ｒe、−Ｒe−ＮＨ2、−Ｒe1−Ｎ−Ｒe2、および−Ｒe−Ｎ（Ｒe1）−Ｒe2（式中、Ｒe、Ｒe1、およびＲe2は、同じもしくは異なるアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである）が挙げられる。 As used herein, unless otherwise indicated, the term “alkylamino” means an alkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl containing one or more nitrogen atoms. Examples of alkylamino include, but are not limited to, —CH 2 —NH, —NCH 3 , —N (R e1 ) —R e2 , —N—R e , —R e —NH 2 , —R e1 —N. -R e2 , and -R e -N (R e1 ) -R e2 , where R e , R e1 , and R e2 are the same or different alkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. .

本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「アルキルカルボニル」という用語は、１個または複数個のカルボニル基を含む、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを意味する。アルキルカルボニル基の例としては、それだけに限定されないが、アルデヒド基（−Ｒe−Ｃ（Ｏ）−Ｈ）、ケトン基（−Ｒe−Ｃ（Ｏ）−Ｒe1）、カルボン酸基（−Ｒe−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、エステル基（−Ｒe−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒe1）、カルボキサミド（−Ｒe−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒe1）Ｒe2）、エノン基（−Ｒe−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒe1）＝Ｃ（Ｒe2）Ｒe3）、ハロゲン化アシル基（−Ｒe−Ｃ（Ｏ）−Ｘh）、および酸無水物基（−Ｒe−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒe1）（式中、Ｒe、Ｒe1、Ｒe2およびＲe3は、同じもしくは異なるアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；Ｘhは、ハロゲンである）が挙げられる。 As used herein, unless otherwise indicated, the term “alkylcarbonyl” means an alkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl containing one or more carbonyl groups. Examples of alkylcarbonyl groups include, but are not limited to, aldehyde groups (—R e —C (O) —H), ketone groups (—R e —C (O) —R e1 ), carboxylic acid groups (—R e— C (═O) OH), ester group (—R e —C (═O) O—R e1 ), carboxamide (—R e —C (═O) O—N (R e1 ) R e2 ), An enone group (—R e —C (O) —C (R e1 ) = C (R e2 ) R e3 ), an acyl halide group (—R e —C (O) —X h ), and an acid anhydride group (—R e —C (O) —O—C (O) —R e1 ) wherein R e , R e1 , R e2 and R e3 are the same or different alkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl. Yes; X h is halogen).

本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「ペルフルオロアルキル」という用語は、１個または複数個のフルオロ基を含む、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを意味し、ペルフルオロメチル、ペルフルオロエチル、ペルフルオロプロピルを含むが、それらに限定されない。   As used herein, unless otherwise indicated, the term “perfluoroalkyl” means alkyl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl containing one or more fluoro groups, perfluoromethyl, perfluoroethyl Including, but not limited to, perfluoropropyl.

本明細書で使用する場合、特に明示しない限り、「アリール」という用語は、１個または複数個の芳香環を含む化学構造を意味する。ある実施形態では、環原子は全て炭素である。ある実施形態では、１個または複数個の環原子は、非炭素、例えば、酸素、窒素、または硫黄である（「ヘテロアリール」）。アリールの例としては、フェニル、ベンジル、ナフタレニル、アントラセニル、ピリジル、キノイル、イソキノイル、ピラジニル、キノキサリニル、アクリジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピリダジニル、シンノリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、インドリル、フラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアキソリル、クアニジノ、およびベンゾチアゾリルが挙げられるが、それらに限定されない。   As used herein, unless otherwise indicated, the term “aryl” means a chemical structure containing one or more aromatic rings. In certain embodiments, all ring atoms are carbon. In certain embodiments, one or more ring atoms are non-carbon, eg, oxygen, nitrogen, or sulfur (“heteroaryl”). Examples of aryl include phenyl, benzyl, naphthalenyl, anthracenyl, pyridyl, quinoyl, isoquinoyl, pyrazinyl, quinoxalinyl, acridinyl, pyrimidinyl, quinazolinyl, pyridazinyl, cinnolinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, purinyl, indolyl, furanyl, benzofuranyl, isophoryl Nonyl, pyrrolyl, indolyl, isoindolyl, thiophenyl, benzothiophenyl, pyrazolyl, indazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, benzisoxazolyl, thiaxolyl, guanidino, and benzothiazolyl.

ある実施形態では、ＨＰＰの輸送単位は、１つまたは複数の生物学的障壁を通るＨＰＰまたはＨＰＣの輸送または通過を促進（例えば、親薬物よりも約２０倍超、約５０倍超、約１００倍超、約３００倍超、約５００倍超、約１０００倍超速く）することができるプロトン化可能なアミン基を含む。ある実施形態では、プロトン化可能なアミン基は、生理的ｐＨで実質的にプロトン化される。ある実施形態では、アミン基は、可逆的にプロトン化され得る。ある実施形態では、輸送単位は、ＨＰＰの１つまたは複数の生物学的障壁の透過後に機能単位から切断されてもされなくてもよい。ある実施形態では、機能単位はまた、特に、少なくとも１個の遊離アミノ基を有する抗菌薬および抗菌薬関連化合物について、１つまたは複数の輸送単位を含んでもよい。   In certain embodiments, the transport unit of HPP facilitates transport or passage of HPP or HPC through one or more biological barriers (eg, greater than about 20 times, greater than about 50 times, about 100 times greater than the parent drug). A protonatable amine group that can be more than twice, more than about 300 times, more than about 500 times, more than about 1000 times faster. In certain embodiments, the protonatable amine group is substantially protonated at physiological pH. In certain embodiments, the amine group can be reversibly protonated. In certain embodiments, the transport unit may or may not be cleaved from the functional unit after permeation of one or more biological barriers of HPP. In certain embodiments, the functional unit may also include one or more transport units, particularly for antimicrobial agents and antimicrobial-related compounds that have at least one free amino group.

ある実施形態では、プロトン化可能なアミン基は、薬学的に許容される置換および非置換第一級アミン基、薬学的に許容される置換および非置換第二級アミン基、ならびに薬学的に許容される置換および非置換第三級アミン基からなる群から選択される。   In certain embodiments, the protonatable amine group comprises a pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted primary amine group, a pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted secondary amine group, and a pharmaceutically acceptable. Selected from the group consisting of substituted and unsubstituted tertiary amine groups.

ある実施形態では、プロトン化可能なアミン基は、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、薬学的に許容される置換および非置換第一級アミン基、上で定義される構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、および構造Ｗ−１８からなる群から選択される。   In certain embodiments, the protonatable amine group has a structure as defined above, a pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted primary amine group, including stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts thereof. W-1, Structure W-2, Structure W-3, Structure W-4, Structure W-5, Structure W-6, Structure W-7, Structure W-8, Structure W-9, Structure W-10, Structure It is selected from the group consisting of W-11, Structure W-12, Structure W-13, Structure W-14, Structure W-15, Structure W-16, Structure W-17, and Structure W-18.

ある実施形態では、ＨＰＰの機能単位および輸送単位を共有結合させているリンカーは、ＨＰＰが１つまたは複数のＢＢを透過した後で切断することができる結合を含む。切断可能な結合には、例えば、共有結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、エステル結合、チオエステル結合、炭酸結合、カルバメート結合、リン酸結合、またはオキシム結合が含まれる。   In some embodiments, the linker that covalently links the functional unit and transport unit of the HPP comprises a bond that can be cleaved after the HPP has permeated one or more BBs. The cleavable bond includes, for example, a covalent bond, an ether bond, a thioether bond, an amide bond, an ester bond, a thioester bond, a carbonate bond, a carbamate bond, a phosphate bond, or an oxime bond.

ある実施形態では、抗菌薬および抗菌薬関連化合物のＨＰＰは、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、以下の構造Ｌ−１：

構造Ｌ−１
を有し、ここで、
Ｆは、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰの機能単位である。Ｆの例としては、上で定義される構造Ｆ−１、構造ＦＰ−１、構造ＦＰ−２、構造ＦＰ−３、構造ＦＰ−４、構造ＦＰ−５、構造ＦＰ−６、構造ＦＰ−７、構造ＦＰ−８、構造ＦＰ−９、構造ＦＰ−１０、構造ＦＰ−１１、構造ＦＰ−１２、構造ＦＰ−１３、構造ＦＰ−１４、構造ＦＰ−１５、構造ＦＰ−１６、構造ＦＰ−１７、構造ＦＰ−１８、構造ＦＰ−１９、構造ＦＰ−２０、構造ＦＰ−２１、構造ＦＰ−２２、構造ＦＰ−２３、構造ＦＰ−２４、構造ＦＰ−２５、構造ＦＰ−２６、構造ＦＰ−２７、構造ＦＰ−２８、構造ＦＰ−２９、構造ＦＰ−３０、構造ＦＰ−３１、構造ＦＰ−３２、構造ＦＰ−３３、構造ＦＰ−３４、構造ＦＰ−３５、構造ＦＰ−３６、構造ＦＰ−３７、構造ＦＰ−３８、構造ＦＰ−３９、構造ＦＰ−４０、構造ＦＰ−４１、構造ＦＰ−４２、構造ＦＰ−４３、構造ＦＰ−４４、構造ＦＰ−４５、構造ＦＰ−４６、構造ＦＰ−４７、構造ＦＰ−４８、構造ＦＰ−４９、構造ＦＰ−５０、構造ＦＰ−５１、構造ＦＰ−５２、構造ＦＰ−５３、構造ＦＰ−５４、構造ＦＰ−５５、構造ＦＰ−５６、構造ＦＰ−５７、構造ＦＰ−５８、構造ＦＰ−５９、構造ＦＰ−６０、構造ＦＰ−６１、構造ＦＰ−６２、構造ＦＰ−６３、構造ＦＰ−６４、構造ＦＰ−６５、構造ＦＰ−６６、構造ＦＰ−６７、構造ＦＰ−６８、構造ＦＰ−６９、構造ＦＰ−７０、構造ＦＰ−７１、構造ＦＰ−７２、構造ＦＰ−７３、構造ＦＰ−７４、構造ＦＰ−７５、構造ＦＰ−７６、構造ＦＰ−７７、構造ＦＰ−７８、構造ＦＰ−７９、構造ＦＰ−８０、構造ＦＰ−８１、構造ＦＰ−８２、構造ＦＰ−８３、構造ＦＰ−８４、構造ＦＰ−８５、構造ＦＰ−８６、構造ＦＩ−１、構造ＦＩ−２、構造ＦＩ−３、構造ＦＩ−４、構造ＦＩ−５、構造ＦＩ−６、構造ＦＩ−７、構造ＦＩ−８、構造ＦＩ−９、構造ＦＩ−１０、構造ＦＩ−１１、構造ＦＩ−１２、構造ＦＩ−１３、構造ＦＩ−１４、構造ＦＩ−１５、構造ＦＩ−１６、構造ＦＩ−１７、構造ＦＩ−１８、構造ＦＩ−１９、構造ＦＩ−２０、構造ＦＩ−２１、構造ＦＩ−２２、構造ＦＩ−２３、構造ＦＩ−２４、構造ＦＩ−２５、構造ＦＩ−２６、構造ＦＩ−２７、構造ＦＩ−２８、構造ＦＩ−２９、構造ＦＩ−３０、構造ＦＩ−３１、構造ＦＩ−３２、構造ＦＩ−３３、構造ＦＳ−１、構造ＦＳ−２、構造ＦＳ−３、構造ＦＳ−４、構造ＦＳ−５、構造ＦＳ−６、構造ＦＳ−７、構造ＦＳ−８、構造ＦＳ−９、構造ＦＳ−１０、構造ＦＳ−１１、構造ＦＳ−１２、構造ＦＳ−１３、構造ＦＳ−１４、構造ＦＳ−１５、構造ＦＳ−１６、構造ＦＳ−１７、構造ＦＳ−１８、構造ＦＳ−１９、構造ＦＳ−２０、構造ＦＴ−１、構造ＦＴ−２、構造ＦＴ−３、構造ＦＴ−４、構造ＦＴ−５、構造ＦＴ−６、構造ＦＴ−７、構造ＦＴ−８、構造ＦＴ−９、構造ＦＴ−１０、構造ＦＴ−１１、構造ＦＴ−１２、構造ＦＴ−１３、構造ＦＴ−１４、構造ＦＴ−１５、および構造ＦＴ−１６が挙げられ；
Ｔは、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰの輸送単位である。例えば、Ｔは、プロトン化可能なアミン基、薬学的に許容される置換および非置換第一級アミン基、薬学的に許容される置換および非置換第二級アミン基、ならびに薬学的に許容される置換および非置換第三級アミン基、上で定義される構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、および構造Ｗ−１８からなる群から選択され；
Ｌ1、Ｌ31、Ｌ2、Ｌ32、Ｌ4、およびＬ34は、上と同様に定義され、ある実施形態では、−Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−および−Ｌ31−Ｌ34−Ｌ32−は、独立に、−Ｏ−、−Ｘ−、−Ｏ−Ｘ−、−Ｎ−Ｘ−、−Ｓ−Ｘ−、−Ｘ5−、−Ｏ−Ｘ5−、−Ｎ−Ｘ5−、−Ｓ−Ｘ5−、−Ｏ−Ｘ7−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−、およびＣ（＝Ｏ）−Ｘ−（式中、Ｘ、Ｘ5、およびＸ7は、上と同様に定義される）からなる群から選択される。 In certain embodiments, the antimicrobial agent and antimicrobial-related compound HPP comprises its stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts, the following structure L-1:

Structure L-1
Where:
F is an HPP functional unit of an antibacterial drug or antibacterial drug-related compound. Examples of F include structure F-1, structure FP-1, structure FP-2, structure FP-3, structure FP-4, structure FP-5, structure FP-6, and structure FP-7 defined above. , Structure FP-8, structure FP-9, structure FP-10, structure FP-11, structure FP-12, structure FP-13, structure FP-14, structure FP-15, structure FP-16, structure FP-17 , Structure FP-18, structure FP-19, structure FP-20, structure FP-21, structure FP-22, structure FP-23, structure FP-24, structure FP-25, structure FP-26, structure FP-27 , Structure FP-28, structure FP-29, structure FP-30, structure FP-31, structure FP-32, structure FP-33, structure FP-34, structure FP-35, structure FP-36, structure FP-37 , Structure FP-38, structure FP-39, structure FP-40, structure FP-38 FP-41, structure FP-42, structure FP-43, structure FP-44, structure FP-45, structure FP-46, structure FP-47, structure FP-48, structure FP-49, structure FP-50, structure FP-51, structure FP-52, structure FP-53, structure FP-54, structure FP-55, structure FP-56, structure FP-57, structure FP-58, structure FP-59, structure FP-60, structure FP-61, structure FP-62, structure FP-63, structure FP-64, structure FP-65, structure FP-66, structure FP-67, structure FP-68, structure FP-69, structure FP-70, structure FP-71, structure FP-72, structure FP-73, structure FP-74, structure FP-75, structure FP-76, structure FP-77, structure FP-78, structure FP-79, structure FP-80, structure FP-81, structure FP-8 , Structure FP-83, structure FP-84, structure FP-85, structure FP-86, structure FI-1, structure FI-2, structure FI-3, structure FI-4, structure FI-5, structure FI-6 , Structure FI-7, structure FI-8, structure FI-9, structure FI-10, structure FI-11, structure FI-12, structure FI-13, structure FI-14, structure FI-15, structure FI-16 , Structure FI-17, structure FI-18, structure FI-19, structure FI-20, structure FI-21, structure FI-22, structure FI-23, structure FI-24, structure FI-25, structure FI-26 , Structure FI-27, structure FI-28, structure FI-29, structure FI-30, structure FI-31, structure FI-32, structure FI-33, structure FS-1, structure FS-2, structure FS-3 , Structure FS-4, structure FS-5, structure FS-6, structure F S-7, structure FS-8, structure FS-9, structure FS-10, structure FS-11, structure FS-12, structure FS-13, structure FS-14, structure FS-15, structure FS-16, structure FS-17, structure FS-18, structure FS-19, structure FS-20, structure FT-1, structure FT-2, structure FT-3, structure FT-4, structure FT-5, structure FT-6, structure FT-7, structure FT-8, structure FT-9, structure FT-10, structure FT-11, structure FT-12, structure FT-13, structure FT-14, structure FT-15, and structure FT-16 Mentioned;
T is an HPP transport unit of an antibacterial drug or antibacterial drug related compound. For example, T can be a protonatable amine group, a pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted primary amine group, a pharmaceutically acceptable substituted and unsubstituted secondary amine group, and a pharmaceutically acceptable. Substituted and unsubstituted tertiary amine groups, structure W-1, structure W-2, structure W-3, structure W-4, structure W-5, structure W-6, structure W-7 as defined above , Structure W-8, structure W-9, structure W-10, structure W-11, structure W-12, structure W-13, structure W-14, structure W-15, structure W-16, structure W-17 And selected from the group consisting of structure W-18;
L 1, L 31, L 2 , L 32, L 4, and L 34 are defined as above, in certain embodiments, -L 1 -L 4 -L 2 - and -L 31 -L 34 - L 32 — is independently —O—, —X—, —O—X—, —N—X—, —S—X—, —X 5 —, —O—X 5 — or —N—X. 5 —, —S—X 5 —, —O—X 7 —, —O—C (═O) —, —NH—C (═O) —, —C (═O) —, —C (═O ) —O—, —C (═O) —N—, and C (═O) —X—, wherein X, X 5 , and X 7 are defined as above. Selected.

ある実施形態では、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰまたはＨＰＣは、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造Ｐ−１、構造Ｐ−２、構造Ｐ−３、構造Ｐ−４、構造Ｐ−５、構造Ｐ−６、構造Ｐ−７、構造Ｐ−８、構造Ｐ−９、構造Ｐ−１０、構造Ｐ−１１、構造Ｐ−１２、構造Ｐ−１３、構造Ｐ−１４、構造Ｐ−１５、構造Ｐ−１６、構造Ｐ−１７、構造Ｐ−１８、構造Ｐ−１９、構造Ｐ−２０、構造Ｐ−２１、構造Ｐ−２２、構造Ｐ−２３、構造Ｐ−２４、構造Ｐ−２５、構造Ｐ−２６、構造Ｐ−２７、構造Ｐ−２８、構造Ｐ−２９、構造Ｐ−３０、構造Ｐ−３１、構造Ｐ−３２、構造Ｐ−３３、構造Ｐ−３４、構造Ｐ−３５、構造Ｐ−３６、構造Ｐ−３７、構造Ｐ−３８、構造Ｐ−３９、構造Ｐ−４０、構造Ｐ−４１、構造Ｐ−４２、構造Ｐ−４３、構造Ｐ−４４、構造Ｐ−４５、構造Ｐ−４６、構造Ｐ−４７、構造Ｐ−４８、構造Ｐ−４９、構造Ｐ−５０、構造Ｐ−５１、構造Ｐ−５２、構造Ｐ−５３、構造Ｐ−５４、構造Ｐ−５５、構造Ｐ−５６、構造Ｐ−５７、構造Ｐ−５８、構造Ｐ−５９、構造Ｐ−６０、構造Ｐ−６１、構造Ｐ−６２、構造Ｐ−６３、構造Ｐ−６４、構造Ｐ−６５、構造Ｐ−６６、構造Ｐ−６７、構造Ｐ−６８、構造Ｐ−６９、構造Ｐ−７０、構造Ｐ−７１、構造Ｐ−７２、構造Ｐ−７３、構造Ｐ−７４、構造Ｐ−７５、構造Ｐ−７６、構造Ｐ−７７、構造Ｐ−７８、構造Ｐ−７９、構造Ｐ−８０、構造Ｐ−８１、構造Ｐ−８２、構造Ｐ−８３、構造Ｐ−８４、構造Ｐ−８５、構造Ｐ−８６、構造Ｉ−１、構造Ｉ−２、構造Ｉ−３、構造Ｉ−４、構造Ｉ−５、構造Ｉ−６、構造Ｉ−７、構造Ｉ−８、構造Ｉ−９、構造Ｉ−１０、構造Ｉ−１１、構造Ｉ−１２、構造Ｉ−１３、構造Ｉ−１４、構造Ｉ−１５、構造Ｉ−１６、構造Ｉ−１７、構造Ｉ−１８、構造Ｉ−１９、構造Ｉ−２０、構造Ｉ−２１、構造Ｉ−２２、構造Ｉ−２３、構造Ｉ−２４、構造Ｉ−２５、構造Ｉ−２６、構造Ｉ−２７、構造Ｉ−２８、構造Ｉ−２９、構造Ｉ−３０、構造Ｉ−３１、構造Ｉ−３２、構造Ｉ−３３、構造Ｓ−１、構造Ｓ−２、構造Ｓ−３、構造Ｓ−４、構造Ｓ−５、構造Ｓ−６、構造Ｓ−７、構造Ｓ−８、構造Ｓ−９、構造Ｓ−１０、構造Ｓ−１１、構造Ｓ−１２、構造Ｓ−１３、構造Ｓ−１４、構造Ｓ−１５、構造Ｓ−１６、構造Ｓ−１７、構造Ｓ−１８、構造Ｓ−１９、構造Ｓ−２０、構造Ｔ−１、構造Ｔ−２、構造Ｔ−３、構造Ｔ−４、構造Ｔ−５、構造Ｔ−６、構造Ｔ−７、構造Ｔ−８、構造Ｔ−９、構造Ｔ−１０、構造Ｔ−１１、構造Ｔ−１２、構造Ｔ−１３、構造Ｔ−１４、構造Ｔ−１５、および構造Ｔ−１６からなる群から選択される構造を含み；
構造Ｐ−１ 構造Ｐ−２
構造Ｐ−３ 構造Ｐ−４
構造Ｐ−５ 構造Ｐ−６
構造Ｐ−７ 構造Ｐ−８
構造Ｐ−９ 構造Ｐ−１０

構造Ｐ−１１ 構造Ｐ−１２
構造Ｐ−１３ 構造Ｐ−１４
構造Ｐ−１５ 構造Ｐ−１６
構造Ｐ−１７ 構造Ｐ−１８
構造Ｐ−１９ 構造Ｐ−２０
構造Ｐ−２１ 構造Ｐ−２２
構造Ｐ−２３ 構造Ｐ−２４
構造Ｐ−２５ 構造Ｐ−２６
構造Ｐ−２７ 構造Ｐ−２８
構造Ｐ−２９ 構造Ｐ−３０
構造Ｐ−３１ 構造Ｐ−３２
構造Ｐ−３３ 構造Ｐ−３４
構造Ｐ−３５ 構造Ｐ−３６
構造Ｐ−３７ 構造Ｐ−３８
構造Ｐ−３９ 構造Ｐ−４０
構造Ｐ−４１ 構造Ｐ−４２
構造Ｐ−４３ 構造Ｐ−４４
構造Ｐ−４５ 構造Ｐ−４６
構造Ｐ−４７ 構造Ｐ−４８
構造Ｐ−４９ 構造Ｐ−５０
構造Ｐ−５１ 構造Ｐ−５２
構造Ｐ−５３ 構造Ｐ−５４
構造Ｐ−５５ 構造Ｐ−５６
構造Ｐ−５７ 構造Ｐ−５８
構造Ｐ−５９ 構造Ｐ−６０
構造Ｐ−６１ 構造Ｐ−６２
構造Ｐ−６３ 構造Ｐ−６４
構造Ｐ−６５ 構造Ｐ−６６
構造Ｐ−６７ 構造Ｐ−６８
構造Ｐ−６９ 構造Ｐ−７０
構造Ｐ−７１ 構造Ｐ−７２
構造Ｐ−７３ 構造Ｐ−７４
構造Ｐ−７５ 構造Ｐ−７６
構造Ｐ−７７ 構造Ｐ−７８
構造Ｐ−７９ 構造Ｐ−８０
構造Ｐ−８１ 構造Ｐ−８２
構造Ｐ−８３ 構造Ｐ−８４
構造Ｐ−８５ 構造Ｐ−８６
構造Ｉ−１ 構造Ｉ−２ 構造Ｉ−３
構造Ｉ−４ 構造Ｉ−５
構造Ｉ−６ 構造Ｉ−７
構造Ｉ−８ 構造Ｉ−９
構造Ｉ−１０ 構造Ｉ−１１
構造Ｉ−１２ 構造Ｉ−１３
構造Ｉ−１４ 構造Ｉ−１５
構造Ｉ−１６ 構造Ｉ−１７
構造Ｉ−１８ 構造Ｉ−１９
構造Ｉ−２０ 構造Ｉ−２１
構造Ｉ−２２ 構造Ｉ−２３
構造Ｉ−２４ 構造Ｉ−２５
構造Ｉ−２６ 構造Ｉ−２７
構造Ｉ−２８ 構造Ｉ−２９
構造Ｉ−３０ 構造Ｉ−３１
構造Ｉ−３２ 構造Ｉ−３３
構造Ｓ−１ 構造Ｓ−２
構造Ｓ−３ 構造Ｓ−４
構造Ｓ−５ 構造Ｓ−６
構造Ｓ−７ 構造Ｓ−８
構造Ｓ−９ 構造Ｓ−１０
構造Ｓ−１１ 構造Ｓ−１２ 構造Ｓ−１３
構造Ｓ−１４ 構造Ｓ−１５ 構造Ｓ−１６
構造Ｓ−１７ 構造Ｓ−１８
構造Ｓ−１９ 構造Ｓ−２０
構造Ｔ−１ 構造Ｔ−２ 構造Ｔ−３
構造Ｔ−４ 構造Ｔ−５ 構造Ｔ−６
構造Ｔ−７ 構造Ｔ−８
構造Ｔ−９ 構造Ｔ−１０
構造Ｔ−１１ 構造Ｔ−１２ 構造Ｔ−１３
構造Ｔ−１４ 構造Ｔ−１５ 構造Ｔ−１６
ここで、
ｍ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ35、Ｒ6、Ｒ36、Ｒ46、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ38、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｘ2、Ｘ4、Ｘ5、Ｘ35、Ｘ6、Ｘ36、Ｘ46、Ｘ7、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ31、Ｙ32、Ｙ3、Ｙ4、Ｚ、ＡＡ、ＨＡ、Ｒ、Ｒs、およびＲ11〜Ｒ16は、上と同様に定義される。 In certain embodiments, the antimicrobial agent or antimicrobial-related compound HPP or HPC comprises its stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts, structure P-1, structure P-2, structure P-3, structure P -4, structure P-5, structure P-6, structure P-7, structure P-8, structure P-9, structure P-10, structure P-11, structure P-12, structure P-13, structure P -14, structure P-15, structure P-16, structure P-17, structure P-18, structure P-19, structure P-20, structure P-21, structure P-22, structure P-23, structure P -24, structure P-25, structure P-26, structure P-27, structure P-28, structure P-29, structure P-30, structure P-31, structure P-32, structure P-33, structure P -34, structure P-35, structure P-36, structure P-37, structure P-38, structure P-39, structure P-40, structure -41, structure P-42, structure P-43, structure P-44, structure P-45, structure P-46, structure P-47, structure P-48, structure P-49, structure P-50, structure P -51, structure P-52, structure P-53, structure P-54, structure P-55, structure P-56, structure P-57, structure P-58, structure P-59, structure P-60, structure P -61, structure P-62, structure P-63, structure P-64, structure P-65, structure P-66, structure P-67, structure P-68, structure P-69, structure P-70, structure P -71, structure P-72, structure P-73, structure P-74, structure P-75, structure P-76, structure P-77, structure P-78, structure P-79, structure P-80, structure P -81, structure P-82, structure P-83, structure P-84, structure P-85, structure P-86, structure I-1, structure I-2, structure I-3, Structure I-4, Structure I-5, Structure I-6, Structure I-7, Structure I-8, Structure I-9, Structure I-10, Structure I-11, Structure I-12, Structure I-13, Structure I-14, Structure I-15, Structure I-16, Structure I-17, Structure I-18, Structure I-19, Structure I-20, Structure I-21, Structure I-22, Structure I-23, structure I-24, structure I-25, structure I-26, structure I-27, structure I-28, structure I-29, structure I-30, structure I-31, structure I-32, structure I-33, structure S-1, structure S-2, structure S-3, structure S-4, structure S-5, structure S-6, structure S-7, structure S-8, structure S-9, structure S-10, Structure S-11, Structure S-12, Structure S-13, Structure S-14, Structure S-15, Structure S-16, Structure S-17, Structure S-18, Structure S-19, Structure S-19 Structure S-20, Structure T-1, Structure T-2, Structure T-3, Structure T-4, Structure T-5, Structure T-6, Structure T-7, Structure T-8, Structure T-9, Including a structure selected from the group consisting of Structure T-10, Structure T-11, Structure T-12, Structure T-13, Structure T-14, Structure T-15, and Structure T-16;
Structure P-1 Structure P-2
Structure P-3 Structure P-4
Structure P-5 Structure P-6
Structure P-7 Structure P-8
Structure P-9 Structure P-10

Structure P-11 Structure P-12
Structure P-13 Structure P-14
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Structure T-4 Structure T-5 Structure T-6
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Structure T-9 Structure T-10
Structure T-11 Structure T-12 Structure T-13
Structure T-14 Structure T-15 Structure T-16
here,
m, n, R 1, R 2, R 5, R 35, R 6, R 36, R 46, R 7, R 8, R 38, T, W, X, X 2, X 4, X 5, X 35, X 6, X 36, X 46, X 7, Y 1, Y 2, Y 31, Y 32, Y 3, Y 4, Z, AA, HA, R, R s, and R 11 to R 16 is , Defined as above.

ＩＩ．ＨＰＰを含む医薬組成物
本発明の別の態様は、少なくとも１つの抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰ、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。 II. Pharmaceutical Compositions Comprising HPP Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising at least one antimicrobial agent or antimicrobial-related compound HPP and a pharmaceutically acceptable carrier.

本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」という用語は、ある位置、体液、組織、器官（内部および外部）、または体の部分から、別の位置、体液、組織、器官、または体の部分へ、ＨＰＰを運搬または輸送するのに関係する、液体もしくは固体のフィラー、賦形剤、添加剤、溶媒、またはカプセル化材料などの薬学的に許容される物質、組成物、または媒体を意味する。   As used herein, the term “pharmaceutically acceptable carrier” refers to a location, body fluid, tissue, organ (internal and external), or body part from another location, body fluid, tissue, organ, or Pharmaceutically acceptable substances, compositions, or media such as liquid or solid fillers, excipients, additives, solvents, or encapsulating materials involved in transporting or transporting HPP to body parts Means.

各々の担体は、合理的な利益／リスク比に釣り合って、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症がなく、製剤の他の成分、例えば、ＨＰＰと適合性であり、生物系の組織または器官と接触して使用するのに適しているという意味で「薬学的に許容される」。   Each carrier is compatible with other ingredients of the formulation, eg, HPP, in proportion to a reasonable benefit / risk ratio, without undue toxicity, irritation, allergic response, immunogenicity, or other problems or complications "Pharmaceutically acceptable" in the sense of being sex and suitable for use in contact with a tissue or organ of a biological system.

薬学的に許容される担体として働くことができる物質のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのその誘導体；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐薬ワックスなどの添加剤；（９）ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去蒸留水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコールおよびプロパンアルコールなどのアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；ならびに（２１）アセトンなどの、医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質が挙げられる。   Some examples of substances that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include: (1) sugars such as lactose, glucose, and sucrose; (2) starches such as corn starch and potato starch; (3) cellulose And carboxymethylcellulose sodium, ethylcellulose, and derivatives thereof such as cellulose acetate; (4) tragacanth powder; (5) malt; (6) gelatin; (7) talc; (8) additives such as cocoa butter and suppository wax; (9) Oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil; (10) glycols such as propylene glycol; (11) polyols such as glycerin, sorbitol, mannitol, and polyethylene glycol; 12) Esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) Agar; (14) Buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) Alginic acid; (16) Pyrogen-removed distilled water; (18) Ringer solution; (19) Alcohol such as ethyl alcohol and propane alcohol; (20) Phosphate buffer solution; and (21) Other non-toxics used in pharmaceutical formulations such as acetone. Compatible materials are listed.

医薬組成物は、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤など、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどのおおよその生理条件に必要とされる薬学的に許容される補助剤を含んでもよい。   The pharmaceutical composition is pharmaceutically acceptable as required for approximate physiological conditions such as pH adjusters and buffers, toxicity adjusters, etc., eg, sodium acetate, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, sodium lactate, etc. An adjuvant may be included.

一実施形態では、薬学的に許容される担体は、水性担体、例えば、緩衝食塩水などである。ある実施形態では、薬学的に許容される担体は、極性溶媒、例えば、アセトンおよびアルコールである。   In one embodiment, the pharmaceutically acceptable carrier is an aqueous carrier, such as buffered saline. In certain embodiments, pharmaceutically acceptable carriers are polar solvents such as acetone and alcohol.

これらの製剤中のＨＰＰの濃度は、広く変化することができ、選択する特定の投与様式および生物系の必要性に従って、液量、粘度、体重などに基づいて最初に選択される。例えば、濃度は、０．０００１％〜１００％、０．００１％〜５０％、０．０１％〜３０％、０．１％〜２０％、１％〜１０％ｗｔであり得る。   The concentration of HPP in these formulations can vary widely and is initially selected based on fluid volume, viscosity, weight, etc., according to the particular mode of administration chosen and the needs of the biological system. For example, the concentration can be 0.0001% to 100%, 0.001% to 50%, 0.01% to 30%, 0.1% to 20%, 1% to 10% wt.

本発明の組成物は、予防的、治療的、および／または衛生的用途で投与され得る。このような投与は、局所、粘膜、例えば、経口、経鼻、膣、直腸、非経口、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、吸入経由、眼、および他の好都合な経路であり得る。医薬組成物は、投与の方法に応じて、種々の単位剤形で投与され得る。例えば、経口投与に適した単位剤形には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、およびロゼンジ剤、経皮投与に適した単位剤形には溶液、懸濁液、およびゲルが含まれる。   The compositions of the invention can be administered for prophylactic, therapeutic, and / or hygienic uses. Such administration can be topical, mucosal, eg, oral, nasal, vaginal, rectal, parenteral, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, via inhalation, ocular, and other convenient routes. The pharmaceutical composition can be administered in various unit dosage forms depending on the method of administration. For example, unit dosage forms suitable for oral administration include powders, tablets, pills, capsules, and lozenges, unit dosage forms suitable for transdermal administration include solutions, suspensions, and gels.

したがって、経皮、経口、および静脈内投与用の典型的な医薬組成物は、１日当たり１被験体当たり、約１０-10ｇ〜約１００ｇ、約１０-10ｇ〜約１０-3ｇ、約１０-9ｇ〜約１０-6ｇ、約１０-6ｇ〜約１００ｇ、約０．００１ｇ〜約１００ｇ、約０．０１ｇ〜約１０ｇ、または約０．１ｇ〜約１ｇであるだろう。１日当たり１被験体当たり、約０．０１ｍｇ〜約１００ｇまでの投与量が使用され得る。非経口的に投与可能な組成物を調製する実際の方法は、当業者に既知または明らかであり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの出版物：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ 第２１版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（２００５）などにより詳細に記載されている。 Thus, typical pharmaceutical compositions for transdermal, oral, and intravenous administration are from about 10 −10 g to about 100 g, from about 10 −10 g to about 10 −3 g, about 1 subject per subject per day. 10 -9 g to about 10 -6 g, about 10 -6 g to about 100 g, about 0.001g~ about 100 g, would be about 0.01g~ about 10g or about 0.1g~ about 1 g,. A dose of about 0.01 mg to about 100 g per subject per day can be used. Actual methods of preparing parenterally administrable compositions are known or apparent to those skilled in the art and are described in Remington's publication: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (2005) and the like.

ＩＩ．ＨＰＰの施用
ｉ）生物学的障壁を透過する方法
本発明の別の態様は、生物学的被験体の１つまたは複数の生物学的障壁の透過において、本発明の組成物を使用する方法に関する。本方法は、生物学的被験体に抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰ、またはその医薬組成物を投与するステップを含む。ある実施形態では、ＨＰＰは、その親薬物よりも、約２０倍以上、５０倍以上、約１００倍以上、約２００倍以上、約３００倍以上、約５００倍以上、約１０００倍以上高い１つまたは複数の生物学的障壁を通る透過率を示す。 II. Application of HPP i) Method of Permeating a Biological Barrier Another aspect of the present invention relates to a method of using a composition of the present invention in permeation of one or more biological barriers of a biological subject. . The method comprises administering to a biological subject an antimicrobial agent or antimicrobial-related compound HPP, or a pharmaceutical composition thereof. In certain embodiments, the HPP is one that is about 20 times or more, 50 times or more, about 100 times or more, about 200 times or more, about 300 times or more, about 500 times or more, about 1000 times or more higher than its parent drug. Or the permeability through multiple biological barriers.

本明細書で使用する「生物学的障壁」という用語は、環境を、異なる空間的領域または区画に分割し、その分割によって、ある区画／領域から別の区画／領域への物質もしくは材料の通過、透過、または移行を調節（例えば、制限、限定、増強、または何もしない）することができる生物学的層を指す。本明細書で言及する異なる空間的領域または区画は、同じもしくは異なる化学的または生物学的環境を有し得る。本明細書で言及する生物学的層には、それだけに限定されないが、生体膜、細胞層、生物構造、被験体、生物、器官もしくは体腔の内部表面、被験体、生物、器官もしくは体腔の外部表面、またはこれらの任意の組み合わせもしくは複数が含まれる。   As used herein, the term “biological barrier” refers to the division of an environment into different spatial regions or compartments, whereby the passage of a substance or material from one compartment / region to another compartment / region. , Refers to a biological layer that can modulate (eg, limit, limit, enhance, or do nothing) permeation or migration. Different spatial regions or compartments referred to herein may have the same or different chemical or biological environment. Biological layers referred to herein include, but are not limited to, biological membranes, cell layers, biological structures, subjects, organisms, organs or body cavity internal surfaces, subjects, organisms, organs or body cavity external surfaces Or any combination or plurality thereof.

生体膜の例としては、脂質二重膜構造、真核細胞膜、原核細胞膜、および細胞内膜（例えば、ゴルジ体、粗面および滑面小胞体（ＥＲ）、リボソーム、液胞、小胞、リポソーム、ミトコンドリア、リソソーム、核、葉緑体、色素体、ペルオキシソーム、もしくは微小体の膜またはエンベロープなどの、核膜またはオルガネラ膜）が挙げられる。   Examples of biological membranes include lipid bilayer structures, eukaryotic cell membranes, prokaryotic cell membranes, and intracellular membranes (eg, Golgi, rough and smooth endoplasmic reticulum (ER), ribosomes, vacuoles, vesicles, liposomes Mitochondrion, lysosome, nucleus, chloroplast, plastid, peroxisome, or microsomal membrane or envelope membrane, such as an envelope membrane).

本明細書で言及する脂質二重層は、それだけに限定されないが、リン脂質およびコレステロールを含む脂質クラス分子の二重層である。特定の実施形態では、二重層のための脂質は、極性頭部基および非極性脂肪酸尾部からなる両親媒性分子である。二重層は、その炭化水素尾部が互いに向かい合って疏水効果により結合した油性核を形成する一方で、その帯電した頭部が膜のいずれかの側で水溶液に面するよう配置された脂質の二層から構成される。別の特定の実施形態では、脂質二重層は、１つもしくは複数の組み込まれたタンパク質および／または糖分子を含み得る。   The lipid bilayer referred to herein is a bilayer of lipid class molecules including, but not limited to, phospholipids and cholesterol. In certain embodiments, the lipid for the bilayer is an amphiphilic molecule consisting of a polar head group and a nonpolar fatty acid tail. A bilayer is a bilayer of lipids arranged such that its hydrocarbon tails face each other to form an oily core bonded by a flooding effect, while its charged head faces the aqueous solution on either side of the membrane Consists of In another specific embodiment, the lipid bilayer may comprise one or more incorporated proteins and / or sugar molecules.

細胞層の例としては、真核細胞の裏層（例えば、上皮、固有層、および平滑筋または粘膜筋板（消化管内））、原核細胞の裏層（例えば、同一タンパク質または糖タンパク質から構成される二次元構造単分子層を指す表層またはＳ−層、Ｓ−層は、細菌および古細菌に一般的に見られる細胞エンベロープの一部を指す）、バイオフィルム（自ら発達させた高分子基質内に被包され、生体表面または不活性表面に粘着性の微生物の構造化群落）、ならびに植物細胞層（例えば、表皮）が挙げられる。細胞は、正常細胞または病的細胞（例えば、病気の細胞、がん細胞）であり得る。   Examples of cell layers are composed of eukaryotic cell lining (eg epithelium, lamina propria, and smooth or mucosal muscularis (in the digestive tract)), prokaryotic cell lining (eg same protein or glycoprotein). Surface layer or S-layer, which refers to a two-dimensional structure monolayer, S-layer refers to a part of the cell envelope commonly found in bacteria and archaea, biofilms (in self-developed polymer substrates) A structured community of microorganisms that are encapsulated in and adhere to biological or inert surfaces), as well as plant cell layers (eg epidermis). The cells can be normal cells or pathological cells (eg, diseased cells, cancer cells).

生物構造の例としては、毒素、細菌、およびウイルスの侵入に対する障壁を提供する密着結合または閉鎖結合により密封された構造、例えば、血液乳関門および血液脳関門（ＢＢＢ）が挙げられる。特に、ＢＢＢは、不浸透性クラスの内皮から構成され、隣接する内皮細胞を接合する密着結合を通した物理的障壁と、排出トランスポーターで構成される輸送障壁の両方を提供する。生物構造はまた、細胞、タンパク質、および糖の混合物を含んでもよい（例えば、血餅）。   Examples of biological structures include structures sealed by tight or closed bonds that provide a barrier to the entry of toxins, bacteria, and viruses, such as the blood milk barrier and the blood brain barrier (BBB). In particular, the BBB is composed of an impervious class of endothelium and provides both a physical barrier through tight junctions joining adjacent endothelial cells and a transport barrier composed of efflux transporters. Biological structures may also include a mixture of cells, proteins, and sugars (eg, blood clots).

被験体、生物、器官、または体腔の内部表面の例としては、頬粘膜、食道粘膜、胃粘膜、腸管粘膜、嗅粘膜、口腔粘膜、気管支粘膜、子宮粘膜、および子宮内膜（子宮の粘膜、花粉粒の壁の内層、もしくは胞子の内壁層）、またはこれらの組み合わせもしくは複数が挙げられる。   Examples of internal surfaces of a subject, organism, organ, or body cavity include buccal mucosa, esophageal mucosa, gastric mucosa, intestinal mucosa, olfactory mucosa, oral mucosa, bronchial mucosa, uterine mucosa, and endometrium (uterine mucosa, Pollen grain inner wall or spore inner wall layer), or a combination or a plurality thereof.

被験体、生物、器官、または体腔の外部表面の例としては、毛細血管（例えば、心臓組織内の毛細血管）、皮膚と連続した粘膜（例えば、外鼻孔、唇、耳、陰部、および肛門など）、器官の外表面（例えば、肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、目、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸胃、結直腸、腸、静脈、呼吸器系、血管、直腸肛門、および肛門掻痒）、皮膚、角皮（例えば、動物の毛幹を覆う重複細胞の表皮細胞もしくは角化細胞もしくは浅葉層の死んだ層、多くの無脊椎動物の表皮の外側の多層構造、植物クチクラまたはポリマークチン、および／またはキュータン）、花粉粒の壁の外層または胞子の外壁層、ならびにこれらの組み合わせまたは複数が挙げられる。   Examples of external surfaces of subjects, organisms, organs, or body cavities include capillaries (eg, capillaries in heart tissue), mucous membranes continuous with skin (eg, nostrils, lips, ears, genitals, and anus) ), External surface of the organ (eg, liver, lung, stomach, brain, kidney, heart, ear, eye, nose, mouth, tongue, colon, pancreas, gallbladder, duodenum, rectal stomach, colorectal, intestine, vein, breathing Organs, blood vessels, rectal anus, and anal pruritus), skin, keratin (eg, overlapping cells epidermis cells or keratinocytes that cover the hair shaft of animals, dead layer of shallow leaf layer, many invertebrate epidermis Outer multilayer structure, plant cuticle or polymer cutin, and / or cutane), pollen grain wall outer layer or spore outer wall layer, and combinations or combinations thereof.

さらに、生物学的障壁は、糖層、タンパク質層、もしくは任意の他の生物学的層、またはこれらの組み合わせもしくは複数をさらに含む。例えば、皮膚は、複数の生物学的層を有する生物学的障壁である。皮膚は、表皮層（外表面）、真皮層、および皮下組織を含む。表皮層は、基底細胞層、有棘細胞層、顆粒細胞層、および角質層を含むいくつかの層を含む。表皮中の細胞は、ケラチノサイトと呼ばれる。角質層（「角質層」）は、中の細胞の形が平坦で鱗様（「鱗片状」）である、表皮の最外側層である。これらの細胞は、多くのケラチンを含み、皮膚表面に丈夫で耐油性、耐水性の特徴を与える重複層に配置される。   Furthermore, the biological barrier further comprises a sugar layer, a protein layer, or any other biological layer, or a combination or plurality thereof. For example, the skin is a biological barrier that has multiple biological layers. The skin includes the epidermis layer (outer surface), the dermis layer, and the subcutaneous tissue. The epidermal layer includes several layers including a basal cell layer, a spinous cell layer, a granular cell layer, and a stratum corneum. The cells in the epidermis are called keratinocytes. The stratum corneum (“horny layer”) is the outermost layer of the epidermis, with the shape of the cells inside being flat and scaly (“scale-like”). These cells contain many keratins and are arranged in overlapping layers that give the skin surface a strong, oil- and water-resistant character.

ｉｉ）生物系の状態を診断する方法
本発明の別の態様は、生物系の状態の診断において本発明の組成物を使用する方法に関する。この方法は、以下のステップを含む：
１）生物学的被験体に抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰを含む組成物を投与するステップ；
２）生物学的被験体中のＨＰＰ、ＨＰＰの機能単位、もしくはその代謝産物の存在、位置、または量を検出するステップ；および
３）生物系の状態を決定するステップ。 ii) Methods for diagnosing the state of a biological system Another aspect of the present invention relates to a method of using the composition of the present invention in the diagnosis of a state of a biological system. The method includes the following steps:
1) administering to a biological subject a composition comprising an antimicrobial or antimicrobial-related compound HPP;
2) detecting the presence, location, or amount of HPP, a functional unit of HPP, or a metabolite thereof in a biological subject; and 3) determining the state of the biological system.

ある実施形態では、ＨＰＰ（またはＨＰＰから切断された薬剤）は、状態が発生している作用部位に凝集する。ある実施形態では、ＨＰＰの機能単位の存在、位置、または量も検出される。ある実施形態では、関連する状態（例えば、感染症）の発症、発達、進行、または寛解も決定される。   In certain embodiments, HPP (or an agent cleaved from HPP) aggregates at the site of action where the condition is occurring. In certain embodiments, the presence, location, or amount of a functional unit of HPP is also detected. In certain embodiments, the onset, development, progression, or remission of the associated condition (eg, infection) is also determined.

ある実施形態では、ＨＰＰは、検出可能な薬剤により標識される、またはこれと結合する。あるいは、ＨＰＰは、検出用の放射性同位元素を含むよう調製される。一般的に以下のカテゴリーに分類することができる多数の検出可能な薬剤が利用可能である：
（ａ）35Ｓ、14Ｃ、13Ｃ、15Ｎ、125Ｉ、3Ｈ、および131Ｉなどの放射性同位元素。当技術分野で既知の技術を使用して診断用薬を放射性同位元素で標識することができ、シンチレーション測定を使用して放射能を測定することができる；さらに、炭素および窒素標識用の電子常磁性共鳴用に、診断用薬をスピン標識することができる。
（ｂ）ＢＯＤＩＰＹ、ＢＯＤＩＰＹ類似体、希土類キレート（ユーロピウムキレート）、フルオレセインおよびその誘導体、ＦＩＴＣ、５，６−カルボキシフルオレセイン、ローダミンおよびその誘導体、ダンシル、リサミン、フィコエリトリン、緑色蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質、ならびにテキサスレッドなどの蛍光剤。蛍光は、蛍光光度計を使用して定量化できる。
（ｃ）ルシフェラーゼ（例えば、ホタルルシフェラーゼおよび細菌ルシフェラーゼ）、ルシフェリン、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、リンゴ酸脱水素酵素、ウレアーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）などのペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、サッカライドオキシダーゼ（例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、およびグルコース−６−リン酸脱水素酵素）、複素環オキシダーゼ（ウリカーゼおよびキサンチンオキシダーゼなど）、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼなどの種々の酵素−基質薬剤。酵素−基質の組み合わせの例としては、例えば、（ｉ）基質としての水素ペルオキシダーゼと西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）で、ここでは水素ペルオキシダーゼが色素前駆体を酸化する（例えば、オルトフェニレンジアミン（ＯＰＤ）または３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン塩酸塩（ＴＭＢ））；（ｉｉ）発色基質としてのｐ−ニトロフェニルリン酸とアルカリホスファターゼ（ＡＰ）；および（ｉｉｉ）発色基質（例えば、ｐ−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ）または蛍光発生基質４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼとβ−ガラクトシダーゼ（β−Ｄ−Ｇａｌ）が挙げられる。 In certain embodiments, the HPP is labeled with or bound to a detectable agent. Alternatively, HPP is prepared to contain a radioactive isotope for detection. A large number of detectable agents are generally available that can be divided into the following categories:
(A) Radioisotopes such as 35 S, 14 C, 13 C, 15 N, 125 I, 3 H, and 131 I. Diagnostic agents can be labeled with radioisotopes using techniques known in the art, and radioactivity can be measured using scintillation measurements; in addition, electronic routines for carbon and nitrogen labeling. For magnetic resonance, diagnostic agents can be spin labeled.
(B) BODIPY, BODIPY analog, rare earth chelate (europium chelate), fluorescein and its derivatives, FITC, 5,6-carboxyfluorescein, rhodamine and its derivatives, dansyl, lissamine, phycoerythrin, green fluorescent protein, yellow fluorescent protein, red Fluorescent proteins and fluorescent agents such as Texas Red. Fluorescence can be quantified using a fluorimeter.
(C) luciferase (eg firefly luciferase and bacterial luciferase), luciferin, 2,3-dihydrophthalazinedione, malate dehydrogenase, urease, horseradish peroxidase (HRPO) and other peroxidases, alkaline phosphatase, β-galactosidase, Various enzymes such as glucoamylase, lysozyme, saccharide oxidase (for example, glucose oxidase, galactose oxidase, and glucose-6-phosphate dehydrogenase), heterocyclic oxidase (such as uricase and xanthine oxidase), lactoperoxidase, and microperoxidase Substrate drug. Examples of enzyme-substrate combinations include, for example, (i) hydrogen peroxidase and horseradish peroxidase (HRPO) as substrates, where hydrogen peroxidase oxidizes the dye precursor (eg, orthophenylenediamine (OPD) or 3,3 ′, 5,5′-tetramethylbenzidine hydrochloride (TMB)); (ii) p-nitrophenyl phosphate and alkaline phosphatase (AP) as chromogenic substrates; and (iii) chromogenic substrates (eg, p -Nitrophenyl-β-D-galactosidase) or fluorogenic substrates 4-methylumbelliferyl-β-D-galactosidase and β-galactosidase (β-D-Gal).

ある実施形態では、検出可能な薬剤は、必ずしも診断用薬と結合しないが、診断用薬の存在を認識することができ、診断用薬を検出することができる。   In certain embodiments, the detectable agent does not necessarily bind to the diagnostic agent, but can recognize the presence of the diagnostic agent and detect the diagnostic agent.

ある実施形態では、本発明のＨＰＰは、キット、すなわち、診断検査を行うための説明書と所定量の試薬のパッケージ化された組み合わせで提供され得る。ＨＰＰが酵素で標識される場合、キットは、酵素に必要とされる基質および補助因子（例えば、検出可能な発色団および発蛍光団を提供する基質前駆体）を含む。さらに、安定剤、緩衝剤（例えば、ブロック緩衝剤または溶解緩衝剤）などの他の添加物が含まれ得る。種々の試薬の相対量は、検査の感度を実質的に最適化する試薬の溶液中の濃度を提供するよう広く変化し得る。特に、試薬は、溶解して適当な濃度の試薬溶液を提供する添加剤を含む、通常は凍結乾燥された乾燥粉末として提供され得る。   In certain embodiments, the HPP of the invention may be provided in a kit, ie, a packaged combination of instructions for performing a diagnostic test and a predetermined amount of reagents. Where HPP is labeled with an enzyme, the kit includes the substrates and cofactors required for the enzyme (eg, a substrate precursor that provides a detectable chromophore and fluorophore). In addition, other additives such as stabilizers, buffers (eg, block buffers or lysis buffers) may be included. The relative amounts of the various reagents can vary widely to provide a concentration of the reagent in solution that substantially optimizes the sensitivity of the test. In particular, the reagent may be provided as a dry powder, usually lyophilized, containing an additive that dissolves to provide a reagent solution of the appropriate concentration.

ｉｉｉ）所望の特徴について物質をスクリーニングする方法
本発明の別の態様は、所望の特徴についてＨＰＰをスクリーニングする方法に関する。 iii) Method for Screening Substances for Desired Features Another aspect of the invention relates to a method for screening HPP for desired features.

ある実施形態では、本方法は、
１）リンカーを通して試験機能単位と輸送単位を共有結合させて、試験組成物を形成するステップ（または、リンカーを通して機能単位と試験輸送単位を共有結合させるステップ、または試験リンカーを通して機能単位と輸送単位を共有結合させるステップ）；
２）生物系に試験組成物を投与するステップ；および
３）試験組成物が所望の性質または特徴を有するかどうかを決定するステップ
を含む。 In certain embodiments, the method comprises:
1) A step of covalently bonding a test functional unit and a transport unit through a linker to form a test composition (or a step of covalently binding a functional unit and a test transport unit through a linker, or a functional unit and a transport unit through a test linker A covalent bond step);
2) administering a test composition to the biological system; and 3) determining whether the test composition has the desired properties or characteristics.

一実施形態では、所望の特徴には、例えば、１）試験機能単位が高透過性組成物を形成する、または親薬物に転換する能力、２）試験組成物の透過能力および／または透過率、３）試験組成物の効率および／または効能、４）試験輸送単位の輸送能力、ならびに５）試験リンカーの切断性が含まれ得る。   In one embodiment, the desired characteristics include, for example, 1) the ability of the test functional unit to form a highly permeable composition, or convert to a parent drug, 2) the permeability and / or permeability of the test composition, 3) the efficiency and / or efficacy of the test composition, 4) the transport capacity of the test transport unit, and 5) the cleavability of the test linker.

ｉｖ）生物学的被験体の状態を治療する方法
本発明の別の態様は、生物系の状態の治療において本発明の組成物を使用する方法に関する。本方法は、生物系に医薬組成物を投与するステップを含む。 iv) Methods of Treating Biological Subject Conditions Another aspect of the present invention relates to methods of using the compositions of the present invention in the treatment of biological system conditions. The method includes administering a pharmaceutical composition to the biological system.

本発明で使用する「治療すること」という用語は、治癒させること、緩和すること、阻害すること、または予防することを意味する。本明細書で使用する「治療する」という用語は、治癒させる、緩和する、阻害する、または予防することを意味する。本明細書で使用する「治療」という用語は、治癒、緩和、阻害、または予防を意味する。   As used herein, the term “treating” means to cure, alleviate, inhibit or prevent. As used herein, the term “treating” means to cure, alleviate, inhibit or prevent. The term “treatment” as used herein means cure, alleviation, inhibition or prevention.

本明細書で使用する「生物系」、「生物学的被験体」、または「被験体」という用語は、器官、ある仕事を行うために一緒に働く器官の群、生物、または生物の群を意味する。本明細書で使用する「生物」という用語は、大体全体として安定して機能し、動物、植物、真菌、または微生物などの生命の特性を有する分子の集合体を意味する。   As used herein, the term “biological system”, “biological subject”, or “subject” refers to an organ, a group of organs, organisms, or groups of organisms that work together to perform a task. means. As used herein, the term “organism” refers to a collection of molecules that function stably as a whole and have the characteristics of life, such as animals, plants, fungi, or microorganisms.

本明細書で使用する「動物」という用語は、自発的運動を特徴とする真核生物を意味する。動物の例としては、脊椎動物（例えば、ヒト、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、嚢鰓類、および薄心類）、被嚢類（例えば、サルパ綱、アペンディクラリア、ソルベラ綱、およびホヤ綱）、有関節綱（例えば、昆虫類、多足類、ｍａｌａｃａｐｏｄａ、クモ類、ウミグモ類、節口類、甲殻類、および環形動物）、ヤモリ（ａｎａｒｔｈｒｏｐｏｄａ）、ならびに蠕虫（例えば、輪虫類）が挙げられるが、それらに限定されない。   As used herein, the term “animal” refers to a eukaryote characterized by spontaneous movement. Examples of animals include vertebrates (eg, humans, mammals, birds, reptiles, amphibians, fish, cysts, and centripetals), cysts (eg, Salpas, Appendicularia, Solvella, and Ascidians), arthropods (eg, insects, polypods, malacapoda, arachnids, sea spiders, joints, crustaceans, and annelids), geckos (anarthropoda), and helminths (eg, rotifers) ), But is not limited thereto.

本明細書で使用する「植物」という用語は、植物界に属する生物を意味する。植物の例としては、種子植物類、蘚苔類、シダ類、およびシダ近縁植物類が挙げられるが、それらに限定されない。種子植物類の例としては、ソテツ類、イチョウ、針葉樹、マオウ植物、被子植物が挙げられるが、それらに限定されない。蘚苔類の例としては、苔類、ツノゴケ類、および蘚類が挙げられるがそれらに限定されない。シダ類の例としては、ハナヤスリ目（例えば、ハナヤスリ、ハナワラビ、およびブドウシダ）、リュウビンタイ科、ならびに小嚢シダが挙げられるがそれらに限定されない。シダ近縁植物類の例としては、リコプシダ（例えば、クラブモス、スパイクモス、およびミズニラ）、マツバラン科（例えば、ヒゲノカズラ植物門およびマツバラン）、ならびにトクサ科（例えば、トクサ）が挙げられるがそれらに限定されない。   As used herein, the term “plant” means an organism belonging to the plant kingdom. Examples of plants include, but are not limited to, seed plants, bryophytes, ferns, and fern related plants. Examples of seed plants include, but are not limited to, cycads, ginkgo biloba, conifers, maaw plants, and angiosperms. Examples of bryophytes include, but are not limited to, moss, hornworts, and moss. Examples of ferns include, but are not limited to, the Annelida (eg, Annelida, Annelida, and Grape fern), Ryubintai, and vesicular ferns. Examples of fern-related plants include, but are not limited to, licopida (eg, crab moss, spike moss, and quail), pine sects (eg, Chestnut phylum and pine slang), and clovers (eg, foxtail). Not.

本明細書で使用する「真菌」という用語は、菌界の一員である真核生物を意味する。真菌の例としては、壺黴、コウマクキン門、ネオカリマスティクス門、接合菌門、グロムス門、子嚢菌門、および担子菌門が挙げられるがそれらに限定されない。   As used herein, the term “fungus” refers to a eukaryote that is a member of the fungal kingdom. Examples of fungi include, but are not limited to, spider, Komakkin, Neokalamics, zygomycota, Glomus, Ascomycota, and Basidiomycota.

本明細書で使用する「微生物」という用語は、微小な（例えば、マイクロメーターの長さ尺度を有する）生物を意味する。微生物の例としては、細菌、真菌、古細菌、原生生物、ならびに微小植物（例えば、緑藻類）、ならびに微小動物（プランクトン、プラナリア、およびアメーバ）が挙げられるがそれらに限定されない。   As used herein, the term “microorganism” means a microscopic organism (eg, having a micrometer length scale). Examples of microorganisms include, but are not limited to, bacteria, fungi, archaea, protists, and microplants (eg, green algae), and microanimals (plankton, planarian, and amoeba).

本方法の状態のいくつかの例としては、ＨＰＰの親薬物により治療することができる状態が挙げられる。   Some examples of conditions of the method include conditions that can be treated with the parent drug of HPP.

ｖ）治療において、抗菌薬および抗菌薬関連化合物のＨＰＰ、ならびにその医薬組成物を使用する方法
本発明の別の態様は、生物系または被験体に、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰ、またはその医薬組成物を投与することにより、生物系または被験体の状態の治療において、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰ、またはその医薬組成物を使用する方法に関する。 v) Methods for using HPPs of antimicrobial agents and antimicrobial-related compounds, and pharmaceutical compositions thereof in therapy Another aspect of the present invention is to provide a biological system or subject with HPPs of antimicrobial agents or antimicrobial-related compounds, or It relates to a method of using an antimicrobial or antimicrobial-related compound HPP, or a pharmaceutical composition thereof, in the treatment of a biological system or subject condition by administering the pharmaceutical composition.

抗菌薬および抗菌薬関連化合物を使用して、生物系の広範囲の生物学的過程を調節することができる。このような生物学的過程に関連する状態は、対応する抗菌薬または抗菌薬関連化合物により治療可能であり、それゆえ、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰ／ＨＰＣ、およびその医薬組成物により治療可能である。   Antimicrobial agents and antimicrobial-related compounds can be used to modulate a wide range of biological processes in biological systems. Conditions associated with such biological processes can be treated with the corresponding antibacterial or antibacterial related compound, and therefore treated with the antibacterial or antibacterial related compound HPP / HPC, and pharmaceutical compositions thereof. Is possible.

このような状態には、それだけに限定されないが、痛み、傷害、および微生物に関連する状態が含まれる。微生物に関連する状態は、細菌、真菌、原虫、およびウイルスなどの微生物により引き起こされる状態である。例えば、細菌により引き起こされる状態（細菌に関連する状態）、原虫により引き起こされる状態（原虫に関連する状態）、真菌により引き起こされる状態（真菌に関連する状態）、およびウイルスにより引き起こされる状態（ウイルスに関連する状態）である。   Such conditions include, but are not limited to, conditions associated with pain, injury, and microorganisms. A condition associated with a microorganism is a condition caused by microorganisms such as bacteria, fungi, protozoa, and viruses. For example, conditions caused by bacteria (states associated with bacteria), conditions caused by protozoa (states associated with protozoa), conditions caused by fungi (states associated with fungi), and conditions caused by viruses (for viruses) Related state).

細菌に関連する状態には、例えば、感染症（例えば、肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、目、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸胃、結直腸、腸、静脈、呼吸器系、血管、直腸肛門、および肛門掻痒などの器官の感染状態、呼吸器感染症、上気道感染症、尿路感染症、院内感染症、緑膿菌感染症、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌感染症（例えば、皮膚感染症、中毒症、急性細菌性心内膜炎、敗血症、壊死性肺炎）、インプラント補綴の感染症、敗血症および肺炎による日和見感染症）、ペスト（例えば、腺ペストおよび肺ペスト）、炭疽（例えば、皮膚炭疽、肺炭疽、および胃腸炭疽）、ライム病、ブルセラ症、百日咳、急性腸炎、呼吸器感染症、オウム病、非淋菌性尿道炎、トラコーマ、新生児の封入体結膜炎、性病性リンパ肉芽腫、偽膜性大腸炎、ガス壊疽、食中毒、嫌気性蜂巣炎、ジフテリア、下痢、乳児の髄膜炎、出血性大腸炎、溶血性尿毒症症候群、野兎病、肺炎、気管支炎、消化性潰瘍、レジオネラ病、ポンティアック熱、レプトスピラ症、リステリア症、ハンセン病、結核、マイコプラズマ肺炎、淋病、新生児眼炎、化膿性関節炎、髄膜炎菌性疾患、ウォーターハウス−フリーデリクセン症候群、ロッキー山紅斑熱、腸チフス型サルモネラ症、胃腸炎および全腸炎によるサルモネラ症、細菌性赤痢／細菌性赤痢、膀胱炎、髄膜炎および敗血症、子宮内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、梅毒、壊死性筋膜炎、連鎖球菌性咽頭炎、猩紅熱、リウマチ熱、膿痂疹、丹毒、産褥熱、およびコレラが含まれる。   Conditions associated with bacteria include, for example, infections (eg, liver, lung, stomach, brain, kidney, heart, ear, eye, nose, mouth, tongue, colon, pancreas, gallbladder, duodenum, rectal stomach, colorectum , Intestinal, vein, respiratory system, blood vessels, rectal anus, and anal pruritus, respiratory infection, upper respiratory tract infection, urinary tract infection, nosocomial infection, Pseudomonas aeruginosa infection, coagulase Positive staphylococcal infections (eg skin infections, poisoning, acute bacterial endocarditis, sepsis, necrotizing pneumonia), implant prosthetic infections, opportunistic infections due to sepsis and pneumonia), plague (eg glandular Plague and pulmonary plague), anthrax (eg skin anthrax, lung anthrax, and gastrointestinal anthrax), Lyme disease, brucellosis, pertussis, acute enteritis, respiratory infections, parrot disease, nongonococcal urethritis, trachoma, neonatal Inclusion body conjunctivitis, sexually transmitted lymph Blastoma, pseudomembranous colitis, gas gangrene, food poisoning, anaerobic cellulitis, diphtheria, diarrhea, infant meningitis, hemorrhagic colitis, hemolytic uremic syndrome, savage disease, pneumonia, bronchitis, peptic ulcer , Legionella disease, Pontiac fever, leptospirosis, listeriosis, leprosy, tuberculosis, mycoplasma pneumonia, gonorrhea, neonatal ophthalmitis, purulent arthritis, meningococcal disease, waterhouse-Friedelixen syndrome, Rocky mountain spotted fever, typhoid fever Salmonellosis, Salmonellosis due to gastroenteritis and total enteritis, bacterial dysentery / bacterial dysentery, cystitis, meningitis and sepsis, endometritis, otitis media, sinusitis, syphilis, necrotizing fasciitis, chain Includes cocci pharyngitis, scarlet fever, rheumatic fever, impetigo, erysipelas, postpartum fever, and cholera.

原虫に関連する状態には、例えば、マラリア、睡眠病、およびトキソプラズマ症が含まれる。   Conditions associated with protozoa include, for example, malaria, sleep sickness, and toxoplasmosis.

真菌に関連する状態には、例えば、アスペルギルス症、ブラストミセス症、白癬、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラズマ症、パラコクシジオイデス症、スポロトリクム症、および接合菌症が含まれる。   Conditions associated with fungi include, for example, aspergillosis, blastosis, tinea, candidiasis, coccidioidomycosis, cryptococcosis, histoplasmosis, paracoccidioidomycosis, sporotrichosis, and zygomycosis.

ウイルスに関連する状態には、例えば、インフルエンザ、黄熱病、およびＡＩＤＳが含まれる。   Conditions associated with viruses include, for example, influenza, yellow fever, and AIDS.

ある実施形態では、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物で寛解可能または治療可能な被験体の状態を治療する方法は、被験体に、治療上有効量の抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰ、またはその医薬組成物を投与するステップを含む。   In certain embodiments, a method of treating a condition in a subject ameliorated or treatable with an antibacterial agent or antibacterial agent related compound comprises subjecting the subject to a therapeutically effective amount of an antibacterial agent or antibacterial agent related compound, or PP thereof. Administering a pharmaceutical composition.

ＨＰＰまたはその医薬組成物は、経口、経腸、頬側、経鼻、局所、直腸、膣、エアロゾル、経粘膜、表皮、経皮、真皮、眼、肺、皮下、および／または非経口投与を含むがそれらに限定されない、当技術分野で既知の任意の投与経路により生物系に投与することができる。医薬組成物は、投与の方法に応じて、種々の単位剤形で投与することができる。   HPP or a pharmaceutical composition thereof is for oral, enteral, buccal, nasal, topical, rectal, vaginal, aerosol, transmucosal, epidermal, transdermal, dermal, ocular, pulmonary, subcutaneous, and / or parenteral administration. It can be administered to a biological system by any route of administration known in the art, including but not limited to. The pharmaceutical composition can be administered in various unit dosage forms depending on the method of administration.

非経口投与は、典型的には、それだけに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および／または胸骨内注射ならびに／あるいは点滴を含む注射に関する投与経路を指す。   Parenteral administration is typically, but not limited to, intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, epidermal, Refers to the route of administration for intra-articular, subcapsular, subarachnoid, intraspinal, and / or intrasternal injection and / or injection including infusion.

ＨＰＰまたはその医薬組成物は、各々の投与経路に適した製剤または調合剤の形で被験体に与えることができる。本発明の方法で有用な製剤は、１つまたは複数のＨＰＰ、そのための１つまたは複数の薬学的に許容される担体、および任意で他の治療成分を含む。製剤は、単位剤形で好都合に与えられ、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製され得る。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができることができる有効成分の量は、治療される被験体および特定の投与様式に応じて変化する。薬学的に有効な用量を製造するために担体材料と組み合わせることができるＨＰＰの量は、一般的に、治療効果をもたらすＨＰＰの量である。一般に、１００％の中で、この量は、約１％〜約９９％のＨＰＰ、好ましくは約１％〜約２０％にわたる。   HPP or a pharmaceutical composition thereof can be given to a subject in the form of a formulation or formulation suitable for each route of administration. Formulations useful in the methods of the invention include one or more HPPs, one or more pharmaceutically acceptable carriers therefor, and optionally other therapeutic ingredients. The formulations are conveniently presented in unit dosage form and can be prepared by any method well known in the pharmaceutical art. The amount of active ingredient that can be combined with a carrier material to produce a single dosage form will vary depending upon the subject being treated and the particular mode of administration. The amount of HPP that can be combined with a carrier material to produce a pharmaceutically effective dose is generally that amount of HPP that provides a therapeutic effect. Generally, within 100%, this amount ranges from about 1% to about 99% HPP, preferably from about 1% to about 20%.

これらの製剤または組成物を調製する方法は、ＨＰＰを、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、および任意で１つまたは複数の副成分と結合させるステップを含む。一般に、製剤は、ＨＰＰを、液体担体または微粒子固体担体または両方と均一かつ本質的に結合させ、次いで、必要に応じて、製品を形づくることにより調製される。   Methods for preparing these formulations or compositions comprise the step of combining HPP with one or more pharmaceutically acceptable carriers and optionally one or more accessory ingredients. In general, formulations are prepared by uniformly and essentially combining HPP with a liquid carrier or a particulate solid carrier or both, and then, if necessary, shaping the product.

経口投与に適した製剤は、それぞれ、有効成分として所定量のＨＰＰを含む、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（風味主成分、通常はスクロースおよびアカシアもしくはトラガントを使用する）、散剤、顆粒剤の形で、または水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ（ゼラチンおよびグリセリン、もしくはショ糖およびアカシアなどの不活性基剤を使用する）として、および／または洗口液などとして存在し得る。化合物はまた、巨丸剤、舐剤、またはペーストとして投与され得る。   Formulations suitable for oral administration are capsules, cachets, pills, tablets, lozenges (mainly flavored, usually using sucrose and acacia or tragacanth), each containing a predetermined amount of HPP as an active ingredient, In the form of powder, granules, or as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid, or as an oil-in-water or water-in-oil liquid emulsion, or as an elixir or syrup, or troches (gelatin and Glycerin or inert bases such as sucrose and acacia)) and / or as a mouthwash or the like. The compound can also be administered as a bolus, electuary or paste.

経口投与用の固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）において、ＨＰＰは、クエン酸ナトリウム、またはリン酸二カルシウム、および／または以下のいずれかなどの１つまたは複数の薬学的に許容される担体と混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などのフィラーまたは増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの潤滑剤；ならびに（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。ラクトースまたは乳糖のような添加剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用したソフト充填またはハード充填ゼラチンカプセル剤中のフィラーとして同様の型の固体組成物を使用してもよい。   In solid dosage forms for oral administration (eg, capsules, tablets, pills, dragees, powders, granules, etc.), HPP can be sodium citrate or dicalcium phosphate, and / or any of the following: Mixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers: (1) fillers or extenders such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and / or silicic acid; (2) for example, carboxymethylcellulose, Binders such as alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose, and / or acacia; (3) humectants such as glycerol; (4) agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and Disintegrants such as sodium carbonate; (5) Slow dissolution of paraffin etc. (6) Absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds; (7) Wetting agents such as acetyl alcohol and glycerol monostearate; (8) Absorbents such as kaolin and bentonite clay; (9) Talc, calcium stearate, Lubricants such as magnesium stearate, solid polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, and mixtures thereof; and (10) colorants. In the case of capsules, tablets, and pills, the pharmaceutical composition may also include a buffer. Similar types of solid compositions may be used as fillers in soft-filled or hard-filled gelatin capsules using additives such as lactose or lactose, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.

錠剤は、任意で１つまたは複数の副成分とともに、圧縮または成形により製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性賦形剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、適当な機械中で、不活性液体賦形剤とともに湿らせた粉末状抗菌薬またはペプチド模倣体の混合物を成形することにより製造することができる。錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの他の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルにより任意で割線を入れるまたは調製することができる。これらはまた、例えば、所望の放出特性をもたらすよう変化する割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他の高分子マトリックス、リポソーム、および／または微粒子を使用して、中のＨＰＰを遅放出または徐放出するよう製剤化することができる。これらは、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、または使用直前に滅菌水もしくはいくつかの他の滅菌注射用媒体に溶解することができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み入れることにより滅菌することができる。これらの組成物はまた、任意で鎮静剤を含んでもよく、ＨＰＰのみを、または優先的に消化管のある部分で、任意で遅延した方法で、放出する組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。ＨＰＰはまた、必要であれば、上記添加剤の１つまたは複数とともに、マイクロカプセル化した形とすることもできる。   A tablet may be made by compression or molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets can be binders (eg, gelatin or hydroxypropylmethylcellulose), lubricants, inert excipients, preservatives, disintegrants (eg, sodium starch glycolate or crosslinked sodium carboxymethylcellulose), surfactants, or dispersions It can be prepared using an agent. Molded tablets can be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered antimicrobial agent or peptidomimetic moistened with an inert liquid excipient. Tablets and other solid dosage forms such as dragees, capsules, pills, and granules are optionally scored or prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulation art. be able to. They can also be formulated to slow or slow release the HPP therein using, for example, varying proportions of hydroxypropylmethylcellulose, other polymeric matrices, liposomes, and / or microparticles to provide the desired release characteristics. Can be These are sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, or by incorporating a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition that can be dissolved in sterile water or some other sterile injectable medium immediately before use. be able to. These compositions may also optionally contain sedatives and may be compositions that release HPP alone, or preferentially in some part of the gastrointestinal tract, optionally in a delayed manner. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes. The HPP can also be in microencapsulated form, if necessary, with one or more of the above additives.

経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳濁液、微細乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。ＨＰＰに加えて、液体剤形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルとこれらの混合物などの他の溶媒、溶解補助剤、ならびに乳化剤などの、当技術分野で一般的に使用される不活性賦形剤を含んでもよい。不活性賦形剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、ならびに保存剤を含むことができる。   Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, fine emulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs. In addition to HPP, liquid dosage forms can be, for example, water or ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, oils (especially cottonseed oil, Peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil, and sesame oil), glycerol, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycol, and other solvents such as sorbitan fatty acid esters and mixtures thereof, solubilizers, and emulsifiers Inactive excipients commonly used in the art may be included. In addition to inert excipients, oral compositions can also include wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, coloring, flavoring, and preserving agents.

懸濁液は、ＨＰＰに加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、およびトラガント、ならびにこれらの混合物などの懸濁剤を含んでもよい。   Suspensions, in addition to HPP, for example, suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, crystalline cellulose, aluminum meta-hydroxide, bentonite, agar, and tragacanth, and mixtures thereof May be included.

直腸または膣投与用の製剤は、坐薬として提供することができ、坐薬は、１つまたは複数のＨＰＰを、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、もしくはサリチル酸塩を含む１つまたは複数の適当な非刺激性添加剤または担体と混合することにより調製することができ、室温で固体であるが、体温で液体であるので、直腸または膣腔中で溶解し、活性剤を放出する。膣投与に適した製剤にはまた、当技術分野で適当であると知られている担体を含む、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、またはスプレー製剤が含まれる。   Formulations for rectal or vaginal administration can be provided as suppositories, which are one or more suitable, including one or more HPPs such as cocoa butter, polyethylene glycol, suppository wax, or salicylate. It can be prepared by mixing with any nonirritating additive or carrier and is solid at room temperature but liquid at body temperature so it dissolves in the rectum or vaginal cavity and releases the active agent. Formulations suitable for vaginal administration also include vaginal suppositories, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations containing carriers known to be suitable in the art.

ＨＰＰ組成物の局所または経皮または表皮または真皮投与用製剤には、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。有効成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、または噴霧剤と混合することができる。軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、ＨＰＰ組成物に加えて、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの添加剤を含んでもよい。散剤およびスプレーは、ＨＰＰ組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの添加剤を含んでもよい。スプレーは、フロンなどの慣用的噴霧剤、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素をさらに含むことができる。局所または経皮投与用の最良の製剤は、純水、溶液、水溶液、エタノールおよび水の溶液、ならびにイソプロパノールおよび水の溶液である。   Formulations for topical or transdermal or epidermal or dermal administration of HPP compositions include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches, and inhalants. The active ingredient can be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier, and any preservatives, buffers, or propellants that may be required. Ointments, pastes, creams, and gels, in addition to HPP compositions, are animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starches, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicon, bentonite, silicic acid, talc, And additives such as zinc oxide, or mixtures thereof. Powders and sprays may contain additives such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate, and polyamide powder, or mixtures of these substances, in addition to the HPP composition. The spray can further comprise conventional propellants such as Freon, and volatile unsubstituted hydrocarbons such as butane and propane. The best formulations for topical or transdermal administration are pure water, solutions, aqueous solutions, ethanol and water solutions, and isopropanol and water solutions.

あるいは、ＨＰＰまたはその医薬組成物は、エアロゾルにより投与することができる。これは、ＨＰＰを含む水性エアロゾル、リポソーム調製物、または固体粒子を調製することにより達成することができる。非水性（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁液を使用してもよい。音波噴霧器を使用することもできる。水性エアロゾルは、従来の薬学的に許容される担体および安定剤と共に、薬剤の水溶液または懸濁液を製剤化することにより製造される。担体および安定剤は、特定の化合物の要件により変化するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、もしくはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝液、塩、糖、または糖アルコールを含む。エアロゾルは、一般的に、等張液から調製される。   Alternatively, HPP or a pharmaceutical composition thereof can be administered by aerosol. This can be accomplished by preparing an aqueous aerosol, liposome preparation, or solid particles containing HPP. Non-aqueous (eg, fluorocarbon propellant) suspensions may be used. Sonic nebulizers can also be used. Aqueous aerosols are prepared by formulating an aqueous solution or suspension of the drug together with conventional pharmaceutically acceptable carriers and stabilizers. Carriers and stabilizers vary depending on the requirements of the particular compound, but typically are non-ionic surfactants (Tweens, Pluronics, or polyethylene glycol), harmless proteins such as serum albumin, sorbitan esters, oleins Contains acids, amino acids such as lecithin, glycine, buffers, salts, sugars, or sugar alcohols. Aerosols are generally prepared from isotonic solutions.

ＨＰＰ組成物を標的部位に送達するために経皮パッチを使用することもできる。このような製剤は、薬剤を適当な媒体中に溶解または分散させることにより製造することができる。皮膚を横切るペプチド模倣体の流れを増加させるために吸収促進剤を使用することもできる。このような流れの速度は、速度調節膜を提供することにより、またはペプチド模倣体を高分子マトリックスもしくはゲルに分散させることにより調節することができる。   Transdermal patches can also be used to deliver the HPP composition to the target site. Such a preparation can be produced by dissolving or dispersing the drug in a suitable medium. Absorption enhancers can also be used to increase the flow of peptidomimetics across the skin. The rate of such flow can be adjusted by providing a rate regulating membrane or by dispersing the peptidomimetic in a polymeric matrix or gel.

眼製剤、眼軟膏、粉末、溶液などもまた、本発明の範囲内にあると考えられる。   Ophthalmic formulations, eye ointments, powders, solutions, and the like are also considered to be within the scope of the present invention.

非経口投与に適した製剤は、１つもしくは複数の薬学的に許容される滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、あるいは使用直前に滅菌注射可能溶液または懸濁液に再構成することができる滅菌粉末と組み合わせたＨＰＰを含み、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔｓ）、製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁もしくは増粘剤を含んでもよい。   Formulations suitable for parenteral administration include one or more pharmaceutically acceptable sterile isotonic aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, or sterile injectable solutions just before use or A solute that contains HPP in combination with a sterile powder that can be reconstituted into a suspension and that makes antioxidants, buffers, bacteriostats, formulations isotonic with the blood of the intended recipient, or Suspensions or thickeners may be included.

非経口投与に適した製剤に使用することができる適当な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適当な混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合、必要とされる粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。   Examples of suitable aqueous and non-aqueous carriers that can be used in formulations suitable for parenteral administration include water, ethanol, polyols (eg, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.), and suitable mixtures thereof, And vegetable oils such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate. The proper fluidity can be maintained, for example, by the use of a coating material such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersion and by the use of surfactants.

非経口投与に適した製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤を含んでもよい。種々の抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを包含させることにより微生物の活動の予防を確保してもよい。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含めることも望ましいだろう。さらに、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅延させる薬剤を包含させることにより、注射可能な剤型の遅延性吸収をもたらしてもよい。   Formulations suitable for parenteral administration may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, and dispersing agents. Prevention of microbial activity may be ensured by inclusion of various antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, and the like. It may also be desirable to include isotonic agents, such as sugars, sodium chloride, in the composition. In addition, delayed absorption of injectable dosage forms may be brought about by the inclusion of agents that delay absorption such as aluminum monostearate and gelatin.

ＨＰＰのマイクロカプセルマトリックスを形成することにより、またはポリ乳酸−ポリグリコール酸などの生分解性ポリマー中に注射可能なデポー型が製造される。ＨＰＰとポリマーの比、および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出の速度を調節することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、体組織に適合性のリポソームまたは微細乳濁液中にＨＰＰを捕捉することにより調製される。   An injectable depot is produced by forming a microcapsule matrix of HPP or in a biodegradable polymer such as polylactic acid-polyglycolic acid. Depending on the ratio of HPP to polymer and the nature of the particular polymer used, the rate of drug release can be adjusted. Examples of other biodegradable polymers include poly (orthoesters) and poly (anhydrides). Depot injectable formulations are also prepared by entrapping the HPP in liposomes or microemulsions that are compatible with body tissues.

ある実施形態では、抗菌薬もしくは抗菌薬関連化合物のＨＰＰ、またはその医薬組成物は、治療上有効用量で疾患または腫瘍作用部位に送達される。薬理学の技術分野で既知のように、所与の患者への治療の有効性に関して最も有効な結果をもたらすＨＰＰの薬学的有効用量の正確な量は、例えば、特定のＨＰＰの活性、特定の性質、薬物動態、薬力学、および生物学的利用能、被験体の生理条件（人種、年齢、性別、体重、食事、疾患の種類および段階、全身の健康状態、所与の投与量に対する応答性、ならびに薬物治療の種類を含む）、製剤中の薬学的に許容される担体の性質、使用する投与の経路および頻度、ならびに病原性標的微生物により引き起こされる疾患の重症度または性向等に基づく。しかしながら、治療を微調整する、例えば、投与の最適用量を決定するための基礎として上記指針を使用することができ、それは、被験体の監視および投与量の調節からなる日常的実験しか必要としない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．２０．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ ＰＡ、ＵＳＡ）（２０００）。   In certain embodiments, the antimicrobial agent or antimicrobial-related compound HPP, or pharmaceutical composition thereof, is delivered to the disease or tumor site of action at a therapeutically effective dose. As is known in the art of pharmacology, the exact amount of a pharmaceutically effective dose of HPP that yields the most effective results with respect to the effectiveness of treatment for a given patient is, for example, the activity of a particular HPP, Nature, pharmacokinetics, pharmacodynamics, and bioavailability, subject physiological conditions (race, age, sex, weight, diet, disease type and stage, general health, response to a given dose Sex, as well as the type of drug treatment), the nature of the pharmaceutically acceptable carrier in the formulation, the route and frequency of administration used, and the severity or propensity of the disease caused by the pathogenic target microorganism. However, the above guidelines can be used as a basis to fine-tune treatment, for example, to determine the optimal dose of administration, which requires only routine experimentation consisting of subject monitoring and dose adjustment . Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed.20.sup.th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000).

ＩＶ．利点
抗菌薬（例えば、抗生物質）および抗菌薬関連化合物は、通常、親水性であり、皮膚膜障壁を透過するのが困難である。抗菌薬または抗菌薬関連化合物を経口摂取する場合、これらは初回通過代謝により不活性化され得る。注射の場合、抗菌薬および抗菌薬関連化合物の投与は有痛性であり、頻繁で高価な来院を必要とするだろう。 IV. Advantages Antimicrobial agents (eg, antibiotics) and antimicrobial-related compounds are usually hydrophilic and difficult to penetrate the skin membrane barrier. When antimicrobial agents or antimicrobial-related compounds are taken orally, they can be inactivated by first pass metabolism. In the case of injections, the administration of antibacterial drugs and antibacterial related compounds is painful and will require frequent and expensive visits.

ある実施形態では、本発明のＨＰＰまたはＨＰＣは、１つまたは複数の生体生物学的障壁を通過することができるので、ＨＰＰまたはＨＰＣを、全身投与（例えば、経口または非経口投与）の必要なしに状態が発生している場所に到達するよう局所的に（例えば、局所的または経皮的に）投与することができる。ＨＰＰまたはＨＰＣの局所投与および透過は、親薬剤または薬物の全身投与と比較して、はるかに少ないＨＰＰもしくはＨＰＣの量または投与量で、ＨＰＰまたはＨＰＣが、薬剤または薬物の局所濃度と同じレベルに到達するのを可能にし；あるいは、全身投与では与えることができないような、または可能であっても全身投与では薬剤の著しく高い投与量を要するより高レベルの局所濃度に到達するのを可能にする。ＨＰＰ／ＨＰＣまたは切断される場合にはその親薬剤の高い局所濃度は、全身送達される親薬剤よりも効率的またははるかに速い状態の治療、および以前は可能ではないまたは観察されないような新規の状態の治療を可能にする。ＨＰＰまたはＨＰＣの局所投与は、生物学的被験体が、全身投与からの潜在的苦痛、例えば、薬剤への全身曝露に関連する有害反応、消化管／腎臓の影響を減少させることを可能にする。さらに、局所投与は、ＨＰＰまたはＨＰＣが複数の生物学的障壁を通過し、例えば、体循環を通して全身に到達し、それにより全身投与（例えば、注射）の必要性を回避し、非経口注射に関連する痛みを除去することを可能にする。   In certain embodiments, the HPP or HPC of the present invention can cross one or more biobiological barriers, so that HPP or HPC is not required for systemic administration (eg, oral or parenteral administration). Can be administered locally (eg, topically or transdermally) to reach the location where the condition is occurring. Local administration and permeation of HPP or HPC is at the same level as the local concentration of the drug or drug at much lower amounts or doses of HPP or HPC compared to systemic administration of the parent drug or drug. Or reach a higher level of local concentration that cannot be given by systemic administration, or even if possible, requires significantly higher doses of the drug. . HPP / HPC or a high local concentration of the parent drug when cleaved treats conditions that are more efficient or much faster than the parent drug delivered systemically, and new that has not previously been possible or observed Allows treatment of the condition. Local administration of HPP or HPC enables biological subjects to reduce potential pain from systemic administration, for example adverse reactions associated with systemic exposure to drugs, gastrointestinal / kidney effects . In addition, local administration allows HPP or HPC to cross multiple biological barriers, for example, to reach the whole body through systemic circulation, thereby avoiding the need for systemic administration (eg, injection) and to parenteral injection. Makes it possible to remove the associated pain.

ある実施形態では、本発明によるＨＰＰ／ＨＰＣまたは医薬組成物を全身投与することができる（例えば、経口的または非経口的）。ＨＰＰ／ＨＰＣまたはＨＰＰ／ＨＰＣの活性剤（例えば、薬物または代謝産物）は、親薬物よりも速い速度で体循環に入ることができ、状態の作用部位へより速く接近することができる。さらに、ＨＰＰ／ＨＰＣは、親薬剤を単独で投与した場合には透過しなかった生物学的障壁（例えば、血液脳関門および血液乳関門）を通過し、以前は可能ではないまたは観察されないような新規の状態の治療を提供することができる。   In certain embodiments, the HPP / HPC or pharmaceutical composition according to the invention can be administered systemically (eg, orally or parenterally). An active agent of HPP / HPC or HPP / HPC (eg, drug or metabolite) can enter the systemic circulation at a faster rate than the parent drug and can access the site of action of the condition more quickly. Furthermore, HPP / HPC crosses biological barriers that were not permeated when the parent drug was administered alone (eg, blood brain barrier and blood milk barrier), as previously not possible or observed Treatment of new conditions can be provided.

例えば、本発明の抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰ／ＨＰＣは、生物学的障壁を通る高い透過率を示した（例えば、抗菌薬または抗菌薬関連化合物を単独で投与した場合よりも約１０倍超、約５０倍超、約１００倍超、約２００倍超、約３００倍超、約１０００倍超高い）。抗菌薬ＨＰＰ／ＨＰＣを摂取した被験体からは全くまたはほとんど有害な副作用が観察されなかったが、同様の投与量で親抗菌薬を摂取した被験体からは副作用（悪心など）が観察された。   For example, the HPP / HPC of the antimicrobial agent or antimicrobial-related compound of the present invention showed a high permeability through the biological barrier (eg, about 10 compared to when the antimicrobial or antimicrobial-related compound was administered alone). More than twice, more than about 50 times, more than about 100 times, more than about 200 times, more than about 300 times, more than about 1000 times higher). No or almost no adverse side effects were observed from subjects who took the antibiotic HPP / HPC, but side effects (such as nausea) were observed from subjects who took parent antibiotics at similar doses.

抗菌薬の広範な使用と共に、病原体が経時的に突然変異するので薬剤耐性が一般的かつ深刻な問題となってきている。本発明によるＨＰＰ／ＨＰＣまたは医薬組成物は、バイオフィルム、細菌、真菌、および他の微生物の細胞壁などの１つまたは複数の生物学的障壁をはるかに高い割合で透過することができ、薬剤耐性を克服することができる。   With widespread use of antibacterial drugs, drug resistance has become a common and serious problem as pathogens mutate over time. HPP / HPC or pharmaceutical compositions according to the present invention can penetrate a much higher percentage of one or more biological barriers such as biofilms, bacterial, fungal, and other microbial cell walls, and are drug resistant Can be overcome.

Ｖ.実施例
請求の発明をよりよく説明するために以下の実施例が提供されるが、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。以下に記載の特定の組成物、材料、および方法は、全体でまたは部分的に、本発明の範囲に入る。これらの特定の組成物、材料、および方法は、本発明を限定することを意図せず、単に本発明の範囲に入る特定の実施形態を説明することを意図している。当業者は、発明能力を行使することなく、かつ本発明の範囲を逸脱することなく、同等の組成物、材料、および方法を開発することができる。本発明の範囲内にまだ残っていながらも、本明細書に記載の手順に多くの変形を加えることができることが理解されよう。このような変形が本発明の範囲に含まれることを本発明者等は意図している。 V. EXAMPLES The following examples are provided to better illustrate the claimed invention, but should not be construed as limiting the scope of the invention. Certain compositions, materials, and methods described below fall within the scope of the present invention in whole or in part. These specific compositions, materials, and methods are not intended to limit the invention, but are merely intended to illustrate specific embodiments that fall within the scope of the invention. One of ordinary skill in the art can develop equivalent compositions, materials, and methods without exercising the inventive ability and without departing from the scope of the invention. It will be appreciated that many variations may be made to the procedures described herein while still remaining within the scope of the present invention. The inventors intend that such modifications are included in the scope of the present invention.

実施例１．親薬物からのＨＰＰの調製
ある実施形態では、以下の構造Ｆ-Ｃ：
構造Ｆ-Ｃ
を有する親化合物は、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む構造Ｌ−１：
構造Ｌ-１
を有するＨＰＰに転換され、
ここで、
Ｆ、Ｌ1、Ｌ2、およびＬ4は、上で定義され；
Ｔは、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰの輸送単位である。例えば、Ｔは、上で定義されるＷおよびＲ6からなる群から選択される。 Example 1. Preparation of HPP from the parent drug In one embodiment, the following structure FC:
Structure FC
The parent compound having the structure L-1 includes its stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts:
Structure L-1
Converted to HPP with
here,
F, L 1 , L 2 , and L 4 are defined above;
T is an HPP transport unit of an antibacterial drug or antibacterial drug related compound. For example, T is selected from the group consisting of W and R 6 as defined above.

本発明のある実施形態では、構造Ｌ−１を有するＨＰＰは、構造Ｄ：
構造Ｄ
を有する親化合物または親化合物の誘導体（例えば、親化合物の酸ハロゲン化物、混合無水物等）と、
構造Ｅの化合物：
Ｔ−Ｌ2−Ｈ
構造Ｅ
を反応させることによる有機合成により調製され（スキーム１）、
ここで、ＷCは、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、および置換アリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択され；
Ｆ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ4、およびＴは、上で定義される。
スキーム１．親化合物（Ｉ）からのＨＰＰの調製 In certain embodiments of the invention, the HPP having structure L-1 is represented by structure D:
Structure D
A parent compound or a derivative of the parent compound (eg, an acid halide, mixed anhydride, etc. of the parent compound),
Compound of structure E:
TL 2 -H
Structure E
Prepared by organic synthesis by reacting (Scheme 1)
Wherein W C is selected from the group consisting of OH, halogen, alkoxycarbonyl, and substituted aryloxycarbonyloxy;
F, L 1 , L 2 , L 4 , and T are defined above.
Scheme 1. Preparation of HPP from parent compound (I)

ある実施形態では、構造Ｌ−１を有するＨＰＰは、上記のスキーム１に従って調製され、ここでＬ4はＣ＝Ｏである。 In certain embodiments, HPP having structure L-1 is prepared according to Scheme 1 above, wherein L 4 is C═O.

ある実施形態では、以下の構造Ｆ：
構造Ｆ−Ｎ
を有する親化合物が、以下の構造Ｇ：
構造Ｇ
を有する化合物と反応して、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造Ｌ：
構造Ｌ−１
のＨＰＰが得られ、
ここで、
Ｆ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ4、およびＴは、上で定義され；
Ｔは、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰの輸送単位である。例えば、Ｔは、上で定義されるＷおよびＲ6からなる群から選択され；
Ｍは、Ｎａ、Ｋ、または他の金属からなる群から選択される。ＷNは、ＯＨ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、および置換アリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される（スキーム２）。
スキーム２．親化合物（ＩＩ）からのＨＰＰの調製 In one embodiment, the following structure F:
Structure FN
A parent compound having the following structure G:
Structure G
And reacting with a compound having the structure L, including its stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts:
Structure L-1
HPP is obtained,
here,
F, L 1 , L 2 , L 4 , and T are defined above;
T is an HPP transport unit of an antibacterial drug or antibacterial drug related compound. For example, T is selected from the group consisting of W and R 6 as defined above;
M is selected from the group consisting of Na, K, or other metals. W N is selected from the group consisting of OH, halogen, alkoxycarbonyl, and substituted aryloxycarbonyloxy (Scheme 2).
Scheme 2. Preparation of HPP from parent compound (II)

ある実施形態では、構造Ｌ−１の構造を有するＨＰＰは、上記の合成経路の１つに従って、輸送単位と機能単位を結合させる前に−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＨ、または−ＳＨなどの不要な反応部位を保護する有機合成により調製される。ある実施形態では、得られた保護ＨＰＰは、さらに、部分的または完全に脱保護されて、それぞれ、部分的保護ＨＰＰまたは非保護ＨＰＰを与えることができる。 In certain embodiments, the HPP having the structure of Structure L-1 is —C (═O) OH, —NH 2 , —OH, before combining the transport unit and the functional unit according to one of the synthetic routes described above. Or prepared by organic synthesis to protect unwanted reaction sites such as -SH. In certain embodiments, the resulting protected HPP can be further partially or fully deprotected to provide partially protected HPP or unprotected HPP, respectively.

６−フェノキシアセタセタミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩の調製
ペニシリンＶカリウム３９ｇを、アセトニトリル１００ｍｌに溶解した。酢酸エチル中の２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミン．ＨＢｒ３９ｇを反応混合物に添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミン．ＨＢｒ３９ｇ（０．１５モル）および炭酸水素ナトリウム３０ｇを反応混合物に添加した。混合物を室温でさらに１２時間攪拌した。濾過により固体を除去した。エーテル５０ｍｌ中のＨＣｌ３．５ｇを、攪拌しながら反応混合物に添加した。濾過により固体生成物を回収した。乾燥後、所望の吸湿性生成物３８ｇが得られた（７８．２％）。元素分析：Ｃ22Ｈ32ＣｌＮ3Ｏ5Ｓ；ＭＷ：４８６．０。計算％Ｃ：５４．３７；Ｈ：６．６４；Ｎ：８．６５；Ｃｌ：７．２９；Ｏ：１６．４６；Ｓ：６．６０；実測％Ｃ：５４．３２；Ｈ：６．６８；Ｎ：８．６１；Ｃｌ：７．３２；Ｏ：１６．５１；Ｓ：６．５６。 Preparation of 6-phenoxyacetacetamidopenicillanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride 39 g of penicillin V potassium was dissolved in 100 ml of acetonitrile. 2-Bromo-N, N-diethylethylamine in ethyl acetate. 39 g HBr was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. 2-Bromo-N, N-diethylethylamine. 39 g (0.15 mol) HBr and 30 g sodium bicarbonate were added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for a further 12 hours. Solids were removed by filtration. 3.5 g HCl in 50 ml ether was added to the reaction mixture with stirring. The solid product was recovered by filtration. After drying, 38 g of the desired hygroscopic product was obtained (78.2%). Elemental analysis: C 22 H 32 ClN 3 O 5 S; MW: 486.0. Calculated% C: 54.37; H: 6.64; N: 8.65; Cl: 7.29; O: 16.46; S: 6.60; Found% C: 54.32; H: 6. 68; N: 8.61; Cl: 7.32; O: 16.51; S: 6.56.

６−（２，６−ジメトキシベンズアミド）ペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩の調製
６−（２，６−ジメトキシベンズアミド）ペニシラン酸３８ｇをクロロホルム３００ｍｌに溶解した。Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド２０．６ｇを反応混合物に添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール１１．７ｇおよび４−ジメチルアミノピリジン２ｇを反応混合物に添加した。混合物を室温で１０時間攪拌した。濾過により固体を除去した。クロロホルム溶液を、５％ＮａＨＣＯ3（２×１００ｍｌ）および水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過により硫酸ナトリウムを除去した。エーテル５０ｍｌ中のＨＣｌ３．５ｇを、攪拌しながら反応混合物に添加した。濾過により固体生成物を回収した。乾燥後、所望の吸湿性生成物４０ｇが得られた（７７．５％）。元素分析：Ｃ23Ｈ34ＣｌＮ3Ｏ6Ｓ；ＭＷ：５１６．０５。計算％Ｃ：５３．５３；Ｈ：６．６４；Ｎ：８．１４；Ｃｌ：６．８７；Ｏ：１８．６０；Ｓ：６．２１；実測％Ｃ：５３．４９；Ｈ：６．６８；Ｎ：８．１１；Ｃｌ：６．９０；Ｏ：１８．６４；Ｓ：６．１８。 Preparation of 6- (2,6-dimethoxybenzamido) penicillanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride 38 g of 6- (2,6-dimethoxybenzamido) penicillanic acid was dissolved in 300 ml of chloroform. 20.6 g of N, N′-dicyclohexylcarbodiimide was added to the reaction mixture. 11.7 g of N, N-dimethylaminoethanol and 2 g of 4-dimethylaminopyridine were added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for 10 hours. Solids were removed by filtration. The chloroform solution was washed with 5% NaHCO 3 (2 × 100 ml) and water (3 × 100 ml). The organic solution was dried over anhydrous sodium sulfate. Sodium sulfate was removed by filtration. 3.5 g HCl in 50 ml ether was added to the reaction mixture with stirring. The solid product was recovered by filtration. After drying, 40 g of the desired hygroscopic product was obtained (77.5%). Elemental analysis: C 23 H 34 ClN 3 O 6 S; MW: 516.05. Calculated% C: 53.53; H: 6.64; N: 8.14; Cl: 6.87; O: 18.60; S: 6.21; Found% C: 53.49; H: 6. 68; N: 8.11; Cl: 6.90; O: 18.64; S: 6.18.

アセトアミドフェニルアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノプロピルエステル塩酸塩の調製
アセトアミドフェニルアセトアミドペニシラン酸ナトリウム塩４３ｇをアセトニトリル１００ｍｌに溶解した。酢酸エチル中の２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピルアミン．ＨＢｒ４０ｇを反応混合物に添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルプロピルアミン．ＨＢｒ４０ｇおよび炭酸水素ナトリウム３０ｇを反応混合物に添加した。混合物を室温でさらに１２時間攪拌した。濾過により固体を除去した。エーテル５０ｍｌ中のＨＣｌ３．５ｇを攪拌しながら反応混合物に添加した。濾過により固体生成物を回収した。乾燥後、所望の吸湿性生成物３５ｇが得られた。元素分析：Ｃ26Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ；ＭＷ：５４１．１１。計算％Ｃ：５５．４９；Ｈ：６．８９；Ｎ：１０．３５；Ｃｌ：６．５５；Ｏ：１４．７８；Ｓ：５．９２；実測％Ｃ：５５．４４；Ｈ：６．９２；Ｎ：１０．３２；Ｃｌ：６．５８；Ｏ：１４．８２；Ｓ：５．９２。 Preparation of acetamidophenylacetamidopenicillanic acid 2-diethylaminopropyl ester hydrochloride 43 g of acetamidophenylacetamidopenicillanic acid sodium salt was dissolved in 100 ml of acetonitrile. 2-Bromo-N, N-diethylpropylamine in ethyl acetate. 40 g of HBr was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. 2-Bromo-N, N-diethylpropylamine. 40 g HBr and 30 g sodium bicarbonate were added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for a further 12 hours. Solids were removed by filtration. 3.5 g of HCl in 50 ml of ether was added to the reaction mixture with stirring. The solid product was recovered by filtration. After drying, 35 g of the desired hygroscopic product was obtained. Elemental analysis: C 26 H 33 ClN 4 O 5 S; MW: 541.11. Calculated% C: 55.49; H: 6.89; N: 10.35; Cl: 6.55; O: 14.78; S: 5.92; found% C: 55.44; H: 6. 92; N: 10.32; Cl: 6.58; O: 14.82; S: 5.92.

６−（５−メチル−３−フェニル−２−イソキサゾリン−４−カルボキサミド）ペニシラン酸４−ピペリジンエチルエステル塩酸塩の調製
６−（５−メチル−３−フェニル−２−イソキサゾリン−４−カルボキサミド）ペニシラン酸ナトリウム塩５０ｇをアセトニトリル１００ｍｌに溶解した。酢酸エチル中の臭化４−ピペリジンエチル．ＨＢｒ３８ｇを反応混合物に添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。臭化４−ピペリジンエチル．ＨＢｒ３８ｇおよび炭酸水素ナトリウム３０ｇを反応混合物に添加した。混合物を室温でさらに１２時間攪拌した。濾過により固体を除去した。エーテル５０ｍｌ中のＨＣｌ３．５ｇを攪拌しながら反応混合物に添加した。濾過により固体生成物を回収した。乾燥後、所望の吸湿性生成物３０ｇが得られた。元素分析：Ｃ26Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ5Ｓ；ＭＷ：５４９．０８。計算％Ｃ：５６．８８；Ｈ：６．０６；Ｎ：１０．２０；Ｃｌ：６．４６；Ｏ：１４．５７；Ｓ：５．８３；実測％Ｃ：５６．８５；Ｈ：６．０８；Ｎ：１０．１９；Ｃｌ：６．４７；Ｏ：１４．５９；Ｓ：５．８２。 Preparation of 6- (5-methyl-3-phenyl-2-isoxazoline-4-carboxamido) penicillanic acid 4-piperidine ethyl ester hydrochloride 6- (5-methyl-3-phenyl-2-isoxazoline-4-carboxamide) penicilla 50 g of sodium acid salt was dissolved in 100 ml of acetonitrile. 4-piperidine ethyl bromide in ethyl acetate. 38 g HBr was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. 4-piperidine ethyl bromide. 38 g HBr and 30 g sodium bicarbonate were added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for a further 12 hours. Solids were removed by filtration. 3.5 g of HCl in 50 ml of ether was added to the reaction mixture with stirring. The solid product was recovered by filtration. After drying, 30 g of the desired hygroscopic product was obtained. Elemental analysis: C 26 H 33 ClN 4 O 5 S; MW: 549.08. Calculated% C: 56.88; H: 6.06; N: 10.20; Cl: 6.46; O: 14.57; S: 5.83; found% C: 56.85; H: 6. 08; N: 10.19; Cl: 6.47; O: 14.59; S: 5.82.

３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩の調製
３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩４１ｇを、アセトニトリル１００ｍｌに溶解した。酢酸エチル中の２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミン．ＨＢｒ３５ｇを反応混合物に添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミン．ＨＢｒ３０ｇおよび炭酸水素ナトリウム３０ｇを反応混合物に添加した。混合物を室温でさらに１２時間攪拌した。濾過により固体を除去した。エーテル５０ｍｌ中のＨＣｌ３．５ｇを攪拌しながら反応混合物に添加した。濾過により固体生成物を回収した。乾燥後、所望の吸湿性生成物３０ｇが得られた。元素分析：Ｃ22Ｈ31ＣｌＮ4Ｏ7Ｓ2；ＭＷ：５６３．０８。計算％Ｃ：４６．９３；Ｈ：５．５５；Ｎ：９．９５；Ｃｌ：６．３０；Ｏ：１９．８９；Ｓ：１１．３９；実測％Ｃ：４６．９１；Ｈ：５．５７；Ｎ：９．９３；Ｃｌ：６．３２；Ｏ：１９．９１；Ｓ：１１．３６。 3-[[(Aminocarbonyl) oxy] methyl] -7-methoxy-8-oxo-7-[(2-thienylacetyl) amino] -5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octa-2 Preparation of 2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride 3-[[(Aminocarbonyl) oxy] methyl] -7-methoxy-8-oxo-7-[(2-thienylacetyl) amino] -5 -41 g of thia-1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid sodium salt was dissolved in 100 ml of acetonitrile. 2-Bromo-N, N-diethylethylamine in ethyl acetate. 35 g HBr was added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours. 2-Bromo-N, N-diethylethylamine. 30 g HBr and 30 g sodium bicarbonate were added to the reaction mixture. The mixture was stirred at room temperature for a further 12 hours. Solids were removed by filtration. 3.5 g of HCl in 50 ml of ether was added to the reaction mixture with stirring. The solid product was recovered by filtration. After drying, 30 g of the desired hygroscopic product was obtained. Elemental analysis: C 22 H 31 ClN 4 O 7 S 2; MW: 563.08. Calculated% C: 46.93; H: 5.55; N: 9.95; Cl: 6.30; O: 19.89; S: 11.39; found% C: 46.91; H: 5. 57; N: 9.93; Cl: 6.32; O: 19.91; S: 11.36.

同様の手順により、他の抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰを合成することができる。   Similar procedures can synthesize HPPs of other antimicrobial agents or antimicrobial-related compounds.

実施例２．抗菌薬および抗菌薬関連化合物のＨＰＰは、その親薬物と比較して、ヒト皮膚を横切るより高いインビトロ透過率を有する。
ヒト皮膚を通るＨＰＰおよびその親薬物の透過率は、修正フランツセルによりインビトロで測定した。フランツセルは、２つのチャンバー、上部試料チャンバーおよび下部受容チャンバーを備えていた。上部チャンバーおよび受容チャンバーを分離するヒト皮膚組織（厚さ３６０〜４００μｍ）は、前部および後部大腿領域から単離した。 Example 2 The antimicrobial agent and antimicrobial-related compound HPP has a higher in vitro permeability across human skin compared to its parent drug.
The permeability of HPP and its parent drug through human skin was measured in vitro with a modified Franz cell. The Franz cell was equipped with two chambers, an upper sample chamber and a lower receiving chamber. Human skin tissue (thickness 360-400 μm) separating the upper and receiving chambers was isolated from the anterior and posterior thigh regions.

試験化合物（２ｍＬ、０．２Ｍリン酸緩衝液中１０％、ｐＨ７．４）をフランツセルの試料チャンバーに添加した。受容チャンバーは、６００ｒｐｍで攪拌した０．２Ｍリン酸緩衝液１０ｍｌを含んでいた。皮膚を透過する試験化合物の量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により決定した。結果を図１ａ１、１ａ２、１ａ３、１ａ４、１ｂ、および１ｃに示した。図１ａ１、１ａ２、１ａ３、および１ａ４の勾配から計算した試験化合物の見かけのフラックス値を表１ａに要約した。図１ｂおよび１ｃの勾配から計算した試験化合物の見かけのフラックス値は、表１ｂおよび表１ｃにそれぞれ要約している。   Test compounds (2 mL, 10% in 0.2 M phosphate buffer, pH 7.4) were added to the Franz cell sample chamber. The receiving chamber contained 10 ml of 0.2M phosphate buffer stirred at 600 rpm. The amount of test compound that permeated the skin was determined by high performance liquid chromatography (HPLC). The results are shown in FIGS. 1a1, 1a2, 1a3, 1a4, 1b and 1c. The apparent flux values of the test compounds calculated from the slopes of FIGS. 1a1, 1a2, 1a3, and 1a4 are summarized in Table 1a. The apparent flux values of the test compounds calculated from the slopes of FIGS. 1b and 1c are summarized in Table 1b and Table 1c, respectively.

本方法中の最低の検出可能な見かけのフラックス値は、１μｇ／ｃｍ2／ｈであったので、１μｇ／ｃｍ2／ｈ以下の見かけのフラックス値を示す親薬物は、皮膚組織の透過について、検出可能であるとみなさなかった。１μｇ／ｃｍ2／ｈより低い見かけのフラックス値を有した親化合物（例えば、ペニシリンＶ、ペニシリンＯ）については、これらのＨＰＰは、検出可能な見かけのフラックス値を有していた。１μｇ／ｃｍ2／ｈより高い見かけのフラックス値を有した親化合物については、これらのＨＰＰは、より高い検出可能な見かけのフラックス値を有していた。そのため、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰは、その親化合物と比較して、皮膚組織を横切るより高い透過率（３４０〜６００倍高い）を示した。




Since the lowest detectable apparent flux value in this method was 1 μg / cm 2 / h, the parent drug showing an apparent flux value of 1 μg / cm 2 / h or less is about skin tissue permeation. Not considered to be detectable. For parent compounds (eg, penicillin V, penicillin O) that had an apparent flux value lower than 1 μg / cm 2 / h, these HPPs had a detectable apparent flux value. For parent compounds that had an apparent flux value higher than 1 μg / cm 2 / h, these HPPs had higher detectable apparent flux values. Therefore, the antimicrobial agent or antimicrobial-related compound HPP showed higher permeability (340-600 times higher) across the skin tissue compared to its parent compound.




実施例３．皮膚および／または血液−脳関門を通るＨＰＰのインビボ透過率
無傷の無毛マウスの皮膚および血液−脳関門を通るβ−ラクタム抗生物質のＨＰＰのインビボ透過率を調査した。イソプロパノール１ｍＬ中の６−（２，６−ジメトキシベンズアミド）ペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、６−（５−メチル−３−フェニル−２−イソキサゾリン−４−カルボキサミド）ペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、６−［３−（ｏ−クロロフェニル）−５−メチル−４−イソキサゾールカルボキサミド］ペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩、メチシリン、オキサシリン、およびクロキサシリンの２０％溶液からなるドナーを、無毛マウスの背中の１０ｃｍ2にそれぞれ施用した。２時間後、マウスを屠殺した。メタノール５ｍｌを、均質化した血液、肝臓、腎臓、筋肉、または脳１ｇに添加した。試料を５分間遠心分離し、ＨＰＬＣにより分析した（表２）。親薬物（メチシリン、オキサシリン、およびクロキサシリン）のみで処理したマウスについては、薬物は検出されなかった。結果は、それぞれの親薬物は皮膚を透過することができないが、これらのプロドラッグは血液−脳関門の高い透過率を有することを示した。
Example 3 In vivo permeability of HPP through the skin and / or blood-brain barrier In vivo permeability of β-lactam antibiotics through the skin and blood-brain barrier of intact hairless mice was investigated. 6- (2,6-dimethoxybenzamide) penicillanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride, 6- (5-methyl-3-phenyl-2-isoxazoline-4-carboxamide) penicillanic acid 2-diethylaminoethyl ester in 1 mL of isopropanol A donor consisting of a 20% solution of hydrochloride, 6- [3- (o-chlorophenyl) -5-methyl-4-isoxazolecarboxamide] penicillanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride, methicillin, oxacillin, and cloxacillin, Each was applied to 10 cm 2 on the back of hairless mice. Two hours later, the mice were sacrificed. 5 ml of methanol was added to 1 g of homogenized blood, liver, kidney, muscle or brain. Samples were centrifuged for 5 minutes and analyzed by HPLC (Table 2). No drug was detected in mice treated with parent drugs only (methicillin, oxacillin, and cloxacillin). The results showed that each parent drug cannot penetrate the skin, but these prodrugs have a high permeability of the blood-brain barrier.

９０頭の泌乳期乳牛を採用した。ｐＨ７．４リン酸緩衝液（０．２Ｍ）１０ｍＬ中の６−フェノキシアセタセタミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（ペニシリンＶ−ＤＥＥ）、６−（２，６−ジメトキシベンズアミド）ペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（メチシリン−ＤＥＥ）、または７−［［（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（セフチゾキシム−ＤＥＥ）５００ｍｇを、１日当たり２回乳房の皮膚に噴霧した。局所施用の１時間後、乳試料を採取し、分析した（表３）。親薬物の量を検出した。結果は、これらのプロドラッグが、血液−乳関門の非常に高い透過率を有することを示した。これらの血液−乳関門または血液−脳関門の非常に高い透過率は、これらを脳、乳房、前立腺、およびその他の感染症の治療にとって非常に有用にする。
Ninety lactating dairy cows were employed. 6-phenoxyacetacetamide penicillanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (penicillin V-DEE), 6- (2,6-dimethoxybenzamide) penicillanic acid in 10 mL of pH 7.4 phosphate buffer (0.2 M) 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (methicillin-DEE), or 7-[[(2-acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4 .2.0] Octa-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (ceftizoxime-DEE) 500 mg was sprayed on the breast skin twice a day. One hour after topical application, milk samples were collected and analyzed (Table 3). The amount of parent drug was detected. The results showed that these prodrugs have a very high permeability of the blood-milk barrier. The very high permeability of these blood-milk barriers or blood-brain barriers makes them very useful for the treatment of brain, breast, prostate, and other infections.

実施例４．抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰは、その親薬物よりも速く細菌の細胞壁を透過する。
試験化合物（６−フェノキシアセタセタミドペニシラン酸１−ピペリジンエチルエステル塩酸塩（ペニシリンＶ−ＰＥＥ）、ペニシリンＶ、６−（２，６−ジメトキシベンズアミド）ペニシラン酸２−ピロリジンメチルエステル塩酸塩（メチシリン−ＰＭＥ）、メチシリン、７−［［（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（セフチゾキシム−ＤＥＥ）、またはセフチゾキシム）０．５ｍｍｏｌを大腸菌懸濁液１００ｍｌに添加し、３分間攪拌した。混合物を３０００ｒｐｍで遠心分離した。上清を廃棄し、沈渣をｐＨ７．４リン酸緩衝液で３回洗浄した。アセトニトリル（１００ｍｌ）を沈渣に添加し、混合物を２分間６０℃に加熱した。アセトニトリル溶液を回収し、蒸発乾固した。ＨＰＬＣを使用して、試験化合物の量を決定した。結果を表４に示した。
Example 4 The antimicrobial or antimicrobial-related compound HPP penetrates the bacterial cell wall faster than its parent drug.
Test compounds (6-phenoxyacetacetamide penicillanic acid 1-piperidine ethyl ester hydrochloride (penicillin V-PEE), penicillin V, 6- (2,6-dimethoxybenzamide) penicillanic acid 2-pyrrolidine methyl ester hydrochloride (methicillin -PME), methicillin, 7-[[(2-acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octa-2 -0.5 mmol of -en-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (ceftizoxime-DEE) or ceftizoxime) was added to 100 ml of the Escherichia coli suspension and stirred for 3 minutes. The mixture was centrifuged at 3000 rpm. The supernatant was discarded and the sediment was washed 3 times with pH 7.4 phosphate buffer. Acetonitrile (100 ml) was added to the sediment and the mixture was heated to 60 ° C. for 2 minutes. The acetonitrile solution was collected and evaporated to dryness. HPLC was used to determine the amount of test compound. The results are shown in Table 4.

実施例５．ＨＰＰからその親薬物への転換
抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰは、ヒト血漿中、良好な収率で急速に親抗菌薬または抗菌薬関連化合物に転換した。 Example 5 FIG. Conversion of HPP to its parent drug The antimicrobial or antimicrobial-related compound HPP rapidly converted to the parent antimicrobial or antimicrobial-related compound in good yield in human plasma.

抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰ（１０ｍｇ）を、０．２ＭのｐＨ７．４リン酸緩衝液０．１ｍｌに溶解した。３７℃に予熱したヒト血漿１ｍｌを混合物に添加した。混合物を水浴中で３７℃に維持し、２分毎の間隔で試料０．２ｍｌを回収し、メタノール０．４ｍｌを添加して血漿タンパク質を沈殿させた。試料を５分間遠心分離し、ＨＰＬＣにより分析した。結果は、抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰの大半が親抗菌薬または抗菌薬関連化合物に転換されていることを示した（表５）。


Antimicrobial agent or antimicrobial-related compound HPP (10 mg) was dissolved in 0.1 ml of 0.2 M pH 7.4 phosphate buffer. 1 ml of human plasma preheated to 37 ° C. was added to the mixture. The mixture was maintained at 37 ° C. in a water bath and 0.2 ml samples were collected every 2 minutes and 0.4 ml of methanol was added to precipitate plasma proteins. Samples were centrifuged for 5 minutes and analyzed by HPLC. The results showed that the majority of the antimicrobial or antimicrobial-related compound HPP was converted to the parent antimicrobial or antimicrobial-related compound (Table 5).


実施例６．抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
抗菌薬およびそのプロドラッグの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、Ｊｅｎｎｉｆｅｒ Ｍ．Ａｎｄｒｅｗｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４８、ｓｕｐｐｌ．Ｓ１、５〜１６（２００１）に従って評価した。結果（表６ａ〜６ｃ）は、抗菌薬のＨＰＰが、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）に従ってメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）のβ−ラクタム耐性を克服することができることを示した。
Example 6 Minimum inhibitory concentration (MIC) of HPP for antibacterial or antibacterial related compounds
The minimum inhibitory concentration (MIC) of antibacterial drugs and their prodrugs was determined by Jennifer M. et al. Andrews, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 48, suppl. Evaluation was performed according to S1, 5-16 (2001). The results (Tables 6a-6c) showed that the antimicrobial HPP can overcome the β-lactam resistance of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) according to the minimum inhibitory concentration (MIC).

実施例７．抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰの抗真菌活性
６−フェノキシアセタセタミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（ペニシリンＶ−ＤＥＥ）、６−（２，６−ジメトキシベンズアミド）ペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（メチシリン−ＤＥＥ）、および７−［［（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（セフチゾキシム−ＤＥＥ）の抗真菌活性を、Ｒｏｅｔｈｅｒ Ｗ．等、Ｍｙｋｏｓｅｎ ２７（１）、１４〜２８（１９８４）に従って評価した。結果を以下の表７に列挙した。
実施例８．β−ラクタム抗生物質または関連化合物のＨＰＰを使用した臨床的乳腺炎の治療 Example 7 Antifungal activity of antimicrobial agents or antimicrobial-related compounds HPP 6-phenoxyacetamide penicillanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (penicillin V-DEE), 6- (2,6-dimethoxybenzamide) penicillanic acid 2- Diethylaminoethyl ester hydrochloride (methicillin-DEE), and 7-[[(2-acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2 0.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (ceftizoxime-DEE) was tested for antifungal activity by Rother W. et al. Et al., Mykosen 27 (1), 14-28 (1984). The results are listed in Table 7 below.
Example 8 FIG. Treatment of clinical mastitis using β-lactam antibiotics or related compounds HPP

９０頭の泌乳期乳牛を採用した。１７日および２２日に、感染させた４分の１から採取した試料が、前処理試料中の単離した細菌種を含まなかった場合には、細菌学的治癒が達成されたと考えた。臨床的治癒は、治療前の１日に観察された疾患の臨床徴候の消滅として、すなわち、正常な飼料摂取、３９℃未満の直腸温度、良好な全身状態、乳房浮腫の非存在、正常な乳の外観、および正常な乳量へ戻ることにより定義された。   Ninety lactating dairy cows were employed. On days 17 and 22, bacteriological healing was considered achieved if samples taken from the infected quarters did not contain the isolated bacterial species in the pretreated sample. Clinical cure is as the disappearance of the clinical signs of the disease observed one day before treatment, ie normal food intake, rectal temperature below 39 ° C., good general condition, absence of breast edema, normal milk And the return to normal milk yield.

ｐＨ７．４リン酸緩衝液（０．２Ｍ）１０ｍｌ中の６−フェノキシアセタセタミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（ペニシリンＶ−ＤＥＥ）、６−（２，６−ジメトキシベンズアミド）ペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（メチシリン−ＤＥＥ）、または７−［［（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（セフチゾキシム−ＤＥＥ）５００ｍｇを、１日に２回乳房の皮膚に噴霧した。結果を表８ａおよび８ｂに示す。プロドラッグは、非常に高い臨床的治癒および細菌学的治癒率を示した。
6-phenoxyacetacetamide penicillanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (penicillin V-DEE), 6- (2,6-dimethoxybenzamide) penicillanic acid in 10 ml of pH 7.4 phosphate buffer (0.2 M) 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (methicillin-DEE), or 7-[[(2-acetylamino-4-thiazolyl) (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4 .2.0] Octa-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride (ceftizoxime-DEE) 500 mg was sprayed on the breast skin twice a day. The results are shown in Tables 8a and 8b. Prodrugs showed very high clinical and bacteriological cure rates.

実施例９．抗菌薬物のプロドラッグの抗結核菌活性
６週齢雌マウス（ＢＡＬＣ／ｃマウス）を、空気感染経路により２．２１±０．１５×１０3ＣＦＵの結核菌Ｈ３７Ｒｖに感染させた。２０日後、肺中の平均ＣＦＵは、８．２３±０．２７×１０7ＣＦＵであり、次いで治療を開始した。Ａ群は未治療群（ｎ＝２０）、Ｂ群は、イソニアジド／モキシフロキサシン（ｍｏｘｉｆｌｏｘａｃｉｎ）／ピラジナミド（０．１８／０．２２／１．２ｍｍｏｌ／ｋｇ、経口で与えた）で４５日間治療した群、Ｃ群は、イソニアジド／モキシフロキサシン／ピラジナミド（０．１８／０．２２／１．２ｍｍｏｌ／ｋｇ、経口で与えた）で９０日間治療した群、Ｄ群は、Ｎ−（Ｎ−メチル−フェニルアラニル）イソニアジド（Ｎ−メチルフェニルアラニンおよびイソニアジドから製造したプロイソニアジド、経皮的に与えた）／１−シクロプロピル−７−［（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（プロ−モキシフロキサシン）／ピラジン酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエステル（プロ−ピラジン酸、０．１８／０．２２／１．２ｍｍｏｌ／ｋｇ、経皮的に与えた）で４５日間治療した群、Ｅ群は、プロ−イソニアジド／プロ−モキシフロキサシン／プロ−ピラジン酸（０．１８／０．２２／１．２ｍｍｏｌ／ｋｇ、経皮的に与えた）で９０日間治療した群、Ｆ群は、プロ−イソニアジド／プロ−モキシフロキサシン／プロ−ピラジン酸（０．０６／０．０７／０．４ｍｍｏｌ／ｋｇ、経皮的に与えた）で４５日間治療した群、およびＧ群は、プロ−イソニアジド／プロ−モキシフロキサシン／プロ−ピラジン酸（０．０６／０．０７／０．４ｍｍｏｌ／ｋｇ、経皮的に与えた）で９０日間治療した群であった。治療を止めた後、マウスを治療なしでさらに９０日間保ち、次いで、屠殺して治癒を示す陰性の肺培養組織の比率を決定した。結果は、プロドラッグがその親薬物よりも優れており、経皮的に使用することができることを示した（表９ａおよび９ｂ）。
Example 9 Anti-tuberculosis activity of prodrugs of antibacterial drugs Six week old female mice (BALC / c mice) were infected with 2.21 ± 0.15 × 10 3 CFU of Mycobacterium tuberculosis H37Rv by air infection route. After 20 days, the average CFU in the lung was 8.23 ± 0.27 × 10 7 CFU, and then treatment was started. Group A is untreated (n = 20), Group B isoniazid / moxifloxacin / pyrazinamide (0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg, given orally) for 45 days Treated group, group C was treated with isoniazid / moxifloxacin / pyrazinamide (0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg, given orally) for 90 days, group D was N- ( N-methyl-phenylalanyl) isoniazid (proisoniazid prepared from N-methylphenylalanine and isoniazid, given transdermally) / 1-cyclopropyl-7-[(1S, 6S) -2,8-diazabicyclo [ 4.3.0] non-8-yl] -6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid butyl ester (pro-moxyfuro Sasin) / pyrazine acid N, N-diethylaminoethyl ester (pro-pyrazine acid, 0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg, given transdermally) for 45 days, group E, The group treated with pro-isoniazid / pro-moxifloxacin / pro-pyrazine acid (0.18 / 0.22 / 1.2 mmol / kg, given transdermally) for 90 days, group F was pro- The group treated with isoniazid / pro-moxifloxacin / pro-pyrazine acid (0.06 / 0.07 / 0.4 mmol / kg, given transdermally) for 45 days, and group G were pro-isoniazide / Pro-Moxifloxacin / Pro-pyrazine acid (0.06 / 0.07 / 0.4 mmol / kg, given transcutaneously) for 90 days. After cessation of treatment, mice were kept for an additional 90 days without treatment and then sacrificed to determine the proportion of negative lung cultures that showed healing. The results showed that the prodrug is superior to its parent drug and can be used transdermally (Tables 9a and 9b).

実施例１０．成人の結核の治療（小児については減らした投与量）
水３ｍｌ中のＮ−（Ｎ−メチル−フェニルアラニル）イソニアジド（プロ−イソニアジド）４０ｍｇ／１−シクロプロピル−７−［（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（プロ−モキシフロキサシン）５０ｍｇ／ピラジン酸Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエステル（プロ−ピラジン酸）４０ｍｇを、９０日間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、胸の皮膚または患者の体の任意の他の皮膚（感染器官の近く）に施用する。 Example 10 Treatment of tuberculosis in adults (reduced dose for children)
N- (N-methyl-phenylalanyl) isoniazid (pro-isoniazide) 40 mg / 1-cyclopropyl-7-[(1S, 6S) -2,8-diazabicyclo [4.3.0] non in 3 ml of water -8-yl] -6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid butyl ester (pro-moxifloxacin) 50 mg / pyrazine acid N, N-diethylaminoethyl ester (pro-pyrazine acid) 40 mg is applied to the skin of the breast or any other skin of the patient's body (near the infected organ) every morning and evening (twice a day) for 90 days or until disease free.

実施例１１．成人のらい病またはハンセン病（ＨＤ）の治療（小児については減らした投与量）
水３ｍｌ中の４−ジメチルアミノブチリルアミドフェニル−４’−アミノフェニルスルホン（プロ−ダプソン）３０ｍｇ／１−シクロプロピル−７−［（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−８−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ブチルエステル（プロ−モキシフロキサシン）５０ｍｇ／２（４−ジメチルアミノブチリルチオベンズイミダゾール）１５ｍｇを、６ヶ月間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、患者の体の感染器官の近くの皮膚に施用する。 Example 11 Treatment of adult leprosy or leprosy (HD) (reduced dose for children)
4-dimethylaminobutyrylamidophenyl-4′-aminophenylsulfone (pro-dapson) 30 mg / 1-cyclopropyl-7-[(1S, 6S) -2,8-diazabicyclo [4.3. 0] non-8-yl] -6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid butyl ester (pro-moxifloxacin) 50 mg / 2 (4-dimethylaminobutyrylthiobenzimidazole) 15 mg is applied to the skin near the infected organs of the patient's body every morning and evening (twice a day) for 6 months or until disease free.

実施例１２．耳感染症の治療
水１ｍｌ中の６−フェノキシアセタセタミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩２０ｍｇを、２週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、患者の感染した耳の近くの皮膚に施用する。 Example 12 Treatment of Ear Infections 20 mg of 6-phenoxyacetamide penicillanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride in 1 ml of water every morning and evening (twice a day) for 2 weeks or until disease free Apply to skin near damaged ears.

実施例１３．成人の下気道感染症の治療（小児については減らした投与量）
水３ｍｌ中のＤ−α−［（イミダゾリジン−２−オン−１−イル）カルボニルアミノ］ベンジルペニシリン２−ピロリジンメチルエステル塩酸塩８０ｍｇを、２週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、患者の頸部および／または胸の近くの皮膚に施用する。 Example 13 Treatment of lower respiratory tract infections in adults (reduced dose for children)
80 mg of D-α-[(imidazolidin-2-one-1-yl) carbonylamino] benzylpenicillin 2-pyrrolidine methyl ester hydrochloride in 3 ml of water every morning and evening (1 day until disease free) 2 times) to the skin near the patient's neck and / or chest.

実施例１４．成人の上気道感染症の治療（小児については減らした投与量）
水２ｍｌ中の６−Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩８０ｍｇを、２週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、患者の頸部の近くの皮膚に施用する。 Example 14 Treatment of adult upper respiratory tract infection (reduced dose for children)
80 mg of 6-D (−)-α- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) -α-phenylacetamidopenicillanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride in 2 ml of water, Apply to the skin near the patient's neck every morning and evening (twice a day) for 2 weeks or until disease free.

実施例１５．成人の上気道感染症の治療（小児については減らした投与量）
水２ｍｌ中の３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−メトキシ−８−オキソ−７−［（２−チエニルアセチル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩３０ｍｇを、２週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、患者の口または鼻の中へ噴霧する。 Example 15. Treatment of adult upper respiratory tract infection (reduced dose for children)
3-[[(Aminocarbonyl) oxy] methyl] -7-methoxy-8-oxo-7-[(2-thienylacetyl) amino] -5-thia-1-azabicyclo [4.2.0 in 2 ml of water. Spray 30 mg of octa-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride into the patient's mouth or nose every morning and evening (twice a day) for 2 weeks or until disease free .

実施例１６．成人の髄膜炎の治療（小児については減らした投与量）
水３ｍｌ中の６−Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニルカルボニルアミノ）−α−フェニルアセトアミドペニシラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩８０ｍｇを、２週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、患者の頸部および頭部の近くの皮膚に施用する。 Example 16 Treatment of adult meningitis (reduced dose for children)
80 mg of 6-D (−)-α- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinylcarbonylamino) -α-phenylacetamidopenicillanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride in 3 ml of water, Apply to skin near patient's neck and head every morning and evening (twice a day) for 2 weeks or until disease free.

実施例１７．下痢症状の治療（小児については減らした投与量）
水３ｍｌ中の７−（２−チエニルアセトアミド）セファロスポラン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩８０ｍｇを、２週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、患者の臍の近くの皮膚に施用する。 Example 17. Treatment of diarrhea symptoms (reduced dose for children)
80 mg of 7- (2-thienylacetamido) cephalosporanic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride in 3 ml of water near the patient's navel every morning and evening (twice a day) for 2 weeks or until disease free Apply to skin.

実施例１８．乳房感染症の治療
水２ｍｌ中の７−［（ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ］−３−［［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩５０ｍｇを、２週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、患者の乳房の近くの皮膚に施用する。 Example 18 Treatment of breast infections 7-[(hydroxyphenylacetyl) amino] -3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio] methyl] -8-oxo-5-thia- in 2 ml of water Patients 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride 50 mg every morning and evening (twice a day) for 2 weeks or until disease free Apply to the skin near the breast.

実施例１９．男性または女性生殖系感染症の治療（小児については減らした投与量）
水３ｍｌ中の３−［［（アミノカルボニル）オキシ］メチル］−７−［［２−フラニル（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩８０ｍｇを、２週間または疾患がなくなるまで、毎朝および晩（１日に２回）、患者の陰部の近くの皮膚に施用する。
本発明の態様として、例えば以下のものがある。
１．ａ）機能単位；
ｂ）リンカー；
ｃ）輸送単位；
を含む抗菌薬または抗菌薬関連化合物の高透過性組成物であって、
前記機能単位は、前記リンカーを通して前記輸送単位と共有結合しており；
前記機能単位は、前記抗菌薬または前記抗菌薬関連化合物の部分を含み；
前記輸送単位は、プロトン化可能なアミン基を含み；かつ
前記リンカーは、前記高透過性組成物が生物学的障壁を透過した後で切断することができる化学結合を含む、高透過性組成物。
２．前記化学結合が、共有化学結合、エーテル結合、チオエーテル結合、エステル結合、チオエステル結合、炭酸結合、カルバメート結合、リン酸結合、およびオキシム結合からなる群から選択される、上記１に記載の高透過性組成物。
３．前記抗菌薬または前記抗菌薬関連化合物の前記部分が、前記切断可能な結合の切断で前記抗菌薬または前記抗菌薬関連化合物に転換される、上記１に記載の高透過性組成物。
４．前記機能単位が、β−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタム抗生物質関連化合物の部分の親油性誘導体を含む、上記１に記載の高透過性組成物。
５．前記親油性誘導体が、炭酸塩、エステル、アミド、カルバミン酸塩、Ｎ−マンニッヒ塩基、エーテル、チオエーテル、チオエステル、リン酸塩、オキシム、およびイミンからなる群から選択される、上記４に記載の高透過性組成物。
６．前記β−ラクタム抗生物質または前記β−ラクタム抗生物質関連化合物が、β−ラクタム抗生物質、β−ラクタム抗生物質代謝産物、およびβ−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタム抗生物質代謝産物に代謝され得る薬剤、ならびにその類似体からなる群から選択される、上記１に記載の高透過性組成物。
７．前記プロトン化可能なアミン基が、置換および非置換第一級アミン基、置換および非置換第二級アミン基、ならびに置換および非置換第三級アミン基からなる群から選択される、上記１に記載の高浸透性組成物。
８．前記プロトン化可能なアミン基が、ぞの立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、および構造Ｗ−１８からなる群から選択され；
ＨＡは、何もない、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸、二硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、二酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ酸からなる群から選択され；
Ｒは、何もない、Ｈ、ＣＨ 2 ＣＯＯＲ 6 、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ中の任意のＣＨ 2 は、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ 6 、または任意の他の薬学的に許容される基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ 1 〜Ｒ 2 は、独立に、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリール残基からなる群から選択され；
Ｒ 5 は、Ｈ、ＣＯＮＨ 2 、ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＲ 6 、ＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ 3 ） 2 、ＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ 2 ＣＨ 3 ） 2 、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、ＣＯＷ、Ｌ 1 −Ｌ 4 −Ｌ 2 −Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ 6 は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎａ + 、Ｋ + 、ＣＯＲ 5 、２−オキソ−１−イミダゾリジニル、フェニル、５−インダニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−イル、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、−Ｌ 1 −Ｌ 4 −Ｌ 2 −Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ 11 〜Ｒ 16 は、独立に、何もない、Ｈ、ＣＨ 2 ＣＯＯＲ 11 、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され； Ｌ 1 は、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ 3 −、−Ｓ−Ｌ 3 −、−Ｎ（Ｌ 3 ）−、−Ｎ（Ｌ 3 ）−ＣＨ 2 −Ｏ、−Ｎ（Ｌ 3 ）−ＣＨ 2 −Ｎ（Ｌ 5 ）−、−Ｏ−ＣＨ 2 −Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ 3 ）−Ｏ、および−Ｓ−ＣＨ（Ｌ 3 ）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｌ 2 は、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ 3 −、−Ｓ−Ｌ 3 −、−Ｎ（Ｌ 3 ）−、−Ｎ（Ｌ 3 ）−ＣＨ 2 −Ｏ、−Ｎ（Ｌ 3 ）−ＣＨ 2 −Ｎ（Ｌ 5 ）−、−Ｏ−ＣＨ 2 −Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ 3 ）−Ｏ、−Ｓ−ＣＨ（Ｌ 3 ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ 3 −、−Ｎ−Ｌ 3 −、−Ｓ−Ｌ 3 −、−Ｎ（Ｌ 3 ）−Ｌ 5 −、およびＬ 3 からなる群から選択され；
Ｌ 4 は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、

および
からなる群から選択され；
Ｌ 1 、Ｌ 2 、およびＬ 4 の各々について、Ｌ 3 およびＬ 5 は、独立に、何もない、Ｈ、ＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ 6 、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＬ 3 、または任意の他の薬学的に許容される基により置換されていてもよく；
Ｌ 6 は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ 6 、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ 6 、ＣＬ 6 Ｌ 7 、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく；
Ｌ 7 は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ 6 、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ 6 、ＣＬ 6 Ｌ 7 、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく；
Ｗは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシ、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、構造Ｗ−１８、および構造Ｗａからなる群から選択される、
上記７に記載の高透過性組成物。
９．その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、
以下の化学構造：
構造Ｌ−１
を有する高透過性組成物であって；
Ｆは、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造Ｆ−１、構造ＦＰ−１、構造ＦＰ−２、構造ＦＰ−３、構造ＦＰ−４、構造ＦＰ−５、構造ＦＰ−６、構造ＦＰ−７、構造ＦＰ−８、構造ＦＰ−９、構造ＦＰ−１０、構造ＦＰ−１１、構造ＦＰ−１２、構造ＦＰ−１３、構造ＦＰ−１４、構造ＦＰ−１５、構造ＦＰ−１６、構造ＦＰ−１７、構造ＦＰ−１８、構造ＦＰ−１９、構造ＦＰ−２０、構造ＦＰ−２１、構造ＦＰ−２２、構造ＦＰ−２３、構造ＦＰ−２４、構造ＦＰ−２５、構造ＦＰ−２６、構造ＦＰ−２７、構造ＦＰ−２８、構造ＦＰ−２９、構造ＦＰ−３０、ＦＰ−３１、構造ＦＰ−３２、構造ＦＰ−３３、構造ＦＰ−３４、構造ＦＰ−３５、構造ＦＰ−３６、構造ＦＰ−３７、構造ＦＰ−３８、構造ＦＰ−３９、構造ＦＰ−４０、ＦＰ−４１、構造ＦＰ−４２、構造ＦＰ−４３、構造ＦＰ−４４、構造ＦＰ−４５、構造ＦＰ−４６、構造ＦＰ−４７、構造ＦＰ−４８、構造ＦＰ−４９、構造ＦＰ−５０、ＦＰ−５１、構造ＦＰ−５２、構造ＦＰ−５３、構造ＦＰ−５４、構造ＦＰ−５５、構造ＦＰ−５６、構造ＦＰ−５７、構造ＦＰ−５８、構造ＦＰ−５９、構造ＦＰ−６０、ＦＰ−６１、構造ＦＰ−６２、構造ＦＰ−６３、構造ＦＰ−６４、構造ＦＰ−６５、構造ＦＰ−６６、構造ＦＰ−６７、構造ＦＰ−６８、構造ＦＰ−６９、構造ＦＰ−７０、ＦＰ−７１、構造ＦＰ−７２、構造ＦＰ−７３、構造ＦＰ−７４、構造ＦＰ−７５、構造ＦＰ−７６、構造ＦＰ−７７、構造ＦＰ−７８、構造ＦＰ−７９、構造ＦＰ−８０、ＦＰ−８１、構造ＦＰ−８２、構造ＦＰ−８３、構造ＦＰ−８４、構造ＦＰ−８５、構造ＦＰ−８６、構造ＦＩ−１、構造ＦＩ−２、構造ＦＩ−３、構造ＦＩ−４、構造ＦＩ−５、構造ＦＩ−６、構造ＦＩ−７、構造ＦＩ−８、構造ＦＩ−９、構造ＦＩ−１０、構造ＦＩ−１１、構造ＦＩ−１２、構造ＦＩ−１３、構造ＦＩ−１４、構造ＦＩ−１５、構造ＦＩ−１６、構造ＦＩ−１７、構造ＦＩ−１８、構造ＦＩ−１９、構造ＦＩ−２０、構造ＦＩ−２１、構造ＦＩ−２２、構造ＦＩ−２３、構造ＦＩ−２４、構造ＦＩ−２５、構造ＦＩ−２６、構造ＦＩ−２７、構造ＦＩ−２８、構造ＦＩ−２９、構造ＦＩ−３０、構造ＦＩ−３１、構造ＦＩ−３２、構造ＦＩ−３３、構造ＦＳ−１、構造ＦＳ−２、構造ＦＳ−３、構造ＦＳ−４、構造ＦＳ−５、構造ＦＳ−６、構造ＦＳ−７、構造ＦＳ−８、構造ＦＳ−９、構造ＦＳ−１０、構造ＦＳ−１１、構造ＦＳ−１２、構造ＦＳ−１３、構造ＦＳ−１４、構造ＦＳ−１５、構造ＦＳ−１６、構造ＦＳ−１７、構造ＦＳ−１８、構造ＦＳ−１９、構造ＦＳ−２０、構造ＦＴ−１、構造ＦＴ−２、構造ＦＴ−３、構造ＦＴ−４、構造ＦＴ−５、構造ＦＴ−６、構造ＦＴ−７、構造ＦＴ−８、構造ＦＴ−９、構造ＦＴ−１０、構造ＦＴ−１１、構造ＦＴ−１２、構造ＦＴ−１３、構造ＦＴ−１４、構造ＦＴ−１５、および構造ＦＴ−１６からなる群から選択される構造を有するβ−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタム抗生物質関連化合物の部分を含み；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＣＨＯ、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ 6 、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ 3 、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ 6 、ＯＣＨ 3 、ＯＣ 2 Ｈ 5 、ＯＲ 6 、ＣＨ 3 ＳＯ 3 、Ｒ 6 ＳＯ 3 、ＮＯ 2 、ＣＮ、ＣＦ 3 、ＯＣＦ 3 、ＯＣ 2 Ｆ 5 、ＯＣ 3 Ｆ 7 、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ならびに置換および非置換アルキルオキシルからなる群から選択され；

は、構造ＮＳ−１、構造ＮＳ−２、構造ＮＳ−３、構造ＮＳ−４、および構造ＮＳ−５：

構造ＮＳ−１ 構造ＮＳ−２ 構造ＮＳ−３ 構造ＮＳ−４ 構造ＮＳ−５
からなる群から選択され；
Ｘ 1 は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ 3 、ＯＣ 2 Ｈ 5 、ＯＲ 6 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ 2 、ＣＨ 2 ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ 2 、ＣＨ 2 ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ 3 、ＣＨ 2 ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ 6 、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ 3 、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ 6 、ＣＨ 2 ＯＣＨ 3 、ＣＨ 3 、Ｃ 2 Ｈ 5 、Ｒ 6 、Ｃｌ，Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＣ＝ＣＨＣＨ 3 、ＨＣ＝ＣＨ 2 、ＣＨ 2 ＯＣＨ 3 、ＣＨ 2 ＯＲ 6 、Ｓ（ＣＨ 2 ） n −ＮＨＲ 7 、構造Ｘ 1 −１、構造Ｘ 1 −２、構造Ｘ 1 −３、構造Ｘ 1 −４、構造Ｘ 1 −５、構造Ｘ 1 −６、構造Ｘ 1 −７、構造Ｘ 1 −８、構造Ｘ 1 −９、構造Ｘ 1 −１０、構造Ｘ 1 −１１、構造Ｘ 1 −１２、構造Ｘ 1 −１３、構造Ｘ 1 −１４、構造Ｘ 1 −１５、構造Ｘ 1 −１６、構造Ｘ 1 −１７、構造Ｘ 1 −１８、構造Ｘ 1 −１９、構造Ｘ 1 −２０、構造Ｘ 1 −２１、構造Ｘ 1 −２２、構造Ｘ 1 −２３、構造Ｘ 1 −２４、構造Ｘ 1 −２５、構造Ｘ 1 −２６、構造Ｘ 1 −２７、構造Ｘ 1 −２８、構造Ｘ 1 −２９、構造Ｘ 1 −３０、構造Ｘ 1 −３１、構造Ｘ 1 −３２、構造Ｘ 1 −３３、構造Ｘ 1 −３４、構造Ｘ 1 −３５、構造Ｘ 1 −３６、構造Ｘ 1 −３７、構造Ｘ 1 −３８、構造Ｘ 1 −３９、構造Ｘ 1 −４０、構造Ｘ 1 −４１、構造Ｘ 1 −４２、構造Ｘ 1 −４３、構造Ｘ 1 −４４、構造Ｘ 1 −４５、構造Ｘ 1 −４６、構造Ｘ 1 −４７、構造Ｘ 1 −４８、構造Ｘ 1 −４９、構造Ｘ 1 −５０、構造Ｘ 1 −５１、構造Ｘ 1 −５２、構造Ｘ 1 −５３、構造Ｘ 1 −５４、構造Ｘ 1 −５５、構造Ｘ 1 −５６、構造Ｘ 1 −５７、構造Ｘ 1 −５８、構造Ｘ 1 −５９、構造Ｘ 1 −６０、構造Ｘ 1 −６１、構造Ｘ 1 −６２、構造Ｘ 1 −６３、構造Ｘ 1 −６４、構造Ｘ 1 −６５、構造Ｘ 1 −６６、構造Ｘ 1 −６７、構造Ｘ 1 −６８、構造Ｘ 1 −６９、構造Ｘ 1 −７０、構造Ｘ 1 −７１、構造Ｘ 1 −７２、構造Ｘ 1 −７３、構造Ｘ 1 −７４、構造Ｘ 1 −７５、構造Ｘ 1 −７６、構造Ｘ 1 −７７、構造Ｘ 1 −７８、構造Ｘ 1 −７９、構造Ｘ 1 −８０、構造Ｘ 1 −８１、および構造Ｘ 1 −８２からなる群から選択され；
Ｙと一緒になったＲｓ−は、Ｒ 6 ＯＣＨ 2 Ｃ（Ｒ 5 ）＝である、または単独で、Ｒ 6 ＯＯＣＣＨ（ＮＨＲ 7 ）（ＣＨ 2 ） n Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ 6 ＯＯＣＣＨ（ＮＨＲ 7 ）（ＣＨ 2 ） n ＳＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＦ 3 ＳＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＦ 3 ＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨＦ 2 ＳＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ 2 ＦＳＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦＳ−ＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ 7 ＮＨＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ）ＣＨ 2 ＳＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ 7 ＮＨＣＨ（Ｌ 1 −Ｌ 4 −Ｌ 2 −Ｗ）ＣＨ 2 ＳＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＮＣＨ 2 ＳＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ 3 （ＣＨ 2 ） n Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ 7 Ｎ＝ＣＨＮＲ 7 ＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｓ−、Ｒ 7 Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ 7 ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ 7 Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ 7 ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ 2 、ＣＨ 3 Ｃ（Ｃｌ）＝ＣＨＣＨ 2 ＳＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ 3 ） 2 Ｃ（ＯＲ 6 ）−、ＣＮＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＮＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｓ−、Ｒ 7 ＨＮ＝ＣＨ（ＮＲ 7 ）ＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｓ−、ＣＨ 2 ＝ＣＨＣＨ 2 ＳＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ 3 ＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ 3 ＣＨ（ＯＲ 8 ）−、ＣＨ 3 ＣＨ（Ｙ 1 ）−、（ＣＨ 3 ） 2 ＣＨ−、ＣＨ 3 ＣＨ 2 −、ＣＨ 3 （ＣＨ 2 ） n ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ 2 ） m Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（式中、ｎまたはｍ＝０、１、２、３、４、５、６、．．．）、構造Ｒｓ−１、構造Ｒｓ−２、構造Ｒｓ−３、構造Ｒｓ−４、構造Ｒｓ−５、構造Ｒｓ−６、構造Ｒｓ−７、構造Ｒｓ−８、構造Ｒｓ−９、構造Ｒｓ−１０、構造Ｒｓ−１１、構造Ｒｓ−１２、構造Ｒｓ−１３、構造Ｒｓ−１４、構造Ｒｓ−１５、構造Ｒｓ−１６、構造Ｒｓ−１７、構造Ｒｓ−１８、構造Ｒｓ−１９、構造Ｒｓ−２０、構造Ｒｓ−２１、構造Ｒｓ−２２、構造Ｒｓ−２３、構造Ｒｓ−２４、構造Ｒｓ−２５、構造Ｒｓ−２６、構造Ｒｓ−２７、構造Ｒｓ−２８、構造Ｒｓ−２９、構造Ｒｓ−３０、構造Ｒｓ−３１、構造Ｒｓ−３２、構造Ｒｓ−３３、構造Ｒｓ−３４、構造Ｒｓ−３５、構造Ｒｓ−３６、構造Ｒｓ−３７、構造Ｒｓ−３８、構造Ｒｓ−３９、構造Ｒｓ−４０、構造Ｒｓ−４１、構造Ｒｓ−４２、構造Ｒｓ−４３、構造Ｒｓ−４４、構造Ｒｓ−４５、および構造Ｒｓ−４６からなる群から選択され；
Ｗは、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシ、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、構造Ｗａ、構造Ｗ−１、構造Ｗ−２、構造Ｗ−３、構造Ｗ−４、構造Ｗ−５、構造Ｗ−６、構造Ｗ−７、構造Ｗ−８、構造Ｗ−９、構造Ｗ−１０、構造Ｗ−１１、構造Ｗ−１２、構造Ｗ−１３、構造Ｗ−１４、構造Ｗ−１５、構造Ｗ−１６、構造Ｗ−１７、および構造Ｗ−１８からなる群から選択され；
Ｚは、ＣＨ 2 、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ 2 、ＮＨ、ＮＲ 6 、ＣＨＣＨ 3 、ＣＨＣＨ 2 ＣＨ 3 、ＣＲ 6 、Ｒ 6 、−Ｃ（＝Ｏ）−、およびＯからなる群から選択され；
ＡＡは、任意のアミノ酸を表し；
ｍおよびｎの各々は、独立に、０および整数からなる群から選択され；
ＨＡは、何もない、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸、二硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、二酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ酸からなる群から選択され；
Ｒは、何もない、Ｈ、ＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ 6 、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでＲ中の任意のＣＨ 2 は、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ 6 、または任意の他の薬学的に許容される基によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ 1 〜Ｒ 3 は、独立に、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリール残基からなる群から選択され；
Ｒ 5 およびＲ 35 は、独立に、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ 2 、ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＲ 6 、ＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ 3 ） 2 、ＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｎ（ＣＨ 2 ＣＨ 3 ） 2 、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、Ｌ 1 −Ｌ 4 −Ｌ 2 −Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ 6 、Ｒ 36 、およびＲ 46 は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎａ + 、Ｋ + 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ 5 、２−オキソ−１−イミダゾリジニル、フェニル、５−インダニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−イル、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、−Ｌ 1 −Ｌ 4 −Ｌ 2 −Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ 7 およびＲ 37 は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ 3 ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ 2 ＣＨ（ＮＨＲ 8 ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ 5 Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ 6 ）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ 3 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ 6 、ＰＯ（ＯＲ 5 ）ＯＲ 6 、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、Ｌ 1 −Ｌ 4 −Ｌ 2 −Ｗ、ならびにＣ−（＝Ｏ）−Ｗからなる群から選択され；
Ｒ 8 およびＲ 38 は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ 3 、Ｃ 2 Ｈ 5 、ＣＦ 3 、ＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｆ、ＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｃｌ、ＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｂｒ、ＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｉ、ＣＨ 2 ＣＨＦ 2 、ＣＨ 2 ＣＦ 3 、ＣＨ 2 Ｆ、ＣＨ 2 Ｃｌ、ＣＨ 2 Ｂｒ、ＣＨ 2 Ｉ、ＣＨ 2 ＮＲ 6 Ｒ 7 、ＣＨ（ＮＨＲ 7 ）ＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ 2 、Ｃ 3 Ｈ 7 、Ｃ 4 Ｈ 9 、Ｃ 5 Ｈ 11 、Ｒ 6 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ 6 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ 2 、ＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ 2 、ＣＨ 2 ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ 2 、ＰＯ（ＯＲ 5 ）ＯＲ 6 、Ｃ（ＣＨ 3 ） 2 Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ 6 、ＣＨ（ＣＨ 3 ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ 6 、ＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ 6 、Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、Ｌ 1 −Ｌ 4 −Ｌ 2 −Ｗ、Ｗ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ 11 〜Ｒ 16 は、独立に、何もない、Ｈ、ＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ 11 、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ 2 、ＣＨ、Ｓ、ＮＨ、ＮＲ 6 、およびＯからなる群から選択され；
Ｘ 2 は、何もない、Ｈ、ＣＨ 2 （ＣＨ 2 ） n ＯＲ 8 、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ 2 、ＣＮ、ＣＦ 3 、Ｃ 2 Ｆ 5 、Ｃ 3 Ｆ 7 、ＯＣＦ 3 、ＯＣ 2 Ｆ 5 、ＮＨ 2 、ＮＨＲ 6 、ＣＨ 3 、Ｃ 2 Ｈ 5 、Ｒ 6 、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ 2 、ＣＨ 2 ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ 2 、ＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ 5 、ＣＨ 2 （ＣＨ 2 ） n Ｎ（ＣＨ 3 ） 2 、ＣＨ 2 （ＣＨ 2 ） n ＳＯ 3 Ｒ 5 、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルキル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、ならびに置換および非置換アルキルオキシルからなる群から選択され；
Ｘ 3 は、何もない、Ｈ、Ｎ 3 、ＳＯ 3 Ｗ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＣＨ 3 、ＯＲ 6 、ＣＨ 3 、Ｒ 6 、Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ、ＯＷ、Ｌ 1 −Ｌ 4 −Ｌ 2 −Ｗ、およびＩからなる群から選択され； Ｘ 4 は、何もない、Ｎ、ＣＨ、およびＣＹ 1 からなる群から選択され；
Ｘ 5 およびＸ 35 は、独立に、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ 2 、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ 5 からなる群から選択され；
Ｘ 6 、Ｘ 36 およびＸ 46 は、独立に、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ 2 、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ 5 からなる群から選択され；
Ｘ 7 は、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ 2 、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ 5 からなる群から選択され；
Ｙ 1 、Ｙ 31 、Ｙ 2 、Ｙ 32 、Ｙ 3 、およびＹ 4 は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＷ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｗ、Ｌ 1 −Ｌ 4 −Ｌ 2 −Ｗ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ 3 、ＣＨ 3 、Ｃ 2 Ｈ 5 、Ｃ 3 Ｈ 7 、Ｃ 4 Ｈ 9 、Ｒ 6 、ＳＯ 3 Ｒ 6 、ＣＨ 2 ＯＲ 6 、ＣＨ 2 ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ 6 、ＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ 8 、ＯＣＨ 3 、ＯＣ 2 Ｈ 5 、ＯＲ 6 、ＣＨ 3 ＳＯ 2 、Ｒ 6 ＳＯ 2 、ＣＨ 3 ＳＯ 3 、Ｒ 6 ＳＯ 3 、ＮＯ 2 、ＣＮ、ＣＦ 3 、ＯＣＦ 3 、ＣＨ 2 （ＣＨ 2 ） n ＮＲ 5 Ｒ 6 、ＣＨ 2 （ＣＨ 2 ） n ＯＲ 6 、ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ 2 ）ＮＨＲ 6 、ＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ 2 、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ、ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ 2 Ｌ 1 −Ｌ 4 −Ｌ 2 −Ｗ、ＮＲ 8 Ｃ（＝Ｏ）Ｒ 5 、ＳＯ 2 ＮＲ 5 Ｒ 8 、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ 5 、ＳＲ 5 、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｌ 1 およびＬ 31 は、独立に、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ 3 −、−Ｓ−Ｌ 3 −、−Ｎ（Ｌ 3 ）−、−Ｎ（Ｌ 3 ）−ＣＨ 2 −Ｏ、−Ｎ（Ｌ 3 ）−ＣＨ 2 −Ｎ（Ｌ 5 ）−、−Ｏ−ＣＨ 2 −Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ 3 ）−Ｏ、および−Ｓ−ＣＨ（Ｌ 3 ）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｌ 2 およびＬ 32 は、独立に、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ 3 −、−Ｓ−Ｌ 3 −、−Ｎ（Ｌ 3 ）−、−Ｎ（Ｌ 3 ）−ＣＨ 2 −Ｏ、−Ｎ（Ｌ 3 ）−ＣＨ 2 −Ｎ（Ｌ 5 ）−、−Ｏ−ＣＨ 2 −Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ 3 ）−Ｏ、−Ｓ−ＣＨ（Ｌ 3 ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ 3 −、−Ｎ−Ｌ 3 −、−Ｓ−Ｌ 3 −、−Ｎ（Ｌ 3 ）−Ｌ 5 −、およびＬ 3 からなる群から選択され；
Ｌ 4 およびＬ 34 は、独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、

および
からなる群から選択され；
Ｌ 1 、Ｌ 31 、Ｌ 2 、Ｌ 32 、Ｌ 4 、およびＬ 34 の各々について、Ｌ 3 およびＬ 5 は、独立に、何もない、Ｈ、ＣＨ 2 Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ 6 、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＬ 3 、または任意の他の薬学的に許容される基により置換されていてもよく；
Ｌ 6 は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ 6 、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ 6 、ＣＬ 6 Ｌ 7 、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく；
Ｌ 7 は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで任意の炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ 6 、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ 6 、ＣＬ 6 Ｌ 7 、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよく；
任意のＣＨ 2 基は、Ｏ、Ｓ、またはＮＨにより置換されていてもよい、
高透過性組成物。
１０．その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む、構造Ｐ−１、構造Ｐ−２、構造Ｐ−３、構造Ｐ−４、構造Ｐ−５、構造Ｐ−６、構造Ｐ−７、構造Ｐ−８、構造Ｐ−９、構造Ｐ−１０、構造Ｐ−１１、構造Ｐ−１２、構造Ｐ−１３、構造Ｐ−１４、構造Ｐ−１５、構造Ｐ−１６、構造Ｐ−１７、構造Ｐ−１８、構造Ｐ−１９、構造Ｐ−２０、構造Ｐ−２１、構造Ｐ−２２、構造Ｐ−２３、構造Ｐ−２４、構造Ｐ−２５、構造Ｐ−２６、構造Ｐ−２７、構造Ｐ−２８、構造Ｐ−２９、構造Ｐ−３０、構造Ｐ−３１、構造Ｐ−３２、構造Ｐ−３３、構造Ｐ−３４、構造Ｐ−３５、構造Ｐ−３６、構造Ｐ−３７、構造Ｐ−３８、構造Ｐ−３９、構造Ｐ−４０、構造Ｐ−４１、構造Ｐ−４２、構造Ｐ−４３、構造Ｐ−４４、構造Ｐ−４５、構造Ｐ−４６、構造Ｐ−４７、構造Ｐ−４８、構造Ｐ−４９、構造Ｐ−５０、構造Ｐ−５１、構造Ｐ−５２、構造Ｐ−５３、構造Ｐ−５４、構造Ｐ−５５、構造Ｐ−５６、構造Ｐ−５７、構造Ｐ−５８、構造Ｐ−５９、構造Ｐ−６０、構造Ｐ−６１、構造Ｐ−６２、構造Ｐ−６３、構造Ｐ−６４、構造Ｐ−６５、構造Ｐ−６６、構造Ｐ−６７、構造Ｐ−６８、構造Ｐ−６９、構造Ｐ−７０、構造Ｐ−７１、構造Ｐ−７２、構造Ｐ−７３、構造Ｐ−７４、構造Ｐ−７５、構造Ｐ−７６、構造Ｐ−７７、構造Ｐ−７８、構造Ｐ−７９、構造Ｐ−８０、構造Ｐ−８１、構造Ｐ−８２、構造Ｐ−８３、構造Ｐ−８４、構造Ｐ−８５、構造Ｐ−８６、構造Ｉ−１、構造Ｉ−２、構造Ｉ−３、構造Ｉ−４、構造Ｉ−５、構造Ｉ−６、構造Ｉ−７、構造Ｉ−８、構造Ｉ−９、構造Ｉ−１０、構造Ｉ−１１、構造Ｉ−１２、構造Ｉ−１３、構造Ｉ−１４、構造Ｉ−１５、構造Ｉ−１６、構造Ｉ−１７、構造Ｉ−１８、構造Ｉ−１９、構造Ｉ−２０、構造Ｉ−２１、構造Ｉ−２２、構造Ｉ−２３、構造Ｉ−２４、構造Ｉ−２５、構造Ｉ−２６、構造Ｉ−２７、構造Ｉ−２８、構造Ｉ−２９、構造Ｉ−３０、構造Ｉ−３１、構造Ｉ−３２、構造Ｉ−３３、構造Ｓ−１、構造Ｓ−２、構造Ｓ−３、構造Ｓ−４、構造Ｓ−５、構造Ｓ−６、構造Ｓ−７、構造Ｓ−８、構造Ｓ−９、構造Ｓ−１０、構造Ｓ−１１、構造Ｓ−１２、構造Ｓ−１３、構造Ｓ−１４、構造Ｓ−１５、構造Ｓ−１６、構造Ｓ−１７、構造Ｓ−１８、構造Ｓ−１９、構造Ｓ−２０、構造Ｔ−１、構造Ｔ−２、構造Ｔ−３、構造Ｔ−４、構造Ｔ−５、構造Ｔ−６、構造Ｔ−７、構造Ｔ−８、構造Ｔ−９、構造Ｔ−１０、構造Ｔ−１１、構造Ｔ−１２、構造Ｔ−１３、構造Ｔ−１４、構造Ｔ−１５、および構造Ｔ−１６からなる群から選択される構造を有し；
ｍ、ｎ、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 5 、Ｒ 35 、Ｒ 6 、Ｒ 36 、Ｒ 46 、Ｒ 7 、Ｒ 8 、Ｒ 38 、Ｔ、Ｗ、Ｘ、Ｘ 2 、Ｘ 4 、Ｘ 5 、Ｘ 35 、Ｘ 6 、Ｘ 36 、Ｘ 46 、Ｘ 7 、Ｙ 1 、Ｙ 2 、Ｙ 31 、Ｙ 32 、Ｙ 3 、Ｙ 4 、Ｚ、ＡＡ、ＨＡ、Ｒ、Ｒ s 、およびＲ 11 〜Ｒ 16 は、上記８および上記９中に上記されるのと同じように定義される、
上記９に記載の高透過性組成物。
１１．上記９に記載の高透過性組成物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
１２．前記薬学的に許容される担体が、極性である、上記１１に記載の医薬組成物。
１３．前記薬学的に許容される担体が、アルコール、アセトン、エステル、水、および水溶液からなる群から選択される、上記１１に記載の医薬組成物。
１４．生物学的障壁に上記１１に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、生物学的障壁を透過する方法。
１５．以下のステップ：
１）リンカーを通して抗菌薬または抗菌薬関連化合物を含む機能単位と輸送単位を共有結合させて、試験組成物を形成するステップ；
２）生物学的被験体または生物学的障壁に前記試験組成物を投与するステップ；および
３）前記試験組成物が、所望の特徴を有するかどうかを決定するステップ
を含む、所望の特徴について抗菌薬または抗菌薬関連化合物のＨＰＰをスクリーニングする方法。
１６．前記所望の特徴が、
１）前記試験組成物が前記生物学的障壁を透過する能力；
２）前記試験組成物が親薬物または活性剤に転換する能力；
３）前記試験組成物の透過率；
４）前記試験組成物の効率；および
５）前記試験組成物の効能
からなる群から選択される、上記１５に記載の方法。
１７．以下のステップ：
１）生物学的被験体に上記９に記載の組成物を投与するステップ；
２）前記生物学的被験体中の前記組成物の存在、位置、または量を検出するステップ；および
３）前記生物学的被験体の状態を検出するステップ
を含む、生物学的被験体の状態を診断する方法。
１８．前記組成物が標識される、上記１７に記載の方法。
１９．以下のステップ：
１）生物学的被験体に上記１１に記載の組成物を投与するステップ；
２）前記生物学的被験体中の前記組成物の存在、位置、または量を検出するステップ；および
３）前記生物学的被験体の状態を検出するステップ
を含む、生物学的被験体の状態を診断する方法。
２０．前記組成物が標識される、上記１９に記載の方法。
２１．生物学的被験体に、上記９に記載の高透過性組成物または上記１１に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、生物学的被験体の状態を治療する方法。
２２．前記状態が、痛み、傷害、および微生物に関連する状態からなる群から選択される、上記２１に記載の方法。
２３．前記微生物に関連する状態が、細菌に関連する状態、原虫に関連する状態、真菌に関連する状態、およびウイルスにより引き起こされる状態からなる群から選択される、上記２２に記載の方法。
２４．前記細菌に関連する状態が、感染症、ペスト、腺ペストおよび肺ペスト、炭疽、皮膚炭疽、肺炭疽および胃腸炭疽、ライム病、ブルセラ症、百日咳、急性腸炎、呼吸器感染症、オウム病、非淋菌性尿道炎、トラコーマ、新生児の封入体結膜炎、性病性リンパ肉芽腫、偽膜性大腸炎、ガス壊疽、食中毒、嫌気性蜂巣炎、ジフテリア、乳児の髄膜炎、出血性大腸炎、溶血性尿毒症症候群、野兎病、肺炎、気管支炎、消化性潰瘍、レジオネラ病、ポンティアック熱、レプトスピラ症、リステリア症、ハンセン病、結核、マイコプラズマ肺炎、淋病、新生児眼炎、化膿性関節炎、髄膜炎菌性疾患、ウォーターハウス−フリーデリクセン症候群、ロッキー山紅斑熱、腸チフス型サルモネラ症、胃腸炎および全腸炎によるサルモネラ症、細菌性赤痢／細菌性赤痢、膀胱炎、髄膜炎および敗血症、子宮内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、梅毒、壊死性筋膜炎、連鎖球菌性咽頭炎、猩紅熱、リウマチ熱、膿痂疹、丹毒、産褥熱、ならびにコレラからなる群から選択される、上記２３に記載の方法。
２５．前記感染症状態が、肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、目、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸胃、結直腸、腸、静脈、呼吸器系、血管、直腸肛門、および肛門掻痒からなる群から選択される器官の感染症状態、呼吸器感染症、上気道感染症、尿路感染症、院内感染症、緑膿菌感染症、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌感染症、皮膚感染症、中毒症、急性細菌性心内膜炎、敗血症、壊死性肺炎、インプラント補綴の感染症、ならびに敗血症および肺炎による日和見感染症からなる群から選択される、上記２４に記載の方法。
２６．前記原虫に関連する状態が、マラリア、睡眠病、およびトキソプラズマ症からなる群から選択される、上記２３に記載の方法。
２７．前記真菌に関連する状態が、アスペルギルス症、ブラストミセス症、白癬、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラズマ症、パラコクシジオイデス症、スポロトリクム症、および接合菌症からなる群から選択される、上記２３に記載の方法。
２８．前記ウイルスに関連する状態が、インフルエンザ、黄熱病、およびＡＩＤＳからなる群から選択される、上記２３に記載の方法。 Example 19. Treatment of male or female reproductive infections (reduced dose for children)
  3-[[(Aminocarbonyl) oxy] methyl] -7-[[2-furanyl (methoxyimino) acetyl] amino] -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0 in 3 ml of water. ] 80 mg of octa-2-ene-2-carboxylic acid 2-diethylaminoethyl ester hydrochloride is applied to the skin near the patient's genital area every morning and evening (twice a day) for 2 weeks or until disease free .
Examples of aspects of the present invention include the following.
1. a) functional unit;
b) a linker;
c) transport units;
A highly permeable composition of an antibacterial or antibacterial related compound comprising
The functional unit is covalently linked to the transport unit through the linker;
The functional unit comprises a portion of the antimicrobial agent or the antimicrobial-related compound;
The transport unit comprises a protonatable amine group; and
The highly permeable composition, wherein the linker comprises a chemical bond that can be cleaved after the highly permeable composition has penetrated the biological barrier.
2. 2. The high permeability according to 1 above, wherein the chemical bond is selected from the group consisting of a covalent chemical bond, an ether bond, a thioether bond, an ester bond, a thioester bond, a carbonate bond, a carbamate bond, a phosphate bond, and an oxime bond. Composition.
3. The highly permeable composition according to claim 1, wherein the portion of the antibacterial agent or the antibacterial agent related compound is converted to the antibacterial agent or the antibacterial agent related compound by breaking the cleavable bond.
4). The highly permeable composition according to claim 1, wherein the functional unit comprises a lipophilic derivative of a part of a β-lactam antibiotic or a β-lactam antibiotic-related compound.
5. The high of claim 4 wherein the lipophilic derivative is selected from the group consisting of carbonates, esters, amides, carbamates, N-mannich bases, ethers, thioethers, thioesters, phosphates, oximes, and imines. A permeable composition.
6). The β-lactam antibiotic or the β-lactam antibiotic-related compound can be metabolized to β-lactam antibiotic, β-lactam antibiotic metabolite, and β-lactam antibiotic or β-lactam antibiotic metabolite And the high-permeability composition according to 1 above, which is selected from the group consisting of analogs thereof.
7). In paragraph 1, wherein the protonatable amine group is selected from the group consisting of substituted and unsubstituted primary amine groups, substituted and unsubstituted secondary amine groups, and substituted and unsubstituted tertiary amine groups. A highly permeable composition as described.
8). Structure W-1, Structure W-2, Structure W-3, Structure W-4, Structure W-5, wherein the protonatable amine group comprises the respective stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts, Structure W-6, Structure W-7, Structure W-8, Structure W-9, Structure W-10, Structure W-11, Structure W-12, Structure W-13, Structure W-14, Structure W-15, Selected from the group consisting of Structure W-16, Structure W-17, and Structure W-18;
HA is nothing, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitric acid, sulfuric acid, disulfuric acid, phosphoric acid, phosphorous acid, phosphonic acid, isonicotinic acid, acetic acid, lactic acid, salicylic acid, citric acid Acid, tartaric acid, pantothenic acid, ditartaric acid, ascorbic acid, succinic acid, maleic acid, gentisic acid, fumaric acid, gluconic acid, glucuronic acid, saccharic acid, formic acid, benzoic acid, glutamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzene Selected from the group consisting of sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and pamoic acid;
R is nothing, H, CH 2 COOR 6 Substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halides, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted Selected from the group consisting of substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, and substituted and unsubstituted heteroaryl, wherein any CH in R 2 Are O, S, P, NR 6 Or may be further substituted with any other pharmaceutically acceptable group;
R 1 ~ R 2 Is independently H, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted Selected from the group consisting of substituted aryl and substituted and unsubstituted heteroaryl residues;
R Five H, CONH 2 , CH 2 CH 2 OR 6 , CH 2 CH 2 N (CH Three ) 2 , CH 2 CH 2 N (CH 2 CH Three ) 2 , Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted cycloalkyloxyl, substituted and unsubstituted aryl Substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkylcarbonyl, substituted and unsubstituted alkylamino, COW, L 1 -L Four -L 2 -Selected from the group consisting of W and W;
R 6 H, F, Cl, Br, I, Na + , K + , COR Five 2-oxo-1-imidazolidinyl, phenyl, 5-indanyl, 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl, 4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-yl, substituted and unsubstituted alkyl, substituted And unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted cycloalkyloxyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted Substituted heteroaryl, -C (= O) -W, -L 1 -L Four -L 2 -Selected from the group consisting of W and W;
R 11 ~ R 16 Is independently nothing, H, CH 2 COOR 11 Substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halides, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted And selected from the group consisting of unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, and substituted and unsubstituted heteroaryl; L 1 Is nothing, O, S, -OL Three -, -S-L Three -, -N (L Three )-, -N (L Three ) -CH 2 -O, -N (L Three ) -CH 2 -N (L Five )-, -O-CH 2 -O-, -O-CH (L Three ) -O, and -S-CH (L Three ) Selected from the group consisting of -O-;
L 2 Is nothing, O, S, -OL Three -, -S-L Three -, -N (L Three )-, -N (L Three ) -CH 2 -O, -N (L Three ) -CH 2 -N (L Five )-, -O-CH 2 -O-, -O-CH (L Three ) -O, -S-CH (L Three ) -O-, -OL Three -, -N-L Three -, -S-L Three -, -N (L Three -L Five -And L Three Selected from the group consisting of:
L Four C = O, C = S,

and
Selected from the group consisting of:
L 1 , L 2 , And L Four For each of the Three And L Five Is independently nothing, H, CH 2 C (= O) OR 6 Substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted Selected from the group consisting of substituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, and substituted and unsubstituted alkyl halides, wherein any carbon or hydrogen is further independently O, S, P, NL Three Or optionally substituted with any other pharmaceutically acceptable group;
L 6 Is independently H, OH, Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl Selected from the group consisting of substituted, unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, and substituted and unsubstituted alkyl halides, wherein any carbon or hydrogen is In addition, independently, O, S, N, P (O) OL 6 , CH = CH, C≡C, CHL 6 , CL 6 L 7 Optionally substituted by an aryl, heteroaryl, or cyclic group;
L 7 Is independently H, OH, Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl Selected from the group consisting of substituted, unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, and substituted and unsubstituted alkyl halides, wherein any carbon or hydrogen is In addition, independently, O, S, N, P (O) OL 6 , CH = CH, C≡C, CHL 6 , CL 6 L 7 Optionally substituted by an aryl, heteroaryl, or cyclic group;
W is H, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxy, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl , Substituted and unsubstituted heteroaryl, structure W-1, structure W-2, structure W-3, structure W-4, structure W-5, structure W-6, structure W-7, structure W-8, structure W -9, structure W-10, structure W-11, structure W-12, structure W-13, structure W-14, structure W-15, structure W-16, structure W-17, structure W-18, and structure Selected from the group consisting of Wa,
8. The highly permeable composition as described in 7 above.
9. Including its stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts,
The following chemical structure:
Structure L-1
A highly permeable composition having:
F includes structure F-1, structure FP-1, structure FP-2, structure FP-3, structure FP-4, structure FP-5, structure FP, including stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts thereof. -6, structure FP-7, structure FP-8, structure FP-9, structure FP-10, structure FP-11, structure FP-12, structure FP-13, structure FP-14, structure FP-15, structure FP -16, structure FP-17, structure FP-18, structure FP-19, structure FP-20, structure FP-21, structure FP-22, structure FP-23, structure FP-24, structure FP-25, structure FP -26, structure FP-27, structure FP-28, structure FP-29, structure FP-30, FP-31, structure FP-32, structure FP-33, structure FP-34, structure FP-35, structure FP- 36, structure FP-37, structure FP-38, structure FP-39 Structure FP-40, FP-41, Structure FP-42, Structure FP-43, Structure FP-44, Structure FP-45, Structure FP-46, Structure FP-47, Structure FP-48, Structure FP-49, Structure FP-50, FP-51, structure FP-52, structure FP-53, structure FP-54, structure FP-55, structure FP-56, structure FP-57, structure FP-58, structure FP-59, structure FP -60, FP-61, structure FP-62, structure FP-63, structure FP-64, structure FP-65, structure FP-66, structure FP-67, structure FP-68, structure FP-69, structure FP- 70, FP-71, structure FP-72, structure FP-73, structure FP-74, structure FP-75, structure FP-76, structure FP-77, structure FP-78, structure FP-79, structure FP-80 , FP-81, structure FP-8 , Structure FP-83, structure FP-84, structure FP-85, structure FP-86, structure FI-1, structure FI-2, structure FI-3, structure FI-4, structure FI-5, structure FI-6 , Structure FI-7, structure FI-8, structure FI-9, structure FI-10, structure FI-11, structure FI-12, structure FI-13, structure FI-14, structure FI-15, structure FI-16 , Structure FI-17, structure FI-18, structure FI-19, structure FI-20, structure FI-21, structure FI-22, structure FI-23, structure FI-24, structure FI-25, structure FI-26 , Structure FI-27, structure FI-28, structure FI-29, structure FI-30, structure FI-31, structure FI-32, structure FI-33, structure FS-1, structure FS-2, structure FS-3 , Structure FS-4, structure FS-5, structure FS-6, structure F S-7, structure FS-8, structure FS-9, structure FS-10, structure FS-11, structure FS-12, structure FS-13, structure FS-14, structure FS-15, structure FS-16, structure FS-17, structure FS-18, structure FS-19, structure FS-20, structure FT-1, structure FT-2, structure FT-3, structure FT-4, structure FT-5, structure FT-6, structure From FT-7, Structure FT-8, Structure FT-9, Structure FT-10, Structure FT-11, Structure FT-12, Structure FT-13, Structure FT-14, Structure FT-15, and Structure FT-16 A portion of a β-lactam antibiotic or a β-lactam antibiotic-related compound having a structure selected from the group consisting of:
Y is H, OH, NHCHO, NHC (= O) R 6 , OC (= O) CH Three , OC (= O) R 6 , OCH Three , OC 2 H Five , OR 6 , CH Three SO Three , R 6 SO Three , NO 2 , CN, CF Three , OCF Three , OC 2 F Five , OC Three F 7 Selected from the group consisting of F, Br, I, Cl, and substituted and unsubstituted alkyloxyls;

Are structure NS-1, structure NS-2, structure NS-3, structure NS-4, and structure NS-5:

Structure NS-1 Structure NS-2 Structure NS-3 Structure NS-4 Structure NS-5
Selected from the group consisting of:
X 1 H, OH, OCH Three , OC 2 H Five , OR 6 , C (= O) NH 2 , CH 2 OC (= O) NH 2 , CH 2 OC (= O) CH Three , CH 2 OC (= O) R 6 , OC (= O) CH Three , OC (= O) R 6 , CH 2 OCH Three , CH Three , C 2 H Five , R 6 , Cl, F, Br, I, HC = CHCH Three , HC = CH 2 , CH 2 OCH Three , CH 2 OR 6 , S (CH 2 ) n -NHR 7 , Structure X 1 -1, structure X 1 -2, structure X 1 -3, structure X 1 -4, structure X 1 -5, structure X 1 -6, structure X 1 -7, structure X 1 -8, structure X 1 -9, structure X 1 -10, structure X 1 -11, structure X 1 -12, structure X 1 -13, structure X 1 -14, structure X 1 -15, structure X 1 -16, structure X 1 -17, structure X 1 -18, structure X 1 -19, structure X 1 -20, structure X 1 -21, structure X 1 -22, structure X 1 -23, structure X 1 -24, structure X 1 -25, structure X 1 -26, structure X 1 -27, structure X 1 -28, structure X 1 -29, structure X 1 -30, structure X 1 -31, structure X 1 -32, structure X 1 -33, structure X 1 -34, structure X 1 -35, structure X 1 -36, structure X 1 -37, structure X 1 -38, structure X 1 -39, structure X 1 -40, structure X 1 -41, structure X 1 -42, structure X 1 -43, structure X 1 -44, structure X 1 -45, structure X 1 -46, structure X 1 -47, structure X 1 -48, structure X 1 -49, structure X 1 -50, structure X 1 -51, structure X 1 -52, structure X 1 -53, structure X 1 -54, structure X 1 -55, structure X 1 -56, structure X 1 -57, structure X 1 -58, structure X 1 -59, structure X 1 -60, structure X 1 -61, structure X 1 -62, structure X 1 -63, structure X 1 -64, structure X 1 -65, structure X 1 -66, structure X 1 -67, structure X 1 -68, structure X 1 -69, structure X 1 -70, structure X 1 -71, structure X 1 -72, structure X 1 -73, structure X 1 -74, structure X 1 -75, structure X 1 -76, structure X 1 -77, structure X 1 -78, structure X 1 -79, structure X 1 -80, structure X 1 -81 and structure X 1 Selected from the group consisting of -82;
Rs- together with Y is R 6 OCH 2 C (R Five ) =, Or alone, R 6 OOCCH (NHR 7 ) (CH 2 ) n C (= O) NH-, R 6 OOCCH (NHR 7 ) (CH 2 ) n SC (= O) NH-, CF Three SCH 2 C (= O) NH-, CF Three CH 2 C (= O) NH-, CHF 2 SCH 2 C (= O) NH-, CH 2 FSCH 2 C (= O) NH-, NH 2 C (= O) CHFS-CH 2 C (= O) NH-, R 7 NHCH (C (= O) OW) CH 2 SCH 2 C (= O) NH-, R 7 NHCH (L 1 -L Four -L 2 -W) CH 2 SCH 2 C (= O) NH-, CNCH 2 SCH 2 C (= O) NH-, CH Three (CH 2 ) n C (= O) NH-, R 7 N = CHNR 7 CH 2 CH 2 S-, R 7 N = C (NHR 7 ) NHC (= O)-, R 7 N = C (NHR 7 ) NHC (= O) CH 2 , CH Three C (Cl) = CHCH 2 SCH 2 C (= O) NH-, (CH Three ) 2 C (OR 6 )-, CNCH 2 C (= O) NH-, CNCH 2 CH 2 S-, R 7 HN = CH (NR 7 ) CH 2 CH 2 S-, CH 2 = CHCH 2 SCH 2 C (= O) NH-, CH Three CH (OH)-, CH Three CH (OR 8 )-, CH Three CH (Y 1 )-, (CH Three ) 2 CH-, CH Three CH 2 -, CH Three (CH 2 ) n CH = CH (CH 2 ) m C (═O) NH— (wherein n or m = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6,...), Structure Rs-1, structure Rs-2, structure Rs-3, structure Rs-4, structure Rs-5, structure Rs-6, structure Rs-7, structure Rs-8, structure Rs-9, structure Rs-10, structure Rs-11, structure Rs-12, structure Rs-13, structure Rs-14, structure Rs-15, structure Rs-16, structure Rs-17, structure Rs-18, structure Rs-19, structure Rs-20, structure Rs-21, structure Rs-22, structure Rs-23, structure Rs-24, structure Rs-25, structure Rs-26, structure Rs-27, structure Rs-28, structure Rs-29, structure Rs-30, structure Rs-31, structure Rs-32, structure Rs-33, structure Rs-34, structure Rs-35, structure Rs-36, structure Rs-37, structure Rs-38, structure Rs-39, the structure rs-40, the structure rs-41, the structure rs-42, selected from the group consisting of structure rs-43, the structure rs-44, the structure rs-45 and structures Rs-46,;
W is H, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxy, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl , Substituted and unsubstituted heteroaryl, structure Wa, structure W-1, structure W-2, structure W-3, structure W-4, structure W-5, structure W-6, structure W-7, structure W-8 , Structure W-9, Structure W-10, Structure W-11, Structure W-12, Structure W-13, Structure W-14, Structure W-15, Structure W-16, Structure W-17, and Structure W- Selected from the group consisting of 18;
Z is CH 2 , S, SO, SO 2 , NH, NR 6 , CHCH Three , CHCH 2 CH Three , CR 6 , R 6 , -C (= O)-, and O;
AA represents any amino acid;
each of m and n is independently selected from the group consisting of 0 and an integer;
HA is nothing, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitric acid, sulfuric acid, disulfuric acid, phosphoric acid, phosphorous acid, phosphonic acid, isonicotinic acid, acetic acid, lactic acid, salicylic acid, citric acid Acid, tartaric acid, pantothenic acid, ditartaric acid, ascorbic acid, succinic acid, maleic acid, gentisic acid, fumaric acid, gluconic acid, glucuronic acid, saccharic acid, formic acid, benzoic acid, glutamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzene Selected from the group consisting of sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and pamoic acid;
R is nothing, H, CH 2 C (= O) OR 6 Substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halides, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted Selected from the group consisting of substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, and substituted and unsubstituted heteroaryl, wherein any CH in R 2 Are O, S, P, NR 6 Or may be further substituted with any other pharmaceutically acceptable group;
R 1 ~ R Three Is independently H, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted Selected from the group consisting of substituted aryl and substituted and unsubstituted heteroaryl residues;
R Five And R 35 Are independently H, C (═O) NH. 2 , CH 2 CH 2 OR 6 , CH 2 CH 2 N (CH Three ) 2 , CH 2 CH 2 N (CH 2 CH Three ) 2 , Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted cycloalkyloxyl, substituted and unsubstituted aryl , Substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkylcarbonyl, substituted and unsubstituted alkylamino, —C (═O) —W, L 1 -L Four -L 2 -Selected from the group consisting of W and W;
R 6 , R 36 And R 46 Are independently H, F, Cl, Br, I, Na + , K + , C (= O) R Five 2-oxo-1-imidazolidinyl, phenyl, 5-indanyl, 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl, 4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-yl, substituted and unsubstituted alkyl, substituted And unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted cycloalkyloxyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted Substituted heteroaryl, -C (= O) -W, -L 1 -L Four -L 2 -Selected from the group consisting of W and W;
R 7 And R 37 Are independently H, F, Cl, Br, I, CH Three NHC (= O) CH 2 CH (NHR 8 ) C (= O), R Five N = C (NHR 6 ) NHC (= O)-, C (= O) CH Three , C (= O) R 6 , PO (OR Five ) OR 6 Substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted Substituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkylcarbonyl, substituted and unsubstituted alkylamino, L 1 -L Four -L 2 -W, as well as selected from the group consisting of C-(= O) -W;
R 8 And R 38 Are independently H, F, Cl, Br, I, CH Three , C 2 H Five , CF Three , CH 2 CH 2 F, CH 2 CH 2 Cl, CH 2 CH 2 Br, CH 2 CH 2 I, CH 2 CHF 2 , CH 2 CF Three , CH 2 F, CH 2 Cl, CH 2 Br, CH 2 I, CH 2 NR 6 R 7 , CH (NHR 7 ) CH 2 C (= O) NH 2 , C Three H 7 , C Four H 9 , C Five H 11 , R 6 , C (= O) R 6 , C (= O) NH 2 , CH 2 C (= O) NH 2 , CH 2 OC (= O) NH 2 , PO (OR Five ) OR 6 , C (CH Three ) 2 C (= O) OR 6 , CH (CH Three ) C (= O) OR 6 , CH 2 C (= O) OR 6 , C (= O) -W, L 1 -L Four -L 2 -W, W, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted Selected from the group consisting of perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halides, and substituted and unsubstituted alkylcarbonyl;
R 11 ~ R 16 Is independently nothing, H, CH 2 C (= O) OR 11 Substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halides, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted And selected from the group consisting of unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, and substituted and unsubstituted heteroaryl;
X is nothing, C (= O), OC (= O), CH 2 , CH, S, NH, NR 6 And selected from the group consisting of O;
X 2 Is nothing, H, CH 2 (CH 2 ) n OR 8 , Cl, F, Br, I, NO 2 , CN, CF Three , C 2 F Five , C Three F 7 , OCF Three , OC 2 F Five , NH 2 , NHR 6 , CH Three , C 2 H Five , R 6 , C (= O) NH 2 , CH 2 OC (= O) NH 2 , CH 2 C (= O) OR Five , CH 2 (CH 2 ) n N (CH Three ) 2 , CH 2 (CH 2 ) n SO Three R Five Selected from the group consisting of: substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, and substituted and unsubstituted alkyloxyl;
X Three Is nothing, H, N Three , SO Three W, F, Cl, Br, OH, OCH Three , OR 6 , CH Three , R 6 , C (= O) OW, OW, L 1 -L Four -L 2 -Selected from the group consisting of W and I; X Four Is nothing, N, CH, and CY 1 Selected from the group consisting of:
X Five And X 35 Is independently nothing, C (= O), OC (= O), CH 2 , CH, S, O, and NR Five Selected from the group consisting of:
X 6 , X 36 And X 46 Is independently nothing, C (= O), OC (= O), CH 2 , CH, S, O, and NR Five Selected from the group consisting of:
X 7 Is nothing, C (= O), OC (= O), CH 2 , CH, S, O, and NR Five Selected from the group consisting of:
Y 1 , Y 31 , Y 2 , Y 32 , Y Three And Y Four Are independently H, OH, OW, OC (= O) W, L 1 -L Four -L 2 -W, OC (= O) CH Three , CH Three , C 2 H Five , C Three H 7 , C Four H 9 , R 6 , SO Three R 6 , CH 2 OR 6 , CH 2 OC (= O) R 6 , CH 2 C (= O) OR 8 , OCH Three , OC 2 H Five , OR 6 , CH Three SO 2 , R 6 SO 2 , CH Three SO Three , R 6 SO Three , NO 2 , CN, CF Three , OCF Three , CH 2 (CH 2 ) n NR Five R 6 , CH 2 (CH 2 ) n OR 6 , CH (C (= O) NH 2 NHR 6 , CH 2 C (= O) NH 2 , F, Br, I, Cl, CH═CHC (═O) NHCH 2 C (= O) OW, CH = CHC (= O) NHCH 2 L 1 -L Four -L 2 -W, NR 8 C (= O) R Five , SO 2 NR Five R 8 , C (= O) R Five , SR Five Substituted, unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkyl halides, and substituted and unsubstituted alkylcarbonyl Selected from the group consisting of:
L 1 And L 31 Is independently nothing, O, S, -OL Three -, -S-L Three -, -N (L Three )-, -N (L Three ) -CH 2 -O, -N (L Three ) -CH 2 -N (L Five )-, -O-CH 2 -O-, -O-CH (L Three ) -O, and -S-CH (L Three ) Selected from the group consisting of -O-;
L 2 And L 32 Is independently nothing, O, S, -OL Three -, -S-L Three -, -N (L Three )-, -N (L Three ) -CH 2 -O, -N (L Three ) -CH 2 -N (L Five )-, -O-CH 2 -O-, -O-CH (L Three ) -O, -S-CH (L Three ) -O-, -OL Three -, -N-L Three -, -S-L Three -, -N (L Three -L Five -And L Three Selected from the group consisting of:
L Four And L 34 Are independently C = O, C = S,

and
Selected from the group consisting of:
L 1 , L 31 , L 2 , L 32 , L Four , And L 34 For each of the Three And L Five Is independently nothing, H, CH 2 C (= O) OR 6 Substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted Selected from the group consisting of substituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, and substituted and unsubstituted alkyl halides, wherein any carbon or hydrogen is further independently O, S, P, NL Three Or optionally substituted with any other pharmaceutically acceptable group;
L 6 Is independently H, OH, Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl Selected from the group consisting of substituted, unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, and substituted and unsubstituted alkyl halides, wherein any carbon or hydrogen is In addition, independently, O, S, N, P (O) OL 6 , CH = CH, C≡C, CHL 6 , CL 6 L 7 Optionally substituted by an aryl, heteroaryl, or cyclic group;
L 7 Is independently H, OH, Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl Selected from the group consisting of substituted, unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, and substituted and unsubstituted alkyl halides, wherein any carbon or hydrogen is In addition, independently, O, S, N, P (O) OL 6 , CH = CH, C≡C, CHL 6 , CL 6 L 7 Optionally substituted by an aryl, heteroaryl, or cyclic group;
Any CH 2 The group may be substituted by O, S, or NH;
Highly permeable composition.
10. Structure P-1, structure P-2, structure P-3, structure P-4, structure P-5, structure P-6, structure P-7, including its stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts, Structure P-8, Structure P-9, Structure P-10, Structure P-11, Structure P-12, Structure P-13, Structure P-14, Structure P-15, Structure P-16, Structure P-17, Structure P-18, Structure P-19, Structure P-20, Structure P-21, Structure P-22, Structure P-23, Structure P-24, Structure P-25, Structure P-26, Structure P-27, Structure P-28, Structure P-29, Structure P-30, Structure P-31, Structure P-32, Structure P-33, Structure P-34, Structure P-35, Structure P-36, Structure P-37, Structure P-38, Structure P-39, Structure P-40, Structure P-41, Structure P-42, Structure P-43, Structure P-44, Structure P-45, Structure P 46, structure P-47, structure P-48, structure P-49, structure P-50, structure P-51, structure P-52, structure P-53, structure P-54, structure P-55, structure P- 56, structure P-57, structure P-58, structure P-59, structure P-60, structure P-61, structure P-62, structure P-63, structure P-64, structure P-65, structure P- 66, structure P-67, structure P-68, structure P-69, structure P-70, structure P-71, structure P-72, structure P-73, structure P-74, structure P-75, structure P- 76, structure P-77, structure P-78, structure P-79, structure P-80, structure P-81, structure P-82, structure P-83, structure P-84, structure P-85, structure P- 86, structure I-1, structure I-2, structure I-3, structure I-4, structure I-5, structure I-6, structure I-7, structure I-8, structure I-9, structure I-10, structure I-11, structure I-12, structure I-13, structure I-14, structure I-15, structure I-16, structure I-17, structure I-18, structure I-19, structure I-20, structure I-21, structure I-22, structure I-23, structure I-24, structure I-25, structure I-26, structure I-27, structure I-28, structure I-29, Structure I-30, Structure I-31, Structure I-32, Structure I-33, Structure S-1, Structure S-2, Structure S-3, Structure S-4, Structure S-5, Structure S-6, Structure S-7, Structure S-8, Structure S-9, Structure S-10, Structure S-11, Structure S-12, Structure S-13, Structure S-14, Structure S-15, Structure S-16, Structure S-17, Structure S-18, Structure S-19, Structure S-20, Structure T-1, Structure T-2, Structure T-3, Structure T-4, Structure T-5, Structure T-6, Structure T-7, Structure T-8, Structure T-9, Structure T-10, Structure T-11, Structure T-12, Structure T-13, Structure T-14, Structure T-15, And having a structure selected from the group consisting of structure T-16;
m, n, R 1 , R 2 , R Five , R 35 , R 6 , R 36 , R 46 , R 7 , R 8 , R 38 , T, W, X, X 2 , X Four , X Five , X 35 , X 6 , X 36 , X 46 , X 7 , Y 1 , Y 2 , Y 31 , Y 32 , Y Three , Y Four , Z, AA, HA, R, R s And R 11 ~ R 16 Is defined as described above in 8 and 9 above,
10. The highly permeable composition as described in 9 above.
11. 10. A pharmaceutical composition comprising the highly permeable composition as described in 9 above and a pharmaceutically acceptable carrier.
12 12. The pharmaceutical composition according to 11 above, wherein the pharmaceutically acceptable carrier is polar.
13. 12. The pharmaceutical composition according to the above 11, wherein the pharmaceutically acceptable carrier is selected from the group consisting of alcohol, acetone, ester, water, and an aqueous solution.
14 A method for permeating a biological barrier, comprising administering the pharmaceutical composition according to 11 above to the biological barrier.
15. The following steps:
1) covalently bonding a functional unit comprising an antimicrobial agent or antimicrobial-related compound and a transport unit through a linker to form a test composition;
2) administering the test composition to a biological subject or biological barrier; and
3) determining whether the test composition has the desired characteristics
Screening for HPPs of antimicrobial agents or antimicrobial-related compounds for desired characteristics.
16. The desired feature is:
1) the ability of the test composition to penetrate the biological barrier;
2) The ability of the test composition to convert to the parent drug or active agent;
3) Permeability of the test composition;
4) Efficiency of the test composition; and
5) Efficacy of the test composition
16. The method of claim 15, wherein the method is selected from the group consisting of:
17. The following steps:
1) administering the composition according to 9 above to a biological subject;
2) detecting the presence, location, or amount of the composition in the biological subject;
3) detecting the state of the biological subject
A method of diagnosing the state of a biological subject, comprising:
18. The method of claim 17, wherein the composition is labeled.
19. The following steps:
1) administering the composition according to 11 above to a biological subject;
2) detecting the presence, location, or amount of the composition in the biological subject;
3) detecting the state of the biological subject
A method of diagnosing the state of a biological subject, comprising:
20. 20. The method of claim 19, wherein the composition is labeled.
21. A method for treating a condition of a biological subject, comprising administering to the biological subject the highly permeable composition according to 9 or the pharmaceutical composition according to 11 above.
22. 22. The method of claim 21, wherein the condition is selected from the group consisting of pain, injury, and a condition associated with a microorganism.
23. 23. The method of claim 22, wherein the condition associated with the microorganism is selected from the group consisting of a condition associated with a bacterium, a condition associated with a protozoan, a condition associated with a fungus, and a condition caused by a virus.
24. The conditions associated with the bacteria are infection, plague, glandular and pulmonary plague, anthrax, skin anthrax, pulmonary anthrax and gastrointestinal anthrax, Lyme disease, brucellosis, pertussis, acute enteritis, respiratory infections, parrot disease, non Gonococcal urethritis, trachoma, neonatal inclusion conjunctivitis, genopathic lymphogranuloma, pseudomembranous colitis, gas gangrene, food poisoning, anaerobic cellulitis, diphtheria, infant meningitis, hemorrhagic colitis, hemolytic uremic Syndrome, savage disease, pneumonia, bronchitis, peptic ulcer, Legionella disease, Pontiac fever, leptospirosis, listeriosis, leprosy, tuberculosis, mycoplasma pneumonia, gonorrhea, neonatal ophthalmitis, purulent arthritis, meningococcal disease , Waterhouse-Friedelxen syndrome, Rocky mountain spotted fever, typhoid salmonellosis, salmonellosis due to gastroenteritis and total enteritis, bacterial dysentery / bacteria Dysentery, cystitis, meningitis and sepsis, endometritis, otitis media, sinusitis, syphilis, necrotizing fasciitis, streptococcal pharyngitis, scarlet fever, rheumatic fever, impetigo, erysipelas, postpartum fever, 24. The method of claim 23, wherein the method is selected from the group consisting of cholera.
25. The infectious disease state is liver, lung, stomach, brain, kidney, heart, ear, eye, nose, mouth, tongue, colon, pancreas, gallbladder, duodenum, rectal stomach, colorectal, intestine, vein, respiratory system, Infection status of organs selected from the group consisting of blood vessels, rectal anus, and pruritus, respiratory infection, upper respiratory tract infection, urinary tract infection, nosocomial infection, Pseudomonas aeruginosa infection, coagulase-positive staphylococci 25. selected from the group consisting of infections, skin infections, addiction, acute bacterial endocarditis, sepsis, necrotizing pneumonia, implant prosthetic infections, and opportunistic infections due to sepsis and pneumonia the method of.
26. 24. The method of claim 23, wherein the condition associated with the protozoa is selected from the group consisting of malaria, sleeping sickness, and toxoplasmosis.
27. The condition associated with the fungus is selected from the group consisting of aspergillosis, blastosis, ringworm, candidiasis, coccidioidomycosis, cryptococcosis, histoplasmosis, paracoccidioidomycosis, sporotrichosis, and zygomycosis 24. The method according to 23.
28. 24. The method of claim 23, wherein the virus-related condition is selected from the group consisting of influenza, yellow fever, and AIDS.

Claims (13)

構造Ｉ−６、構造Ｉ−８、構造Ｉ−９、構造Ｉ−１０、構造Ｉ−１１、構造Ｉ−１２、構造Ｉ−１３、構造Ｉ−１４、構造Ｉ−１５、構造Ｉ−１６、構造Ｉ−１７、構造Ｉ−１８、構造Ｉ−１９、構造Ｉ−２０、構造Ｉ−２１、構造Ｉ−２２、構造Ｉ−２３、構造Ｉ−２４、構造Ｉ−２５、構造Ｉ−２６、構造Ｉ−２７、構造Ｉ−２８、構造Ｉ−２９、構造Ｉ−３０、構造Ｉ−３１、構造Ｉ−３２及び構造Ｉ−３３からなる群から選択される構造を有する高透過性化合物、その立体異性体又は薬学的に許容される塩：

構造 I-6

構造 I-8 構造 I-9

構造 I-10 構造 I-11

構造 I-12 構造 I-13

構造 I-14 構造 I-15

構造 I-16 構造 I-17

構造 I-18 構造 I-19

構造 I-20 構造 I-21

構造 I-22 構造 I-23


構造 I-26 構造 I-27

構造 I-28 構造 I-29

構造 I-30 構造 I-31

構造 I-32 構造 I-33

Ｗは、構造Ｗ−２を表し；
ＨＡは、何もない、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸、硫酸、二硫酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、二酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびパモ酸からなる群から選択され；
Ｒは、何もない、置換アルキルおよび非置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ1は、Ｈ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、ならびに置換および非置換ヘテロアリール残基からなる群から選択され；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎａ+、Ｋ+ 、２−オキソ−１−イミダゾリジニル、フェニル、５−インダニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、４−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−イル、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換シクロアルキルオキシル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、−Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＷからなる群から選択され；
Ｒ7は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（ＮＨＲ8）Ｃ（＝Ｏ）、Ｒ5Ｎ＝Ｃ（ＮＨＲ6）ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、ＰＯ（ＯＲ5）ＯＲ6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アルキルオキシル、置換および非置換アルケニル、置換および非置換アルキニル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルキルカルボニル、置換および非置換アルキルアミノ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ならびにＣ−（＝Ｏ）−Ｗからなる群から選択され；
Ｒ8は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2ＣＨ2Ｉ、ＣＨ2ＣＨＦ2、ＣＨ2ＣＦ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2Ｃｌ、ＣＨ2Ｂｒ、ＣＨ2Ｉ、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｃ5Ｈ11、Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ6、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、ＰＯ（ＯＲ5）ＯＲ6、Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ6、Ｃ（＝Ｏ）−Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、Ｗ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ11及びＲ12は、独立に、何もない、置換アルキルおよび非置換アルキルからなる群から選択され、但し、Ｒ 11 、Ｒ 12 およびRの少なくとも一つは置換又は非置換アルキルであり；
Ｘは、何もない、またはＣＨ2 から選択され；
Ｘ5は、何もない、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ2、ＣＨ、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ5からなる群から選択され；
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、およびＹ4は、独立に、Ｈ、ＯＨ、ＯＷ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｗ、Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、Ｒ6、ＳＯ3Ｒ6、ＣＨ2ＯＲ6、ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ8、ＯＣＨ3、ＯＣ2Ｈ5、ＯＲ6、ＣＨ3ＳＯ2、Ｒ6ＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ3、Ｒ6ＳＯ3、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＨ2（ＣＨ2）nＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2（ＣＨ2）nＯＲ6、ＣＨ（Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2）ＮＨＲ6、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＷ、ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｌ1−Ｌ4−Ｌ2−Ｗ、ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＳＯ2ＮＲ5Ｒ8、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ5、ＳＲ5、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、置換および非置換ハロゲン化アルキル、ならびに置換および非置換アルキルカルボニルからなる群から選択され、ｎは、０および整数からなる群から選択され；
Ｌ1は、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、および−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｌ2は、何もない、Ｏ、Ｓ、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｎ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5−、およびＬ3からなる群から選択され；
Ｌ4は、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、


および

からなる群から選択され；
Ｌ1、Ｌ2、およびＬ4の各々について、Ｌ3およびＬ5は、独立に、何もない、Ｈ、ＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＯＬ 6、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｐ、または他の薬学的に許容される基により置換されていてもよく；
Ｌ6は、独立に、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換および非置換アルキル、置換および非置換シクロアルキル、置換および非置換ヘテロシクロアルキル、置換および非置換アリール、置換および非置換ヘテロアリール、置換および非置換アルコキシル、置換および非置換アルキルチオ、置換および非置換アルキルアミノ、置換および非置換ペルフルオロアルキル、ならびに置換および非置換ハロゲン化アルキルからなる群から選択され、ここで炭素または水素は、さらに、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、アリール、ヘテロアリール、または環状基により置換されていてもよい。 Structure I-6, the structure I-8, the structure I-9, the structure I-10, the structure I-11, the structure I-12, the structure I-13, the structure I-14, the structure I-15, the structure I-16 , Structure I-17, Structure I-18, Structure I-19, Structure I-20, Structure I-21, Structure I-22, Structure I-23, Structure I-24, Structure I-25, Structure I-26 A highly permeable compound having a structure selected from the group consisting of Structure I-27, Structure I-28, Structure I-29, Structure I-30, Structure I-31, Structure I-32 and Structure I-33, The stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof :

Structure I-6

Structure I-8 Structure I-9

Structure I-10 Structure I-11

Structure I-12 Structure I-13

Structure I-14 Structure I-15

Structure I-16 Structure I-17

Structure I-18 Structure I-19

Structure I-20 Structure I-21

Structure I-22 Structure I-23


Structure I-26 Structure I-27

Structure I-28 Structure I-29

Structure I-30 Structure I-31

Structure I-32 Structure I-33

W represents the structure W-2;
HA is nothing, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitric acid, sulfuric acid, disulfuric acid, phosphoric acid, phosphorous acid, phosphonic acid, isonicotinic acid, acetic acid, lactic acid, salicylic acid, citric acid Acid, tartaric acid, pantothenic acid, ditartaric acid, ascorbic acid, succinic acid, maleic acid, gentisic acid, fumaric acid, gluconic acid, glucuronic acid, saccharic acid, formic acid, benzoic acid, glutamic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzene Selected from the group consisting of sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and pamoic acid;
R is nothing, is selected from substituted alkyl and unsubstituted alkyl or Ranaru group;
R 1 is H, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted Selected from the group consisting of aryl, and substituted and unsubstituted heteroaryl residues;
R 5 is H, C (═O) NH 2 , CH 2 CH 2 OR 6 , CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2 , CH 2 CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 , Cl, F, Br , I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyloxyl, substituted and unsubstituted cycloalkyloxyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted hetero aryl, substituted and unsubstituted alkylcarbonyl, substituted and unsubstituted alkylamino, -C (= O) -W, selected L 1 -L 4 -L 2 -W, and from the group consisting of W;
R 6 is H, F, Cl, Br, I, Na + , K + , 2-oxo-1-imidazolidinyl, phenyl, 5-indanyl, 2,3-dihydro-1H-inden-5-yl, 4- Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-yl, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted alkyl oxyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl oxyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, -C (= O) -W, -L 1 -L 4 -L 2 -W, and from the group consisting of W Selected;
R 7 is H, F, Cl, Br, I, CH 3 NHC (═O) CH 2 CH (NHR 8 ) C (═O), R 5 N═C (NHR 6 ) NHC (═O) —, C (═O) CH 3 , C (═O) R 6 , PO (OR 5 ) OR 6 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted alkyl Oxyl, substituted and unsubstituted alkenyl, substituted and unsubstituted alkynyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkylcarbonyl, substituted and unsubstituted alkylamino, L 1 -L 4 -L 2- Selected from the group consisting of W, and C-(= O) -W;
R 8 is H, F, Cl, Br, I, CH 3 , C 2 H 5 , CF 3 , CH 2 CH 2 F, CH 2 CH 2 Cl, CH 2 CH 2 Br, CH 2 CH 2 I, CH 2 CHF 2, CH 2 CF 3 , CH 2 F, CH 2 Cl, CH 2 Br, CH 2 I, C 3 H 7, C 4 H 9, C 5 H 11, R 6, C (= O) R 6 , C (═O) NH 2 , CH 2 C (═O) NH 2 , CH 2 OC (═O) NH 2 , PO (OR 5 ) OR 6 , C (CH 3 ) 2 C (═O) OR 6 , CH (CH 3) C ( = O) oR 6, CH 2 C (= O) oR 6, C (= O) -W, L 1 -L 4 -L 2 -W, W, substituted and unsubstituted alkyl Substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylamino , Substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted halogenated alkyl, and is selected from the group consisting of substituted and unsubstituted alkylcarbonyl;
R 11 and R 12, independently, nothing is selected from substituted alkyl and unsubstituted alkyl or Ranaru group, provided that at least one of R 11, R 12 and R is a substituted or unsubstituted alkyl;
X is nothing or CH 2 or we selected;
X 5 is selected from the group consisting of nothing, C (═O), OC (═O), CH 2 , CH, S, O, and NR 5 ;
Y 1 , Y 2 , Y 3 , and Y 4 are independently H, OH, OW, OC (═O) W, L 1 -L 4 -L 2 -W, OC (═O) CH 3 , CH 3, C 2 H 5, C 3 H 7, C 4 H 9, R 6, SO 3 R 6, CH 2 OR 6, CH 2 OC (= O) R 6, CH 2 C (= O) OR 8, OCH 3 , OC 2 H 5 , OR 6 , CH 3 SO 2 , R 6 SO 2 , CH 3 SO 3 , R 6 SO 3 , NO 2 , CN, CF 3 , OCF 3 , CH 2 (CH 2 ) n NR 5 R 6 , CH 2 (CH 2 ) n OR 6 , CH (C (═O) NH 2 ) NHR 6 , CH 2 C (═O) NH 2 , F, Br, I, Cl, CH═CHC (= O) NHCH 2 C (= O ) OW, CH = CHC (= O) NHCH 2 L 1 -L 4 -L 2 -W, NR 8 C (= O) R 5, SO 2 NR 5 R 8, C ( = O) R 5, SR 5 , substituted and unsubstituted Perufuru Roarukiru, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, substituted and unsubstituted halogenated alkyl, and is selected from the group consisting of substituted and unsubstituted alkylcarbonyl, n is selected from the group consisting of 0 and an integer ;
L 1 is nothing, O, S, —OL 3 —, —SL 3 —, —N (L 3 ) —, —N (L 3 ) —CH 2 —O, —N (L 3 ) selected from the group consisting of —CH 2 —N (L 5 ) —, —O—CH 2 —O—, —O—CH (L 3 ) —O, and —S—CH (L 3 ) —O—. Is;
L 2 is nothing, O, S, —OL 3 —, —SL 3 —, —N (L 3 ) —, —N (L 3 ) —CH 2 —O, —N (L 3) -CH 2 -N (L 5 ) -, - O-CH 2 -O -, - O-CH (L 3) -O, -S-CH (L 3) -O -, - O-L 3 -, - N-L 3 - , - S-L 3 -, - N (L 3) -L 5 -, and L 3 is selected from the group consisting of;
L 4 is C = O, C = S,


and

Selected from the group consisting of;
For each of L 1 , L 2 , and L 4 , L 3 and L 5 are independently nothing, H, CH 2 C (═O) O L 6 , substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted Cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted heteroaryl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, And carbon or hydrogen may be independently further substituted with O, S, P 2 , or other pharmaceutically acceptable groups. ;
L 6 is independently H, OH, Cl, F, Br, I, substituted and unsubstituted alkyl, substituted and unsubstituted cycloalkyl, substituted and unsubstituted heterocycloalkyl, substituted and unsubstituted aryl, substituted and unsubstituted Selected from the group consisting of heteroaryl, substituted and unsubstituted alkoxyl, substituted and unsubstituted alkylthio, substituted and unsubstituted alkylamino, substituted and unsubstituted perfluoroalkyl, and substituted and unsubstituted alkyl halides, wherein carbon or hydrogen is further, independently, O, S, N, CH = CH, C≡C, aryl, but it may also be substituted by a heteroaryl or a cyclic group. 請求項１に記載の高透過性化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising the highly permeable compound of claim 1 and a pharmaceutically acceptable carrier. 前記薬学的に許容される担体が、極性である、請求項２に記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the pharmaceutically acceptable carrier is polar. 前記薬学的に許容される担体が、アルコール、アセトン、エステル、水、および水溶液からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the pharmaceutically acceptable carrier is selected from the group consisting of alcohol, acetone, ester, water, and aqueous solution. 請求項１に記載の高透過性化合物を含む医薬組成物であって、該医薬組成物が生物学的障壁に投与される場合、請求項１に記載の高透過性化合物が生物学的障壁を透過する、前記医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising a highly permeable compound according to claim 1, wherein the highly permeable compound according to claim 1 has a biological barrier when the pharmaceutical composition is administered to the biological barrier. The pharmaceutical composition that permeates. 生物学的被験体の状態を治療するための、請求項５に記載の医薬組成物。   6. A pharmaceutical composition according to claim 5 for treating a condition in a biological subject. 前記状態が、痛み、傷害、および微生物に関連する状態からなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。   7. The pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the condition is selected from the group consisting of pain, injury, and a condition associated with microorganisms. 前記微生物に関連する状態が、細菌に関連する状態、原虫に関連する状態、真菌に関連する状態、およびウイルスにより引き起こされる状態からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。   8. The pharmaceutical composition of claim 7, wherein the condition associated with the microorganism is selected from the group consisting of a condition associated with a bacterium, a condition associated with a protozoan, a condition associated with a fungus, and a condition caused by a virus. 前記細菌に関連する状態が、感染症、ペスト、腺ペストおよび肺ペスト、炭疽、皮膚炭疽、肺炭疽および胃腸炭疽、ライム病、ブルセラ症、百日咳、急性腸炎、呼吸器感染症、オウム病、非淋菌性尿道炎、トラコーマ、新生児の封入体結膜炎、性病性リンパ肉芽腫、偽膜性大腸炎、ガス壊疽、食中毒、嫌気性蜂巣炎、ジフテリア、乳児の髄膜炎、出血性大腸炎、溶血性尿毒症症候群、野兎病、肺炎、気管支炎、消化性潰瘍、レジオネラ病、ポンティアック熱、レプトスピラ症、リステリア症、ハンセン病、結核、マイコプラズマ肺炎、淋病、新生児眼炎、化膿性関節炎、髄膜炎菌性疾患、ウォーターハウス−フリーデリクセン症候群、ロッキー山紅斑熱、腸チフス型サルモネラ症、胃腸炎および全腸炎によるサルモネラ症、細菌性赤痢／細菌性赤痢、膀胱炎、髄膜炎および敗血症、子宮内膜炎、中耳炎、副鼻腔炎、梅毒、壊死性筋膜炎、連鎖球菌性咽頭炎、猩紅熱、リウマチ熱、膿痂疹、丹毒、産褥熱、ならびにコレラからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。   The conditions associated with the bacteria are infection, plague, glandular and pulmonary plague, anthrax, skin anthrax, pulmonary anthrax and gastrointestinal anthrax, Lyme disease, brucellosis, pertussis, acute enteritis, respiratory infections, parrot disease, non Gonococcal urethritis, trachoma, neonatal inclusion conjunctivitis, genopathic lymphogranuloma, pseudomembranous colitis, gas gangrene, food poisoning, anaerobic cellulitis, diphtheria, infant meningitis, hemorrhagic colitis, hemolytic uremic Syndrome, savage disease, pneumonia, bronchitis, peptic ulcer, Legionella disease, Pontiac fever, leptospirosis, listeriosis, leprosy, tuberculosis, mycoplasma pneumonia, gonorrhea, neonatal ophthalmitis, purulent arthritis, meningococcal disease , Waterhouse-Friedelxen syndrome, Rocky mountain spotted fever, typhoid salmonellosis, salmonellosis due to gastroenteritis and total enteritis, bacterial dysentery / bacteria Dysentery, cystitis, meningitis and sepsis, endometritis, otitis media, sinusitis, syphilis, necrotizing fasciitis, streptococcal pharyngitis, scarlet fever, rheumatic fever, impetigo, erysipelas, postpartum fever, And a pharmaceutical composition according to claim 8 selected from the group consisting of cholera. 前記感染症状態が、肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、目、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸胃、結直腸、腸、静脈、呼吸器系、血管、直腸肛門、および肛門掻痒からなる群から選択される器官の感染症状態、呼吸器感染症、上気道感染症、尿路感染症、院内感染症、緑膿菌感染症、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌感染症、皮膚感染症、中毒症、急性細菌性心内膜炎、敗血症、壊死性肺炎、インプラント補綴の感染症、ならびに敗血症および肺炎による日和見感染症からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬組成物。   The infectious disease state is liver, lung, stomach, brain, kidney, heart, ear, eye, nose, mouth, tongue, colon, pancreas, gallbladder, duodenum, rectal stomach, colorectal, intestine, vein, respiratory system, Infection status of organs selected from the group consisting of blood vessels, rectal anus, and pruritus, respiratory infection, upper respiratory tract infection, urinary tract infection, nosocomial infection, Pseudomonas aeruginosa infection, coagulase-positive staphylococci 10. selected from the group consisting of infections, skin infections, poisoning, acute bacterial endocarditis, sepsis, necrotizing pneumonia, implant prosthetic infections, and opportunistic infections due to sepsis and pneumonia The pharmaceutical composition as described. 前記原虫に関連する状態が、マラリア、睡眠病、およびトキソプラズマ症からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。   9. The pharmaceutical composition according to claim 8, wherein the condition associated with the protozoa is selected from the group consisting of malaria, sleeping sickness, and toxoplasmosis. 前記真菌に関連する状態が、アスペルギルス症、ブラストミセス症、白癬、カンジダ症、コクシジオイデス症、クリプトコッカス症、ヒストプラズマ症、パラコクシジオイデス症、スポロトリクム症、および接合菌症からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。   The condition associated with the fungus is selected from the group consisting of aspergillosis, blastosis, ringworm, candidiasis, coccidioidomycosis, cryptococcosis, histoplasmosis, paracoccidioidomycosis, sporotrichosis, and zygomycosis Item 9. A pharmaceutical composition according to Item 8. 前記ウイルスに関連する状態が、インフルエンザ、黄熱病、およびＡＩＤＳからなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。   9. The pharmaceutical composition of claim 8, wherein the virus-related condition is selected from the group consisting of influenza, yellow fever, and AIDS.
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