JP4778438B2 - 新規な１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型阻害剤 - Google Patents

新規な１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型阻害剤 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型（１７β−ＨＳＤ１）酵素の阻害化合物を表す新規な３，１５−置換されたエストロン誘導体、その塩、これらの化合物を含有する医薬調製物、および、これらの化合物の調製方法に関連する。さらに、本発明は前記新規な３，１５−置換されたエストロン誘導体の治療的使用に関係し、具体的には、ステロイドホルモン依存性の疾患または障害（例えば、１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害を必要とし、かつ／または、内因性１７β−エストラジオール濃度を低下させることを必要とするステロイドホルモン依存性の疾患または障害など）を処置または防止することにおけるそれらの使用に関係する。加えて、本発明は、良性の婦人科障害（具体的には、子宮内膜症）を処置および防止するための、エストロゲン受容体に対する純粋な拮抗的結合親和性をさらには全く有しないか、または、エストロゲン受容体に対する純粋な拮抗的結合親和性のみをさらには有する選択的な１７β−ＨＳＤ１阻害剤の一般的な使用に関連する。
背景
本発明の背景を例示するために本明細書中で使用される刊行物および他の資料、ならびに、特に、実施に関するさらなる詳細を提供するための事例は参考として組み込まれる。
哺乳動物の１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１７β−ＨＳＤ）は、他の反応に加えて、男性ホルモンおよび女性ホルモンの生合成において最後のいくつかの工程を触媒するＮＡＤ（Ｈ）依存性またはＮＡＤＰ（Ｈ）依存性の酵素である。これらの酵素は不活性な１７−ケトステロイドをその活性な１７β−ヒドロキシ形態に転換するか、または、１７−ケトステロイドへの１７β−ヒドロキシ形態の酸化を触媒する。エストロゲン類およびアンドロゲン類はともに１７β−ヒドロキシ形態でそれらの受容体に対して最大の親和性を有するので、１７β−ＨＳＤ酵素は、性ステロイドホルモンの活性の組織特異的な調節において不可欠な役割を果たしている。
現在、１７β−ＨＳＤ酵素ファミリーの１０個のヒト酵素が記載されている（１型〜５型、７型、８型、１０型〜１２型）。ヒト１７β−ＨＳＤファミリーの酵素はそれらの一次構造において３０％未満の類似性を互いに有する。これらの１７β−ＨＳＤは、異なるが、一部の場合には重複するパターンで発現される。異なるタイプの１７β−ＨＳＤはまた、その基質特異性および補因子特異性が異なる。培養状態での無傷の細胞では、１７β−ＨＳＤは反応を一方向で触媒する：１型、３型、５型および７型はＮＡＤＰ（Ｈ）を補因子として使用し、還元反応（活性化）を触媒し、一方、２型、４型、８型および１０型は、ＮＡＤ（Ｈ）を補因子として使用して酸化反応（不活性化）を触媒する［例えば、Ｌａｂｒｉｅ他（２０００）、Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ、１１：４２１〜７、および、Ａｄａｍｓｋｉ＆Ｊａｋｏｂ（２００１）、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒiｎｏｌ、１７１：１〜４を参照のこと。］。
性ステロイドホルモンの活性の組織特異的な調節におけるそれらの不可欠な役割のために、様々な１７β−ＨＳＤが、エストロゲン感受性の病理（例えば、乳ガン、卵巣ガンおよび子宮内膜ガンなど）およびアンドロゲン感受性の病理（例えば、前立腺ガン、良性の前立腺肥大、さ瘡、男性型多毛症など）の発生および発達に関与し得る。その上、多くのタイプの１７β−ＨＳＤがヒトの特定の障害の病理発生に関与していることが示されている。例えば、１７β−ＨＳＤ３が偽半陰陽の発症に関与することが知られており、１７β−ＨＳＤ８が腎多嚢胞性疾患において役割を果たしており、また、１７β−ＨＳＤ４が二機能酵素欠損の発生に関係づけられている。従って、１７β−ＨＳＤ酵素の特異的阻害剤の投与による性ステロイド感受性疾患の処置が、場合により強力かつ特異的な抗エストロゲン剤および抗アンドロゲン剤との併用で提案されている［Ｌａｂｒｉｅ Ｆ他（１９９７）、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、６２：１４８〜５８］。
各タイプの１７β−ＨＳＤが、選択的な基質親和性、無傷な細胞における方向性の（還元的または酸化的）活性、および、特定の組織分布を有するという事実により、薬物作用の選択性を、特定の１７β−ＨＳＤイソ酵素を標的化することによって達成することができる。特定の１７β−ＨＳＤを個々に調節することによって、異なる標的組織におけるエストロゲン類およびアンドロゲン類の局所的濃度およびパラクリン濃度に影響を及ぼすことが可能であり、または、そのような濃度を制御することさえ可能である。
１７β−ＨＳＤファミリーの最も良く特徴づけられている酵素は１７β−ＨＳＤ１［ＥＣ．１．１．１．６２］である。この酵素は、（例えば、リガンドおよび／または補因子を伴って、また、リガンドおよび／または補因子を伴うことなく）種々の機能性状態で結晶化させることができる。インビトロでは、１７β−ＨＳＤ１酵素はエストロン（Ｅ１）とエストラジオール（Ｅ２）との間での還元および酸化を触媒する。しかしながら、生理学的なインビボ条件のもとでは、この酵素はエストロン（Ｅ１）からエストラジオール（Ｅ２）への還元反応を触媒するだけである。１７β−ＨＳＤ１は、様々なホルモン依存性組織で、例えば、胎盤、乳腺組織、または、子宮および子宮内膜の組織などでそれぞれ発現することが見出されていた。エストラジオール自体は、特に、著しくそれほど活性でないエストロンとの比較では、核のエストロゲン受容体に結合することによって様々な遺伝子の発現を調節し、また、標的細胞の増殖および分化において不可欠な役割を果たす非常に強力なホルモンである。生理学的ならびに病理学的な細胞増殖はエストラジオール依存性であり得る。特に、多くの乳ガン細胞は、局所的に上昇したエストラジオール濃度によって刺激される。その上、良性の病理（例えば、子宮内膜症、子宮平滑筋腫（類線維腫または筋腫）、腺筋症、月経過多、子宮出血および月経困難症など）の発生または経過が、著しく高いエストラジオールレベルの存在に依存している。
子宮内膜症は、生殖可能な年齢の女性の１０％〜１５％が罹る広く知られている婦人科障害である。子宮内膜症は、生存可能な子宮内膜の腺細胞および基質細胞が子宮腔の外側に存在するとして定義される良性の疾患である。子宮内膜症は骨盤域において最も頻繁に見出される。子宮内膜症を発症している女性において、逆行性月経（最も可能性のある機構）によって腹膜腔に進入する子宮内膜細胞は、腹膜裏層に接着し、侵入する能力を有しており、その後、潜り込み、成長することができる。潜り込んだ細胞は、子宮における子宮内膜と同様な方法で月経周期のステロイドホルモンに対して応答する。浸潤した病巣、および、塊から離れることができないこれらの病巣からの血液により、周りの組織の炎症が引き起こされる。子宮内膜症の最も一般的な症状は、月経困難症、性交疼痛および（慢性的な）腹痛である。これらの症状の発生は病巣の程度には関連しない。重症の子宮内膜症の女性の一部は無症状であり、一方で、軽度の子宮内膜症の女性がひどい痛みを有する場合がある。今日まで、子宮内膜症を診断するための確実な非浸襲的検査は得られていない。腹腔鏡検査を、この疾患を診断するために行わなければならない。子宮内膜症は、アメリカ不妊症学会（ＡＦＳ）によって示された４つの病期に従って分類される。子宮内膜症の位置および程度によって、第Ｉ期は極微の疾患に対応し、第ＩＶ期は重症である。子宮内膜症は不妊症女性の５０％までに見出される。しかしながら、現時点では、因果関係が、軽度の子宮内膜症と、不妊症との間では証明されていない。中程度〜重症の子宮内膜症は、不妊症を生じさせる卵管の損傷および癒着を引き起こすことがある。子宮内膜症の処置の目的は、痛みの緩和、子宮内膜症組織を消散させること、および、（所望されるならば）受胎能力の回復である。２つの一般的な処置が、手術、あるいは、抗炎症治療および／またはホルモン治療、あるいは、それらの併用である。
子宮平滑筋腫（類線維腫または筋腫）は良性のクローン性腫瘍であり、ヒト子宮の平滑筋細胞から生じる。子宮平滑筋腫は、臨床的には２５％までの女性において見られ、子宮摘出のためのただ一つの最も一般的な適応である。子宮平滑筋腫は重大な病的状態を引き起こし、これらには、長引く重い月経出血、骨盤の圧迫および痛み、泌尿器系の問題、ならびに、希な場合には生殖機能不全が含まれる。筋腫の病態生理学は十分には理解されていない。筋腫は、粘膜下（子宮内膜の下）、粘膜内（子宮筋層の内部）および漿膜下（子宮の漿膜区画から突き出て）に見出され、しかし、ほとんどがこれら３つの異なるタイプの混合型形態である。平滑筋腫細胞におけるエストロゲン受容体の存在がＴａｍａｙａ他［Ｔａｍａｙａ他（１９８５）、Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｓｃａｎｄ、６４：３０７〜９］によって研究されている。Ｔａｍａｙａ他は、プロゲステロン受容体およびアンドロゲン受容体のレベルと比較されたエストロゲン受容体の比率が、平滑筋腫では、対応する正常な子宮筋層よりも大きかったことを示している。手術が、これまで長い間、筋腫に対する主要な処置であった。その上、筋腫を処置するために提案されている医学的治療は、様々なステロイド剤（例えば、アンドロゲン様ステロイド（ダナゾールまたはゲストリノン）、ＧｎＲＨアゴニスト、およびプロゲストゲン類など）の投与を含んでおり、それにより、その投与は、多くの場合、様々な重篤な副作用を伴う。
子宮平滑筋腫および子宮内膜症の処置に関して上記で述べられていることはすべて、他の良性の婦人科障害（特に、腺筋症、機能的な月経過多および子宮出血）に対して等しく適用される。これらの良性の婦人科障害はすべてがエストロゲン感受性であり、子宮平滑筋腫および子宮内膜症に関して以前に本明細書中に記載されたように同程度の方法で処置される。しかしながら、利用可能な薬学的処置は同じ大きな欠点に悩まされている。すなわち、利用可能な薬学的処置は、副作用が処置すべき症状よりもひどくなると中断しなければならず、また、症状が、治療を中断した後に再び現れる。
上記の悪性および良性の病理はすべてが１７β−エストラジオール依存性であるので、それぞれの組織における内因性１７β−エストラジオール濃度の減少は、前記組織における１７β−エストラジオール細胞の損なわれた増殖または低下した増殖をもたらす。従って、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤は、筋腫、子宮内膜症組織、腺筋症組織および子宮内膜組織におけるエストロゲン類の内生的産生（特に、１７β−エストラジオールの内生的産生）を弱めるためのその使用に十分に適すると結論することができる。還元反応を優先的に触媒する１７β−ＨＳＤ１に対して選択的阻害剤として作用する化合物の適用は、活性なエストラジオールへのエストロンの還元的転換が低下するか、または抑制されるので、低下した細胞内エストラジオール濃度をもたらす。従って、１７β−ＨＳＤ１の可逆的阻害剤、または、１７β−ＨＳＤ１の不可逆的阻害剤でさえ、ステロイドホルモン依存性（特に、１７β−エストラジオール依存性）の障害または疾患の予防および／または処置において著しい役割を果たし得る。その上、１７β−ＨＳＤ１の可逆的阻害剤、または、１７β−ＨＳＤ１の不可逆的阻害剤でさえ、エストラジオール受容体（特に、エストロゲン受容体αサブタイプ）に対する純粋な拮抗的結合活性を全く有しないか、またはエストラジオール受容体（特に、エストロゲン受容体αサブタイプ）に対する純粋な拮抗的結合活性のみを有するに違いない。これは、エストロゲン受容体の作動的結合は活性化をもたらし、従って、様々な遺伝子の調節によって標的細胞の増殖および分化を生じさせるからである。対照的に、エストロゲン受容体のアンタゴニスト（いわゆる、抗エストロゲン剤）は特定の受容体タンパク質に競合的に結合し、従って、内因性エストロゲン類がそれらの特定の結合部位に接近することを妨げる。
現在、乳ガン、前立腺ガン、卵巣ガン、子宮ガン、子宮内膜ガンおよび子宮内膜過形成のようないくつかの悪性疾患が、選択的な１７β−ＨＳＤ１阻害剤の投与によって処置され得ることが文献において記載されている。その上、選択的な１７β−ＨＳＤ１阻害剤は、上記のホルモン依存性ガン（特に、乳ガン）を防止するために有用であり得る。国際特許出願公開ＷＯ２００４／０８０２７１は、１７ＨＳＤ１酵素活性によって引き起こされる障害（特に、乳ガン）を防止または処置するためのある種の１７β−ＨＳＤ１阻害剤（いわゆる、化合物Ａ）の使用を開示する。さらに、国際特許出願公開ＷＯ０３／０１７９７３は、子宮平滑筋腫、子宮内膜症、腺筋症、機能性な月経過多および子宮出血からなる群から選択される女性における良性の婦人科障害を処置または防止する方法において使用される薬物送達ビヒクルの製造における選択的エストロゲン酵素調節剤（ＳＥＥＭ）の使用を記載しており、この場合、その方法は、良性の婦人科障害に罹患している女性に、前記良性の婦人科学害の症状を防止または軽減するための治療効果的な投薬量で、アロマターゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、１７β−ＨＳＤ１阻害剤、およびそれらの組合せからなる群から選択されるＳＥＥＭを膣内投与することを含む。
ステロイド起源およびさらには非ステロイド起源の１７β−ＨＳＤ１酵素の可逆的阻害剤または不可逆的阻害のいくつかが既に文献から知られている。これらの阻害分子（これらは主として基質コア構造または補因子様コア構造を有する）の特徴が文献に報告されている［Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ．（２００３）、Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、１０：４５３〜７７に総説される］。
例えば、ＴｒｅｍｂｌａｙおよびＰｏｉｒｉｅｒはエストラジオール誘導体の１６−［カルバモイル−（ブロモメチル）アルキル］エストラジオールを記載しており、酵素１７β−ＨＳＤ１によって触媒されるエストラジオール形成のその阻害に関して誘導体を試験した［ＴｒｅｍｂｌａｙおよびＰｏｉｒｉｅｒ（１９９８）、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．、６６：１７９〜１９１］。Ｐｏｉｒｉｅｒおよび共同研究者らはエストラジオールの６β−チアヘプタン−ブチル−メチル−アミド誘導体を１７β−ＨＳＤ１酵素の強力かつ選択的な阻害剤として記載する［Ｐｏｉｒｉｅｒ他（１９９８）、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．、６４：８３〜９０］。さらに、Ｐｏｉｒｉｅｒおよび共同研究者らは、１７β−ＨＳＤ酵素の潜在的な阻害剤であり得る、３つの異なる長さ（ｎ＝８、１０または１２）のＮ−ブチル、Ｎ−メチルのアルキルアミド側鎖を１５位に有する新しい１７β−エストラジオール誘導体を記載する［Ｐｏｉｒｉｅｒ他（１９９１）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４７（３７）：７７５１〜７７６６］。これらの化合物の生物学的活性は、エストロゲン受容体結合親和性、エストロゲン様活性および抗エストロゲン様活性に関して調べられただけであった［Ｐｏｉｒｉｅｒ他（１９９６）、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、６（２１）：２５３７〜２５４２］。加えて、ＰｅｌｌｅｔｉｅｒおよびＰｏｉｒｉｅｒは、１７β−ＨＳＤ酵素の潜在的な阻害剤であり得る、異なるブロモアルキル側鎖を有する新規な１７β−エストラジオール誘導体を記載する［ＰｅｌｌｅｔｉｅｒおよびＰｏｉｒｉｅｒ（１９９６）、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、４（１０）：１６１７〜１６２８］。Ｓａｍおよび共同研究者らは、１７β−ＨＳＤ１阻害特性を有する、ハロゲン化アルキル側鎖がステロイドＤ環の１６α位または１７α位に存在するエストラジオール誘導体をいくつか記載する［Ｓａｍ他（１９９８）、Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１５：１５７〜１８０］。さらに、一部の抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェンなど）が弱い１７β−ＨＳＤ阻害特性を有するという発見は、同様に抗エストロゲン様でもある強力な１７β−ＨＳＤ１阻害剤を開発することが可能であり得ることを示唆していた［Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ．（２００３）、Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、１０：４５３〜７７に総説される］。上記の既に知られている化合物のいくつかはまた抗エストロゲン特性を示す（例えば、Ｐｏｉｒｉｅｒおよび共同研究者らによって記載されるエストラジオールの６β−チアヘプタン−ブチル−メチル−アミド誘導体［Ｐｏｉｒｉｅｒ他（１９９８）、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．、６４：８３〜９０］）。上記化合物はどれも、これまで臨床的に使用されていない。
さらに、国際特許出願公開ＷＯ２００４／０８５４５７は、種々の置換基をＣ３位、Ｃ６位、Ｃ１６位および／またはＣ１７位に有する様々なエストロン誘導体を強力な１７β−ＨＳＤ１阻害剤として開示する。
さらに、Ｂ環、Ｃ環およびＤ環が置換された種々のエストラジオールカルボン酸エステルの合成がＬａｂａｒｅｅ他によって記載されていた［Ｌａｂａｒｅｅ他（２００３）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６：１８８６〜１９０４］。しかしながら、これらのエステルはそのエストロゲン様能力に関して分析されただけであった。関連した国際特許出願公開ＷＯ２００４／０８５３４５は、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｏ−Ｒ側鎖（式中、Ｒは、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン基で場合により置換されるＣ１〜Ｃ５アルキル基（例えば、ＣＨ２ＣＨ２Ｆまたは他の基（例えば、ＣＨ２ＣＨＦ２基、ＣＨ２ＣＦ３基またはＣＦ３基）など）である；ｍは０〜５である）を有する１５α置換されたエストラジオール化合物を開示する。この１５αエストラジオールエステルは、著しい全身作用を有しない局所的に活性なエストロゲン剤として記載される。
従って、１７β−ＨＳＤ１酵素を、望ましくは、１７β−ＨＳＤタンパク質ファミリーの他の酵素、あるいは、性ステロイドの分解または活性化の触媒を実質的に阻害することなく、選択的に阻害することによってステロイドホルモン依存性の疾患または障害（例えば、乳ガン、子宮内膜症および子宮平滑筋腫など）を処置および／または防止するために適する化合物の開発が求められている。具体的には、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤（それにより、化合物は、エストロゲン受容体（サブタイプαおよびサブタイプβの両方）に対する純粋な拮抗的結合親和性をさらには全く有しないか、または、エストロゲン受容体（サブタイプαおよびサブタイプβの両方）に対する純粋な拮抗的結合親和性のみをさらには有する）を開発することが本発明の目的の１つである。さらに、特に閉経期前および閉経期の女性について、エストロゲン依存性の良性の婦人科障害に対する新しいタイプの治療様式（それにより、治療は重篤な副作用を生じさせてはならない）を提供することが依然として求められている。
発明の概要
従って、有益な薬理学的性質を有し、かつ、エストロゲン依存性の疾患および障害を処置するために適する、酵素１７β−ＨＳＤ１の新規な阻害剤を開発することが本発明の目的の１つである。
今回、アミド型、エステル型、カルボニル型、ヒドロゾン型、アルコール型、エーテル型、ウレア型、カルバマート型、「レトロ」−アミド型、スルホニルウレア型、スルファミド型、スルファマート型、「レトロ」−スルホンアミド型、「レトロ」−カルバマート型、「レトロ」−エステル型またはスルホニルカルバマート型の側鎖を１５位に有する新規な３，１５−置換されたエストロン誘導体が、１７β−ＨＳＤ酵素の阻害を必要とする治療において、特に、ステロイドホルモン依存性の疾患または障害の処置または防止において有益であることが見出されている。特に、式（Ｉ）の化合物は１７β−ＨＳＤ酵素の強力な阻害剤を表しており、悪性のステロイド依存性の疾患または障害（例えば、乳ガン、前立腺ガン、卵巣ガン、子宮ガン、子宮内膜ガンおよび子宮内膜過形成など）を処置するために、しかし、また、良性のステロイド依存性の疾患または障害（例えば、子宮内膜症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多、子宮出血、前立腺炎、良性の前立腺肥大、排尿障害または下部尿路症候群など）を処置および／または予防するために有益な薬理学的性質を有する。本発明の化合物の有効量を用いて処置および／または防止され得るさらなるエストロゲン依存性疾患には、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、結腸ガン、組織創傷、皮膚のしわ、および白内障がある。
さらに、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤の有効量の投与によって良性の婦人科疾患または障害（例えば、子宮内膜症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多、子宮出血または排尿障害など）を処置するための新しい治療様式を提供することが本発明の目的の１つであった。好ましくは、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤は、エストロゲン受容体に対する純粋な拮抗的結合親和性を全く有しないか、または、エストロゲン受容体に対する純粋な拮抗的結合親和性のみを有する。特に、エストロゲン依存性の良性の障害に対するこの新規なタイプの治療様式は閉経期前および閉経期の女性に適する。
従って、本発明は、下記の一般式Ｉ：
Figure 0004778438
 ［式中、
（ｉ）Ｘは、
（ａ）結合、
（ｂ）−ＮＲ３−、または
（ｃ）−Ｏ−
を表す；
Ａは、
（ａ）−ＣＯ−
を表すか、または
（ｂ）Ｘが結合または−ＮＲ３−を表すという条件のもとで、Ａは−ＳＯ２−を表す；
Ｙは、
（ａ）−ＮＲ４−、
（ｂ）Ｘが−ＮＲ３−を表すという条件のもとで、−Ｏ−、
（ｃ）結合、
（ｄ）Ｘが−ＮＲ３−を表し、かつ、Ａが−ＣＯ−を表すという条件のもとで、−ＮＨ−ＳＯ２−、
（ｅ）Ｘが−Ｏ−を表すという条件のもとで、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ４−、または
（ｆ）Ｘが結合を表すという条件のもとで、−ＮＨ−ＮＲ４−
を表す；
あるいは
（ｉｉ）−Ｘ−Ａ−Ｙ−は一緒になって−Ｏ−を表す；
かつ、
Ｒ１およびＲ３は、独立して、
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）ハロゲン、ニトリル、−ＯＲ６、−ＳＲ６または−ＣＯＯＲ６で場合により置換される−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては３までであり、前記ハロゲン基、ニトリル基、−ＯＲ６基、−ＳＲ６基または−ＣＯＯＲ６基の任意の組合せについては２までである）、
（ｃ）ハロゲン、ニトリル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｒ６または−ＣＯＯＲ６で場合により置換される−フェニル（ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについてはペルハロまでであり、前記ハロゲン基、ニトリル基、−ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｒ６基または−ＣＯＯＲ６基の任意の組合せについては２までである）、
（ｄ）アルキル部分が３つまでのハロゲンで場合により置換され、かつ、フェニル部分が、ハロゲン、ニトリル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｒ６または−ＣＯＯＲ６で場合により置換される−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル（ただし、前記フェニル部分における置換基の数は、ハロゲンについてはペルハロまでであり、前記ハロゲン基、ニトリル基、−ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｒ６基または−ＣＯＯＲ６基の任意の組合せについては２までである）
から選択される；
Ｒ２およびＲ４は、独立して、
（ａ）−Ｈ、ただし、Ｘが結合を表し、Ａが−ＣＯ−を表し、かつ、Ｙが−Ｏ−または結合を表すならば、Ｒ２は−Ｈとは異なる；
（ｂ）場合により置換されたアルキル、
（ｃ）Ｙが−ＮＨ−ＮＲ４−を表すという条件のもとで、場合により置換されたアシル、
（ｄ）場合により置換されたアリール、
（ｅ）場合により置換されたヘテロアリール、および
（ｆ）場合により置換されたシクロヘテロアルキル
から選択される；
あるいは、Ｙが、−ＮＲ４−、−ＮＨ−ＮＲ４−または−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ４−を表すという条件のもとで、
Ｒ２およびＲ４は、Ｒ２およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、場合により飽和、部分的不飽和または芳香族である複素環状の４員環、５員環、６員環、７員環または８員環を形成し、この場合、前記環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される３つまでのさらなるヘテロ原子（ただし、さらなるＮ原子の数は、０、１、２または３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが、０、１または２である）を場合により含有し、かつ、前記環は場合により多環縮合環系の一部である（ただし、環または環系は場合により置換される）；
Ｒ６は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す；かつ
ｎは、０、１、２、３、４、５または６を表し、ただし、Ｘが−ＮＲ３−または−Ｏ−を表すならば、ｎは０とは異なる］の化合物、ならびに、そのすべての立体異性体、薬理学に許容され得る塩およびプロドラッグに関連する。
従って、本発明は、
−Ｘ−Ａ−Ｙ−が一緒になって、
（ａ）−ＣＯ−ＮＲ４−、
（ｂ）−ＣＯ−Ｏ−、
（ｃ）−ＣＯ−、
（ｄ）−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ４−、
（ｅ）−ＮＲ３−ＣＯ−ＮＲ４−、
（ｆ）−ＮＲ３−ＣＯ−Ｏ−、
（ｇ）−ＮＲ３−ＣＯ−、
（ｈ）−ＮＲ３−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−、
（ｉ）−ＮＲ３−ＳＯ２−ＮＲ４−、
（ｊ）−ＮＲ３−ＳＯ２−Ｏ−、
（ｋ）−ＮＲ３−ＳＯ２−、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ４−、
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ−、
（ｎ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ４−、または
（ｏ）−Ｏ−
を表す一般式Ｉの化合物に関連する。
さらなる実施形態において、本発明は、下記の式（ＩＩ）：
Figure 0004778438
 を有する光学的に純粋な１５αエナンチオマーまたはその生理学的に許容され得る塩である一般式Ｉの化合物に関連する。さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）（式中、Ｘが−ＮＲ３−または−Ｏ−を表すならば、ｎは、１、２、３または４を表す；または、Ｘが結合を表すならば、ｎは、０、１、２または３を表す）を有する１５αエナンチオマーに関連する。
別の実施形態において、本発明は、下記の式（ＩＩＩ）：
Figure 0004778438
 を有する光学的に純粋な１５βエナンチオマーまたはその生理学的に許容され得る塩である一般式Ｉの化合物に関連する。さらなる実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）（式中、Ｘが結合を表すならば、ｎは、２、３、４または５を表す；または、Ｘが−ＮＲ３−または−Ｏ−結合を表すならば、ｎは、３、４、５または６を表す）を有する１５βエナンチオマーに関連する。
本発明の１つの好ましい実施形態は、Ｒ３が存在するならば、Ｒ１およびＲ３が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、およびフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、ベンジル）から独立して選択される、一般式Ｉの化合物に関連する。
本発明のさらなる好ましい実施形態は、Ｒ３が存在するならば、Ｒ１およびＲ３がＨおよびメチルから独立して選択される、一般式Ｉの化合物に関連する。
本発明のさらなる好ましい実施形態は、Ｘが−ＮＲ３−または−Ｏ−を表し、かつ、Ｙが−ＮＲ２Ｒ４−を表すならば、Ｒ４が−Ｈである、一般式Ｉの化合物に関連する。
本発明の好ましい実施形態は、下記のように定義される一般式Ｉの化合物に関連する：
Ｒ２およびＲ４が、独立して、下記の（ａ）〜（ｆ）から選択される：
（ａ）−Ｈ、ただし、Ｘが結合を表し、Ａが−ＣＯ−を表し、かつ、Ｙが−Ｏ−または結合を表すならば、Ｒ２は−Ｈとは異なる；
（ｂ）下記の置換基からなる群から独立して選択される５つまでの置換基で場合により置換される−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル：ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アミド、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、スルファモイル、スルホンアミド、アシル、カルボキシル、アシルアミノ、
アリール（この場合、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル、アシルアミノおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される；または、アリールは、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳなど、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和または部分的不飽和の環状の５員環系、６員環系、７員環系または８員環系になる２つの基によって場合により置換される）、
ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル、アシルアミノ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換され、
それにより、各アリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される）、および
シクロヘテロアルキル（この場合、シクロヘテロアルキル基は、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシルおよびアシルアミノからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換され、
それにより、各アリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される）；
（ｃ）アシル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ'（式中、Ｒ'は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、またはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、この場合、前記アリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される）；
（ｄ）アリール、
この場合、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チオール、ニトリル、ニトロ、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル、アシルアミノおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される；または
アリールは、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳなど、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和または部分的不飽和の環状の５員環系、６員環系、７員環系または８員環系になる２つの基によって場合により置換される；
（ｅ）ヘテロアリール、
この場合、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、アリールスルホキシ、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル、アシルアミノ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換され、
それにより、各アリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される；または
（ｆ）シクロヘテロアルキル、
この場合、シクロヘテロアルキルは、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシルおよびアシルアミノからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換され、
それにより、各アリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される；
あるいは、Ｙが、−ＮＲ４−、−ＮＨ−ＮＲ４−または−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ４−を表すという条件のもとで、
Ｒ２およびＲ４は、Ｒ２およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、場合により飽和、部分的不飽和である複素環状の４員環、５員環、６員環、７員環または８員環を形成し、この場合、前記環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される３つまでのさらなるヘテロ原子（ただし、さらなるＮ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有し、かつ、前記環は場合により多環縮合環系の一部であり、この場合、環または環系は、
（ｉ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、チオール、ニトリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アミド、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、スルファモイル、スルホンアミド、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリールおよびシクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択される３つまでの置換基
で場合により置換され、
ただし、
前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの中から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換され、それにより、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基のアルキル鎖はヒドロキシルで場合により置換される；
前記アリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびカルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換されるか、または、前記アリール基は、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳなど、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和または部分的不飽和の環状の５員環系、６員環系、７員環系または８員環系になる２つの基によって場合により置換される；
前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびカルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される；
前記シクロヘテロアルキルは、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびカルボキシルからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換され、それにより、各アリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合によりさらに置換される；または
（ｉｉ）同じ炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳなど、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和または部分的不飽和の環状の４員環系、５員環系、６員環系、７員環系または８員環系になる２つの基
によって場合により置換され、
それにより、環状の環系は、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される２つまでの置換基によって場合による置換される；
かつ、ｎは、
（ａ）Ｘが−ＮＲ３−または−Ｏ−を表すという条件のもとで、１、２、３、４、５または６、あるいは
（ｂ）Ｘが結合を表すという条件のもとで、０、１、２、３、４または５
を表す。
本発明の１つの好ましい実施形態では、一般式Ｉの化合物において、Ｒ２およびＲ４は独立して−Ｈを表すことができ、ただし、Ｘが結合を表し、Ａが−ＣＯ−を表し、かつ、Ｙが−Ｏ−または結合を表すならば、Ｒ２は−Ｈとは異なる。
本発明のさらなる実施形態において、用語「場合により置換されたアルキル」は、これらＲ２および／またはＲ４が独立して選択され得るが、下記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）または（ｖｉ）を表す：
（ｉ）下記の（ａ）〜（ｉ）からなる群から独立して選択される置換基で場合により置換される−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル：
（ａ）ヒドロキシル、
（ｂ）ニトリル、
（ｃ）−Ｏ−Ｒ７，、
（ｄ）−Ｏ−フェニル、
（ｅ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、
（ｆ）アルキルアミノ、
（ｇ）アルキルアミド、好ましくは、カルバモイル、
（ｈ）−Ｓ−Ｒ７，、および
（ｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８，；
ただし、前記アルキル部分における置換基の数は、ヒドロキシルについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては１、２または３であり、より好ましくは２までである；
Ｒ７，は、アルキル鎖において１つまたは２つのヒドロキシル基で場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル）を表し、かつ
Ｒ８，は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル（好ましくは、ベンジル）を表す；
（ｉｉ）下記の（ａ）〜（ｃ）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換される−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル：
（ａ）フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルの中から好ましくは選択されるアリール（好ましくは、アリールはフェニルまたはナフチルである）、この場合、
前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、スルファモイルまたはアルキルアミドで場合により置換され、ただし、前記アリール部分における置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、より好ましくは３までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までであり、より好ましくは２までである；または、前記アリールは、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（例えば、ＮまたはＯなど、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和した環状の５員環系または６員環系になる２つの基によって場合により置換される；
（ｂ）ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランおよびベンゾ［ｂ］チオフェンの中から好ましくは選択されるヘテロアリール（より好ましくは、ヘテロアリールは、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルである）、この場合、前記ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（好ましくは、メトキシ）または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）からなる群から独立して選択される２つまでの置換基（好ましくは、１つの置換基）で場合により置換される；および
（ｃ）ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルおよびチアゼパニルからなる群から好ましくは選択されるシクロヘテロアルキル（好ましくは、シクロヘテロアルキル基はピペリジニルまたはモルホリニルである）、この場合、前記シクロヘテロアルキルは、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル（好ましくは、ベンジル）、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびアルキルアミノからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換され、好ましくは、シクロヘテロアルキル基は置換されない；
（ｉｉｉ）ヒドロキシルで場合により置換される−シクロ（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル；
（ｉｖ）ヒドロキシルで場合により置換される−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−シクロ（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル；
（ｖ）６個〜１０個の炭素原子の二環状の環系、好ましくは、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノナニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニル、ビシクロ［３．３．２］デカニル；または
（ｖｉ）１０個までの炭素原子の縮合環系、好ましくは、アダマンチル。
本発明のさらなる実施形態において、用語「場合により置換されたアシル」は、これから、Ｒ２および／またはＲ４が、Ｙが−ＮＨ−ＮＲ４−を表すという条件のもとで、独立して選択され得るが、アシル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ'（式中、Ｒ'は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、またはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、この場合、アリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、アリール（好ましくは、フェニル）部分において、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される）を示す。
本発明のさらなる実施形態において、用語「場合により置換されたアリール」は、これからＲ２および／またはＲ４が独立して選択され得るが、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルの中から好ましくは選択されるアリールを示す。本発明の１つの局面によれば、前記アリールは、
（ｉ）ヒドロキシル、
（ｉｉ）ハロゲン、好ましくは、フッ素または塩素；
（ｉｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ２）アルコキシ、
（ｉｖ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｖ）ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、好ましくは、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、より好ましくは、トリフルオロメチル、
（ｖｉ）ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、好ましくは、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、より好ましくは、トリフルオロメトキシ、
（ｖｉｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８，、
（ｖｉｉｉ）ニトリル、
（ｉｘ）ニトロ、
（ｘ）スルファモイル、
（ｘｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８，、
（ｘｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８，、
（ｘｉｉｉ）−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８，、
（ｘｉｖ）−Ｓ−Ｒ８，、
（ｘｖ）−ＳＯ２−Ｒ８，、
（ｘｖｉ）アルキルアミノ、
（ｘｖｉｉ）アルキルアミド、好ましくは、カルバモイル、
（ｘｖｉｉｉ）フェニル、および
（ｘｉｘ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合により置換されるさらなるヘテロアリール基（好ましくは、６−メチルベンゾチアゾリル）、
（上記において、Ｒ８，は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル（好ましくは、ベンジル）を表す）
からなる群から独立して選択される５つまでの置換基（より好ましくは、３つまでの置換基）で場合により置換される；
または、前記アリールは、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳなど、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和または部分的不飽和の環状の５員環系、６員環系、７員環系または８員環系になる２つの基によって場合により置換される。
さらなる実施形態において、アリール基は、これからＲ２および／またはＲ４が独立して選択され得るが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、ニトロ、ニトリル、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−スルホニル、フェニルまたはヘテロアリールで場合により置換され、この場合、前記アリール部分における置換基の数は、ハロゲンについてはペルハロまでであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基またはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の任意の組合せについては２までである。
本発明のさらなる実施形態において、用語「場合により置換されたヘテロアリール」は、これからＲ２および／またはＲ４が独立して選択され得るが、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランおよびベンゾ［ｂ］チオフェンの中から好ましくは選択されるヘテロアリールを示し、より好ましくは、ヘテロアリールは、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、キノリニルまたはベンゾ［ｂ］チオフェンである。前記ヘテロアリールは、
（ｉ）ハロゲン、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｉｉｉ）ヒドロキシル、
（ｉｖ）ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｖ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、
（ｖｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８，、
（ｖｉｉ）−Ｏ−Ａ１，、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ２−Ａ１，、
（ｉｘ）フェニル、
（ｘ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、
（ｘｉ）ニトリル、
（ｘｉｉ）アルキルアミノ、および
（ｘｉｉｉ）アルキルアミド、好ましくは、カルバモイル、
（上記において、Ｒ８，は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル（好ましくは、ベンジル）を表す；かつ
Ａｒ１，は、３つまでのハロゲン原子で場合により置換されるフェニルを表す）
からなる群から独立して選択される３つまでの置換基（好ましくは、２つまでの置換基）で場合により置換される。
さらに、ヘテロアリール基は、これからＲ２および／またはＲ４が独立して選択され得るが、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、ハロゲン化メチル）、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２−フェニル、−Ｏ−フェニルおよびフェニルからなる群から独立して選択される３つまでの置換基（好ましくは、２つまでの置換基）で場合により置換される。
本発明のさらなる実施形態において、用語「場合により置換されたシクロヘテロアルキル」は、これからＲ２および／またはＲ４が独立して選択され得るが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルおよびチアゼパニルの中から好ましくは選択されるシクロヘテロアルキルを示し、より好ましくは、シクロヘテロアルキルは、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはアゼパニルである。前記シクロヘテロアルキルは、
（ｉ）オキソ、
（ｉｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｉｉｉ）フェニル、
（ｉｖ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、
（ｖ）ヒドロキシル、
（ｖｉ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、および
（ｖｉｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８，、
（ただし、Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル（好ましくは、ベンジル）を表す）
からなる群から独立して選択される３つまでの置換基（より好ましくは、１つまたは２つの置換基）で場合により置換される。
さらに、前記シクロヘテロアルキル基は、これからＲ２および／またはＲ４が独立して選択され得るが、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル（好ましくは、ベンジル）からなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換される。
さらなる実施形態において、本発明は、Ｙが、−ＮＲ４−、−ＮＨ−ＮＲ４−または−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ４−を表すという条件のもとで、Ｒ２およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ２およびＲ４が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される３つまでのさらなるヘテロ原子（ただし、さらなるＮ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＮ原子の数はそれぞれが０〜２である）を含有することができる飽和または部分的不飽和であり得る複素環状の４員環、５員環、６員環、７員環または８員環（この場合、前記環は多環縮合環系の一部であり得る）を形成する、一般式Ｉの化合物に関連する。１つの実施形態によれば、前記環または環系は、
Figure 0004778438
 からなる群から選択される。
さらにより好ましくは、前記環または環系は、
Figure 0004778438
 からなる群から選択される。
前記環または環系は、
（ｉ）ヒドロキシル、
（ｉｉ）２つまでのヒドロキシル基および／または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基で場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、それにより、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基のアルキル鎖は２つまでのヒドロキシル基（好ましくは、１つのヒドロキシル基）で場合によりさらに置換され得る；
（ｉｉｉ）シクロ（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル；
（ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
（ｖ）ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、ハロゲン化メチル）で場合により置換されるフェニル（ただし、フェニル基における前記置換基の数は、ハロゲンについては３までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては１または２である）；
（ｖｉ）フェニル基において３つまでのハロゲンによって場合により置換されるか、あるいは、フェニル基において、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、２つまでのＯ原子を場合により含有する飽和または不飽和の環状の５員環系または６員環系になる２つの基によって場合により置換されるフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、ベンジル）；
（ｖｉｉ）アルキルアミド、好ましくは、カルバモイル；
（ｖｉｉｉ）ピリジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾ［ｂ］チオフェンからなる群から好ましくは選択されるヘテロアリール（より好ましくは、ヘテロアリールはピリジニルである）；および
（ｉｘ）ピロリジニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルおよびアゼパニルからなる群から好ましくは選択されるシクロヘテロアルキル（より好ましくは、シクロヘテロアルキル基はピロリジニルまたは１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリルである）（この場合、前記シクロヘテロアルキル基はオキソで場合により置換される）
からなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換され得る。
あるいは、前記環または環系は、同じ炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳなど、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数は０〜２である）を場合により含有する飽和または部分的不飽和の環状の４員環、５員環系、６員環系、７員環系または８員環系になる２つの基によって場合により置換され得る（それにより、環状の環系は、オキソおよびフェニルから独立して選択される２つまでの置換基で場合によりさらに置換され得る）。
１つの好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ４が、
（ａ）Ｘが−ＮＲ３−を表すという条件のもとで、または、Ｘが結合を表し、かつ、Ｙが−ＮＲ４−を表すという条件のもとで、−Ｈ；
（ｂ）下記の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）から選択されるアルキル基：
（ｉ）ヒドロキシル、ニトリル、アルキルアミノ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換される−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ただし、前記アルキル部分における置換基の数は、ヒドロキシルについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までであり、より好ましくは２までである）：
（ｉｉ）アリールおよびヘテロアリールの中から独立して選択される２つまでの置換基（好ましくは、１つの置換基）で置換される−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル）、この場合、前記アリールはフェニルまたはナフチルであり、前記ヘテロアリールは好ましくはピリジニルである；
（ｉｉｉ）シクロ（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル、好ましくは、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル；
（ｉｖ）シクロ（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、好ましくは、シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；または
（ｃ）１つまたは２つ（好ましくは、１つ）の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（好ましくは、メチル基）で場合により置換されるシクロヘテロアルキル（好ましくは、ピペリジニルである）
を表す、一般式Ｉの化合物に関連する。
１つの実施形態において、本発明は下記の一般式ＶＩ：
Figure 0004778438
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、ベンジル）を表し、かつ
ｎは、０、１、２、３、４または５を表す）の化合物に関連する。
この実施形態において、Ｒ２は、好ましくは、
（ｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｉｉ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
（ｉｉｉ）アリールがフェニルまたはナフチルである−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、この場合、前記フェニルは、ヒドロキシル、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換される；または、
前記フェニルは、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、１つまたは２つのＯ原子を含有する飽和した環状の５員環系または６員環系になる２つの基によって場合により置換される；または
（ｉｖ）ヘテロアリールが、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、インドリルまたはベンゾイミドゾリルであり、かつ、ヘテロアリールが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換されるヘテロアリールまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール
を表し、
かつ、好ましくは、Ｒ４は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される；あるいは、
Ｒ２およびＲ４は、Ｒ２およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンおよびチオモルホリンからなる群から選択される環または環系を形成することができる。
さらなる実施形態において、本発明は下記の一般式ＸＬ：
Figure 0004778438
 （式中、
Ｒ３は上記で定義される通りであり、好ましくは、Ｒ３はＨを表す；
Ｙは、−ＮＨ−、結合または−Ｏ−を表す；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、ベンジル）を表す；かつ
ｎは、１、２、３、４、５または６を表し、好ましくは、１、２、３または４を表す）の化合物に関連する。
本発明のさらなる実施形態は下記の一般式ＸＶＩＩ：
Figure 0004778438
 （式中、
Ｒ３は上記で定義される通りであり、好ましくは、Ｒ３はＨを表す；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、ベンジル）を表す；かつ
ｎは、１、２、３または４を表し、好ましくは、３または４を表す）の化合物に関連する。
この実施形態において、Ｒ２は、好ましくは、
（ｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｉｉ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニルまたはナフチルであるアリール、この場合、前記フェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換される；または、
前記フェニルは、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、１つまたは２つのＯ原子を含有する飽和した環状の５員環系または６員環系になる２つの基によって場合により置換される；または
（ｉｖ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル
を表す。
本発明のさらなる実施形態は下記の一般式ＸＸＩＩＩ：
Figure 0004778438
 （式中、
Ｒ３は上記で義される通りであり、好ましくは、Ｒ３はＨを表す；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、ベンジル）を表す；かつ
ｎは、１、２、３または４を表す）の化合物に関連する。
この実施形態において、Ｒ２は、好ましくは、
（ｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｉｉ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
（ｉｖ）−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換される−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｖ）ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換されるフェニル、
（ｖｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、または
（ｖｉｉ）アダマンチル
を表す。
本発明のさらなる実施形態は下記の一般式ＸＸＩＶ：
Figure 0004778438
 （式中、
Ｒ３は上記で定義される通りであり、好ましくは、Ｒ３はＨまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、ベンジル）を表す；かつ
ｎは、１、２、３または４を表す）の化合物に関連する。
この実施形態において、Ｒ２は、好ましくは、下記の（ｉ）または（ｉｉ）を表す：
（ｉ）フェニルまたはナフチルの中から選択されるアリール、この場合、前記アリールは、ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換される；または
（ｉｉ）フリル、チエニル、またはチアゾリル、またはインドリルであるヘテロアリール、この場合、前記ヘテロアリールは、−ＳＯ２−フェニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換される。
本発明のさらなる実施形態は下記の一般式ＸＸＶＩ：
Figure 0004778438
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、ベンジル）を表す；かつ
ｎは、３、４、５または６を表す）の化合物に関連する。
この実施形態において、Ｒ２は、好ましくは、フェニルまたはナフチルを表し、この場合、
前記フェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換される；または
前記フェニルは、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、１つまたは２つのＯ原子を含有する飽和した環状の５員環系または６員環系になる２つの基によって場合により置換される。
本発明のさらなる実施形態は下記の一般式ＸＸＶＩＩＩ：
Figure 0004778438
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、ベンジル）を表す；かつ
ｎは、３、４、５または６を表す）の化合物に関連する。
この実施形態において、Ｒ２は、好ましくは、
（ｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
（ｉｉ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
（ｉｉｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、
（ｉｖ）フェニル、または
（ｖ）ヘテロアリールが、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、インドリルまたはベンゾイミドゾリルであるヘテロアリールまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール
を表し、
かつ、好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニルから独立して選択される；あるいは
Ｒ２およびＲ４は、Ｒ２およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、チオモルホリンおよびピペラジルからなる群から選択される環を形成することができ、この場合、前記環は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで場合により置換される。
本発明のさらなる実施形態は下記の一般式ＸＸＸＩ：
Figure 0004778438
 （式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、またはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、ベンジル）を表す；かつ
ｎは、１、２、３、４、５または６を表し、好ましくは、３または４を表す）の化合物に関連する。
本発明の好ましい実施形態は下記の化合物に関連する：
番号１． ３−ヒドロキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
番号２． ３−メトキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
番号３Ｂ． Ｎ−ベンジル−４−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ブチルアミド、
番号３Ａ． Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ブチルアミド、
番号３１． ４−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ブチルアミド、
番号３６． ４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ブチルアミド、
番号３７． Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ブチルアミド、
番号３８． Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド、
番号３９． Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）ブチルアミド、
番号４０． ３−ヒドロキシ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
番号１０５． ３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−カルボン酸（５−メチルチアゾール−２−イル）アミド、
番号３１０． Ｎ−シクロヘキシル−３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピオンアミド、
番号３１１． Ｎ−シクロオクチル−３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピオンアミド、
番号３１３． Ｎ−シクロヘキシル−３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド、
番号３２４． Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピオンアミド、
番号３２９． ３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド、
番号３３１． ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸シクロヘキシルアミド、
番号３３２． ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸シクロオクチルアミド、
番号３３３． ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸（フラン−２−イルメチル）アミド、
番号３３５． ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
番号３３８． ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸（ピリジン−３−イルメチル）アミド、番号３３９． ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド、
番号３４０． ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸ベンジルアミド、
番号３４１． ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸２−メトキシベンジルアミド、
番号３４２． ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸３−フルオロベンジルアミド、
番号３４３． ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸４−クロロベンジルアミド、
番号３４４． ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸ベンジルメチルアミド、
番号３４５． ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸ブチルアミド、
番号３４６． ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸（２−チオフェン−２−イルエチル）アミド、
番号３４７． ５―（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド、
番号３４８． ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸シクロヘキシルアミド、
番号３５０． ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸（フラン−２−イルメチル）アミド、
番号３５３． ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド、
番号３５４． ３−メトキシ−１５β−（６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
番号３５５． ３−メトキシ−１５β−（６−オキソ−６−チオモルホリン−４−イルヘキシル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
番号３５６． ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸（ピリジン−３−イルメチル）アミド、
番号３５７． ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド、
番号３５９． ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸ベンジルアミド、
番号３６０． ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸２−メトキシベンジルアミド、
番号３６１． ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸３−フルオロベンジルアミド、
番号３６３． ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミド、
番号３６４． ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３．５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸ベンジルメチルアミド、
番号３６５． ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸ブチルアミド、
番号３６６． ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸（２−チオフェン−２−イルエチル）アミド、
番号４４３． １−［３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピル］−３−（３−メトキシフェニル）−ウレア、
番号４４６． １−［３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピル］−３−（４−メトキシフェニル）−ウレア、
番号４４９． １−イソプロピル−３−［３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピル］−ウレア、
番号４５０． １−シクロヘキシル−３−［３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピル］−ウレア、
番号４５２． １−ベンジル−３−［３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピル］−ウレア、
番号４６４． １−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピル］−ウレア、
番号４６５． １−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピル］−ウレア、
番号４７７． １−ベンジル−３−［４−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ブチル］−ウレア、
番号４８８． １−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ブチル］−ウレア、
番号４９０． ４−｛３−［４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）ブチル］ウレイド｝安息香酸エチルエステル、
番号４９１． １−シクロヘキシルメチル−３−［４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）ブチル］−ウレア、
番号６６１． ナフタレン−２−スルホン酸（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）アミド、
番号６６２． チオフェン−２−スルホン酸（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）アミド、
番号６６４． Ｎ−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド、
番号６６５． ４−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド、
番号６６８． Ｎ−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
番号６７７． Ｎ−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド、
番号６８１． ナフタレン−２−スルホン酸（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）メチルアミド、
番号６８２． チオフェン−２−スルホン酸（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）メチルアミド、
番号６８４． Ｎ−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
番号６８５． ４−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
番号６８８． Ｎ−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
番号６９３． ３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド、
番号６９４． Ｎ−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
番号６９６． ４−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホン酸（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）メチルアミド、
番号７４８． ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルカルバミン酸３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピルエステル、
番号８２３． ３−ヒドロキシ−１５β−（３−ヒドロキシプロピル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン、
または、それらの生理学的に許容され得る塩。
本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩、ならびに、これらの化合物の一般に使用されるプロドラッグおよび活性な代謝産物もまた本発明の範囲に含まれる。
加えて、本発明は、医薬品として使用される本発明の化合物に関連する。
本発明はまた、本発明の化合物、あるいは、それらの塩またはプロドラッグの１つまたは複数を活性な薬剤として含み、かつ、少なくとも１つの医薬的に許容され得るキャリアを含む医薬組成物に関連する。
さらに、本発明は、哺乳動物（特に、ヒト）におけるステロイドホルモン依存性の疾患または障害を処置または防止するための本発明の化合物の有効量の使用に関連する。好ましくは、ステロイドホルモン依存性の疾患または障害はエストラジオール依存性の疾患または障害である。
加えて、本発明は、哺乳動物（特に、ヒト）におけるステロイドホルモン依存性の疾患または障害を処置または防止するための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用に関連する。好ましくは、ステロイドホルモン依存性の疾患または障害はエストラジオール依存性の疾患または障害である。
本発明のさらなる実施形態において、ステロイドホルモン依存性の疾患または障害は、１７β−ＨＳＤ酵素（好ましくは、ヒト１７β−ＨＳＤ１酵素）を阻害することを必要とする。
さらに、本発明はまた、１７β−ＨＳＤ１酵素に関連づけられる状態を有する哺乳移動物（例えば、ヒトなど）を処置する方法に関連し、この場合、この方法は、そのような状態を処置するために効果的である量の本発明の化合物、あるいは、その塩またはプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む。示された状態の処置において使用される他の医薬品との併用での本発明の化合物の投与が意図される。
処置される状態には、悪性のエストラジオール依存性の疾患または障害、例えば、乳ガン、卵巣ガン、子宮ガン、子宮内膜ガンおよび子宮内膜過形成が含まれるが、これらに限定されない。
本発明のさらなる局面によれば、エストラジオール依存性疾患は乳ガンであり、哺乳動物は閉経後のヒト女性である。
さらに、処置される状態には、良性のエストラジオール依存性の疾患または障害、例えば、子宮内膜症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多、子宮出血および排尿障害が含まれるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態において、本発明は、哺乳動物における上記良性の婦人科疾患または障害の１つを処置または防止するための本発明の化合物の有効量の使用に関連し、それによれば、哺乳動物はヒトであり、好ましくは、女性であり、最も好ましくは、閉経期前または閉経期の女性である。
本発明の１つの局面によれば、ステロイドホルモン依存性の疾患または障害は、前立腺ガン、前立腺炎、良性の前立腺肥大、排尿障害および下部尿路症候群からなる群から選択される。
本発明の１つの局面によれば、処置されるステロイドホルモン依存性の疾患または障害は、内因性１７βエストラジオール濃度を全身的様式および／または組織特異的様式で低下させることを必要とする。
従って、有効量の本発明の化合物を用いて処置され得るさらなるエストロゲン依存性疾患は、リウマチ様関節炎、結腸ガン、組織創傷、皮膚のしわ、および白内障である。
開示された化合物はまた、１７β−ＨＳＤ１活性の存在または非存在についてスクリーニングするための診断剤として（例えば、診断キットにおいて、または、臨床研究室における使用のために）有用である。
加えて、本発明は、哺乳動物（特にヒト、好ましくは女性、最も好ましくは閉経期前または閉経期の女性）における良性のエストラジオール依存性の疾患または障害を処置および／または予防するための、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤の使用に関連する。
本発明の好ましい実施形態において、良性のエストラジオール依存性の疾患または障害を処置および／または予防するために使用される１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤は、エストロゲン受容体に対する純粋な拮抗的結合親和性を全く有しないか、または、エストロゲン受容体に対する純粋な拮抗的結合親和性のみを有する。
本発明はまた、良性のエストラジオール依存性の状態を有する哺乳動物（例えば、ヒトなど）を処置する方法に関連し、この場合、この方法は、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤の一定量を哺乳動物に投与することを含み、それによれば、前記阻害剤は、好ましくは、エストロゲン受容体に対する純粋な拮抗的結合親和性をさらには全く有しないか、または、エストロゲン受容体に対する純粋な拮抗的結合親和性のみをさらには有し、かつ、そのような量は、その状態を処置するために効果的である。エストロゲン受容体に対する純粋な拮抗的結合親和性をさらには全く有しないか、または、エストロゲン受容体に対する純粋な拮抗的結合親和性のみをさらには有する、本発明の１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤の投与で、示された状態の処置において使用される他の医薬品との併用での投与が意図される。
１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤を用いて処置される良性のエストラジオール依存性の状態には、子宮内膜症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多、子宮出血および排尿障害が含まれるが、これらに限定されない。
本発明はまた、哺乳動物における良性のエストラジオール依存性の疾患または障害を処置および／または防止するための医薬組成物を製造するための、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤の使用に関連する。良性のエストラジオール依存性の疾患または障害は、好ましくは、子宮内膜症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多、子宮出血または排尿障害である。さらに、１７β−ＨＳＤ１酵素の阻害剤は、好ましくは、エストロゲン受容体に対する純粋な拮抗的結合親和性を全く有しないか、または、エストロゲン受容体に対する純粋な拮抗的結合親和性のみを有する。
好ましい実施形態において、本発明は、哺乳動物における良性のエストラジオール依存性の疾患または障害を処置および／または防止するための医薬組成物を製造するための、１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤の有効量の使用に関連し、それによれば、哺乳動物はヒトであり、好ましくは女性であり、最も好ましくは閉経期前または閉経期の女性である。
加えて、本発明は、閉経後の女性における乳ガンを防止するための、エストロゲン受容体に対する純粋な拮抗的結合親和性を全く有しないか、または、エストロゲン受容体に対する純粋な拮抗的結合親和性のみを有する１７β−ＨＳＤ１酵素の選択的阻害剤の使用に関連し、また、閉経後の女性における乳ガンを防止するための医薬品を製造するための前記選択的阻害剤の使用に関連する。
発明の説明
定義：
下記の用語は、本発明において有用な化学的組み立ての様々な構成成分を記述するために使用される。用語は下記のように定義される：
本明細書中で使用される用語「含む（"comprising"および"including"）は、それらの閉じていない非限定的な意味で本明細書中では使用される。
語句「化合物」は、該化合物のありとあらゆる異性体（例えば、エナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマー、回転異性体、互変異性体）または異性体の任意の混合物、プロドラッグ、および、任意の医薬的に許容され得る塩を包含することが本明細書中では理解されなければならない。
複数形が化合物および塩などについて使用される場合、これは、１つだけの化合物または塩なども意味するように理解される。
用語「置換された（される）」は、示された基または成分が１つまたは複数の置換基を有することを意味する。いずれかの基が複数の置換基を有することができ、かつ、様々な可能な置換基が提供される場合、置換基は独立して選択され、同じである必要はない。用語「非置換（置換されていない）」は、示された基が置換基を有しないことを意味する。用語「場合により置換される（された）」は、示された基が非置換であるか、あるいは、１つまたは複数の置換基によって置換される（されている）ことを意味する。
不斉炭素原子はいずれも、（Ｒ）、（Ｓ）または（Ｒ，Ｓ）の立体配置（好ましくは、（Ｒ）または（Ｓ）の立体配置）で存在することができ、いずれかが最も活性である。二重結合または環における置換基はシス形態（＝Ｚ形態）またはトランス形態（＝Ｅ形態）で存在することができる。
式Ｉの化合物は、少なくとも１つのキラル炭素原子（すなわち、ステロイド構造の１５位において側鎖を有する炭素原子）を含有する。従って、式Ｉの化合物は、２つの光学活性な立体異性形態で、またはラセミ体として存在し得る。本発明は、式Ｉのラセミ混合物および異性体的に純粋な化合物の両方を包含する。Ｃ１５位における置換基の配置はαまたはβによって特徴づけられる。本発明によるＣ１５α誘導体は下記の式（ＩＩ）の化合物によって表される：
Figure 0004778438
 これに対して、本発明によるＣ１５β誘導体は下記の式（ＩＩＩ）の化合物によって表される：
Figure 0004778438
本発明の化合物は、様々な置換基の性質に依存して、分子上にさらなる不斉中心を含むことができる。特定の場合には、非対称性はまた、示された化合物の２つの芳香族環を結び付ける中心の結合の周りの制限された回転のために存在する場合がある。すべての異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が、上記で記載されたように不斉中心の性質によるか、または制限された回転によるかのいずれかであっても、分離された純粋な、または部分精製された異性体またはそのラセミ混合物としてであっても、本発明の範囲に含まれることが意図される。
用語「ハロゲン」は、フッ素原子（Ｆ、フルオロ−）、臭素原子（Ｂｒ、ブロモ−）、塩素原子（Ｃｌ、クロロ−）およびヨウ素原子（Ｊ、ヨード−）を示す。
用語「ジハロゲン」、用語「トリハロゲン」および用語「ペルハロゲン」は、フッ素原子、臭素原子、塩素原子およびヨウ素原子からなる群からそれぞれが個々に選択される２つの置換基、３つの置換基および４つの置換基をそれぞれ示す。
用語「ヒドロキシル」は−ＯＨ基を示す。
用語「オキソ」は＝Ｏ基を示す。
用語「カルバモイル」は−ＣＯ−ＮＨ２基を示す。
用語「チオ」は＝Ｓ基を示す。
用語「チオール」は−ＳＨ基を示す。
用語「スルファニル」は−Ｓ−基を示す。
用語「スルホキシ」または用語「スルホニル」は−ＳＯ２−基を示す。
用語「スルファモイル」は−ＳＯ２−ＮＨ２基を示す。
用語「ニトロ」は−ＮＯ２基を示す。
用語「ニトリル」または用語「シアノ」は−ＣＮ基を示す。
本発明の目的のために、様々な炭化水素含有基の炭素含有量は、その基における炭素原子の最少数および最大数を示す接頭辞によって示される。すなわち、接頭辞のＣｉ〜Ｃｊは、整数「ｉ」から整数「ｊ」（ｊを含む）までに存在する炭素原子の数を定義する。従って、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１個〜４個（４個を含む）の炭素原子を有するアルキル、すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチル、およびそれらの異性形態を示す。
用語「アルキル」は、直鎖、環状、あるいは、１つまたは複数の枝分かれを伴う分岐状であり得る炭化水素基を意味し、それにより、アルキル基は１個〜１２個の炭素原子を含む。１つの実施形態において、用語「アルキル」は、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖のアルキル鎖あるいは（１つまたは複数の枝分かれを伴う）分岐状のアルキル鎖を意味し、これは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの用語によって例示され、より好ましくは、１個〜６個の炭素原子を有するそのようなアルキル鎖を表し、これは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの用語によって例示される。用語（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルはさらに、メチル；エチル；；ｎ−プロピル；イソプロピル；ｎ−ブチル；ｓｅｃ−ブチル；イソブチル；ｔｅｒｔ−ブチル；ｎーペンチル；イソペンチル；ネオペンチル；ｔｅｒｔ−ペンチル；２−メチルペンチルまたは３−メチルペンチル；ｎ−ヘキシル；イソヘキシル；ヘプチルおよびオクチルなどのような基によって例示される。アルキル基または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは部分的に不飽和であってもよく、これにより、例えば、ビニル、プロペニル（アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンチニル、へキセニルおよびオクタジエニルなどのような基を形成する。用語「アルキル」はさらにシクロアルキル基を構成し、好ましくは、シクロ（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル構成し、これは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、および、それらの異性形態（例えば、メチルシクロプロピル；２−メチルシクロブチルまたは３−メチルシクロブチル；２−メチルシクロペンチルまたは３−メチルシクロペンチルなど）を示す。シクロアルキル基もまた部分的に不飽和であってもよく、これにより、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニルなどのような基を形成する。さらに、用語「アルキル」は、４個〜１２個の炭素原子を含むシクロアルキルアルキル基を構成し、好ましくは、「−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−シクロ（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル」を構成し、これは、上記のようなシクロ（Ｃ３〜Ｃ８）アルキルにより置換された上記のような１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示し、これにより、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチルまたはシクロへキセニルエチルのような基を形成する。用語「アルキル」はさらに、６個〜１０個の炭素原子を含む二環状の環系を構成し、好ましくは、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノナニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニルおよびビシクロ［３．３．２］デカニルなどを構成し、好ましくは、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルを構成し、また、１０個までの炭素原子を有する縮合した環系（例えば、アダマンチルなど）を構成する。
アルキル基はまた、ハロゲン、ヒドロキシル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたシクロヘテロアルキル、チオール、ニトロ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アミド、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、スルファモイル、スルホンアミド、アシル、カルボキシルおよびアシルアミノ（これらは本明細書中で定義される通りである）からなる群から独立して選択される５つまでの置換基（より好ましくは、３つまでの置換基）によって場合により置換される。これらの基はアルキル基の任意の炭素原子に結合することができる。置換アルキルは、好ましくは、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ（この場合、アルキル鎖は３つまでのヒドロキシル基で場合によりさらに置換される）、フェノキシ、ベンジルオキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、アルキルアミノ、カルボキシル基−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ'、およびアルキルアミド（好ましくは、カルバモイル）により置換され、ただし、前記アルキル部分における置換基の数は、ヒドロキシルについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３まで（より好ましくは、２まで）であり、また同様に、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたシクロヘテロアルキル（これらは本明細書中で定義される通りである）により置換される。シクロアルキルは、好ましくは、ヒドロキシルにより置換される。
３つまでの独立して選択されたアリール基により置換されたアルキル基は、好ましくは、「アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」または「ジアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」を示し、この場合、アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルであり、好ましくは、アリールはフェニルまたはナフチルであり、これにより、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、フェネチル、フェニルプロピル、ジフェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチルメチルまたはナフチルエチルのような基を形成する。アルキル鎖は、上記で定義されたようにさらに置換される場合がある：例えば、アルキル鎖はさらなるヒドロキシル基を有することができる。さらに、アルキル鎖は部分的に不飽和であってもよい（例えば、ビニル基など）。アリール基は、本明細書中で定義されるように場合により置換される場合がある：好ましくは、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、アルキルアミド（好ましくは、カルバモイル）、およびスルファモイルからなる群から選択される置換基により置換され、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである。さらに、前記アリールは、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（例えば、ＮまたはＯなど、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和した環状の５員環系または６員環系になる２つの基によって場合により置換され、例えば、［１，３］−ジオキソール基により置換される。
３つまでの独立して選択されたヘテロアリール基により置換されたアルキル基は、好ましくは、「ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」を示し、この場合、ヘテロアリールは、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラン、ベンゾ［ｂ］チオフェンであり、好ましくは、ヘテロアリールは、フリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、チエニルまたはイミダゾリルであり、これにより、例えば、ベンゾイミダゾリルメチル、ピリジニルメチル、チエニルメチル、フリルメチル、インドリルエチル、チエニルエチル、ピリジニルエチルまたはイミダゾリルプロピルのような基を形成する。ヘテロアリール基は上記で定義されたように場合により置換される場合がある；好ましくは、ヘテロアリール基は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ（好ましくは、メトキシ）、（Ｃ１〜Ｃ4）アルキル（好ましくは、メチル）、またはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される置換基により置換され、前記置換基の数は前記置換基の任意の組合せについて２までである。
３つまでの独立して選択されたシクロヘテロアルキル基により置換されたアルキル基は、好ましくは、「シクロヘテロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」を示し、この場合、シクロヘテロアルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニルまたはチアゼパニルであり、好ましくは、シクロヘテロアルキルは、ピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルであり、これにより、例えば、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、ピペリジニルエチルまたはピロリジニルエチルのような基を形成する。
用語「アルコキシ」は−ＯＲ基を示し、式中、Ｒは、アルキル（この場合、アルキル鎖は、本明細書中で定義されるように場合によりさらに置換される場合があり、好ましくは、３つまでのヒドロキシル基または５つまでのハロゲン残基により場合によりさらに置換される場合がある）、カルボニル、または、アシル（これらは本明細書中で定義される通りである）であり得る。好ましくは、用語「アルコキシ」は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（または（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）を示し、この場合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は上記で定義される通りであり、かつ、３つまでのヒドロキシル基で場合により置換される。
用語「アリールオキシ」は−ＯＡｒ基（式中、Ａｒは、本明細書中で定義されるようなアリールを表す）を示し、これは、アリール基において、５つまでの独立して選択された置換基で場合により置換され、具体的には、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により置換され、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである。好ましくは、アリールオキシは、上記で定義されるように場合により置換されるフェノキシを示す。
用語「アリールアルキルオキシ」は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ基（式中、Ａｒはアリールを表す）を示し、これは、アリール基において、５つまでの独立して選択された置換基で場合により置換され、具体的には、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により置換され、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである。好ましくは、アリールアルキルオキシは、上記で定義されるように場合により置換されるベンジルオキシを示す。
用語「アシル」は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ基を表し、式中、Ｒは、水素、アルキル（アルキル鎖において、５つまでの独立して選択される上記で定義されるような置換基（具体的には、ヒドロキシル、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）で場合により置換される）、アリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ともに、アリール基において、独立して選択される上記で定義されるような置換基で場合により置換され、具体的には、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により置換され、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ともに、ヘテロアリール基において、３つまでの独立して選択される上記で定義されるような置換基で場合により置換される）（これらは本明細書中で定義される通りである）で場合により置換される。好ましくは、用語「アシル」は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ'基を表し、式中、Ｒ'は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、またはフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、ベンジル）、またはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、インドリルメチル）を示し、それにより、フェニル基は、独立して選択される置換基（特に、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）で場合により置換される場合があり、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである。
用語「カルボニル」は、用語「アシル」の好ましい選択の１つを表し、−ＣＨＯ基を示す。
用語「アルキルアシル」は、用語「アシル」の好ましい選択の１つを表し、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル基を示し、好ましくは−（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを示す。
用語「カルボキシル」は−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ基を表し、式中、Ｒは、水素、アルキル（アルキル鎖において、５つまでの独立して選択される上記で定義されるような置換基（具体的には、ヒドロキシル、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）で場合により置換される）、アリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ともに、アリール基において、独立して選択される上記で定義されるような置換基で場合により置換され、具体的には、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により置換され、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ともに、ヘテロアリール基において、３つまでの独立して選択される上記で定義されるような置換基で場合により置換される）（これらは本明細書中で定義される通りである）で場合により置換される。好ましくは、用語「カルボキシル」は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ'基を表し、式中、Ｒ'は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、またはフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、ベンジル）を示し、それにより、フェニル基は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換される場合があり、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである。
用語「カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」および用語「カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ基および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ基をそれぞれ示し、これらは、本明細書中で定義されるような−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ基により置換された、上記で定義されるように１個〜６個の炭素原子および１個〜４個の炭素原子をそれぞれ有するアルキル基を示す。好ましくは、カルボキシル基は−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ'を示し、式中、Ｒ'は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニル、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル（好ましくは、ベンジル）を表す。そのようなカルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の好ましい例には、酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、プロピオン酸ベンジルエステル、プロピオン酸エチルエステル、酪酸メチルエステルおよび３−メチル酪酸メチルエステルが含まれる。
用語「アミノ」は−ＮＲＲ'基を示し、式中、ＲおよびＲ'は独立して、水素、アルキル（アルキル鎖において、５つまでの独立して選択される上記で定義されるような置換基（具体的には、ヒドロキシル、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）で場合により置換される）、アリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ともに、アリール基において、５つまでの独立して選択される上記で定義されるような置換基で場合により置換され、具体的には、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により置換され、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ともに、ヘテロアリール基において、３つまでの独立して選択される上記で定義されるような置換基で場合により置換される）（これらは本明細書中で定義される通りである）であり得る。
用語「アルキルアミノ」は、用語「アミノ」の好ましい選択の１つを表し、−ＮＲＲ'基（式中、ＲおよびＲ'は独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり得る）を示す。
用語「アルキルチオ」または用語「アルキルスルファニル」は−ＳＲ基を示し、式中、Ｒは、アルキル（アルキル鎖において５つまでの上記で定義されるような置換基（好ましくは、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはハロゲン）で場合により置換される）を表し、好ましくは、Ｒは、上記で定義されるような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（特に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）を表す。
用語「アリールチオ」または用語「アリールスルファニル」は−Ｓ−Ａｒ基（式中、Ａｒはアリールを表す）を示し、これは、アリール基において、独立して選択される上記で定義されるような置換基で場合により置換され、具体的には、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により置換され、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである。好ましくは、アリールチオは、上記で定義されるように場合により置換されるフェニルスルファニルを示す。
用語「アリールアルキルチオ」または用語「アリールアルキルスルファニル」は−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ基（式中、Ａｒはアリールを表す）を示し、これは、アリール基において、独立して選択される上記で定義されるような置換基で場合により置換され、具体的には、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により置換され、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである。好ましくは、アリールアルキルチオは、上記で定義されるように場合により置換されるベンジルスルファニルを示す。
用語「アルキルスルホニル」は−ＳＯ２−Ｒ基を示し、式中、Ｒは、アルキル鎖において、５つまでの上記で定義されるような置換基（好ましくは、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはハロゲン）で場合により置換されるアルキルを表し、好ましくは、Ｒは、上記で定義されるような（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（特に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）を表す。
用語「アリールスルホニル」は−ＳＯ２−Ａｒ基（式中、Ａｒはアリールを表す）を示し、これは、アリール基において、独立して選択される上記で定義されるような置換基で場合により置換され、具体的には、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により置換され、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである。好ましくは、アリールスルホニルは、上記で定義されるように場合により置換されるベンゼンスルホニルを示す。
用語「アリールアルキルスルホニル」は−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ基（式中、Ａｒはアリールを表す）を示し、これは、アリール基において、独立して選択される上記で定義されるような置換基で場合により置換され、具体的には、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により置換され、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである。好ましくは、アリールアルキルスルホニルは、上記で定義されるように場合により置換されるベンジルスルホニルを示す。
用語「アミド」は−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＲ'基を示し、式中、ＲおよびＲ'は独立して、水素、アルキル（アルキル鎖において、５つまでの独立して選択される上記で定義されるような置換基（具体的には、ヒドロキシル、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）で場合により置換される）、アリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ともに、アリール基において、独立して選択される上記で定義されるような置換基で場合により置換され、具体的には、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により置換され、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ともに、ヘテロアリール基において、３つまでの独立して選択される上記で定義されるような置換基で場合により置換される）（これらは本明細書中で定義される通りである）であり得る。
用語「アルキルアミド」は、用語「アミド」の好ましい選択の１つを表し、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲＲ'基（式中、ＲおよびＲ'は独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択され得る）を示す。
用語「アシルアミド」は−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ'基を示し、式中、ＲおよびＲ'は独立して、水素、アルキル（アルキル鎖において、５つまでの独立して選択される上記で定義されるような置換基（具体的には、ヒドロキシル、ハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）で場合により置換される）、アリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ともに、アリール基において、独立して選択される上記で定義されるような置換基で場合により置換され、具体的には、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により置換され、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ともに、ヘテロアリール基において、３つまでの独立して選択される上記で定義されるような置換基で場合により置換される）（これらは本明細書中で定義される通りである）であり得る。好ましはくは、アシルアミドは−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを示す。
用語「カルボニルアミノ」は、用語「アシルアミド」の好ましい選択の１つを表し、−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｒ'基（式中、ＲおよびＲ'は独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択され得る）を示す。
用語「スルホンアミド」は−ＳＯ２−ＮＲＲ'基（式中、ＲおよびＲ'は独立して、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択され得る）を示す。
ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシおよびハロゲン化アルキルチオは、アルキル基（好ましくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、より好ましくは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、最も好ましくはメチル）が、ハロゲン（一般には、塩素および／またはフッ素）により部分的または完全のいずれかで置換されている置換基である。そのような置換基の好ましい例には、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジクロロメチル、ペンタクロロエチル、ジクロロプロピル、フルオロメチルおよびジフルオロメチルがある。
用語「シクロヘテロアルキル」は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳなど、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが０〜１である）を含有する４員〜８員の複素環状の環を示し、そのような系は、飽和、部分的不飽和またはヒドロ芳香族であってもよく、また、そのような環は、一部の環が芳香属であり得る多環縮合環系の一部であることが可能である。そのようなシクロヘテロアルキルの例には、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニルおよび１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリルなどが含まれる。そのようなシクロヘテロアルキル基の好ましい例は、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルまたはアゼパニルである。
シクロヘテロアルキル基は、オキソ、アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシまたはアリールアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオまたはアリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシルおよびアシルアミノ（これらは本明細書中で定義される通りである）からなる群から独立して選択される３つまでの置換基によって場合により置換される場合があり、それにより、アリール基は、独立して選択される本明細書中で定義されるような置換基で場合により置換され、具体的には、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシで場合により置換され、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである。シクロヘテロアルキル基の置換基はシクロヘテロアルキル基の任意の炭素原子に結合することができる。置換シクロヘテロアルキルは、好ましくは、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、フェニル、および／またはフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、ベンジル）により置換されている。
用語「アリール」または用語「Ａｒ」は、６個〜１４個（より好ましくは、６個〜１０個）の炭素原子を含み、かつ、少なくとも１つの芳香族環または多数の環縮合環（この場合、少なくとも１つの環が芳香族である）を有する芳香族の炭素環基を示す。好ましくは、アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルである。
用語「ヘテロアリール」は、６個〜１４個（より好ましくは、６個〜１０個）の環原子を含み、かつ、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳなど、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが０〜１である）を少なくとも１つの環に含有する、１つだけの４員環〜８員環または多数の環縮合環を有する芳香族の炭素環基を示し、そのような基において、少なくとも１つの複素環が芳香族である。そのような基の例には、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、ベンゾフランおよびベンゾ［ｂ］チオフェンなどが含まれる。好ましくは、ヘテロアリールは、キノリニル、フリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、チエニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはチアゾリルである。
アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、オキソ、チオール、ニトロ、ニトリル、スルファニル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシまたはアリールアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオまたはアリールアルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、アミド、アシルならびにアシルアミノ（これらは本明細書中で定義される通りである）からなる群から独立して選択される置換基により場合により置換される場合があり、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までであり、それにより、アリールオキシ基、アリールアルキルオキシ基、アリールチオ基またはアリールアルキルチオ基は、アリール成分において、独立して選択される本明細書中で定義されるような置換基（具体的には、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ）で場合によりさらに置換される場合があり、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである。ヘテロアリール基はアリールで場合によりさらに置換される場合があり、また、ヘテロアリール基は、アリール成分において、置換基（特に、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）で場合により置換される場合があり、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである。アリール基はヘテロアリール基または別のアリール基で場合によりさらに置換される場合がある。
置換アリールは、好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、ハロゲン化メチル）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシル、アルキルアシル、カルボキシル、ニトロ、ニトリル、アシルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびスルファモイルからなる群から選択される置換基によって置換されており、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までであり、好ましくは２までである。好ましくは、置換アリールは置換フェニルである。
アリール基はさらに、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳなど、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和または部分的不飽和の環状の５員環系、６員環、７員環または８員環系になる２つの基によってさらに置換される場合がある。好ましくは、そのような２つの基は、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（例えば、ＮまたはＯなど、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和した環状の５員環系または６員環系になる。このような環状の環系はオキソ基によって場合によりさらに置換される場合がある。そのような置換アリール基の好ましい例が［１，３］−ジオキソールおよび１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オンである。
置換ヘテロアリールは、好ましくは、カルボキシル基−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ'（式中、Ｒ'は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル（好ましくは、ベンジル）を表す）とともに、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、ハロゲン化メチル）、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、フェノキシ（３つまでのハロゲンで置換され、好ましくは、１つのハロゲンで場合により置換される）、ベンジルオキシ、ベンゼンスルホニル、フェニルまたはカルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される３つまでの置換基（好ましくは、２つまでの置換基）によって置換される。
２つの側鎖が１つのＮにおいて見出されるとき、それらは、それらが結合しているＮを含めて一緒になって、飽和、部分的不飽和または芳香族が可能であり、かつ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される３つまでのさらなるヘテロ原子（ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有することができる、４原子、５原子、６原子、７原子または８原子の複素環状の環になり得るということが述べられ、この場合、そのような環は、いくつかの環が芳香族であり得る多環縮合環系の一部であり得る。それぞれの側鎖が結合しているＮを含むそのような複素環状環系の好ましい例には、下記がある：
Figure 0004778438
上記の複素環状環系は、複素環状環系の任意の炭素原子または窒素原子に結合し得る３つまでの置換基によって場合により置換され得る。置換された複素環状環系の好ましい例には、下記がある：
Figure 0004778438
複素環状環系についての３つの独立して選択される選択可能な置換基は、場合により置換されたアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオール、ニトロ、ニトリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、場合により置換されたシクロヘテロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アミド、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、スルホンアミド、アシル、カルボキシルおよびアシルアミド（これらは本明細書中で定義される通りである）の中から選ぶことができ、それにより、すべてのアリール基またはヘテロアリール基は、５つまで（好ましくは、３つまで）の独立して選択される本明細書中で定義されるような置換基で場合により置換される場合がある。好ましくは、複素環状環系は、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミド；場合により置換されたシクロヘテロアルキル；アリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（ともに、アリール基において、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの中から独立して選択される置換基で場合により置換される場合があり、ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである；または、アリール基は、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳなど、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和または部分的不飽和の環状の５員環系、６員環、７員環または８員環系になる２つの基によって場合により置換される場合がある）、ヘテロアリールおよび（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル（ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの中から独立して選択される５つまでの置換基で場合により置換され、それにより、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基のアルキル鎖が３つまでのヒドロキシル基で場合によりさらに置換される場合がある）のからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換され、ただし、前記置換基の数は、前記置換基の任意の組合せについて３までであり、より好ましくは２までである。さらにより好ましくは、複素環状環系は、ヒドロキシル、オキソ、アルキルアミド（好ましくは、カルバモイル）；（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；シクロ（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル；カルボキシル基−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ'（式中、Ｒ'は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す）；２つまでのヒドロキシル基および／または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基で場合により置換され得る（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（それにより、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基のアルキル鎖が２つまでのヒドロキシル基（好ましくは、１つのヒドロキシル基）で場合によりさらに置換される場合がある）；ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、メチル）、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、ハロゲン化メチル）で場合により置換されるフェニル（この場合、フェニル基における前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである）；フェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル（好ましくは、ベンジル）、これは、フェニル基において、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの中から独立して選択される置換基（好ましくは、ハロゲン）（この場合、前記置換基の数は、ハロゲンについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては３までである）によって場合により置換されるか、または、フェニル基において、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、２つまでのＯ原子を場合により含有する飽和または部分的不飽和の環状の５員環系または６員環になる２つの基によって場合により置換される）；ヘテロアリール（好ましくは、ピリジニル）、ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または、オキソで場合により置換されるシクロヘテロアルキル（好ましくは、ピロリジニルまたは１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル）からなる群から独立して選択される置換基で場合により置換される。
さらに、上記の複素環状環系は、同じ炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳなど、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和または部分的不飽和の環状の４員環、５員環系、６員環、７員環または８員環系になる２つの基によって置換される場合がある。このような環系は、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（好ましくは、フェニル）、およびアリール（Ｃ１〜Ｃ4）アルキル（好ましくは、ベンジル）から独立して選択される３つまでの置換基によって場合によりさらに置換される場合がある。そのような置換された複素環状環系の好ましい例が、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン、１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、および１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンである。
本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、患者への投与後、薬物を化学的プロセスまたは生理学的プロセスによって生体内に放出する薬物前駆体である本発明の化合物の誘導体を表す。具体的には、プロドラッグは、官能基が生体内の生理学的条件のもとで切断され得るさらなる置換基を有し、それにより、化合物の活性的本質を遊離することができる本発明の化合物の誘導体である（例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨにさらされたとき、または酵素作用を受けたとき、所望の薬物形態に転換される）。
用語「医薬的に許容され得る塩」は、本発明の化合物が投与されている対象に対して、薬理学的に受容可能であり、かつ、実質的に非毒性である塩形態を示す。式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩には、好適な非毒性の有機酸もしくは無機酸または無機塩基から形成される従来の化学量論的な酸付加塩または塩基付加塩が含まれる。例えば、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物に由来する酸付加塩が、好ましくは、有機酸または無機酸により形成される。好適な無機酸は、例えば、ハロゲン酸（例えば、塩酸など）、硫酸またはリン酸である。好適な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸またはスルホン酸であり、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、酒石酸、クエン酸、グルタル酸、２−グリセロリン酸または３−グリセロリン酸、ならびに、当業者に広く知られている他の無機酸およびカルボン酸である。塩は、従来の様式で、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成させることによって調製される。酸性置換基を含有する化合物もまた、無機塩基または有機塩基との塩を形成させることができる。塩形成のための好適な塩基の例には、無機塩基、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、および、水酸化アンモニウムに由来する塩基（例えば、水酸化第四級アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなど）が含まれるが、これらに限定されない。医薬的に許容され得るアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ベンジルアミン類、ピペリジン類およびピリジン類など）を用いて形成される塩もまた意図される。ある種の化合物は事実上、酸性である（例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有するそのような化合物）。フェノール類の塩を、当業者に広く知られている手法に従って、酸性化合物を上記塩基のいずれかとともに加熱することによって作製することができる。
本明細書中で使用される用語「組成物」は、示された成分を示された量で含む製造物、ならびに、示された成分を示された量で組み合わせることから直接的または間接的に生じる任意の製造物を包含することが意図される。
本明細書中で使用される用語「有効量」は、処置される症状および／または状態を有意かつ好ましく変化させるために、（例えば、陽性の臨床的応答をもたらすために）十分に十分である化合物または組成物の量を意味する。医薬組成物において使用される有効成分の有効量は、処置されている特定の状態、状態の重篤度、処置の継続期間、同時治療の種類、用いられている特定の有効成分、利用される特定の医薬的に許容され得る賦形剤／キャリア、主治医の知識および専門家としての知識に含まれる同様の要因により変化する。
投与形態物
本発明の方法は、ステロイドホルモン依存性の疾患または障害（特に、エストラジオール依存性の疾患または障害）の哺乳動物（好ましくは、ヒトおよび他の霊長類）における処置のために主に意図され、この場合、ステロイドホルモン依存性の疾患または障害は、好ましくは、１７β−ＨＳＤ酵素（好ましくは、１７β−ＨＳＤ１酵素）の阻害を必要とする。
本発明の化合物は、投薬単位配合物で、経口的に、皮膚に、非経口的に、または、注射により、肺送達もしくは鼻腔送達により、または、舌下に、直腸もしくは膣に投与することができる。用語「注射による投与」は、静脈内注射、関節内注射、筋肉内注射（例えば、活性な化合物がデポー剤から血液内にゆっくり放出され、血液から標的器官に運ばれるデポー注射による）、腹腔内注射、皮内注射、皮下注射、およびクモ膜下注射、ならびに、注入技術の使用を包含する。皮膚投与は局所適用または経皮適用を含むことができる。１つまたは複数の化合物を、１つまたは複数の非毒性の医薬的に許容され得る補助物質（例えば、賦形剤、佐剤（例えば、緩衝剤）、キャリア、不活性な固体希釈剤、懸濁化剤、保存剤、増量剤、安定化剤、酸化防止剤、食品添加物、生物利用能増強剤、コーティング物質、造粒剤および崩壊剤、結合剤など）、および、所望されるならば、他の有効成分と一緒に存在させることができる。
医薬組成物は、例えば、即時放出配合物、徐放性配合物、パルス状放出配合物、２段階以上の放出の配合物、デポー配合物、または、他の種類の放出配合物として配合することができる。
本発明による医薬組成物の製造は、この分野で知られている様々な方法に従って行うことができ、下記においてさらに詳しく説明される。一般に知られ、かつ使用されている医薬的に許容され得る補助物質、ならびに、さらなる好適な希釈剤、矯味矯臭剤、甘味剤、着色剤などを、意図された投与様式、ならびに、使用される活性な化合物の特定の特性（例えば、溶解性、生物利用能など）に依存して使用することができる。そのため、好適な補助物質およびさらなる成分が、調剤、化粧品および関連分野のために推奨され、それらは、好ましくは、欧州薬局方に収載されており、またはＦＤＡにより承認されており、または“ＧＲＡＳ”リスト（「安全と一般に認められる」食品添加物のＦＤＡリスト（ＧＲＡＳ））に示されている。
一般式（Ｉ）の化合物、あるいは、前記化合物の１つまたは複数を含む医薬組成物の１つの適用様式は、例えば、錠剤、ピル、糖衣錠、硬ゲルカプセルまたは軟ゲルカプセル、顆粒剤、ペレット、水溶液剤、脂質溶液剤、油性溶液剤または他の溶液剤、エマルション（例えば、水中油型エマルションなど）、リポソーム、水性懸濁物または油性懸濁物、シロップ、エリキシル剤、固体エマルション、固体分散物または分散性粉末剤による経口適用である。経口投与される医薬組成物の調製については、上記で定義されたような本発明の目的のために好適な化合物を、一般に知られ、かつ使用されている佐剤および賦形剤と混合することができ、例えば、アラビアゴム、タルク、デンプン、糖（例えば、マンニトース、メチルセルロース、ラクトースなど）、ゼラチン、表面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、水性溶媒または非水性溶媒、パラフィン誘導体、架橋剤、分散化剤、乳化剤、滑剤、保存剤、矯味矯臭剤（例えば、エーテル性オイル）、溶解性強化剤（例えば、安息香酸ベンジルまたはベンジルアルコール）または生物利用能増強剤（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標））と混合することができる。医薬組成物において、有効成分はまた、マイクロ粒子（例えば、ナノ粒子）組成物に分散させることができる。
非経口投与については、活性な薬剤を、生理学的に許容され得る希釈剤に、例えば、水、緩衝液、オイルに、溶解剤、表面活性剤、分散化剤または乳化剤とともに、あるいは、溶解剤、表面活性剤、分散化剤または乳化剤を伴うことなく溶解または懸濁することができる。オイルとしては、例として、かつ、非限定的には、オリーブ油、ピーナッツ油、綿実油、ダイズ油、ひまし油およびゴマ油を使用することができる。より一般的に言えば、非経口投与のための調製物については、活性な薬剤は、水性、脂質、油性または他の種類の溶液または懸濁物の形態が可能であり、あるいは、リポソームまたはナノ懸濁物の形態で投与することさえできる。
経皮適用を、場合により特定の透過性増強剤の存在下で活性な薬剤の経皮送達のために特に設計された、この分野で一般に知られているような好適なパッチによって達成することができる。さらに、エマルション、軟膏、ペースト、クリームまたはゲルもまた経皮送達のために使用することができる。
別の好適な投与様式は、長期間にわたる活性な薬剤の制御された放出のためのリザーバーを含有する膣内デバイス（例えば、膣リング）または子宮内システム（ＩＵＳ）を介してである。薬物の直腸投与または膣投与のために、化合物はまた、坐薬の形態で投与することができる。このような組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが、直腸または膣の温度では液体であり、従って、直腸または膣において融解して、薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。
別の適用様式は、不活性なキャリア物質（例えば、生物学的に分解可能なポリマーなど）または合成シリコーン（例えば、シリコーンゴムなど）を含むデポーインプラントの埋め込みによる。そのようなインプラントは、活性な薬剤を長期間（例えば、３年〜５年）にわたって制御された様式で放出するように設計される。
特定の投与方法は様々な要因（そのすべてが、治療剤を投与するときに通常的であると見なされる）に依存することが当業者によって理解される。しかしながら、任意の特定の患者についての本発明の薬剤の実際の投薬量は、用いられる具体的な化合物の活性、配合された特定の組成物、投与様式、投与時間、投与経路、および、特定の部位、宿主、ならびに、処置されている疾患、そして、さらには、患者の年齢、患者の体重、患者の全身的健康状態、患者の性別、患者の食事、排出速度、薬物の組合せ、ならびに、治療を受けている状態の重篤度（これらに限定されない）をはじめとする様々な要因に依存することもまた理解される。最適な処置経過、すなわち、処置様式、および、規定された日数にわたって与えられる式Ｉの化合物またはその医薬的に許容され得る塩の１日の服用回数が、従来の処置試験を使用して当業者によって確認され得ることが当業者によってさらに理解される。特定の状態群についての最適な投薬量が、特定の化合物についての実験データを考慮して、従来の投薬量決定試験を使用して当業者によって確認され得る。経口投与については、一般的に用いられる例示的な１日用量は約０．０１μｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、それにより、処置クールを適切な時間間隔で繰り返すことができる。プロドラッグの投与は、完全に活性な化合物の重量レベルに対して化学的に等価である重量レベルで施すことができる。非経口投与のための１日投薬量は一般には約０．０１μｇ／ｋｇ総体重〜約１００ｍｇ／ｍｇ総体重である。１日あたりの直腸投薬療法は一般には約０．０１μｇ／ｋｇ総体重〜約２００ｍｇ／ｍｇ総体重である。１日あたりの膣投薬療法は一般には約０．０１μｇ／ｋｇ総体重〜約１００ｍｇ／ｍｇ総体重である。１日あたりの局所的投薬療法は、１日に１回〜４回の間で投与されるとき、一般には約０．１μｇ〜約１００ｍｇである。経皮濃度は、一般には、０．０１μｇ／ｋｇ総体重〜１００ｍｇ／ｋｇ総体重の１日用量を維持するために要求される濃度である。
略号および頭字語
本明細書中で用いられるとき、下記の用語は示された意味を有する。
ＡＣＮ アセトニトリル
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｃｏｎｃ． 濃縮された
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｄ 日
ＤＣＭ ジクロロメタンＣＨ２Ｃｌ２
ＤＨＰ ３，４−ジヒドロ−［２Ｈ］−ピラン
Ｄｉｂａｌ ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｅ１ エストロン
Ｅ２ エストラジオール
ＥＤＣｌ・ＨＣｌ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＲ エストロゲン受容体
ｈ 時間
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＳＤ ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ
ＮＡＤ（Ｐ）［Ｈ］ ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（リン酸）［還元型ＮＡＤ（Ｐ）］
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＰＧ 保護基
ｐＴｏｓＯＨ パラ−トルエンスルホン酸
ＲＴ 室温
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＨＰ テトラヒドロピラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ トリメチルシリルクロリド
一般的調製方法
本発明の化合物は、知られている化学反応および化学的手法の使用によって調製することができる。それにもかかわらず、下記の一般的調製方法が、１７β−ＨＳＤ１阻害剤を合成することにおいて読者を助けるために示され、また、具体的な詳細が、実施例を例示するために下記において実験の節に提供される。
これらの方法の様々な基のすべては、下記において具体的に規定されないならば、一般的な記載において記載される通りである。
それぞれの要求される選択可能な官能基を有する本発明の化合物は、下記に示される方法のそれぞれによって調製できないことがあることが認められる。それぞれの方法の範囲において、場合に応じて使用される官能基は、保護基または他の場合には非関与基として作用し得る試薬または中間体において存在する場合がある。当業者に広く知られている方法を利用することにより、これらの基は、本発明の化合物を提供する合成スキームの経過途中で導入および／または除去される。
流れ図
ある種の式Ｉの化合物（この場合、Ｘが結合を表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＮＨまたはＮＲ４を表し、かつ、ｎが０〜５の整数を表す）を、下記の流れ図Ｉａに示されるような反応によって調製することができる：
流れ図Ｉａ
Figure 0004778438
遊離酸（ＩＶ）を、ＳＯＣｌ２、ＣＯＣｌ２、ＰＣｌ５またはＰＢｒ５などとの反応によって反応性のアシルハリド（Ｖ）（具体的には、酸クロリド）に転換することができる。アミド誘導体（ＶＩ）を塩基触媒による付加−脱離反応によって調製することができ、この場合、ハロゲン残基が塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下で適切なアミン（Ｒ２ＮＨ２またはＲ２ＮＨＲ４）により置換される。あるいは、ｎ＞２である誘導体については特に適するが、アミド誘導体を適切なアミンとの求核置換によって遊離酸から直接的に調製することができる。あるいは、アミド誘導体を、下記の流れ図Ｉｂに示されるように、適切なアミンとの求核置換によって遊離酸から直接的に調製することができる：
流れ図Ｉｂ
Figure 0004778438
ある種の式Ｉの化合物（この場合、Ｘが結合を表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＯを表し、かつ、ｎが０〜５の整数を表す）を、下記の流れ図ＩＩに示されるような反応によって調製することができる：
流れ図ＩＩ
Figure 0004778438
エステル誘導体（ＶＩＩ）を適切なアルコールＲ２−ＯＨとのエステル化によって遊離酸（ＩＶ）から調製することができる：
ある種の式Ｉの化合物（この場合、Ｘが結合を表し、ＡがＣＯを表し、Ｙが結合を表し、かつ、ｎが０〜５の整数を表す）を、下記の流れ図ＩＩＩに示されるような反応によって調製することができる：
流れ図ＩＩＩ
Figure 0004778438
アルコール（ＸＸＸＩ）をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化によって対応するアルデヒド（ＸＸＸＩＩＩ）に転換することができる。続いて、アルデヒドは、適切なＲ２残基により置換されたグリニャール試薬または他の有機金属試薬との求核付加−脱離反応によって対応する第二級アルコール（ＸＸＩ）に転換することができ、第二級アルコール（ＸＸＩ）は、その後、所望のケトン（ＶＩＩＩ）に再び酸化することができる。
ある種の式Ｉの化合物（この場合、Ｘが結合を表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＮＨ−ＮＲ４またはＮＨ−ＮＨを表し、かつ、ｎが０〜５の整数を表す）を、下記の流れ図ＩＶａに示されるような反応によって調製することができる：
流れ図ＩＶａ
Figure 0004778438
遊離酸（ＩＶ）を、ＳＯＣｌ２、ＣＯＣｌ２、ＰＣｌ５またはＰＢｒ５などとの反応によって反応性のアシルハリド（Ｖ）（具体的には、酸クロリド）に転換することができる。ヒドラジド誘導体（ＸＬＩ）を塩基触媒による付加−脱離反応によって調製することができ、この場合、ハロゲン残基が塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下で適切なヒドラジン（Ｈ２Ｎ−ＮＨＲ２またはＨ２Ｎ−ＮＲ２Ｒ４）により置換される。あるいは、ｎ＞２である誘導体については特に適するが、ヒドラジド誘導体を、下記の流れ図ＩＶｂに示されるように、例えば、ポリマー結合のカルボジイミド、ＨＯＢＴおよびＤＣＭを使用して、適切なヒドラジンとの求核置換によって遊離酸から直接的に調製することができる：
流れ図ＩＶｂ
Figure 0004778438
ある種の式Ｉの化合物（この場合、ＸがＮＨを表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＮＨを表し、かつ、ｎが１〜６の整数を表す）を、下記の流れ図Ｖａに示されるような反応によって調製することができる：
流れ図Ｖａ
Figure 0004778438
一般式（ＸＶＩＩ）のウレア誘導体を、アミン構成単位（ＸＶ）と、適切に置換されたイソシアナート（Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との反応によって調製することができる。付加後、ケタール官能基がケト官能基に転換される。あるいは、アミンをカルボジイミダゾールまたはトリホスゲンと最初に反応して、反応性のカルバモイル化合物を形成させ、その後、カルバモイル化合物は好適なアミンＲ２Ｒ４−ＮＨとさらに反応させることができる。さらなる合成変法では、下記の流れ図Ｖｂに示されるように、非保護アミン（ＸＸＩＸ）を、適切に置換されたイソシアナート（Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との反応のための出発物質として使用することができる。
流れ図Ｖｂ
Figure 0004778438
ある種の式Ｉの化合物（この場合、ＸがＮＲ３を表し、ＡがＳＯ２を表し、ＹがＮＨを表し、かつ、ｎが１〜６の整数を表す）を、下記の流れ図ＶＩに示されるような反応によって調製することができる：
流れ図ＶＩ
Figure 0004778438
最初の工程で、アミン構成単位（ＸＶ）を、適切に保護されたクロロスルホニルイソシアナートとの反応によって、保護された（例えば、Ｂｏｃ保護された）スルファミド化合物に転換することができる。次の工程で、保護されたスルファミド化合物を適切なブロモ試薬（Ｒ２−Ｂｒ）と反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の依然として保護されている置換されたスルファミド誘導体を得ることができる。脱保護の後、式（ＸＩＸ）の所望するＮ−置換スルファミド誘導体が得られる。
ある種の式Ｉの化合物（この場合、ＸがＮＲ３を表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＯを表し、かつ、ｎが１〜６の整数を表す）を、下記の流れ図ＶＩＩに示されるような反応によって調製することができる：
流れ図ＶＩＩ
Figure 0004778438
一般式（ＸＸ）のカルバマート誘導体を、アミン構成単位（ＸＶ）と、適切なクロロギ酸エステル（Ｒ２−Ｏ−ＣＯ−Ｃｌ）との反応によって調製することができる。付加−脱離反応の後、次の工程で、ケタール官能基がケト官能基に転換される。
ある種の式Ｉの化合物（この場合、ＸがＮＲ３を表し、ＡがＳＯ２を表し、ＹがＯを表し、かつ、ｎが１〜６の整数を表す）を、下記の流れ図ＶＩＩＩに示されるような反応によって調製することができる：
流れ図ＶＩＩＩ
Figure 0004778438
一般式（ＸＸＩＩ）のスルファマート誘導体を、アミン構成単位（ＸＶ）と、適切なクロロスルホン酸エステル（Ｒ２−Ｏ−ＳＯ２−Ｃｌ）との反応によって調製することができる。付加−脱離反応の後、次の工程で、ケタール官能基がケト官能基に転換される。
ある種の式Ｉの化合物（この場合、ＸがＮＲ３を表し、ＡがＣＯを表し、Ｙが結合を表し、かつ、ｎが１〜６の整数を表す）を、下記の流れ図ＩＸａに示されるような反応によって調製することができる：
流れ図ＩＸａ
Figure 0004778438
一般式（ＸＸＩＩＩ）の「レトロ」−アミド誘導体を、アミン構成単位（ＸＶ）と、適切な酸ハリド（例えば、酸クロリド（Ｒ２−ＣＯ−Ｃｌ））との反応によって調製することができる。付加−脱離反応の後、次の工程で、ケタール官能基がケト官能基に転換される。あるいは、適切な酸ハリド（例えば、酸クロリド（Ｒ２−ＣＯ−Ｃｌ））との反応を、下記の流れ図ＩＸｂに示されるように、エストロンのアミノ塩酸塩（ＸＸＩＸ）を出発物質として使用して行うことができる：
流れ図ＩＸｂ
Figure 0004778438
ある種の式Ｉの化合物（この場合、ＸがＮＲ３を表し、ＡがＳＯ２を表し、Ｙが結合を表し、かつ、ｎが１〜６の整数を表す）を、下記の流れ図Ｘａに示されるような反応によって調製することができる：
流れ図Ｘａ
Figure 0004778438
一般式（ＸＸＩＶ）のスルホンアミド誘導体を、アミン構成単位（ＸＶ）と、適切なスルホン酸ハリド（例えば、スルホン酸クロリド（Ｒ２−ＳＯ２−Ｃｌ））との反応によって調製することができる。付加−脱離反応の後、次の工程で、ケタール官能基がケト官能基に転換される。あるいは、適切なスルホン酸ハリド（例えば、スルホン酸クロリド（Ｒ２−ＣＯ−Ｃｌ））との反応を、下記の流れ図Ｘｂに示されるように、エストロンのアミノ塩酸塩（ＸＸＩＸ）を出発物質として使用して行うことができる：
流れ図Ｘｂ
Figure 0004778438
ある種の式Ｉの化合物（この場合、ＸがＮＲ３を表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＮＨ−ＳＯ２を表し、かつ、ｎが１〜６の整数を表す）を、下記の流れ図ＸＩに示されるような反応によって調製することができる：
流れ図ＸＩ
Figure 0004778438
一般式（ＸＸＶ）のスルホニルウレア誘導体を、アミン構成単位（ＸＶ）と、適切に置換されたスルホニルイソシアナート（Ｒ２−ＳＯ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との反応によって調製することができる。付加−脱離反応の後、ケタール官能基がケト官能基に転換される。
ある種の式Ｉの化合物（この場合、ＸがＯを表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＮＲ４を表し、かつ、ｎが１〜６の整数を表す）を、下記の流れ図ＸＩＩに示されるような反応によって調製することができる：
流れ図ＸＩＩ
Figure 0004778438
一般式（ＸＸＶＩ）の「レトロ」−カルバマート誘導体を、エストロンアルコール構成単位（ＸＸＸＩ）と、適切に置換されたイソシアナート（Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との反応、および、その後の精製によって調製することができる。
ある種の式Ｉの化合物（この場合、ＸがＯを表し、ＡがＣＯを表し、Ｙが結合を表し、かつ、ｎが１〜６の整数を表す）を、下記の流れ図ＸＩＩＩに示されるような反応によって調製することができる：
流れ図ＸＩＩＩ
Figure 0004778438
一般式（ＸＸＶＩＩ）の「レトロ」−エステル誘導体を、エストロンアルコール構成単位（ＸＸＸＩ）の適切なカルボン酸（Ｒ２−ＣＯＯＨ）によるエステル化、および、その後の精製によって調製することができる。
ある種の式Ｉの化合物（この場合、ＸがＯを表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ４を表し、かつ、ｎが１〜６の整数を表す）を、下記の流れ図ＸＩＶに示されるような反応によって調製することができる：
流れ図ＸＩＶ
Figure 0004778438
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）のスルホニルカルバマート誘導体を２工程の合成によって調製することができる。最初の工程で、エストロンアルコール構成単位（ＸＸＸＩ）がクロロスルホニルイソシアナートとの反応によってクロロスルホニルカルバマート中間体に転換される。続いて、この中間体は、所望するスルホニルカルバマート誘導体を得るために、適切な第一級アミンまたは第二級アミン（ＨＮＲ２Ｒ４）と反応させることができる。
ある種の式Ｉの化合物（この場合、Ｘ−Ａ−ＹがＯを表し、かつ、Ｒ２がＨとは異なる）を、下記の流れ図ＸＶに示されるような反応によって調製することができる：
流れ図ＸＶ
Figure 0004778438
一般式（ＸＸＸ）のエーテル誘導体を、適切なグリニャール試薬（ＢｒＭｇ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ２、ｎ＝３〜６について）と、式Ｘの１５，１６−不飽和エストロン誘導体との反応によって調製することができる。あるいは、エーテル誘導体を一般式（ＸＸＸＩ）の対応するアルコールの誘導体化によって調製することができる。
一般式（ＸＸＸＩ）によるある種の式Ｉの化合物（この場合、Ｘ−Ａ−ＹがＯを表し、かつ、Ｒ２がＨを表し、かつ、ｎが１〜６の整数である）の合成が「中間体」の節で記載される。
Figure 0004778438
化合物式および中間体の番号付け
一般構造式が、典型的には、ローマ字様式での番号により示され、この後に、必要ならば、エストロンコアのＣ−１５原子における立体化学を示すαまたはβが続く。Ｃ１５位において結合しているメチレン基の数（すなわち、「ｎ」の値）が指定されるならば、ローマ数字の後に、ハイフン、および、メチレン基の量を示す数字が続く。最後に、ａ、ｂまたはｃの文字が数字「ｎ」の後に付けられ、これにより、エストロンコアのＣ３位に存在するＯ原子における置換基Ｒ１の種類が示される（ａ＝水素、ｂ＝メチル、およびｃ＝ベンジル）。
例えば、下記の化合物ＩＶは一般的な酸構成単位である：
Figure 0004778438
従って、化合物ＩＶβ−３ａは、βの立体化学をＣ１５において有し、３つのメチレン基および１つのヒドロキシ基をＣ３に有するＩＶの誘導体、すなわち、
Figure 0004778438
 を表す。
一般式に含まれる合成された実施例の特定の構造が示されるならば、その一般式の表示の後に、この実施例の特定の数字が続く。すなわち、式（ＸＸＸＩＩＩα−１ａ）−６５２の実施例番号６５２：
Figure 0004778438
この実施例６５２は、Ｒ２が４−フルオロフェニル残基である一般式ＸＸＸＩＩＩα−１ａの特定の化合物である。
中間体
Ｉ．式Ｘの１５，１６−不飽和エストロン
Figure 0004778438
Ｒ１＝ベンジルを保護基として有する式Ｘのエノン中間体を、Ｌａｂａｒｅｅによって記載され、また、下記のスキーム１に描かれる手順［Ｌａｂａｒｅｅ他（２００３）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：１８８６〜１９０４］に従って調製することができる。
スキーム１
Figure 0004778438
例えば、式（ＩＸａ）の出発化合物（ケタール）をＮａｍｂａｒａ［Ｎａｍｂａｒａ他（１９７６）、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、２７：１１１〜１２２］に従って調製することができる。式（ＩＸｂ）のメチル誘導体（Ｒ１＝ＣＨ３）が、ＭｅＪおよびアセトンを使用して調製され、これに対して、式（ＩＸｃ）のベンジル誘導体（Ｒ１＝ベンジル）が、臭化ベンジル、ＤＩＰＥＡおよびアセトンを使用して調製される。Ｒ１における他の置換基（具体的には、場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル）を有するエノン中間体を、適切な、場合により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルキルブロミドまたはＣ１〜Ｃ４−アルキルヨージドを使用することによってそれに従って調製することができる。最後に、ケタール誘導体が加水分解されて、適切なエノン誘導体Ｘ（Ｒ１＝ＣＨ３についてはＸｂ、Ｒ１＝ベンジルについてはＸｃ）が得られる。あるいは、式Ｘのエノン中間体は、Ｐｏｉｒｉｅｒ他により記載される手順［Ｐｏｉｒｉｅｒ他（１９９１）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４７（３７）：７７５１〜７７６６］に従って調製することができる。
ＩＩ．式ＸＩＩＩ−０のエストロン−１５−α−イル−カルバルデヒドのケタール誘導体
Figure 0004778438
式ＸＩＩＩ−０の保護されたアルデヒド中間体で、Ｒ１＝ＣＨ３である中間体（ＸＩＩＩｂ）またはＲ１＝ベンジルである中間体（ＸＩＩＩｃ）を、下記のスキーム２に描かれる手順に従って調製することができる：
スキーム２
Figure 0004778438
式（Ｘ）の１５，１６−不飽和エストロンを、Ｄ環におけるシアニドのマイケル付加によって、対応するシアノエストロン（ＸＩ）に転換した。ニトリルが、２Ｄ−ＮＭＲによって証明されるように、βの立体配置で導入された。この立体中心のエピマー化が下記の工程で達成されている。最初に、ケトン官能基をアセタール（ＸＩＩ）として保護し、その後、ニトリルへのＤｉｂａｌ−Ｈの付加、および、イミン生成物の連続した加水分解によって、ニトリルを対応するアルデヒド（ＸＩＩＩ−０）に転換した。この段階では、エピマー化が約９０％（２Ｄ−ＮＭＲ）について生じた。重炭酸塩水溶液による混合物の連続した洗浄により、ｄ．ｅ．≦９８％のα−異性体が得られた。
詳細な合成
シアノエストロンＸＩｂ：３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−カルボニトリル
シアノエストロンＸＩｃ：３−ベンジルオキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−カルボニトリル
ＫＣＮ（１７．０ｇ、２６１ｍｍｏｌ）（ＮａＣＮもまた使用することができる）を周囲温度でＤＭＦ（２００ｍＬ）に加えた。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ〜２００ｍＬ；最少量）を、ほとんど透明な溶液が得られるまで加えた。不飽和エストロン（ＸｂまたはＸｃ）（２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４００ｍＬ）に溶解し、ＫＣＮ溶液に８時間〜１０時間の期間中にできる限りゆっくり滴下して加えた（その間、透明な溶液が維持される）。添加が完了した後、反応混合物を一晩撹拌した。水（１Ｌ〜２Ｌ）を、撹拌している反応混合物にゆっくり加えた。生成物をろ過によって単離し、Ｈ２Ｏとともに２回粉砕した。白色の固体をＤＣＭに溶解し、残留する水を除き、有機相をＮａ２ＳＯ４により乾燥した。乾固するまでエバポレーションすることにより、シアノエストロンＸＩｂを白色の泡状物として５４％から９０％まで変化する収率（０．２１ｍｏｌスケール）で得た。シアノエストロンＸＩｃは、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＴＢＭＥ、０〜２０％のグラジエント）によるさらなる精製を必要とした：２０ｍｍｏｌスケールで行ったとき、白色の泡状物として５１％の収率。
ケタールＸＩＩｂ：３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−カルボニトリルのケタール
ケタールＸＩＩｃ：３−ベンジルオキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−カルボニトリルのケタール
シアノエストロン（ＸＩｂまたはＸＩｃ）（８９．２ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１１．７ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（０．６ｇ、触媒）を含むジグリム（５００ｍＬ）における懸濁物を一晩撹拌した。ほとんどの場合において、透明な溶液が得られた。反応混合物を、沈殿化が始まるまで７０℃の湯浴において真空下で濃縮した。ＲＴに冷却した後、生成物をろ過によって集めた。母液をエバポレーションして乾固し、残渣をジグリムから再結晶した。ＸＩＩｂの収量：２８．６ｇ（１００％）、白色のフレークとして。４．４ｍｍｏｌスケールでは、化合物ＸＩＩｃもまた１００％の収量で得られた。
アルデヒドＸＩＩＩ−０ｂ：３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−カルバルデヒドのケタール
アルデヒドＸＩＩＩ−０ｃ：３−ベンジルオキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−カルバルデヒドのケタール
ケタール（ＸＩＩｂまたはＸＩＩｃ）（３．７ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）における溶液を、−８０℃で、ＴＨＦにおけるＤｉｂａｌ−Ｈ（２０ｍＬ、トルエンにおいて２５％、３０ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。添加が完了した後、反応液を２０分間撹拌し、ＲＴに一晩ゆっくり加温した。反応を、気体がそれ以上発生しなくなるまで、３０％のＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ〜３００ｍＬ）の添加によって−１０℃〜０℃で停止させた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）により抽出した。有機層を一緒にして、気体が発生しなくなるまでＮａＨＣＯ３（ａｑ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥した。カラムクロマトグラフィー（不純物を除くためにＤＣＭ、生成物を集めるためにＴＢＭＥ／ＤＣＭ（１：１））により、ＸＩＩＩ−０ｃ（１．０ｇ）を６２％の収率で、また、ＸＩＩＩ−０ｂを８５％の収率で得た（０．１４ｍｏｌのフラッシュＣＨ２Ｃｌ２）。
ＩＩＩ．式ＩＶの化合物（酸構成単位）：エストロン−１５−イル−Ｃ ０ 〜Ｃ ５ −アルキルカルボン酸
酸構成単位ＩＶ−０：（ｎ＝０）
ＩＶ−０ｂ：（ｎ＝０およびＲ１＝ＣＨ ３ ）：３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルカルボン酸
ＩＶ−０ｃ：（ｎ＝０およびＲ１＝Ｂｎ）：３−ベンジルオキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルカルボン酸
Figure 0004778438
式ＩＶ−０ｂの酸構成単位の合成における個々の工程が下記のスキーム３に描かれる。
スキーム３
Figure 0004778438
式ＸＩＩＩ−０の１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルカルバルデヒドのケタール誘導体を対応するカルボン酸に酸化し、式ＩＶ−０の保護されていない１５α−置換エストロン誘導体に転換する。
詳細な合成
ＩＶ−０ｂ：（ｎ＝０およびＲ１＝ＣＨ ３ ）：３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルカルボン酸
Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）に溶解したＫＭｎＯ４（７．５ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を、４５℃＜Ｔ＜５５℃であるような速度で、アルデヒドＸＩＩＩ−０ｂ（１０．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を含むアセトン（４００ｍＬ）における溶液に滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を５０℃で１時間撹拌し、ＲＴに冷却し、紫色が消失するまでＮａＨＳＯ３（ａｑ）により（滴下して）処理した。反応混合物をセライトでろ過し、連続してＨ２Ｏ（４００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。得られたエマルションを、粘着性オイルがフラスコの底に得られるまでエバポレーションした。透明な上清をデカンテーションによって除いた。オイルを真空下で乾燥したとき、黄色がかった泡状物が得られた（１０．０ｇ、１００％）。泡状物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ〜２００ｍＬ）に溶解し、週末の期間中、ＨＣｌ（１００ｍＬ、３０％水溶液）とともに撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬで２回）により抽出した。有機層を一緒にして、４ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬで３回）により抽出した。水層を約１のｐＨに酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、約２０ｍＬに濃縮し、シリカカラム（ＣＨ２Ｃｌ２）に移した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨ（９９：１）による溶出により、化合物ＩＶ−０ｂを得た（４．６ｇ、５０％、９０％の純度）。最終的な精製は、周囲温度で、また、結晶化が生じるまで還流温度でのＣＨ２Ｃｌ２のエバポレーションによるＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンからの再結晶化（３回）であった。
酸構成単位ＩＶ−１：（ｎ＝１）：
ＩＶ−１ｂ：（ｎ＝１およびＲ１＝ＣＨ ３ ）：３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル酢酸
ＩＶ−１ｃ：（ｎ＝１およびＲ１＝Ｂｎ）：３−ベンジルオキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル酢酸
Figure 0004778438
酸構成単位ＩＶ−１は２つの異なる経路によって合成することができる。酸構成単位ＩＶ−１の第１の合成経路の個々の工程が下記のスキーム４に描かれる。
同じ種類の手順を、ｎ＝２について、また、Ｒ１位置における他の側鎖について適用することができる。
スキーム４
Figure 0004778438
式ＸＩＩＩ−０の１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルカルバルデヒドのケタール誘導体をＭｅＯＣＨ２ＬｉＰ（Ｐｈ）３とのＷｉｔｔｉｇ反応によって式ＸＸＸＩＶのメチルエノールエーテルに転換した。ＨＣｌ（ａｑ）による加水分解は、保護されていないアセトアルデヒド誘導体ＸＸＸＩＩＩ−１をもたらした。その後、このアセトアルデヒド誘導体をさらに、対応するカルボン酸ＩＶ−１に酸化する。
詳細な合成
ＸＸＸＩＶｂ：３−メトキシ−１５α−（２−メトキシ−ビニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
ｎ−ＢｕＬｉ（１６．８ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液、４２ｍｍｏｌ）を、（メタオキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１４．４ｇ、４２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２０ｍＬ）における懸濁物に−７８℃で滴下して加えた。反応液をＲＴにゆっくり加温したとき、オレンジ色の懸濁物は強い赤色の透明な溶液になった。３時間後、反応混合物を−７８℃に冷却し、アルデヒドＸＩＩＩ−０ｂ（１０．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）における溶液を加えた。反応混合物をＲＴに一晩加温し、エバポレーションして乾固した。残渣をＮａＯＨ（１Ｎ、２００ｍＬ）に懸濁した。ＣＨ２Ｃｌ２による抽出、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン、１：１）を行って、主要な不純物（ＯＰ（Ｐｈ）３）を除き、ＸＸＸＩＶｂの粗混合物を白色の泡状物として得た（８．９ｇ）。
ＸＸＸＩＩＩ−１ｂ：３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルアセトアルデヒド
ＨＣｌ（ａｑ）（６Ｎ、２００ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解したＸＸＸＩＶｂ（８．９ｇ）を含有する混合物に加え、この反応混合物を一晩撹拌した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、乾固するまでエバポレーションし、その後、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタン（１：１）、徐々に極性をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＢＭＥ（８：３）に増大させる）を行った。アルデヒドＸＸＸＩＩＩ−１ｂを主生成物として得た（２．８９ｇ、３０％）。
ＩＶ−１ｂ：（ｎ＝１およびＲ１＝ＣＨ ３ ）：３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル酢酸
ＸＸＸＩＩＩ−１ｂ（２．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の酸化をＩＶ−０ｂについての手順（上記参照）と同様に行って、化合物ＩＶ−１ｂを得た（２．１ｇ、９１％、ほぼ９５％の純度）。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨ（９５：５））によって、また、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンからの連続した結晶化（３回）によってさらに精製した。
酸構成単位ＩＶ−１：（ｎ＝１）のための代わりの合成経路：
ＩＶ−１ｂ：（ｎ＝１およびＲ１＝ＣＨ ３ ）：３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル酢酸
あるいは、化合物ＩＶ−ｂは下記のスキーム５に従って式Ｘのエノン誘導体から直接的に調製することができる：
スキーム５
Figure 0004778438
エノン誘導体へのジメチルマロナートアニオンのマイケル付加はジエステルＸＸＸＶＩｂをもたらし、これを、アルカリでのエステル加水分解、および、還流する酢酸における脱カルボキシル化によって式ＩＶ−ｂの酸構成単位に転換した。
詳細な合成
ＸＸＸＶＩｂ：エストロンカルバルデヒドのジメチルエステル
マロン酸ジメチルのアニオンを、マロン酸ジメチル（１８．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）における溶液をＮａＨ（７．４２ｇ、１７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）における懸濁物に０℃で滴下して加えることによって調製した。反応混合物を０℃で１時間保った。反応混合物は灰色の固体物になり、これは、エノンＸｂ（１０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、２４０ｍＬのＴＨＦにおいて）を滴下して加え、週末の期間中ＲＴで撹拌することによる反応のときに消失した。反応を、Ｈ２Ｏを滴下して加えることによって停止させた。続いて、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）を加え、ＴＨＦのほとんどを減圧下でのエバポレーションによって除いた。生成物をろ過によって単離し、ヘプタンを用いて粉砕した。固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ〜３００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥した。乾固するまでエバポレーションして、ＸＸＸＶＩｂ（１１．０ｇ、８４％）を無色のオイルとして得た。オイルは、放置したとき、固化した。
ＩＶ−１ｂ：（ｎ＝１およびＲ１＝ＣＨ ３ ）：３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル酢酸
ジエステルＸＸＸＶＩｂ（１１．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の加水分解を、ＴＨＦに溶解し、濃ＮａＯＨ（ａｑ）（５０ｍＬ）を加え、一晩撹拌することによって行った。有機溶媒を真空下でのエバポレーションによって除き、残渣を、約１のｐＨになるまで、ＨＣｌ（３０％）により酸性化した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬで２回）により抽出した。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、乾固するまでエバポレーションした。残渣は、（一部が脱カルボキシル化された）化合物の混合物であった。残渣をＡｃＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、一晩還流することにより、完全な脱カルボキシル化がもたらされた。乾固するまでのエバポレーション、および、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨ（９５：５））によって、白色の固体物ＩＶ−１ｂを得た（４．９２ｇ、５２％）。生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨ（９５：５））によって、また、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘプタンからの連続した結晶化（３回）によってさらに精製した。
酸構成単位ＩＶβ−２、ＩＶβ−３、ＩＶβ−４、ＩＶβ−５、ＩＶβ−６（ｎ＝２、３、４、５、６）：
ＩＶβ−３ｂ（ｎ＝３およびＲ１＝ＣＨ3）：４−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）酪酸
Figure 0004778438
式ＩＶβ−３ｂの酸構成単位の合成における個々の工程が下記のスキーム６に描かれる。同じ種類の手順を、適切なＢｒＭｇ−Ｃ５〜Ｃ７−アルコキシ−ＴＨＰをグリニャール試薬として使用して、ｎ＝４、５または６について、また、Ｒ１位置における他の側鎖について適用することができる。さらに、この反応スキームはまた、エストロンアルコール構成単位を式ＸＸＸＩβ−４ｂの中間体の形態でもたらす。
スキーム６
Figure 0004778438
 スキーム６（続き）
Figure 0004778438
４−ブロモブタノール−ＴＨＰエーテルを、ＨＢｒ溶液を還流中のＴＨＦに加えることによって調製した。得られたブロミドをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ｐ−ＴｏｓＯＨおよびＤＨＰを０℃で加えて、保護されたアルコールを得た。これをＳｉＯ２でろ過し、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。２工程で９．３％の収率であった。保護されたアルコールをＴＨＦに溶解し、活性化マグネシウムに加え、得られたグリニャール試薬をＨＭＰＡにおけるＣｕＩ２に加えた。式Ｘｂの１５，１６−不飽和エストロン誘導体を乾燥ＴＨＦに溶解し、ＴＳＭＣｌを−４０±５℃で加えた。続いて、シリルエーテルを加水分解した後、得られた化合物ＸＸＸ−４ｂ−ＴＨＰをｐ−ＴｏｓＯＨ／ＭｅＯＨにより脱保護して、アルコール誘導体ＸＸＸ−４ｂを得た。これを、精製することなく、Ｊｏｎｅｓ酸化によって遊離酸ＩＶ−３ｂに転換した。オイルをカラムクロマトグラフィーによって精製し、式ＩＶ−３ｂの遊離酸を３工程での３０％の収率で得た。
詳細な合成：
４−ブロモブタノール
ＨＢｒ溶液（４８％ＨＢｒ水溶液、１２８０ｍｌ、１１．２２ｍｏｌ）を、２．２５時間の期間をかけて、還流している乾燥ＴＨＦ（８１０ｍｌ、９．９９ｍｏｌ）に滴下して加えた。添加が完了した後、サンプルの１Ｈ−ＮＭＲ分析は、反応が完了していることを示した。反応混合物をＲＴに冷却し、１０ｌの反応フラスコに移し、機械的に撹拌しながら、ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く中和した。層を分離し、有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をローターリーエバポレーターで除いた。得られた黄色オイルを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
２−（４−ブロモブトキシ）テトラヒドロピラン
粗生成物の４−ブロモブタノールをＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ｐＴｏｓＯＨ（５００ｍｇ）を加えた。ジヒドロピラン（１１８１ｍｌ）を０℃で滴下して加え、添加期間中、温度を８℃未満で保った。反応液を一晩ＲＴにし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍｌで２回）およびブライン（９．３ｌ）により洗浄した。水層をＴＢＭＥ（３００ｍｌ）により洗浄し、有機層を一緒にして、無水Ｋ２ＣＯ３で乾燥した。混合物をろ過し、溶媒をローターリーエバポレーターで除いた。これにより、５９３ｇ（収率＝２５％、２工程で）を得た。得られた４−ブロモブタノール−ＴＨＰエーテルをＳｉＯ２で２回ろ過した（１％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ）。最後に、化合物をカラムクロマトグラフィー（２０ｌのＳｉＯ２、１％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製した。これにより、２２０．６ｇの２−（４−ブロモブトキシ）テトラヒドロピラン（収率＝９．３％、２工程で）をＴＬＣ純粋の明黄色オイルとして得た。
３−メトキシ−１５β−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸ−４ｂ−ＴＨＰ）
マグネシウム（２９．６ｇ、２．０ｍｏｌ）を火炎乾燥の３つ口フラスコにおいてＮ２下で破砕ガラスとともに一晩撹拌した。マグネシウムを、少量のヨウ素の添加および数滴の純粋な２−（４−ブロモブトキシ）テトラヒドロピランの添加によってさらに活性化した。グリニャール反応が開始した後、５００ｍｌの乾燥ＴＨＦにおける２−（４−ブロモブトキシ）テトラヒドロピラン（１２１ｇ、５１０ｍｍｏｌ）を、穏やかな還流を維持しながら滴下して加えた。反応混合物の添加が完了した後、反応混合物を０．５時間撹拌した。溶液を、ヨウ化銅（Ｉ）（９ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（１００ｍｌ）を含有する火炎乾燥の３つ口フラスコに移した。得られた反応混合物を−４０±５℃に冷却し、その後、式Ｘｂの１５，１６−不飽和エストロン（２４ｇ、８５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（２１ｍｌ、１９６ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）に溶解して、滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を３日間ＲＴにした。
１０％ＮＨ４Ｃｌ（氷水において、１ｌ）を反応混合物に加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌで２回）により抽出した。有機層を一緒にして、ブライン（５００ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をローターリーエバポレーターで除いた。これにより、１０３．６ｇの黄色オイルが得られ、これはＨＭＰＡを含有していた。その後、オイルを、Ｎ２下、メタノール（２．７５ｌ）中でＫ２ＣＯ３（１２．１ｇ、８７ｍｍｏｌ）とともに撹拌して、シリルエーテルを加水分解した。加水分解をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／９）によって追跡し、ＴＬＣは、４０分後、反応が完了していることを示した。０．７５ｌの水を加え、メタノールのほとんどをローターリーエバポレーターで除いた。５００ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌで２回）により抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をローターリーエバポレーターで除いた。これにより、８２．５ｇの黄色オイルが得られ、これは、生成物ＸＸＸ−４ｂ−ＴＨＰ、ＨＭＰＡおよびシリル残渣を含有していた。
１５β−（４−ヒドロキシブチル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸ１β−４ｂ）
粗化合物ＸＸＸ−４ｂ−ＴＨＰ（８２．５ｇ、黄色オイル）をＭｅＯＨ（２．５Ｌ）に溶解し、ｐ−ＴｏｓＯＨ（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＴＬＣ（トルエン／アセトン：３／１）および１Ｈ−ＮＭＲによって追跡し、１時間後、反応は完了していた。ＭｅＯＨのほとんどをローターリーエバポレーターで除き、この後、１ｌの水を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（４００ｍｌで３回）により抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をローターリーエバポレーターで除いた。これにより、４６．８ｇを得た。これをカラムクロマトグラフィー（４００ｇのＳｉＯ２、トルエン／アセトン：３／１）によって精製して、３１．９ｇのＸＸＸＩβ―４ｂを、不純物を含む黄色のオイルとして得た。
４−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）酪酸（ＩＶβ―３ｂ）
アルコールＸＸＸＩβ−４ｂ（３１．９ｇ、８９ｍｍｏｌ）を含むアセトン（１ｌ）における０℃での冷却された溶液に、１４０ｍｌのジョーンズ試薬（７００ｍｌの水、３００ｍｌのＨ２ＳＯ４および１００ｇのＣｒＯ３から調製されたもの）を滴下して加えた。各液滴はオレンジ色を留めており、オレンジ色は形成直後に消失した。色は最終的には緑色に変化した。添加が完了した後、反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／１）によって追跡し、反応は、１０分後、完了していた。反応液をさらに３０分間撹拌し、その後、反応を５００ｍｌの冷飽和ＮａＳ２Ｏ３溶液および５００ｍｌの水により停止させた。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌで３回）により抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をローターリーエバポレーターで除いた。得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；トルエン／アセトン：３／１）によって精製した。これにより、９．２ｇ（３工程で３０％）の式（ＩＶβ−３ｂ）の化合物を、９３％の純度を有する黄色の固体として得た。
ＩＶβ−２ｂ（ｎ＝２およびＲ１＝ＣＨ3）：３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピオン酸
Figure 0004778438
ｎ＝２について、対応するカルボン酸ＩＶβ−２ｂを、カルボン酸ＩＶβ−３ｂの調製に従って、式ＸＸＸＩβ−３ｂのアルコール誘導体の酸化によって調製することができる（ＸＸＸＩβ−３ｂの合成については、下記のアルコール誘導体の調製のための節を参照のこと）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）：ｒｔ５．２５分、ｍ／ｚ（相対強度）３５５［（Ｍ−Ｈ）−、１００％］
［α］Ｄ ２０＝＋７９．６（ｃ＝０．３０４、ＭｅＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）１．０５（ｓ、３Ｈ）、１．４２〜１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．６３〜１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．９０〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０９〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．５１（ｍ、７Ｈ）、２．８５〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１７．８、２５．５、２６．０、２６．７、２９．５、３３．６、３３．９、３４．０、３６．０、４２．０、４４．６、４７．１、５２．７、５５．３、１１１．５、１１４．０、１２６．０、１３２．２、１３７．７、１５７．８、１７８．５、２２０．４。
酸構成単位ＩＶβ−３ｃ：４−（３−ベンジルオキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）酪酸
Figure 0004778438
式ＩＶβ−３ｃの酸構成単位の合成における個々の工程が、下記のスキーム７に描かれる手順に従って行われる。さらに、この反応スキームはまた、エストロンアルコール構成単位を式ＸＸＸＩβ−４ｃの中間体の形態でもたらす。同じ種類の手順を、適切なＢｒＭｇ−Ｃ５〜Ｃ７−アルコキシ−ＴＨＰをグリニャール試薬として使用して、ｎ＝４、５または６について、また、Ｒ１位置における他のアルキルアリール置換基について適用することができる。
スキーム７
Figure 0004778438
４−ブロモブタノール−ＴＨＰエーテルを、ＨＢｒ溶液を還流中のＴＨＦに加えることによって調製した。得られたブロミドをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ｐ−ＴｏｓＯＨおよびＤＨＰを０℃で加えて、保護されたアルコールを得た。これをＳｉＯ２でろ過し、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。２工程で９．３％の収率であった。保護されたアルコールをＴＨＦに溶解し、活性化マグネシウムに加え、得られたグリニャール試薬をＨＭＰＡにおけるＣｕＩ２に加えた。式Ｘｃの１５，１６−不飽和エストロン誘導体を乾燥ＴＨＦに溶解し、ＴＳＭＣｌを−４０±５℃で加えた。続いて、得られた化合物ＸＸＸ−４ｃ−ＴＨＰをｐ−ＴｏｓＯＨ／ＭｅＯＨにより脱保護して、ＸＸＸβ−４ｃを２工程で４７％で得た。これを、精製することなく、Ｊｏｎｅｓ酸化によって遊離酸ＩＶβ−３ｃに９６％の収率で転換した。
詳細な合成：
４−ブロモブタノールおよび２−（４−ブロモブトキシ）テトラヒドロピラン：上記参照
３−ベンジルオキシ−１５β−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブチル］エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸ−４ｃ−ＴＨＰ）
マグネシウム（１０ｇ、４２５ｍｍｏｌ）を火炎乾燥の３つ口フラスコにおいてＮ２下で破砕ガラスとともに一晩撹拌した。マグネシウムを、少量のヨウ素の添加および数滴の純粋な２−（４−ブロモブトキシ）テトラヒドロピランの添加によってさらに活性化した。グリニャール反応が開始した後、２００ｍｌの乾燥ＴＨＦにおける２−（４−ブロモブトキシ）テトラヒドロピラン（２５．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を、穏やかな還流を維持しながら滴下して加えた。反応混合物の添加が完了した後、反応混合物を０．５時間撹拌した。溶液を、ヨウ化銅（Ｉ）（１．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（２０ｍｌ）を含有する火炎乾燥の３つ口フラスコに移した。得られた反応混合物を−４０±５℃に冷却し、その後、式Ｘｃの１５，１６−不飽和エストロン誘導体（６ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（４．５ｍｌ、３５ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解して、滴下して加えた。添加が完了した後、混合物を３日間ＲＴにした。
１０％ＮＨ４Ｃｌ（氷水において、２００ｍｌ）を反応混合物に加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌで２回）により抽出した。有機層を一緒にして、ブライン（１５０ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をローターリーエバポレーターで除いた。これにより、２２．７ｇの黄色オイルが得られ、これはＨＭＰＡを含有していた。その後、オイルを、Ｎ２下、メタノール（６５０ｍｌ）中でＫ２ＣＯ３（３ｇ、２２ｍｍｏｌ）とともに撹拌して、シリルエーテルを加水分解した。加水分解をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／９）によって追跡し、ＴＬＣは、６０分後、反応が完了していることを示した。２００ｍｌの水を加え、メタノールのほとんどをローターリーエバポレーターで除いた。１５０ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌで２回）により抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をローターリーエバポレーターで除いた。これにより、１５．１ｇの黄色オイルが得られ、これは、生成物、ＨＭＰＡおよびシリル残渣を含有していた。
３−ベンジルオキシ−１５β−（４−ヒドロキシブチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−４ｃ）
粗化合物（ＸＸＸ−４ｃ−ＴＨＰ）（１５．１ｇ、黄色オイル）をＭｅＯＨ（５００ｍｌ）に溶解し、ｐ−ＴｏｓＯＨ（１．２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応をＴＬＣ（トルエン／アセトン：３／１）および１Ｈ−ＮＭＲによって追跡した。１．５時間後、反応は完了した。ＭｅＯＨのほとんどをローターリーエバポレーターで除き、この後、２００ｍｌの水を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（３００ｍｌで３回）により抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をローターリーエバポレーターで除いた。これにより、８．２ｇを得た。これをカラムクロマトグラフィー（４００ｇのＳｉＯ２、トルエン／アセトン：３／１）によって精製して、３．６ｇのＸＸＸＩβ−４ｃ（８．３ｍｍｏｌ、２工程で４７％）を黄色のオイルとして得た。
４−（３−ベンジルオキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）酪酸（ＩＶβ―３ｃ）
アルコールＸＸＸＩβ−４ｃ（３．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を含むアセトン（１００ｍｌ）における０℃での冷却された溶液に、１３．３ｍｌのジョーンズ試薬（７００ｍｌの水、３００ｍｌのＨ２ＳＯ４および１００ｇのＣｒＯ３から調製されたもの）を滴下して加えた。各液滴はオレンジ色を留めており、オレンジ色は形成直後に消失した。色は最終的には緑色に変化した。添加が完了した後、反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／１）によって追跡し、１０分後、反応は完了していた。その後、反応を１００ｍｌの冷飽和ＮａＳ２Ｏ３溶液により停止させた。その間に、温度が６℃から１８℃に上昇した。３００ｍｌの水および２００ｍｌのＥｔＯＡｃを加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、その後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌで２回）により抽出した。有機層を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をローターリーエバポレーターで除いた。これにより、３．６ｇのＩＶβ−３ｃ（８．０ｍｍｏｌ、ｙ＝９７％）を黄色のオイルとして得た。
αの立体化学をＣ１５において有する酸構成単位：
ＩＶα−３ａ（ｎ＝３およびＲ１＝Ｈ）：４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）酪酸
Figure 0004778438
式ＩＶα−３ａの酸構成単位の合成における個々の工程が、下記のスキーム８に描かれる手順に従って行われる。さらに、この反応スキームはまた、依然としてケタール保護されているエストロンアルコール構成単位を式ＸＬＩＶα−１ｃの中間体の形態でもたらす。脱ベンジル化および脱保護により、エストロンアルコールＸＸＸＩα−１ａがもたらされる。
スキーム８
Figure 0004778438
ＮａＢＨ４によるアルデヒドＸＩＩＩ−０ｃの還元（ＥｔＯＨ、２時間、ＲＴ）はアルコールＸＬＩＶα−１ｃをもたらし、これをさらに、ヨウ素、トリフェニルホスフィンおよびイミダゾールにより処理して、ヨージドＸＬＶを得た。続いて、アクリル酸エチルをヨージドＸＬＶにカップリングし、化合物ＸＬＶＩをカラムクロマトグラフィーによる精製の後で得た。化合物ＸＬＶＩの還元をＨ２雰囲気下で行って、化合物ＸＬＶＩＩを得た。これを、けん化によって、保護されたカルボン酸構成単位ＸＬＶＩＩＩα−３ａに転換した。カルボン酸ＩＶα−３ａを脱保護によって得た。
詳細な説明
３−ベンジルオキシ−１５−ヒドロキシメチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンの１７−ケタール誘導体（ＸＬＩＶα−１ｃ）
アルデヒドＸＩＩＩ−０ｃ（１．２３ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（３２．８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、温度をＲＴにした。ＲＴで２時間後、酢酸（０．３１３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３３ｍＬ）を注意深く加えた。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬで２回）により抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１．２ｇの無色のオイルを得た。精製をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル、３：１、Ｒｆ＝０．３）によって行って、１．０９ｇ（８８％）のアルコールＸＬＩＶα−１ｃを白色の固体として得た。
３−ベンジルオキシ−１５−ヨードメチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのケタール誘導体（ＸＬＶ）
イミダゾール（７４９ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．４４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＩ２（１．３３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）において３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却した。アルコールＸＬＩＶα−１ｃ（１．０９ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）における溶液を１０分間かけて滴下して加えた。反応フラスコをアルミニウム箔で覆い、混合物をＲＴで９０分間撹拌した。固体をセライトでろ過して除き、ろ液を１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ４水溶液により洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、オイルを得た。オイルをカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル、１：１、Ｒｆ＝０．８）によって精製して、０．９４４ｇ（６９％）のヨージドＸＬＶを白色の泡状物として得た。
４−（３−ベンジルオキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）酪酸エチルエステルのケタール誘導体（ＸＬＶＩ）
ＮｉＣｌ６・６Ｈ２Ｏ（４０９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をピリジン（７．３ｍＬ）に懸濁した。続いて、活性化亜鉛（５６６ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ）およびアクリル酸エチル（８６８μＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５６℃で２０分間撹拌した。触媒量のヨウ素を加え、加熱を止めた。温度が４０℃になったとき、ＸＬＶ（９４４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を含むピリジン（５．２ｍＬ）における溶液を滴下して加え、撹拌をＲＴで９０分間続けた。固体をろ過して除き、ろ液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加え、有機層をブライン（１０ｍＬで３回）により洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、１．１８ｇのオイルを得た。オイルをカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル、５：１、Ｒｆ＝０．４）によって精製して、０．４４９ｇ（５０％）のエチルエステルＸＬＶＩを無色のオイルとして得た。
４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）酪酸エチルエステルのケタール誘導体（ＸＬＶＩＩ）
エチルエステルＸＬＶＩ（０．４９９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。小さじ量のＰｄ／Ｃを含むＴＨＦ（２ｍＬ）における懸濁物を加え、反応混合物を１ｂａｒのＨ２圧とともにＲＴで３日間撹拌した。固体をセライトでろ過して除き、ＴＨＦ（１０ｍＬ）により洗浄した。有機層の濃縮により、０．３７５ｍｇの化合物ＸＬＶＩＩを黄色の泡状物として得た。精製をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル、５：１、Ｒｆ＝０．２）によって行って、０．３１３ｇ（８４％）の化合物ＸＬＶＩＩを白色の固体として得た。
４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）酪酸のケタール誘導体（ＸＬＶＩＩＩα−３ａ）
フェノールＸＬＶＩＩ（０．３１３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１２ｍＬ）における加熱された（６０℃）溶液に２ＮのＫＯＨ水溶液（３．５２ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で３０分間撹拌した。混合物を、氷を混合物に加えることによって冷却した。ｐＨを、５Ｎａｑ．ＨＣｌを使用して注意深く３〜４に調節した。カルボン酸ＸＬＶＩＩＩ−３ａをＴＢＭＥ（５０ｍＬ）により抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、０．２６６ｇ（９１％）のカルボン酸ＸＬＶＩＩＩα−３ａを白色の固体として得た。精製は必要なかった。
４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）酪酸（ＩＶα−３ａ）
必要ならば、保護されていないカルボン酸を、無機酸によるケタール誘導体ＸＬＶＩＩＩα−３ａの処理、および、その後の精製によって得ることができる。
ＩＶ．式ＸＸＸＩの化合物（アルコール誘導体）：１５−ヒドロキシ−Ｃ １ 〜Ｃ ６ −アルキルエストロン
アルコールＸＸＸＩα−１ａ：１５α−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
アルコールＸＸＸＩα−１ｂ：１５α−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
アルコールＸＸＸＩα−１ｃ：３−ベンジルオキシ−１５α−ヒドロキシメチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
Figure 0004778438
アルコール誘導体のＸＸＸＩα−１ａ（Ｒ１＝Ｈ）、ＸＸＸＩα−１ｂ（Ｒ１＝ＣＨ３）およびＸＸＸＩα−１ｃ（Ｒ１＝ベンジル）の合成が下記のスキーム９に描かれる：
スキーム９
Figure 0004778438
ＮａＢＨ４を使用したアルデヒド（ＸＩＩＩ−０ｂまたはＸＩＩＩ−０ｃ）の還元、それに続くケタールの加水分解により、対応するアルコール（ＸＸＸＩα−１ｂおよびＸＸＸＩα−１ｃ）を得た。アルコールＸＸＸＩα−１ｃは、Ｐｄ／Ｃおよび５ｂａｒの水素雰囲気を使用して脱ベンジル化されて、ＸＸＸＩα−１ａを与えた。
詳細な合成
アルコールＸＸＸＩα−１ｂ：１５α−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
アルコールＸＸＸＩα−１ｃ：３−ベンジルオキシ−１５α−ヒドロキシメチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
ＮａＢＨ４（５００ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、１０分あたり１００ｍｇの割合で、アルデヒド（ＸＩＩＩ−０ｂまたはＸＩＩＩ−０ｃ）（２．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）における溶液に加え、反応を一晩続けた。反応をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の添加で停止させた。反応混合物をエバポレーションして乾固した（高真空）。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、７２時間にわたってＨＣｌ（１５％、５０ｍＬ）とともに撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションして乾固した。９５％〜９８％の収率が両方の生成物について得られた（ＨＰＬＣ−ＭＳ；９０％純粋）。９５％＋の純度を有するＸＸＸＩ−１ｂのサンプル（２３０ｍｇ）が、空気に対して放置したとき、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨからの結晶化によって得られた。化合物ＸＸＸＩα−１ｃを、さらに精製することなく、次に工程で使用した。
アルコールＸＸＸＩα−１ａ：１５α−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
エストロンＸＸＸＩα−１ｃ（０．８１ｇ、９０％純粋）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ〜１００ｍｇ、触媒）を含むＭｅＯＨ（１００ｍＬ）における懸濁物を、５ｂａｒのＨ２雰囲気で３０分間撹拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトによるろ過によって除いた。乾固するまでのエバポレーション（０．５２ｇ、９０％純粋）、および、ＭｅＯＨからの残渣の再結晶により、ＸＸＸＩα−１ａを灰白色の固体として得た（３０８ｍｇ）。
アルコール構成単位ＸＸＸＩ−３（ｎ＝３）：
１５β−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩ−３ｂ）：
Figure 0004778438
詳細な合成：
２−（３−ブロモプロピルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．４５ｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）における溶液に、窒素雰囲気下−７８℃で、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタンにおける１．５Ｍ溶液、２５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間の撹拌の後、ＣｕＣＮ（０．８９ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−４０℃にしながら、混合物をさらに３０分間撹拌した。−７８℃に冷却した後、式Ｘｂの１５，１６−不飽和エストロン誘導体（１．５０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（１．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬのＴＨＦにおける溶液を１５分間かけて滴下して加えた。混合物を（４時間かけて）０℃にした。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、層を分離し、水相を酢酸エチルにより抽出した。粗生成物をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．８０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで２時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加え、メタノールのほとんどをエバポレーションした。混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレーションした。粗生成物をメタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、ｐ−ＴｏｓＯＨ（０．８０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０分間撹拌した。メタノールのほとんどをローターリーエバポレーターで除いた。水を加え、水相をＤＣＭにより抽出した（３回）。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除いた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル、１：１）によって精製して、化合物ＸＸＸＩ−３ｂ（０．８１ｇ、４５％）を無色のオイルとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｒｔ５．７５分、ｍ／ｚ（相対強度）３４３［（Ｍ＋Ｈ）＋、４０％］、３６０［（Ｍ＋ＮＨ４ ＋、１００％］
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．０３（ｓ、３Ｈ）、１．４４〜１．７６（ｍ、９Ｈ）、１．８８〜１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．０３〜２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．２７〜２．４８（ｍ、５Ｈ）、２．９１〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１７．８、２５．５、２６．８、２７．２、２９．５、３２．８、３４．０、３４．２、３６．１、４２．７、４４．６、４７．１、５２．９、５５．２、６２．６、７６．７、７７．０、７７．４、１１１．５、１１３．９、１２６．０、１３２．４、１３７．７、１５７．７、２２１．０。
［α］Ｄ ２０＝＋７９．６（ｃ＝０．３１４、ＭｅＯＨ）
アルコール構成単位ＸＸＸＩ−３ｃおよびＸＸＸＩ−３ａ（ｎ＝３、Ｒ １ ＝ベンジル、ｎ＝３、Ｒ １ ＝Ｈ）：
３−ベンジルオキシ−１５β−（３−ヒドロキシプロピル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩ−３ｃ）
３−ヒドロキシ−１５β−（３−ヒドロキシプロピル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩ−３ａ）
Figure 0004778438
式ＸＸＸＩ−３ｃおよび式ＸＸＸＩ−３ａのアルコール構成単位の合成が下記のスキーム１０に描かれる。
スキーム１０
Figure 0004778438
 ＸＸＸＶ−３ｃ−ケタール
詳細な合成
３−ベンジルオキシ−１５β−（プロパ−２−エニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＶ−３ｃ）
３つ口フラスコにＣｕＩ（１８．７６ｇ、９８．５ｍｏｌ）および塩化リチウム（４．１７ｇ、９８．４ｍｏｌ）を仕込み、排気およびＮ２パージを行った（２回）。ＴＨＦ（乾燥、１５０ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。得られた透明な緑色溶液を−７８℃に冷却した。アリルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテルにおける１．０Ｍ溶液、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えた。添加が完了した後、トリメチルシリルクロリド（９．１ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ）を加え、直ちに、１５，１６−不飽和エストロンＸｃ（１０．０８ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（乾燥、１２０ｍＬ）における溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、懸濁物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴに加温し、３日間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬで２回）により抽出した。有機層を一緒にして、ＨＣｌ（１Ｍ、３００ｍＬで２回）およびアンモニア水（２５％、３００ｍＬで３回）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレーションした。得られた褐色のオイルをＥｔＯＡｃから結晶化させて、ＸＸＸＶ−３ｃを得た（５．８１ｇ、５１％）。
３−ベンジルオキシ−１５β−（プロパ−２−エニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−ジオキソラン（ＸＸＸＶ−３ｃ−ケタール）
オルトギ酸トリエチル（２５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（１１ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）をＸＸＸＶ−３ｃ（１０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）に加えた。ｐ−ＴｏｓＯＨ（０．４０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）をスラリーに加え、これを一晩３５℃に加熱した。その後、反応混合物を氷（１００ｍＬ）に注ぎ、ピリジン（３ｍＬ）を加えた。この混合物を５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）により抽出した。有機層を水（１００ｍＬで２回）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製して、ＸＸＸＶ−３ｃ−ケタールを得た（９．９４ｇ、９０％）。
３−ベンジルオキシ−１５β−（３−ヒドロキシプロピル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−ジオキソラン（ＸＸＸＩＩ−３ｃ）
化合物ＸＸＸＶ−３ｃ−ケタール（９．９４ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解した。ボランジメチルスルフィド（ジエチルエーテルにおける２Ｍ、７２ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間にわたって加熱還流した。その後、溶液を氷浴で冷却し、ＮａＯＨ（３Ｍ、９９ｍＬ）を滴下して加えた。その後、Ｈ２Ｏ２（３５％、５０ｍＬ）を加え、得られた二相系を４０℃で一晩撹拌した。過剰な過酸化物をジメチルスルフィドの添加によって消失させた。後処理の後、約４０％の副生成物を含有するＸＸＸＩＩ−３ｃ（８．２２ｇ）を得た。この粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
３−ベンジルオキシ−１５β−（３−ヒドロキシプロピル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸ−３ｃ）
粗生成物ＸＸＸＩＩ−３ｃ（８．２２ｇ）をアセトン（８８ｍＬ）および水（２２ｍＬ）に溶解し、ｐ−ＴｏｓＯＨ（０．３６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＲＴで３日間撹拌した。後処理の後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１、Ｒｆ０．３）によって精製して、化合物ＸＸＸ−３ｃを得た（２．９０ｇ、２工程で３１％）。
３−ヒドロキシ−１５β−（３−ヒドロキシプロピル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸ−３ａ）
化合物ＸＸＸ−３ｃ（２．９０ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／ＣをＭｅＯＨにおけるスラリーとして加えた。混合物を、Ｈ２雰囲気下、ＲＴで一晩撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した。ろ液をエバポレーションし、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、針状物として結晶化させ、これをろ過し、ペンタンにより洗浄して、化合物ＸＸＸ−３ａを得た（１．６３ｇ、７２％）。（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）；ｒｔ５．７５分、ｍ／ｚ（相対強度）３２７［（Ｍ＋Ｈ）＋、１００％］）。
アルコール構成単位ＸＸＸＩ−４ｂ、ＸＸＸＩ−５ｂ、ＸＸＸＩ−６ｂ（ｎ＝４、５、６）：
１５β−（４−ヒドロキシ−Ｃ ４ 〜Ｃ ６ −アルキル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
Figure 0004778438
式ＸＸＸＩ−４／５／６ｂのアルコール構成単位の一般的合成が下記のスキーム１１に描かれる。
スキーム１１
Figure 0004778438
一般的手順
マグネシウム（３当量〜１０当量）をＮ２雰囲気で乾燥３つ口フラスコに加え、ヨウ素によって活性化する。乾燥ＴＨＦに溶解したブロモ化合物（２当量〜６．５当量）を前記マグネシウムに滴下して加える。反応混合物をＲＴまたは還流下で１時間〜２時間反応させる。溶液を、ＣｕＩ（０．０６当量〜０．７当量）およびＤＭＰＵまたはＨＭＰＡ（２当量〜７当量）を−４０℃に冷却された乾燥ＴＨＦに含有する乾燥３つ口フラスコに移す。得られた混合物を−４０℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦに溶解した式Ｘの１５，１６−不飽和エストロン誘導体（１当量）およびＴＭＳＣｌ（２当量〜２．５当量）の混合物を滴下して加える。添加が完了した後、混合物をＲＴにする。その後、ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、層を分離し、水相を酢酸エチルにより抽出する（３回）。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレーションする。粗生成物をメタノールに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１当量）を加えて、シリルエーテルを加水分解する。加水分解が完了した後、水を加え、メタノールのほとんどをエバポレーションする。混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより抽出する。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレーションする。その後、一般式ＸＸＸの得られた生成物をさらに処理して、一般式ＸＸＸＩのアルコールを得る。
詳細な合成
ＸＸＸＩ−４ｂ（ｎ＝４およびＲ１＝ＣＨ ３ ）：１５β−（４−ヒドロキシブチル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
この化合物の詳細な合成は上記の式ＩＶ−３ｂの酸構成単位の合成のための節に既に示されている。
ＸＸＸＩ−５ｂ（ｎ＝５およびＲ１＝ＣＨ ３ ）：１５β−（４−ヒドロキシペンチル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
スキーム１１に示される一般的手順に従って、銅試薬を、マグネシウム（３．８０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモペンチルオキシ）−ＴＨＰ（２３．６ｇ、９４．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（１２ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）からＴＨＦ中で調製した。ＴＨＦにおける式Ｘｂのエストロン誘導体（１３．６８ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（１３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を滴下して加えた。反応混合物をＲＴにし、２日間撹拌した。後処理およびシリルエーテルの加水分解の後、粗生成物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ｐ−ＴｏｓＯＨ（１１．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。メタノールのほとんどをロータリーエバポレーターで除いた。水を加え、水相をＤＣＭにより抽出した（３回）。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除いた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１から２：１へのシクロヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）によって精製して、ＸＸＸＩ−５ｂを得た（１４．２１ｇ、７９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）；ｒｔ６．３１分、ｍ／ｚ（相対強度）３８８［（Ｍ＋ＮＨ４）＋、１００％］。
［α］Ｄ ２０＝＋８５．７（ｃ＝０．１０５、ＣＨ２Ｃｌ２）
ＸＸＸＩ−６ｂ（ｎ＝６およびＲ１＝ＣＨ ３ ）：１５β−（４−ヒドロキシヘキシル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
スキーム１１に示される一般的手順に従って、銅試薬を、マグネシウム（２．１９ｇ、９１．００ｍｍｏｌ）、２−（６−ブロモヘキシルオキシ）−ＴＨＰ（２０．６７ｇ、７８．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．９８ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（９．４ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）からＴＨＦ中で調製した。ＴＨＦにおける式Ｘｂのエストロン誘導体（７．３３ｇ、２６．００ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（５．５６ｇ、５２．００ｍｍｏｌ）の混合物を滴下して加えた。反応混合物をＲＴにし、２日間撹拌した。後処理およびシリルエーテルの加水分解の後、粗生成物をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、ｐ−ＴｏｓＯＨ（０．９５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した。メタノールのほとんどをロータリーエバポレーターで除いた。水を加え、水相をＤＣＭにより抽出した（３回）。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除いた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１から２：１へのシクロヘキサン／酢酸エチルのグラジエント）によって精製して、ＸＸＸＩ−６ｂを得た（７．５０ｇ、７５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）；ｒｔ６．６３分、ｍ／ｚ（相対強度）４４３［（Ｍ＋ＯＡｃ）−、１００％］。
アルコール構成単位ＸＸＸＩ−４ｃ（ｎ＝４、Ｒ １ ＝ベンジル）およびＸＸＸＩ−４ａ（ｎ＝４、Ｒ １ ＝Ｈ）
３−ベンジルオキシ−１５β−（４−ヒドロキシブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩ−４ｃ）
３−ヒドロキシシ−１５β−（４−ヒドロキシブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩ−４ａ）
この化合物の詳細な合成は上記の式ＩＶ−３ｃの酸構成単位の合成のための節に既に示されている。３−ヒドロキシ誘導体をＸＸＸＩ−４ｃ化合物の加水分解によって得ることができる。
アルコール構成単位ＸＸＸＩ−５ｃおよびＸＸＸＩ−５ａ（ｎ＝５、Ｒ １ ＝ベンジル、ｎ＝３、Ｒ １ ＝Ｈ）：
３−ベンジルオキシ−１５β−（４−ヒドロキシペンチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩ−５ｃ）
３−ヒドロキシシ−１５β−（４−ヒドロキシペンチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩ−５ａ）
Figure 0004778438
式ＸＸＸＩ−５ｃおよび式ＸＸＸＩ−５ａのアルコール構成単位の合成が下記のスキーム１２に描かれる。
スキーム１２
Figure 0004778438
詳細な説明：
３−ベンジルオキシ−１５β−（ペンタ−４−エニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＶ−５ｃ）
マグネシウム削り片（４，４３ｇ、０．１８２ｍｏｌ）を１粒のＩ２結晶および１滴の純粋なブロミドの添加によって活性化した。５−ブロモ−１−ペンテン（１９．５ｍＬ、０．１６４ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（乾燥、１６０ｍＬ）における溶液を、還流を維持しながら滴下して加えた。添加が完了した後、混合物をＲＴで１時間撹拌した。３つ口フラスコにＣｕＩ（３０．４７ｇ、０．１５９ｍｏｌ）および塩化リチウム（６．７８ｇ、０．１５９ｍｏｌ）を仕込み、排気およびＮ２パージを行った（２回）。ＴＨＦ（乾燥、２４０ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。得られた透明な緑色溶液を−７８℃に冷却した。グリニャール試薬を−７８℃〜−７０℃の間で滴下して加えた。添加が完了した後、トリメチルシリルクロリド（２０．４ｍＬ、０．１５９ｍｏｌ）を−７８℃で褐色の反応混合物に加え、直ちに、１５，１６−不飽和エストロンＸｃ（２２．９４ｇ、０．０６４ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（乾燥、２８０ｍＬ）における溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、懸濁物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物をＲＴに加温し、３日間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬで３回）により抽出した。有機層を一緒にして、ＨＣｌ（１Ｍ、３００ｍＬで２回）およびアンモニア水（２５％、３００ｍＬで３回）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレーションした。得られた褐色のオイルをＥｔＯＡｃから結晶化させて、ＸＸＸＶ−５ｃを得た（１８ｇ、６６％）。
３−ベンジルオキシ−１５β−（ペンタ−４−エニル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−ジオキソラン（ＸＸＸＶ−５ｃ−ケタール）
オルトギ酸トリエチル（４２ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（１９ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）を化合物ＸＸＸＶ−５ｃ（１８ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）に加えた。ｐ−ＴｏｓＯＨ（０．６７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をスラリーに加え、これを一晩３５℃に加熱した。その後、反応混合物を氷（１００ｍＬ）に注ぎ、ピリジン（３ｍＬ）を加えた。この混合物を５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルにより希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）により抽出した。有機層を水（１００ｍＬで２回）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレーションした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製して、ＸＸＸＶ−５ｃ−ケタールを得た（１８．８５ｇ、９５％）。
３−ベンジルオキシ−１５β−（５−ヒドロキシペンチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−ジオキソラン（ＸＸＸＩＩ−５ｃ）
化合物ＸＸＸＶ−５ｃ−ケタール（１８．８５ｇ、３９．８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８５０ｍＬ）に溶解した。ボランジメチルスルフィド（ジエチルエーテルにおける２Ｍ、１２８ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間にわたって加熱還流した。その後、溶液を氷浴で冷却し、ＮａＯＨ（３Ｍ、１７６ｍＬ）を滴下して加えた。その後、Ｈ２Ｏ２（３５％、８９ｍＬ）を加え、得られた二相系を４０℃で一晩撹拌した。過剰な過酸化物をジメチルスルフィド（３８０ｍＬ）の添加によって消失させた。溶媒をエバポレーションし、水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレーションして、ＸＸＸＩＩ−５ｃを得た（１５．３６ｇ）。この粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
３−ベンジルオキシ−１５β−（５−ヒドロキシペンチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩ−５ｃ）
粗化合物ＸＸＸＩＩ−５ｃ（１５．３６ｇ）をアセトン（１３５ｍＬ）および水（３５ｍＬ）に溶解し、ｐ−ＴｏｓＯＨ（０．６２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＲＴで３日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を加え、溶媒をエバポレーションした。さらなる飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬで２回）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレーションした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１、Ｒｆ０．３）によって精製して、ＸＸＸＩ−５ｃを得た（８．６５ｇ、２工程で４９％）。
３−ヒドロキシ−１５β−（５−ヒドロキシペンチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩ−５ａ）
化合物ＸＸＸＩ−５ｃ（８．６５ｇ、１９．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２．３ｇ）を少量のＭｅＯＨにおけるスラリーとして加えた。ギ酸アンモニウム（９．７７ｇ、１５４．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＲＴで撹拌した。１時間４５分後、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３にて）は、転換が完了したことを示した。反応混合物をセライトでろ過し、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）により洗浄した。ろ液をエバポレーションし、これにより、残留する粘着性物質が残留し、これを水（１００ｍＬ）においてＲＴで撹拌した。化合物は５時間後には固体になり、水をデカンテーションした。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を加え、エバポレーションして水を除いた。オイルをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）から２回エバポレーションし、６ｇの白色の泡状物を得た。これは１０％の第二級アルコールを不純物として含有していた。副生成物を、（ピリジンおよび無水酢酸を用いた）酢酸エステルへの転換、およびカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２：１〜１：２）による分離によって除いた。エステルをＭｅＯＨ中での炭酸カリウムとの加熱によって切断した。後処理の後、化合物ＸＸＸＩ−５ａ（２．２１ｇ、３２％）を無色の泡状物としてを得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）；ｒｔ５．２３分、ｍ／ｚ（相対強度）３５５［（Ｍ−Ｈ）＋、１００％］。
アルコール構成単位ＸＸＸＩ−６ｃおよびＸＸＸＩ−６ａ（ｎ＝６、Ｒ １ ＝ベンジル、ｎ＝３、Ｒ １ ＝Ｈ）：
３−ベンジルオキシ−１５β−（４−ヒドロキシヘキシル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩ−６ｃ）
３−ヒドロキシシ−１５β−（４−ヒドロキシヘキシル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩ−６ａ）
Figure 0004778438
３−ベンジルオキシ−１５β−（６−ヒドロキシヘキシル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩ−６ｃ）
スキーム１１に示される一般的手順に従って、銅試薬を、マグネシウム（６．５６ｇ、２７０ｍｍｏｌ）、２−（６−ブロモヘキシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４７．２ｇ、１８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．１８ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（３３ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）からＴＨＦ中で調製した。ＴＨＦにおける１５，１６−不飽和エストロン誘導体Ｘｃ（１０．１ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（８ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）の混合物を滴下して加えた。反応混合物をＲＴにし、一晩撹拌した。後処理およびシリルエーテルの加水分解の後、粗生成物をメタノール（８９０ｍＬ）に溶解し、ｐ−ＴｏｓＯＨ（３．３０ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。メタノールのほとんどをロータリーエバポレーターで除いた。水を加え、水相をＤＣＭにより抽出した（３回）。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除いた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル、２；１）によって精製して、ＸＸＸＩ−６ｃを得た（７．９９ｇ、６２％）。
３−ヒドロキシシ−１５β−（６−ヒドロキシヘキシル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩ−６ａ）
化合物ＸＸＸＩ−６ｃ（７．９９ｇ、１７．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（水において、２．３ｇ）を加え、その後、ギ酸アンモニウム（８．５８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１．５時間撹拌し、その後、混合物をセライトでろ過した。ろ液をエバポレーションし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）に溶解した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレーションした。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）による精製により、＃を得た（２．６９ｇ、４２％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−）；ｒｔ５．４９分、ｍ／ｚ（相対強度）３６９［（Ｍ−Ｈ）＋、１００％］。
Ｖ．式ＸＶの化合物（保護されたアミン構成単位）（ｎ＝１〜６）；Ｒ ３ （好ましくは）＝Ｈ
Figure 0004778438
ＸＶ−１：（ｎ＝１）：
ＸＶ−１ｂ：１５α−アミノメチル−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのケタール誘導体
ＸＶ−１ｃ：１５α−アミノメチル−３−ベンジルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのケタール誘導体
Figure 0004778438
式ＸＶ−１のアミン構成単位の合成における個々の工程が下記のスキーム１３に描かれる。
スキーム１３
Figure 0004778438
アルデヒドＸＩＩＩ−０ｂ（Ｒ１＝ＣＨ３）またはアルデヒドＸＩＩＩ−０ｃ（Ｒ１＝ベンジル）をベンジルアミンに溶解し、ＴＨＦ中での残留イミンの還元により、ベンジルアミンＸＩＶ−１ｂ（Ｒ１＝ＣＨ３）およびベンジルアミンＸＩＶ−１ｃ（Ｒ１＝ベンジル）が得られ、これらを、Ｐｄ／Ｃおよび５ｂａｒでのＨ２を使用して脱ベンジル化して、ＸＶ−１ｂ（Ｒ１＝ＣＨ３）およびＸＶ−１ｃ（Ｒ１＝Ｈ）を得た。これらを希ＨＣｌに溶解して、それぞれのアンモニウムクロリドＸＸＩＸ−１ｂ（Ｒ１＝ＣＨ３）およびアンモニウムクロリドＸＸＩＶ−１ａ（Ｒ１＝Ｈ）を得た。標準的な精製方法は、これらのアンモニウム塩の不安定性であると考えられるために失敗した。これらのアミンについて、遊離アミン（エン−アミン）は安定でないので、これらはＨＣｌ塩として処理しなければならないことが知られていた。しかし、そのような塩でさえ、少なくともに敏感であるようである。粗反応混合物は約９０％の純度を有する（ＨＰＬＣ−ＭＳ）。
詳細な合成
ＸＩＶ−１ｂ：１５α−（ベンジルアミノメチル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのケタール
ＸＩＶ−１ｃ：１５α−（ベンジルアミノメチル）−３−ベンジルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのケタール
アルデヒドＸＩＩＩｂまたはアルデヒドＸＩＩＩｃ（０．９３ｍｍｏｌ）を、加熱しながらベンジルアミン（０．４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を３０分間撹拌し、エバポレーションして乾固した。残渣を乾燥ＴＨＦに溶解し、５０ｍｇ量のＮａＢＨ４を、３００ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）が加えられるまで１時間毎に加えた。混合物を一晩撹拌した。基線スポットのみがＴＬＣ（ＴＢＭＥ）で認められた。混合物をエバポレーションして乾固し、残渣を、気体がそれ以上発生しなくなるまで、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２００ｍＬ）とともに撹拌した。懸濁物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬで２回）により抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、乾固するまでエバポレーションしたとき、化合物ＸＩＶｂおよび化合物ＸＩＶｃを無色のオイルとして得た（収率、９２％〜１００％）。
ＸＶ−１ｂ：１５α−アミノメチル−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのケタール誘導体
ＸＶ−１ａ：１５α−アミノメチル−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのケタール誘導体
ベンジルアミンＸＩＶｂまたはベンジルアミンＸＩＶｃ（２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１．０ｇ、触媒）を含むＭｅＯＨ（５００ｍＬ）における懸濁物を、５ｂａｒのＨ２雰囲気で４８時間撹拌した。セライトによるろ過、および、乾固するまでエバポレーションにより、粗アミン（ＸＶ−１ａおよびＸＶ−１ｂ）を得た。アミンＸＶ−１ａをカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｎ ＮＨ３）；９２５：７５）によって精製して、ＸＶ−１ａを無色のオイルとして得た（５．０ｇ、アルデヒドＸＩＩＩｃから出発する３工程について６３％）。アミンＸＶ−１ｂは、一晩放置したとき、多くの生成物において分解した。従って、別の試みでは、アミンＸＶ−１ｂを、精製することなく直ちに、次の工程で使用した。
ＸＸＩＸ−１ｂ：１５α−アミノメチル−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン／ＨＣｌ
ＸＸＩＶ−１ａ：１５α−アミノメチル−３−ベンジルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン／ＨＣｌ
アミンＸＶ−１ｂ（１．１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）における溶液をＨＣｌ（５ｍＬ、Ｈ２Ｏにおいて３０％）に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、結晶化が始まるまで濃縮した。ろ過により、生成物ＸＸＩＸ−１ｂを得た（１３０ｍｇ、３３％）。
ＸＸＩＸ−１ａの純粋なサンプル（９５％＋）を、ＸＶ−１ａを１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解し、ＸＸＩＸ−１ａを調製用ＨＰＬＣによって単離すること（反応混合物の１ｍＬの注入を２０回）によって得た。溶出液の真空下での４０℃〜４５℃におけるエバポレーションは３％〜４％について分解生成物を持ち込んだ。
化合物ＸＩＶ−１は、Ｒ３残基が水素以外である本発明による化合物のさらなる合成のための構成単位として使用することができる第二級アミンについての一例である。構成単位として使用することができる式ＸＩＶ−１によるさらなる第二級アミンを、上記の示された合成スキーム１３の最初の工程における適切な第一級アミンの付加によって合成することができる。
構成単位として使用することができる第二級アミンについてのさらなる一例が１５α−（メチルアミノメチル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンである。
ＸＸＸＶＩＩＩ−１ａ：１５α−（メチルアミノメチル）−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのケタール
ＸＸＸＶＩＩＩ−１ｂ：１５α−（メチルアミノメチル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのケタール
ＸＸＸＶＩＩＩ−１ｃ：１５α−（メチルアミノメチル）−３−ベンジルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのケタール
Figure 0004778438
式ＸＸＸＶＩＩＩ−１ａの第二級アミン構成単位の合成における個々の工程が下記のスキーム１４に描かれる。
スキーム１４
Figure 0004778438
アルデヒドＸＩＩＩｃを、Ｔｉ（ｉ−ＯＰｒ）４を使用してそのメチルイミンに転換し、連続してイミンを還元することにより、メチルアミンＸＸＸＶＩＩＩ−１ｃを得た。ＸＸＸＶＩＩＩ−１ｃの脱ベンジル化はＸＸＸＶＩＩＩ−１ａをもたらした。ＸＸＸＶＩＩＩ−１ａを希ＨＣｌに溶解し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化することにより、ＸＸＸＩＸ−１ａを得た。
式ＸＸＸＶＩＩＩ−１ｂおよび式ＸＸＸＶＩＩＩ−１ｃの第二級アミン構成単位の合成における個々の工程が下記のスキーム１５に描かれる。
スキーム１５
Figure 0004778438
アルデヒドＸＩＩＩｂ（Ｒ１＝ＣＨ３）およびアルデヒドＸＩＩＩｃ（Ｒ１＝ベンジル）を、Ｔｉ（ｉ−ＯＰｒ）４を使用してそのメチルイミンに転換し、連続してイミンを還元することにより、それぞれのメチルアミン（ＸＸＸＶＩＩＩ−１ｃおよびＸＸＸＶＩＩＩ−１ｂ）を得た。ＸＸＸＶＩＩＩ−１ｃまたはＸＸＸＶＩＩＩ−１ｂを希ＨＣｌに溶解し、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから結晶化することにより、ＸＸＸＩＸ−１ｂ（Ｒ１＝ＣＨ３）およびアルデヒドＸＸＸＩＸ−１ｃ（Ｒ１＝ベンジル）を得た。
詳細な合成
ＸＸＸＶＩＩＩ−１ｂ：１５α−（メチルアミノメチル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのケタール
ＸＸＸＶＩＩＩ−１ｃ：１５α−（メチルアミノメチル）−３−ベンジルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのケタール
ＮＨ２Ｍｅ（９．２６ｍＬ、ＭｅＯＨにおける２．０Ｍ、１８．５２ｍｍｏｌ）を、アルデヒドＸＩＩＩｂまたはアルデヒドＸＩＩＩｃ（１．８５ｍｍｏｌ）を含むＴｉ（ｉ−ＯＰｒ）４（０．８４ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）における懸濁物に加えた。懸濁物は、２．５時間撹拌したとき、透明な溶液になった。この反応はＴＬＣ（ＴＢＭＥ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１）によって追跡しなければならない。反応が完了したとき、ＮａＢＨ４（５００ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を一晩続けた。ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２００ｍＬ）を加え、混合物をエバポレーションして乾固した。残渣を、超音波を使用して、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）により抽出した。この抽出を、少なくとも７５％の収率が得られるまで繰り返した。
ＸＸＸＶＩＩＩ−１ａ：１５α−（メチルアミノメチル）−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのケタール
ＸＸＸＶＩＩＩ−１ｃの脱ベンジル化を、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中でＰｄ／Ｃ（１０％、１．０ｇ、触媒）を用いて５ｂａｒのＨ２雰囲気で４８時間行うことにより、粗アミンＸＸＸＶＩＩＩ−ａを得た。
ＸＸＸＶＩＩＩ−１ａ：１５α−（メチルアミノメチル）−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
ＸＸＸＶＩＩＩ−１ｂ：１５α−（メチルアミノメチル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
アミンＸＸＸＶＩＩＩ−１ｂまたはアミンＸＸＸＶＩＩＩ−１ａ（１．１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）における溶液をＨＣｌ（５ｍＬ、Ｈ２Ｏにおいて３０％）に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、エバポレーションして乾固した。ＸＸＸＩＸ−１ａの場合、ＭｅＯＨからの残渣（約９０％純粋）の分別結晶化は純粋な物質をもたらした（１１０ｍｇ）。ＸＸＸＩＸ−１ｂの場合、サンプル（１００ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ３Ｃｌ／ＮＥｔ３／ＭｅＯＨ、１７：２：１）によって単離した。
アミン構成単位ＸＶα−３：（ｎ＝３）：
ＸＶα−３ａ：１５α−アミノプロピル−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのケタール誘導体
ＸＶα−３ｂ：１５α−アミノプロピル−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのケタール誘導体
Figure 0004778438
式ＸＶα−３ａのアミン構成単位の合成における個々の工程が下記のスキーム１６に描かれる。
スキーム１６：
Figure 0004778438
式（ＸＩＩＩα−０）の保護されたアルデヒド誘導体をＷｉｔｔｉｇ反応によって対応するアミノプロペニルに転換する（スキーム４もまた参照のこと）。その後、アミノプロペニル（ＸＸＸＶＩＩ−３）を式ＸＶα−３の１５−アミノプロピル誘導体に還元する。保護しているケタール基を酸加水分解により１７−オキソ基に転換する。
同じ種類の手順を、より長い側鎖（すなわち、ｎ＝４、５または６）を有するアミン構成単位を得るために、一般式Ｈａｌ（Ｐｈ）３Ｐ−（ＣＨ２）ｎ＝３〜５−Ｒ＊（式中、Ｒ＊は、例えば、−Ｎ＝Ｐ（Ｐｈ）３、−Ｎ３または−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ３を表す）の種々のＷｉｔｔｉｇ試薬を使用して適用することができる。
アミン構成単位ＸＶα−４：（ｎ＝４）：
ＸＶα−４ａ：１５α−アミノブチル−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのケタール誘導体
ＸＶα−４ｂ：１５α−アミノブチル−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのケタール誘導体
Figure 0004778438
さらに、アミン構成単位ＸＶα−４ｂを、ＨａｌＰｈ３Ｐ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ３をＷｉｔｔｉｇ試薬として使用してスキーム１６に従って合成した。（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｒｔ４．５７分、ｍ／ｚ（相対強度）３８６［（Ｍ＋Ｈ）＋、１００％］）。
ＸＶβ−４：（ｎ＝４）：
ＸＶβ−１ｂ：１５β−アミノブチル−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのケタール誘導体
ＸＶβ−１ｃ：１５β−アミノブチル−３−ベンジルオキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンのケタール誘導体
Figure 0004778438
β立体配置をステロイドコアのＣ１５原子に有する式ＸＶβ−４のアミン構成単位の合成における個々の工程が下記のスキーム１７に描かれる。
スキーム１７
Figure 0004778438
最初の工程で、式ＸＸＸＩβ−４（式ＸＸＸＩβ−４の合成については上記を参照のこと）のブタノール誘導体の１７位のオキソ官能基をケタール基（式ＸＸＸＩＩβ−４の化合物）に転換する。その後、アルコール官能基を選択的にアルデヒドに還元して、式ＸＩＩＩβ−３の化合物を得る。式ＸＩＩＩβ−３の保護されたアルデヒド誘導体を、ベンジルアミンの付加およびその後の還元（還元的アミン化）によって第二級アミンに転換する。第二級アミンのさらなる還元は、式ＸＶβ−４の所望する、依然として保護されているアミン構成単位をもたらす。保護しているケタール基は酸加水分解によって１７−オキソ基に転換することができる。
同じ種類の手順を、ｎ＝５または６について、また、Ｒ１位における他の置換基について適用することができる。
さらに、化合物ＸＩＶβ−４は、Ｒ３残基が水素以外である本発明による化合物のさらなる合成のための構成単位として使用することができる第二級アミンについての一例である。構成単位として使用することができるさらなる第二級アミンを、上記の示された合成スキーム１７の最初の工程における適切な第一級アミンの付加によって合成することができる。
一般式ＸＸＩＸのアミン構成単位（ｎ＝１〜６）：Ｒ ３ （好ましくは）＝Ｈ
Figure 0004778438
あるいは、一般式ＸＸＩＸのアミン構成単位の合成はまた、下記の一般スキーム１８に従って、活性化アルコール官能基およびその後の置換反応を使用して行うことができ、エストロンのＣ−１７ケト官能基の保護を何ら必要としない。
スキーム１８
Figure 0004778438
実施例：ＸＸＩＸβ−４ｂ：１５α−アミノブチル−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
Figure 0004778438
詳細な合成
ＸＬＩＩβ−４ｂ：メタンスルホン酸４−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）ブチルエステル（ＸＬＩＩ、ｎ＝４およびＲ １ ＝ＣＨ ３ であり、かつ、β立体配置をＣ１５に有する）
４ｇ（１１．２２ｍＭｏｌ）のアルコール（ＸＸＸＩβ−４ｂ）誘導体を５０ｍｌのＴＨＦに溶解して、乾燥条件下で０℃に冷却し、その後、１当量のＴＥＡおよび１当量のメタンスルホン酸クロリドを滴下して加えた。０℃で３時間撹拌した後、さらに０．２５当量のＴＥＡおよびメタンスルホン酸クロリドを加えた：この手順を２時間後に繰り返して、反応を完了させた。後処理のために、翌朝、反応混合物を氷／水に注いだ。水をＥＥにより２回抽出し、その後、ＥＥ抽出液を一緒にして、１モル濃度のＮａＨＣＯ３溶液により洗浄した。エバポレーション後、化合物ＸＬＩＩβ−４ｂを含有する５．１９ｇのオイル（ＬＣ ＭＳ：ＭＨ＋ ４３５、ｒｔ６．５０分、少しの溶媒残渣を依然として含有する）が得られ、これを、何ら精製することなく、さらに使用した。
ＸＬＩＩＩβ−４ｂ：１５−（４−アジドブチル）−３−メトキシ−１３−メチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＬＩＩＩ、ｎ＝４およびＲ １ ＝ＣＨ ３ であり、かつ、β立体配置をＣ１５に有する）
前の工程で得られた５．１９ｇのＸＬＩＩβ−４ｂ（約１１ｍｍｏｌ）および０．９１ｇのＮａＮ３を１５０ｍｌのエタノールに溶解し、還流下で１０時間保った。翌朝、エタノールのほとんどを減圧下で留去した。続いて、残渣を水とＥＥとの間で分配した。水層をＥＥにより２回抽出した。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションして、４．４ｇのオイルＸＬＩＩＩβ−４ｂを得た（ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋＝３８２、ｒｔ７．３２分、少しの溶媒残渣を依然として含有する）。これは、精製することなく使用することができる。
ＸＸＩＸβ−４ｂ：１５β−アミノブチル−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
３．３ｇのアジド（ＸＬＩＩＩβ−４ｂ）を３００ｍｌのエタノールに溶解した。２０ｍｌの１８％ＨＣｌａｑおよび５０ｍｇのＰｄ／Ｃ（５％）を加えた。懸濁物を振とう装置に置き、３ｂａｒの水素により６時間加圧した。ろ過後、ろ液をエバポレーションし、残留する固体を真空乾燥器おいて６０℃で４時間乾燥して、３．２ｇのアミン塩酸塩ＸＸＩＸβ−４ｂを得た（ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋：３５６；ｒｔ：４．８４分）。
実験
本発明の化合物の調製例が下記の詳細な合成手順で示される。下記の化合物の表において、各化合物の合成はこれらの例示的な調製工程に対して参照される。
１つだけの化合物の合成において、ならびに、コンビナトリアル合成において、すべての反応液は、別途示されない限り、磁石により撹拌されたか、または、旋回振とう機を用いて振とうされた。敏感な液体または溶液はシリンジまたはカニューレによって移され、ゴムセプタムを介して反応容器に導入された。このような場合、反応は乾燥アルゴンまたは乾燥窒素の陽圧下で行われた。市販規格の試薬および溶媒を、さらに精製することなく使用した。
別途言及されない限り、用語「減圧下での濃縮」は、ＢｕｃｈｉまたはＨｅｉｄｏｌｐｈのロータリーエバポレーター（「Ｒｏｔａｖａｐｏｒ」）または真空遠心分離機（「ＧｅｎｅＶａｃ」）の約１５ｍｍＨｇでの使用を示す。すべての温度は、摂氏度（℃）で未補正のまま報告される。別途示されない限り、すべての部および百分率は体積比である。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＭｅｒｃｋ（登録商標）プレコート型のガラス基板シリカゲルまたはアルミニウムシート６０Ａ Ｆ−２５４の２５０μｍプレートで行った。プレートの可視化を下記技術の１つまたは複数によって行った：（ａ）紫外線照射（２５４ｎｍまたは２６６ｎｍ）、（ｂ）ヨウ素蒸気への暴露、（ｃ）Ｓｃｈｌｉｔｔｌｅｒ試薬溶液をプレートに噴霧し、その後、加熱する、（ｄ）アニスアルデヒド溶液をプレートに噴霧し、その後、加熱する、および／または（ｅ）Ｒａｕｘｚ試薬溶液をプレートに噴霧し、その後、加熱する。カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロマトグラフィー）を、２３０メッシュ〜６３０メッシュのＩＣＮ ＳｉｌｉＴｅｃｈ ６０Ａシリカゲルを使用して行った。
融点（ｍｐ）を、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ Ｔｈｅｒｍｏｖａｒ融点装置またはＭｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ８２２自動融点装置を使用して測定した。融点は未補正である。
フーリエ変換赤外スペクトルを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ分光光度計を使用して得た。
プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Ｍｅ４Ｓｉ（δ０．００）または残留プロトン化溶媒（ＣＨＣｌ３、δ７．２６；ＣＨＤ２ＯＤ、δ３．３０；ＤＭＳＯ−ｄ５、δ２．５０）のいずれかを標準として用いてＢｒｕｋｅｒ ＡＲＸ（４００ＭＨｚ）分光計またはＢｒｕｋｅｒ ＡＤＶＡＮＣＥ（５００ＭＨｚ）分光計により測定した。炭素（１３Ｃ）ＮＭＲスペクトルを、Ｍｅ４Ｓｉ（δ０．００）または溶媒（ＣＤＣｌ３、δ７７．０５；ＣＤ３ＯＤ、δ４９．０；ＤＭＳＯ−ｄ６、δ３９．４５）のいずれかを標準として用いてＢｒｕｋｅｒ ＡＲＸ（１００ＭＨｚ）分光計により測定した。
ＨＰＬＣエレクトロスプレー質量スペクトル（ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）を、下記の方法および装置を使用して得た：サンプルを、四重極ＭＳに接続された逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって分離した。ＨＰＬＣを、ＸｔｅｒｒａＭＳ Ｃ１８カラム（内径：４．６ｍｍ、長さ：５０ｍｍ、粒子サイズ：２．５μｍ）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８（２）３０＊４．６ｍｍカラムを使用して、１０００μｌ／分の流速で行った。ほとんどのサンプルについては、０％の溶出液Ｂから９５％のＢまでのグラジエントを１０分で行った：この場合、溶出液Ａは、水、１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ｐＨ５）＋５％アセトニトリルからなり、溶出液Ｂはアセトニトリルからなった。２つの異なる構成を使用した：１．Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５、これは、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ＭＳ、Ｗａｔｅｒｓ２９９６ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびエバポレーション可能な光散乱検出器（ＥＬＳＤ、ＥＬ−ＥＬＳ１０００、ＰｏｌｙｍｅｒＬａｂｓ）に接続された。イオン化：エレクトロスプレー、正モードおよび負モード（ＥＳ＋／−）。あるいは、２．ＬＣ２００ポンプ（ＰＥ）、これは、ＡＰＩ１００ ＭＳ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｓｃｉｅｘ）、可変波長検出器Ｗａｔｅｒｓ２４８７（２２５ｎｍに設定）、およびＥＬＳＤ（Ｓｅｄｅｘ７５）（ＥＳ＋）に接続された。両方の構成形式において、スペクトルを１００〜８００または１００〜９００のｍ／ｚの走査範囲により走査した。
ガスクロマトグラフィー−質量スペクトル（ＧＣ−ＭＳ）分析を、ＤＢ−５ＭＳカラム（内径：０．２５、長さ：３０ｍ）およびＡｇｉｌｅｎｔ５９７３ＭＳＤ四重極検出器（７０ｅＶでの電子衝撃（ＥＩ）によるイオン化；供給源温度：２３０℃）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ６８９０ガスクロマトグラフを用いて行った。
元素分析を、Ｃ、ＨおよびＮの決定のためにＶａｒｉｏＥＬ元素分析計（Ｅｌｅｍｅｎｔａｒ Ａｎａｌｙｓｅｎ−ｓｙｓｔｅｍｅ）によって行った。アセトアニリドを条件設定および校正のために使用した。
化合物のＮＭＲスペクトル、ＬＲＭＳ、元素分析およびＨＲＭＳは、特定された構造と一致していた。
実施例
本発明の本質および本発明の本質を実施する様式をより詳しく例示するために、下記の実施例が示されるが、それらは限定として理解してはならない。
実施例１、２、３Ａ、３Ｂおよび４Ｂ：
番号１． ３−ヒドロキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＶＩβ−３ａ）−１
番号２． ３−メトキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＶＩβ−３ｂ）−２
番号３．Ａ． Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ブチルアミド（ＶＩβ−３ａ）−３Ａ
番号３．Ｂ． Ｎ−ベンジル−４−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ブチルアミド（ＶＩβ−３ｂ）−３Ｂ
番号４．Ｂ． ４−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド（ＶＩβ−３ｂ）−４Ｂ
実施例１、実施例２、実施例３．Ａ．、実施例３．Ｂ．および実施例４．Ｂ．の合成における個々の工程が下記のスキーム１９に描かれる。
スキーム１９
Figure 0004778438
式ＩＶβ−３ｂの遊離型の酸構成単位を用いて出発したとき、対応する酸クロリドを、オキサリルクロリドを使用して調製した。酸クロリドを一般構造Ｒ２Ｒ４ＮＨのアミン（これは、化合物番号１および化合物番号２の合成についてはモルホリンを表し、化合物番号３Ａおよび化合物番号３Ｂについてはベンジルアミンを表し、化合物番号４Ｂについてはメチルアミンを表す）と反応させ、これにより、最初の合成工程の後で、一般式（ＶＩβ−３ｂ）のアミドを得た：化合物番号２（−ＮＲ２Ｒ４＝モルホリンを有する）、化合物番号３Ｂ（−ＮＲ２Ｒ４＝−ＮＨ−ベンジルを有する）、および化合物番号４（−ＮＲ２Ｒ４＝−ＮＨ−ＣＨ３を有する）。化合物３Ｂを、カラムクロマトグラフィー、続いて、Ｅｔ２Ｏおよび少量のＭｅＯＨとともに粉砕することによって精製し、８％の収率で単離した。化合物４Ｂを、Ｅｔ２Ｏとともに粉砕することによって精製し、４８％の収率で単離した。化合物２をカラムクロマトグラフィーによって精製し、３３％の収率で得た。
３−ヒドロキシ官能基の脱メチル化は、化合物番号２および化合物番号３ＢについてはＢＢｒ３を用いて成功し、化合物番号１および化合物番号３Ａを表す一般式（ＶＩβ−３ａ）のアミドをそれぞれ２１％および４８％の収率でもたらした。化合物番号１は、カラムクロマトグラフィー後、α異性体およびβ異性体の混合物として得られた。化合物番号３Ａの精製がカラムクロマトグラフィーによって達成された。
詳細な合成
実施例番号２：
式（ＶＩβ−３ｂ）−２の３−メトキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
Figure 0004778438
酸構成単位ＩＶβ−３ｂ（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を０℃に冷却し、オキサリルクロリド（０．２５ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。酸クロリドをＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、モルホリン（０．３１ｍｌ、３．５１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を一晩撹拌した。水（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）を加えた。層を分離した後、水層をＤＣＭ（２５ｍｌで２回）により抽出した。有機層を一緒にして、水（２０ｍｌ）およびブライン（６０ｍｌ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。これにより、１．３ｇの黄色のオイルを得た。これをＴＢＭＥおよびＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＨに溶解し、少量の褐色の固体が沈殿した。液相をデカンテーションし、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。これにより、８６５ｍｇの黄／白色の固体を得た。ＨＰＬＣ分析は、この化合物が約８０％純粋であることを示した。固体をカラムクロマトグラフィー（５０ｇのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：１／２）によって精製した。これにより、６７０ｍｇが得られ、ＨＰＬＣにより８６％の純度を有していた。カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：２／１）による２回目の精製により、最終的には、４１４ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ、３３％）の所望する化合物番号２を、ＨＰＬＣにより９６％の純度を有する白色の固体として得た［ＭＳ ｍ／ｚ ４３９．１］。
実施例番号１：
式（ＶＩβ−３ａ）−１の３−ヒドロキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
Figure 0004778438
メトキシ化合物（ＶＩβ−３ｂ）−２（８９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＢＢｒ３溶液（１２．３ｍｌ、ＣＨ２Ｃｌ２における１Ｍ）を、温度を０℃で維持しながら滴下して加えた。色が無色から黄／オレンジ色になり、そしてオレンジ／赤色に、そしてピンク色に変化した。反応をＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって追跡し、１3/4時間後、反応は完了していた。４０ｍｌの水を加え、続いて、３０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、さらに２００ｍｌの水を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭにより抽出した。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。これにより、９１５ｍｇの黄色の油状固体を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（５０ｇのＳｉＯ２、トルエン／アセトン：３／１）によって精製して、１８３ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ、２１％）の所望する化合物番号１を、９５％の純度を有する黄色の固体として得た［ＭＳ ｍ／ｚ ４２５．２］。
実施例番号３Ｂ
式（ＶＩβ−３ｂ）−３ＢのＮ−ベンジル−４−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ブチルアミド
Figure 0004778438
酸構成単位ＩＶβ−３ｂ（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を０℃に冷却し、オキサリルクロリド（０．２８ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。酸クロリドを２０ｍｌのＤＣＭに溶解し、ベンジルアミン（０．４８ｍｌ、４．３４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。黄／オレンジ色の溶液が濁った黄／白色になった。撹拌をＲＴで０．５時間続け、その後、２０ｍｌの水および２５ｍｌのＤＣＭを加えた。水層をＤＣＭ（２０ｍｌで２回）により抽出し、有機層を一緒にして、水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。これにより、１．３ｇの黄色のオイル（ＨＰＬＣ分析により５６％純粋）が得られ、その後、これをカラムクロマトグラフィー（５３ｇのＳｉＯ２、ＴＢＭＥ／ヘプタン：２／１）によって精製した。この精製により、６６８ｍｇの白色の固体を得た（４４％、ＨＰＬＣ分析により８７％純粋）。４００ｍｇを、（ＶＩβ−３ａ）−３Ａを調製するための脱メチル化のために使用した。２６８ｍｇをＥｔ２Ｏとともに粉砕して、ＨＰＬＣにより９４％の純度を有する１２４ｍｇの白色の固体（０．２７ｍｍｏｌ、８％）を得た［ＭＳ ｍ／ｚ ４５９．１］。
実施例３Ａ
式（ＶＩβ−３ａ）−３ＡのＮ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ブチルアミド
Figure 0004778438
メトキシ化合物（ＶＩβ−３ａ）−３Ｂ（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１００ｍｌ）における溶液に、０℃で、ＤＣＭにおけるＢＢｒ３の１Ｍ溶液の５．２ｍｌを、温度が０℃で維持されるような速度で滴下して加えた。色が無色からオレンジ色に変化した。添加が完了した後、反応をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：２／１）によってモニターした。反応が、１．５時間後、完了していた。その後、水（４０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、さらに水（１５０ｍｌ）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍｌで２回）により抽出した。有機層を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。これにより、３１０ｍｇの赤／紫色の生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（１５ｇのＳｉＯ２、トルエン／アセトン：３／１）によって精製して、８２％の純度を有する１７３ｍｇの黄色の泡状物を得た。精製物を再びカラムクロマトグラフィー（１１ｇのＳｉＯ２、トルエン／アセトン：３／１）によって精製した。この精製により、ＨＰＬＣにより９３％の純度を有する１６０ｍｇの黄色の固体（０．３６ｍｍｏｌ、４１％）を得た［ＭＳ ｍ／ｚ ４４５．１］。
実施例４Ｂ：
式（ＶＩβ−３ｂ）−４Ｂの４−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド
Figure 0004778438
酸構成単位ＩＶβ−３ｂ（８４６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を０℃に冷却し、オキサリルクロリド（０．２０ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃で１時間撹拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。酸クロリドをＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦにおけるメチルアミンの２Ｍ溶液の５．７ｍｌを滴下して加えた。反応混合物を０．５時間撹拌した。水（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（２５ｍｌ）を加えた。層を分離した後、水層をＤＣＭ（２５ｍｌで２回）により抽出した。有機層を一緒にして、水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。これにより、５９３ｍｇの固体が得られ、これをＥｔ２Ｏおよび少量のＭｅＯＨにおいて撹拌した。白色の固体を単離し、ろ過し、乾燥した。これにより、ＨＰＬＣにより９５％の純度を有する４２４ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ、４８％）を得た［ＭＳ ｍ／ｚ ３８３．２］。
実施例４Ａおよび実施例４Ｃ：
番号４．Ａ． ４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド（ＶＩβ−３ａ）
番号４．Ｃ． ４−（３−ベンジルオキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド（ＶＩβ−３ａ）
実施例番号４Ａ（化合物（ＶＩβ−３ａ）−４Ａ）および実施例番号４Ｃ（化合物（ＶＩβ−３ｃ）−４Ｃ）の合成における個々の工程が下記のスキーム２０（これは一般的流れ図Ｉｂに従う）に描かれる。
スキーム２０
Figure 0004778438
式ＩＶβ−３ｃの遊離型の酸構成単位を用いて出発したとき、対応する酸クロリドを、オキサリルクロリドを使用して調製し、これをアミド（ＶＩ−β３ｃ）−４Ｃに転換した（ｙ＝２６％）。最後に、このアミドを脱ベンジル化して、化合物（ＶＩβ−３ａ）−４Ａ（ｙ＝１３％）を、８３％の純度を有する白色の固体（α異性体およびβ異性体の混合物）として得た。
詳細な合成
番号４Ｃ：４−（３−ベンジルオキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド（ＶＩβ−３ｃ）−４Ｃ
Figure 0004778438
酸構成単位ＩＶβ−３ｃ（１．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に溶解し、１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を０℃に冷却し、オキサリルクロリド（０．３８ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃で１時間撹拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。酸クロリドをＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ＴＨＦにおけるメチルアミンの２Ｍ溶液の１３．１ｍｌを滴下して加えた。反応混合物を一晩撹拌した。明るい黄色の混合物に水（４０ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）を加えた。層を分離した後、水層をＤＣＭ（４０ｍｌで２回）により抽出した。有機層を一緒にして、水（４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除いた。これにより、１．４ｇの固体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（４２ｇのＳｉＯ２、トルエン／アセトン：３／１）によって精製した。これにより、５０９ｍｇ（１１．２ｍｍｏｌ、２６％）の化合物（ＶＩβ−３ｃ）−４Ｃを、ＨＰＬＣにより９１％の純度を有する黄／白色の固体として得た。
番号４Ａ：４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド（ＶＩβ−３ａ）−４Ａ
Figure 0004778438
化合物（ＶＩβ−３ｃ）−４Ｃ（５０９ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７５ｍｌ）に溶解し、Ｎ２を数分間吹き込んだ。Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を加え、Ｈ２の風船をフラスコに設置した。混合物を一晩撹拌した。その後、混合物をセライトでろ過し、ＭｅＯＨを、結晶化が始まるまでロータリーエバポレーターで除いた。白色の析出物をろ過し、乾燥した。この精製により、５４ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）の化合物（ＶＩβ−３ａ）−４Ａ（１３％）を、α異性体およびβ異性体の混合物（ＨＰＬＣにより８３％の純度を有する）として得た［ＭＳ ｍ／ｚ ３６９．１］。
実施例５〜実施例３５
式Ｉの様々な化合物（実施例５〜実施例３５）（この場合、Ｘが結合を表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＮＲ４を表し、ｎが３であり、Ｒ１がＣＨ３を表し、かつ、Ｃ１５がβ位で置換される）を、下記のスキーム２１（これは一般的流れ図Ｉｂに従う）に示されるような反応を使用する同様な化学反応によって調製した：
スキーム２１
Figure 0004778438
０．１３ｍｍｏｌの式（ＩＶβ−３ｂ）の酸構成単位、０．１９ｍｍｏｌのそれぞれのアミン（Ｒ２−ＮＨ２またはＲ２−ＮＨ−Ｒ４）、０．１９ｍｍｏｌのヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１９ｍｍｏｌのＮ−メチルモルホリンおよび０．１９ｍｍｏｌのＥＤＣｌの混合物をＤＣＭに溶解し、ＲＴで２４時間撹拌した。ＤＣＭをエバポレーションし、ＥｔＯＡｃによって置き換えた。有機層を水により２回洗浄した。必要ならば、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。その後、この物質をＬＣ−ＭＳによって分析した。
下記の化合物群をこの方法によって調製した（第１表）：
第１表：Ｎ−"Ｒ２"−４−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ブチルアミドの一般名を有する式ＶＩβ−３ｂの化合物（この場合、Ｒ４がＨであり、Ｒ２が変化する）
Figure 0004778438
実施例３６〜実施例３８
さらに、一般式（ＶＩβ−３ａ）の下記の化合物（番号３６〜３８）を、実施例番号４Ａの合成について記載される方法による酸構成単位（ＶＩβ３ｃ）の脱ベンジル化によって調製したが、しかし、ＴＨＦを溶媒として使用し、かつ、得られた酸構成単位（ＩＶβ３ａ）と、対応するアミンとのその後の反応は、スキーム２１に記載される方法に従った。
番号３６：４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ブチルアミド（ＶＩβ−３ａ）−３６
Figure 0004778438
Ｃ１３ ＮＭＲ：（溶媒、ｄＤＭＳＯ）：１６．６、１７．１５、２５．３３、２６．０９、２８．８４、２９．６３、３３．４７、３３．５４、３５．１５、３５．６、３９．２４、３９．４５、４１．９７、４３．８５、４６．２８、５１．７６、１１２．２２、１１２．５８、１１４．８３、１１５．７１、１１８．２８、１２０．２７、１２１．２６、１２２．０９、１２５．５８、１２６．８、１３０．１５、１３５．６４、１３６．９９、１５４．９４、１７１．７６、２１９．８２ｐｐｍ。
番号３７：Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ブチルアミド（ＶＩβ−３ａ）−３７
Figure 0004778438
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ４８２；ｒｔ５．５０分；フラグメント：Ｍ−１７：４６４；Ｍ−１７：４６４；Ｍ−２８７：１９４；Ｍ−３２４：１５７；Ｍ−３５４：１２７
番号３８：Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド（ＶＩβ−３ａ）−３８
Figure 0004778438
Ｍｐ：１６０〜１６２℃
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ５６０、Ｒｔ５．７７分
Ｃ１３−ＮＭＲ：２２１．２３、１７３．４２／１７２．９５（アミド回転異性体）、１５４．１３、１３７．９２、１３７．２８／１３６．５３（アミド回転異性体）、１３１．８８、１２８．９９、１２８．６２、１２８．０２、１２７．７２／１２７．４３（アミド回転異性体）、１２６．２０、１２６．００、１１５．３４、１１２．８０、５３．４８／５０．９７（アミド回転異性体）、５２．８４、４７．１５、４４．５１、４２．７６／４２．７２（アミド回転異性体）、３５．９９、３４．８９／３４．３８（アミド回転異性体）、３４．３３／３４．２７（アミド回転異性体）、３３．８９、３３．３６／３３２．８３（アミド回転異性体）、３０．８５、２９．２９、２６．７０、２５．５３、２５．４１／２５．１７（アミド回転異性体）、１７．７２／１７．６８（アミド回転異性体）
実施例３９：Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）ブチルアミド（ＶＩα−３ａ）−３９
Figure 0004778438
化合物（ＶＩα−３ａ）−３９を、下記のスキーム２２に示されるように、ケタール保護の酸構成単位ＸＬＶＩＩＩα−３ａから開始する２工程の合成で調製した。最初の工程において、酸構成単位ＸＬＶＩＩＩα−３ａを、ＥＤＣｌ、ＨＯＢｔをカップリング試薬として使用してベンジルアミンと反応させ、次いで精製する。ケトンの脱保護により、所望する化合物（ＶＩα−３ａ）を得た。
スキーム２２
Figure 0004778438
詳細な合成
Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）ブチルアミドのケタール（ＸＬＩＸα−３ａ）
カルボン酸ＸＬＶＩＩＩα−３ａ（０．２３６ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２．４ｍＬ）における溶液に、ベンジルアミン（８５ｍｇ、７９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２１８μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０７ｍｇ、７９３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｉ（１５２ｍｇ、７９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで３２時間撹拌し、濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ（ａｑ．）ＨＣｌにより洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、０．３５３ｇの粗ベンジルアミドＸＬＩＸα−３ａを得た。精製をカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル、１：１；Ｒｆ＝０．４）によって行って、０．２２０ｇ（６７％）のベンジルアミドＸＬＩＸα−３ａをほぼ白色のオイルとして得た。
Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）ブチルアミド（ＶＩα−３ａ）−３９
ベンジルアミドＸＬＩＸα−３ａ（０．２２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１１ｍＬ）における溶液に４Ｎ（ａｑ．）ＨＣｌ（２．８ｍＬ）を加えた。ＲＴで１時間後、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、０．１７８ｇの白色の泡状物を得た。精製をカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル、Ｒｆ＝０．８）によって行って、０．１７０ｇの白色の固体を得た。固体を、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）において３０分間撹拌することによってさらに精製した。固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）により洗浄し、乾燥して、１２０ｍｇ（６０％）の純粋な（ＶＩα−３ａ）−３９を白色の固体として得た（純度：ＬＣ−ＭＳに基づいて９５＋％）。
Ｃ１３−ＮＭＲ：（溶媒、ＣＤＣｌ３）：２１９．６；１７２．５；１５３．７；１３８．２；１３７．６；１３１．８；１２８．８（＊２）；１２７．９（＊２）；１２７．７；１２７．０；１１５．０；１１３．１；５４．８；５０．４；４４．２；４３．８；４３．１；３９．７；３６．８；３６．３；３６．１；３１．６；２９．８；２７．８；２６．５；２４．４；１５．７ｐｐｍ
実施例４０
３−ヒドロキシ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＶＩα−３ａ）−４０
Figure 0004778438
さらに、化合物１のα立体異性体に相当する一般式（ＶＩα−３ａ）の下記の化合物番号４０を、式（ＸＬＶＩＩＩα−３ａ）の酸構成単位および適切なアミン（モルホリン）を用いて開始するスキーム２２に示される方法、および、化合物番号３９の合成について記載される手順に従ったその後のケタール切断に従って調製した。
Ｃ１３−ＮＭＲ：（溶媒、ＣＤＣｌ３）：２１９．７；１７１．７；１５４．２；１３７．５；１３１．３；１２６．８２；１１５．１；１１３．１４；６６．９；６６．８；５４．７；５０．４；４６．１；４４．１；４３．１；４２．１；３９．６；３６．３；３６．１；３３．２；３１．６；２９．８；２７．７５；２６．５；２３．８；１５．７ｐｐｍ
実施例４１〜実施例３０９−アミド
Ｘが結合を表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＮＲ４を表し、Ｒ１がＣＨ３を表し、ｎが０（スキーム２３）または１（スキーム２４）であり、かつ、Ｃ１５がα位で置換される式Ｉの様々な化合物（実施例４１〜実施例３０９）を、下記の反応スキーム２３および反応スキーム２４（これらは一般的な流れ図Ｉａに従う）に示されるような反応を使用する同様な化学反応によって調製した。
スキーム２３
Figure 0004778438
 スキーム２４
Figure 0004778438
酸クロリド（Ｖ−０ｂおよびＶ−１ｂ）の調製；
１．７１４ｇの化合物ＩＶ−０ｂ（５．２１９ｍｍｏｌ）を８５ｍＬのトルエンに溶解し、５５．２ｍＬの０．１８９ＭのＳＯＣｌ２溶液（１０．４３８ｍｍｏｌのＳＯＣｌ２）（これは、２５ｍｌの溶液が得られるまで５．６１３ｇのＳＯＣｌ２をトルエンに溶解することによって調製された）を加え、ＲＴで１７時間撹拌した。反応が依然として完了していなかったので、再度、５５．２ｍＬの０．１８９ＭのＳＯＣｌ２溶液（１０．４３８ｍｍｏｌのＳＯＣｌ２）を加え、ＲＴでさらに２４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによる分析により、酸クロリドＶ−０ｂの遊離体（ｅｄｕｃｔ）の９６％の転換が示される（ピロリジンによる検出）。
１．６７０ｇの化合物ＩＶ−１ｂ（４．８７７ｍｍｏｌ）を８５ｍＬのトルエンに溶解し、５１．６ｍＬの０．１８９ＭのＯＣｌ２溶液（９．７５４ｍｍｏｌのＳＯＣｌ２）（これは、２５ｍｌの溶液が得られるまで５．６１３ｇのＳＯＣｌ２をトルエンに溶解することによって調製された）を加え、ＲＴで１７時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによる分析により、酸クロリドＶ−１ｂの遊離体の９９％の転換が示される（ピロリジンによる検出）。
両方の溶液を、ロタベーパーを使用して４０℃でエバポレーションした。油状の残渣を０．２５Ｍの濃度でＴＨＦに溶解した。
アミド（ＶＩ０ｂおよびＶＩ１ｂ）の調製：
ＤＩＰＥＡをＴＨＦに溶解して、０．２５Ｍ溶液を作製した。種々のアミン（Ｒ２ＮＨ２およびＲ２ＮＨＲ４）のストック溶液（Ｂ）を０．２５Ｍの濃度でＴＨＦにおいて調製した。反応を２４ウエル形式で行った。各ウエルにおいて、１００μｌのそれぞれの酸クロリド（Ｖ−０ｂまたはＶ−１ｂ）を１００μｌのアミン溶液（Ｂ）および１００μｌのＤＩＰＥＡ溶液と混合した。２４ウエルプレートにおける反応混合物を、振とうしながら３０℃で１７時間、次いで、振とうしながら１５℃でさらに４８時間反応させた。溶液を、ＧｅｎｅＶａｃを使用して、５ｍｂａｒの最終圧力において４０℃で１８０分間エバポレーションした。それぞれの油状残渣に１０００μｌの５％ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。溶液を１．５ｍｌのＥｔＯＡｃにより２回抽出し、得られた抽出液を５００μｌの水により２回洗浄した。洗浄したＥｔＯＡｃ溶液を回収バイアルに移し、その後、上記と同じ条件のもとでＧｅｎｅＶａｃでエバポレーションした。得られた生成物をＥＳＩ−ＭＳによって分析した。
下記の化合物群をこの方法によって調製した（ｎ＝０については第２表〜第４表、ｎ＝１については第５表〜第７表）：
第２表：３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−カルボン酸"Ｒ２"アミドの一般名を有する式ＶＩ−０ｂの化合物（この場合、Ｒ４がＨであり、Ｒ２が変化する）
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第３表：１５−［"(−ＮＲ２Ｒ４)"カルボニル］−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンの一般名を有する式ＶＩ−０ｂの化合物（この場合、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、様々な環または環系を形成する）
Figure 0004778438
第４表：３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−カルボン酸"Ｒ２"−"Ｒ４"アミドの一般名を有する式ＶＩ−０ｂの化合物（この場合、Ｒ２およびＲ４が個々に変化する）
Figure 0004778438
第５表：２−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）−Ｎ−（Ｒ２）−アセトアミドの一般名を有する式ＶＩ−１ｂの化合物（この場合、Ｒ４がＨであり、Ｒ２が変化する）
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第６表：１５−［２−（"−ＮＲ２Ｒ４)"−２−オキソ−エチル］−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オンの一般名を有する式ＶＩ−１ｂの化合物（この場合、Ｒ２およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、様々な環または環系を形成する）
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第７表：２−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）−Ｎ−"Ｒ２"−Ｎ−"Ｒ４"−アセトアミドの一般名を有する式ＶＩ−１ｂの化合物（この場合、Ｒ２およびＲ４が個々に変化する）
Figure 0004778438
実施例３１０〜実施例３６８−アミド
Ｘが結合を表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＮＲ４を表し、Ｒ１がＣＨ３を表し、かつ、Ｃ１５が、異なる長さ（ｎ＝２、ｎ＝４およびｎ＝５）の側鎖によりβ位で置換される式Ｉのさらなる化合物（実施例３１０〜実施例３６８）を、出発物質として下記の構成単位（ＩＶ−２ｂ、ＩＶ−４ｂおよびＩＶ−５ｂ）を用いてスキーム２１に示されるような反応を使用する同様な化学反応によって調製した。
Figure 0004778438
下記の化合物群をこの方法によって調製した（第８表、第９表および第１０表）。
第８表：式ＶＩ−２ｂの化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第９表：式ＶＩ−４ｂの化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第１０表：式ＶＩ−５ｂの化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
実施例３２９Ａ：
３−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド
Figure 0004778438
式（ＶＩ−２ａ）−３２９Ａの実施例３２９Ａを、出発物質としての酸構成単位ＩＶβ−２ｃと、適切なアミンとを使用するスキーム２０に示される方法、ならびに、化合物番号４Ｃおよび化合物番号４Ａの合成について記載される手順に従ったその後の脱ベンジル化に従って合成した。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）２１９．７６、１７０．７８、１５６．１８、１５５．０５、１３７．１７、１３４．６１、１３０．１９、１２５．９０、１２５．７５、１１４．９６、１１２．６７、５１．７３、４６．３８、４４．０９、４１．４７、３５．６２、３４．７３、３３．７５、３３．４０、２８．９８、２６．１３、２５．９２、２５．１５、１７．３４、１１．０５
実施例３６３Ａ：
６−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）ヘキサン酸［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミド
Figure 0004778438
式（ＶＩ−５ａ）−３６３Ａの実施例３６３Ａを、出発物質としての酸構成単位ＩＶβ−５ｃと、適切なアミンとを使用するスキーム２０に示される方法、ならびに、化合物番号４Ｃおよび化合物番号４Ａの合成について記載される手順に従ったその後の脱ベンジル化に従って合成した。
１３Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）２１４．６７、１６６．６４、１４７．４２、１４６．６６、１２９．２７、１２２．９０、１２１．７５、１２１．２０（＊２）、１１７．３９、１０６．７３、１０６．６３（＊２）、１０４．２８、４４．５８、３８．９６、３６．３８、３４．２８、３２．６５、２８．０５、２７．５５、２６．２１、２６．１７、２５．６５、２２．５６、２１．０３、２０．８９、２０．６７、１８．５１、１７．４９、１７．２４、８．７４
実施例３６９：６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）ヘキサン酸イソプロピルエステル
Ｘが結合を表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＯを表し、ｎが５であり、かつ、Ｃ１５がβ位で置換される式Ｉの１つの化合物（ＶＩＩ−５ｂ−３６９）を、下記のスキーム２５（これは一般的な流れ図ＩＩに従う）に示されるような反応によって調製した：
スキーム２５
Figure 0004778438
６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）ヘキサン酸イソプロピルエステル（ＶＩＩ−５ｂ）−３６９
０．１３ｍｍｏｌの式（ＩＶ−５ｂ）の遊離酸、０．２６ｍｍｏｌのイソプロパノール、０２６ｍｍｏｌのヒドロキシベンゾトリアゾール、０．２６ｍｍｏｌのＮ−メチルモルホリンおよび０．２６ｍｍｏｌのＥＤＣｌ・ＨＣｌの混合物をＤＣＭに溶解し、ＲＴで４時間撹拌した。ろ過後、有機層を１ＭのＫＨＳＯ４溶液により２回洗浄した。物質を、エバポレーション後、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＥ、５：１−＞４：１）によって精製し、２９ｍｇの白色の泡状物（ＶＩＩ−５ｂ）−３６９を得た（ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ４４１；ｒｔ７．８１分）。
Ｃ１３−ＮＭＲ：（溶媒、ＣＤＣｌ３）：１７．７４、２１．８９、２１．８９、２５．５８、２６．８１、２９．５３、３１．００、３３．９５、３４．３９、３４．６１、３６．０８、４２．８８、４４．５５、４７．１７、５２．９５、５５．２５、６７．４４、１１１．４７、１１３．９６、１２５．９９、１３２．４７、１３７．７７、１５７．７３、１７３．２４、２２１．２２
実施例３７０：３−メトキシ−１５−（３−オキソ−ペンチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン
Ｘが結合を表し、ＡがＣＯを表し、Ｙが結合を表し、ｎが２であり、かつ、Ｃ１５がβ位で置換される式Ｉの１つの化合物（ＶＩＩＩ−２ｂ−３７０）を、下記のスキーム２６（これは一般的な流れ図ＩＩＩに従う）に示されるような反応によって調製した：
スキーム２６
Figure 0004778438
詳細な合成
３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）プロピオンアルデヒド（ＸＸＸＩＩＩ−２ｂ）：
５０５ｍｇのアルコール（ＸＸＸ１−３ｂ）（１．４７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。その後、４．５ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）のＤｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ試薬を０℃で加え、反応混合物をさらに１時間撹拌した。その後、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３により洗浄し、次いで１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液により２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エバポレーションした。物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶媒、シクロヘキサン／ＥＥ、３：１）によって精製した後、４２０ｍｇの固体物質ＸＸＸＩＩＩ−２ｂを得た。
１５−（３−ヒドロキシペンチル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＩ−２ｂ）−３７０
式ＸＸＸＩＩＩ−２ｂのアルデヒドを２０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。この温度で、ともに別々に溶解された臭化エチルマグネシウムおよびテトラメチルジアミノエタンをゆっくり加えた。さらに２時間撹拌した後、反応混合物を室温で一晩放置した。その後、５ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、混合物を５０ｍｌのＥＥにより数回抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレーションした後、１６０ｍｇの固体物質（ＸＸＩ−２ｂ）を得た。これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した（ＬＣＭＳ：ＭＨ＋；３７１；ｒｔ６．３５分）。
３−メトキシ−１５−（３−オキソ−ペンチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＶＩＩＩ−２ｂ）−３７０
前記で得られたアルコール（ＸＸＩ−２ｂ）−３７０を１０ｍｌのアセトンに溶解し、０℃に冷却した。その温度で、Ｊｏｎｅｓ試薬を、反応混合物の色が緑色のままになるまで加えた。反応液をＲＴで１時間撹拌し、その後、過剰なＪｏｎｅｓ試薬を、２ｍｌのイソプロパノールを加えることによって無効にした。その後、反応混合物を２００ｍｌのＥＥおよび１００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液により希釈した。分離後、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液により２回洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でエバポレーションして乾固した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＥ、３：１）によって精製して、３３ｍｇの固体物質（ＶＩＩＩ−２ｂ）−３７０を得た。
Ｃ１３−ＮＭＲ：（溶媒、ＣＤＣｌ３）：２２０．４；２１０．８；１５７．６；１３７．７；１３２．２；１２５．９；１１３．８；１１１．４；５５．２；５２．７；４７．０；４４．６；４２．０；４１．５４；３６．１；３６．０；３３．９；３３．８；２９．５；２６．７；２５．４；２４．７；１７．８；７．８ｐｐｍ
実施例３７１〜実施例４１８−ヒドラジド
Ｘが結合を表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＮＨ−ＮＲ４またはＮＨ−ＮＨを表し、かつ、Ｃ１５が、異なる長さ（ｎ＝２、３、４または５）の側鎖によりβ位で置換される式Ｉの様々な化合物を、下記のスキーム２７（これは一般的な流れ図ＩＶｂに従う）に示されるような反応を使用する同様な化学反応によって調製した：
スキーム２７
Figure 0004778438
一般式ＩＶの酸（０．０５７ｍｍｏｌ／反応）をＤＣＭにおけるストック溶液として使用し、それぞれのヒドラジンＨ２Ｎ−ＮＲ２Ｒ４（０．８当量）、ポリマー結合のカルボジイミド（３当量）、ＨＯＢｔ（１．７当量）および５ｍｌのＤＣＭの混合物に加えた。ＲＴで２４時間撹拌した後、約４０ｍｇのポリマー結合のトリスアミノメチルを加えて、過剰な酸を除いた。さらに２４時間の反応時間の後、懸濁物をろ過し、ろ液を減圧下でエバポレーションした。得られた一般式ＸＬＩの生成物をＬＣ−ＭＳによって分析した。
式ＸＬＩ−２ｂ、式ＸＬＩ−３ｂ、式ＸＬＩ−４ｂ、式ＸＬＩ−５ｂに従う４つの化合物群を、下記の第１１表、第１２表、第１３表および第１４表に表されるように、この方法によって調製した。
第１１表：式ＸＬＩ−２ｂの化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第１２表：式ＸＬＩ−３ｂの化合物
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第１３表：式ＸＬＩ−４ｂの化合物
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第１４表：式（ＸＬＩ−５ｂ）の化合物
Figure 0004778438
Figure 0004778438
実施例４１９〜実施例４４０−ウレア誘導体
ＸがＮＨまたはＮＣＨ３を表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＮＨを表し、ｎが１を表し、かつ、Ｃ１５がα位で置換される式Ｉの様々な化合物を、下記のスキーム２８Ａおよびスキーム２８Ｂ（これらは一般的な流れ図Ｖａに従う）にそれぞれ示されるような反応を使用する同様な化学反応によって調製した：
スキーム２８Ａ
Figure 0004778438
 スキーム２８Ｂ
Figure 0004778438
詳細な合成
工程１：０．１１ｍｍｏｌのイソシアナート（Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）を２ｍｌのＡＣＮに溶解した。この溶液に、ＡＣＮに溶解された２ｍｌの式ＸＶ−１ａまたは式ＸＸＸＶＩＩＩ−１ａのアミン構成単位（０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。未反応のイソシアナートまたはアミンを除くために、ポリマー結合のイソシアナートおよびトリスアミンを加えた。再び反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。固体物質をろ過によって除いた。溶媒を真空遠心分離機でエバポレーションした。さらに精製することなく、この物質を次の工程で使用した。
工程２：工程１で得られた物質を２ｍｌのアセトンに溶解した。２ｍｇのｐＴｓＯＨを加えた。反応混合物を、密封したチューブで、電子レンジにおいて１５０℃で３分間保った。その後、溶媒を真空遠心分離機で除いた。得られた物質を、ＥｔＯＡｃと、ＮａＨＣＯ３溶液との間で分離した。有機層を集め、再びエバポレーションした。その後、物質をＬＣ−ＭＳによって分析した。
式ＸＶＩＩ−１ｂに従う２つの化合物群を、下記の第１５表および第１６表に表されるように、この方法によって調製した。
第１５表：式ＸＶＩＩ−１ｂの化合物（Ｒ３＝Ｈ）
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第１６表：式ＸＶＩＩ−１ｂの化合物（Ｒ３＝ＣＨ３）
Figure 0004778438
Figure 0004778438
実施例４４１〜実施例４８９−ウレア誘導体
ＸがＮＨを表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＮＨを表し、ｎが３または４を表し、かつ、Ｃ１５がβ位で置換される式Ｉのさらなる化合物を、下記のスキーム２９Ａおよびスキーム２９Ｂ（これらは一般的な流れ図Ｖｂに従う）に示されるような反応を使用する同様な化学反応によって調製した：
スキーム２９Ａ
Figure 0004778438
 スキーム２９Ｂ
Figure 0004778438
詳細な合成
０．１１ｍｍｏｌのイソシアナート（Ｒ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）を２ｍｌのＡＣＮに溶解した。この溶液に、ＡＣＮに溶解された２ｍｌの式ＸＸＩＸ−３ｂまたは式ＸＸＩＸ−４ｂのアミン構成単位（０．０９ｍｍｏｌ）、および、約４０ｍｇのポリマー結合のジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。未反応のイソシアナートまたはアミンを除くために、ポリマー結合のイソシアナートおよびトリスアミンを加えた。再び反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。固体物質をろ過によって除いた。溶媒を真空遠心分離機でエバポレーションした。得られた物質をＬＣ−ＭＳによって分析した。
式ＸＶＩＩ−３ｂおよび式ＸＶＩＩ−４ｂに従う２つの化合物群を、下記の第１７表および第１８表に表されるように、この方法によって調製した。
第１７表：式ＸＶＩＩ−３ｂの化合物
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第１８表：式ＸＶＩＩ−４ｂの化合物
Figure 0004778438
Figure 0004778438
実施例４９０〜実施例４９２−ウレア誘導体
ＸがＮＨを表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＮＨを表し、ｎが４を表し、かつ、Ｃ１５がα位で置換される式Ｉのさらなる３つの化合物を、スキーム２８Ｃに示され、また、スキーム２８Ａについて上記で記載されるような反応を使用する同様な化学反応によって調製した（これらは一般的な流れ図Ｖａに従う）。式ＸＶＩＩα−４ａの個々の化合物を第１９表に表す。
スキーム２８Ｃ
Figure 0004778438
第１９表：式ＸＶＩＩα−４ａの化合物
Figure 0004778438
実施例４９３〜実施例５３７−スルファミド
ＸがＮＨを表し、ＡがＳＯ２を表し、ＹがＮＨを表し、ｎが２を表し、かつ、Ｃ１５がα位で置換される式Ｉの様々な化合物を、下記のスキーム３０（これは一般的な流れ図ＶＩに従う）に示されるような反応を使用する同様な化学反応によって調製することができる：
スキーム３０
Figure 0004778438
詳細な合成
工程１：ｔｅｒｔ．ブチルアルコール（６．５ｍｌ＝５．１３ｇ＝６９．３ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＤＣＭに溶解して、クロロスルホニルイソシアナートの６．０ｍｌ（９．７６ｇ＝６８．９ｍｍｏｌ）を含む４０ｍｌのＤＣＭにおける冷溶液に滴下して加える。３０分後、混合物をＤＣＭにより１００ｍｌに希釈して、０．８５４モル濃度のストック溶液にする（１８．２９ｇ／１００ｍｌ；密度、１．３１８ｇ／ｍｌ；ＬＣ−ＭＳにより、２１６の質量Ｍ＋Ｈが見出された）。この溶液の２ｍｌを、ＤＣＭに溶解された式ＸＶ−１ｂのアミン構成単位（０．５ｍＭｏｌ）および（１ｍＭｏｌ）トリエチルアミンに０℃で加える。混合物をＲＴで一晩撹拌する。反応混合物をＤＣＭ／水による液／液抽出によって処理する。粗生成物を、ＤＣＭを溶出液とするシリカゲルで精製する。
工程２：工程１で得られるＢｏｃ保護スルファミドの０．１ｍＭｏｌをアセトンに溶解する。０．３ｍＭｏｌのＫ２ＣＯ３および０．１ｍＭｏｌのブロモアルカン（または対応するブロモ試薬）を加える。反応液を６０℃で２４時間保つ。ろ過および濃縮の後、粗混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
工程３：工程２で得られる物質を２ｍｌのアセトンに溶解する。２ｍｇのｐ−ＴｏｓＯＨを加えた。反応混合物を、密封したチューブで、電子レンジにおいて１５０℃で３分間保つ。その後、溶媒を真空遠心分離機で除く。得られる物質を、ＥｔＯＡｃと、ＮａＨＣＯ３溶液との間で分離する。有機層を集め、再びエバポレーションする。その後、物質をＬＣ−ＭＳによって分析する。
式ＸＩＸ−２ｂに従う一群の化合物をこの方法によって調製することができる。第１２表に示される化合物は、式ＸＶ−２ｂの化合物と、ブロモ試薬（Ｒ２−Ｂｒ）との反応生成物を表す。
第１２表：様々なＲ２−Ｂｒ化合物との反応によって調製される式ＸＩＸ−２ｂの化合物：
Figure 0004778438
実施例５３８および実施例５３９−カルバマート
ＸがＮＨを表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＯを表し、ｎが１を表し、かつ、Ｃ１５がα位で置換される式Ｉの２つの化合物を、下記のスキーム３１（これは一般的な流れ図ＶＩＩに従う）に示されるような反応を使用して調製した：
スキーム３１
Figure 0004778438
詳細な合成
工程１：０．１３２ｍＭｏｌのクロロギ酸エステル（Ｒ２−Ｏ−ＣＯ−Ｃｌ）を２ｍｌのＤＣＭに溶解した。この溶液に、ＤＣＭに溶解された２ｍｌの式ＸＶ−１ａのアミン構成単位（０．１１２ｍＭｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。未反応のクロロギ酸エステルまたはアミンを除くために、ポリマー結合のイソシアナートおよびトリスアミンを加えた。再び反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。固体物質をろ過によって除いた。溶媒を真空遠心分離機でエバポレーションした。さらに精製することなく、この物質を次の工程で使用した。
工程２：工程１で得られた物質を２ｍｌのアセトンに溶解した。２ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を加えた。反応混合物を、密封したチューブで、電子レンジにおいて１５０℃で３分間保った。その後、溶媒を真空遠心分離機で除いた。得られた物質を、ＥｔＯＡｃと、ＮａＨＣＯ３溶液との間で分離した。有機層を集め、再びエバポレーションした。その後、物質をＬＣ−ＭＳによって分析した。
一般式ＸＸ−１ａに従う２つの化合物を、第２１表に表されるように、この方法によって調製した。
第２１表：式ＸＸ−１ａの化合物
Figure 0004778438
実施例５４０〜実施例５４３−スルファマート
ＸがＮＨを表し、ＡがＳＯ２を表し、ＹがＯを表し、ｎが、例えば、１を表し、かつ、Ｃ１５がα位で置換される式Ｉの様々な化合物を、下記のスキーム３２（これは一般的な流れ図ＶＩＩＩに従う）に示されるような反応を使用する同様な化学反応反応によって調製することができる：
スキーム３２
Figure 0004778438
詳細な合成
工程１：０．１３２ｍｍｏｌのクロロスルホン酸エステル（Ｒ２−Ｏ−ＳＯ２−Ｃｌ）を含む２ｍｌのＤＣＭにおける溶液に、２ｍｌのＤＣＭに溶解された０．１１２ｍｍｏｌのアミン構成単位ＸＶ−１ｂ、および、過剰なポリマー結合のモルホリンを−４０℃で連続して加える。１時間後、反応混合物を２０℃に加熱し、一晩放置する。未反応のクロロスルホン酸エステルおよびアミンを除くために、ポリマー結合のイソシアナートおよびトリスアミンを加える。再び反応混合物をＲＴで２４時間撹拌する。固体物質をろ過によって除く。溶媒を真空遠心分離機でエバポレーションする。さらに精製することなく、この物質を次の工程で使用する。
工程２：工程１で得られる物質を２ｍｌのアセトンに溶解する。２ｍｇのｐ−ＴｏｓＯＨを加える。反応混合物を、密封したチューブで、電子レンジにおいて１５０℃で３分間保つ。その後、溶媒を真空遠心分離機で除く。得られる物質を、ＥｔＯＡｃと、ＮａＨＣＯ３溶液との間で分離する。有機層を集め、再びエバポレーションする。その後、物質をＬＣ−ＭＳによって分析する。
一般式ＸＸＩＩ−１ｂに従う一群の化合物をこの方法によって調製することができる。これらの化合物は、式ＸＶ−１ｂの化合物と、クロロスルホン酸エステル（Ｒ２−Ｏ−ＳＯ２−Ｃｌ）との反応生成物に相当する。第１４表は、多数のそのような反応生成物を、対応するクロロスルホン酸エステル（Ｒ２−Ｏ−ＳＯ２−Ｃｌ）と一緒に示す。
第１４表：Ｒ２−Ｏ−ＳＯ２−Ｃｌとの反応によって調製される式ＸＸＩＩ−１ｂの化合物：
Figure 0004778438
実施例５４４〜実施例５７０−「レトロ」−アミド
Ｘが−ＮＨを表し、ＡがＣＯを表し、Ｙが結合を表し、ｎが１を表し、Ｒ１がＣＨ３を表し、Ｒ２が変化し、かつ、Ｃ１５がα位で置換される式Ｉの様々な化合物を、下記のスキーム３３（これは一般的な流れ図Ｘａに従う）に示されるような反応を使用する同様な化学反応によって調製した。この方法によって調製される化合物群を第２３表に示す。
スキーム３３
Figure 0004778438
詳細な合成
工程１：０．１３２ｍＭｏｌの適切な酸クロリド（Ｒ２−ＣＯ−Ｃｌ）を２ｍｌのＤＣＭに溶解した。この溶液に、ＤＣＭに溶解された２ｍｌの式ＸＶ−１ｂのアミン構成単位（０．１１２ｍＭｏｌ）、および、１６０ｍｇのモルホリンのポリマー結合体を加えた。反応混合物をＲＴで４８時間撹拌した。未反応の酸クロリドまたはアミンを除くために、ポリマー結合のイソシアナートおよびトリスアミンを加えた。再び反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。固体物質をろ過によって除いた。溶媒を真空遠心分離機でエバポレーションした。さらに精製することなく、この物質を次の工程で使用した。
工程２：工程１で得られた物質を２ｍｌのアセトンに溶解した。２ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を加えた。反応混合物を、密封したチューブで、電子レンジにおいて１５０℃で３分間保った。その後、溶媒を真空遠心分離機で除いた。得られた物質を、ＥｔＯＡｃと、ＮａＨＣＯ３溶液との間で分離した。有機層を集め、再びエバポレーションした。その後、物質をＬＣ−ＭＳによって分析した。
第２３表：Ｒ２が変化する式ＸＸＩＩＩ−１ｂの化合物：
Figure 0004778438
実施例５７１〜実施例５９３−「レトロ」−アミド：
Ｘが−ＮＨを表し、ＡがＣＯを表し、Ｙが結合を表し、ｎが４を表し、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２が変化し、かつ、Ｃ１５がα位で置換される式Ｉの様々な化合物を、下記のスキーム３４に記載され、また、スキーム３３について上記で記載されたような反応を使用する同様な化学反応によって調製した（これらは一般的な流れ図ＩＸａに従う）。これらの化合物を第２４表に示す。
スキーム３４
Figure 0004778438
第２４表：Ｒ２が変化する式ＸＸＩＩＩα−４ａの化合物
Figure 0004778438
実施例５９４〜実施例６５１−「レトロ」−アミド
Ｘが−ＮＨを表し、ＡがＣＯを表し、Ｙが結合を表し、ｎが３または４を表し、Ｒ１がＨまたはＣＨ３を表し、Ｒ２が変化し、かつ、Ｃ１５がα位またはβ位で置換される式Ｉの様々な化合物を、下記のスキーム３５Ａ、スキーム３５Ｂおよびスキーム３５Ｃ（これらは一般的な流れ図ＩＸｂに従う）に示されるような反応を使用する同様な化学反応によって調製した。
スキーム３５Ａ
Figure 0004778438
 スキーム３５Ｂ
Figure 0004778438
 スキーム３５Ｃ
Figure 0004778438
詳細な合成：
０．１３２ｍＭｏｌの適切な酸クロリド（Ｒ２−ＣＯ−Ｃｌ）を２ｍｌのＤＣＭに溶解した。この溶液に、ＤＣＭに溶解された２ｍｌの式ＸＸＩＸα−３ａ、式ＸＸＩＸβ−３ｂまたは式ＸＸＩＸβ−４ｂのアミン構成単位（０．１１２ｍＭｏｌ）、および、１６０ｍｇのモルホリンのポリマー結合体を加えた。反応混合物をＲＴで４８時間撹拌した。未反応の酸クロリドまたはアミンを除くために、ポリマー結合のイソシアナートおよびトリスアミンを加えた。再び反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。固体物質をろ過によって除いた。溶媒を真空遠心分離機でエバポレーションした。その後、物質をＬＣ−ＭＳによって分析した。
一般式ＸＸＩＩＩα−３ａ、一般式ＸＸＩＩＩβ−３ｂまたは一般式ＸＸＩＩＩβ−４ｂに従う３つの化合物群を、下記の第２５表、第２６表および第２７表にそれぞれ表されるように、この方法によって調製した。
第２５表：Ｒ２が変化する式ＸＸＩＩＩα−３ａの化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第２６表：Ｒ２が変化する式ＸＸＩＩＩβ−３ｂの化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第２７表：Ｒ２が変化する式ＸＸＩＩＩβ−４ｂの化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
実施例６５２〜実施例６６０−「レトロ」−アミド
あるいは、Ｘが−ＮＨを表し、ＡがＣＯを表し、Ｙが結合を表し、Ｒ２が変化する式Ｉのある種の化合物を、下記のスキーム３６（これは一般的な流れ図ＩＸｂに従う）に示されるような反応を使用して、しかし、酸クロリド（Ｒ２−ＣＯ−Ｃｌ）の代わりに、適切な遊離酸（Ｒ２−ＣＯＯＨ）を使用して個々に調製した。
スキーム３６
Figure 0004778438
詳細な合成：
０．１３２ｍｍｏｌの適切な酸（Ｒ２−ＣＯＯＨ）を２ｍｌのＤＣＭに溶解した。この溶液に、ＤＣＭにおける２ｍｌの一般式ＸＸＩＸのアミン構成単位ストック溶液（各バイアル、０．１１２ｍｍｏｌ）、約１２０ｍｇのポリマー結合のモルホリン、１２０ｍｇのポリマー結合のカルボジイミド、および、１２５ｍｇのポリマー結合のＨＯＢＴを加えた。反応混合物をＲＴで２日間撹拌した。未反応の酸およびアミンを除くために、約４０ｍｇのポリマー結合のイソシアナートおよびトリスアミンを加えた。反応混合物をさらに２４時間撹拌した後、固体物質をろ過によって除いた。溶媒を減圧下で除いた後、サンプルをＬＣ−ＭＳによって分析した。
実施例６５２：４−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イルメチル）ベンズアミド
Figure 0004778438
式（ＸＸＸＩＩＩα−１ａ）−６５２の実施例６５２を、ＸＸＩＸα−１ａを出発物質として使用してスキーム３６に従って合成した（ＭＨ＋ ４２２、Ｒｔ５．３４分）。
実施例６５３：３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）プロピル］ベンズアミド
Figure 0004778438
式（ＸＸＸＩＩＩα−３ａ）−６５３の実施例６５３を、ＸＸＩＸα−３ａを出発物質として使用してスキーム３６に従って合成した（ＭＨ＋ ５００；Ｒｔ４．１７分）。
実施例６５４：３，４−ジクロロ−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）ブチル］ベンズアミド
Figure 0004778438
式（ＸＸＸＩＩＩα−４ａ）−６５４の実施例６５４を、ＸＸＩＸα−４ａを出発物質として使用してスキーム３６に従って合成した（ＭＨ＋ ５１４；Ｒｔ６．３１分）。
実施例６５５：
２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）ブチル］アセトアミド
Figure 0004778438
式（ＸＸＸＩＩＩα−４ａ）−６５５の実施例６５５を、ＸＸＩＸα−４ａを出発物質として使用してスキーム３６に従って合成した（ＭＨ＋ ４７８；Ｒｔ５．７２分）。
実施例６５６：４−フルオロ−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）ブチル］ベンズアミド
Figure 0004778438
式（ＸＸＸＩＩＩα−４ａ）−６５６の実施例６５６を、ＸＸＩＸα−４ａを出発物質として使用してスキーム３６に従って合成した（ＭＨ＋ ４６４；Ｒｔ５．７０分）。
実施例６５７：２，４−ジフルオロ−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）ブチル］ベンズアミド
Figure 0004778438
式（ＸＸＸＩＩＩα−４ａ）−６５７の実施例６５７を、ＸＸＩＸα−４ａを出発物質として使用してスキーム３６に従って合成した（ＭＨ＋ ４８２；Ｒｔ５．８６分）。
実施例６５８：Ｎ−［５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）ペンチル］ベンズアミド
Figure 0004778438
式（ＸＸＸＩＩＩβ−５ｂ）−６５８の実施例６５８を、ＸＸＩＸβ−５ｂを出発物質として使用してスキーム３６に従って合成した（ＭＨ＋ ４７４；Ｒｔ６．８０分）。
実施例６５９：Ｎ−［５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）ペンチル］アセトアミド
Figure 0004778438
式（ＸＸＸＩＩＩβ−５ｂ）−６５９の実施例６５９を、ＸＸＩＸβ−５ｂを出発物質として使用してスキーム３６に従って合成した（ＭＨ＋ ４１２；Ｒｔ６．９０分）。
実施例６６０：４−フルオロ−Ｎ−［５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）ペンチル］ベンズアミド
Figure 0004778438
式（ＸＸＸＩＩＩβ−５ｂ）−６６０の実施例６６０を、ＸＸＩＸβ−５ｂを出発物質として使用してスキーム３６に従って合成した（ＭＨ＋ ４９２；Ｒｔ６．６８分）。
実施例６６１〜実施例６９７−「レトロ」−スルホンアミド
ＸがＮＨまたはＮＣＨ３を表し、ＡがＳＯ２を表し、Ｙが結合を表し、ｎが１を表し、かつ、Ｃ１５がα位で置換される式Ｉの様々な化合物を、下記のスキーム３７（これは一般的な流れ図Ｘａに従う）に示されるような反応を使用する同様な化学反応によって調製した。式ＸＸＩＶ−１ａおよび式ＸＸＩＸ−１ａ＊に従う２つの化合物群をこの方法によって調製した。これらの化合物を下記の第２８表および第２９表に示す。
スキーム３７
Figure 0004778438
詳細な合成：
工程１：０．０６２ｍｍｏｌのそれぞれのスルホン酸クロリド（Ｒ２−ＳＯ２−Ｃｌ）を２ｍｌのＤＣＭに溶解した。この溶液に、ＤＣＭに溶解された２ｍｌの式ＸＶ１−ａまたは式ＸＸＸＶＩＩＩ−１ａのアミン構成単位（０．０５６ｍｍｏｌ）、および、１００ｍｇのモルホリンのポリマー結合体を加えた。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。未反応のスルホン酸クロリドを除くために、ポリマー結合のトリスアミンを加えた。再び反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。固体物質をろ過によって除いた。溶媒を真空遠心分離機でエバポレーションした。さらに精製することなく、この物質を次の工程で使用した。
工程２：工程１で得られた物質を２ｍｌのアセトン／メタノール／水（１：１０：０．１）に溶解した。２ｍｇのｐ−ＴｏｓＯＨを加えた。反応混合物を、密封したチューブで、電子レンジにおいて１５０℃で３分間保った。その後、溶媒を真空遠心分離機で除いた。得られた物質を、ＥｔＯＡｃと、ＮａＨＣＯ３溶液との間で分離した。有機層を集め、再びエバポレーションした。その後、物質をＬＣ−ＭＳによって分析した。
式ＸＸＩＶ−１ａおよび式ＸＸＩＶ−１ａ＊に従う２つの化合物群をこの方法によって調製した（第２８表および第２９表）。
第２８表：式ＸＸＩＶ−１ａの化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第２９表：式ＸＸＩＶ−１ａ＊の化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
実施例６９８〜実施例７３７−「レトロ」−スルホンアミド
ＸがＮＨを表し、ＡがＳＯ２を表し、Ｙが結合を表し、ｎが３または４を表し、かつ、Ｃ１５がβ位で置換される式Ｉのさらなる化合物を、下記のスキーム３８Ａおよびスキーム３８Ｂ（これらは一般的な流れ図Ｘｂに従う）に示されるような反応を使用する同様な化学反応によって調製した。
スキーム３８Ａ
Figure 0004778438
 スキーム３８Ｂ
Figure 0004778438
詳細な合成
０．０６２ｍＭｏｌのそれぞれのスルホン酸クロリド（Ｒ２−ＳＯ２−Ｃｌ）を２ｍｌのＤＣＭに溶解した。この溶液に、ＤＣＭに溶解された２ｍｌの式ＸＸＩＸβ−３ｂまたは式ＸＸＩＸβ−４ｂのアミン構成単位（０．０５６ｍＭｏｌ）、および、１００ｍｇのモルホリンのポリマー結合体を加えた。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。未反応のスルホン酸クロリドを除くために、ポリマー結合のトリスアミンを加えた。再び反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。固体物質をろ過によって除いた。溶媒を減圧下で除いた後、サンプルをＬＣ−ＭＳによって分析した。
式ＸＸＩＶβ−３ｂおよび式ＸＸＩＶβ−４ｂに従う２つの化合物群をこの方法によって調製した（第３０表および第３１表）。
第３０表：式ＸＸＩＶβ−３ｂの化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第３１表：式ＸＸＩＶβ−４ｂの化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
実施例７３８および実施例７３９−「レトロ」−スルホンアミド
ＸがＮＨまたはＮＣＨ３を表し、ＡがＳＯ２を表し、Ｙが結合を表し、ｎが３または５を表し、かつ、Ｃ１５がβ位で置換される式Ｉのさらなる２つの化合物を、それぞれのアミン構成単位を出発物質として使用して、スキーム３８Ａおよびスキーム３８Ｂ（これらは一般的な流れ図Ｘｂに従う）に示されるような反応に従って個々に調製した。
実施例７３８：
Ｎ−［３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）プロピル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Figure 0004778438
式（ＸＸＩＶβ−３ｂ）−７３８の実施例７３８を、ＸＸＩＸβ−３ｂを出発物質として使用してスキーム３８Ａに従って合成した（ＭＨ＋ ４９６；Ｒｔ６．８５分）。
実施例７３９：
Ｎ−［３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）ペンチル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド
Figure 0004778438
式（ＸＸＩＶβ−５ｂ）−７３９の実施例７３９を、ＸＸＩＸβ−５ｂを出発物質として使用してスキーム３８Ｂに従って合成した（ＭＨ＋ ５２４；Ｒｔ６．９１分）。
実施例７４０〜実施例７４３−スルホニルウレア誘導体
ＸがＮＨを表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＮＨ−ＳＯ２−を表し、ｎが、例えば、２を表し、かつ、Ｃ１５がα位で置換される式Ｉの様々な化合物を、下記のスキーム３９（これは一般的な流れ図ＸＩに従う）に示されるような反応を使用する同様な化学反応によって調製することができる：
スキーム３９
Figure 0004778438
詳細な合成
工程１：０．２２４ｍＭｏｌの適切なスルホニルイソシアナートを２ｍｌのＴＨＦに溶解する。この溶液に、ＴＨＦに溶解された２ｍｌの式ＸＶ−ｂのアミン構成単位（０．１１２ｍＭｏｌ）を加える。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。未反応のスルホニルイソシアナートを除くために、ポリマー結合のトリスアミンを加える。反応混合物をＲＴでさらに２４時間撹拌する。固体物質をろ過によって除く。溶媒を真空遠心分離機でエバポレーションする。さらに精製することなく、この物質を次の工程で使用する。
工程２：工程１で得られる物質を２ｍｌのアセトンに溶解する。２ｍｇのｐ−ｔｏｓＯＨを加える。反応混合物を、密封したチューブで、電子レンジにおいて１５０℃で３分間保つ。その後、溶媒を真空遠心分離機で除く。得られる物質を、ＥｔＯＡｃと、ＮａＨＣＯ３溶液との間で分離する。有機層を集め、再びエバポレーションする。その後、物質をＬＣ−ＭＳによって分析する。
式ＸＸＶ−２ｂに従う一群の化合物をこの方法によって調製することができる。これらの化合物は、式ＸＶ−２ｂの化合物と、スルホニルイソシアナート（Ｒ２−ＳＯ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との反応生成物に相当する。第１７表は、多数のそのような反応生成物を、対応するスルホニルイソシアナート（Ｒ２−ＳＯ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）と一緒に示す。
第３２表：様々なスルホニルイソシアナート（Ｒ２−ＳＯ２−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との反応によって調製することができる式ＸＸＶ−２ｂの化合物：
Figure 0004778438
実施例７４４〜実施例７７３−「レトロ」−カルバマート
ＸがＯを表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＮＨを表し、Ｒ１がＣＨ３を表し、ｎが、３、４、５または６であり、かつ、Ｃ１５がβ位で置換される式Ｉの様々な化合物を、下記のスキーム４０（これは一般的な流れ図ＸＩＩに従う）に示されるような反応を使用する同様な化学反応によって調製した：
スキーム４０
Figure 0004778438
詳細な合成
０．０６ｍｍｏｌのエストロンアルコールＸＸＸＩを５ｍｌのアセトニトリルに溶解した。この溶液に、０．０７２ｍｍｏｌのそれぞれのイソシアナートを加えた。反応混合物全体をＲＴで２４時間撹拌した。その後、過剰なイソシアナートを、ポリマー結合のトリスアミノ−エチルアミン（約２０ｍｇ）を加え、さらに４時間撹拌することによって除いた。懸濁物をろ過した。固体残渣を０．５ｍｌのアセトニトリルにより２回洗浄した。ろ液を真空遠心分離機において減圧下でエバポレーションした。ＬＣ−ＭＳによる確認では、さらなる精製が必要であることを示していた。従って、ポリマー結合のイソシアナートを加えて、残留するエストロンアルコールを上記と同じ方法で除いた。さらなる精製が必要である場合には、フラッシュクロマトグラフィーまたは調製用ＨＰＬＣのいずれかを使用した。
下記の化合物群をこの方法によって調製した（ｎ＝３については第３３表、ｎ＝４については第３４表、ｎ＝５については第３５表、ｎ＝３については第３６表）。
第３３表：式ＸＸＶＩβ−３ｂの化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第３４表：式ＸＸＶＩβ−４ｂの化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第３５表：式ＸＸＶＩβ−５ｂの化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第３６表：式ＸＸＶＩβ−６ｂの化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
実施例７７４および実施例７７５−「レトロ」−エステル
ＸがＯを表し、ＡがＣＯを表し、Ｙが結合を表し、Ｒ１がＣＨ３を表し、ｎが４または５であり、かつ、Ｃ１５がβ位で置換される式Ｉの２つの化合物を、下記のスキーム４１（これは一般的な流れ図ＸＩＩＩに従う）に示されるような反応によって個々に調製した：
スキーム４１
Figure 0004778438
詳細な合成
番号７７４：２，２−ジメチルプロピオン酸４−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）ブチルエステル
１２４．６ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のエストロンアルコールＸＸＸＩβ−４ｂ、７１．４（０．４ｍｍｏｌ）のピバル酸、０．７ｍｍｏｌの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）および０．７ｍｍｏｌのＥＤＣｌを５０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解し、ＲＴで２０時間撹拌した。ＴＬＣによる確認では、完全な転換を示した。後処理のために、混合物を２０ｍｌの１Ｍ ＫＨＳＯ４溶液および２０ｍｌの１Ｍ ＮａＨＣＯ３溶液により２回抽出した。エバポレーション後、残渣をシクロヘキサン／酢酸エチル（９９／１から９０／１０への比率）によるシリカゲル６０でのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製した。１８４ｍｇのオイルが得られ、これをエーテル中で一晩結晶化させ、結晶をろ過し、乾燥して、８７ｍｇの純粋な物質（ＸＸＶＩＩβ−４ｂ）−７７４を得た。
Ｍｐ：７５〜８４℃
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ４４１、Ｒｔ７．８５分
番号７７５：２，２−ジメチルプロピオン酸５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）ペンチルエステル
化合物（ＸＸＶＩＩβ−５ｂ）−７７５を、エストロンアルコールＸＸＸＩβ−５ｂを出発物質として使用してそれに応じて調製した。
ＬＣ−ＭＳ：ＭＨ＋ ４５５、Ｒｔ８．０７分
実施例７７６〜実施例８１９−スルホニルカルバマート
ＸがＯを表し、ＡがＣＯを表し、ＹがＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ４を表し、Ｒ１がＣＨ３を表し、ｎが、３、４、５または６であり、かつ、Ｃ１５がβ位で置換される式Ｉの様々な化合物を、下記のスキーム４２（これは一般的な流れ図ＸＩＶに従う）に示されるような反応を使用する同様な化学反応によって調製した：
スキーム４２
Figure 0004778438
詳細な合成
エストロンアルコールＸＸＸＩ（０．５５ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＤＣＭに溶解して、これを、１．１当量のクロロスルホニルイソシアナート（ＣＳＩ）を含む０．５ｍｌのＤＣＭにおける冷溶液に滴下して加えた。混合物をＲＴで３０分間放置した。その後、１．２当量のＤＩＰＥＡおよび１．１当量のアミンを加え、溶液を一晩撹拌した。所望するならば、ＴＬＣ（シリカゲル６０；溶出液：８０トルエン／２０エタノール／１アンモニア）を使用して、反応を確認することができる。反応混合物の後処理を、１Ｍクエン酸による抽出によって行った。エバポレーション後、固体物質が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製に供した。この手順を、１つだけの化合物の合成のために、そして同様に、ライブラリー製造のために使用した。
下記の化合物群をこの方法によって調製した（ｎ＝５については第３７表（１つだけの化合物の合成）、ｎ＝３については第３８表、ｎ＝４については第３９表、ｎ＝５については第４０表、ｎ＝６については第４１表（すべてライブラリー製造））：
第３７表：個々に調製された式ＸＸＶＩＩＩβ−５ｂの化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
生成物のほかに、２つの副生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができた。これらは下記の構造を示し、おそらくは、反応混合物に水が混入したことにより得られたと考えられる。
実施例７８５
カルバミン酸５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）ペンチルエステル（ＸＸＶＩβ−５ｂ）−７８５
Figure 0004778438
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：４．５３分、ＭＨ＋ ４１４
実施例７８６
スルファミン酸５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）ペンチルエステル（７８６）
Figure 0004778438
ＬＣ−ＭＳ ｒｔ：４．３７分、ＭＨ＋ ４５０
第３８表：ライブラリー合成によって調製された式ＸＸＶＩＩＩβ−３ｂの化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第３９表：ライブラリー合成によって調製された式ＸＸＶＩＩＩβ−４ｂの化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第４０表：ライブラリー合成によって調製された式ＸＸＶＩＩＩβ−５ｂの化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
第４１表：ライブラリー合成によって調製された式ＸＸＶＩＩＩβ−６ｂの化合物：
Figure 0004778438
Figure 0004778438
実施例８２０〜実施例８３４−アルコール
一般式ＸＸＸＩの下記のエストロンアルコール誘導体（これらもまた１７β−ＨＳＤ１阻害特性を示した）の合成が「中間体、第ＩＶ章」の節に記載される。
実施例８２０：１５α−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩα−１ａ）
実施例８２１：１５α−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−エストラ−1,3,5(1O)−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩα−１ｂ）
実施例８２２：３−ベンジルオキシ−１５α−ヒドロキシメチル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩα−１ｃ）
実施例８２３：３−ヒドロキシ−１５β−（３−ヒドロキシプロピル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−３ａ）
実施例８２４：１５β−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−３ｂ）
実施例８２５：３−ベンジルオキシ−１５β−（３−ヒドロキシプロピル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−３ｃ）
実施例８２６：３−ヒドロキシ−１５β−（４−ヒドロキシブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−４ａ）
実施例８２７：１５β−（４−ヒドロキシブチル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−４ｂ）
実施例８２８：３−ベンジルオキシ−１５β−（４−ヒドロキシブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−４ｃ）
実施例８２９：３−ヒドロキシ−１５β−（５−ヒドロキシペンチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−５ａ）
実施例８３０：１５β−（５−ヒドロキシペンチル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−５ｂ）
実施例８３１：３−ベンジルオキシ−１５β−（５−ヒドロキシペンチル）−エストラ−−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−５ｃ）
実施例８３２：３−ヒドロキシ−１５β−（６−ヒドロキシヘキシル）−３−エストラ−−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−６ａ）
実施例８３３：１５β−（６−ヒドロキシヘキシル）−３−メトキシ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−６ｂ）
実施例８３４：３−ベンジルオキシ−１５β−（６−ヒドロキシヘキシル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸＩβ−６ｃ）
実施例８３５および実施例８３６−エーテル誘導体
Ｘ−Ａ−ＹがＯを表し、Ｒ１がＣＨ３を表し、ｎが３または４であり、かつ、Ｃ１５がβ位で置換される式Ｉの２つの化合物を、一般的な流れ図ＸＶに従って個々に調製した。
実施例８３５：３−メトキシ−１５β−（３−メトキシプロピル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸβ−３ｂ）−８３５
化合物（ＸＸＸβ−３ｂ）−８３５を下記のスキーム４３に描かれるように調製した。
スキーム４３
Figure 0004778438
詳細な合成
スキーム１１について記載される一般的手順に従って、銅試薬を、マグネシウム（０．２５２ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（０．８１３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（０．５３ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）からＴＨＦ中で調製した。ＴＨＦにおける１５，１６−不飽和エストロンＸｂ（０．５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．５６ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）の混合物を滴下して加えた。反応混合物をＲＴにし、一晩撹拌した。後処理および加水分解の後、化合物（ＸＸＸβ−３ｂ）−８３５（０．６０５ｇ、９６％）を得た（ＨＰＬＣによる純度、＞９９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）；ｒｔ６．８分、ｍ／ｚ（相対強度）３７４［（Ｍ＋ＮＨ４）＋、１００％］。
実施例８３６：３−メトキシ−１５β−（４−フェノキシブチル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（ＸＸＸβ−４ｂ）−８３６
化合物（ＸＸＸβ−４ｂ）−８３６を下記のスキーム４４に描かれるように調製した。
スキーム４４
Figure 0004778438
詳細な合成
スキーム１１について記載される一般的手順に従って、銅試薬を、マグネシウム（０．２１２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、３−フェノキシブチルブロミド（０．９１７ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１３３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（０．４５ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）からＴＨＦ中で調製した。ＴＨＦにおける１５，１６−不飽和エストロンＸｂ（０．２８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（０．３２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を滴下して加えた。反応混合物をＲＴにし、一晩撹拌した。後処理、および、シリルエーテルの加水分解の後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／酢酸エチル、１０：１）によって精製して、（ＸＸＸβ−４ｂ）−８３６を得た（０．２４０ｇ、５５％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）；ｒｔ７．７７分、ｍ／ｚ（相対強度）４５０［（Ｍ＋ＮＨ４）＋、１００％］。
生物学的試験 材料および方法
１．１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素の阻害
１７β−ＨＳＤ１の精製：組換えバキュロウイルスを「Ｂａｃ ｔｏ Ｂａｃ発現システム」（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって作製した。組換えバクミドを、「Ｃｅｌｌｆｅｃｔｉｎ試薬」（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してＳｆ１９昆虫細胞にトランスフェクションした。６０時間後の細胞を集めた。ミクロソーム画分を、Ｐｕｒａｎｅｎ他（１９９４）によって記載されるように単離した。小分け物を酵素活性の測定まで凍結保存した。
アッセイ−組換えヒト１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害：組換えタンパク質（０．１μｇ／ｍｌ）を、２０ｍＭのＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ７．４）において、１μＭまたは０．１μＭの濃度での潜在的な阻害剤の存在下、３０ｎＭの３Ｈ−エストロンおよび１ｍＭのＮＡＤＰＨとＲＴで３０分間インキュベーションした。阻害剤ストック溶液をＤＭＳＯにおいて調製した。ＤＭＳＯの最終濃度はすべてのサンプルで１％に調節した。酵素反応を１０％トリクロロ酢酸（最終濃度）の添加によって停止させた。サンプルをマイクロタイタープレートにおいて４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｅｎｔｒｙ Ｇｕａｒｄカラムを備えるＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８カラムでの逆相ＨＰＬＣに加えた。イソクラティックＨＰＬＣ運転を、溶出溶媒としてアセトニトリル：水が４８：５２である１ｍｌ／分の流速においてＲＴで行った。放射能をＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒによって溶出液においてモニターした。エストロンおよびエストラジオールについての総放射能を各サンプルで測定し、エストロンからエストラジオールへの転換率を下記の式に従って計算した：
％転換＝１００ｘ｛（阻害剤を含むサンプルでのエストラジオールｃｐｍ）／［（阻害剤を含むサンプルでのエストロンｃｐｍ）＋（阻害剤を含むサンプルでのエストラジオールｃｐｍ）］｝／｛（阻害剤を含まないサンプルでのエストラジオールｃｐｍ）／［（阻害剤を含まないサンプルでのエストロンｃｐｍ）＋（阻害剤を含まないサンプルでのエストラジオールｃｐｍ）］｝。
阻害率を次のように計算した：％阻害＝１００−％転換
「％阻害」の値を、例示された化合物について求めた。結果を第４２表にまとめる。
第４２表：Ｉ型１７β−ＨＳＤの阻害
Figure 0004778438
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Figure 0004778438
２．エストロゲン受容体結合アッセイ
エストロゲン受容体αおよびエストロゲン受容体βに対する本発明の化合物の結合親和性を、Ｋｏｆｆｍａｎｎ他［Ｋｏｆｆｍａｎｎ他（１９９１）、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．、３８：１３５］によって記載されるインビトロＥＲ結合アッセイに従って測定することができる。あるいは、エストロゲン受容体結合アッセイを国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ／１７７９９（ＷＯ００／０７９９６として公開）に従って行うことができる。
３．エストロゲン受容体トランス活性化アッセイ
エストロゲン受容体に対する結合親和性を示す本発明の化合物は、それらの個々のエストロゲン様または抗エストロゲン様の潜在的能力（ＥＲαまたはＥＲβに対するアゴニスト的結合またはアンタゴニスト的結合）に関してさらに調べることができる。エストロゲン受容体アゴニスト活性の測定を、例えば、米国特許第出願第１０／２８９０７９号（ＵＳ２００３／０１７０２９２として公開）に記載されるＭＭＴＶ−ＥＲＥ−ＬＵＣレポーターシステムを使用するインビトロアッセイシステムに従って行うことができる。
エストロゲン受容体アゴニスト活性をアッセイするために、Ｈｅｌａ細胞を２４ウエルマイクロタイタープレートで成長させ、その後、リポフェクタミンを使用して２つのプラスミドによる一過性の同時トランスフェクションを行う。第１のプラスミドは、ヒトのエストロゲン受容体（ＥＲ−αまたはＥＲ−βのいずれか）をコードするＤＮＡを含み、第２のプラスミドは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子（ＬＵＣ）（その転写は、マウス乳腫瘍ウイルス（ＭＭＶ）プロモーター内にクローン化された４コピーのビテロゲニンのエストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）を含む上流側の調節エレメントの制御下にある）を含むエストロゲン駆動のレポーターシステムを含む（このレポーターシステムに対する完全な名称は「ＭＭＴＶ−ＥＲＥ−ＬＵＣ」である）。細胞を、１０％の活性炭処理ウシ胎児血清、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．１ｍＭの非必須アミノ酸および１ｍＭのピルビン酸ナトリウムが補充されたＲＰＭＩ１６４０培地で、５％二酸化炭素インキュベーターにおいて３７℃で４２時間〜４８時間、本発明の化合物にさらす。同時に、エストラジオール（１ｎＭ）にさらされた細胞は陽性コントロールとして役立つ。本発明の化合物が溶解される溶媒（すなわち、エタノールまたはメタノール）にさらされた控えのウエルは陰性コントロールとして使用される。４２時間〜４８時間のインキュベーション期間の後、細胞をリン酸塩緩衝化生理的食塩水（ＰＢＳ）により洗浄し、溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ）を加え、細胞溶解物をルミノメーターによるルシフェラーゼ活性の測定のために集める。本発明の化合物のエストロゲン様活性は、陰性のコントロール細胞において観測される活性と比較して、ルシフェラーゼ活性の増大倍数として表される。
あるいは、エストロゲン受容体トランス活性化活性の測定（エストロゲン作用アッセイまたはアゴニストアッセイ）、および、トランス活性化活性の阻害能力の測定（抗エストロゲン作用アッセイまたはアンタゴニストアッセイ）を、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ／１７７９９（ＷＯ００／０７９９６として公開）に従って行うことができる。
引用文献
・Ａｄａｍｓｋｉ Ｊ ＆ Ｊａｋｏｂ ＦＪ（２００１）、「１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの指針」、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１７１：１〜４
・Ｋｏｆｆｍａｎｎ Ｂ他（１９９１）、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、３８：１３５
・Ｌａｂａｒｅｅ ＤＣ他（２００３）、「局所活性なエストロゲン剤としての、Ｂ環、Ｃ環およびＤ環が置換されたエストラジオールカルボン酸エステルの合成および評価」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６：１８８６〜１９０４
・Ｌａｂｒｉｅ Ｆ他（２０００）、「末梢イントラクリン（ｉｎｔｒａｃｒｉｎｅ）組織における性ステロイド形成における１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの役割」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．、１１：４２１〜７
・Ｌａｂｒｉｅ Ｆ他（１９９７）、「性ステロイド生物学における１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの重要な役割」、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、６２：１４８〜５８
・Ｎａｍｂａｒａ Ｔ他（１９７６）、「エステトロールモノグルクロニドの合成」、Ｓｔｅｒｏｉｄｓ、２７：１１１〜１２２
・Ｐｅｌｌｅｔｉｅｒ ＪＤ ＆ Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ（１９９６）、「エストロゲン様活性を有しない１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤としての、１６α−（ブロモアルキルアミド）側鎖、１６α−（ブロモアルキル）側鎖または１６α−（ブロモアルキニル）側鎖を有するエストラジオール誘導体の合成および評価」、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、４（１０）：１６１７〜１６２８
・Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ（２００３）、「１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤」、Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．、１０：４５３〜７７
・Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ他（１９９８）、「１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤としてのエストラジオールの６β−（チアヘプタンアミド）誘導体」、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．、６４：８３〜９０
・Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ他（１９９６）、「エストラジオールのＤ環アルキルアミン誘導体：ＥＲ結合親和性および抗エストロゲン様活性に対する影響」、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ、６（２１）：２５３７〜２５４２
・Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ他（１９９１）、「Ｎ−ブチル、Ｎ−メチルのアルキアミド側鎖を１５位に有する１７β−エストラジオール誘導体の合成」、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、４７（３７）：７７５１〜７７６６
・Ｓａｍ ＫＭ他（１９９８）、「１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤としてのエストラジオールのＣ１６およびＣ１７の誘導体：化学合成および構造−活性の関係」、Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、１５：１５７〜１８０
・Ｔａｍａｙａ他（１９８５）、「子宮平滑筋腫および子宮筋層におけるステロイド受容体の細胞レベルの比較」、Ａｃｔａ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｓｃａｎｄ．、６４：３０７〜９
・Ｔｒｅｍｂｌａｙ ＭＲ ＆ Ｐｏｉｒｉｅｒ Ｄ（１９９８）、「エストロゲン様活性を有しないＩ型１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤を設計するための合理的方法の概観：化学合成および生物学的評価」、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．、６６：１７９〜１９１
・ＷＯ０３／０１７９７３−良性の婦人科障害を処置するための方法およびそのような方法において使用される薬物送達ビヒクル
・ＷＯ２００４／０８０２７１−乳ガンの進行を予測するための方法およびその防止または処置に有用な化合物
・ＷＯ０２００４／０８５３４５−局所活性なエストロゲン剤としての１５α−置換のエストラジオールカルボン酸エステル
・ＷＯ２００４／０８５４５７−化合物

Claims (43)

  1. 下記の一般式Ｉ：
    Figure 0004778438
    ［式中、
    （ｉ）Ｘは、
    （ａ）結合、
    （ｂ）−ＮＲ３−、または
    （ｃ）−Ｏ−
    を表す；
    Ａは、
    （ａ）−ＣＯ−を表すか、または
    （ｂ）Ｘが−ＮＲ３−を表すという条件のもとで、Ａは−ＳＯ２−を表す；
    Ｙは、
    （ａ）−ＮＲ４−、
    （ｂ）Ｘが結合または−ＮＲ３−を表すという条件のもとで、−Ｏ−、
    （ｃ）結合、
    （ｄ）Ｘが−ＮＲ３−を表し、かつ、Ａが−ＣＯ−を表すという条件のもとで、−ＮＨ−ＳＯ２−、
    （ｅ）Ｘが−Ｏ−を表すという条件のもとで、−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ４−、または
    （ｆ）Ｘが結合を表すという条件のもとで、−ＮＨ−ＮＲ４−
    を表す；
    あるいは
    （ｉｉ）−Ｘ−Ａ−Ｙ−は一緒になって−Ｏ−を表す；
    かつ、
    Ｒ１ とＲ３は、独立して、
    （ａ）−Ｈ、
    （ｂ）ハロゲン、ニトリル、−ＯＲ６、−ＳＲ６または−ＣＯＯＲ６で場合により置換される−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについては３までであり、前記ハロゲン基、ニトリル基、−ＯＲ６基、−ＳＲ６基または−ＣＯＯＲ６基の任意の組合せについては２までである）、
    （ｃ）ハロゲン、ニトリル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｒ６または−ＣＯＯＲ６で場合により置換される−フェニル（ただし、前記置換基の数は、ハロゲンについてはペルハロまでであり、前記ハロゲン基、ニトリル基、−ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｒ６基または−ＣＯＯＲ６基の任意の組合せについては２までである）、
    （ｄ）アルキル部分が３つまでのハロゲンで場合により置換され、かつ、フェニル部分が、ハロゲン、ニトリル、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｒ６または−ＣＯＯＲ６で場合により置換される−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル（ただし、前記フェニル部分における置換基の数は、ハロゲンについてはペルハロまでであり、前記ハロゲン基、ニトリル基、−ＯＲ６基、−ＳＲ６基、−Ｒ６基または−ＣＯＯＲ６基の任意の組合せについては２までである）
    から選択される；
    Ｒ２ とＲ４は、独立して、
    （ａ）−Ｈ、ただし、Ｘが結合を表し、Ａが−ＣＯ−を表し、かつ、Ｙが−Ｏ−または結合を表すならば、Ｒ２は−Ｈとは異なる；
    （ｂ）場合により置換されたアルキル、
    （ｃ）Ｙが−ＮＨ−ＮＲ４−を表すという条件のもとで、場合により置換されたアシル、
    （ｄ）場合により置換されたアリール、
    （ｅ）場合により置換されたヘテロアリール、および
    （ｆ）場合により置換されたシクロヘテロアルキル
    から選択される；
    あるいは、Ｙが、−ＮＲ４−、−ＮＨ−ＮＲ４−または−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ４−を表すという条件のもとで、
    Ｒ２ とＲ４は、Ｒ２ とＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、場合により飽和、部分的不飽和または芳香族である複素環状の４員環、５員環、６員環、７員環または８員環を形成し、この場合、前記環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される３つまでのさらなるヘテロ原子（ただし、さらなるＮ原子の数は、０、１、２または３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが、０、１または２である）を場合により含有し、かつ、前記環は場合により多環縮合環系の一部である（ただし、環または環系は場合により置換される）；
    Ｒ６は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す；かつ、
    （ａ）Ｘが−ＮＲ ３ −若しくは−Ｏ−を表すという条件のもとで若しくはＸ−Ａ−Ｙ−が−Ｏ−を表し及びＲ ２ が−Ｈを表すという条件のもとで、ｎは１、２、３、４、５または６を表し、または
    （ｂ）Ｘが結合を表すという条件のもとで、ｎは０、１、２、３、４または５を表す］の化合物またはそのすべての立体異性体若しくは薬理学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ２ とＲ４が、独立して、下記の（ａ）〜（ｆ）から選択される：
    （ａ）−Ｈ、ただし、Ｘが結合を表し、Ａが−ＣＯ−を表し、かつ、Ｙが−Ｏ−または結合を表すならば、Ｒ２は−Ｈとは異なる；
    （ｂ）下記の置換基からなる群から独立して選択される５つまでの置換基で場合により置換される−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル：ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アミド、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、スルファモイル、スルホンアミド、アシル、カルボキシル、アシルアミノ、
    アリール（この場合、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル、アシルアミノおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される；または、アリールは、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択され、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和または部分的不飽和の環状の５員環系、６員環系、７員環系または８員環系になる２つの基によって場合により置換される）、
    ヘテロアリール（この場合、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル、アシルアミノ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換され、
    それにより、各アリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される）、および
    シクロヘテロアルキル（この場合、シクロヘテロアルキル基は、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシルおよびアシルアミノからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換され、
    それにより、各アリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される）；
    （ｃ）アシル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒ’は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、またはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、またはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、この場合、アリールまたはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、アリール基において、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される）；
    （ｄ）アリール、
    この場合、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チオール、ニトリル、ニトロ、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル、アシルアミノおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される；または
    アリールは、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択され、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和または部分的不飽和の環状の５員環系、６員環系、７員環系または８員環系になる２つの基によって場合により置換される；
    （ｅ）ヘテロアリール、
    この場合、ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、アリールスルホキシ、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシル、アシルアミノ、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換され、
    それにより、各アリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される；または
    （ｆ）シクロヘテロアルキル、
    この場合、シクロヘテロアルキルは、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、チオール、ニトリル、スルファモイル、スルホンアミド、カルボキシル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アミノ、アミド、アシルおよびアシルアミノからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換され、
    それにより、各アリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合によりさらに置換される；
    あるいは、Ｙが、−ＮＲ４−、−ＮＨ−ＮＲ４−または−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ４−を表すという条件のもとで、
    Ｒ２ とＲ４は、Ｒ２ とＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、場合により飽和、部分的不飽和または芳香族である複素環状の４員環、５員環、６員環、７員環または８員環を形成し、この場合、前記環は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される３つまでのさらなるヘテロ原子（ただし、さらなるＮ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有し、かつ、前記環は場合により多環縮合環系の一部であり、この場合、環または環系は、
    （ｉ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、チオール、ニトリル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アミド、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、スルファモイル、スルホンアミド、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリールおよびシクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択される３つまでの置換基
    で場合により置換され、
    この場合、
    前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの中から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換され、それにより、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基のアルキル鎖はヒドロキシルで場合により置換される；
    前記アリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびカルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換されるか、または、前記アリール基は、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択され、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和または部分的不飽和の環状の５員環系、６員環系、７員環系または８員環系になる２つの基によって場合により置換される；
    前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびカルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される；
    前記シクロヘテロアルキルは、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびカルボキシルからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換され、それにより、各アリール基は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合によりさらに置換される；または
    （ｉｉ）同じ炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択され、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和または部分的不飽和の環状の４員環系、５員環系、６員環系、７員環系または８員環系になる２つの基
    によって場合により置換され、
    それにより、環状の環系は、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される２つまでの置換基によって場合により置換される；
    かつ、
    （ａ）Ｘが−ＮＲ ３ −若しくは−Ｏ−を表すという条件のもとで若しくはＸ−Ａ−Ｙ−が−Ｏ−を表し及びＲ ２ が−Ｈを表すという条件のもとで、ｎは１、２、３、４、５または６を表し、または
    （ｂ）Ｘが結合を表すという条件のもとで、ｎは０、１、２、３、４または５を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２ とＲ４が、独立して、下記の（ａ）〜（ｅ）から選択される：
    （ａ）−Ｈ、ただし、Ｘが結合を表し、Ａが−ＣＯ−を表し、かつ、Ｙが−Ｏ−または結合を表すならば、Ｒ２は−Ｈとは異なる；
    （ｂ）ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、−Ｏ−Ｒ７、−Ｏ−Ａｒ１、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ１、アルキルアミノ、アルキルアミド、−Ｓ−Ｒ７、−Ｓ−Ａｒ１、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ１、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、アリール、ヘテロアリールおよびシクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択される５つまでの置換基で場合により置換される−（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル、
    この場合、
    前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、ニトリル、スルファモイル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−Ａｒ１、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｓ−Ａｒ１、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ１、アルキルアミノおよびアルキルアミドからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換されるか、または、前記アリールは、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（ＮまたはＯから独立して選択され、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和した環状の５員環系または６員環系になる２つの基によって場合により置換される；
    前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、ニトリル、スルファモイル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−Ａｒ１、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｓ−Ａｒ１、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ１、アルキルアミノ、アルキルアミド、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ１およびＡｒ１からなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される；かつ
    前記シクロヘテロアルキル基は、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ａｒ１、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ１、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、ニトリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−Ａｒ１、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｓ−Ａｒ１、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ１、アルキルアミノおよびアルキルアミドからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される；
    （ｃ）アリール、
    この場合、アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、ニトロ、ニトリル、スルファモイル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｏ−Ａｒ１、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｓ−Ａｒ１、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、−ＳＯ２−Ａｒ１、アルキルアミノ、アルキルアミド、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ８、Ａｒ１およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される；または
    アリールは、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（ＮまたはＯから独立して選択され、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和した環状の５員環系または６員環系になる２つの基によって場合により置換される；
    （ｄ）ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、ニトリル、スルファモイル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−Ａｒ１、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｓ−Ａｒ１、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、−ＳＯ２−Ａｒ１、アルキルアミノ、アルキルアミド、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ１およびＡｒ１からなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換されるヘテロアリール；
    （ｅ）オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ａｒ１、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ１、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、ニトリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８、−Ｏ−Ａｒ１、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ１、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、−Ｓ−Ａｒ１、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ１、アルキルアミノおよびアルキルアミドからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換されるシクロヘテロアルキル；
    上記において、
    Ｒ７は、アルキル鎖において３つまでのヒドロキシル基で場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを表す；
    Ｒ８は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニルを表し、ただし、フェニル基は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される；かつ
    Ａｒ１は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換されるフェニルまたはナフチルを表す；
    あるいは、Ｙが、−ＮＲ４−、−ＮＨ−ＮＲ４−または−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ４−を表すという条件のもとで、
    Ｒ２およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になってＲ２およびＲ４によって形成される環または環系は、
    Figure 0004778438
    からなる群から選択され、
    この場合、環または環系は、
    （ｉ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８’、ニトリル、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８’、−Ｏ−Ａｒ２、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ａｒ２、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルチオ、アルキルアミノ、アルキルアミド、アリール、アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ヘテロアリールおよびシクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換され、
    前記アリール基およびアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基は、アリール部分において、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換されるか、または、前記アリール成分は、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択され、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和または部分的不飽和の環状の５員環系、６員環系、７員環系または８員環系になる２つの基によって場合により置換される；かつ
    前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基は、ヒドロキシル、ハロゲン、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシの中から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換され、
    それにより、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基のアルキル鎖は３つまでのヒドロキシルで場合により置換される；
    前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよびカルボキシル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される；かつ
    前記シクロヘテロアルキルは、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ９および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ９からなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される；または
    （ｉｉ）同じ炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択され、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子およびＳ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和または部分的不飽和の環状の４員環系、５員環系、６員環系、７員環系または８員環系になる２つの基
    によって場合により置換され、
    それにより、環状の環系は、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される３つまでの置換基によって場合により置換される；
    上記において、
    Ａｒ２は、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換されるフェニルまたはナフチルを表す；
    Ｒ９は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フェニルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニルを表し、それにより、フェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される３つまでの置換基で場合により置換される、
    請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ２ とＲ４が、独立して、下記の（ａ）〜（ｅ）から選択され得る：
    （ａ）−Ｈ、ただし、Ｘが結合を表し、Ａが−ＣＯ−を表し、かつ、Ｙが−Ｏ−または結合を表すならば、Ｒ２は−Ｈとは異なる；
    （ｂ）下記の（ｉ）〜（ｖｉ）から選択されるアルキル基：
    （ｉ）ヒドロキシル、ニトリル、−Ｏ−Ｒ７，、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、アルキルアミノ、アルキルアミド、−Ｓ−Ｒ７，および−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８，からなる群から独立して選択される置換基で場合により置換される−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル（ただし、前記アルキル部分における置換基の数は、ヒドロキシルについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては１、２または３である）；
    （ｉｉ）アリール、ヘテロアリールおよびシクロヘテロアルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換される−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、この場合、
    前記アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、スルファモイルまたはアルキルアミドで場合により置換され、ただし、前記アリール部分における置換基の数は、ハロゲンについては３までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては１または２である；または、前記アリールは、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（ＮまたはＯから独立して選択され、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和した環状の５員環系または６員環系になる２つの基によって場合により置換される；
    前記ヘテロアリールは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換される；
    （ｉｉｉ）ヒドロキシルで場合により置換される−シクロ（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル；
    （ｉｖ）ヒドロキシルで場合により置換される−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−シクロ（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル；
    （ｖ）ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノナニル、ビシクロ［３．３．１］ノナニルおよびビシクロ［３．３．２］デカニルからなる群から選択される、６個〜１０個の炭素原子の二環状の環系；
    （ｖｉ）アダマンチル；
    （ｃ）アリール、
    この場合、アリールは、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ニトロ、ニトリル、−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＣＯ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−スルホニル、フェニルまたはヘテロアリールで場合により置換され、ただし、前記アリール部分における置換基の数は、ハロゲンについては３までであり、前記他の基の任意の組合せについては１または２である；または、アリールは、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（ＮまたはＯから独立して選択され、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子の数はそれぞれが０〜２である）を場合により含有する飽和した環状の５員環系または６員環系になる２つの基によって場合により置換される；
    （ｄ）ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ８，、−Ｏ−Ａｒ１，、−ＳＯ２−Ａｒ１，およびフェニルからなる群から独立して選択される２つまでの置換基で場合により置換されるヘテロアリール；または
    （ｅ）オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換されるシクロヘテロアルキル；
    上記において、
    Ｒ７，は、アルキル鎖において１つまたは２つのヒドロキシル基で場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表し、
    Ｒ８，は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−フェニルを表し、かつ
    Ａｒ１，は、３つまでのハロゲン原子で場合により置換されるフェニルを表す；
    あるいは、Ｙが、−ＮＲ４−、−ＮＨ−ＮＲ４−または−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ４−を表すという条件のもとで、
    Ｒ２およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になってＲ２およびＲ４によって形成される環または環系は、
    Figure 0004778438
    からなる群から選択され、
    この場合、環または環系は、
    （ｉ）
    （ａ）ヒドロキシル、
    （ｂ）オキソ、
    （ｃ）２つまでのヒドロキシル基および／または（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基で場合により置換される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、それにより、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ基のアルキル鎖は１つまたは２つのヒドロキシル基で場合によりさらに置換され得る；
    （ｄ）シクロ（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル；
    （ｅ）−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
    （ｆ）ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシまたはハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで場合により置換されるフェニル（ただし、フェニル基における前記置換基の数は、ハロゲンについては３までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては１、２または３である）；
    （ｇ）フェニル基において３つまでのハロゲンによって場合により置換されるか、あるいは、フェニル基において、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、２つまでのＯ原子を場合により含有する飽和または不飽和の環状の５員環系または６員環系になる２つの基によって場合により置換されるフェニル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
    （ｈ）アルキルアミド；
    （ｉ）ピリジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾ［ｂ］チオフェンからなる群から選択されるヘテロアリール；および、
    （ｊ）ピロリジニル、１，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはアゼパニルからなる群から選択され、かつ、オキソで場合により置換されるシクロヘテロアルキル、
    からなる群から独立して選択される３つまでの置換基
    で場合により置換される；または
    （ｉｉ）同じ炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、３つまでのヘテロ原子（ＮまたはＯから独立して選択され、ただし、Ｎ原子の数は０〜３であり、Ｏ原子の数は０〜２である）を場合により含有する飽和または部分的不飽和の環状の５員環系、６員環系または７員環系になる２つの基
    によって場合により置換され、
    それにより、環状の環系は、オキソおよびフェニルから独立して選択される２つまでの置換基で場合によりさらに置換され得る、請求項３に記載の化合物。
  5. 下記の式（ＩＩ）：
    Figure 0004778438
    を有する光学的に純粋なエナンチオマー、またはその生理学的に許容され得る塩である、請求項１〜４のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物。
  6. 下記の式（ＩＩＩ）：
    Figure 0004778438
    を有する光学的に純粋なエナンチオマー、またはその生理学的に許容され得る塩である、請求項１〜５のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物。
  7. Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ１が、Ｈ、メチルまたはベンジルを表す、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ３が、存在するならば、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ３が、Ｈ、メチルまたはベンジルを表す、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ４が、存在するならば、
    （ａ）−Ｈ、
    （ｂ）
    （ｉ）ヒドロキシル、ニトリル、アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される置換基で場合により置換される−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ただし、前記アルキル部分における置換基の数は、ヒドロキシルについては５までであり、前記他の置換基の任意の組合せについては２までである）；
    （ｉｉ）アリールがフェニルまたはナフチルであり、ヘテロアリールがピリジニルであるアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；
    （ｉｉｉ）シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル；
    （ｉｖ）シクロ（Ｃ３〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル−
    から選択されるアルキル基；または
    （ｃ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で場合により置換されるピペリジニル
    を表す、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  12. Ｘが−ＮＲ３−または−Ｏ−を表し、かつ、Ｙが−ＮＲ２Ｒ４−を表すならば、Ｒ４が−Ｈである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｘが結合を表す；
    Ａが−ＣＯ−を表す；
    Ｙが、
    （ａ）−ＮＲ４−、
    （ｂ）−Ｏ−、
    （ｃ）結合、または
    （ｄ）−ＮＨ−ＮＲ４−
    を表す；かつ
    ｎが、０、１、２、３、４または５を表す、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｙが−ＮＲ４−を表し、かつ、ｎが、０、１、２、３、４または５を表す、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ２が、
    （ｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    （ｉｉ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
    （ｉｉｉ）アリールがフェニルまたはナフチルである−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−アリール、この場合、前記フェニルは、ヒドロキシル、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換される；または、前記フェニルは、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、１個または２個のＯ原子を含有する飽和した環状の５員環系または６員環系になる２つの基によって場合により置換される；または
    （ｉｖ）ヘテロアリールが、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、インドリニルまたはベンゾイミダゾリルであり、かつ、ヘテロアリールが、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換されるヘテロアリールまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール
    を表し、
    かつ、Ｒ４が、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される；あるいは、
    Ｒ２およびＲ４は、Ｒ２およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、チオモルホリンおよびピペラジルからなる群から選択される環または環系を形成する、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｘが−ＮＨ−を表す；
    Ａが−ＣＯ−を表す；
    Ｙが、
    （ａ）−ＮＨ−、
    （ｂ）−Ｏ−、または
    （ｃ）結合、
    を表す；かつ
    ｎが、１、２、３、４、５または６を表す、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｘが−ＮＨ−を表す；
    Ｙが−ＮＨ−または結合を表す；かつ
    ｎが、１、２、３または４を表す、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｙが−ＮＨ−を表す、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ２が、
    （ｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    （ｉｉ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
    （ｉｉｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
    （ｉｖ）フェニルまたはナフチルであるアリール、この場合、前記フェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換される；または、前記フェニルは、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、１個または２個のＯ原子を含有する飽和した環状の５員環系または６員環系になる２つの基によって場合により置換される；または
    （ｖ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル
    を表す、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｙが結合を表す、請求項１７に記載の化合物。
  21. Ｒ２が、
    （ｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    （ｉｉ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
    （ｉｉｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
    （ｉｖ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換される−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    （ｖ）ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で場合により置換されるフェニル、
    （ｖｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、または
    （ｖｉｉ）アダマンチル
    を表す、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｘが−ＮＲ３−を表す；
    Ａが−ＳＯ２−を表す；
    Ｙが、
    （ａ）−ＮＨ−、
    （ｂ）−Ｏ−、または
    （ｃ）結合
    を表す；かつ
    ｎが、１、２、３または４を表す、請求項１に記載の化合物。
  23. Ｙが結合を表し、かつ、Ｒ３がＨまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表す、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ２が、
    （ｉ）ハロゲン、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換される、フェニルおよびナフチルの中から選択されるアリール；または、
    （ｉｉ）−ＳＯ２−フェニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換される、フリル、チエニル、またはチアゾリル、またはインドリルであるヘテロアリール
    を表す、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｘが−Ｏ−を表す；
    Ａが−ＣＯ−を表す；
    Ｙが、
    （ａ）−ＮＨ−、
    （ｂ）結合、または
    （ｃ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ４−、
    を表す；かつ
    ｎが、１、２、３、４、５または６を表す、請求項１に記載の化合物。
  26. Ｙが−ＮＨ−を表し、かつ、ｎが、３、４、５または６を表す、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ２がフェニルまたはナフチルを表し、この場合、前記フェニルは、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、−ＣＯ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基で場合により置換されるか、または、前記フェニルは、隣接する炭素原子に結合し、かつ、一緒になって、１個または２個のＯ原子を含有する飽和した環状の５員環系または６員環系になる２つの基によって場合により置換される、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｙが−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ４−を表す、請求項２５に記載の化合物。
  29. Ｒ２が、
    （ｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
    （ｉｉ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、
    （ｉｉｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニル、
    （ｉｖ）フェニル、または
    （ｖ）ヘテロアリールが、フリル、チエニル、チアゾリル、ピリジニル、インドリルまたはベンゾイミダゾリルであるヘテロアリールまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ヘテロアリール
    を表し、
    かつ、Ｒ４が、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−フェニルからなる群から独立して選択される；あるいは、
    Ｒ２およびＲ４は、Ｒ２およびＲ４が結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、チオモルホリンおよびピペラジルからなる群から選択される環を形成し、かつ、前記環は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで場合により置換される、請求項２８に記載の化合物。
  30. −Ｘ−Ａ−Ｙ−が−Ｏ−を表し、かつ、Ｒ２が−Ｈを表し、かつ、ｎが、１、２、３、４、５または６を表す、請求項１に記載の化合物。
  31. 以下の実施例の化合物からなる群から選択される化合物またはそれらの生理学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物、
    ３−ヒドロキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（実施例１）、
    ３−メトキシ−１５β−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（実施例２）、
    Ｎ−ベンジル−４−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ブチルアミド（実施例３Ｂ）、
    Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ブチルアミド（実施例３Ａ）、
    ４−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ブチルアミド（実施例３１）、
    ４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ブチルアミド（実施例３６）、
    Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ブチルアミド（実施例３７）、
    Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例３８）、
    Ｎ−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）ブチルアミド（実施例３９）、
    ３−ヒドロキシ−１５α−（４−モルホリン−４−イル−４−オキソ−ブチル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（実施例４０）、
    ３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−カルボン酸（５−メチルチアゾール−２−イル）アミド（実施例１０５）、
    Ｎ−シクロヘキシル−３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピオンアミド（実施例３１０）、
    Ｎ−シクロオクチル−３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピオンアミド（実施例３１１）、
    Ｎ−シクロヘキシル−３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（実施例３１３）、
    Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピオンアミド（実施例３２４）、
    ３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド（実施例３２９）、
    ３−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５−イル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）プロピオンアミド（実施例３２９Ａ）、
    ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸シクロヘキシルアミド（実施例３３１）、
    ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸シクロオクチルアミド（実施例３３２）、
    ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸（フラン−２−イルメチル）アミド（実施例３３３）、
    ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド（実施例３３５）、
    ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸（ピリジン−３−イルメチル）アミド（実施例３３８）、
    ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド（実施例３３９）、
    ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸ベンジルアミド（実施例３４０）、
    ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸２−メトキシベンジルアミド（実施例３４１）、
    ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸３−フルオロベンジルアミド（実施例３４２）、
    ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸４−クロロベンジルアミド（実施例３４３）、
    ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸ベンジルメチルアミド（実施例３４４）、
    ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸ブチルアミド（実施例３４５）、
    ５−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸（２−チオフェン−２−イルエチル）アミド（実施例３４６）、
    ５―（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ペンタン酸［２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミド（実施例３４７）、
    ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸シクロヘキシルアミド（実施例３４８）、
    ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸（フラン−２−イルメチル）アミド（実施例３５０）、
    ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミド（実施例３５３）、
    ３−メトキシ−１５β−（６−モルホリン−４−イル−６−オキソ−ヘキシル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（実施例３５４）、
    ３−メトキシ−１５β−（６−オキソ−６−チオモルホリン−４−イルヘキシル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（実施例３５５）、
    ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸（ピリジン−３−イルメチル）アミド（実施例３５６）、
    ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸（ピリジン−４−イルメチル）アミド（実施例３５７）、
    ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸ベンジルアミド（実施例３５９）、
    ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸２−メトキシベンジルアミド（実施例３６０）、
    ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸３−フルオロベンジルアミド（実施例３６１）、
    ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミド（実施例３６３）、
    ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３．５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸ベンジルメチルアミド（実施例３６４）、
    ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸ブチルアミド（実施例３６５）、
    ６−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ヘキサン酸（２−チオフェン−２−イルエチル）アミド（実施例３６６）、
    １−［３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピル］−３−（３−メトキシフェニル）−ウレア（実施例４４３）、
    １−［３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピル］−３−（４−メトキシフェニル）−ウレア（実施例４４６）、
    １−イソプロピル−３−［３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピル］−ウレア（実施例４４９）、
    １−シクロヘキシル−３−［３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピル］−ウレア（実施例４５０）、
    １−ベンジル−３−［３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピル］−ウレア（実施例４５２）、
    １−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピル］−ウレア（実施例４６４）、
    １−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピル］−ウレア（実施例４６５）、
    １−ベンジル−３−［４−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ブチル］−ウレア（実施例４７７）、
    １−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［４−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）ブチル］−ウレア（実施例４８８）、
    ４−｛３−［４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）ブチル］ウレイド｝安息香酸エチルエステル（実施例４９０）、
    １−シクロヘキシルメチル−３−［４−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イル）ブチル］−ウレア（実施例４９１）、
    ナフタレン−２−スルホン酸（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）アミド（実施例６６１）、
    チオフェン−２−スルホン酸（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）アミド（実施例６６２）、
    Ｎ−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例６６４）、
    ４−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例６６５）、
    Ｎ−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（実施例６６８）、
    Ｎ−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド（実施例６７７）、
    ナフタレン−２−スルホン酸（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）メチルアミド（実施例６８１）、
    チオフェン−２−スルホン酸（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）メチルアミド（実施例６８２）、
    Ｎ−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６８４）、
    ４−フルオロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６８５）、
    Ｎ−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６８８）、
    ３−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６９３）、
    Ｎ−（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）−３，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例６９４）、
    ４−ベンゼンスルホニルチオフェン−２−スルホン酸（３−ヒドロキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５α−イルメチル）メチルアミド（実施例６９６）、
    ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルカルバミン酸３−（３−メトキシ−１７−オキソ−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１５β−イル）プロピルエステル（実施例７４８）、
    ３−ヒドロキシ−１５β−（３−ヒドロキシプロピル）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（実施例８２３）。
  32. 請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
  33. 請求項１〜３１のいずれかに記載される式（Ｉ）の化合物を活性な薬剤として含み、かつ、医薬的に許容され得るキャリアを少なくとも含む医薬組成物。
  34. 哺乳動物におけるステロイドホルモン依存性の疾患または障害を処置または防止するための、有効量の請求項１〜３１のいずれかに記載される式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
  35. 哺乳動物におけるステロイドホルモン依存性の疾患または障害を処置または防止するための医薬品を製造するための、請求項１〜３１のいずれかに記載される式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
  36. ステロイドホルモン依存性の疾患または障害がエストラジオール依存性の疾患または障害である、請求項３４または３５に記載の医薬組成物。
  37. エストラジオール依存性の疾患または障害が悪性であり、かつ、乳ガン、卵巣ガン、子宮ガン、子宮内膜ガンおよび子宮内膜過形成からなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
  38. エストラジオール依存性の疾患が乳ガンであり、かつ、哺乳動物が閉経後のヒト女性である、請求項３７に記載の医薬組成物。
  39. エストラジオール依存性の疾患または障害が良性であり、かつ、子宮内膜症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、腺筋症、月経困難症、月経過多、子宮出血および排尿障害からなる群から選択される、請求項３６に記載の医薬組成物。
  40. 哺乳動物が閉経期前または閉経期のヒト女性である、請求項３７または３９に記載の医薬組成物。
  41. ステロイドホルモン依存性の疾患または障害が、前立腺ガン、前立腺炎、良性の前立腺肥大、排尿障害および下部尿路症候群からなる群から選択される、請求項３４または３５に記載の式（Ｉ）の医薬組成物。
  42. ステロイドホルモン依存性の疾患または障害の処置または防止が、内因性１７β−エストラジオール濃度を全身的様式および／または組織特異的様式で低下させることを必要とする、請求項３４または３５に記載の式（Ｉ）の医薬組成物。
  43. ステロイドホルモン依存性の疾患または障害が、結腸ガンである、請求項４２に記載の医薬組成物。
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