JP2023528499A - ２－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）イソインドリン－１－オンの化合物を含むパーキンソン病の予防または治療用薬学的組成物 - Google Patents
２－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）イソインドリン－１－オンの化合物を含むパーキンソン病の予防または治療用薬学的組成物 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、２－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）イソインドリン－１－オンの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むパーキンソン病の予防または治療用薬学的組成物に関するものであって、本発明によるパーキンソン病の予防または治療用薬学的組成物は、成功的に血液脳関門（ＢＢＢ）を通過して個体の脳でＰＧＣ－１αのタンパク質レベルを増加させうるという効果を有する。
Description
本発明は、２－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）イソインドリン－１－オンの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むパーキンソン病の予防または治療用薬学的組成物に関する。
パーキンソン病は、振戦（震え）、硬直、徐動症（行動が遅くなる）、不安定な姿勢保持などを主症状とする病気であって、脳でドーパミンという神経伝達物質が不足になって生じる慢性疾患であり、中枢神経系退行性疾患の１つであり、中脳の黒質緻密部（Ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ ｎｉｇｒａ ｐａｒｓ ｃｏｍｐａｃｔａ）の変形を始めに脳の体積の減少、α－シヌクレイン（α－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ、αＳｙｎ）の凝集などを病態生理的症状として有する疾患であって、歩行の不完全、手ぶれ、剛直な行動などを示す。
このようなパーキンソン病の治療戦略は、主にＬ－ＤＯＰＡまたはドーパミン受容体アゴニストのような薬物及び脳深部刺激術でもって運動機能症状を管理することに制限されていた。また、このような治療法は、ドーパミン作動性ニューロン（ＤＡ）の漸進的死滅を予防するのに失敗したことが現在研究レベルであった。
一方、最近、細胞の死滅と生存とにおいて、ＰＧＣ－１α（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－γ ｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ－１α）の機能とＰＧＣ－１αの調節障害がもたらしうる各種の疾病とについての研究内容が報告されている。
アルツハイマー、パーキンソン病、ハンチントン病、ルーゲーリック病のような神経退行性疾病は、神経細胞の漸進的機能喪失と細胞死とによるものであり、これらの疾病の全体的な兆候は、特定部分の神経細胞の損失に起因する。ＰＧＣ－１α ｋｎｏｃｋ－ｏｕｔマウスで見られる神経退化による過多な活動亢進（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）と大脳皮質部位に少なく表われた損傷部位とは異なって、脳線状体に顕著に表われた損傷部位に神経退行性疾病にＰＧＣ－１αが直接に関連があるという事実が分かる。
また、このような発見と共に、ＰＧＣ－１α ｋｎｏｃｋ－ｏｕｔマウスの中枢神経系に表われた液胞損傷（ｖａｃｕｏｌａｒ ｌｅｓｉｏｎ）を確認することにより、ＰＧＣ－１αが神経細胞機能の保持に重要な役割を行うということが分かる。
ＰＧＣ－１αの発現減少は、アルツハイマーを誘発するアミロイドの前駆タンパク質を分解切断してβアミロイドを生成するＢＡＣＥ１の発現を増加させ、βアミロイドの量を増加させて、ミトコンドリアの機能低下と細胞死とを誘発する。ＰＧＣ－１αの遺伝子の一塩基変異は、パーキンソン病とハンチントン病とにかかる危険要素の増加と相当な関連関係があり、アルツハイマー、パーキンソン病、ハンチントン病患者のＰＧＣ－１αの遺伝子発現が減少すると知られている。
このような神経退行性疾病と密接な関連を有したＰＧＣ－１αの機能を用いてＰＧＣ－１αを薬理的に活性化させる機作を用いるパーキンソン病の治療方法に対して最近関心が高まっている。
本発明は、２－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）イソインドリン－１－オンの化合物を含むことにより、脳内のＰＧＣ－１αの発現が向上して、対象体内でパーキンソン病を予防または治療することができる組成物を提供することである。
本発明は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むパーキンソン病の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
そして、前記組成物は、ＰＧＣ－１αの発現を増加させることができる。
また、前記組成物は、溶液、懸濁液、シロップ剤、エマルジョン、リポソーム、散剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、徐放性製剤、及びカプセル剤からなる群から選択された剤形である。
そして、前記組成物は、経口投与用組成物であり、リポソームを含んだ薬物伝達体または徐放性製剤の剤形である。
また、前記組成物は、非経口投与用組成物であり、リポソーム及び超音波造影剤を含んだ薬物伝達体または徐放性製剤の剤形である。
また、前記化学式１で表される化合物は、２－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）イソインドリン－１－オン（２－（４－（１－ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐａｎ－２－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）ｉｓｏｉｎｄｏｌｉｎ－１－ｏｎｅ）である。
本発明の他の側面によれば、前記化学式１で表される化合物を有効成分として含むパーキンソン病緩和用健康機能食品が提供される。
本発明のさらに他の側面によれば、前記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を個体に投与する段階を含むパーキンソン病の予防または治療方法が提供されうる。
本発明によるパーキンソン病の予防または治療用薬学的組成物は、成功的に血液脳関門（Ｂｌｏｏｄ－ｂｒａｉｎ ｂａｒｒｉｅｒ：ＢＢＢ）を通過して個体の脳で神経細胞保護能力があるＰＧＣ－１αの発現を増加させて、対象体のパーキンソン病を予防または治療することができる。
本発明は、多様な変換を加え、さまざまな実施例を有することができるので、特定実施例を図面に例示し、詳細な説明で詳細に説明する。しかし、これは、本発明を特定の実施形態に対して限定しようとするものではなく、本発明の思想及び技術範囲に含まれる、あらゆる変換、均等物または代替物を含むものと理解しなければならない。本発明を説明するに当って、関連した公知技術についての具体的な説明が、本発明の要旨を不明にする恐れがあると判断される場合、その詳細な説明を省略する。
本発明は、下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むパーキンソン病の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
以下、発明の具体的な具現例によるパーキンソン病の予防または治療用薬学的組成物に関してより詳細に説明する。
従来のパーキンソン病の治療戦略は、主にＬ－ＤＯＰＡまたはドーパミン受容体アゴニストのような薬物及び脳深部刺激術でもって運動機能症状を管理することに制限されており、このような治療法は、ドーパミン作動性ニューロン（ＤＡ）の漸進的死滅を予防するのに失敗した問題点があった。
これにより、本発明者らは、特定の誘導体化合物を投与する場合、ＢＢＢを成功的に通過してＰＧＣ－１αのプロモーターの活性増加及び脳内のＰＧＣ－１αのタンパク質発現量を増加させうるという点を実験を通じて確認し、発明を完成した。
本発明は、前記２－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）イソインドリン－１－オンの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むパーキンソン病の予防または治療用薬学的組成物を提供する。
ＰＧＣ－１αは、ミトコンドリア生物発生に重要な転写プログラムを共同調節し、ミトコンドリアをミトコンドリア酸化ストレスから保護するミトコンドリア機能の主要調節因子である。このようなＰＧＣ－１αのレベルは、パーキンソン病患者の場合、減少し、このようなパーキンソン病でのＰＧＣ－１αのレベルの下向きは、ＰＧＣ－１αの促進因子のメチル化のためであると考えられている。
一方、ＰＧＣ－１α ｋｎｏｃｋ－ｏｕｔマウスは、パーキンソン病神経毒である１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）の退行的効果にさらに敏感であり、ＰＧＣ－１αの過発現は、ＭＰＴＰの活性代謝物質であるＮ－メチル－４－フェニルピリジニウムイオン（ＭＰＰ＋）毒性に対する保護効果を示すことが知られており、また、ＰＧＣ－１αの過発現は、α－シヌクレイン、ＭＰＴＰ、酸化ストレス及びロテノン誘導性退行に対する保護効果を示すという点が知られている。
ＰＧＣ－１αの反応性遺伝子は、パーキンソン病患者由来ドーパミン作動性ニューロンで下向き調節されるが、これは、このＰＧＣ－１αがパーキンソン病の原因に重要な役割を担当するということを暗示すると考えられており、パーキンソン病の原因タンパク質であるパキンの基質であるＰＡＲＩＳが過発現される時、ドーパミンニューロンの消失は、ＰＧＣ－１αの過発現によって抑制されるが、これは、ＰＧＣ－１αがドーパミン作動性神経退行でパキンの主要標的であるということを示すと考えられている。
したがって、ＰＧＣ－１αの信号伝達の欠陥は、パーキンソン病においてドーパミン作動性退行に重要な原因として浮上しており、パキン機能喪失によるＰＧＣ－１αの減少は、パーキンソン病の予防または治療のための主要ターゲットである。
本発明の実施例２では、ルシフェラーゼアッセイを通じたＰＧＣ－１αのプロモーターの活性の測定結果を測定（図４）し、ＰＧＣ－１αのプロモーターの活性を２．５倍以上増加させる薬物１４個で実験を進行した結果を示すが、化学式１で表される化合物である２－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）イソインドリン－１－オンの活性が最も大きく表われた（図５）。
また、本発明の実施例４では、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞株に化合物を多様な濃度で処理した後（０、０．０１、０．１、１．０、１０μＭ、４８時間）、行った免疫ブロットのイメージ分析結果、２－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）イソインドリン－１－オンが非常に低い濃度にも敏感にＰＧＣ－１αのタンパク質量を最も多く増加させることが分かった（図６）。
そして、Ｃｈｏｗ、Ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ、またはＹＰＤ－０１（２－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）イソインドリン－１－オン）飼料（０．５％ ｗ／ｗ）を１週間食べたマウスＳＮでのＰＧＣ－１αのタンパク質免疫ブロットで示されるように、２－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）イソインドリン－１－オンは、成功的にＢＢＢを通過し、マウスのＳＮでＰＧＣ－１αのタンパク質発現を統計的に有意に増加させたことが分かった（実施例４、図７）。
また、本発明の実施例５では、パーキンソン病モデルマウスに一般飼料またはＹＰＤ－０１が含まれた飼料（０．５％ ｗ／ｗ）を与えた後、脳を採取後、ミクロトームを用いて切片化した結果、ＡＡＶ－ＰＡＲＩＳ注入でドーパミン神経細胞が著しく死滅し、ＹＰＤ－０１が含まれた飼料を食べたマウスの場合、ドーパミン神経細胞死が有意に抑制されたことが分かった（図８）。
また、本発明の実施例６では、パーキンソン病モデルマウスに一般飼料またはＹＰＤ－０１が含まれた飼料（０．５％ ｗ／ｗ）を与えた後、ポールテストを行った結果、ＡＡＶ－ＰＡＲＩＳ注入されたマウスの場合、ポール（ｐｏｌｅ）の上端から下るのに必要となった時間が、ＡＡＶ－ＧＦＰが注入されたマウスよりも２倍程度長くかかり、ＹＰＤ－０１摂取によって行動異常症状が消滅したことが分かった（図９）。
また、本発明の実施例７では、パーキンソン病モデルマウスに一般飼料またはＹＰＤ－０１が含まれた飼料（０．５％ ｗ／ｗ）を与えた後、ＰＧＣ－１αとＰＧＣ－１αの主要ターゲット遺伝子との発現を測定した結果、ＡＡＶ－ＰＡＲＩＳによるＰＡＲＩＳ過発現は、ＰＧＣ－１αの発現抑制とそのターゲット遺伝子の発現減少とを引き起こせ、ＹＰＤ－０１を摂取したマウス黒質でＰＡＲＩＳによるＰＧＣ－１αとＰＧＣ－１αの主要ターゲット遺伝子（ＮＲＦ－１、Ｔｆａｍ）との発現抑制が有意に回復したことが分かった（図１０）。
一方、下記化学式１で表される化合物は、２－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）イソインドリン－１－オンである。
図１は、前記２－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）イソインドリン－１－オンの化合物の合成反応式であり、図２は、化合物を合成後、構造を確認したＮＭＲデータである。
本発明の薬学的組成物において、有効成分は、化学式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩、水化物、または溶媒化物である。
「薬学的に許容可能な塩」は、所望の薬理学的効果、すなわち、ＰＧＣ－１αの発現を誘導する前記化合物の塩を示す。このような塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩のような無機酸、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、ナフチル酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンホレート、カンホサルフェート、シクロペンタンプロパン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩のような有機酸を用いて形成されうる。「薬学的に許容可能な水化物」は、所望の薬理学的効果を有する前記化合物の水化物を示し、「薬学的に許容可能な溶媒化物」は、所望の薬理学的効果を有する前記化合物の溶媒化物を示す。前記水化物及び溶媒化物も、前記酸を用いて製造可能である。
一方、薬学的組成物として製造するために、通常使う適切な担体、賦形剤、及び希釈剤をさらに含みうる。また、通常の方法によって、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口型剤型、外用剤、坐剤、及び滅菌注射溶液の形態で剤形化して使われる。
前記組成物に含まれる担体、賦形剤、及び希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルギン酸、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、非晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油などがある。前記組成物を製剤化する場合には、通常の充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して調剤される。
本発明による薬学的組成物は、薬学的に有効な量で投与することができる。本発明において、「薬学的に有効な量」は、医学的治療に適用可能な合理的な恵み／危険の比率で疾患の治療に十分な量を意味し、有効容量レベルは、患者の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路及び排出比率、治療期間、同時使われる薬物を含んだ要素、及びその他の医学分野によく知られた要素によって決定される。
本発明による薬学的組成物は、治療効果を増進させるために、望ましくは、併用される薬物と同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）、別途に（ｓｅｐａｒａｔｅ）、または順次（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ）に投与され、単一または多重投与される。前記要素をいずれも考慮して副作用なしに最小限の量で最大効果が得られる量を投与することが重要であり、これは、当業者によって容易に決定される。具体的に、本発明による薬学的組成物の有効量は、患者の年齢、性別、状態、体重、体内で活性成分の吸収度、不活性率及び排泄速度、疾病の種類、併用される薬物によって変わりうる。
本発明の薬学的組成物は、個体に多様な経路で投与される。投与のあらゆる方式は予想されるが、例えば、経口投与、鼻腔内投与、経気管支投与、動脈注射、静脈注射、皮下注射、筋肉注射、または腹腔内注射によって投与される。
本発明の薬学的組成物は、治療する疾患、投与経路、患者の年齢、性別、体重、及び疾患の中等度などの多様な関連因子と共に、活性成分である薬物の種類によって決定される。
本発明の他の様態として、本発明は、前記薬学的組成物を個体に投与する段階を含む神経炎症の抑制方法を提供する。本発明において、「個体」とは、疾病の治療を必要とする対象を意味し、より具体的には、ヒトまたは非ヒトである霊長類、マウス（ｍｏｕｓｅ）、犬、猫、馬、及び牛などの哺乳類を意味する。
また、本発明の一具現例による薬学的組成物は、溶液、懸濁液、シロップ剤、エマルジョン、リポソーム、散剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、徐放性製剤、及びカプセル剤からなる群から選択された剤形である。
そして、前記組成物は、経口投与用組成物であり、リポソームを含んだ薬物伝達体または徐放性製剤の剤形である。また、前記組成物は、非経口投与用組成物であり、リポソーム及び超音波造影剤（ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｃｏｎｔａｓｔ ａｇｅｎｔ）を含んだ薬物伝達体または徐放性製剤の剤形である。
本発明の薬学的組成物は、リポソームに内包（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）させて薬物伝達のための剤形の安定性を提供することができる。本発明に用いられるリポソームは、ポリオール、界面活性剤、リン脂質、脂肪酸及び水を含む混合物によって製造可能である。
リポソームに用いられるポリオールは、特に制限されず、望ましくは、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、グリセリン、メチルプロパンジオール、イソプレングリコール、ペンチレングリコール、エリスリトール、キシリトール及びソルビトールを含み、最も望ましくは、プロピレングリコールである。
リポソームの製造に用いられる界面活性剤は、当業者に公知の如何なるものも使用することができ、例えば、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陽性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤が使われ、望ましくは、陰イオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤が使われる。陰イオン性界面活性剤の具体例は、アルキルアシルグルタミン酸、リン酸アルキル、乳酸アルキル、リン酸ジアルキル及びリン酸トリアルキルを含む。非イオン性界面活性剤の具体例は、アルキルエーテルアルコキシレート、アルキルエステルアルコキシレート、アルキルポリグリコシド、ポリグリセリルエステル及びシュガーエステルを含む。
リポソームの製造に用いられるさらに他の成分であるリン脂質は、両親和性脂質として用いられたものであって、天然リン脂質及び合成リン脂質を含み、望ましくは、レシチンである。リポソームの製造に用いられる脂肪酸は、高級脂肪酸であって、望ましくは、Ｃ１２－２２アルキルチェーンの飽和または不飽和脂肪酸であって、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸及びリノール酸を含む。リポソームの製造に用いられる水は、一般的に脱イオン化された蒸留水である。
リポソームの製造は、当業者に公知の多様な方法を通じて行われるが、最も望ましくは、前記成分を含む混合物を高圧ホモジナイザーに適用して製造される。このように製造されたリポソームシステムは、多種の難溶性物質を溶かすと共に不安定な物質を安定化させて薬物伝達を極大化する長所を有している。
本発明の薬学的組成物は、持続的に有効成分の有効血中濃度を保持することにより、薬剤の服用回数を減らして服薬順応度を高めるように徐放性製剤として製造可能である。
徐放性製剤は、本発明の有効成分以外に、徐放化担体及びその他の補助剤を含んで製剤化される。本発明で使われる徐放化担体は、当業者に公知の多様な徐放化担体を利用できるが、望ましくは、ポリエチレンオキシドである。
また、その他の補助剤として薬剤学的分野で通常使われる希釈担体が含まれる。このような目的として使われる希釈担体の例としては、ラクトース、デキストリン、澱粉、微結晶性セルロース、リン酸一水素カルシウム、炭酸カルシウム、糖類及び二酸化ケイ素などがあり、その他に流動性を増加させるために、ステアリン酸亜鉛またはマグネシウムのような滑沢剤や製薬分野で使用可能な他の補助剤を含ませることもできる。
本発明の組成物は、ＰＧＣ－１αの発現が減少した対象体に投与するためのものである。
本発明の他の側面によれば、前記化学式１で表される化合物を有効成分として含むパーキンソン病緩和用健康機能食品が提供されうる。
本発明の組成物が食品組成物または機能性食品組成物として製造される場合、有効成分として化学式Ｉの化合物だけではなく、食品製造時に通常添加される成分を含み、例えば、タンパク質、炭水化物、脂肪、栄養素、調味剤及び香味剤を含みうる。前述した炭水化物の例は、モノサッカライド、例えば、ブドウ糖、果糖など；ジサッカライド、例えば、マルトース、スクロース、オリゴ糖など；及びポリサッカライド、例えば、デキストリン、シクロデキストリンのような通常の糖及びキシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコールである。香味剤として天然香味剤及び合成香味剤（サッカリン、アスパルテームなど）を使用することができる。また、本発明の食品組成物がドリンク剤として製造される場合には、本発明の化学式Ｉの化合物以外に、クエン酸、液状果糖、砂糖、ブドウ糖、酢酸、リンゴ酸、果汁、トチュウ抽出液、ナツメ抽出液、甘草抽出液などをさらに含ませることができる。
本発明の他の側面によれば、前記化学式１で表される化合物を含む製剤を対象体に投与する段階を含むパーキンソン病の予防または治療方法を提供する。
以下、本発明の望ましい実施例を添付図面を参照して詳しく説明する。但し、これらの実施例は、単に本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲が、これらの実施例によって制限されると解釈されない。
実施例１：レポーター細胞株及びヒト細胞株の準備
安定したレポーターＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞（ＳＨ－ＰＧＣ－１α－Ｌｕｃ）の製作のためのレンチウイルスを製作するために、１－ｋｂ ｐＧＬ３－ＰＧＣ－１α ｐｒｏｍｏｔｅｒ－ＬｕｃｉｆｅｒａｓｅをｐＧｒｅｅｎＦｉｒｅ（Ｓｙｓｔｅｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）にｃｌｏｎｉｎｇして（日本赤穂市深水筑波大学から提供される）、レンチウイルスｃｏｎｓｔｒｕｃｔを先に製作した。
１５ｃｍ ｄｉｓｈに培養したＨＥＫ２９３Ｔ細胞にｐＧｒｅｅｎＦｉｒｅ ｖｅｃｔｏｒ ３２μｇ、ＶＳＶｇ ｅｎｖｅｌｏｐｅ ９μｇ、Ｐｒｅｖ ６．２５μｇ、及びｐＭＤＬ １２．５μｇをｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎした。
４８時間後、ウイルス上澄み液を集めて超遠心分離法（ｕｌｔｒａｃｅｎｔｒｉｆｕｇａａｔｉｏｎ）を用いて濃縮し、ＰＢＳでウイルスｐｅｌｌｅｔを溶かした後、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞に濃縮されたウイルスを処理し、一日後にｐｕｒｏｍｙｃｉｎ（１μｇ／ｍｌ）で選別した。
ヒト神経芽細胞であるＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を培養するために、１０％ ＦＢＳ（ｖｏｌ／ｖｏｌ、Ｗｅｌｇｅｎｅ Ｇｏｌｄ Ｓｅｒｕｍ、ｃａｔ＃ Ｓ ００１－０７）と抗生剤とが含まれたＤＭＥＭ（Ｗｅｌｇｅｎｅ ｆｒｅｓｈ ｍｅｄｉａ ＤＭＥＭ、ｃａｔ＃ ＬＭ ００１－０５）とを使用し、この際、二酸化炭素５％、温度３７℃条件のインキュベーター（Ｆｏｒｍａ Ｄｉｒｅｃｔ Ｈｅａｔ ＣＯ２ ｉｎｃｕｂａｔｏｒ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で培養した。
実施例２：ＰＧＣ－１αの発現を増加させる化合物を同定するための化合物スクリーニングとデータ分析
８，３２０種の化合物ライブラリーは、薬物の特性を考慮して２３０，０００個の薬物から選別（Ｋｏｒｅａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂａｎｋ、Ｄａｅｇｅｏｎ）し、ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ（ＬＣ－ＭＳ）で品質調節が可能な６，０００個の薬物と２，３２０個のＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍｉｃｒｏｓｏｕｒｃｅ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｓｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ｃｏｍ／ｓｐｅｃｔｒｕｍ．ｈｔｍｌ）とが合わせられたライブラリーである（臨床承認薬物６０％、天然物２５％、生物活性薬物１５％）。
本実験が高処理量スクリーニング（ｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、ＨＴＳ）に適しているか否かを調べるために、信号－背景（ｓｉｇｎａｌ－ｔｏ－ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ（Ｓ／Ｂ））比率、一日変化率、プレート別の変化率を含んだ標準パラメータ、そして、Ｚ’ｆａｃｔｏｒ、ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｏｆ ｖａｒｉａｔｉｏｎ（ＣＶ）を測定した。
あらゆるＨＴＳ実験過程は、ＮＩＨ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（Ｈｉｇｈ－Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｓｓａｙ Ｇｕｉｄａｎｃｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃａｔｓ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｒｅｓｅａｒｃｈ／ｒｅｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ／ｎｃｇｃ／ａｓｓａｙ／ｃｒｉｔｅｒｉａ／ｃｒｉｔｅｒｉａ．ｈｔｍｌ）に従った。
ＳＨ－ＰＧＣ－１α－Ｌｕｃは、白色の平らな底面の９６－ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅに分注し、この際、１ｗｅｌｌ当たり１００μｌのＤＭＥＭ（１０％ ＦＢＳ＋ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ／ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｐ／Ｓ））に１０，０００個のｃｅｌｌが入るように培養し、細胞は、３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーターで１２時間安定化させた。
翌日、温めた５０μｌ ＤＭＥＭに各薬物が最終濃度が２０μＭになるように添加した後、細胞が入ったプレートから５０μｌ ＤＭＥＭを取り出し、薬物が入った５０μｌ ＤＭＥＭを添加（最終濃度１０μΜ）した。その後、４８時間細胞を薬物に露出させた後、ＳｔｅａｄｙＧｌｏ ｒｅａｇｅｎｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ活性を測定した。
各プレートは、３個の内部コントロールとＤａｉｄｚｅｉｎ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ、１０μΜ）、２個のｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ（ＤＭＳＯ処理と無処理）があった。各ｗｅｌｌのｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ測定値は、無処理ｃｏｎｔｒｏｌの平均値を基準に比率を示した。
本実験のＺ′ｆａｃｔｏｒは、０．５と１との間の値を示し、各ｗｅｌｌ間、プレート間、実験日間の差は、ｃｏｎｔｒｏｌの変化を比較して測定し、また、ＤＭＳＯ抵抗性、試薬の安定性、実験条件なども確認して有効性を立証した。
前記ルシフェラーゼアッセイを通じたＰＧＣ－１αのプロモーターの活性の測定結果を図４に示した。最初のデータ判読でｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ活性を測定し、この際、ＤＭＳＯで基準に比較したものであり、図４の青色四角ボックスは、１．５倍以上活性化された薬物を表記したものである。
そして、ＰＧＣ－１αのプロモーターの活性を２．５倍以上増加させる薬物１４個で実験を進行した結果を図５に示した（図５のＹＰＤ－０１は、本発明において、化学式１で表される化合物である２－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）イソインドリン－１－オンであり、ＹＰＤ－０２は、２－［４－（３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）フェニル］プロピオン酸であり、ＹＰＤ－０３は、イソプロピル ２－（４－（１－オキソイソインドリン－２－イル）フェニル）プロピオン酸である）。
実施例３：免疫ブロット法のためのＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞と組織サンプリング
ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞とＣ５７Ｌ／６ＮマウスのＳＮにＲＩＰＡ ｂｕｆｆｅｒを入れた後、ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒで均質化させた。その後、凍らせて溶かす過程を３回繰り返し、総タンパク質量を確認するために、ＢＳＡを基準としてＢＣＡ ｋｉｔを使用して定量した。
Ｌｙｓａｔｅは、２×ＳＤＳ ｓａｍｐｌｅ ｂｕｆｆｅｒを入れた後、９５℃で１０分間加熱して免疫ブロット法を行い、所望のタンパク質をアンチボディを処理して確認した。
免疫ブロット法の実験では、バンドの濃さをＩｍａｇｅＪ（ＮＩＨ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＯ、ＵＳＡ、ｈｔｔｐ：／／ｒｓｂ．ｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｊ／）プログラムを用いて測定し、この際、タンパク質バンドの濃さをｌｏａｄｉｎｇ ｃｏｎｔｒｏｌと比例して統計的分析を行った。統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ７（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）プログラムを使用し、データは、ｕｎｐａｉｒｅｄ ｔｗｏ－ｔａｉｌｅｄ Ｓｔｕｄｅｎｔｓ’ｔ－ｔｅｓｔを適用して、ｐ＜０．０５である時、統計的有意味性を示すものである。
下記の実施例４でサンプルが対照群と比較してＳｔｕｄｅｎｔｓ’ｔ－ｔｅｓｔによって統計的有意味性がある時、別表（＊）で表示（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、ａｎｄ ＊＊＊ｐ＜０．００１）した。
実施例４：ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞株とマウス脳での２－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）イソインドリン－１－オンの効果
前記実施例３のように、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞株に化合物を処理した後（１０μＭ、４８時間）、行った免疫ブロットのイメージを図６に示した。
図６から分かるように、ＹＰＤ－０２（２－［４－（３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）フェニル］プロピオン酸）とＹＰＤ－０３（イソプロピル ２－（４－（１－オキソイソインドリン－２－イル）フェニル）プロピオン酸）は、薬物濃度（０．０１、０．１、１、１０μＭ）の増加によって、ＰＧＣ－１αのタンパク質量を増加させることが見られたが、ＹＰＤ－０１（２－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）イソインドリン－１－オン）は、濃度に関係なくＰＧＣ－１αのタンパク質量を増加させることが分かった。
Ｃｈｏｗ、ＹＰＤ－０２（２－［４－（３－オキソ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）フェニル］プロピオン酸）、またはＹＰＤ－０１（２－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）イソインドリン－１－オン）飼料（０．５％ ｗ／ｗ）を１週間食べたマウスＳＮでのＰＧＣ－１αのタンパク質免疫ブロットを図７に示した（β－ａｃｔｉｎで定量化した定量グラフ／データは、ｍｅａｎ±ＳＥＭで表現／統計的有意味性はｕｎｐａｉｒｅｄ ｔｗｏ－ｔａｉｌｅｄ ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ－ｔｅｓｔを適用して測定。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１）。
図７の結果から、ＹＰＤ－０１（２－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）イソインドリン－１－オン）は、成功的にＢＢＢを通過し、マウスのＳＮでＰＧＣ－１αのタンパク質レベルを増加させたことが分かった。
実施例５：パーキンソン病モデルマウスでＹＰＤ－０１のドーパミン神経細胞死の抑制効果
パーキンソン病モデルマウスを作るために、ＡＡＶ－ＰＡＲＩＳに黒質部位に定位注射後、４週間マウスに一般飼料またはＹＰＤ－０１（２－（４－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）イソインドリン－１－オン）が含まれた飼料（０．５％ ｗ／ｗ）を与えた後、脳を採取後、ミクロトームを用いて切片化する。ドーパミン神経細胞マーカーであるＴＨ抗体を３５ｕｍ切片に切り取ったマウス脳組織に反応させ、Ｖｅｃｔａｓｔｉｎｅ ＡＢＣ（Ｖｅｃｔｏｒ ｂｉｏｌａｂｓ）とＤＡＢ（Ｓｉｇｍａ）溶液とに露出させてドーパミン神経細胞を可視化した。各実験に使われたラットは、６匹ずつであった。
－定位注射法（Ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）を通じたＡｄｅｎｏ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ（ＡＡＶ）導入
８週齢マウスの腹部にペントバルビタール（１０ｍｇ／ｍｌ）１００ｕｌ注入して麻酔し、マウス頭蓋骨膜を剥皮後、ブレグマを基準に左脳（Ｘ：１．２、Ｙ：－３．２、Ｚ：－４．５）、右脳（Ｘ：１．２、Ｙ：３．２、Ｚ：－４．５）部位を表示した。表示された部分をドリルで開け、注射器を通じてウイルスを徐々に（０．２ｕｌ当たり３０秒）注入した。左脳にウイルス注入後、２分待機し、反対側も同じ方式で進行する。外科スーチャーで縫合後、ケージ内で回復するまで鋭意観察し、４週間飼育した。
－免疫ブロット法（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ、ＷＢ）
ＡＡＶ－ＰＡＲＩＳを正位注射したマウスに一般飼料またはＹＰＤ－０１が含まれた飼料（０．５％ ｗ／ｗ）を４週間与えたマウスの中脳を採取して、ＲＩＰＡ ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒでタンパク質を抽出する。タンパク質の濃度をＢＣＡ検証法で４ｍｇ／ｍｌに合わせ、２ｘ Ｌａｅｍｌｉ ｓａｍｐｌｅ ｂｕｆｆｅｒと混ぜて７％ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ ｇｅｌに電気泳動し、ｔｒａｎｓｆｅｒした後、１次抗体及びＨＲＰ結合２次抗体を貼り付け、ＥＣＬ溶液で現像する。ＡＡＶ－ＧＦＰは、ＡＡＶ－ＰＡＲＩＳの対照群として使われる。
－免疫組織染色（Ｉｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｙ）
ドーパミン神経細胞マーカーであるｔｙｒｏｓｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ（ＴＨ）抗体を３５ｕｍ氷切片に切り取ったマウス脳組織に４℃ ｏｖｅｒ ｎｉｇｈｔで反応させ、翌日、ｂｉｏｔｉｎ結合された２次抗体を反応させた後、Ｖｅｃｔａｓｔｉｎｅ ＡＢＣ（Ｖｅｃｔｏｒ ｂｉｏｌａｂｓ）、ＤＡＢ（Ｓｉｇｍａ）溶液に露出させてドーパミン神経細胞の形状を現像する。現像した脳組織は、スライドガラスに載せ、顕微鏡で観察する。
図８から分かるように、ＡＡＶ－ＰＡＲＩＳ注入でドーパミン神経細胞が著しく死滅し、ＹＰＤ－０１が含まれた飼料を食べたマウスの場合、ドーパミン神経細胞死が有意に抑制されたことが分かった。免疫組織染色法で示した結果と同様にドーパミン神経細胞マーカーであるＴＨ抗体でマウス黒質での免疫ブロットを実施した結果（β－ａｃｔｉｎで定量化した定量グラフ／データは、ｍｅａｎ±ＳＥＭで表現／統計的有意味性はｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡを適用して測定。＊ｐ＜０．０５、＊＊＊ｐ＜０．００１）。免疫染色法で確認された結果のように、ＡＡＶ－ＰＡＲＩＳによるドーパミン神経細胞死がＹＰＤ－０１によって抑制されることを再確認した。
実施例６：ＹＰＤ０１によるパーキンソン病行動異常の抑制効果
前記実施例５のように、パーキンソン病モデルでＹＰＤ－０１がドーパミン神経細胞死の抑制だけではなく、パーキンソン病類似行動異常にも効果があるかを確認するために、最も信頼度の高い行動実験であるポールテストを行った。
－ポールテスト
パーキンソン病の行動異常を調査するために、パーキンソン病モデルマウスをポールテストケージに移して３分間適応させ、マウスのしっぽを取って垂直に立てられたポールの端部に載せる。マウスがポールの端部から後ろ足を外す瞬間から底面に下る時までの時間を測定する。
図９から分かるように、ＡＡＶ－ＰＡＲＩＳによるドーパミン神経細胞死によってＡＡＶＰＡＲＩＳ注入されたマウスの場合、ポールの上端から下るのに必要となった時間が、ＡＡＶ－ＧＦＰ（対照群として使われる）が注入されたマウスよりも２倍程度長くかかり、前記実施例５で記述されたドーパミン神経細胞死の抑制と一脈相通ずるようにＹＰＤ－０１摂取によって行動異常症状が消滅した（データは、ｍｅａｎ±ＳＥＭで表現／統計的有意味性はｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡを適用して測定。＊ｐ＜０．０５）。
実施例７：パーキンソン病モデルマウスでＹＰＤ－０１がＰＧＣ－１αの発現を増加させることを検証
実施例５のように構成された動物モデル実験でＹＰＤ－０１摂取によって、ＰＧＣ－１αとＰＧＣ－１αの主要ターゲット遺伝子（ＮＲＦ－１、Ｔｆａｍ）との発現が増加したかをＲＴ－ｑＰＣＲ方法で測定した。
－逆転写リアルタイム重合酵素連鎖反応（Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ．ＲＴ－ｑＰＣＲ）
ＡＡＶ－ＰＡＲＩＳを正位注射したマウスに一般飼料またはＹＰＤ－０１が含まれた飼料を４週間与えたマウスの中脳を採取して、ｔｏｔａｌ ＲＮＡ ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｉｎｔｒｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いてＲＮＡを抽出する。抽出したＲＮＡでｃＤＮＡ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｋｉｔ（Ｅｎｚｙｎｏｍｉｃｓ）及びｏｌｉｇｏ ｄＴを用いてｃＤＮＡを合成する。分析対象遺伝子に対するプライマー及びＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎ（Ｑｉａｇｅｎ）試薬を活用してＲｏｔｏｒ ｇｅｎｅ Ｑ（Ｑｉａｇｅｎ）で遺伝子発現量をｑＰＣＲを通じて測定する。
下記の図１０から確認できるように、ＡＡＶ－ＰＡＲＩＳによるＰＡＲＩＳ過発現は、ＰＧＣ－１αの発現抑制とそのターゲット遺伝子の発現減少とを引き起こせ、ＹＰＤ－０１を摂取したマウス黒質でＰＡＲＩＳによるＰＧＣ－１αとＰＧＣ－１αの主要ターゲット遺伝子（ＮＲＦ－１、Ｔｆａｍ）との発現抑制が有意に回復した（β－ａｃｔｉｎで定量化した定量グラフ／データは、ｍｅａｎ±ＳＥＭで表現／統計的有意味性はｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡを適用して測定。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１；ｎｓ、ｎｏｔ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ）。
以上、本発明の内容の特定の部分を詳しく記述したところ、当業者にとって、このような具体的な記述は、単に望ましい実施形態に過ぎず、これにより、本発明の範囲が制限されるものではないという点は明白である。したがって、本発明の実質的な範囲は、特許請求の範囲とそれらの等価物とによって定義される。
ＰＧＣ－１αは、ミトコンドリア生物発生に重要な転写プログラムを共同調節し、ミトコンドリアをミトコンドリア酸化ストレスから保護するミトコンドリア機能の主要調節因子である。このようなＰＧＣ－１αのレベルは、パーキンソン病患者の場合、減少し、このようなパーキンソン病でのＰＧＣ－１αのレベルの下向きは、ＰＡＲＩＳ過発現によるものである。
Claims (8)
- 下記化学式１で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、パーキンソン病の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記組成物は、ＰＧＣ－１αの発現を増加させる、請求項１に記載のパーキンソン病の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記組成物は、溶液、懸濁液、シロップ剤、エマルジョン、リポソーム、散剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、徐放性製剤、及びカプセル剤からなる群から選択された剤形である、請求項１に記載のパーキンソン病の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記組成物は、経口投与用組成物であり、リポソームを含んだ薬物伝達体または徐放性製剤の剤形である、請求項３に記載のパーキンソン病の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記組成物は、非経口投与用組成物であり、リポソーム及び超音波造影剤を含んだ薬物伝達体または徐放性製剤の剤形である、請求項３に記載のパーキンソン病の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記組成物は、ＰＧＣ－１αの発現が減少した対象体に投与する、請求項１に記載のパーキンソン病の予防または治療用薬学的組成物。
- 下記化学式１で表される化合物を有効成分として含む、パーキンソン病緩和用健康機能食品。
- 下記化学式１で表される化合物を含む製剤を対象体に投与する段階を含む、パーキンソン病の予防または治療方法。
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