JP3044013B2 - 新規化合物 - Google Patents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
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- C07C69/78—Benzoic acid esters
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は置換インドロン誘導
体の製造に用いるための新規な中間体に関する。かかる
置換インドロン誘導体は、特に、ＥＰ−０１１３９６４
−Ｂにて、心臓血管の治療に有用であり、ＥＰ−２９９
６０２−Ａにて、パーキンソン病の治療において有用な
薬剤であると記載されている。
体の製造に用いるための新規な中間体に関する。かかる
置換インドロン誘導体は、特に、ＥＰ−０１１３９６４
−Ｂにて、心臓血管の治療に有用であり、ＥＰ−２９９
６０２−Ａにて、パーキンソン病の治療において有用な
薬剤であると記載されている。
【０００２】
【従来の技術】置換インドロン誘導体の製造方法が、例
えば、ＥＰ−１１３９６４−ＢおよびＥＰ−３００６１
４−Ａ１にて記載されている。とりわけ、ＥＰ−３００
６１４−Ａ１は、その最終工程が、式：
えば、ＥＰ−１１３９６４−ＢおよびＥＰ−３００６１
４−Ａ１にて記載されている。とりわけ、ＥＰ−３００
６１４−Ａ１は、その最終工程が、式：
【化２】 ［式中、Ｘはハロゲンを意味する］で示される先駆体化
合物から、ハロゲン脱離基をアミンで置換することから
なる、式：
合物から、ハロゲン脱離基をアミンで置換することから
なる、式：
【化３】 ［式中、Ｒは、なかんずく、水素またはＣ1-4アルキ
ル、およびｎは１〜３を意味する］で示される化合物を
製造する一連の工程を記載している。
ル、およびｎは１〜３を意味する］で示される化合物を
製造する一連の工程を記載している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題および解決するための手
段】本発明は、ＥＰ−３００６１４−Ａ１に開示されて
いる反応式に対して改良を提供するものであり、第１の
態様において、式（ＩＩ）：
段】本発明は、ＥＰ−３００６１４−Ａ１に開示されて
いる反応式に対して改良を提供するものであり、第１の
態様において、式（ＩＩ）：
【化４】 ［式中、ｎは１〜３、およびＲ1はＣ1-4アルキル、フェ
ニルまたは置換フェニルを意味する］で示される化合物
を、式：ＨＮＲ2（ここで、Ｒは式（Ｉ）の記載と同
じ）で示されるアミンと反応させ、その後、所望によ
り、塩を形成させることからなる、式（Ｉ）：
ニルまたは置換フェニルを意味する］で示される化合物
を、式：ＨＮＲ2（ここで、Ｒは式（Ｉ）の記載と同
じ）で示されるアミンと反応させ、その後、所望によ
り、塩を形成させることからなる、式（Ｉ）：
【化５】 ［式中、ｎは１〜３、Ｒ基は、各々、水素またはＣ1-4
アルキルを意味する］で示される化合物の製造方法を提
供する。
アルキルを意味する］で示される化合物の製造方法を提
供する。
【０００４】適当には、Ｒ基の一方は水素であり、他方
は水素またはＣ1-4アルキルであって；好ましくは、両
方のＲ基はＣ1-4アルキル、特にプロピルである。適当
には、ｎは１〜３；好ましくは、ｎは２である。適当に
は、Ｒ1は、メチルのようなＣ1-4アルキル、フェニルま
たは置換フェニル、例えば、ｐ−メチルフェニルであ
り；好ましくは、Ｒ1はｐ−メチルフェニルである。適
当には、この反応を、種々の溶媒中、高温にて、好まし
くは、水中、約８０℃と９０℃の間の温度にて実施す
る。式（ＩＩ）の化合物は新規であり、その物が本発明
のもう一つ別の態様を形成する。
は水素またはＣ1-4アルキルであって；好ましくは、両
方のＲ基はＣ1-4アルキル、特にプロピルである。適当
には、ｎは１〜３；好ましくは、ｎは２である。適当に
は、Ｒ1は、メチルのようなＣ1-4アルキル、フェニルま
たは置換フェニル、例えば、ｐ−メチルフェニルであ
り；好ましくは、Ｒ1はｐ−メチルフェニルである。適
当には、この反応を、種々の溶媒中、高温にて、好まし
くは、水中、約８０℃と９０℃の間の温度にて実施す
る。式（ＩＩ）の化合物は新規であり、その物が本発明
のもう一つ別の態様を形成する。
【０００５】意外にも、本明細書に記載の反応が、以前
に、ハロゲン脱離基をアミンで置換する、ＥＰ−３００
６１４−Ａに記載されている先行技法を用いて得られる
よりも、非常に高い収率で所望の生成物を付与すること
が判明した。さらに詳しくは、例えば、脱離基が、ＯＳ
Ｏ2Ｒ1であるよりもむしろ臭素である対応する先駆体
（ＩＩ）から、化合物、４−［２−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドー
ル−２−オン塩酸塩（式（Ｉ）中、ｎが２、Ｒがｎ−プ
ロピル）を製造するのに用いた場合、約６０％の単離収
率が得られるのに対して、酸素脱離基が存在する式（Ｉ
Ｉ）の化合物から、８７％までの収率を得ることが判明
した。
に、ハロゲン脱離基をアミンで置換する、ＥＰ−３００
６１４−Ａに記載されている先行技法を用いて得られる
よりも、非常に高い収率で所望の生成物を付与すること
が判明した。さらに詳しくは、例えば、脱離基が、ＯＳ
Ｏ2Ｒ1であるよりもむしろ臭素である対応する先駆体
（ＩＩ）から、化合物、４−［２−（ジ−ｎ−プロピル
アミノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドー
ル−２−オン塩酸塩（式（Ｉ）中、ｎが２、Ｒがｎ−プ
ロピル）を製造するのに用いた場合、約６０％の単離収
率が得られるのに対して、酸素脱離基が存在する式（Ｉ
Ｉ）の化合物から、８７％までの収率を得ることが判明
した。
【０００６】この収率の有意な増加は、ＥＰ−３００６
１４−Ａの先行技術の開示から、または一般的先行技術
の知識から予測することができなかった。前記のよう
に、この方法は、特に、化合物、４−［２−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−
インドール−２−オン塩酸塩（ＩＮＮ：ロピニロール
（ropinirole））、パーキンソン病の治療用の有用な化
合物（ＥＰ−２９９６０２−Ａ）の製造に有用である。
加えて、本発明の化合物（特に、ロピニロール）を製造
するのに用いる、化合物（ＩＩ）を製造するのに用いる
方法は、それ自体が本発明のさらなる態様を形成する重
要な中間体を介して進行する。特に、化合物（ＩＩ）
は、以下の経路を介して製造することができる：
１４−Ａの先行技術の開示から、または一般的先行技術
の知識から予測することができなかった。前記のよう
に、この方法は、特に、化合物、４−［２−（ジ−ｎ−
プロピルアミノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−
インドール−２−オン塩酸塩（ＩＮＮ：ロピニロール
（ropinirole））、パーキンソン病の治療用の有用な化
合物（ＥＰ−２９９６０２−Ａ）の製造に有用である。
加えて、本発明の化合物（特に、ロピニロール）を製造
するのに用いる、化合物（ＩＩ）を製造するのに用いる
方法は、それ自体が本発明のさらなる態様を形成する重
要な中間体を介して進行する。特に、化合物（ＩＩ）
は、以下の経路を介して製造することができる：
【０００７】
【化６】 （ａ）Ｒ2ＣＯＣl，ＺnＣl2，ＣＨ2Ｃl2、−１０〜０
℃；Ｃ6Ｈ12Ｎ4，ＩＭＳ，△；５０％水性ＡcＯＨ，
△；Ｎa2Ｓ2Ｏ5，ＩＭＳ，Ｈ2Ｏ，ＣＨ2Ｃl2，ＮaＨＣ
Ｏ3，５〜１２℃； （ｂ）ＮaＯＭe，ＭeＮＯ2，ＭeＯＨ，０℃；ＭeＯＨ／
Ｈ2Ｏ，ＨＣl； （ｃ）ＦeＣl3，ＡcＣl，ＣＨ2Ｃl2； （ｄ）ＮaＨ2ＰＯ2，１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥtＯＡc／Ｈ
2Ｏ； （ｅ）ＮaＯＨ，ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ，△； （ｆ）Ｒ1ＳＯ2Ｃl／ピリジン
℃；Ｃ6Ｈ12Ｎ4，ＩＭＳ，△；５０％水性ＡcＯＨ，
△；Ｎa2Ｓ2Ｏ5，ＩＭＳ，Ｈ2Ｏ，ＣＨ2Ｃl2，ＮaＨＣ
Ｏ3，５〜１２℃； （ｂ）ＮaＯＭe，ＭeＮＯ2，ＭeＯＨ，０℃；ＭeＯＨ／
Ｈ2Ｏ，ＨＣl； （ｃ）ＦeＣl3，ＡcＣl，ＣＨ2Ｃl2； （ｄ）ＮaＨ2ＰＯ2，１０％Ｐｄ／Ｃ，ＥtＯＡc／Ｈ
2Ｏ； （ｅ）ＮaＯＨ，ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ，△； （ｆ）Ｒ1ＳＯ2Ｃl／ピリジン
【０００８】前記の経路において、Ｒ1およびｎは式
（ＩＩ）の記載と同じ、Ｒ2は、例えば、Ｃ1-4アルキ
ル、特に、メチルまたはフェニルとすることができる。
出発化合物（ｃ）は公知であるか、または標準方法によ
り製造することができる。例えば、ｎが２である式（Ｉ
Ｉ）の好ましい化合物を製造するのに用いる場合、ｎが
２である出発物質（ｃ）、すなわち、イソクロマン（is
ochroman）は、商業的に入手可能である。
（ＩＩ）の記載と同じ、Ｒ2は、例えば、Ｃ1-4アルキ
ル、特に、メチルまたはフェニルとすることができる。
出発化合物（ｃ）は公知であるか、または標準方法によ
り製造することができる。例えば、ｎが２である式（Ｉ
Ｉ）の好ましい化合物を製造するのに用いる場合、ｎが
２である出発物質（ｃ）、すなわち、イソクロマン（is
ochroman）は、商業的に入手可能である。
【０００９】したがって、さらなる態様において、本発
明は、前記の反応経路に記載の式（ＩＩＩ）、（Ｉ
Ｖ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物を提
供するものである。式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物
は、以下の併用式（ＶＩＡ）：
明は、前記の反応経路に記載の式（ＩＩＩ）、（Ｉ
Ｖ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物を提
供するものである。式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物
は、以下の併用式（ＶＩＡ）：
【化７】 ［式中、ｎは１〜３、Ｒ2はＣ1-4アルキルまたはフェニ
ルおよびＲ3'は水素またはハロゲンを意味する］で表す
ことができる。
ルおよびＲ3'は水素またはハロゲンを意味する］で表す
ことができる。
【００１０】式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、
以下の併用式（ＩＶＡ）：
以下の併用式（ＩＶＡ）：
【化８】 ［式中、ｎおよびＲ2は式（ＶＩＡ）の記載と同じ、お
よびＲ4はＣＨＯまたはＣＨ＝ＣＨＮＯ2を意味する］で
表すことができる。
よびＲ4はＣＨＯまたはＣＨ＝ＣＨＮＯ2を意味する］で
表すことができる。
【００１１】
【実施例】次の実施例を用いて本発明を説明する。温度
は摂氏度にて記録する。 実施例１ ４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−１,
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩の製
造 Ａ．２−ホルミルフェネチルベンゾエートの製造 ５℃のＣＨ2Ｃl2２５０ｍｌ中、ＺnＣl2 ６１ｇ（１.２
当量）の撹拌懸濁液に、ＣＨ2Ｃl2５０ｍｌ中、ＰhＣＯ
Ｃl ６３ｇ（１.２当量）の溶液を、つづいてイソクロ
マン５０ｇ（１当量）を加えた。［添加の間の最大温度
＠１２℃］。得られた混合物を５℃にて１時間混合し、
その間に、すべてのイソクロマンを消費した。反応混合
物を氷３００ｇ上に注ぎ、有機層を取り出し、水（２×
３００ｍｌ）で洗浄した。
は摂氏度にて記録する。 実施例１ ４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）エチル］−１,
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩の製
造 Ａ．２−ホルミルフェネチルベンゾエートの製造 ５℃のＣＨ2Ｃl2２５０ｍｌ中、ＺnＣl2 ６１ｇ（１.２
当量）の撹拌懸濁液に、ＣＨ2Ｃl2５０ｍｌ中、ＰhＣＯ
Ｃl ６３ｇ（１.２当量）の溶液を、つづいてイソクロ
マン５０ｇ（１当量）を加えた。［添加の間の最大温度
＠１２℃］。得られた混合物を５℃にて１時間混合し、
その間に、すべてのイソクロマンを消費した。反応混合
物を氷３００ｇ上に注ぎ、有機層を取り出し、水（２×
３００ｍｌ）で洗浄した。
【００１２】ついで、該有機層を、９４％ＩＭＳ３７５
ｍｌ中のヘキサメチレンテトラミン１０５ｇ（２当量）
に加え、ＣＨ2Ｃl2を除去するのに、蒸留を介して該反
応混合物を加熱した（約９０分間）。ついで、５０％水
性酢酸３７５ｍｌを加え、存在するＩＭＳを除去するの
に、蒸留を介して該反応物をさらに加熱した。ついで、
反応混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃl2３７５ｍｌで抽出し
た。有機層を水３００ｍｌ、７％炭酸水素ナトリウム水
溶液３００ｍｌで洗浄し、再度、水３００ｍｌで洗浄し
た。粗製生成物含有の塩化メチレン層に、メタ重亜硫酸
ナトリウム７７ｇ、ＩＭＳ６５ｍｌおよび水１１０ｍｌ
を加えた。ついで、反応混合物をＣＨ2Ｃl2を除去する
のに加熱し［最大ポット温度＠５０℃、最大蒸留物温度
＠４５℃］、ついで−１０℃に冷却し、その間に濁った
白色沈澱物が得られた。ついで、ＣＨ2Ｃl2３７５ｍｌ
を加え、白色固体をポンプで収集し、冷たい、新たなＣ
Ｈ2Ｃl2７５ｍｌで洗浄した。
ｍｌ中のヘキサメチレンテトラミン１０５ｇ（２当量）
に加え、ＣＨ2Ｃl2を除去するのに、蒸留を介して該反
応混合物を加熱した（約９０分間）。ついで、５０％水
性酢酸３７５ｍｌを加え、存在するＩＭＳを除去するの
に、蒸留を介して該反応物をさらに加熱した。ついで、
反応混合物を冷却し、ＣＨ2Ｃl2３７５ｍｌで抽出し
た。有機層を水３００ｍｌ、７％炭酸水素ナトリウム水
溶液３００ｍｌで洗浄し、再度、水３００ｍｌで洗浄し
た。粗製生成物含有の塩化メチレン層に、メタ重亜硫酸
ナトリウム７７ｇ、ＩＭＳ６５ｍｌおよび水１１０ｍｌ
を加えた。ついで、反応混合物をＣＨ2Ｃl2を除去する
のに加熱し［最大ポット温度＠５０℃、最大蒸留物温度
＠４５℃］、ついで−１０℃に冷却し、その間に濁った
白色沈澱物が得られた。ついで、ＣＨ2Ｃl2３７５ｍｌ
を加え、白色固体をポンプで収集し、冷たい、新たなＣ
Ｈ2Ｃl2７５ｍｌで洗浄した。
【００１３】湿った重硫酸塩の付加複合体を２０〜２５
℃にて７％炭酸水素ナトリウム水溶液１０００ｍｌに少
しずつ加えた。ついで、この純粋なアルデヒドをＣＨ2
Ｃl2３７５ｍｌ中に抽出し、ついで有機層を水（２×３
００ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭgＳＯ4）および濾過
後、その有機溶液を、真空下、７０℃の温度にて濃縮
し、淡緑色流動油６１ｇ（６４％）を得た。パイロット
−プラント設備（２０ｋｇ規模）を用いる、この反応に
関して、２６.６ｋｇ（収率７０％）の２−ホルミルフ
ェネチルベンゾエートを得た。
℃にて７％炭酸水素ナトリウム水溶液１０００ｍｌに少
しずつ加えた。ついで、この純粋なアルデヒドをＣＨ2
Ｃl2３７５ｍｌ中に抽出し、ついで有機層を水（２×３
００ｍｌ）で洗浄した。乾燥（ＭgＳＯ4）および濾過
後、その有機溶液を、真空下、７０℃の温度にて濃縮
し、淡緑色流動油６１ｇ（６４％）を得た。パイロット
−プラント設備（２０ｋｇ規模）を用いる、この反応に
関して、２６.６ｋｇ（収率７０％）の２−ホルミルフ
ェネチルベンゾエートを得た。
【００１４】Ｂ．２−（２'−ベンゾイルオキシエチ
ル）−β−ニトロスチレンの製造 少量の３０％ｗｔ／ｗｔのナトリウムメトキシド／メタ
ノール溶液（０.５ｇ）含有のメタノール４０ｍｌ中、
２−ホルミルフェネチルベンゾエート１０ｇ（１当量）
の撹拌溶液に、−１０℃にて、ニトロメタン３.６ｇ
（１.５当量）およびナトリウムメトキシド／メタノー
ル（３０％ｗｔ／ｗｔ、８.８５ｇ、合計１.２当量）
を、−１０〜０℃の温度範囲にわたって加えた。つい
で、−１０〜０℃の温度範囲にわたって迅速に撹拌した
メタノール／濃塩酸（６０／６０ｍｌ）溶液に１０分間
にわたって添加する前に、該反応混合物を１０℃にて５
０分間撹拌した。３０℃まで加温する前に、クエンチし
た反応混合物を０℃にて１０分間撹拌し、水６０ｍｌを
３０分間にわたってゆっくりと加えた。形成した黄色固
体をポンプで収集し、５０％水性メタノール５０ｍｌで
洗浄し、４０〜５０℃にて一夜乾燥させた。この方法を
用い、１〜４％ｗｔ／ｗｔの範囲にて不純物を含有する
標記化合物を収率８５〜８８％の範囲にて得た。イソプ
ラパノールから再結晶し（３ｍｌ溶媒／ｇ生成物、回収
率＠８０％）、純粋な標記化合物を得た。
ル）−β−ニトロスチレンの製造 少量の３０％ｗｔ／ｗｔのナトリウムメトキシド／メタ
ノール溶液（０.５ｇ）含有のメタノール４０ｍｌ中、
２−ホルミルフェネチルベンゾエート１０ｇ（１当量）
の撹拌溶液に、−１０℃にて、ニトロメタン３.６ｇ
（１.５当量）およびナトリウムメトキシド／メタノー
ル（３０％ｗｔ／ｗｔ、８.８５ｇ、合計１.２当量）
を、−１０〜０℃の温度範囲にわたって加えた。つい
で、−１０〜０℃の温度範囲にわたって迅速に撹拌した
メタノール／濃塩酸（６０／６０ｍｌ）溶液に１０分間
にわたって添加する前に、該反応混合物を１０℃にて５
０分間撹拌した。３０℃まで加温する前に、クエンチし
た反応混合物を０℃にて１０分間撹拌し、水６０ｍｌを
３０分間にわたってゆっくりと加えた。形成した黄色固
体をポンプで収集し、５０％水性メタノール５０ｍｌで
洗浄し、４０〜５０℃にて一夜乾燥させた。この方法を
用い、１〜４％ｗｔ／ｗｔの範囲にて不純物を含有する
標記化合物を収率８５〜８８％の範囲にて得た。イソプ
ラパノールから再結晶し（３ｍｌ溶媒／ｇ生成物、回収
率＠８０％）、純粋な標記化合物を得た。
【００１５】Ｃ．４−（２'−ベンゾイルオキシエチ
ル）−３−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドー
ル−２−オンの製造 ５℃のＣＨ2Ｃl2２５０ｍｌ中、塩化第二鉄５４.６ｇ
（４当量）の撹拌懸濁液に、塩化アセチル１３.２ｇ
（２当量）を、ついでＣＨ2Ｃl2１２５ｍｌ中、（Ｂ）
の生成物２５ｇ（１当量）の溶液を５〜１０℃の温度範
囲にわたって加えた。ついで、冷却源を取り外し、反応
温度を３０分間にわたって２７℃に昇温し、さらに３０
分後、２３℃の反応温度を得た。反応混合物を５℃に冷
却し、温度が１５℃以下に保持されるような速度にて、
水３７５ｍｌを加えた。水の添加が完了した後、クエン
チした混合物を３０℃に加熱し、有機層を単離した。つ
いで、該有機層を、各洗浄で３０℃の温度にて、水（３
×３００ｍｌ）で洗浄した。該有機層を濾過し、ついで
＠１５０ｍｌの容量まで濃縮し、その間に生成物の沈澱
が起こり始めた。ついで、軽油（lightpetroleum）（６
０／８０）１００ｍｌを該熱ＣＨ2Ｃl2混合物に加え、
得られた沈澱物を５℃にて３０分間冷却した。生成物を
ポンプで収集し、ＣＨ2Ｃl2／ペトロール（６０／８
０）（３：２.５０ｍｌ）で洗浄し、ついで乾燥させ
た。これにより、灰白色固体の形態にて標記化合物１
６.１２ｇ、収率６１％を得た。
ル）−３−クロロ−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドー
ル−２−オンの製造 ５℃のＣＨ2Ｃl2２５０ｍｌ中、塩化第二鉄５４.６ｇ
（４当量）の撹拌懸濁液に、塩化アセチル１３.２ｇ
（２当量）を、ついでＣＨ2Ｃl2１２５ｍｌ中、（Ｂ）
の生成物２５ｇ（１当量）の溶液を５〜１０℃の温度範
囲にわたって加えた。ついで、冷却源を取り外し、反応
温度を３０分間にわたって２７℃に昇温し、さらに３０
分後、２３℃の反応温度を得た。反応混合物を５℃に冷
却し、温度が１５℃以下に保持されるような速度にて、
水３７５ｍｌを加えた。水の添加が完了した後、クエン
チした混合物を３０℃に加熱し、有機層を単離した。つ
いで、該有機層を、各洗浄で３０℃の温度にて、水（３
×３００ｍｌ）で洗浄した。該有機層を濾過し、ついで
＠１５０ｍｌの容量まで濃縮し、その間に生成物の沈澱
が起こり始めた。ついで、軽油（lightpetroleum）（６
０／８０）１００ｍｌを該熱ＣＨ2Ｃl2混合物に加え、
得られた沈澱物を５℃にて３０分間冷却した。生成物を
ポンプで収集し、ＣＨ2Ｃl2／ペトロール（６０／８
０）（３：２.５０ｍｌ）で洗浄し、ついで乾燥させ
た。これにより、灰白色固体の形態にて標記化合物１
６.１２ｇ、収率６１％を得た。
【００１６】Ｄ．４−（２'−ベンゾイルオキシエチ
ル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
の製造 Ｃの生成物４６.７ｇ（１当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ
（６０％ｗｔ／ｗｔＨ2Ｏ，０.０１１当量Ｐｄ）を、酢
酸エチル６００ｍｌ中に撹拌して加熱還流した。この混
合物に、水１００ｍｌ中、次亜リン酸ナトリウム・水和
物４０ｇ（２.５５当量）の水溶液を２０分間にわたっ
て加えた。反応混合物をさらに３０分間加熱し、ついで
該熱混合物をセライトを介して濾過し、熱水１００ｍｌ
で希釈した。得られた水層を除去し、該酢酸エチル溶液
を＠２５０ｍｌの容量まで濃縮し、０℃に冷却した。得
られた沈澱物をポンプで収集し、６０℃にて一夜乾燥さ
せた。これにより、白色固体形にて標記化合物３６ｇ、
８６％を得た。
ル）−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
の製造 Ｃの生成物４６.７ｇ（１当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ
（６０％ｗｔ／ｗｔＨ2Ｏ，０.０１１当量Ｐｄ）を、酢
酸エチル６００ｍｌ中に撹拌して加熱還流した。この混
合物に、水１００ｍｌ中、次亜リン酸ナトリウム・水和
物４０ｇ（２.５５当量）の水溶液を２０分間にわたっ
て加えた。反応混合物をさらに３０分間加熱し、ついで
該熱混合物をセライトを介して濾過し、熱水１００ｍｌ
で希釈した。得られた水層を除去し、該酢酸エチル溶液
を＠２５０ｍｌの容量まで濃縮し、０℃に冷却した。得
られた沈澱物をポンプで収集し、６０℃にて一夜乾燥さ
せた。これにより、白色固体形にて標記化合物３６ｇ、
８６％を得た。
【００１７】Ｅ．４−（２'−ヒドロキシエチル）−１,
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造 Ｄの生成物１０.２５ｇ（１当量）および水酸化ナトリ
ウム固体１.５６ｇを水５０ｍｌおよびメタノール２０
ｍｌ中にて撹拌し、２時間加熱還流した。ついで、メタ
ノールを蒸留を介して除去し、ついで反応混合物を冷却
した。該反応混合物のpＨを７に調整し、クリーム状白
色沈澱物をポンプで収集し、水１２０ｍｌで洗浄し、８
０℃にて一夜乾燥させて標記化合物５.５６ｇ（８９
％）を得た。
３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンの製造 Ｄの生成物１０.２５ｇ（１当量）および水酸化ナトリ
ウム固体１.５６ｇを水５０ｍｌおよびメタノール２０
ｍｌ中にて撹拌し、２時間加熱還流した。ついで、メタ
ノールを蒸留を介して除去し、ついで反応混合物を冷却
した。該反応混合物のpＨを７に調整し、クリーム状白
色沈澱物をポンプで収集し、水１２０ｍｌで洗浄し、８
０℃にて一夜乾燥させて標記化合物５.５６ｇ（８９
％）を得た。
【００１８】Ｆ．２−（２'−オキソ−２,３−ジヒドロ
−４−インドリル）エチルトルエンスルホネートの製造 ５〜１０℃のピリジン９０ｍｌ（１０当量）中、Ｅの生
成物２０ｇ（１当量）の撹拌溶液に、反応温度が１０℃
以下に維持されるような速度にて、ＣＨ2Ｃl2９０ｍｌ
中、ｐ−トルエンスルホニルクロリド３０.２ｇ（１.４
当量）の溶液を加えた。ついで、１５℃以下の温度の濃
塩酸１１０ｍｌと、水１００ｍｌと、ＣＨ2Ｃl2９０ｍ
ｌとからなる撹拌溶液に添加する前に、該混合物を５〜
１０℃にて２時間撹拌した。その有機層を除去し、水相
をＣＨ2Ｃl2５０ｍｌで抽出した。合した有機抽出液を
水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ついで濾過した。ＣＨ
2Ｃl2１５０ｍｌを蒸留を介して除去し、残りの溶液を
９４％ＩＭＳ１００ｍｌで希釈した。蒸留を続け、ＣＨ
2Ｃl2を完全に除去した。ついで、水５０ｍlを加え、つ
いで該溶液を０℃に冷却した。生成物をポンプで収集
し、冷３３％水性ＩＭＳ６０ｍｌで洗浄し、灰白色固体
として標記化合物３４ｇ、収率９１％を得た。
−４−インドリル）エチルトルエンスルホネートの製造 ５〜１０℃のピリジン９０ｍｌ（１０当量）中、Ｅの生
成物２０ｇ（１当量）の撹拌溶液に、反応温度が１０℃
以下に維持されるような速度にて、ＣＨ2Ｃl2９０ｍｌ
中、ｐ−トルエンスルホニルクロリド３０.２ｇ（１.４
当量）の溶液を加えた。ついで、１５℃以下の温度の濃
塩酸１１０ｍｌと、水１００ｍｌと、ＣＨ2Ｃl2９０ｍ
ｌとからなる撹拌溶液に添加する前に、該混合物を５〜
１０℃にて２時間撹拌した。その有機層を除去し、水相
をＣＨ2Ｃl2５０ｍｌで抽出した。合した有機抽出液を
水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ついで濾過した。ＣＨ
2Ｃl2１５０ｍｌを蒸留を介して除去し、残りの溶液を
９４％ＩＭＳ１００ｍｌで希釈した。蒸留を続け、ＣＨ
2Ｃl2を完全に除去した。ついで、水５０ｍlを加え、つ
いで該溶液を０℃に冷却した。生成物をポンプで収集
し、冷３３％水性ＩＭＳ６０ｍｌで洗浄し、灰白色固体
として標記化合物３４ｇ、収率９１％を得た。
【００１９】Ｇ．４−［２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩の製造 水４２０ｍｌおよびジ−ｎ−プロピルアミン１２４ｍｌ
を混合し、４０℃にて１０分間、Ｎ2で完全にパージし
た。ついで、Ｆの生成物３０ｇを加え、その混合物を、
Ｎ2雰囲気下、８０−５℃にて２時間加熱した。これよ
り、２相混合物を分離し、水層を除去し、室温にて１０
分間窒素パージした新たな水２１０ｍｌと置き換えた。
該混合物を冷却する前に、過剰のジ−ｎ−プロピルアミ
ンを真空共沸蒸留を介して除去し、濃塩酸２２ｍｌで酸
性化した。酸性水相をＣＨ2Ｃl2（１００ｍｌと５０ｍ
ｌ）で２回抽出し、これらの抽出液を捨てた。ついで、
ＣＨ2Ｃl2（１００ｍｌと５０ｍｌ）で抽出する前に、
この水相を５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてpＨ
１２〜１４に塩基性化した。有機層を水（２×１００ｍ
ｌ）で２回洗浄し、ついでイソプロパノール２４０ｍｌ
で希釈し、濃塩酸１７.５ｍｌを用いて酸性化した。つ
いで、７５℃の最大蒸気温度での常圧蒸留を介してＣＨ
2Ｃl2を除去した。冷却後、灰白色沈澱物が形成し、該
固体をポンプで収集する前に、これを０℃に冷却し、冷
イソプロパノールで洗浄した。乾燥後、灰白色固体とし
て、標記化合物２３.３ｇ、収率８７％を単離した。
ノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩の製造 水４２０ｍｌおよびジ−ｎ−プロピルアミン１２４ｍｌ
を混合し、４０℃にて１０分間、Ｎ2で完全にパージし
た。ついで、Ｆの生成物３０ｇを加え、その混合物を、
Ｎ2雰囲気下、８０−５℃にて２時間加熱した。これよ
り、２相混合物を分離し、水層を除去し、室温にて１０
分間窒素パージした新たな水２１０ｍｌと置き換えた。
該混合物を冷却する前に、過剰のジ−ｎ−プロピルアミ
ンを真空共沸蒸留を介して除去し、濃塩酸２２ｍｌで酸
性化した。酸性水相をＣＨ2Ｃl2（１００ｍｌと５０ｍ
ｌ）で２回抽出し、これらの抽出液を捨てた。ついで、
ＣＨ2Ｃl2（１００ｍｌと５０ｍｌ）で抽出する前に、
この水相を５０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてpＨ
１２〜１４に塩基性化した。有機層を水（２×１００ｍ
ｌ）で２回洗浄し、ついでイソプロパノール２４０ｍｌ
で希釈し、濃塩酸１７.５ｍｌを用いて酸性化した。つ
いで、７５℃の最大蒸気温度での常圧蒸留を介してＣＨ
2Ｃl2を除去した。冷却後、灰白色沈澱物が形成し、該
固体をポンプで収集する前に、これを０℃に冷却し、冷
イソプロパノールで洗浄した。乾燥後、灰白色固体とし
て、標記化合物２３.３ｇ、収率８７％を単離した。
【００２０】実施例２：メタンスルホン酸２−（２'−
オキソ−２,３−ジヒドロ−４−インドリル）エチルか
らの４−［２−（ジーｎ−プロピルアミノ）エチル］−
１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
の製造 （Ａ）メタンスルホン酸２−（２'−オキソ−２,３−ジ
ヒドロ−４−インドリル）エチルの製造 ０℃のピリジン６０ｍｌ中、１（Ｅ）の生成物１０ｇ
（１当量）の懸濁液に、温度を確実に５℃以上に昇温さ
せることなく、塩化メタンスルホニル７.１ｇ(１.１当
量）を少しずつ加えた。ついで、この混合物を０℃にて
１時間撹拌した。Ｔ.ｌ.ｃ.分析は、この反応がすでに
完了したことを示した。該反応混合物を、０〜１０℃に
て２.４Ｍ塩酸２５０ｍｌ中にクエンチし、ついで酢酸
エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。ついで、合した
抽出液を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾
過し、真空下で濃縮し、白色固体として標記化合物を得
た。これを９４％ＩＭＳから再結晶し、９.５ｇ、６６
％の単離体を得た。
オキソ−２,３−ジヒドロ−４−インドリル）エチルか
らの４−［２−（ジーｎ−プロピルアミノ）エチル］−
１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
の製造 （Ａ）メタンスルホン酸２−（２'−オキソ−２,３−ジ
ヒドロ−４−インドリル）エチルの製造 ０℃のピリジン６０ｍｌ中、１（Ｅ）の生成物１０ｇ
（１当量）の懸濁液に、温度を確実に５℃以上に昇温さ
せることなく、塩化メタンスルホニル７.１ｇ(１.１当
量）を少しずつ加えた。ついで、この混合物を０℃にて
１時間撹拌した。Ｔ.ｌ.ｃ.分析は、この反応がすでに
完了したことを示した。該反応混合物を、０〜１０℃に
て２.４Ｍ塩酸２５０ｍｌ中にクエンチし、ついで酢酸
エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。ついで、合した
抽出液を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾
過し、真空下で濃縮し、白色固体として標記化合物を得
た。これを９４％ＩＭＳから再結晶し、９.５ｇ、６６
％の単離体を得た。
【００２１】（Ｂ）４−［２−（ジーｎ−プロピルアミ
ノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩の製造 （Ａ）のメタンスルホン酸エステル誘導体８.３ｇ（１
当量）をジーｎ−プロピルアミン３２.４ｇ（１０当
量）および水１２０ｍｌと一緒に、８０℃にて２時間撹
拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応がすでに完了したことを
示した。過剰のジーｎ−プロピルアミンを真空共沸蒸留
により除去した。ついで、該混合物を冷却し、水酸化ナ
トリウム固体を用いてpＨ１４に塩基性化した。つい
で、該塩基性水性混合物をジクロロメタン（３×５０ｍ
ｌ）で抽出し、合した抽出液を水（２×１００ｍｌ）で
洗浄した。乾燥および濾過後、有機溶液を真空下にて濃
縮し、紫色油を得た。該油をイソプロパノール２００ｍ
ｌに溶かし、濃塩酸を加える前に０℃に冷却した。得ら
れた沈澱物を濾過により収集し、冷イソプロパノール１
０ｍｌで洗浄し、乾燥させて標記化合物７.１ｇ、７５
％を得た。
ノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩の製造 （Ａ）のメタンスルホン酸エステル誘導体８.３ｇ（１
当量）をジーｎ−プロピルアミン３２.４ｇ（１０当
量）および水１２０ｍｌと一緒に、８０℃にて２時間撹
拌した。ＨＰＬＣ分析は、反応がすでに完了したことを
示した。過剰のジーｎ−プロピルアミンを真空共沸蒸留
により除去した。ついで、該混合物を冷却し、水酸化ナ
トリウム固体を用いてpＨ１４に塩基性化した。つい
で、該塩基性水性混合物をジクロロメタン（３×５０ｍ
ｌ）で抽出し、合した抽出液を水（２×１００ｍｌ）で
洗浄した。乾燥および濾過後、有機溶液を真空下にて濃
縮し、紫色油を得た。該油をイソプロパノール２００ｍ
ｌに溶かし、濃塩酸を加える前に０℃に冷却した。得ら
れた沈澱物を濾過により収集し、冷イソプロパノール１
０ｍｌで洗浄し、乾燥させて標記化合物７.１ｇ、７５
％を得た。
【００２２】実施例３：ベンゼンスルホン酸２−（２'
−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−インドリル）エチル
からの４−［２−（ジーｎ−プロピルアミノ）エチル］
−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸
塩の製造 （Ａ）ベンゼンスルホン酸２−（２'−オキソ−２,３−
ジヒドロ−４−インドリル）エチルの製造 −３０℃のピリジン３０ｍｌ中、１（Ｅ）の生成物５ｇ
（１当量）の懸濁液に、温度を−２０℃以下に保持しな
がら、塩化ベンゼンスルホニル５.５ｇ（１.１当量）を
加えた。ついで、混合物を−３０℃にて５時間撹拌し
た。反応混合物を−１０ないし−５℃で２.４Ｍ塩酸１
２５ｍｌ中にクエンチし、ついで酸性水相を、酢酸エチ
ル（２００ｍｌと１００ｍｌ）中に抽出した。合した有
機抽出液を水１５０ｍｌで洗浄し、乾燥させ、濾過し、
ついで真空下にて濃縮してベージュ色固体を得た。これ
をＩＭＳから再結晶し、標記化合物６.１ｇ、６９％を
得た。
−オキソ−２,３−ジヒドロ−４−インドリル）エチル
からの４−［２−（ジーｎ−プロピルアミノ）エチル］
−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン塩酸
塩の製造 （Ａ）ベンゼンスルホン酸２−（２'−オキソ−２,３−
ジヒドロ−４−インドリル）エチルの製造 −３０℃のピリジン３０ｍｌ中、１（Ｅ）の生成物５ｇ
（１当量）の懸濁液に、温度を−２０℃以下に保持しな
がら、塩化ベンゼンスルホニル５.５ｇ（１.１当量）を
加えた。ついで、混合物を−３０℃にて５時間撹拌し
た。反応混合物を−１０ないし−５℃で２.４Ｍ塩酸１
２５ｍｌ中にクエンチし、ついで酸性水相を、酢酸エチ
ル（２００ｍｌと１００ｍｌ）中に抽出した。合した有
機抽出液を水１５０ｍｌで洗浄し、乾燥させ、濾過し、
ついで真空下にて濃縮してベージュ色固体を得た。これ
をＩＭＳから再結晶し、標記化合物６.１ｇ、６９％を
得た。
【００２３】（Ｂ）４−［２−（ジーｎ−プロピルアミ
ノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩の製造 （Ａ）のベンゼンスルホニル誘導体５ｇ（１当量）を、
ジ−ｎ−プロピルアミン１６ｇ（１０当量）および水１
００ｍｌと一緒に、８０℃にて２.５時間撹拌した。過
剰のジ−ｎ−プロピルアミンを、真空共沸蒸留を介して
除去した。ついで、残りの水相を水酸化ナトリウム固体
を用いpＨ１４まで塩基性化し、ついでジクロロメタン
（２×５０ｍｌ）を用いて抽出した。合した抽出物を水
（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮
して紫色油を得た。該油をイソプロパノール１００ｍｌ
に溶かし、濃塩酸５ｍｌを加える前に、その溶液を０℃
に冷却した。ついで、この混合物を０℃に冷却する前
に、イソプロパノール４０ｍｌを常圧蒸留を介して除去
し、細沈澱物を得た。所望の生成物を濾過を介して収集
し、冷イソプロパノール１０ｍｌで洗浄し、乾燥させて
所望の生成物３.３ｇ（７０％）を得た。
ノ）エチル］−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩の製造 （Ａ）のベンゼンスルホニル誘導体５ｇ（１当量）を、
ジ−ｎ−プロピルアミン１６ｇ（１０当量）および水１
００ｍｌと一緒に、８０℃にて２.５時間撹拌した。過
剰のジ−ｎ−プロピルアミンを、真空共沸蒸留を介して
除去した。ついで、残りの水相を水酸化ナトリウム固体
を用いpＨ１４まで塩基性化し、ついでジクロロメタン
（２×５０ｍｌ）を用いて抽出した。合した抽出物を水
（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮
して紫色油を得た。該油をイソプロパノール１００ｍｌ
に溶かし、濃塩酸５ｍｌを加える前に、その溶液を０℃
に冷却した。ついで、この混合物を０℃に冷却する前
に、イソプロパノール４０ｍｌを常圧蒸留を介して除去
し、細沈澱物を得た。所望の生成物を濾過を介して収集
し、冷イソプロパノール１０ｍｌで洗浄し、乾燥させて
所望の生成物３.３ｇ（７０％）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロバート・ジャイルズ イギリス国ケント・ティーエヌ11・９エ イエヌ、タンブリッジ、ノース・リー、 オールド・パウダー・ミルズ スミスク ライン・ビーチャム・ファーマシューテ ィカルズ内 (72)発明者 ティモシー・チャールズ・ウォルスグロ ーブ イギリス国ケント・ティーエヌ11・９エ イエヌ、タンブリッジ、ノース・リー、 オールド・パウダー・ミルズ スミスク ライン・ビーチャム・ファーマシューテ ィカルズ内 (56)参考文献 特開 昭57−70866（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−112964（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−63658（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−303966（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−19065（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−101333（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 69/78 C07C 205/40 C07D 209/34 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 式（ＩＶＡ）： 【化１】 ［式中、ｎは２または３、Ｒ2はＣ1-4アルキルまたはフ
ェニルおよびＲ4はＣＨＯまたはＣＨ＝ＣＨＮＯ2を意味
する］で示される化合物。
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