JP2785017B2 - １７−アリールステロイドの新誘導体、その製造方法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

１７−アリールステロイドの新誘導体、その製造方法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な17−アリールステロイド誘導体に関す
る。
〔発明が解決すべき課題〕
本発明は、17−アリールステロイドの新誘導体、その
製造方法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを
含有する製薬組成物を提供することである。
〔課題を解決するための手段〕 しかして、本発明の主題は、次の一般式（Ｉ） 〔ここで、R1は１〜18個の炭素原子を含有し、場合によ
り１又は数個のヘテロ原子を含有し得る有機基を表わ
し、その場合に11位の炭素原子に直接接している原子は
炭素原子であり、 R2はメチル又はエチル基を表わし、 環Ａ及びＢは、下記の構造、即ち ａ） Ａ及びＢは基 を表わすか、又は ｂ） Ａ及びＢは基 を表わすか、又は ｃ） Ａ及びＢは基 （ここで、Reは水素原子、１〜６個の炭素原子を有する
置換されていてよいアルキル基、又はアシル基を表わ
す） を表わすかのいずれか一つの構造を有し、 環Ｄは下記の構造、即ち ａ） Ｄは基 （ここで、置換基R3及びR4の一方は保護又はアシル化さ
れていてよいヒドロキシル基又はアルコキシ基を表わ
し、置換基R3又はR4の他方は置換されていてよいアリー
ル基を表わす） を表わすか、又は ｂ） Ｄは基 （ここでR5は置換されていてよいアリール基を表わす） を表わすかのいずれか一つの構造を有する〕 の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の酸及び塩基付加塩
（ただし、環Ａ及びＢが基 を表わし、R1が基 を表わし、R2がメチル基を表わし、R3がヒドロキシル基
を表わしかつR4がフエニル基を表わす化合物を除く）に
ある。
環Ｄが基 を表わすときはＡ及びＢは好ましくは を表わす。
基R1は、１〜12個の炭素原子を有する飽和又は不飽和
の線状又は分岐状のアルキル基を表わすことができる。
したがつて、好ましくは、それはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチ
ル、2,3−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２−メチル
ヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペン
チル、３−エチルペンチル、ｎ−オクチル、2,2−ジメ
チルヘキシル、3,3−ジメチルヘキシル、３−メチル−
３−エチプペンチル、ノニル、2,4−ジメチルヘプチル
又はｎ−デシルである。また、ビニル、イソプロペニ
ル、アリル、２−メチルアリル又はイソブテニルであつ
てよい。
前記の基は置換されていてもよい。可能な置換基とし
ては、チオメチル又はチオエチルのようなチオアルキル
基があげられる。また、R1は、ふつ素、塩素、臭素及び
よう素のような１個又は数個のハロゲン原子で、或るい
はジメチルアミノのようなアミノ置換基で置換されてい
てもよい。また、R1は、アリール又はアラルキル基を表
わすことができる。したがつて、このものは、好ましく
は、フエニル又はベンジル基である。これらの芳香族基
は、そのオルト、メタ又はパラ位が好ましくは１〜４個
の炭素原子を含有する１個又は数個のアルキル基で；好
ましくは１〜４個の炭素原子を有する１個又は数個のア
ルコキシ基例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキ
シ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオ
キシ及びｔ−ブチルオキシ基で；ビニルオキシ又はアリ
ルオキシのようなアルケニルオキシ基で;1個又は数個の
ハロゲン原子、好ましくは塩素又はふつ素原子で；ヒド
ロキシル、トリフルオルメチル、１〜４個の炭素原子を
有するアルキルチオ（場合によつてはスルホキシド又は
スルホンの形で酸化されていてよい）、例えばメチルチ
オ又はエチルチオ、アシル、例えばアセチル又はプロピ
オニル（好ましくはパラ位にある）の基から選ばれる１
個又は数個の基で置換されていてよい。もちろん、アリ
ール又はアラルキル基は、これらの各種の基の組合せで
置換されていてよく、例えば３−フルオル−４−ジメチ
ルアミノフエニル基である。
また、R1は、前記した各種の基で置換されていてよい
複素環式アリール基を表わすことができる。下記の基が
あげられる。チエニル、フリル、イソチエニル、イソフ
リル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イ
ソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル又はピペ
リジニル基、そして当業者に周知の複素環。
また、R1は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル又はシクロヘキシルのようなシクロアルキル
基；シクロブテニル又はシクロプロペニルのようなシク
ロアルケニル基を表わすことができる。
また、R1は、好ましくは、アミノ官能基（１〜８個の
炭素原子を有する１又は２個のアルキル基によつて置換
されていてよい）により、又は複素環内に入ったアミノ
基（この複素環は酸素、窒素及び硫黄よりなる群から選
ばれる他のヘテロ原子を含有できる）、例えばモルホリ
ノ若しくはピペリジニル基により置換されたアリール核
を含有する基を表わすこともできる。
アリール基はフエニル核であるのが好ましい。
アリール核上の置換基としては、ジメチルアミノメチ
ル基又はジメチルアミノエチル基のようなアミノ置換ア
ルキル基；ジメチルアミノエチルオキシ基のようなアミ
ノ置換アルキルオキシ基もあげられる。
また、トリメチルシリルフエニル基のようなけい素原
子含有基もあげられる。
窒素原子を含有する前記した基は酸化されていてもよ
い。
一般的には、置換基R1がヘテロ原子、好ましくは窒素
又は硫黄原子を含有する化合物が好ましい。
アルキル基とは、特に、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、２−メチルペンチル、2,2−ジメチ
ルペンチルを意味する。
Reが置換基を含有するときは、それはアミノ又はジメ
チルアミノのようなジアルキルアミノ置換基であるのが
好ましい。
アシルとは、特にアセチル、プロピオニル、ブチリル
又はベンゾイルを意味する。
表現「保護されていてよいヒドロキシル」とは、アセ
チル、クロルアセチル、トリフルオルアセチル、テトラ
ヒドロピラニル基のようなアシル基；トリメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリル基のようなシリル基の如
き標準的な保混基によつて保護されたヒドロキシル基を
意味する。
表現「アシル化されていてよいヒドロキシル」とは、
前記したような基の一つ、例えばアセチル基によつてア
シル化されたヒドロキシル基を意味する。
アルコキシとは、特に、前記したアルキル基から誘か
れる基、特にメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イ
ソプロピルオキシ、ブチルオキシ基などを意味する。
表現「アリール」とは、一般に炭素環式又は複素環式
基を包含する。
五員環の基としては、チエニル、フリル、チアゾリ
ル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、トリアゾリル（1,2,3又は1,2,4）、テトラゾリル、
イソチアゾリル、イソオキサゾリル基があげられる。
六員環の基としては、フエニル、ピリジニル、ピリダ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニル基があげられる。
アリール基に適用される表現「置換されていてよい」
とは、好ましくは下記の基で置換されている場合を包含
する。
ハロゲン、ふつ素、塩素、臭素、よう素。
アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル。
アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオ
キシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ。
アルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ。
アミノ、アルキルアミノ、例えばメチルアミノ又はエ
チルアミノ；ジアルキルアミノ、例えばジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ。ジアルキル
アミノ基のそれぞれは場合によつては酸化された形であ
つてよい。
アミノアルキル例えばアミノメチル又はアミノエチ
ル。
ジアルキルアミノアルキル、例えばジメチルアミノメ
チル又はジメチルアミノエチル。
ジアルキルアミノアルキルオキシ、例えばジメチルア
ミノエチルオキシ。
アシル化されていてよいヒドロキシル、例えばアセト
キシ又は式 （ｎ＝２〜５）の基。
アシル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、
ベンゾイル。
遊離の又はエステル化されたカルボキシ、例えばアル
コキシカルボニル、特にメトキシカルボニル又はエトキ
シカルボニル。
シアノ。
トリフルオルメチル。
アリール、例えば、フエニル、フリル、チエニル、又
はベンジルのようなアラルキル。これらの基自体は前記
したアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアル
キル又はジアルキルアミノ基のいずれかで置換されてい
てよい。
もちろん、表現「置換されていてよい」は、同一又は
異なる１個又は数個の置換基が存在できることを示す。
また、前記の置換基は、特に基R1がアリール基を表わ
すときはそのR1にあつてもよい。
また、基R1、R3、R4又はR5により保持された置換基の
意味によつては、式（Ｉ）の化合物は酸又は塩基と塩を
形成することができる。しかして、基R1、R3、R4又はR5
の少なくとも一つが塩形成可能なアミノ官能基を含有す
る場合には式（Ｉ）の化合物は酸と塩を形成することが
できる。しかして、この塩は、塩酸、臭化水素酸、硝
酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、安息香
酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん
酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メタ
ン又はエタンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、
ベンゼン又はｐ−トルエンスルホン酸のようなアリール
スルホン酸、アリールカルボン酸などの酸との塩であ
る。
他方、基R1、R3、R4又はR5の少なくとも一つがカルボ
キシル官能基を含有する場合には、それは塩基の残基で
塩形成することができる。したがつて、ナトリウム、カ
リウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム又はアン
モニウム塩があげられる。
また、下記の有機塩基の塩もあげられる。メチルアミ
ン、エチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジメチ
ルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミ
ノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジ
シクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、
プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メ
チルグルカミン。
さらに詳しくは、本発明の主題は、R1が置換されてい
てよいアリール基を表わす前記の式（Ｉ）の化合物にあ
る。
前記した列挙の中から選ばれるアリール基としては、
置換されていてよいフエニル基が好ましい。フエニル基
の好ましい置換基としては、ジメチルアミノ、メチルア
ミノ、メトキシ、アセチル、プロピオニル基などがあげ
られる。置換基は好ましくはパラ位にある。
特に本発明の主題は、Ａ及びＢが基 を表わす前記の一般式（Ｉ）の化合物にある。
さらに、本発明の主題は、特にR3がヒドロキシル又は
メトキシ基を表わしかつR4が置換されていてもよいアリ
ール基を表わす前記の記載の一般式（Ｉ）の化合物にあ
る。
R4について上で示した列挙に中から選らばれるアリー
ル基としては、置換されていてよいフエニル基が好まし
い。フエニル基の好ましい置換基としては、メチルチ
オ、メトキシ、ジメチルアミノ、ヒドロキシル又はメチ
ルがあげられる。R4についてのこれらの好ましい基はR5
の基としても好適である。
さらに詳しくは、本発明の主題は以下の実施例に記載
の化合物、特に化合物名が 11β,17α−ビス〔４−（ジメチルアミノ）フエニ
ル〕−17β−ヒドロキシエストラー4,9−ジエン−３−
オン、 11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17β−
ヒドロキシ−17α−（３−メトキシフエニル）エストラ
ー4,9−ジエン−３−オン である化合物にある。
また、本発明の主題は、前記の一般式（Ｉ）の化合物
の製造法であつて、 ａ） 次式（II） （ここでR1及びR2は前記の意味を有し、Ｋは保護された
ケトン基を表わす） の化合物に、 （ｉ）まず、R3又はR4で表わすことができる置換されて
いてよいアリール基から誘かれる有機金属試剤を作用さ
せ、 （ii）次いで、要すれば得られた異性体を分離するか又
は16（17）位の脱水反応を行い、 （iii）次いで、要すれば、R3又はR4で表わされるヒド
ロキシル基の保護剤及びアルキル化又はアシル化剤を任
意の順序で作用させ、そしてケトン官能基を遊離化でき
る脱水剤を必らず作用させて次式（I A）及び（Ｉ′
Ａ） （ここで、R1、R2、R3、R4及びR5は前記の意味を有す
る） の化合物を得、所望ならば （イ） 式（I A）及び（Ｉ′Ａ）の化合物を酸化剤で
処理してそれぞれ次式（I B）及び（Ｉ′Ｂ） （ここで、R2、R3、R4及びR5は上で記載の意味を有し、
Ｒ′１はR1について前記した意味を有する。ただし、R1
が窒素原子を含有する場合はＲ′１は酸化された窒素原
子を含有する） の化合物を得、式（I B）及び（Ｉ′Ｂ）の化合物にお
いて基Ｒ′１が酸化された窒素原子を含有する場合には
所望によりこれら化合物を還元剤で処理してＲ′１が酸
化されていない窒素原子を含有する式（I B）又は
（Ｉ′Ｂ）の化合物を得るか、或るいは （ロ） 式（I A）及び（Ｉ′Ａ）の化合物を芳香族化
剤で、次いで要すればアルキル化又はアシル化剤で処理
してそれぞれ次式（I C）及び（Ｉ′Ｃ） （ここで、Re、R1、R2、R3、R4及びR5は上記で記載の意
味を有する） の化合物を得るか、或るいは ｂ） 次式（III） （ここで、R1及びR2は前記の意味を有する） の化合物にR3又はR4で表わすことができる置換されてい
てもよいアリール基から誘かれる有機金属試剤を作用さ
せ、次いで得られた異性体の分離並びに随意で行なうR3
又はR4で表わすことができるヒドロキシル基への保護剤
又はアルキル化若しくはアシル化剤の作用を任意の順序
で行うか或いは16（17）位で脱水反応を行い、そして所
望ならば式（I A）、（Ｉ′Ａ）、式（I B）、式（Ｉ′
Ｂ）（I C）及び（Ｉ′Ｃ）の化合物に塩基又は酸を作
用させて対応する塩を得ることを特徴とする一般式
（Ｉ）の化合物並びにその酸付加塩の製造法にある。
Ｃ＝Ｋが表わすブロツクされたケトン基は、例えば、
環状若しくは非環状ケタール基、チオケタール、オキシ
ム又はメチルオキシム基であつてよい。
R3又はR4によつて表わすことのできる置換されていて
よいアリール基の有機金属誘導体は、好ましくは、式Ar
MgHalのマグネシウム化合物及び式ArLiのリチウム化合
物（これらの式においてHalはハロゲン原子を表わし、A
rは置換されていてよいアリール基を表わす）から選ば
れる。
前記の製造法の好ましい実施態様によれば、Halは塩
素、臭素又はよう素原子、好ましくは臭素原子を表わ
す。操作は、好ましくは塩化セリウムの存在下で行わ
れ、このものとマグネシウム又はリチウム化合物と反応
させてから式（II）又は（III）の化合物が導入され
る。次いで反応混合物は塩酸、硝酸又は硫酸のような強
酸による処理に付される。
この工程を実施するときには、一般に次式 （ここでArは置換されていてよいアリール基を表わす） の化合物よりなる混合物が得られる。本発明では次式 の化合物、即ち、次式（II′） （ここでＲ′３はヒドロキシル基を表わし、Ｒ′４は置
換されていてよいアリール基を表わす） の化合物を主として又はもつぱら得るのが好ましい。こ
の化合物を得るためには、式（II）の化合物に置換され
ていてよいアリール基の有機金属誘導体を作用させて得
られる混合物に対して、好ましくは標準的な結晶化技術
又はクロマトグラフイー、好ましくはクロマトグラフイ
ーが行われる。
16（17）位における脱水反応の目的は、次式（II a） の化合物を次式（II b） （これらの式においてＫ、R1、R2、R3、R4及びR5は前記
した意味を有する） の化合物に転化することである。
この反応は、ある種の場合には非常に容易に実施する
ことができる。例えば、この脱水反応は、17位での２種
の異性体を分離する傾向のあるクロマトグラフイー中に
起り得るものである。
本発明の製造法の好ましい実施態様において、ケトン
官能基を遊離にすることができる脱水剤はスルホン酸樹
脂（酸形）、例えば市販されているポリスチレン担体又
はスチレン／ジビニルベンゼン共重合体担体付きのスル
ホン酸樹脂である。しかし、低級アルカノール中の塩酸
又は硫酸、酢酸中の過塩素酸のような無機酸、ｐ−トル
エンスルホン酸のようなスルホン酸、或るいは酢酸も使
用することができる。
場合により行うヒドロキシル基の保護は、通常の方法
によつて行われる。前記した保護基の誘導体、例えば塩
化トリメチルシリルのようなハロゲン化物が使用され
る。
また、アルキル化も標準的な方法によつて行われる。
例えばよう化又は硫酸メチルのようなハロゲン化又は硫
酸アルキルが使用される。ハロゲン化物が好ましい。
場合により行われるアシル化も通常の方法により行わ
れる。例えば、塩化アセチルのようなハロゲン化アシル
又は無水酢酸のような混合又は対称酸無水物が使用され
る。
また、16（17）位における全体の又は部分的な脱水
は、式（II a）の化合物について行われる４（５）位に
おける脱水反応（これはケトン官能基を遊離にさせるこ
とができる）の間に行うこともできる。
式（I A）及び（Ｉ′Ａ）の化合物をそれぞれ式（I
B）及び（Ｉ′Ｂ）の化合物に転化するのに使用される
酸化剤、好ましくは、ｍ−クロル過安息香酸、過酢酸又
は過フタル酸のような過酸である。基R1の窒素原子のみ
が酸化されている化合物を得ようと望むときは、当量の
酸化剤が使用される。さらに環Ｂ及びＣがエポキシド橋
を形成する化合物を得ようと望むときは、２当量の酸化
剤が使用される。
Ｎ−オキシド官能基の選択的還元剤は好ましくはトリ
フエニルホスフインであつて、その操作は例えば酢酸中
で実施することができる。
式（I A）及び（Ｉ′Ｂ）の化合物を式（I B）又は
（Ｉ′Ｂ）の化合物に転化するのに好んで使用される芳
香族化剤は、下記の薬剤のうちから選ぶことができる。
ａ） マグネシアに担持した水酸化パラジウムであつ
て、メタノールのような低級アルカノール中で使用され
る。
ｂ） ハロゲン化アシル、例えば臭化アセチルであつ
て、要すれば無水酢酸のような酸無水物と混合してよ
く、例えば塩化メチレンの溶媒中で使用される。次い
で、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は重炭
酸カリウムのような塩基による処理が行われる。
場合によつて行う式（I C）及び（Ｉ′Ｃ）の化合物
のアルキル化及びアシル化は、通常の方法で行われる。
この操作は、例えばハロゲン化又は硫酸アルキルによ
つて行われる。好ましくはよう化アルキルが使用され
る。
式（III）の化合物に対する有機金属誘導体の反応、
得られた異性体の分離及び反応、式（III）の化合物か
ら得られる式（Ｉ）の化合物について行われるヒドロキ
シル基の保護、アルキル化又はアシル化反応並びにその
後の脱水は、前述した条件下で行われる。
場合によつて行う酸又は塩基による塩形成は、通常の
条件下で行われる。
なお、方法の小さい変更は本発明の製造法の一部をな
すことは明らかである。
例えば、R3及びR4により表わされ得るヒドロキシル基
について場合により行う保護、アルキル化及びアシル化
反応は、式（I B）又は（I C）の化合物においてR3又は
R4がヒドロキシル基を表わすときはそれらの化合物につ
いて行うことができる。
式（III）の化合物に対する有機マグネシウム誘導体
の作用では式（I C）の化合物が直接得られる。これら
の化合物より出発すれば、異性体の分離並びにR3又はR4
によつて表わされ得るヒドロキシル基の保護、アルキル
化又はアシル化反応を随意に、そして任意の順序で実施
できることは明らかである。
別法として、得られた式（I C）の化合物には前述し
た式（I C）の化合物を得るため16（17）位における脱
水反応を行うことができる。
場合により行う塩形成反応は、式（Ｉ）の化合物に対
してその製造法の如何にかかわらず行われる。
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸
及び塩基付加塩は、薬理学的観点からみて特に有益な化
合物である。特に、それらは抗増殖性を持つている。
環Ａ及びＢが基 を表わす式（Ｉ）の化合物がエストロゲン様及び（又
は）抗エストロゲン様作用を実質上欠いているのに対し
て、環Ａ及びＢが基 を表わす式（Ｉ）の化合物はこのようなエストロゲン様
及び（又は）抗エストロゲン様作用を与えることができ
る。
これらの性質のため式（Ｉ）の化合物はホルモン依存
性の癌、例えば乳癌及び転移の治療に使用することがで
きる。また、これらの性質のため式（Ｉ）の化合物並び
にそれらの製薬上許容できる酸及び塩基付加塩は、良性
の乳房腫瘍の治療に使用することができる。
また、環Ａ及びＢが基 を表わす式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容で
きる酸及び塩基付加塩によつて提案できるエストロゲン
様及び（又は）抗エストロゲン様作用は、これら化合物
並びにそれらの塩を低卵胞ホルモン血症（hysofolli cu
linemia）と関連した障害、例えば無月経、月経困難
症、反復性流産及び月経前期障害の治療に並びに閉経期
の治療に使用することを可能にするものである。
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩は黄体ホルモン様
活性及び主として抗黄体ホルモン様活性を与える。
これらの式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩は、以下
に示す受容器に対する親和性の結果によつて示されるよ
うにグルココルチコイド様及び（又は）抗グルココルチ
コイド様作用を持つている。
抗黄体ホルモン様作用を持つている式（Ｉ）の化合物
並びにそれらの製薬上許容できる塩は、妊娠調節剤又は
堕始剤として使用することができる。またそれはホルモ
ン障害に対して使用することができる。
また、式（Ｉ）のある種の化合物並びにそれらの製薬
上許容できる塩は黄体ホルモン様作用を与えることがで
き、したがつて無月経、月経困難症又は黄体不全の治療
に使用することができる。
さらに、抗グルココルチコイド様作用を持つ式（Ｉ）
の化合物並びにそれらの製薬上許容できる塩は、主とし
てグルココルチコイドの副作用を治療するための薬剤と
して使用することができる。また、これらは、グルココ
ルチコイドの分秘過多に帰因する障害、特に一般的には
老化、そして特に高血圧、アテローム性動脈高血圧、骨
粗鬆症、糖尿病及び肥満並びに免疫低下及び不眠症の治
療を可能にさせる。
したがつて、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物並び
にそれらの製薬上許容できる、即ち通常の薬用量で非毒
性の酸及び塩基付加塩よりなる薬剤にある。
特に、本発明の主題は、R1が置換されていてよいアリ
ール基を表わす前記の式（Ｉ）の化合物、Ａ及びＢが基 を表わす式（Ｉ）の化合物並びにR3がヒドロキシル又は
メトキシ基を表わしかつR4が置換されていてもよいアリ
ール基を表わす式（Ｉ）の化合物よりなる薬剤にある。
さらに詳しくは、本発明の主題は、下記の実施例に記
載の式（Ｉ）の化合物、そしてさらに特定すれば化合物
名が 11β,17α−ビス〔４−（ジメチルアミノ）フエニ
ル〕−17β−ヒドロキシエストラー4,9−ジエン−３−
オン、 11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17β−
ヒドロキシ−17α−（３−メトキシフエニル）エストラ
ー4,9−ジエン−３−オン である化合物よりなる薬剤にある。
薬用量は、治療すべき疾病及び投与経路によつて変わ
る。これは、例えば、成人の場合に経口投与で１日当り
1mg〜1g、好ましくは１〜100mgである。
上述のように、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩
は、経口的に又は非経口的に投与でき又は局所的に投与
することができる。
これらの製薬組成物は例えば固体又は液体であつてよ
く、人の医薬に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤
又は糖衣錠、カプセル、顆粒、坐薬、丸薬、注射用調合
物、軟膏、クリーム、ゲルの形で提供できる。それらは
通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製
薬組成物に一般に使用される補助剤、例えばタルク、ア
ラビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネ
シウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物
又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコー
ルの各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又は）保存
剤中に配合することができる。
したがつて、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物の少
なくとも１種の活性成分として含有する製薬組成物にあ
る。
式（Ｉ）の化合物の製造法の出発時に使用される式
（Ｉ）の化合物は知られているか又は通常の方法により
製造することができる。
このような化合物の記載は、例えばヨーロツパ特許第
0,057,115号中に見ることができる。このような化合物
の製造法は、以下に記載の例１及び７の工程Ａに見られ
る。
式（III）の化合物は、例えば式（II）の化合物より
出発して製造することができる。式（III）の化合物の
製造法は例14の工程Ａ及びＢに見られる。一般的には、
式（III）の化合物は、次のように製造される。まず、
式（II）の化合物が前述したような条件下にケトン官能
基を遊離化することができる脱水反応に付される。次い
で、そのようにして得られた次式（III′） の化合物は、（ａ）酸化剤で処理されて次式（III″） （ここでＲ′１は前記の意味を有する） の化合物が得られ、次いで要すれば前記の条件下で還元
剤で処理されて、Ｒ′１が酸化されていない窒素原子を
含有する基を表わす式（III′）の化合物が得られる
か、或いは（ｂ）芳香族化剤、次いで要すればアルキル
化又はアシル化剤により処理されて次式（III） の化合物が得られる。
また、本発明の主題は、新規な工業用化合物としての
次の一般式（III） （ここでR1、R2、Ａ及びＢは上で記載の意味を有する） の化合物にある。
R1が前記の基によつて置換されていてよいアリール
基、例えばフエニル基を表わす式（III）の化合物が好
ましい。
本発明の実施例に記載の化合物の他に、本発明の範囲
内で下記の化合物を得ることができる。しかし、これら
に限られない。
１） 次式の化合物 ２） 次式の化合物 上記の式において、波線は基OHと が二つの可能な立体配置にあり得ることを示す。基OHが
β位置にありかつ基 がα位置にある化合物が好ましい。
３） 次式の化合物 ４） 次式の化合物 〔実施例〕 下記の例は本発明を例示するものであつて、本発明を
何ら制限するものではない。
例1:11β,17α−ビス（４−メトキシフエニル）−17β
−ヒドロキシエストラ−4,9−ジエン−３−オン 工程A:5α−ヒドロキシ−11β−（４−メトキシフエニ
ル）エストラ−９−エン−3,17−ジオンの環状3,3−
（1,2−エタンジイル）アセタール 0.77Mの臭化（４−メトキシフエニル）マグネシウム
のテトラヒドロフラン溶液78ccを−20℃に冷却し、600m
gの無水塩化第一銅を導入し、15分間かきまぜ、次いで
6.6gの５α,10α−エポキシエストラ−９（11）−エン
−3,17−ジオンの環状3,3−（1,2−エタンジイル）アセ
タールを66ccの無水テトラヒドロフランに溶解してなる
溶液を−20℃で１時間30分間内に添加する。−20℃で１
時間後に、反応混合物を400ccの塩化アンモニウム溶液
と氷との混合物中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、塩水で
洗浄し、乾燥し、乾固させる。残留物を20ccの沸騰酢酸
エチルに溶解し、０〜５℃に冷却し、吸引過して5.5g
の生成物を得、これを100ccの沸騰塩化メチレンに溶解
し、イソプロピルエーテルを加え、4.84gの５α−ヒド
ロキシ−11β−（４−メトキシフエニル）エストラ−９
−エン−3,17−ジオンの環状3,3−（1,2−エタンジイ
ル）アセタールを単離した。
結晶化母液を乾固させ、残留物をシリカでクロマトグ
ラフイーし、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物
（６−４）で溶離し、1.9gの所記化合物、Mp＝130℃、
及び1.85gの上で得た17−ケトン化合物を得た。
IRスペクトル（CHCl3） OH:3510cm-1、５−OH型 Ｃ＝O:1732cm-1 工程B:11β,17α−ビス（４−メトキシフエニル）−17
β−ヒドロキシエストラ−4,9−ジエン−３−オン 547mgの工程Ａで得た生成物15α,17β−ジオール）を
20ccのメタノールに溶解し、0.5ccの2N塩酸を加え、周
囲温度で１時間かきまぜる。
100ccの水を加え、それにより生じた沈殿を吸引過
し、減圧下に60℃で乾燥する。そのようにして得られた
426mgの生成物をシリカでクロマトグラフイーし、シク
ロヘキサンと酢酸エチルとの混合物（６−４）で溶離
し、360mgの生成物を得た。Mp＝260℃。
このものを8ccの塩化メチレンで溶解し、イソプロピ
ルエーテルを加え、濃縮し、吸引過し、330mgの所期
化合物を得た。Mp＝260℃。
IRスペクトル（CHCl3） Ｃ＝O:1645cm-1−1655cm-1 OH:3600cm-1 共役芳香族＋Ｃ＝C:1608cm-1−1600cm-1−1581cm-1−15
10cm-1 例2:11β,17α−ビス〔４−（ジメチルアミノ）フエニ
ル〕−17β−ヒドロキシエストラ−4,9−ジエン−３−
オン 工程A:5α,17β−ジヒドロキシ−11β,17α−ビス〔４
−（ジメチルアミノ）フエニル〕エストラ−９−エン−
３−オンの環状（1,2−エタンジイル）アセタール（化
合物Ａ）及び11β,17−ビス〔４−（ジメチルアミノ）
フエニル〕−５α−ヒドロキシエストラ−9,15−ジエン
−３−オンの環状（1,2−エタンジイル）アセタール
（化合物Ｂ） 3.7gの塩化セリウムを減圧下に140℃で２時間乾燥
し、無水不活性雰囲気下に冷却し、30ccのテトラヒドロ
フランを加え、周囲温度で２時間かきまぜる。０℃に冷
却し、0.77Mの臭化４−（ジメチルアミノ）フエニルマ
グネシウムのテトラヒドロフラン溶液25ccを加え、０℃
で１時間かきまぜ、2.26gの11β−〔４−（ジメチルア
ミノ）フエニル〕−５α−ヒドロキシエストラ−4,9−
ジエン−3,17−ジオンの環状3,3−（1,2−エタンジイ
ル）アセタールを15ccの無水テトラヒドロフランに溶解
したものを導入し、次いで周囲温度に戻す。１時間半後
に、反応混合物を塩化アンモニア中に注ぎ、酢酸エチル
を加え、かきまぜ、過し、液を酢酸エチルで抽出す
る。有機相を洗浄し、乾燥し、濃縮乾固する。残留物を
シリカでクロマトグラフイーし、塩化メチレンと酢酸エ
チルとの混合物（８−２）で溶離し、エーテルで結晶化
した後、975gの所期化合物Ａを得た。Mp＝262℃。
クロマトグラフイーからの残りの画分を結晶化母液と
一緒にし、もう一度クロマトグラフイーする。470mgの
化合物Ａと655mgの化合物Ｂ、Mp＝214〜216℃、を得
た。
工程B:11β,17α−ビス〔４−（ジメチルアミノ）フエ
ニル〕−17β−ヒドロキシエストラ−4,9−ジエン−３
−オン 865mgの化合物Ａを8ccのメタノール及び4ccの2N塩酸
に溶解し、周囲温度で１時間反応させる。かきまぜなが
ら重炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性となし、
次いで塩化メチレンで抽出する。有機相を洗浄し、乾燥
し、濃縮乾固し、835mgの粗生成物を得た。
エーテルで、次いで塩化メチレンとエーテルとで再結
晶した後、所期化合物を得た。Mp＝232℃。
IRスペクトル（CHCl3） 遊離OH:3600cm-1 芳香族バンド:1560cm-1−1518cm-1−1612cm-1 ３−ケト:1653cm-1 例3:11β,17−ビス〔４−（ジメチルアミノ）フエニ
ル〕エストラ−4,9,16−トリエン−３−オン 540mgの11β,17−ビス〔４−（ジメチルアミノ）フエ
ニル〕−５α−ヒドロキシエストラ−9,16−ジエン−３
−オンの環状（1,2−エタンジイル）アセタール（例
２、工程Ａの化合物（Ｂ））を4ccの2N塩酸とともに8cc
のメタノールに溶解する。周囲温度で１時間後に、重炭
酸ナトリウムによりアルカリ性となし、塩化メチレンで
抽出し、有機相を洗浄し、乾燥し、濃縮乾固する。残留
物をシリカでクロマトグラフイーし、塩化メチレンと酢
酸エチルとの混合物（９−１）で溶離し、400mgの所期
化合物を得た。
IRスペクトル ジエノン:1653cm-1−1600cm-1−863cm-1 ジメチルアミノフエニル:1611cm-1及び1518cm-1 例4:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17β
−ヒドロキシ−17α−（４−メトキシフエニル）エスト
ラ−4,9−ジエン−３−オン 工程A:5α,17β−ジヒドロキシ−11β−〔４−（ジメチ
ルアミノ）フエニル〕−17α−（４−メトキシフエニ
ル）エストラ−９−エン−３−オンの環状（1,2−エタ
ンジイル）アセタール（化合物Ａ）及びその17β−アリ
ール異性体（化合物Ｂ） 例２の工程Ａにおけるようにして、0.9Mの臭化４−メ
トキシフエニルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液
12ccより出発して実施する。残留物をシリカでクロマト
グラフイーし、シクロヘキサンと酢酸エチルとの混合物
（８−２）で溶離し、980mgの化合物Ａ（塩化メチレン
とイソプロピルエーテルとの混合物で再結晶した後、Mp
＝209℃）及び609mgの化合物Ｂ（メタノールから再結晶
した後、Mp＝264℃）を単離した。
工程B:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17
β−ヒドロキシ−17α−（４−メトキシフエニル）エス
トラ−4,9−ジエン−３−オン 1.54gの化合物Ａを35ccのメタノールに溶解し、5ccの
2N塩酸を加え、１時間半反応させ、反応混合物を重炭酸
ナトリウム水溶液中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、有機
相を水洗し、乾燥し、乾固させる。残留物をシリカでク
ロマトグラフイーし、塩化メチレンと酢酸エチルとの混
合物（９−１）、次いで同混合物（８−２）で溶離し、
1.38gの所期化合物を得た。エーテルとイソプロピルエ
ーテルとの混合物より再結晶した後、Mp＝266℃。
IRスペクトル（CHCl3） OH:3600cm-1 Ｃ＝O:165cm-1 芳香族:1611cm-1−1560cm-1−1517cm-1 例5:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17−
（４−メトキシフエニル）エストラ−4,9,16−トリエン
−３−オン 680mgの例４の工程Ａで得た化合物Ｂを20ccのメタノ
ール及び2.5ccの2N塩酸に溶解する。周囲温度で１時間
半後に水で溶出し、重炭酸ナトリウムでアルカリ性とな
し、塩化メチレンで抽出する。有機相を水洗し、乾燥
し、乾固させ、所期化合物と17α−メトキシ−17β−
（４−メトキシフエニル）化合物との混合物を得た。
この残留物を4ccのテトラヒドロフランと2ccの2N塩酸
に溶解し、３時間反応させる。水と重炭酸ナトリウムを
加え、塩化メチレンで抽出する。有機相を洗浄し、乾燥
し、603mgの所期化合物を得た。
〔α〕Ｄ＝＋247゜（ｃ＝１％、CHCl3）。
IRスペクトル（CHCl3） ３位のＣ＝O:1654cm-1 芳香族:1611cm-1−1569cm-1−1517及び1510cm-1 例6:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17β
−ヒドロキシ−17α−（４−ヒドロキシフエニル）エス
トラ−4,9−ジエン−３−オン（化合物Ａ）及び11β−
〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17−（４−ヒド
ロキシフエニル）エストラ−4,9,16−トリエン−３−オ
ン（化合物Ｂ） まず、例２の工程Ａにおけるようにして、0.72Mの臭
化〔４−（２′−テトラヒドロピラニルオキシ）フエニ
ル〕マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液20ccを使用
して実施する。その後、反応混合物を100ccの水と5ccの
酢酸を含有する氷冷溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水
洗し、乾燥し、濃縮乾固する。残留物を20ccのメタノー
ルに溶解し、5ccの2N塩酸を加え、１時間半かきまぜ、
反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出する。有機相を蒸発乾固させ、残留物をシ
リカでクロマトグラフイーし、塩化メチレンと酢酸エチ
ルとの混合物（８−２）で溶離し、720mgの化合物Ｂと7
30mgの化合物Ａを回収した。化合物Ｂ（720mg）をもう
一度シリカでクロマトグラフイーし（溶離剤：ベンゼン
／酢酸エチル7/3）、495mgの化合物Ｂを得た。
〔α〕Ｄ＝＋240゜±３゜（ｃ＝１％、CHCl3）。
化合物Ａ（730mg）を再びシリカでクロマトグラフイ
ーし、ベンゼンと酢酸エチルとの混合物（６−４）で溶
離し、540mgの化合物Ａを回収し、これを酢酸エチル、
次いでイソプロパノールで再結晶する。463mgの溶媒和
した化合物Ａを得た。Mp208℃。
〔α〕Ｄ＝＋133゜（ｃ＝１％、CHCl3）。
IRスペクトル（CHCl3） OH:3596cm-1及び会合 ３−ケト:1651cm-1 芳香族:1621cm-1−1594cm-1−1562cm-1 例7:17α−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17β
−ヒドロキシ−11β−（４−メチルチオフエニル）エス
トラ−９−エン−３−エン 工程A:5α−ヒドロキシ−11β−（４−メチルチオフエ
ニル）エストラ−９（11）−エン−3,17−ジオンの環状
3,3−（1,2−エタンジイル）アセタール 0.672gの塩化第二銅、0.212gの塩化リチウム、165cc
のテトラヒドロフラン及び16.5gの５α,10α−エポキシ
エストラ−９（11）−エン−17−オンの環状3,3−（1,2
−エタンジイル）アセタールを−６℃に冷却し、0.75M
の臭化４−メチルチオフエニルマグネシウム溶液100cc
を１時間15分で滴下し、不活性雰囲気下に−10℃でさら
に１時間かきまぜる。100ccの塩化アンモニウム飽和溶
液を加え、10分間かきまぜ、酢酸エチルで抽出し、水洗
し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固する。残留物を少量のヘ
キサンで溶解し、結晶生成物を吸引過し、ヘキサンで
洗浄し、乾燥し、22.2gの粗製の所期化合物を得た。Mp
＝202℃。
この化合物の2gをシリカでクロマトグラフイーし（溶
離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（1/1）＋１％トリ
エチルアミン）、次いで酢酸エチルより再結晶すること
により精製し、0.928gの所期化合物を得た。Mp＝209
℃。
工程B:5α,17β−ジヒドロキシ−17α−〔４−（ジメチ
ルアミノ）フエニル〕−11β−（４−メチルチオフエニ
ル）エストラ−９−エン−３−オンの環状（1,2−エタ
ンジイル）アセタール（化合物Ａ）及び５α,17α−ジ
ヒドロキシ−17β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニ
ル〕−17β−（４−メチルチオフエニル）エストラ−９
−エン−３−オンの環状（1,2−エタンジイル）アセタ
ール（化合物Ｂ） 7.7gの塩化セリウムを1mHgの圧力下に150℃で２時間
脱水し、0.87Mの臭化４−（ジメチルアミノ）フエニル
マグネシウム溶液35ccを５℃で10分間で加え、この懸濁
液を０〜５℃で１時間かきまぜる。5gの上で得た粗製の
化合物（Mp＝202℃）を40ccの無水テトラヒドロフラン
に溶解してなる溶液を導入し、周囲温度に戻す。新たに
12ccのマグネシウム溶液を加え、周囲温度で一夜放置す
る。
反応混合物を200ccの10％塩化アンモニウム水溶液中
に注ぎ、デカンテーションし、塩水で洗浄し、酢酸エチ
ルで抽出し、乾燥し、乾固させる。残留物をシリカでク
ロマトグラフイーし、１％のトリエチルアミンを含む塩
化メチレンと酢酸エチルとの混合物（7/3）で加圧下に
溶離し、1.97gの化合物Ａ（Rf＝0.44）と1.08gの化合物
Ｂ（Rf＝0.21）を得た。
化合物Ａ及びＢのIRスペクトル（CHCl3） ５−OH:3510cm-1 17−OH:3598cm-1 工程C:17α−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17
β−ヒドロキシ−11β−（４−メチルチオフエニル）エ
ストラ−4,9−ジエン−３−オン 1.94gの上で得た化合物Ａを20ccのテトラヒドロフラ
ンに溶解し、5ccの2N塩酸を加え、50分間かきまぜる。
反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、水洗し、
乾燥し、乾固させる。
残留物をシリカでクロマトグラフイーし、塩化メチレ
ンと酢酸エチルとの混合物（８−２）で溶離し、1.24g
の所期化合物を得た。このものを10ccの塩化メチレンに
溶解し、イソプロピルエーテルを加温下に加え、濃縮
し、氷冷し、吸引過し、1.055gの所期化合物を結晶形
で得た。
Mp＝236℃。
〔α〕Ｄ＝＋75゜±1.5゜（ｃ＝１％、CHCl3）。
例8:17β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17α
−ヒドロキシ−11β−（４−メチルチオフエニル）エス
トラ−4,9−ジエン−３−オン（化合物Ａ）及び17−
〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−11β−（４−メ
チルチオフエニル）エストラ−4,9,16−トリエン−３−
オン（化合物Ｂ） 1.03gの５α,17α−ジヒドロキシ−17β−〔４−（ジ
メチルアミノ）フエニル〕−11β−（４−メチルチオフ
エニル）エストラ−９−エン−３−オンの環状（1,2−
エタンジイル）アセタール（例７の工程Ｂで得た）を10
ccのテトラヒドロフランに溶解し、次いで5.4ccの1N塩
酸に加え、30分間かきまぜ、この混合物を20ccの重炭酸
ナトリウム溶液上に注ぐ。
酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥し、乾固さ
せる。残留物をシリカでクロマトグラフイーし、１％の
トリエチルアミンを含むシクロヘキサンと酢酸エチルと
の混合物（7/3）で溶離し、470mgの化合物Ｂと115mgの
化合物Ａを得た。
後者を4ccの塩化メチレンに溶解し、10ccのイソプロ
ピルエーテルを加え、濃縮し、氷冷し、吸引過し、95
mgの化合物Ａを得た。Mp＝222℃。
化合物ＡのIRスペクトル（CHCl3） 遊離OH:3597cm-1 Ｃ＝O:1652cm-1 化合物Ｂ 〔α〕Ｄ＝＋178.5゜±2.5゜（ｃ＝１％、CHCl3）。
例9:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17β
−ヒドロキシ−17α−（４−メチルフエニル）エストラ
−4,9−ジエン−３−オン（化合物Ａ）、11β−〔４−
（ジメチルアミノ）フエニル〕−17β−ヒドロキシ−17
β−（４−メチルフエニル）エストラ−4,9−ジエン−
３−オン（化合物Ｂ）及び11β−〔４−（ジメチルアミ
ノ）フエニル〕−17α−メトキシ−17β−（４−メチル
フエニル）エストラ−4,9−ジエン−３−オン（化合物
Ｃ） 工程A:5α,17β−ジヒドロキシ−11β−〔４−（ジメチ
ルアミノ）フエニル〕−17α−（４−メチルフエニル）
エストラ−９−エン−３−オンの環状（1,2−エタンジ
イル）アセタール及びその17β−（４−メチルフエニ
ル）異性体マグネシウム試剤の調製 1.45gのマグネシウム片、8.5gのｐ−ブロムトルエン
を含有する溶液2ccを44ccの無水テトラヒドロフラン中
で50℃に加熱する。反応開始後１時間で上記溶液の残り
を加え、50℃でさらに45分間かきまぜ、0.89Nの所期の
マグネシウム試剤溶液を調製した。
縮 合 例２の工程Ａにおけるようにして、上で調製したマグ
ネシウム試剤溶液18ccを用いて実施する。
反応混合物を４％の水を含む氷冷酢酸溶液中に注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗し、不溶の沈殿を吸
引過し、減圧乾燥し、451mgの17β−（４−メチルフ
エニル）化合物を得た。Mp＝305℃。
液を乾燥し、蒸発乾固し、1.8gの所期の17α及び17
β−（４−メチルフエニル）化合物の混合物を得た。
工程B:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17
β−ヒドロキシ−17α−（４−メチルフエニル）エスト
ラ−4,9−ジエン−３−オン（化合物Ａ）、11β−〔４
−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17α−ヒドロキシ−
17β−（４−メチルフエニル）エストラ−4,9−ジエン
−３−オン（化合物Ｂ）及び11β−〔４−（ジメチルア
ミノ）フエニル〕−17α−メトキシ−17β−（４−メチ
ルフエニル）エストラ−4,9−ジエン−３−オン（化合
物Ｃ） １） 1.8gの工程Ａで得た混合物を10ccの2N塩酸に溶解
し、不活性雰囲気下に２時間かきまぜ、重炭酸ナトリウ
ム水溶液中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗浄し、有機相を乾燥し、蒸発乾固す
る。残留物をシリカでクロマトグラフイーし、塩化メチ
レンと酢酸エチルとの混合物（9/1）で溶離し、195mgの
化合物Ｃと672mgの化合物Ａを分離した。
化合物Ａを塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの
混合物中で再結晶し、550mgの結晶性化合物Ａを得た。M
p＝262℃。
〔α〕Ｄ＝＋167゜±2.5゜（ｃ＝１％、CHCl3）。
２） 451mgの上記工程Ａで得た17β−（４−メチルフ
エニル）化合物を5ccのメタノールに溶解し、1ccの2N塩
酸を加え、周囲温度で１時間かきまぜ、反応混合物を重
炭酸ナトリウム水溶液中に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、
水洗し、乾燥し、乾固させる。残留物をシリカでクロマ
トグラフイーし、塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物
（８−２）で溶離し、130mgの化合物Ｃと220mgの化合物
Ｂを分離した。
後者を塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの混合
物で、次いで塩化メチレンと酢酸エチルとの混合物（1/
1）で再結晶し、146mgの化合物Ｂを結晶形で得た。Mp＝
304℃。
上で得られた195mgと130mgの化合物Ｃを塩化メチレン
とイソプロピルエーテルとの混合物より結晶化し、227m
gの化合物Ｃを結晶形で得た。Mp＝238℃。
〔α〕Ｄ＝＋170゜±2.5゜（ｃ＝１％、CHCl3）。
例10:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17
β−ヒドロキシ−17α−（２−ヒドロキシフエニル）エ
ストラ−4,9−ジエン−３−オン（化合物Ａ）及び11β
−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17α−ヒドロ
キシ−17β−（２−ヒドロキシフエニル）エストラ−4,
9−ジエン−３−オン（化合物Ｂ） 工程A:5α,17β−ジヒドロキシ−11β−〔４−（ジメチ
ルアミノ）フエニル〕−17α−（２−ヒドロキシフエニ
ル）エストラ−９−エン−３−オンの環状（1,2−エタ
ンジイル）アセタール及びその17β−（２−ヒドロキシ
フエニル）異性体 例９におけるようにして、12.9gの２−ブロムフエノ
ールのテトラヒドロピラニルエーテルより出発して実施
し、そして55〜60℃まで加熱する。0.67Nの所期のマグ
ネシウム試剤溶液を得た。
例２の工程Ａにおけるようにして、40ccの上で調製し
た溶液を使用して実施し、40℃に５時間加熱する。
抽出した、溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカでク
ロマトグラフイーし、シクロヘキサンと酢酸エチルとの
混合物（1/1）で溶離し、973mgの17α−（２−ヒドロキ
シフエニル）化合物と、595mgの対応する17β−（２−
ヒドロキシフエニル）異性体及び17β−〔（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）フエニル〕異性体を含有する混
合物を得た。
973mgの17α−（２−ヒドロキシフエニル）化合物を
塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの混合物より再
結晶し、758mgの結晶性化合物を得た。Mp＝287℃。
工程B:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17
β−ヒドロキシ−17α−（２−ヒドロキシフエニル）エ
ストラ−4,9−ジエン−３−オン（化合物Ａ）及び11β
−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17α−ヒドロ
キシ−17β−（２−ヒドロキシフエニル）エストラ−4,
9−ジエン−３−オン（化合物Ｂ） １） 1.27gの上で得た17α−（２−ヒドロキシフエニ
ル）化合物を13ccのテトラヒドロフランに溶解し、6.5c
cの1N塩酸を加え、周囲温度に45分間放置し、この混合
物を重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぐ。酢酸エチルで抽
出し、水洗し、乾燥し、蒸発乾固させ、残留物をシリカ
でクロマトグラフイーし、シクロヘキサンと酢酸エチル
との混合物（6/4）で溶離し、847mgの所期化合物Ａを単
離した。
塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの混合物より
結晶化した後、780mgの化合物Ａを得た。Mp＝266℃。
〔α〕Ｄ＝＋185゜±2.5゜（ｃ＝１％、CHCl3）。
２） 170mgの工程Ａで得た混合物を2ccのテトラヒドロ
フランに溶解し、1.5ccの1N塩酸を加え、１時間接触さ
せておく。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液上に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し、濃縮乾固さ
せる、残留物をクロロホルムとイソプロピルエーテルと
の混合物、次いでクロロホルムとメタノールとの混合物
より再結晶し、105mgの化合物Ｂを得た。Mp＝275℃。
〔α〕Ｄ＝＋112゜±2.5゜（ｃ＝0.46％、CHCl3）。
例11:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17
β−ヒドロキシ−17α−（２−メトキシフエニル）エス
トラ−4,9−ジエン−３−オン（化合物Ａ）及び11β−
〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17α−ヒドロキ
シ−17β−（２−メトキシフエニル）エストラ−4,9−
ジエン−３−オン（化合物Ｂ） 工程A:5α,17β−ジヒドロキシ−11β−〔４−（ジメチ
ルアミノ）フエニル〕−17α−（２−メトキシフエニ
ル）エストラ−９−エン−３−オンの環状（1,2−エタ
ンジイル）アセタール及び５α,17α−ジヒドロキシ−1
1β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17β−
（２−メトキシフエニル）エストラ−９−エン−３−オ
ンの環状（1,2−エタンジイル）アセタール 例４の工程Ａにおけるようにして、0.8Nの臭化（２−
メトキシフエニル）マグネシウム溶液25ccより出発して
実施する。抽出残留物をシリカでクロマトグラフイー
し、シクロヘキサンで、次いで酢酸エチル−シクロヘキ
サン混合物（6/4）で溶離した後、806mgの17α−（２−
メトキシフエニル）化合物と1.44gの17β−（２−メト
キシフエニル）異性体を回収した。
この806mgの化合物を塩化メチレンとイソプロピルエ
ーテルとの混合物で再結晶し、738mgの純化合物を得
た。mp＝242〜244℃。
工程B:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17
β−ヒドロキシ−17α−（２−メトキシフエニル）エス
トラ−4,9−ジエン−３−オン（化合物Ａ）及び11β−
〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17α−ヒドロキ
シ−17β−（２−メトキシフエニル）エストラ−4,9−
ジエン−３−オン（化合物Ｂ） １） 588mgの工程Ａで得た17α−（２−メトキシフエ
ニル）化合物を8ccのテトラヒドロフランに溶解し、3.1
5ccの1N塩酸を加え、周囲温度で45分間保持する。
反応温混合物を重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、減圧下に
濃縮乾固する。残留物をシリカでクロマトグラフイー
し、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（4/6）で溶離
し、390mgの化合物Ａを得た。後者を20ccの酢酸エチル
に還流下に溶解し、過し、減圧下に濃縮し、冷却し、
分離し、297mgの化合物Ａを得た。Mp＝264℃。
〔α〕Ｄ＝＋198゜±３゜（ｃ＝１％、CHCl3）。
２） 1.4gの工程Ａで得た17β−（２−メトキシフエニ
ル）化合物を使用して前記のように実施し（クロマトグ
ラフイー用の溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル1/
1）、酢酸エチル再結晶した後、732mgの化合物Ｂを得
た。Mp＝222℃。
〔α〕Ｄ＝＋163゜±2.5゜（ｃ＝１％、CHCl3）。
例12:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17
β−ヒドロキシ−17α−（３−メトキシフエニル）エス
トラ−4,9−ジエン−３−オン（化合物Ａ）及び11β−
〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17α−ヒドロキ
シ−17β−（３−メトキシフエニル）エストラ−4,9−
ジエン−３−オン（化合物Ｂ） 工程A:5α,17β−ジヒドロキシ−11β−〔４−（ジメチ
ルアミノ）フエニル〕−17α−（３−メトキシフエニ
ル）エストラ−９−エン−３−オンの環状（1,2−エタ
ンジイル）アセタール及び５α,17α−ジヒドロキシ−1
1β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17β−
（３−メトキシフエニル）エストラ−９−エン−３−オ
ンの環状（1,2−エタンジイルアセタール 例11におけるようにして、9.44gの臭化（３−メトキ
シフエニル）マグネシウムより出発して実施し、600mg
の17α−（３−メトキシフエニル）化合物、Mp＝220
℃、及び1.104gの17β−（３−メトキシフエニル）異性
体、Mp＝252℃、を得た。
工程B:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17
β−ヒドロキシ−17α−（３−メトキシフエニル）エス
トラ−4,9−ジエン−３−オン（化合物Ａ）及び11β−
〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17α−ヒドロキ
シ−17β−（３−メトキシフエニル）エストラ−4,9−
ジエン−３−オン（化合物Ｂ） １） 594mgの上で得た594mgの17α−（３−メトキシフ
エニル）化合物を使用して例11の工程Ｂの１）における
ように実施し、そして337mgの化合物Ａを得た。
〔α〕Ｄ＝＋137゜±２゜（ｃ＝0.9％、CHCl3）。
２） 1.21gの工程Ａで得た17β−（３−メトキシフエ
ニル）化合物を使用して例11の工程Ｂの２）におけるよ
うに実施し、抽出残留物をシリカでクロマトグラフイー
し、ヘキサン−酢酸エチル混合物（1/1）で溶離し、酢
酸エチル中で再結晶し、698mgの化合物Ｂを得る。Mp＝2
62℃。
例13:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17
β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシフエニル）エ
ストラ−4,9−ジエン−３−オン（化合物Ａ）及び11β
−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17α−ヒドロ
キシ−17β−（３−ヒドロキシフエニル）エストラ−4,
9−ジエン−３−オン（化合物Ｂ） 工程A:5α,17β−ジヒドロキシ−11β−〔４−（ジメチ
ルアミノ）フエニル〕−17α−〔３−（テトラヒドロ−
2H−２−ピラニルオキシ）フエニル〕エストラ−９−エ
ン−３−オンの環状（1,2−エタンジイル）アセタール
及び５α,17β−ジヒドロキシ−11β−〔４−（ジメチ
ルアミノ）フエニル〕−17β−〔３−（テトラヒドロ−
2H−２−ピラニルオキシ）フエニル〕エストラ−９−エ
ン−３−オンの環状（1,2−エタンジイル）アセタール 12.9gの３−ブロムフエノールのテトラヒドロピラニ
ルエーテルより出発して例10におけるように実施する。
抽出後に得られた乾燥残留物をシリカでクロマトグラ
フイーし、塩化メチレン−酢酸エチル−トリエチルアミ
ン混合物（80/20/1）で溶離し、830mgの17α−アリール
化化合物と1.55gの17β−アリール化化合物を得た。後
者を酢酸エチル中で再結晶すると、Mp＝224℃となる。
17α−アリール化合物のIRスペクトル（CHCl3） 17位OH:3604cm-1 ５位OH:3510cm-1 芳香族:1610cm-1−1517cm-1−1562cm-1−1580cm-1 工程B:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17
β−ヒドロキシ−17α−（３−ヒドロキシフエニル）エ
ストラ−4,9−ジエン−３−オン（化合物Ａ）及び11β
−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17α−ヒドロ
キシ−17β−（３−ヒドロキシフエニル）エストラ−4,
9−ジエン−３−オン（化合物Ｂ） 890mgの工程Ａで得た17α−アリール化化合物を9ccの
テトラヒドロフランに溶解し、4.5ccの2N塩酸を加え、
周囲温度で１時間30分かきまぜる。
反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、抽出物を塩水で洗浄し、蒸発乾固させ
る。残留物をシリカでクロマトグラフイーし、シクロヘ
キサン−酢酸エチル混合物（1/1）で溶離し、554mgの所
期化合物を得た。
〔α〕Ｄ＝＋138゜±２゜（ｃ＝１％、CHCl3）。
800mgの工程Ａで得た17β−アリール化化合物と8ccの
2N塩酸より出発して、前記のように実施し、抽出残留物
をメタノール−酢酸エチル混合物より再結晶する。500m
gの所期化合物を得た。
〔α〕Ｄ＝＋163゜±３゜（ｃ＝0.33％、CHCl3）。
例14:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17
α−フエニルエストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17
β−ジオール及びその17β−フエニル異性体 工程A:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕エス
トラ−4,9−ジエン−3,17−ジオン 1gの11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−５
α−ヒドロキシエストラ−９−エン−17−オンの環状3,
3−（1,2−エタンジイル）アセタール、30ccのエタノー
ル及び5ccの2N塩酸を周囲温度で１時間かきまぜる。
反応混合物をトリエチルアミンで中和し、次いで少量
に濃縮する。塩化メチレンで抽出し、有機相を乾燥し、
蒸発乾固させる。残留物をシリカでクロマトグラフイー
し、塩化メチレン−アセトン混合物（95/5）で溶離し、
588mgの所期化合物を回収した。次いで後者を2ccのエー
テルで溶解し、これによつて510mgの所期化合物を得
た。Mp＝166℃。
工程B:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−３
−ヒドロキシエストラ−1,3,5（10）−トリエン−３−
オン 8.9gの上記のようにして得た化合物を225ccのメタノ
ールに溶解し、8.9gの水酸化パラジウム担持マグネシア
を加え、混合物を１時間還流させる。過し、液を蒸
発乾固させ、残留物をシリカでクロマトグラフイーし、
１％のトリエチルアミンを含むエーテル−酢酸エチル混
合物（1/1）で溶離する。8.9gの樹脂状物を得、これを
酢酸エチル−イソプロピルエーテル混合物中で結晶化
し、5.1gの所期化合物を単離した。
Mp＝256℃。
工程C:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17
α−フエニルエストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17
β−ジオール及びその17β−フエニル異性体 マグネシウム誘導体の調製 5.25ccのブロムベンゼンを50ccの無水テトラヒドロフ
ランに溶解してなる溶液1ccを1.45gのマグネシウム片上
に加える。この混合物を50℃に加熱し、反応を開始させ
た後、ブロムベンゼン溶液の残部を45分間で滴下して温
度を60℃に維持するようにする。反応混合物を60℃でさ
らに30分間かきまぜる。0.9Nの濃度の溶液を得た。
縮 合 2gの水和塩化セリウムを減圧下に140℃に２時間加熱
する。
周囲温度で6ccのテトラヒドロフランを加え、２時間
かきまぜる。反応混合物を０℃に冷却し、次いで10ccの
上で調製した溶液を加える。生じた混合物を０℃で２時
間かきまぜ、700mgの工程Ｂで得た化合物を8ccのテトラ
ヒドロフランに溶解してなる溶液を導入し、不活性雰囲
気下に０℃で２時間かきまぜる。次いでこの混合物を塩
化アンモニウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。
有機相を水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。
残留物を塩化メチレンで溶解し、イソプロピルエーテル
を加え、次いで540mgの不純物を含む生成物を得、これ
をエタノールで再結晶して266mgの11β−〔４−（ジメ
チルアミノ）フエニル〕−17α−フエニルエストラ−1,
3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオールを得た。
Mp＝277℃。
結晶化母液をシリカでクロマトグラフイーし、トルエ
ン−酢酸エチル混合物（8/2）で溶離し、80mgの11β−
〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17β−フエニル
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17α−ジオール
を得、これを酢酸エチル−イソプロピルエーテルで再結
晶する。73mgの結晶を単離した。Mp＝120℃。
α−フエニル異性体 〔α〕Ｄ＝−286゜±3.5゜（ｃ＝１％、CHCl3）。
IRスペクトル（CHCl3） OH:3597cm-1 芳香族:1615cm-1−1580cm-1−1559cm-1−1520cm-1−150
0cm-1 β−フエニル異性体 IRスペクトル（CHCl3） OH:3599cm-1 芳香族:1514cm-1−1583cm-1−1560cm-1−1520cm-1−149
8cm-1 例15:11β,17α−ビス〔４−（ジメチルアミノ）フエニ
ル〕エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオ
ール 1N−臭化４−（ジメチルアミノ）フエニルマグネシウ
ム溶液33cc及び2gの例14の工程Ｂで得た化合物を40ccの
テトラヒドロフランに溶解したものを使用して例14の工
程Ｃにおけるように実施する。反応混合物を＋３℃で１
時間かきまぜ、次いで塩化アンモニウム水溶液中に注
ぐ。
一方、不溶部分を分離し、これを塩化メチレン−エタ
ノール混合物（1/1）で溶解し、加熱還流し、分離し、
1.57gの所期化合物を回収した。Mp＝206℃。
他方、液を酢酸エチルで抽出し、有機相を洗浄し、
乾燥し、蒸発乾固させる。残留物をシリカでクロマトグ
ラフイーし、塩化メチレン−酢酸エチル混合物（９−
１）で溶離し、420mgの所期化合物を得た。
生成物の二つの部分をエタノール−クロロホルム混合
物中で再結晶し、1.8gの所期化合物を得た。Mp＝208
℃。
〔α〕Ｄ＝−314゜±４゜（ｃ＝１％、ピリジン）。
例16:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17
α−（４−ヒドロキシフエニル）エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−3,17β−ジオール 工程A:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17
α−（４−テトラヒドロ−2H−２−ピラニルオキシ）フ
エニル〕エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−
ジオール マグネシウム誘導体の調製 8.3gの４−（２′−RS−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−１−ブロムベンゼンと1gのマグネシウム誘導体よ
り出発して例９に記載のように実施する。0.85Nの濃度
の所期溶液を得た。
縮 合 2.5gの塩化セリウム、12ccのテトラヒドロフラン、18
ccの上で調製したマグネシウム誘導体及び0.97gの例14
の工程Ｂにおけるようにして得た化合物を使用して例２
の工程Ａにおけるように実施する。濃縮した後、5gの粗
生成物を得、これをシリカでクロマトグラフイーする
（溶離剤：石油エーテル（Bp40−70℃）−酢酸エチル７
−３）。0.332gの所期化合物を回収した。
工程B:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17
α−（４−ヒドロキシフエニル）エストラ−1,3,5（1
0）−トリエン−3,17β−ジオール 0.307gの工程Ａで得た化合物、6ccのメタノール及び
0.6ccの2N塩酸より出発して例２の工程Ｂにおけるよう
に実施する。0.205gの所期化合物を得た。Mp＞360℃。
これを塩化メチレン−エタノール混合物（1/1）中で再
結晶する。
〔α〕Ｄ＝323.5゜±3.5゜（ｃ＝１％、ピリジン）。
分析:C32H37NO3:483.65 計算:C％79.49 Ｈ％7.71 Ｎ％2.89 実測: 79.3 7.9 2.8 例17:11β−〔４−（ジメチルアミノ）フエニル〕−17
−（４−ヒドロキシフエニル）エストラ−1,3,5（10）,
16−テトラエン−３−オール 0.15gの例16の工程Ｂで得た化合物を3ccのメタノール
及び0.31ccの12N塩酸中で使用して例２の工程Ｂにおけ
るように実施する。0.166gの粗生成物を得、これをシリ
カでクロマトグラフイー（溶離剤：石油エーテル（bp＝
40−70℃）−酢酸エチル１−１）することによつて精製
する。
150℃で乾燥した化合物についての分析： C32H35NO2:465.65 計算:C％82.54 Ｈ％7.57 Ｎ％3.00 実測: 81.4 7.6 2.9 例18:11β−〔４−〔２−ジメチルアミノ）エトキシ〕
フエニル−17β−ヒドロキシ−17α−（４−ヒドロキシ
フエニル）エストラ−4,9−ジエン−３−オン 工程A:5α,17β−ジヒドロキシ−11β−〔４−〔２−ジ
メチルアミノ）エトキシ〕フエニル−17α−（４−（テ
トラヒドロ−2H−２−ピラニルオキシ）フエニル〕エス
トラ−９−エン−３−オンの環状（1,2−エタンジイ
ル）アセタール及び５α,17α−ジヒドロキシ−11β−
〔４−〔２−ジメチルアミノ）エトキシ〕フエニル−17
β−（４−（テトラヒドロ−2H−２−ピラニルオキシ）
フエニル〕エストラ−９−エン−３−オンの環状（1,2
−エタンジイル）アセタール 7.74gの塩化セリウムを30ccのテトラヒドロフラン中
で用い、そして例16におけるように調製した臭化〔４−
（テトラヒドロピラニル）オキシフエニル〕マグネシウ
ム溶液30cc、次いで2.05gの５α−ヒドロキシ−11β−
〔４−〔２−ジメチルアミノ）エトキシ〕フエニル〕エ
ストラ−９−エン−3,17のジオンの環状（1,2−エタン
ジイル）アセタール（ヨーロッパ特許第0,097,572号の
実施例13におけるように製造）を使用し、例２の工程Ａ
におけるように実施する。8.2gの所期化合物を混合物と
して得、これをシリカでクロマトグラフイーし（溶離
剤:4％のトリエチルアミンを含む酢酸エチル）、1.03g
の17α−ヒドロキシ化合物を得た。残留物をシリカでク
ロマトグラフイー（溶離剤：メタノール−酢酸アンモニ
ウム水溶液（0.05M）８−２）した後、1.34gの17β−ヒ
ドロキシ化合物を回収した。
工程B:11β−〔４−〔２−ジメチルアミノ）エトキシ〕
フエニル−17β−ヒドロキシ−17α−（４−ヒドロキシ
フエニル）エストラ−4,9−ジエン−３−オン 1.25gの上記工程で得た17β−ヒドロキシ化合物を10c
cのメタノール及び0.95ccの2N塩酸中で使用して、例２
の工程Ｂにおけるように実施する。0.968gの粗生成物を
得、これをメタノールから結晶化することにより精製す
る。Mp＝約160℃。〔α〕Ｄ＝＋87゜±1.5゜（ｃ＝１
％、クロロホルム）。
120℃で乾燥した化合物についての分析： C34H41NO4:527.71 計算:C％77.38 Ｈ％7.83 Ｎ％2.65 実測: 77.3 7.6 2.6 例19:11β−〔４−〔２−（ジメチルアミノ）エトキ
シ〕フエニル〕−17−（４−ヒドロキシフエニル）エス
トラ−4,9−16−トリエン−３−オン 方法Ａ 0.629gの例18の工程Ａで得た17α−ヒドロキシ化合物
を3ccのテトラヒドロフランに溶解し、1.5ccの2N塩酸を
加え、30分間かきまぜる。反応混合物を重炭酸ナトリウ
ム溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥
し、溶媒を40℃で減圧下に除去する。シリカでクロマト
グラフイー（溶離剤：メタノール−酢酸エチル水溶液
（0.05M）95−５）した後、0.277gの所期化合物を得
た。
方法Ｂ 0.422gの例18の工程Ｂで得た化合物を不活性雰囲気下
に3ccのテトラヒドロフラン中で3ccの2N塩酸の存在下に
50℃に半時間加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却
し、これを重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を40℃で減
圧下に除去する。0.392gの粗生成物を得、これをシリカ
でクロマトグラフイー（溶離剤：エタノール−酢酸アン
モニウム水溶液（10.05M）７−３）することによつて精
製する。
〔α〕Ｄ＝190゜±３゜（ｃ＝１％、CHCl3）。
150℃で乾燥した化合物についての分析： C34H30NO3:509.69 計算:C％80.1 Ｈ％7.7 Ｎ％2.75 実測: 79.7 7.8 2.6 例20:11β−〔４−〔２−ジメチルアミノ）エトキシ〕
フエニル−17α−（４−ヒドロキシフエニル）エストラ
−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオール 8.9gの塩化セリウム、40ccのテトラヒドロフラン、0.
8Nの臭化トリメチルシリルオキシフエニルマグネシウム
のテトラヒドロフラン溶液30cc及び2.36gの11β−〔４
−〔２−ジメチルアミノ）エトキシ〕フエニル−３−ヒ
ドロキシエストラ−1,3,5（10）−トリエン−17−オン
（ヨーロッパ特許第0,097,572号に記載のように製造）
より出発して例２の工程Ａにおけるように実施する。17
α位のフエノール官能基がトリメチルシリル基で保護さ
れている生成物8.25gを得た。この生成物の3.3gを22cc
のメタノールに溶解し、4.35gのシリカを加え、周囲温
度で３時間かきまぜる。1.8ccのトリエチルアミンを加
え、過し、溶媒を40℃で減圧下に除去する。2.638gの
粗製の所期化合物を得、これをシリカでクロマトグラフ
イーし（溶離剤：塩化メチレン−メタノール−アンモニ
ア90−10−0.5）、次いでメタノールから再結晶する。M
p＝308℃。
〔α〕Ｄ＝−131゜±2.5゜（ｃ＝0.25％、エタノー
ル）。
130℃で乾燥した化合物についての分析： C34H41NO4:527.31 計算:C％77.38 Ｈ％7.83 Ｎ％2.65 実測: 77.4 7.9 2.6 例21:11β−〔４−〔２−ジメチルアミノ）エトキシ〕
フエニル−17−（４−ヒドロキシフエニル）エストラ−
1,3,5（10）,16−テトラエン−３−オール 0.353gの例20で製造した化合物、7.5ccのメタノー
ル、3ccのテトラヒドロフラン及び7.85ccの2N塩酸を使
用して例２の工程Ｂにおけるように実施する。0.356gの
粗生成物を得、これをシリカでクロマトグラフイー（溶
離剤：メタノール−酢酸アンモニウム（0.05M）９−
１、次いで塩化メチレン−メタノール−水酸化ナトリウ
ム90−10−0.5）することによつて精製する。
〔α〕Ｄ＝−135゜±2.5゜（ｃ＝１％、エタノール）。
150℃で乾燥した化合物についての分析： C34H30NO3 計算:C％80.1 Ｈ％7.7 Ｎ％2.75 実測: 79.8 7.7 2.6 本発明の化合物の薬理学的研究 １） 乳房腫瘍細胞MCF−７の増殖に対する化合物の抗
増殖活性 試験の詳細 ａ）細胞培養 MCF−７系統をFCS媒地に入れて37℃で５％CO2含有加
湿雰囲気中に保持する。FCS媒地（胎児性子牛の血清媒
地）は次のように調製した。MEM媒質（最小必須媒質）
に下記の物質を添加する。
非必須アミノ酸（GIBCO）、 ペニストレプト（ペニシリン100U/ml、ストレプトマ
イシン0.1mg/ml）、 フンギゾン 0.1％ インシユリン 5ng/ml 胎児性子牛の血清（10％の最終濃度）。
サブコンフル−アンス（subconflnence）時の細胞を
トリプシニゼーシヨン（0.05％トリプシン、0.02％EDT
A）によつて彩取し、次いで緩かな遠心処理によつて洗
浄する。この懸濁状細胞試料のマラゼツツセル中で計数
する。
ｂ） 増殖の研究 FCS媒地中の再懸濁した細胞をマルチウエルプレート
（2.5cm2のウエルを24個有する）内に１個のウエルにつ
き30,000個の細胞の割合で接種する。接種してから24時
間後（DO）に培地に被検化合物を10-6Mの濃度のエタノ
ール溶液（エタノールの最終濃度0.1％）として添加す
る。対照例のウエルには同一濃度のエタノールを与え
る。媒質は48時間ごとに更新する。実験終了時（D6）に
培地を取出し、細胞を150μのメタノールで直ちに固
定化してDNAを検定する。
被検化合物の抗増殖活性は、DNA増加を抑止する能力
によつて評価される。
ｃ） DNAの検定 DNAは、DABA（3,5−ジアミノ安息香酸）を用いてけい
光分析法によつて検定される（ブザ−グツドマン氏、An
alytical Biochemistry.Vol.86、p.50、1978参照）。各
ウエルに150μのDABAを加え、次いでプレートを56℃
で45分間インキユベートし、次いで1.5mlの1N HClを加
える。けい光計（励起波長400nm、発光波長500nm）を用
いてけい光を測定する。子牛の胸腺DNA標準物質を同一
の条件で処理して得た検量線と比較してウエル１個当り
のDNAの量を測定する。
結果 例２、３、４、５及び６の化合物について上記の方法
でMCF−７細胞の増殖を50％まで抑止する濃度IC50（n
M）を決定した。下記の結果が得られた。
例２の化合物:IC50＝ 600nM 例３の化合物:IC50＝ 800nM 例４の化合物:IC50＝ 400nM 例５の化合物:IC50＝1000nM 例６の化合物:IC50＝ 50nM （化合物Ａ） 例６の化合物:IC50＝ 50nM （化合物Ｂ） ２）ホルモン受容器に対する本発明化合物の活性の研究 雌鹿の子宮のプロゲストゲン受容器 約1kgの未成熟の雌鹿に25μｇのエストラジオールの
皮膚適用によつて与える。この処理をしてから５日後
に、動物を殺し、子宮を切除し、秤量し、ポツターのテ
フロンフラスコによつてTS緩衝溶液（Tris 10mM、サツ
カロース0.25M、HCl pH7.4）中で０℃でホモジナイズす
る（50mlのTSにつき1gの組織）。次いで、ホモジネート
を０℃で超遠心分離する（105000G×90分）。そのよう
にして得られた上澄液の一定量を一定濃度（Ｔ）のトリ
チウム化化合物Ｒ（17,21−ジメチル−19−ノル−4,9−
プレグナジエン−3,20−ジオン）とともに、濃度を増大
させた（０〜2500×10-9M）コールド化合物Ｒ又はコー
ルドプロゲステロン又はコールド被検化合物の存在下に
０℃である時間（ｔ）にわたりインキユベートする。次
いで、結合したトリチウム化化合物Ｒ（Ｂ）の濃度をデ
キストラン炭素上への吸着技術によつて各インキユベー
トについて測定する。
ラツトの胸腺のグルココルチコイド受容器 体重160〜200gのスプラーグ・ダウレイEOPS種の雄ラ
ツトに副腎剔除術を施す。この剔除を行つて４〜８日後
に、動物を殺し、胸腺を切除し、ポツターのポリテトラ
フルオルエチレンフラスコを用いてTS緩衝液（Tris 10
mM、サツカロース0.25M、ジチオスレイトール2mM、HCl
pH7.4）中で０℃でホモジナイズする（TS10ml当り1g
の組織）。次いで、ホモジネートを０℃で超遠心分離す
る（105000G×90分）。そのようにして得られた上澄液
の一定量を一定濃度（Ｔ）のトリチウム化デキサメタゾ
ンとともに、濃度を増大させた（０〜2500×10-9M）コ
ールドデキサメタゾン又はコールド被検化合物の存在下
に０℃である時間（ｔ）にわたりインキユベートする。
次いで、結合したトリチウム化デキサメタゾンＲ（Ｂ）
の濃度をデキストラン炭素上への吸着技術によつて各イ
ンキユベートについて測定する。
結合の相対的親和性の計算 結合の相対的親和性（RAB）の計算は受容器の全てに
ついて同じである。
まず、次のように二つの曲線を描く。即ち、コールド
参照ホルモンの濃度の対数関数としての結合したトリチ
ウム化ホルモンの百分率（％）の曲線並びにコールド被
検化合物の濃度の対数関係としてのＢ。
次式 の直線を決定する。
ここで、 は、濃度（Ｔ）のトリチウム化ホルモンの１回のインキ
ユベーシヨンについて結合したトリチウム化ホルモンの
％である。
は、大過剰のコールドホルモン の存在下に濃度（Ｔ）のトリチウム化ホルモンの１回の
インキユベーシヨンについて結合したトリチウム化ホル
モンの％である。
上記直線I50と曲線との交点を求めることにより、受
容器に対するトリチウム化ホルモンの結合を50％抑止す
るコールド参照ホルモン（CH）及びコールド被検化合物
（CX）の濃度を評価することができる。
被検化合物の結合の相対的親和性（RAB）は次式 下記の結果が得られた。
結論 被検化合物、特に例１及び４の化合物はグルココルチ
コイド及びプロゲストゲン受容器に対する非常に顕著な
親和性を与える。
得られた結果から、本発明の化合物がグルココルチコ
イド及びプロゲストゲンに対する作動及び拮抗活性を与
え得るものと結論できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｊ 41/00 Ｃ０７Ｊ 41/00 51/00 51/00 71/00 71/00 (72)発明者 マルテイーヌ・モギウスキ フランス国パリ、リユ・ラマルテイー ヌ、37 (72)発明者 マリーマドレーヌ・ブートン フランス国アブニユ・デユ・ドクトウー ル・アルノルド・ネツテ、47‐49 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07J 1/00,31/00,71/00,51/00 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式（Ｉ） ［ここで、R1は１〜18個の炭素原子を含有し、場合によ
    り１又は数個のヘテロ原子を含有し得る有機基を表わ
    し、その場合に11位の炭素原子に直接接している原子は
    炭素原子であり、 R2はメチル又はエチル基を表わし、 環Ａ及びＢは、下記の構造、即ち ａ）Ａ及びＢは基 を表わすか、又は ｂ）Ａ及びＢは基 を表わすか、又は ｃ）Ａ及びＢは基 （ここで、Reは水素原子、１〜６個の炭素原子を有する
    置換されていてよいアルキル基、又はアシル基を表わ
    す） を表わすかのいずれか一つの構造を有し、 環Ｄは下記の構造、即ち ａ）Ｄは基 （ここで、置換基R3及びR4の一方は保護又はアシル化さ
    れていてよいヒドロキシル基又はアルコキシ基を表わ
    し、置換基R3又はR4の他方は置換されていてよいアリー
    ル基を表わす） を表わすか、又は ｂ）Ｄは基 （ここで、R5は置換されていてよいアリール基を表わ
    す） を表わすかのいずれか一つの構造を有する］ の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の酸及び塩基付加塩
    （ただし、環Ａ及びＢが基 を表わし、R1が基 を表わし、R2がメチル基を表わし、R3がヒドロキシル基
    を表わしかつR4がフェニル基を表わす化合物を除く）。
  2. 【請求項２】化合物名が ・11β,17α−ビス［４−（ジメチルアミノ）フェニ
    ル］−17β−ヒドロキシエストラー4,9−ジエン−３−
    オン、又は ・11β−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−17β−
    ヒドロキシ−17α−（３−メトキシフェニル）エストラ
    ー4,9−ジエン−３−オン のいずれかである請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合
    物。
  3. 【請求項３】請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物の製
    造法であって、 ａ）次式（II） （ここで、R1及びR2は前記の意味を有し、Ｋは保護され
    たケトン基を表わす） の化合物に、 （ｉ）まず、R3又はR4で表わすことができる置換されて
    いてよいアリール基から導かれる有機金属試剤を作用さ
    せ、 （ii）次いで、要すれば得られた異性体を分離するか又
    は16（17）位の脱水反応を行い、 （iii）次いで、要すれば、R3又はR4で表わされるヒド
    ロキシル基の保護剤及びアルキル化又はアシル化剤を任
    意の順序で作用させ、そしてケトン官能基を遊離化でき
    る脱水剤を必らず作用させて次式（I A）及び（Ｉ′
    Ａ） （ここで、R1、R2、R3、R4及びR5は前記の意味を有す
    る） の化合物を得、所望ならば （イ）式（I A）及び（Ｉ′Ａ）の化合物を酸化剤で処
    理してそれぞれ次式（I B）及び（Ｉ′Ｂ） （ここで、R2、R3、R4及びR5は請求項１に記載の意味を
    有し、Ｒ′１はR1について請求項１に記載の意味を有す
    る。ただし、R1が窒素原子を含有する場合はＲ′１は酸
    化された窒素原子を含有する） の化合物を得、式（I B）及び（Ｉ′Ｂ）の化合物にお
    いて基Ｒ′１が酸化された窒素原子を含有する場合に
    は、所望によりこれら化合物を還元剤で処理してＲ′１
    が酸化されていない窒素原子を含有する式（I B）又は
    （Ｉ′Ｂ）の化合物を得るか、或るいは （ロ）式（I A）及び（Ｉ′Ａ）の化合物を芳香族化剤
    で、次いで要すればアルキル化又はアシル化剤で処理し
    てそれぞれ次式（I C）及び（Ｉ′Ｃ） （ここで、Re、R1、R2、R3、R4及びR5は請求項１に記載
    の意味を有する） の化合物を得るか、或るいは、 ｂ）次式（III） （ここで、R1及びR2は前記の意味を有する） の化合物にR3又はR4で表わすことができる置換されてい
    てもよいアリール基から導かれる有機金属試剤を作用さ
    せ、次いで得られた異性体の分離並びに随意で行なうR3
    又はR4で表わすことができるヒドロキシル基への保護剤
    又はアルキル化若しくはアシル化剤の作用を任意の順序
    で行うか或いは16（17）位で脱水反応を行い、そして所
    望ならば式（I A）、（Ｉ′Ａ）、（I B）、（Ｉ′
    Ｂ）、（I C）及び（Ｉ′Ｃ）の化合物の塩基又は酸を
    作用させて対応する塩を得ることを特徴とする、一般式
    （Ｉ）の化合物並びにその酸付加塩の製造法。
  4. 【請求項４】請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物又は
    それらの塩よりなるホルモン依存性の癌の治療用薬剤。
  5. 【請求項５】請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物又は
    それらの塩よりなる高血圧、アテローム性動脈高血圧、
    骨粗鬆症、糖尿病、肥満症、免疫低下又は不眠症の治療
    用薬剤。
  6. 【請求項６】請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物又は
    それらの塩よりなる妊娠調節用又は堕胎用薬剤。
  7. 【請求項７】請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物又は
    それらの塩よりなる無月経、月経困難症又は黄体不全の
    治療用薬剤。
  8. 【請求項８】新規な中間体化合物としての次の一般式
    （III） （ここで、R1、R2、Ａ及びＢは請求項１に記載の意味を
    有する） の化合物。
JP63188572A 1987-07-30 1988-07-29 １７−アリールステロイドの新誘導体、その製造方法及び中間体、薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 Expired - Fee Related JP2785017B2 (ja)

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