JP4202319B2 - 新規ベンゾジオキソール - Google Patents

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Description

本発明は、新規ベンゾジオキソール誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満及び他の障害の処置に有用である。
特に、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004202319
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して非置換フェニルであるか、又はヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、ペルフルオロ低級アルコキシ、アルカノイル、シアノ、ニトロ若しくはハロゲンにより、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか；或いはＲ1及びＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１０′,１１′−ジヒドロ−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン残基を形成し；
Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、アルカノイル、又はシアノであり；
Ｒ5は、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ6は、Ｙ−Ｒ8、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニル又はフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイル又はシアノにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）であるか；或いは
Ｒ6は、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−又はＳＯ2−の場合、水素であるか；或いは
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−若しくは７−員単環式又は８−、９−、１０若しくは−１２員二環式の飽和又は不飽和複素環（これは、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含有してもよい）を形成し、前記複素環は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ジ低級アルキルカルバモイル、カルバモイル、低級アルキルカルボニルアミノ、オキソ、ジオキソ、アルカノイル、アミノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、シアノ、ヘテロアリールによるか、又はフェニル若しくはフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイル又はシアノにより、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）により、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されており；
Ｒ7は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり；
Ｒ8は、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
Ｘは、単結合、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、又はＳＯ2ＮＨ−であり；
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、又は−ＳＯ2−であり〕で示される化合物、
及びその薬学的に許容されうる塩に関する。
カンナビノイドレセプターの２種類の異なるサブタイプ（ＣＢ1及びＣＢ2）は、単離され、両方ともＧタンパク質共役型レセプタースーパーファミリーに属する。またＣＢ1、ＣＢ1Aの選択的スプライス型についても記載されているが、リガンド結合及びレセプター活性化に関してＣＢ1ほど異なる特性を示していなかった（D. Shire, C. Carrillon, M. Kaghad, B. Calandra, M. Rinaldi-Carmona, G. Le Fur, D. Caput, P. Ferrara, J. Biol. Chem. 270 (8) (1995) 3726-31)。ＣＢ1レセプターは主に脳に位置し、それに対してＣＢ2レセプターは主として脾臓及び免疫系細胞に局在し末梢に主に分布している(S. Munro, K. L. Thomas, M. Abu-Shaar, Nature 365 (1993) 61-61)。したがって、副作用を避けるためにＣＢ1選択的化合物が望ましい。
Δ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）は、インド大麻（Y. Gaoni, R. Mechoulam, J. Am. Chem. Soc., 86 (1964) 1646）、canabis savita （マリファナ）の主要な神経活性化合物であり、それは大昔から医薬として使われている(R. Mechoulam (Ed.) in "Cannabinoids as therapeutic Agents", 1986, pp. 1-20, CRC Press)。Δ9−ＴＨＣは、非選択的ＣＢ1/2レセプターアゴニストであり、癌の化学療法によって誘発される嘔吐（ＣＩＥ）を緩和させるために、またＡＩＤＳ患者が経験する体重減少を食欲の刺激によって逆転させるために、米国ではドロナビノール〔（marinol（登録商標））〕として入手可能である。英国では、Δ9−ＴＨＣの合成類似体であるNabolinone〔LY-109514, Cesamet（登録商標）〕を、ＣＩＥのために使用している（R. G. Pertwee, Pharmaceut. Sci. 3 (11) (1997) 539-545, E. M. Williamson, F. J. Evans, Drugs 60 (6) (2000) 1303-1314）。
アナンダミド（アラキドニルエタノールアミド）は、ＣＢ1の内在性リガンド（アゴニスト）として同定されている（R. G. Pertwee, Curr. Med. Chem., 6 (8) (1999) 635-664; W. A. Devane, L. Hanus, A. Breuer, R. G. Pertwee, L. A. Stevenson, G. Griffin, D. Gibson, A. Mandelbaum, A. Etinger, R. Mechoulam, Science 258 (1992) 1946-9）。アナンダミド及び２−アラキドノイルグリセロール（２−ＡＧ）は、シナプス前神経終末においてアデニル酸シラクレーゼ及び電位感受性Ｃａ2+チャンネルを陰性に調節し、Ｋ＋チャンネルを内向きに整流するように活性化し（V. Di Marzo, D. Melck, T. Bisogno, L. De Petrocellis, Trends in Neuroscience 21 (12) (1998) 521-8）、それによって神経伝達物質の放出及び／又は作用に影響をおよぼし、神経伝達物質の放出を減少させる（A. C. Porter, C. C. Felder, Pharmacol. Ther., 90 (1) (2001) 45-60）。
また、アナンダミドはΔ9−ＴＨＣと同様に、ＣＢ1レセプターの調節機能を通して摂食を増大させる。ＣＢ1選択的アンタゴニストは、アナンダミドの投与に関連する摂食の増加をブロックし（C. M. Williams, T. C. Kirkham, Psychopharmacology 143 (3) (1999) 315-317; C. C. Felder, E. M.Briley, J. Axelrod, J. T. Simpson, K. Mackie, W. A. Devane, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 90 (16) (1993) 7656-60）、食欲の抑制及び体重の減少をもたらす（G. Colombo, R. Agabio, G. Diaz, C. Lobina, R. Reali, G. L. Gessa, Life Sci. 63 (8) (1998) L113-PL117）。
レプチンは主要なシグナルで、それを介して視床下部が栄養状態を認識し、食事の摂取及びエネルギーバランスを調節する。一時的な餌制限の後、ＣＢ1レセプターノックアウトマウスは野生型同腹児よりも食べず、またＣＢ1アンタゴニストＳＲ１４１７１６Ａは、ノックアウトマウスではなく野生型マウスの餌摂取を減少させる。更に、欠陥レプチンシグナリングは、肥満ｄｂ/ｄｂ及びｏｂ／ｏｂマウス及びZuckerラットの小脳ではなく、視床下部の内在性カンナビノイドのレベルの上昇と関連がある。正常ラットとｏｂ／ｏｂマウスの急性レプチン治療により、視床下部のアナンダミドと２−アラキドノイルグリセロールが減少する。これらの所見は、視床下部の内在性カンナビノイドが、CB1レセプターを活発に活性化して、食事摂取を維持しまたレプチンによって制御される神経回路の一部を形成しうることを示している（V. Di Marzo, S. K. Goparaju, L. Wang, J. Liu, S. Bitkai, Z. Jarai, F. Fezza, G. I. Miura, R. D. Palmiter, T. Sugiura, G. Kunos, Nature 410 (6830)822- 825）。
ＣＢ１選択的アンタゴニスト/逆アゴニストであるＳＲ-１４１７１６Ａは、最近、肥満処置についてのフェーズIII段階の治療臨床試験が行われている。二重盲検プラセボコントロール研究において、１日の用量５、１０及び２０mgにて、ＳＲ１４１７１６は、プラセボと比較して有意に体重を減少させた(F. Barth, M. Rinaldi-Carmona, M. Arnone, H. Heshmati, G. Le Fur, "Cannabinoid antagonists: From research tools to potential new drugs." Abstracts of Papers, 222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, United States, August 26-30,2001)。
ＣＢ１レセプターアンタゴニスト及び逆アゴニストとして提案されている他の化合物は、６−ブロモ−（WIN54661; F. M. Casiano, R. Arnold, D. Haycock, J. Kuster, S. J. Ward, NIDA Res. Monogr. 105 (1991) 295-6）又は６−ヨードプラバドリン（AM630, K. Hosohata, R. M. Quock, R. M; Hosohata, T. H. Burkey, A. Makriyannis, P. Consroe, W.R Roeske, H. I. Yamamura, Life Sci. 61 (1997) 115-118; R. Pertwee, G. Griffin, S. Fernando, X. Li, A. Hill, A. Makriyannis, Life Sci. 56 (23-24) (1995) 1949-55）のような、アミノアルキルインドール（AAI; M. Pacheco, S. R. Childers, R. Arnold, F. Casiano, S. J. Ward, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257 (1) (1991) 170-183）である。WO9602248、US5596106に開示されているアリールベンゾ〔ｂ〕チオフェン及びベンゾ〔ｂ〕フラン（LY320135, C. C. Felder, K. E. Joyce, E. M. Briley, M. Glass, K. P. Mackie, K. J. Fahey, G. J. Cullinan, D. C. Hunden, D. W. Johnson, M. O. Chaney, G. A. Koppel, M. Brownstein, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284 (1) (1998) 291-7）、３−アルキル−（５，５−ジフェニル）−イミダゾリジンジオン（M. Kanyonyo, S. J. Govaerts, E. Hermans, J. H. Poupaert, D. M. Lambert, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (15) (1999) 2233- 2236）、並びに３−アルキル５−アリールイミダゾリジンジオン（F. Ooms, J. Wouters,O. Oscaro. T. Happaerts, G. Bouchard, P. -A. Carrupt, B. Testa, D. M. Lambert, J. Med. Chem. 45 (9) (2002) 1748-1756）は、それぞれＣＢ1レセプターと拮抗し、またｈＣＢ1レセプターに対して逆アゴニストとして作用することが知られている。WO0015609 (FR2783246-A1), WO0164634 (FR2805817-A1), WO0228346, WO0164632 (FR2805818-A1), WO0164633 (FR2805810-A1)は、置換１−ビス（アリール）メチル−アゼチジン誘導体を、CB1のアンタゴニストとして開示している。WO0170700において、４，５−ヒドロキシ−１H−ピラゾール誘導体は、CB1アンタゴニストとして記載されている。いくつかの特許において、架橋及び非架橋１，５−ジフェニル−３−ピラゾールカルボキシアミド誘導体が、ＣＢ1アンタゴニスト／逆アゴニストとして開示されている（WO0132663, WO0046209,WO9719063, EP658546, EP656354, US5624941, EP576357, US3940418）。さらに最近では、多様な構造上の部類が、ＣＢレセプターモジュレーターとして開示されている（WO0158869、 WO0224630）。
選択的であり、ＣＢ１レセプターに直接的に作用するアンタゴニスト又は逆アゴニストを提供するのが本発明の目的である。そのようなアンタゴニスト／逆アゴニストは、薬物療法において、特にＣＢ１レセプターの調節に関連した疾病の治療及び／又は予防において有用である。
特記のない限り、下記の定義は、本明細書の発明を記載するために使用される種々の用語の意味および範囲を説明し、明確にするために記載される。
本明細書において、用語「低級」は１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む基を意味するために使用される。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を言及し、好ましくは塩素、フッ素、及び臭素、最も好ましくは塩素及びフッ素を言及する。
用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖状又は直鎖状一価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
用語「低級アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜６個、好ましくは炭素原子１〜４個の分岐鎖状又は直鎖状一価アルキル基を言及する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどの基により更に例示される。
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜６個、好ましくは炭素原子３〜５個の一価炭素環式基を言及する。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどの基により更に例示される。
用語「低級アルキルスルホニル」は、基Ｒ′−ＳＯ2−を意味し、ここでＲ′は、低級アルキルである。
用語「低級アルキルカルボニル」は、基Ｒ′−ＣＯ−を意味し、ここでＲ′は、低級アルキルである。
用語「アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を意味し、ここでＲ′は、アルキルである。用語「低級アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を意味し、ここでＲ′は、低級アルキルである。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ及びヘキシルオキシであり、メトキシが特に好ましい。
用語「低級アルコキシカルボニル」は、基Ｒ′−Ｏ−Ｃ−（Ｏ）−を意味し、ここでＲ′は、低級アルキルである。
用語「ペルフルオロ低級アルキル」は、低級アルキル基の全ての水素がフルオロで置換されているか、交換されている低級アルキル基を言及する。そのうち、好ましいペルフルオロ低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びヘプタフルオロプロピルであり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
用語「アルカノイル」は、基Ｃ（Ｏ）−Ｒを言及し、ここでＲは水素又は低級アルキルである。アルカノイル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル等である。
用語「フェニル低級アルキル」は、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレン、好ましくはメチレン及びエチレンなどの低級アルキレン基を介して、分子の残部に結合しているフェニル基を言及する。好ましいフェニル低級アルキル残基は、ベンジル及び１−フェニルエチルである。
用語「アミノ低級アルキル」は、アミノ基によって置換されてる低級アルキル基を言及する。
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５−員又は６−員飽和複素環式残基を言及する。ヘテロシクリル残基の例は、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルである。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する芳香族一価モノ−又はポリ−炭素環式基を言及する。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピラジニル及びピリミジニルである。そのようなヘテロアリール残基は、場合により、低級アルコキシ、低級アルキル、ペルフルオロ低級アルキル、シアノ及びアルカノイル、好ましくはハロゲン及びペルフルオロ低級アルキルにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい。
用語「薬学的に許容されうる塩」は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機または有機酸との塩を包含し、これらは生物に対して非毒性である。酸との好ましい塩は、ギ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩及びメタンスルホン酸塩であり、塩酸塩が特に好ましい。
１つの実施態様においては、本発明は式（Ｉ）：
Figure 0004202319
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して非置換フェニルであるか、又はヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、アルカノイル、シアノ若しくはハロゲンにより、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか；
Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、アルカノイル、又はシアノであり；
Ｒ5は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ6は、フェニル又はフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイル又はシアノにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）であり；或いは、
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−、６−若しくは７−員単環式又は９−若しくは１０−員二環式の飽和又は不飽和複素環（これは、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含有してもよい）を形成し、前記複素環は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルキル、アルカノイル、アミノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、シアノ、ヘテロアリールによるか、又はフェニル若しくはフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイル又はシアノにより、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）により、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されており；
Ｘは、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−である〕で示される化合物；
並びに薬学的に許容されうるその塩に関する。
１つの実施態様においては、Ｒ1及びＲ2は非置換フェニルである。別の実施態様では、Ｒ1及びＲ2は、独立して、ヒドロキシ、メチルなどの低級アルキル、メトキシなどの低級アルコキシ、トリフルオロメチルなどのペルフルオロ低級アルキル、トリフルオロメトキシなどのペルフルオロ低級アルコキシ、アルカノイル、シアノ、ニトロ、又は塩素、フッ素及び臭素などのハロゲンにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているか、好ましくはモノ−又はジ−置換されているフェニルである。
別の実施態様では、Ｒ1及びＲ2は、独立して非置換フェニルであるか、又はメチルなどの低級アルキル、メトキシなどの低級アルコキシ、トリフルオロメチルなどのペルフルオロ低級アルキル、トリフルオロメトキシなどのペルフルオロ低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、又は塩素、フッ素及び臭素などのハロゲンにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているか、好ましくはモノ−又はジ−置換されているフェニルである。
別の実施態様では、本発明は、Ｒ1及びＲ2が、独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、アルカノイル、シアノ、又はハロゲンにより、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであり；Ｒ1及びＲ2のフェニル残基の好ましい置換基が、メチルなどの低級アルキル、メトキシなどの低級アルコキシ、フルオロ及びクロロなどのハロゲンである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、独立して、ハロゲン、好ましくはフルオロ、クロロ若しくはブロモ、より好ましくはフルオロ若しくはクロロにより、又は低級アルコキシ、好ましくはメトキシにより、独立してモノ−又はジ−置換されているフェニルである。
置換されたフェニル残基Ｒ1及びＲ2は、好ましくは、オルト位置及び/又はパラ位置で、より好ましくはパラ位置で上記と同様に置換されている。
別の実施態様では、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１０′、１１′−ジヒドロ−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン残基を形成する。
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ3及びＲ4が独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、アルカノイル又はシアノである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。Ｒ3及びＲ4の好ましいハロゲン残基は、フルオロ、クロロ及びブロモであり、フルオロが特に好ましい。Ｒ3及びＲ4の好ましい低級アルキル残基は、メチルである。Ｒ3及びＲ4の好ましい低級アルコキシ残基は、メトキシである。Ｒ3及びＲ4の好ましいペルフルオロ−低級アルキル残基は、トリフルオロメチルである。
別の好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ3及びＲ4が独立して水素、ヒドロキシ、又はフルオロ、クロロ、若しくはブロモなどのハロゲンである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。好ましい置換基Ｒ3及びＲ4は、水素及びフルオロであり、水素が特に好ましい。
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−若しくは７−員単環式又は８−、９−、１０−若しくは１２−員二環式の飽和又は不飽和複素環（これは、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含有してもよい）を形成し、前記複素環は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ジ低級アルキルカルバモイル、カルバモイル、低級アルキルカルボニルアミノ、オキソ、アルカノイル、アミノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、シアノ、ヘテロアリールによるか、又はフェニル若しくはフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイル又はシアノにより、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換、好ましくはモノ又はジ−置換されていてもよい）により、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換、好ましくはモノ又はジ−置換されている、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−、６−若しくは７−員単環式又は９−若しくは１０−員二環式の飽和又は不飽和複素環（これは、場合により、Ｏ及びＮから独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含有してもよい）を形成し、前記複素環は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルキル、アルカノイル、ヒドロキシによるか、又はフェニル若しくはフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又はペルフルオロ低級アルキルにより、独立してモノ−又はジ−置換されていてもよい）により、独立してモノ−又はジ−置換されている、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
更に別の実施態様では、本発明は、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−又は６−員単環式の飽和複素環（これは、場合により、Ｏ及びＳから選択される１個の更なるヘテロ原子を含有してもよい）を形成し、前記複素環は、場合により、ヒドロキシによるか、又はフルオロなどのハロゲンにより、独立してモノ−又はジ−置換されている、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
一つの実施態様では、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成する好ましい複素環は、ピペラジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペリジン−４−オン、ピロリジニル、チオモルホリノ、アゼパニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、〔１，４〕−ジアゼパニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル、２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２′〕ビピラジニル−４−イル及び３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ−〔３．２．１．〕オクト−８−イルであり、これらは、場合により、上記と同様に、好ましくは、メチル及びイソプロピルなどの低級アルキルにより；エトキシカルボニルなどの低級アルコキシカルボニルにより；ヒドロキシメチルなどのヒドロキシ低級アルキルにより；メトキシメチルなどの低級アルコキシ低級アルキルにより；ジメチルカルバモイルなどのジ低級アルキルカルバモイルにより；カルバモイルにより；アセチルアミノなどの低級アルキルカルボニルアミノにより；オキソにより；ジオキソにより；ホルミルなどのアルカノイルにより；ヒドロキシにより；メトキシ及びエトキシなどの低級アルコキシにより；フルオロなどのハロゲンにより；トリフルオロメチルなどのペルフルオロ低級アルキルにより；非置換ピラジニル、非置換ピリジニル、クロロ及び／又はトリフルオロメチルによりジ置換されているピリジニルなどのヘテロアリールによるか；或いはフェニルによるか又はベンジルなどのフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、メチルなどの低級アルキルにより、メトキシなどの低級アルコキシにより、クロロ及びフルオロなどのハロゲンによるか、又はトリフルオロメチルなどのペルフルオロ低級アルキルにより独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているか、好ましくはモノ−又はジ−置換されていてもよい）により、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換、好ましくはモノ−又はジ−置換されている。
別の実施態様では、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成する好ましい複素環は、ピペラジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペリジン−４−オン、ピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、〔１，４〕−ジアゼパニル及び１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イルであり、ピペラジニル、モルホリノ及びピペリジニルが特に好ましい。別の好ましい実施態様では、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成するヘテロシクリル環は、ピペリジニルである。
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成する更なる好ましい複素環は、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ及びピロリジニルであり、場合により、上記と同様に置換されているか、好ましくは、ヒドロキシにより又はフルオロなどのハロゲンにより、独立して、場合により、モノ−又はジ−置換されている。Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成する最も好ましい複素環は、モルホリノである。
一つの実施態様では、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成する複素環は、非置換である。
別の実施態様では、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成する複素環は、メチル及びイソプロピルなどの低級アルキルにより；エトキシカルボニルなどの低級アルコキシカルボニルにより；ヒドロキシメチルなどのヒドロキシ低級アルキルにより；メトキシメチルなどの低級アルコキシ低級アルキルにより；ジメチルカルバモイルなどのジ低級アルキルカルバモイルにより；カルバモイルにより；アセチルアミノなどの低級アルキルカルボニルアミノにより；オキソにより；ジオキソにより；ホルミルなどのアルカノイルにより；ヒドロキシにより；メトキシ及びエトキシなどの低級アルコキシにより；フルオロなどのハロゲンにより；トリフルオロメチルなどのペルフルオロ低級アルキルにより；非置換ピラジニル、非置換ピリジニル、クロロ及び／又はトリフルオロメチルによりジ置換されているピリジニルなどのヘテロアリールによるか；或いはフェニルによるか又はベンジルなどのフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、メチルなどの低級アルキルにより、メトキシなどの低級アルコキシにより、クロロ及びフルオロなどのハロゲンによるか、又はトリフルオロメチルなどのペルフルオロ低級アルキルにより、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されているか、好ましくはモノ−又はジ−置換されていてもよい）により、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているか、好ましくは、モノ−又はジ−置換されている。
別の実施態様では、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成する複素環は、メチル、プロピル、エトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、ホルミル、ヒドロキシ、非置換ピラジニル、非置換ピリジニル、クロロ及び／又はトリフルオロメチルによりジ置換されているピリジニルによるか；又はフェニル若しくはフェニルメチル（ここで、フェニル部分は、場合により、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ及び／又はトリフルオロメチルにより、独立して、モノ−又はジ−置換されていてもよい）により、独立して、好ましくは、モノ−又はジ−置換されている。
好ましい実施態様では、Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成する複素環は、ヒドロキシによるか、又はフルオロなどのハロゲンにより、独立して、場合により、モノ−又はジ−置換されている。
Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成する置換６員複素環は、好ましくは環の４位で置換されており；置換５員環は、好ましくは環の３位で置換されている。
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ5が、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。好ましい低級アルキル残基Ｒ5は、メチル及びエチルであり、メチルが特に好ましい。好ましい低級アルキルスルホニル残基Ｒ5は、ｎ−ブチルスルホニルである。好ましいシクロアルキル低級アルキル残基Ｒ5は、シクロプロピルメチルである。好ましいヒドロキシ低級アルキル残基Ｒ5は、２−ヒドロキシエチルである。
一つの実施態様では、本発明は、Ｒ6がＹ−Ｒ8、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルカルバモイル低級アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニル又はフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイル又はシアノにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているか、好ましくは、モノ−又はジ−置換されていてもよい）である、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、Ｒ6が、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルカルバモイル低級アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニル又はフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイル又はシアノにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているか、好ましくは、モノ−又はジ−置換されていてもよい）である、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい低級アルキル残基Ｒ6は、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。好ましい低級アルコキシ残基Ｒ6は、tert−ブトキシ及びメトキシである。好ましいヒドロキシ低級アルキル残基Ｒ6は、２−ヒドロキシ−エチルである。好ましい低級アルコキシ低級アルキル残基Ｒ6は、メトキシエチルである。好ましいヘテロシクリル残基Ｒ6は、モルホリノ、テトラヒドロフラニル及びピロリジニルである。ヘテロシクリル残基Ｒ6、好ましくはピロリジニル残基Ｒ6は、メトキシメチルなどの低級アルコキシ低級アルキルによって、場合により、モノ−置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル残基Ｒ6は、シクロプロピル、シクロブチル、チクロペンチル及びシクロヘプチルである。好ましいフェニル低級アルキル残基Ｒ6は、ベンジル及びフェニルエチルである。フェニル低級アルキル残基Ｒ6の、好ましくはフェニルエチル残基Ｒ6のフェニル部分は、メトキシなどの低級アルコキシによって、場合により、モノ−置換されていてもよい。好ましい低級アルキルカルバモイル低級アルキル残基Ｒ6は、２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピルである。
別の実施態様では、本発明は、Ｒ6がＹ−Ｒ8である、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
更に別の実施態様では、本発明は、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−の場合、Ｒ6が水素である、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
１つの実施態様では、本発明は、Ｒ7が水素、シアノ、フルオロなどのハロゲン、又はメチルなどの低級アルキルである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、Ｒ7は、シアノ、フルオロなどのハロゲン、又はメチルなどの低級アルキルである。更に別の実施態様では、本発明は、Ｒ7が水素である、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ7はハロゲンであり、フルオロが特に好ましい。
別の実施態様では、本発明は、Ｒ8がフェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールである、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましいシクロアルキル残基Ｒ8は、シクロヘキシルである。好ましい低級アルキル残基Ｒ8は、例えばＹが−Ｃ（Ｏ）−、メチル及びｎ−ブチル（例えば、Ｙが−ＳＯ2−の場合）の場合、ｎ-プロピルである。好ましいヘテロシクリル残基Ｒ8は、モルホリノ、ピペリジニル及びアゼパニルである。好ましいヘテロアリール残基Ｒ8は、ピリジニルである。
好ましい実施態様では、Ｒ8は、モルホリノ、ピペリジニル及びアゼパニルなどのヘテロシクリル残基であり、ピペリジニルが特に好ましい。
１つの実施態様では、本発明は、Ｘが、単結合、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−又は−ＳＯ2ＮＨ−である、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、Ｘが単結合であり、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7が水素であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6が上記と同義である、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましい実施態様では、本発明は、Ｘが−Ｃ（Ｏ）又は−ＳＯ2−であり、−Ｃ（Ｏ）−が特に好ましい、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、Ｙが、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−又は−ＳＯ2−である、上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｙは−ＣＨ2−又は−ＮＨ−である。
好ましい実施態様では、本発明は、Ｒ1及びＲ2が、独立して、メトキシなどの低級アルコキシによるか、好ましくはフルオロ、クロロ及びブロモなどのハロゲンにより、独立してモノ−又はジ−置換されているフェニルであり；Ｒ3及びＲ4が、各々水素であり；Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−又は６−員単環式の飽和複素環（これは、場合により、Ｏ及びＳから選択される１個の更なるヘテロ原子を含有してもよい）、例えば、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ及びピロリジニルなどを形成し、前記複素環は、場合により、ヒドロキシによるか、フルオロなどのハロゲンにより、独立して、モノ−又はジ−置換されており；Ｒ7がフルオロなどのハロゲンであり；Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、式（Ｉ）の化合物；並びに薬学的に許容されうるその塩に関する。
一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、下記：
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペリジン、
１−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペラジン、
１−（２，３−ジメチル−フェニル）−４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペラジン、
１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペラジン、
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン、
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン、
４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−モルホリン、
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−フェニル−ピペラジン、
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピロリジン、
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン、
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン、
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸フェネチル−アミド、
１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペラジン、
４−ベンジル−１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペリジン、
２−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸ベンジル−メチル−アミド、
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸ベンジルアミド、
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−メチル−〔１，４〕ジアゼパン、
１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン、
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸フェニルアミド、
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル〕−アミド、
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−メチル−ピペラジン、
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、
４−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、
ラセミ体１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
ラセミ体１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
ラセミ体１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
ラセミ体１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
ラセミ体１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
１−〔２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
ラセミ体１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
ラセミ体１−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
ラセミ体１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、
ラセミ体１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
ラセミ体１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
１−〔２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
ラセミ体１−〔２−（３−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
ラセミ体１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
ラセミ体（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル）−ピペラジン−１−カルバルデヒド、
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル）−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−メタノン、
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−オン、
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、
ラセミ体１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
〔４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−メタノン、
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
ラセミ体１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル、
〔４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−メタノン、
〔４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−メタノン、
ラセミ体（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２′〕ビピラジニル−４−イル）−メタノン、
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（４−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
（４，７−ジクロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
（４，７−ジクロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，７−ジクロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（７−ブロモ−４−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
（７−ブロモ−４−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
（７−ブロモ−４−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
（７−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル〕−メタノン、
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、
からなる群より選択される化合物、及び薬学的に許容されうるその塩である。
一般式（Ｉ）の更なる好ましい化合物は、下記：
Ｎ−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ，Ｎ−ビス（メチルスルホニル）−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン、
Ｎ，Ｎ−ビス（ブチルスルホニル）−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン、
シクロヘキサンカルボン酸（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−アミド、
ブタン−１−スルホン酸（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−アミド、
Ｎ−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ブチルアミド、
モルホリン−４−カルボン酸（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−アミド、
ピペリジン−１−スルホン酸（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−アミド、
ピペリジン−１−カルボン酸（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−アミド、
〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリン、
〔２−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
４−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリン、
４−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−２−イル〕−ベンゾニトリル、
４−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−２−イル〕−ベンゾニトリル、
〔２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
４−〔２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリン、
（６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔２−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
（６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
（６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノン、
〔６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノン、
〔２−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
（６−メチル−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
（６−ブロモ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
（＋）−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
（−）−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
（６−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
（６−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸−メチル−プロピル−アミド、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド、
アゼチジン−１−イル−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−メタノン、
アゼパン−１−イル−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−メタノン、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル〕−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ジメチルアミド、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸シクロブチルアミド、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２′〕ビピラジニル−４−イル）−メタノン、
１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル〕−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸アミド、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミド、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸シクロペンチルアミド、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ビス−シクロプロピルメチル−アミド、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル）−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン、
Ｎ−｛１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル〕−ピロリジン−３Ｓ−イル｝−アセトアミド、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸シクロヘプチルアミド、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸Ｎ′−ピリジン−２−イル−ヒドラジド、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−アミド、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタ−８−イル）−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２Ｒ−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
Ｎ−｛１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル〕−ピロリジン−３Ｒ−イル｝−アセトアミド、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２Ｓ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタンチオン、
〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
６−（モルホリン−４−カルボニル）−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニトリル、
〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン、
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
４−〔２，２−ビス−（４−シアノ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル〕−モルホリン、
４−〔２−（４−ブロモ−フェニル）−５−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−２−イル〕−ベンゾニトリル、
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔６−クロロ−２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
４−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリン、
４−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３Ｓ−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（１Ｒ−フェニル−エチル）−アミド、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
〔２，２−ビス−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
〔２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔６−クロロ−２，２−ビス−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸アミド、
〔２，２−ビス−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３，４−ｃｉｓ−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
４−〔２，２−ビス−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリン、
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２Ｓ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
（６−クロロ−２，２−ジ−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
４−〔｛６−クロロ−１０′，１１′−ジヒドロ−スピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝カルボニル〕−モルホリン、
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−メタノン、
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
（３Ｓ−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−メタノン、
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔（Ｓ）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）〕−メタノン、
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル〕−メタノン、
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル〕−メタノン、
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
４−〔２，２−ビス−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリン、
（２，２−ジ−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
（２，２−ジ−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
４−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリン、
４−（６−フルオロ−２，２−ジ−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−モルホリン、
１−｛６−フルオロ−１０′，１１′−ジヒドロスピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝スルホニル〕−ピペリジン、
４−｛６−フルオロ−１０′，１１′−ジヒドロスピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝スルホニル〕−モルホリン、
４−〔｛１０′，１１′−ジヒドロ−スピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝カルボニル〕−モルホリン、
１−〔｛１０′，１１′−ジヒドロ−スピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝カルボニル〕−ピペリジン、
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
１−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピロリジン、
１−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
４−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−チオモルホリン、
１−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
１−〔２，２−ビス−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
１−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピロリジン、
１−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−４−フルオロ−ピペリジン、
１−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−４，４−ジフルオロ−ピペリジン、
１−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−４−トリフルオロメチル−ピペリジン、
４−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−チオモルホリン、
１−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン、
２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸（２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−アミド、
｛１−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピロリジン−２Ｓ−イル｝−メタノール、
１−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピロリジン−３Ｓ−オール、
１−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン−４−オール、
１−〔２，２−ビス−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
４−〔｛６−フルオロ−１０′，１１′−ジヒドロ−スピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝−カルボニル〕−モルホリン、
（６−フルオロ−２，２−ジ−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
１−（６−フルオロ−２，２−ジ−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペリジン、
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
４−フルオロ−１−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
４，４−ジフルオロ−１−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
１−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−４−トリフルオロメチル−ピペリジン、
１−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−２−メトキシメチル−ピロリジン、
１−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピロリジン−３Ｓ−オール、
１−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン−４−オール、
〔２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
６−フルオロ−〔２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）〕−メタノン、
６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸エチルメチル−アミド、
６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド、
〔２，２−ビス−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
からなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩である。
一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、下記：
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
（＋）−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
（−）−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
〔２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
からなる群より選択される化合物、並びに薬学的に許容されうるその塩である。
本発明は、また、上記で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。式（Ｉ）の化合物は、下記で示される方法、実施例で示される方法、又は同等の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に既知である。出発材料は、市販されているか、或いは下記で示されるか又は実施例で示される方法と同等な方法、又は当該技術で既知の方法により製造できるかのいずれかである。
Ｒ1〜Ｒ7及びＸが前記と同義である式（Ｉ）の化合物は、下記に更に記載のスキーム１で示されている一般的な方法を使用して製造してもよい。
Figure 0004202319
スキーム１に従って、式Ａで示されるカテコール中間体を、塩基（例えば、ピリジン）の存在下又は不在下、高温にて（例えば、>１００℃）、不活性溶媒（例えば、トルエン又はピリジン）中又は希釈しないで、式Ｂで示されるビス置換ジクロロメタン誘導体でケタール化して、生成物Ｉを得ることができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式Ａのカテコール中間体を、当該技術に既知の方法（例えば、T. R. Kelly, A. Szabados, Y.-J. Lee, J. Org. Chem. 62 (2) (1997) 428を参照）により、蒸留、共沸蒸留又は乾燥剤（モレキュラーシーブ又は２，２−ジメトキシプロパン）の添加により水を除去するか又は除去せずに、高温（例えば、>１５０℃）にて、希釈しないで又は不活性溶媒（例えばトルエン）中で、式Ｃのケトンと反応させることにより調製してもよい。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式Ａのカテコール中間体を、当該技術に既知の方法（例えばI. Shibuya, E. Katoh, Y. Gama, A. Oishi, Y. Taguchi and T. Tsuchiya, Heterocycles, 43 (1996) 851を参照）により、塩基（例えば、トリメチルアミン）の存在下又は不在下で、金属塩（例えば、ＣｕＩ）を用いて、希釈しないで又は不活性溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、式（Ｃ′）で示されるチオケトンと反応させることにより調製してもよい。Ｘが−ＣＨ2−である式（Ｉ）の化合物は、また当該技術で周知の方法により、Ｘが−ＣＯ−である対応する式（Ｉ）の化合物の還元により得ることもできる。
Figure 0004202319
式Ｂで示されるビス置換ジクロロメタン誘導体は、対応するケトンから、ＤＭＦ又は別のＮ−ホルミル化剤の存在下で塩化チオニルとの反応によるか、適切な溶媒（例えば、オキシ塩化リン）の存在下又は不在下、高温（例えば、＞１００℃）にて五塩化リンとの反応によるか、不活性溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）中、ルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）の存在下、式Ｄで示されるベンゼン誘導体によるトリフルオロメチル誘導体Ｅの芳香族求電子置換反応（例えば、R. K. Ramchandani, R. D. Wakharkar, A. Sudalai, Tetrahedron Lett. 37 (23) (1996) 4063）によるか、ビスアリールメタン誘導体の塩素化（例えば、US5578737又は W.Deuschel, Helv. Chim. Acta 34 (1951) 2403）によるか、或いは、式Bの対称的にビス置換されたジクロロメタン誘導体の場合、不活性溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン）（例えば、J. P. Picard, C. Kearns, Can. J. Res. 28 (1950) 56を参照）中、ルイス酸（例えば、ＡｌＣｌ3）の存在下、テトラクロロメタンによるベンゼン誘導体の芳香族求電子置換反応により、当該技術で周知の方法で簡単に調製してもよい。
Figure 0004202319
式Ａのカテコールは、対応する式（Ｉａ）のジフェニルメチレン保護ケタールから、適切な不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）での処理によるか、或いは、希釈しないか又は適切な不活性溶媒（例えば、塩化メチレン）を用いて、適切な還元剤（例えば、トリエチルシラン）の存在下、酸（例えば、トリフルオロ酢酸）での処理により、簡単に調製することができる。あるいは、式Ａのカテコールは、対応する式（Ａ′）のビス−ベンジル保護カテコールから、当該技術で既知の方法による還元（例えば、適切な触媒（例えば、パラジウム担持炭）の存在下での水素化）により簡単に調製することができる。あるいは、式Ｆのカテコール誘導体は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、適切な不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ，塩化メチレン、ピリジン、又はＴＨＦ）中で、適切なアミンとカップリングすることができる。対応する酸塩化物（Ｘ＝ＣＯ、Ｚ＝Ｃｌ）、対応する塩化スルホニル（Ｘ＝ＳＯ2、Ｚ＝Ｃｌ）又は対応するカルボン酸（Ｘ＝ＣＯ、Ｚ＝ＯＨ）のいずれかを、適切なカップリング剤（例えば、カルボニルジイミダゾール）を用いて活性化した後、当該技術で周知の方法により、式Ａのカテコールの調製のために使用する。Ｘが−ＣＨ2−である式（Ａ）の化合物は、当該技術で周知の方法により、Ｘが−ＣＯ−である対応する式（Ａ）の化合物の還元により得ることができる。
Figure 0004202319
式Ｇの化合物を、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、適切な不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ、塩化メチレン、ピリジン又はＴＨＦ）中で、適切なアミンとカップリングさせて、式（Ｉ）で示されるベンゾジオキソールを得ることができる。対応する酸塩化物（Ｘ＝ＣＯ、Ｚ＝Ｃｌ）、対応する塩化スルホニル（Ｘ＝ＳＯ2、Ｚ＝Ｃｌ）又は対応するカルボン酸（Ｘ＝ＣＯ、Ｚ＝ＯＨ）のいずれかを、適切なカップリング剤（例えば、カルボニルジイミダゾール）を用いて活性化した後、当該技術で既知の方法により、式（Ｉ）のベンゾジオキソールの調製のために使用する。
Figure 0004202319
Ｘが単結合である式（Ｉ）で示されるベンゾジオキソールは、また上記スキーム５に従って、式Ｊで示されるアニリンを、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、適切で不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ、塩化メチレン、ピリジン又はＴＨＦ）中、式Ｋの化合物とカップリングさせて調製し、式（Ｉａ）で示されるベンゾジオキソールを得てもよい。次に式（Ｉａ）で示されるベンゾジオキソールを、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、適切で不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ、塩化メチレン、ピリジン又はＴＨＦ）中、式Ｋ′の化合物と更にカップリングさせ、式（Ｉｂ）で示されるベンゾジオキソールを得てもよい。式Ｋ及びＫ′の化合物は、適切なカップリング剤（例えば、カルボニルジイミダゾール）を用いて活性化した後、Ｒ5及びＲ6の各々に対応する酸塩化物、各々に対応する塩化スルホニル、各々に対応する塩化カルバモイル、各々に対応する塩化スルファモイルか、又は各々に対応するカルボン酸のいずれかであってもよい。
本発明は、上記で定義された方法に従って製造される更に上記で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。
式（Ｉ）の化合物のうちの幾つかは不斉中心を有してもよく、したがって１つ以上の立体異性体形態で存在することができる。したがって本発明は、また、１つ以上の不斉中心において実質的に純粋な異性体形態の化合物並びにそのラセミ混合物などの混合物に関する。そのような異性体は、例えば、キラル中間体を使用する不斉合成により調製してもよく、又は混合物を従来の方法、例えば、クロマトグラフィー（キラル吸収剤又はキラル溶離剤を用いるクロマトグラフィー）又は分解剤の使用によって分割してもよい。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を官能基において誘導体化して、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供できることが理解される。
上記記載のように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容されうる塩を、ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用医薬として使用できる。
したがって本発明は、また、上記で定義された化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。
更に本発明は、治療上活性な物質として、特にＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療上活性な物質として使用するための、上記で定義された化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患を治療及び／又は予防する方法であって、上記で定義された化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
本発明は、更に、ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、上記で定義された化合物の使用に関する。
加えて本発明は、ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を調製するための、上記で定義された化合物の使用に関する。そのような医薬は、上記で定義された化合物を含む。
本明細書において、表現「ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患」とは、ＣＢ１レセプターの調節によって治療及び／又は予防できる疾患を意味する。そのような疾患には、精神的障害、特に不安及び不安障害、精神病、統合失調症、うつ病、向精神薬乱用などの物質乱用障害、例えばアルコール依存症及びニコチン依存症などの物質乱用及び／又は依存症、神経障害、偏頭痛、ストレス、てんかん、運動障害、パーキンソン病、記憶喪失、記憶及び認知障害、老年性痴呆、アルツハイマー病、摂食障害、肥満、II型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、胃腸障害、嘔吐、下痢、尿障害、心臓血管障害、不妊症障害、炎症、伝染病、癌、髄鞘脱落関連障害、神経炎、特にアテローム性動脈硬化症又はギラン・バレー症候群、ウイルス性脳炎、脳血管障害、並びに頭蓋外傷が含まれるが、これらに限定されない。
好ましい態様において、表現「ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患」とは、摂食障害、肥満、II型糖尿病すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、神経炎、下痢、アルコール依存症及びニコチン依存症などの物質乱用及び／又は依存症に関する。更に好ましい態様において、前記用語は、摂食障害、肥満、II型糖尿病又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤ）、アルコール依存症及びニコチン依存症などの物質乱用及び／又は依存症に関し、肥満が特に好ましい。
本発明の更なる好ましい目的は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量をリパーゼインヒビターの治療有効量と組み合せて又は関連させて投与することを含む、ヒトにおけるII型糖尿病（インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防する方法を提供することであって、特にリパーゼインヒビターがオルリスタットである方法を提供することである。また本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物とリパーゼインヒビター、特にテトラヒドロリプスタチンとの同時投与、個別投与又は連続投与である上記の方法である。
更なる好ましい目的は、肥満及び肥満に関連する障害を治療又は予防するための方法であって、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、肥満又は摂食障害の処置用の他の医薬の治療有効量と組み合せて又は関連させて、共に有効な緩和をもたらすために投与することを含む方法を提供することである。適切な他の医薬は、食欲抑制剤、リパーゼインヒビター及び選択的セロトニン再取込阻害剤（ＳＳＲＩ）であるが、これらに限定されない。上記薬剤の組み合わせは、個別投与、連続投与又は同時投与を含んでもよい。
好ましいリパーゼインヒビターは、テトラヒドロリプスタチンである。
本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な食欲抑制剤は、アミノレクス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、シクレキセドリン、デキスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラザート、フェンフルラミン、フェニソレクス、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレクス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレクス及びシブトラミン、並びにその薬学的に許容されうる塩が挙げられるが、これらに限定されない。
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン及びフェンテルミンである。
本発明の化合物と組み合わせて使用する適切な選択的セロトニン再取込阻害剤には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン及びセルトラリン、並びにその薬学的に許容されうる塩が挙げられる。
本発明の化合物の更なる生物学的活性の証明を、当該技術に周知であるインビトロ、エキソビボ及びインビボアッセイにより達成してよい。例えば、糖尿病、シンドロームＸ又はアテローマ硬化性疾患などの肥満関連障害、並びに高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症などの関連障害の処置用の医薬の効果を証明するため、下記のアッセイを使用してもよい。
血中グルコース濃度の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから取得）から、採血し（眼又は尾の静脈から）、等価平均血中グルコース濃度に従ってグループに分けた。マウスに、試験化合物を一日一回、７〜１４日間、経口投与（薬学的に許容されうるビヒクルで強制胃管投与）した。この時点で、動物の眼又は尾の静脈から再び採血し、血中グルコース濃度を測定した。
トリグリセリドレベルの測定方法
ｈＡｐｏＡｌマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEから取得）から採血し（眼又は尾の静脈から）、等価平均血清トリグリセリドレベルに従ってグループに分けた。マウスに、試験化合物を一日一回、７〜１４日間、経口投与（薬学的に許容されうるビヒクルで強制胃管投与）した。次に、動物の眼又は尾の静脈から再び採血し、血清トリグリセリドレベルを測定した。
ＨＤＬコレステロールレベルの測定方法
血漿ＨＤＬコレステロールレベルを測定するため、ｈＡｐｏＡｌマウスから採血し、等価平均血漿ＨＤＬコレステロールレベルに従ってグループに分けた。マウスに、ビヒクル又は試験化合物を一日一回、７〜１４日間、経口投与し、次の日に採血した。血漿を、ＨＤＬコレステロールについて分析した。
更に、本発明の化合物のＣＮＳ活性について証明するため、次のインビボアッセイを使用してもよい。
作業学習と空間記憶の測定方法
モリス水迷路は、作業学習と空間記憶を評価するために日常的に使用されている（Jaspers et al., Neurosci. Lett. 117: 149-153, 1990; Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47-60, 1984）。このアッセイでは、動物を四分区間にわけられた水槽に置く。一つの台が四分区間の一つに隠されている。動物を水槽に置き、所定時間以内に、隠された台の場所を見つけることを期待する。多くの訓練試験の間に、動物は台の位置を学び水槽から脱出する。動物はこの作業において多様な試験を受ける。総移動距離、台の位置を見つける試みの回数、台を見つける所要時間及び泳いでいく経路を、各動物ごとに記録する。動物の学習能力は、隠された台を見つける所要時間又は試みの回数で測定される。記憶障害又は記憶増進は、学習習得後の所定の遅延時間において、台を見つけるための試みの回数又は所要時間によって測定される。学習と記憶は、動物が学習習得段階の間に台が置かれている四分区間を横断する回数によって測定してもよい。
薬物依存症の試験方法
動物における自己投与は、ヒトにおける化合物乱用可能性の予測判断材料となる。この手順を修正して、乱用可能性を有する薬剤の強化特性を、阻止又はブロックする化合物の同定のためにまた使用してもよい。薬物の自己投与を消滅させる化合物は、薬物乱用又は薬物依存を予防する可能性がある（Ranaldi et al., Psychopharmacol. 161: 442-448, 2002; Campbell et al., Exp. Clin. Psychopharmacol. 8:312-25, 2000）。自己投与試験において、動物を作動可及び作動不可の両方のレバーのあるオペラント室に入れた。作動可能なレバーに反応すると、試験化合物又は自己投与されることが既知の薬物の投入が実現される。作動不可のレバーを押しても何の反応もないが、これも記録する。次に動物を毎日、摂取時間中薬剤を利用させて、設定時間の間、化合物／薬剤を自己投与するように訓練する。チャンバー室内灯の点灯は、摂取時間の始まり及び化合物／薬剤の供給の可能性を表している。摂取時間が終わると、室内灯は消える。最初は、作動可能レバーを押す度に、薬剤投入が起こる。ひとたびレバー押し行動が確立されると、薬剤投入を生成するためにレバー押しの回数が増加する。安定した化合物／薬剤自己投与行動が得られた後、薬剤強化行動に関する第二の化合物の効果を評価してもよい。摂取時間前のこの第二の化合物の投与は、自己投与行動が増強したり、消滅したり、又は変化を起こさなかったりのいずれかである。
下記の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために実施された。
カンナビノイドＣＢ１受容体に対する本発明の化合物の親和性を、ヒト胎児腎（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を使用して測定し、ここでヒトカンナビスＣＢ１受容体に、セムリキ森林ウイルス（Semliki Forest Virus）系をラジオリガンドとしての〔３Ｈ〕−ＣＰ−５５，９４０と共に使用し、一過性トランスフェクトした。〔３Ｈ〕−リガンドと一緒に調製したばかりの細胞膜調製物を、本発明の化合物を加えるか又は加えずにインキュベートした後、結合リガンドと遊離リガンドをガラス繊維フィルタで濾過することにより分離した。フィルタ上の放射能を、シンチレーション計数計により測定した。
カンナビノイドＣＢ２受容体に対するの本発明の化合物の親和性を、ヒト胎児腎（ＨＥＫ）細胞の膜調製物を使用して測定し、ここでヒトカンナビスＣＢ２受容体に、セムリキ森林ウイルス（Semliki Forest Virus）系をラジオリガンドとしての〔３Ｈ〕−ＣＰ−５５，９４０と共に使用し、一過性トランスフェクトした。〔３Ｈ〕−リガンドと一緒に調製したばかりの細胞膜調製物を、本発明の化合物を加えるか又は加えずにインキュベートした後、結合リガンドと遊離リガンドをガラス繊維フィルタで濾過することにより分離した。フィルタ上の放射能を、シンチレーション計数計により測定した。
本発明の化合物のカンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト活性を、ヒトカンナビノイドＣＢ１受容体を安定して発現しているＣＨＯ細胞を使用して、機能研究により測定した（M. Rinaldi-Carmona et. al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 278 (1996) 871を参照）。細胞系中のヒトカンナビノイド受容体の安定した発現は、初めてNature 1990, 346, 561-564 (CB1) 及びNature 1993, 365, 61-65 (CB2) にそれぞれ記載された。アデニリルシクラーゼをフォルスコリンを使用して刺激し、蓄積したサイクリックＡＭＰの量を定量化して測定した。ＣＢ１受容体アゴニスト（例えば、CP-55,940又は(R)-WIN-55212-2）によるＣＢ１受容体の随伴活性化は、フォルスコリン誘発ｃＡＭＰ蓄積を濃度依存法で弱めることができる。このＣＢ１受容体媒介反応は、本発明の化合物などのＣＢ１受容体アンタゴニストにより拮抗することができる。
式（Ｉ）の化合物は、Devane et. al. Mol. Pharmacol. 34 (1988) 605-613に記載の実験条件を用いて測定した、ＣＢ１受容体に対する優れた親和性を示す。本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容されうる塩は、ＩＣ50＝２μM未満、好ましくは１nM〜１００nMの親和性を有する、ＣＢ１受容体対してのアンタゴニストでありまた選択的でもある。それらは少なくともＣＢ２受容体に対して、１０倍の選択性を示す。
Figure 0004202319
ＮＭＲＩマウスにおけるＣＰ５５，９４０誘発低体温症に関するＣＢ１レセプターアンタゴニスト／逆アゴニストの効果
動物
雄ＮＭＲＩマウスを、本研究に使用し、Research Consulting Company Ltd (RCC) of Fllinsdorf (スイス)から取得した。体重３０〜３１ｇのマウスを本研究に使用した。周囲温度は約２０〜２１℃、相対湿度５５〜６５％であった。１２時間の明暗サイクルを部屋で維持し、全試験を明期の間に実施した。水道水と餌の利用は任意とした。
方法
全測定は、午前１２：００から午後５：００の間におこなった。マウスをこの環境に連れて来て、実験が始まる少なくとも２時間前には慣れさせた。マウスは、餌と水を常に自由に利用した。各用量に、８匹のマウスを使用した。直腸体温測定を、直腸ブローブ（Physitemp、RET2）及びデジタル体温計（Cole Farmer, Digi-sense no8528-20、シカゴ、USA）で記録した。プローブを、各マウスに約３．５cm挿入した。
体温を、ビヒクル又はＣＢ１受容体アンタゴニスト／逆アゴニストのいずれかの投与１５分前に測定した。本化合物の腹腔内又は経口投与３０分後又は９０分後に、それぞれ、化合物それ自体の影響を評価するために直腸体温を記録した。ＣＢ受容体アゴニストＣＰ５５，９４０（０．３mｇ/kg）を直ちに静脈内投与し、次にＣＰ５５９４０静脈内投与２０分後に、体温を再び測定した。
式（I）の化合物のインビボ活性を、絶食動物における摂食量の消費記録によって摂食行動の調整能力について評価した。
ラットは１日２時間餌を摂取するように訓練し、また２２時間餌を与えないようにした。ラットをこのスケジュールで訓練している時、この２時間の餌摂取時間中の毎日の摂取量は日を追うごとに一定になってきた。
餌摂取を減少させる式（Ｉ）の化合物の能力を試験するため、８匹の動物を交差研究に使用した。ラットを、床が網目のプレキシグラスの箱に個々に飼育し、あらゆる排泄物を回収するため、ケージの床の下に紙を敷いた。予め計量した餌を充填した餌ディスペンサ（ビーチャー）を、ラットに２時間与えた。餌摂取時間の終了時に、ラットを元のケージに戻した。各ラットは、実験の始まる前に体重を量り、この２時間の餌摂取時間中に消費した餌の量を記録した。試験化合物の種々の投与量又はビヒクルのいずれかを、２時間の摂食時間の６０分前に、経口投与した。陽性対照Rimonabant（ＳＲ１４１７１６）を、実験に含めた。繰り返しのある分散分析に続き、ポストホック試験(posthoc test)のStudent Neumann-Keulsを使用した。＊生理食塩水処理ラットと比較するとＰ<０．０５であった。
更に、疾患又は障害における式（Ｉ）の化合物の有用性は、文献において報告されている動物疾病モデルで実証してもよい。以下は、そのような動物疾病モデルの例である：ａ）マーモセットにおける甘い餌摂取の減少（Behavioural Pharm, 1998, 9, 179-181）；ｂ）マウスにおけるショ糖及びエタノール摂取の減少（Psychopharm. 1997,132, 104-106）；ｃ）ラットにおける運動活性及びプレイスコンディショニング（place conditioning）の増加（Psychopharm. 1998, 135, 324-332; Psychopharmacol 2000, 151 : 25-30);ｄ）マウスにおける自発運動活性（J. Pharm. Exp. Ther. 1996,277, 586-594）；ｅ）マウスにおけるアヘン自己投与の減少（Sci. 1999,283, 401-404）。
式（Ｉ）の化合物及び／又は薬学的に許容されうるその塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で；直腸内に、例としては坐剤の剤形で；非経口的に、例としては注射剤又は輸液の剤形で；或いは局所的に、例としては軟膏剤、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、並びに所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料であるばかりでなく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、並びに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、並びに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の用量は、コントロールされるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、並びに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の症例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mg、特に約１〜１００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１又は数単位の１日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含有する。
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
実施例
ＭＳ＝質量分析、ＩＳＰ＝イオンスプレー（陽イオン）、ｍ．ｐ．＝融点、ａｑ.＝水溶液、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＮＭＲ＝核磁気共鳴分析法、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー。
実施例１
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（３．３６ｇ、９mmol）を塩化メチレン（１３５ml）に溶解した。ピペリジン（１．３３ml、１３．５mmol）及びエチルジソピルアミン（２．３ml、１３．５mmol）を室温にて加えた。反応を室温にて一晩撹拌し、１N ＨＣｌ水溶液で２回、１N ＮａＯＨ水溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：４／１ ヘキサン／酢酸エチル）により精製した。生成物をジエチルエーテルに懸濁し、濾過して白色の結晶質固体(１．９８g、５２%)を得た。融点:１６３〜１６４℃。
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニルの調製：
塩化スルホニル誘導体を、特許文献（WＯ9218490, EP544166）に従って調製した。
方法Ａ
方法Ａは、市販のアミンから出発して２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホンアミドを調製するための一般的方法である：
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（９３mg、０．２５mmol）をピリジン（１ml）に溶解した。適切なアミン（０．２５mmol）を加え、反応を６０℃に一晩加熱した。水を加え、固体と油状物にそれぞれ分離した。水相をデカントし、残渣をアセトニトリルで撹拌した。固体が沈澱し、それを濾取し、少量のアセトニトリルで洗浄し、高真空にて乾燥させた後、生成物を得た。
下記実施例は、一般的方法Ａを使用して調製した：
実施例２
１−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペラジンの調製
Figure 0004202319
アミンとして４−（４−クロロフェニル）ピペラジン（４９．２mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を白色の固体（２７mg、２０％）として得た。
Figure 0004202319
実施例３
１−（２，３−ジメチル−フェニル）−４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペラジンの調製
Figure 0004202319
アミンとして４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（５６．７mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を白色の固体（８mg、６％）として得た。
Figure 0004202319
実施例４
１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペラジンの調製
Figure 0004202319
アミンとして４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（６６．９mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を黄色の固体（３２mg、２３％）として得た。
Figure 0004202319
実施例５
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンの調製
Figure 0004202319
アミンとして４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（４５．１mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を明黄色の固体（６６．４mg、５１％）として得た。
Figure 0004202319
実施例６
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジンの調製
Figure 0004202319
アミンとして４−（３−クロロフェニル）ピペラジン（４９．２mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を明黄色の固体（９１．４mg、６８％）として得た。
Figure 0004202319
実施例７
４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−モルホリンの調製
Figure 0004202319
アミンとしてモルホリン（２１．８mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を白色の固体（５１．１mg、４８％）として得た。
Figure 0004202319
実施例８
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−フェニル−ピペラジンの調製
Figure 0004202319
アミンとして４−フェニルピペラジン（４０．６mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を明黄色の固体（７８．７mg、６３％）として得た。
Figure 0004202319
実施例９
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピロリジンの調製
Figure 0004202319
アミンとしてピロリジン（１７．８mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を白色の固体（６７．８mg、６７％）として得た。
Figure 0004202319
実施例１０
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジンの調製
Figure 0004202319
アミンとして４−（３−メトキシフェニル）ピペラジン二塩酸塩（６６．３mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を白色の固体（７５．９mg、５８％）として得た。
Figure 0004202319
実施例１１
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジンの調製
Figure 0004202319
アミンとして４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン二塩酸塩（６６．３mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を明褐色の固体（７８．９mg、６０％）として得た。
Figure 0004202319
実施例１２
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンの調製
Figure 0004202319
アミンとして４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（４８．１mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を明黄色（６６．３mg、５０％）として得た。
Figure 0004202319
実施例１３
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジンの調製
Figure 0004202319
アミンとして４−（２−クロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（５８．３mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を明黄色の固体（８０．４mg、６０％）として得た。
Figure 0004202319
実施例１４
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジンの調製
Figure 0004202319
アミンとして４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン（４５．１mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を明黄色の固体（９２．８mg、７２％）として得た。
Figure 0004202319
実施例１５
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸フェネチル−アミドの調製
Figure 0004202319
アミンとしてフェニルエチルアミン（３０．３mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を白色の固体（４６．０mg、４０％）として得た。
Figure 0004202319
実施例１６
１−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペラジンの調製
Figure 0004202319
アミンとして４−（３，４−ジオキシメチレンフェニル）ピペラジン塩酸塩（６４．７mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を褐色の固体（４６．６mg、４２％）として得た。
Figure 0004202319
実施例１７
４−ベンジル−１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
アミンとして４−ベンジルピペリジン（４３．８mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を白色の固体（３７．６mg、２９％）として得た。
Figure 0004202319
方法Ｂ
方法Ｂは、市販のアミンから出発して、２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホンアミドを調製するための一般的方法である：
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（９３mg、０．２５mmol）をピリジン（１ml）に溶解した。適切なアミン（０．２５mmol）を加え、反応を６０℃に一晩加熱した。水を加え、固体と油状物にそれぞれ分離した。水相をデカントし、残渣をアセトニトリルで撹拌した。溶液を得て、それを分取逆相クロマトグラフィー（溶離剤として０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル／水の勾配を使用）に付し、溶離剤を蒸発させ乾燥させた後、生成物を得た。
下記の実施例は一般的方法Ｂを使用して調製した：
実施例１８
２−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの調製
Figure 0004202319
アミンとして１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン（３３．３mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を黄色の固体（３５mg、３０％）として得た。
Figure 0004202319
実施例１９
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸ベンジル−メチル−アミドの調製
Figure 0004202319
アミンとしてＮ−メチルベンジルアミン（３０．３mg、０．２５mmol）を使用して、標記化合物を黄色の固体（４８．３mg、４２％）として得た。
Figure 0004202319
実施例２０
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸ベンジルアミドの調製
Figure 0004202319
アミンとしてベンジルアミン（２６．８mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を明黄色の固体（２５．１mg、２２％）として得た。
Figure 0004202319
実施例２１
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−メチル−〔１，４〕ジアゼパンの調製
Figure 0004202319
アミンとしてＮ−メチルホモピペラジン（２８．５mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を明褐色の固体（２３．６mg、２１％）として得た。
Figure 0004202319
実施例２２
１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパンの調製
Figure 0004202319
アミンとして１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ホモピペラジン（６９．８mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を黄色の固体（７６．９mg、５２％）として得た。
Figure 0004202319
実施例２３
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸フェニルアミドの調製
Figure 0004202319
アミンとしてアニリン（２３．３mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を明黄色の固体（１８．２mg、１７％）として得た。
Figure 0004202319
実施例２４
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル〕−アミドの調製
Figure 0004202319
アミンとして２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（３７．８mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を明黄色の固体（６７．１mg、５５％）として得た。
Figure 0004202319
実施例２５
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−メチル−ピペラジンの調製
Figure 0004202319
アミンとしてＮ−メチルピペラジン（２５．０mg、０．２５mmol）を使用し、標記化合物を白色の固体（１１mg、１０％）として得た。
Figure 0004202319
実施例２６
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンの調製
Figure 0004202319
４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン塩酸塩（２．５６ｇ、１２mmol）を、塩化メチレン（１５０ml）に懸濁した。エチルジイソプロピルアミン（４．２ml、２５mmol）を加え、溶液を室温で１０分間撹拌した。２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（３．７２ｇ、１０mmol）を加え、反応を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル（１００ｇ、溶離剤：ジクロロメタン）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をｎ−ヘキサンで撹拌し、濾過し、乾燥させて、スルホンアミドを白色の結晶（３．８６ｇ、７５％）として得た。
Figure 0004202319
実施例２７
４−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンの調製
Figure 0004202319
４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１９．３７mg、０．１０mmol）を、塩化メチレン（２ml）中に懸濁した。エチルジイソプロピルアミン（０．０３５ml、０．２０mmol）を加え、溶液を室温で１０分間振とうした。２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（３７．２８mg、０．１０mmol）を加え、反応を室温で１２時間振とうした。ＨＣｌ水溶液（０．１N、１．０ml）を加え、混合物を３０分間振とうし、水層を除去し、有機相を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（充填物ＹＭＣ、ＯＤＳ−ＡＱ；２０％→９５％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製し、スルホンアミド（２．６mg、５％）を得た。
Figure 0004202319
実施例２８
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンの調製
Figure 0004202319
４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１５．９２mg、０．１０mmol）を、塩化メチレン（２ml）に懸濁した。エチルジイソプロピルアミン（０．０３５ml、０．２０mmol）を加え、溶液を１０分間室温で振とうした。２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（３７．２８mg、０．１０mmol）を加え、反応を室温で１２時間振とうした。ＨＣｌ水溶液（０．１N、１．０ml）を加え、混合物を３０分間振とうし、水層を除去し、有機相を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（充填物ＹＭＣ、ＯＤＳ−ＡＱ；２０％→９５％ ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）にて精製し、スルホンアミド（２３．６mg、４８％）を得た。
Figure 0004202319
実施例２９
ラセミ体１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
方法Ｃ
４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオール（６０mg、０．２mmol）及び（４−メトキシフェニル）−（２−クロロフェニル）−ジクロロメタン（５１mg、０．２mmol）を、トルエン（２ml）中で一晩還流した。反応を室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン）により精製して、生成物を無色の固体（４２mg、３９％）として得た。
Figure 0004202319
下記の実施例は、方法Ｃに従って調製された。
実施例３０
ラセミ体１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
出発材料として４−フルオロフェニル−２−クロロフェニル−ジクロロメタン（５７mg、０．２mmol）を使用し、標記化合物を無色の泡状物（６８mg、７１％）として得た。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２５ｇ、溶離剤：塩化メチレン）上で実施した。
Figure 0004202319
実施例３１
ラセミ体１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
出発材料として４−メチルフェニル−２−クロロフェニル−ジクロロメタン（５７mg、０．２mmol）を使用し、標記化合物を明黄色の泡状物（４６mg、４４％）として得た。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２５ｇ、溶離剤：塩化メチレン）上で実施した。
Figure 0004202319
実施例３２
ラセミ体１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
出発材料として４−メトキシフェニル−４−クロロフェニル−ジクロロメタン（６０mg、０．２mmol）を使用し、標記化合物を明赤色の固体（３５mg、３６％）として得た。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２５ｇ、溶離剤：塩化メチレン）上で実施した。
Figure 0004202319
実施例３３
ラセミ体１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
出発材料として４−メチルフェニル−４−クロロフェニル−ジクロロメタン（８５mg、０．３mmol）を使用し、標記化合物を無色の泡状物（１３８mg、９７％）として得た。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２５ｇ、溶離剤：４／１ ヘキサン／酢酸エチル）上で実施した。
Figure 0004202319
実施例３４
１−〔２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
出発材料としてビス−（４−クロロフェニル）−ジクロロメタン（６１mg、０．２mmol）を使用し、標記化合物を無色の固体（７７mg、７８％）として得た。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２５ｇ、溶離剤：塩化メチレン）上で実施した。
Figure 0004202319
実施例３５
ラセミ体１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ベンゾ〔１，３〕−ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
出発材料として４−フルオロフェニル−フェニル−ジクロロメタン（５１mg、０．２mmol）を使用し、粗生成物をジエチルエーテル中で撹拌し、濾過し、乾燥させた後、標記化合物を白色の結晶質固体（６６mg、７５％）として得た。融点：１２５〜１２６℃。
実施例３６
ラセミ体１−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
出発材料として４−メトキシフェニル−フェニル−ジクロロメタン（５３mg、０．２mmol）を使用し、標記化合物を白色の固体（５６mg、６２％）として得た。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２５ｇ、４／１ ヘキサン／酢酸エチル）上で実施した。
Figure 0004202319
実施例３７
ラセミ体１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンの調製
Figure 0004202319
出発材料として４−クロロフェニル−４−メチルフェニル−ジクロロメタン（５７mg、０．２mmol）及び４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−スルホニル〕−ベンゼン−１，２−ジオール（６９mg、０．２mmol）を使用し、残渣をヘキサン／酢酸エチル（４／１）に取り、１０分間撹拌し、固体を濾過し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの結晶質固体（９０mg、８０％）として得た。
Figure 0004202319
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−スルホニル〕−ベンゼン−１，２−ジオールの調製
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（３．２ｇ、６．２mmol）を、塩化メチレン（１００ml）に溶解した。トリフルオロ酢酸（５０ml）を滴加し、反応を室温にて５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル（１００ｇ、溶離剤として塩化メチレン、次に酢酸エチル）のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をエーテル／ヘキサンから結晶化させ、白色の固体（２．１ｇ、９６％）を得た。
Figure 0004202319
実施例３８
ラセミ体１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
出発材料として４−クロロフェニル−４−フルオロフェニル−ジクロロメタン（５７mg、０．２mmol）を使用し、標記化合物を無色の泡状物（７７mg、８１％）として得た。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２５ｇ、溶離剤：４／１ ヘキサン／酢酸エチル）上で実施した。
Figure 0004202319
実施例３９
ラセミ体１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
出発材料として２，４−ジクロロフェニル−４−フルオロフェニル−ジクロロメタン（６５mg、０．２mmol）を使用し、標記化合物を無色の泡状物（８１mg、８０％）として得た。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２５ｇ、溶離剤：４／１ ヘキサン／酢酸エチル）上で実施した。
Figure 0004202319
実施例４０
１−〔２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
出発材料としてビス−（４−フルオロフェニル）−ジクロロメタン（５５mg、０．２mmol）を使用し、標記化合物を無色の泡状物（７５mg、８２％）として得た。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２５ｇ、溶離剤：４／１ ヘキサン／酢酸エチル）上で実施した。融点：１４８〜１４９℃。
実施例４１
ラセミ体１−〔２−（３−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
出発材料として３−クロロフェニル−４−フルオロフェニル−ジクロロメタン（５８mg、０．２mmol）を使用し、標記化合物を無色の粘性油状物（８２mg、８６％）として得た。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２５ｇ、溶離剤：４／１ ヘキサン／酢酸エチル）上で実施した。
Figure 0004202319
実施例４２
ラセミ体１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
出発材料として２−クロロフェニル−４−クロロフェニル−ジクロロメタン（６１mg、０．２mmol）を使用し、標記化合物を無色の固体（４０mg、４１％）として得た。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（２５ｇ、溶離剤：ジクロロメタン）上で実施した。
Figure 0004202319
方法Ｄ
上記記載の実施例の調製に必要なビスアリール−ジクロロメタン誘導体を、文献の手順（R K. Ramchandani, R D. Wakharkar, A. Sudalai, tetrahedron Lett. 37 (23) (1996) 4063-4064）に従う下記方法Ｄにより調製した。
（４−メトキシフェニル）（２−クロロフェニル）−ジクロロメタンの調製：
三塩化アルミニウム（４００mg、３mmol）を、１，２−ジクロロエタン（１．４ml）に懸濁した。アルゴン下、０℃にて、２−クロロベンゾトリフルオリド（１８０mg、１mmol）を加えた。濃赤色の溶液を得、それにアニソール（１０８mg、１mmol）を加えた。反応を０℃で３時間撹拌した。それを氷に注ぎ、５分間撹拌し、塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させると、生成物が濃赤色の粘性油状物（４１６mg、１３８％）として残り、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
既知のビスアリール−ジクロロメタンはこの方法で調製した：
４−メチルフェニル−４−クロロフェニル−ジクロロメタン
ビス−（４−クロロフェニル）−ジクロロメタン
２−クロロフェニル−４−クロロフェニル−ジクロロメタン
（４−メトキシフェニル）（２−クロロフェニル）−ジクロロメタン
下記ビスアリール−ジクロロメタン誘導体は、文献においては未知であり、市販の出発材料から方法Ｄに従って調製した。化合物は、そのうちのいくつかがカラムクロマトグラフィーで不安定なので精製しなかったが、しかし精製せずに粗生成物として次の工程で使用した：
４−フルオロフェニル−２−クロロフェニル−ジクロロメタンの調製：
２−クロロベンゾトリフルオリド（１８０mg、１mmol）、ＡｌＣｌ3（４００mg、３mmol）及びフルオロベンゼン（９６mg、１mmol）から、明黄色の油状物（３８０mg、１３１％粗）。
４−メチルフェニル−２−クロロフェニル−ジクロロメタンの調製：
２−クロロベンゾトリフルオリド（１８０mg、１mmol）、ＡｌＣｌ3（４００mg、３mmol）及びトルエン（９２mg、１mmol）から、明黄色の油状物（３４５mg、１２０％粗）。
４−メトキシフェニル−４−クロロフェニル−ジクロロメタンの調製：
４−クロロベンゾトリフルオリド（１８０mg、１mmol）、ＡｌＣｌ3（４００mg、３mmol）及びアニソール（１０８mg、１mmol）から、ベンゾフェノンを含む（約３０％）赤色の固体（３４５mg、１２０％粗）。
４−クロロフェニル−４−フルオロフェニル−ジクロロメタンの調製：
４−クロロベンゾトリフルオリド（１８０mg、１mmol）、ＡｌＣｌ3（４００mg、３mmol）及びフルオロベンゼン（９６mg、１mmol）から、明黄色の油状物（３８２mg、１３１％粗）。
２，４−ジクロロフェニル−４−フルオロフェニル−ジクロロメタンの調製：
２，４−ジクロロベンゾトリフルオリド（２１５mg、１mmol）、ＡｌＣｌ3（４００mg、３mmol）及びフルオロベンゼン（９６mg、１mmol）から、明黄色の油状物（３８２mg、１１８％粗）。
３−クロロフェニル−４−フルオロフェニル−ジクロロメタンの調製：
３−クロロベンゾトリフルオリド（１８０mg、１mmol）、ＡｌＣｌ3（４００mg、３mmol）及びフルオロベンゼン（９６mg、１mmol）から、明黄色の油状物（３８４mg、１３２％粗）。
４−フルオロフェニル−フェニル−ジクロロメタンの調製：
ベンゾトリフルオリド（１４６mg、１mmol）、ＡｌＣｌ3（４００mg、３mmol）及びフルオロベンゼン（９６mg、１mmol）から、明黄色の油状物（３３５mg、１３１％粗）。
下記ビスアリール−ジクロロメタンは文献で既知であるが、その合成は記載されていない。これらの化合物を、方法Ｄを用いて調製した：
ビス−（４−フルオロフェニル）−ジクロロメタン（ＥＰ９６００８）の調製：
４−フルオロベンゾトリフルオリド（１６４mg、１mmol）、ＡｌＣｌ3（４００mg、３mmol）及びフルオロベンゼン（９６mg、１mmol）から、明黄色の油状物（３７７mg、１３８％粗）。
４−メトキシフェニル−フェニル−ジクロロメタン（R. Laatikainen, V.Kral, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 (8) (1985) 1091-1100; US 3824310）の調製：
ベンゾトリフルオリド（１４６mg、１mmol）、ＡｌＣｌ3（４００mg、３mmol）及びアニソール（１０８mg、１mmol）から、暗赤色の粘性油状物（３５２mg、１３２％粗）。
４−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオールの調製：
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペリジン（１．９２ｇ、４．５mmol）を、塩化メチレン（６９ml）に溶解した。室温にて、トリフルオロ酢酸（２０．７ml）及び水（８滴）を加えた。反応を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をｎ−ペンタンに３回取り、トリフルオロ酢酸を除去するため再び蒸発させた。残渣を、シリカゲル（１００ｇ、溶離剤：塩化メチレン、次に１／１９ メタノール／塩化メチレン）のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。生成物がジエチルエーテル／ｎ−ヘプタンから沈澱した。溶媒を蒸発させ、残渣をｎ−ペプタンで撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、生成物を白色の結晶質固体（１．１３ｇ、９７％）として得た。
Figure 0004202319
方法Ｅ
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg、０．２mmol）、適切なアミン（２２mg、０．２５mmol）及びエチルジイソプロピルアミン（３２mg、０．２５mmol）を、アセトニトリル（２ml）に溶解し、室温で３時間撹拌した。水（２０ml）を加え、反応を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、生成物を、白色の結晶質固体として得た。
活性化エステル、２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステルの調製は、文献（EP544166）に記載されている。
下記の実施例は、方法Ｅに従って調製された：
実施例４３
ラセミ体（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg、０．２mmol）及び３−ピロリジノール（２２mg、０．２５mmol）から、標記化合物を白色の結晶質固体（７３mg、９４％）として得た。融点：１０６〜１０７℃。
実施例４４
４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル）−ピペラジン−１−カルバルデヒドの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg、０．２mmol）及びホルミル−ピペラジン（３２mg、９０％純粋、０．２５mmol）から、標記化合物を白色の結晶質固体（７３mg、８８％）として得た。融点１７６〜１７７℃。
実施例４５
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg、０．２mmol）及び４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジン（２９mg、０．２５mmol）から、標記化合物を白色の結晶質固体（７６mg、９１％）として得た。融点１９７〜１９８℃。
実施例４６
（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル）−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg、０．２mmol）及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ（４，５）デカン（３６mg、０．２５mmol）から、標記化合物を白色の結晶質固体（７４mg、８３％）として得た。融点１５０〜１５１℃。
実施例４７
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg、０．２mmol）及びモルホリン（２２mg、０．２５mmol）から、標記化合物を白色の結晶質固体（６４mg、８２％）として得た。融点１４９〜１５０℃。
実施例４８
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg、０．２mmol）及び１−メチルピペラジン（２５mg、０．２５mmol）から、標記化合物を白色の結晶質固体（７２mg、９０％）として得た。融点：１１５〜１１６℃。
実施例４９
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg、０．２mmol）及び１−（２−プロピル）−ピペラジン（３２mg、０．２５mmol）から、標記化合物を無色の泡状物（８４mg、９８％）として得た。処理：水（２０ml）を加えた後、反応を室温で１時間撹拌した。塩化メチレンを加え、混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、高真空下で乾燥させた後、生成物を得た。
Figure 0004202319
実施例５０
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−オンの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル(８７mg、０．２mmol)、４−ピペリドン一水和物塩酸塩（３９mg、０．２５mmol)及びエチルジイソプロピルアミン（５８mg、０．４５mmol）から、標記化合物を明黄色の泡状物（７５mg、９４％）として得た。処理：水（２０ml）を加えた後、反応を室温で１時間撹拌した。塩化メチレンを加え、混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、高真空下で乾燥させた後、生成物を得た。
Figure 0004202319
実施例５１
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg、０．２mmol）、４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（３４mg、０．２５mmol）及びエチル−ジイソプロピルアミン（５８mg、０．４５mmol）から、標記化合物を無色の泡状物（７３mg、９１％）として得た。処理：水（２０ml）を加えた後、反応を室温で１時間撹拌した。塩化メチレンを加え、混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、高真空下で乾燥させた後、生成物を得た。
Figure 0004202319
実施例５２
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg，０．２mmol）、ピロリジン（１８mg、０．２５mmol）及びエチル−ジイソプロピルアミン（３２mg、０．２５mmol）から、標記化合物を明黄色の泡状物（７５mg、９１％）として得た。処理：水（２０ml）を加えた後、反応を室温で１時間撹拌した。塩化メチレンを加え、混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、高真空下で乾燥させた後、生成物を得た。
Figure 0004202319
実施例５３
ラセミ体１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 0004202319
方法Ｆ
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg、０．２mmol）、（ｒａｃ）−ニペコチン酸エチル（３６mg、０．２５mmol）及びエチル−ジイソプロピルアミン（３２mg、０．２５mmol）を、アセトニトリル（１ml）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（勾配としてアセトニトリル／水 ０．１％ギ酸）で精製し、生成物を白色の固体（２４．８mg、２７％）として得た。
Figure 0004202319
下記の実施例は、上記記載の方法Ｆに従って調製した。
実施例５４
〔４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg、０．２mmol）、１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）ピペラジン塩酸塩（６６mg、０．２５mmol）及びエチル−ジイソプロピルアミン（６４mg、０．５０mmol）から、標記化合物を白色の固体（４２．７mg、４１％）として得た。
Figure 0004202319
実施例５５
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg、０．２mmol）、１−（３−トリル）ピペラジン二塩酸塩（６２mg、０．２５mmol）及びエチル−ジイソプロピルアミン（９６mg、０．７５mmol）から、標記化合物を明黄色の固体（１４．０mg、１５％）として得た。
Figure 0004202319
実施例５６
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−メタノンの調製
Figure 0004202319
方法Ｇ
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（２１７mg、０．５mmol）、ピペリジン（４６mg、０．５５mmol）及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．１ml、０．６mmol）を、塩化メチレン（１０ml）に溶解した。溶液を室温で４時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル（２０ｇ、溶離剤：酢酸エチル）のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を白色の固体（１３５mg、７０％）として得た。
Figure 0004202319
下記の実施例は、方法Ｇに従って調製した：
実施例５７
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg、０．２mmol）、１−（２−トリル）ピペラジン二塩酸塩（６２mg、０．２５mmol）及びエチル−ジイソプロピルアミン（９６mg、０．７５mmol）から、標記化合物を明黄色の固体（１．１mg、１％）として得た。
Figure 0004202319
実施例５８
ラセミ体１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステルの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg、０．２mmol）、ラセミ体ピペコリン酸エチル（３９mg、０．２５mmol）及びエチル−ジイソプロピルアミン（３２mg、０．２５mmol）から、標記化合物を白色の固体（２２．６mg、２４％）として得た。
Figure 0004202319
実施例５９
〔４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg、０．２mmol）、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン塩酸塩（６６．９mg、０．２５mmol）及びエチルジイソプロピルアミン（６４mg、０．５０mmol）から、標記化合物を明黄色の固体（５８．３mg、５５％）として得た。
Figure 0004202319
実施例６０
〔４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg、０．２mmol）、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジン（６６．２mg、０．２５mmol）及びエチル−ジイソプロピルアミン（３２mg、０．２５mmol）から、標記化合物を白色の固体（３５．８mg、３０％）として得た。
Figure 0004202319
実施例６１
ラセミ体（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg、０．２mmol）、ラセミ体３−ヒドロキシメチルピペリジン（２８．８mg、０．２５mmol）及びエチル−ジイソプロピルアミン（３２mg、０．２５mmol）から、標記化合物を白色の固体（６．０mg、７％）として得た。
Figure 0004202319
実施例６２
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２′〕ビピラジニル−４−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg、０．２mmol）、１−（２−ピラジニル）ピペラジン（４１．１mg、０．２５mmol）及びエチル−ジイソプロピルアミン（３２mg、０．２５mmol）から、標記化合物を白色の固体（１９．０mg、２０％）として得た。
Figure 0004202319
実施例６３
（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（８７mg、０．２mmol）、１−（２−ピリジル）ピペラジン（４０．８mg、０．２５mmol）及びエチル−ジイソプロピルアミン（３２mg、０．２５mmol）から、標記化合物を白色の固体（５３．２mg、５７％）として得た。
Figure 0004202319
実施例６４
（４−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
方法Ｈ
４−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（３３６mg、１mmol）を、ジクロロメタン（１５ml）に溶解した。ＥＤＣＩ（２１０mg、１．１mmol）及び１−メチル−ピペラジン（２２０mg、２．２mmol）を加え、溶液を室温で５時間撹拌した。反応を濃縮し、残渣をシリカゲル（２０ｇ、溶離剤：ジクロロメタン中の５％メタノール）のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、生成物を白色の結晶（１５０mg、３７％）として得た。
Figure 0004202319
４−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸の調製：
４−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール（５．８ｇ、２０mmol）を、ＴＨＦ（４０ml）に溶解した。反応をアルゴン下、−７８℃に冷却した。ＴＭＥＤＡ（２．９ml、２０mmol）を加え、続いてｎ−ブチルリチウム（１２．５ml、ヘキサン中１．６N）を滴加した。反応を−７８℃で２時間撹拌した。二酸化炭素（２０ｇ）をその温度で加えた。反応を０℃に温め、水（８０ml）に注いだ。反応を酢酸エチルで２回抽出した。水層を１N ＨＣｌ水溶液で中和し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をｎ−ヘキサンに懸濁し、１０分間撹拌し、生成物を濾取して、酸を白色の固体（４．０ｇ、６０％）として得た。融点：１８９〜１９１℃。
４−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソールの調製：
３−フルオロカテコール（１２．８１ｇ、１００mmol）及びジクロロジフェニルメタン（２３．７１ｇ、１００mol）をトルエン（２５０ml）に溶解し、一晩加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル（２００ｇ、溶離剤：１／１ ジクロロメタン／ｎ−ヘキサン）のクロマトグラフィーに付して精製し、ケタールを白色の結晶質固体（２６．７４ｇ、９１％）として得た。融点：６５〜６７℃。
下記の実施例は、方法Ｈを使用して調製した：
実施例６５
（４−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
４−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（３３６mg、１mmol）、ＥＤＣＩ（２１０mg、１．１mmol）及びモルホリン（１９０mg、２．２mmol）から、標記化合物を白色の固体（１８３mg、４６％）として得た。クロマトグラフィーを、シリカゲル（２０ｇ、溶離剤：ジクロロメタン中５％メタノール）上で実施した。
Figure 0004202319
実施例６６
（４−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
４−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（３３６mg、１mmol）、ＥＤＣＩ（２１０mg、１．１．mmol）及びピペリジン（１８７mg、２．２mmol）から、標記化合物を白色の固体（１０３mg、２６％）として得た。クロマトグラフィーを、シリカゲル（２０ｇ、溶離剤：ジクロロメタン中の５％メタノール）上で実施した。
Figure 0004202319
実施例６７
（４，７−ジクロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
４，７−ジクロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（１５４mg、０．４mmol）、ＥＤＣＩ（８４mg、０．４４mmol）及びピペリジン（７５mg、０．８８mmol）から、標記化合物を白色の固体（２７mg、１５％）として得た。クロマトグラフィーを、シリカゲル（２０ｇ、溶離剤：酢酸エチル）上で実施した。
Figure 0004202319
４，７−ジクロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸の調製：
２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシ安息香酸（１ｇ、４．４８mmol）及びジクロロジフェニルメタン（２．１２ｇ、９．９６mmol）をトルエン（４０ml）に溶解し、２４時間加熱還流した。溶媒を冷却した後、残渣をシリカゲル（１００ｇ、溶離剤：ジクロロメタン、続いてジクロロメタン中の５％メタノール）のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、酸を白色の結晶（４９０mg、２８％）として得た。
Figure 0004202319
２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシ安息香酸の調製は、文献（EP416410）に記載されている。
実施例６８
（４，７−ジクロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
４，７−ジクロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（１５４mg、０．４mmol）、ＥＤＣＩ（８４mg、０．４４mmol）及びモルホリン（７７mg、０．８８mmol）から、標記化合物を白色の固体（８８mg、４９％）として得た。クロマトグラフィーを、シリカゲル（２０ｇ、溶離剤：酢酸エチル）上で実施した。
Figure 0004202319
実施例６９
（４，７−ジクロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
４，７−ジクロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（１１５mg、０．３mmol）、ＥＤＣＩ（６３mg、０．３３mmol）及びＮ−メチルピペラジン（６６mg、０．６６mmol）から、標記化合物を白色の固体（２８mg、２０％）として得た。クロマトグラフィーを、シリカゲル（２０ｇ、溶離剤：ジクロロメタン中の５％メタノール）上で実施した。
Figure 0004202319
実施例７０
（７−ブロモ−４−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
７−ブロモ−４−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（１００mg、０．２３mmol）、ＥＤＣＩ（４９mg、０．２５mmol）及びＮ−メチルピペラジン（５０mg、０．５０mmol）から、標記化合物を白色の固体（９mg、８％）として得た。クロマトグラフィーを、シリカゲル（２０ｇ、溶離剤：ジクロロメタン中の５％メタノール）上で実施した。
Figure 0004202319
７−ブロモ−４−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸の調製：
７−ブロモ−４−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステル（５２０mg、１．１６mmol）を、ＴＨＦ（６ml）に溶解した。水（６ml）中の水酸化リチウム水和物（１９０mg、４．６４mmol）を加えた。メタノール（２ml）を加えた後、反応を５時間加熱還流した。冷却した後、有機溶媒を蒸発させ、反応を水で希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をｎ−ヘキサンで撹拌した。生成物は、白色の固体（３５０mg、７０％）として沈澱し、それを濾過し、乾燥させた。
Figure 0004202319
７−ブロモ−４−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸メチルエステルの調製は、文献（EP 0544 166）に記載されている。
実施例７１
（７−ブロモ−４−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
７−ブロモ−４−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（１００mg、０．２３mmol）、ＥＤＣＩ（４９mg、０．２５mmol）及びピペリジン（５０mg、０．５０mmol）から、標記化合物を白色の固体（７mg、７％）として得た。クロマトグラフィーを、シリカゲル（２０ｇ、溶離剤：酢酸エチル）上で実施した。
Figure 0004202319
実施例７２
（７−ブロモ−４−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
７−ブロモ−４−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（１１００mg、０．２３mmol）、ＥＤＣＩ（４９mg、０．２５mmol）及びモルホリン（４４mg、０．５０mmol）から、標記化合物を白色の固体（４７mg、３９％）として得た。クロマトグラフィーを、シリカゲル（２０ｇ、溶離剤：酢酸エチル）上で実施した。
Figure 0004202319
実施例７３
（７−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ピペリジン（０．３ml、２mmol）及びエチルジイソプロピルアミン（０．５ml、３mmol）を、塩化メチレン（１０ml）に溶解した。塩化メチレン（３ml）に溶解した７−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化カルボニル（３５３mg、１mmol）を、室温で滴加した。反応を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１N ＨＣｌ水溶液、ブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル（２０ｇ、溶離剤：ジクロロメタン中の５％メタノール）のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、フェノールを白色の固体（１８０mg、４５％）として得た。
Figure 0004202319
７−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸の調製は、文献（K. S. Feldman, S. M. Ensel, J. Am. Chem. Soc. 115 (3) (1993) 1162-3.）に記載されている。
７−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化カルボニルの調製：
７−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（３３４mg、１mmol）を、クロロホルム（５ml）に溶解した。トリエチルアミンの１滴を加えた。４５〜５０℃で、塩化チオニル（０．３３ml、４．５mmol）を３０分以内に加えた。次に溶液を７０℃で６時間撹拌した。過剰の塩化チオニルを蒸発により除去した。粗７−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化カルボニルを、更に精製しないで次の工程に使用した。
実施例７４
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−カルボニル−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンの調製
Figure 0004202319
４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリジン塩酸塩（１０６mg、０．５mmol）を、塩化メチレン（１０ml）に懸濁した。エチルジイソプロピルアミン（１５０mg、１．２mmol）を、続いて２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ベンゾトリアゾール−１−イルエステル（１５０mg、０．５mmol）を加えた。反応を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル（２０ｇ、溶離剤：酢酸エチル）のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。アミドを白色の結晶（１７７mg、７５％）として得た。
Figure 0004202319
実施例７５
１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−メチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンの調製
Figure 0004202319
水素化アルミニウムリチウム（１３mg、０．３６mmol）をＴＨＦ（１０ml）に懸濁した。室温にて、ＴＨＦ（１．５ml）に溶解した（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル)−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル〕−メタノン（１０４mg、０．２２mmol）を、アルゴン下、滴加した。反応を２時間加熱還流した。水素化アルミニウムリチウム（５０mg）を加え、反応をアルゴン下、一晩加熱還流した。水素化アルミニウムリチウム溶液（０．３ml、ＴＨＦ中の１M溶液）を加え、反応を４時間加熱還流した。反応を冷却し（氷浴）、アルゴン下、水（０．４ml）とＴＨＦ（１．５ml）との混合物をゆっくりと加えた。反応を１０分間撹拌し、固体の炭酸カリウム（２ｇ）を加えた。反応を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、生成物を白色の粘性油状物（８５mg、８５％）として得た。
Figure 0004202319
実施例７８
Ｎ−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 0004202319
２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンを、ジクロロメタン（５ml）に溶解した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１ml、０．６mmol）及び塩化ベンゼンスルホニル（８８mg、０．５mmol）を加えた。反応を室温で５時間撹拌した。反応を、１N ＨＣｌ冷水溶液、１N ＮａＯＨ水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を溶離剤としてジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーに付して精製した。生成物を、ヘキサンから結晶化させて、生成物を白色の結晶（１２mg、６％）として得た。
Figure 0004202319
下記実施例７９〜８６（実施例８２を除いて）は、実施例７８の調製のために記載された方法を使用して調製した：
実施例７９
Ｎ，Ｎ−ビス（メチルスルホニル）−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン及びメタンスルホニルクロリドから、実施例７８の一般的方法に従って調製した。
オフホワイトの固体。
Figure 0004202319
実施例８０
Ｎ，Ｎ−ビス（ブチルスルホニル）−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン及びブタンスルホニルクロリドから、実施例７８の一般的方法に従って調製した。
Figure 0004202319
実施例８１
シクロヘキサンカルボン酸（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−アミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン及びシクロヘキサンカルボン酸クロリドから、実施例７８の一般的方法に従って調製した。
Figure 0004202319
実施例８２
ブタン−１−スルホン酸（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−アミドの調製
Figure 0004202319
Ｎ，Ｎ−ビス（ブチルスルホニル）−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン（実施例８０、７９mg、０．１５mmol）を、テトラヒドロフラン（４ml）に溶解した。テトラヒドロフラン（１M、０．１６ml、０．１６mmol）中のテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液を室温で滴加し、溶液を室温で一晩撹拌した。反応を３０分間加熱還流し、水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、溶媒としてジクロロメタンを使用するカラムクロマトグラフィーに付して精製した。ヘキサンから結晶化して、生成物を白色の結晶（４５mg、７４％）として得た。
Figure 0004202319
実施例８３
Ｎ−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ブチルアミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン及びブタン酸クロリドから、実施例７８の一般的方法に従って調製した。
Figure 0004202319
実施例８４
モルホリン−４−カルボン酸（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−アミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン及び４−モルホリンカルボニルクロリドから、実施例７８の一般的方法に従って調製した。
Figure 0004202319
実施例８５
ピペリジン−１−スルホン酸（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−アミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン及びピペリジン−１−塩化スルホニルから、実施例７８の一般的方法に従って調製した。
Figure 0004202319
実施例８６
ピペリジン−１−カルボン酸（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−アミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン及びピペリジン塩化カルボニルから、実施例７８の一般的方法に従って調製した。
Figure 0004202319
実施例８７
〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） （２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
アセトニトリル（２．０ml）中の１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシラート（３００mg、０．６８９mmol）の混合物に、モルホリン（１００mg、１．１５mmol、１．６７当量）を０℃で加えた。１０分後、冷却浴を除去し、反応を２０℃で３時間撹拌した。反応を水とジクロロメタンに分配した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブランと水で洗浄し、次に真空下で乾燥させて、標記化合物（２６７mg、定量）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８８．４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレートを、文献の手順（EP 544166）に従って調製した。
ｂ） （３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
トリフルオロ酢酸（４ml）中の（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン（２７０mg、０．７mmol）の冷却した（０℃）溶液に、トリエチルシラン（１６０mg、１．３８mmol、１．９６当量）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１４７mg、９５％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２０．３（〔Ｍ−Ｈ〕−）。
ｃ） （４−クロロ−フェニル）−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノンの調製
三塩化アルミニウム（１４４ｇ、１．０８mol）を、ニトロベンゼン（４５０ml）の冷却した（０℃）溶液に加えた。ニトロベンゼン（２００ml）中の４−クロロベンゾイルクロリド１２８．５ml、１mol）の溶液を、ゆっくりと加えた。３−フルオロアニソール（１０８．５ml、０．９５mol）をゆっくりと加えた。反応混合物を２０℃で一晩撹拌し、氷水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。温かい溶液をクロロヘキサンに注いだ。固体を濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、標記化合物（１０４．５ｇ、４１％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４（〔Ｍ〕＋）。
ｄ） ４−クロロ−２′−フルオロ−４′−メトキシ−ジクロロジフェニルメタンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０３１ml、０．４mmol、１当量）を、塩化チオニル（０．６ml）中の（４−クロロ−フェニル）−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノン（１０６mg、０．４mmol、１当量）の溶液に加えた。反応混合物を還流下１８時間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去して、標記化合物を橙色の油状物（１３５mg、８７％）として得た。
Figure 0004202319
ｅ） 〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
トルエン（１．７ml）中の（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（３７．７mg、０．１６９mmol）及び２−フルオロ−４−メトキシ−４′−クロロジフェニルジクロロメタン（６７．５mg、０．１７５mmol）の溶液を、４２時間中、加熱還流した。反応混合物を冷却し、シリカに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４６mg、５８％）を黄色の半固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例８８
４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリンの調製
Figure 0004202319
ａ） ４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−モルホリンの調製
テトラヒドロフラン（２ml）中の〔３，４−〔（ジフェニルメチレン）ジオキシ〕フェニル〕塩化スルホニル(２０２mg、０．５４mmol)の溶液に、モルホリン（５２mg、０．５９６mmol、１．１当量）及びカリウムtert−ブトキシド（７３mg、０．６５mmol、１．２当量）を加えた。反応混合物を２０℃で４８時間撹拌し、塩酸水溶液（１N）とジクロロメタンに分配した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を重炭酸水溶液とブラインで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１７９mg、７８％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．５（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
〔３，４−〔（ジフェニルメチレン）ジオキシ〕フェニル〕塩化スルホニルを、文献の手順（EP 544166及びWO 9218490）に従って調製した。
ｂ） ４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオールの調製
標記化合物を、４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−モルホリン（実施例８８ａ）から、実施例８７ｂの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５７．９（〔Ｍ−Ｈ〕）。
ｃ） ４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリンの調製
標記化合物を、４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例８８ｂ）及び２−フルオロ−４−メトキシ−４′−クロロジフェニルジクロロメタン（実施例８７ｄ）から、実施例８７ｅの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．９（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例８９
〔２−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） （４−メトキシフェニル）−（３−ニトロフェニル）−メタノンの調製
１，２−ジクロロエタン（１４０ml）中のアニソール（１７．７ml、０．１６２mol、１．０当量）と三塩化アルミニウム（２６．９ｇ、０．２０２mol、１．２５当量）の冷（０℃）混合物に、３−ニトロベンゾリルクロリド（３０ｇ、０．１６２mol）をゆっくりと加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注いだ。濃縮塩酸（５ml）を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３５．１ｇ、８４％）を橙色の固体として得た。融点:８８〜８９℃。
ｂ） ４−メトキシ−３′−ニトロ−ジクロロジフェニルメタンの調製
標記化合物を、（４−メトキシフェニル）−（３−ニトロフェニル）−メタノン（実施例８９ａ）から、実施例８７ｄの一般的方法に従って調製した。黄色の油状物。
Figure 0004202319
ｃ） 〔２−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−１−イル−メタノン（実施例８７ｂ）及び４−メトキシ−３′−ニトロ−ジクロロジフェニルメタン（実施例８９ｂ）から、実施例８７ｅの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６３．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例９０
〔４−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例８８ｂ）及び４−メトキシ−３′−ニトロ−ジクロロジフェニルメタン（実施例８９ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９９（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例９１
〔４−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−２−イル〕−ベンゾニトリルの調製
Figure 0004202319
ａ） ４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゾニトリル
標記化合物を、４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゾニトリルから、実施例８７ｄの一般的方法に従って調製した。黄色の油状物。
Figure 0004202319
ｂ） ４−シアノ−４−メトキシ−ジクロロジフェニルメタンの調製
標記化合物を、４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ベンゾニトリル（実施例９１ａ）から、実施例８７ｄの一般的方法に従って調製した。黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｃ） ４−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−２−イル〕−ベンゾニトリルの調製
標記化合物を、（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−１−イル−メタノン（実施例８７ｂ）及び４−シアノ−４−メトキシ−ジクロロジフェニルメタン（実施例９１ｂ）から、実施例８７ｅの一般的方法に従って調製した。黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４３．４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例９２
４−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−２−イル〕−ベンゾニトリルの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例８８ｂ）及び４−シアノ−４−メトキシ−ジクロロジフェニルメタン（実施例９１ｂ）から、実施例８８ｃの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７９．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例９３
〔２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） （２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンの調製
ニトロベンゼン（４５０ml）中の三塩化アルミニウム（１４４ｇ、１．０８mol、１．１３当量）の冷（５℃）混合物に、ニトロベンゼン（２００ml）中の４−フルオロベンゾイルクロリド（１２０ml、１mol、１．０５当量）の溶液をゆっくりと加えた。３−フルオロアニソール（１０８．５ml、０．９５mol）を、反応混合物にゆっくりと加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、氷−水に注いだ。水層をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。粗混合物をシクロヘキサン中で結晶化させ、濾過し、固体をシクロヘキサンで洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、標記化合物（５７．７８ｇ、２５％）を白色の固体として得た。
融点：８９．７〜９０．１℃。
ｂ） ２−フルオロ−４−メトキシ−４′−フルオロ−ジクロロジフェニルメタンの調製
標記化合物を、（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例９３ａ）から、実施例８７ｄの一般的方法に従って調製した。黄色の半固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｃ） 〔２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−１−イル−メタノン（実施例８７ｂ）及び２−フルオロ−４−メトキシ−４′−フルオロ−ジクロロジフェニルメタン（実施例９３ｂ）から、実施例８７ｅの一般的方法に従って調製した。褐色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４．５（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例９４
４−〔２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、４−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例８８ｂ）及び２−フルオロ−４−メトキシ−４′−フルオロ−ジクロロジフェニルメタン（実施例９３ｂ）から、実施例８８ｃの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例９５
（６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒドの調製
ジクロロメタン（４０ml）中の６−フルオロベラトルムアルデヒド（２ｇ、１０．９mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素（１M、４４ml、４４mmol、４．０当量）の溶液を加えた。反応を室温にし、一晩撹拌した。反応混合物を、氷水とジエチルエーテルに分配した。水層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。揮発性物質を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．７１mg、定量）を暗色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５６．０（〔Ｍ〕＋）。
ｂ） ４，５−ビス−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドの調製
アセトン（１L）中の２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４４．０ｇ、２８２mmol）の溶液に、炭酸カリウム（３９．０ｇ、０．２８２mmol、１．０当量）及びベンジルブロミド（３３．５ml、０．２８２mmol、１．０当量）を加えた。反応混合物を２０℃で一晩撹拌した。混合物をデカライトパッドで濾過した。蒸発の後、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５．３４ｇ、６％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３６．１（〔Ｍ〕）。
ｃ） ４，５−ビス−ベンジルオキシ−２−フルオロ−安息香酸の調製
アセトン（８６．０ml）中の４，５−ビス−ベンジルオキシ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．１５ｇ、６．３９mmol）の冷（０℃）溶液に、Jones試薬（４．３ml）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１９時間撹拌した。プロパノール（０．４３ml）を加え、反応混合物を２０℃で４０分間撹拌した。粗混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、水（５０ml）に注いだ。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物（１．８２ｇ、８１％）を、白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１．１（〔Ｍ−Ｈ〕−）。
Jones試薬：水（１．３ml）中の酸化クロム（８２６mg、８．３mmol）の冷（０℃）溶液に、濃硫酸（０．８６ml）をゆっくりと加えた。溶液を水（２．１５ml）で希釈した。
ｄ） （４，５−ビス−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
標記化合物を、４，５−ビス−ベンジルオキシ−２−フルオロ−安息香酸（実施例９５ｃ）及びピペリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２０．５（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｅ） （２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
標記化合物を、（４，５−ビス−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（実施例９５ｄ）から、実施例８７ｂの一般的方法に従って調製した。無色の半固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４０．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｆ） （６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
標記化合物を、（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（実施例９５ｅ）及びジクロロジフェニルメタンから、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。無色の半固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例９６
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（実施例９５ｅ）及び２，４−ジクロロ−４′−フルオロ−クロロジフェニルジクロロメタン（実施例１０８ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０４．３（〔Ｍ−Ｃ5Ｈ10Ｎ＊〕＋）。
実施例９７
〔６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ４−フルオロジフェニルジクロロメタンの調製
標記化合物を、ベンゾトリフルオリド及びフルオロベンゼンから、実施例１０８ｂの一般的方法に従って調製した。黄色の油状物。
Figure 0004202319
ｂ） 〔６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
標記化合物を、（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（実施例９５ｅ）及び４−フルオロジフェニルジクロロメタン（実施例９７ａ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例９８
〔２−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ２−クロロ−４′−メトキシ−ジフェニルジクロロメタンの調製
標記化合物を、２−クロロルベンゾトリフルオリド及びアニソールから、実施例１０８ｂの一般的方法に従って調製した。褐色の油状物。
Figure 0004202319
ｂ） 〔２−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
標記化合物を、〔２−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン（実施例９５ｅ）及び２−クロロ−４′−メトキシ−ジフェニルジクロロメタン（実施例９８ａ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６８．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例９９
（６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） （４，５−ビス−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、４，５−ビス−ベンジルオキシ−２−フルオロ−安息香酸（実施例９５ｃ）及びモルホリンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２１．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｂ） （２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、（４，５−ビス−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例９９ａ）から、実施例８７ｂの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２４２．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｃ） （６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例９９ｂ）及びジクロロジフェニルメタンから、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１００
〔６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例９９ｂ）及び４−フルオロジフェニルジクロロメタン（実施例９７ａ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１０１
〔２−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例９９ｂ）及び２−クロロ−４′−メトキシ−ジフェニルジクロロメタン（実施例９８ａ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２４．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１０２
（６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） （４，５−ビス−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノンの調製
標記化合物を、４，５−ビス−ベンジルオキシ−２−フルオロ−安息香酸（実施例９５ｃ）及び１−（４−フルオロフェニル）ピペラジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。明黄色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｂ） （２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノンの調製
標記化合物を、（４，５−ビス−ベンジルオキシ−２−フルオロ−フェニル）−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノン（実施例１０２ａ）から、実施例８７ｂの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３５．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｃ） （６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノンの調製
標記化合物を、（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノン（実施例１０２ｂ）及びジクロロジフェニルメタンから、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明褐色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９９．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１０３
〔６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノン（実施例１０２ｂ）及び４−フルオロジフェニルジクロロメタン（実施例９７ａ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。灰色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１７．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１０４
〔２−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノン（実施例１０２ｂ）及び２−クロロ−４′−メトキシ−ジフェニルジクロロメタン（実施例９８ａ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。橙色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６３．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１０５
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ２，４−ジクロロ−４′−メトキシ−ジフェニルジクロロメタンの調製
標記化合物を、２，４−ジクロロベンゾトリフルオリド及びアニソールから、実施例１０８ｂの一般的方法に従って調製した。赤色の油状物。
Figure 0004202319
ｂ） 〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
標記化合物を、（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（実施例９５ｅ）及び２，４−ジクロロ−４′−メトキシ−ジフェニルジクロロメタン（実施例１０５ａ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。橙色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０２．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１０６
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例９９ｂ）及び２，４−ジクロロ−４′−メトキシ−ジフェニルジクロロメタン（実施例１０５ａ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１０７
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノン（実施例１０２ｂ）及び２，４−ジクロロ−４′−メトキシ−ジフェニルジクロロメタン（実施例１０５ａ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。褐色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９７．２（（〔Ｍ〕＋）。
実施例１０８
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジオールの調製
ジクロロメタン（１０６ml）中の４−フルオロベラトロール（５．０ｇ、３２mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、ジクロロメタン中のトリブロモボランの溶液（１M、９６ml、９６mmol、３．０当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を２０℃に温め、一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。揮発性物質を真空下で除去した。褐色の固体をクロロホルム（５０ml）及びジクロロメタン（１０ml）で希釈した。四塩化炭素（５ml）中の臭素の溶液をゆっくりと加えた。３時間後、揮発性物質を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６．５１ｇ、９８％）を褐色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０７．９（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｂ） ２，４−ジクロロ−４′−フルオロ−ジフェニルジクロロメタンの調製
１，２−ジクロロエタン（７ml）中の三塩化アルミニウム（２．０２ｇ、１５mmol、３．０当量）の冷却した（０℃）懸濁液に、２，４−ジクロロベンゾトリフルオリド（１．１ｇ、５mmol）を、続いてフルオロベンゼン（０．４８３ｇ、５mmol、１．０当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を０〜５℃で５時間撹拌し、次に氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。揮発性物質を真空下で除去し、標記化合物（１．６３ｇ、定量）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５．０（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｃ） ５−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソールの調製
４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジオール（６．４３ｇ、３１．１mmol）と２，４−ジクロロ−４′−フルオロ−クロロジフェニルジクロロメタン（１０．０７ｇ、３１．１mmol、１．０当量）の混合物を、１８０℃で２０分間、撹拌しながら加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、シリカに吸収させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（９．９８ｇ、７０％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５７．９（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｄ） 〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸の調製
ジエチルエーテル（２５０ml）中の５−ブロモ−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール（１６．５ｇ、３６．０mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液（１．６M、２３ml、３６．０mmol、１．０当量）をゆっくりと加えた。−７８℃で１時間後、固体の二酸化炭素（約５０ｇ）を溶液に加え、反応を２０℃に温めた。２０℃で１６時間後、反応混合物を水（１５０ml）、酢酸エチル（１．５L）及び塩酸（１N、１５０ml）に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。揮発性物質を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１０．７３ｇ、６９％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．３（〔Ｍ−Ｈ〕−）。
ｅ） 〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ml）中の〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（３８０mg、０．８９８mmol）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１８９mg、１．１７mmol、１．３当量）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。モルホリン（１９６mg、２．２４mmol、２．５当量）を加え、反応を９０℃で８時間撹拌した。反応混合物を塩酸（１N）と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインと水で洗浄し、揮発性物質を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３６７mg、８３％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３．４３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１１０
（６−メチル−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ４−ブロモ−５−メチルピロカテコールの調製
クロロホルム（１．２L）とジクロロメタン（３００ml）中のホモベラトロール（１３６．４ｇ、１．１mol）の溶液に、四塩化炭素（２５０ml）中の臭素溶液（６６ml、１．２８mol、１．２当量）をゆっくりと加えた。５時間後、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に中和し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空下で除去して、標記化合物を、明褐色の固体として得た。融点：９２〜９８℃。
ｂ） ５−ブロモ−６−メチル−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソールの調製
標記化合物を、４−ブロモ−５−メチルピロカテコール及びジフェニルジクロロメタンから、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６８．０（〔Ｍ＋Ｈ＋〕）。
ｃ） ６−メチル−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸リチウム塩の調製
テトラヒドロフラン（１４０ml）中の５−ブロモ−６−メチル−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール（実施例１１０ｂ、９１．８ｇ、２５０mmol）の冷（−７０℃）溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウム溶液（１７０ml、１．６M、１．１当量）及びテトラヒドロフラン（１００ml）をゆっくりと加えた。１５分後、過剰量の固体の二酸化炭素を加えた。反応を室温に温めた。固体を濾過し、真空下で乾燥させ、標記化合物（７９．４ｇ、７７％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５．２（〔Ｍ＋２Ｌｉ〕）。
ｄ） （６−メチル−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ml）中の６−メチル−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸リチウム塩（１０１．５mg、０．３mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ウロニウム−ヘキサフルオロホスファート（１１４mg、０．３mmol、１．０当量）を加えた。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。ピペリジン（２６mg、０．３mmol、１．０当量）を加え、反応混合物を２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７３mg、６１％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４００．２
実施例１１１
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ４，４′−ジフルオロ−ジフェニルジクロロメタンの調製
標記化合物を、４，４′−ジフルオロベンゾフェノンから、実施例８８ｄの一般的方法に従って調製した。黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２（〔Ｍ−Ｈ〕＋）。
ｂ） 〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例８７ｂ）及び４，４′ジフルオロ−ジフェニルジクロロメタン（実施例１１１ａ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１１２
（６−ブロモ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ６−ブロモ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸の調製
ピリジン（５２ml）と水（２６ml）中の５−ブロモ−６−メチル−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール（５．２０ｇ、１４．１mmol、実施例１１０ｂ）の溶液に、過マンガン酸カリウム（６．７１ｇ、４２．５mmol、３．０当量）を室温にて加えた。３時間後、反応混合物を、酢酸エチルと塩酸（１N）に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。蒸発させた後、残渣をシリカに吸収させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４．６５６ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９５．０（〔Ｍ−Ｈ〕−）。
ｂ） （６−ブロモ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
標記化合物を、６−ブロモ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１１２ａ）及びピペリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６４．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１１３
（＋）−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、ラセミ体〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１０８ｅ）から、分取キラルＨＰＬＣ（ChiralPak AD）により調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１１４
（−）−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、ラセミ体〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１０８ｅ）から、分取キラルＨＰＬＣ（ChiralPak AD）により調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９３．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１１５
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，４−ジクロロ−４′−フルオロ−ジフェニルジクロロメタン（実施例１０８ｂ）及び（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例８７ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明黄色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７４．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１１６
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，４−ジクロロ−４′−フルオロ−ジフェニルジクロロメタン（実施例１０８ｂ）及び（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノンから、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明黄色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１１７
（６−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） （６−クロロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸及びピペリジンから、実施例２１８ｃの一般的方法に従って調製した。無色の固体、融点：１３８〜１３９℃。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６７．９（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｂ） （２−クロロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、（６−クロロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（実施例１１７ａ）から、実施例２１８ｂの一般的方法に従って調製した。明灰色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５６．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｃ） （６−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
標記化合物を、α，α−ジフェニルジクロロメタン及び（２−クロロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン（実施例１１７ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。無色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８．１（〔Ｍ〕＋）。
実施例１１８
（６−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、α，α−ジフェニルジクロロメタン及び（２−クロロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例２１８ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２．０（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１１９
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸エチル−メチル−アミドの調製
Figure 0004202319
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）中の〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ、２２０mg；０．５２mmol；１当量）の溶液に、カルボニルジイミダゾール（１１０mg；０．６８mmol；１．３当量）を加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のエチル−メチルアミン溶液（１M、１ml；１．３mmol；２．５当量）を加え、反応混合物を２０℃で４日間撹拌した。分取ＨＰＬＣ（YMC pro C18）により精製して、標記化合物をＤＭＳＯ原液１０ｍＭとして得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６４．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１２０
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸メチル−プロピル−アミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及びメチル−プロピルアミンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．２（〔Ｍ〕＋）
実施例１２１
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び２−メチル−ピロリジンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１２２
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸アゼパン−１−イルアミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び１−アミノホモピペリジンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９．３（〔Ｍ〕＋）。
実施例１２３
アゼチジン−１−イル−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及びアゼチジンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１２４
アゼパン−１−イル−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−メタノン〕の調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及びアザシクロヘプタンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０４．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１２５
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及びＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−メチルアミドから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４９．４（〔Ｍ〕＋）。
実施例１２６
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０．４（〔Ｍ〕＋）。
実施例１２７
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び２Ｒ−ヒドロキシメチル−ピロリジンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１２８
１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル〕−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ジメチルアミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び２Ｒ−カルボン酸ジメチルアミンピロリジンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４７．３（〔Ｍ〕＋）。
実施例１２９
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸シクロブチルアミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及びシクロブチルアミンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．３（〔Ｍ〕＋）。
実施例１３０
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及びＮ−アミノモルホリンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１３１
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２′〕ビピラジニル−４−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び１−（２−ピラジニル）−ピペラジンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６９．３（〔Ｍ〕＋）
実施例１３２
１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル〕−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸アミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及びピロリジン−２Ｓ−カルボン酸アミドから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９．３（〔Ｍ〕＋）。
実施例１３３
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及びｔｅｒｔ−ブトキシ−アミンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１３４
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸シクロペンチルアミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及びシクロペンチルアミンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．３（〔Ｍ〕＋）。
実施例１３５
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１３６
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−チオモルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及びチオモルホリンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１３７
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸イソプロピルアミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及びイソプロピルアミンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６４．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１３８
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及びピロリジンアミンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．３（〔Ｍ〕＋）。
実施例１３９
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及びメトキシ−メチル−アミンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１４０
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び３Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１４１
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ビス−シクロプロピルメチル−アミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及びビス−シクロプロピルメチル−アミンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３０．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１４２
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び４−フルオロ−ピペリジンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３０．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１４３
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ（４．５）デカンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４８．３（〔Ｍ〕＋）。
実施例１４４
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び４−ヒドロキシメチル−ピペリジンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０．３（〔Ｍ〕＋）。
実施例１４５
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０．３（〔Ｍ〕＋）。
実施例１４６
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及びピロリジンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．１（〔Ｍ〕＋）。
実施例１４７
Ｎ−｛１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル〕−ピロリジン−３Ｓ−イル｝−アセトアミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び３Ｓ−アセトアミドピロリジンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３３．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１４８
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸シクロヘプチルアミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及びシクロヘプチルアミンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１８．３（〔Ｍ〕＋）。
実施例１４９
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸Ｎ′−ピリジン−２−イル−ヒドラジドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び２−ヒドラジノピリジンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．３（〔Ｍ〕＋）。
実施例１５０
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−アミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン−１−アミンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３４．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１５１
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び１，１−ジオキソ−１−チオモルホリンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４０．４（〔Ｍ〕＋）。
実施例１５２
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタ−８−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物は、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及びノルトロピンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３２．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１５３
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２Ｒ−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び２Ｒ−メトキシメチル−ピロリジンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１５４
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び３Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１５５
Ｎ−｛１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル〕−ピロリジン−３Ｒ−イル｝−アセトアミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び３Ｒ−アセトアミド−ピロリジンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３３．３（〔Ｍ〕＋）。
実施例１５６
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２Ｓ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び２Ｓ−ヒドロキシメチル−ピロリジンから、実施例１１９の一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例１５７
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタンチオンの調製
Figure 0004202319
〔２−（２，４）−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１０８ｅ、７９mg、０．１６mmol）及びLawesson試薬（３３mg、０．０８mmol）を、ベンゼン（１ml）中で４時間加熱還流した。反応混合物を真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７５mg、９２％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．０（〔Ｍ〕＋）。
実施例１５８
〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ２，４，４′−トリクロロジフェニルジクロロメタンの調製
標記化合物を、２，４−ジクロロ−ベンゾトリフルオリド及びクロロベンゼンから、実施例１０８ｂの一般的方法に従って調製した。褐色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３９．９（〔Ｍ〕＋）。
ｂ） ５−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソールの調製
標記化合物を、４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例１０８ａ）及び２，４，４′−トリクロロジフェニルジクロロメタン（実施例１５８ａ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．９（〔Ｍ〕＋）。
ｃ） ２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸の調製
標記化合物を、５−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール（実施例１５８ｂ）から、実施例１０８ｄの一般的方法に従って調製した。橙色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３７．０（〔Ｍ−Ｈ〕−）。
ｄ） 〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１５８ｃ）及びモルホリンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。橙色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１５９
６−（モルホリン−４−カルボニル）−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニトリルの調製
Figure 0004202319
ａ） （６−ブロモ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔ｌ，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、６−ブロモ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１１０ｃ）及びモルホリンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｂ） ６−（モルホリン−４−カルボニル）−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニトリルの調製
Ｎ−メチルピロリジノン（３ml）中の（６−ブロモ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（２０４mg、０．４３７mmol）とシアン化銅（１０２mg、１．１３９mmol，２．６当量）の混合物を、１６時間１９０℃にて加熱した。反応混合物を、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４．６５６ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１３．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１６０
〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１５８ｃ）及びピペリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．０（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１６１
〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１５８ｃ）及びピロリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．９（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１６２
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ２，２′，４，４′−テトラフルオロジフェニルジクロロメタンの調製
三塩化アルミニウム（５．３２ｇ、３９．９mmol）を、１，３−ジフルオロベンゼン（８ｇ、７０．１２mmol）に撹拌しながら加えた。混合物を約１０℃に冷却し、四塩化炭素（１４．５ml）を１時間かけて滴加した。混合物を３０℃で３．５時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、氷に注いだ。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を明褐色の固体として得、それを更に精製しないで使用した。
ＭＳ：ｍ／ｅ ２７３．０（〔Ｍ−Ｃｌ〕−）。
ｂ） 〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、２，２′，４，４′−テトラフルオロジフェニルジクロロメタン及び（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）モルホリン−４−イル−メタノン（実施例８７ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明褐色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６０．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１６３
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２′，４，４′−テトラフルオロジフェニルジクロロメタン（実施例１６２ａ）及び（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノンから、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。黄色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１６４
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ５−ブロモ−６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソールの調製
標記化合物を、４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例１０８ａ）及び４，４′−ジフルオロジフェニルジクロロメタン（実施例１１１ａ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。無色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７．９（〔Ｍ〕＋）。
ｂ） 〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノンの調製
標記化合物を、５−ブロモ−６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール（実施例１６４ａ）及び１−ピロリジン−塩化カルボニルから、実施例１６６ｂの一般的方法に従って調製した。明黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１６５
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、５−ブロモ−６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール（実施例１６４ａ）及び１−ピペリジン−塩化カルボニルから、実施例１６６ｂの一般的方法に従って調製した。黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４０．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１６６
〔２，２−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ５−ブロモ−６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソールの調製
標記化合物を、４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例１０８ａ）及びジフェニルジクロロメタンから、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．０（〔Ｍ＋Ｈ＋〕）。
ｂ） （６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
ジエチルエーテル（３００ml）中の５−ブロモ−６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール（１７．５９ｇ、４７．４mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（１．６M、３０ml、４８mmol、１．０当量）をゆっくりと加えた。４−モルホリン塩化カルボニル（８．５ｇ、５６．９mmol、１．２当量）を加える前に、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を２０℃に温め、重炭酸ナトリウム水溶液に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。揮発性物質を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１３．０ｇ、６８％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０６．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｃ） （２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、（６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンから、実施例８７ｂの一般的方法に従って調製した。明褐色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｄ） ４，４′−ジブロモジフェニルジクロロメタンの調製
標記化合物を、４−ブロモベンゾトリフルオリド及びブロモベンゼンから、実施例１０８ｂの一般的方法に従って調製した。明黄色の半固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９２．０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
ｅ） 〔２，２′−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１６６ｃ）及び４，４′−ジブロモジフェニルジクロロメタン（実施例１６６ｄ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明黄色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６４．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
実施例１６７
４−〔２，２−ビス−（４−シアノ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル〕−モルホリンの調製
Figure 0004202319
〔２，２′−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１６６e、４００mg、０．７１mmol、１．０当量）、シアン化銅（３８１mg、４．２６mmol、６．０当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３２．５mg、０．０３５mmol、０．０５当量）、テトラエチルアンモニウムシアニド（１１１mg、０．７１mmol、１．０当量）及び１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７８．７mg、０．１４２mmol、０．２当量）の混合物を、窒素でフラッシュした。脱ガスしたジオキサン（１０ml）を加え、反応混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、重炭酸ナトリウム水溶液、ブライン及び水で洗浄した。揮発性物質を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１４１mg、４４％）を明黄色の半固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．１（〔Ｍ＋Ｈ+〕）。
実施例１６８
４−〔２−（４−ブロモ−フェニル）−５−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−２−イル〕−ベンゾニトリルの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、副生成物として、実施例１６７の一般的方法に従って調製した。明黄色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０９．０（〔Ｍ＋Ｈ+〕）。
実施例１６９
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２′，４，４′−テトラフルオロジフェニルジクロロメタン（実施例１６２ａ）及び（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例９９ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明褐色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
実施例１７０
〔２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ジクロロビス（４−クロロフェニル）メタンの調製
標記化合物を、４，４′−ジクロロベンゾフェノンから実施例８７ｄの一般的方法に従って調製し、更に精製しないで使用した。黄色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４．０、３０６．０（〔Ｍ〕+）。
ｂ） 〔２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−イル−メタノンの調製
標記化合物を、ジクロロビス（４−クロロフェニル）メタン及び２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１６６ｃ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。ベイジュの泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７４．０、４７６．０（〔Ｍ〕＋）。
実施例１７１
〔６−クロロ−２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２′，４，４′−テトラフルオロジフェニルジクロロメタン（実施例１６２ａ）及び（２−クロロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例２１８ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明黄色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１７２
〔２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ２−クロロ−１−〔ジクロロ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル〕−４−フルオロ−ベンゼン
（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（０．２５ｇ、０．９９mmol及び五塩化リン（０．２１ｇ、１．０１mmol）を、アルゴン下で混合し、１５０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、氷に注いだ。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を、出発材料（３５％）及びモノ塩素化化合物（１５％）と共にＮＭＲによる所望の生成物の約５０％を含む、淡黄色の油状物（０．２ｇ）として得た。この混合物を更に精製しないで使用した。
ｂ） 〔２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
標記化合物を、２−クロロ−１−〔ジクロロ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル〕−４−フルオロ−ベンゼン（実施例１７２ａ）及び（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノンから、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明褐色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１７３
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ビス−（２−フルオロ−フェニル）−メタノンの調製
トルエン（３５ml）中の２−フルオロベンゼンボロン酸（２８０mg、２mmol）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．６３ｇ、５mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０mg、０．０２mmol）の撹拌した懸濁液に、窒素下、２−フルオロベンゾイルクロリド（６３４mg、４mmol）を滴加した。懸濁液を１００℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を炭酸水素カリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２１０mg、４６％）を得た。無色の液体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２１８．１（〔Ｍ〕+）。
ｂ） ビス−（２−フルオロフェニル）ジクロロメタンの調製
標記化合物を、ビス−（２−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例１７３ａ）から実施例１８２ａの一般的方法に従って調製し、更に精製しないで使用した。褐色の固体。
ｃ） 〔６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−１−イル−メタノン（実施例９９ｂ）及びビス−（２−フルオロフェニル）ジクロロメタン（実施例１７３ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明褐色で無定形の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
実施例１７４
〔２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ２，２′，４，４′−テトラクロロ−ジクロロジフェニルメタンの調製
標記化合物を、２，４−ジクロロベンゼンから実施例２０７ａの一般的方法に従って調製し、更に精製しないで使用した。白色の結晶。
融点：１３９〜１４２℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７３．９、３７５．９（〔Ｍ〕+）。
ｂ） 〔２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、２，２′，４，４′−テトラクロロ−ジクロロジフェニルメタン及び２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１６６ｃ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４１．９、５４３．９（〔Ｍ〕+）。
実施例１７５
４−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２′，４，４′−テトラフルオロジフェニルジクロロメタン（実施例１６２ａ）及び４−フルオロ−５−（モルホリン−１−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例２３４ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１７６
４−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，４−ジクロロ−４′−フルオロ−ジフェニルジクロロメタン及び４−フルオロ−５−（モルホリン−１−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例２３４ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
実施例１７７
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び４，４′−ジフルオロピペリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。黄色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６．１（〔Ｍ〕+）。
実施例１７８
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩から、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５８．０（〔Ｍ〕+）。
実施例１７９
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３Ｓ−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び３Ｓ−エトキシ−ピロリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。無色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２０．１（〔Ｍ〕+）。
実施例１８０
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（１Ｒ−フェニル−エチル）−アミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び（１Ｒ−フェニル−エチル）−アミンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。無色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６．１（〔Ｍ〕+）。
実施例１８１
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
ジクロロメタン（１．２ml）中のｍ−クロロ過安息香酸（７４mg、０．３mmol）の溶液を、ジクロロメタン（１．７ml）中の〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−チオモルホリン−４−イル−メタノン（実施例１３６）（１５３mg、０．３mmol)の冷却した（−２０℃）溶液に加えた。反応混合物を−２０℃で３時撹拌し、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を１０％重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１４１mg、８９％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２４．１（〔Ｍ〕+）．
実施例１８２
〔２，２−ビス−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ビス−（２−クロロフェニル）ジクロロメタンの調製
２，２′−ジクロロベンゾフェノン（５０２mg、２mmol）と五塩化リン（８３３mg、４mmol、２当量）の混合物を、１７０℃で２８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、冷水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空下で除去して、標記化合物（６２９mg、定量）を橙色の油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６．０（〔Ｍ〕+）。
ｂ） 〔２，２−ビス−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
ビス−（２−クロロフェニル）ジクロロメタン（実施例１８２、２５８mg、０．８４mmol、２．６当量）と（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例８７ｂ、７２mg、０．３２mmol）の混合物を、密閉管中１５０℃で５時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（６．８mg、４．５％）をオフホワイトの固体として得た。融点：９８℃。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７４．０（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
実施例１８３
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンの調製
標記化合物を、４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸及び４−トリフルオロメチル−塩化ベンゾイルから、実施例１７３ａの一般的方法に従って調製した。白色の結晶質固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１８．１（〔Ｍ〕+）。
ｂ） ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ジクロロメタンの調製
標記化合物を、ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（実施例１８３ａ）から実施例８７ｄの一般的方法に従って調製し、精製しないで使用した。褐色の固体。
ｃ） 〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−１−イル−メタノン（実施例９９ｂ）及びビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ジクロロメタン（実施例１８３ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明褐色で無定形の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４２．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
実施例１８４
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ビス−（３−フルオロフェニル）ジクロロメタンの調製
標記化合物を、ビス−（３−フルオロ−フェニル）−メタノンから実施例８７ｄの一般的方法に従って調製し、更に精製しないで使用した。褐色の固体。
ｂ） 〔〔６−フルオロ−２，２−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−１−イル−メタノン（実施例９９ｂ）及びビス−（３−フルオロフェニル）ジクロロメタン（実施例１８４ａ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。オフホワイトで無定形の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．１（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
実施例１８５
〔２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２−クロロ−１−〔ジクロロ−（４−フルオロ−フェニル）−メチル〕−４−フルオロ−ベンゼン（実施例１７２ａ）及び（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例８７ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明褐色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．３（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
実施例１８６
〔２，２−ビス−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、１，１′−（ジクロロメチレン）ビス〔３，４−ジフルオロ−ベンゼン及び（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノンから、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明褐色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
実施例１８７
〔２，２−ビス−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、１，１′−（ジクロロメチレン）ビス〔３，４−ジフルオロ−ベンゼン及び（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例８７ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。無色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６０．２（〔Ｍ＋Ｈ〕+）。
実施例１８８
〔２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ５−ブロモ−２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソールの調製
標記化合物を、２，２′，４，４′−テトラクロロ−ジクロロジフェニルメタン（実施例１７４ａ）及び４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例１０８ａ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。無色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０７．９、５０９．９（〔Ｍ〕+）。
ｂ） ２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸の調製
標記化合物を、５−ブロモ−２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソールから、実施例１０８ｄの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１．０、４７３．０（〔Ｍ−Ｈ〕−）。
ｃ） 〔２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノンの調製
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸及び３−ピロリジノールから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。明黄色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４１．９、５４３．９（〔Ｍ〕＋）。
実施例１８９
〔２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸及び４−ヒドロキシ−ピペリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。明黄色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５６．０、５５８．０（〔Ｍ〕＋）。
実施例１９０
２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸エチル−メチル−アミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸及びＮ−エチルメチルアミンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．０、５１６．０（〔Ｍ〕＋）。
実施例１９１
２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸及びジエタノールアミンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。明黄色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６０．０、５６２．０（〔Ｍ〕＋）。
実施例１９２
〔２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ５−ブロモ−２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソールの調製
標記化合物を、ジクロロビス（４−クロロフェニル）メタン（実施例１７０ａ）及び４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例１０８ａ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。無色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３７．９、４３９．９、４４１．９（〔Ｍ〕＋）。
ｂ） ２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸の調製
標記化合物を、５−ブロモ−２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソールから、実施例１０８ｄの一般的方法に従って調製した。黄色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０３．１、４０５．１（〔Ｍ−Ｈ〕−）。
ｃ） 〔２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
標記化合物を、２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸及びピペリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７２．１、４７４．１（〔Ｍ〕＋）。
実施例１９３
〔２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸及びピロリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．１、４６０．１（〔Ｍ〕＋）。
実施例１９４
〔２，２−ビス−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ２，２′−ジクロロ−４，４′ジフルオロジフェニルジクロロメタンの調製
ビス（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−メタノン（１．６ｇ、５．５７mmol）と五塩化リン（１．４ｇ、６．７２mmol）を、密封バイアル中で１６５℃にて５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、氷に注いだ。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を、所望の生成物と出発ケトン（ＮＭＲ）の約４：１の混合物からなる明褐色の油状物（１．４６ｇ）として得て、それを更に精製しないで使用した。
Figure 0004202319
ｂ） 〔２，２−ビス−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
標記化合物を、２，２′−ジクロロ−４，４′ジフルオロジフェニルジクロロメタン及び（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノンから、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明褐色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９０．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１９５
〔２，２−ビス−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、１，１′−（ジクロロメチレン）ビス〔３，４−ジフルオロ−ベンゼン〕及び（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例９９ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１９６
〔２，２−ビス−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ビス−（２，５−ジフルオロフェニル）ジクロロメタンの調製
標記化合物を、２，５−ジフルオロベンゼンから、実施例２０７ａの一般的方法に従って調製した。粘性で明褐色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０８．１（〔Ｍ〕＋）。
ｂ） 〔２，２−ビス−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−１−イル−メタノン（実施例９９ｂ）及びビス−（２，５−ジフルオロフェニル）ジクロロメタン（実施例１９６ａ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明褐色で無定形の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７７．１（〔Ｍ〕＋）。
実施例１９７
〔２，２−ビス−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２′−ジクロロ−４，４′ジフルオロジフェニルジクロロメタン（実施例１９４ａ）及び（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例８７ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明黄色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１９８
〔２，２−ビス−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２′−ジクロロ−４，４′ジフルオロジフェニルジクロロメタン（実施例１９４ａ）及び（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例９９ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１０．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例１９９
〔６−クロロ−２，２−ビス−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２′−ジクロロ−４，４′ジフルオロジフェニルジクロロメタン（実施例１９４ａ）及び（２−クロロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例２１８ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明褐色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２００
２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸アミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び水酸化アンモニウムから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２２（〔Ｍ〕＋）。
実施例２０１
〔２，２−ビス−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ４，４′−ジブロモ−２，２′−ジフルオロ−ベンゾフェノンの調製
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１５ｇ、０．１３mmol）を、アニソール（１５ml）に溶解した。１−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨードベンゼン（２．０ｇ、６．６mmol）、４−ブロモ−２−フルオロベンゼンボロン酸（１．４５ｇ、６．６mmol)及び炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．９mmol)と、別のアニソール１５mlを一緒に加えた。上記混合物を一酸化炭素１０ｂａｒの圧力下、８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、トルエン／水の混合物（１２０ml、１：１）に加え、相を分離し、水相をトルエンで2回抽出した。有機相をプールし、ブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させた。ヘキサンから結晶化させて、標記化合物を白色の結晶（１．１７ｇ、４７％）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．９，３７７．９（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｂ） ４，４′−ジブロモ−２，２′−ジフルオロ−ジクロロジフェニルメタンの調製
４，４′−ジブロモ−２，２′−ジフルオロ−ベンゾフェノン（１．３ｇ、３．５mmol）、オキシ塩化リン（２６ml）及び五塩化リン（４．４ｇ、２１mmol）を、沸騰温度で７２時間撹拌した。混合物を冷却し、氷／水（２００ml）に注いだ。生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去し、生成物を得て、それを更に精製しないで使用した。褐色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２９．８，４３１．８（〔Ｍ〕＋）。
ｃ） 〔２，２−ビス−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、４，４′−ジブロモ−２，２′−ジフルオロ−ジクロロジフェニルメタン及び２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例１６６ｃ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。無色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９８．０、６００．０、６０２．０（〔Ｍ〕＋）。
実施例２０２
〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３，４−ｃｉｓ−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） 〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−メタノンの調製
標記化合物を、〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例１０８ｄ）及び３−ピロリンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７４（〔Ｍ〕＋）。
ｂ） 〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３，４−ｃｉｓ−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノンの調製
アセトン（３．７ml）中の〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−メタノン（７０mg、０．１５mmol）の溶液及び水（１．５ml）に、４−メチルモルホリン−４−オキシド一水和物（２３mg、０．１６mmol),
四酸化オスミウム（０．０２ml、０．００１５mmol）及びオスミウム酸カリウム(ＶＩ)二水和物（２．４mg、０．００６５mmol）を加え、反応を２０℃で２４時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム五水和物を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、粉砕した氷に注いだ。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黒色の油状物（５６mg、７４％）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．１（〔Ｍ〕＋）．
実施例２０３
〔２，２−ビス−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ビス−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−メタノンの調製
標記化合物を、２，３−ジフルオロベンゼンボロン酸及び２，３−ジフルオロ−塩化ベンゾイルから、実施例１７３ａの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの結晶質固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５４．１（〔Ｍ〕＋）。
ｂ） ビス−（２，３−ジフルオロフェニル）ジクロロメタンの調製
標記化合物を、ビス−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例２０３ａ）から実施例８７ｄの一般的方法に従って調製し、更に精製しないで使用した。褐色の固体。
ｃ） 〔２，２−ビス−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−１−イル−メタノン（実施例９９ｂ）及びビス−（２，３−ジフルオロフェニル）ジクロロメタン（実施例２０３ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。オフホワイトで無定形の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２０４
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ビス−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノンの調製
標記化合物を、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンボロン酸及び４−トリフルオロメトキシ−塩化ベンゾイルから、実施例１７３ａの一般的方法に従って調製した。明褐色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５０（〔Ｍ〕＋）。
ｂ） ビス−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）ジクロロメタンの調製
標記化合物を、オキシ塩化リン中のビス−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノン（実施例２０３ａ）から実施例１８２ａの一般的方法に従って調製し、更に精製しないで使用した。褐色の固体。
ｃ） 〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
標記化合物を、（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−１−イル−メタノン（実施例９９ｂ）及びビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ジクロロメタン（実施例２０４ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。オフホワイトで無定形の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７４．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２０５
〔２，２−ビス−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、１，１′−（ジクロロメチレン）ビス〔２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゼン及び（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノンから、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２０６
４−〔２，２−ビス−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２′−ジクロロ−４，４′ジフルオロジフェニルジクロロメタン（実施例１９４ａ）及び４−フルオロ−５−（モルホリン−１−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例２３４ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明褐色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４６．０（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２０７
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ２，２′，４，４′−テトラフルオロジフェニルジクロロメタンの調製
１，３−ジフルオロベンゼン（５０ｇ、０４３８mol）と三塩化アルミニウム（３３．３ｇ、２５０mmol、０．５７当量）の冷却した（１０℃）混合物に、三塩化炭素（９１ml）をゆっくりと加えた。反応混合物を３０℃に４時間温めた。氷水を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、揮発性物質を真空下で除去して、標記化合物（６０．３ｇ、８９％）を暗褐色の油状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７３．２（〔Ｍ−Ｃｌ＊〕）＋。
ｂ） ５−ブロモ−２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソールの調製
標記化合物を、４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例１０８ａ）及び〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン（実施例２０７ａ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明黄色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．０（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）
ｃ） ２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸の調製
標記化合物を、５−ブロモ−２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール（実施例２０７ｂ）から、実施例１０８ｄの一般的方法に従って調製した。黄色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７．０（〔Ｍ−Ｈ〕−）。
ｄ） 〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２０７ｃ）及びピペリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２０８
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２０７ｃ）及び４−フルオロピペリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２０９
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２０７ｃ）及び４，４−ジフルオロピペリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２１０
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２０７ｃ）及び４−（トリフルオロメチル）ピペリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４４．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２１１
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２０７ｃ）及び４−ヒドロキシピペリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２１２
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−チオモルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２０７ｃ）及び４−ヒドロキシピペリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２１３
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２０７ｃ）及びピロリジから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２１４
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２０７ｃ）及び３Ｓ−ヒドロキシピロリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２１５
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２Ｓ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２０７ｃ）及びＬ−プロリノールから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９２．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２１６
〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２０７ｃ）及び２Ｓ−（メトキシメチル）ピロリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。明黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２１７
（６−クロロ−２，２−ジ−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、ビス（４−メチルフェニル）−メタンチオン及び（２−クロロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例２１８ｂ）から、実施例２３３ｄの一般的方法に従って調製した。明褐色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４５０．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２１８
４−〔｛６−クロロ−１０′，１１′−ジヒドロ−スピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝カルボニル〕−モルホリンの調製
Figure 0004202319
ａ） （６−クロロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
アセトニトリル（２０ml）中の６−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（０．４９ｇ、２．４４mmol）とヒドロキシベンゾトリアゾール（６６mg、０．４９mmol）の混合物に、モルホリン（０．５３ml、６．１mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５２ｇ、２．７mmol）を加えた。橙色の溶液を室温で７２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水に注いだ。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を白色の固体（０．５３ｇ、８０％）として得た。融点：１５５℃。ＭＳ：ｍ／ｅ ２７０．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｂ） （２−クロロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
ジクロロメタン（１１ml）中の三塩化ボロンの１M溶液を、ジクロロメタン（２０ml）中の（６−クロロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例２１８ａ）（１．９８ｇ、７．３４mmol）の冷却した（氷浴）溶液に滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、１Mリン酸二水素カリウム水溶液（１０ml）で希釈した。１時間撹拌後、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物を褐色の泡状物（１．８２ｇ、９６％）として得、それを更に精製しないで使用した。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４９４．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）．
ｃ） ４−〔｛６−クロロ−１０′，１１′−ジヒドロ−スピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝カルボニル〕−モルホリンの調製
標記化合物を、２，３，６，７−ジベンゾシクロヘプタン−１−チオン及び（２−クロロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例２１８ｂ）から、実施例２３３ｄの一般的方法に従って調製した。明褐色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４４８．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２１９
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸の調製
標記化合物を、５−ブロモ−６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール（実施例１６４ａ）から、実施例１０８ｄの一般的方法に従って調製した。明黄色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．２（〔Ｍ−Ｈ〕＋）。
ｂ） 〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
標記化合物を、６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２１９ａ）及び４−フルオロピペリジン塩酸塩から、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２２０
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２１９ａ）及び４，４′−ジフルオロピペリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２２１
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２１９ａ）及び４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩から、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０８．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２２２
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−チオモルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２１９ａ）及びチオモルホリンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５８．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２２３
（３Ｓ−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２１９ａ）及び３Ｓ−エトキシピロリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２２４
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔（Ｓ）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）〕−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２１９ａ）及び２Ｓ−メトキシメチルピロリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２２５
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル〕−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２１９ａ）及びＬ−プロリノールから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２２６
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル〕−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２１９ａ）及び３Ｓ−ヒドロキシピロリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。黄色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２２７
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２１９ａ）及び４−ヒドロキシピペリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２２８
４−〔２，２−ビス−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、１，１′−（ジクロロメチレン）ビス〔２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゼン及び４−フルオロ−５−（モルホリン−１−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例２３４ｂ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８２．０（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２２９
（２，２−ジ−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、ビス（４−メチルフェニル）−メタンチオン及び（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノンから、実施例２３３ｄの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４１４．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２３０
（２，２−ジ−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、ビス（４−メチルフェニル）−メタンチオン及び（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例８７ｂ）から、実施例２３３ｄの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４１６．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２３１
４−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（実施例２６１ｂ）及びモルホリンから、実施例２４５ｄの一般的方法に従って調製した。黄色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２３２
４−（６−フルオロ−２，２−ジ−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−モルホリンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、ビス（４−メチルフェニル）−メタンチオン及び４−フルオロ−５−（モルホリン−１−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例２３４ｂ）から、実施例２３３ｄの一般的方法に従って調製した。明褐色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４７０．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２３３
１−｛６−フルオロ−１０′，１１′−ジヒドロスピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
ａ） ２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンゼン塩化スルホニルの調製
１，２−ジクロロエタン中の三酸化硫黄Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（４．１０８ｇ、２７mmol）の懸濁液に、４−フルオロベラトロール（３．４９ｇ、２２mmol）を滴加した。混合物を油浴中で８５℃にゆっくりと加熱した。２．５時間後、固体を溶解して、黄金色の溶液を得た。微量の出発材料が依然として存在したので、加熱を更に４．５時間続けた。油浴を除去し、塩化チオニル（１．９５ml、２７mmol）を滴加した。混合物を８５℃で4時間加熱し、室温に冷却した。溶液を水に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ml）で抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留した微量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、トルエンと共沸除去して、生成物をオフホワイトの固体として得、それを更に精製しないで使用した。
ＭＳ：ｍ／ｅ ２５４．０（〔Ｍ〕＋）。
ｂ） １−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジンの調製
ピペリジン（４．１５ml、４２．０２mmol）を、ジクロロメタン（１１０ml）中の２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−塩化ベンゼンスルホニル（５ｇ、１９．６３mmol）の冷却した（氷浴）溶液にゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水に注いだ。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を更に精製しないで使用した。
Figure 0004202319
ｃ） ４−フルオロ−５−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオールの調製
ジクロロメタン（５８ml）中の三臭化ホウ素の１M溶液を、ジクロロメタン（１００ml）中の1−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン（５．８９ｇ、１９．４２mmol）の冷却した溶液に滴加し、温度を１０〜２０℃の間に維持した。混合物を室温で一晩撹拌し、１Mリン酸二水素カリウムと氷に注いだ。１時間撹拌した後、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤: １０：１ ジクロロメタン／メタノール)で精製して、標記化合物を褐色のガム（４．１７ｇ、７８％）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ ２７４．１（〔Ｍ−Ｈ〕＋）。
ｄ） １−｛６−フルオロ−１０′，１１′−ジヒドロスピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝スルホニル〕−ピペリジンの調製
２，３，６，７−ジベンゾシクロヘプテン−１−チオン（０．２８１ｇ、１．２５ｍｍｏ）、４−フルオロ−５−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオール（０．２３０ｇ、０．８４mmol）、塩化銅（Ｉ）（０．２０７ｇ、２．０９mmol）及びトリエチルアミン（０．４６ml、３．３４mmol）の混合物を、アセトニトリル（５ｍ）中で４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、１：１ 酢酸エチル／ヘプタンで溶離する小さなシリカゲルパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤 １５：１ ヘプタン／酢酸エチル）で精製して、生成物を明黄色の泡状物（０．２１５ｇ、５５％）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４６５．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例２３４
４−｛６−フルオロ−１０′，１１′−ジヒドロスピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝スルホニル〕−モルホリンの調製
Figure 0004202319
ａ） １−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジンの調製
標記化合物を、２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンゼン塩化スルホニル（実施例２３３ａ）及びモルホリンから、実施例２３３ｃの一般的方法に従って調製した。無色の固体。融点：１０７〜１０８℃
ＭＳ：ｍ／ｅ ３０５．１（〔Ｍ〕＋）。
ｂ） ４−フルオロ−５−（モルホリン−１−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオールの調製
標記化合物を、１−（２−フルオロ−４，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン（実施例２３４ａ）から、実施例２３３ｃの一般的方法に従って調製した。明褐色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ ２７６．０（〔Ｍ−Ｈ〕＋）。
ｃ） ４−｛６−フルオロ−１０′，１１′−ジヒドロスピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝スルホニル〕−モルホリンの調製
標記化合物を、２，３，６，７−ジベンゾシクロヘプタン−１−チオン及び４−フルオロ−５−（モルホリン−１−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例２３４ｂ）から、実施例２３３ｄの一般的方法に従って調製した。明黄色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４６７．２（〔Ｍ〕＋）。
実施例２３５
４−〔｛１０′，１１′−ジヒドロ−スピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝カルボニル〕−モルホリンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，３，６，７−ジベンゾシクロヘプタン−１−チオン及び（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例８７ｂ）から、実施例２３３ｄの一般的方法に従って調製した。明黄色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４１４．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２３６
１−〔｛１０′，１１′−ジヒドロ−スピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝カルボニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，３，６，７−ジベンゾシクロヘプタン−１−チオン及び（３，４−ジヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノンから、実施例２３３ｄの一般的方法に従って調製した。明黄色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４１２．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２３７
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（実施例２１９ａ）及び３−メトキシピペリジンから、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。無色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７０．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２４０
１−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピロリジンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（実施例２６１ｂ）及びピロリジンから、実施例２４５ｄの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．１（〔Ｍ＋Ｈ＋）〕。
実施例２４１
１−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（実施例２６１ｂ）及びピペリジンから、実施例２４５ｄの一般的方法に従って調製した。黄色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７６．１（〔Ｍ＋Ｈ＋）〕。
実施例２４２
４−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−チオモルホリンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（実施例２６１ｂ）及びチオモルホリンから、実施例２４５ｄの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４．１（〔Ｍ＋Ｈ＋）〕。
実施例２４３
１−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２′，４，４′−テトラフルオロジフェニルジクロロメタン（実施例１６２ａ）及び４−フルオロ−５−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例２３３ｃ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明黄色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２４４
１−〔２，２−ビス−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２′−ジクロロ−４，４′ジフルオロジフェニルジクロロメタン（実施例１９４ａ）及び４−フルオロ−５−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例２３３ｃ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。無色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４４．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２４５
１−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピロリジンの調製
Figure 0004202319
ａ） ５−ブロモ−２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソールの調製
標記化合物を、２，２′，４，４′−テトラフルオロジフェニルジクロロメタン（実施例２０７ａ）及び４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例１０８ａ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。明黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．０（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｂ） ２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５スルフィン酸の調製
ジエチルエーテル（４８ml）中の５−ブロモ−２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール（７．３ｇ、１６mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（１．６M、１０．３ml、１６mmol、１．０当量）を加えた。−７８℃で１時間後、二酸化硫黄を４５分間、溶液中に泡立てた。反応混合物を窒素でフラッシュし、反応混合物を０℃に温めた。反応を塩酸水溶液（０．５N）で中和し、ジクロロメタンで希釈し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４．２ｇ、６０％）を白色の固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２７．０（〔Ｍ−Ｈ〕−）。
ｃ） ２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニルの調製
クロロホルム（２５ml）中の２、２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５スルフィン酸（３．２ｇ、７mmol）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０ｇ、７mmol、１．０当量）を２０℃で加えた。４０分後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに懸濁し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、標記生成物を明黄色のガムとして得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．０（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｄ） １−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピロリジンの調製
ジエチルエーテル（３ml）中の２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（２５０mg、０．５４mmol）の溶液に、ピロリジン（０．１１ml、１．３５mmol、２．５当量）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（５０ml）で希釈し、塩酸（１N）水溶液、ブライン及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発性物質を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１９８mg、７４％）を白色の泡状物を白色の泡状物として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９８．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２４６
１−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−４−フルオロ−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（実施例２４５ｃ）及び４−フルオロピペリジンから、実施例２４５ｄの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３０．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２４７
１−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−４，４−ジフルオロ−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（実施例２４５ｃ）及び４，４−ジフルオロピペリジンから、実施例２４５ｄの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４８．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２４８
１−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−４−トリフルオロメチル−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（実施例２４５ｃ）及び４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩から、実施例２４５ｄの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８０．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２４９
４−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−チオモルホリンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（実施例２４５ｃ）及びチオモルホリンから、実施例２４５ｄの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３０．０（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２５０
１−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（実施例２４５ｃ）及び（２Ｓ）−メトキシメチルピロリジンから、実施例２４５ｄの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４２．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２５１
２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸（２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−アミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（実施例２４５ｃ）及び１−アミノ−（２Ｓ）−メトキシメチルピロリジンから、実施例２４５ｄの一般的方法に従って調製した。黄色の粘性油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５６．１（〔Ｍ−Ｈ）−〕。
実施例２５２
｛１−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピロリジン−２Ｓ−イル｝−メタノールの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（実施例２４５ｃ）及びＬ−プロリノールから、実施例２４５ｄの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８．２（〔Ｍ−Ｈ−）〕。
実施例２５３
１−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピロリジン−３Ｓ−オールの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（実施例２４５ｃ）及び３Ｓ−ヒドロキシピロリジンから、実施例２４５ｄの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．２（〔Ｍ−Ｈ−）〕。
実施例２５４
１−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン−４−オールの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（実施例２４５ｃ）及び４−ヒドロキシピペリジンから、実施例２４５ｄの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２８．２（〔Ｍ−Ｈ）−〕。
実施例２５５
１−〔２，２−ビス−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、１，１′−（ジクロロメチレン）ビス〔２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゼン及び４−フルオロ−５−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例２３３ｃ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８０．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２５６
４−〔｛６−フルオロ−１０′，１１′−ジヒドロ−スピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝−カルボニル〕−モルホリンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，３，６，７−ジベンゾシクロヘプタン−１−チオン及び（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例９９ｂ）から、実施例２３３ｄの一般的方法に従って調製した。明褐色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４３２．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２５７
（６−フルオロ−２，２−ジ−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、ビス（４−メチルフェニル）−メタンチオン及び（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン（実施例９９ｂ）から、実施例２３３ｄの一般的方法に従って調製した。明褐色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４３４．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２５８
１−（６−フルオロ−２，２−ジ−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、ビス（４−メチルフェニル）−メタンチオン及び４−フルオロ−５−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例２３３ｃ）から、実施例２３３ｄの一般的方法に従って調製した。明黄色のガム。
ＭＳ：ｍ／ｅ ４７０．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２５９
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ５−ブロモ−６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソールの調製
標記化合物を、４−ブロモ−５−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジオール（実施例１０８ａ）及びビス−（２−フルオロ−フェニル）メタノン（実施例１７３ａ）から、実施例１０８ｃの一般的方法に従って調製した。無色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０７．９（〔Ｍ〕＋）。
ｂ） ６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸の調製
標記化合物を、５−ブロモ−６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール及び二酸化炭素から、実施例１０８ｄの一般的方法に従って調製した。明褐色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１．２（〔Ｍ−Ｈ〕＋）。
ｃ） 〔６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
標記化合物を、６−フルオロ−２，２−ビスー（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸及びピペリジンから、溶媒としてアセトニトリル中で、カップリング試薬(カルボニルジイミダゾールの代わり）として（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を用い、室温にて（反応時間２０時間）、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４０．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２６０
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、６−フルオロ−２，２−ビスー（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸及び４−ヒドロキシ−ピペリジンから、溶媒としてアセトニトリル中で、カップリング試薬(カルボニルジイミダゾールの代わり）として（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を用い、室温にて（反応時間２０時間）、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２６１
４−フルオロ−１−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
ａ） ６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルフィン酸の調製
標記化合物を、５−ブロモ−６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール（実施例１６４ａ）から、実施例２４５ｂの一般的方法に従って調製した。オフホワイトの泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９１．１（〔Ｍ−Ｈ〕−）。
ｂ） ６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニルの調製
標記化合物を、６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルフィン酸（実施例２６１ａ）から、実施例２４５ｃの一般的方法に従って調製した。黄色の油状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２６．０（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｃ） ４−フルオロ−１−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（実施例２６１ｂ）及び４−フルオロピペリジンから、実施例２４５ｄの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９４．４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２６２
４，４−ジフルオロ−１−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（実施例２６１ｂ）及び４，４−ジフルオロピペリジンから、実施例２４５ｄの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１２．４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２６３
１−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−４−トリフルオロメチル−ピペリジンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（施例２６１ｂ）及び４−（トリフルオロメチル）−ピペリジン塩酸塩から、実施例２４５ｄの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４４．４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２６４
１−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（実施例２６１ｂ）及び２Ｓ−メトキシメチルピロリジンから、実施例２４５ｄの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０６．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２６５
１−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピロリジン−３Ｓ−オールの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（実施例２６１ｂ）及び３Ｓ−ヒドロキシピロリジンから、実施例２４５ｄの一般的方法に従って調製した。白色の泡状物。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．２（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２６６
１−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン−４−オールの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−塩化スルホニル（実施例２６１ｂ）及び４−ヒドロキシピロリジンから、実施例２４５ｄの一般的方法に従って調製した。白色の固体。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．１（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２６７
〔２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ビス−（３−クロロ−フェニル）−メタノールの調製
本化合物を、３−クロロ−ヨードベンゼンから、実施例２６９ａに従って調製した。明黄色の油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５２（〔Ｍ〕＋）。
ｂ） ビス−（３−クロロ−フェニル）−メタノンの調製
本化合物を、ビス−（３−クロロ−フェニル）−メタノールから、実施例２６９ｂに従って調製した。白色の固体、融点：１１７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５０（〔Ｍ〕＋）。
ｃ） ビス−（３−クロロ−フェニル）−ジクロロメタンの調製
本化合物を、ビス−（３−クロロ−フェニル）−メタノン及びＰＣｌ5から、実施例２６９ｃに従って調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０６（〔Ｍ＋）〕。
ｄ） ２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステルの調製
本化合物を、ビス−（３−クロロ−フェニル）−ジクロロメタン及びエチル３，４−ジヒドロキシベンゾエートから、実施例２６９ｄに従って調製した。黄色の粘性油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１５（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｅ） ２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸の調製
本化合物を、２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例２６９ｅに従って調製した。白色の固体、融点：１６６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６（〔Ｍ−Ｈ〕−）。
ｆ） 〔２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
本化合物を、２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸及びピペリジンから、実施例２６９ｆに従って調製した。明黄色の固体、融点：５４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２６８
〔２，２−ビス−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
〔２，２−ビス−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン（０．３ｇ、０．５mmol）、シアン化銅（I)（０．８１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム錯体（７８mg）、シアン化テトラエチルアンモニウム（２２６mg）及び１，１′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（１６５mg）の混合物を、ジオキサン（８ml）中で３日間沸騰させた。酢酸エチル（６０ml）及び重炭酸ナトリウム（６０ml）を冷却した混合物に加え、相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をプールし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質を除去し、残渣をシリカゲル（酢酸エチル／ヘプタン）のクロマトグラフィーで精製して、標記生成物を明黄色の泡状物（０．１７ｇ；７１％）として得た。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４９１．１（〔Ｍ〕＋）。
実施例２６９
〔２，２−ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノールの調製
マグネシウム４８６mg、無水エーテル８ml、少量の３，５−ジフルオロ−ブロモベンゼン及び幾らかのヨウ素の混合物を、温めてグリニャール反応を開始した。無水エーテル４０ml中の３，５−ジフルオロ−ブロモベンゼン２．３８mlを滴加し、混合物を１時間還流した。ギ酸エチル０．８１mlを加え、混合物を室温で２１時間撹拌した。反応を１N塩酸７mlでクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーに付して、明黄色の固体１．５６ｇを得た。融点：６２℃；ＭＳ：３１５（〔Ｍ＋ＡｃＯ〕−）。
ｂ） ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノンの調製
ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノール１．５６ｇ、ＭｎＯ2 １．０６ｇ及び１，２−ジクロロエタン３６mlを、４時間還流した。混合物を冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーに付して、白色の固体１．４７ｇを得た。融点:７９℃；ＭＳ：２５４（〔Ｍ〕＋）。
ｃ） ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ジクロロメタンの調製
ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタノン５０８mg及びＰＣｌ5 ８３３mgを、密閉したガラス管に置き、１７０℃に７時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水と氷で２回洗浄した。溶媒を蒸発させて、明黄色の油状物３３３mgを得て、それを更に精製しなかった。
ｄ） ２，２−ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステルの調製
ジクロロ−ビス−（３，５−ジフルオロフェニル）メタン２３９mg及びエチル３，４−ジヒドロキシ安息香酸１４１mgを、１８０℃に２時間１５分加熱した。褐色の混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液と水で洗浄した。乾燥した溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製して、樹脂オイル２８４mgを得た。ＭＳ：４１９（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
ｅ） ２，２−ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸の調製
２，２−ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステル２６７mg、エチルアルコール３．８ml、１N ＮａＯＨ ０．９６mlを、室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルで処理し、塩酸と水で希釈した。シリカゲルで精製して、白色の結晶２０４mgを得た。融点:９６℃；ＭＳ：３８９（〔Ｍ−Ｈ〕−）。
ｆ） 〔２，２−ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
２，２−ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸９６mg、ＨＢＴＵ ９３mg、ＤＭＦ １ml及びＮ−メチルモルホリン５０mgを、室温で撹拌した。５分後、ピペリジン２１mgを加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルで精製して、白色の泡状物１１１mgを得た。ＭＳ：４５７（〔Ｍ〕＋）。
実施例２７０
〔２，２−ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
本化合物を、２，２−ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸及びモルホリンから、実施例２６９ｆに従って調製した。白色の泡状物、ＭＳ ４５９（〔Ｍ〕＋）。
実施例２７１
６−フルオロ−〔２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）〕−メタノンの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸及び（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジンから、溶媒としてアセトニトリル中で、カップリング試薬(カルボニルジイミダゾールの代わり）として（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を用い、室温にて、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４２．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２７２
６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸エチル−メチル−アミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸及びエチル−メチル−アミンから、溶媒としてアセトニトリル中で、カップリング試薬(カルボニルジイミダゾールの代わり）として（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を用い、室温にて、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１４．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２７３
６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミドの調製
Figure 0004202319
標記化合物を、６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸及び（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミンから、溶媒としてアセトニトリル中で、カップリング試薬(カルボニルジイミダゾールの代わり）として（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）を用い、室温にて、実施例１０８ｅの一般的方法に従って調製した。
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４４．３（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２７４
〔２，２−ビス−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ビス−（３，５−ジクロロ−フェニル）−メタノールの調製
本化合物を、３，５−ジクロロ−ヨードベンゼンから、実施例２６９ａに従って調製した。オフホワイトの固体、融点：１２６℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２（〔Ｍ〕＋）。
ｂ） ビス−（３，５−ジクロロ−フェニル）−メタノンの調製
本化合物を、ビス−（３，５−ジクロロ−フェニル）−メタノールから、実施例２６９ｂに従って調製した。オフホワイトの固体、融点：１５７℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０（〔Ｍ〕＋）。
ｃ） ビス−（３，５−ジクロロフェニル）ジクロロメタンの調製
本化合物を、ビス−（３，５−ジクロロ−フェニル）−メタノン及びＰＣｌ5から、実施例２６９ｃに従って調製した。明赤色の固体。
ｄ） ２，２−ビス−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステルの調製
本化合物を、ビス−（３，５−ジクロロフェニル）ジクロロメタン及びエチル３，４−ジヒドロキシベンゾエートから、実施例２６９ｄに従って調製した。明赤色の固体、融点：８９℃；ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８４（〔Ｍ〕＋）。
ｅ） ２，２−ビス−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸の調製
本化合物を、２，２−ビス−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例２６９ｅに従って調製した。白色の泡状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５５（〔Ｍ−Ｈ〕−）。
ｆ） 〔２，２−ビス−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
本化合物を、２，２−ビス−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸及びピペリジンから、実施例２６９ｆに従って調製した。ロウ状の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２７５
〔２，２−ビス−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
本化合物を、２，２−ビス−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸及びモルホリンから、実施例２６９ｆに従って調製した。ロウ状の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２７６
〔２，２−ビス−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ビス−（３−ブロモフェニル）−ジクロロメタンの調製
ビス−（３−ブロモ−フェニル）−メタノン３４０mg、ＤＭＦ０．０８ml及び塩化チオニル５mlを、２４時間還流した。溶媒を真空下で蒸発させて、オフホワイトのロウ状の固体を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９４（〔Ｍ〕＋）。
ｂ） 〔２，２−ビス−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
ビス−（３−ブロモフェニル）−ジクロロメタン７９mg及び（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノン４８mgを、１８０℃に１時間加熱した。暗色の残渣をクロマトグラフィーに付して、オフホワイトのロウ状の固体３０mgを得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６４（〔Ｍ＋Ｈ〕）＋。
実施例２７７
〔６−フルオロ−２，２−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ジクロロ−ビス−（３−メトキシフェニル）−メタンの調製
本化合物を、実施例２７６ａに従って調製した。褐色の液体。
ｂ） 〔６−フルオロ−２，２−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
本化合物を、実施例２７６ｂに従って調製した。明褐色、ロウ状の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２７８
〔２，２−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
ａ） ２，２−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステルの調製
本化合物を、ジクロロ−ビス−（３−メトキシフェニル）−メタン及びエチル３，４−ジヒドロキシベンゾエートから、実施例２６９ｄに従って調製した。粗生成物を次の工程に使用した。
ｂ） ２，２−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸の調製
本化合物を、２，２−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸エチルエステルから、実施例２６９ｅに従って調製した。ロウ状の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７７（〔Ｍ−Ｈ〕−）。
ｃ） 〔２，２−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノンの調製
本化合物を、２，２−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸及びピペリジンから、実施例２６９ｆに従って調製した。ロウ状の固体、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４６（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
実施例２７９
〔２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノンの調製
Figure 0004202319
本化合物を、ビス−（３−クロロ−フェニル）−ジクロロメタン及び（２−フルオロ−４，５−ジヒドロキシ−フェニル）−モルホリン−４−イル−メタノンから、実施例２７６ｂに従って調製した。粘性の褐色油状物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）。
製剤例
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は、常法により製造することができる。
成分 １錠当たり
核:
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
グリコールデンプンナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
(核重量) １２０．０mg ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造できる。
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射剤は下記の成分を有することができる。
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール400 １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０にするのに充分な量
注射用水 全量を１．０mlにするのに充分な量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

Claims (27)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004202319
    〔式中、
    Ｒ1及びＲ2は、独立して、非置換フェニルであるか、又はヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、ペルフルオロ低級アルコキシ、アルカノイル、シアノ、ニトロ若しくはハロゲンにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか；或いはＲ1及びＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１０′，１１′−ジヒドロ−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン残基を形成し；
    Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、アルカノイル、又はシアノであり；
    Ｒ5は、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルであり；
    Ｒ6は、Ｙ−Ｒ8、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニル又はフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイル又はシアノにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）であるか；或いは
    Ｒ6は、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−の場合、水素であり；或いは
    Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−若しくは７−員単環式又は８−、９−、１０−若しくは１２−員二環式の飽和又は不飽和複素環（これは、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含有してもよい）を形成し、前記複素環は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ジ低級アルキルカルバモイル、カルバモイル、低級アルキルカルボニルアミノ、オキソ、ジオキソ、アルカノイル、アミノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、シアノ、ヘテロアリールにより、又はフェニル若しくはフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイル又はシアノにより、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）により、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されており；
    Ｒ7は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり；
    Ｒ8は、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
    Ｘは、単結合、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、又はＳＯ2ＮＨ−であり；
    Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、又は−ＳＯ2−である〕
    で示される化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩
    （但し、
    ２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸メチルアミド、
    ４−メチル−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸メチルアミド、
    ７−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸エチルアミド、及び
    ７−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ｎ−プロピルアミドを除く）。
  2. Ｒ1及びＲ2が、独立して、場合により、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、アルカノイル、シアノ、又はハロゲンにより、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであり；Ｒ3及びＲ4が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、アルカノイル、又はシアノであり；Ｒ5が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ6が、フェニル又はフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイル又はシアノにより独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）であり；Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５−、６−若しくは７−員単環式又は９−若しくは１０−員二環式の飽和又は不飽和複素環（これは、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含有してもよい）を形成し、前記複素環は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルキル、アルカノイル、アミノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、シアノ、ヘテロアリールにより、又はフェニル若しくはフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイル又はシアノにより、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）により、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されており；Ｒ7が、水素であり；Ｘが、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＳＯ2−である、請求項１記載の化合物、及び薬学的に許容されうるその塩。
  3. Ｒ1及びＲ2が、独立して、非置換フェニルであるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、ペルフルオロ低級アルコキシ、シアノ、ニトロ若しくはハロゲンにより、独立してモノ−、ジ−若しくはトリ−置換されているフェニルである、請求項１又は２のいずれか記載の化合物。
  4. Ｒ1及びＲ2が、独立して、ハロゲンによるか又は低級アルコキシにより独立してモノ−又はジ−置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ1及びＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１０′,１１′−ジヒドロ−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン残基を形成する、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｒ3及びＲ4が、独立して、水素、ヒドロキシ又はハロゲンである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ3及びＲ4が、水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
  8. Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−若しくは７−員単環式又は８−、９−、１０−若しくは１２−員二環式の飽和又は不飽和複素環（これは、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含有してもよい）を形成し、前記複素環は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ジ低級アルキルカルバモイル、カルバモイル、低級アルキルカルボニルアミノ、オキソ、アルカノイル、アミノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、シアノ、ヘテロアリールにより、又はフェニル若しくはフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイル又はシアノにより、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）により、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されている、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペリジン−４−オン、ピロリジニル、チオモルホリノ、アゼパニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、〔１，４〕−ジアゼパニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル、２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２′〕ビピラジニル−４−イル及び３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ−〔３．２．１．〕オクト−８−イルであり、これらが、場合により、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ジ低級アルキルカルバモイル、カルバモイル、低級アルキルカルボニルアミノ、オキソ、ジオキソ、アルカノイル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヘテロアリールにより、又はフェニル若しくはフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又はペルフルオロ低級アルキルにより、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）により、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されている、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. Ｒ5及びＲ6が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ又はピロリジニルであり、これらが、場合により、ヒドロキシによるか又はハロゲンにより、独立してモノ−又はジ−置換されている、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  11. Ｒ5が、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  12. Ｒ6が、Ｙ−Ｒ8、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルカルバモイル低級アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニル又はフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイル又はシアノにより、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  13. Ｒ7が水素である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
  14. Ｒ7が、シアノ、ハロゲン又は低級アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
  15. Ｒ8が、モルホリノ、ピペリジニル又はアゼパニルである、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
  16. Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
  17. Ｙが、−ＣＨ2−又は−ＮＨ−である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
  18. 下記：
    １−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペリジン、
    １−（４−クロロ−フェニル）−４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペラジン、
    １−（２，３−ジメチル−フェニル）−４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペラジン、
    １−（２，４−ジクロロ−フェニル）−４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペラジン、
    １−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン、
    １−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピペラジン、
    ４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−モルホリン、
    １−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−フェニル−ピペラジン、
    １−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピロリジン、
    １−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（３−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、
    １−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、
    １−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン、
    １−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン、
    １−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン、
    ２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸フェネチル−アミド、
    １−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル−４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペラジン、
    ４−ベンジル−１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペリジン、
    ２−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、
    ２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸ベンジル−メチル−アミド、
    ２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸ベンジルアミド、
    １−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−メチル−〔１，４〕ジアゼパン、
    １−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−〔１，４〕ジアゼパン、
    ２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸フェニルアミド、
    ２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル〕−アミド、
    １−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−メチル−ピペラジン、
    １−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、
    ４−（４−クロロ−フェニル）−１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、
    １−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、
    ラセミ体１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
    ラセミ体１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
    ラセミ体１−〔２−（２−クロロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
    ラセミ体１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
    ラセミ体１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
    １−〔２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
    ラセミ体１−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
    ラセミ体１−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−２−フェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
    ラセミ体１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、
    ラセミ体１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
    ラセミ体１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
    １−〔２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
    ラセミ体１−〔２−（３−クロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
    ラセミ体１−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
    ラセミ体（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    ４−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル）−ピペラジン−１−カルバルデヒド、
    （２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    （１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル）−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−メタノン、
    （２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
    （２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    （２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    １−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−４−オン、
    （２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    （２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    ラセミ体１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル、
    〔４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−メタノン、
    （２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    （２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    （２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ラセミ体１−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル）−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル、
    〔４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−メタノン、
    〔４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−メタノン、
    ラセミ体（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    （２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２′〕ビピラジニル−４−イル）−メタノン、
    （２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    （４−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    （４−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
    （４−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    （４，７−ジクロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    （４，７−ジクロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
    （４，７−ジクロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    （７−ブロモ−４−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    （７−ブロモ−４−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    （７−ブロモ−４−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
    （７−ヒドロキシ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    （２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル〕−メタノン、
    １−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イルメチル）−４−（４−フルオロ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、
    からなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物、及び薬学的に許容されうるその塩。
  19. 下記：
    Ｎ−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ，Ｎ−ビス（メチルスルホニル）−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン、
    Ｎ，Ｎ−ビス（ブチルスルホニル）−２，２−ジフェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン、
    シクロヘキサンカルボン酸（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−アミド、
    ブタン−１−スルホン酸（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−アミド、
    Ｎ−（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ブチルアミド、
    モルホリン−４−カルボン酸（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−アミド、
    ピペリジン−１−スルホン酸（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−アミド、
    ピペリジン−１−カルボン酸（２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−アミド、
    〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ４−〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリン、
    〔２−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ４−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−ニトロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリン、
    ４−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−２−イル〕−ベンゾニトリル、
    ４−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−５−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−２−イル〕−ベンゾニトリル、
    〔２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ４−〔２−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリン、
    （６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔２−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    （６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    （６−フルオロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノン、
    〔６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−フェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノン、
    〔２−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    （６−メチル−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    （６−ブロモ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    （＋）−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    （−）−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    （６−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    （６−クロロ−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸メチル−プロピル−アミド、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸アゼパン−１−イルアミド、
    アゼチジン−１−イル−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−メタノン、
    アゼパン−１−イル−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−メタノン、
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（２，２−ジメチル−１−メチルカルバモイル−プロピル）−アミド、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２Ｒ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    １−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル〕−ピロリジン−２Ｒ−カルボン酸ジメチルアミド、
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸シクロブチルアミド、
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸モルホリン−４−イルアミド、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２，３，５，６−テトラヒドロ−〔１，２′〕ビピラジニル−４−イル）−メタノン、
    １−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル〕−ピロリジン−２Ｓ−カルボン酸アミド、
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブトキシ−アミド、
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸シクロペンチルアミド、
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ピロリジン−１−イルアミド、
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ビス−シクロプロピルメチル−アミド、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル）−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    Ｎ−｛１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル〕−ピロリジン−３Ｓ−イル｝−アセトアミド、
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸シクロヘプチルアミド、
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸Ｎ′−ピリジン−２−イル−ヒドラジド、
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−アミド、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３−ヒドロキシ−８−アザ−ビシクロ〔３．２．１〕オクタ−８−イル）−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２Ｒ−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    Ｎ−｛１−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル〕−ピロリジン−３Ｒ−イル｝−アセトアミド、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２Ｓ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕モルホリン−４−イル−メタンチオン、
    〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ６−（モルホリン−４−カルボニル）−２，２−ジフェニル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニトリル、
    〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（４−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ４−〔２，２−ビス−（４−シアノ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボニル〕−モルホリン、
    ４−〔２−（４−ブロモ−フェニル）−５−フルオロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−２−イル〕−ベンゾニトリル、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔６−クロロ−２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ４−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリン、
    ４−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３Ｓ−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（１Ｒ−フェニル−エチル）−アミド、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔６−フルオロ−２，２−ビス−（３−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸エチルメチル−アミド、
    ２，２−ビス−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
    〔２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔６−クロロ−２，２−ビス−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸アミド、
    〔２，２−ビス−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３，４−シス−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    ４−〔２，２−ビス−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリン、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２Ｓ−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    （６−クロロ−２，２−ジ−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ４−〔｛６−クロロ−１０′，１１′−ジヒドロ−スピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝カルボニル〕−モルホリン、
    〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    （４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕メタノン、
    〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
    （３Ｓ−エトキシ−ピロリジン−１−イル）−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−メタノン、
    〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔（Ｓ）−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）〕−メタノン、
    〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル〕−メタノン、
    〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル〕−メタノン、
    〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ４−〔２，２−ビス−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリン、
    （２，２−ジ−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    （２，２−ジ−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ４−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−モルホリン、
    ４−（６−フルオロ−２，２−ジ−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−モルホリン、
    １−｛６−フルオロ−１０′，１１′−ジヒドロスピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝スルホニル〕−ピペリジン、
    ４−｛６−フルオロ−１０′，１１′−ジヒドロスピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝スルホニル〕−モルホリン、
    ４−〔｛１０′，１１′−ジヒドロ−スピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝カルボニル〕−モルホリン、
    １−〔｛１０′，１１′−ジヒドロ−スピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝カルボニル〕−ピペリジン、
    〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    １−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピロリジン、
    １−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
    ４−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−チオモルホリン、
    １−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
    １−〔２，２−ビス−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
    １−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピロリジン、
    １−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−４−フルオロ−ピペリジン、
    １−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−４，４−ジフルオロ−ピペリジン、
    １−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−４−トリフルオロメチル−ピペリジン、
    ４−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−チオモルホリン、
    １−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン、
    ２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホン酸（２Ｓ−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−アミド、
    ｛１−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピロリジン−２Ｓ−イル｝−メタノール、
    １−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピロリジン−３Ｓ−オール、
    １−〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン−４−オール、
    １−〔２，２−ビス−（２−クロロ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
    ４−〔｛６−フルオロ−１０′，１１′−ジヒドロ−スピロ〔１，３−ベンゾジオキソール−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〕−５−イル｝−カルボニル〕−モルホリン、
    （６−フルオロ−２，２−ジ−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン、
    １−（６−フルオロ−２，２−ジ−ｐ−トリル−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル）−ピペリジン、
    〔６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    ４−フルオロ−１−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
    ４，４−ジフルオロ−１−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン、
    １−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−４−トリフルオロメチル−ピペリジン、
    １−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−２−メトキシメチル−ピロリジン、
    １−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピロリジン−３Ｓ−オール、
    １−〔６−フルオロ−２，２−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−スルホニル〕−ピペリジン−４−オール、
    〔２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ６−フルオロ−〔２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−〔（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）〕−メタノン、
    ６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
    ６−フルオロ−２，２−ビス−（２−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド、
    〔２，２−ビス−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔６−フルオロ−２，２−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（３−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    からなる群より選択される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物、及び薬学的に許容されうるその塩。
  20. 下記：
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    （＋）−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    （−）−〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔２−（４−クロロ−フェニル）−２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピペリジン−１−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−ピロリジン−１−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−モルホリン−４−イル−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
    〔２，２−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−ベンゾ〔１，３〕ジオキソール−５−イル〕−（３Ｓ−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    からなる群より選択される、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物、及び薬学的に許容されうるその塩。
  21. 式（Ｉ）：
    Figure 0004202319
    〔式中、
    Ｒ1及びＲ2は、独立して、非置換フェニルであるか、又はヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、ペルフルオロ低級アルコキシ、アルカノイル、シアノ、ニトロ若しくはハロゲンにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか；或いはＲ1及びＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１０′，１１′−ジヒドロ−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン残基を形成し；
    Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、アルカノイル、又はシアノであり；
    Ｒ5は、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルであり；
    Ｒ6は、Ｙ−Ｒ8、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニル又はフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイル又はシアノにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）であるか；或いは
    Ｒ6は、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−の場合、水素であり；或いは
    Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−若しくは７−員単環式又は８−、９−、１０−若しくは１２−員二環式の飽和又は不飽和複素環（これは、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含有してもよい）を形成し、前記複素環は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ジ低級アルキルカルバモイル、カルバモイル、低級アルキルカルボニルアミノ、オキソ、ジオキソ、アルカノイル、アミノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、シアノ、ヘテロアリールにより、又はフェニル若しくはフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイル又はシアノにより、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）により、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されており；
    Ｒ7は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり；
    Ｒ8は、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
    Ｘは、単結合、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、又はＳＯ2ＮＨ−であり；
    Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、又は−ＳＯ2−である〕
    で示される化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩の製造方法であって、
    ａ)式（Ａ）：
    Figure 0004202319
    （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＸは請求項１と同義である）で示されるカテコール中間体を、
    式（Ｂ）：
    Figure 0004202319
    （式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１と同義である）で示されるビス置換ジクロロメタン誘導体を用いて；
    不活性溶媒中又は希釈せずに、塩基の存在下又は存在なしで、高温にて、ケタール化し、式（Ｉ）：
    Figure 0004202319
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＸは、請求項１と同義である）で示される化合物を得ること；
    ｂ）式（Ａ）：
    Figure 0004202319
    （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＸは、請求項１と同義である）で示されるカテコール中間体を、
    式（Ｃ)：
    Figure 0004202319
    （式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１と同義である）で示されるケトンと、
    高温にて、希釈せずに又は不活性溶媒中、蒸留、共沸蒸留又は乾燥剤の添加により水を除去又は除去せずに、反応させて、式（Ｉ）：
    Figure 0004202319
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7及びＸは、請求項１と同義である）で示される化合物を得ること；
    ｃ）式（Ａ）：
    Figure 0004202319
    （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＸは、請求項１と同義である）で示されるカテコール中間体を、
    式（Ｃ′）：
    Figure 0004202319
    （式中、Ｒ1及びＲ2は請求項１と同義である）で示されるチオケトンと、
    希釈せずに又は不活性溶媒中、塩基の存在下又は存在なしで、金属塩を用いて反応させ、式（Ｉ）：
    Figure 0004202319
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＸは、請求項１と同義である）で示される化合物を得ること；
    ｄ）式（Ｇ）：
    Figure 0004202319
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ7は、請求項１と同義であり、ＸがＣＯの場合、ＺはＣｌ若しくはＯＨであるか、又はＸがＳＯ2の場合、ＺはＣｌである）で示される化合物を、
    式（Ｈ）：
    Figure 0004202319
    （式中、Ｒ5及びＲ6は請求項１と同義である）の適切なアミンと、
    適切な不活性溶媒中、ＸがＣＯの場合及びＹがＯＨの場合、塩基及び／又はカップリング剤の存在下、カップリングして、式（Ｉ）：
    Figure 0004202319
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項1と同義であり、ＸはＣＯ又はＳＯ2である）で示される化合物を得ることを含む方法。
  22. 請求項２１に記載の方法により製造される、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
  23. 請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
  24. 治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
  25. ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患を治療及び／又は予防する治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
  26. 式（Ｉ）：
    Figure 0004202319
    〔式中、
    Ｒ1及びＲ2は、独立して、非置換フェニルであるか、又はヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、ペルフルオロ低級アルコキシ、アルカノイル、シアノ、ニトロ若しくはハロゲンにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか；或いはＲ1及びＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１０′，１１′−ジヒドロ−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン残基を形成し；
    Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、アルカノイル、又はシアノであり；
    Ｒ5は、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルであり；
    Ｒ6は、Ｙ−Ｒ8、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニル又はフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイル又はシアノにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）であるか；或いは
    Ｒ6は、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−の場合、水素であり；或いは
    Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−若しくは７−員単環式又は８−、９−、１０−若しくは１２−員二環式の飽和又は不飽和複素環（これは、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含有してもよい）を形成し、前記複素環は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ジ低級アルキルカルバモイル、カルバモイル、低級アルキルカルボニルアミノ、オキソ、ジオキソ、アルカノイル、アミノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、シアノ、ヘテロアリールにより、又はフェニル若しくはフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイル又はシアノにより、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）により、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されており；
    Ｒ7は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり；
    Ｒ8は、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
    Ｘは、単結合、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、又はＳＯ2ＮＨ−であり；
    Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、又は−ＳＯ2−である〕
    で示される化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩
    を含有する、ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び/又は予防用の医薬組成物。
  27. ＣＢ１レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を調製するための、
    式（Ｉ）：
    Figure 0004202319
    〔式中、
    Ｒ1及びＲ2は、独立して、非置換フェニルであるか、又はヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、ペルフルオロ低級アルコキシ、アルカノイル、シアノ、ニトロ若しくはハロゲンにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されているフェニルであるか；或いはＲ1及びＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１０′，１１′−ジヒドロ−２，５′−〔５Ｈ〕ジベンゾ−〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン残基を形成し；
    Ｒ3及びＲ4は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ペルフルオロ低級アルキル、アルカノイル、又はシアノであり；
    Ｒ5は、水素、低級アルキル、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルであり；
    Ｒ6は、Ｙ−Ｒ8、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルキルアミノカルボニル低級アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、フェニル又はフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイル又はシアノにより、独立して、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）であるか；或いは
    Ｒ6は、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ2−の場合、水素であり；或いは
    Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４−、５−、６−若しくは７−員単環式又は８−、９−、１０−若しくは１２−員二環式の飽和又は不飽和複素環（これは、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個の更なるヘテロ原子を含有してもよい）を形成し、前記複素環は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ジ低級アルキルカルバモイル、カルバモイル、低級アルキルカルボニルアミノ、オキソ、ジオキソ、アルカノイル、アミノ低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、シアノ、ヘテロアリールにより、又はフェニル若しくはフェニル低級アルキル（ここで、フェニル部分は、場合により、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ペルフルオロ低級アルキル、ヒドロキシ、アルカノイル又はシアノにより、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよい）により、独立してモノ−、ジ−又はトリ−置換されており；
    Ｒ7は、水素、ハロゲン、低級アルキル又はシアノであり；
    Ｒ8は、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
    Ｘは、単結合、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ2−、又はＳＯ2ＮＨ−であり；
    Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、又は−ＳＯ2−である〕
    で示される化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩の使用。
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