JP2021521112A - タンパク質分解の調節因子および関連する使用方法 - Google Patents

タンパク質分解の調節因子および関連する使用方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫タンパク質（標的タンパク質）の調節因子としての有用性を見出す、二官能性化合物に関する。特に、本開示は、二官能性化合物であって、一方の端部に、それぞれのＥ３ユビキチンリガーゼに結合するフォンヒッペル・リンダウ、セレブロン、アポトーシスタンパク質の阻害剤、またはマウス二重微小ホモログ２リガンドを、他方の端部に、標的タンパク質に結合する部分を含み、その結果、標的タンパク質は、標的タンパク質の分解（および阻害）に影響を与えるユビキチンリガーゼに近接して配置される、二官能性化合物を対象とする。本開示は、標的タンパク質の分解／阻害に関連した広範囲の薬理活性を示す。標的タンパク質の凝集、蓄積および／または過剰活性化から生じる疾患または障害は、本開示の化合物および組成物を用いて治療または予防される。

Description

関連出願の相互参照
本開示は、２０１８年４月４日に出願されたＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ ＯＦ ＰＲＯＴＥＯＬＹＳＩＳ ＡＮＤ ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＵＳＥという名称の米国仮出願第６２／６５２，６７６号に対する優先権を主張し、その内容は、あらゆる目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
参照による組み込み
２０１６年８月５日に出願され、出願公開番号第２０１７／００６５７１９号として公開された米国特許出願番号第１５／２３０，３５４号、および２０１６年７月１１日に出願され、米国特許出願公開番号第２０１７／０００８９０４号として公開された米国特許出願第１５／２０６，４９７号、および２０１６年７月１３日に出願され、米国特許出願公開番号第２０１７／００３７００４号として公開された米国特許出願第１５／２０９，６４８号、および２０１７年１０月１１日に出願され、米国特許出願公開番号第２０１８／００９９９４０号として公開された米国特許出願番号第１５／７３０，７２８号、および２０１５年４月１４日に出願され、米国特許出願公開番号第２０１５／０２９１５６２として公開された米国特許出願番号第１４／６８６，６４０号、および２０１５年７月６日に出願され、米国特許出願公開番号第２０１６／００５８８７２号として公開された米国特許出願番号第１４／７９２，４１４号、および２０１４年７月１１日に出願され、米国特許出願公開番号第２０１４／０３５６３２２号として公開された米国特許出願番号第１４／３７１，９５６号、および２０１６年３月１８日に出願され、米国特許出願公開番号第２０１６／０２７２６３９号として公開された米国特許出願番号第１５／０７４，８２０号、および２０１８年１月３１日に出願され、米国特許出願公開番号第２０１８／０２１５７３１ Ａ１号として公開された米国仮特許出願番号第１５／８８５，６７１号、および２０１６年３月１８日に出願され、国際特許公開番号第ＷＯ２０１６／１４９６６８号として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２３２５８号は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。さらに、引用される全ての参考文献の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本説明は、標的タンパク質結合部分とＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分とを含む二官能性化合物、および関連する使用方法を提供する。二官能性化合物は、標的化ユビキチン化の調節因子として、特に、本開示による二官能性化合物によって分解および／または他の様式で阻害される、変異体または機能獲得型ＫＲａなどのＫｉｒｓｔｅｎ ｒａｓ肉腫タンパク質（ＫＲａｓまたはＫＲＡＳ）に関して有用である。
ほとんどの小分子薬物は、厳密かつ明確に定義されたポケットで酵素または受容体に結合する。一方、タンパク質−タンパク質相互作用は、それらの大きな接触面および関係する浅い溝または平坦な界面のために、小分子を使用して標的化することが悪名高いほどに困難である。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（そのうち数百個がヒトにおいて既知である）は、ユビキチン化に対する基質特異性を付与し、ひいては、ある特定のタンパク質基質に対するそれらの特異性のために、一般的なプロテアソーム阻害剤よりも魅力的な治療標的である。Ｅ３リガーゼのリガンドの開発は、それらがタンパク質−タンパク質相互作用を妨害しなければならないという事実に部分的に起因して、困難であることが証明されている。しかしながら、最近の開発は、これらのリガーゼに結合する特異的リガンドを提供している。例えば、第１の小分子Ｅ３リガーゼ阻害剤であるナトリンの発見以来、追加の化合物がＥ３リガーゼを標的化することが報告されているが、この分野は未開発のままである。例えば、第１の小分子Ｅ３リガーゼマウス二重微小染色体２相同体（ＭＤＭ２）阻害剤で
あるナトリンの発見以来、追加の化合物が標的ＭＤＭ２（すなわち、ヒト二重微小染色体２またはＨＤＭ２）Ｅ３リガーゼ（Ｊ．Ｄｉ，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ（２０１１），１１（８），９８７−９９４）を標的化することが報告されている。
エキサイティングな治療可能性を有するあるＥ３リガーゼは、これもまたエロンギンＢおよびＣ、Ｃｕｌ２、ならびにＲｂｘ１からなるＥ３リガーゼ複合体ＶＣＢの基質認識サブユニットである、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）腫瘍抑制因子である。ＶＨＬの一次基質は、低酸素レベルに応じて血管内皮細胞増殖因子ＶＥＧＦおよび赤血球誘発サイトカインエリスロポエチンなどの遺伝子を上方制御する転写因子である、低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ−１α）である。Ｅ３リガーゼの基質認識サブユニットへのフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）の第１の小分子リガンドを生成し、結晶構造を得て、化合物がＶＨＬの主要基質である転写因子ＨＩＦ−１αの結合モードを模倣することを確認した。
セレブロンは、ヒトにおいて、ＣＲＢＮ遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＣＲＢＮオルソログは、植物からヒトまで高度に保存されており、その生理学的重要性を強調している。セレブロンは、損傷したＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）、カリン−４Ａ（ＣＵＬ４Ａ）、およびカリン１の調節因子（ＲＯＣ１）と共にＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は、多数の他のタンパク質をユビキチン化させる。完全に解明されている機構ではないが、ある機構を介して、標的タンパク質のセレブロンユビキチン化は、線維芽細胞成長因子８（ＦＧＦ８）および線維芽細胞成長因子１０（ＦＧＦ１０）のレベルを増加させる。ＦＧＦ ８は同様に、肢および耳胞の形成などの多数の発生過程を制御する。正味の結果は、このユビキチンリガーゼ複合体が、胚における四肢の成長にとって重要であることである。セレブロン不存在下では、ＤＤＢ１は、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能するＤＤＢ２と共に複合体を形成する。
アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）は、アポトーシス、すなわち細胞死の抑制に関与するタンパク質ファミリーである。ヒトＩＡＰファミリーは、８個のメンバーを含み、多くの他の生物は、ＩＡＰホモログを含有する。ＩＡＰは、基質を認識し、それらのユビキチン化を促進する、Ｅ３リガーゼ特異的ドメインおよびバキュロウイルスＩＡＰ反復（ＢＩＲ）ドメインを含有する。ＩＡＰは、ユビキチン化を促進し、カスパーゼに直接結合し、阻害することができる。カスパーゼは、アポトーシスを実装するプロテアーゼ（例えば、カスパーゼ−３、カスパーゼ−７およびカスパーゼ−９（ｃａｓｐａｃｅ−９））である。したがって、カスパーゼの結合を通して、ＩＡＰは、細胞死を阻害する。しかしながら、アポトーシス促進性の刺激は、ミトコンドリアタンパク質ＤＩＡＢＬＯ（カスパーゼの第２のミトロコンドリア由来活性化剤、またはＳＭＡＣとしても知られる）およびＨＴＲＡ２（Ｏｍｉとしても知られる）の放出を引き起こし得る。ＤＩＡＢＬＯおよびＨＴＲＡ２の結合は、ＩＡＰ活性を遮断するようである。
ＳＭＡＣは、ＸＩＡＰ、ｃ−ＩＡＰ１、ｃ−ＩＡＰ２、ＮＩＬ−ＩＡＰ、Ｂｒｕｃｅおよびサバイビンを含む本質的に全ての既知のＩＡＰと相互作用する。成熟ＳＭＡＣの最初の４つのアミノ酸（ＡＶＰＩ）は、ＩＡＰの一部に結合し、これは、ＩＡＰの抗アポトーシス効果を遮断するために不可欠であると考えられる。
米国特許出願公開第２０１５／０２９１５６２号および同第２０１４／０３５６３２２号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものなどの二官能性化合物は、分解のためにＥ３ユビキインリガーゼに内因性タンパク質を動員するように機能する。具体的には、これらの刊行物は、二官能性化合物によって次いで分解および／またはあるいは阻害される、様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の標的化されたユビキチン化の調節因子として有用性を見出す、二官能性またはタンパク質分解標的化キメラ（ＰＲＯＴＡ
Ｃ）化合物を記載する。
Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫（ＫＲＡＳ）遺伝子は、小さなＧＴＰａｓｅシグナル伝達タンパク質であるＫＲａｓをコードする癌遺伝子である。Ｒａｓタンパク質は、形質膜と会合し、細胞内応答に対する細胞外シグナルの形質導入におけるスイッチとして機能し、それによって、例えば、細胞分裂を制御する。ＫＲａｓ遺伝子の多数の活性化または機能獲得突然変異が知られており、実際、ＫＲａｓは、癌において最も頻繁に突然変異する遺伝子である。機能獲得ＫＲａｓ変異は、例えば、膵臓癌（８０％を超える）、結腸癌（約４０〜５０％）、肺癌（約３０〜５０％）、非小細胞肺癌、胆道悪性腫瘍、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、骨髄性白血病および乳癌を含む、全てのヒト癌の約３０％に見出される。これらの活性化変異は、ＫＲａｓが活性状態と非活性状態とを切り替える能力を損なわせる。様々な癌の開始、維持、進行および転移において、変異体ＫＲａｓの重要な役割が確立されており、変異は、例えば、表皮成長因子受容体を標的とする療法を含む化学療法および生物学的療法に対する予後不良および耐性の増加と相関関係にあることが多い。しかしながら、癌におけるその重要な役割および高い罹患率にもかかわらず、この癌遺伝子を直接標的とする有効な療法が存在せず、それが「創薬困難である」とみなされることにつながる。
したがって、ＫＲａｓ、例えば、機能獲得ＫＲａｓ変異体（すなわち、機能獲得変異を有するＫＲａｓ）の過剰発現、凝集、および／または過剰活性化（例えば、活性ＫＲａｓの凝集）に関連する疾患の有効な治療が当該技術分野で依然として必要である。しかしながら、非特異的な効果と、変異体Ｒａｓを標的とし、これを制御することができないことが、依然として効果的な治療の発展の障害である。したがって、ＫＲａｓを標的とし、ＶＨＬ、セレブロン、ＭＤＭ２およびＩＡＰの基質特異性を活用または増強する低分子治療剤は、非常に有用であろう。
本開示は、内因性タンパク質を分解のためにＥ３ユビキチンリガーゼに動員するように機能する二官能性化合物、およびその使用方法を説明する。具体的には、本開示は、本明細書に記載される二官能性化合物によって次いで分解および／またはあるいは阻害される、様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の標的化されたユビキチン化の調節因子として有用性を見出す、二官能性またはタンパク質分解標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）化合物を提供する。本明細書に提供される化合物の利点は、実質的に任意のタンパク質クラスまたはファミリーからの標的ポリペプチドの分解／阻害と一致して、広範な薬理活性が可能であることである。加えて、本説明は、例えば、膵臓癌、結腸癌、大腸癌、肺癌、非小細胞肺癌、胆道癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、骨髄性白血病、及び乳癌などの癌などの疾患状態の治療または改善のために有効量の本明細書に記載される化合物を使用する方法を提供する。
したがって、一態様では、本開示は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、Ｅ３ユビキチンリガーゼのリガンドまたは「ＵＬＭ」基）と、標的タンパク質（すなわち、タンパク質／ポリペプチド標的化リガンドまたは「ＰＴＭ」基）に結合する部分とを含む、二官能性またはＰＲＯＴＡＣ化合物を提供し、これにより、標的タンパク質／ポリペプチド（例えば、カーステンラット肉腫タンパク質（ＫＲａｓもしくはＫＲＡＳ）および／またはＫＲａｓＧ１２Ｃなどの変異型ＫＲａｓ）がユビキチンリガーゼに近接して配置され、そのタンパク質の分解（および阻害）をもたらす。好ましい実施形態では、ＵＬＭ（ユビキチン化リガーゼ調節因子）は、フォンヒッペル・リンダウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）、またはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）、またはマウス二重微小染色体２相同体（ＭＤＭ２）Ｅ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＭＬＭ）、またはＩＡＰＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、
「ＩＬＭ」）であり得る例えば、二官能性化合物の構造は、以下のように示すことができる。
Figure 2021521112
本明細書に例示されるＰＴＭおよびＵＬＭ部分（例えば、ＶＬＭ、ＣＬＭ、ＭＬＭ、またはＩＬＭ）のそれぞれの位置、ならびにそれらの数は、例としてのみ提供され、化合物をいかなる方法でも制限することを意図するものではない。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される二官能性化合物は、それぞれの官能性部分の数および位置が所望のとおり変化することができるように合成することができる。
特定の実施形態では、二官能性化合物は、化学リンカー（「Ｌ」）をさらに含む。この例では、二官能性化合物の構造は、以下のように示すことができ、
Figure 2021521112
式中、ＰＴＭは、タンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Ｌは、リンカー、例えば、ＰＴＭをＵＬＭに接続する結合または化学基であり、ＵＬＭは、ＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＩＬＭ）、またはフォンヒッペル・リンダウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）、またはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）、またはマウス二重微小２ホモログ（ＭＤＭ２）Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＭＬＭ）である。
例えば、二官能性化合物の構造は、以下のように示すことができ、
Figure 2021521112
式中、ＰＴＭは、タンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、「Ｌ」は、ＰＴＭと、ＶＬＭ、ＣＬＭ、ＭＬＭ、ＩＬＭ、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つとを接続するリンカー（例えば、結合または化学連結基）であり、ＶＬＭは、ＶＨＬ Ｅ３リガーゼに結合するフォンヒッペル・リンダウＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＣＬＭは、セレブロンに結合するセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＭＬＭは、ＭＤＭ２に結合するＭＤＭ２ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＩＬＭは、ＩＡＰに結合するＩＡＰ結合部分である。
特定の好ましい実施形態では、ＩＬＭは、ＡＶＰＩテトラペプチドフラグメントである。したがって、特定のさらなる実施形態では、二官能性化合物のＩＬＭは、それぞれ、アミノ酸アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、プロリン（Ｐ）およびイソロイシン（Ｉ）または
それらの非天然模倣物を含む。さらなる実施形態では、ＡＶＰＩテトラペプチドフラグメントのアミノ酸は、アミド結合（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−）によって互いに接続される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、複数の独立して選択されるＵＬＭ、複数のＰＴＭ、複数の化学リンカー、またはこれらの組み合わせを含む。
特定の実施形態では、ＩＬＭは、本明細書に記載されるものなどの化学部分を含む。
追加の実施形態では、ＶＬＭは、ヒドロキシプロリンまたはその誘導体であり得る。さらに、他の企図されるＶＬＭは、上記に考察されるように、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／０３０２２５２３号に含まれる。
一実施形態では、ＣＬＭは、イミド、チオイミド、アミドまたはチオアミドに由来する化学基を含む。特定の実施形態では、化学基は、フタルイミド基、またはその類似体もしくは誘導体である。特定の実施形態では、ＣＬＭは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、それらの類似体、それらの等配電子体、またはそれらの誘導体である。他の想定されるＣＬＭは、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開番号第２０１５／０２９１５６２号に記載される。
特定の実施形態では、ＭＬＭは、ヌトリンまたはその誘導体であってもよい。さらに、他の想定されるＭＬＭは、上述のその全体が本明細書に組み込まれる、２０１６年７月１１日に出願され、米国特許出願公開第２０１７／０００８９０４号として公開される、米国特許出願第１５／２０６，４９７号に含まれる。特定のさらなる実施形態では、二官能性化合物のＭＬＭは、置換イミダゾリン、置換スピロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノンおよび置換イソキノリノンなどの化学部分を含む。
さらなる実施形態では、ＭＬＭは、シス配置またはトランス配置として位置決めされた隣接ビス−アリール置換を有する、上述のコア構造を含む。
ある特定の実施形態では、「Ｌ」は、結合である。追加の実施形態では、リンカー「Ｌ」は、１〜２０の範囲の線形非水素原子数を有するコネクタである。コネクタ「Ｌ」は、エーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルホキシド、およびスルホンなどの官能基を含有することができるが、これらに限定されない。リンカーは、芳香族、複素芳香族、環式、二環式、および三環式部分を含有することができる。Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲンでの置換は、リンカーに含めることができる。フッ素置換の場合、単一または複数のフッ素を含むことができる。
ある特定の実施形態では、ＶＬＭは、トランス−３−ヒドロキシプロリンの誘導体であり、トランス−３−ヒドロキシプロリン中の窒素およびカルボン酸の両方が、アミドとして官能化される。
特定の実施形態では、ＣＬＭは、ピペリジン−２，６−ジオンの誘導体であり、ピペリジン−２，６−ジオンは、３位で置換されてもよく、３−置換は、Ｃ−Ｎ結合またはＣ−Ｃ結合としての結合を有する二環式ヘテロ芳香族であってもよい。ＣＬＭの例は、限定されないが、ポマリドミド、レナリドミドおよびサリドマイド、ならびにそれらの誘導体であってもよい。
追加の態様では、本説明は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩形態、および薬学的に許容される担体を含む、治療組成物を提供する。治療組成物は、患者または対象、例えば、ヒトなどの動物におけるタンパク質分解および／または阻害を調節し、分解／阻害されたタンパク質によって調節される疾患状態または状態を治療または改善するために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される治療組成物を使用して、疾患、例えば、癌（膵臓癌、結腸癌、大腸癌、肺癌、または非小細胞肺癌など）の治療または改善のために、目的のタンパク質の分解をもたらし得る。さらに別の態様では、本開示は、細胞内の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、本明細書に別途記載されるように、好ましくはリンカー部分を介して結合されるＩＬＭおよびＰＴＭ、ＰＴＭおよびＶＬＭ、またはＰＴＭおよびＣＬＭ、ＰＴＭおよびＭＬＭを含む、本明細書に記載される二官能性化合物を投与することを含み、ＶＬＭ／ＩＬＭ／ＣＬＭ／ＭＬＭは、分解のためにＰＴＭに結合するタンパク質を標的化するために、リンカーを介してＰＴＭに結合される。同様に、ＰＴＭは、分解のためにタンパク質またはポリペプチドを標的化するために、リンカーを介してＶＬＭまたはＣＬＭまたはＭＬＭまたはＩＬＭに結合され得る。標的タンパク質の分解は、標的タンパク質がＥ３ユビキチンリガーゼに近接して配置される場合に生じ、したがって、標的タンパク質の効果の分解／阻害およびタンパク質レベルの制御をもたらす。本開示によって提供されるタンパク質レベルの制御は、患者の細胞内のタンパク質のレベルを低下させることによって、標的タンパク質によって調節される、疾患状態または状態の治療を提供する。
さらに別の態様では、本説明は、対象または患者、例えば、ヒトなどの動物における疾患、障害、またはそれらの症状を治療または改善するための方法を提供し、方法は、有効量、例えば、治療有効量の、本明細書に記載される化合物またはその塩形態、および薬学的に許容される担体を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、組成物は、対象における疾患、障害、またはそれらの症状を治療または改善するのに有効である。
別の態様では、本説明は、本開示に従う化合物を使用して、生体系における目的のタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
前述の一般的な有用性領域は、例としてのみ与えられ、本開示および添付の特許請求の範囲の範囲を限定することを意図するものではない。本開示の組成物、方法、およびプロセスに関連する追加の目的および利点は、本発明の特許請求の範囲、説明、および実施例に照らして、当業者によって理解されるであろう。例えば、本開示の様々な態様および実施形態は、多数の組み合わせで利用され得、これらのすべては、本説明によって明示的に企図される。これらの追加の態様および実施形態は、本開示の範囲内に明示的に含まれる。本開示の背景を例示するために、および特定の場合に、実施に関してさらなる詳細を提供するために本明細書に使用される刊行物および他の材料が、参照により組み込まれる。
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を形成する添付の図面は、本開示のいくつかの実施形態を例示し、本説明とともに、本開示の原理を説明する役割を果たす。図面は、本開示の一実施形態を例示する目的のみのためであり、本開示を限定するものと解釈されるべきではない。本開示のさらなる目的、特徴、および利点は、本開示の例示的な実施形態を示す添付の図面と併せて以下の発明を実施するための形態から明らかになるであろう。
ＰＲＯＴＡＣ機能のための一般原理の図である。（Ａ）例示的なＰＲＯＴＡＣは、タンパク質標的化部分（ＰＴＭ；濃い色合いの長方形）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ；薄い色合いの三角形）、および任意に、ＰＴＭをＵＬＭにカップリングまたはテザリングするリンカー部分（Ｌ；黒線）を含む。（Ｂ）本明細書に記載されるＰＲＯＴＡＣの機能的使用を例示する。簡潔には、ＵＬＭは、特定のＥ３ユビキチンリガーゼを認識し、それに結合し、ＰＴＭは、それをＥ３ユビキチンリガーゼに近接させる標的タンパク質に結合し、それを動員する。典型的には、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチン共役タンパク質と複合体化され、単独で、またはＥ２タンパク質を介してのいずれかで、イソペプチド結合を介した標的タンパク質上のリジンへのユビキチン（濃い円）の結合を触媒する。次いで、ポリユビキチン化タンパク質（最右）は、細胞のプロテオソーム機構による分解のために標的化される。 ＰＲＯＴＡＣ機能のための一般原理の図である。（Ａ）例示的なＰＲＯＴＡＣは、タンパク質標的化部分（ＰＴＭ；濃い色合いの長方形）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ；薄い色合いの三角形）、および任意に、ＰＴＭをＵＬＭにカップリングまたはテザリングするリンカー部分（Ｌ；黒線）を含む。（Ｂ）本明細書に記載されるＰＲＯＴＡＣの機能的使用を例示する。簡潔には、ＵＬＭは、特定のＥ３ユビキチンリガーゼを認識し、それに結合し、ＰＴＭは、それをＥ３ユビキチンリガーゼに近接させる標的タンパク質に結合し、それを動員する。典型的には、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチン共役タンパク質と複合体化され、単独で、またはＥ２タンパク質を介してのいずれかで、イソペプチド結合を介した標的タンパク質上のリジンへのユビキチン（濃い円）の結合を触媒する。次いで、ポリユビキチン化タンパク質（最右）は、細胞のプロテオソーム機構による分解のために標的化される。 図２Ａは、強力な分解剤である例示的な化合物３９９を示すウェスタンブロットである。図２Ｂは、ほとんど強力ではない分解剤である例示的な化合物４３２を示すウェスタンブロットである。両化合物は、ゲルシフトによってわかるように、ＫＲａｓＧ１２Ｃを共有結合的に修飾する。 図２Ａは、強力な分解剤である例示的な化合物３９９を示すウェスタンブロットである。図２Ｂは、ほとんど強力ではない分解剤である例示的な化合物４３２を示すウェスタンブロットである。両化合物は、ゲルシフトによってわかるように、ＫＲａｓＧ１２Ｃを共有結合的に修飾する。
以下は、当業者が本開示を実施するのを助けるために提供される、発明を実施するための形態である。当業者であれば、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される実施形態において修正および変形を行い得る。本明細書に言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が明示的に組み込まれる。
Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質とを結合する二官能性またはキメラ構築物によって、一度Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質とが近接して配置されると、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質（例えば、アポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）、フォンヒッペル・リンダウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ、またはマウス二重染色体２相同体（ＭＤＭ２）Ｅ３ユビキチンリガーゼ）が標的タンパク質をユビキチン化するという驚くべき予期せぬ発見に関連する、組成物および方法が、現在記載される。したがって、本開示は、タンパク質標的結合部分（「ＰＴＭ」）に結合されたＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含むこのような化合物および組成物を提供し、これは、選択された標的タンパク質のユビキチン化をもたらし、プロテアソームによる標的タンパク質の分解につながる（図１参照）。本開示はまた、組成物のライブラリおよびその使用も提供する。
ある特定の態様では、本開示は、ＩＡＰ、ＶＨＬ、ＭＤＭ２、またはセレブロンなどのユビキチンリガーゼに結合することができるリガンド、例えば、小分子リガンド（すなわち、２，０００、１，０００、５００、または２００ダルトン未満の分子量を有する）を
含む化合物を提供する。化合物はまた、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されて、そのタンパク質の分解（および／または阻害）をもたらすように、標的タンパク質に結合することができる部分を含む。小分子は、上記に加えて、分子が非ペプチジルであること、すなわち、一般的にペプチドとはみなされず、例えば、４、３、または２個未満のアミノ酸を含むことを意味し得る。本説明に従うと、ＰＴＭ、ＵＬＭ、またはＰＲＯＴＡＣ分子は、小分子であり得る。
別途定義されない限り、本明細書に使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する当該技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本説明で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、本開示を限定することを意図するものではない。
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の、文脈が別途明確に示さない限り、下限の１０分の１の単位までの各介在する値（例えば、炭素原子の数を含有する群の場合、範囲内に収まる各炭素原子の数が提供される）、およびその所定の範囲の任意の他の所定のまたは介在する値が、本開示内に包含されることが理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立して、より小さな範囲に含まれ得、所定の範囲の任意に特異的に除外される限界値の対象となり、本開示内に包含される。所定の範囲が限界値のうちの一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界値のうちのいずれかまたは両方を除外する範囲もまた本開示に含まれる。
以下の用語は、本開示を説明するために使用される。本明細書で用語が具体的に定義されていない場合、その用語は、本開示の説明においてそれが使用される文脈においてその用語を適用する当業者によって、当該技術分野において認識される意味を付与される。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、冠詞「ａ」および「ａｎ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）の冠詞の文法的目的語を指すために本明細書で使用される。例として、「要素」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
本明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、「および／または」という語句は、そのように結合された要素、すなわち、場合によっては連結的に存在し、他の場合には分離的に存在する要素の「いずれかまたは両方」を意味すると理解されるべきである。「および／または」で列挙される複数の要素は、同じ様式、すなわち、そのように結合された要素の「１つ以上」で解釈されるべきである。「および／または」条項によって特異的に特定される要素以外の他の要素は、特異的に特定されるそれらの要素に関連するか、または関連しないかにかかわらず、任意に存在し得る。したがって、非限定的な例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む」などのオープンエンド言語と併用される場合、一実施形態では、Ａのみ（任意にＢ以外の要素を含む）、別の実施形態では、Ｂのみ（任意にＡ以外の要素を含む）、さらに別の実施形態では、ＡおよびＢの両方（任意に他の要素を含む）などを指すことができる。
本明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、「または」は、上記に定義される「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の品目を分離する場合、「または」または「および／または」は、包括的であると解釈されるべきであり、すなわち、要素の数またはリストのうちの少なくとも１つを含むが、２つ以上も含み、および任意に、追加の列挙されていない品目も含む。例えば、「のうちの１つのみ」もしくは「のうちの正確に１つ」、または特許請求の範囲で使用される場合、「からなる」などの、反対に明確に示される用語のみが、要素の数またはリストの正確に１つの要素の包含を指すであろう。一般に、本明細書で使用される場合、「ま
たは」という用語は、「いずれか」、「のうちの１つ」、「のうちの１つのみ」、または「のうちの正確に１つ」などの排他的な用語が先行する場合、排他的な代替物（すなわち、「一方または他方であるが、両方ではない」）を示すものとしてのみ解釈されるものとする。
特許請求の範囲において、ならびに上記の明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「担持する」、「有する」、「含有する」、「関与する」、「保持する」、「からなる」などのすべての移行句は、開放形式であること、すなわち、「を含むが、これらに限定されない」を意味することを理解されたい。米国特許庁特許審査手順マニュアル（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｐａｔｅｎｔ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）の２１１１．０３項に記載されるように、「からなる」および「から本質的になる」という移行句のみが、それぞれ閉鎖形式または半閉鎖形式の移行句でなければならない。
本明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用される場合、「少なくとも１つ」という語句は、１つ以上の要素のリストに関して、要素のリスト内の要素のうちのいずれか１つ以上から選択されるが、必ずしも要素のリスト内に具体的に列挙されるあらゆる要素のうちの少なくとも１つを含み、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを除外しない、少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきである。この定義はまた、「少なくとも１つ」という語句が指す要素のリスト内の特異的に特定される要素以外の要素が、特異的に特定されるそれらの要素に関連するか、または関連しないかにかかわらず、任意に存在し得ることも許容する。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」（または同等に、「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または同等に、「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、少なくとも１つの、任意に、２つ以上のＡを含み、Ｂが存在しない（かつ、任意に、Ｂ以外の要素を含む）；別の実施形態では、少なくとも１つの、任意に、２つ以上のＢを含み、Ａが存在しない（かつ、任意に、Ａ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態では、少なくとも１つの、任意に、２つ以上のＡ、ならびに少なくとも１つの、任意に、２つ以上のＢを含む（かつ、任意に、他の要素を含む）を指すことができる。
２つ以上のステップまたは行為を含む本明細書に記載されるある特定の方法において、方法のステップまたは行為の順序は、文脈が別途指示しない限り、本方法のステップまたは行為が列挙される順序に必ずしも限定されないことも理解されたい。
「同時投与」および「同時投与する」または「併用療法」という用語は、治療剤が患者にある程度、好ましくは有効量で同時に存在する限り、併用投与（２つ以上の治療剤を同時に投与すること）および時間差投与（１つ以上の治療剤を、追加の治療剤（複数可）の投与とは異なる時間で投与すること）の両方を指す。ある特定の好ましい態様では、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上は、上皮増殖因子受容体を標的化する化学療法または生物学的療法などの、特に抗癌剤を含む少なくとも１つの追加の生体活性剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、バンデタニブ、ネシツママブ、オシメルチニブ、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つなどの、上皮増殖因子受容体阻害剤）と組み合わせて同時投与される。特に好ましい態様では、化合物の同時投与は、抗癌活性を含む相乗活性および／または療法をもたらす。
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、別途指示されない限り、本明細書で開示される任意の特定の化学化合物を指し、文脈において、その互変異性体、位置異性体、幾何異性体、および該当する場合、立体異性体（光学異性体（鏡像異性体）および他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む）、ならびに薬学的に許容される塩および誘
導体（該当する場合、それらのプロドラッグおよび／または重水素化形態を含む）を含む。企図される重水素化小分子は、薬剤分子中に含有された１個以上の水素原子が重水素で置き換えられているものである。
文脈におけるその使用において、化合物という用語は、一般に、単一の化合物を指すが、他の化合物、例えば、立体異性体、位置異性体、および／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）、ならびに開示される化合物の特定の鏡像異性体または鏡像異性的に濃縮された混合物も含み得る。この用語はまた、活性部位への化合物の投与および送達を容易にするように修飾されている化合物のプロドラッグ形態に関しても言及する。本化合物を説明する際には、とりわけ、それらに関連する多数の置換基および変数が記載されることに留意されたい。本明細書に記載される分子は、本明細書で以下に概説されるような安定した化合物であることが当業者によって理解される。結合が示される場合、二重結合および単結合の両方は、示される化合物および原子価相互作用の周知の規則の文脈内で表されるか、または理解される。
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、分解のために基質タンパク質を標的化する、ユビキチンの特定の基質タンパク質への移行を容易にするタンパク質ファミリーを指す。例えば、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質であるＩＡＰは、単独で、またはＥ２ユビキチン共役酵素と組み合わせて、標的タンパク質上のリジンへのユビキチンの結合を引き起こし、その後、プロテアソームによる分解のために特定のタンパク質基質を標的化する。したがって、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、単独で、またはＥ２ユビキチン共役酵素と複合して、ユビキチンの標的化タンパク質への移行を担う。一般に、ユビキチンリガーゼは、第２のユビキチンが第１のユビキチンに結合し、第３のユビキチンが第２のユビキチンに結合するように、ポリユビキチン化に関与する。ポリユビキチン化は、プロテアソームによる分解のためにタンパク質を標識する。しかしながら、単一のユビキチンのみがユビキチンリガーゼによって基質分子に添加される、モノユビキチン化に限定されるいくつかのユビキチン化事象が存在する。モノユビキチン化タンパク質は、分解のためにプロテアソームに標的化されないが、代わりに、例えば、ユビキチンに結合することができるドメインを有する他のタンパク質に結合することによって、それらの細胞位置または機能において改変され得る。さらなる複雑な問題は、ユビキチン上の異なるリジンが、Ｅ３によって標的化されて鎖を作製することができるということである。最も一般的なリジンは、ユビキチン鎖上のＬｙｓ４８である。これは、プロテアソームによって認識されるポリユビキチンを作製するために使用されるリジンである。
「患者」または「対象」という用語は、本明細書全体を通して、動物、好ましくは、ヒトまたは飼育動物を説明するために使用され、本開示に従う組成物を用いた予防的処置を含む治療が、それらに提供される。ヒト患者などの特定の動物に特異的なそれらの感染症、状態または疾患状態の治療に関して、患者という用語は、イヌもしくはネコ等の飼育動物、またはウマ、ウシ、ヒツジなどの農場動物を含む、その特定の動物を指す。一般に、本開示において、患者という用語は、この用語の使用の文脈から別段の記載または暗示がない限り、ヒト患者を指す。
「有効」という用語は、その意図される使用の文脈内で使用される場合、意図される結果に影響を及ぼす、化合物、組成物、または成分の量を説明するために使用される。有効という用語は、本出願において別途記載または使用される、他のすべての有効量または有効濃度用語を包含する。
化合物および組成物
一態様では、本説明は、ＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＩＬＭ」）、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＣＬＭ」）、フォンヒッペル・リンダウＥ
３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＬ）結合部分（ＶＬＭ）、および／またはマウス二重微小染色体２相同体（ＭＤＭ２）Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＭＬＭ）であるＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含む化合物を提供する。例示的な一実施形態では、ＵＬＭは、以下の構造に従う化学リンカー（Ｌ）を介して標的タンパク質結合部分（ＰＴＭ）に結合され、
（Ａ）ＰＴＭ−Ｌ−ＵＬＭ
式中、Ｌは、結合または化学リンカー基であり、ＵＬＭは、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＰＴＭは、標的タンパク質結合部分である。本明細書に例示される化合物中の部分の数および／または相対位置は、例としてのみ提供される。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される化合物は、それぞれの官能性部分の任意の所望の数および／または相対位置で合成することができる。
内容が他の意味を示さない限り、ＵＬＭ、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭおよびＣＬＭという用語は、それらの包括的な意味で使用される。例えば、ＵＬＭという用語は、ＩＡＰに結合するもの（すなわち、ＩＬＭ）、ＭＤＭ２に結合するもの（すなわち、ＭＬＭ）、セレブロンに結合するもの（すなわち、ＣＬＭ）およびＶＨＬに結合するもの（すなわち、ＶＬＭ）を含む、全てのＵＬＭを含む。さらに、ＩＬＭという用語は、全ての可能なＩＡＰ
Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含み、ＭＬＭという用語は、全ての可能なＭＤＭ２
Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含み、ＶＬＭという用語は、全ての可能なＶＨＬ結合部分を含み、ＣＬＭという用語は、全てのセレブロン結合部分を含む。
別の態様では、本開示は、標的タンパク質の分解を誘導することによってタンパク質活性を調節するのに有用な二官能性または多官能性化合物（例えば、ＰＲＯＴＡＣ）を提供する。ある特定の実施形態では、化合物は、標的タンパク質（すなわち、タンパク質標的化部分または「ＰＴＭ」）に結合する部分に、例えば、共有結合的に、直接的に、または間接的に結合されたＩＬＭまたはＶＬＭまたはＣＬＭまたはＭＬＭを含む。ある特定の実施形態では、ＩＬＭ／ＶＬＭ／ＣＬＭ／ＶＬＭおよびＰＴＭは、化学リンカー（Ｌ）を介して結合（ｊｏｉｎｅｄ）または結合（ｃｏｕｐｌｅｄ）される。ＩＬＭはＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合し、ＶＬＭはＶＨＬに結合し、ＣＬＭはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合し、ＭＬＭはＭＤＭ２ Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合し、ＰＴＭは標的タンパク質を認識し、それぞれの部分とそれらの標的との相互作用は、標的タンパク質をユビキチンリガーゼタンパク質に近接して配置することによって、標的タンパク質の分解を促進する。例示的な二官能性化合物は、以下のように表すことができる。
（Ｂ）ＰＴＭ−ＩＬＭ
（Ｃ）ＰＴＭ−ＣＬＭ
（Ｄ）ＰＴＭ−ＶＬＭ
（Ｅ）ＰＴＭ−ＭＬＭ
特定の実施形態では、二官能性化合物は、化学リンカー（「Ｌ」）をさらに含む。例えば、二官能性化合物は、以下のように示すことができ、
（Ｆ）ＰＴＭ−Ｌ−ＩＬＭ
（Ｇ）ＰＴＭ−Ｌ−ＣＬＭ
（Ｈ）ＰＴＭ−Ｌ−ＶＬＭ
（Ｉ）ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭ
式中、ＰＴＭは、タンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Ｌは化学リンカーであり、ＩＬＭは、ＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＣＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＶＬＭは、ＶＨＬ結合部分であり、ＭＬＭは、ＭＤＭ２ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
特定の実施形態では、ＵＬＭ（例えば、ＩＬＭ、ＣＬＭ、ＶＬＭまたはＭＬＭ）は、約
２００μＭ未満のＩＣ５０でＥ３ユビキチンリガーゼ（例えば、ＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ、ＶＨＬ、またはＭＤＭ２ Ｅ３ユビキチンリガーゼ）に対する活性を示すか、またはそれに結合する。ＩＣ５０は、当該技術分野において既知の任意の方法、例えば、蛍光偏光アッセイに従って決定することができる。
ある特定の追加の実施形態では、本明細書に記載される二官能性化合物は、約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｍＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１μＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｎＭ未満、または約１００、５０、１０、１、０．５、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ｐＭ未満のＩＣ５０を有する活性を示す。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、複数のＰＴＭ（同じまたは異なるタンパク質標的を標的とする）、複数のＵＬＭ、１つ以上のＵＬＭ（すなわち、複数の／異なるＥ３ユビキチンリガーゼ、例えば、ＶＨＬ、ＩＡＰ、セレブロン、および／またはＭＤＭ２に特異的に結合する部分）、またはこれらの組み合わせを含む。本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、ＰＴＭおよびＵＬＭ（例えば、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＣＬＭ、および／またはＭＬＭ）は、直接的に、または１つ以上の化学リンカーを介して結合されていてもよく、またはこれらの組み合わせであってもよい。化合物が複数のＵＬＭを有するさらなる実施形態では、ＵＬＭは、同じＥ３ユビキチンリガーゼのためのものであってもよく、またはそれぞれのＵＬＭは、異なるＥ３ユビキチンリガーゼに特異的に結合し得る。化合物が複数のＰＴＭを有する、なおさらなる実施形態では、ＰＴＭは、同じ標的タンパク質に結合し得るか、またはそれぞれのＰＴＭは、異なる標的タンパク質に特異的に結合し得る。
化合物が複数のＵＬＭを含むある特定の実施形態では、ＵＬＭは、同一である。追加の実施形態では、化合物は、複数のＵＬＭ（例えば、ＵＬＭ、ＵＬＭ’など）、ＵＬＭに直接、もしくは化学リンカー（Ｌ）を介して結合された少なくとも１つのＰＴＭ、またはそれらの両方を含む。ある特定の追加の実施形態では、複数のＵＬＭを含む化合物は、複数のＰＴＭをさらに含む。さらに追加の実施形態では、ＰＴＭは、同じであるか、または任意に異なる。ＰＴＭが異なるさらにさらなる実施形態では、それぞれのＰＴＭは、同じタンパク質標的に結合し得るか、または異なるタンパク質標的に特異的に結合し得る。
特定の実施形態では、化合物は、複数のＵＬＭ及び／または複数のＵＬＭを含んでもよい。さらなる実施形態では、少なくとも２つの異なるＵＬＭ、複数のＵＬＭ、及び／または複数のＵＬＭを含む化合物は、ＵＬＭもしくはＵＬＭ’に直接、または化学リンカーを介して、またはその両方を介して結合された少なくとも１つのＰＴＭをさらに含む。本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、少なくとも２つの異なるＵＬＭを含む化合物は、複数のＰＴＭをさらに含むことができる。さらに追加の実施形態では、ＰＴＭは、同じであるか、または任意に異なる。さらにさらなる実施形態では、ＰＴＭが異なる場合、それぞれのＰＴＭは、同じタンパク質標的に結合し得るか、または異なるタンパク質標的に特異的に結合し得る。さらなる実施形態では、ＰＴＭそれ自体は、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＣＬＭ、ＭＬＭ、ＩＬＭ’、ＶＬＭ’、ＣＬＭ’、および／もしくはＭＬＭ’などのＵＬＭ（またはＵＬＭ’）である。
追加の実施形態では、本説明は、本明細書に記載される化合物を、それらの薬学的に許容される塩形態、例えば、酸および塩基塩形態を含めて、それらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、および多形を含めて、提供する。
例示的なＩＬＭ
ＡＶＰＩテトラペプチドフラグメント
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、アラニン−バリン−プロリン−イソロイシン（ＡＶＰＩ）テトラペプチドフラグメントまたはその非天然模倣物を含んでいてもよい。特定の実施形態では、ＩＬＭは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）：
Figure 2021521112
によって表される化学構造からなる群から選択され、式中、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ１が、Ｈまたはアルキルから選択され、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ２が、Ｈまたはアルキルから選択され、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ３が、Ｈ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、またはより好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ５およびＲ６が一緒になってピロリジン環またはピペリジン環を形成し、さらに任意に１〜２個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環に縮合し、それらの各々を、別のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環にさらに縮合してもよく、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ３およびＲ５が一緒になって、任意に１〜２個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環にさらに縮合する５〜８員環を形成してもよく、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ７が、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ヘテロアリール−Ｒ４、ヘテロアリール−ナフタレン、ヘテロアリールアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ４から選択され、各々１つが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、（ヘテロ）シクロアルキル、アリール、（ヘテロ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４から選択される１〜３個の置換基でさらに任意に置換され、
Ｒ４が、上述の１〜３個の置換基でさらに任意に置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールまたは二環アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたは二環ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択される。
上に示すように、式（ＩＩ）のＰ１、Ｐ２、Ｐ３およびＰ４は、ＡＶＰＩテトラペプチドフラグメントまたはその非天然模倣物のＡ、Ｖ、ＰおよびＩとそれぞれ相関する。同様に、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）〜（Ｖ）のそれぞれは、ＡＶＰＩテトラペプチドフラグメントまたはその非天然模倣物のＡ、Ｖ、ＰおよびＩと相関する部分を有する。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、国際公開第２００８／０１４２３６号に記載されるＩＡＰアンタゴニストの誘導体、またはその非天然模倣物である、式（ＶＩ）の構造を有することができ、
Figure 2021521112
式中、
式（ＶＩ）のＲ１が、独立して、置換されていないか、または置換されている、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキニル、またはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され、
式（ＶＩ）のＲ２が、独立して、置換されていないか、または置換されている、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキニル、またはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルから選択され、
式（ＶＩ）のＲ３が、独立して、Ｈ、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｈ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキニル、−ＣＨ２−Ｚから選択されるか、または任意のＲ２およびＲ３が一緒になってヘテロ環を形成し、
式（ＶＩ）の各Ｚが、独立して、Ｈ、−ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＯＨから選択され、
式（ＶＩ）のＲ４は、独立して、Ｃ１−Ｃ１６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ１６−アルケニル、Ｃ１−Ｃ１６−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−６−Ｚ１、−（ＣＨ２）０−６−アリール、および−（ＣＨ２）０−６−ｈｅｔから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、置換されていないか、または置換されており、
式（ＶＩ）のＲ５は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、アリール、フェニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｃ１−１０−アルキル−アリール、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−７−シクロアルキル−（ＣＨ２）０−６−フェニル、−（ＣＨ２）０−４−ＣＨ［（ＣＨ２）１−４−フェニル］２、インダニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−フェニル、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−フェニル、−（ＣＨ２）０−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔから選択されるか、またはＲ５は、アミノ酸の残基から選択され、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアリールの置換基は、置換されていないか、または置換されており、
式（ＶＩ）のＺ１は、独立して、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−フェニル、−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−フェニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔから選択され、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、置換されていないか、または置換されており、
式（ＶＩ）のｈｅｔは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員環のヘテロ環、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５〜７員環のヘテロ環を含む８〜１２員環の縮合環系から選択され、ヘテロ環または縮合環系は、置換されていないか、または炭素原子または窒素原子上で置換されており、
式（ＶＩ）のＲ１０が、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃｌから選択され、
式（ＶＩ）のＲ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル（cycloakyl）、（ＣＨ２）０−６−フェニルから選択され、式中、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、置換されていないか、または置換されており、またはＲ１１およびＲ１２は、窒素と一緒になってｈｅｔを形成し、
式（ＶＩ）のＵは、独立して、式（ＶＩＩＩ）に示すように、
Figure 2021521112
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、式中、
式（ＶＩＩ）の各ｎが、独立して、０〜５から選択され、
式（ＶＩＩ）のＸが、−ＣＨおよびＮの群から選択され、
式（ＶＩＩ）のＲａおよびＲｂが、独立して、Ｏ、ＳもしくはＮ原子またはＣ０−８−
アルキルの群から選択され、アルキル鎖中の炭素原子の１つ以上が、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子によって任意に置き換えられ、各アルキルが、独立して、置換されていないか、または置換されているかのいずれかであり、
式（ＶＩＩ）のＲｄが、Ｒｅ−Ｑ−（Ｒｆ）ｐ（Ｒｇ）ｑおよびＡｒ１−Ｄ−Ａｒ２の群から選択され、
式（ＶＩＩ）のＲｃが、基Ｈから選択されるか、または任意のＲｃおよびＲｄが一緒になってシクロアルキルまたはｈｅｔを形成し、ＲｃおよびＲｄがシクロアルキルまたはｈｅｔを形成する場合、Ｒ５が、形成した環にＣ原子またはＮ原子で接続し、
式（ＶＩＩ）のｐおよびｑが、独立して、０または１から選択され、
式（ＶＩＩ）のＲｅが、Ｃ１−８−アルキルおよびアルキリデンの群から選択され、各Ｒｅが、置換されていないか、または置換されているかのいずれかであり、
Ｑが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２の群から選択され、
式（ＶＩＩ）のＡｒ１およびＡｒ２が、独立して、置換または非置換のアリールおよびｈｅｔの群から選択され、
式（ＶＩＩ）のＲｆおよびＲｇは、独立して、Ｈ、−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ１−１０−アルキルアリール、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−１０−アルキル、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、フェニル、アリール、フェニル−フェニル、−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−ＯＲ１３、−Ｃ（０）−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｓ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−Ｓ−Ｃｔ−１０−アルキル、アリール−Ｃ１−４−アルキルまたはｈｅｔ−Ｃ１−４−アルキル（式中、アルキル、シクロアルキル、ｈｅｔおよびアリールが、置換されていないか、または置換されている）、−ＳＯ２−Ｃ１−２−アルキル、−ＳＯ２−Ｃ１−２−アルキルフェニル、−Ｏ−Ｃ１−４−アルキルから選択されるか、または任意のＲｇおよびＲｆが一緒になって、ｈｅｔまたはアリールから選択される環を形成し、
式（ＶＩＩ）のＤは、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−７−アルキレンもしくはアリーレン、−ＣＦ２−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｒ（式中、ｒは０〜２である）、１，３−ジオキサラン、またはＣ１−７−アルキル−ＯＨの群から選択され、ここで、アルキル、アルキレン、またはアリーレンは、置換されていないか、または１つ以上のハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキルまたは−ＣＦ３で置換されているか、または各Ｄは、独立して、Ｎ（Ｒｈ）から選択され、
Ｒｈが、Ｈ、非置換もしくは置換Ｃ１−７−アルキル、アリール、非置換もしくは置換−Ｏ−（Ｃ１−７−シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−１０−アルキル−アリール、−Ｃ−Ｏ−Ｃ０１−１０−アルキル、−Ｃ−Ｏ−Ｃ０−１０−アルキル−アリール、−ＳＯ２−Ｃ１−１０−アルキル、または−ＳＯ２−（Ｃ０−１０−アルキルアリール）の群から選択され、
式（ＶＩＩ）のＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ１−１０−アルコキシ、アリール−Ｃ１−１０−アルコキシ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−１０−アルキル、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、フェニル、−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−Ｏ（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ、−ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｓ−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１３Ｒ１４または−ＮＲ１３−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４の群から選択され、式中、各アルキル、シクロアルキル、およびアリールは、置換されていないか、または置換されており、任意のＲ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が任意に一緒になって環系を形成し、
式（ＶＩＩ）のＲ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−６−（ＣＨ）０−１−（アリール）１−２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）
−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−ｈｅｔ、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−７−シクロアルキル、−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル、−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール、−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−アリール、または−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔの群から選択され、式中、各アルキル、シクロアルキル、およびアリールは、置換されていないか、または置換されており、または、任意のＲ１３およびＲ１４が、窒素原子と共にｈｅｔを形成し、
式（ＶＩＩ）のＲ１３およびＲ１４のアルキル置換基は、置換されていないか、または置換されており、置換される場合、Ｃ１−１０−アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ−Ｃ１−６−アルキルおよび−ＣＦ３から選択される１つ以上の置換基によって置換され、Ｒ１３およびＲ１４の置換フェニルまたはアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４−アリールから選択される１つ以上の置換基によって置換される。
特定の実施形態では、本化合物は、少なくとも１つのさらなる独立して選択されるリンカー基を介して、式（ＶＩ）のＩＬＭに結合した独立して選択される第２のＩＬＭ、またはその非天然模倣物をさらに含む。ある実施形態では、第２のＩＬＭは、式（ＶＩ）の誘導体、またはその非天然模倣物である。特定の実施形態では、少なくとも１つのさらなる独立して選択されるリンカー基は、ＩＬＭおよび第２のＩＬＭを化学的に連結する２つのさらなる独立して選択されるリンカー基を含む。一実施形態では、式（ＶＩ）のＩＬＭのための少なくとも１つのさらなるリンカー基、またはその非天然模倣物は、Ｒ４およびＲ５から選択される基を化学的に連結する。例えば、式（ＶＩ）のＩＬＭおよび式（ＶＩ）の第２のＩＬＭ、またはこれらの非天然模倣物は、以下に示すように連結することができる。
Figure 2021521112
特定の実施形態では、ＩＬＭ、少なくとも１つのさらなる独立して選択されるリンカー基Ｌおよび第２のＩＬＭは、以下：
Figure 2021521112
Figure 2021521112
からなる群から選択される構造を有し、国際公開第２００８／０１４２３６号に記載されているＩＡＰアンタゴニストの誘導体である。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＶＩＩＩ）の構造（Ｎｄｕｂａｋｕ，Ｃ．ら、Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ｃ−ＩＡＰ ａｎｄ ＸＩＡＰ
ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｂｙ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＩＡＰ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、５５７−５６６、４（７）（２００９）に記載されるＩＡＰリガンドに基づく）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、式（ＶＩＩＩ）のＡ１およびＡ２の各々が、独立して、任意に置換された単環、縮合、アリールおよびヘテロアリール（hetoroaryls）から選択され、
式（ＶＩＩＩ）のＲが、ＨまたはＭｅから選択される。
特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、式（ＶＩＩＩ）のＡ１に接続している。別の実施形態では、リンカー基Ｌは、式（ＶＩＩＩ）のＡ２に接続している。
特定の実施形態では、ＩＬＭは、
Figure 2021521112
からなる群から選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＩＸ）の構造（これは、Ｍａｎｎｈｏｌｄ，Ｒ．ら、ＩＡＰ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ
ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ、１５（５−６）、２１０−９（２０１０）において相互参照される化学種に由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、最も好ましくは、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルから選択され、式（ＩＸ）のＲ２は、−ＯＰｈまたはＨから選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（Ｘ）の構造（これは、Ｍａｎｎｈｏｌｄ，Ｒ．ら、ＩＡＰ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ、１５（５−６）、２１０−９（２０１０）において相互参照される化学種に由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、
式（Ｘ）のＲ１が、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨ、−−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−−ＣＨ２ＮＨ２、−−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され、
式（Ｘ）のＸは、ＳまたはＣＨ２から選択され、
式（Ｘ）のＲ２は、
Figure 2021521112
から選択され、
式（Ｘ）のＲ３およびＲ４が、独立して、ＨまたはＭｅから選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＩ）の構造（これは、Ｍａｎｎｈｏｌｄ，Ｒ．ら、ＩＡＰ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ
ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ、１５（５−６）、２１０−９（２０１０）において相互参照される化学種に由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、式（ＸＩ）のＲ１が、ＨまたはＭｅから選択され、式（ＸＩ）のＲ２が、Ｈまたは
Figure 2021521112
から選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＩＩ）の構造（これは、Ｍａｎｎｈｏｌｄ，Ｒ．ら、ＩＡＰ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ、１５（５−６）、２１０−９（２０１０）において相互参照される化学種に由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＩＩ）のＲ１が、
Figure 2021521112
から選択され、
式（ＸＩＩ）のＲ２が、
Figure 2021521112
から選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分は、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
からなる群から選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＩＩＩ）の構造（これは、Ｆｌｙｇａｒｅ，Ｊ．Ａ．ら、Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｐａｎ−ＩＡＰ
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ａ ｐａｔｅｎｔ ｒｅｖｉｅｗ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．、２０（２）、２５１−６７（２０１０）にまとめられるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＩＩＩ）のＺが、存在しないか、またはＯであり、
式（ＸＩＩＩ）のＲ１が、
Figure 2021521112
から選択され、
Figure 2021521112
のＲ１０が、Ｈ、アルキルまたはアリールから選択され、
Ｘが、ＣＨ２およびＯから選択され、
Figure 2021521112
が、窒素含有ヘテロアリールである。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＩＶ）の構造（これは、Ｆｌｙｇａｒｅ，Ｊ．Ａ．ら、Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｐａｎ−ＩＡＰ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ａ ｐａｔｅｎｔ ｒｅｖｉｅｗ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．
Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．、２０（２）、２５１−６７（２０１０）にまとめられるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＩＶ）のＺが、存在しないか、またはＯであり、
式（ＸＩＶ）のＲ３およびＲ４が、独立して、ＨまたはＭｅから選択され、
式（ＸＩＶ）のＲ１が、
Figure 2021521112
から選択され、
Figure 2021521112
のＲ１０が、Ｈ、アルキルまたはアリールから選択され、
Figure 2021521112
のＸが、ＣＨ２およびＯから選択され、
Figure 2021521112
の
Figure 2021521112
が、窒素含有ヘテロアリールである。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、
Figure 2021521112
からなる群から選択され、これらは、米国特許公開第２００８／０２６９１４０号および米国特許第７，２４４，８５１号に開示されるリガンドの誘導体である。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＶ）の構造（これは、国際公開第２００８／１２８１７１号に記載されるＩＡＰリガンドであった）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＶ）のＺが、存在しないか、またはＯであり、
式（ＸＶ）のＲ１が、
Figure 2021521112
から選択され、
Figure 2021521112
のＲ１０が、Ｈ、アルキルまたはアリールから選択され、
Figure 2021521112
のＸが、ＣＨ２およびＯから選択され、
Figure 2021521112
の
Figure 2021521112
が、窒素含有ヘテロアリールであり、
式（ＸＶ）のＲ２が、Ｈ、アルキルまたはアシルから選択される。
特定の実施形態では、ＩＬＭは、以下の構造を有する。
Figure 2021521112
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＶＩ）の構造（これは、国際公開第２００６／０６９０６３号に記載されるＩＡＰリガンドに基づいている）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＶＩ）のＲ２が、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、より好ましくは、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルから、最も好ましくはシクロヘキシルから選択され、
式（ＸＶＩ）の
Figure 2021521112
は、５員環または６員環の窒素含有ヘテロアリール、より好ましくは、５員環窒素含有ヘテロアリール、最も好ましくはチアゾールであり、
式（ＸＶＩ）のＡｒは、アリールまたはヘテロアリールである。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＶＩＩ）の構造（これは、Ｃｏｈｅｎ，Ｆ．ら、Ａｎｔｏｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｉａｚｏｌｅ ａｍｉｄｅ ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０（７）、２２２９−３３（２０１０）に記載のＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＶＩＩ）のＲ１が、ハロゲン（例えば、フッ素）、シアノ、
Figure 2021521112
の群から選択され、
式（ＸＶＩＩ）のＸが、ＯまたはＣＨ２の群から選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＶＩＩＩ）の構造（これは、Ｃｏｈｅｎ，Ｆ．ら、Ａｎｔｏｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｉａｚｏｌｅ
ａｍｉｄｅ ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０（７）、２２２９−３３（２０１０）に記載のＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、式（ＸＶＩＩＩ）のＲが、（可変の置換位置における）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはハロゲンから選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＩＸ）の構造（これは、Ｃｏｈｅｎ，Ｆ．ら、Ａｎｔｏｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｉａｚｏｌｅ ａｍｉｄｅ ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２０（７）、２２２９−３３（２０１０）に記載のＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、
Figure 2021521112
が、６員環窒素ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、組成物のＩＬＭは、
Figure 2021521112
からなる群から選択される。
特定の実施形態では、組成物のＩＬＭは、
Figure 2021521112
からなる群から選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＸ）の構造（これは、国際公開第２００７／１０１３４７号に記載されるＩＡＰリガンドに基づいている）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、式（ＸＸ）のＸは、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳから選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＸＩ）の構造（これは、米国特許第７，３４５，０８１号および米国特許第７，４１９，９７５号に記載されるＩＡＰリガンドに基づいている）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＸＩ）のＲ２が、
Figure 2021521112
から選択され、
式（ＸＸＩ）のＲ５が、
Figure 2021521112
から選択され、
式（ＸＸＩ）のＷが、ＣＨまたはＮから選択され、
Figure 2021521112
のＲ６が、独立して、単環式または二環式の縮合したアリールまたはヘテロアリールである。
特定の実施形態では、化合物のＩＬＭは、
Figure 2021521112
からなる群から選択される。
特定の実施形態では、化合物のＩＬＭは、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体からなる群から選択され、
これらは、国際公開第２００９／０６０２９２号、米国特許第７，５１７，９０６号、国際公開第２００８／１３４６７９号、国際公開第２００７／１３０６２６号、および国際公開第２００８／１２８１２１号に記載されている。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）の構造（これは、国際公開第２０１５／００６５２４号およびＰｅｒｅｚ ＨＬ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＩＡＰｓ）ｗｉｔｈ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８（３）、１５５６−６２（２０１５）に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）のＲ１が、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたアリール
であり、
式（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）のＲ２が、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたアリールであり、
あるいは、式（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）のＲ１およびＲ２が、独立して、任意に置換されたチオアルキルであり、ここで、チオアルキルのＳ原子に結合した置換基が、任意に置換されたアルキル、任意に置換された分枝鎖アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＲ２０、−ＣＨ２ＣＨＲ２１ＣＯＲ２２または−ＣＨ２Ｒ２３であり、
式中、
ｖが、１〜３の整数であり、
−（ＣＨ２）ｖＣＯＲ２０および−ＣＨ２Ｒ２３のＲ２０およびＲ２２が、独立して、ＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５またはＯＲ２６から選択され、
−ＣＨ２ＣＨＲ２１ＣＯＲ２のＲ２１が、ＮＲ２４Ｒ２５基から選択され、
−ＣＨ２Ｒ２３のＲ２３が、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、任意の置換基がアルキルおよびハロゲンを含み、
ＮＲ２４Ｒ２５のＲ２４が、水素または任意に置換されたアルキルから選択され、
ＮＲ２４Ｒ２５のＲ２５が、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換された分枝鎖アルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、−ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＣＨ３、またはスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖から選択され、
ＯＲ２６のＲ２６が、任意に置換されたアルキルから選択され、任意の置換基が、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２であり、
ｍは、１〜８の整数であり、
式（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）のＲ３およびＲ４が、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択され、式中、置換基が、アルキル、ハロゲンまたはＯＨであり、
式（ＸＸＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）のＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルから選択され、
Ｘは、結合もしくは化学リンカー基から選択される。
特定の実施形態では、Ｘは、結合であるか、または以下：
Figure 2021521112
からなる群から選択され、式中、「＊」が、ＰＴＭ、ＬまたはＵＬＭ、例えば、ＩＬＭの接続点である。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＸＩＶ）または（ＸＸＶＩ）の構造（これは、国際公開第２０１５／００６５２４号およびＰｅｒｅｚ ＨＬ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｐｏｔｅｎｔ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＩＡＰｓ）ｗｉｔｈ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８（３）、１５５６−６２（２０１５）に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体の構造を有していてもよく、以下に示されるような、リンカー基Ｌに対する化学リンカー
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）または（ＸＸＶＩ）のＲ１が、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたアリールから選択され、
式（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）または（ＸＸＶＩ）のＲ２が、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたアリールから選択され、
または、これに代えて、
式（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）または（ＸＸＶＩ）のＲ１およびＲ２が、独立して、任意で置換されたチオアルキルから選択され、ここで、チオアルキルのＳ原子に結合した置換基が、任意で置換されたアルキル、任意で置換された分枝鎖アルキル、任意で置換されたヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＲ２０、−ＣＨ２ＣＨＲ２１ＣＯＲ２２または−ＣＨ２Ｒ２３であり、
式中、
ｖが、１〜３の整数であり、
−（ＣＨ２）ｖＣＯＲ２０および−ＣＨ２Ｒ２３のＲ２０およびＲ２２が、独立して、ＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５またはＯＲ２６から選択され、
−ＣＨ２ＣＨＲ２１ＣＯＲ２のＲ２１が、ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、
−ＣＨ２Ｒ２３のＲ２３が、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、任意の置換基がアルキルおよびハロゲンを含み、
ＮＲ２４Ｒ２５のＲ２４が、水素または任意に置換されたアルキルから選択され、
ＮＲ２４Ｒ２５のＲ２５が、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換された分枝鎖アルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、−ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＣＨ３、またはスペルミンもしくはスペルミジンなどのポリアミン鎖から選択され、
ＯＲ２６のＲ２６が、任意に置換されたアルキルから選択され、任意の置換基が、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２であり、
ｍは、１〜８の整数であり、
式（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）または（ＸＸＶＩ）のＲ３およびＲ４が、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、式中、置換基が、アルキル、ハロゲンまたはＯＨであり、
式（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）または（ＸＸＶＩ）のＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルである。
特定の実施形態では、式（ＸＸＩＩ）〜（ＸＸＶＩ）のＩＬＭは、
Ｒ７およびＲ８が、ＨまたはＭｅから選択され、
Ｒ５およびＲ６が、
Figure 2021521112
を含む群から選択され、
Ｒ３およびＲ４が、
Figure 2021521112
を含む群から選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＸＶＩＩ）または（ＸＸＶＩＩ）の構造（これは、国際公開第２０１４／０５５４６１号およびＫｉｍ，Ｋ
Ｓ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−ｂａｓｅｄ ｂｉｖａｌｅｎｔ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ ＩＡＰ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２４（２１）、５０２２−９（２０１４）に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
式中、
Ｒ３５が、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、シアノおよびハロアルコキシから選択される１〜２個の置換基であり、
式（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）のＲ１が、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたアリールから選択され、
式（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）のＲ２が、Ｈ、または任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたアリールから選択され、
または、これに代えて、
式（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）のＲ１およびＲ２は、独立して、任意に置換
されたチオアルキル−ＣＲ６０Ｒ６１ＳＲ７０から選択され、式中、Ｒ６０およびＲ６１は、Ｈまたはメチルから選択され、Ｒ７０は、任意に置換されたアルキル、任意に置換された分枝鎖アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＲ２０、−ＣＨ２ＣＨＲ２１ＣＯＲ２２または−ＣＨ２Ｒ２３から選択され、
式中、
ｖが、１〜３の整数であり、
−（ＣＨ２）ｖＣＯＲ２０および−ＣＨ２ＣＨＲ２１ＣＯＲ２２のＲ２０およびＲ２２が、独立して、ＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５またはＯＲ２６から選択され、
−ＣＨ２ＣＨＲ２１ＣＯＲ２２のＲ２１が、ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、
−ＣＨ２Ｒ２３のＲ２３が、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、任意の置換基がアルキルおよびハロゲンを含み、
ＮＲ２４Ｒ２５のＲ２４が、水素または任意に置換されたアルキルから選択され、
ＮＲ２４Ｒ２５のＲ２５が、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換された分枝鎖アルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、−ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍＣＨ３、またはポリアミン鎖−［ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）δＮＨ］ΨＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）
Figure 2021521112
ＮＨ２、例えば、スペルミンまたはスペルミジンから選択され、
式中、δ＝０〜２、Ψ＝１〜３、
Figure 2021521112
＝０〜２であり、
ＯＲ２６のＲ２６が、任意に置換されたアルキルから選択され、任意の置換基が、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２であり、
ｍは、１〜８の整数であり、
式（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）のＲ３およびＲ４が、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択され、式中、置換基が、アルキル、ハロゲンまたはＯＨであり、
式（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）のＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルから選択され、
式（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）のＲ３１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または任意にさらに置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、好ましくは、
Figure 2021521112
からなる群から選択され、
式（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）のＸが、−（ＣＲ８１Ｒ８２）ｍ−、任意に置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクリル、
Figure 2021521112
から選択され、
式（ＸＸＶＩＩ）のＺが、Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−、−ＮＲ、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−から選択されるか、または存在しなくてもよく、
−（ＣＲ８１Ｒ８２）ｍ−のＲ８１およびＲ８２が、独立して、水素、ハロゲン、アルキルまたはシクロアルキルから選択されるか、またはＲ８１およびＲ８２が一緒になって、炭素環式環を形成することができ、
Figure 2021521112
のＲ１０およびＲ１１が、独立して、水素、ハロゲン、またはアルキルから選択され、
Figure 2021521112
のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６が、独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキル、またはＯＲ１７から選択され、
Ｒ１７が、水素、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルから選択され、
−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｍ−および
Figure 2021521112
のｍおよびｎが、独立して、０、１、２、３、または４であり、
Figure 2021521112
のｏおよびｐが、独立して、０、１、２、または３であり、
Figure 2021521112
のｑおよびｔが、独立して、０、１、２、３、または４であり、
Figure 2021521112
のｒが、０または１である。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）、（ＸＸＸＩ）または（ＸＸＸＩＩ）の構造（これは、国際公開第２０１４／０５５４６１号およびＫｉｍ，ＫＳ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−ｂａｓｅｄ ｂｉｖａｌｅｎｔ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ ＩＡＰ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２４（２１）、５０２２−９（２０１４）に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体の構造を有していてもよく、以下に示されるような、リンカー基Ｌに対する化学リンカー
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＸＩＸ）から（ＸＸＸＩＩ）のＲ２が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたアリールから選択され、
または、これに代えて、
式（ＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）のＲ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、任意に置換されたチオアルキル−ＣＲ６０Ｒ６１ＳＲ７０から選択され、式中、Ｒ６０およびＲ６１は、Ｈまたはメチルから選択され、Ｒ７０は、任意に置換されたアルキル、任意に置換された分枝鎖アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＲ２０、−ＣＨ２ＣＨＲ２１ＣＯＲ２２または−ＣＨ２Ｒ２３であり、
式中、
ｖが、１〜３の整数であり、
−（ＣＨ２）ｖＣＯＲ２０および−ＣＨ２ＣＨＲ２１ＣＯＲ２２のＲ２０およびＲ２２が、独立して、ＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５またはＯＲ２６から選択され、
−ＣＨ２ＣＨＲ２１ＣＯＲ２２のＲ２１が、ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、
−ＣＨ２Ｒ２３のＲ２３が、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、任意の置換基がアルキルおよびハロゲンを含み、
ＮＲ２４Ｒ２５のＲ２４が、水素または任意に置換されたアルキルから選択され、
ＮＲ２４Ｒ２５のＲ２５が、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換された分枝鎖アルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、−ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍＣＨ３、またはポリアミン鎖−［ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）δＮＨ］ΨＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ２）
Figure 2021521112
ｒＮＨ２、例えば、スペルミンまたはスペルミジンから選択され、
式中、δ＝０〜２、Ψ＝１〜３、
Figure 2021521112
＝０〜２であり、
ＯＲ２６のＲ２６が、任意に置換されたアルキルから選択され、任意の置換基が、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２であり、
ｍは、１〜８の整数であり、
式（ＸＸＩＸ）から（ＸＸＸＩＩ）のＲ６およびＲ８が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルから選択され、
式（ＸＸＩＸ）から（ＸＸＸＩＩ）のＲ３１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、または任意にさらに置換されたヘテロアリールアルキルから選択され、好ましくは、
Figure 2021521112
からなる群から選択される。
特定の実施形態では、化合物のＩＬＭは、
Figure 2021521112
である。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＸＸＩＩＩ）の構造（これは、国際公開第２０１４／０７４６５８号および国際公開第２０１３／０７１０３５号に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＲ２が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたアリールから選択され、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＲ６およびＲ８が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルから選択され、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＲ３２が、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｒ３３から選択され、式中、Ｒ３３が、水素、アリール、ヘテロアリール、または任意にさらに置換されたシクロアルキルから選択され、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＸが、
Figure 2021521112
から選択され、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＺおよびＺ’が、独立して、
Figure 2021521112
から選択され、式中、各
Figure 2021521112
が、化合物に対する接続点を表し、ＺおよびＺ’が、任意の所与の化合物において両方とも
Figure 2021521112
であることはできず、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＹが、
Figure 2021521112
から選択され、式（ＸＸＸＩＩＩ）のＺおよびＺ’が同じであり、Ｚが
Figure 2021521112
であり、各
Figure 2021521112
が、化合物に対する接続点を表し、Ｘが、
Figure 2021521112
から選択され、
式（ＸＸＸＩＩＩ）のＹが、独立して、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
から選択され、
式中、
Figure 2021521112
が、化合物の−Ｃ＝Ｏ部分に対する接続点を表し、
Figure 2021521112
が、化合物の−ＮＨ部分に対する接続点を表し、
Figure 2021521112
が、Ｚに対する第１の接続点を表し、
Figure 2021521112
が、Ｚに対する第２の接続点を表し、
ｍが、０〜３の整数であり、
ｎが、１〜３の整数であり、
ｐが、０〜４の整数であり、
Ａが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３から選択され、ＯＨ、ＮＨＣＮ、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＯＲ１１またはＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）であり、
ＮＨＳＯ２Ｒ１０およびＮＨＯＲ１１のＲ１０およびＦ１１が、独立して、水素、任意に置換された−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）のＲ１２およびＲ１３は、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル）から選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３が、それらが共通に結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和ヘテロシクリルを形成し、飽和ヘテロ環は、メチルで任意に置換される。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＸＸＩＶ）または（ＸＸＸＶ）の構造（これは、国際公開第２０１４／０４７０２４号に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＸＸＩＶ）または（ＸＸＸＶ）のＸが、存在しないか、または−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリル、
Figure 2021521112
から選択される基であり、
式（ＸＸＸＩＶ）または（ＸＸＸＶ）のＹおよびＺが、独立して、Ｃ＝０、−０−、−ＮＲ９−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−から選択されるか、または存在しなくてもよく、
式（ＸＸＸＩＶ）または（ＸＸＸＶ）のＲ１およびＲ２が、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールから選択されるか、または
式（ＸＸＸＩＶ）または（ＸＸＸＶ）のＲ１およびＲ２が、独立して、任意に置換されたチオアルキルから選択され、ここで、チオアルキルのＳ原子に結合した置換基が、任意に置換されたアルキル、任意に置換された分枝鎖アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｖＣＯＲ２０、−ＣＨ２ＣＨＲ２１ＣＯＲ２２または−ＣＨ２Ｒ２３であり、式中、
ｖが、１〜３の整数であり、
−（ＣＨ２）ｖＣＯＲ２０および−ＣＨ２ＣＨＲ２１ＣＯＲ２２のＲ２０およびＲ２２が、独立して、ＯＨ、ＮＲ２４Ｒ２５またはＯＲ２６から選択され、
−ＣＨ２ＣＨＲ２１ＣＯＲ２２のＲ２１が、ＮＲ２４Ｒ２５から選択され、
−ＣＨ２Ｒ２３のＲ２３が、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルから選択され、任意の置換基が、アルキルおよびハロゲンを含み、
ＮＲ２４Ｒ２５のＲ２４が、水素または任意に置換されたアルキルから選択され、
ＮＲ２４Ｒ２５のＲ２５が、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換された分枝鎖アルキル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、−ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２０）ｍＣＨ３、またはポリアミン鎖から選択され、
Ｒ２６が、任意に置換されたアルキルであり、任意の置換基が、ＯＨ、ハロゲンまたはＮＨ２であり、
−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−のｍが、１〜８の整数であり、
式（ＸＸＸＩＶ）または（ＸＸＸＶ）のＲ３およびＲ４が、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリールアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択され、式中、置換基が、アルキル、ハロゲンまたはＯＨであり、
式（ＸＸＸＩＶ）または（ＸＸＸＶ）のＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルから選択され、
−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−のＲ１０およびＲ１１が、独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルから選択され、
Figure 2021521112
のＲ１２およびＲ１３が、独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルから選択されるか、またはＲ１２およびＲ１３が、一緒になって、炭素環を形成することができ、
Figure 2021521112
のＲ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８が、独立して、水素、ハロゲン、任意に
置換されたアルキル、またはＯＲ１９から選択され、
ＯＲ１９のＲ１９が、水素、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルから選択され、
−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−のｍおよびｎが、独立して、０、１、２、３、または４であり、
−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−のｏおよびｐが、独立して、０、１、２、または３であり、
−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−のｑが、０、１、２、３、または４であり、ｒが、０または１であり、
−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍ−のｔが、１、２、または３である。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＸＸＶＩ）の構造（これは、国際公開第２０１４／０２５７５９号に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＸＸＶＩ）のＡが、
Figure 2021521112
から選択され、ここで、点線が、任意の二重結合を表し、
式（ＸＸＸＶＩ）のＸが、−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｍ−、
Figure 2021521112
から選択され、
式（ＸＸＸＶＩ）のＹおよびＺが、独立して、−０−、−ＮＲ６−から選択されるか、または存在せず、
式（ＸＸＸＶＩ）のＶが、−Ｎ−または−ＣＨ−から選択され、
式（ＸＸＸＶＩ）のＷが、−ＣＨ−または−Ｎ−から選択され、
式（ＸＸＸＶＩ）のＲ１が、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたアリールから選択され、
式（ＸＸＸＶＩ）のＲ３およびＲ４が、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、または任意に置換されたヘテロシクロアルキルから選択され、
式（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）または（ＸＸＶＩ）のＲ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたシクロアルキルから選択されるか、または好ましくは、メチルであり、
Figure 2021521112
のＲ９およびＲ１０が、独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０が、一緒になって、環を形成することができ、
Figure 2021521112
のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４が、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、またはＯＲ１５から選択され、
ＯＲ１５のＲ１５が、水素、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルから選択され、
−（ＣＲ２１Ｒ２２）ｍ−および
Figure 2021521112
のｍおよびｎが、独立して、０、１、２、３、または４から選択され、
Figure 2021521112
のｏおよびｐが、独立して、０、１、２、または３から選択され、
Figure 2021521112
のｑが、０、１、２、３、または４から選択され、
Figure 2021521112
のｒが、０または１から選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＸＸＶＩＩ）または（ＸＸＸＶＩＩＩ）の構造（これは、国際公開第２０１４／０１１７１２号に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＸＶＩＩＩ）のＸが、−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−、
Figure 2021521112
であるか、または存在せず、
式（ＸＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）のＹおよびＺが、独立して、−０−、Ｃ＝０、ＮＲ６から選択されるか、または存在せず、
式（ＸＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＸＶＩＩＩ）のＲ１およびＲ２が、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキルアリール、または任意に置換されたアリールから選択され、
式（ＸＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＸＶＩＩＩ）のＲ３およびＲ４が、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、または任意に置換されたアリールから選択され、
式（ＸＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＸＶＩＩＩ）のＲ５およびＲ６が、独立して、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルから選択され、
式（ＸＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＸＶＩＩＩ）のＲ７およびＲ８が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルから選択されるか、または好ましくはメチルであり、
Figure 2021521112
のＲ９およびＲ１０が、独立して、水素、任意に置換されたアルキルから選択されるか、またはＲ９およびＲ１０が一緒になって、環を形成してもよく、
Figure 2021521112
のＲ１１〜Ｒ１４が、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、またはＯＲ１５から選択され、
ＯＲ１５のＲ１５が、水素、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルから選択され、
−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−のＲ１６およびＲ１７が、独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルから選択され、
式（ＸＸＸＶＩＩ）および（ＸＸＸＶＩＩＩ）のＲ５０およびＲ５１が、独立して、任意に置換されたアルキルから選択されるか、またはＲ５０およびＲ５１が一緒になって、環を形成し、
−（ＣＲ１６Ｒ１７）ｍ−および
Figure 2021521112
のｍおよびｎが、独立して、０〜４の整数であり、
Figure 2021521112
のｏおよびｐが、独立して、０〜３の整数であり、
Figure 2021521112
のｑが、０〜４の整数であり、
Figure 2021521112
のｒが、０〜１の整数である。

一実施形態では、式（ＸＸＸＶＩＩ）または（ＸＸＶＩＩＩ）のＩＬＭのＲ１およびＲ２が、ｔ−ブチルであり、式（ＸＸＸＶＩＩ）または（ＸＸＸＶＩＩＩ）のＩＬＭのＲ３およびＲ４が、テトラヒドロナフタレンである。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＸＸＩＸ）または（ＸＬ）の構造（これは、国際公開第２０１４／０７１０３９号に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＸＸＸＩＸ）および（ＸＬ）のＲ４３およびＲ４４が、独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、さらに任意に置換されたシクロアルキルアルキルから選択され、
式（ＸＸＸＩＸ）および（ＸＬ）のＲ６およびＲ８が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルから選択される。
式（ＸＸＸＩＸ）および（ＸＬ）の各Ｘが、独立して、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
から選択され、
式（ＸＸＸＩＸ）および（ＸＬ）の各Ｚが、
Figure 2021521112
から選択され、各
Figure 2021521112
が、化合物に対する接続点を表し、
各Ｙが、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
から選択され、
式中、
Figure 2021521112
が、化合物の−Ｃ＝Ｏ部分に対する接続点を表し、
Figure 2021521112
が、化合物のアミノ部分に対する接続点を表し、
Figure 2021521112
が、Ｚに対する第１の接続点を表し、
Figure 2021521112
が、Ｚに対する第２の接続点を表し、
Ａが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または
Figure 2021521112
から選択され、または前述のいずれかに記載の互変異性体形態であって、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ３のＲ３が、ＯＨ、ＮＨＣＮ、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＯＲ１１またはＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）から選択され、
ＮＨＳＯ２Ｒ１０およびＮＨＯＲ１１のＲ１０およびＲ１１が、独立して、これらのいずれかが任意に置換される、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル、および水素から選択され、
Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）のＲ１２およびＲ１３のそれぞれが、独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ベンジル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ（ベンジル）−ＣＯＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、および−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル）から選択されるか、またはＮ（Ｒ１２）（Ｒ１３）のＲ１２およびＲ１３が、それらが共通に結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を任意に含む飽和ヘテロシクリルを形成し、飽和ヘテロ環が、メチルで任意に置換される。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＬＩ）の構造（これは、国際公開第２０１３／０７１０３９号に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＬＩ）のＷ１が、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）から選択さ
れ、
式（ＸＬＩ）のＷ２が、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡまたはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）から選択され、但し、Ｗ１およびＷ２が両方ともＯではなく、または両方ともＳではなく、
式（ＸＬＩ）のＲ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
Ｘ１が、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２が、Ｃ（Ｒ２ａＲ２ｂ）であり、
または、
式（ＸＬＩ）のＸ１が、ＣＲ２ｃＲ２ｄから選択され、Ｘ２が、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、Ｒ２ｃおよびＲ２ａは一緒に結合を形成し、
または、
式（ＸＬＩ）のＸ１およびＸ２が、独立して、ＣおよびＮから選択され、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員環シクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員環ヘテロシクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員環アリール環、または縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール環のメンバーであり、
または、
式（ＸＬＩ）のＸ１が、ＣＨ２から選択され、Ｘ２が、Ｃ＝０、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２またはＣ＝ＮＲＣであり、各ＲＣが、独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
Ｎ−ＲＡのＲＡが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＣＲ２ｃＲ２ｄおよびＣＲ２ａＲ２ｂのＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄが、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｂから選択され、
−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢのＲＢが、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、または−ＮＲＤＲＥから選択され、
ＮＲＤＲＥのＲＤおよびＲＥが、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
式（ＸＬＩ）のｍが、０、１または２から選択され、
−式（ＸＬＩ）の−Ｕ−が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−から選択され、
式（ＸＬＩ）のＲ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
式（ＸＬＩ）のＲ４が、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３または−ＯＲ５から選択され、
−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３および−ＯＲ５の各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択され、
または、
式（ＸＬＩ）のＲ３およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換５〜７員環を形成し、
または、
式（ＸＬＩ）のＲ３が、Ｕの窒素原子に結合して、置換または非置換５〜７員環を形成し、
式（ＸＬＩ）のＲ６が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７の各Ｒ７が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換アリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換ヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）Ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換アリール）（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（置換もしくは非置換アリール）−（置換もしくは非置換アリール）、−（置換もしくは非置換アリール）−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）−（置換もしくは非置換アリール）、または−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
ｐのＲ７が、０、１または２から選択され、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）およびＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルおよび置換または非置換アリールから選択さ
れ、
または、
Ｒ８ａおよびＲ８ｄは、上に定義される通りであり、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは一緒になって結合を形成し、
または、
Ｒ８ａおよびＲ８ｄは、上に定義される通りであり、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜７員環の飽和もしくは部分的に飽和の炭素環式環もしくはヘテロ環式環、置換もしくは非置換の縮合５〜１０員環アリール環、またはＳ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜１０員環ヘテロアリール環を形成し、
または、
Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、上に定義される通りであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の飽和または部分的に飽和の３〜７員環スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
または、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、上に定義される通りであり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の飽和または部分的に飽和の３〜７員環スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
式中、各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１〜３個のＲ９で置換され、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの各Ｒ９が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝０）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択されるか、または２個のＲ９が、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、−ＯＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているか、または置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成する。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＬＩＩ）の構造（これは、国際公開第２０１３／０７１０３９号に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＬＩＩ）のＷ１が、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡまたはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）であり、
式（ＸＬＩＩ）のＷ２が、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡまたはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）であり、但し、Ｗ１およびＷ２が両方ともＯではなく、または両方ともＳではなく、
式（ＸＬＩＩ）のＲ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
式（ＸＬＩＩ）のＸ１がＮ−ＲＡである場合、Ｘ２が、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＩ）のＸ１が、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択される場合、Ｘ２が、ＣＲ２ｃＲ２ｄであり、Ｘ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＩ）のＸ１がＯである場合、Ｘ２が、ＣＲ２ｃＲ２ｄおよびＮ−ＲＡであり、Ｘ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＩ）のＸ１が、ＣＨ３である場合、Ｘ２が、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され、Ｘ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
式（ＸＬＩＩ）のＸ１がＣＲ２ｅＲ２ｆであり、Ｘ２がＣＲ２ｃＲ２ｄである場合、Ｒ２ｅおよびＲ２ｃが一緒になって結合を形成し、式（ＶＬＩＩ）のＸ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂである場合、
または、
式（ＸＬＩＩ）のＸ１およびＸ３が、両方ともＣＨ２であり、式（ＸＬＩＩ）のＸ２が、Ｃ＝０、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２またはＣ＝ＮＲＣであり、各ＲＣが、独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
または、
式（ＸＬＩＩ）のＸ１およびＸ２が、独立して、ＣおよびＮから選択され、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員環シクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員環ヘテロシクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員環アリール環、または縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール環のメンバーであり、Ｘ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＩ）のＸ２およびＸ３が、独立して、ＣおよびＮから選択され、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員環シクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員環ヘテロシクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員環アリール環、または縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール環のメンバーであり、式（ＶＬＩＩ）のＸ１が、ＣＲ２ｅＲ２ｆであり、
Ｎ−ＲＡのＲＡが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＣＲ２ｃＲ２ｄ、ＣＲ２ａＲ２ｂおよびＣＲ２ｅＲ２ｆのＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆが、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、
置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｂから選択され、
−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢのＲＢが、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、または−ＮＲＤＲＥから選択され、
ＮＲＤＲＥのＲＤおよびＲＥが、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
式（ＸＬＩＩ）のｍが、０、１または２から選択され、
式（ＸＬＩＩ）の−Ｕ−が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−から選択され、
式（ＸＬＩＩ）のＲ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
式（ＸＬＩＩ）のＲ４が、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３または−ＯＲ５から選択され、
−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３および−ＯＲ５の各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択され、
または、
式（ＸＬＩＩ）のＲ３およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換５〜７員環を形成し、
または、
式（ＸＬＩＩ）のＲ３が、Ｕの窒素原子に結合して、置換または非置換５〜７員環を形成し、
式（ＸＬＩＩ）のＲ６が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝
Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７の各Ｒ７が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換アリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換ヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）Ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換アリール）（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（置換もしくは非置換アリール）−（置換もしくは非置換アリール）、−（置換もしくは非置換アリール）−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）−（置換もしくは非置換アリール）、または−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
Ｒ７のｐが、０、１または２から選択され、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）およびＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルおよび置換または非置換アリールから選択され、
または、
Ｒ８ａおよびＲ８ｄは、上に定義される通りであり、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは一緒になって結合を形成し、
または、
Ｒ８ａおよびＲ８ｄは、上に定義される通りであり、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜７員環の飽和もしくは部分的に飽和の炭素環式環もしくはヘテロ環式環、置換もしくは非置換の縮合５〜１０員環アリール環、またはＳ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜１０員環ヘテロアリール環を形成し、
または、
Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、上に定義される通りであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の飽和または部分的に飽和の３〜７員環スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
または、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、上に定義される通りであり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の飽和または部分的に飽和の３〜７員環スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
式中、各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１〜３個のＲ９で置換され、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの各Ｒ９が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ
（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択されるか、または２個のＲ９が、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、−ＯＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているか、または置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成する。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＬＩＩＩ）の構造（これは、国際公開第２０１３／０７１０３９号に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＬＩＩＩ）のＷ１が、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）から選択され、
式（ＸＬＩＩＩ）のＷ２が、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡまたはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）から選択され、但し、Ｗ１およびＷ２が両方ともＯではなく、または両方ともＳではなく、
式（ＸＬＩＩＩ）のＲ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
式（ＸＬＩＩＩ）のＸ１が、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択される場合、式（ＸＬＩＩＩ）のＸ２が、ＣＲ２ｃＲ２ｄであり、式（ＸＬＩＩＩ）のＸ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＩＩ）のＸ１がＯである場合、式（ＸＬＩＩＩ）のＸ２が、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され、式（ＸＬＩＩＩ）のＸ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＩＩ）のＸ１がＣＲ２ｅＲ２ｆであり、式（ＸＬＩＩＩ）のＸ２がＣＲ２ｃＲ２ｄである場合、Ｒ２ｅおよびＲ２ｃが一緒になって結合を形成し、式（ＸＬＩＩＩ）のＸ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＩＩ）のＸ１およびＸ２が、独立して、ＣおよびＮから選択され、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員環シクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員環ヘテロシクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員環アリール環、または縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール環のメンバーであり、式（ＸＬＩＩＩ）のＸ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＩＩ）のＸ２およびＸ３が、独立して、ＣおよびＮから選択され、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員環シクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員環ヘテロシクロアルキ
ル環、縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員環アリール環、または縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール環のメンバーであり、式（ＶＬＩＩ）のＸ１が、ＣＲ２ｅＲ２ｆであり、
Ｎ−ＲＡのＲＡが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ＣＲ２ｃＲ２ｄ、ＣＲ２ａＲ２ｂおよびＣＲ２ｅＲ２ｆのＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆが、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｂから選択され、
−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢのＲＢが、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、または−ＮＲＤＲＥであり、
ＮＲＤＲＥのＲＤおよびＲＥが、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
式（ＸＬＩＩＩ）のｍが、０、１または２であり、
式（ＸＬＩＩＩ）の−Ｕ−が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−であり、
式（ＸＬＩＩＩ）のＲ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルであり、
式（ＸＬＩＩＩ）のＲ４が、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３または−ＯＲ５であり、
−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３および−ＯＲ５の各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択され、
または、
式（ＸＬＩＩＩ）のＲ３およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換５〜７員環を形成し、
または、
式（ＸＬＩＩＩ）のＲ３が、Ｕの窒素原子に結合して、置換または非置換５〜７員環を形成し、
式（ＸＬＩＩＩ）のＲ６が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ
）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７の各Ｒ７が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換アリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換ヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）Ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換アリール）（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（置換もしくは非置換アリール）−（置換もしくは非置換アリール）、−（置換もしくは非置換アリール）−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）−（置換もしくは非置換アリール）、または−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
Ｒ７のｐが、０、１または２であり、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）およびＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄが、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルおよび置換または非置換アリールから選択され、
または、
Ｒ８ａおよびＲ８ｄは、上に定義される通りであり、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは一緒になって結合を形成し、
または、
Ｒ８ａおよびＲ８ｄは、上に定義される通りであり、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜７員環の飽和もしくは部分的に飽和の炭素環式環もしくはヘテロ環式環、置換もしくは非置換の縮合５〜１０員環アリール環、またはＳ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜１０員環ヘテロアリール環を形成し、
または、
Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、上に定義される通りであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の飽和または部分的に飽和の３〜７員環スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
または、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、上に定義される通りであり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の飽和または部分的に飽和の３〜７員環スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
式中、各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１〜３個のＲ９で置換され、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄの各Ｒ９が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択されるか、または２個のＲ９が、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、−ＯＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているか、または置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成する。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＬＩＶ）の構造（これは、国際公開第２０１３／０７１０３９号に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＬＩＶ）のＷ１が、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡ、またはＣ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）から選択され、
式（ＸＬＩＶ）のＷ２が、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡまたはＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）から選択され、但し、Ｗ１およびＷ２が両方ともＯではなく、または両方ともＳではなく、
式（ＸＬＩＶ）のＷ３が、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＲＡまたはＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）から選択され、但し、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３を含む環は、２個の隣接する酸素原子または硫黄原子を含まず、
式（ＸＬＩＶ）のＲ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
式（ＸＬＩＶ）のＸ１がＯである場合、式（ＸＬＩＶ）のＸ２が、ＣＲ２ｃＲ２ｄおよびＮ−ＲＡから選択され、式（ＸＬＩＶ）のＸ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＶ）のＸ１がＣＨ２である場合、式（ＸＬＩＶ）のＸ２が、Ｏ、Ｎ−ＲＡ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から選択され、式（ＸＬＩＶ）のＸ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＶ）のＸ１がＣＲ２ｅＲ２ｆであり、式（ＸＬＩＶ）のＸ２がＣＲ２ｃＲ２ｄである場合、Ｒ２ｅおよびＲ２ｃが一緒になって結合を形成し、式（ＸＬＩＶ）のＸ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＶ）のＸ１およびＸ３が、両方ともＣＨ２であり、式（ＸＬＩＩ）のＸ２が
、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｃ（ＲＣ）２またはＣ＝ＮＲＣであり、各ＲＣが、独立して、Ｈ、−ＣＮ、−ＯＨ、アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
または、
式（ＸＬＩＶ）のＸ１およびＸ２が、独立して、ＣおよびＮから選択され、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員環シクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員環ヘテロシクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員環アリール環、または縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール環のメンバーであり、式（ＸＬＩＶ）のＸ３が、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
または、
式（ＸＬＩＶ）のＸ２およびＸ３が、独立して、ＣおよびＮから選択され、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員環シクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の飽和もしくは部分的に飽和の３〜１０員環ヘテロシクロアルキル環、縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員環アリール環、または縮合した置換もしくは非置換の５〜１０員環ヘテロアリール環のメンバーであり、式（ＶＬＩＶ）のＸ１が、ＣＲ２ｅＲ２ｆであり、
Ｎ−ＲＡのＲＡが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
ＣＲ２ｃＲ２ｄ、ＣＲ２ａＲ２ｂおよびＣＲ２ｅＲ２ｆのＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅおよびＲ２ｆが、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｂから選択され、
−Ｃ（＝Ｏ）ＲＢのＲＢが、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、または−ＮＲＤＲＥから選択され、
ＮＲＤＲＥのＲＤおよびＲＥが、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ５ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
式（ＸＬＩＶ）のｍが、０、１または２から選択され、
式（ＸＬＩＶ）の−Ｕ−が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−
Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−から選択され、
式（ＸＬＩＶ）のＲ３が、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３フルオロアルキルから選択され、
式（ＸＬＩＶ）のＲ４が、−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３または−ＯＲ５から選択され、
−ＮＨＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ＋（Ｒ５）３および−ＯＲ５の各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキルおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキル−（Ｃ３−Ｃ５シクロアルキル）から選択され、
または、
式（ＸＬＩＶ）のＲ３およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、置換または非置換５〜７員環を形成し、
または、
式（ＸＬＩＩＩ）のＲ３が、Ｕの窒素原子に結合して、置換または非置換５〜７員環を形成し、
式（ＸＬＩＩＩ）のＲ６が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択され、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ７、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＨＲ７の各Ｒ７が、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換アリール）、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換アリール）２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換ヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）Ｐ−ＣＨ（置換もしくは非置換アリール）（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（置換もしくは非置換アリール）−（置換もしくは非置換アリール）、−（置換もしくは非置換アリール）−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）、−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）−（置換もしくは非置換アリール）、または−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）−（置換もしくは非置換ヘテロアリール）から選択され、
Ｒ７のｐが、０、１または２から選択され、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）、Ｃ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）およびＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルおよび置換または非置換アリールから選択され、
または、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）、Ｃ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）およびＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）のＲ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが、上に定義される通りであり、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃが、一緒になって結合を形成し、
または、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）、Ｃ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）およびＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄおよびＲ８ｆが、上に定義される通りであり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｅが、一緒になって結合を形成し、
または、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）、Ｃ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）およびＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）のＲ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆが、上に定義される通りであり、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜７員環の飽和もしくは部分的に飽和の炭素環式環もしくはヘテロ環式環、置換もしくは非置換の縮合５〜１０員環アリール環、またはＳ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜１０員環ヘテロアリール環を形成し、
または、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）、Ｃ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）およびＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄおよびＲ８ｆが、上に定義される通りであり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｅは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜７員環の飽和もしくは部分的に飽和の炭素環式環もしくはヘテロ環式環、置換もしくは非置換の縮合５〜１０員環アリール環、またはＳ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の縮合５〜１０員環ヘテロアリール環を形成し、
または、
Ｃ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）およびＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）のＲ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、上に定義される通りであり、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の飽和または部分的に飽和の３〜７員環スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
または、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）およびＣ（Ｒ８ｅ）（Ｒ８ｆ）のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、上述の通りであり、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、それらが結合する原子と共に、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換飽和、または部分飽和３〜７員スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
または、
Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）およびＣ（Ｒ８ｃ）（Ｒ８ｄ）のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは、上に定義される通りであり、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、置換もしくは非置換の飽和または部分的に飽和の３〜７員環スピロ環またはヘテロスピロ環を形成し、
または、
式中、各置換アルキル、ヘテロアルキル、縮合環、スピロ環、ヘテロスピロ環、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１〜３個のＲ９で置換され、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆの各Ｒ９が、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、（Ｃ＝Ｏ）、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２から選択されるか、または２個のＲ９が、それらが結合する原子と一緒になって、ハロゲン、−ＯＨま
たはＣ１−Ｃ３アルキルで置換されているか、または置換されていないメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成する。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＸＬＶ）、（ＸＬＶＩ）または（ＸＬＶＩＩ）の構造（これは、Ｖａｍｏｓ、Ｍ．ら、Ｅｘｐｅｄｉｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｈｉｇｈｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＩＡＰｓ）ｗｉｔｈ ｕｎｉｑｕｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆｏｒ ＭＬ−ＩＡＰ、ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、８（４）、７２５−３２（２０１３）に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＬＶ）のＲ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、ＨまたはＭＥから選択され、
式（ＸＬＶ）のＸが、独立して、ＯまたはＳから選択され、
式（ＸＬＶ）のＲ１が、
Figure 2021521112
から選択される。
特定の実施形態では、ＩＬＭは、式（ＸＬＶＩＩＩ）の構造を有し、
Figure 2021521112
式中、式（ＸＬＶＩＩＩ）のＲ３およびＲ４が、独立して、ＨまたはＭｅから選択され、
Figure 2021521112
が、
Figure 2021521112
から選択される５員環ヘテロ環である。
特定の実施形態では、式ＸＬＶＩＩＩ）の
Figure 2021521112
が、
Figure 2021521112
である。
特定の実施形態では、ＩＬＭは、以下に示すような構造を有し、リンカー基Ｌに接続している。
Figure 2021521112
特定の実施形態では、ＩＬＭは、式（ＸＬＩＸ）、（Ｌ）または（ＬＩ）の構造を有し、
Figure 2021521112
式中、
式（ＸＬＩＸ）、（Ｌ）または（ＬＩ）のＲ３が、独立して、ＨまたはＭＥから選択され、
Figure 2021521112
が、
Figure 2021521112
から選択される５員環ヘテロ環であり、
式（ＸＬＩＸ）、（Ｌ）または（ＬＩ）のＬが、
Figure 2021521112
から選択される。
特定の実施形態では、式（ＸＬＩＸ）、（Ｌ）または（ＬＩ）のＬが
Figure 2021521112
である。
特定の実施形態では、ＩＬＭは、式（ＬＩＩ）の構造を有する。
Figure 2021521112
特定の実施形態では、式（ＬＩＩ）のＩＬＭは、
Figure 2021521112
で示される領域内で、以下に示すように、リンカー基Ｌに化学的に連結する。
Figure 2021521112
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＬＩＩＩ）または（ＬＩＶ）の構造（これは、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，ＥＪら、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａｍｉｎｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−ｂａｓｅｄ Ｓｍａｃ ｍｉｍｅｔｉｃｓ ａｓ ＩＡＰ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２２（４）、１９６０−４（２０１２）に記載のＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
式中、
式（ＬＩＩＩ）および（ＬＩＶ）のＲ１が、
Figure 2021521112
から選択され、
式（ＬＩＩＩ）および（ＬＩＶ）のＲ２が、ＨまたはＭｅから選択され、
式（ＬＩＩＩ）および（ＬＩＶ）のＲ３が、
Figure 2021521112
から選択され、
そのＸは、Ｈ、ハロゲン、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、ニトロまたはトリフルオロメチルから選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＬＶ）または（ＬＶＩ）の構造を有し、式（ＬＶ）または（ＬＶＩ）に示されるリンカーに化学的に連結してもよく、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＬＶＩＩ）の構造（これは、Ｃｏｈｅｎ，Ｆら、Ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ａｎ ａｚａｂｉｃｙｃｌｏｏｃｔａｎｅ ｓｃａｆｆｏｌｄ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５２（６）、１７２３−３０（２００９）に記載されるＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、
式（ＬＶＩＩ）のＲ１が、
Figure 2021521112
から選択され、
Figure 2021521112
のＸが、Ｈ、フルオロ、メチルまたはメトキシから選択される。
特定の実施形態では、ＩＬＭは、以下の構造によって表される。
Figure 2021521112
特定の実施形態では、ＩＬＭは、以下からなる群から選択され、ＩＬＭとリンカー基Ｌとの間の化学結合が示される。
Figure 2021521112
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、以下の構造（これは、Ａｓａｎｏ，Ｍら、Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｔｅｒｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｔｒｉ−ｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＩＡＰ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２１（１８）：５７２５−３７（２０１３）に記載のＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造からなる群から選択される。
Figure 2021521112
特定の実施形態では、ＩＬＭは、以下からなる群から選択され、ＩＬＭとリンカー基Ｌとの間の化学結合が示される。
Figure 2021521112
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＬＶＩＩＩ）の構造（これは、Ａｓａｎｏ，Ｍら、Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｔｅｒｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｔｒｉ−ｃｙｃｌｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＩＡＰ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２１（１８）：５７２５−３７（２０１３）に記載のＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよい。
Figure 2021521112
式中、式（ＬＶＩＩＩ）のＸが、独立して、Ｈ、ハロゲンまたはシアノから選択される１つまたは２つの置換基である。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＬＩＸ）または（ＬＸ）の構造を有し、式（ＬＩＸ）または（ＬＸ）に示されるリンカー基Ｌに化学的に連結してもよく、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式中、式（ＬＩＸ）および（ＬＸ）のＸが、Ｈ、ハロゲンまたはシアノから独立して選択される１つまたは２つの置換基であり、式（ＬＩＸ）および（ＬＸ）のＬは、本明細書に記載されるリンカー基である。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＬＸＩ）の構造（これは、Ａｒｄｅｃｋｙ，ＲＪら、Ｄｅｓｉｇｎ，ｓｙｓｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ（ＩＡＰ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｔｈａｔ ａｒｅ ｈｉｇｈｌｙ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ＢＩＲ２ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ＸＩＡＰ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２３（１４）：４２５３−７（２０１３）に記載のＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよい。
Figure 2021521112
式中、
式（ＬＸＩ）の
Figure 2021521112
が、天然または非天然のアミノ酸であり、
式（ＬＸＩ）のＲ２が、
Figure 2021521112
から選択される。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＬＸＩＩ）または（ＬＬＸＩＩＩ）の構造を有し、式（ＬＸＩＩ）または（ＬＬＸＩＩＩ）に示されるリンカー基Ｌに化学的に連結してもよく、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよく、
Figure 2021521112
式（ＬＸＩ）の
Figure 2021521112
が、天然または非天然のアミノ酸であり、
式（ＬＸＩ）のＬは、本明細書に記載のリンカー基である。
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、以下からなる群から選択される構造（これは、Ｗａｎｇ，Ｊら、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｓｅｃｏｎｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｃａｓｐａｓｅ ｍｉｍｅｔｉｃｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｒ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、３４９（２）：３１９−２９（２０１４）に記載のＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有していてもよい。
Figure 2021521112
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＩＬＭは、式（ＬＸＩＸ）の構造（これは、Ｈｉｒｄ，ＡＷら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ ＩＡＰ（Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ
Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２４（７）：１８２０−４（２０１４）に記載のＩＡＰリガンドに由来する）、またはその非天然模倣物の構造を有する。
Figure 2021521112
式中、式ＬＩＸのＲは、以下：
Figure 2021521112
からなる群から選択され、
Figure 2021521112
のＲ１が、ＨまたはＭｅから選択され、
Figure 2021521112
のＲ２が、アルキルまたはシクロアルキルから選択され、
Figure 2021521112
のＸが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択される１〜２個の置換基である。
Figure 2021521112
のＺが、ＯまたはＮＨであり、
Figure 2021521112
のＨＥＴが、単環式または縮合二環式ヘテロアリールであり、
式（ＬＩＸ）の−−−が、任意の二重結合である。
特定の実施形態では、化合物のＩＬＭは、以下によって表される化学構造を有する。
Figure 2021521112
特定の実施形態では、化合物のＩＬＭが、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
からなる群から選択されるか化学構造を有する。
「独立して」という用語は、本明細書において、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して異なることを示すために使用される。
「アルキル」という用語は、その文脈内で、任意に置換され得る直鎖、分枝鎖または環
状の完全飽和炭化水素ラジカルまたはアルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ１０、より好ましくはＣ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ３アルキル基を意味するものとする。アルキル基の例は、特に、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロへキシルエチルおよびシクロへキシルである。特定の実施形態では、アルキル基は、ハロゲン基（Ａｔ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＩ）で末端が保護される。特定の好ましい実施形態では、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するために使用され得る、本開示の化合物。これらの化合物は、一般に、遠位端にハロゲン置換基（多くの場合、塩素または臭素）を有するアルキル基で終端する側鎖（多くの場合、ポリエチレングリコール基を介して連結される）を含有し、そのような部分を含有する化合物のタンパク質への共有結合をもたらす。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含有する直鎖、分枝鎖または環状のＣ２−Ｃ１０（好ましくはＣ２−Ｃ６）炭化水素ラジカルを指す。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ結合を含有する直鎖、分枝鎖または環状のＣ２−Ｃ１０（好ましくはＣ２−Ｃ６）炭化水素ラジカルを指す。
「アルキレン」という用語は、使用される場合、任意に置換され得る−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは、概して０〜６の整数である）を指す。置換される場合、アルキレン基は、好ましくは、メチレン基のうちの１個以上で、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（シクロプロピル基またはｔ−ブチル基を含む）で置換されるが、本明細書に別途開示されるように、１個以上のハロ基（好ましくは１個〜３個のハロ基）または１個または２個のヒドロキシル基、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基またはアミノ酸側鎖でも置換されてもよい。特定の実施形態では、アルキレン基は、ウレタンまたはアルコキシ基（または他の基）で置換されていてもよく、ウレタンまたはアルコキシ基（または他の基）は、（１〜１０、好ましくは１〜６、多くは１〜４のエチレングリコール単位の）ポリエチレングリコール鎖でさらに置換されており、これに対し、１個のハロゲン基、好ましくは塩素基で置換されたアルキル鎖が（好ましくは、しかし排他的ではないが、ポリエチレングリコール鎖の遠位端で）置換されている。さらに他の実施形態では、アルキレン（多くの場合、メチレン）基は、アミノ酸側鎖基、例えば、天然または非天然のアミノ酸の側鎖基、例えば、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファンまたはチロシンで置換されていてもよい。
「非置換」という用語は、水素原子でのみ置換されたものを意味するものとする。Ｃ０を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Ｈに置き換わっていることを意味する。したがって、Ｃ０−Ｃ６である炭素原子の範囲は、１、２、３、４、５、および６個の炭素原子を含み、Ｃ０について、Ｈが炭素の代わりに存在する。
「置換された」または「任意に置換された」という用語は、独立して（すなわち、置換基が複数生じる場合、各置換基は、別の置換基とは独立している）本開示の化合物中のある部分にある１個以上の置換基（独立して、５個の置換基まで、好ましくは、３個の置換基まで、多くは１個または２個の置換基）を意味するものとし、それら自体が、本文内のある分子上のいずれかの位置にある炭素（または窒素）でさらに置換されていてもよい置換基を含んでいてもよく、置換基として、ヒドロキシル、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ニトロ（ＮＯ２）、ハロゲン（好ましくは、１、２、または３個のハロゲン、特にアルキル、特にトリフルオロメチルなどのメチル基の上のハロゲ
ン）、アルキル基（好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ６）、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えば、ベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルおよび置換フェニルを含むアリール）、チオエーテル（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくはＣ１−Ｃ６アシル）、アルキレンエステルを含むエステルまたはチオエステル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）（接続が、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール基で好ましくは置換されているエステル機能ではなく、アルキレン基上にあるようなもの）、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン（５員環または６員環の環状アルキレンアミンを含む、アルキル基が１個または２個のヒドロキシル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミンまたはＣ１−Ｃ６ジアルキルアミンをさらに含む）、または任意に置換された−Ｎ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）基（単一のハロゲン、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基をさらに結合したポリエチレングリコール鎖で任意に置換されていてもよい）、ヒドラジン、アミド、好ましくは１個または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されているもの（１個または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で任意に置換されたカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）を含む。本開示の置換基としては、例えば、−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基が挙げられてもよく、式中、Ｒ１およびＲ２の各々は、本明細書に別途記載される通りであり、Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、好ましくは、この文脈におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基（イソプロピルまたはｔ−ブチル基を含む）である。上述の基の各々は、置換部分に直接連結されてもよく、あるいは、置換基は、任意に置換された−（ＣＨ２）ｍ−または任意に置換された−（ＯＣＨ２）ｍ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−基を介して、置換部分（好ましくは、アリールまたはヘテロアリール部分において）に連結されてもよく、これらは、上述の置換基のうちのいずれか１つ以上で置換されてもよい。アルキレン基−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｎ−基、または上で同定されるようなエチレングリコール鎖などの他の鎖は、その鎖上の任意の場所で置換され得る。アルキレン基上の好ましい置換基としては、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６（好ましくはＣ１−Ｃ３）アルキル基が挙げられ、これらは、１個もしくは２個のヒドロキシル基、１個もしくは２個のエーテル基（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６基）、最大３個のハロ基（好ましくはＦ）、または本明細書に別途記載されるアミノ酸の側鎖、および任意に置換されたアミド（好ましくは、上に記載されるように置換されたカルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合、１個もしくは２個のＣ０−Ｃ６アルキル置換基を有し、これらの基がさらに置換され得る）で任意に置換されてもよい。特定の実施形態では、アルキレン基（多くの場合、単一のメチレン基）は、１個または２個の任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基、最も多くの場合、メチルもしくはＯ−メチル基、または本明細書に別途記載されるアミノ酸の側鎖で置換される。本開示において、分子中の部分は、最大５つの置換基、好ましくは最大３つの置換基で任意に置換されてもよい。最も多くの場合、本開示において、置換された部分は、１個または２個の置換基で置換される。
「置換された」という用語は（各置換基は、任意の他の置換基とは独立している）はまた、その使用の文脈内で、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホン（スルホンアミドを含む）、ケト、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、Ｃ１−Ｃ６ケト、ウレタン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、または−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、ニトロ、シアノ、およびアミン（特に、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ１Ｒ２、１個または２個のヒドロキシル基で任意に置換され得るモノ−またはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル置換アミンを含む）を意味するものとする。これらの基のそれぞれは、文脈内で他の意味を示さない限り、１〜６個の炭素原子を含有する。特定の実施形態では、好ましい置換基は、置換基の使用の文脈に応じて、例えば、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｍ−（
ここで、ｍおよびｎは、文脈において、１、２、３、４、５または６である）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＳＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−（ＯＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＯＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）−ＲＳ（ＲＳは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｒ２基である）、ＮＯ２、ＣＮまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦまたはＣｌ）を含む。Ｒ１およびＲ２は、各々、文脈内で、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキル基（１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基（好ましくは、フッ素）で任意に置換されていてもよい）である。「置換された」という用語はまた、本明細書に別途記載されるように、定義された化合物および使用される置換基の化学的な文脈内で、任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリール基、または任意に置換されたヘテロ環基を意味しなければならない。アルキレン基はまた、本明細書に別途開示されるように、好ましくは、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基（メチル、エチルもしくはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、したがってキラル中心を提供する）、本明細書に別途記載されるアミノ酸基の側鎖、本明細書で上に記載されるアミド基、またはＲ１およびＲ２が本明細書に別途記載される通りであるウレタン基Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２基で置換されてもよいが、多くの他の基も置換基として使用され得る。様々な任意に置換された部分は、３つ以上の置換基、好ましくは３個以下、好ましくは１または２個の置換基で置換されてもよい。なお、分子の特定の位置にある化合物において、置換が必要とされる（主に、価数のために）が、置換が示されない場合、置換の文脈が別段の意味であると示唆されない限り、その置換基は、Ｈであると解釈されるか、または理解される。
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単一の環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル）または縮合した環（例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなど）を有する、置換（本明細書に別途記載される）または非置換の一価芳香族ラジカルを指し、環上の任意の利用可能な安定な位置で、または提示される化学構造に別途示されるように、本開示の化合物に結合することができる。アリール基の他の例としては、文脈において、ヘテロ環芳香環系、環（単環）の中に１つ以上の窒素、酸素、または硫黄原子を有する「ヘテロアリール」基、例えば、特に、イミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾール、または縮合環系、例えば、インドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどが挙げられてもよく、これらは、上述のように任意に置換されてもよい。言及され得るヘテロアリール基としては、特に、窒素含有ヘテロアリール基、例えば、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナンアセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジンおよびピリドピリミジン、硫黄含有芳香族ヘテロ環、例えば、チオフェンおよびベンゾチオフェン、酸素含有芳香族ヘテロ環、例えば、フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフランおよびイソベンゾフラン、および窒素、硫黄および
酸素から選択される２個以上のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環、例えば、チアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾールオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジンおよびオキサゾールが挙げられ、これら全てが任意に置換されていてもよい。
「置換アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族環または複数の縮合環からなる芳香族炭素環式基を指し、その少なくとも１つは芳香族であり、環は、１つ以上の置換基で置換される。例えば、アリール基は、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アミン、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミンから選択される置換基を含んでいてもよく、アミン上のアルキル基が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ（好ましくは、Ｆ、Ｃｌ）基、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２またはＣＮ基（それらの各々が、フェニル環のオルト位、メタ位および／またはパラ位、好ましくはパラ位で置換されていてもよい）、任意に置換されたフェニル基（フェニル基自体は、好ましくは、リンカー基を介して、ＰＴＭ基（ＵＬＭ基を含む）に結合／接続している）、および／またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２もしくはＣＮ基のうちの少なくとも１つ（フェニル環のオルト位、メタ位および／またはパラ位、好ましくはパラ位で）、任意に置換されていてもよいナフチル基、任意に置換されたヘテロアリール、好ましくは、メチル置換イソオキサゾールを含む任意に置換されたイソオキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意に置換されたオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意に置換されたチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む任意に置換されたイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意に置換されたピロール、メチルイミダゾールを含む任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意に置換されたオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意に置換されたジアゾール基、メチル置換チアゾール基を含む任意に置換されたトリアゾール基、ハロ（好ましくはＦ）またはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基は、酸素によってフェニル基に連結する）を含む、任意に置換されたピリジン基、任意に置換されたフラン、任意に置換されたベンゾフラン、任意に置換されたジヒドロベンゾフラン、任意に置換されたインドール、インドリジンまたはアザインドリジン（２、３または４−アザインドリジン）、任意に置換されたキノリン、およびこれらの組み合わせで任意に置換される。
「カルボキシル」は、−−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を示し、式中、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールを示すが、これらの一般的な置換基は、本明細書で定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロアリール」または「ヘタアリール」という用語は、いかなる様式にも限定されないが、任意に置換されたキノリン（これはファーマコフォアに結合し得るか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意に置換されたインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意に置換されたインドリジン、任意に置換されたアザインドリジン（２、３、または４−アザインドリジン）、任意に置換されたベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたイソオキサゾール、任意に置換されたオキサゾール（好ましくはメチル置換された）、任意に置換されたジアゾール、任意に置換されたトリアゾール、テトラゾール、任意に
置換されたベンゾフラン、任意に置換されたチオフェン、任意に置換されたチアゾール（好ましくはメチルおよび／またはチオール置換された）、任意に置換されたイソチアゾール、任意に置換されたトリアゾール（好ましくは、メチル基、トリイソプロピルシリル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または任意に置換された−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換された１，２，３−トリアゾール）、任意に置換されたピリジン（２−、３、または４−ピリジン）、または以下の化学構造に従う基を意味していてもよく、
Figure 2021521112
式中、
Ｓｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥまたはＯであり、
ＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換された）、任意に置換されたＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）、任意に置換されたＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）、または任意に置換された−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）であり、
ＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロ環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換されており、
ＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、ここで、ＲＹＣが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基（例えば、ＣＦ３）で置換された）、任意に置換されたＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル
基または最大３個のハロ基で置換された）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）である。
「アラルキル」および「ヘテロアリールアルキル」という用語は、それぞれアリールと、またはヘテロアリール、ならびに上の定義によるアルキルおよび／またはヘテロアルキルおよび／または炭素環式および／またはヘテロシクロアルキル環系の両方を含む基を指す。
「アリールアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、上で定義されたアルキル基に付加された、上で定義されたアリール基を指す。アリールアルキル基は、アルキル基を介して親部分に接続し、アルキル基は、１〜６個の炭素原子である。アリールアルキル基中のアリール基は、上に定義されるように置換されてもよい。
「ヘテロ環」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳを含有する環状基を指し、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であり得る。したがって、ヘテロアリール部分は、その使用の文脈に応じて、ヘテロ環の定義に含まれる。例示的なヘテロアリール基が上述されている。
例示的なヘテロ環としては、特に、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、１，４−ベンゾジオキサニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレン尿素、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、２−ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクシンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピローリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニル、チランが挙げられる。
ヘテロ環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ置換アルキル、−ＳＯアリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、オキソ（＝Ｏ）、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーで任意に置換されてもよい。このようなヘテロ環基は、単一の環または複数の縮合した環を有していてもよい。窒素ヘテロ環およびヘテロアリールの例としては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾ
リジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、およびＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロ環が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロ環」という用語はまた、ヘテロ環のいずれかがベンゼン環またはシクロヘキサン環または別のヘテロ環（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）に縮合する二環基を含む。
「シクロアルキル」という用語は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む、本明細書で定義された単環または多環のアルキル基またはシクロアルカンに由来する一価の基、例えば、環中に３〜２０個の炭素原子を有する飽和単環炭化水素基意味し得るが、いかなる様式にもこれらに限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、単環または多環のアルキル基を意味することができるが、これに限定されず、１つ以上の置換基、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビロキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト、またはスルホによって置換されることができるが、これらの一般的な置換基は、この凡例で定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも１つの環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰからなる群から選択されるヘテロ原子と置き換わっている、単環または多環のアルキル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」とは、その環状構造の少なくとも１つの環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、ＳまたはＰからなる群から選択されるヘテロ原子と置き換わっており、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビロキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト、またはスルホからなる群から選択される１つ以上の置換基を含有する、単環または多環のアルキル基を指し、一方、これらの一般的な置換基は、この凡例で定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素を含有し、完全飽和、部分的に不飽和または芳香族であってもよく、アリール基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む化合物を意味するものとする。
「独立して」という用語は、本明細書において、独立して適用される変数が、適用ごとに独立して異なることを示すために使用される。
「低級アルキル」という用語は、メチル、エチルまたはプロピルを指す。
「低級アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシまたはプロポキシを指す。
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｑ１〜Ｑ４、ＡおよびＲｎは、独立して、リンカーおよび／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＩＬＭまたはＩＬＭ’基に接続しているリンカーに共有結合することができる。
例示的なＭＬＭ
特定のさらなる実施形態では、二官能性化合物のＭＬＭは、置換イミダゾリン、置換スピロ−インドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノンおよび置換イソキノリノンなどの化学部分を含む。
さらなる実施形態では、ＭＬＭは、シス配置またはトランス配置として位置決めされた隣接ビス−アリール置換を有する、上述のコア構造を含む。
なおさらなる実施形態では、ＭＬＭは、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３８８、ＳＡＲ４０５８
３８、ＡＭＧ−２３２、ＡＭ−７２０９、ＤＳ−５２７２、ＭＫ−８２４２およびＮＶＰ−ＣＧＭ−０９７にあるような構造特徴の一部、ならびにそれらの類似体または誘導体を含む。
特定の好ましい実施形態では、ＭＬＭは、式（Ａ−１）で表される置換イミダゾリン、または式（Ａ−２）で表されるチアゾロイミダゾリン、または式（Ａ−３）で表されるスピロインドリノン、または式（Ａ−４）で表されるピロリジン、または式（Ａ−５）で表されるピペリジノン／モルフリノン、または式（Ａ−６）で表されるイソキノリノン、または式（Ａ−７）で表されるピロロピリミジン／イミダゾロピリジン、または式（Ａ−８）で表されるピロロピロリジノン／イミダゾロピロリジノンの誘導体である。
Figure 2021521112
上の式（Ａ−１）から式（Ａ−８）、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＸは、炭素、酸素、硫黄、スルホキシド、スルホンお
よびＮ−Ｒａからなる群から選択され、
Ｒａが、独立して、Ｈ、または炭素数１〜６のアルキル基であり、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＹおよびＺが、独立して、炭素または窒素であり、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＡ、Ａ’およびＡ”はまた、独立して、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択され、縮合二環式環を形成する１個または２個の原子、または６，５−および５，５−縮合芳香族二環式基であってもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１、Ｒ２は、独立して、アリールまたはヘテロアリール基、硫黄または窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール基は、単環式もしくは二環式であってもよく、非置換であってもよく、または以下からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、
ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、１〜６個の炭素を有するアルコキシ、１〜６個の炭素を有するフッ素置換アルコキシ、１〜６個の炭素を有するスルホキシド、１〜６個の炭素を有するスルホン、２〜６個の炭素を有するケトン、２〜６個の炭素を有するアミド、および２〜６個の炭素を有するジアルキルアミン、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ３、Ｒ４が、独立して、Ｈ、メチルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ５が、アリールまたはヘテロアリール基、硫黄または窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基からなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール基は、単環式もしくは二環式であってもよく、非置換であってもよく、または以下からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく、
ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、１〜６個の炭素を有するアルコキシ、１〜６個の炭素を有するフッ素置換アルコキシ、１〜６個の炭素を有するスルホキシド、１〜６個の炭素を有するスルホン、２〜６個の炭素を有するケトン、２〜６個の炭素を有するアミド、２〜６個の炭素を有するジアルキルアミン、アルキルエーテル（Ｃ２〜Ｃ６）、アルキルケトン（Ｃ３〜Ｃ６）、モルホリニル、アルキルエステル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルキルシアニド（Ｃ３〜Ｃ６）、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ６が、Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、式中、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲｂが、アルキル、シクロアルキル、一置換、二置換または三置換のアリールまたはヘテロアリール、４−モルホリニル、１−（３−オキソピペラズニル）、１−ピペリジニル、４−Ｎ−ＲＣ−モルホリニル、４−ＲＣ−１−ピペリジニルおよび３−ＲＣ−１−ピペリジニルからなる群から選択され、式中、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲＣが、アルキル、フッ素置換アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシル置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、アルキルアミド、アリール、ヘテロアリール、一置換、二置換および三置換のアリールまたはヘテロアリール、ＣＨ２ＣＨ２Ｒｄ、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒｄからなる群から選択され、式中、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲｄが、アルコキシ、アルキルスルホン、アルキルスルホキシド、Ｎ−置換カルボキサミド、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、環状アルキル、フッ素置換アルキル、シアノ置換アルキル、５員環または６員環ヘテロアリールまたはアリール、置換５員環または６員環ヘテロアリールまたはアリールからなる群から選択され、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ８が、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｒｅ−アルコキシ、−Ｒｅ−アリール、−Ｒｅ−ヘテロアリールおよび−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇからなる群から選択され、式中、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲｅが、１〜６個の炭素を有するアルキレン、また
は結合であり、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲｆが、置換４〜７員環ヘテロ環であり、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲｇが、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、および４〜７員環ヘテロ環からなる群から選択され、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ９が、式（Ａ−３）の縮合二環式芳香族環上の一置換基、二置換基または三置換基からなる群から選択され、置換基が、独立して、置換されていないか、またはＣｌまたはＦで置換された、ハロゲン、アルケン、アルキン、アルキルからなる群から選択され、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１０が、アリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択され、ヘテロアリール基は、硫黄または窒素として１つまたは２つのヘテロ原子を含有することができ、アリールまたはヘテロアリール基は、単環式または二環式であってよく、アリールまたはヘテロアリール基は、置換されていないか、またはハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、アルケン、アルキン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、１〜６個の炭素を有するアルコキシ、１〜６個の炭素を有するフッ素置換アルコキシ、１〜６個の炭素を有するスルホキシド、１〜６個の炭素を有するスルホン、２〜６個の炭素を有するケトンを含む１〜３個の置換基で置換されてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１１が、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）であり、式中、ＲｈおよびＲｉが、以下からなる群から選択され、
Ｈ、任意に置換された直鎖状もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ置換アルキル、モノヒドロキシ置換アルキルおよびジヒドロキシ置換アルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ６）、スルホン置換アルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、一置換、二置換もしくは三置換されたアリールもしくはヘテロアリール、フェニル−４−カルボン酸、置換フェニル−４−カルボン酸、アルキルカルボン酸、任意に置換されたヘテロアリールカルボン酸、アルキルカルボン酸、フッ素置換アルキルカルボン酸、任意に置換されたシクロアルキル、３−ヒドロキシシクロブタン、４−ヒドロキシシクロヘキサン、アリール置換シクロアルキル、ヘテロアリール置換シクロアルキル、またはＲｈおよびＲｉが一緒になって環を形成し、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１２およびＲ１３が、独立して、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）、低級アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６）、低級アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６）、シクロアルキル（４、５および６員環）、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、５員環および６員環アリール、ならびにヘテロアリールから選択され、Ｒ１２およびＲ１３は、環上に置換を有するか否かにかかわらず、５員環および６員環を形成するように接続することができ、
式（Ａ−１）〜式（Ａ−８）のＲ１４が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、および置換シクロアルケニルからなる群から選択され、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１５が、ＣＮであり、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１６が、１個または複数個の水素がフッ素で置き換えられたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキル、１個のＣＨ２がＳ（＝Ｏ）、−Ｓまたは−Ｓ（＝Ｏ）２によって置き換えられたアルキルまたはシクロアルキル、末端ＣＨ３がＳ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）２（アルキル）、−Ｏ（アルキル）で置き換えられたアルキルまたはシクロアルキル、水素がヒドロキシル基で置き換えられたＣ１−６アルキルアルキル−シクロアルキル、３〜７員環のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、任意に−（Ｃ＝Ｏ）−基を含有するもの、または５〜６員環のアリールまたはヘテロアリール基からなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基が、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、置
換されていないか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルを含有するチオエーテル、エーテル、スルホン、スルホキシド、フッ素置換エーテルまたはシアノ基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１７が、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｌからなる群から選択され、式中、ＲｋおよびＲｌが、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、１個または複数個の水素がフッ素によって置き換えられたＣ１−６アルキル、１個の炭素がＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）によって置き換えられたＣ１−６アルキル、１個または複数個の水素がフッ素によって置き換えられたＣ１−６アルコキシアルキル、水素がシアノ基によって置き換えられたＣ１−６アルキル、５〜６員環のアリールまたはヘテロアリール、アルキル基が１〜６個の炭素を含むアルキルアリール、ならびにアルキル基が１〜６個の炭素を含むアルキルヘテロアリールから選択され、アリールまたはヘテロアリール基が、さらに置換されていてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１８が、置換アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキルからなる群から選択され、置換が、好ましくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）アルキル−シクロアルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）［（アルキル）−（ヘテロ環置換）−シクロアルキル］であり、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１９が、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールからなる群から選択され、これらのアリールまたはヘテロアリール基が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｆ、ＣＮ、アルキン、アルキルスルホンで置換されていてもよく、ハロゲン置換が、一置換、二置換、または三置換されていてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）までのＲ２０およびＲ２１が、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルコキシ、およびフッ素置換Ｃ１−６アルコキシから選択され、式中、Ｒ２０およびＲ２１は、さらに接続されて、さらに置換され得る５、６および７員環の環式環またはヘテロ環式環を形成することができ、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ２２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミド、逆アミド、スルホンアミド、逆スルホンアミド、Ｎ−アシル尿素、窒素含有５員環ヘテロ環からなる群から選択され、５員環ヘテロ環が、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、フッ素置換アルキル、ＣＮおよびアルキルスルホンでさらに置換されてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ２３が、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）−ヘテロアリールから選択され、アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、フッ素置換Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルスルホン、アミド、およびスルホンアミドで置換されてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ２４が、−ＣＨ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールが、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル化アルキル、シアノ置換アルキル、シクロアリール、および置換シクロアルキルで置換されてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ２５が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−シクロアルキル、アルコキシ置換アルキル、ヒドロキシル化アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、５、６および７員環の窒素含有飽和ヘテロ環、５，６−縮合および６，６−縮合した窒素含有飽和ヘテロ環からなる群から選択され、これらの飽和ヘテロ環が、Ｃ１−６アルキル、フッ素置換Ｃ１−６アルキル、アルコキ
シ、アリール、およびヘテロアリール基で置換されてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ２６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、アルキルまたはシクロアルキルは、−ＯＨ、アルコキシ、フッ素置換アルコキシ、フッ素置換アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２−アルキルで置換されてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ２７が、アリール、ヘテロアリール、二環ヘテロアリールからなる群から選択され、アリールまたはヘテロアリール基が、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ハロゲン、または−ＣＮで置換されてもよく、置換が、一置換、二置換、または三置換であってもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ２８が、アリール、５員環および６員環ヘテロアリール、二環ヘテロアリール、シクロアルキル、飽和ヘテロ環、例えば、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラン、Ｎ−アシル−ピペリジンからなる群から選択され、シクロアルキル、飽和ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールが、−ＯＨ、アルコキシでさらに置換されていてもよく、ハロゲン、−ＣＮ、アルキルスルホン、およびフッ素置換アルキル基を含む一置換、二置換、または三置換でさらに置換されていてもよく、
式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲ１”が、Ｈ、アルキル、アリール置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群から選択される。
特定の実施形態では、式（Ａ−１）から式（Ａ−８）のＲｆおよびＲｇにおけるヘテロ環は、置換ピロリジン、置換ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、置換ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）である。
より具体的には、ＭＬＭの非限定的な例としては、以下に示されるもの、ならびに以下の分子に示される異なる特徴のうちの１つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙げられる。
式Ａ−１からＡ−８のＭＬＭを使用して、以下のＰＲＯＴＡＣを調製して、分解のために特定のタンパク質を標的とすることができ、式中、「Ｌ」はコネクタ（すなわち、リンカー基）であり、「ＰＴＭ」は、標的タンパク質に対するリガンド結合である。
特定の実施形態では、本説明は、
Figure 2021521112
から選択される構造を含む二官能性分子を提供し、
式Ｘ、Ｒａ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ａ’、Ａ”’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ７、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ１”が、式（Ａ−１）から式（Ａ−８）に関して本明細書に記載した通りである。
特定の実施形態では、本記載は、以下の構造：ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭを有する二官能性部分またはキメラ部分を提供し、式中、ＰＴＭは、ＬによってＭＬＭに結合されるタンパク質標的結合部分であり、Ｌは、結合（すなわち、存在しない）または化学リンカーである。特定の実施形態では、ＭＬＭは、Ａ−１−１、Ａ−１−２、Ａ−１−３およびＡ−１−４からなる群から選択される構造を有し、
Figure 2021521112
式中、
式Ａ−１−１からＡ−１−４（すなわち、Ａ−１−１、Ａ−１−２、Ａ−１−３およびＡ−１−４）のＲ１’およびＲ２’が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチレン、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＯ２からなる群から選択され、
Ｒ３’が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
式Ａ−１−１からＡ−１−４のＲ４’が、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−シクロプロピル、−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリジニルおよび４−モルホリニルからなる群から選択され、
式Ａ−１−１からＡ−１−４のＲ５’が、ハロゲン、−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、１−ピロリジニル、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＮＨＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され、
式Ａ−１−１からＡ−１−４のＲ６’が、以下に示される構造から選択され、式中、リンカー接続点は、「＊」として示される。
リンカー接続点としてのＲ６’に加えて、Ｒ４’は、リンカー接続位置としても機能することができる。Ｒ４’がリンカー接続部位である場合、リンカーは、上に示されるＲ４’基の末端原子に接続される。
特定の実施形態では、式Ａ−１−１からＡ−１−４のリンカー接続位置は、Ｒ４’またはＲ６’のうちの少なくとも１つ、またはその両方である。
特定の実施形態では、式Ａ−１−１からＡ−１−４のＲ６’が、独立して、Ｈ、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
からなる群から選択され、式中、「＊」は、リンカー接続点を示す。
特定の実施形態では、式Ａ−４−１〜Ａ−４−６のリンカーは、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３
’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’のうちの少なくとも１つ、またはこれらの組み合わせに接続する。
特定の実施形態では、本記載は、以下の構造：ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭを有する二官能性部分またはキメラ部分を提供し、式中、ＰＴＭは、ＬによってＭＬＭに結合されるタンパク質標的結合部分であり、Ｌは、結合（すなわち、存在しない）または化学リンカーである。特定の実施形態では、ＭＬＭは、Ａ−４−１、Ａ−４−２、Ａ−４−３、Ａ−４−４、Ａ−４−５およびＡ−４−６からなる群から選択される構造を有し、
Figure 2021521112
式中、
式Ａ−４−１からＡ−４−６（すなわち、Ａ−４−１、Ａ−４−２、Ａ−４−３、Ａ−４−４、Ａ−４−５、およびＡ−４−６）のＲ７’が、１つ以上の（例えば、１、２、３、４個の）ハロゲンであり、
式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ８’は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＨ、他のＣ１−６アルキル、他のＣ１−６アルケニルおよびＣ１−６アルキニル、一置換、二置換または三置換のものからなる群から選択される１つ以上の基（例えば、１、２、３、または４個の基）であり、
式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ９’が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニルおよび置換シクロアルケニルからなる群から選択され、
式Ａ−４−１からＡ−４−６のＺが、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３およびハロゲンからなる群から選択され、
式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ１０’およびＲ１１’が、各々独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ”、（ＣＨ２）
ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、アリール−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨおよびヘテロアリール−アルキル−ＣＯ−アルキル−ＮＲ’Ｒ”ｍ（前記アルキルは、ＯＲ’で置換されていてもよい）、ならびにヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（前記ヘテロ環は、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯＯＲ’およびＣＯＲ’で任意に置換されていてもよい）からなる群から選択され、式中、Ｒ’およびＲ”は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、オキソ、カルボキシ、シクロアルキルおよびヘテロアリールで置換されたアルキルから選択され、
ｍ、ｎおよびｐが、独立して、０〜６であり、
式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ１２’は、−Ｏ−（アルキル）、−Ｏ−（アルキル）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）−アルキル−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）−（アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（環状アミン）および−Ｏ−アリール−（アルキル）、−Ｏ−アリール−（アルコキシ）からなる群から選択され、
式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ１”が、Ｈ、アルキル、アリール置換アルキル、アロキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキルおよびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群から選択される。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、アルキル、アルコキシなどは、低級アルキルまたは低級アルコキシであってもよい。
特定の実施形態では、式Ａ−４−１からＡ−４−６のリンカー接続位置は、Ｚ、Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１”、Ｒ１２”またはＲ１”のうちの少なくとも１つである。
Ａ−１−１からＡ−１−４、Ａ−４−１からＡ−４−６に示されるキメラ分子を設計するために使用される方法は、式Ａ−２、Ａ−３、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７およびＡ−８を有するＭＬＭに適用することができ、ＭＬＭ中の溶媒曝露領域は、標的タンパク質リガンド「ＰＴＭ」に結合するリンカー「Ｌ」に接続して、ＰＲＯＴＡＣを構築することができる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＭＬＭは、
Figure 2021521112
から選択される。
例示的なＭＤＭ２結合部分としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
１．Ｖａｓｓｉｌｅｖら、Ｉｎ ｖｉｖｏ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐ５３ ｐａｔｈｗａｙ ｂｙ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ
ｏｆ ＭＤＭ２、ＳＣＩＥＮＣＥ ｖｏｌ：３０３、ｐａｇ：８４４−８４８（２００４）およびＳｃｈｎｅｅｋｌｏｔｈら、Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ
ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ：Ｅｎ ｒｏｕｔｅ ｔｏ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１８（２００８）５９０４−５９０８において特定されるＨＤＭ２／ＭＤＭ２阻害剤、以下に記載されるような（誘導体化された）化合物ヌトリン−３、ヌトリン−２およびヌトリン−１を含む（またはこれに代えて含む）、ならびにそれらの全ての誘導体および類似体、
Figure 2021521112
（リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が、例えば、メトキシ基で、またはヒドロキシル基として接続している場合に誘導体化される）
Figure 2021521112
（リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が、例えば、メトキシ基またはヒドロキシル基で接続している場合に誘導体化される）
Figure 2021521112
（リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が、例えば、メトキシ基を介して、またはヒドロキシル基として接続している場合に誘導体化される）、および
２．トランス−４−ヨード−４’−ボラニル−カルコン
Figure 2021521112
（リンカー基Ｌまたはリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が、例えばヒドロキシ基を介して接続している場合に誘導体化される）。
例示的なＣＬＭ
ネオイミド化合物
一態様では、本記載は、セレブロンの結合および／または阻害に有用な化合物を提供する。特定の実施形態では、本化合物は、以下の化学構造：
Figure 2021521112
Figure 2021521112
からなる群から選択され、式中、
式（ａ）から（ｆ）のＷが、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮ−アルキルの群から選択され、
式（ａ）から（ｆ）のＸが、独立して、Ｏ、ＳおよびＨ２の群から選択され、
式（ａ）から（ｆ）のＹが、独立して、ＣＨ２、−Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘタアリール、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、ＯおよびＳの群から選択され、
式（ａ）から（ｆ）のＺが、独立して、Ｏ、ＳまたはＨ２の群から選択され、但し、ＸおよびＺが、両方ともＨ２であることはできず、
式（ａ）から（ｆ）のＧおよびＧ’が、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、Ｒ’で任意に置換されたＣＨ２−ヘテロシクリル、およびＲ’で任意に置換されたベンジルの群から選択され、
式（ａ）から（ｆ）のＱ１〜Ｑ４が、Ｒ’、ＮまたはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換された炭素Ｃを表し、
式（ａ）から（ｆ）の式Ａが、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ＣｌおよびＦの群から選択され、
式（ａ）から（ｆ）のＲは、限定されないが、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”−、（−ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、−アリール、−ヘタアリール、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’）Ｒ”、−ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、−ＣＣＲ’、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ−Ｒ’）Ｒ”、−ＳＦ５および−ＯＣＦ３を含み、
式（ａ）から（ｆ）のＲ’およびＲ”が、独立して、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ヘテロシクリルから選択され、それらの各々が、任意に置換されており、
式（ａ）から（ｆ）のｎ’が、１〜１０（例えば、１〜４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の整数であり、
式（ａ）から（ｆ）の
Figure 2021521112
は、立体特異性（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異性であってもよい結合を表し、
式（ａ）から（ｆ）のＲｎは、１〜４個の独立して選択された官能基または原子、例えば、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−アルキル−アリール（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル−アリール）、アリール（例えば、Ｃ５−Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシを含む。
例示的なＣＬＭ
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＣＬＭは、以下の群から選択される化学構造を含み、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
式中、
式（ａ）から（ｆ）のＷが、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮ−アルキルの群から選択され、
式（ａ）から（ｆ）のＸが、独立して、Ｏ、ＳおよびＨ２の群から選択され、
式（ａ）から（ｆ）のＹが、独立して、ＣＨ２、−Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘタアリール、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、ＯおよびＳの群から選択され、
式（ａ）から（ｆ）のＺが、独立して、Ｏ、ＳまたはＨ２の群から選択され、但し、ＸおよびＺが、両方ともＨ２であることはできず、
式（ａ）から（ｆ）のＧおよびＧ’が、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、Ｒ’で任意に置換されたＣＨ２−ヘテロシクリル、およびＲ’で任意に置換されたベンジルの群から選択され、
式（ａ）から（ｆ）のＱ１〜Ｑ４が、Ｒ’、ＮまたはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換された炭素Ｃを表し、
式（ａ）から（ｆ）のＡが、独立して、Ｈ、アルキル（直鎖、分枝鎖、任意に置換されたもの）、シクロアルキル、ＣｌおよびＦの群から選択され、
式（ａ）から（ｆ）のＲは、限定されないが、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”−、（−ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、−アリール、−ヘタアリール、−アルキル、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−ＯＰ
（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’）Ｒ”、−ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、−ＣＣＲ’、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ−Ｒ’）Ｒ”、−ＳＦ５および−ＯＣＦ３を含み、
式（ａ）から（ｆ）のＲ’およびＲ”が、独立して、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ヘテロシクリルから選択され、それらの各々が、任意に置換されており、
式（ａ）から（ｆ）のｎが、１〜１０（例えば、１〜４、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の整数であり、
式（ａ）から（ｆ）の
Figure 2021521112
は、立体特異性（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異性であってもよい結合を表し、
式（ａ）から（ｆ）のＲｎは、１〜４個の独立して選択された官能基または原子、例えば、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−アルキル−アリール（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル−アリール）、アリール（例えば、Ｃ５−Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシを含み、場合により、これらの１つが、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）またはこれらの組み合わせに共有結合するように修飾される。
本明細書に記載される特定の実施形態では、ＣＬＭまたはＵＬＭは、以下の群から選択される化学構造を含み、
Figure 2021521112
式中、
式（ｇ）のＷが、独立して、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、ＮＨおよびＮ−アルキルの群から選択され、
式（ｇ）のＲが、独立して、Ｈ、メチル、または任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖アルキル（例えば、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択され、
式（ｇ）の
Figure 2021521112
は、立体特異性（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異性であってもよい結合を表し、
式（ｇ）のＲｎは、１〜４個の独立して選択された官能基または原子、例えば、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−アルキル−アリール（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル−アリール）、アリール（例えば、Ｃ５−Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシを含み、場合により、これらの１つが、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）またはこれらの組み合わせに共有結合するように修飾される。
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、式（ａ）から（ｇ）のＷ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ’、Ｒ、Ｒ’、Ｒ”、Ｑ１〜Ｑ４、ＡおよびＲｎは、独立して、リンカーおよび／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＣＬＭまたはＣＬＭ’基に接続しているリンカーに共有結合することができる。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、Ｒｎは、１〜４個の独立して選択された官能基または原子、例えば、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−アルキル−アリール（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル−アリール）、アリール（例えば、Ｃ５−Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシを含み、場合により、これらの１つが、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）またはこれらの組み合わせに共有結合するように修飾される。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれにおいても、Ｒｎは、１〜４個の官能基または原子、例えば、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミン、アミド、またはカルボキシを含み、場合により、これらの１つが、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）またはこれらの組み合わせに共有結合するように修飾される。
より具体的には、ＣＬＭの非限定的な例としては、以下に示されるもの、ならびに以下の分子に示される異なる特徴のうちの１つ以上の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙げられる。
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
本明細書に記載される化合物のいずれにおいても、ＣＬＭは、以下の群：
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
から選択される化学構造を含み、式中、
Ｗが、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、各々独立して、Ｒ’、ＮまたはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換された炭素ＣまたはＮを表し、
Ｒ１が、存在しないか、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ＝Ｏから選択され、
Ｒ２が、存在しないか、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルコキシル）から選択され、
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、置換アルキルから選択され、
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３であり、
Ｘが、Ｃ、ＣＨ、Ｃ＝ＯまたはＮであり、
Ｘ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、アミン、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１−Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシル）、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、任意に置換されたフェニルから選択され、
ｎが、０〜４であり、
Figure 2021521112
が、単結合または二重結合であり、
ＣＬＭが、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ’）、またはこれらの組み合わせに共有結合する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭまたはＣＬＭ’が、Ｒ基（例えば、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ’）、Ｗ、ＸまたはＱ基（例えば、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４またはＱ５）を介して、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、またはこれらの組み合わせに共有結合している。
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、ＣＬＭまたはＣＬＭ’が、Ｗ、Ｘ、Ｒ
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５を介して、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、またはこれらの組み合わせに共有結合している。
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５が、独立して、リンカーおよび／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭまたはＣＬＭ’基に接続するリンカーに共有結合することができる。
より具体的には、ＣＬＭの非限定的な例としては、以下に示されるもの、ならびに以下の化合物の１つ以上の特徴を組み合わせることから生じる「ハイブリッド」分子または化合物が挙げられ、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
式中、
Ｗが、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮ−アルキルの群から選択され、
Ｒ１が、存在しないか、Ｈ、ＣＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキルの群から選択され、
Ｒ２が、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシから選択され、
Ｒ４が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ５が、Ｈまたはハロであり、
Ｒ６が、Ｈまたはハロであり、
ＣＬＭのＲが、Ｈであり、
Ｒ’は、Ｈであるか、またはＰＴＭ、ＰＴＭ’、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、ＣＬＭ’の接続点であり、
Ｑ１およびＱ２が、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される基で置換されたＣまたはＮであり、
Figure 2021521112
が、単結合または二重結合であり、
Ｒｎは、官能基または原子を含む。
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲｎは、独立して、リンカーおよび／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭまたはＣＬＭ’基に接続するリンカーに共有結合することができる。
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲｎは、独立して、リンカーおよび／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭまたはＣＬＭ’基に接続するリンカーに共有結合することができる。
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＲｎは、独立して、リンカーおよび／または１つ以上のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭまたはＣＬＭ’基に接続するリンカーに共有結合することができる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｒｎは、リンカー基（Ｌ）、ＰＴＭ、ＵＬＭ、ＣＬＭと同じ化学構造を有する第２のＣＬＭ、ＣＬＭ’、第２のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせに共有結合するように修飾される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭは、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
から選択され、式中、Ｒ’がハロゲンであり、Ｒ１が、本明細書に記載される任意の態様または実施形態に記載される通りである。
特定の場合に、「ＣＬＭ」は、セレブロンＥ３リガーゼに結合するイミドであってもよい。これらのイミドおよびリンカー接続点は、限定されないが、以下の構造であってもよい。
Figure 2021521112
例示的なＶＬＭ
本明細書に記載される化合物のある特定の実施形態では、ＵＬＭは、ＶＬＭであり、かつ以下のＵＬＭ−ａ群から選択される化学構造を含み、
Figure 2021521112
式中、
破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭもしくはＶＬＭもしくはＭＬＭもしくはＩＬＭもしくはＣＬＭ（すなわち、ＵＬＭ’もしくはＶＬＭ’もしくはＣＬＭ’もしくはＩＬＭ’もしくはＭＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭ、ＵＬＭ’、もしくはＶＬＭ’もしくはＣＬＭ’もしくはＩＬＭ’もしくはＭＬＭ’をリンカーの他方の端部に結合させる化学リンカー部分の結合を示し、
式ＵＬＭ−ａのＸ１、Ｘ２は、各々独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ３、ＣＲＹ３ＲＹ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２の群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＲＹ３、ＲＹ４は、各々独立して、Ｈ、１つ以上のハロで任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、任意に置換された（例えば、０〜３個のＲＰ基で任意に置換された）Ｃ１−６アルコキシルからなる群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＲＰは、各々独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ＝Ｏの群から選択される、０、１、２、または３個の基であり、
式ＵＬＭ−ａのＷ３は、任意に置換されたＴ、任意に置換された−Ｔ−Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）Ｘ３、任意に置換された−Ｔ−Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）、任意に置換された−Ｔ−アリール、任意に置換された−Ｔ−ヘテロアリール、任意に置換されたＴ−ビヘテロアリール、任意に置換された−Ｔ−ヘテロシクリル、任意に置換された−Ｔ−ビヘテロシクリル、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−アリール、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロアリール、または任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロシクリルの群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＸ３は、Ｃ＝Ｏ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂであり、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂの各々は、独立して、Ｈ、１つ以上のハロまたは−ＯＨ基で任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＲＹ３Ｃ＝Ｏ、ＲＹ３Ｃ＝Ｓ、ＲＹ３ＳＯ、ＲＹ３ＳＯ２、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｓ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯおよびＮ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ２からなる群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＴは、任意に置換されたアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−基の群から選択され、式中、メチレン基の各々が、ハロゲン、メチル、１つ以上のハロゲンで任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１ａ、またはＮＲ１Ｒ１ａの群から選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１とＲ１ａは接続して、任意に置換されたヘテロシクリル、または−ＯＨ基または任意に置換されたアミノ酸側鎖を形成し、
式ＵＬＭ−ａのＷ４は、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−アリールであり、式中、アリール基は、任意に置換された５〜６員ヘテロアリール、または任意に置換されたアリール、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロ環であり得、式中、−ＮＲ１はＸ２に共有結合し、Ｒ１はＨまたはＣＨ３、好ましくはＨであり、
ｎは０〜６、多くの場合、０、１、２、または３、好ましくは０または１である。
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、Ｔは、任意に置換されたアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−基の群から選択され、式中、メチレン基の各々は、ハロゲン、メチル、任意に置換されたアルコキシ、１個以上のハロゲンで任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１ａ、またはＮＲ１Ｒ１ａの群から選択される
１個または２個の置換基で任意に置換されるか、あるいはＲ１およびＲ１ａは、結合されて、任意に置換されたヘテロ環、または−ＯＨ基、または任意に置換されたアミノ酸側鎖を形成し、ｎは、０〜６、多くの場合０、１、２、または３、好ましくは０または１である。
特定の実施形態では、式ＵＬＭ−ａのＷ４が、
Figure 2021521112
であり、Ｗ５が、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された５〜１０員環ヘテロアリール（例えば、１個以上の［１、２、３、４、または５個の］ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシで任意に置換されている）であり、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂが、各々独立して、Ｈ、ハロアルキル、または任意に置換されたアルキルの群から選択される。
実施形態のいずれかでは、式ＵＬＭ−ａのＷ５が、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５〜１０員環ヘテロアリール（例えば、Ｗ５が、１つ以上［例えば、１、２、３、４または５個の］ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシで任意に置換される）の群から選択され、
式ＵＬＭ−ａのＲ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロヘテロアルキルの群から選択される。
追加の実施形態では、本開示における使用のためのＷ４置換基はまた、本明細書に開示される特定の化合物中に見出されるＷ４置換基を特異的に含む（かつ、開示される特定の化合物に限定されない）。これらのＷ４置換基の各々は、本明細書にも開示される任意の数のＷ３置換基と併せて使用され得る。
ある特定の追加の実施形態では、ＵＬＭ−ａは、ピロリジン部分中の０〜３個のＲＰ基によって任意に置換される。各ＲＰは、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ＝Ｏである。
本明細書に記載される実施形態のいずれかでは、式ＵＬＭ−ａのＷ３、Ｗ４は、独立して、１つ以上のＰＴＭ基に結合しているリンカーに共有結合することができ、
式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の接続部位を示す。
ある特定の実施形態では、ＵＬＭは、ＶＨＬであり、かつ以下の構造によって表され、
Figure 2021521112
式中、
式ＵＬＭ−ｂのＷ３が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または
Figure 2021521112
の群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＲ９およびＲ１０が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、もしくはハロアルキルであるか、またはＲ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子が、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
式ＵＬＭ−ｂのＲ１１が、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、
Figure 2021521112
の群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＲ１２が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルの群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＲ１３が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意に置換されたアラルキルの群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＲ１４ａ、Ｒ１４ｂが、各々独立して、Ｈ、ハロアルキル、または任意に置換されたアルキルの群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＷ５が、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５〜１０員環ヘテロアリール（例えば、Ｗ５が、１つ以上［例えば、１、２、３、４または５個の］ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシで任意に置換される）の群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのＲ１５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはシクロヘテロアルキル（各々は任意に置換された）の群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂの各Ｒ１６が、独立して、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシの群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのｏが、０、１、２、３、または４であり、
式ＵＬＭ−ｂのＲ１８が、独立して、Ｈ、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはリンカーの群から選択され、
式ＵＬＭ−ｂのｐが、０、１、２、３、または４であり、式中、破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
ある特定の実施形態では、式ＵＬＭ−ｂのＲ１５は、
Figure 2021521112
であり、式中、Ｒ１７は、Ｈ、ハロ、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−６アルケニル、およびＣ１−６ハロアルキルであり、Ｘａは、ＳまたはＯである。
ある特定の実施形態では、式ＵＬＭ−ｂのＲ１７は、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルの群から選択される。
ある特定の追加の実施形態では、式ＵＬＭ−ｂのＲ１５は、以下からなる群から選択される。
Figure 2021521112
Figure 2021521112
ある特定の実施形態では、式ＵＬＭ−ｂのＲ１１は、以下からなる群から選択される。
Figure 2021521112
Figure 2021521112
特定の実施形態では、ＵＬＭは、以下の群から選択される化学構造を有し、
Figure 2021521112
式中、
ＵＬＭ−ｃ、ＵＬＭ−ｄおよびＵＬＭ−ｅのＲ１が、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
ＵＬＭ−ｃ、ＵＬＭ−ｄおよびＵＬＭ−ｅのＲ１４ａが、Ｈ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
ＵＬＭ−ｃ、ＵＬＭ−ｄおよびＵＬＭ−ｅのＲ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換された任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
ＵＬＭ−ｃ、ＵＬＭ−ｄおよびＵＬＭ−ｅのＸが、Ｃ、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
ＵＬＭ−ｃ、ＵＬＭ−ｄおよびＵＬＭ−ｅのＲ３が、存在しないか、または任意に置換された５員環もしくは６員環のヘテロアリールであり、
破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の接続部位を示す。
ある特定の実施形態では、ＵＬＭは、以下の化学構造に従う基を含み、
Figure 2021521112
式中、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１４ａが、Ｈ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ９が、Ｈであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１０が、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロへキシルであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１１が、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
または任意に置換されたヘテロアリールであり、
式ＵＬＭ−ｆのｐが、０、１、２、３、または４であり、
式ＵＬＭ−ｆの各Ｒ１８が、独立して、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはリンカーであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１２が、Ｈ、Ｃ＝Ｏであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１３が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意に置換されたアラルキルであり、
式ＵＬＭ−ｆのＲ１５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、
Figure 2021521112
であり、
式中、式ＵＬＭ−ｆの破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
ある特定の実施形態では、ＵＬＭは、以下の構造から選択され、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
式中、ｎは、０または１である。
ある特定の実施形態では、ＵＬＭは、以下の構造から選択され、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
式中、ＵＬＭ−ａ１〜ＵＬＭ−ａ１５、ＵＬＭ−ｂ１〜ＵＬＭ−ｂ１２、ＵＬＭ−ｃ１〜ＵＬＭ−ｃ１５、およびＵＬＭ−ｄ１〜ＵＬＭ−ｄ９中のフェニル環が、フッ素、低級アルキル、およびアルコキシ基で任意に置換され、式中、破線が、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の結合部位を示す。
一実施形態では、ＵＬＭ−ａ１〜ＵＬＭ−ａ１５、ＵＬＭ−ｂ１〜ＵＬＭ−ｂ１２、Ｕ
ＬＭ−ｃ１〜ＵＬＭ−ｃ１５、およびＵＬＭ−ｄ１〜ＵＬＭ−ｄ９中のフェニル環をエステルとして官能化して、プロドラッグの一部にすることができる。
ある特定の実施形態では、ＵＬＭ−ａ１〜ＵＬＭ−ａ１５、ＵＬＭ−ｂ１〜ＵＬＭ−ｂ１２、ＵＬＭ−ｃ１〜ＵＬＭ−ｃ１５、およびＵＬＭ−ｄ１〜ＵＬＭ−ｄ９のピロリジン環上のヒドロキシル基は、それぞれ、エステル結合プロドラッグ部分を含む。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかでは、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基、
Figure 2021521112
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＵＬＭ−ｇのＲ１’は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＯＨ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＳＨ、任意に置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、エポキシド部分ＷＣＯＣＷを含有し、各Ｗが独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基である、任意に置換された（ＣＨ２）ｎ−ＷＣＯＣＷ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、任意に置換された−（ＯＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、任意に置換された−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、任意に置換された−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、任意に置換された−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、任意に置換された−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、任意に置換された−ＳＯ２ＲＳ、任意に置換されたＳ（Ｏ）ＲＳ、ＮＯ２、ＣＮ、またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦまたはＣｌ）であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ１およびＲ２が、各々独立して、Ｈ、または１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基（好ましくは、フッ素）で任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇのＲＳが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、任意に置換されたアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロ環基、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ１Ｒ２基であり、
ＵＬＭ−ｇのＸおよびＸ’が、各々独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり（好ましくは、ＸおよびＸ’が、両方ともＣ＝Ｏであり）、
ＵＬＭ−ｇのＲ２’は、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗアルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗＮＲ１ＮＲ２Ｎ基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ１（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−アリール−ヘテロアリール、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、または任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ１（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、任意に置換された−ＸＲ２’−アルキル基、任意に置換された−ＸＲ２’−アリール基、任意に置換された−ＸＲ２’−ヘテロアリール基、任意に置換された−ＸＲ２’−ヘテロ環基、任意に置換されたものであり、
ＵＬＭ−ｇのＲ３’は、任意に置換されたアルキル、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリールまたは任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−アリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−ヘテロアリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−ヘテロ環基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−アリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−ヘテロアリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−ヘテロ環基、任意に置換された−ＸＲ３’−アルキル基、任意に置換された−ＸＲ３’−アリール基、任意に置換された−ＸＲ３’−ヘテロアリール基、任意に置換された−ＸＲ３’−ヘテロ環基、
ＵＬＭ−ｇのＲ１ＮおよびＲ２Ｎが、各々独立して、Ｈ、１個もしくは２個のヒドロキシル基および最大３個のハロゲン基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意
に置換された−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環基であり、
ＵＬＭ−ｇのＶが、Ｏ、ＳまたはＮＲ１であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ１が、上述のものと同じであり、
ＵＬＭ−ｇのＲ１およびＲ１’が、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇのＸＲ２’およびＸＲ３’が、各々独立して、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｘｖ）＝ＣＨ（Ｘｖ）−（シスもしくはトランス）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ≡ＣＨ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、式中、Ｘｖが、Ｈ、ハロまたは任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｍが、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｍ’が、独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｎ’が、独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｕが、独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｖが、独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｗが、独立して、０または１であり、
ＰＴＭがＵＬＭ’でない場合、ＵＬＭ−ｇのＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、ＸおよびＸ’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾され、リンカー基を介して前記ＰＴＭ基に共有結合するか、またはＰＴＭがＵＬＭ’である場合、ＵＬＭおよびＵＬＭ’の各々のＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、ＸおよびＸ’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾され、直接的に、またはリンカー基を介して互いに共有結合する、請求項１〜５のいずれかに記載の二官能性化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかでは、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基であって、
Figure 2021521112
式中、
ＵＬＭ−ｈの各Ｒ１’、Ｒ２’、およびＲ３’が、上記と同じであり、Ｘが、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）基、またはＳ（Ｏ）２基、より好ましくは、Ｃ＝Ｏ基であり、
ＰＴＭがＵＬＭ’でない場合、ＵＬＭ−ｈのＲ１’、Ｒ２’、およびＲ３’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾されて、ＰＴＭ基にさらに共有結合するか、またはＰＴＭがＵＬＭ’である場合、ＵＬＭおよびＵＬＭ’の各々のＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾されて、直接もしくはリンカー基を介して互いに共有結合す
る、基、または
その薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形である。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかでは、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基であって、
Figure 2021521112
式中、
ＰＴＭがＵＬＭ’でない場合、ＵＬＭ−ＩのＲ１’、Ｒ２’、およびＲ３’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾されて、ＰＴＭ基にさらに共有結合するか、またはＰＴＭがＵＬＭ’である場合、ＵＬＭおよびＵＬＭ’の各々のＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾されて、直接もしくはリンカー基を介して互いに共有結合する、基、または
その薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形である。
本開示のさらなる好ましい態様では、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ１’は、好ましくは、ヒドロキシル基、または化合物が活性化合物のプロドラッグ形態を表すようにヒドロキシルもしくはカルボン酸基に代謝され得る基である。例示的な好ましいＲ１’基としては、例えば、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）が挙げられ、式中、ｎが、０または１である。Ｒ１’が、カルボン酸基、ヒドロキシル基、もしくはアミン基であるか、またはそれらを含有する場合、ヒドロキシル基、カルボン酸基、またはアミン（それらの各々が、任意に置換され得る）はさらに化学的に修飾されて、ＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）が結合されるリンカー基への共有結合を提供し得る。
ＵＬＭ−ｇおよびＵＬＭ−ｈのＸおよびＸ’は、存在する場合、好ましくは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）基、またはＳ（Ｏ）２基、より好ましくは、Ｃ＝Ｏ基である。
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ２’は、好ましくは、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−アリール（例えば、任意に置換されたＮＨ−Ｔ−アリールもしくは任意に置換されたＮ（ＣＨ３）−Ｔ−アリール）、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロアリール基（例えば、任意に置換されたＮＨ−Ｔ−ヘテロアリールもしくは任意に置換されたＮ（ＣＨ３）−Ｔ−ヘテロアリール）、または任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロシクリル（例えば、
任意に置換されたＮＨ−Ｔ−ヘテロシクリルもしくは任意に置換されたＮ（ＣＨ３）−Ｔ−ヘテロシクリル）であり、式中、Ｒ１はＨまたはＣＨ３、好ましくはＨであり、Ｔは、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−基であり、メチレン基の各々は、好ましくは、ハロゲン、本明細書に別途記載されるアミノ酸側鎖、またはＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくは任意に置換され得る１個もしくは２個のメチル基から選択される１個または２個の置換基で任意に置換され得、ｎは、０〜６、多くの場合０、１、２、または３、好ましくは０または１である。あるいは、Ｔはまた、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−基、ａ−（ＯＣＨ２）ｎ−基、ａ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−基、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−基であり得、それらのすべての基は任意に置換されている。
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ２’のための好ましいアリール基としては、任意に置換されたフェニル基またはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、式中、フェニルまたはナフチル基が、リンカー基を有するＰＴＭ（ＵＬＭ’基を含む）に連結され、および／または任意にハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン、モノアルキル、もしくはジアルキルアミン（好ましくはジメチルアミン）、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、またはＣＮ基（それらの各々が、フェニル環のオーソ、メタ、および／またはパラ位置、好ましくはパラ位置で置換され得る）で任意に置換され、任意に置換されたフェニル基（フェニル基自体が、リンカー基を有するＵＬＭ’を含むＰＴＭ基に任意に連結されている）、および／またはＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、もしくはＣＮ基のうちの少なくとも１つで（フェニル環のオーソ、メタ、および／またはパラ位置、好ましくはパラ位置で）置換され、任意に置換され得るナフチル基、任意に置換されたヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む任意に置換されたイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意に置換されたオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意に置換されたチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む任意に置換されたイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意に置換されたピロール、メチルイミダゾールを含む任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、任意に置換されたオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意に置換された置換ジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む任意に置換されたトリアゾール基、ハロ（好ましくは、Ｆ）を含む任意に置換されたピリジン基、もしくはメチル置換ピリジン基、またはオキサピリジン基（ピリジン基が酸素によってフェニル基に結合されている場合）、任意に置換されたフラン、任意に置換されたベンゾフラン、任意に置換されたジヒドロベンゾフラン、任意に置換されたインドール、インドリジン、またはアザインドリジン（２、３、または４−アザインドリジン）、任意に置換されたキノリン、以下の化学構造に従う任意に置換された基であり、
Figure 2021521112
式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたフェニル基、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロ環、好ましくは、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（各々が、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌ）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール（フェニルまたはナプチル）、ヘテロアリール、もしくはヘテロ環基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、もしくは６（好ましくは０または１）、または任意に置換されたヘテロ環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジン、もしくはモルホリン（それらの基の各々が、置換された場合、好ましくはメチルまたはハロ（Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）で置換され、それらの基の各々が、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に結合し得る。
ある特定の好ましい態様では、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの
Figure 2021521112
は、
Figure 2021521112
基であり、
式中、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯおよびｎが、上記と同じである。
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ２’のための好ましいヘテロアリール基としては、任意に置換されたキノリン（これはファーマコフォアに結合し得るか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意に置換されたインドール、任意に置換されたインドリジン、任意に置換されたアザインドリジン、任意に置換されたベンゾフラン（任意に置換されたベンゾフランを含む）、任意に置換されたイソキサゾール、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたイソチアゾール、任意に置換されたチオフェン、任意に置換されたピリジン（２−、３、または４−ピリジン）、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたピロール、任意に置換されたジアゾール、任意に置換されたトリアゾール、テトラゾール、任意に置換されたオキシイミダゾール、または以下の化学構造に従う基が挙げられ、
Figure 2021521112
式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロ環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、それらの基の各々が、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結され得る。
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ２’のための好ましいヘテロ環基としては、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリ
ジン、モルホリン、オキサンまたはチアンが挙げられ、それらの基の各々は、任意に置換され得るか、または以下の化学構造に従う基であり得る。
Figure 2021521112
好ましくは、
Figure 2021521112
基であり、
式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、もしくは６（多くの場合、０または１）であり、それらの基の各々が、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結し得る。
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの好ましいＲ２’置換基はまた、本明細書に開示される特定された化合物（本明細書およびそれに添付される図面において開示される特定の化合物を含む）中に見出されるＲ２’置換基を特異的に（かつ開示される特定の化合物に限定することなく）含む。これらのＲ２’置換基の各々は、本明細書にも開示される任意の数のＲ３’置換基と併せて使用され得る。
ＵＬＭ−ｇからＵＬＭ−ｉのＲ３’は、好ましくは、任意に置換されたＴ−アリール、任意に置換されたＴ−ヘテロアリール、任意に置換されたＴ−ヘテロシクリル、任意に置換されたＮＲ１−Ｔ−アリール（例えば、任意に置換されたＮＨ−Ｔ−アリール、任意に置換されたＮ（ＣＨ３）−Ｔ−アリール、または任意に置換されたＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｔ−アリール）、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＮＨ−Ｔ−ヘテロアリール、任意に置換されたＮ（ＣＨ３）−Ｔ−アリール、または任意に置換されたＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｔ−ヘテロアリール）、または任意に置換されたＮＲ１−Ｔ−ヘテロシクリル（例えば、任意に置換されたＮＨ−Ｔ−ヘテロシクリル、任意に置換されたＮ（ＣＨ３）−Ｔ−ヘテロシクリル、または任意に置換されたＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−Ｔ−ヘテロシクリル）であり、式中、Ｒ１が、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくはＨまたはＣＨ３であり、Ｔが、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−基であり、メチレン基のそれぞれ１つは、１個または２個の置換基で任意に
置換されてもよく、好ましくは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、または本明細書に別途記載されるアミノ酸の側鎖、好ましくは任意に置換され得るメチルから選択される置換基で置換されてもよく、ｎは、０〜６、多くの場合０、１、２、または３、好ましくは０または１である。あるいは、Ｔはまた、−（ＣＨ２Ｏ）ｎ−基、−（ＯＣＨ２）ｎ−基、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−基、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−基であってもよく、それらの基の各々は任意に置換されている。
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ３’のための好ましいアリール基としては、任意に置換されたフェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基が挙げられ、フェニルまたはナフチル基は、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結され、かつ／あるいはハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン、モノアルキル−もしくはジアルキルアミン（好ましくはジメチルアミン）、アミド基（好ましくは−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２基（式中、ｍ、Ｒ１、およびＲ２が、上記と同じである））、ハロ（多くの場合、ＦまたはＣｌ）、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、またはＳ（Ｏ）２ＲＳ基（ＲＳが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基、または−（ＣＨ２）ｍ（Ｒ″）２基である）で任意に置換され、それらの各々は、フェニル環上のオーソ、メタ、および／もしくはパラ位置（好ましくはパラ位置）で置換され得るか、またはアリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリール、もしくはヘテロ環であり得る。好ましくは、該置換フェニル基は、任意に置換されたフェニル基（すなわち、置換フェニル基自体が、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、またはＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に結合されているリンカー基のうちの少なくとも１つで置換され、この置換が、フェニル環のオーソ、メタ、および／またはパラ位置、好ましくはパラ位置において起こる）、上記ようなものを含む任意に置換され得るナフチル基、任意に置換されたヘテロアリール（好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む任意に置換されたイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む任意に置換されたオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む任意に置換されたチアゾール、メチル置換ピロールを含む任意に置換されたピロール、メチルイミダゾールを含む任意に置換されたイミダゾール、ベンジルイミダゾールもしくはメトキシベンジルイミダゾール、オキシイミダゾールもしくはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む任意に置換されたジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む任意に置換されたトリアゾール基、ハロ−（好ましくは、Ｆ）もしくはメチル置換ピリジン基を含むピリジン基、またはオキサピリジン基（ここで、ピリジン基は、酸素によってフェニル基に結合されている）、または任意に置換されたヘテロ環（テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドラキノリン、オキサン、またはチアンである。アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環基の各々は、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結され得る。
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ３’のための好ましいヘテロアリール基としては、任意に置換されたキノリン（これはファーマコフォアに結合し得るか、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換され得る）、任意に置換されたインドール（ジヒドロインドールを含む）、任意に置換されたインドリジン、任意に置換されたアザインドリジン（２、３、または４−アザインドリジン）、任意に置換されたベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾキソフラン、任意に置換されたイミダゾール、任意に置換されたイソキサゾール、任意に置換されたオキサゾール（好ましくはメチル置換）、任意に置換されたジアゾール、任意に置換されたトリアゾール、テトラゾール、任意に置換されたベンゾフラン、任意に置換されたチオフェン、任意に置換されたチアゾール（好ましくはメチルおよび／またはチオール置換）、任意に置換されたイソチアゾール、任意に置換されたトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または任意に置換された−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換された１，２，３−トリアゾール）、任意に置換されたピリジン（２−、３、または４−ピリジン）、または以下の化学構造に従う基が挙げられ、
Figure 2021521112
式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロ環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）である。該ヘテロアリール基の各々は、リンカーを介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結／結合され得る。
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ３’のための好ましいヘテロ環基としては、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テ
トラヒドロチオフェン、オキサンおよびチアンが挙げられ、それらの各々は、任意に置換され得るか、または以下の化学構造に従う基であり得る。
Figure 2021521112
、好ましくは、
Figure 2021521112
基であり、
式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（各々が、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌ）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール（フェニルまたはナプチル）、ヘテロアリール、もしくはヘテロ環基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎが、０、１、２、３、４、５、もしくは６（好ましくは０または１）であり、該ヘテロ環基の各々が、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結／結合し得る。
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの好ましいＲ３’置換基はまた、本明細書に開示される特定された化合物（本明細書およびそれに添付される図面において開示される特定の化合物を含む）中に見出されるＲ３’置換基を特異的に（かつ開示される特定の化合物に限定することなく）含む。これらのＲ３’置換基の各々は、本明細書にも開示される任意の数のＲ２’置換基と併せて使用され得る。
ある特定の代替的な好ましい実施形態では、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ２’は、任意に置換された−ＮＲ１−ＸＲ２’−アルキル基、−ＮＲ１−ＸＲ２’−アリール基、任意に置換された−ＮＲ１−ＸＲ２’−ＨＥＴ、任意に置換された−ＮＲ１−ＸＲ２’−アリール−ＨＥＴ、または任意に置換された−ＮＲ１−ＸＲ２’−ＨＥＴ−アリールであり、式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ１が、Ｈ、またはＣ１−Ｃ３アルキル基（好ましくはＨ
）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＸＲ２’が、任意に置換された−ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｘｖ）＝ＣＨ（Ｘｖ）−（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ≡ＣＨ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＸｖが、Ｈ、ハロ、または１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのアルキルが、任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル）基（ある特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合、ＣｌまたはＢｒで末端キャップされる）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのアリールが、任意に置換されたフェニルまたはナフチル基（好ましくは、フェニル基）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＨＥＴが、任意に置換されたオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換されている場合、各々が好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換されている）、または以下の化学構造に従う基であり、
Figure 2021521112
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル
）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロ環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）である。
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（各々が、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌ）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール（フェニルまたはナプチル）、ヘテロアリール、もしくはヘテロ環基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、または６（好ましくは０または１）である。
該基の各々は、リンカーを介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結／結合され得る。
本開示のある特定の代替的な好ましい実施形態では、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ３’は、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−ＲＳ３’基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−ＲＳ３’基、任意に置換された−ＸＲ３’−アルキル基、任意に置換された−ＸＲ３’−アリール基、任意に置換された−ＸＲ３’−ＨＥＴ基、任意に置換された−ＸＲ３’−アリール−ＨＥＴ基、または任意に置換された−ＸＲ３’−ＨＥＴ−アリール基であり、
式中、
ＲＳ３’が、任意に置換されたアルキル基（Ｃ１−Ｃ１０、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換されたアリール基、またはＨＥＴ基であり、
Ｒ１’が、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基（好ましくはＨ）であり、
Ｖが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１’であり、
ＸＲ３’が、−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、−ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｘｖ）＝ＣＨ（Ｘｖ）−（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）、−ＣＨ２）ｎ−ＣＨ≡ＣＨ−、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、すべてが任意に置換され、
Ｘｖが、Ｈ、ハロ、または１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基で任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
アルキルが、任意に置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル）基（ある特定の好ましい実施形態では、アルキル基は、ハロ基、多くの場合、Ｃｌまた
はＢｒで末端キャップされる）であり、
アリールが、任意に置換されたフェニルまたはナプチル基（好ましくは、フェニル基）であり、
ＨＥＴが、任意に置換されたオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換されている場合、各々が好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換されている）、または以下の化学構造に従う基であり、
Figure 2021521112
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロ環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）である。
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（各々が、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌ）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール（フェニルまたはナプチル）、ヘテロアリール、もしくはヘテロ環基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、または６（好ましくは０または１）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｍ’が、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎ’が、０または１であり、
式中、該化合物、好ましくはアルキル、アリール、またはＨｅｔ基の各々が、リンカーを介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結／結合されている。
代替的な実施形態では、ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲ３’は、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＨＥＴ、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＨＥＴであり、
式中、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの該アリールが、１個または２個の置換基で任意に置換されたフェニルであり、該置換基（複数可）が、好ましくは、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（それ自体がさらにＣＮで任意に置換されている）、ハロ（最大３個のハロ基）、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミン、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミンから選択され、アミン上のアルキル基が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基で任意に置換されているか、あるいは
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの該アリール基が、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アミン、モノ−またはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミンで置換され、アミン上のアルキル基が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基で任意に置換され、ＣＮ、ＮＯ２、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｍ’−ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｍ’−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、−（Ｖ）ｍ’−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＲＰＥＧ基であって、式中、Ｖが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１’であり、Ｒ１’が、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基（好ましくはＨ）であり、ＲＰＥＧが、Ｈ、または任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基（カルボキシル基で任意に置換されることを含む）であるか、あるいは
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの該アリール基が、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロ
リジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される、ヘテロアリールを含むヘテロ環で任意に置換されているか、（置換されている場合、各々が好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換されている）、または以下の化学構造に従う基であり、
Figure 2021521112
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロ環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキ
シル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）である。
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（各々が、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基で置換され、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌ）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群から選択される任意に置換されたアリール（フェニルまたはナプチル）、ヘテロアリール、もしくはヘテロ環基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＨＥＴが、好ましくはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリンであり、（各々が好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはＦまたはＣｌで置換されている）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、または以下の化学構造に従う基であり、
Figure 2021521112
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＳｃが、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＳＳが、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣ
ｌ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＵＲＥが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が、１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で任意に置換されるか、または任意に置換されたヘテロ環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、それらの各々が、任意に置換され、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＹＣが、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣが、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル（例えば、ＣＦ３）、任意に置換された（好ましくは１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロ基で置換された）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、または任意に置換されたアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、式中、Ｒａが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）である。
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯが、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意に置換されたアリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロ環基であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉのＲＰＲＯ１およびＲＰＲＯ２が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｍ’が、独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇ〜ＵＬＭ−ｉの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、または６（好ましくは０、または１）であり、
式中、該化合物、好ましくは該アリールまたはＨＥＴ基の各々が、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結／結合されている。
さらに追加の実施形態では、好ましい化合物としては、以下の化学構造に従う化合物であって、
Figure 2021521112
式中、
ＵＬＭ−ｉのＲ１’が、ＯＨ、または患者もしくは対象においてＯＨに代謝される基であり、
ＵＬＭ−ｉのＲ２’が、−ＮＨ−ＣＨ２−アリール−ＨＥＴ（好ましくは、メチル置換
チアゾールに直接結合したフェニル）であり、
ＵＬＭ−ｉのＲ３’が、−ＣＨＲＣＲ３’−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３Ｐ１基または−ＣＨＲＣＲ３’−Ｒ３Ｐ２基であり、
ＵＬＭ−ｉのＲＣＲ３’が、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、
ＵＬＭ−ｉのＲ３Ｐ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル（好ましくはメチル）、任意に置換されたオキセタン基（好ましくはメチル置換）、−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３基（式中、ｎが、１または２（好ましくは２）である）、または
Figure 2021521112
基（エチルエーテル基が、好ましくはフェニル部分上でメタ置換されている）、モルホリノ基（２または３位でカルボニルに結合された）であり、
ＵＬＭ−ｉのＲ３Ｐ２が、
Figure 2021521112
基であり、
ＵＬＭ−ｉのアリールが、フェニルであり、
ＵＬＭ−ｉのＨＥＴが、任意に置換されたチアゾールまたはイソチアゾールであり、
ＵＬＭ−ｉのＲＨＥＴが、Ｈまたはハロ基（好ましくはＨ）である、化合物、
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形が挙げられ、該化合物の各々は、リンカー基を介してＰＴＭ基（ＵＬＭ’基を含む）に任意に連結されている。
ある特定の態様では、ユビキチンＥ３リガーゼ結合部分（ＵＬＭ）を含む二官能性化合物であって、ＵＬＭが、以下の化学構造に従う基であり、
Figure 2021521112
式中、
ＵＬＭ−ｉの各Ｒ５およびＲ６が、独立して、ＯＨ、ＳＨ、もしくは任意に置換されたアルキルであるか、またはＲ５、Ｒ６、およびそれらが結合している炭素原子が、カルボニルを形成し、
ＵＬＭ−ｊのＲ７が、Ｈ、または任意に置換されたアルキルであり、
ＵＬＭ−ｊのＥが、結合、Ｃ＝Ｏ、またはＣ＝Ｓであり、
ＵＬＭ−ｊのＧが、結合、任意に置換されたアルキル、−ＣＯＯＨ、またはＣ＝Ｊであり、
ＵＬＭ−ｊのＪが、ＯまたはＮ−Ｒ８であり、
ＵＬＭ−ｊのＲ８が、Ｈ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたアルコキシであり、
ＵＬＭ−ｊのＭが、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロ環、または
Figure 2021521112
であり、
ＵＬＭ−ｊの各Ｒ９およびＲ１０が、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたチオアルキル、ＵＬＭに結合されたジスルフィド、任意に置換されたヘテロアリール、もしくはハロアルキルであるか、またはＲ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子が、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
ＵＬＭ−ｊのＲ１１が、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、または
Figure 2021521112
であり、
ＵＬＭ−ｊのＲ１２が、Ｈ、または任意に置換されたアルキルであり、
ＵＬＭ−ｊのＲ１３が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意に置換されたアラルキル、任意に置換された（オキソアルキル）カルバメートであり、
ＵＬＭ−ｊの各Ｒ１４が、独立して、Ｈ、ハロアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり、
ＵＬＭ−ｊのＲ１５が、Ｈ、ＣＮ、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルコキシ、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
ＵＬＭ−ｊの各Ｒ１６が、独立して、ハロ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、ＣＮ、または任意に置換されたハロアルコキシであり、
ＵＬＭ−ｊの各Ｒ２５が、独立して、Ｈ、もしくは任意に置換されたアルキルであるか、
または両方のＲ２５基が一緒になって、オキソもしくは任意に置換されたシクロアルキル基を形成することができ、
ＵＬＭ−ｊのＲ２３が、ＨまたはＯＨであり、
ＵＬＭ−ｊのＺ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が、独立して、ＣまたはＮであり、
ＵＬＭ−ｊのｏが、０、１、２、３、または４である、二官能性化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。
ＵＬＭ−ｊのＧが、Ｃ＝Ｊである、ある特定の実施形態では、Ｊは、Ｏであり、Ｒ７は、Ｈであり、各Ｒ１４は、Ｈであり、ｏは、０である。
ＵＬＭ−ｊのＧが、Ｃ＝Ｊである、ある特定の実施形態では、Ｊは、Ｏであり、Ｒ７は、Ｈであり、各Ｒ１４は、Ｈであり、Ｒ１５は、任意に置換されたヘテロアリールであり、ｏは、０である。他の事例では、Ｅは、Ｃ＝Ｏであり、Ｍは、
Figure 2021521112
である。
ＵＬＭ−ｊのＥが、Ｃ＝Ｏである、ある特定の実施形態では、Ｒ１１は、任意に置換されたヘテロ環または
Figure 2021521112
であり、Ｍは、
Figure 2021521112
である。
ＵＬＭ−ｊのＥが、Ｃ＝Ｏである、ある特定の実施形態では、Ｍは
Figure 2021521112
であり、Ｒ１１は
Figure 2021521112
であり、各Ｒ１８は、独立してハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、ｐは、０、１、２、３、または４である。
ある特定の実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基であり、
Figure 2021521112
式中、
ＵＬＭ−ｋのＧが、Ｃ＝Ｊであり、Ｊが、Ｏであり、
ＵＬＭ−ｋのＲ７が、Ｈであり、
ＵＬＭ−ｋの各Ｒ１４が、Ｈであり、
ＵＬＭ−ｋのｏが、０であり、
ＵＬＭ−ｋのＲ１５が、
Figure 2021521112
であり、
ＵＬＭ−ｋのＲ１７が、Ｈ、ハロ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、およびハロアルキルである。
他の事例では、ＵＬＭ−ｋのＲ１７は、アルキル（例えば、メチル）またはシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。
他の実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基であり、
Figure 2021521112
式中、
ＵＬＭ−ｋのＧが、Ｃ＝Ｊであり、Ｊが、Ｏであり、
ＵＬＭ−ｋのＲ７が、Ｈであり、
ＵＬＭ−ｋの各Ｒ１４が、Ｈであり、
ＵＬＭ−ｋのｏが、０であり、
ＵＬＭ−ｋのＲ１５は、以下、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
からなる群から選択され、式中、ＵＬＭ−ｋのＲ３０は、Ｈ、または任意に置換されたアルキルである。
他の実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基であり、
Figure 2021521112
式中、
ＵＬＭ−ｋのＥが、Ｃ＝Ｏであり、
ＵＬＭ−ｋのＭが、
Figure 2021521112
であり、
ＵＬＭ−ｋのＲ１１は、以下、からなる群から選択される。
Figure 2021521112
Figure 2021521112
さらに他の実施形態では、以下の化学構造の化合物であり、
Figure 2021521112
式中、ＵＬＭ−ｋのＥが、Ｃ＝Ｏであり、
ＵＬＭ−ｋのＲ１１が、
Figure 2021521112
であり、
ＵＬＭ−ｋのＭが、
Figure 2021521112
であり、
ＵＬＭ−ｋのｑが、１または２であり、
ＵＬＭ−ｋのＲ２０が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または
Figure 2021521112
であり、
ＵＬＭ−ｋのＲ２１が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
ＵＬＭ−ｋのＲ２２が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、またはハロアルキルである。
本明細書に記載される任意の実施形態では、ＵＬＭ−ｊまたはＵＬＭ−ｋのＲ１１は、以下からなる群から選択される。
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
ある特定の実施形態では、ＵＬＭ−ｊまたはＵＬＭ−ｋのＲ１１は、以下からなる群から選択される。
Figure 2021521112
Figure 2021521112
ある特定の実施形態では、ＵＬＭ（または存在する場合ＵＬＭ’）は、以下の化学構造に従う基であり、
Figure 2021521112
式中、
ＵＬＭ−ｌのＸが、ＯまたはＳであり、
ＵＬＭ−ｌのＹが、Ｈ、メチル、またはエチルであり、
ＵＬＭ−ｌのＲ１７が、Ｈ、メチル、エチル、ヒドキシメチル、またはシクロプロピルであり、
ＵＬＭ−ｌのＭが、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または
Figure 2021521112
であり、
ＵＬＭ−ｌのＲ９が、Ｈであり、
ＵＬＭ−ｌのＲ１０が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたチオアルキル、またはシクロアルキルであり、
ＵＬＭ−ｌのＲ１１が、任意に置換された複素芳香族、任意に置換されたヘテロ環、任意に置換されたアリール、または
Figure 2021521112
であり、
ＵＬＭ−ｌのＲ１２が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
ＵＬＭ−ｌのＲ１３が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意に置換されたアラルキル、任意に置換された（オキソアルキル）カルバメートである。
いくつかの実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基であり、
Figure 2021521112
式中、
ＵＬＭ−ｍのＹが、Ｈ、メチオール、またはエチルであり、
ＵＬＭ−ｍのＲ９が、Ｈであり、
Ｒ１０が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロペンチル、またはシクロへキシルであり、
ＵＬＭ−ｍのＲ１１が、任意に置換されたアミド、任意に置換されたイソインドリノン、任意に置換されたイソキサゾール、任意に置換されたヘテロ環である。
本開示の他の好ましい実施形態では、ＵＬＭ、および存在する場合ＵＬＭ’は、各々独立して、以下の化学構造に従う基、
Figure 2021521112
式中、
ＵＬＭ−ｎのＲ１７が、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
ＵＬＭ−ｎのＲ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、上記に定義されるとおりである。他の事例では、Ｒ９は、Ｈであり、
ＵＬＭ−ｎのＲ１０が、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキル（好ましくは、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）である。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかでは、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合ＵＬＭ’）は、その薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、または多形であり得る。加えて、本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかでは、本明細書に記載されるＵＬＭ（または存在する場合ＵＬＭ’）は、結合を介して直接、または化学リンカーによって、ＰＴＭに結合され得る。
本開示のある特定の態様では、ＵＬＭ部分は、以下からなる群から選択され、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
式中、ＶＬＭは、本明細書に記載されるリンカーを介して、任意に、任意の適切な官能基、例えば、アミン、エステル、エーテル、アルキル、またはアルコキシを介して、例えば、アリール、ヘテロアリール、フェニル、またはインドール基のフェニルを含む任意の適切な場所で、ＰＴＭに連結され得る。
例示的なリンカー
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化学リンカー（Ｌ）を介して１つ以上のＵＬＭ（例えば、ＣＬＭ、ＶＬＭ、ＭＬＭ、ＩＬＭ、またはこれらの組み合わせのうちの１つ以上）に化学的に結合（ｌｉｎｋｅｄ）または結合（ｃｏｕｐｌｅｄ）した１つ以上のＰＴＭを含む。ある特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、１つ以上の共有結合した構造単位（例えば、−ＡＬ １…（ＡＬ）ｑ−または−（ＡＬ）ｑ−）を含む基であり、ＡＬ １は、ＰＴＭに結合した基であり、（ＡＬ）ｑは、ＵＬＭに結合した基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー基Ｌは、式−（ＡＬ）ｑ−によって表される結合または化学リンカー基であり、式中、ＡＬが、化学部分であり、ｑが、１〜１００の整数であり、ＡＬが、ＰＴＭおよびＵＬＭに共有結合され、ＰＴＭのタンパク質標的への、およびＵＬＭのＥ３ユビキチンへの十分な結合を提供して、標的タンパク質ユビキチン化をもたらす。
ある特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、−（ＡＬ）ｑ−であり、式中、
（ＡＬ）ｑが、ＵＬＭ（例えば、ＣＬＭまたはＶＬＭ）、ＰＴＭ部分、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つに連結された基であり、
リンカーのｑが、１以上の整数であり、
各ＡＬが、独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ
２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、０〜９個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ５−１３スピロシクロアルキル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３−１１ヘテロシクリル、０〜８個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ５−１３スピロヘテロシクロアルキル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたアリール、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、式中、ＲＬ１またはＲＬ２が、各々独立して、任意に他の基に連結されて、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し、任意に０〜４個のＲＬ５基で置換され、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、ＳＣ１−８アルキル、ＮＨＣ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１１ヘテロシクリル、ＯＣ１−８シクロアルキル、ＳＣ１−８シクロアルキル、ＮＨＣ１−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１−８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１−８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＣ１−８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２である。
ある特定の実施形態では、リンカーのｑは、０以上の整数である。ある特定の実施形態では、ｑは、１以上の整数である。
ある特定の実施形態では、例えば、リンカーのｑが２超である場合、（ＡＬ）ｑは、ＵＬＭに結合した基であり、ＡＬ １および（ＡＬ）ｑは、リンカー（Ｌ）の構造単位を介して結合する。
ある特定の実施形態では、例えば、リンカーのｑが２である場合、（ＡＬ）ｑは、ＡＬ １およびＵＬＭに接続した基である。
ある特定の実施形態では、例えば、ｑが１である場合、リンカー基Ｌ２の構造は−Ａ１−であり、Ａ１は、Ｅ３ＬＢ部分及びＰＢ部分に接続した基である。
特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下：
−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（低級アルキル）−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（低級アルコキシル）−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（低級アルコキシル）−ＯＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（低級アルコキシル）−（低級アルキル）−ＯＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（シクロアルキル）−（低級アルキル）−ＯＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２）ｎ−（ヘテロシクロアル
キル）−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（低級アルキル）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（ヘテロシクロアルキル）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−アリール−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（ヘテロアリール）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（シクロアルキル）−Ｏ−（ヘテロアリール）−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（シクロアルキル）−Ｏ−アリール−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（低級アルキル）−ＮＨ−アリール−Ｏ−ＣＨ２−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（低級アルキル）−Ｏ−アリール−ＣＨ２、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−シクロアルキル−Ｏ−アリール−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−シクロアルキル−Ｏ−（ヘテロアリール）ｌ−、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（シクロアルキル）−Ｏ−（ヘテロシクリル）−ＣＨ２、−ＮＲ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（ヘテロシクリル）−（ヘテロシクリル）−ＣＨ２、−Ｎ（Ｒ１Ｒ２）−（ヘテロシクリル）−ＣＨ２からなる群から選択される一般構造によって表される基を含み、
リンカーのｎは、０〜１０であってもよく、
リンカーのＲは、Ｈ、低級アルキルであってもよく、
リンカーのＲ１およびＲ２は、連結するＮと共に環を形成することができる。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される基を含み、
式中、
ヘテロシクロアルキルの＊Ｎが、ＰＴＭと共有され、
各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０から選択される。
特定の実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下：
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＣＨ２−、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＣＨ２−、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２
）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＣＨ２−、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
（式中、
リンカーのｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０であり、
数がゼロの場合、Ｎ−Ｏ結合またはＯ−Ｏ結合は存在せず、
リンカーのＲは、Ｈ、メチルおよびエチルであり、
リンカーのＸは、ＨおよびＦである）
Figure 2021521112
（式中、リンカーのｍは、２、３、４、５であってもよい）
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
（式中、リンカーの各ｎおよびｍが、独立して、０、１、２、３、４、５、６であってもよい）からなる群から選択される一般構造によって表される基を含む。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
からなる群から選択され、
式中、各ｍおよびｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、または６から選択される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
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Figure 2021521112
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Figure 2021521112
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Figure 2021521112
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Figure 2021521112
Figure 2021521112
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Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
からなる群から選択され、式中、各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、以下からなる群から選択される。
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
追加の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下に示される構造から選択されるが、これらに限定されない構造を含み、破線は、ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への結合点を示し、
Figure 2021521112
式中、
ＷＬ１およびＷＬ２が、各々独立して、存在しないか、任意にＲＱで置換された０〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を含有する４〜８員環系を形成し、
ＹＬ１が、各々独立して、結合、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、任意に１個以上のＣ原子がＯで置き換えられるか、または任意に置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
ｎおよびｍが、独立して、０〜１０であり、
Figure 2021521112
が、前記ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への接続点を示す。
追加の実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下に示される構造から選択されるが、これらに限定されない構造を含み、破線は、ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への結合点を示し、
Figure 2021521112
式中、
ＷＬ１およびＷＬ２は、各々独立して、存在しないか、アリール、ヘテロアリール、環状、ヘテロ環、Ｃ１−６アルキルおよび任意に１個以上のＣ原子がＯまたはＮと置き換わっているもの、Ｃ１−６アルケンおよび任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、Ｃ１−６アルキンおよび任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロ環であり、各々がＲＱで任意に置換されており、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＯＣ１−３アルキル（例えば、１個以上の−Ｆによって任意に置換される）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員環系を形成し、
ＹＬ１が、各々独立して、結合、ＮＲＹＬ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹＬ２、ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル（任意に置換された直鎖または分枝鎖）および任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員環の脂環式環または芳香族環であり、
ＱＬが、任意に架橋され、任意に０〜６個のＲＱで置換された、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員環の脂環式環または芳香環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル（例えば、１個以上のハロまたはＣ１−６アルコキシルによって任意に置換されたもの）であるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹＬ１、ＲＹＬ２が、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル（例えば、１個以上のハロまたはＣ１−６アルコキシルによって任意に置換されたもの）であるか、またはＲ１、Ｒ２が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ｎおよびｍが、独立して、０〜１０であり、
Figure 2021521112
が、前記ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への接続点を示す。
追加の実施形態では、リンカー基は、１〜約１００個のエチレングリコール単位（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０個などのエチレングリコール単位）、約１〜約５０個のエチレングリコール単位、１〜約２５個のエチレングリコール単位、約１〜１０個のエチレングリコール単位、１〜約８個のエチレングリコール単位、および１〜６個のエチレングリコール単位、２〜４個のエチレングリコール単位を有する、任意に置換された（ポリ）エチレングリコール、または任意に置換されたＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、もしくはＳｉ原子で相互分散された、任意に置換されたアルキル基である。ある特定の実施形態では、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、またはヘテロ環基で置換されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、非対称または対称であり得る。
本明細書に記載される化合物の実施形態のいずれかでは、リンカー基は、本明細書に記載されるような任意の好適な部分であり得る。一実施形態では、リンカーは、約１〜約１２個のエチレングリコール単位、１〜約１０個のエチレングリコール単位、約２〜約６個のエチレングリコール単位、約２〜５個のエチレングリコール単位、約２〜４個のエチレングリコール単位の範囲の大きさの、置換または非置換ポリエチレングリコール基である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９またはＣ５０アルキル）を含み、各炭素が、適切な数の水素、置換、または価数を完全にするためにその両方を有するＮ、Ｓ、ＰまたはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子で任意に置換されており、但し、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合が存在しない（例えば、ヘテロ原子が共有結合しておらず、または隣接して位置していない）。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、任意に置換された約１〜約５０（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０）個のアルキレングリコール単位を含み、炭素または酸素は、価数を完全にするために適切な数の水素を有するＮ、Ｓ、ＰまたはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよい。例えば、本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
から選択される化学構造を有し、式中、炭素または酸素は、価数を完全にするために適切な数の水素を有するＮ、Ｓ、ＰまたはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０から選択される。
別の実施形態では、本開示は、上記のようなＰＴＭ基を含む化合物を対象とし、ＰＴＭ基は、ユビキチンリガーゼによってユビキチン化され、かつＵＬＭ基に直接またはリンカー部分Ｌを介して化学結合された、標的タンパク質またはポリペプチド（例えば、カーステンラット肉腫タンパク質（ＫＲａｓ ｏｒ ＫＲＡＳ）および／または機能獲得型ＫＲａｓ変異体）に結合するか、あるいはＰＴＭが、代替的に、これもまたユビキチンリガーゼ結合部分であるＵＬＭ’基であり、ＵＬＭ’基は、上記のようなＵＬＭ基と同じであっても異なっていてもよく、Ｌは、上記のようなリンカー部分であり、リンカー部分は存在しても存在しなくてもよく、かつＵＬＭをＰＴＭ、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形に化学（共有）結合する。
ある特定の実施形態では、リンカー基Ｌは、以下からなる群から独立して選択される１つ以上の共有結合した構造単位を含む基である。
Figure 2021521112
Ｘは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳＯ２からなる群から選択され、ｎは、１〜５の整数であり、ＲＬ１は、水素またはアルキルであり、
Figure 2021521112
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはシアノから選択される１〜３個の置換基で任意に置換された、単環式もしくは二環式アリールまたはヘテロアリールであり、
Figure 2021521112
は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはシアノから選択される１〜３個の置換基で任意に置換された、単環式もしくは二環式シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、フェニル環断片は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびシアノからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換され得る。一実施形態では、リンカー基Ｌは、上記のとおり、最大１０個の共有結合した構造単位を含む。
ＵＬＭ基およびＰＴＭ基は、リンカーの化学に対して適切および安定である任意の基を介して、リンカー基に共有結合され得るが、本開示の好ましい態様では、リンカーは、独立して、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバメート（ウレタン）、炭素、またはエーテルを介して、ＵＬＭ基およびＰＴＭ基に共有結合され、各基の各々は、ＵＬＭ基およびＰＴＭ基上の任意の場所に挿入されて、ユビキチンリガーゼ上のＵＬＭ基と、分解される標的タンパク質上のＰＴＭ基との最大結合を提供し得る。（ＰＴＭ基がＵＬＭ基である、ある特定の態様では、分解のための標的タンパク質が、ユビキチンリガーゼそれ自体であり得ることに留意されたい）。ある特定の態様では、リンカーは、ＵＬＭおよび／またはＰＴＭ基上の、任意に置換されたアルキル、アルキレン、アルケン、もしくはアルキン基、アリール基、またはヘテロ環基に結合され得る。
例示的なＰＴＭ
本開示の好ましい態様では、ＰＴＭ基は、標的タンパク質に結合する基である。ＰＴＭ基の標的は、多種類であり、配列の少なくとも一部が細胞内に見出され、ＰＴＭ基に結合し得るように、細胞内で発現されるタンパク質から選択される。「タンパク質」という用語には、それらが本開示のＰＴＭ基に結合することができるような十分な長さのオリゴペプチドおよびポリペプチド配列が含まれる。本明細書に別途記載されるウイルス、細菌または真菌を含む、真核生物系または微生物系における任意のタンパク質は、本開示の化合物によって媒介されるユビキチン化の標的である。好ましくは、標的タンパク質は、真核生物タンパク質である。
本開示のＰＴＭ基には、例えば、タンパク質に特異的に結合する（標的タンパク質に結合する）任意の部分が含まれ、以下の低分子標的タンパク質部分の非限定的な例が含まれる。多数ある中でも、ＫＲａｓ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＨＤＭ２およびＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、Ｈ
ＤＡＣ阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、核ホルモン受容体化合物、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物。以下に記載される組成物は、これらの低分子標的タンパク質結合部分のメンバーうちのいくつかを例示する。かかる低分子標的タンパク質結合部分はまた、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物および多形、ならびに目的のタンパク質を標的とし得る他の低分子、例えば、ＫＲａｓＧ１２Ｃなどの機能獲得ＫＲａｓ変異体を含む、ＫＲａｓおよび／または変異体ＫＲａｓを含む。これらの結合部分は、好ましくは、ユビキチン化および分解のために、ユビキチンリガーゼに近接して、標的タンパク質（これに対してタンパク質が結合する）、例えば、ＫＲａｓおよび／または機能獲得ＫＲａｓ変異体を提示するように、リンカーを通してユビキチンリガーゼ結合部分に連結される。
本開示を使用して、タンパク質が調節不全であり、かつ患者ンパク質の分解および／または阻害から利益を得るであろう任意の疾患状態および／または状態を含む、多数の疾患状態および／または病態を治療し得る。
追加の態様では、本説明は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩形態、および薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤、ならびに任意に追加の生体活性剤を含む、治療組成物を提供する。治療組成物は、患者または対象、例えば、ヒトなどの動物におけるタンパク質分解を調節し、分解されたタンパク質によって調節される疾患状態または状態を治療または改善するために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される治療組成物を使用して、疾患、例えば、癌（例えば、膵臓癌、結腸癌、肺癌、または非小細胞肺癌、またはこれらの組み合わせを含む）の治療または改善のために、目的のタンパク質の分解をもたらし得る。ある特定の追加の実施形態では、疾患は、膵臓癌、結腸癌、大腸癌、肺癌、非小細胞肺癌、胆道悪性腫瘍、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、骨髄性白血病、乳癌、もしくはこれらの組み合わせを含むか、またはそれらである。
代替的な態様では、本開示は、疾患状態または状態が調節されるタンパク質またはポリペプチドを分解することによって、疾患状態を治療するか、またはそれを必要とする対象における疾患または状態の症状を改善するための方法に関し、この方法は、有効量、例えば、治療有効量の、本明細書の上記に記載される少なくとも１つの化合物を、任意に、薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤、および任意に追加の生体活性剤と組み合わせて、該患者または対象に投与することを含み、組成物は、対象における疾患もしくは障害またはそれらの症状を治療または改善するために有効である。本開示に従う方法を使用して、有効量の本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の投与によって、癌（例えば、膵臓癌、結腸癌、大腸癌、肺癌、非小細胞肺癌、胆道悪性腫瘍、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、骨髄性白血病、乳癌、またはこれらの組み合わせを含む）を含む多数の疾患状態または状態を治療し得る。疾患状態または状態は、微生物病原体、または他の外因性病原体、例えば、ウイルス、細菌、真菌、原虫、もしくは他の微生物によって引き起こされる疾患であり得るか、または疾患状態および／または状態につながるタンパク質の過剰発現によって引き起こされる疾患状態であり得る。
別の態様では、本説明は、本開示に従う化合物を使用して、生体系における目的のタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
「標的タンパク質」という用語は、本開示に従う化合物への結合、および以下のユビキチンリガーゼによる分解の標的である、タンパク質またはポリペプチドを説明するために使用される。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、ＫＲａｓタンパク質標的化部分を含む小分子である。また、このような小分子標的タ
ンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形、ならびに目的のタンパク質を標的化し得る他の小分子も含まれる。これらの結合部分は、少なくとも１つのリンカー基Ｌを介して、少なくとも１つのＵＬＭ基（例えば、ＶＬＭ、ＣＬＭ、ＩＬＭおよび／またはＭＬＭ）に結合される。
標的タンパク質は、タンパク質標的部分に結合し、ユビキチンリガーゼ結合部分が結合しているリガーゼによって分解されてもよいが、そのフラグメント、その類似体、および／またはそれらのホモログを含む任意のタンパク質またはペプチドを含む。標的タンパク質としては、構造的、調節的、ホルモン的、酵素的、遺伝的、免疫学的、収縮的、保管、輸送、およびシグナル伝達を含む、任意の生物学的機能または活性を有するタンパク質およびペプチドが挙げられる。例えば、本明細書に記載される任意の態様または実施形態において、ＰＴＭは、ＫＲａｓタンパク質結合部分である。
ＫＲａｓタンパク質などのこれらの様々なタンパク質標的は、タンパク質に結合する化合物部分を同定するスクリーンにおいて使用されてもよく、本開示の化合物中にその部分を組み込むことによって、タンパク質の活性レベルは、治療の最終結果のために変更され得る。
「タンパク質標的部分」またはＰＴＭという用語は、標的タンパク質または他の目的のタンパク質またはポリペプチドに結合し、ユビキチンリガーゼによるタンパク質またはポリペプチドの分解が生じ得るように、そのタンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼの近位に配置／提示する低分子を記述するために使用される。低分子標的タンパク質結合部分の非限定的な例としては、多数ある中でも、ＫＲａｓ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物が挙げられる。以下に記載される組成物は、これらの低分子標的タンパク質のメンバーうちのいくつかを例示する。本開示の例示的なタンパク質標的部分としては、ＫＲａｓ阻害剤、ハロアルカンハロゲナーゼ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物が挙げられる。
本明細書に記載される組成物は、これらの種類の小分子標的タンパク質結合部分の構成要素のうちのいくつかを例示する。また、このような小分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物、および多形、ならびに目的のタンパク質を標的化し得る他の小分子も含まれる。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、ＫＲａｓタンパク質結合／標的化部分、例えば、ＫＲａｓタンパク質結合／標的化部分を含む低分子である。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、変異体ＫＲａｓ、例えば、機能獲得型変異体ＫＲａｓ（例えば、ＫＲａｓＧ１２Ｃ）に結合する。本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2021521112
によって表される化学構造を有し、式中、
Figure 2021521112
は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
ＸＰＴＭが、ＣまたはＮであり、
ＷＰＴＭが、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、および任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７ヘテロアリール）からなる群から選択され、
ＲＰＴＭ１Ａは、ＮＲＰＴＭ９ＲＰＴＭ１０、ＯＲＰＴＭ９ＲＰＴＭ１０、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたＯ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＯ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換されたＯ−（Ｃ３−Ｃ６ヘテロアルキル）、任意に置換されたＯ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６ヘテロアルキル、任意に置換されたＯ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−
６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意に置換されたＯ−アリール（例えば、任意に置換されたＯ−（Ｃ５−Ｃ７アリール））、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７ヘテロアリール）、任意に置換されたＯ−ヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＯ−（Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール））、任意に置換された
Figure 2021521112
（例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
（例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
Figure 2021521112
（例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
Figure 2021521112
（例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
Figure 2021521112
（例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
Figure 2021521112
（例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
Figure 2021521112
（例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）であり、Ｎ＊は、前記リンカー（Ｌ）のヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）のＮ原子であり、
ＲＰＴＭ１Ｂは、ＮＲＰＴＭ９ＲＰＴＭ１０、ＯＲＰＴＭ９ＲＰＴＭ１０、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたＯ−アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたＯ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＯ−（Ｃ３−Ｃ６ヘテロアルキル）、任意に置換されたＯ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意に置換されたＯ−アリール（例えば、任意に置換されたＯ−（Ｃ５−Ｃ７アリール））、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７ヘテロアリール）、任意に置換されたＯ−ヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＯ（Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール））、任意に置換された
Figure 2021521112
（例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
であり、
ＲＰＴＭ９およびＲＰＴＭ１０が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された脂肪族アミン、任意に置換された脂肪族アミドであり、
ＲＰＴＭ２が、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＲＰＴＭ２’、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキルであり、
ＲＰＴＭ２’が、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル、任意に置換されたアルケン、−Ｎ（ＲＰＴＭ８）２または−Ｃ（ＯＨ）２であり、
ＲＰＴＭ３が、アルキル、アルコキシ、フェニルまたはナフタレンであり、各々独立して、ＯＨ、Ｈ、ハロゲンで置換され、
ＲＰＴＭ４Ａが、ＯＨ、Ｈ、ハロゲンであり、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
ＲＰＴＭ４Ｂが、ＯＨ、Ｈ、ハロゲンであり、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
ＲＰＴＭ５が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたビアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたビヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロヘテロアルキル、ハロゲン、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＯＨおよびアルコキシからなる群から選択され、
ＲＰＴＭ８が、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキル）であり、
ｔが、０、１、２、３、４、５、６（例えば、０、１、２、３など）であり、
Figure 2021521112
が、リンカー、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、ＶＬＭ、ＶＬＭ’、ＩＬＭ、ＩＬＭ’、ＭＬＭ、ＭＬＭ’、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つの接続部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
によって表される化学構造を有し、式中、
ＸＰＴＭ１が、ＮＨまたはＯであり、
ＲＰＴＭ６が、アリール、ヘテロアリール、
Figure 2021521112
であり、式中、Ｎ＊が、リンカー（Ｌ）のヘテロシクロアルキル（Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）のＮ原子であり、
ＲＰＴＭ７が、Ｈ、アリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、
Figure 2021521112
であり、
ｔが、０、１、２、３、４、５、６（例えば、１、２または３）であり、
ＲＰＴＭ９が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された脂肪族アミン、任意で置換された脂肪族アミド、任意に置換された
Figure 2021521112
（例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）であり、
Figure 2021521112
が、単結合または二重結合であってもよく、
Figure 2021521112
が、リンカー、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、ＶＬＭ、ＶＬＭ’、ＩＬＭ、ＩＬＭ’、ＭＬＭ、ＭＬＭ’、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つの接続部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、（ｉ）表４、６、８、１０および１２の化合物から選択されるＰＴＭ、または（ｉｉ）表１のＰＴＭである。治療用組成物
有効量の少なくとも１つの本明細書に記載される二官能性化合物と、すべて有効量の１つ以上の本明細書に別途記載される化合物との組み合わせを、薬学的に有効量の担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物は、本開示のさらなる態様を表す。
本開示は、該当する場合、薬学的に許容される塩、特に、本明細書に記載される化合物の酸または塩基付加塩を含む、組成物を含む。この態様に従って有用な前述の塩基化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、数ある中でもとりわけ、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リ
ン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルホン酸塩、およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３ナフトエート）］を形成するものである。
薬学的に許容される塩基付加塩はまた、本開示に従う化合物または誘導体の薬学的に許容される塩形態を生成するために使用され得る。天然の酸性である本化合物の薬学的に許容される塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、このような化合物とともに非毒性の塩基塩を形成するものである。このような非毒性の塩基塩としては、とりわけ、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）、およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウム）、アンモニウム、またはＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）などの水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容される有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される化合物は、本開示に従って、経口、非経口、または局所経路によって単回または分割用量で投与され得る。活性化合物の投与は、連続投与（静脈内点滴）から１日あたり数回の経口投与（例えば、Ｑ．Ｉ．Ｄ．）の範囲であり得、投与経路の中でもとりわけ、経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（貫通増強剤を含み得る）、口腔、舌下、および座薬投与が挙げられる。腸溶性経口錠剤もまた、経口投与経路から化合物のバイオアベイラビリティを増強するために使用され得る。最も効果的な剤形は、選択される特定の薬剤の薬物動態、ならびに患者における疾患の重症度に依存するであろう。鼻腔内、気管内、または肺内投与のためのスプレー、ミスト、またはエアロゾルとしての本開示に従う化合物の投与も使用され得る。したがって、本開示は、有効量の本明細書に記載される化合物を、任意に、薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物も対象とする。本開示に従う化合物は、即時放出、中間放出、または持続放出もしくは制御放出形態で投与され得る。持続放出または制御放出形態は、好ましくは経口投与されるが、座薬および経皮または他の局所形態でも投与される。リポソーム形態の筋肉内注射もまた、注射部位における化合物の放出を制御または持続するために使用され得る。
本明細書に記載される組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化され得、制御放出製剤でも投与され得る。これらの医薬組成物において使用され得る薬学的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば、プロラミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、およびウール脂肪が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、鼻腔的に、口腔的に、膣的に、または移植されたリザーバを介して投与され得る。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内、および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内、または静脈内投与される。
本明細書に記載される組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、当該技術分野において既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であり得る。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として好都合に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油が用いられ得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンにおいて、注射剤の調製に有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは同様のアルコールも含有し得る。
本明細書に記載される医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液、または水溶液を含むがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望される場合、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤もまた添加され得る。
あるいは、本明細書に記載される医薬組成物は、直腸投与用の座薬の形態で投与され得る。これらは、薬剤を好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、この賦形剤は、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、ひいては、直腸内で融解して薬物を放出する。このような材料としては、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本明細書に記載される医薬組成物はまた、局所投与され得る。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々のために容易に調製される。下部腸管への局所適用は、直腸座薬製剤（上記を参照）または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所的に許容される経皮パッチもまた使用され得る。
局所適用のために、医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁または溶解した活性成分を含有する好適な軟膏に製剤化され得る。本開示の化合物を局所投与するための担体としては、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が挙げられるが、これらに限定されない。本開示のある特定の好ましい態様では、化合物は、患者におけるステントにおいて発生する閉塞の可能性を阻害または低減するために、患者に外科的に移植されるステント上にコーティングされ得る。
あるいは、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体中に懸濁されるかまたは溶解される活性成分を含有する好適なローションまたはクリームに製剤化することができる。好適な担体としては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が挙げられるが、これらに限定されない。
眼科的使用のために、医薬組成物は、等張性の、ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液として、または好ましくは等張性の、ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含むか含まないかのいずれかで製剤化され得る。
あるいは、眼科的使用のために、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏に製剤化され得る。
本明細書に記載される医薬組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。
単一剤形を生成するために担体材料と合わせられ得る本明細書に記載される医薬組成物中の化合物の量は、治療される宿主および疾患、特定の投与様式によって異なるであろう。好ましくは、組成物は、約０．０５ミリグラム〜約７５０ミリグラム以上、より好ましくは約１ミリグラム〜約６００ミリグラム、およびさらにより好ましくは約１０ミリグラム〜約５００ミリグラムの活性成分を、単独で、または少なくとも１つの本開示に従う他の化合物と組み合わせて含有するように製剤化されるべきである。
また、任意の特定の患者に対する特定の投薬および治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事制限、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療する医師の判断、および治療される特定の疾患または状態の重症度を含む、様々な要因に依存するであろうことも理解されたい。
本明細書に記載される方法に従う化合物を使用する療法を必要とする患者または対象は、有効量の本開示に従う化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または多形を、任意に、薬学的に許容される担体または希釈剤中で、単独で、または本明細書に別途特定される他の既知の治療剤と組み合わせて、患者（対象）に投与することによって治療することができる。
これらの化合物は、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または経皮を含む局所的な任意の適切な経路によって、液体、クリーム、ゲル、もしくは固体形態で、またはエアロゾル形態によって投与することができる。
活性化合物は、治療される患者に深刻な毒性作用を引き起こすことなく、所望の適応症の治療有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学的に許容される担体または希釈剤に含まれる。本明細書に言及される条件のすべてについての好ましい活性化合物の用量は、約１０ｎｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には、１日あたりのレシピエント／患者の体重１キログラムあたり０．５〜約２５ｍｇの範囲内である。典型的な局所投与量は、好適な担体中０．０１〜５重量／重量％の範囲であろう。
化合物は、単位剤形あたり１ｍｇ未満、１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの活性成分を含有するものを含むが、これらに限定されない、任意の好適な単位剤形で好都合に投与される。約２５〜２５０ｍｇの経口投与量が、多くの場合好都合である。
活性成分は、好ましくは、約０．００００１〜３０ｍＭ、好ましくは約０．１〜３０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するために投与される。これは、例えば、任意に生理食塩水中または水性培地中の活性成分の溶液もしくは製剤を静脈内注射することによって、または活性成分のボーラスとして投与することによって達成され得る。経口投与はまた、活性剤の有効血漿濃度を生成するのにも適切である。
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、分布、不活性化、および排出速度、ならびに当業者に既知である他の要因に依存するであろう。用量値もまた、緩和される状
態の重症度によって変化するであろうことに留意されたい。任意の特定の対象に対する特定の投与レジメンは、個々のニーズおよび組成物の投与を投与または監督する人の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであり、本明細書に記載される濃度範囲は例示的なものに過ぎず、特許請求の範囲の組成物の範囲または実施を制限することを意図するものではないことをさらに理解されたい。活性成分は、一度に投与され得るか、または様々な時間間隔で投与されるいくつかのより小さな用量に分割して投与され得る。
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または可食性担体を含むであろう。それらは、ゼラチンカプセル内に封入され得るか、または錠剤に圧縮され得る。経口治療投与の目的のために、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体は、賦形剤とともに組み込まれ、錠剤、トローチ、またはカプセルの形態で使用することができる。薬学的に適合性のある結合剤、および／またはアジュバント材料は、組成物の一部として含まれ得る。
錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は、以下の成分：微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチン等の結合剤；デンプンもしくはラクトース等の賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、もしくはトウモロコシデンプン等の分散剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはステロテスなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素等の流動剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味料などの香味剤、あるいはそれらと同様の性質の化合物のうちのいずれかを含有することができる。単位剤形がカプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含有することができる。加えて、単位剤形は、投薬単位の物理的形態を修飾する様々な他の材料、例えば、糖、シェラック、または腸溶性剤のコーティングを含有することができる。
活性化合物またはその薬学的に許容される塩は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、チューイングガムなどの成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、ならびに特定の防腐剤、色素、着色料、および風味を含有し得る。
活性化合物またはその薬学的に許容される塩は、所望の作用を損なわない他の活性物質、または所望の作用を補完する物質、例えば、とりわけ、上皮増殖因子受容体阻害剤、ＥＰＯおよびダルバポエチンアルファを含む抗癌剤と混合することもできる。本開示のある特定の好ましい態様では、本開示に従う１つ以上の化合物は、本明細書に別途記載されるように、抗癌剤または抗生物質を含む治癒剤などの別の生体活性剤と同時投与される。
非経口、皮内、皮下、または局所用途に使用される溶液または懸濁液は、以下の成分：注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝液、ならびに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度調整のための薬剤を含むことができる。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数回投与用バイアルに封入することができる。
静脈内投与される場合、好ましい担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
一実施形態では、活性化合物は、化合物を体内からの迅速な排出から保護する担体、例えば、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤を用いて調製される。生分解性の生体適合性ポリマー、例えば、酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリ
グリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸を使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。
リポソーム懸濁液もまた、薬学的に許容される担体であり得る。これらは、当業者に既知である方法、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される方法に従って調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（複数可）（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒中に溶解させ、次いでそれを蒸発させて、容器の表面上に乾燥脂質の薄膜を残すことによって調製され得る。次いで、活性化合物の水溶液を容器中に導入する。次いで、容器を手で旋回させて、容器の側面から脂質材料を遊離させ、脂質凝集体を分散させ、それによってリポソーム懸濁液を形成する。
治療方法
追加の態様では、本説明は、有効量の本明細書に記載される化合物またはその塩形態、および薬学的に許容される担体を含む、治療組成物を提供する。治療組成物は、患者または対象、例えば、ヒトなどの動物におけるタンパク質分解を調節し、分解されたタンパク質によって調節される疾患状態または状態を治療または改善するために使用することができる。
「治療する」、「治療すること」、および「治療」などの用語は、本明細書で使用される場合、本化合物が結合するタンパク質によって調節される任意の疾患状態または状態の治療を含む、本化合物が投与され得る患者に利益を提供する任意の作用を指す。癌（膵臓癌、結腸癌、大腸癌、肺癌、非小細胞肺癌、胆道悪性腫瘍、子宮内膜癌、子宮頸癌、ぼうこうがん、肝臓癌、骨髄性白血病、乳癌、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つ）を含む疾患状態または状態は、本開示に従う化合物を使用して治療され得、本明細書の上記に記載されている。
本説明は、例えば、癌（膵臓癌、結腸癌、大腸癌、肺癌、非小細胞肺癌、胆道悪性腫瘍、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、骨髄性白血病、または乳癌など）の疾患の治療または改善のために目的のタンパク質の分解をもたらすための、本明細書に記載される治療組成物を提供する。ある特定の追加の実施形態では、疾患は、多発性骨髄腫である。したがって、別の態様では、本説明は、細胞内の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。ある特定の実施形態では、本方法は、本明細書に記載される二官能性化合物を投与することを含み、化合物は、例えば、本明細書に別途記載されるように、好ましくはリンカー部分を介して結合された、ＵＬＭおよびＰＴＭを含み、ＵＬＭはＰＴＭに結合し、かつＵＬＭは、ユビキチン経路タンパク質（例えば、セレブロン、ＶＨＬ、ＩＡＰ、および／またはＭＤＭ２を含むＥ３ユビキチンリガーゼなどのユビキチンリガーゼ）を認識し、ＰＴＭは、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されると標的タンパク質の分解が生じ、ひいては、標的タンパク質の効果の分解／阻害およびタンパク質レベルの制御をもたらすように、標的タンパク質を認識する。本開示によって提供されるタンパク質レベルの制御は、細胞、例えば、患者の細胞内のタンパク質のレベルを低下させることによって、標的タンパク質によって調節される、疾患状態または状態の治療を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、有効量の本明細書に記載の化合物を、任意に、医学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、別の生体活性剤、またはこれらの組み合わせを含んで、投与することを含む。
追加の実施形態では、本説明は、対象または患者、例えば、ヒトなどの動物における疾患、障害、またはそれらの症状を治療または改善するための方法を提供し、この方法は、有効量、例えば、治療有効量の、本明細書に記載される化合物またはその塩形態、およびその薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、別の生体活性剤、またはこれらの
組み合わせを含む組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、組成物は、対象における疾患、障害、またはそれらの症状を治療または改善するために有効である。
別の態様では、本説明は、本開示に従う化合物を使用して、生体系における目的のタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
別の実施形態では、本開示は、タンパク質の分解が患者において治療効果をもたらすであろう場合に、タンパク質によって調節される疾患状態または状態の治療を必要とするヒト患者を治療する方法を対象とし、この方法は、有効量の本開示に従う化合物を、任意に別の生体活性剤と組み合わせて、必要とする患者に投与することを含む。疾患状態または状態は、微生物病原体、または他の外因性病原体、例えば、ウイルス、細菌、真菌、原虫、もしくは他の微生物によって引き起こされる疾患であり得るか、または疾患状態および／または状態につながるタンパク質の過剰発現によって引き起こされる疾患状態であり得る。
「疾患状態または状態」という用語は、タンパク質調節異常（すなわち、患者において発現されるタンパク質の量が上昇する）が生じ、患者における１つ以上のタンパク質の分解が、有益な療法または症状の緩和を必要とする患者にそれらを提供し得る、任意の疾患状態または状態を説明するために使用される。ある特定の事例では、疾患状態または状態は、治癒し得る。
本開示に従う化合物を使用して治療し得る疾患状態または状態には、例えば、喘息、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、様々な癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心臓病、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎疾患、（ＰＫＤ１）または４（ＰＫＤ２）プラダー・ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群が挙げられる。
「腫瘍」または「癌」という用語は、本明細書全体を通して、癌性または悪性腫瘍、すなわち、多くの場合、正常よりも急速に、細胞増殖によって増殖する異常な組織の形成および増殖をもたらし、新たな増殖を開始した刺激が停止した後に増殖し続ける、病理学的プロセスを指すために使用される。本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、疾患または障害は、膵臓癌、結腸癌、大腸癌、肺癌、非小細胞肺癌、胆道悪性腫瘍、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、骨髄性白血病、または乳癌から選択される癌または腫瘍（例えば、膵臓癌、結腸癌、肺癌、または非小細胞肺癌から選択される癌または腫瘍）である。悪性腫瘍は、正常な組織との構造的組織および機能的連携の部分的または完全な欠如を示し、ほとんどが周囲の組織に侵入し、いくつかの部位に転移し、適切に治療されない限り、除去試行後に再発し、患者の死亡を引き起こす可能性が高い。本明細書で使用される場合、腫瘍という用語は、すべての癌性疾患状態を説明するために使用され、悪性血液性、腹水性、および固形腫瘍に関連する病理学的プロセスを包含または包囲する。本化合物を単独で、または少なくとも１つの追加の抗癌剤と組み合わせてのいずれかによって治療され得る例示的な癌としては、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、および腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭、腎臓、肝臓、肺、首、卵巣、膵臓、前立腺、および胃の癌；白血病；良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節神経腫、神経細胞神経膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン細胞腫を含
む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、胆道悪性腫瘍、子宮内膜癌、骨髄性白血病、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、および奇形癌腫が挙げられる。本開示に従う化合物を使用して治療され得る追加の癌としては、例えば、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔリンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、前駆Ｂ細胞リンパ腫、大型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病、およびフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病が挙げられる。
「生体活性剤」という用語は、本開示に従う化合物以外の薬剤を説明するために使用され、本化合物が使用される意図される療法、阻害、および／または予防／予防法を成し遂げるのを補助するために、生体活性を有する薬剤として本化合物と組み合わせて使用される。本明細書で使用するための好ましい生体活性剤としては、本化合物が使用または投与される場合と同様の薬理活性を有する薬剤が挙げられ、例えば、抗癌剤、抗ウイルス剤、特に抗ＨＩＶ剤および抗ＨＣＶ剤、抗菌剤、抗真菌剤などが挙げられる。
「追加の抗癌剤」という用語は、癌を治療するために本開示に従う化合物と組み合わされ得る抗癌剤を説明するために使用される。これらの薬剤としては、例えば、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１調節剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ １４０、ＣＣ ８４９０、シレンジタイド、ジャイマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ １００１、ＩＰｄＲ１ ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ ７４４、Ｓｄｘ １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリンスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−、ジナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識化イリノテカン、タモキシフェン、トレミフェンクエン酸塩、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドイル−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、
酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ−２１４６６２、チピファルニブ；アミフォスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアナリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−シスレチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモフォアフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾロン、セツキシマブ、顆粒球単球コロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、全トランス型レチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、窒素マスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ひ素、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロ
ン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物が挙げられる。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、生体活性剤または追加の抗癌剤は、上皮増殖因子受容体を標的化する化学療法または生物学的療法（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ネラチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、バンデタニブ、ネシツママブ、オシメルチニブ、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つなどの、上皮増殖因子受容体阻害剤）である。
「抗ＨＩＶ剤」または「追加の抗ＨＩＶ剤」という用語は、例えば、とりわけ、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、他の非ヌクロエオシド逆転写酵素阻害剤（すなわち、本開示を代表しないもの）、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤を含み、その例示的な化合物としては、現在臨床試行中または開発中の抗ＨＩＶ化合物を含む、例えば、３ＴＣ（ラミブジン）、ＡＺＴ（ジドブジン）、（−）−ＦＴＣ、ｄｄＩ（ジダノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、アバカビル（ＡＢＣ）、テノフォビル（ＰＭＰＡ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ（リバーセット）、Ｄ４Ｔ（スタブジン）、ラシビル、Ｌ−ＦｄｄＣ、Ｌ−ＦＤ４Ｃ、ＮＶＰ（ネビラピン）、ＤＬＶ（デラビルジン）、ＥＦＶ（エファビレンツ）、ＳＱＶＭ（サキナビルメシル酸塩）、ＲＴＶ（リトナビル）、ＩＤＶ（インジナビル）、ＳＱＶ（サキナビル）、ＮＦＶ（ネルフィナビル）、ＡＰＶ（アンプレナビル）、ＬＰＶ（ロピナビル）、とりわけＴ２０などの融合阻害剤、フセオン、およびそれらの混合物が挙げられる。
本開示に従う化合物との同時投与で使用され得る他の抗ＨＩＶ剤としては、例えば、とりわけ、ネビラピン（ＢＩ−Ｒ６−５８７）、デラビルジン（Ｕ−９０１５２Ｓ／Ｔ）、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）、ＵＣ−７８１（Ｎ−［４−クロロ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］−２メチル３−フランカルボチアミド）、エトラビリン（ＴＭＣ１２５）、トロビルジン（Ｌｙ３０００４６．ＨＣｌ）、ＭＫＣ−４４２（エミビリン、コアクチノン）、ＨＩ−２３６、ＨＩ−２４０、ＨＩ−２８０、ＨＩ−２８１、リルピビリン（ＴＭＣ−２７８）、ＭＳＣ−１２７、ＨＢＹ ０９７、ＤＭＰ２６６、バイカリン（ＴＪＮ−１５１） ＡＤＡＭ−ＩＩ（メチル３’，３’−ジクロロ−４’，４’’−ジメトキシ−５’，５”−ビス（メトキシカルボニル）−６，６−ジフェニルヘキセノエート）、メチル３−ブロモ−５−（１−５−ブロモ−４−メトキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）フプト−１−エニル）−２−メトキシベンゾエート（アルケニルジアリールメタン類似体、Ａｄａｍ類似体）、（５−クロロ−３−（フェニルスルフィニル）−２’−インドールカルボキサミド）、ＡＡＰ−ＢＨＡＰ（Ｕ−１０４４８９またはＰＮＵ−１０４４８９）、カプラビリン（ＡＧ−１５４９、Ｓ−１１５３）、アテビルジン（Ｕ−８７２０１Ｅ）、アウリントリカルボン酸（ＳＤ−０９５３４５）、１−［（６−シアノ−２−インドリル）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［５−［［Ｎ−（メチル）メチルスルホニルアミノ］−２−インドリルカルボニル−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［３−（エチルアミノ）−２−［ピリジニル］−４−［（５−ヒドロキシ−２−インドリル）カルボニル］ピペラジン、１−［（６−ホルミル−２−インドリル）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［［５−（メチルスルホニルオキシ）−２−インドイリ）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、Ｕ８８２０４Ｅ、ビス（２−ニトロフェニル）スルホン（ＮＳＣ６３３００１）、カラノライドＡ（ＮＳＣ６７５４５１）、カラノライドＢ、６−ベンジル−５−メチル−２−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−オン（ＤＡＢＯ−５４６）、ＤＰＣ９６１、Ｅ−ＥＢＵ、Ｅ−ＥＢＵ−ｄｍ、Ｅ−ＥＰＳｅＵ、Ｅ−ＥＰＵ、フォスカルネット（フォスカルビル）、ＨＥＰＴ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）チミン）、ＨＥＰＴ−Ｍ（１−
［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（３−メチルフェニル）チオ）チミン）、ＨＥＰＴ−Ｓ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）−２−チオチミン）、イノフィラムＰ、Ｌ−７３７，１２６、ミケラミンＡ（ＮＳＣ６５０８９８）、ミケラミンＢ（ＮＳＣ６４９３２４）、ミケラミンＦ、６−（３，５−ジメチルベンジル）−１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−イソプロピルウラシル、６−（３，５−ジメチルベンジル）−１−（エチオキシメチル）−５−イソプロピルウラシル、ＮＰＰＳ、Ｅ−ＢＰＴＵ（ＮＳＣ６４８４００）、オルチプラズ（４−メチル−５−（ピラジニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン）、Ｎ−｛２−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル］−Ｎ’−（２−チアゾリル）チオ尿素（ＰＥＴＴ Ｃｌ、Ｆ誘導体）、Ｎ−｛２−（２，６−ジフルオロフェネチル］−Ｎ’−［２−（５−ブロモピリジル）］チオ尿素｛ＰＥＴＴ誘導体）、Ｎ−｛２−（２，６−ジフルオロフェネチル］−Ｎ’−［２−（５−メチルピリジル）］チオ尿素｛ＰＥＴＴピリジル誘導体）、Ｎ−［２−（３−フルオロフラニル）エチル］−Ｎ’−［２−（５−クロロピリジル）］チオ尿素、Ｎ−［２−（２−フルオロ−６−エトキシフェネチル）］−Ｎ’−［２−（５−ブロモピリジル）］チオ尿素、Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ’−（２−チアゾリル）チオ尿素（ＬＹ−７３４９７）、Ｌ−６９７，６３９、Ｌ−６９７，５９３、Ｌ−６９７，６６１、３−［２−（４，７−ジフルオロベンゾオキサゾール−２−イル）エチル｝−５−エチル−６−メチル（ピプリジン−２（１Ｈ）−チオン（２−ピリジノン誘導体）、３−［［（２−メトキシ−５，６−ジメチル−３−ピリジル）メチル］アミン］−５−エチル−６−メチル（ピプリジン−２（１Ｈ）−チオン、Ｒ８２１５０、Ｒ８２９１３、Ｒ８７２３２、Ｒ８８７０３、Ｒ８９４３９（ロビリド）、Ｒ９０３８５、Ｓ−２７２０、スラミンナトリウム、ＴＢＺ（チアゾロベンズイミダゾール、ＮＳＣ ６２５４８７）、チアゾロイソインドール−５−オン、（＋）（Ｒ）−９ｂ−（３，５−ジメチルフェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ［２，３−ａ］イソインドール−５（９ｂＨ）−オン、チビラピン（Ｒ８６１８３）、ＵＣ−３８、およびＵＣ−８４からなる群から選択され得る他のＮＮＲＴＩ（すなわち、本開示に従うＮＮＲＴＩ以外）が挙げられる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書全体を通して使用され、該当する場合、化合物の溶解およびバイオアベイラビリティを促進するために、患者の胃腸管の胃酸中の化合物の溶解性を増加させるために提示される、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上の塩形態を説明する。薬学的に許容される塩としては、薬学的に許容される無機または有機塩基、および該当する場合、酸に由来するものが挙げられる。好適な塩としては、薬学的技術分野において周知の数ある酸および塩基の中でもとりわけ、カリウムおよびナトリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム、およびアンモニウム塩などのアルカリ土類金属に由来するものが挙げられる。ナトリウム塩およびカリウム塩は、本開示に従うホスフェートの中和塩として特に好ましい。
「薬学的に許容される誘導体」という用語は、本明細書全体を通して使用され、患者への投与時に、本化合物または本化合物の活性代謝産物を直接または間接的に提供する任意の薬学的に許容されるプロドラッグ形態（エステル、アミド、他のプロドラッグ基など）を説明する。
一般的な合成アプローチ
本明細書に記載される二官能性分子の合成実現および最適化は、段階的またはモジュール的な様式でアプローチされ得る。例えば、標的分子に結合する化合物の特定は、好適なリガンドが直ちに利用可能でない場合、高または中程度のスループットスクリーニングキャンペーンを伴い得る。適切なインビトロでの薬理学的および／またはＡＤＭＥＴアッセイからのデータによって特定されるように、非最適な態様を改善するために反復設計および最適化サイクルを必要とすることは、初期リガンドにとって珍しいことではない。最適化／ＳＡＲキャンペーンの一部は、置換に耐性があり、本明細書で以前言及されたリンカー化学を結合させるのに好適な場所であり得るリガンドの位置を探索するであろう。結晶
学的またはＮＭＲ構造データが利用可能な場合、これらを使用して、そのような合成努力に焦点を当てることができる。
非常に類似した方法で、Ｅ３リガーゼ、すなわち、ＵＬＭ／ＩＬＭ／ＶＬＭ／ＣＬＭ／ＩＬＭのリガンドを特定し、最適化することができる。
ＰＴＭおよびＵＬＭ（例えば、ＩＬＭ、ＶＬＭ、ＣＬＭ、および／またはＩＬＭ）が手元にある場合、当業者であれば、リンカー部分の有無にかかわらず、それらの組み合わせのために既知の合成方法を使用することができる。リンカー部分は、様々な組成物、長さ、および可撓性で合成することができ、ＰＴＭおよびＵＬＭ基がリンカーの遠位端に順次結合することができるように官能化することができる。したがって、二官能性分子のライブラリは、インビトロおよびインビボでの薬理学的およびＡＤＭＥＴ／ＰＫ研究において実現化およびプロファイル化することができる。ＰＴＭおよびＵＬＭ基と同様に、最終的な二官能性分子は、所望の特性を有する分子を特定するために、反復設計および最適化サイクルに供することができる。
いくつかの事例では、保護基戦略および／または官能基相互変換（ＦＧＩ）が、所望の材料の調製を容易にするために必要とされ得る。このような化学プロセスは、合成有機化学者には周知であり、これらの多くは、Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓおよびＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅの「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ）、およびＳｔｕａｒｔ ＷａｒｒｅｎおよびＰａｕｌ Ｗｙａｔｔの「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｔｈｅ Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ」（Ｗｉｌｅｙ）などの文献に見出され得る。
略語：
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
中間体の例示的な合成
本発明の化合物の合成のために使用され得る中間体の例示的な合成が、スキームＡ〜Ｉに記載される。
Figure 2021521112
当業者に既知の標準的な反応技法を使用して市販または容易に調製される式Ｉの化合物は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリドンなどの好適な溶媒中のジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基を使用して、求核性芳香族置換反応に好適な条件下で式ＩＩの化合物と反応させてもよい。本明細書では、Ｙは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る一級または二級アミン、またはカルボキシレートであり、ＰＧは、Ｈであるか、または適切な任意の保護基であり、適切な任意の保護基としては、限定されないが、Ｙが一級または二級アミンである場合にｔ−ブトキシカルボニル、またはＹがカルボキシレートである場合にｔ−ブチルが挙げられ、Ｌは、任意のリンカーであり、Ｎｕは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る、Ｏまたは一級または二級アミンなどの好適な求核基であり、Ｘは、フッ化物または塩化物などの好適な脱離基であり、Ｚは、ＣＨ２またはＣ＝Ｏである。ＩＩＩが任意の保護基ＰＧを含有する場合、ＰＧは、適切な条件下で、例えば、ＰＧ−Ｙがｔ−ブトキシカルボニルアミノである場合に１，４−ジオキサン中の塩酸、またはＰＧ−Ｙがｔ−ブチル−カルボキシレートである場合にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で除去され、式ＩＶの化合物を得てもよい。ＰＧがＨである場合、ＩＩＩとＩＶは同一の構造であることを理解されたい。
Figure 2021521112
あるいは、当業者に既知の標準的な反応技法を使用して市販または容易に調製される式Ｖの化合物を、式ＶＩの化合物と反応させて式ＶＩＩの化合物を調製してもよい。本明細
書では、ＰＧ、ＹおよびＬは、スキームＡに定義される通りであり、ＺはＣＨ２であり、ＮｕはＯである。ＬＧは、トシレート、臭化物またはヨウ化物などの好適な脱離基であってもよく、この場合、反応条件は、例えば、炭酸カリウムなどの好適な塩基とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒を使用する、求核置換のための反応条件である。あるいは、ＬＧは、Ｈであってもよく、この場合、反応条件は、ミツノブ反応、例えば、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートのための反応条件である。次いで、式ＶＩＩの化合物は、イミド環閉鎖および必要な場合のＰＧの同時除去に好適な条件、例えば、８０℃でアセトニトリル中のｐ−トルエンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸を使用して、式ＩＶの化合物に変換され得る。
Figure 2021521112
あるいは、式Ｖの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させて、式ＩＩＩの化合物を調製してもよい。本明細書では、Ｚは、Ｃ＝Ｏであり、他の全ての基は、スキームＢに定義される通りである。ＬＧは、トシレートなどの好適な脱離基であってもよく、この場合、反応条件は、例えば、炭酸カリウムなどの好適な塩基とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒を使用する、求核置換のための反応条件である。次いで、スキームＡに記載される条件を使用して、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物に変換することができる。式ＩＶの化合物は、当業者に既知の技法を使用して、例えば、リンカーＬにおける官能基操作を介して、さらなる式ＩＶの化合物にさらに変換することができる。例えば、Ｌがアルケンを含有する場合、そのようなアルケンは、水素化条件下、例えば、Ｈ２、メタノール中の炭素上パラジウムで還元されて、対応するアルカンを得ることができる。
Figure 2021521112
式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの化合物と反応させて、アミド形成条件下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のヒドロキシベンゾトリアゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびジイソプロピルエチルアミン、またはジクロロメタン中の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンで、式Ｘの化合物を生成してもよい。本明細書では、Ｚは、任意の置換基、例えば、Ｈ、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｙは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る一級または二級アミン、またはカルボキシレートであり、ＰＧは、適切な任意の保護基であり、適切な任意の保護基としては、限定されないが、Ｙが一級または二級アミンである場合にｔ−ブトキシカルボニル、またはＹがカルボキシレートである場合にメチルが挙げられ、Ｌは任意のリンカーである。次いで、式Ｘの化合物は、好適な条件下、ＰＧ−Ｙがｔ−ブトキシカルボニルアミノである場合に、１，４−ジオキサンまたはジクロロメタン中の塩酸、またはＰＧ−Ｙがメチルカルボキシレートである場合に、テトラヒドロフランおよび／またはメタノールまたは１，４−ジオキサン中の塩酸と混合した水中の水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムで、ＰＧを除去することによって、式ＸＩの化合物に変換され得る。
Figure 2021521112
式ＸＩＩの化合物を式Ｖの化合物と反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を調製してもよい。本明細書では、ＬＧは、トシレート、臭化物またはヨウ化物などの好適な脱離基であってもよく、Ｌは任意のリンカーであり、Ｙは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る一級または二級アミン、またはカルボキシレートであり、ＰＧは、Ｈまたは適切な任意の保護基であり、適切な任意の保護基としては、限定されないが、Ｙが一級または二級アミンである場合にｔ−ブトキシカルボニル、またはＹがカルボキシレートである場合にｔ−ブチルが挙げられるか、またはＰＧ−Ｙで合わせてＬＧ’であり、ＬＧと同じであってもよく、または異なっていてもよい好適な脱離基である。式ＸＩＩＩの化合物の調製のための反応条件は、例えば、炭酸カリウムなどの好適な塩基とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒を８０℃などの温度で使用する、求核置換のための反応条件である。ＰＧは、適切な条件下で、例えば、ＰＧ−Ｙがｔ−ブトキシカルボニルアミノである場合に１，４−ジオキサン中の塩酸、またはＰＧ−Ｙがｔ−ブチル−カルボキシレートである場合にジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で除去されてもよく、またはＰＧ−Ｙで合わせてＬＧ’である場合、これを求核試薬、例えば、エタノール中の一級アミンで処理してもよく、この場合、ＸＩＶ中のＹは、二級アミンになり、式ＸＩＶの化合物が得られる。ＰＧがＨである場合、ＸＩＩＩとＸＩＶは同一の構造であることを理解されたい。必要に応じて、任意の化合物ＸＩＩＩまたはＸＩＶの鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、限定されないが、分取高速液体クロマトグラフィーまたは分取超臨界流体クロマトグラフィーを含む当業者に既知の技法を使用して、それらの構成鏡像異性体またはジアステレオマーに分割されてもよい。
Figure 2021521112
式ＸＶの化合物を、化合物Ｖ（当業者に既知の標準的な反応技法を使用して容易に調製される）と反応させて、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、炭酸カリウムなどの好適な塩基を使用する、求核置換条件下で、式ＸＶＩの化合物を調製してもよい。本明細書では、化合物Ｖ中のＰＧ、Ｙ、ＬおよびＬＧはスキームＢに定義される通りであり、ＰＧ’は、好適なエステル保護基、例えばメチル、エチル、またはｔ−ブチルを表す。式ＸＶＩの化合物は、ＰＧ’の除去に適した試薬、例えば、ＰＧ’がメチルまたはエチルである場合のメタノールおよび水中の水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム、またはＰＧ’がｔ−ブチルである場合のトリフルオロ酢酸を用いた処理によって、式ＸＶＩＩＩの化合物に変換され得る。化合物ＸＶＩＩを、式ＸＶＩＩＩの化合物（Ｚは、任意の置換基、例えば、Ｈ、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒは任意の置換基である）と反応させ、アミド形成条件、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、式ＸＩＸの化合物を生成してもよい。式ＸＩＸの化合物は、好適な条件下、例えば、ＰＧ−Ｙがｔ−ブトキシカルボニルアミノであるときに１，４−ジオキサン中の塩酸、またはＰＧ−Ｙがｔ−ブチルカルボキシレートであるときにジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸でＰＧを除去することによって、式ＸＸの化合物に変換されてもよく、またはＰＧ−Ｙで合わせて、ＬＧと同じであってもよく、また
は異なっていてもよい好適な脱離基である場合、これを求核試薬、例えば、エタノール中の一級アミンで処理してもよく、この場合、ＸＸ中のＹは、二級アミンになる。ＰＧがＨである場合、ＸＩＸとＸＸは同一の構造であることを理解されたい。必要に応じて、任意の化合物ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＩＸまたはＸＸの鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、限定されないが、分取高速液体クロマトグラフィーまたは分取超臨界流体クロマトグラフィーを含む当業者に既知の技法を使用して、それらの構成鏡像異性体またはジアステレオマーに分割されてもよい。
Figure 2021521112
式ＸＸＩの化合物を、アミドカップリングに適した条件下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンで、式Ｉの化合物と反応させて、式ＸＸＩＩの化合物を得ることができる。本明細書では、Ｙは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る一級または二級アミン、またはカルボキシレートであり、ＰＧは、Ｈまたは適切な任意の保護基であり、適切な任意の保護基としては、限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニルが挙げられ、Ｌは任意のリンカーであり、Ｎｕは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る一級または二級アミンである。
ＸＸＩＩが任意の保護基ＰＧを含有する場合、ＰＧは、好適な条件下、例えば、ＰＧ−Ｙがｔ−ブトキシカルボニルアミノである場合、１，４−ジオキサン中の塩酸下で除去されて、式ＸＸＩＩＩの化合物を得ることができる。ＰＧがＨである場合、ＸＸＩＩとＸＸＩＩＩは同一の構造であることを理解されたい。
Figure 2021521112
式ＸＸＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させて、式ＸＸＶの化合物を調製してもよい。本明細書では、ＬＧは、トシレート、臭化物またはヨウ化物などの好適な脱離基であってもよく、Ｌは任意のリンカーであり、Ｙは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る一級または二級アミンであり、ＰＧは、Ｈまたは適切な任意の保護基であり、適切な任意の保護基としては、限定されないが、ベンジルオキシカルボニルまたは２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルが挙げられるか、またはＰＧ−Ｙで合わせてＬＧ’であり、ＬＧと同じであってもよく、または異なっていてもよい好適な脱離基であり、ＩＡＰは、以下のいずれかである。
Figure 2021521112
Figure 2021521112
反応条件は、例えば、炭酸カリウムなどの好適な塩基とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒を７０〜８０℃などの温度で使用する、求核置換のための反応条件である。ＰＧは、適切な条件下で、例えば、ＰＧ−Ｙがベンジルオキシカルボニルアミノである場合に水素、炭素上パラジウム、またはＰＧ−Ｙが２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルである場合のテトラヒドロフラン中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドで除去され、式ＸＸＶＩの化合物を得てもよく、またはＰＧ−Ｙで合わせてＬＧ’である場合、これを求核試薬、例えば、エタノール中の一級アミンを用いて６０℃で処理してもよく、この場合、ＸＸＶＩ中のＹは、二級アミンになる。ＰＧがＨである場合、ＸＸＶとＸＸＶＩは同一の構造であることを理解されたい。
Figure 2021521112
あるいは、スキームＨで定義される式ＸＸＩＶの化合物を、求核置換条件下、例えば、７０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムおよびヨウ化カリウムで、式Ｖの異なる化合物（式中、ＰＧが、テトラヒドロピラニルなどの好適な保護基であり、ＹがＯであり、Ｌが任意のリンカーであり、ＬＧが、トシレート、臭化物またはヨウ化物などの好適な脱離基である）と反応させ、式ＸＸＶＩＩの化合物を得てもよい。式ＸＸＶＩＩの化合物は、例えば、メタノール中のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムで脱保護されて、化合物ＸＸＶＩＩＩを得ることができる。式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、例えば、ジクロロメタン中のｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンで処理することによって、式ＸＸＩＸの化合物に変換することができる。最後に、式ＸＸＩＸの化合物を、６０℃で、求核剤、例えば、エタノール中の一級アミンで処理し、スキームＨに記載されるように、式ＸＸＶＩの化合物に変換してもよい。
一般的な合成スキーム：
本発明の化合物は、スキームＡ〜Ｉに記載の中間構造を用いて、スキーム１〜１９に示すように合成することができる。
Figure 2021521112
式ＸＸＸの化合物を、アミドカップリング条件下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、ジイ
ソプロピルエチルアミンで、式ＩＶの化合物と反応させて、式ＸＸＸＩの化合物を得ることができる。
本明細書では、
Figure 2021521112
は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、各Ｘは独立して、ＣＨまたはＮであり、Ｒ１は、１つ以上の独立したアルキル、アルコキシ、フェニル、またはナフタレンであり、それらの各々は、独立して、ＯＨ、Ｈおよび／またはハロゲンで置換されてもよく、Ｒ２は、任意に置換されたアルキルアミド、アルケニルアミド、尿素、またはｔ−ブトキシカルボニルなどの好適な保護基であり、Ｒ３は、任意の置換基であり、Ｌ’は、任意のリンカーであり、Ｗは、カルボン酸であり、Ｙは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る一級または二級アミンであり、Ｌ、ＮｕおよびＺは、スキームＡ、ＢまたはＣのうちの１つに定義される通りである。
Ｒ２が保護基である場合、保護基は、Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合のジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの好適な条件で除去され得る。次いで、Ｒ２がＨであるこの化合物は、アミドカップリングのための条件下で、式ＸＸＸＩの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成の代表的な条件としては、限定されないが、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタン、−７８℃、または２，２−ジヒドロキシ酢酸などのカルボン酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
Figure 2021521112
式ＸＸＸの化合物を、アミドカップリング条件下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびトリエチルエチルアミンで、式ＩＶの化合物と反応させて、式ＸＸＸＩＩの化合物を形成することもで
きる。
本明細書では、Ｒ２はＨであり、Ｌ’−Ｗで合わせてＨであるか、または任意の置換を形成し、
Figure 2021521112
、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３は、スキーム１に定義される通りであり、Ｙは、カルボン酸であり、Ｌ、ＮｕおよびＺは、スキームＡ、Ｂ、またはＣのうちの１つに定義される通りである。
Figure 2021521112
式ＸＸＸの化合物を、アミドカップリング条件下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンで、式ＩＶの化合物と反応させて、式ＸＸＸＩＩＩの化合物を得ることもできる。
本明細書では、
Figure 2021521112
、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ’およびＷは、スキーム１で定義される通りであり、Ｙは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る一級または二級アミンであり、ＬおよびＺは、スキームＤで定義される通りである。
Ｒ２が保護基である場合、保護基は、Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合のジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの好適な条件で除去され得る。次いで、Ｒ２がＨであるこの化合物は、アミドカップリングのための条件下で、式ＸＸＸＩＩＩの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成の代表的な条件としては、限定されないが、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタン、−７８℃、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温での２，２−ジヒドロキシ酢酸などのカルボン酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
Figure 2021521112
式ＸＸＸの化合物を、アミドカップリング条件下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびトリエチルエチルアミンで、式ＸＩの化合物と反応させて、式ＸＸＸＩＶの化合物を形成することもできる。
本明細書では、Ｒ２はＨであり、Ｌ’−Ｗで合わせてＨであるか、または任意の置換を形成し、
Figure 2021521112
、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３は、スキーム１に定義される通りであり、Ｙは、カルボン酸であり、ＬおよびＺは、スキームＤに定義される通りである。
Figure 2021521112
式ＸＸＸの化合物を、アミドカップリング条件下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンで、式ＸＸＶＩの化合物と反応させて、式ＸＸＸＶの化合物を得ることもできる。
本明細書では、
Figure 2021521112
、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ’およびＷは、スキーム１で定義される通りであり、Ｙは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る一級または二級アミンであり、ＬおよびＩＡＰは、スキームＨまたはＩのうちの１つで定義される通りである。
次いで、ＩＡＰの構造に含まれるｔ−ブトキシカルボニル基は、好適な条件下で、例えば、１，４−ジオキサン中の塩酸またはジクロロメタン中のチフルオロ酢酸で除去されて、ＩＡＰの構造が以下のいずれかである式ＸＸＸＶの異なる化合物を得ることができる。
Figure 2021521112
Figure 2021521112
式ＸＸＸの化合物を、アミドカップリング条件下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンで、式ＸＸＩＩＩの化合物と反応させて、式ＸＸＸＶＩの化合物を得ることもできる。
本明細書では、
Figure 2021521112
、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ’およびＷは、スキーム１で定義される通りであり、Ｙは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る一級または二級アミンであり、ＬおよびＮｕは、スキームＧで定義される通りである。
Ｒ２が保護基である場合、保護基は、Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合のジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの好適な条件で除去され得る。次いで、Ｒ２がＨであるこの化合物は、アミドカップリングのための条件下で、式ＸＸＸＶＩの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成の代表的な条件としては、限定されないが、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタン、−７８℃、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温での２，２−ジヒドロキシ酢酸などのカルボン酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム
３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
Figure 2021521112
式ＸＸＸの化合物を、アミドカップリング条件下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のヒドロキシベンゾールトリアゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびジイソプロピルエチルアミンで、式ＸＩＶの化合物と反応させて、式ＸＸＸＶＩＩの化合物を得ることもできる。
本明細書では、
Figure 2021521112
、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ’およびＷは、スキーム１で定義される通りであり、Ｙは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る一級または二級アミンであり、Ｌは、スキームＥで定義される通りである。
Ｒ２が保護基である場合、保護基は、Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合のジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの好適な条件で除去され得る。次いで、Ｒ２がＨであるこの化合物は、アミドカップリングのための条件下で、式ＸＸＸＶＩＩの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成の代表的な条件としては、限定されないが、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタン、−７８℃、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温での２，２−ジヒドロキシ酢酸などのカルボン酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。必要に応じて、任意の化合物ＸＸＸＶＩＩの鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、限定されないが、分取高速液体クロマトグラフィーまたは分取超臨界流体クロマトグラフィーを含む当業者に既知の技法を使用して、それらの構成鏡像異性体またはジアステレオマーに分割されてもよい。
Figure 2021521112
式ＸＸＸの化合物を、アミドカップリング条件下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびトリエチルエチルアミンで、式Ｉの化合物と反応させて、式ＸＸＸＩＶの化合物を形成することもできる。
本明細書では、Ｒ２はＨであり、Ｌ’−Ｗで合わせてＨであるか、または任意の置換を形成し、
Figure 2021521112
、Ｘ、Ｒ１、Ｒ３は、スキーム１に定義される通りであり、Ｎｕ−Ｈは、一級または二級アミンであり、Ｌは、任意のリンカーであり、Ｙは、カルボキシレートであり、ＰＧは、限定されないがメチルまたはエチルが挙げられる、好適なカルボン酸保護基である。次いで、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、ＰＧ’の除去に適した条件下、例えば、ＰＧがメチルまたはエチルである場合、水およびメタノールおよび／またはテトラヒドロフランの混合物中の水酸化リチウムで、式ＸＸＸＩＸの化合物に変換され得る。最後に、式ＸＸＸＩＸの化合物を、アミド形成に適した条件下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のヒドロキシベンゾールトリアゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびジイソプロピルエチルアミンで、式ＶＩＩＩの化合物と反応させて、式ＸＸＸＩＶの化合物を得ることができる。本明細書では、Ｚは、スキームＤで定義される通りである。
Figure 2021521112
式ＸＸＸの化合物を、アミドカップリング条件下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンで、式ＸＸの化合物と反応させて、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物を得ることもできる。
本明細書では、
Figure 2021521112
、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ’およびＷは、スキーム１で定義される通りであり、Ｙは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る一級または二級アミンであり、Ｌ、ＺおよびＲは、スキームＦで定義される通りである。
Ｒ２が保護基である場合、保護基は、Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合のジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの好適な条件で除去され得る。次いで、Ｒ２がＨであるこの化合物は、アミドカップリングのための条件下で、式ＸＸＸＶＩＩＩの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成の代表的な条件としては、限定されないが、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタン、−７８℃、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温での２，２−ジヒドロキシ酢酸などのカルボン酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。必要に応じて、任意の化合物ＸＸＸＶＩＩＩの鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、限定されないが、分取高速液体クロマトグラフィーまたは分取超臨界流体クロマトグラフィーを含む当業者に既知の技法を使用して、それらの構成鏡像異性体またはジアステレオマーに分割されてもよい。
Figure 2021521112
式ＸＸＸの化合物を、求核性芳香族置換反応のための条件下、例えば、１１５℃でマイクロ波で加熱しつつ、イソプロパノール中のジイソプロピルエチルアミンで、式ＸＩの化合物と反応させ、式ＸＸＸＩＸの化合物を得ることもできる。
本明細書では、
Figure 2021521112
、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、スキーム１で定義される通りであり、Ｌ’は存在せず、Ｗは、フッ化物または塩化物などの好適な脱離基であり、Ｙは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る一級または二級アミンであり、ＬおよびＤは、スキームＤで定義される通りである。Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールの塩化物、臭化物またはヨウ化物である場合、式ＸＸＸＩＸの化合物は、例えば、水およびテトラヒドロフラン中、６０℃で、アリールボロン酸またはエステルを用い、触媒的な（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、リン酸カリウムを用いた鈴木カップリング条件下での反応によって、式ＸＸＸＩＸの異なる化合物にさらに変換され得る。Ｒ２が保護基である場合、保護基は、Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合のジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの好適な条件で除去され得る。次いで、Ｒ２がＨであるこの化合物は、アミドカップリングのための条件下で、式ＸＸＸＩＸの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成の代表的な条件としては、限定されないが、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタン、−７８℃、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温での２，２−ジヒドロキシ酢酸などのカルボン酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
Figure 2021521112
式ＸＸＸの化合物を、求核性芳香族置換反応のための条件下、例えば、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムで、式ＸＬの化合物と反応させ、式ＸＬＩの化合物を得ることもできる。
本明細書では、
Figure 2021521112
、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、スキーム１で定義される通りであり、Ｌ’は存在せず、Ｗは、フッ化物または塩化物などの好適な脱離基であり、Ｌ’は、リンカーであり、Ｙ’は、ＣＨ２ＯＨ、または任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る、末端の適切に保護された（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル）一級または二級アミンのいずれかである。
Ｙ’がＣＨ２ＯＨであるＸＬＩの場合、Ｙ”がＣＨＯである化合物ＸＬＩＩを得るために、酸化条件下、例えばＳｗｅｒｎ酸化またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化で、対応するアルデヒドに変換され得る。Ｙ’が末端であり、末端の適切に保護された一級または二級アミンであるＸＬＩの場合、好適な条件、例えば、保護基がｔ−ブトキシカルボニルである場合の室温でのジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用い、対応する脱保護アミンに変換され、Ｙ”が保護基のないＹ’のアミンである化合物ＸＬＩＩを得てもよい。次いで、式ＸＬＩＩの化合物を、還元アミノ化条件下、例えば、ジクロロメタン中のトリアセトキシボロヒドリドナトリウムおよびトリエチルアミン、またはジクロロメタンおよびメタ
ノール中のシアノボロヒドリドナトリウム、酢酸ナトリウムおよび酢酸で、式ＸＩの化合物で処理され、式ＸＬＩＩＩの化合物を得てもよい。本明細書では、ＬおよびＺは、スキームＤで定義される通りである。ＸＬＩＩ中のＹ”がＣＨＯである場合、ＸＩ中のＹは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る、一級または二級アミンであり、ＸＬＩＩＩ中のＹ”は、ＣＨ２になる。ＸＬＩＩ中のＹ”が、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る、一級または二級アミンである場合、ＸＩ中のＹは、ＣＨＯであり、ＸＬＩＩＩ中のＹは、ＣＨ２になる。
Ｒ２が保護基である場合、保護基は、Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合のジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの好適な条件で除去され得る。次いで、Ｒ２がＨであるこの化合物は、アミドカップリングのための条件下で、式ＸＬＩＩＩの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成の代表的な条件としては、限定されないが、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタン、−７８℃、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温での２，２−ジヒドロキシ酢酸などのカルボン酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム
３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
Figure 2021521112
式ＸＸＸの化合物を、還元アミノ化条件下、例えば、ジクロロメタン中のトリアセトキシボロヒドリドナトリウムおよびトリエチルアミン、またはジクロロメタンおよびメタノール中のシアノボロヒドリドナトリウム、酢酸ナトリウムおよび酢酸で、式ＩＶの化合物と反応させ、式ＸＸＸＩの化合物を得てもよい。
本明細書では、
Figure 2021521112
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬ’は、スキーム１で定義される通りであり、Ｗは、ＣＨＯであり、Ｙは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る一級または二級アミンであり、Ｎｕ、ＬおよびＺは、スキームＡ、ＢまたはＣのうちの１つで定義される通りである。
Ｒ２が保護基である場合、保護基は、Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合のジク
ロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの好適な条件で除去され得る。次いで、Ｒ２がＨであるこの化合物は、アミドカップリングのための条件下で、式ＸＬＩＶの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成の代表的な条件としては、限定されないが、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタン、−７８℃、または２，２−ジヒドロキシ酢酸などのカルボン酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
Figure 2021521112
式ＸＸＸの化合物を、還元アミノ化条件下、例えば、ジクロロメタン中のトリアセトキシボロヒドリドナトリウムおよびトリエチルアミン、またはジクロロメタンおよびメタノール中のシアノボロヒドリドナトリウム、酢酸ナトリウムおよび酢酸で、式ＸＩＶの化合物と反応させ、式ＸＬＶの化合物を得ることもできる。
本明細書では、
Figure 2021521112
、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬ’は、スキーム１で定義される通りであり、Ｗは、ＣＨＯであり、Ｙは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る一級または二級アミンであり、Ｌは、スキームＥに定義される通りである。
Ｒ２が保護基である場合、保護基は、Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合のジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの好適な条件で除去され得る。次いで、Ｒ２がＨであるこの化合物は、アミドカップリングのための条件下で、式ＸＬＶの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成の代表的な条件としては、限定されないが、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタン、−７８℃、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温での２，２−ジヒドロキシ酢酸などのカルボン酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。必要に応じて、任意の化合物ＸＬＶの鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物は、限定されないが、分取高速液体クロマトグラフィーまたは分取超臨界流体クロマトグラフ
ィーを含む当業者に既知の技法を使用して、それらの構成鏡像異性体またはジアステレオマーに分割されてもよい。
Figure 2021521112
式ＸＸＸの化合物を、還元アミノ化条件下、例えば、ジクロロメタン中のトリアセトキシボロヒドリドナトリウムおよびトリエチルアミン、またはジクロロメタンおよびメタノール中のシアノボロヒドリドナトリウム、酢酸ナトリウムおよび酢酸で、式ＸＸＶＩの化合物と反応させ、式ＸＬＶＩの化合物を得ることもできる。
本明細書では、
Figure 2021521112
、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬ’は、スキーム１で定義される通りであり、Ｗは、ＣＨＯであり、Ｙは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る一級または二級アミンであり、ＬおよびＩＡＰは、スキームＨまたはＩのうちの１つに定義される通りである。
次いで、ＩＡＰの構造に含まれるｔ−ブトキシカルボニル基は、好適な条件下で、例えば、１，４−ジオキサン中の塩酸またはジクロロメタン中のチフルオロ酢酸で除去されて、ＩＡＰの構造が以下のいずれかである式ＸＬＶＩの異なる化合物を得ることができる。
Figure 2021521112
Figure 2021521112
式ＸＸＸの化合物を、還元アミノ化条件下、例えば、ジクロロメタン中のトリアセトキシボロヒドリドナトリウムおよびトリエチルアミン、またはジクロロメタンおよびメタノール中のシアノボロヒドリドナトリウム、酢酸ナトリウムおよび酢酸で、式ＸＸＩＩＩの化合物と反応させ、式ＸＬＶＩＩの化合物を得ることもできる。
本明細書では、
Figure 2021521112
、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬ’は、スキーム１で定義される通りであり、Ｗは、ＣＨＯであり、Ｙは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る一級または二級アミンであり、ＬおよびＮｕは、スキームＧに定義される通りである。
Ｒ２が保護基である場合、保護基は、Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合のジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの好適な条件で除去され得る。次いで、Ｒ２がＨであるこの化合物は、アミドカップリングのための条件下で、式ＸＸＸＶＩＩの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成の代表的な条件としては、限定されないが、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタン、−７８℃、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温での２，２−ジヒドロキシ酢酸などのカルボン酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
Figure 2021521112
式ＸＬＶＩＩＩの化合物を式Ｖの化合物と反応させて、式ＸＬＩＸの化合物を調製してもよい。本明細書では、ＬＧは、トシレート、臭化物またはヨウ化物などの好適な脱離基であってもよく、Ｌは任意のリンカーであり、Ｙは、任意に置換または環化されて４〜８員環のヘテロ環になり得る一級または二級アミンであり、ＰＧは、限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる、適切な保護基であり、ＰＧ’は、限定されないが、２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルが挙げられる、適切な保護基である。次いで、ＰＧおよびＰＧ’は、１，４−ジオキサン中の塩酸などの好適な条件を使用して同時に除去され、式Ｌの化合物を得てもよい。次いで、式Ｌの化合物を、還元アミノ化条件下、例えば、ジクロロメタン中のトリアセトキシボロヒドリドナトリウムおよびトリエチルアミン、またはジクロロメタンおよびメタノール中のシアノボロヒドリドナトリウム、酢酸ナトリウムおよび酢酸で、式ＸＸＸの化合物と反応させ、式ＬＩの化合物を得ることもできる。
本明細書では、
Figure 2021521112
、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬ’は、スキーム１で定義される通りであり、Ｗは、ＣＨＯである。Ｒ２が保護基である場合、保護基は、Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合のジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの好適な条件で除去され得る。次いで、Ｒ２がＨであるこの化合物は、アミドカップリングのための条件下で、式ＬＩの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成の代表的な条件としては、限定されないが、塩
化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタン、−７８℃、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温での２，２−ジヒドロキシ酢酸などのカルボン酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
Figure 2021521112
式ＸＸＸの化合物を、求核性芳香族置換反応のための条件下、例えば、２０〜５０℃で、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムで、式ＬＩＩの化合物と反応させ、式ＬＩＩＩの化合物を得ることもできる。本明細書では、ＸおよびＲ３は、スキーム１に定義される通りであり、
Figure 2021521112
は、任意に置換された脂肪族環状アミンであり、Ｒ１は、
Figure 2021521112
のアミン基上の好適な保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ２は、好適な保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニルであり、Ｌ’は存在せず、Ｗは、フッ化物または塩化物などの好適な脱離基であり、Ｌ”は、リンカーであり、ＰＧは、好適なアルコール保護基、例えば、テトラヒドロピラニルである。式ＬＩＩＩの化合物は、特定の保護基の除去に適した条件下、例えば、Ｒ１がｔ−ブトキシカルボニルであり、ＰＧがテトラヒドロピラニルである場合のジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で、式ＬＩＶの化合物に変換されてもよく、この場合、ＬＩＶのＲ１は、Ｈになる。式ＬＩＶのこのような化合物は、当業者に既知の条件を用い、一般式ＬＩＶの異なる化合物に変換され得る。例えば、Ｒ１がＨである化合物ＬＩＶを採取し、Ｈａｒｔｗｉｇ−Ｂｕｃｈｗａｌｄアミノ化に好適な条件下、例えば、９０℃で、１，４−ジオキサン中、（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートおよび炭酸セシウムで、ハロゲン化アリールで処理することによって、式ＬＩＶの化合物が得られ、式中、Ｒ１が、例えば、フェニル、ナフタレンまたはヘテロアリールであり、これらは、ＯＨ、ＣＮ、アルキルおよび／またはハロゲンで独立して多重に置換され得る。化合物ＬＩＶの異なる化合物ＬＩＶへのさらなる変換は、例えば、基Ｒ２の同一性を変更することによって導かれてもよい。例えば、Ｒ２がベンジルオキシカルボニルである場合、例えば、Ｈ２、メタノール中の炭素上パラジウムで処理され、Ｒ２がＨである化合物ＬＩＶを得ることができる。Ｒ２がＨである化合物ＬＩＶのこの化合物は、例えば、ジクロロメタン中のジ−ｔ−ブチルジカーボネートおよびトリエチルアミンを用いた処理によって、Ｒ２がｔ−ブチルブトキシカルボニルである式ＬＩＶの別の化合物へと変換され、または例えば、テトラヒドロフラン中のイソシアナトトリメチルシランおよびトリエチルアミンを用いた処理によって、Ｒ２がＣ（Ｏ）ＮＨ２である式ＬＩＶの別の化合物へと変換されてもよい。式ＬＩＶの好適に置換された化合物は、式ＬＶの化合物に変換されてもよく、式中、ＰＧは、ジクロロメタン中、ジアゾ酢酸エチルなどの試薬および酢酸ロジウム（ＩＩ）などの触媒を用いた処理による、エチルなどの好適な保護基である。式ＬＶの化合物は、エステル加水分解に適した条件、例えば、水およびテトラヒドロフラン中の水酸化リチウムを用い、式ＬＶＩの化合物に変換され得る。最後に、式ＬＶＩの化合物を、アミンカップリングに適した条件下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジイソプロピルエチルアミンで、式ＶＩＩＩの化合物と反応させ、式ＬＶＩＩの化合物を得てもよい。本明細書では、Ｚは、任意の置換基、例えば、Ｈ、メチルまたはヒドロキシメチルである。
Ｒ２が保護基である場合、保護基は、Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合のジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの好適な条件で除去され得る。次いで、Ｒ２がＨであるこの化合物は、アミドカップリングのための条件下で、式ＬＶＩＩの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成の代表的な条件としては、限定されないが、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタン、−７８℃、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温での２，２−ジヒドロキシ酢酸などのカルボン酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。あるいは、次いで、Ｒ２がＨであるこの化合物は、尿素形成のための条件下、式ＬＶＩＩの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成のための代表的な条件として
は、限定されないが、室温でのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のイソシアナトトリメチルシランおよびトリエチルアミンが挙げられる。
Figure 2021521112
あるいは、式ＬＩＶの化合物は、ジクロロメタン中のｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの好適な試薬を用いた処理によって、式ＬＶＩＩＩの化合物に変換され得る。
本明細書では、
Figure 2021521112
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬ”は、スキーム１７でＬＩＶについて定義される通りであり、ＬＧは、例えば、ｐ−トルエンスルホネートである。次いで、式ＬＶＩＩＩの化合物を、求核性置換に適した条件下、例えば、５０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムで、式ＶＩＩＩの化合物と反応させ、式ＬＩＸの化合物を得ることができる。ここで、Ｚは、Ｃ＝Ｏである。
Ｒ２が保護基である場合、保護基は、Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合のジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの好適な条件で除去され得る。次いで、Ｒ２がＨであるこの化合物は、アミドカップリングのための条件下で、式ＬＩＸの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成の代表的な条件としては、限定されないが、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタン、−７８℃、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温での２，２−ジヒドロキシ酢酸などのカルボン酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３
−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。あるいは、Ｒ２がＨであるこの化合物は、次いで、尿素形成のための条件下で、式ＬＩＸの異なる化合物に変換され得る。このような尿素形成のための代表的な条件としては、限定されないが、室温でのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のイソシアナトトリメチルシランおよびトリエチルアミンが挙げられる。
Figure 2021521112
あるいは、式ＬＶＩＩＩの化合物は、アルキル化反応に好適な条件下、例えば、８０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムで、式ＸＩＩの化合物を用いて処理することによって、式ＬＸの化合物に変換され得る。
本明細書では、
Figure 2021521112
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬ”は、スキーム１７でＬＩＶについて定義される通りである。
Ｒ２が保護基である場合、保護基は、Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合のジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの好適な条件で除去され得る。次いで、Ｒ２がＨであるこの化合物は、アミドカップリングのための条件下で、式ＬＸの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成の代表的な条件としては、限定されないが、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタン、−７８℃、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温での２，２−ジヒドロキシ酢酸などのカルボン酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。あるいは、Ｒ２がＨであるこの化合物は、次いで、尿素形成のための条件下で、式ＬＸの異なる化合物に変換され得る。このような尿素形成のための代表的な条件としては、限定されないが、室温でのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のイソシアナトトリメチルシランおよびトリエチルアミンが挙げられる。
Figure 2021521112
あるいは、式ＬＶＩＩＩの化合物は、８０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のフタルイミドカリウム塩などのアンモニア当量での処理、次いで、例えば、７０℃でエタノール中のヒドラジン水和物を用いた処理によって、式ＬＸＩの化合物に変換され得る。
本明細書では、
Figure 2021521112
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬ”は、スキーム１７でＬＩＶについて定義される通りである。
次いで、式ＬＸＩの化合物を、求核性芳香族置換に好適な条件下、例えば、９０℃でジメチルスルホキシド中のジイソプロピルエチルアミンで、式ＩＩの化合物と反応させて、式ＬＸＩＩの化合物を得ることができる。ここで、Ｚは、Ｃ＝Ｏである。
Ｒ２が保護基である場合、保護基は、Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合のジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの好適な条件で除去され得る。次いで、Ｒ２がＨであるこの化合物は、アミドカップリングのための条件下で、式ＬＸＩＩの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成の代表的な条件としては、限定されないが、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタン、−７８℃、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温での２，２−ジヒドロキシ酢酸などのカルボン酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。あるいは、Ｒ２がＨであるこの化合物は、次いで、尿素形成のための条件下で、式ＬＸＩＩの異なる化合物に変換され得る。このような尿素形成のための代表的な条件としては、限定されないが、室温でのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のイソシアナトトリメチルシランおよびトリエチルアミンが挙げられる。
Figure 2021521112
あるいは、式ＬＶＩＩＩの化合物を式ＶＩの化合物と反応させて、求核置換に好適な条件下、例えば、８０℃でのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムで、式ＬＸＩＩＩの化合物を調製してもよい。
本明細書では、
Figure 2021521112
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬ”は、スキーム１７でＬＩＶについて定義される通りであり、ＺはＣＨ２である。
次いで、式ＬＸＩＩＩの化合物を試薬で処理して、Ｒ２がｔ−ブトキシカルボニルである場合、例えば、環流状態でアセトニトリル中、ベンゼンスルホン酸で、イミド環閉鎖およびＲ２の同時除去を行ってもよい。Ｒ２がＬＶＩＩＩ中のｔ−ブトキシカルボニルである場合、Ｒ２は、ＬＸＩＶ中のＨとなる。次いで、Ｒ２がＨであるこの化合物ＬＸＩＶは、アミドカップリングのための条件下で、式ＬＸＩＶの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成の代表的な条件としては、限定されないが、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタン、−７８℃、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温での２，２−ジヒドロキシ酢酸などのカルボン酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。あるいは、Ｒ２がＨであるこの化合物は、次いで、尿素形成のための条件下で、式ＬＸＩＶの異なる化
合物に変換され得る。このような尿素形成のための代表的な条件としては、限定されないが、室温でのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のイソシアナトトリメチルシランおよびトリエチルアミンが挙げられる。
Figure 2021521112
あるいは、式ＬＶＩＩＩの化合物は、アルキル化反応に好適な条件下、例えば、８０℃でアセトニトリル中の炭酸カリウムで、式ＸＸＩＶの化合物を用いて処理することによって、式ＬＸＶの化合物に変換され得る。
本明細書では、
Figure 2021521112
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬ”は、スキーム１７でＬＩＶについて定義される通りであり、ＩＡＰは、以下のいずれかである。
Figure 2021521112
Ｒ２が保護基である場合、保護基は、適切な条件、例えば、Ｒ２がベンジルオキシカルボニルである場合のＨ２、メタノール中の炭素上パラジウムを用いて除去され得る。次いで、Ｒ２がＨであるこの化合物は、アミドカップリングのための条件下で、式ＬＸＶＩの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成の代表的な条件としては、限定されないが、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタン、−７８℃、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温での２，２−ジヒドロキシ酢酸などのカルボン酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］
ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
式ＬＸＶの化合物は、その後、ｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去に適した試薬、例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を用いた処理によって、式ＬＸＶＩの化合物に変換され得る。本明細書では、ＩＡＰ’は、以下のいずれかである。
Figure 2021521112
Figure 2021521112
あるいは、式ＬＸＩの化合物を、アミドカップリング条件下、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジイソプロピルエチルアミンで、式ＸＸＩの化合物と反応させて、式ＬＸＶＩＩの化合物を得ることもできる。
本明細書では、
Figure 2021521112
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬ”は、スキーム１７でＬＩＶについて定義される通りである。
Ｒ２が保護基である場合、保護基は、適切な条件、例えば、Ｒ２がベンジルオキシカルボニルである場合のＨ２、メタノール中の炭素上パラジウムを用いて除去され得る。次いで、Ｒ２がＨであるこの化合物は、アミドカップリングのための条件下で、式ＬＸＶＩＩの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成の代表的な条件としては、限定されないが、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタン、−７８℃、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温での２，２−ジヒドロキシ酢酸などのカルボン酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
Figure 2021521112
あるいは、式ＬＶＩＩＩの化合物は、アルキル化反応に好適な条件下、例えば、８０℃でアセトニトリル中の炭酸カリウムで、式ＸＬＶＩＩＩの化合物を用いて処理することによって、式ＬＸＶＩＩＩの化合物に変換され得る。
本明細書では、
Figure 2021521112
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬ”は、スキーム１７でＬＩＶについて定義される通りであり、ＰＧ’は、スキーム１６で定義される通りである。Ｒ２が保護基である場合、保護基は、適切な条件、例えば、１，４−ジオキサン中の塩化水素を用いて除去され得る。ＰＧ’が２−（トリメチルシリル）エトキシメチルである場合、ＰＧ’は、これらの条件下でＨになる。次いで、ＰＧ’およびＲ２がＨであるこの化合物は、アミドカップリングのため
の条件下で、式ＬＸＶＩＩＩの異なる化合物に変換され得る。このようなアミド形成の代表的な条件としては、限定されないが、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタン、−７８℃、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温での２，２−ジヒドロキシ酢酸などのカルボン酸、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスフェートおよびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
Figure 2021521112
Figure 2021521112
式Ｉの化合物（当業者に既知の標準的な反応技法を使用して市販または容易に調製される）を、アミド形成条件下、例えば、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＤＩＥＡなどの好適な塩基およびＤＭＦなどの好適な溶媒を用いて反応させ、式ＩＩＩの化合物を生成してもよい。ＰＧは、好適な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒは、Ｈまたは任意の置換基、例えば、メチルであり、Ｚは、任意の置換基、例えば、Ｈ、メチルまたはヒドロキシメチルである。式ＩＩＩの化合物は、保護基の除去に好適な条件、例えば、ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合のジクロロメタン中の１，４−ジオキサン中の塩化水素を用い、式ＩＶの化合物に変換され得る。次いで、式ＩＶの化合物を、例えば、ＩおよびＩＩをＩＩＩに変換するために使用される条件に類似するアミドカップリング条件下で式Ｖの化合物と反応させて、式ＶＩの化合物を生成してもよい。次いで、化合物ＶＩは、好適な保護基除去条件下、例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で、化合物ＶＩＩに変換され得る。化合物ＶＩＩは、アミド形成条件下、例えば、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタンで、式ＶＩＩＩの化合物に変換され得る。
Figure 2021521112
式ＩＸの化合物を、式Ｘの化合物と反応させ、式ＸＩの化合物を提供してもよく、式中、Ｘは、フッ素または塩素などの好適な脱離基であり、ＰＧは、好適な保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒは、Ｈまたは任意の置換基、例えば、メチルであり、反応条件は、求核性芳香族置換のための反応条件、例えば、ＤＩＥＡ、ＤＭＳＯ、８０℃である。式ＸＩの化合物は、保護基の除去に好適な条件、例えば、ＰＧがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合のジクロロメタン中の１，４−ジオキサン中の塩化水素
を用い、式ＸＩＩの化合物に変換され得る。次いで、式ＸＩの化合物を、アミドカップリング条件下、例えば、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩで、ＤＩＥＡなどの好適な塩基およびＤＭＦなどの好適な溶媒を用い、式Ｖの化合物と反応させ、式ＸＩＩＩの化合物を生成してもよい。次いで、化合物ＸＩＩＩは、好適な保護基除去条件下、例えば、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で、化合物ＸＩＶに変換され得る。化合物ＸＩＶは、アミド形成条件下、例えば、塩化アクリロイル、２，６−ルチジン、ジクロロメタンで、式ＸＶの化合物に変換され得る。
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオンの例示的な合成
工程１：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオンの調製
Figure 2021521112
３−アミノピペリジン−２，６−ジオン（４．１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、１．５０当量、ＨＣｌ塩）の酢酸（４５ｍＬ）溶液を酢酸ナトリウム（４．１ｇ、４９．４ｍｍｏｌ、３．００当量）と共に投入し、次いで、混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、４−ヒドロキシフタル酸（３．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を混合物に添加し、１２０℃まで加熱し、さらに１１時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、濾過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜１０：１）によって精製し、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−５−ヒドロキシ−イソインドリン−１，３−ジオン（３．９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １１．１９−１０．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．９５−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタン−１−アミン（１０．０ｇ、４９．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（１０．０ｇ、９９．０１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３．０ｇ、５９．６３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を有するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１５．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメートを白色の固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバメート（１５．０ｇ、４９．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）溶液、４−メチル−１，３−チアゾール（９．９ｇ、９９．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）、酢酸カリウム（９．８ｇ、９９．８６ｍｍｏｌ、２．００当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１２．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．０１当量）を入れた。得られた溶液を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（５００ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を有するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、７．５ｇ（４７％）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバメートが白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１９．１３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
工程３：（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エタン−１−アミン塩酸塩の調製
Figure 2021521112
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバメート（７．５ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を入れ、塩化水素（ガス）を室温でバブリングした。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、４．４ｇ（８６％）の（１Ｓ）−１−［４−（４−メ
チル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エタン−１−アミンが白色固体として得られた。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
１００Μｌの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（４．７ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．８ｇ、６０．３５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１．５ｇ、３０．２６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エタン−１−アミン（４．４ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、減圧下でオーブン中で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を有するシリカゲルカラム上に適用した。これによって、５．０ｇ（５７％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレートが黄色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３２．１５［Ｍ＋１］＋。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製
Figure 2021521112
５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２
−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を入れ、次いで、この反応混合物に、塩化水素（ガス）を室温で２時間バブリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。これによって、３．２ｇ（８３％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミドが赤色固体として得られた。
工程６：Ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ−３，３−ジメチルブタン酸（２．０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、０．９９当量）を入れた。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．４ｇ、３．００当量）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５．０ｇ、１．５０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（３．２ｇ、８．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し（６０ｍＬ×３）、水で洗浄した（１００ｍＬ×２）。有機層を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を有するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、４．０ｇ（８４％）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメートが黄色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４５．３０［Ｍ＋１］＋。
工程７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製
Figure 2021521112
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート（４．０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を入れ、次いで、この反応混合物に、塩化水素（ガス）を室温で２時間バブリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３．５ｇの（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩が黄色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４５．０５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．５７−８．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｂ、３Ｈ）、７．４６−７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９８−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｂ、１Ｈ）、３．９４−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４９（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）。
３−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸の例示的な合成
工程１：２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸の調製
Figure 2021521112
２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（９．０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（６．２ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿物を濾過によって集め、フィルターケーキを水で洗浄し、真空乾燥させて、２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（９．０ｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２６８．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．９０（
ｂｒ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
工程２：７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
Figure 2021521112
２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および尿素（２．２ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で均一に混合し、２４０℃で２時間撹拌した。１００℃まで冷却した後、水（３０ｍＬ）をに添加し、得られた混合物を１００℃で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって集め、フィルターケーキを沸騰水で３回洗浄し、真空乾燥させて、７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．１ｇ、９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９３．６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１１．６５（ｂｒ、２Ｈ）。
工程３：７−ブロモ−２，４，６−トリクロロ−８−フルオロキナゾリンの調製
Figure 2021521112
オキシ塩化リン（７．５ｍＬ）中の７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の懸濁物に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５５０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、一晩還流させた。揮発物を減圧下で蒸発させて、残渣を得て、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２％酢酸エチル）によって精製して、７−ブロモ−２，４，６−トリクロロ−８−フルオロキナゾリン（４００ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．２１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
７−ブロモ−２，４，６−トリクロロ−８−フルオロキナゾリン（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（２３６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、水（１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３％−３０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５２０ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７９．０／４８１．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １．５０（ｓ、９Ｈ）、３．６９−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．９４−３．８５（ｍ、４Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３ｍＬ）溶液に、３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（９１．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、２０時間還流させた。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％−５０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル
４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ
）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９５ｍｇ、８１％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ、８Ｈ）、３．８４−３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．６７（ｂｒ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−２−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−８−フルオロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
１，４−ジオキサン（１６．５ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８２０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、室温で２−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３８７ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で３回脱気した。得られた混合物を２時間還流させた。反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配し、有機層を集め、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−３３％酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−２−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−８−フルオロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９４０ｍｇ、７８％）を白色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６８．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．６２−３．７５（ｍ、８Ｈ）、３．７９−３．８３（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８−５．２９（ｍ、２Ｈ）、５．５７−５．６５（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
工程７：エチル ３−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレ
ン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸塩酸塩の調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−２−（（３−エトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）−８−フルオロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の塩化水素（１０ｍＬ、４Ｍ）を室温で添加し、一晩撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させて、エチル ３−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸塩酸塩（１．４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２４．４［Ｍ＋１］＋。
工程８：エチル ３−（（７−（３−アセトキシナフタレン−１−イル）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ）プロパノエートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のエチル ３−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパノエート塩酸塩（１．４ｍｍｏｌ）の懸濁物に、トリエチルアミン（８５０ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（３２８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得て、残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン中２％メタノールで溶出）によって精製して、エチル
３−（（７−（３−アセトキシナフタレン−１−イル）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ）プロパノエート（７３５ｍｇ、２工程の収率８６％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ
Ｉ） ｍ／ｚ：６０８．７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６−３．８８（ｍ、１０Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．６４（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
工程９：３−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（６ｍｌ）−水（２ｍｌ）中のエチル ３−（（７−（３−アセトキシナフタレン−１−イル）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ）プロパノエート（７３５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２４１ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。混合物溶液を室温まで冷却し、希塩酸（３Ｎ）でｐＨ３〜４になるまで酸性化し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸を白色固体として得た（４７０ｍｇ、７８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３８．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０７（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．８５（ｍ、８Ｈ）、４．１９−３．８８（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．５３−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．７０−８．１０（ｍ、２Ｈ）、１０．２２−９．９４（ｍ、１Ｈ）、１２．３３（ｂｒ、１Ｈ）。
３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸の例示的な合成
工程１：エチル ３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパノエートの調製
Figure 2021521112
エチル ３−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸塩酸塩（６３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４１ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、塩化アクリロイル（１６６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍｌ）で０℃でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２−５％メタノールで溶出）によって精製して、エチル ３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパノエート（４２５ｍｇ、６６％）をオフホワイト固体として得た。
工程２：３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）−水（１ｍｌ）−メタノール（１ｍｌ）中のエチル ３−（（４−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパノエート エチル ３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパノエート（４２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（６３ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、希塩酸
（１Ｎ）を用いてｐＨ６〜７に酸性化し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−（（４−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸（４００ｍｇ、９９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５０．１［Ｍ＋１］＋。
２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル ４−メチルベンゼンスルホネートの例示的な合成
工程１：２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタノール（５．００ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）および４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．５９ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、０．２５当量）の混合物に、トリエチルアミン（１．６８ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ、２．３ｍＬ、０．５当量）を窒素下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜０：１）によって精製して、２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１．７２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、収率１７％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２７．０［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．６７−３．５６（ｍ、６Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
工程２：２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オールの調製
Figure 2021521112
メタンアミン（４１．２７ｇ、３９８．６５ｍｍｏｌ、５０ｍＬ、エタノール中の３０％、２４．２７当量）を、２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（５ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を２０℃まで冷却し、真空中で濃縮した。２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エタノール（２．６８ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エタノール（２．６８ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ、１当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．３０ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ、１．２当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．３２ｇ、３２．８４ｍｍｏｌ、４．５ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜１／３）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３．２ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ、収率７４％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ３．７０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．７０（ｍ、８Ｈ）、３．４１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
工程４：２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル ４−メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（６００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（４６１ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ、２当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６５１ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）によって精製して、２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（７５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率７９％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４０．１［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１−３．５１（ｍ、６Ｈ）、３．３８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオンの例示的な合成
工程１：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオンの調製
Figure 2021521112
酢酸（１５０ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン（１０．９０ｇ、６６．２２ｍｍｏｌ、１．１当量、塩酸塩）および４−フルオロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１０ｇ、６０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、酢酸カリウム（１８．３２ｇ、１８６．６３ｍｍｏｌ、３．１当量）を窒素下、１００℃で一度に添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を２０℃まで冷却し、減圧下、５５℃で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で粉砕し、ケーキを減圧下で集め、高真空下で乾燥させた。化合物２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（８．９ｇ、３２．２２ｍｍｏｌ、収率５３％）を黒色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｔ、Ｊ＝４．６、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．７０（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）−３−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸の例示的な合成
工程１：３−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの調製
Figure 2021521112
（２−フルオロ−６−メトキシ−フェニル）ボロン酸（１０ｇ、５８．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（４４ｇ、１７６．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で添加した。その後、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）で０℃で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の残渣に、２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール（１３．９１ｇ、１１７．６８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。次いで、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーシリカ（石油エーテル）によって精製した。３−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボローラン−２−イル）フェノール（６ｇ、２５．２０ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．
４０（ｓ、１２Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
３−アミノプロパン酸メチル（１６．５７ｇ、１１８．７１ｍｍｏｌ、３当量、塩酸塩）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１９ｇ、３９．５７ｍｍｏｌ、１当量）のイソプロパノール（６００ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．５７ｇ、１９７．８５ｍｍｏｌ、３４．４６ｍＬ、５当量）を、窒素下、２０℃で一度に添加した。混合物を９５℃で１２時間撹拌した。混合物を、２０℃あｍで冷却し、減圧下、４５℃で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−［（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１０．６ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ、収率４９％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．５２（ｍ、１０Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−［（３−メト
キシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６．８ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ、１当量）および３−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（７．４３ｇ、３１．２１ｍｍｏｌ、２．５１当量）のトルエン（１４０ｍＬ）溶液に、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］−クロロ−パラジウム；ジシクロヘキシル−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニル］ホスファン（４４８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、およびリン酸カリウム（１．５Ｍ、２４．８７ｍＬ、３当量）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素を３回投入し、次いで、７５℃で３０時間撹拌した。酢酸エチル（８０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０−１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−［（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４．２ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、収率５５％、純度９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７８．２［Ｍ＋１］＋。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２−［（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、１当量）をＳＦＣによって分離した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、収率８９％、純度９３％）を黄色固体として得た。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、収率９６％、純度９６％）を黄色固体として得た。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒ
ドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）およびメタノール（１２ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２−［（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３８ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（１２ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（４５０ｍｇ、１０．７３ｍｍｏｌ、２．８０当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。水層のｐＨを、１Ｎ塩酸を添加して６に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、（Ｓ）−３−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸（２．０２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色固体として得た。
（Ｒ）−３−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸の例示的な合成
工程１：（Ｒ）−３−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）およびメタノール（１２ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２−［（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液
に、水（１２ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（４８８ｍｇ、１１．６３ｍｍｏｌ、２．８０当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物のｐＨを、１Ｎ塩酸を添加して６に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、（Ｒ）−３−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸（２．２４ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色固体として得た。
（Ｓ）−３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸の例示的な合成
工程１：（Ｓ）−３−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸の調製
Figure 2021521112
（Ｓ）−３−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸（１．０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、塩化水素／ジオキサン（４Ｍ、３０．００ｍＬ、６７．６８当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物（Ｓ）−３−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸（０．８８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率９９％、塩酸塩）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６４．０［Ｍ＋１］＋。
工程２：（Ｓ）−３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸の調製
Figure 2021521112
（Ｓ）−３−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸（０．８８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、塩化アクリロイル（１５９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１４３．２４ｕＬ、９．９８ｅ−１当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。化合物（Ｓ）−３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸（０．５２ｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．６６（ｍ、３Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｂｒ ｓ、８Ｈ）、３．７４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
（Ｓ）−３−（（４−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸の例示的な合成
工程１：メチル（Ｓ）−３−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸塩酸塩の調製
Figure 2021521112
３−［［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパン酸（１．５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、メタノール中の塩酸（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で２時
間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物メチル ３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノエート（１．３５ｇ、塩酸塩）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７８．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．９２（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．７７−８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７−６．７２（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．１５（ｍ、４Ｈ）、３．８６−３．５１（ｍ、５Ｈ）、３．３６−３．２６（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．５５（ｍ、２Ｈ）。
工程２：メチル（Ｓ）−３−（（４−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパノエートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のメチル ３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノエート（１．３５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）およびトリエチルアミン（２６６ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、イソシアナト（トリメチル）シラン（３０２ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物メチル ３−［［４−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノエート（１．３７ｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２１．２［Ｍ＋１］＋。
工程３：（Ｓ）−３−（（４−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のメチル ３−［［４−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノエート（１．３７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２７６ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、塩酸（１Ｍ）を用いてｐＨ＝３に酸性化し、塩酸の添加中にいくつかの沈殿物を形成した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを減圧下で蒸発乾燥させて、化合物３−［［４−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパン酸（１．２ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０７．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．５７−１０．０８（ｍ、１Ｈ）、８．１９−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．９３−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．１１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１９−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ、４Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
４−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）ナフタレン−２−オール塩酸塩の例示的な合成
工程１：７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製
Figure 2021521112
エタノール（３０ｍｌ）中の２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（１．５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムイミドアミド（２．３ｇ、２２．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、還流状態で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．２ｇ、７７％）を淡黄色固体として得た。
工程２：７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリンの調製
Figure 2021521112
硫黄二塩化物（１６ｍｌ）中の７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を室温で添加した。混合物を還流状態で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解した。有機層を氷水（２０ｍｌ）に注ぎ、重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｎ、１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出）によって精製して、７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン（１．０７ｇ、８３％）を黄色固体として得た。
工程３：Ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）中の７−ブロモ−４，６−ジクロロ−８−フルオロキナゾリン（１．０７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（６７４ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−２５％酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、６２％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５０（ｓ，９Ｈ），３．６５，３．８０（２つの単一、８Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ジオキサン（８ｍｌ）−水（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、２−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７０５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６２４ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の懸濁物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で添加し、混合物を脱気し、窒素で３回再充填した。得られた混合物を１２時間還流させた。混合物を濃縮し、残渣を水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１８−３３％酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル
４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、３４％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５３．２０［Ｍ＋１］＋。
工程５：４−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）ナフタレン−２−オール塩酸塩の調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、ジオキサン塩酸溶液（２ｍｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、固体を酢
酸エチル（５ｍｌ）で洗浄した。固形分を集め、乾燥させて、４−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）ナフタレン−２−オール塩酸塩（１９０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４０９．１０［Ｍ＋１］＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１３−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２，１４−ジアザヘキサデカン−１６−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘキサデカン−１６−オエートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート（６００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（６３５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモアセテート（４４５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１２ｍｌ、水中３５％）の溶液に、ジクロロメタン（１２ｍｌ）を室温で４時間撹拌した。有機相を集め、水層をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の１０−２０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘキサデカン−１６−オエート（３００ｍｇ、３５％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４５，１．４７（２つの単一、１８Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７３（ｍ，１０Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ）。
工程２：２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘキサデカン−１６−酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）−水（０．５ｍＬ）−メタノール（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘキサデカン−１６−オエート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（２３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、塩酸水溶液（１Ｎ）でｐＨ４〜５になるまで酸性化し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，
１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘキサデカン−１６−酸（７７ｍｇ、９０％）を無色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１４，１４−ジメチル−１１−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデシル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘキサデカン−１６−酸（７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルロニウムヘキサフルオロホスフェート）（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温まで温め、室温で１０分間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノールで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１４，１４−ジメチル−１１−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデシル）（メチル）カルバメート（１４０ｍｇ、７８％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４８．４０［Ｍ＋１］＋。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１３−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２，１４−ジアザヘキサデカン−１６−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１４，１４−ジメチル−１１−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデシル）（メチル）カルバメート（７０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１３−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２，１４−ジアザヘキサデカン−１６−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−オキソ−５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザノナデカン−１９−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの例示的な合成
工程１：２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（５ｇ、２５．７４ｍｍｏｌ、４．４ｍＬ、１当量）および４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１．２３ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、０．２５当量）の混合物に、トリエチルアミン（１．３０ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ、１．８ｍＬ、０．５当量）を窒素下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜０／１）によって精製して、２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１．９８ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、収率２２％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７１．０［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．８２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６１（ｍ、１４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。
工程２：５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−オールの調製
Figure 2021521112
メタンアミン（１６．２１ｇ、１７２．２１ｍｍｏｌ、３３％純度、１０当量）中の２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（６ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得た。２−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（４．６ｇ）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．７７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．６９−３．６０（ｍ、１０Ｈ）、３．２１−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．６３（ｍ、３Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
２−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（３．８６ｇ、１８．６２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（４．８８ｇ、２２．３５ｍｍｏｌ、５．１３ｍＬ、１．２当量）を０℃で添加し、次いで１５℃で１６時間撹拌した。トリエチルアミン（３．７７ｇ、３７．２５ｍｍｏｌ、５．１８ｍＬ、２当量）を添加し、次いで１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／３）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（５．７４ｇ）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ３．７５−３．４７（ｍ、１４Ｈ）、３．３８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
工程４：エチル ２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４，１７−ペンタオキサ−５−アザノナデカン−１９−オエートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバミメート（１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１当量）およびジアセトキシロジウム（１４３ｍｇ、０．３２ｍｍ
ｏｌ、０．１当量）の混合物に、２−ジアゾ酢酸エチル（２．４７ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ、９０％純度、６当量）を−５〜０℃で３回に分けて添加した。次いで、反応混合物を１０℃で１６時間撹拌した。酢酸（０．４ｍＬ）を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜１／３）によって精製した。エチル ２−［２−［２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸塩（６００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、収率４６％）を緑色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．２１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ）、３．６４−３．５１（ｍ、６Ｈ）、３．３９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、１．５０−１．３９（ｍ、９Ｈ）、１．３１−１．２６（ｍ、３Ｈ）。
工程５：２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４，１７−ペンタオキサ−５−アザノナデカン−１９−酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中のエチル
２−［２−［２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセテート（６００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３６５ｍｇ、１５．２５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、次いで混合物を１５℃で４時間撹拌した。この混合物に、１Ｍの塩化水素水溶液をｐＨ３．０〜４．０になるまで添加し、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。２−［２−［２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（４７３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．８０−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．５７（ｍ、１２Ｈ）、３．４１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１６−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１７，１７−ジメチル−１４−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１５−アザオクタデシル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
２−［２−［２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３０４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、０．３６ｍＬ、３当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１１ｍｇ、０．８２ｕｍｏｌ、１．２当量）および３−（エチルイミチルメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン塩酸塩（１５７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で順次添加し、次いで１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（４０５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率７４％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、３Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．６３−３．４７（ｍ、１５Ｈ）、３．３０−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝４．５、８．５、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３−１．３５（ｍ、１２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）。
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−オキソ−５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザノナデカン−１９−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ、１０５．６０当量）を添加し、次いで１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［２−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１２０ｍｇ、塩酸塩）を無色油状物として得た。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の例示的な合成
工程１：４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2021521112
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した１Ｌの丸底フラスコに、４−ブロモベンゾニトリル（２０ｇ、１０９．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＡ（２５０ｍＬ）溶液、４−メチル−１，３−チアゾール（２１．８８ｇ、２２０．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７４３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、０．０３当量）、およびＫＯＡｃ（２１．６６ｇ、２２０．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を１５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水／氷浴で冷却し、１Ｌの水で希釈した。得られた溶液を３×３００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を３×３００ｍＬの水および１×３００ｍＬのブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１００−１：５）を用いたコンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ）で残渣を精製した。これにより、２０ｇ（９１％）の４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンゾニトリルがベージュ色固体と
して得られた。
工程２：（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）メタンアミンの調製
Figure 2021521112
窒素不活性雰囲気下でパージし、維持した３Ｌの３口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（３５ｇ、１７４．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。続いて、ＬｉＡｌＨ４（２０ｇ、５２６．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で１０分間、少量ずつ添加した。得られた溶液を油浴中で、６０℃で３時間撹拌した。反応物を、水／氷浴で０℃まで冷却し、次いで、２０ｍＬの水、２０ｍＬのＮａＯＨ（１５％）および６０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。固形分を濾別した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を含むシリカゲルカラム上に適用した。これにより、２０ｇ（５６％）の［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メタンアミンが黄色油状物として得られた。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２．７ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（２．５２ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（４．４７ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メタンアミン（２ｇ、９．７９ｍｏｌ、１．０当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、反応物を、２０ｍＬの水を添加することによってクエンチし、３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を含むシリカゲルカラム上に適用した。これによって、１ｇ（２４％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートが黄色固体として得られた。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−（４−メチルチアゾール
−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製
Figure 2021521112
１０００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４５ｇ、１０７．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化水素（１３．４４Ｌ）のジオキサン（３００ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。固形分を濾過によって集めた。これにより、３７．３ｇ（９８％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩が黄色固体として得られた。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
１０００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸（１５．７３ｇ、６８．０１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（２９．２ｇ、２２５．９４ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＨＡＴＵ（２５．９ｇ、６８．１２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、および（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ペンタンアミド（２０ｇ、５６．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、２００ｍＬの水を添加することによって反応をクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を有するシリカゲルカラム上に適用した。これにより、１５．２ｇ（５１％）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメートが黄色固体として得られた。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製
Figure 2021521112
５００ｍｌの丸底フラスコに、ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（［［４−（４−（メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート（１２ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、および塩化水素（３．５８４Ｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。固形分を濾過によって集めた。これにより、５．１ｇ（４８％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩が黄色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９．８４−９．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、４Ｈ）、４．７１−４．４１（ｍ、４Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、１Ｈ）、２．６０−２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．１９−１．１２（ｍ、９Ｈ）。
１−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アミノ）エタン−１−オン塩酸塩の例示的な合成
工程１：Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アセトアミドの調製
Figure 2021521112
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アセトアミドを、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／２８８０４５ Ａ１号に概説される手順に従って調製した。
工程２：Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アセトアミドの調製
Figure 2021521112
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アセトアミド（２．０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＳＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ３（１０．５ｇ、７８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を２０℃で添加した。２０時間撹拌した後、混合物を氷水でクエンチした。ｐＨを、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて約９に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いたシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アセトアミド（１．２ｇ、収率：６３．６％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２４１．１［Ｍ＋１］＋。
工程３：２−アミノ−５−クロロ−４−（１−メチルシクロプロピル）フェノールの調製
Figure 2021521112
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アセトアミド（０．４ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ／濃ＨＣｌ溶液（２７．５ｍＬ、１０／１、ｖ／ｖ）を、１００℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空中で除去して、所望の生成物２−アミノ−５−クロロ−４−（１−メチルシクロプロピル）フェノール（０．４ｇ、収率１００％）を茶色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１９８．１［Ｍ＋１］＋。
工程４：エチル （４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）グリシネートの調製
Figure 2021521112
２−アミノ−５−クロロ−４−（１−メチルシクロプロピル）フェノール（０．４ｇ、
２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（３滴）およびグリオキシル酸エチル（３０６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、トルエン中５０％）を２０℃で添加した。２時間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（３７８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を、酢酸エチルおよび水溶液に注ぎ入れた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１）を用いたシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、エチル （４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）グリシネート（０．４ｇ、収率：７０．５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８４．１［Ｍ＋１］＋。
工程５：（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）グリシンの調製
Figure 2021521112
エチル （４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）グリシネート（０．４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ溶液（１６Ｍｌ、３／１、ｖ／ｖ）に、ＬｉＯＨ（６２０ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。１時間撹拌した後、ｐＨを１ＭのＨＣｌで約２に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて採取した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）グリシン（０．１８ｇ）を茶色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｄｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
工程６：ベンジル ４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ベンジル ピペラジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（８．５ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（８．５ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５：１）を用いたシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンジル ４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２．６ｇ、収率：７５％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．３８−７．３０（
ｍ、５Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．１７−４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．０９−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ベンジル ４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、１０％）を添加した。得られた混合物をｌＨ２下、２５℃で２０時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（９５０ｍｇ、収率：８７％）を無色油状物として得た。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）グリシル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５３０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）グリシン（２９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、およびＰｙＢＯＰ（１．０７ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：１〜２０：１）を用いたシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−（（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）グリシル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、収率：４３％）を褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７９．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６．８４−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、３．９６−３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．８２−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．９３（ｓ、２Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ．２Ｈ）。
工程９：１−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アミノ）エタン−１−オン塩酸塩の調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）グリシル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液およびＨＣｌ（ジオキサン中６Ｍ、１ｍＬ）。得られた混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、１−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アミノ）エタン−１−オン塩酸塩（１２０ｍｇ、収率：６６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７９．２［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（３−ヒドロキシベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメートの例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン（２０．３ｇ、９４．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６ｍＬ）の混合物に、２−クロロ酢酸メチル（３０．０ｇ、２４５．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を−１０℃で添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物に水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）を−１０℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で採取し、重炭酸ナトリウムの水溶液（飽和４０ｍｌ）で洗浄し、次いでブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシレート（２２．０ｇ）を無色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシレート（２２．０ｇ）とローソン試薬（４１．８ｇ、１０３．４０ｍｍｏｌ）との混合物を、７０℃で２時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（４００ｍｌ）と水（４００ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシレート（８．３ｇ、３８％収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３１．０［Ｍ＋１］＋。
工程３：エチル（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
エタノール（８０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシレート（８．３ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）およびエチル ３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（１３．８ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させて、粗残渣を得て、これを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０．６ｇ、８０ｍｌの水中１００ｍｍｏｌ）−テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に採取した。得られた混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．８１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた水溶液を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、エチル（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（６．８ｇ、収率５２％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２７．０［Ｍ＋１］＋。
工程４：（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸の調製
Figure 2021521112
メタノール（３０ｍｌ）−水（３０ｍｌ）中のエチル（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（６．８ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１．６７ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた水溶液を塩酸水溶液（１Ｎ）を用いてｐＨ約３〜４に酸性化し、酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出した。有機層を集め、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（４．５ｇ、収率７２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９９．０［Ｍ＋１］＋。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（３．８８ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５３ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．０３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．２５ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．１１ｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温まで加温し、室温で１２時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、水（１００ｍＬ×２）、次いでブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．４６ｇ、７８％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３４２．０［Ｍ＋１］＋。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（３−メトキシベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．３ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、添加される場合には、（３−メトキシフェニル）マグネシウムブロミド（２８．４ｍｌ、２８．４０ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴下し、混合物を−４０℃で１時間撹拌した。混合物を、−０℃で塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を用いてクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を集め、ブライン（８０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（３−メトキシベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．４９ｇ、９５％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８９．１［Ｍ＋１］＋。
工程７：（Ｓ）−（３−ヒドロキシフェニル）（２−（ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）メタノンの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．４９ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリブロモボラン（４．２ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を−４５℃で添加し、混合物を−４５℃で１時間撹拌した。混合物を−７８℃で、メタノール（１ｍｌ）でクエンチした。室温まで加温した後、得られた混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノールで溶出）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（３−メトキシベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２５ｇ、５１％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２７５．１［Ｍ＋１］＋。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（３−ヒドロキシベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（３−メトキシベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロヘキシル酢酸（２．８１ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．６５ｇ、４３．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．５２ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７７ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温まで加温し、室温で１時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをメタノールに採取し、炭酸カリウム（１．５１ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（３−ヒドロキシベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメート（１．３５ｇ、６０％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１４．２［Ｍ＋１］＋。
工程９：（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−１−（（Ｓ）−２−（４−（３−ヒドロキシベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オンの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（３−ヒドロキシベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメート（１．３４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン中の１Ｍ塩酸塩（１．０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させて、残渣を得て、これを重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を集め、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−
２−アミノ−２−シクロヘキシル−１−（（Ｓ）−２−（４−（３−ヒドロキシベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン（９８０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１４．１［Ｍ＋１］＋。
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（３−ヒドロキシベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−１−（（Ｓ）−２−（４−（３−ヒドロキシベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン（９８０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．０３ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメート（６７３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）溶液を室温で添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（３−ヒドロキシベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメート（８９５ｍｇ、６２％収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９９．１［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメートの例示的な合成
工程１：メチル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−シクロヘキシルアセテートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシル−アセテート（１．６０ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、１．００当量、塩化水素）および（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパン酸（１．５７ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４．３９ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびトリエチルアミン（２．３４ｇ、２３．１１ｍｍｏｌ、３．２２ｍＬ、３．００当量）を一度に添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、化合物メチル（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−シクロヘキシル−アセテート（２．４０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５７．２［Ｍ＋１］＋。
工程２：（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−シクロヘキシル酢酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−シクロヘキシル−アセテート（２．４０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．４２ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物を窒素下、０℃で少量ずつ添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。塩化水素溶液（１Ｍ）を用い、水相をｐＨ約５に調整した。次いで、これを酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（８０ｍＬ×２）およびブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。化合物（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−シクロヘキシル−酢酸（２．２０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８７．１［Ｍ−５５］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．０１−６．５５（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝５．０、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９５−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｓ、８Ｈ）、１．４０−１．１８（ｍ、５Ｈ）、１．１６−０．９６（ｍ、３Ｈ）。
工程３：１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）エタン−１−オンの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１−フルオロナフタレン（５．００ｇ、３４．２１ｍｍｏｌ、４．４２ｍＬ、１．００当量）および塩化アルミニウム（６．８４ｇ、５１．３１ｍｍｏｌ、２．８０ｍＬ、１．５０当量）の混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化アセチル（３．２２ｇ、４１．０５ｍｍｏｌ、２．９３ｍＬ、１．２０当量）に０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を２０℃で４時間撹拌した。混合物を水（６０ｍＬ）中に注ぎ、それをジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（８０ｍＬ×２）およびブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜２０／１）によって精製して、化合物１−（４−フルオロ−１−ナフチル）エタノン（５．４０ｇ、２８．６９ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．９４−８．８６（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝５．４、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４−２．６７（ｍ、３Ｈ）。
工程４：１−（４−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）エタン−１−オンの調製
Figure 2021521112
ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中のフェニルメタノール（４．４８ｇ、４１．４５ｍｍｏｌ、４．３１ｍＬ、１．５０当量）の混合物を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．６５ｇ、４１．４５ｍｍｏｌ、１．５０当量）に添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、１−（４−フルオロ−１−ナフチル）エタノン（５．２０ｇ、２７．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）を混合物に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１０／１）によって精製して、化合物１−（４−ベンジルオキシ−１−ナフチル）エタノン（７．６４ｇ、２２．８０ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。
工程５：１−（４−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−ブロモエタン−１−オンの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の１−（４−ベンジルオキシ−１−ナフチル）エタノン（５．００ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下、液体臭素（２．８９ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ、９３２．７８ｕＬ、１．００当量）を２０℃で少量添加した。混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、飽和チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、有機相を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）によって精製して、化合物１−（４−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−ブロモ−エタノン（４．５０ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５４．９［Ｍ＋１］＋。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（４−（４−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
エチルアルコール（８０ｍＬ）中の１−（４−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−ブロモ−エタノン（３．９０ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシレート（３．７９ｇ、１６．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物に、ピリジン（０．８７ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ、８８６．１６ｕＬ、１．００当量）を窒素下で添加した。混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［４−（４−ベンジルオキシ−１−ナフチル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（５．３０ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８７．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．４９−８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．３５
−８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．４７−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、３．７７−３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１４−１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．５７−１．３４（ｍ、９Ｈ）。
工程７：（Ｓ）−４−（４−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）チアゾールの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（３６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［４−（４−ベンジルオキシ−１−ナフチル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１８．１２ｇ、１５８．８９ｍｍｏｌ、１１．７６ｍＬ、３８．６６当量）をＮ２下で一度に添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。化合物４−（４−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］チアゾール（２．０６ｇ、トリフルオロ酢酸）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：３８７．２［Ｍ＋１］＋。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−（ベンジルオキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノ
イル］アミノ］−２−シクロヘキシル−酢酸（１．１５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４−ベンジルオキシ−１−ナフチル）−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］チアゾール（２．０２ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．２当量、トリフルオロ酢酸）および４−メチルモルホリン（１．３６ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ、４当量）の混合物に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリン−４−イウム；塩化物；水和物（１．９８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、有機相を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［４−（４−ベンジルオキシ−１−ナフチル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（０．８０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率３３％、純度９７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７１１．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．４６−８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．２５−８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．４７−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０−５．６１（ｍ、１Ｈ）、４．７９−４．５９（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．３７−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、２Ｈ）、１．８８−１．５４（ｍ、１７Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）、１．５３−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０−０．９３（ｍ、９Ｈ）。
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−ヒドロキシナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
メチルアルコール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［４−（４−ベンジルオキシ−１−ナフチル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（０．５０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、水酸化パラジウム（０．３６ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、３．６０当量）および水素（０．０１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素下で一度に添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−
１−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−［４−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（０．３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２１．３［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメートの例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
アセトニトリル（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−［４−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（０．３０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，２−ビス（２−ブロモエトキシ）エタン（０．２７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、窒素下で、炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、３．５０当量）を添加した。混合物を８０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機相を真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３８％収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８１７．３［Ｍ＋１］＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（０．１４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）とメチルアミン／エチルアルコール（１０ｍＬ）の混合物を６０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（０．１３ｇ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７６６．４［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメートの例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）カリウム（２１３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、収率７９％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１５．１［Ｍ＋２３］＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（３８２ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝５／２）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率５９％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ３．６６−３．５６（ｍ、６Ｈ）、３．５５−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．９９−２．７９（ｍ、５Ｈ）、１．７４（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）フェニル）−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミドの例示的な合成
工程１：（Ｚ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アクリロニトリルの調製
Figure 2021521112
メタノール（２００ｍＬ）中の３−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（１３．７ｇ、８６．６８ｍｍｏｌ、１．０５当量）および２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）アセトニトリル（１４ｇ、８２．５６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ナトリウムメトキシド（１３．４ｇ、２４７．６７ｍｍｏｌ、３当量）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、０℃で滴下した。添加中に生成物が沈殿し始める。懸濁物を４５℃で５時間撹拌した。固体を濾過し、水（２００ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で乾燥させて、（Ｚ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）プロパ−２−エンニトリル（２４ｇ、７７．３９ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．２０−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２０（ｍ、３Ｈ）。
工程２：エチル ４−（２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）−３−メトキシベンゾエートの調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酢酸（５．９ｇ、２８．１７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびエチル ４−アミノ−３−メトキシ−ベンゾエート（５ｇ、２５．６１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１．７ｇ、３０．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６ｇ、５１．２３ｍｍｏｌ、８．９ｍＬ、２当量）を窒素下、０℃で添加した。混合物を２０℃まで加温し、１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１〜１／１）によって精製して、エチル ４−［［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾエート（９ｇ、２３．２９ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．４１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、４．４２−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．１１−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
工程３：エチル ４−（２−アミノアセトアミド）−３−メトキシベンゾエートの調製
Figure 2021521112
エチル ４−［［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾエート（８．８ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、活性炭上パラジウム触媒（１ｇ、純度１０％）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁物を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を、水素（１５ｐｓｉ）下、５０℃で２４時間撹拌した。次いで、混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下、５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、３／１〜１／１）によって精製して、エチル ４−［（２−アミノアセチル）アミノ］−３−メトキシ−ベンゾエート（３．２ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ、収率５６％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １０．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝
１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
工程４：エチル （Ｅ）−４−（２−（（３，３−ジメチルブチリデン）アミノ）アセトアミド）−３−メトキシベンゾエートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のエチル ４−［（２−アミノアセチル）アミノ］−３−メトキシ−ベンゾエート（３．２ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ、１当量）および３，３−ジメチルブタナール（１．３ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ、１．６ｍＬ、１．０２当量）の混合物に、硫酸マグネシウム（３．０ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ、２当量）を２０℃で添加した。混合物を２０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、エチル ４−［［２−［（Ｅ）−３，３−ジメチルブチリデンアミノ］アセチル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾエート（４．２４ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９．４５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．２７（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）。
工程５：エチル ４−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メトキシベンゾエートの調製
Figure 2021521112
［１−（２−ジフェニルホスファニル−１−ナフチル）−２−ナフチル］−ジフェニルホスファン（５３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、０．１２当量）の２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、アセトキシ銅（９５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．１１当量）を添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のエチル ４−［［２−［（Ｅ）−３，３−ジメチルブチリデンアミノ］アセチル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾエート（２．６ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、１．１当量）および（Ｚ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）プロパ−２−エンニトリル（２．２ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、
１当量）を、窒素雰囲気下、２０℃で添加した。次いで、トリエチルアミン（７１７ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で３６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）によって精製して、エチル ４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾエート（３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、収率６５％）を黄色固体として得た。
工程６：４−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メトキシ安息香酸の調製
Figure 2021521112
水（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中のエチル
４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾエート（３．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化ナトリウム（９３７ｍｇ、２３．４４ｍｍｏｌ、５．０４当量）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を５０℃まで加熱し、さらに１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝５になるまで１Ｎ塩酸で酸性化した。添加中に生成物が沈殿し始める。固体を濾過し、真空中で乾燥させて、粗生成物を得た。固体をアセトニトリル（１００ｍＬ）で粉砕して、４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−メトキシ−安息香酸（１．２ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、４１％収率、９８％ｅｅ、９５％ｄｅ、９８％純度）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．７９−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、１．７６−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）。
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（４−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−メトキシ安息香酸（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）、およびｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、０．１７ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチした。次いで、これを酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３５ｍＬ×２）およびブライン（３５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［［４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率８２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８６０．４［Ｍ＋１］＋。
工程８：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）フェニル）−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［［４−［
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、生成物を得た。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２３０ｍｇ、トリルフルオロアセテート）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７６０．３［Ｍ＋１］＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの例示的な合成
工程１：２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）酢酸の調製
Figure 2021521112
３，５−ジメチルイソオキサゾール（１５ｇ、１５４．４６ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、１当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、７７ｍＬ、１．２５当量）を窒素下、−７８℃で滴下し、混合物を−５５℃で３０分間撹拌し、次いで二酸化炭素を混合物中に３０分間バブリングし、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）によってクエンチし、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。水相を、塩酸水溶液（２Ｍ）を用い、ｐＨ＝２になるまで調整し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ、３回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）酢酸（１０ｇ、７０．８６ｍｍｏｌ、４６％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
工程２：メチル ２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセテートの調製
Figure 2021521112
２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）酢酸（１０ｇ、７０．８６ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１２．６５ｇ、１０６．２９ｍｍｏｌ、７．７１ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。この粗物質を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）によって洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍ
Ｌ）、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水物によって乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、メチル ２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセテート（１０ｇ、６４．４５ｍｍｏｌ、９１％収率）を、褐色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６．１１（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
工程３：メチル ３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノエートの調製
Figure 2021521112
メチル ２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）アセテート（１０ｇ、６４．４５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３．８７ｇ、９６．６８ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を０℃で添加し、次いで２−ヨードプロパン（１３．１５ｇ、７７．３４ｍｍｏｌ、７．７４ｍＬ、１．２当量）を０℃で添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。さらなる２−ヨードプロパン（２．５５ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１０時間撹拌した。混合物を塩酸水溶液（１Ｍ、３００ｍＬ）によってクエンチし、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ、３回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、メチル ３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノエート（１３ｇ）を褐色油状物として得た。
工程４：３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタン酸の調製
Figure 2021521112
メタノール（９０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中のメチル ３−メチル−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタノエート（１２．７ｇ、６４．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（１２．８８ｇ、３２１．９６ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮してメタノールを除去し、次いで、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、水相を、塩酸水溶液（２Ｍ）によってｐＨ＝３になるまで調整し、次いで、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ、３回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得て、この粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製し、アセトニトリルの画分を除去し、残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ×５）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、生成物３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタン酸（７．５ｇ、４０．９４ｍｍｏｌ、６３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６） δ ６．２６（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
工程５：２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾニトリルの調製
Figure 2021521112
４−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１５ｇ、７５．７５ｍｍｏｌ、１当量）および４−メチルチアゾール（２０．２８ｇ、２０４．５３ｍｍｏｌ、１９ｍＬ、２．７当量）のＮ−メチルピロリドン（１５０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（２２．３０ｇ、２２７．２５ｍｍｏｌ、３当量）および酢酸パラジウム（１．７０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を窒素下、１１０℃で６時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ、２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、次いでメチル三級ブチルエーテル（５００ｍＬ）を混合物に添加し、有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ、２回）で洗浄した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜１／１）によって精製した。化合物２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１１ｇ、５０．８７ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄色固体として得た。
工程６：２−（アミノメチル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノールの調製
Figure 2021521112
２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（１１ｇ、５０．８７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（７．７２ｇ、２０３．４６ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を０℃で水（８ｍＬ）によってクエンチし、次いで１５％の水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）、次いで水（８ｍＬ）によってクエンチし、無水硫酸ナトリウム（３０ｇ）を添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌し、濾過し、固体をジクロロメタン／メタノール（４／１、５０ｍＬ）に添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌し、濾過し、合わせた濾液を濃縮して、２−（アミノメチル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノール（７ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ、６２％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．８２（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）
、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
２−（アミノメチル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノール（７ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（７．３５ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１２．３２ｇ、９５．３ｍｍｏｌ、１６．６０ｍＬ、３当量）、次いでＨＡＴＵ（１３．２９ｇ、３４．９５ｍｍｏｌ、１当量）を加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。さらなる（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（７．３５ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（１２．０８ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２５℃で５時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ、２回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、褐色油状物として粗生成物を得、この粗生成物をテトラヒドロフラン／水（２／１、１５０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（３ｇ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝７になるまで塩酸水溶液（０．５Ｍ）で調整し、混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ、２回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２〜１０％のメタノール（methonal））によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート（６．９ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ、収率５０％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３４．１［Ｍ＋１］＋。
工程８：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カ
ルボキシレート（６．９ｇ、１５．９２ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、３０ｍＬ、７．５４当量）を添加し、混合物を２５℃で２０分間撹拌した。混合物を濃縮して黄色固体として生成物を得て、この粗生成物を酢酸エチルおよび石油エーテル（１：１、２０ｍＬ）で粉砕し、混合物を濾過し、固体をロータリーエバポレーターで乾燥させて、生成物（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（４．８３ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、収率８２％、塩酸）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．１１−８．９５（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４０−４．２６（ｍ、３Ｈ）、３．４１−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１３−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝７．５、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．２４（ｍ、１Ｈ）。
工程９：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−１−（３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（４．８３ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）のジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．０６ｇ、３９．１８ｍｍｏｌ、６．８２ｍＬ、３当量）を添加し、次に３−メチル−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタン酸（２．３９ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（５．４６ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ、２回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、アセトニトリルの画分を除去し、残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ×５）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、生成物（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（４．０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、６１％収率）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）
δ ８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．３１−６．０６（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．２８（ｍ、４Ｈ）、３．９４−３．４８（ｍ、３Ｈ）、２．５２−２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．１５（ｍ、４Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．
０８−１．０１（ｍ、３Ｈ）、０．９２−０．８１（ｍ、３Ｈ）。
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）エチル
４−メチルベンゼンスルホネートの例示的な合成
工程１：２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2021521112
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エタノール（５５．６６ｇ、５２４．５３ｍｍｏｌ、４９．７０ｍＬ、２当量）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６．２９ｇ、１５７．２７ｍｍｏｌ、純度６０％、０．６当量）を０℃で添加し、窒素下で０．５時間撹拌した。その後、混合物にｐ−トルエンスルホニルクロリド（５０ｇ、２６２．２６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、２５℃まで加温し、６時間撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）によって精製して、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（３５ｇ、１３４．４６ｍｍｏｌ、収率５１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：２６１．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．７６−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。
工程２：２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エタン−１−オールの調製
Figure 2021521112
メタンアミン（１１．９３ｇ、１１５．２５ｍｍｏｌ、１０当量）中の２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（３ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素下で、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。化合物２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エタノール（１．３７ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ３．７２−３．４７（ｍ、８Ｈ）、２．６７−２．６３（ｍ、３Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エタノール（１．３７ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ、１当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（３．０１ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ、３．１７ｍＬ、１．２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素下で２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水２００ｍＬを添加することによってクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜５／１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１．７ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ３．７７−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．４８−１．２５（ｍ、９Ｈ）。
工程４：２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１．１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、１当量）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．９１ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、２当量）およびトリエチルアミン（１．５２ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ、２．０９ｍＬ、３当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素下で２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水２００ｍＬを添加することによってクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１０／１）によって精製した。化合物２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１．６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、収率８５％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３−メ
チルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメートの例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素下で、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中９％メタノール）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７２２．４［Ｍ＋２３］＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
分取ＳＦＣにより、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）を精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３３％収率、９４％純度）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３５％収率、９９％純度）を無色油状物として得た。
メチル ２−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノエートの例示的な合成
工程１：メチル ３−（ベンジルオキシ）イソオキサゾール−５−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
メチル ３−ヒドロキシイソキサゾール−５−カルボキシレート（７．２０ｇ、５０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のアセトン（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３．９１ｇ、１００．６２ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を１時間で８０℃まで加熱し、次いで、（ブロモメチル）ベンゼン（１０．３３ｇ、６０．３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。得られた混合物を８０℃でさらに３時間撹拌した。固体を濾別し、濾過物を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１〜１０：１）によってさらに精製し、メチル ３−ベンジルオキシイソキサゾール−５−カルボキシレート（９．５０ｇ、４０．７３ｍｍｏｌ、収率８１％）を無色油状物として得た。１５℃で１５時間放置した後、油状物は固化した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５６．０［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．４９−７．４１（ｍ、５Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
工程２：（３−（ベンジルオキシ）イソオキサゾール−５−イル）メタノールの調製
Figure 2021521112
メチル ３−ベンジルオキシイソキサゾール−５−カルボキシレート（２．３３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７５６ｍｇ、１９．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）を少量ずつ添加した。得られた混合物を１５℃で３時間撹拌した。混合物を塩酸（０．２Ｍ、２００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（３−ベンジルオキシイソオキサゾール−５−イル）メタノール（１．８５ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、９０％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２０６．０［Ｍ＋１］＋。
工程３：２−（３−（ベンジルオキシ）イソオキサゾール−５−イル）アセトニトリルの調製
Figure 2021521112
臭化シアン（３３４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．０５当量）およびトリフェニルホスフィン（７８７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、（３−ベンジルオキシイソキサゾール−５−イル）メタノール（６１６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（４８０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で添加した。得られた混合物を０〜１５℃でさらに１４時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜４：１）によってさらに精製し、２−（３−ベンジルオキシイソキサゾール−５−イル）アセトニトリル（３２０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、収率５０％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２１５．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．４８−７．４１（ｍ、５Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）。
工程４：２−（３−（ベンジルオキシ）イソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタンニトリルの調製
Figure 2021521112
２−（３−ベンジルオキシイソキサゾール−５−イル）アセトニトリル（２１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。混合物を１５℃で３０分間撹拌し、その後、２−ヨードプロパン（１７０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を１５℃でさらに２．５時間撹拌した。次いで、カリウム ２−メチルプロパン−２−オレート（９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、０．８０当量）を混合物に添加し、混合物を１５℃でさらに１２時間撹拌した。混合物を塩酸（０．２Ｍ、３０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜８：１）によって精製し、２−（３−ベンジルオキシイソキサゾール−５−イル）−３−メチル−ブタンニトリル（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率５９％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．４８−７．４１（ｍ、５Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２−２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
工程５：２−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタン酸の調製
Figure 2021521112
２−（３−ベンジルオキシイソキサゾール−５−イル）−３−メチル−ブタンニトリル（３．４０ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、塩酸（１１．８Ｍ、１２０ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃まで加熱し、１００℃で１５時間撹拌した。混合物を１５℃まで冷却し、次いで、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、２−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）−３−メチル−ブタン酸（２３０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率９％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１８６．１［Ｍ＋１］＋。
工程６：メチル ２−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノエートの調製
Figure 2021521112
２−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）−３−メチル−ブタン酸（１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、塩化チオニル（２．５７ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ、４当量）を０℃で添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。メチル ２−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）−３−メチル−ブタノエート（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２００．１［Ｍ＋１］＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の例示的な合成
工程１：１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタン−１−オンの調製
Figure 2021521112
１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）エタノン（１０ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９．６４ｇ、６９．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。その後、ヨードメタン（１３．２０ｇ、９３．００ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で混合物中に添加した。その後、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）エタノン（１０．５ｇ、４５．８４ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３０．９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ ７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。
工程２：（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
Figure 2021521112
１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）エタノン（１０ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ、１．１８当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、チタン酸テトラエチル（１６．９４ｇ、７４．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４．５ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を混合物に添加し、Ｎ２でパージした（３回）。次いで、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、水（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーシリカ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜３：１）によって精製した。（ＮＥ）−Ｎ−［１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）エチリデン］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（９ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ、収率７３％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．３５−１．２８（ｍ、９Ｈ）。
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
Figure 2021521112
（ＮＥ）−Ｎ−［１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）エチリデン］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（９ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン溶液（９０ｍＬ）溶液に、Ｌ−セレクトリド（１Ｍ、８１．２６ｍＬ、３．０当量）を０℃で添加した。その後、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーシリカ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１：１）によって精製した。Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（５．５ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ、収率６０％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．２０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０−４．８２（ｍ、１Ｈ）、３
．８６（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、９Ｈ）。
工程４：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
Figure 2021521112
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（４．７ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．３６ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ、１．５当量）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）（１．０３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、０．１当量）および酢酸カリウム（２．７６ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、混合物をＮ２でパージした（３回）。次いで、混合物を９０℃で５時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーシリカ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）によって精製した。Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（４．５ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｍ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７３−３．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、１２Ｈ）、１．１９（ｓ、９Ｈ）。
工程５：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの調製
Figure 2021521112
ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のＮ−［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（４．７１ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）および５−ブロモ−４−メチル−チアゾール（２．２ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、重炭酸ナトリウム（２．０８ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）（９０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。次いで、混合物をＮ２でパージした（３回）。次いで、混合物を９０℃で５時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜１０：１）によって精製した。Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（３．９ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ、収率８９％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、９Ｈ）。
工程６：（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エタン−１−アミン塩酸塩の調製
Figure 2021521112
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（３．６ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、１８．４６ｍＬ、７．２３当量）を添加した。次いで、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エタンアミン（３．８ｇ、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エタンアミン（８００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（８７１ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ、３．０当量）を添加した。次いで、混合物を２０℃で１０分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（５１９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物中に添加し、２０℃で１０分間撹拌した。その後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１７ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を混合物中に添加し、２０℃で４０分間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１〜２０：１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．６９（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、５．３４−５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８１−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２２−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．１８（ｍ、１３Ｈ）。
工程８：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、塩酸（気体）／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率９５％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（５−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（５−（（Ｒ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメートの例示的な合成
工程１：メチル ３−メチル−２−（３−（（２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル）オキシ）イソオキサゾール−５−イル）ブタノエートの調製
Figure 2021521112
メチル ２−（３−ヒドロキシイソキサゾール−５−イル）−３−メチル−ブタノエート（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１．０５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．５３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。次いで、混合物を７０℃で４８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーシリカ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）によって精製した。メチル ２−［３−［２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノエート（６５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、収率５８％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５．９３（ｓ、１Ｈ）、４．４４−４．３７（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７２−３．６０（ｍ、６Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｍ、Ｊ＝６．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
工程２：３−メチル−２−（３−（（２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル）オキシ）イソオキサゾール−５−
イル）ブタン酸の調製
Figure 2021521112
メタノール（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のメチル ２−［３−［２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノエート（６３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５９４ｍｇ、１４．１７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。次いで、混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を塩酸水溶液（４Ｍ、３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。２−［３−［２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソオキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタン酸（６００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（５−（１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３６９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３６０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。次いで、混合物を２０℃で１０分間撹拌した。２−［３−［２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソオキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタン酸（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に添加し、２０℃で１０分間撹拌した。次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５６ｍｇ、１．８６ｍｍｏ
ｌ、２．０当量）を混合物に添加し、２０℃で４０分間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［２−［２−［２−［５−［１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］イソキサゾール−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（４９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、６７％収率、９９％純度）を白色固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（５−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（５−（（Ｒ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［５−［１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］イソキサゾール−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（４９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＳＦＣによって分離した。有機層を濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（５−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、９５％収率、９８％純度）を白色固体として得た。ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（５−（（Ｒ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．８４％収率、９９％純度）を白色固体として得た。
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−オールの例示的な合成
工程１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−オールの調製
Figure 2021521112
ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−ブロモナフタレン−２−オール（２２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３２６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）および酢酸カリウム（２４２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、次いで、混合物を窒素下、９０℃で５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水物で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜３３．３％酢酸エチル）によって精製して、生成物４００ｍｇを白色固体として得て、この生成物を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中５０％酢酸エチル）によってさらに精製して、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−オール（１８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．６７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、１２Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（（Ｒ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの例示的な合成
工程１：メチル（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）プロパノエート（propanoae）の調製
Figure 2021521112
（２Ｒ）−２−ベンジルオキシプロパン酸（２０．００ｇ、１１０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、次いで、二塩化硫黄（３９．６１ｇ、３３２．９６ｍｍｏｌ、２４．２ｍＬ、３．００当量）を滴下した。次いで、混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物メチル（２Ｒ）−２−ベンジルオキシプロパノエート（２１．９６ｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２１７．１［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．４０−７．２７（ｍ、５Ｈ）、４
．７０（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
工程２：（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）プロパナールの調製
Figure 2021521112
メチル（２Ｒ）−２−ベンジルオキシプロパノエート（２０．９６ｇ、１０７．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、次いで水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、１１０ｍＬ、１．００当量）を滴下した。次いで、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を塩酸（１Ｍ、１０ｍＬ）でクエンチし、セライトを通して濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。化合物（２Ｒ）−２−ベンジルオキシプロパナール（１５．７０ｇ）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１８１．１［Ｍ＋１７］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９．６８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、５Ｈ）、４．６８−４．６０（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．８６（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
工程３：（Ｒ）−（（（１，１−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゼンの調製
Figure 2021521112
トリメトキシメタン（７１．１５ｇ、６７０．４６ｍｍｏｌ、７３．５ｍＬ、７．４９当量）中の（２Ｒ）−２−ベンジルオキシプロパナール（１４．７０ｇ、８９．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸；ピリジン（４５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２５／１〜２０／１）によって精製し、所望な生成物を得た。化合物［（１Ｒ）−２，２−ジメトキシ−１−メチル−エトキシ］メチルベンゼン（１６．７０ｇ、７９．４２ｍｍｏｌ、収率８９％、純度１００％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２３３．１［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．３９−７．２７（ｍ、５Ｈ）、４．６８−４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
工程４：（Ｒ）−１，１−ジメトキシプロパン−２−オールの調製
Figure 2021521112
［（１Ｒ）−２，２−ジメトキシ−１−メチル−エトキシ］メチルベンゼン（９．００ｇ、４２．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、活性炭上パラジウム（５００ｍｇ、純度５％）および水酸化パラジウム（５００ｍｇ、純度５％）を窒素ガス下で添加した。懸濁物を真空下で脱気し、水素ガスで数回パージした。混合物を、水素ガス（１５ｐｓｉ）下、６０℃で８時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物（２Ｒ）−１，１−ジメトキシプロパン−２−オール（４．１ｇ）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．０８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（１，１−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｒ）−１，１−ジメトキシプロパン−２−オール（１５０．１３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２当量）、炭酸カリウム（２５９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３当量）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７ｍｇ、６２．４８ｕｍｏｌ、０．１当量）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中、マイクロ波チューブに採取した。密封したチューブを、マイクロ波下で、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ブロモ−６−クロロ−２−［（１Ｒ）−２，２−ジメトキシ−１−メチル−エトキシ］−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７０６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率２２％、純度８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６５．１［Ｍ＋１］＋。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−２−（（（Ｒ）−１，１−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ブロモ−６−クロロ−２−［（１Ｒ）−２，２−ジメトキシ−１−メチル−エトキシ］−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６０８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−オール（３７９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．３当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、リン酸カリウム（１．５Ｍ、２．１６ｍＬ、３当量）および（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ｉｉｉ）メタンスルホネート（９１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素を３回投入し、次いで、１６時間かけて６５℃まで加熱した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜６０％酢酸エチル）によって精製して、粗生成物（６００ｍｇ）を得た。この粗生成物を半分取逆相ＨＰＬＣで精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。混合物のｐＨを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で８に調整し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−２−［（１Ｒ）−２，２−ジメトキシ−１−メチル−エトキシ］−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２７．２［Ｍ＋１］＋。
工程７：（２Ｒ）−２−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロパナールの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−２−［（１Ｒ）−２，２−ジメトキシ−１−メチル−エトキシ］−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、塩酸（１２Ｍ、２．００ｍＬ、３７．６３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシプロパナール（３３０ｍｇ、塩酸塩）を淡黄色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８１．１［Ｍ＋１］＋。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（（Ｒ）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシプロパン（３３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（２７８．４１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を０℃まで冷却した。次に、飽和硫酸ナトリウム水溶液（３２２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、６ｍＬ、６当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（４０ｍＬ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３８０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８１．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｔ、Ｊ＝１．５、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２−５．８８（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．７４−３．６１（ｍ、４Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキ
シレートの例示的な合成
工程１：２−（ベンジルオキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2021521112
２−ベンジルオキシエタノール（５０ｇ、３２８．５４ｍｍｏｌ、４６．７３ｍＬ、１当量）および水酸化カリウム（２２．１２ｇ、３９４．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、塩化トルエンスルホニル（５６．３７ｇ、２９５．６８ｍｍｏｌ、０．９当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。酢酸エチル（１０００ｍＬ）を添加し、次いで反応物を濾過し、次いで濾液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜３：１）によって精製した。化合物２−ベンジルオキシエチル ４−メチルベンゼンスルホネート（７５ｇ、２４３．８２ｍｍｏｌ、収率７４％、純度９９％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．８５−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．２６−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６５（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、３Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１０．３５ｇ、５１．４１ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、シアン化ナトリウム（２．１５ｇ、５３．８６ｍｍｏｌ、純度６０％、１．１当量）を０℃で添加し、０．５時間撹拌し、２−ベンジルオキシエチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１５ｇ、４８．９６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を添加し、次いで、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜４：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ベンジルオキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４．５ｇ）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：２３６．１［Ｍ−１００］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．４１−７．３０（ｍ、５Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝３．５、９．５、１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８６（ｂｒ
ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボ
キシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ベンジルオキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、活性炭上パラジウム（０．５ｇ、純度１０％）を窒素下で添加した。懸濁物を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、水素（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ３．８６−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．４ｇ、３０．１７ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（９．１６ｇ、９０．５０ｍｍｏｌ、１２．６０ｍＬ、３当量）の混合物に、塩化トルエンスルホニル（８．６３ｇ、４５．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１〜１：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（８．７ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ
７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．４３（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの例示的な合成
工程１：２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2021521112
２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エタノール（１８．２ｇ、７５．７４ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化カリウム（１２．７５ｇ、２２７．２２ｍｍｏｌ、３当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２８．８８ｇ、１５１．４８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を２５℃で、水（１００ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）によって精製した。化合物２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（２０ｇ、５０．７０ｍｍｏｌ、収率６６．９％）を無色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８．４２ｇ、４１．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、水素化ナトリウム（１．７５ｇ、４３．７３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１．１５当量）を０℃で添加した。次いで、それを２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１５ｇ、３８．０２ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（３５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、これを酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ×２）およびブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、ゲルシリカクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１１．８ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ、収率７３．２７％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２４．１［Ｍ−９９］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．３５−７．２８（ｍ、５Ｈ）、４．５７−４．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．６３（ｍ、１２Ｈ）、３．５０−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４５（ｍ、１１Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
メタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１１．８ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、活性炭上パラジウム触媒（８００ｍｇ、純度１０％）を添加した。混合物を脱気し、水素で３回再充填した。次いで、それを、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を６０℃まで加温した。混合物を、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で、６０℃でさらに１２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物であるｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（９ｇ）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ３．８２−３．６０（ｍ、１４Ｈ）、３．５０−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４４（ｍ、１１Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化カリウム（１．５３ｇ、２７．２９ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．８０ｇ、２５．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、これを酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：２）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７．５ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ、収率７３．２６％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８２−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．５７（ｍ、８Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４４（ｍ、１１Ｈ）。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）カリウム（１．６０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、これを酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（８０ｍＬ×２）およびブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、ゲルシリカクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、収率６９％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６３．１［Ｍ−１００］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの例示的な合成
工程１：２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2021521112
２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エタノール（５０ｇ、２５４．７９ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化カリウム（１７．１５ｇ、３０５．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、塩化パラトルエンスルホニル（４８．５７ｇ、２５４．７９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。氷水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜３：１）によって精製した。化合物２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（７０ｇ、１９９．７６ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．８５−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ、７Ｈ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．２３−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１２．２７ｇ、６０．９７ｍｍｏｌ、１．０７当量）の混合物に、水素化ナトリウム（２．５５ｇ、６３．７５ｍｍｏｌ、純度６０％、１．１２当量）を０℃で添加し、０．５時間撹拌した。次いで、２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（２０ｇ、５７．０７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を添加し、次いで、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜３：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１６．２ｇ）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．３８−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．１５−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．６３（ｍ、５Ｈ）、３．６１−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝３．４、９．５、１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｔｄｄ、Ｊ＝４．５、８．７、１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１６．２ｇ、４２．６９ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、炭素上パラジウム（１．５ｇ、４２．６９ｍｍｏｌ、４．２７ｍＬ、１０％純度、１当量）を窒素下で添加した。懸濁物を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を、水素（５０ｐｓｉ）下、２５℃で６０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（６．７ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ、収率５４％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ３．７９−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６１（ｍ、７Ｈ）、３．５９−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．２１−３．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．５１−１．４２（ｍ、１２Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（６．５ｇ、２２．４６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（６５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６．８２ｇ、６７．３９ｍｍｏｌ、９．３８ｍＬ、３当量）を添加し、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド（６．４２ｇ、３３．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７．４ｇ、１６．６８ｍｍｏｌ、収率７４％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８１−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．５８−３．４９（ｍ、６Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４８−１．３７（ｍ、２Ｈ）。
Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−６−（３−プロポキシフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミドの例示的な合成
工程１：ナトリウム ４−（ベンジルオキシ）ベンゼンスルホネートの調製
Figure 2021521112
４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸（１７．５０ｇ、１００．４７ｍｍｏｌ、１当量）のインプロパン−２−オール（２８０ｍＬ）溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（３６．８６ｇ、２１５．５４ｍｍｏｌ、２５．６ｍＬ、２．１５当量）、水酸化ナトリウム（２Ｍ、１００ｍＬ、１．９９当量）を添加し、（ブロモメチル）ベンゼン（３６．８６ｇ、２１５．５４ｍｍｏｌ、２５．６ｍＬ、２．１５当量）を滴下した。混合物を７０℃で２０時間撹拌した。混合物を濃縮して固体を得て、この固体を水（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（４−ベンジルオキシフェニル）スルホニルオキシナトリウム（１９．００ｇ、６６．３７ｍｍｏｌ、収率）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６−７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）。
工程２：４−（ベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルクロリドの調製
Figure 2021521112
二塩化硫黄（８０ｍＬ）中の（４−ベンジルオキシフェニル）スルホニルオキシナトリウム（１９．００ｇ、６６．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７５ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、０．９８当量）を添加した。混合物を７０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得て、この物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解させ、水（１５０ｍＬ）で洗浄し、続いて、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで３回洗浄し、濾過し、濾液を濃縮して、白色固体を得た。化合物４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド（１６．５０ｇ、５８．３６ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．００（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．０、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）。
工程３：４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−６−（３−プロポキシフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 2021521112
５−アミノ−１，３−ジメチル−６−（３−プロポキシフェノキシ）ベンジイミダゾール−２−オン（３．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（１．３９ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、１．５０当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド（２．６０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）を添加し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。化合物４−ベンジルオキシ−Ｎ−［１，３−ジメチル−２−オキソ−６−（３−プロポキシフェノキシ）ベンズイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（２．３０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、収率４４％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７４．２［Ｍ＋１］＋。
工程４：４−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−６−（３−プロポキシフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミドの
調製
Figure 2021521112
４−ベンジルオキシ−Ｎ−［１，３−ジメチル−２−オキソ−６−（３−プロポキシフェノキシ）ベンズイミダゾール−５−イル］ベンゼンスルホンアミド（２．３０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２０８ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ、純度６０％、１．３０当量）を０℃で３０分間かけて添加し、その後、トリメチルシリイエトキシメチルクロリド（８７０ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ、１．３０当量）を滴下した。反応物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１〜１／１）によって精製した。化合物４−ベンジルオキシ−Ｎ−［１，３−ジメチル−２−オキソ−６−（３−プロポキシフェノキシ）ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（２．７０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７０４．２［Ｍ＋１］＋。
工程５：Ｎ−（１，３−ジメチル−２−オキソ−６−（３−プロポキシフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
Figure 2021521112
メタノール（３０ｍＬ）中の４−ベンジルオキシ−Ｎ−［１，３−ジメチル−２−オキソ−６−（３−プロポキシフェノキシ）ベンジイミダゾール−５−イル］−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（２．７０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、活性炭上パラジウム（３．８４ｍｍｏｌ、純度１０％、１．００当量）の混合物を脱気し、窒素ガスで３回パージし、次いで、混合物を、水素ガス雰囲気下で、２５℃で３時間撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し
て生成物を得た。化合物Ｎ−［１，３−ジメチル−２−オキソ−６−（３−プロポキシフェノキシ）ベンジミダゾール−５−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（２．３０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３６．３［Ｍ＋２３］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２５ｇ、１１５．０７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２３．２９ｇ、２３０．１４ｍｍｏｌ、３２．０３ｍＬ、２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．４１ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１８．２１ｇ、１２０．８２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で添加し、混合物を２５℃で４８時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下、水槽上で溶液を蒸発させる。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝０：１〜１：５）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（４０ｇ）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ４．４５（ｓ、１Ｈ）、４．００−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．２３−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０１（ｓ、６Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（４０ｇ、１２０．６６ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン溶液（５００ｍＬ）に、水素化ナトリウム（７．２４ｇ、１８０．９８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（４５．７１ｇ、１３２．７２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応混合物を２５℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）によってクエンチし、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）によって抽出した。有機層を合わせ、真空下で蒸発させて、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜２／１）を通して精製して、生成物を得た。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（４０．８ｇ、８３．７９ｍｍｏｌ、収率６８％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．６５−４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．７０−３．３９（ｍ、１２Ｈ）、２．２３−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．４９（ｍ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．０３（ｓ、６Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（１０．８ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン溶液（１２５ｍＬ）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、２３．６ｍＬ、１．１当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）を通して精製した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（６．３５ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ、収率７６％）を淡黄色油状物として得た。
工程４：（（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−２−イル）メタノールの
調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、５１．３５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（４．８７ｇ、１２８．３８ｍｍｏｌ、２．５当量）を２５℃で添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチした後、セライト（２０ｇ）を添加した。混合物を濾過し、濾液を集め、次いで真空下で蒸発させて、［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］ピロリジン−２−イル］メタノール（１４ｇ）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．６４−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．４６（ｍ、９Ｈ）、３．４０−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．４３（ｍ、８Ｈ）。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］ピロリジン−２−イル］メタノール（６．２２ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（９ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１８０ｍＬ）溶液に、メタンスルホナート（２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（１．４３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸セシウム（１６．６９ｇ、５１．２３ｍｍｏｌ、３当量）を窒素下で添加した。反応混合物を窒素下で９０℃で６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル）によって精製して、生成物を得た。生成物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（７．４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、収率３９％、純度７１％）を茶色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９４．５［Ｍ＋１］＋。
工程６：ベンジル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（７ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２５．１３ｇ、２２０．４２ｍｍｏｌ、１６．３ｍＬ、２５当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）によってクエンチし、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）によって抽出した。合わせた有機層を真空下で蒸発させて、溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。生成物ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．７６ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、収率４７％、純度９１％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１０．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．４０−７．３７（ｍ、５Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−２．５８（ｍ、２６Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３８（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１−１．９５（ｍ、３Ｈ）。
工程７：ベンジル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１当量）および１−ブロモナフタレン（１．３４ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、０．９ｍＬ、１．８当量）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（３０１．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸セシウム（３．５３ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ、３当量）を窒素中に添加した。混合物を窒素中で、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した（４０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、真空下で蒸発させて、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）を通して精製して、生成物を得た。生成物ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率３８％、純度８９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７３６．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．２２−８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．３６（ｍ、８Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、１Ｈ）、４．３８−４．１０（ｍ、８Ｈ）、３．７６−３．３１（ｍ、１４Ｈ）、３．１０−２．７２（ｍ、６Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３９−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ、１Ｈ）。
工程８：２−（（Ｓ）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリルの調製
Figure 2021521112
メタノール（６０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化アンモニウム（１．８２ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、２ｍＬ、純度２５％、６．９２当量）の溶液に、活性炭上パラジウム触媒（２００ｍｇ、純度１０％）を添加した。混合物を脱気し、水素と共に充填し、次いで、水素（１５ｐｓｉ）で２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に添加し、濾過した。有機溶媒を真空下で除去し、２−［（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１．１ｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０２．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．２３−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６−３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．６７−３．５４（ｍ、６Ｈ）、３．４５−２．８５（ｍ、１２Ｈ）、２．５７−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１−１．８４（ｍ、２Ｈ）。
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の２−［（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、重炭酸ナトリウム（２３．４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、２当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（１．４５ｇ、６５ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で６時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）によって抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）を通して精製した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノ−メチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率７２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７０２．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．２３−８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、４．４１−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．２２（ｍ、３Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．３１（ｍ、１４Ｈ）、３．１０−２．７６（ｍ、６Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３７−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２９．８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３当量）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１６３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、２当量）およびジメチルアミノピリジン（１０．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（二酸化ケイ素、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率６４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．２２−８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５−７．１２（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、４．４３−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．２７−３．９３（ｍ、８Ｈ）、３．７２−３．２７（ｍ、１２Ｈ）、３．０７−２．７５（ｍ、６Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
工程１１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５ーイル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−（４−メチルチアゾール−５ーイル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２ーイル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１ーイル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４ーイル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５ーイル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−（４−メチルチアゾール−５ーイル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２ーイル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１ーイル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４ーイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−［２−（ｐ−トリル−スルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１５２．９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１９０．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で１４時間撹拌した。混合物を、水（３０ｍＬ）を添加した後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機相を真空下で蒸発させて、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（二酸化ケイ素、ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した。２つの異性体を含有する生成物（２５５ｍｇ）を黄色固体として得た。次いで、生成物をＳＦＣを通してさらに精製した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２１％、純度９２％）を黄色油状物として得た。生成物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率３３％、純度９５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１８２．７［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレートの例示的な合成
工程１：１−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートの調製
Figure 2021521112
酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、重炭酸ナトリウム（５．８３ｇ、６９．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を一度に添加し、次いでクロロギ酸ベンジル（５．９４ｇ、３５．００ｍｍｏｌ、１．５１当量）を０℃で撹拌しながら、３０分かけて溶液にゆっくりと添加した。得られた溶液を１０℃で５時間撹拌した。有機層を反応溶液から分離させ、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、合わせ、水（３０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色液体を得た。黄色液体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜１／１）によって精製して、化合物Ｏ１−ベンジル−Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（８．００ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．３３−７．２４（ｍ、５Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．１２−２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｓ、２Ｈ）、１．６０−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。
工程２：１−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）（Ｒ）−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｏ１−ベンジル−Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（６．３１ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．４７ｇ、５４．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を一度に添加した。次いで、メチルスルホニルクロリド（３．０９ｇ、２７．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）をこの溶液に添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、化合物Ｏ１−ベンジル Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（６．６６ｇ）を黄色液体として得た。
工程３：１−ベンジル ４−（ｔｅｒｔ−ブチル）（Ｓ）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｏ１−ベンジル−Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（２．４５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に、シアノナトリウム（５６０ｍｇ、１１．００ｍｍｏｌ、２．００当量）を一度に添加した。溶液を５５℃で２４時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）に注ぎ、溶液を水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、集め、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、黄色液体を得た。黄色液体をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜４／１）によって精製して、化合物Ｏ１−ベンジル−Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（１．００ｇ、２．００ｍｍｏｌ、収率４０％）を無色液体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３０４．１［Ｍ−５５］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ ７．３９（ｓ、５Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１５−３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．２４−２．４８（ｍ、５Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
工程４：ベンジル（Ｓ）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｏ１−ベンジル−Ｏ４−ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレート（９００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．００ｍｍｏｌ、１０．７９当量）をゆっくりと添加した。溶液を１０℃で２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９１１ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、収率９７％、トリフルオロ酢酸塩）を黄色液体として得た。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−２−クロロ−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６４６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．００当量、トリフルオロ酢酸塩）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、４．００当量）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ２，４−ジクロロ−５，６−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート（７５８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）を一度に添加した。得られた溶液を５０℃で９時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、集めし、水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色液体を得た。黄色液体をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１．１０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色液体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２７．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．４６−７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．２６−５．１４（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５１−４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．９３−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄｔ、Ｊ＝３．２、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７−２．５１（ｍ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（１５ｇ、４５．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、水素化ナト
リウム（３．２９ｇ、８２．３７ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を２５℃で１時間撹拌し、次いで２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１５．９８ｇ、４１．１３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。残渣を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、０．５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜２：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（１８．２ｇ、３３．２２ｍｍｏｌ、収率８１％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．６３（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０３−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．６９−３．６６（ｍ、６Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ、６Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｂｒ ｓ、９Ｈ）、１．２２−１．１７（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｂｒ ｓ、６Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（１８．２ｇ、３３．２２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、３３．２２ｍＬ、１当量）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（９ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ、収率６２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．６６−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９２−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．６４−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．５４−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、１Ｈ）。
工程３：（（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−２−イル）メタノールの調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（９ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水素化アルミニウムリチウム（３．９４ｇ、１０３．８０ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、次いで反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を２５℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を添加し、水（５ｍＬ）をゆっくりと添加し、次いで、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜０：１）、次いで０．１％水酸化アンモニウムを含む（テトラヒドロフラン：メタノール＝１０：１）によって精製し、［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ピロリジン−２−イル］メタノール（５．２ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ、収率７２％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．６７−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ、７Ｈ）、３．６４−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．３２（ｍ、３Ｈ）、２．２９−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、２Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１．７ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１当量）および［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ピロリジン−２−イル］メタノール（１．４０
ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、１．２５当量）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１−ビフェニル）（２−アミノ−１，１−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ｉｉ）（２７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸セシウム（３．１５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を窒素下で９０℃で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１〜０：１）によって精製し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して、生成物を得た。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２．３ｇ）を褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８３８．６［Ｍ＋１］＋。
工程５：ベンジル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（２．５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、９．０５当量）を添加し、次いで反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。残渣を飽和炭酸カリウム溶液に注ぎ入れ、０．５分間撹拌した。次いで、リチウム水和物を添加してｐＨを１２に調整し、２０分間撹拌し、次いで、水相をジクロロメタンおよびメタノール（１０：１、５０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、半分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率６７％）を褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６７６．３［Ｍ＋２３］＋。
工程６：ベンジル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジ
ン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ジオキサン（１０ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１当量）および１−ブロモナフタレン（６３３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、２当量）の溶液に、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１−ビフェニル）（２−アミノ−１，１−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ｉｉ）（１２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸セシウム（１．５０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を窒素下で、９０℃で８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜１０：１）によって精製し、ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２６％収率）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７８０．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．２４−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３４−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．５４（ｍ、１０Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．１０−３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．７９−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．０９（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝４．３、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｔｄ、Ｊ＝３．３、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．９２−０．７５（ｍ、１Ｈ）。
工程７：２−（（Ｓ）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）
−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリルの調製
Figure 2021521112
ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、パラジウム／炭素（３０ｍｇ、純度１０％）および水酸化アンモニウム（２７３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、純度３０％、５．８８当量）を窒素下で添加した。懸濁物を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を、水素（１５ｐｓｉ）下、２０℃で５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。化合物２−［（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率６７％、純度９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：６４６．４［Ｍ＋１］＋。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
２−［（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（５０７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１０当量）およびトリエチルアミン（７１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、３当量）を添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。反応混合物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、収率０．１６ｍｍｏｌ、純度９５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４６．３［Ｍ＋１］＋。
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）に、トリエチルアミン（５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３当量）およびパラトルエンスルホニルクロリド（６６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２当量）およびジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。反応混合物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−［２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率６１％、純度９５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９００．４［Ｍ＋１］＋。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−オキソ−５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザノナデカン−１９−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１６−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１７，１７−ジメチル−１４−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１５−アザオクタデシル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−［２−［２−［２−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（４５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５９２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．２０当量）とジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、４３０Ｌ、２．００当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで窒素雰囲気下、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝２に調整し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール中の１００〜９０％酢酸エチル）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（６５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率６７％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９２．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５３−７．２９（ｍ、６Ｈ）、５．１７−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８−４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．２５−３．９６（ｍ、３Ｈ）、３．７９−３．５０（ｍ、１６Ｈ）、３．４４−３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．１４−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．４２（ｍ、１２Ｈ）、１．０８（ｓ、９Ｈ）。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１６−オキソ−５，８，１１，１４−テトラオキサ−２，１７−ジアザノナデカン−１９−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（６５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［２−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（６００ｍｇ、塩酸塩）を緑色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６９２．２［Ｍ＋１］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバメートの例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシエチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
（２Ｒ）−２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）エタノール（５ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）およびトリエチルアミン（６．０１ｇ、５９．４０ｍｍｏｌ、８．２７ｍＬ、３当量）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（４．６６ｇ、２１．３５ｍｍｏｌ、４．９１ｍＬ、１．０８当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を水（１００ｍＬ）で洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］カルバメート（６．０７ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ、収率９５％、純度９８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３８．１［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．４７（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝６．０、１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。
工程２：エチル （Ｒ）−２−（２−（４−ブロモフェニル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）アセテートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］カルバメート（４ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ、１当量）およびジアセトキシロジウム（２７９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、２−ジアゾ酢酸エチル（５．４１ｇ、３７．９５ｍｍｏｌ、４．９７ｍＬ、３当量）を０℃で滴下した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％酢酸エチル）によって精製して、エチル ２−［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］アセテート（５．１ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．４８−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．７９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８７−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０−１．３６（ｍ、９Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ、３Ｈ）。
工程３：エチル （Ｒ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エトキシ）アセテートの調製
Figure 2021521112
エチル ２−［（２Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］アセテート（３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１当量）および４，
４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．２７ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）のジオキサン（４５ｍＬ）溶液に、ジオキサン（４５ｍＬ）［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）（４３６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．０８当量）および酢酸カリウム（１．４６ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、エチル ２−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エトキシ］アセテート（３．３５ｇ）を黄色油状物として得た。
工程４：エチル （Ｒ）−２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エトキシ）アセテートの調製
Figure 2021521112
エチル ２−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エトキシ］アセテート（３．３５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１当量）および５−ブロモ−４−メチル−チアゾール（２．６５ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（６０ｍＬ）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）（５４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸カリウム（２．０６ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ、２当量）および水（１２ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を８５℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、大部分の溶媒を除去した。その後、水（４０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、エチル ２−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エトキシ］アセテート（１．６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、収率５１％）を淡黄色ガム状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、４Ｈ）、５．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８８−３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｂｒ ｓ、９Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
水素化アルミニウムリチウム（１３１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の懸濁物に、エチル ２−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エトキシ］アセテート（１．４５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を−５℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、水素化アルミニウムリチウム（１３１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２００％、酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバメート（７８０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、収率５９％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．３５（ｍ、４Ｈ）、５．３３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、３．８１−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．６８（ｍ、３Ｈ）、３．６７−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．１６−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｂｒ ｓ、９Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸の例示的な合成
工程１：２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）酢酸の調製
Figure 2021521112
３，５−ジメチルイソオキサゾール（１５ｇ、１５４．４６ｍｍｏｌ、１５ｍＬ、１当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、７７ｍＬ、１．２５当量）を窒素下、−７８℃で滴下し、混合物を−５５℃で３０分間撹拌し、次いで二酸化炭素を混合物中に３０分間バブリングし、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）によってクエンチし、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。水相を、塩酸水溶液（２Ｍ）を用い、ｐＨ＝２になるまで調整し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ、３回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）酢酸（１０ｇ、７０．８６ｍｍｏｌ、４６％収率）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
工程２：メチル ２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセテートの調製
Figure 2021521112
２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）酢酸（１０ｇ、７０．８６ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（１２．６５ｇ、１０６．２９ｍｍｏｌ、７．７１ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）によって洗浄し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水物によって乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、メチル ２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセテート（１０ｇ、６４．４５ｍｍｏｌ、９１％収率）を、褐色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６．１１（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
工程３：メチル ３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノエートの調製
Figure 2021521112
メチル ２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）アセテート（１０ｇ、６４．４５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（３．８７ｇ、９６．６８ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を０℃で添加し、次いで２−ヨードプロパン（１３．１５ｇ、７７．３４ｍｍｏｌ、７．７４ｍＬ、１．２当量）を０℃で添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。さらなる２−ヨードプロパン（２．５５ｇ、１５．００ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１０時間撹拌した。混合物を塩酸水溶液（１Ｍ、３００ｍＬ）によってクエンチし、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ、３回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、メチル ３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノエート（１３ｇ）を褐色油状物として得た。
工程４：３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタン酸の調製
Figure 2021521112
メタノール（９０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中のメチル ３−メチル−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタノエート（１２．７ｇ、６４．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（１２．８８ｇ、３２１．９６ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮してメタノールを除去し、次いで、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、水相を、塩酸水溶液（２Ｍ）によってｐＨ＝３になるまで調整し、次いで、混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ、３回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得て、この物質をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって精製し、アセトニトリルの画分を除去し、残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ×５）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、生成物３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタン酸（７．５ｇ、４０．９４ｍｍｏｌ、６３％収率）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．２６（ｓ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
工程５：メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（１．１９ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）、３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタン酸（１．２ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（１．９９ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ、２．７４ｍＬ、３当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．７４ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で４０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、残渣（３ｇ）を得た。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．６４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、収率８０％）を淡褐色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３１１．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．２０−６．０４（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．５０（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．６９−３．５７（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、４Ｈ）、２．１２−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．１２−０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
Figure 2021521112
メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキシレート（１．２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、水（１２ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（４８７ｍｇ、１１．６０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物のｐＨを、１Ｎ塩酸で２に調整した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボン酸（１．０２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率８９．０２％）を無色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９７．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ６．２３−６．１４（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．５７（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．２１（ｍ、４Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．１２−０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．９１−０．７８（ｍ、３Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）（メチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）（メチル）カルバメートの例示的な合成
工程１：２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2021521112
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４９６ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびｐ−トルエンスルホン酸（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応溶液を２０℃で２時間撹拌した。トリエチルアミン（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２５％酢酸エチル）によって精製して、生成物を得た。２−（２−テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１．１５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率８６．９１％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．４８（ｍ、４Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｒ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバメート（４３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、水素ナトリウム（９１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、６０％純度、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（３９３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を５５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ、３回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して生成物を得て、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｒ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］−２−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバメート（８５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１０．８％、純度７９．４％）を褐色油状物として得た。
工程３：（Ｒ）−２−（２−（２−（２−アミノ−２−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オールの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｒ）−１−［４−（４−（４−メチルチアゾール−５−
イル）フェニル］−２−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル］カルバミン酸（８４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、塩酸／メタノール（４Ｍ、０．５ｍＬ、１３．１１当量）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。化合物２−［２−［２−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率９９．３％、塩酸塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３６７．２［Ｍ＋１］＋。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−１−（３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
２−［２−［２−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボン酸（７６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．３当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（９４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ、２回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して、生成物を得た。（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミドを、合計１８０ｍｇで、淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４５．１［Ｍ＋１］＋。
工程５：（３Ｒ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル ４−メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２当量）、ジメチルアミノピリジン（１．３１ｍｇ、１０．７０ｕｍｏｌ、０．１当量）、次いで４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を２０℃で１０時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して、生成物を得た。化合物２−［２−［２−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率４０．２％、純度８５．９％）を褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９９．０［Ｍ＋１］＋。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（Ｒ）−１３−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
２−［２−［２−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）のメチルアミン／エタノール（４ｍＬ、３０％純度）溶液に、混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、生成物（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：６５８．２［Ｍ＋１］＋。
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（８２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５７ｕＬ、２当量）を添加し、混合物を２０℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（７５ｍｇ、９８．９５ｕｍｏｌ、収率７９．４％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７８０．１［Ｍ＋２３］＋。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−１−
オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）（メチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｒ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−イル）−３−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−１−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
ＳＦＣにより、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（７５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３０ｍｇ、３５．５０ｕｍｏｌ、収率３５．９％、純度８９．７％）およびｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルバニル］アミノ］−２−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２８ｍｇ、３４．３６ｕｍｏｌ、収率３４．７％、純度９３％）を無色油状物として得た。
３−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（例示的な化合物１３）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
２，２，５−トリメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（３７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に。得られた混合物を、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）との間に分配した。有機層を集め、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中８％のメタノールで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１８０ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２０．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １．４５（ｓ、９Ｈ）、２．１３−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．９３（ｍ、６Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．７１−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、３Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）。
工程２：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩の調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｍ塩化水素（３ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩をＨＣｌ塩として得た。
工程３：３−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−
ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製
Figure 2021521112
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（０．１７ｍｍｏｌ）、３−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を撹拌し、これに、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルルロニウムヘキサフルオロホスフェート）（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これを分取ＴＬＣによって精製して、３−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（５０ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９４１．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．０１−２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．５４−２．７５（ｍ、４Ｈ）、２．８７−２．９９（ｍ、４Ｈ）、３．４７−３．７７（ｍ、１６Ｈ）、４．１８−４．２８（ｍ、６Ｈ）、５．０９−５．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０７−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．８４（ｍ、２Ｈ）、８．０４−８．０９（ｍ、２Ｈ）、１１．１２（ｓ、１Ｈ）。
３−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（例示的な化合物１１１）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（１５１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１当量）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、１．３当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率４０％、純度９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４１．１［Ｍ＋２３］＋。
工程２：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
Figure 2021521112
ジオキサン溶液中の塩酸塩（４Ｍ、１０ｍＬ、２０７．４２当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）に添加し、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（１１０ｍｇ、塩酸塩）を無色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（７Ｓ）−６−クロロ−２−（（３−（（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニ
ル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）および３−［［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパン酸（１２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、０．２０ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル
４−［６−クロロ−２−［［３−［２−［２−［２−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９６４．４［Ｍ＋１］＋。
工程４：３−（（（Ｓ）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−２−［［３−［２−［２−［２−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］−Ｎ−［２−［２−［２−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−プロパンアミド（１５０ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）を緑色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８６４．３［Ｍ＋１］＋。
工程５：３−（（（Ｓ）−４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］−Ｎ−［２−［２−［２−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−プロパンアミド（７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）および２，６−ルチジン（８２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、０．０９ｍＬ、１０当量）の混合物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のプロパ−２−エノイルクロリド（７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．００６ｍＬ、１当量）を−７８℃で添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、それをジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ］−Ｎ−［２−［２−［２−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオ
キソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−プロパンアミド（３６．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率５１％、純度９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９１８．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０９（ｓ、１Ｈ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９４−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．７４（ｍ、３Ｈ）、６．５９−６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．１３（ｍ、３Ｈ）、３．８５−３．６８（ｍ、１７Ｈ）、２．９５−２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．７０−２．５９（ｍ、６Ｈ）、２．０２−１．９９（ｍ、１Ｈ）。
３−（（（Ｒ）−４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（例示的な化合物１１２）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（７Ｒ）−６−クロロ−２−（（３−（（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］イソインドリン−１，３−ジオン（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）および３−［［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパン酸（１２７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、これを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−２−［［３−［２−［２−［２−［［２−（２，６
−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率７３％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９６４．４［Ｍ＋１］＋。
工程２：３−（（（Ｒ）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−２−［［３−［２−［２−［２−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］−Ｎ−［２−［２−［２−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−プロパンアミド（１６０ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）を緑色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８６４．３［Ｍ＋１］＋。
工程３：３−（（（Ｒ）−４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］−Ｎ−［２−［２−［２−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−プロパンアミド（８０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）および２，６−ルチジン（８７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、０．０９ｍＬ、１０当量）の混合物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のプロパ−２−エノイルクロリド（７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．００６ｍＬ、１当量）を−７８℃で添加した。混合物を窒素雰囲気下で−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、それをジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ］−Ｎ−［２−［２−［２−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−プロパンアミド（４５．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率５９％、純度９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９１８．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０９（ｓ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）、８．０２−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．７４（ｍ、３Ｈ）、６．５５−６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．１１（ｍ、３Ｈ）、３．８６−３．６８（ｍ、１７Ｈ）、２．９５−２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．５５（ｍ、６Ｈ）、２．０２−２．００（ｍ、１Ｈ）。
（Ｅ）−５−（２−（２−（（５−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（例示的な化合物１６９）の例示的な合成
工程１：２−（２−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）エトキシ）エタン−１−オールの調製
Figure 2021521112
２，２’−オキシジエタノール（８ｇ、７４．９ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。その後、３−（ベンジルオキシ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネート（４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を５０℃で添加し、混合物を７０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３３〜５０％酢酸エチルからジクロロメタン中２％メタノールまでで溶出）によって精製して、２−（２−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）エタノール（１．９４ｇ、６１％）を黄色油状物として得た。
工程２：２−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−（２−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）エトキシ）エタノール（１．９４ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．２８ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）、ピリジン−１−イウム ４−メチルベンゼンスルホネート（９６０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（９３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を還流状態で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（３０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１８〜２５％酢酸エチルで溶出）によって精製して、２−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．４ｇ、８８％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １．４８−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．６８−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．９３（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．６９（ｍ、１１Ｈ）、３．８４−３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．３６（ｍ、５Ｈ）。
工程３：３−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン−１−オールの調製
Figure 2021521112
メタノール（３０ｍｌ）中の２−（２−（２−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）
エトキシ）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．４ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）および炭素上パラジウム（１０％、２４０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下（水素バルーン）で、室温で１時間撹拌した。炭素上パラジウムを濾過を通して除去し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、３−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン−１−オール（１．５３ｇ、９２％）を灰色油状物として得た。
工程４：３−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）プロパナールの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の３−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン−１−オール（１．５３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびデスマーチンヨージナン（５．２ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）プロパナール（１．３ｇ、８５％）を無色油状物として得た。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−５−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ペンタ−２−エノエートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（６ｍｌ）中の３−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）プロパナール（６００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ２−（トリフェニルホスホラニルリデン）アセテート（９１８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１３〜２０％の酢酸エチルで溶出）によって精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ペンタ−２−エノエート（４２０ｍｇ、５０％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １．４８（ｓ、９Ｈ）、１．５０−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．６９−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．７０（ｍ、９Ｈ）、３．８４−３．９０（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８−５．８２（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．８８（ｍ、１Ｈ）。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−５−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）ペンタ−２−エノエートの調製
Figure 2021521112
メタノール（５ｍｌ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ペンタ−２−エノエート（４２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびピリジン−１−イウム ４−メチルベンゼンスルホネート（１５４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）ペンタ−２−エノエート（２７５ｍｇ、８６％）を無色油状物として得た。
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−５−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）ペンタ−２−エノエートの調製
Figure 2021521112
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）ペンタ−２−エノエート（２７５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２１５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、４−トルエンスルホニルクロリド（２１２ｍｇ、１．１ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１８〜２５％酢酸エチルで溶出）によって精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）ペンタ−２−エノエート（２４０ｍｇ、５５％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １．４７（ｓ、９Ｈ）、２．４１−２．４７（ｍ、５Ｈ）、３．５２−３．５９（ｍ、６Ｈ）、３．６８−３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．１８（ｍ、２Ｈ）、５．７７−５．８１（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．８４（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−５−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ペンタ−２−エノエートの調製
Figure 2021521112
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）ペンタ−２−エノエート（２４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−ヒドロキシイソインドリン−１，３−ジオン（１５９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間に分配した。有機層を集め、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１〜２％メタノールで溶出）によって精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ペンタ−２−エノエート（２００ｍｇ、６７％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１７．４０［Ｍ＋１］＋。
工程９：（Ｅ）−５−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ペンタ−２−エン酸の調製
Figure 2021521112
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ５−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ペンタ−２−エノエート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール）によって精製して、（Ｅ）−５−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ペンタ−２−エン酸（６４ｍｇ、７２％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４６１．１０［Ｍ＋１］＋。
工程１０：（Ｅ）−５−（２−（２−（（５−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
Figure 2021521112
（Ｅ）−５−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ペンタ−２−エン酸（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、４−（６−クロロ−８−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−７−イル）ナフタレン−２−オール（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温まで加温し、室温で１５分間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをＨＰＬＣによって精製して、（Ｅ）−５−（２−（２−（（５−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２２ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８５１．２０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．３７−２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．５４−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．８３−２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．９４（ｍ、１６Ｈ）、４．２５−４．４０（ｍ、２Ｈ）、５．０９−５．１３（ｍ、１Ｈ）、６．５３−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．７７（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．４６（ｍ、７Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、１１．１０（ｓ、１Ｈ）。
４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１７−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，１８，１８−トリメチル−３，１５−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−４，１６−ジアザノナデシル）アミノ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（例示的な化合物１８３）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−［（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−オール（５９３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）、リン酸カリウム（１．５Ｍ、３．７ｍＬ、３当量）および［２−（２−アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン；メタンスルホネート（１５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、窒素ガスで３回パージし、次いで、窒素ガス雰囲気下、混合物を６５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／１）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率７０％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９０−３．７２（ｍ、６Ｈ）、３．７１−３．６０（ｍ、７Ｈ）、２．６９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
工程２：メチル ３−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパノエートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物メチル ３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノエート（７００ｍｇ、塩酸塩）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１０．２［Ｍ＋１］＋。
工程３：メチル ３−（（４−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパノエートの調製
Figure 2021521112
メチル ３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノエート（６５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）およびトリエチルアミン（３６１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、３当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、イソシアナト（トリメチル）シラン（１７８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．３当量）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物メチル ３−［［４−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノエート（７００ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５３．２［Ｍ＋１］＋。
工程４：３−（（４−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル ３−［［４−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノエート（７００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１３３ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。残渣を、塩酸（１Ｍ）を用いてｐＨ＝３に酸性化し、塩酸の添加中に、いくつかの沈殿物を形成した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを乾燥するまで蒸発させて、化合物３−［［４−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパン酸（６４０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率９４％）を茶色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５３９．１［Ｍ＋１］＋。
工程５：４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１７−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，１８，１８−トリメチル−３，１５−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−４，１６−ジアザノナデシル）アミノ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１３−オキソ−５，８，１１−トリオキサ−２，１４−ジアザヘキサデカン−１６−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、３−（（４−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（２−（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を室温まで加温し、室温で１０分間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール）によって精製して、４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１７−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，１８，１８−トリメチル−３，１５−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−４，１６−ジアザノナデシル）アミノ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（４０ｍｇ、２工程で３６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１９０．４０［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ ０．９２（ｓ、９Ｈ）、１．１７−１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．３１−１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．７４−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、１Ｈ）、３．３９−３．６２（ｍ、２０Ｈ）、３．８６−３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．８４−４．９４（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、２Ｈ）、７．０４−７．４３（ｍ、１１Ｈ）、７．７３−７．８６（ｍ、２Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、９．９７（ｓ、１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２１−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１８−メチル−４，１９−
ジオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザヘンイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物１９４）の例示的な合成
工程１：３−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）、メタノール（２５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［（３−メトキシ−３−オキソ−プロピル）アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７．０２ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、水酸化リチウム一水和物（４．８３ｇ、１１５．０７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ｐＨを１Ｍ塩酸で３に調整した。水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。化合物３−［［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパン酸（６．９６ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９６．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．４７（ｍ、１０Ｈ）、２．５６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−２０−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，２１，２１−トリメチル−３，１８−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４，１９−ジアザドコシル）アミノ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［２−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）、３−［［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパン酸（１０６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．０９ｍＬ、３当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で連続して添加し、次いで、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水３０ｍＬでクエンチし、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製した。ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［［３−［２−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率５０％、純度９２％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３５．６［Ｍ／２＋１］＋。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２１−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−１８−メチル−４，１９−ジオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザヘンイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［［３−［２−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、５０．４５ｅｑ）を添加し、次いで２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を得た。（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパニル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、９８％収率、トリフルオロ酢酸）を黄色固体として得た。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２１−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１８−メチル−４，１９−ジオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザヘンイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［２−［３−［［
６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸）および２，６−ジメチルピリジン（１４２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ、１０当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、プロパ−２−エノイル塩化物（１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０１ｍＬ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−６５℃で添加し、次いでこの温度で１０分間撹拌した。反応混合物を水１０ｍＬでクエンチし、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残留物を半分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパニル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率２２％、純度９８％、ギ酸塩）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１２．３［Ｍ／２＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８４−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．２８−７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６−６．１１（ｍ、１Ｈ）、５．８１−５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９９−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．６５（ｍ、７Ｈ）、３．６２−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．４０（ｍ、２１Ｈ）、３．０３−２．７７（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．７７（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．３１（ｍ、３Ｈ）、０．９６−０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、８Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１８−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（（Ｒ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１５−メチル−４，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザオクタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物２１０）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（（Ｒ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（（（Ｓ）−１７−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，１８，１８−トリメチル−３，１５−ジオキソ−７，１０，１３−トリオキサ−４，１６−ジアザノナデシル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２当量、塩酸塩）および３−［［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパン酸（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）によってクエンチし、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２−［［３−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１９３．２［Ｍ＋１］＋。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１８−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（（Ｒ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−１５−メチル−４，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザオクタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル−４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２−［［３−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２６．９７ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ、２１５当量）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。混合物を濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパニル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率９９％、トリフルオロ酢酸塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１０９３．１［Ｍ＋１］＋。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−１８−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（（Ｒ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１５−メチル−４，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザオクタデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパニル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）および２，６−ルチジン（６７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、プロパ−２−エノイル塩化物（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．９当量）を−７０℃で１０分間かけて滴下した。反応混合物を水（２０ｍＬ）によってクエンチし、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率４２％、純度１００％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１４７．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５５−６．９９（ｍ、７Ｈ）、６．９２−６．６８（ｍ、３Ｈ）、６．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９−５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９９−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．４９（ｍ、２４Ｈ）、３．０６−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．７５−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．８１−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．３２（ｍ、３Ｈ）、０．９３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、９Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２１−（（（Ｓ）−４−（４−アクリロイルピペラジ
ン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１８−メチル−４，１９−ジオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザヘンイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物２１１）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−（（（Ｓ）−２０−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，２１，２１−トリメチル−３，１８−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４，１９−ジアザドコシル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［２−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）および３−［［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパン酸（１２９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｍｍｏｌ、０．６１ｍｍｏｌ、０．１０ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈した。次いで、これを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２−［［３−［２−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率５８％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２３７．６［Ｍ＋１］＋。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２１−（（（Ｓ）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−１８−メチル−４，１９−ジオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザヘンイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−２−［［３−［２−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２３７．６［Ｍ＋１］＋。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２１−（（（Ｓ）−４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１８−メチル−４，１９−ジオキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザヘンイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパニル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）および２，６−ルチジン（６４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、０．０７ｍＬ、１０当量）の混合物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のプロパ−２−エノイル塩化物（５ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素雰囲気下、−７５℃で滴下した。次いで、これを−７５℃で２０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、それをジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２９．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３９％、純度９８％、ギ酸塩）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２１３．３［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．６８（ｍ、３Ｈ）、６．２９−６．２４（ｍ、１Ｈ）、５．８１−５．７８（ｍ、１Ｈ）、５．０１−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．６９−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１１−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．８２（ｍ、７Ｈ）、３．７５−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．５１（ｍ、１７Ｈ）、３．１５（ｓ、１Ｈ）、２．９６−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．０３−１．０２（ｍ、９Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１４−（（１−（（２Ｒ）−２−（（６−クロロ−４−（４−（２，２−ジヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−４−オキソ−６，９，
１２−トリオキサ−３−アザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物２４６）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１１−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３８ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）および四酢酸二ロジウム（ＩＩ）（１８３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．１０当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、次いで２−ジアゾ酢酸エチル（２．８３ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ、６．００当量）を滴下した。次いで、混合物を２０℃で８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／１）によって精製し、所望な生成物を得た。化合物ｔｅｒｔ−ブチル
４−（（１１−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２０．０［Ｍ−９９］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．２１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．６２（ｍ、１４Ｈ）、３．４９−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０５（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
工程２：２−（２−（２−（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１１−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水酸化リチウム水和物（１５０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、塩酸（１Ｍ）を用いてｐＨ＝３に酸性化し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。化合物２−（２−（２−（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（５５０ｍｇ）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．６３（ｍ、１４Ｈ）、３．５６−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．１１
−２．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（（Ｓ）−１３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１４，１４−ジメチル−１１−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデシル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
２−（２−（２−（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３６９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．２０当量、塩酸塩）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１２９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２４８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０〜１０／１）によって精製して、所望の生成物を得た。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（（Ｓ）−１３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１４，１４−ジメチル−１１−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデシル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４２７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８１８．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．３１（ｍ、６Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、５．１６−５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９−４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．５５（ｍ、１５Ｈ）、３．５２−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、１Ｈ）、３．１２−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．６１−２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．１１−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７８（ｍ、５Ｈ）、１．５１−１．４２（ｍ、１２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソ−１４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（（Ｓ）−１３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１４，１４−ジメチル−１１−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデシル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４２７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、塩化水素／ジオキサン（４．０Ｍ、３．０ｍＬ、２２．９９当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソ−１４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカン−１−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４００ｍｇ、塩酸塩）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７１８．４［Ｍ＋１］＋。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｒ）−１−（４−（（（Ｓ）−１３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１４，１４−ジメチル−１１−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデシル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
メタノール（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［２−［２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．２当量、塩酸塩）の混合物に、硫酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を添加し、続いて酢酸（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加して、反応混合物を透明溶液として得た。この溶液を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２−［４−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ピペリジル］−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率３８％、純度９４％）を無色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２８１．６［Ｍ＋１］＋。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１４−（（１−（（２Ｒ）−２−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−４−オキソ−６，９，１２−トリオキソ−３−アザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２−［４−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ピペリジル］−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、７７．０１当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を真空下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．０３ｍモル、収率９８％、トリフルオロ酢酸塩）を無色ガム状物として得た。
工程７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１４−（（１−（（２Ｒ）−２−（（６−クロロ−４−（４−（２，２−ジヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−４−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（８５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）および２，２−ジヒドロキシ酢酸（６５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスフェート（exafluorophosphate）（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、３当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣで精製した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−４−［４−（２，２−ジヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１７．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１９％、純度９７．８％、ギ酸塩）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２５６．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０４（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．４３−８．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．２６（ｍ、７Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０９−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．４３−６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．５２−５．０３（ｍ、２Ｈ）、４．９５−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、４．００−３．７８（ｍ、８Ｈ）、３．７５−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．４９（ｍ、１２Ｈ）、３．２３−３．１８（ｍ、３Ｈ）、２．９０−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、４Ｈ）、２．１８−１．９８（ｍ、５Ｈ）、１．８１−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．１８（ｍ、８Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−１９−（３−（４−（（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）グリシル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１９−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサノナデカ−１７−エンアミド）−３，３−ジメチルブタノイ
ル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物２５１）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカノエートの調製
Figure 2021521112
３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１，１４−ジオール（３当量）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を冷却して撹拌し、これに水素化ナトリウム（６０％、１．２当量）を窒素雰囲気下で、０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温まで加温し、室温で１時間撹拌し、その後、０℃まで再冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモアセテート（１当量）を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温まで加温し、室温で２時間撹拌した。反応物を氷水で冷却しつつ、水で注意深くクエンチし、二塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（二塩化メチレン中１〜６％メタノールで溶出）によって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル １７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン−１−オエートを淡黄色油状物として、収率２９％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １．４８（ｓ、９Ｈ）、３．６０−３．７３（ｍ、２０Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル １７−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカノエートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル １７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカノエート（１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、ＩＢＸ（１．４ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を撹拌し、Ｎ２下で５時間加熱して還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１からＥＡ）によって精製して、表題化合物（８７５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。
工程２：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）１９−メチル（Ｅ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサノナデカ−１７−エンジオエートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル １７−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカノエート（８７５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびメチル ２−（ジメトキシホスホリル）アセテート（８４４ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（１．１ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、Ｎ２下、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層をブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０／１〜１／１のＰＥ／ＥＡ）によって精製して、表題化合物（２２４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。
工程３：（Ｅ）−３−オキソ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘンイコサ−４−エン−２１−酸の調製
Figure 2021521112
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）１９−メチル（Ｅ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサノナデカ−１７−エンジオエート（２２４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、生成物（Ｅ）−３−オキソ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘンイコサ−４−エン−２１−酸（２４０ｍｇ）を得た。
工程４：メチル（Ｓ，Ｅ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−４−アザトリイコサ−２１−エン−２３−オエートの調製
Figure 2021521112
（Ｅ）−３−オキソ−２，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサオキサヘンイコサ−４−エン−２１−酸（２４０ｍｇ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（２５７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１５４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２８９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、それをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有
機層をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜２０／１）によって精製して、メチル（Ｓ，Ｅ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−４−アザトリイコサ−２１−エン−２３−オエート（２０６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を得た。
工程５：メチル（Ｓ，Ｅ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−４−アザトリイコサ−２１−エン−２３−酸の調製
Figure 2021521112
メチル（Ｓ，Ｅ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−４−アザトリイコサ−２１−エン−２３−オエート（２０６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（５ｍＬ／５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（３３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物のｐＨを、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を用い、９に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、メチル（Ｓ，Ｅ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−４−アザトリイコサ−２１−エン−２３−酸（２２０ｍｇ）を得た。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−１９−（３−（４−（（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）グリシル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１９−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサノナデカ−１７−エンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
メチル（Ｓ，Ｅ）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２，２−ジメチル−５−オキソ−７，１０，１３，１６，１９−ペンタオキサ−４−アザトリイコサ−２１−エン−２３−酸（２２０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、１−（４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）アミノ）エタン−１−オン塩酸塩（１１６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をその後添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。それをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｅ）−１９−（３−（４−（（４−クロロ−２−ヒドロキシ−５−（１−メチルシクロプロピル）フェニル）グリシル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１９−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサノナデカ−１７−エンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１５．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２５−８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、４Ｈ）、６．７８−６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、６．２３−６．２９（ｍ、１Ｈ）、５．３６−５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．６９−４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．５９（ｍ、３Ｈ）、４．２９−４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０５−４．１４（ｍ、４Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．７８−３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、２０Ｈ）、３．２４（ｂｒ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３７−２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．２０−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．７１−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（（５−（４−（６−クロロ−２−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）オキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物２５４）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル １７−ヒドロキシ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカノエートの調製
Figure 2021521112
水酸化ナトリウム（１０．６７ｇ、２６６．６７ｍｍｏｌ、１１．０８当量）を水（１６ｍＬ）に溶解し、次いで、３−ベンジルオキシプロパン−１−オール（４ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ、３．８１ｍＬ、１当量）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（７．０２ｇ、２５．２７ｍｍｏｌ、７．０６ｍＬ、１．０５当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に添加した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモアセテート（１８．７８ｇ、９６．２６ｍｍｏｌ、１４．２２ｍＬ、４当量）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。水（８０ｍＬ）を添加し、有機相を分離した。水をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）でさらに抽出した。合わせた有機相をブライン（８０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０〜５／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ベンジルオキシプロポキシ）アセテート（１．０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、収率１３％、純度９０％）を無色油状物として、およびｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ベンジルオキシプロポキシ）アセテート（６ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ、収率６２％、純度７０％）を黄色油状物として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ヒドロキシプロポキシ）アセテートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ベンジルオキシプロポキシ）アセテート（６ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、活性炭上パラジウム触媒（０．５ｇ、純度１０％）を添加し、混合物を水素で脱気した。混合物を１５ＰＳＩ下で、１５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を５０ＰＳＩ下で４０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ヒドロキシプロポキシプロポキシ）アセテート（１．１ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、収率３９％）を無色液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．３６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．３８（ｍ、４Ｈ）、１．７３−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．３８（ｓ、９Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−オキソプロポキシ）アセテートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（８ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．２０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、０．８３ｍＬ、３当量）の混合物に、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（
９８４ｍｇ、１２．６０ｍｍｏｌ、０．９８ｍＬ、４当量）を−７０℃で滴下し、−７０℃で５時間撹拌した。ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−ヒドロキシプロポキシ）アセテート（６００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１当量）を滴下し、−７０℃で０．５時間撹拌した。トリエチルアミン（２．５５ｇ、２５．２０ｍｍｏｌ、３．５１ｍＬ、８当量）を反応混合物に滴下した。次いで、反応混合物を−７０℃で１時間、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）によってクエンチし、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−オキソプロポキシ）アセテート（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率８４．３３％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６７（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、４．０５−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｄｔ、Ｊ＝２．０、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５−１．４２（ｓ、９Ｈ）。
工程４：メチル（Ｅ）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）ペンタ−２−エノエートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−オキソプロポキシ）アセテート（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、メチル ２−（トリフェニル−ホスファニリデン）アセテート（８８９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を残渣として濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）によって精製して、メチル（Ｅ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エトキシ）ペンタ−２−エノエート（３５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率５４％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ６．９１（ｔｄ、Ｊ＝６．８、１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｔｄ、Ｊ＝１．６、１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｄｑ、Ｊ＝１．６、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。
工程５：（Ｅ）−２−（（５−メトキシ−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）オキシ）酢酸の調製
Figure 2021521112
メチル（Ｅ）−５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソ−エトキシ）ペンタ−２−エノエート（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、２２当量）を添加し
た。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、２−［（Ｅ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタ−３−エノキシ］酢酸（３７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率９９％、トリフルオロ酢酸塩）を黄色油状物として得た。
工程６：２−（（５−メトキシ−５−オキソペンチル）オキシ）酢酸の調製
Figure 2021521112
２−［（Ｅ）−５−メトキシ−５−オキソ−ペンタ−３−エノキシ］酢酸（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、活性炭上パラジウム触媒（０．０５ｇ、純度１０％）を添加し、混合物を水素で脱気した。全混合物を１５ｐｓｉ下で、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を得た。濾液を濃縮して、２−（５−メトキシ−５−オキソ−ペントキシ）酢酸（１４０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
工程７：メチル ５−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ペンタノエートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の２−（５−メトキシ−５−オキソ−ペントキシ）酢酸（１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３２７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、０．３８ｍＬ、３当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）、および３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン塩酸塩（１６９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）によってクエンチし、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製して
、メチル ５−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］ペンタノエート（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率２６％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１７．５［Ｍ＋１］＋。
工程８：５−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）ペンタン酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のメチル
５−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］ペンタノエート（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２５１ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、３０．７４当量）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物のｐＨを、塩酸（１Ｍ）で５に調整し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］ペンタン酸（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色油状物として得た。
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（５００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１当量）のエチルアルコール（１０ｍＬ）溶液に、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉ（１００ｍｇ、１．１７
ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水酸化アンモニウム（１．８２ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ、２ｍＬ、純度３３％、３．８４当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（１．４６ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ、１．５当量）を添加し、混合物を水素（１５ｐｓｉ）下で２５℃で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、生成物ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］カルバメート（８５０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率８８％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ５．４３−５．２７（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
工程１０：３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド塩酸塩の調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］カルバメート（８５０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、塩酸／メタノール（４Ｍ、８ｍＬ、８．１４当量）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミド（５８０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、収率９６．７％、塩酸）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０２（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２．９８−２．９０（ｍ、５Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）。
工程１１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−６−クロロ−２−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）−８−フルオロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミド（６５０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、２．３８当量、塩酸塩）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（８１０ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１．１ｍＬ、３．５当量）を添加し、次いでｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８６０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を９５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得て、この残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）によって洗浄し、有機相を無水物
で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル／ジクロロメタン＝５／１／１、３／１／１、２／１／１、１／１／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ブロモ−６−クロロ−２−［［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］アミノ］−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率７４％）を茶色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．５６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｂｒ ｓ、８Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
工程１２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−２−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ブロモ−６−クロロ−２−［［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］アミノ］−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３３２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−オール（１６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、炭酸ナトリウム（１８８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、３当量）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（６８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を窒素下で、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物にテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（３４．２２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を投入し、窒素下で９０℃で３時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ、２回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸エチル＝１／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−２−［［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］アミノ］−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率２６．６％、純度９８．２％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２３．１［Ｍ＋１］＋。
工程１３：３−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−２−［［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］アミノ］−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、１６８．３２当量）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ、３回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミド（９５ｍｇ）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２３．１［Ｍ＋１］＋。
工程１４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（（５−（４−（６−クロロ−２−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）オキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５
−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］ペンタン酸（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）および３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミド（１０６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、３当量）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン塩酸塩（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。混合物を１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）によってクエンチし、次いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［５−［４−［６−クロロ−２−［［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］アミノ］−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペントキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率４．６％、純度９５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５５４．４［Ｍ／２＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７８−９．６６（ｓ、１Ｈ）、９．０９−８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９７−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｂｒ ｓ、５Ｈ）、３．５９（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｂｒ ｓ、５Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｂｒ
ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ、６Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、１．４９−１．３５（ｍ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）。
３−（（４−（４−（アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−（３−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボニル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（例示的な化合物２５７）の例示的な合成
工程１：２−（トリメチルシリル）エチル（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オール（１．８ｇ、０．００５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０１ｇ、０．０１ｍｏｌ）のジク
ロロメタン溶液（３０ｍＬ）を撹拌し、これに、４−ニトロフェニル（２−（トリメチルシリル）エチル）カーボネート（３．１ｇ、０．０２ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜３０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、２−（トリメチルシリル）エチル（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート（５６０ｍｇ、４２％）を無色油状物として得た。
工程２：２，２，７−トリメチル−６−オキソ−５，１０，１３−トリオキサ−７−アザ−２−シラペンタデカン−１５−イル ４−メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2021521112
２−（トリメチルシリル）エチル （２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート（５６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４３６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を撹拌し、これに、４−トルエンスルホニルクロリド（８２０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜４０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、２，２，７−トリメチル−６−オキソ−５，１０，１３−トリオキサ−７−アザ−２−シラペンタデカン−１５−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（３００ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−（４−（３−（（２，２，７−トリメチル−６−オキソ−５，１０，１３−トリオキサ−７−アザ−２−シラペンタデカン−１５−イル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
２，２，７−トリメチル−６−オキソ−５，１０，１３−トリオキサ−７−アザ−２−シラペンタデカン−１５−イル ４−メチルベンゼンスルホネート（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（５ｍＬ）溶液を撹拌し、これに、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（３−ヒドロキシベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３〜５％メタノールで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−（４−（３−（（２，２，７−トリメチル−６−オキソ−５，１０，１３−トリオキサ−７−アザ−２−シラペンタデカン−１５−イル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（３−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−（４−（３−（（２，２，７−トリメチル−６−オキソ−５，１０，１３−トリオキサ−７−アザ−２−シラペンタデカン−１５−イル）オキシ）ベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を撹拌し、これにテトラブチルアンモニウムフルオリド（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３〜５％メタノールで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（３−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメート（１３０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（４
−（３−（２−（２−（２−（３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（３−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（９６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を集め、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノールで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（３−（２−（２−（２−（３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−（ｏ−トリル）プロパ−１−エン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメート（８０ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。
工程６：３−（（４−（４−（アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−（３−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシ
ル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボニル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（３−（２−（２−（２−（３−（（４−（４−（アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−（ｏ−トリル）プロパ−１−エン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンゾイル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のジオキサン中の４Ｍ塩化水素（２ｍＬ）溶液を室温で２０分間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させて、残渣を得て、これを重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｎ、１０ｍＬ）に採取し、ジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（クロロメタン中１０％メタノールで溶出）によって精製して、３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−（ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−（３−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボニル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（６０ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１７５．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．８６（ｓ、１Ｈ）、１．０６（ｓ、６Ｈ）、１．１６−１．２８（ｍ、５Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、６Ｈ）、２．０１（ｓ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝２５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、１Ｈ）、３．３８−３．６０（ｍ、１１Ｈ）、３．６１−３．９１（ｍ、１２Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝１．４、０．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、５．３２−５．４３（ｍ、１Ｈ）、５．７３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．８９（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｓ、２Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、８．３８−８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）。
３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（（Ｓ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ナフタレン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（例示的な化合物２７７）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（２−（２−（３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（（Ｓ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパン酸（５０ｍｇ、９６．５４ｕｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（７８．３９ｍｇ、１０２．３４ｕｍｏｌ、１．０６当量）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（４９．９１ｍｇ、３８６．１７ｕｍｏｌ、６７．２６ｕＬ、４当量）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６．０９ｍｇ、１９３．０８ｕｍｏｌ、２当量）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（３７．０１ｍｇ、１９３．０８ｍｇ、当量）を一度に添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、有機相を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル
−カルバメート（６０ｍｇ、４７．４０ｕｍｏｌ、収率４９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６３３．３［Ｍ／２＋１］＋。
工程２：３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（（Ｓ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ナフタレン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（６０ｍｇ、４７．４０ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１４２．４８当量）を一度に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（２３．４ｍｇ、１８．１０ｕｍｏｌ、収率３８％、純度９９％、トリフルオロ酢酸）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８３．３［Ｍ／２＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．９１−６．６６（ｍ、４Ｈ）、６．３０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．１６−３．５１（ｍ、２６Ｈ）、３．１６−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、２Ｈ）、２．８６（
ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．４６−２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．９５−１．６１（ｍ、６Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１−１．０６（ｍ、５Ｈ）。
４−（６−クロロ−２−（（３−（（２−（２−（２−（（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ナフタレン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）−８−フルオロ−７−（（Ｓ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（例示的な化合物２８７）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（２−（２−（３−（（４−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（（Ｓ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメート（６０．４５ｍｇ、７８．９１ｕｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）−３−（（４−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）プロパン酸（４０ｍｇ、７８．９１ｕｍｏｌ、１当量）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４０．８０ｍｇ、３１５．６５ｕｍｏｌ、５４．９８ｕｌ、４当量）の混合物に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１１．３３ｍｇ、１５７．８３ｕｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０．２６ｍｇ、１５７．８３ｕｍｏｌ、２当量）を一度に添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、次いで、有機相を真空中で濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（二酸化ケイ素、酢酸エチル：メタノール＝４０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−
（２−（２−（２−（３−（（４−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（（Ｓ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメート（６０ｍｇ、４０．１６ｕｍｏｌ、収率５１％、純度８４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２５４．８［Ｍ＋１］＋。
工程２：４−（６−クロロ−２−（（３−（（２−（２−（２−（（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ナフタレン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）−８−フルオロ−７−（（Ｓ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（２−（２−（３−（（４−（４−カルバモイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（（Ｓ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメート（５０ｍｇ、３９．８４ｕｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１０００ｕＬ、３３８．９７当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。化合物４−（６−クロロ−２−（（３−（（２−（２−（２−（（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）アセチル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ナフタレン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）−８−フルオロ−７−（（Ｓ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（８．７ｍｇ、６．５８ｕｍｏｌ、収率１６％、純度９６％、トリフルオロ酢酸）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１７６．５［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．３７（ｍ、
５Ｈ）、６．８８−６．７６（ｍ、３Ｈ）、５．５５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．０６−３．５８（ｍ、２５Ｈ）、２．９９（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．９６−１．６２（ｍ、７Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７−１．１０（ｍ、６Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（（２−（２−（２−（３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）−２−メトキシフェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物３０２）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−２−（（１−（４−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メトキシフェニル）−１１−メチル−１，１２−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザテトラデカン−１４−イル）アミノ）−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）および３−［［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパン酸（９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮ−ジイソプロピルエチルアミン（１０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（
ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製した。ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−２−［［３−［２−［２−［２−［［４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１３３９．４［Ｍ＋１］＋。
工程２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（２−（２−（２−（３−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）−２−メトキシフェニル）−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−２−［［３−［２−［２−［２−［［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、生成物を得た。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２３９．４［Ｍ＋１］＋。
工程３：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（（２−（２−（２−（３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパ
ンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）−２−メトキシフェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）および２，６−ルチジン（１１８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、０．１３ｍＬ、１０当量）の混合物に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のプロパ−２−エノイル塩化物（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．００９ｍＬ、１当量）を窒素雰囲気下、−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。それをジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４０．１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率２７％、純度９７％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２９３．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３９（ｓ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）、８．４５−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．３０−８．２９（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．８６−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．１８−６．１４（ｍ、１Ｈ）、５．７３−５．７１（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．２７−４．４１（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．７１（ｍ、１０Ｈ）、３．５２−３．４５（ｍ、１２Ｈ）、２．９８−２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．６２−２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．２４（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（（２−（２−（２−（３−（（４−（４−
アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（（Ｓ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）−２−メトキシフェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物３１９）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−２−（（１−（４−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メトキシフェニル）−１１−メチル−１，１２−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザテトラデカン−１４−イル）アミノ）−８−フルオロ−７−（（Ｓ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）および４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）キナゾリン−２−イル］ブタン酸（１１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１７ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈した。次いで、これを酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−２−［［３−［２−［２−［２−［［４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１３０７．４［Ｍ＋１］＋。
工程２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（２−（２−（２−（３−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（（Ｓ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）−２−メトキシフェニル）−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−２−［［３−［２−［２−［２−［［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、生成物を得た。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１８０ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２０７．３［Ｍ＋１］＋。
工程３：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（（２−（２−（２−（３−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（（Ｓ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）−２−メトキシフェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）および２，６−ルチジン（７３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、０．０８ｍＬ、１０当量）の混合物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化アセチル（５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．００４ｍＬ、１当量）を、窒素雰囲気下、−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、それをジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。化合物（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［２−［２−［３−［［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（５１．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率５９％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２４９．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４９−１０．３９（ｍ、２Ｈ）、８．４８−８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、４Ｈ）、６．８８−６．７９（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．９６−３．９０（ｍ、７Ｈ）、３．５５−３．３７（ｍ、１７Ｈ）、２．９６−２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．７１−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．０３（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．２４（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（（２−（２−（２−（３−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（（Ｒ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）−２−メトキシフェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物３２０）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−２−（（１−（４−（（２Ｒ，３Ｓ，
４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メトキシフェニル）−１１−メチル−１，１２−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザテトラデカン−１４−イル）アミノ）−８−フルオロ−７−（（Ｒ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［２−メトキシ−４−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）および４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）キナゾリン−２−イル］ブタン酸（１１２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ、０．４０ｕｍｏｌ、２当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１７ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、これを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−２−［［３−［２−［２−［２−［［４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率５３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１３０７．４［Ｍ＋１］＋。
工程２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（２−（２−（２−（３−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（（Ｒ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）−２−メトキシフェニル）−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−２−［［３−［２−［２−［２−［［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、生成物を得た。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１４０ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２０７．４［Ｍ＋１］＋。
工程３：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（（２−（２−（２−（３−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（（Ｒ）−２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）−２−メトキシフェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル
−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）および２，６−ルチジン（５６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．０６ｍＬ、１０当量）の混合物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化アセチル（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．００４ｍＬ、１当量）を、窒素雰囲気下、−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、それをジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。化合物（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［２−［２−［３−［［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシ−フェニル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３０．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率４５％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２４９．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５０−１０．３９（ｍ、２Ｈ）、８．４７−８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．７４−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ、４Ｈ）、６．８８−６．７９（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．９３−３．９０（ｍ、７Ｈ）、３．５４−３．３７（ｍ、１７Ｈ）、２．９６−２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．７１−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．０３（ｍ、３Ｈ）、１．６７−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．２４（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−（３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物３３９）の例示的な合成
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）−Ｎ−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
塩酸／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ、３１１当量）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素下で２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率９１％、塩酸塩）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６００．４［Ｍ＋１］＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（３−（（２−（２−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）、３−［［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパン酸（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素下で２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水１０ｍＬを添加することによってクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、
残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中９％メタノール）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［［３−［２−［２−［２−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率５０％、純度９３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９０．１［Ｍ／２＋１］＋。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−（３−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［［３−［２−［２−［２−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）およびトリフルオロ酢酸（８２１ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ、１０６．０５当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素下で２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率９２％、トリフルオロ酢酸塩）を黄色油状物として得た。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−（３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン
−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）および２，６−ルチジン（６７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．０７３ｍＬ、１０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、プロパ−２−エノイル塩化物（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５ｍＬ、１当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、窒素下、−７８℃で滴下した。反応溶液を−７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、水１０ｍＬを添加することによってクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。化合物２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．０４ｍｏｌ、収率６２％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６６．５［Ｍ／２＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．３０−８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３２−６．９４（ｍ、８Ｈ）、６．８９−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．２４−６．１４（ｍ、２Ｈ）、５．７４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５５−４．１５（ｍ、６Ｈ）、３．９３−３．７６（ｍ、１１Ｈ）、３．６６−３．４９（ｍ、６Ｈ）、３．０３−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．４７−２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．３０−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝５．１、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、０．６８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．５６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−（３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物３４０）の例示的な合成
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）−Ｎ−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
塩酸／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ、３１１当量）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素下で２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率９１％、塩酸塩）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６００．４［Ｍ＋１］＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（３−（（２−（２−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）、３−［［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパン酸（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素下で２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水１０ｍＬを添加することによってクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中９％メタノール）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［［３−［２−［２−［２−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率５０％、純度９３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９０．４［Ｍ／２＋１］＋。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−（３−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［［３−［２−［２−［２−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］−３−オキソ−プロピル］アミノ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）およびトリフルオロ酢酸（８２１ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ、１０６．０５当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を窒素下で２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率９２％、トリフルオロ酢酸塩）を黄色油状物として得た。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−（３−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）および２，６−ルチジン（６７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、７３ｕＬ、１０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、プロパ−２−エノイル塩化物（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５．１３ｕＬ、１当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、窒素下、−７８℃で滴下した。反応溶液を−７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を、水１０ｍＬを添加することによってクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３３．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率４７％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６６．３［Ｍ／２＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．１７（ｍ、４Ｈ）、７．１１−６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４−６．１４（ｍ、２Ｈ）、５．７４（ｂｒ
ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４８−４．１２（ｍ、６Ｈ）、３．８８−３．７２（ｍ、１２Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ、５Ｈ）、３．２２−２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．７１−２．５７（ｍ、３Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．３０−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．８８（ｍ、３Ｈ）、０．８１−０．７２（ｍ、３Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，１７−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザヘプタデカ−１５−エノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物３７４）の例示的な合成
工程１：２−（２−（３−（ベンジルオキシ）プロポキシ）エトキシ）エタン−１−オールの調製
Figure 2021521112
メタノール（７０ｍＬ）中の２−［２−［２−（３−ベンジルオキシプロポキシ）エトキシ］エトキシ］テトラヒドロピラン（６．３ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ、１当量）の混合
物に、パラ−トルエンスルホン酸（６４１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１〜１：１）によって精製した。化合物２−［２−（３−ベンジルオキシプロポキシ）エトキシ］エタノール（３．９ｇ、１５．３３ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．３５−７．２８（ｍ、５Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．７２−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．５６、（ｍ、６Ｈ）、１．９４−１．８６（ｍ、２Ｈ）。
工程２：エチル １−フェニル−２，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１４−オエートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−［２−（３−ベンジルオキシプロポキシ）エトキシ］エタノール（４．５ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸ロジウム（３９１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−ジアゾ酢酸エチル（１２．１１ｇ、１０６．１６ｍｍｏｌ、６当量）を窒素雰囲気下で０℃で滴下した。混合物を窒素雰囲気下で、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸（１ｍＬ）でクエンチした。次いで、ブライン（４０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜３：１）によって精製した。化合物エチル ２−［２−［２−（３−ベンジルオキシプロポキシ）エトキシ］エトキシ］アセテート（３．６ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、収率５９％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．３４−７．２７（ｍ、５Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．２２−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．５９−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．５６（ｍ、６Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２８（ｍ、３Ｈ）。
工程３：エチル ２−（２−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）エトキシ）エトキシ）アセテートの調製
Figure 2021521112
エタノール（４０ｍＬ）中のエチル ２−［２−［２−（３−ベンジルオキシプロポキシ）エトキシ］エトキシ］アセテート（３．６ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、活性炭上パラジウム触媒（０．４ｇ、純度１０％）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を脱気し、水素で３回再充填した。混合分厚を、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で、５０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。エチル ２−［２−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）エトキシ］エトキシ］アセテート（２．７ｇ）を褐色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．１９−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．７２−３．６９（ｍ、４Ｈ）
、３．６５−３．６０（ｍ、８Ｈ）、１．８２−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
工程４：エチル ２−（２−（２−（３−オキソプロポキシ）エトキシ）エトキシ）アセテートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のエチル ２−［２−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）エトキシ］エトキシ］アセテート（２．７ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、デスマーチンヨージナン（６．８６ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ、５．０１ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、圧力下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）によって精製した。化合物エチル ２−［２−［２−（３−オキソプロポキシ）エトキシ］エトキシ］アセテート（２．５ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ、収率９３％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ９．７７（ｓ、１Ｈ）、４．２０−４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．６７−３．６１（ｍ、４Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、３Ｈ）。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−５−（２−（２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）エトキシ）エトキシ）ペンタ−２−エノエートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のエチル ２−［２−［２−（３−オキソプロポキシ）エトキシ］エトキシ］アセテート（２．５ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル ２−（トリフェニル−ホスファニリデン）アセテート（３．７９ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１〜４：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−５−［２−［２−（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）エトキシ］エトキシ］ペンタ−２−エノエート（２．４８ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、収率７１％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６．８８−６．８０（ｍ、１Ｈ）、５．８２−５．７８（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．７３−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．５６（ｍ、４Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ、３Ｈ）。
工程６：（Ｅ）−４−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサヘプタデカ−１５−エン−１７−酸の調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−５−［２−［２−（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）エトキシ］エトキシ］ペンタ−２−エノエート（１．０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、生成物を得た。（Ｅ）−５−［２−［２−（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）エトキシ］エトキシ］ペンタ−２−エン酸（１．４ｇ）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．１８−７．１１（ｍ、１Ｈ）、５．９６−５．９２（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．６９（ｍ、６Ｈ）、３．６７−３．６４（ｍ、４Ｈ）、２．５８−２．５３（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
工程７：エチル （Ｅ）−２−（２−（２−（（５−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）アセテートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の（Ｅ）−５−［２−［２−（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）エトキシ］エトキシ］ペンタ−２−エン酸（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）および４−（６−クロロ−８−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−７−イル）ナフタレン−２−オール（２０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１７当量、塩酸塩）の混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、０．３３ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライ
ン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。エチル ２−［２−［２−［（Ｅ）−５−［４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタ−３−エノキシ］エトキシ］エトキシ］アセテート（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率４５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６８１．３［Ｍ＋１］＋。
工程８：（Ｅ）−２−（２−（２−（（５−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンタ−３−エン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のエチル ２−［２−［２−［（Ｅ）−５−［４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタ−３−エノキシ］エトキシ］エトキシ］アセテート（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。次いで、塩化水素溶液（１Ｍ）を用い、水相をｐＨ約５に調整した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。化合物２−［２−［２−［（Ｅ）−５−［４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタ−３−エノキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（１１０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５３．３［Ｍ＋１］＋。
工程９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−４，１７−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザヘプタデカ−１５−エノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−［２−［２−［（Ｅ）−５−［４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタ−３−エノキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）の混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ−ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．０９ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［（Ｅ）−５−［４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］−５−オキソ−ペンタ−３−エノキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５０．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率２７％、純度９９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１９５．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．５８−６．５４（ｍ、１Ｈ）、５．０２−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、４．０５−４．０３（ｍ、６Ｈ）、３．８９−３．７１（ｍ、５Ｈ）、３．６９−３．６４（ｍ、１２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．１８−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９９−１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．４６（ｍ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（３−（２−（２−（２−（３−（（４−（４
−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）イソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物３８６）の例示的な合成
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）イソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［５−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］イソオキサゾール−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、６１．９１当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。所望の化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−［３−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソオキサゾール−５−イル］ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９０ｍｇ、ＨＣｌ）を無色油状物として得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（３−（２−（２−（２−（３−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）イソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−［３−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソオキサゾール−５−イル］ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、３−［［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパン酸（６８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に添加し、２０℃で１０分間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に添加し、２０℃で４０分間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、濃縮した。残渣を半分取逆相によって精製した。（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−［２−［２−［２−［３−［［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパニル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソオキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率１７％、純度１００％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１９３．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０１−８．９６（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２８−６．９６（ｍ、９Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６−４．０９（ｍ、４Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．７８−３．６１（ｍ、１２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、１０Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、５Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．００−０．７２（ｍ、８Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−（３−（２−（２−（２−（３−（（４−（４
−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）イソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物３８７）の例示的な合成
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）イソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［５−［（１Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］イソオキサゾール−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、６１．９１当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。所望の化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−［３−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソオキサゾール−５−イル］ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９０ｍｇ、ＨＣｌ）を無色油状物として得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｒ）−２−（３−（２−（２−（２−（３−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）イソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−［３−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソオキサゾール−５−イル］ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量、ＨＣｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いで、３−［［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパン酸（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６．１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に添加し、２０℃で１０分間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を混合物に添加し、２０℃で４０分間撹拌した。混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、濃縮した。残渣を半分取逆相によって精製した。（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｒ）−２−［３−［２−［２−［２−［３−［［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパニル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソオキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［２−メトキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率２６％、純度９５％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１９３．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０１−８．９６（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２８−６．９６（ｍ、９Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６−４．０９（ｍ、４Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．７８−３．６１（ｍ、１２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、１０Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、５Ｈ）、１．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．００−０．７２（ｍ、８Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２１−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１８−メチル−４−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザヘンイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物３９６）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２０−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，２１，２１−トリメチル−１８−オキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４，１９−ジアザドコシル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
イソプロパノール（３ｍＬ）が入ったマイクロ波チューブに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［２−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−ブロモプロピル）カルバメート（１７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）およびジイソプロピルエチルアミン（９３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、２．００当量）を採取した。密封したチューブを、マイクロ波下で、１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（シリカゲルプレート、メタノール中１３％ジクロロメタン）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−［２−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］プロピル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率４６％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８４９．５［Ｍ＋１］＋。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２１−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１８−メチル−４−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザヘンイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−［２−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］プロピル］カルバメート（１４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［２−［３−アミノプロピル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、塩酸塩）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４９．４［Ｍ＋１］＋。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−２０−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，２１，２１−トリメチル−１８−オキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４，１９−ジアザドコシル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
イソプロパノール（５ｍＬ）が入ったマイクロ波チューブに、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［２−［３−アミノプロピル（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル
−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．００ｍｍｏｌ当量、塩酸塩）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１５ｍｍｏｌ当量）およびジイソプロピルエチルアミン（７１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、０．１０ｍＬ、３．４６ｍＬ当量）を採取した。密封したチューブを、マイクロ波下で、１１５℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート、メタノール中ジクロロメタン１３％）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−［３−［２−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］プロピルアミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率６４％、純度１００％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９７．５［Ｍ／２＋１］＋。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−２０−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−４，２１，２１−トリメチル−１８−オキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４，１９−ジアザドコシル）アミノ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−［３−［２−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］プロピルアミノ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−オール（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．００当量）、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスフェート；メタンスルホネート（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびリン酸カリウム（Ｈ２Ｏ中１．５Ｍ、０．２０ｍＬ、３当量）中の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を窒素雰囲気下で６０℃で１２時
間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート、メタノール中ジクロロメタン１３％）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［３−［２−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］プロピルアミノ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２５５．８［Ｍ＋１］＋。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２１−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−１８−メチル−４−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザヘンイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［３−［２−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］プロピルアミノ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロピル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９５ｍｇ、塩酸塩）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１５５．７［Ｍ＋１］＋。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２１−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１８−メチル−４
−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザヘンイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］プロピル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）および２，６−ルチジン（１２４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ、１５．００当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却した。次いで、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のプロパ−２−エノイル塩化物（７．００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［２−［３−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロピル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３０％、純度９８％、トリフルオロ酢酸塩）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２０９．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．８２−８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．１８（ｍ、９Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６−４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、１Ｈ）、４．２４−４．０７（ｍ、３Ｈ）、３．９７−３．６６（ｍ、９Ｈ）、３．６３−３．０９（ｍ、２０Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２１−１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．３１（ｍ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（２−（（１−（（２Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物３９８）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ジアセトキシロジウム（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。２−ジアゾ酢酸エチル（２．７９ｇ、２４．４６ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１〜３：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、収率６３％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．２２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．８３−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｔｔ、Ｊ＝３．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝３．４、９．５、１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ、３Ｈ）。
工程２：２−（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）酢酸の調製
Figure 2021521112
メタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４０５ｍｇ、９．６６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。水１０ｍＬを添加した。混合物を１Ｍ塩酸によってｐＨ３〜４に調整し、次いで、水相をジクロロメタンおよびメタノール（１０：１、３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。化合物２−［２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）オキシ］エトキシ］酢酸（１．２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４
−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
２−［２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）オキシ］エトキシ］酢酸（４１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８９ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＮ，Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９３ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ、３．４０当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜２０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（６９０ｍｇ、収率０．９５ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７３０．４［Ｍ＋１］＋。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ）アセトアミド）ブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
塩酸／ジオキサン（４．０Ｍ、１５ｍＬ、６３．４７当量）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（６９０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２０℃で１．０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）で希釈し、溶媒を再び除去し、真空中で乾燥させた。ジクロロメタン（８ｍＬ）およびアセトニトリル（１６ｍＬ）の混合物中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（４７０ｍｇ、７０５．４２ｕｍｏｌ、１当量、塩酸塩）および炭酸カリウム（９７５ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１０．００当量）の懸濁物を２５℃で１．５時間撹拌した。懸濁物を、セライトパッドを通して濾過し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、真空中で乾燥させた。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２９５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率６６％）を淡黄色固体として得た。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｒ）−１−（４−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
メタノール（１ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、酢酸（１２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。混合物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して、生成物を得た。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２−［４−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］−１−ピペリジル］−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１９４．２［Ｍ＋１］＋。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（２−（（１−（（２Ｒ）−２−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２−［４−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］−１−ピペリジル］−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１３２．２８当量）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率９９％、トリフルオロ酢酸塩）を黄色油状物として得た。
工程７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（２−（（１−（（２Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（５４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、次いで、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のプロパ−２−エノイル塩化物（４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．９当量）を−６５℃で添加した。混合物を−６５℃で１０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加した。水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮した。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。次いで、集めた画分を濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。溶液を凍結乾燥させた。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３１％、純度９９％、ギ酸塩）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７４．８［Ｍ／２＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１３−９．８９（ｍ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．３９−７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．２１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）、３．８５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、６Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ、３Ｈ）、２．７７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．１５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．７７（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｂｒ ｓ、
９Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（２−（（１−（（２Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物３９９）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ジアセトキシロジウム（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素下で０℃で一度に添加し、次いで２−ジアゾ酢酸エチル（２．３７ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸（４ｍＬ）によってゆっくりクエンチし、水（２０ｍＬ）を添加した。水相をジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ４．２２−４．１６（ｍ、４Ｈ）、３．７１−３．６７（ｍ、１０Ｈ）、３．６０−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
工程２：２−（２−（２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２３５ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。塩酸溶液（１Ｍ）を混合物に添加して、ｐＨを約３〜４に調整した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）
で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物２−［２−［２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）オキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（４６０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率７１％）を無色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、２−［２−［２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）オキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（４６９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９３ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、３．４当量）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１〜５：１）によって精製した。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７７７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率７４％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７７４．４［Ｍ＋１］＋。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−（２−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）ブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、０．８ｍＬ、３０．９６当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率９９％、塩酸塩）を淡黄色固体として得た。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｒ）−１−（４−（２−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
メタノール（１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）の混合物に、酢酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を添加し、続いて酢酸（１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２−［４−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ピペリジル］−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率４６％、純度９４％）を無色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２３８．６［Ｍ＋１］＋。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（２−（２−（（１−（（２Ｒ）−２−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２−［４−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ
−エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ピペリジル］−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（７．７０ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ、５ｍＬ、１３２７．９８当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（６３．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１００％、トリフルオロ酢酸塩）を淡黄色ガム状物として得た。
工程７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（２−（２−（（１−（（２Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（６３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）の溶液に、２，６−ルチジン（１８４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３４．１５当量）を添加した。反応混合物を−６５℃まで冷却し、次いで、プロパ−２−エノイル塩化物（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．９当量）のジクロロメタン（０．３６ｍＬ）溶液。反応混合物を−６５℃で１０分間撹拌した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。この残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去し、次いで、凍結乾燥さ
せた。（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１４．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率２１％、純度９８％、トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１９２．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０−５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、３．９３−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．８６（ｂｒ ｓ、５Ｈ）、３．８１（ｂｒ
ｓ、６Ｈ）、３．６２−３．５１（ｍ、１０Ｈ）、３．４３−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．１２−１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．４７−１．３３（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（４−（（１−（（２Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物４０３）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
メタノール（２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）中のエチル ２−ピペラジン−１−イルアセテート（１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）の混合物に、酢酸ナトリウム（１．１８ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（１．０２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸（５７６ｍｇ、９．５８ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ、２当量）を、２５℃で１０分間、撹拌下で添加した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０３ｍｇ、９．５８ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマト
グラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３〜０：１）によって精製した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［４−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、収率９６％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３７０．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．２４−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、３．１８−２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．９７−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．７７−２．６７（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｓ、２Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３１−１．２８（ｍ、３Ｈ）、１．２３−１．１４（ｍ、２Ｈ）。
工程２：２−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）酢酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［［４−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（６８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を、希塩酸（１Ｍ）を用いてＰＨ＝６〜７に酸性化した。次いで、混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。生成物２−［４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］ピペラジン−１−イル］酢酸（１８０ｍｇ）を桃色固体として得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（４−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２−［４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］ピペラジン−１−イル］酢酸（１１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−
ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）の混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［４−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エチル］ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７６８．５［Ｍ＋１］＋。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−（４−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［［４−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エチル］ピペラジン−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、塩化水素／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。生成物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［４−（４−ピペリジルメチル）ピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（６４ｍｇ、塩酸塩）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６８．５［Ｍ＋１］＋。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｒ）−１−（４−（（４−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（
Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［４−（４−ピペリジルメチル）ピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（６４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）の混合物に、酢酸ナトリウム（２３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸（１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２当量）を、２５℃で１０分間、撹拌下で添加した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［（（１Ｒ）−２−［４−［［４−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エチル］ピペラジン−１−イル］メチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１７．４［Ｍ／２＋１］＋。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（４−（（１−（（２Ｒ）−２−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェ
ニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２−［４−［［４−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エチル］ピペラジン−１−イル］メチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［４−［［１−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］メチル］ピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た。
工程７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（４−（（１−（（２Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［４−［［１−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］メチル］ピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）の混合物に、２，６−ルチジン（３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．０４ｍＬ、１０当量）を添加した。次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のプロパ−２−エノイル塩化物（３ｍｇ、０．０３ｍＬ、０．９当量）を、窒素雰囲気下で−７８℃で添加した。次いで、混合物を、窒素雰囲気下で、−７８℃で１５分間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈した。次いで、それをジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［４−［［１−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］メチル］ピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５．８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率１４．７％、純度１００％、ギ酸塩）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９３．８［Ｍ／２＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．４４−８．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．２２−６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．７８−５．７１（ｍ、１Ｈ）、５．４５−５．３６（ｍ、１Ｈ）、４．９２−４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．３２（ｍ、３Ｈ）、４．２６（ｓ、１Ｈ）、３．９９−３．６９（ｍ、１４Ｈ）、３．１１−２．７９（ｍ、５Ｈ）、２．４４（ｓ、７Ｈ）、２．１１−１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．２６（ｍ、７Ｈ）、０．９０（ｓ、１２Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（４−（（４−（（２Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物４０４）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
塩酸塩／メタノール（４Ｍ、３ｍＬ、３．４７当量）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］エタノール（６００ｍｇ、塩酸塩）を白色固体として得た。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（９１０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、活性炭上パラジウム触媒（５００ｍｇ、純度１０％）を添加した。懸濁物を真空下で脱気し、水素で数回パージした。メタノール（１５ｍＬ）中の活性炭上パラジウム触媒（１００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、純度１０％、３．２７ｅ−２当量）を混合物に添加し、水素（４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１当量）（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターを濃縮した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ピペリジルメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ）を無色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２８４．１［Ｍ＋１］＋。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ピペリジルメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１当量）および２−ブロモ酢酸エチル（４６０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、１．２当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９５１ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［１−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−４−ピペリジル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５３７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．１６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６−２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．２１−２．１１（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２６−１．２２（ｍ、８Ｈ）。
工程４：２−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）酢酸の調製
Figure 2021521112
水（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［［１−（２−エトキシ−２−オキソ−エチル）−４−ピペリジル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５６７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３２２ｍｇ、７．６７ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を塩酸溶液（１Ｍ）に注ぎ入れて、ｐＨを約６〜７に調整した。反応混合物を（クロロホルム：イソプロパノール＝５：１）（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。化合物２−［４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジル］酢酸（３３２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、４Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６−１．４２（ｍ、１１Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、５Ｈ）。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
２−［４−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジル］酢酸（１１５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０８当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、４当量）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［１−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−４−ピペリジル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率５７％、純度９８％）を無色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７６８．０５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．３８（ｍ、４Ｈ）、５．０１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．４４（ｍ、４Ｈ）、３．９０−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、４Ｈ）、３．０３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．２５−２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．０２−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｔ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３３−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．０６−１．０２（ｍ、９Ｈ）。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）ブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
塩酸／メタノール（４Ｍ、５ｍＬ、１０９．７２当量）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［［１−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチア−ゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−４−ピペリジル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ピペリジル］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率９３％、塩酸塩）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６６８．５［Ｍ＋１］＋。
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｒ）−１−（４−（（１−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［４−（ピペラジン−１−イルメチル）−１−ピペリジル］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。酢酸（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．００６ｍＬ、１当量）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３当量）を、反応物に０℃で０．５時間かけて添加した。混合物を２５℃で１１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２−［４−［［１−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エチル］−４−ピペリジル］メチル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率５５％、純度９７％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１７．４［Ｍ／２＋１］＋。
工程８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（４−（（４−（（２Ｒ）−２−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［（１Ｒ）−２−［４−［［１−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エ
チル］−４−ピペリジル］メチル］ピペラジン−１−イル］−１−メチル−エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、２３１．２８当量）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［４−［［４−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］ピペラジン−１−イル］メチル］−１−ピペリジル］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率９９％、トリフルオロ酢酸塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６７．４［Ｍ／２＋１］＋。
工程９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（４−（（４−（（２Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［４−［［４−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］ピペラジン−１−イル］メチル］−１−ピペリジル］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（２４８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、４０当量）を添加し、混合物を−７８℃まで冷却し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のプロパ−２−エノイル塩化物（４．７０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．００４ｍＬ、０．９ｍＬ当量）を滴下し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［４−［［４−
［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］ピペラジン−１−イル］メチル］−１−ピペリジル］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９．９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率１４％、純度９６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９４．８［Ｍ／２＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９−５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．４５−５．３８（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１−４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、３．９５−３．７３（ｍ、８Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７−２．７１（ｍ、４Ｈ）、２．６９−２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、４Ｈ）、２．０８−２．０２（ｍ、６Ｈ）、１．７９−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．４５−１．２９（ｍ、８Ｈ）、１．０７（ｓ、２Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２０−（（１−（（Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物４１０）の例示的な合成
工程１：２，４−ジブロモナフタレン−１−アミンの調製
Figure 2021521112
二臭素（２５．６７ｇ、１６０．６３ｍｍｏｌ、８．３ｍＬ、２．３０当量）の酢酸（７５ｍＬ）溶液に、ナフタレン−１−アミン（１０．００ｇ、６９．８４ｍｍｏｌ、９．８ｍＬ、１．００当量）の酢酸（５０ｍＬ）溶液を５℃で３０分間かけて滴下した。添加が完了した後、酢酸（５０ｍＬ）を希釈した。反応混合物を３０分間で７０℃まで加熱した。懸濁物を濾過し、酢酸（１００ｍＬ）で洗浄し、フィルターケーキを水酸化ナトリウム（１２０ｍＬ）の２０％水溶液中に懸濁させ、混合物を２０分間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１〜１／１）によって精製した。溶出溶液を濃縮し、酢酸エチルと石油エーテルの混合物（５０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１／１０）で処理し、懸濁物を濾過し、石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、フィルターケーキを真空中で乾燥させた。化合物２，４−ジブロモナフタレン−１−アミン（１０．２０ｇ、３３．８９ｍｍ
ｏｌ、収率４９％）を灰色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ、２Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）。
工程２：４−ブロモ−２−ヒドロキシナフタレン−１−ジアゾニウムの調製
Figure 2021521112
酢酸（１００ｍＬ）およびプロピオン酸（１７ｍＬ）の混合物中の２，４−ジブロモナフタレン−１−アミン（１０．２０ｇ、３３．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、亜硝酸ナトリウム（２．６９ｇ、３８．９７ｍｍｏｌ、１．１５当量）を少量ずつ、５〜８℃で１５分間かけて添加した。反応混合物を５〜８℃で４５分間撹拌した。混合物を撹拌下で氷水（６６０ｍＬ）に注ぎ入れ、スラリーを濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、濾過したケーキを風乾させた。化合物４−ブロモ−２−ヒドロキシナフタレン−１−ジアゾニウム（８．２０ｇ、３２．７９ｍｍｏｌ、収率９７％）を淡黄色固体として得た。
工程３：４−ブロモナフタレン−２−オールの調製
Figure 2021521112
４−ブロモ−２−ヒドロキシ−ナフタレン−１−ジアゾニウム（８．２０ｇ、３２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（１７０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロホウ素酸ナトリウム（２．８４ｇ、７５．０７ｍｍｏｌ、２．２９当量）を１０℃で１０分間にわたって少量ずつ添加した。混合物を２０℃で８０分間撹拌した。溶液を塩酸塩溶液（１．０Ｍ、８０ｍＬ）でｐＨ約６に調整し、有機相を減圧下で除去し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜１／１）によって精製した。化合物４−ブロモナフタレン−２−オール（２．７０ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ、収率３７％）を紫色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）。
工程４：１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレンの調製
Figure 2021521112
４−ブロモナフタレン−２−オール（２．７０ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）および炭酸カリウム（５．０２ｇ、３６．３１ｍｍｏｌ、３．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）溶液に、クロロ（メトキシ）メタン（１．４９ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ、１．５３当量）を０℃で滴下した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、溶出溶液を減圧下で除去し、真空中で乾燥させた。化合物１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン（１．４０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、収率４３％）を淡赤色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．１８−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）。
工程５：７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオールの調製
Figure 2021521112
ナトリウム（１１．６４ｇ、５０６．３１ｍｍｏｌ、４．４３当量）を、エタノール（５００ｍＬ）中に、３０分間にわたって０℃で少量ずつ添加し、２０℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、エチル １−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシレート（３４．００ｇ、１１４．１８ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）および尿素（２０．５７ｇ、３４２．５４ｍｍｏｌ、３．００当量）を上部溶液に添加し、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を塩酸塩溶液（１．０Ｍ）でｐＨ約７に調整し、有機相の大部分を減圧下で除去した。懸濁物を濾過し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、フィルターケーキを真空中で乾燥させた。化合物７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（１８．１０ｇ、７０．３５ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２５８．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９３（ｓ、１Ｈ）、１０．６１（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ、５Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）。
工程６：７−ベンジル−２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジンの調製
Figure 2021521112
三塩化ホスホリル（１６５．００ｇ、１．０８ｍｏｌ、１００ｍＬ、１５．３０当量）中の７−ベンジル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（１８．１０ｇ、７０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２７．２８ｇ、２１１．０５ｍｍｏｌ、３６．８ｍＬ、３．００当量）をゆっくりと添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、懸濁物をゆっくりと氷浴に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）でｐＨ約７に調整し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（１５０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。（三塩化ホスホリルを撹拌下でゆっくりと水に注ぎ入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ約７に調整した）。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）によって精製した。化合物７−ベンジル−２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（６．７０ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ、収率３２％）を淡赤色固体として得た。ピリミジン−２，４−ジオール（１８．１０ｇ、７０．３５ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：２９４．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．３６−７．２８（ｍ、５Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、４Ｈ）。
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
７−ベンジル−２，４−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン（２８．５０ｇ、９６．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（１８．９５ｇ、１０１．７２ｍｍｏｌ、１．０５当量）の（メチルスルフィニル）メタン（２００ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２５．０４ｇ、１９３．７６ｍｍｏｌ、３３．８ｍＬ、２．００当量）を添加した。混合物を５５℃で３時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、懸濁物を１０分間撹拌し、水相を分離し、有機層を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（４０ｍＬ）、石油エーテル（６０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、約３８ｇの生成物を白色固体として得て、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相および上部濾液を水（３００ｍＬ）、飽和ブライン（３００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）によって精製して、約３．２ｇの生成物を白色固体として得た。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４１．２０ｇ、９２．８０ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４４．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．３６−７．２９（ｍ、５Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．５４−３．４９（ｍ、８Ｈ）、２．６８（ｓ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（７−ベンジル−２−（（１，１−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ベンジル−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０．００ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）および（Ｒ）−１，１−ジメトキシプロパン−２−オール（４．０６ｇ、３３．７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）のトルエン（１２０ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．２４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、０．０６当量）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１．４０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびナトリウム ２−メチルプロパン−２−オレート（５．４１ｇ、５６．３１ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで脱気し、１００℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１７〜５０％酢酸エチル）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［（１Ｒ）−２，２−ジメトキシ−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４．９０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、収率４１％）を緑色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５２８．４［Ｍ＋１］＋。
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−（（１，１−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
メタノール（９０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ベンジル−２−［（１Ｒ）−２，２−ジメトキシ−１−メチル−エトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４．９０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水酸化アンモニア（９．０４ｍｍｏｌ、９２．８６ｍｍｏｌ、９．９ｍＬ、純度３６％、１０．００当量）および活性炭上パラジウム（１０％、１．００ｇ当量）を窒素ガス下で添加した。懸濁物を真空下で脱気し、水素ガスで数回パージした。混合物を、水素ガス（５０ｐｓｉ）下、５０℃で６４時間撹拌した。懸濁物を、セライトパッドを通して濾過し、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、真空中で乾燥させた。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［（１Ｒ）−２，２−ジメトキシ−１−メチル−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５４ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３８．２［Ｍ＋１］＋。
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−（（１，１−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）−７−（３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ジオキサン（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［（１Ｒ）−２，２−ジメトキシ−１−メチル−エトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３．５４ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、および１−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン（２．２７ｇ、８．５０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の混合物に、ＲｕＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（３３８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、ジシクロヘキシル−（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（３８８ｍｇ、０．８
１ｍｍｏｌ、０．１０当量）および炭酸セシウム（６．５９ｇ、２０．２３ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加した。反応混合物を窒素ガスで脱気し、１００℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜３／１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［（１Ｒ）−２，２−ジメトキシ−１−メチル−エトキシ］−７−［３−（メトキシメトキシメトキシ）−１−ナフチル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３．９０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、収率７７％）を淡赤色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２４．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、５．２８−５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．４３（ｍ、１７Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
工程１１：（Ｒ）−２−（（７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）プロパナールの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［（１Ｒ）−２，２−ジメトキシ−１−メチル−エトキシ］−７−［３−（メトキシメトキシ）−１−ナフチル］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．９０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、塩酸塩／ジオキサン（４．０Ｍ、２０ｍＬ、２６．２６当量）を添加した。反応混合物を２０℃で４．０時間撹拌した。懸濁物を濾過し、酢酸エチル（１５ｍＬ）および石油エーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、フィルターケーキを真空中で乾燥させた。化合物（２Ｒ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロパナール（８００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率５６％、塩酸塩）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４３４．１［Ｍ＋１］＋。
工程１２：（Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）プロパナールの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（１５５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の混合物中の（２Ｒ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロパナール（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）の溶液に、プロパ−２−エノイル塩化物（８５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．１０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を添加した。次いで、２，６−ルチジン（２．７４ｇ、２５．５３ｍｍｏｌ、３０．００当量）を−７８℃で３０分間、滴下した。反応混合物を−７８℃で１．０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次いで真空中で高沸点溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜１／１、酢酸エチル／メタノール＝２０／１〜１０／１）によって精製した。生成物（２Ｒ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロパナール（７００ｍｇ）を淡赤色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４８８．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ ９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９−７．２４（ｍ、３Ｈ）、６．８７−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．０５−３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、８Ｈ）、１．５０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
工程１３：１４−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル ４−メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2021521112
２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（１５ｇ、６２．９５ｍｍｏｌ、１３．２７ｍＬ、２当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１．２６ｇ、３１．４８ｍｍｏｌ、純度６０％、１当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６．００ｇ、３１．４８ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した（８０ｍＬ×２）。次いで、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１からジクロロメタン（dichloromathane）／メタノール＝
１０／１）によって精製して、２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（８．６２ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ、収率６９％）を淡黄色油状物として得た。
工程１４：１４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル ４−メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2021521112
２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１３ｇ、３３．１２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、ピリジン ４−メチルベンゼンスルホネート（４１６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、０．０５当量）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．３４ｇ、３９．７５ｍｍｏｌ、３．６３ｍＬ、１．２当量）を０℃で添加した。その後、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を得た。濾液を水（３００ｍＬ）によってクエンチし、次いで、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）でによって精製して、２−［２−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１２．５ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）を黄色油状物として得た。
工程１５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（６．３３ｇ、３１．４７ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、水素ナトリウム（１．２６ｇ、３１．４７ｍｍｏｌ、純度６０％、１．２当量）を０℃で少量ずつ添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物に、２−［２−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１２．５ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．３ｇ）を黄色油状物として得た。
工程１６：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１４−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．３ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ、１当量）のエチルアルコール（５０ｍＬ）溶液に、ピリジン ４−メチルベンゼンスルホネート（６６１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜０：１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７．２ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ、収率６５％）を無色油状物として得た。
工程１７：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（１７−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサイコシル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（４６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、純度６０％、１．２当量）を窒素下で０℃で一度に添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、２−ブロモ酢酸エチル（１９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１１．５時間撹拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［２−［２−［２−（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色油状物として得た。
工程１８：１７−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサヘプタデカン酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−［２−［２−［２−［２−［２−（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、４９２．５０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、リチウム水和物（５９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を投入して、ｐＨ＝５に調整し、酢酸エチル２０ｍＬ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物２−［２−［２−［２−［２−［２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（２００ｍｇ）を黄色油状物として得た。
工程１９：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（（Ｓ）−１９−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−２０，２０−ジメチル−１７−オキソ−３，６，９，１２，１５−ペンタオキサ−１８−アザヘンイコシル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−［２−［２−［２−［２−［２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（４６４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３９ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を半分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［２−［２−
［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソエトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率７４％）を無色油状物として得た。
工程２０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソ−２０−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、３６．２５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［２−［２−［２−［２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９３ｍｇ、塩酸塩）を無色ガム状物として得た。
工程２１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２０−（（１−（（Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）の混合物中の（Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）プロパナール（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソ−２０−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザイコサン−１−イル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）の混合物に、酢酸ナトリウム（１３５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２０．００当量）を約３０分間添加した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で添加した。混合物を１．５時間かけて２０℃まで加温した。懸濁物を濾過し、ジクロロメタン（７ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮し、真空中で乾燥させた。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって精製した。生成物を半分取逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。溶出溶液を真空中で凍結乾燥した。生成物を半分取逆相ＨＰＬＣによってさらに精製した。溶出溶液を真空中で凍結乾燥した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２０−（（１−（（Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソ−６，９，１２，１５，１８−ペンタオキサ−３−アザイコサン−１−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率７％、純度９７％）を桃色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２９９．７［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２１（ｍ、７Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５−５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．０４−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、２Ｈ）、４．０１−３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．７５−３．３５（ｍ、３０Ｈ）、３．３０−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．５６−１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）。
５−（２−（２−（２−（（１−（（２Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（例示的な化合物４２８）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）および２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−５−ヒドロキシ−イソインドリン−１，３−ジオン（４４９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、炭酸カリウム（５６６ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ、２．５当量）およびヨウ化カリウム（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を塩酸溶液（３０ｍＬ、１Ｍ）に注ぎ入れた。次いで、これを酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：２）によって精製して、生成物を得た。生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［２−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率３４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９０．１［Ｍ−１００］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ、１Ｈ）、５．１３−５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．６８−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．５８（ｓ、４Ｈ）、３．５６−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
工程２：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（２−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［２−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、生成物２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−５−［２−［２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソインドリン−１，３−ジオン（２９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率９８％、塩酸塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４９０．３［Ｍ＋１］＋。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−２−（（（２Ｒ）−１−（４−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−５−［２−［２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］イソインドリン−１，３−ジオン（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）の混合物に、酢酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸（１２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．０１ｍＬ、２当量）を、２５℃で１０分間、撹拌下で添加した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−２−［（１Ｒ）−２−［４−［２−［２−［２−［２
−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ピペリジル］−１−メチル−エトキシ］−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率５５．１０％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１０５４．６［Ｍ＋１］＋。
工程４：５−（２−（２−（２−（（１−（（２Ｒ）−２−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−２−［（１Ｒ）−２−［４−［２−［２−［２−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ピペリジル］−１−メチル−エトキシ］−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、４７４当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して、生成物５−［２−［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（６０ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９５４．４［Ｍ＋１］＋。
工程５：５−（２−（２−（２−（（１−（（２Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５−［２−［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（６０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）の混合物に、２，６−ルチジン（０．０６ｍＬ、１０当量）を添加した。次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のプロパ−２−エノイル塩化物（４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．００４ｍＬ、０．９当量）を、窒素雰囲気下で−７８℃で混合物に添加した。混合物を窒素雰囲気下で、−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。それをジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。化合物５−［２−［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．６ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ、収率９．２７％、純度９８％、ギ酸塩）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０４．８［Ｍ／２＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．２５−６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．８３−５．６７（ｍ、２Ｈ）、５．４３−５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．１３−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．７２（ｍ、１２Ｈ）、３．５８−３．５２（ｍ、７Ｈ）、３．２４−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．６４−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２１−１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２７（ｍ、３Ｈ）、１．２４−１．１７（ｍ、１Ｈ）。
５−（２−（２−（（１−（（２Ｒ）−２−（（６−クロロ−４−（４−（２，２−ジヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（例示的な化合物４３４）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−５−ヒドロキシ−イソインドリン−１，３−ジオン（３０９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化カリウム（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびヨウ化カリウム（３９０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を塩酸溶液（１Ｍ）に注ぎ、ｐＨを約３〜４に調整し、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］オキシエトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２３４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率３８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６８．３［Ｍ＋２３］＋。
工程２：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−５−（２−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］オキシエトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ、２６．４５当量）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。化合物２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−５−［２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］エトキシ］イソインドリン−１，３−ジオン（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率８９％、塩酸塩）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４６．１［Ｍ＋１］＋。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−２−（（（２Ｒ）−１−（４−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）オキシ）−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−５−［２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］エトキシ］イソインドリン−１，３−ジオン（８６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．４当量、塩酸塩）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−エトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。酢酸（８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）およびシアノホウ素水素化ナトリウム（２６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で０．５時間かけて反応物に添加し、混合物を２５℃で１１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−２−［（１Ｒ）−２−［４−［２−［２−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］オキシエトキシ］エトキシ］−１−ピペリジル］−１−メチル−エトキシ］−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率２８％、純度９０％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１０１１．９［Ｍ＋１］＋。
工程４：５−（２−（２−（（１−（（２Ｒ）−２−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−２−［（１Ｒ）−２−［４−［２−［２−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］オキシエトキシ］エトキシ］−１−ピペリジル］−１−メチル−エトキシ］−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、２８２当量）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。化合物５−［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］エトキシ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（３８ｍｇ、０．０４ｍｏｌ、収率９８％）を無色油状物として得た。
工程５：５−（２−（２−（（１−（（２Ｒ）−２−（（６−クロロ−４−（４−（２，２−ジヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製
Figure 2021521112
２，２−ジヒドロキシ酢酸（３７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１０当量）、５−［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］エトキシ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）、およびｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−ｎ、ｎ、ｎ’、ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０２ｍＬ、３当量）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。化合物５−［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［６−クロロ−４−［４−（２，２−ジヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］オキシプロピル］−４−ピペリジル］オキシ
］エトキシ］エトキシ］−２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）イソインドリン−１，３−ジオン（７．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率１８％、純度９６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９８４．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０８（ｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２３−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２−５．３４（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）、３．９２−３．８０（ｍ、５Ｈ）、３．７８−３．６９（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１０．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．９３−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．６３−２．５１（ｍ、５Ｈ）、２．２３（ｓ、２Ｈ）、２．０８−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｓ、２Ｈ）、１．３７−１．２４（ｍ、５Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（（Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物４３６）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３６１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．５当量）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［２−ヒドロキシ−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル溶液（６ｍＬ）に、炭酸カリウム（１６６．ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を半分取逆相ＨＰＬＣで精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−５−（４−メチルチア
ゾール−５−イル）フェノキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．４４ｍｏｌ、収率７３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２６．２［Ｍ−１００］＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−（３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド）メチル）−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［３−メチル−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）をキラルＳＦＣによって分離した。混合物を減圧下で濃縮して、生成物を得た。化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率８５％、純度９７％）を無色油状物として得た。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）−２−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［
（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、６２．２２当量）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）−２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率９４％、塩酸塩）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６２６．２［Ｍ＋１］＋。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（（１−（（Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｒ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロパナール（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中の混合物に、酢酸ナトリウム（８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、２５℃で１５分間撹拌し、次いで酢酸（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）−２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（６４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）を添加し、０℃で１５分間撹拌し、次いでボラン；２−メチルピリジン（４４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で添加し、次いで反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］−４−（
４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１２．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１０％、純度９５％）を桃色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１０９７．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０４−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．７６（ｍ、３Ｈ）、６．２１−６．１２（ｍ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、４．３５−４．０４（ｍ、８Ｈ）、３．８５−３．６３（ｍ、８Ｈ）、３．５１（ｓ、１４Ｈ）、２．９０−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．０９（ｍ、９Ｈ）、２．０４−１．７７（ｍ、５Ｈ）、１．４０（ｓ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．６９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．５７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（４−（４−（２−（２−（２−（（１−（（Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（例示的な化合物４４７）の例示的な合成
工程１：２−（２−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−オールの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（９５０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、塩化水素／メタノール（４Ｍ、０．７ｍＬ、１当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、生成物２−［２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（７６０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率９９％、塩酸塩）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４３−８．８９（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．３２（ｍ、７Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．１２−２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．５４（ｍ、２Ｈ）。
工程２：ベンジル ４−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
水（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−［２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（７６０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）の混合物に、炭酸水素ナトリウム（７１０ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、クロロギ酸ベンジル（７２０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ、１．５当量）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物ベンジル ４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７７０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋２３］＋。
工程３：ベンジル ４−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のベンジル ４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（７７０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４７９ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリエチルアミン（４２４ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）によって精製した。ベンジル ４−［２−［２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率１０％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５４４．３［Ｍ＋２３］＋。
工程４：ベンジル ４−（２−（２−（２−（（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−シクロヘキシルアセチル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ナフタレン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
アセトニトリル（５ｍＬ）中のベンジル ４−［２−［２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−［４−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、炭酸カリウム（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）によって精製した。化合物ベンジル ４−［２−［２−［２−［［４−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル］ピロリジン−２−イル］チアゾール−４−イル］−１−ナフチル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ）を緑色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９７０．６［Ｍ＋１］＋。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（２−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）中のベンジル ４−［２−［２−［２−［［４−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル］ピロリジン−２−イル］チアゾール−４−イル］−１−ナフチル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、活性炭上パラジウム触媒（３０ｍｇ、純度１０％）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を脱気し、水素で３回再充填した。次いで、それを２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチルカルバメート（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率３２％、ギ酸塩）を白色固体として得
た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８３６．６［Ｍ＋１］＋。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（２−（２−（（１−（（Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
メタノール（２ｍＬ）およびジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量、ギ酸塩）の混合物に、酢酸ナトリウム（１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、ボラン；２−メチルピリジン複合体（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、５当量）を、撹拌下で混合物に添加した。次いで、混合物を２５℃で２０分間撹拌した。次いで、酢酸（６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２当量）および（２Ｒ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロパナール（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３９％）を桃色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１３０７．５［Ｍ＋１］＋。
工程７：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（４−（４−（２−（２−（２
−（（１−（（Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（３．３８ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ＝７〜８に調整し、次いで、混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣで精製した。化合物（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（１２．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率４８％、純度９５％、ギ酸塩）を桃色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０４．４［Ｍ／２＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．２９−８．２０（ｍ、４Ｈ）、８．０７−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８−６．７４（ｍ、３Ｈ）、６．１９−６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．７５−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．４８−５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．２３−５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．９３−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．６２（ｍ、８Ｈ）、３．５８−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．２６−３．１７（ｍ、６Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９２
−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７９−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．１７（ｍ、４Ｈ）、２．１４−１．９９（ｍ、５Ｈ）、１．８８−１．４７（ｍ、１０Ｈ）、１．３９−１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．２３−１．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６−０．９４（ｍ、９Ｈ）。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（２−（（１−（（Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（例示的な化合物４４６）の例示的な合成
工程１：２−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ）エタン−１−オールの調製
Figure 2021521112
塩酸塩／メタノール（４Ｍ、３ｍＬ、３．４７当量）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、生成物２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］エタノール（６００ｍｇ、塩酸塩）を白色固体として得た。
工程２：ベンジル ４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］エタノール（６００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、クロロギ酸ベンジル（５６８ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１．０５当量）およびトリエチルアミン（４８１ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ、１．５当量）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）および塩酸溶液（１Ｍ）（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物ベンジル ４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（６２５ｍｇ）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３２４．２［Ｍ＋１］＋。
工程３：ベンジル ４−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ベンジル ４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（６２５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５８７ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ、３当量）を添加し、次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド（５５３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．５当量）を混合物に添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜１：１）によって精製した。化合物ベンジル ４−［２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率７０％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８２−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８−７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、４．１７−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．４９（ｍ、５Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、２．４７−２．４０（ｍ、３Ｈ）、１．８７−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｔｄｄ、Ｊ＝４．４、８．４、１２．８Ｈｚ、２Ｈ）。
工程４：ベンジル ４−（２−（２−（（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−シクロヘキシルアセチル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ナフタレン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ベンジル ４−［２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２３１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−［４−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１６７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、混合物を８０℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。化合物ベンジ
ル ４−［２−［２−［［４−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル］ピロリジン−２−イル］チアゾール−４−イル］−１−ナフチル］オキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率７４％、純度８３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９２６．５［Ｍ＋１］＋。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
ベンジル ４−［２−［２−［［４−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル］ピロリジン−２−イル］チアゾール−４−イル］−１−ナフチル］オキシ］エトキシ］エトキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）のトリフルオロエタノール（２０ｍＬ）溶液に、活性炭上パラジウム触媒（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１０％純度、１当量）を窒素下で添加した。懸濁物を真空下で脱気し、水素で数回パージした。混合物を、水素（１５ｐｓｉ）下、２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３７％）を無色油状物として得た。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（２−（（１−（（Ｒ）−２−（（４−（４−（アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−（４−ピペリジルオキシ）エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（８１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次いで、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のボラン；２−メチルピリジン（４４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で０．５時間かけて添加した。（２Ｒ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロパナール（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸（０．６２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を２５℃で１１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率４６％）を無色油状物として得た。
工程７：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（４−（４−（２−（２−（（１−（（Ｒ）−２−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）プロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（６０ｍｇ、０．０５ｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３０８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、５６．８９当量）を添加し、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ｐＨを約７〜８に調整した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。化合物（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［［１−［（２Ｒ）−２−［［７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシ］プロピル］−４−ピペリジル］オキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（６．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１１％、純度９５％）を桃色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１８５．６［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２８−８．２１（ｍ、２Ｈ）、８．０４−７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−６．７５（ｍ、３Ｈ）、６．１４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４−５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１−３．６３（ｍ、６Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．９９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、２Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．３５−２．１４（ｍ、１０Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．５３（ｍ、１０Ｈ）、１．３６（ｓ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３−１．０２（ｍ、７Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−
７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物５００）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、酢酸ロジウム（ｉｉ）二量体（９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、次いで２−ジアゾ酢酸エチル（１４６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加し、次いで、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７８８．３［Ｍ＋１］＋。
工程２：２−（２−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（４−（（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸の調製
Figure 2021521112
水（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（１２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ、２１．４９当量）を添加し、次いで反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（waster）（５ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物をｐＨ２〜３に調整し、水相をジクロロメタンおよびメタノール（１０：１）（２０ｍＬ×４）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、化合物２−［２−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−［（３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］酢酸（１３１ｍｇ）を黄色油状物として得た。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（４ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２当量、塩酸塩）および２−［２−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−［（３Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］酢酸（１０６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．１ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、次いで、反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。残渣を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９４．０［Ｍ／２＋１］＋。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（４−（（Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−
４−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−（メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４６２ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ、１３７．３５当量）を添加した。混合物を１５℃で２０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率９９％、トリフルオロ酢酸塩）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１０８６．７［Ｍ＋１］＋。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（２−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）の混合物に、２，６−ルチジン（２７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、次いで、ジクロロメタン（１．８ｍＬ）中のプロパ−２−エノイル塩化物（２ｍｇ、
０．０２２ｍｍｏｌ、０．９ｍＬ当量）を−６５℃で添加し、次いで反応混合物を−６５℃で１０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、０．５分間撹拌した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、真空中で濃縮した。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、次いで、集めた画分を濃縮して、アセトニトリルの大部分を除去した。溶液を凍結乾燥して、化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９．１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率３０％、純度９７％、ギ酸塩）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５７０．８［Ｍ／２＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２２−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６−４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．１７−４．０９（ｍ、３Ｈ）、４．０８−３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．９８−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．５６−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５３−３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝６．２、９．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０７−２．９０（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝６．０、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．３７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）。
２−（（２Ｓ）−１−アクリロイル−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（例示的な化合物５０４）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−［２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）および２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−５−ヒドロキシ−イソインドリン−１，３−ジオン（１５２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、５当量）の混合物に、炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、次いで反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。残渣を０．１Ｍ塩酸（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１００２．６［Ｍ＋１］＋。
工程２：２−（（２Ｓ）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリルの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、３８６．７０当量）を添加し、次いで反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。化合物２−［（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（３５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率９９％、トリフルオロ酢酸塩）を黄色油状物として得た。
工程３：２−（（２Ｓ）−１−アクリロイル−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリルの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の２−［（２Ｓ）−４−［２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（３５ｍｇ、０．０３４ｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）の混合物に、２，６−ルチジン（３７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、次いで、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のプロパ−２−エノイル塩化物（３ｍｇ、０．０３ｍｏｌ、０８５当量）を−６５℃で１０分間添加した。水（１０ｍＬ）を添加し、０．５分間撹拌した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。化合物２−［（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−５−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−
２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（６．２ｍｇ、００６ｍｍｏｌ、収率１８％、純度９５％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９５６．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３７−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．９６−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３−４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３４−４．２３（ｍ、３Ｈ）、４．１３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、４．０２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．５９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．３０−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０６−２．８６（ｍ、６Ｈ）、２．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｂｒ
ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．８５（ｂｒ ｓ、３Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物５０６）の例示的な合成
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（４−（（Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−
カルボニル］アミノ］メチル］−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、４００当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて、生成物である（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［［２−［２−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７３ｍｇ）を黄色油状物として得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合溶媒中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［［２−［２−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）および２，６−ルチジン（２３０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、３２当量）の溶液に、窒素中、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のプロパ−２−エノイル塩化物（６．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を−６５℃で１０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチした後、２５℃まで加温し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機層を合わせ、真空下で蒸発させて、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣを通して
精製した。生成物（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［［２−［２−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（４４．１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率５０％、純度９６％、トリフルオロ酢酸塩）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１３６．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．３３−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．１９−８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０８−６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．２２−６．１８（ｍ、２Ｈ）、５．８１−５．７８（ｍ、１Ｈ）、５．００−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．４１（ｍ、３Ｈ）、４．３３−４．０８（ｍ、１２Ｈ）、３．９８−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．６５−３．５９（ｍ、６Ｈ）、３．５５−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．１４（ｍ、４Ｈ）、３．０８−３．２９（ｍ、７Ｈ）、２．４６−２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．３７−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．１３（ｍ、３Ｈ）、２．０８−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．００−０．５５（ｍ、６Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物５０７）の例示的な合成
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（４−（（Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］メチル］−５−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェノキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．３１ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、４００当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させて、生成物（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［［２−［２−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（２−（２−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）の混合溶媒中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［［２−［２−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１当量）および２，６−ルチジン（１８４ｍ
ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、３７当量）の溶液に、窒素中、ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のプロパ−２−エノイル塩化物（３．７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．９当量）を添加した。混合物を−６５℃で１０分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチルによって抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を合わせ、真空下で蒸発させて、残渣（５０ｍｇ）を得た。残渣を分取ＨＰＬＣを通して精製した。生成物（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［［２−［２−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］−４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２８．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率５２％、純度９６％、トリフルオロ酢酸塩）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１３６．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．６５−８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．２０−８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．２３−６．１８（ｍ、２Ｈ）、５．８１−５．７８（ｍ、１Ｈ）、４．９９−４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．１７（ｍ、１２Ｈ）、４．１０−４．０７（ｍ、３Ｈ）、３．９６−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．７３（ｍ、５Ｈ）、３．６７−３．５５（ｍ、５Ｈ）、３．４６−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．１７（ｍ、４Ｈ）、３．００−２．９７（ｍ、７Ｈ）、２．４８−２．４４（ｍ、３Ｈ）、２．３９−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．１３（ｍ、３Ｈ）、２．０９−１．８８（ｍ、２Ｈ）、０．９７−０．９３（ｍ、３Ｈ）、０．７９−０．７６（ｍ、３Ｈ）。
２−（（２Ｓ）−１−アクリロイル−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（例示的な化合物５１８）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−（２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボキシレート（６ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）（ナトリウムによって乾燥し、再蒸留した）溶液に、水素ナトリウム（１．４５ｇ、３６．２０ｍｍｏｌ、純度６０％、２当量）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、２−
［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（８．３ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ、１．０６当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を５０℃でさらに１４時間撹拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［２−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（３．７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、収率３４％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．６７−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９０−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．６５（ｍ、１１Ｈ）、３．６５−３．６１（ｍ、３Ｈ）、３．６１−３．４８（ｍ、５Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｔｄ、Ｊ＝５．４、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３０−１．２４（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．０７−−０．０３（ｍ、６Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−４−［２−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（３．７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、６．２５ｍＬ、１当量）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−［２−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（２．９ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．９１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７−４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．１３−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．６２（ｍ、１３Ｈ）、３．６１−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝４．５、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．６４−１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
工程３：（（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−（２−（２−（２−（２−（（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−２−イル）メタノールの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−［２−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（９．８ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン溶液（７０ｍＬ）に、水素化アルミニウムリチウム（２．３４ｇ、６１．５６ｍｍｏｌ、３当量）を２０℃で添加した。反応混合物を６０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を１０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を添加した。氷水（２ｍＬ）をゆっくり添加して、撹拌しながら反応物をクエンチした。珪藻土（３０ｇ）を懸濁物に添加し、２０℃で１０分間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピロリジン−２−イル］メタノール（６．５ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．６８−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．６１（ｍ、１４Ｈ）、３．６１−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．２、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｔｄ、Ｊ＝８．０、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．５１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（Ｓ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−（２−（２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピロリジン−２−イル］メタノール（１．３７ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１．３２当量）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（
３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−クロロ−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１．４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（３５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．６０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、３当量）およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１−ビフェニル）（２−アミノ−１，１−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ｉｉｉ）（２２２ｍｇ、０．２６ｍｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素を３回投入し、次いで、９０℃で２時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物を分離した。水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル、次いでテトラヒドロフラン中５％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１．６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、収率６８％）を淡褐色ガム状物として得た。
工程５：ベンジル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（３Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−［２−［２−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１．２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、２９．７８当量）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）に注いで添加し、混合物のｐＨをトリエチルアミンで７に調整し、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。この生成物をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）で１０分間撹拌した。次いで、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピ
ペラジン−１−カルボキシレート（６６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率６９％）を無色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６９８．４［Ｍ＋１］＋。
工程６：ベンジル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１当量）、１−ブロモナフタレン（９５０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、０．６４ｍＬ、２当量）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１−ビフェニル）（２−アミノ−１，１−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ｉｉ）（１９２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸セシウム（２．２４ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、ジオキサン（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素を３回投入し、次いで、９０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０〜１００％酢酸エチル、次いでテトラヒドロフラン中５％メタノール）によって精製して、ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率４５％、純度８１％）を淡褐色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８２４．３［Ｍ＋１］＋。
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）、水酸化アンモニウム（１．８２ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ、２ｍＬ、純度３３％、１２．０７当量）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、炭素上パラジウム（１５０ｍｇ、純度５％）を添加した。反応混合物を脱気し、水素を３回投入し、次いで、２０℃で（１５ｐｓｉ）で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を（１５ｐｓｉ）で２０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２−［（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（９８０ｍｇ）を無色ガム状物として得た。２−［（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（９８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４３１ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、３当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル カーボネート（１．５５ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ、５当量）を添加した。反応混合物を１５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲル（ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１ｇ）を無色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６９０．３［Ｍ＋１］＋。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−（２−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２４１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２当量）、トリエチルアミン（１９２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、３当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−［２−［２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率６６％）を無色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９４４．３［Ｍ＋１］＋。
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シア
ノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−［２−［２−［２−（プトリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）および（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）カリウム（７８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％のメタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［２−（１，３−ジオキソ−３ａ，７ａ−ジヒドロイソインドール−２−イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率７２％）を無色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９１９．４［Ｍ＋１］＋．
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
エタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［２−（１，３−ジオキソ−３ａ，７ａ−ジヒドロイソインドール−２−イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ヒドラジン水和物（１５５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、純度９８％、２０当量）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をエタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ）を無色ガム状物として得た。
工程１１：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１当量）、２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−４−フルオロ−イソインドリン−１，３−ジオン（４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を、９０℃で３時間加熱した。反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［２−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率２４％、純度８８％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１０４５．６［Ｍ＋１］＋。
工程１２：２−（（２Ｓ）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，４−ジオキソシクロヘキシル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリルの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［２−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、４７０．５５当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、化合物２−［（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［２−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（３０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率９９％、トリフルオロ酢酸塩）を黄色油状物として得た。
工程１３：２−（（２Ｓ）−１−アクリロイル−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリルの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−［（２Ｓ）−４−［２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［２−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（３０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）の混合物に、２，６−ルチジン（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、次いで、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のプロパ−２−エノイル塩化物（２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．９当量）を−６５℃で添加し、次いで反応混合物を−６５℃で１０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、０．５分間撹拌した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、真空中で濃縮した。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。化合物２−［（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［２−［［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１，３−ジオキソ−イソインドリン−４−イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１５．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率５４％、純度９７％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９９９．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．２２−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５−５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２−４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝４．６、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、４．１２−４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．５２−３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝６．２、９．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．２１−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．８３（ｍ、４Ｈ）、２．７５−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５−２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．１７（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝６．０、９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．７８（ｍ、２Ｈ）。
２−（（２Ｓ）−１−アクリロイル−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリル（例示的な化合物５２１）の例示的な合成
工程１：メチル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルベンゾエートの調製
Figure 2021521112
メチル ４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾエート（５．００ｇ、３０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（６．１５ｇ、９０．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、次いで、クロロトリメチルシラン（６．８０ｇ、４５．１４ｍｍｏｌ、５．５ｍＬ、１．５０当量）を添加した。得られた混合物を１５℃でさらに１４．５時間撹拌した。混合物を飽和ブライン（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ塩酸（３００ｍＬ×２）、ブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチル ４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−メチル−ベンゾエート（８．００ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ、収率９５％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ：２８１．２［Ｍ＋１］＋。
工程２：メチル ２−（ブロモメチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンゾエートの調製
Figure 2021521112
メチル ４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−メチル−ベンゾエート（３．００ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の四塩化炭素（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２９ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ、１．２０当量）および２，２−アゾビシソブチロニトリル（８８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、次いで、８０℃まで加熱し、８０℃でさらに２．５時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、有機層を分離させた。水相をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチル ２−（ブロモメチル）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−ベンゾエート（４．００ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、収率７８％、純度７５％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５９．０／３６１．０［Ｍ＋１］＋。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−４−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエートの調製
Figure 2021521112
アセトニトリル（７０ｍＬ）中のメチル ２−（ブロモメチル）−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−ベンゾエート（９．１２ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１３．１２ｇ、１０１．５２ｍｍｏｌ、１８ｍＬ、４．００当量）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル ４，５−ジアミノ−５−オキソ−ペンタノエート（５．１３ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下、０℃で一度に添加した。混合物を６０〜８０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。その後、水（５０ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜１／１、次いでジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって精製した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−４−［５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−５−オキソ−ペンタン酸塩（３．１２ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、収率２６％、純度９６％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４４９．１［Ｍ＋１］＋。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−４−（５−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタノエートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−４−［５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］−５−オキソ−ペンタノエート（３．１２ｇ、６．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７ｍＬ、１．００当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜７０％酢酸エチル）によって精製した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−４−（５−ヒドロキシ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−５−オキソ−ペンタノエート（２．５０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、収率９７％、純度９０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３５７．０［Ｍ＋２３］＋。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（（２−（１−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−［２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル ５−アミノ−４−（５−ヒドロキシ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）−５−オキソ−ペンタノエート（７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−カルバモイル−４−オキソ−ブチル）−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、１０３．５５ｕｍｏｌ、収率６６．６％）を褐色油状物として得た。
工程６：２−（（２Ｓ）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリルの調製
Figure 2021521112
アセトニトリル（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−カルバモイル−４−オキソ−ブチル）−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］オキシエトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ベンゼンスルホン酸（６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、４当量）を窒素下、２５℃で一度に添加し、混合物を８０℃で１０時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−［（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率４８％）を黄色油状物として得た。
工程７：２−（（２Ｓ）−１−アクリロイル−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−２−イル）アセトニトリルの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−［（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４
−［２−［２−［２−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２，６−ルチジン（５４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１０当量）を窒素下で−７８℃で一度に添加し、次いでジクロロメタン（１ｍＬ）中のプロパ−２−エノイル塩化物（４．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０３ｍＬ、０．９当量）を添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−［（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［２−（２，６−ジオキソ−３−ピペリジル）−１−オキソ−イソインドリン−５−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−２−イル］アセトニトリル（１３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率２５％、純度９８％、ギ酸塩）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４７１．８［Ｍ／２＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．２０−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９５−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．３（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．２（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．１（ｍ、１Ｈ）、７．０６−６．９（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．５（ｍ、１Ｈ）、６．２３−６．１４（ｍ、１Ｈ）、５．８−５．５（ｍ、１Ｈ）、５．０６−５．０（ｍ、１Ｈ）、４．９８−４．６（ｍ、１Ｈ）、４．４９−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．１９−４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．１５−３．９３（ｍ、８Ｈ）、３．７９−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．５５−３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．５１−３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．８４（ｍ、４Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．３３（ｍ、５Ｈ）、２．１６−２．１（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７９（ｍ、２Ｈ）。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（２−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（例示的な化合物５４８）の例示的な合成
工程１：ベンジル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−（２−（２−（２−（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ、３当量）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２当量）およびジメチルアミノピリジン（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製し、生成物を得た。化合物ベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−［２−［２−（プトリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率８３．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：９３４．５［Ｍ＋１］＋。
工程２：ベンジル（Ｓ）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−シクロヘキシルアセチル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ナフタレン−１−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
アセトニトリル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−［（２Ｓ）−２−［４−（４−ヒドロキシ−１−ナフチル）チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（１０６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）、およびベンジル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、炭酸カリウム（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を８５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。ベンジル（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［［４−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル］ピロリジン−２−イル］チアゾール−４−イル］−１−ナフチル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率４４．３％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１３８３．６［Ｍ＋１］＋。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（２−（２−（（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（４−（（Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）−４−［２−［（（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［［４−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパノイル］アミノ］−２−シクロヘキシル−アセチル］ピロリジン−２−イル］チアゾール−４−イル］−１−ナフチル］オキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１当量）および水酸化アンモニウム（０．２ｍＬ）の混合物に、活性炭上パラジウム触媒（３０ｍｇ、１０％純度）を添加した。混合物を脱気し、水素を３回投入した。次いで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣで精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率３６．９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２４８．８［Ｍ＋１］＋。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（２−（２−（（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、２，６−ルチジン（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１０当量）およびプロパ−２−エノイル塩化物（２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ当量）を−７８℃で添加した。次いで、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を水（３ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３５ｍｇ）を桃色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１３０２．９［Ｍ＋１］＋。
工程５：（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（２−（２−（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ナフタレン−１−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−２−（メチルアミノ）プロパンアミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］アミノ］−１−メチル−２−オキソ−エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に滴下した。次いで、混合物を溶液（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１，３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。化合物（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイル−ピペラジン−１−イル］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−ナフチル］チアゾール−２−イル］ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル］−２−（メチルアミノ）プロパンアミド（９．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率２６．３％、純度９８．７％、トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２０３．６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．１３−９．８５（ｍ、１Ｈ）、８．８３−８．７０（ｍ、２Ｈ）、８．２８−８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．２０−８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．９７−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１９（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３−７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．２５−６．１２（ｍ、１Ｈ）、５．８２−５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．４７−５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．０６−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．３８（ｍ、５Ｈ）、４．３４−４．２９（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、４．１０−４．００（ｍ、３Ｈ）、３．９４−３．６７（ｍ、１２Ｈ）、３．６３−３．５４（ｍ、９Ｈ）、３．２４−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．０１−２．９３（ｍ、５Ｈ）、２．８９（ｓ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、１Ｈ）、２．２８−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ、３
Ｈ）、１．７９−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３５−１．３３（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４−１．００（ｍ、６Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（（２−（２−（２−（（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）−２−メトキシフェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物５５２）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−［２−［２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）カリウム（１２３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次いで反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜３０：１）によって精製し、化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色固体として得る。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８７５．５［Ｍ＋１］＋。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メト
キシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（シアノメチル）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（８６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を２０℃まで冷却し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４１ｍｇ）を黄色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７４５．５［Ｍ＋１］＋。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（２−（２−（４−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミド）−３−メトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．１当量）および４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−メトキシ−安息香酸（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．５当量）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。水（０．１ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を真空下で濃縮した。反応混合物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［［４−［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１３４３．６［Ｍ＋１］＋。
工程４：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−Ｎ−（４−（（２−（２−（２−（（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（４−（（Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）−２−メトキシフェニル）−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−［２−［２−［［４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−３−メトキシ−ベンゾイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−メチル−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２−（シアノメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、６０４．７９当量）を添加し、次いで反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。化合物（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−Ｎ−［４−［２−［２−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率９９％、トリフルオロ酢酸塩）を黄色油状物として得た。
工程５：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（（２−（２−（２−（（（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（（４−（（Ｓ）−４−アクリロイル−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル）−７−（ナフタレン−１−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）−２−メトキシフェニル）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−ネオペンチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−Ｎ−［４−［２−［２−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）ピペラジン−１−イル］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）の混合物に、２，６−ルチジン（２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１０当量）、プロパ−２−エノイル塩化物（２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．９当量）を−６５℃で１０分間添加した。水（１０ｍＬ）を添加し、０．５分間撹拌した。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、真空中で濃縮した。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。化合物（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−シアノ−Ｎ−［４−［２−［２−［２−［（３Ｒ，５Ｓ）−５−［［４−［（３Ｓ）−３−（シアノメチル）−４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル］−７−（１−ナフチル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］オキシメチル］−１−メチル−ピロリジン−３−イル］オキシエトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］−２−メトキシ−フェニル］−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、収率２０％、純度９９％、ギ酸塩）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４０．０［Ｍ／２＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４１（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．２０−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．２５−６．１１（ｍ、１Ｈ）、５．７８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．６２−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝４．７、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５−３．９３（ｍ、８Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５５−３．５１（ｍ、６Ｈ）、３．５０−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．２５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．０６−２．９２（ｍ、４Ｈ）、２．７４−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．１、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝９．９、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１−１．１０
（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（２−（２−（３−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物４６２）の例示的な合成
工程１：１，２−ビス（２−ブロモエトキシ）エタンの調製
Figure 2021521112
２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（２０ｇ、１０２．９７ｍｍｏｌ、１７．７０ｍＬ、１当量）および四臭化炭素（７５．１３ｇ、２２６．５４ｍｍｏｌ、２．２当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（５８．０７ｇ、２２１．３９ｍｍｏｌ、２．１５当量）を０℃で３０分間にわたって滴下した。添加後、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜２０／１）によって精製した。化合物１−（２−ブロモエトキシ）−２−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］エタン（３０ｇ、８９．０６ｍｍｏｌ、収率８６％、純度９５％）を無色油状物として得た。
工程２：４−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタン酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）酢酸（４．０９ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２８．９９ｍＬ、２．５当量）を−７８℃で滴下して添加した。添加後、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、１，２−ビス（２−ブロモエトキシ）エタン（１６ｇ、５７．９８ｍｍｏｌ、２当量）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温（２５℃）まで加温し、２５℃で１０．５時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、溶液を塩基性化した（ｐＨ＞８）。溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を捨てた。飽和クエン酸溶液を添加して水相を酸性化し（ｐＨ＝４）、溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。化合物４−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタン酸（１５０ｍｇ、２４０．９４ｕｍｏｌ、収率０．８％、純度５４％）を褐色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３６．０［Ｍ＋１］＋。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
４−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタン酸（１５０ｍｇ、４４６．１９ｕｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（５０８．９７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、３当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１４７．８８ｍｇ、４４６．１９ｕｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３０．６７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、３１０．８７ｕＬ、４当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メチルアルコール＝１０／１）によって精製した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［４−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（０．１３ｇ、２００．１２ｕｍｏｌ、収率４４％）を褐色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５１．１［Ｍ＋１］＋。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［４−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（０．１ｇ、１５３．９４ｕｍｏｌ、１当量）およびメチルアミン／エチルアルコール（１００．００ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、純度３０％）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、生成物（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［４−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９０ｍｇ、１５０．０７ｕｍｏｌ、収率９７％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６００．２［Ｍ＋１］＋。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（２−（２−（３−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［４−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９０ｍｇ、１５０．０７ｕｍｏｌ、１当量）および３−［［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパン酸（８８．８０ｍｇ、１６５．０７ｕｍｏｌ、１．１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０．５５ｍｇ、３００．１３ｕｍｏｌ、２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７．５８ｍｇ、６００．２６ｕｍｏｌ、１０４．５５Ｌ、４当量）を添加した。混合物を２５℃で０．１５時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５７．５４ｍｇ、３００．１３ｕｍｏｌ、２当量）を混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［４−［２−［２−［３−［［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフ
チル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７４．７ｍｇ、６６．０５ｕｍｏｌ、収率４４％、純度９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１１９．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９０−８．７５（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．２３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．１８−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．２７−６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．０３−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．４１（ｍ、２１Ｈ）、３．３１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．２５−１．９１（ｍ、１０Ｈ）、１．４６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８−１．１９（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ．
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−４−アザヘプタデカン−１７−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物４６３）の例示的な合成
工程１：１−ブロモ−２−（２−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタンの調製
Figure 2021521112
２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エタノール（３０ｇ、１９９．７７ｍｍｏｌ、２６．７９ｍＬ、１当量）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１１２．６６ｇ、４２９．５１ｍｍｏｌ、２．１５当量）および四臭化炭素（１４５．７５ｇ、４３９．４９ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１〜４０／１）によって精製した。化合物１，２−ビス（２−ブロモエトキシ）エタン（５０ｇ、１７３．９３ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色油状物として得た。
工程２：４−（２−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタン酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）酢酸（１．８ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１２．７５ｍＬ、２．５当量）を−７８℃で滴下した。添加後、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、１−（２−ブロモエトキシ）−２−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］エタン（８．１６ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ、２当量）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を室温（２５℃）まで加温し、２５℃で１０．５時間撹拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加して、溶液を塩基性化した（ｐＨ＞８）。溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を捨てた。飽和クエン酸溶液を添加して水相を酸性化し（ｐＨ＝４）、溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をＨＰＬＣで精製した。化合物４−［２−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］エトキシ］−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタン酸（０．１５ｇ、３９４．５０ｕｍｏｌ、収率３％）を褐色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３８０．１［Ｍ＋１］＋。
工程３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（２−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）エトキシ）−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
４−［２−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］エトキシ］−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタン酸（０．１２ｇ、３１５．６０ｕｍｏｌ、１当量）およびＨＡＴＵ（３６０．００ｍｇ、９４６．７９ｕｍｏｌ、３当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１０４．６０ｍｇ、３１５．６０ｕｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６３．１６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２１９．８９ｕＬ、４当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メチルアルコール＝１０／１）によって精製した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［４−［２−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］エトキシ］−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（０．１３ｇ、１８７．４２ｕｍｏｌ、収率５９％）を褐色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ
） ｍ／ｚ：６９５．２［Ｍ＋１］＋。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（１４−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−５，８，１１−トリオキサ−２−アザペンタデカン−１５−オイル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［４−［２−［２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ］エトキシ］−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（０．１ｇ、１４４．１７ｕｍｏｌ、１当量）およびメチルアミン／エチルアルコール（１４４．１７ｕｍｏｌ、１０ｍＬ、純度３０％、１当量）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮して、生成物である（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［４−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタノイル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ、１２４．２６ｕｍｏｌ、収率８６％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６４４．３［Ｍ＋１］＋。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（１−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−４−メチル−１６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−４−アザヘプタデカン−１７−オイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［４−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ、１２４．２６ｕｍｏｌ、１当量）および３−［［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパン酸（７３．５４ｍｇ、１３６．６９ｕｍｏｌ、１．１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３．５８ｍｇ、２４８．５３ｕｍｏｌ、２当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４．２４ｍｇ、７．４９０５ｕｍｏｌ、８６．５８ｕＬ、４当量）を添加した。混合物を２５℃で０．１５時間撹拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７．６４ｍｇ、２４８．５３ｕｍｏｌ、２当量）を混合物に添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いで、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［４−［２−［２−［２−［３−［［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパノイル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（６２．４ｍｇ、５３．０８ｕｍｏｌ、収率４２％、純度９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１６３．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）
δ ８．９０−８．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．２３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．２０−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．２３−６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．００（ｔｄ、Ｊ＝７．０、１８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、８Ｈ）、３．５８−３．５１（ｍ、８Ｈ）、３．１０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、１Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２４−２．１０（ｍ、１０Ｈ）、１．４７（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝３．１、６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、１Ｈ）、０．８８（ｂｒ
ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）．
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２０−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１８−メチル−４−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物４７３）の例示的な合成
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
エチレングリコール（１．２９ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ、５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１．２当量）を０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ、２回）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュ（酢酸エチル：石油エーテル＝０：１〜１：１）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率５０％、純度９２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５０６．９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．７２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６−４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．０４−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．６９−３．６０（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１９−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−３，２０，２０−トリメチル−１７−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザヘンイコシル）オキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（３ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（１．００ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ、１ｍＬ、３２．３７当量）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、トリエチルアミン（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、次いで三酸化硫黄ピリジン（１８９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を２０℃で１０時間撹拌した。混合物に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［２−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３７１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．９当量）、トリエチルアミン（１２１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２当量）、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（５ｍＬ）を窒素下で２０℃で投入した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。反応混合物を半分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソエトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ−］エトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率３４％、ギ酸塩）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９０．５［Ｍ／２＋１］＋。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（（Ｓ）−１９−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−３，２０，２０−トリメチル−１７−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザヘンイコシル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］エトキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−オール（１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）、［２−（２−アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピル）フェニル）フェニル］ホスファン；メタンスルホネート（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．１ｍｍｏｌ当量）およびリン酸カリウム（Ｈ２Ｏ中１．５Ｍ、０．０８ｍＬ、３．０当量）の混合物を脱気し、窒素でパージし（３回）、次いで、混合物を窒素雰囲気下で６５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート、ジクロロメタン／メタノール＝７／１）によって精製して、化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２４４．０［Ｍ＋１］＋。
工程４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２０−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）−１８−メチル−４−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル−メチル−アミノ］エトキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の塩酸ＨＣｌ（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［２−［２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシエチル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、塩酸塩）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１４３．６［Ｍ＋１］＋。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２０−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１８−メチル−４−オキソ−６，９，１２，１５−テトラオキサ−３，１８−ジアザイコサノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−
［２−［２−［２−［２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシエチル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）および２，６−ルチジン（１０６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、３０当量）の混合物を−７８℃まで冷却し、次いで、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のプロパ−２−エノイル塩化物（３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［２−［２−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］オキシエチル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２５．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率５６％、純度９５％、トリフルオロ酢酸塩）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５８９．９［Ｍ／２＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０１−８．８９（ｍ、１Ｈ）、８．１７−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．３６−６．２３（ｍ、１Ｈ）、５．８６−５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．０４−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６９−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ、４Ｈ）、４．０５−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．８０−３．３９（ｍ、１８Ｈ）、３．１１−２．９９（ｍ、３Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．０７−０．９６（ｍ、９Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（４−（２−（２−（４−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物４７５）の例示的な合成
工程１：２−（２，２−ジエトキシエトキシ）エタン−１−オールの調製
Figure 2021521112
温度計、撹拌装置および還流冷却器を備えた、内容物容積１００ｍＬの３ッ口フラスコに、エチレングリコール（９．４５ｇ、１５２．２３ｍｍｏｌ、８．５ｍＬ、２当量）を
投入した。フラスコを氷浴上で冷却した。水酸化カリウム（６．４１ｇ、１１４．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０〜５０℃の間でゆっくりと添加した。次いで、２−ブロモ−１，１−ジエトキシ−エタン（１５ｇ、７６．１２ｍｍｏｌ、１１．４５ｍＬ、１当量）を添加し、反応混合物を２０時間かけて１１０℃まで加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、次いで、水（３０ｍＬ）を添加した。混合物のｐＨを、１Ｎ塩酸を添加して８に調整した。次いで、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×５）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜８０％酢酸エチル）によって精製して、２−（２，２−ジエトキシエトキシ）エタノール（３．７１ｇ、２０．８２ｍｍｏｌ、収率２７％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．６５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．６７−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．５４（ｍ、４Ｈ）、２．４３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、６Ｈ）。
工程２：２−（２，２−ジエトキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2021521112
２−（２，２−ジエトキシエトキシ）エタノール（３００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５１１ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、０．７ｍＬ、３当量）および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４８１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜１５％酢酸エチル）によって精製して、２−（２，２−ジエトキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（４０４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率７２％）を無色油状物として得た。
工程３：エチル ２−（４−（２−（２，２−ジエトキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）アセテートの調製
Figure 2021521112
エチル ２−ピペラジン−１−イルアセテート（１．０６ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．３当量、塩酸塩）および２−（２，２−ジエトキシエトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（１．３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．６２ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ、３．０１当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、次いで、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、混合物を無水硫酸ナトリウムで抽出し、濾過し、真空中
で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。化合物エチル ２−［４−［２−（２，２−ジエトキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセテート（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率３８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：３３３．６［Ｍ＋１］＋。
工程４：２−（４−（２−（２，２−ジエトキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）酢酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）の混合物中のエチル ２−［４−［２−（２，２−ジエトキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセテート（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（２．５ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（１０１ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。２Ｍ硫酸を添加して、混合物のｐＨを７に調整した。次いで、混合物を真空下で濃縮して、有機溶媒のほとんどを除去し、次いで、凍結乾燥させた。メタノール（２ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２−［４−［２−（２，２−ジエトキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］酢酸（３２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率８７％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ４．６２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｑｄ、Ｊ＝７．１、９．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．７８（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．６７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
工程５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（２−（４−（２−（２，２−ジエトキシエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
２−［４−［２−（２，２−ジエトキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］酢酸（１５２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．２当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．３当量）、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．３当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．２２ｍＬ、３当量）を添加した。反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を２０℃でさらに１４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１０％メタノール）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［４−［２−（２，２−ジエトキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率５８％、純度９２％）を無色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７３１．５［Ｍ＋１］＋。
工程６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−（４−（２−（２−オキソエトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）ブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［４−［２−（２，２−ジエトキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、硫酸（２Ｍ、０．５ｍＬ、７．３１当量）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。固体硫酸ナトリウムを混合物中に添加してｐＨを７に調整した。次いで、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）を添加し、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を真空下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［４−［２−（２−オキソエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７３ｍｇ）を無色ガム状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６７９．４［Ｍ＋２３］＋。
工程７：２−（トリメチルシリル）エチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ピペリジン−４−オール（１．１７ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ、３当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．１７ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ、１．６１ｍＬ、３当量）、（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル） ２−トリメチルシリルエチルカーボネート（１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に添加し、反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１〜０：１）によって精製して、化合物２−トリメチルシリルエチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（９８５ｍｇ）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ４．２２−４．１６（ｍ、４Ｈ）、３．７１−３．６７（ｍ、１０Ｈ）、３．６０−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．１３（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６１（ｍ、２Ｈ）、
１．５０−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
アセトニトリル（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）、２−トリメチルシリエチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５１１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、２当量、カリウム（４３２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、３当量）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、８５℃で１４時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１５％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−［［１−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）−４−ピペリジル］オキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄色固体として得た。
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−［［１−（２
−トリメチルシリルエトキシカルボニル）−４−ピペリジル］オキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２３０ｍｇ、３３．７７ｕｍｏｌ、１当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−オール（１１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．３当量）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）に、リン酸カリウム（１．５Ｍ、０．６７ｍＬ、３当量）およびメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリ−ｉ−プロピル−１，１−ビフェニル）（２−アミノ−１，１−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ｉｉｉ）（２８ｍｇ、０．３３ｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を脱気し、窒素を３回投入し、次いで、１６時間かけて６５℃まで加熱した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、混合物を水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル中６０％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［１−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）−４−ピペリジル］オキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７５２．１［Ｍ＋１］＋。
工程１０：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−［［１−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）−４−ピペリジル］オキシ］キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、０．２６ｍＬ、１．１当量）を添加した。反応混合物を１４時間かけて５０℃まで加熱した。反応溶液を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（４−ピペリジルオキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率７５％、トリフルオロ酢酸塩）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６０８．３［Ｍ＋１］＋。
工程１１：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（１−（２−（２−（４−（２−（（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−
２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−２−（４−ピペリジルオキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）のメタノール溶液（１ｍＬ）に、酢酸ナトリウム（２４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３当量）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で２０分間撹拌した。次いで、酢酸（１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−［［２−［４−［２−（２−オキソエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１５当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を添加し、混合物を０℃まで冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を２０℃で１４時間撹拌した。溶液を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中８％メタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［［１−［２−［２−［４−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］エチル］−４−ピペリジル］オキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率３８％、純度８７％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２３８．６［Ｍ＋１］＋。
工程１２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（４−（２−（２−（４−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［［１−［２−［２−［４−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エチル］ピペラジン−１−イル］エトキシ］エチル］−４−ピペリジル］オキシ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５Ｍ、０．０８ｍＬ、１当量）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［４−［２−［２−［４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシ−１−ピペリジル］エトキシ］エチル］ピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５２ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）を無色油状物として得た。
工程１３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（２−（４−（２−（２−（４−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）アセトアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［４−［２−［２−［４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］オキシ−１−ピペリジル］エトキシ］エチル］ピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５２ｍｇ、４１．１８ｕｍｏｌ、１当量、トリフルオロ酢酸塩）の溶液に、２，６−ルチジン（１７６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、４０当量）を添加した。反応混合物を−７０℃まで冷却した。その後、プロパ−２−エノイル塩化物（２．６１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．７当量）のジクロロメタン（０．２３ｍＬ）溶液を添加し、混合物を−７０℃で１０分間撹拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［４−［２−［２−［４−［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］オキシ−１−ピペリジル］エトキシ］エチル］ピペラジン−１−イル］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１０．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率２０％、純度９８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１２０２．６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７４−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７８−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｔｄ，Ｊ＝４．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６０−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｂｒ ｓ，１０Ｈ），３．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９
１−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｓ，８Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−１４−（４−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物４８３）の例示的な合成
工程１：２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネートの調製
Figure 2021521112
２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（３２．７０ｇ、１０７．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸；ピリジン（２．９７ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、０．１１当量）を添加し、その後、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１４．２８ｇ、１６９．７５ｍｍｏｌ、１５．５ｍＬ、１．５８当量）を１５℃で滴下した。混合物を１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、その後、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。化合物２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル ４−メチル ベンゼンスルホネート（３７．４０ｇ、８９．９２ｍｍｏｌ、収率８４％、純度９３％）を白色液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．８２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３−３．５３（ｍ、１２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５２（ｍ、４Ｈ）。
工程２：２−（（１−フェニル−２，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１４−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
Figure 2021521112
２−（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル ４−メチルベンゼンスルホネート（３７．００ｇ、９５．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のキシレン（３７０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（６．４１ｇ、１１４．２９ｍｍｏｌ、１．２０当量）および３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オール（１５．８３ｇ、９５．２４ｍｍｏｌ、１５．１ｍＬ、１．００当量）を添加した。混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ×２）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。化合物２−（（１−フェニル−２，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１４−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１９．００ｇ、４１．２３ｍｍｏｌ、収率４３％、純度８３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．３５−７．２８（ｍ、５Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、３．８８−３．４９（ｍ、１８Ｈ）、２．０５−１．２６（ｍ、８Ｈ）。
工程３：エチル ２−（２−（２−（２−（４−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセテートの調製
Figure 2021521112
エチル ２−［２−［２−［２−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセテート（３ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１当量）および４−ニトロフェノール（１．２８ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２．１２ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物エチル ２−［２−［２−［２−（４−ニトロフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセテート（１．３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、収率４７％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８３５．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．２７−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０４−６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．１７（ｍ、４Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．９５−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．６６（ｍ、８Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
工程４：エチル ２−（２−（２−（２−（４−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）アセテートの調製
Figure 2021521112
エチル ２−［２−［２−［２−（４−ニトロフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセテート（１．３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、１当量）のエチルアルコール（１０ｍＬ）溶液に、炭素上パラジウム（５００ｍｇ、純度１０％）を添加した。反応混合物を水素（１５Ｐｓｉ）で４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、生成物である化合物エチル ２−［２−［２−［２−（４−アミノフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセテート（１．１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、収率９２％）を淡
黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ６．８２−６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．６０（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、４．０９−４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．６６（ｍ、９Ｈ）、１．３４−１．２１（ｍ、４Ｈ）。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−６−クロロ−８−フルオロ−２−（（４−（（１１−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）フェニル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
エチル ２−［２−［２−［２−（４−アミノフェノキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセテート（５４５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２当量）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−ブロモ−２，６−ジクロロ−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１当量）のイソプロパノール（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３１ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を９５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜３：１）によって精製した。所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ブロモ−６−クロロ−２−［４−［２−［２−［２−（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アニリノ］−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７７２．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．６６−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．９２−６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．８０−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．６９−６．５９（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．１８（ｍ、３Ｈ）、４．１８−４．１１（ｍ、５Ｈ）、４．０８−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．６０（ｍ、１３Ｈ）、１．５４−１．４８（ｍ、９Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−２−（（４−（（１１−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）オキシ）フェニル）アミノ）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［７−ブロモ−６−クロロ−２−［４−［２−［２−［２−（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アニリノ］−８−フルオロ−キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−２−オール（１４３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、リン酸カリウム（１．５Ｍ、０．９ｍＬ、３当量）および［２−（２−アミノフェニル）フェニル］パラジウム（１＋）；ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピル）フェニル）フェニル］ホスファン；メタンスルホネート（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製した。所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−２−［４−［２−［２−［２−（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アニリノ］−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率３３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８３４．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７−４．０９（ｍ、５Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０−３．６０（ｍ、１６Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．３３−１．２２（ｍ、３Ｈ）。
工程７：２−（２−（２−（２−（４−（（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−２−［４−［２−［２−［２−（２−エトキシ−２−オキソ−エトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］アニリノ］−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を１５℃で１２時間撹拌した。残渣を１Ｍ塩化水素でｐＨ＝４〜５に調整し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物である化合物２−［２−［２−［２−［４−［［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（１７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率９２％、純度９４％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：８０６．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７．７４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．１０−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８−３．５７（ｍ、１４Ｈ）、２．３３−２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．４０（ｍ、９Ｈ）、１．０１−０．７８（ｍ、４Ｈ）。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−クロロ−８−フルオロ−２−（（４−（（（Ｓ）−１３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボニル）−１４，１４−ジメチル−１１−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデシル）オキシ）フェニル）アミノ）−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（９４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２ｍｇ、０．６３ｍｏｌ、３当量）および２−［２−［２−［２−［４−［［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］酢酸（１７０ｍｇ、０．２１ｕｍｏｌ、１当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を１５℃で０．１５時間撹拌し、次いで混合物に１−（３−ジメチルプロピル）−３−エチルカルボジイミド（４９ｍｍｏｌ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を１５℃で０．１５時間撹拌した。次いで、２時間かけて３０℃まで加熱した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製した。所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［４−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アニリノ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６５％、純度９４％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６１７．２［Ｍ／２＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ８．６７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝３．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．２９（ｍ、６Ｈ）、７．２５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．０９−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．５５（ｍ、１６Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、９Ｈ）、０．９３−０．７９（ｍ、１Ｈ）。
工程９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１４−（４−（（６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−４−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［６−クロロ−８−フルオロ−２−［４−［２−［２−［２−［２−［［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２，２−ジメチル−プロピル］アミノ］−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アニリノ］−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、塩化水素／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、５５当量）を添加した。反応混合物を１５℃で０．１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。アセトニトリルを生成物に添加し、次いで、減圧下で濃縮して、生成物を得た。所望の化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［４−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１７０ｍｇ、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５６７．３［Ｍ／２＋１］＋。
工程１０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−１４−（４−（（４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）フェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデカノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）エチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［４−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−ピペラジン−１−イル−キナゾリン−２−イル］アミノ］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を１５℃で０．１５時間撹拌し、次いで混合物に、プロパ−２−エノイル塩化物（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で０．１５時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。所望の化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［［２−［２−［２−［２−［４−［［６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）−４−（４−プロパ−２−エノイルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２−イル］アミノ］フェノキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］−３，３−ジメチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２０．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率２６％、純度９４％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５９３．９［Ｍ／２＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２−８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．４９−７．３１（ｍ、６Ｈ）、７．３０−７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２−６．７８（ｍ、３Ｈ）、６．２４−６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．９５−４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．８８−３．６９（ｍ、９Ｈ）、３．６６−３．５１（ｍ、１１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．２７（ｍ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１５−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−１２−メチル−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イ
ル）フェニル）−１３−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデシル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物４８７）の例示的な合成
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（Ｒ）−１３−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、１０８．２８当量）を添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、生成物を得た。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミドを淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５８．２［Ｍ＋１］＋。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１５−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−１２−メチル−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−１３−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデシル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）、３−［［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパン酸（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応溶液を２０℃で１５時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、アセトニトリルの画分を除去し、残渣を凍結乾燥して生成物を得た。（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［２−［２−［２−［３−［［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパニル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（６．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率１４．７％、純度９７．９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１７７．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９０−８．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．２５−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．２２−６．１６（ｍ、１Ｈ）、５．０６−４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．５５（ｍ、３Ｈ）、４．４５−４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝８．７、１９．６Ｈｚ、１２Ｈ）、３．６２−３．４８（ｍ、１２Ｈ）、３．１４−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．４８−２．３３（ｍ、４Ｈ）、２．２４−２．１４（ｍ、７Ｈ）、１．９９−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．０６−０．９１（ｍ、３Ｈ）、０．８７−０．７４（ｍ、３Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１５−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−１２−メチル−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−１３−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデシル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物４８８）の例示的な合成
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）−Ｎ−（（Ｒ）−１３−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−５，８，１１−トリオキサ−２−アザトリデカン−１３−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［２−［２−［２−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボニル］アミノ］−２−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エチル］−Ｎ−メチル−カルバメート（２８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、塩酸／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、１０１．０６当量）を添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、生成物を得た。（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミドを淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６５８．２［Ｍ＋１］＋。
工程２：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１５−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）アミノ）−１２−メチル−１−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−１３−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデシル）−４−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［２−［２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量、塩酸塩）、３−［［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパン酸（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１．２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１ｍｇ、５８．３３ｕｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応溶液を２０℃で１５時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、アセトニトリルの画分を除去し、残渣を凍結乾燥して生成物を得た。（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−［２−［２−［２−［３−［［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］アミノ］プロパニル−メチル−アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］−１−［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］エチル］−４−ヒドロキシ−１−［（２Ｓ）−３−メチル−２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ブタノイル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７．９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率１７％、純度９８．７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１７７．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．２５−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．０３−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．２１−６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６９−４．５２（ｍ、３Ｈ）、４．４４−４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７１（ｍ、１２Ｈ）、３．６２−３．４９（ｍ、１２Ｈ）、３．１６−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．４５−２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．２３−２．１４（ｍ、７Ｈ）、２．０１−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（３−（４−（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）エトキシ）ブトキシ）イソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例示的な化合物４９５）の例示的な合成
工程１：（（２−（４−ブロモブトキシ）エトキシ）メチル）ベンゼンの調製
Figure 2021521112
トルエン（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシエタノール（２０ｇ、１３１．４１ｍｍｏｌ、１８．６９ｍＬ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（４２．０５ｇ、１．０５ｍｏｌ、８当量）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４４．６２ｇ、１３１．４１ｍｍｏｌ、１当量）、１，４−ジブロモブタン（４２．５６ｇ、１９７．１１ｍｍｏｌ、２３．７８ｍＬ、１．５当量）を添加した。混合物を２０℃で１
６時間撹拌した。塩酸（１Ｎ）を添加して水相を酸性化し（ＰＨ＝４）、溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１〜２０／１）によって精製した。化合物２−（４−ブロモブトキシ）エトキシメチルベンゼン（２０ｇ、６９．６４ｍｍｏｌ、収率５２％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １．７０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０１（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１−３．６５（ｍ、４Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、７．２６−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）。
工程２：メチル ２−（３−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）ブトキシ）イソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノエートの調製
Figure 2021521112
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のメチル ２−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）−３−メチル−ブタノエート（３ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ、１当量）、２−（４−ブロモブトキシ）エトキシメチルベンゼン（４．３３ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（４．１６ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、窒素でパージし（３回）、次いで混合物を窒素雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）によって精製した。化合物メチル ２−［３−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）ブトキシ］イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノエート（４．２ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、収率６８％）を無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．９１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝８．４，６．４，６．４，６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，３Ｈ）。
工程３：メチル ２−（３−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）ブトキシ）イソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノエートの調製
Figure 2021521112
メチル ２−［３−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）ブトキシ］イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノエート（４．２ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ、１当量）の１，２−ジクロロエタン（８０ｍＬ）溶液に、水（８ｍＬ）をジクロロジシアノベンゾキノン（１１．７６ｇ、５１．７９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、２５℃で、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜１／１）によって精製した。化合物メチル ２−［３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ブトキシ］イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノエート（２．７ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、収率８２％）を紫色液体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ０．８５−０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．９５−１．０４（ｍ、３Ｈ）、１．６６−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．６０（ｍ、５Ｈ）、３．６５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．１２−４．２８（ｍ、２Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）。
工程４：メチル ２−（３−（４−（２−ブロモエトキシ）ブトキシ）イソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノエートの調製
Figure 2021521112
メチル ２−［３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ブトキシ］イソキサゾール−５−イル］−３−メチルブタノエート（２．７ｇ、８．５６ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（８．５２ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、その後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（６．７４ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を２５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１〜５／１）によって精製した。化合物メチル ２−［３−［４−（２−ブロモエトキシ）ブトキシ］イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノエート（３．１ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０
−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．５０（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）。
工程５：メチル ２−（３−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）エトキシ）ブトキシ）イソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノエートの調製
Figure 2021521112
メチル ２−［３−［４−（２−ブロモエトキシ）ブトキシ］イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノエート（１．５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１当量）および３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミド（７５０ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１．２４当量、塩酸塩）のエチルアルコール（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６０ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ、３．５０ｍＬ、５．０７当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。化合物メチル ２−［３−［４−［２−［［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］アミノ］エトキシ］ブトキシ］イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノエート（１ｇ）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：４１４．３［Ｍ＋１］＋。メチル ２−［３−［４−［２−［［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］アミノ］エトキシ］ブトキシ］イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノエート（１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ、４当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（１．０６ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ、２当量）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を氷水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。化合物メチル ２−［３−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］アミノ］エトキシ］ブトキシ］イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノエート（０．５１ｇ、９９２．９５ｕｍｏｌ、収率４１％）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５１４．２［Ｍ＋１］＋。
工程６：２−（３−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）エトキシ）ブトキシ）イソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタン酸の調製
Figure 2021521112
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）およびメチルアルコール（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）中のメチル ２−［３−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］アミノ］エトキシ］ブトキシ］イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノエート（４５０ｍｇ、８７６．１３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１１０．３０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、０℃で希塩酸溶液（１Ｎ）でｐＨ＝５に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た。化合物２−［３−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］アミノ］エトキシ］ブトキシ］イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタン酸（４５０ｍｇ）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：５００．３［Ｍ＋１］＋。
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）（２−（４−（（５−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）オキシ）ブトキシ）エチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
２−［３−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］アミノ］エトキシ］ブトキシ］イソオキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタン酸（４００ｍｇ，８００．６５ｕｍｏｌ，１当量）および［ジメチルアミノ（トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メチレン］−ジメチル−アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（９２１ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ，３．０３当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２５５ｍｇ、８０３．３９ｕｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、５６６．０４Ｌ、４．０
６当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を氷水（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メチルアルコール＝２０／１〜１０／１）によって精製した。化合物ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−［２−［４−［５−［１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］イソオキサゾール−３−イル］オキシブトキシ］エチル］カルバメート（６５０ｍｇ、７４８．４５ｕｍｏｌ、収率９３％、純度９２％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：７９９．４［Ｍ＋１］＋。
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）（２−（４−（（５−（（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）オキシ）ブトキシ）エチル）カルバメートの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−［２−［４−［５−［１−［（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］イソキサゾール−３−イル］オキシブトキシ］エチル］カルバメート（６３０．００ｍｇ、７８８．５０ｕｍｏｌ、１当量）をＳＦＣによって分離した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。化合物ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−［２−［４−［５−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］イソオキサゾール−３−イル］オキシブトキシ］エチル］カルバメート（０．３ｇ、３６４．２１ｕｍｏｌ、収率４６％、純度９７％）を淡黄色固体として得た。
工程９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（３−（４−（２−（（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）エトキシ）ブトキシ）イソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］−Ｎ−［２−［４−［５−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］イソオキサゾール−３−イル］オキシブトキシ］エチル］カルバメート（１５０ｍｇ、１８７．７４ｕｍｏｌ、１当量）および塩酸／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、生成物を得た。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−［４−［２−［［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］アミノ］エトキシ］ブトキシ］イソオキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、１７６．７９ｕｍｏｌ、収率９４％、塩酸塩）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：６９９．３［Ｍ＋１］＋。
工程１０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（２Ｓ）−２−（３−（４−（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）キナゾリン−２−イル）（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）エトキシ）ブトキシ）イソオキサゾール−５−イル）−３−メチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
Figure 2021521112
１−［４−［２，６−ジクロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル
）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−イル］エタノン（４０ｍｇ、８２．４２ｕｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−［４−［２−［［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］アミノ］エトキシ］ブトキシ］イソキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１３０ｍｇ、１７６．７９ｕｍｏｌ、２．１５当量、塩酸塩）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５９．７８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２１５．３３ｕＬ、１５当量）を添加した。混合物を１００℃で１０時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−［３−［４−［２−［［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−８−フルオロ−７−（３−ヒドロキシ−１−ナフチル）キナゾリン−２−イル］−［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−プロピル］アミノ］エトキシ］ブトキシ］イソオキサゾール−５−イル］−３−メチル−ブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチルチアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（２９．１ｍｇ、２４．０９ｕｍｏｌ、収率２９％、純度９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：１１６９．５［Ｍ＋２３］＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ０．５７−０．６５（ｍ、１Ｈ）、０．７６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．８５−０．９２（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４−１．７９（ｍ、４Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．４７（ｍ、３Ｈ）、２．７６−２．９３（ｍ、５Ｈ）、２．９９−３．１６（ｍ、３Ｈ）、３．４２−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．８１（ｍ、１２Ｈ、） ３．８４−４．１５（ｍ、６Ｈ）、４．３４−４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５４−４．６９（ｍ、２Ｈ）、５．８４−５．９８（ｍ、１Ｈ）、６．９７−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．４１−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．７９−８．８９（ｍ、１Ｈ）。
タンパク質レベルの制御
この説明は、細胞でタンパク質レベルを制御するための方法も提供する。これは、本明細書に記載される化合物の使用に基づくものであり、本明細書に記載される化合物は、インビボでの標的タンパク質の分解が、生物系中のタンパク質の量の制御をもたらすように、好ましくは特定の治療上の利益につながるように、特定の標的タンパク質と相互作用することが知られている。
以下の例は、本開示を説明するのを補助するために使用されるが、いかなる方法においても本開示を限定するものと見なされるべきではない。
本開示の特定の実施形態
本開示は、以下の特定の実施形態を包含する。これらの以下の実施形態は、指定されるように、その後に続く実施形態で列挙される特徴の全てを含んでいてもよい。適用可能である場合、以下の実施形態はまた、包括的に、または代替的に、任意のその後に続く実施形態で列挙される特徴を含んでいてもよい（例えば、第８の実施形態は、列挙されるように、第１の実施形態で列挙される特徴、および／または第２〜第７の実施形態のいずれかの特徴を含んでいてもよい）。
特定の実施形態では、本説明は、その塩、プロドラッグ、多形、類似体、誘導体および重水素化形態を含む、以下の例示的なＫＲａｓ二官能性分子（表４および５の例示的な化合物１〜１０、ならびに表６、８、１０および１２の例示的な化合物１１〜２４９、２５４〜４５４および４５８〜５７３）を提供する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本開示の二官能性化合物は、表１からのＰＴＭ（例えば、ＰＴＭ−１、ＰＴＭ−２、ＰＴＭ−３、ＰＴＭ−４、ＰＴＭ−５、またはＰＴＭ−６）、表２からのリンカー（例えば、Ｌ−１、Ｌ−２、Ｌ−３、Ｌ−４、Ｌ−５、またはＬ−６）、および表３からのＵＬＭ（例えば、ＵＬＭ−１、ＵＬＭ−２、ＵＬＭ−３、ＵＬＭ−４、またはＵＬＭ−５）を含み、これらの塩、プロドラッグ、多形、類似体、誘導体、および重水素化形態を含む。
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
本明細書に記載される特定の例示的な実施形態では、表１からのＰＴＭ（例えば、ＰＴ
Ｍ−１、ＰＴＭ−２、ＰＴＭ−３、ＰＴＭ−４、ＰＴＭ−５、またはＰＴＭ−６）および表３からのＵＬＭ（例えば、ＵＬＭ−１、ＵＬＭ−２、ＵＬＭ−３、ＵＬＭ−４、またはＵＬＭ−５）に連結する表２から選択されるリンカー（例えば、Ｌ−１、Ｌ−２、Ｌ−３、Ｌ−４、Ｌ−５、またはＬ−６）を有する化合物が提供される。例えば、表１のＰＴＭ、表２のリンカー、および表３のＵＬＭは、任意の所望の組み合わせ、例えば、ＰＴＭ−１／Ｌ−１／ＵＬＭ−１またはＰＴＭ−２／Ｌ−１／ＵＬＭ−１などで組み合わされてもよく、それによって、本開示の例示的な化合物を形成する。
本開示の態様は、以下の化学構造を有し、
ＵＬＭ−Ｌ−ＰＴＭ
ＵＬＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する低分子Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＰＴＭが、Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫タンパク質（ＫＲａｓ）標的化部分を含む低分子であり、Ｌが、ＵＬＭとＰＴＭとを連結する結合または化学結合部分である、二官能性化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグを提供する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、Ｅ３ユビキチンリガーゼを標的とする前記Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分が、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＬＭ）、セレブロン（ＣＬＭ）、マウス二重微小ホモログ２（ＭＬＭ）およびＩＡＰ（ＩＬＭ）からなる群から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2021521112
によって表され、式中、
Figure 2021521112
は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
ＸＰＴＭが、ＣまたはＮであり、
ＷＰＴＭが、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、および任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７ヘテロアリール）からなる群から選択され、
ＲＰＴＭ１Ａは、ＮＲＰＴＭ９ＲＰＴＭ１０、ＯＲＰＴＭ９ＲＰＴＭ１０、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたＯ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、任意に置換されたＯ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＯ−（Ｃ３−Ｃ６ヘテロアルキル）、任意に置換されたＯ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６ヘテロアルキル、任意に置換されたＯ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意に置換されたＯ−アリール（例えば、任意に置換されたＯ−（Ｃ５−Ｃ７アリール））、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７ヘテロアリール）、任意に置換されたＯ−ヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＯ−（Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール））、任意に置換された
Figure 2021521112
（例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
（例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
Figure 2021521112
（例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
Figure 2021521112
（例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
Figure 2021521112
（例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
Figure 2021521112
（例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
Figure 2021521112
（例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）であり、Ｎ＊は、前記リンカー（Ｌ）のヘテロシクロアルキルのＮ原子であり、
ＲＰＴＭ１Ｂは、ＮＲＰＴＭ９ＲＰＴＭ１０、ＯＲＰＴＭ９ＲＰＴＭ１０、Ｈ、任意に
置換されたアルキル、任意に置換されたＯ−アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたＯ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＯ−（Ｃ３−Ｃ６ヘテロアルキル）、任意に置換されたＯ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意に置換されたＯ−アリール（例えば、任意に置換されたＯ−（Ｃ５−Ｃ７アリール））、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７ヘテロアリール）、任意に置換されたＯ−ヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＯ（Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール））、任意に置換された
Figure 2021521112
（例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
、任意に置換された
Figure 2021521112
であり、
ＲＰＴＭ９およびＲＰＴＭ１０が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された脂肪族アミン、任意に置換された脂肪族アミドであり、
ＲＰＴＭ２が、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＲＰＴＭ２’、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキルであり、
ＲＰＴＭ２’が、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル、任意に置換されたアルケン、−Ｎ（ＲＰＴＭ８）２または−Ｃ（ＯＨ）２であり、
ＲＰＴＭ３が、アルキル、アルコキシ、フェニルまたはナフタレンであり、各々独立して、ＯＨ、Ｈ、ハロゲンで置換され、
ＲＰＴＭ４Ａが、ＯＨ、Ｈ、ハロゲンであり、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
ＲＰＴＭ４Ｂが、ＯＨ、Ｈ、ハロゲンであり、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
ＲＰＴＭ５が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたビアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたビヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ
６シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロヘテロアルキル、ハロゲン、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＯＨおよびアルコキシからなる群から選択され、
ＲＰＴＭ８が、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキル）であり、
ｔが、０、１、２、３、４、５、６であり、
Figure 2021521112
が、リンカー、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、ＶＬＭ、ＶＬＭ’、ＩＬＭ、ＩＬＭ’、ＭＬＭ、ＭＬＭ’、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つの接続部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
によって表され、式中、
ＸＰＴＭ１が、ＮＨまたはＯであり、
ＲＰＴＭ６が、アリール、ヘテロアリール、
Figure 2021521112
であり、式中、Ｎ＊は、前記リンカー（Ｌ）のヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）のＮ原子であり、
ＲＰＴＭ７が、Ｈ、アリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、
Figure 2021521112
であり、
ＲＰＴＭ９が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された脂肪族アミン、任意で置換された脂肪族アミド、任意に置換された
Figure 2021521112
（例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）であり、
Figure 2021521112
が、単結合または二重結合であってもよく、
Figure 2021521112
が、リンカー、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、ＶＬＭ、ＶＬＭ’、ＩＬＭ、ＩＬＭ’、ＭＬＭ、ＭＬＭ’、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つの接続部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＰＴＭは、以下の化学構造：
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
によって表される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭは、
Figure 2021521112
によって表される化学構造を有するフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）リガーゼ結合部分（ＶＬＭ）であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２が、各々独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ３、ＣＲＹ３ＲＹ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２の群から選択され、
ＲＹ３、ＲＹ４が、各々独立して、Ｈ、１つ以上のハロで任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、０〜３個のＲＰ基で任意に置換されたＣ１−６アルコキシルの群から選択され、
ＲＰが、各々独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ＝Ｏの群から選択される、０、１、２、または３個の基であり、
Ｗ３が、任意に置換されたＴ、任意に置換された−Ｔ−Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）Ｘ３、任意に置換された−Ｔ−Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）、任意に置換された−Ｔ−アリール、任意に置換された−Ｔ−ヘテロアリール、任意に置換された−Ｔ−ヘテロシクリル、任意に置換された−Ｔ−ビエテロシクリル、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−アリール、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロアリールまたは任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロシクリルの群から選択され、
Ｘ３は、Ｃ＝Ｏ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂであり、
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂの各々が、独立して、Ｈ、１つ以上のハロまたは−ＯＨ基で任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＲＹ３Ｃ＝Ｏ、ＲＹ３Ｃ＝Ｓ、ＲＹ３ＳＯ、ＲＹ３ＳＯ２、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｓ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯおよびＮ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ２からなる群から選択され、
Ｔが、任意に置換されたアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−基の群から選択され、式中、メチレン基の各々が、ハロゲン、メチル、任意に置換されたアルコキシ、１つ以上のハロゲンで任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１ａ、またはＮＲ１Ｒ１ａの群から選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１とＲ１ａが接続して、任意に置換されたヘテロ環、または−ＯＨ基または任意に置換されたアミノ酸側鎖を形成し、
ｎが、０〜６であり、
Ｗ４が、
Figure 2021521112
であり、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂが、各々独立して、Ｈ、ハロアルキル、または任意に置換されたアルキルの群から選択され、
Ｗ５が、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５〜１０員環ヘテロアリール（例えば、１つ以上［例えば、１、２、３、４または５個の］ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシで任意に置換される）の群から選択され、
Ｒ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリー
ル、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロヘテロアルキルの群から選択され、
式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の接続部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭは、
Figure 2021521112
によって表される化学構造を有するフォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）リガーゼ結合部分（ＶＬＭ）であり、式中、
Ｗ３が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または
Figure 2021521112
の群から選択され、
Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、もしくはハロアルキルであるか、またはＲ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子が、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
Ｒ１１が、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、
Figure 2021521112
の群から選択され、
Ｒ１２が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルの群から選択され、
Ｒ１３が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意に置換されたアラルキルの群から選択され、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂが、各々独立して、Ｈ、ハロアルキル、または任意に置換されたアルキルの群から選択され、
Ｗ５が、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５〜１０員環ヘテロアリール（例えば、１つ以上［例えば、１、２、３、４または５個の］ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシで任意に置換される）の群から選択され、
Ｒ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロヘテロアルキルの群から選択され、
各Ｒ１６が、独立して、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシの群から選択され、
ｏが、０、１、２、３または４であり、
Ｒ１８が、独立して、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から選択され、
ｐが、０、１、２、３または４であり、式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の接続部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭは、
Figure 2021521112
の群から選択される化学構造を有し、式中、
Ｒ１が、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
Ｒ１４ａが、Ｈ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｘが、Ｃ、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ３が、存在しないか、または任意に置換された５員環もしくは６員環のヘテロアリールであり、
式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の接続部位を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭは、以下の化学構造：
Figure 2021521112
の群を含み、式中、
ＵＬＭ−ｇのＲ１’は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＯＨ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＳＨ、任意に置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、エポキシド部分ＷＣＯＣＷを含有し、各Ｗが独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基である、任意に置換された（ＣＨ２）ｎ−ＷＣＯＣＷ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、任意に置換された−（ＯＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、任意に置換された−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、任意に置換された−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、任意に置換された−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＯＣＨ２ＣＨ２
）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、任意に置換された−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、任意に置換された−ＳＯ２ＲＳ、任意に置換されたＳ（Ｏ）ＲＳ、ＮＯ２、ＣＮ、またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦまたはＣｌ）であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ１およびＲ２が、各々独立して、Ｈ、または１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基（好ましくは、フッ素）で任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇのＲＳが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、任意に置換されたアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロ環基、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ１Ｒ２基であり、
ＵＬＭ−ｇのＸおよびＸ’が、各々独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり（好ましくは、ＸおよびＸ’が、両方ともＣ＝Ｏであり）、
ＵＬＭ−ｇのＲ２’は、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗアルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗＮＲ１ＮＲ２Ｎ基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ１（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−アリール−ヘテロアリール、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、または任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ１（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、任意に置換された−ＸＲ２’−アルキル基、任意に置換された−ＸＲ２’−アリール基、任意に置換された−ＸＲ２’−ヘテロアリール基、任意に置換された−ＸＲ２’−ヘテロ環基、任意に置換されたものであり、
ＵＬＭ−ｇのＲ３’は、任意に置換されたアルキル、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリールまたは任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−アリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−ヘ
テロアリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−ヘテロ環基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−アリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−ヘテロアリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−ヘテロ環基、任意に置換された−ＸＲ３’−アルキル基、任意に置換された−ＸＲ３’−アリール基、任意に置換された−ＸＲ３’−ヘテロアリール基、任意に置換された−ＸＲ３’−ヘテロ環基、任意に置換されたものであり、
ＵＬＭ−ｇのＲ１ＮおよびＲ２Ｎが、各々独立して、Ｈ、１個もしくは２個のヒドロキシル基および最大３個のハロゲン基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環基であり、
ＵＬＭ−ｇのＶが、Ｏ、ＳまたはＮＲ１であり、
ＵＬＭ−ｇのＲ１が、上述のものと同じであり、
ＵＬＭ−ｇのＲ１およびＲ１’が、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇのＸＲ２’およびＸＲ３’が、各々独立して、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｘｖ）＝ＣＨ（Ｘｖ）−（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ≡ＣＨ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、式中、Ｘｖが、Ｈ、ハロ、または任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｍが、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｍ’が、独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｎ’が、独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｕが、独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｖが、独立して、０または１であり、
ＵＬＭ−ｇの各ｗが、独立して、０または１であり、
ＰＴＭがＵＬＭ’でない場合、ＵＬＭ−ｇのＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、ＸおよびＸ’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾され、リンカー基を介して前記ＰＴＭ基に共有結合するか、またはＰＴＭがＵＬＭ’である場合、ＵＬＭおよびＵＬＭ’の各々のＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、ＸおよびＸ’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾され、直接的に、またはリンカー基を介して互いに共有結合する、請求項１〜５のいずれかに記載の二官能性化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、それらの類似体、それらの等配電子体、またはそれらの誘導体からなる群から選択されるセレブロンＥ３リガーゼ結合部分（ＣＬＭ）である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭは、
Figure 2021521112
によって表される化学構造を有し、式中、
Ｗが、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮ−アルキルからなる群から選択され、
各Ｘが、独立して、Ｏ、ＳおよびＨ２からなる群から選択され、
Ｙが、ＣＨ２、−Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘタアリール、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、ＯおよびＳからなる群から選択され、
Ｚは、Ｏ、ＳおよびＨ２からなる群から選択され、
ＧおよびＧ’が、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、Ｒ’で任意に置換されたＣＨ２−ヘテロシクリル、およびＲ’で任意に置換されたベンジルからなる群から選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、Ｒ’、ＮまたはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換された炭素Ｃを表し、
Ａが、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ＣｌおよびＦの群から選択され、
Ｒは、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”−、（−ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、−アリール、−ヘタアリール、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−
ＣＮ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’）Ｒ”、−ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、−ＣＣＲ’、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ−Ｒ’）Ｒ”、−ＳＦ５および−ＯＣＦ３を含み、
Ｒ’およびＲ”が、独立して、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ヘテロシクリルからなる群から選択され、それらの各々が、任意に置換され、
Figure 2021521112
は、立体特異性（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異性であってもよい結合を表し、
Ｒｎは、１〜４個の独立して選択された官能基または原子、例えば、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−アルキル−アリール（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル−アリール）、アリール（例えば、Ｃ５−Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシを含み、
ｎ’が、１〜１０の整数であり、
式中、
ｎが１である場合、Ｒｎは、前記リンカー基（Ｌ）に共有結合するように修飾され、
ｎが２、３または４である場合、１つのＲｎが、前記リンカー基（Ｌ）に共有結合するように修飾され、任意の他のＲｎが、任意に修飾され、ＰＴＭ、ＣＬＭ、前記ＣＬＭと同じ化学構造を有する第２のＣＬＭ、ＣＬＭ’、第２のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせに共有結合する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＣＬＭは、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
によって表される化学構造を有し、式中、
Ｗが、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択され、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、各々独立して、Ｒ’、ＮまたはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換された炭素ＣまたはＮであり、
Ｒ１が、存在しないか、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ＝Ｏから選択され、
Ｒ２が、存在しないか、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の群から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルコキシル）から選択され、
Ｒ４が、Ｈ、アルキル、置換アルキルから選択され、
Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３であり、
Ｘが、Ｃ、ＣＨ、Ｃ＝ＯまたはＮであり、
Ｘ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＨ２であり、
Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、アミン、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１−Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシル）、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、任意に置換されたフェニルから選択され、
ｎが、０〜４であり、
Figure 2021521112
が、単結合または二重結合であり、
前記ＣＬＭが、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、またはこれらの組み合わせに共有結合する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭが、置換イミダゾリン、置換スピロインドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノンおよび置換イソキノリノンからなる群から選択される化学部分を有する（ＭＤＭ２）結合部分（ＭＬＭ）である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＭＬＭは、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
から選択され、式中、
式Ａ−１−１からＡ−１−４（すなわち、Ａ−１−１、Ａ−１−２、Ａ−１−３およびＡ−１−４）のＲ１’およびＲ２’が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチレン、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＯ２からなる群から選択され、
Ｒ３’が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ
ＣＨ３および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
式Ａ−１−１からＡ−１−４のＲ４’が、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−シクロプロピル、−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリジニルおよび４−モルホリニルからなる群から選択され、
式Ａ−１−１からＡ−１−４のＲ５’が、ハロゲン、−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、１−ピロリジニル、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＮＨＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され、
式Ａ−１−１からＡ−１−４のＲ６’が、Ｈ、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
から選択され、式中、前記リンカーが、Ｒ６’の「＊」またはＲ４’の末端原子に結合し、
式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ７’が、１つ以上の（例えば、１、２、３、４個の）ハロゲンであり、
式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ８’は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＨ、他のＣ１−６アルキル、他のＣ１−６アルケニルおよびＣ１−６アルキニル、一置換、二置換または三置換のものからなる群から選択される１つ以上の基（例えば、１、２、３、または４個の基）であり、
式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ９’が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニルおよび置換シクロアルケニルからなる群から選択され、
式Ａ−４−１からＡ−４−６のＺが、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３およびハロゲンからなる群から選択され、
式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ１０’およびＲ１１’が、各々独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ”、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−
ＣＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、アリール−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨおよびヘテロアリール−アルキル−ＣＯ−アルキル−ＮＲ’Ｒ”ｍ（前記アルキルは、ＯＲ’で置換されていてもよい）、ならびにヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（前記ヘテロ環は、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯＯＲ’およびＣＯＲ’で任意に置換されていてもよい）からなる群から選択され、式中、Ｒ’およびＲ”は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、オキソ、カルボキシ、シクロアルキルおよびヘテロアリールで置換されたアルキルから選択され、
ｍ、ｎおよびｐが、独立して、０〜６であり、
式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ１２’は、−Ｏ−（アルキル）、−Ｏ−（アルキル）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）−アルキル−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）−（アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（環状アミン）および−Ｏ−アリール−（アルキル）、−Ｏ−アリール−（アルコキシ）からなる群から選択され、
式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ１”が、Ｈ、アルキル、アリール置換アルキル、アロキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキルおよびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群から選択され、
Figure 2021521112
が、Ｌに対する接続を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＭＬＭは、以下から選択される。
Figure 2021521112
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭは、アミノ酸アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、プロリン（Ｐ）およびイソロイシン（Ｉ）またはそれらの非天然模倣物を含むＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＩＬＭ）である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＵＬＭは、ＡＶＰＩテトラペプチドフラグメントまたはその誘導体を含むＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＩＬＭ）である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＩＬＭは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）：
Figure 2021521112
によって表される化学構造からなる群から選択され、式中、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ１が、Ｈまたはアルキルから選択され、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ２が、Ｈまたはアルキルから選択され、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ３が、Ｈ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、またはより好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ５およびＲ６が一緒になってピロリジン環またはピペリジン環を形成し、さらに任意に１〜２個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環に縮合し、それらの各々を、別のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環にさらに縮合してもよく、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ３およびＲ５が一緒になって、任意に１〜２個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環にさらに縮合する５〜８員環を形成してもよく、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ７が、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ヘテロアリール−Ｒ４、ヘテロアリール−ナフタレン、ヘテロアリールアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ４から選択され、各々１つが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、（ヘテロ）シクロアルキル、アリール、（ヘテロ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４から選択され
る１〜３個の置換基でさらに任意に置換され、
Ｒ４が、上述の１〜３個の置換基でさらに任意に置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールまたは二環アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール（例えば、二環ヘテロアリール）、ヘテロアリールアルキルから選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、ＩＬＭは、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
からなる群から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、式：
−（ＡＬ）ｑ−
によって表される化学構造単位を含み、
式中、
−（ＡＬ）ｑ−が、ＵＬＭ、ＰＴＭのうちの少なくとも１つ、または両方に接続した基であり、
ｑが、１以上の整数であり、
各ＡＬは、独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３−１１ヘテロシクリル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたアリール、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣヘテロアリールからなる群から選択され、式中、ＲＬ１またはＲＬ２が、各々独立して、他の基に任意に連結して、０〜４個のＲＬ５基で任意に置換された、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、ＳＣ１−８アルキル、ＮＨＣ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１１ヘテロシクリル、ＯＣ１−８シクロアルキル、ＳＣ１−８シクロアルキル、ＮＨＣ１−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１−
８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１−８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＣ１−８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、任意に置換されたＣ１〜Ｃ５０アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９またはＣ５０アルキル）を含み、各炭素が、（１）適切な数の水素、置換、または価数を完全にするためにその両方を有するＮ、Ｓ、ＰまたはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子、（２）任意に置換されたシクロアルキルまたは二環シクロアルキル、（３）任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたは二環ヘテロシクロアルキル、（４）任意に置換されたアリール、二環アリール、または（５）任意に置換されたヘテロアリールまたは二環ヘテロアリールで任意に置換されており、但し、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合が存在しない（例えば、ヘテロ原子が共有結合しておらず、または隣接して位置していない）。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＣＨ２−、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＣＨ２−、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−、
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−Ｏ（ＣＨ２）ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＣＨ２−、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
からなる群から選択される一般構造によって表される基を含み、式中、各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒが、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり、但し、数がゼロの場合、Ｎ−Ｏ結合またはＯ−Ｏ結合は存在せず、Ｒが、Ｈ、メチルおよびエチルの群から選択され、Ｘが、ＨおよびＦ、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
の群から選択される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
からなる群から選択され、式中、各ｍおよびｎは、独立して、０、１、２、３、４、５または６から選択される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
Figure 2021521112
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からなる群から選択され、式中、各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、
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から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、１〜１０個のエチレングリコール単位を含むアリールまたはフェニルで任意に置換されたポリエチレンオキシ基である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下の化学構造：
Figure 2021521112
を含み、
式中、
ＷＬ１およびＷＬ２は、各々独立して、存在しないか、ＲＱで任意に置換された、０〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員環系を形成し、
ＹＬ１が、各々独立して、結合、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、および任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、または任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
ｎが、０〜１０であり、
Figure 2021521112
が、前記ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への接続点を示す。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）は、以下の化学構造：
Figure 2021521112
を含み、
式中、
ＷＬ１およびＷＬ２は、各々独立して、存在しないか、アリール、ヘテロアリール、環状、ヘテロ環、Ｃ１−６アルキルおよび任意に１個以上のＣ原子がＯまたはＮと置き換わっているもの、Ｃ１−６アルケンおよび任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、Ｃ１−６アルキンおよび任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロ環であり、各々がＲＱで任意に置換されており、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＯＣ１−３アルキル（例えば、１個以上の−Ｆによって任意に置換される）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員環系を形成し、
ＹＬ１が、各々独立して、結合、ＮＲＹＬ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹＬ２、ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員環の脂環式環または芳香族環であり、
ＱＬが、任意に架橋され、任意に０〜６個のＲＱで置換された、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員環の脂環式環または芳香環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル（例えば、１個以上のハロまたはＣ１−６アルコキシルによって任意に置換されたもの）であるか、または２個のＲＱ基が、それらが
結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員環系を形成し、
ＲＹＬ１、ＲＹＬ２が、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル（例えば、１個以上のハロまたはＣ１−６アルコキシルによって任意に置換されたもの）であるか、またはＲ１、Ｒ２が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
ｎが、０〜１０であり、
Figure 2021521112
が、前記ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への接続点を示す。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、
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からなる群から選択される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、
（ａ）ＰＴＭが、表４、６、８、１０および１２の化合物、または表１のＰＴＭから選択されるか、
（ｂ）ＵＬＭが、表４、６、８、１０および１２の化合物、または表３のＵＬＭから選択されるか、
（ｃ）リンカー（Ｌ）の単位ＡＬが、
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およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、または
（ｄ）これらの組み合わせ、のうちの少なくとも１つであり、
式中、
ヘテロシクロアルキルの＊Ｎが、ＰＴＭと共有され、
各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０から選択される。
本明細書に記載の任意の態様または実施形態では、リンカー（Ｌ）またはＬの単位ＡＬは、
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の群から選択され、式中、ヘテロシクロアルキルのＮ＊が、ＰＴＭと共有される。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、
ＰＴＭが、ＰＴＭ−１、ＰＴＭ−２、ＰＴＭ−３、ＰＴＭ−４、ＰＴＭ−５、またはＰＴＭ−６から選択され、
リンカーが、Ｌ−１、Ｌ−２、Ｌ−３、Ｌ−４、Ｌ−５、またはＬ−６から選択され、
ＵＬＭ−１、ＵＬＭ−２、ＵＬＭ−３、ＵＬＭ−４、またはＵＬＭ−５から選択されるか、または
これらの組み合わせ、のうちの少なくとも１つである。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本化合物は、例示的な化合物１〜１０からなる群から選択される。
本開示の別の態様は、有効量の本開示の二官能性化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物を提供する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、本組成物は、さらなる生体活性薬剤または本開示の別の二官能性化合物のうちの少なくとも１つをさらに含む。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、さらなる生体活性薬剤は、抗癌剤（例えば、表皮成長因子受容体阻害剤）である。
本開示のさらなる態様は、対象における疾患または障害を治療するための、薬学的に許容される担体と、有効量の本開示の少なくとも１つの化合物と、を含む組成物であって、方法が、この組成物を、疾患または障害を治療することが必要な対象に投与することを含み、この化合物が、上述の疾患または障害の少なくとも１つの症状を治療または改善するのに有効である、組成物を提供する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、疾患または障害は、ＫＲａｓの蓄積、凝集、過剰活性化、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つに関連する。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、疾患または障害は、ＫＲａｓの蓄積、凝集および／または過剰活性化に関連する癌である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、疾患または障害は、膵臓癌、結
腸癌、大腸癌、肺癌、非小細胞肺癌、胆道悪性腫瘍、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、骨髄性白血病および乳癌である。
本明細書に記載される任意の態様または実施形態では、疾患または障害は、膵臓癌、結腸癌、肺癌、非小細胞肺癌である。
アッセイおよび分解データ
細胞株、抗体および試薬ＮＣＩ−Ｈ２０３０（ＣＲＬ−５９１４）およびＳＷ１５７３（ＣＲＬ−２１７０）細胞は、ＡＴＣＣから購入した。両細胞株は、ＫＲａｓにおけるＧ１２Ｃ変異に対してホモ接合性である。ＮＣＩ−Ｈ２０３０細胞を、１％ペニシリン−ストレプトマイシンおよび１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。ＳＷ１５７３細胞を、１％のペニシリンストレプトマイシンおよび１０％のＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中で培養した。ＫＲａｓ検出抗体（カタログ番号ＬＳ−Ｃ１７５６６５）は、ＬｉｆｅＳｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入され、１：２０００の希釈率で使用された。ＧＡＰＤＨを、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（カタログ番号５１７４）から購入した抗体を用いて検出し、１：３０００に希釈した。二次抗マウスおよび抗ウサギ検出抗体を、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入した（それぞれカタログ番号７０７６および７０７４）。
表５のデータの化合物処理およびウェスタンブロッティング。１２ウェルプレート中のＨ２０３０細胞を、２４時間かけて血清飢餓状態にし、次いで、０．３ｕＭ、１ｕＭおよび３ｕＭの指定の二官能性化合物で２４時間処理した。細胞を、プロテアーゼ阻害剤を追加したＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｅｌｌ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｆｅｒ（カタログ番号９８０３）に溶解させ、タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離した。ＫＲａｓをＬＳＢｉｏ抗体（カタログ番号ＬＳ−Ｃ１７５６６５）を用いたイムノブロッティングによって検出した。
表１４のデータの化合物処理およびウェスタンブロッティング。ＮＣＩ−Ｈ２０３０細胞またはＳＷ１５７３細胞のいずれかを１２ウェルプレートに播種し、５％ＣＯ２を含有するインキュベータ内で３７℃で一晩接着させた。翌日、飢餓を誘発するために、培地を、ＦＢＳを含まない適切な培地と交換した。培地交換後、細胞をさらに２４時間、インキュベーターに戻した。その後、化合物を０．１％ＤＭＳＯ中で適切な最終濃度（０．３μＭ、１μＭ、および３μＭ）になるように添加した。細胞を、ＶＨＬ系化合物を用いて２４時間処理し、全ての他の化合物で７２時間処理した。処理後、細胞を、ホスファターゼホスファターゼ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号１８６１２７７）およびプロテアーゼ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号）阻害剤カクテルを含むＲＩＰＡバッファ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号８９９００）に溶解させた。溶解物を１３，０００ｒｐｍで１５分間洗浄し、上清を、Ｐｉｅｒｃｅ ＢＣＡアッセイシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒカタログ番号２３２２５）を用い、全タンパク質濃度についてアッセイした。各サンプルについて、１０μｇの全タンパク質を１２％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル上で解像し、次いで、ニトロセルロース膜に転写した。ＴＢＳＴ（０．１％のＴｗｅｅｎ−２０を含むＴｒｉｓ緩衝生理食塩水）中の３％ＢＳＡを室温で１時間ブロックした後、膜を一次抗体（ＬＳ ＢｉｏカタログＬＳ−Ｃ１７５６６５）を用い、４℃で一晩かけてプローブした。二次抗体とのインキュベーションの後、次の日に、膜を、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（商標）Ｗｅｓｔ Ｆｅｍｔｏ基質（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒカタログ３４０９５）を用いて視覚化した。各レーンにおけるＫＲａｓシグナルをＧＡＰＤＨに対して正規化し、分解率を目視検査によって２５％未満であると概算し（表１３のＣ）、またはＢＩＯ−ＲＡＤ Ｉｍａｇｅ Ｌａｂ ５．２．１を使用してＤＭＳＯ対照レーンと比較して定量し、全てのデータをＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭ６．０７を使用して
プロットした。
ＤＣ５０は、半最大分解濃度、すなわち、５０％分解が観察される濃度である。ＤＭａｘは、達成される最大分解有効性、すなわち、観察される最大分解の分解データである。
図２Ａおよび２Ｂは、二官能性化合物単独または二官能性化合物とＥ３ユビキチンリガーゼ阻害剤のいずれかで細胞を処理し、次いでゲル上でＫＲａｓタンパク質を検出した結果を示す。ゲル上のＫＲａｓ検出の移動度のシフトは、二官能性化合物がＫＲａｓを共有結合的に修飾することを示す。上側のバンドはＫＲａｓおよび二官能性化合物であり、下側のバンドはＫＲａｓ単独である。図２Ａは、強力な分解剤である例示的な化合物３９９の代表的なウェスタンブロットである。図２Ｂは、活性の低い分解剤である例示的な化合物４３２の代表的なウェスタンブロットである。両化合物は、ゲルシフトによってわかるように、ＫＲａｓＧ１２Ｃを共有結合的に修飾する。
表４、６、８、１０および１２の二官能性化合物は、上述の条件下で試験した場合、標的タンパク質分解を示した。例えば、表４の二官能性化合物はそれぞれ、表５に示されるように、５００ｎＭ〜１ｕＭの範囲内のＤＣ５０と、Ｄｍａｘを有していた。さらなる例として、表６、８、１０および１２の二官能性化合物は、表１４に示されるように、ＫＲａを分解した。表において、「ｎｄ」は、特定のパラメータ、特徴などが、その特定の化合物について決定されなかったことを示す。
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ＫＲＡ動員部分およびＥ３リガーゼ動員部分（例えば、ＣＬＭ、ＶＬＭ、ＩＬＭまたはＭＬＭ）を含有する新規の二官能性分子が、ＰＲＯＴＡＣ技術を通じて記載されている。本開示の二官能性分子は、ＫＲａを積極的に分解し、堅牢な細胞増殖抑制およびアポトーシス誘導を引き起こす。ＰＲＯＴＡＣが媒介するタンパク質分解は、従来の手法によってＫＲａなどの「創薬困難な」病理学的タンパク質を標的化する上で有望な戦略を提供する。
本出願全体で引用される全ての参考文献、特許、係属中の特許出願および公開された特許の内容が、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
当業者であれば、本明細書に記載される本開示の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または通常を超えない実験のみを使用して、確認することができるだろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。本明細書に記載される詳細な実施例および実施形態は、例示目的のみのために例として与えられ、本開示を限定するものとは決してみなされないことが理解される。これらに照らした様々な修正または変更が、当業者に示唆され、本出願の趣旨および権限の範囲内に含まれ、
添付の特許請求の範囲内と考えられる。例えば、成分の相対量は、所望の効果を最適化するために変化させてもよく、さらなる成分を添加してもよく、および／または同様の成分を記載される成分のうちの１つ以上と置換してもよい。本開示のシステム、方法、およびプロセスに関連する追加の有利な特徴および機能性は、添付の特許請求の範囲から明らかになるだろう。さらに、当業者であれば、本明細書に記載される本開示の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または通常を超えない実験のみを使用して、確認することができるだろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。



参考文献：
Ｃｏｌｌｉｎｓ ＭＡ ａｎｄ Ｐａｓｃａ ｄｉ Ｍａｇｌｉａｎｏ Ｍ，Ｋｒａｓ
ａｓ ａ ｋｅｙ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１４ Ｊａｎ ２１；４：４０７．
Ｗｏｏｄ Ｋ，Ｈｅｎｓｉｎｇ Ｔ，Ｍａｌｉｋ Ｒ，Ｓａｌｇｉａ Ｒ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｖａｌｕｅ ｉｎ ＫＲＡＳ ｉｎ Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ−Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ．ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ．２０１６ Ｊｕｎ １；２（６）：８０５−１２．
Ｋｎｉｃｋｅｌｂｅｉｎ Ｋ，Ｚｈａｎｇ Ｌ．Ｍｕｔａｎｔ ＫＲＡＳ ａｓ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｉｓ．２０１５ Ｍａｒ；２（１）：４−１２．
Ｐｒｉｏｒ ＩＡ１，Ｌｅｗｉｓ ＰＤ，Ｍａｔｔｏｓ Ｃ．Ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｒａｓ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１２ Ｍａｙ １５；７２（１０）：２４５７−６７．
Ｏｓｔｒｅｍ ＪＭ，Ｓｈｏｋａｔ ＫＭ．Ｄｉｒｅｃｔ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＫＲＡＳ：ｆｒｏｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｔｏ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ−ｂａｓｅｄ ｄｅｓｉｇｎ．Ｎａｔ Ｒｅｖ
Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１６ Ｎｏｖ；１５（１１）：７７１−７８５．
Ｍａ Ｙ，Ｇｕ Ｙ，Ｚｈａｎｇ Ｑ，Ｈａｎ Ｙ，Ｙｕ Ｓ，Ｌｕ Ｚ，Ｃｈｅｎ Ｊ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＫＲＡＳ ｂｙ ａｎ ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３ Ｍａｒ；１２（３）：２８６−９４．
Ｒｏｓｓ ＳＪ，Ｒｅｖｅｎｋｏ ＡＳ，Ｈａｎｓｏｎ ＬＬ，Ｅｌｌｓｔｏｎ Ｒ，Ｓｔａｎｉｓｚｅｗｓｋａ Ａ，Ｗｈａｌｌｅｙ Ｎ，Ｐａｎｄｅｙ ＳＫ，Ｒｅｖｉｌｌ Ｍ，Ｒｏｏｎｅｙ Ｃ，Ｂｕｃｋｅｔｔ ＬＫ，Ｋｌｅｉｎ ＳＫ，Ｈｕｄｓｏｎ Ｋ，Ｍｏｎｉａ ＢＰ，Ｚｉｎｄａ Ｍ，Ｂｌａｋｅｙ ＤＣ，Ｌｙｎｅ ＰＤ，Ｍａｃｌｅｏｄ ＡＲ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＫＲＡＳ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈ ＡＺＤ４７８５，ａ ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＫＲＡＳ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１７ Ｊｕｎ １４；９（３９４）．
Ｙｕａｎ ＴＬ，Ｆｅｌｌｍａｎｎ Ｃ，Ｌｅｅ ＣＳ，Ｒｉｔｃｈｉｅ ＣＤ，Ｔｈａｐａｒ Ｖ，Ｌｅｅ ＬＣ，Ｈｓｕ ＤＪ，Ｇｒａｃｅ Ｄ，Ｃａｒｖｅｒ ＪＯ，Ｚｕｂｅｒ Ｊ，Ｌｕｏ Ｊ，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ Ｆ，Ｌｏｗｅ ＳＷ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｉＲＮＡ ｐａｙｌｏａｄｓ ｔｏ ｔａｒｇｅｔ ＫＲＡＳ−ｍｕ
ｔａｎｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１４ Ｏｃｔ；４（１０）：１１８２−１１９７．

Claims (37)

  1. 以下の化学構造を有する二官能性化合物であって、
    ＵＬＭ−Ｌ−ＰＴＭ
    式中、
    ＵＬＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する低分子Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、
    ＰＴＭが、Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫タンパク質（ＫＲａｓ）標的化部分を含む低分子であり、
    Ｌが、前記ＵＬＭと前記ＰＴＭとを連結する結合または化学結合部分である、二官能性化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、多形、もしくはプロドラッグ。
  2. Ｅ３ユビキチンリガーゼを標的とする前記Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分が、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＬＭ）、セレブロン（ＣＬＭ）、マウス二重微小ホモログ２（ＭＬＭ）およびＩＡＰ（ＩＬＭ）からなる群から選択される、請求項１に記載の二官能性化合物。
  3. ＰＴＭが、
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    によって表され、式中、
    Figure 2021521112
    は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
    ＸＰＴＭが、ＣまたはＮであり、
    ＷＰＴＭが、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、および任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７ヘテロアリール）からなる群から選択され、
    ＲＰＴＭ１Ａは、ＮＲＰＴＭ９ＲＰＴＭ１０、ＯＲＰＴＭ９ＲＰＴＭ１０、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたＯ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、任意に置換されたＯ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＯ−（Ｃ３−Ｃ６ヘテロアルキル）、任意に置換されたＯ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６ヘテロアルキル、任意に置換されたＯ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意に置換されたＯ−アリール（例えば、任意に置換されたＯ−（Ｃ５−Ｃ７アリール））、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７ヘテロアリール）、任意に置換されたＯ−ヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＯ−（Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール））、任意に置換された
    Figure 2021521112
    （例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
    Figure 2021521112
    、任意に置換された
    Figure 2021521112
    、任意に置換された
    Figure 2021521112
    、任意に置換された
    Figure 2021521112
    、任意に置換された
    Figure 2021521112
    、任意に置換された
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    、任意に置換された
    Figure 2021521112
    、任意に置換された
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    、任意に置換された
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    、任意に置換された
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    、任意に置換された
    Figure 2021521112
    、任意に置換された
    Figure 2021521112
    （例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
    Figure 2021521112
    （例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
    Figure 2021521112
    （例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
    Figure 2021521112
    （例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
    Figure 2021521112
    （例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
    Figure 2021521112
    （例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）であり、Ｎ＊は、前記リンカー（Ｌ）のヘテロシクロアルキルのＮ原子であり、
    ＲＰＴＭ１Ｂは、ＮＲＰＴＭ９ＲＰＴＭ１０、ＯＲＰＴＭ９ＲＰＴＭ１０、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたＯ−アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたＯ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＯ−（Ｃ３−Ｃ６ヘテロアルキル）、任意に置換されたＯ−Ｃ１−４アルキル−Ｃ３−６ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７アリール）、任意に置換されたＯ−アリール（例えば、任意に置換されたＯ−（Ｃ５−Ｃ７アリール））、任意に置換されたヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＣ５−Ｃ７ヘテロアリール）、任意に置換されたＯ−ヘテロアリール（例えば、任意に置換されたＯ（Ｃ５−Ｃ７ヘテロアリール））、任意に置換された
    Figure 2021521112
    （例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）、任意に置換された
    Figure 2021521112
    、任意に置換された
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    、任意に置換された
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    、任意に置換された
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    、任意に置換された
    Figure 2021521112
    、任意に置換された
    Figure 2021521112
    、任意に置換された
    Figure 2021521112
    、任意に置換された
    Figure 2021521112
    であり、
    ＲＰＴＭ９およびＲＰＴＭ１０が、各々独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された脂肪族アミン、任意に置換された脂肪族アミドであり、
    ＲＰＴＭ２が、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＲＰＴＭ２’、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキルであり、
    ＲＰＴＭ２’が、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル、任意に置換されたアルケン、−Ｎ（ＲＰＴＭ８）２または−Ｃ（ＯＨ）２であり、
    ＲＰＴＭ３が、アルキル、アルコキシ、フェニルまたはナフタレンであり、各々が独立して、ＯＨ、Ｈ、ハロゲンで置換され、
    ＲＰＴＭ４Ａが、ＯＨ、Ｈまたはハロゲンであり、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    ＲＰＴＭ４Ｂが、ＯＨ、Ｈ、−ＣＨ２ＣＮ、ハロゲン、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    ＲＰＴＭ５が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたビアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたビヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロヘテロアルキル、ハロゲン、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＯＨおよびアルコキシからなる群から選択され、
    ＲＰＴＭ８が、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキル）であり、
    ｔが、０、１、２、３、４、５、６であり、
    Figure 2021521112
    が、リンカー、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、ＶＬＭ、ＶＬＭ’、ＩＬＭ、ＩＬＭ’、ＭＬＭ、ＭＬＭ’、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つの接続部位を示す、請求項１または２に記載の二官能性化合物。
  4. 前記ＰＴＭが、
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    によって表され、式中、
    ＸＰＴＭ１が、ＮＨまたはＯであり、
    ＲＰＴＭ６が、アリール、ヘテロアリール、
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    であり、式中、Ｎ＊は、前記リンカー（Ｌ）のヘテロシクロアルキル（例えば、Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクロアルキル）のＮ原子であり、
    ＲＰＴＭ７が、Ｈ、アリール、Ｏ−アリール、ヘテロアリール、Ｏ−ヘテロアリール、
    Figure 2021521112
    であり、
    ＲＰＴＭ９が、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された脂肪族アミン、任意で置換された脂肪族アミド、任意に置換された
    Figure 2021521112
    （例えば、少なくとも１つのアルキルで任意に置換されたもの、例えば、＊炭素は、アルキルで任意に置換されてもよい）であり、
    Figure 2021521112
    が、単結合または二重結合であってもよく、
    Figure 2021521112
    が、リンカー、ＵＬＭ、ＵＬＭ’、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、ＶＬＭ、ＶＬＭ’、ＩＬＭ、ＩＬＭ’、ＭＬＭ、ＭＬＭ’、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つの接続部位
    を示す、請求項１〜３のいずれかに記載の二官能性化合物。
  5. 前記ＰＴＭが、以下の化学構造：
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    によって表される、請求項１〜４のいずれかに記載の二官能性化合物。
  6. ＵＬＭが、
    Figure 2021521112
    によって表される化学構造を有する、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）リガーゼ結合部分（ＶＬＭ）であり、式中、
    Ｘ１、Ｘ２が、各々独立して、結合、Ｏ、ＮＲＹ３、ＣＲＹ３ＲＹ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２の群から選択され、
    ＲＹ３、ＲＹ４が、各々独立して、Ｈ、１つ以上のハロで任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキル、０〜３個のＲＰ基で任意に置換されたＣ１−６アルコキシルの群から選択され、
    ＲＰが、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ＝Ｏの群から選択される、０、１、２、または３個の基であり、
    Ｗ３が、任意に置換されたＴ、任意に置換された−Ｔ−Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）Ｘ３、任意に置換された−Ｔ−Ｎ（Ｒ１ａＲ１ｂ）、任意に置換された−Ｔ−アリール、任意に置換された−Ｔ−ヘテロアリール、任意に置換されたＴ−ビヘテロアリール、任意に置換された−Ｔ−ヘテロシクリル、任意に置換された−Ｔ−ビエテロシクリル、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−アリール、任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロアリールまたは任意に置換された−ＮＲ１−Ｔ−ヘテロシクリルの群から選択され、
    Ｘ３は、Ｃ＝Ｏ、Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂであり、
    Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂの各々が、独立して、Ｈ、１つ以上のハロまたは−ＯＨ基で任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＲＹ３Ｃ＝Ｏ、ＲＹ３Ｃ＝Ｓ、ＲＹ３ＳＯ、ＲＹ３ＳＯ２、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｏ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）Ｃ＝Ｓ、Ｎ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯおよびＮ（ＲＹ３ＲＹ４）ＳＯ２からなる群から選択され、
    Ｔが、任意に置換されたアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−基の群から選択され、式中、メチレン基の各々が、ハロゲン、メチル、任意に置換されたアルコキシ、１つ以上のハロゲンで任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ１ａ、またはＮＲ１Ｒ１ａの群から選択される１つまたは２つの置換基で任意に置換されるか、またはＲ１とＲ１ａが接続して、任意に置換されたヘテロシクリル、または−ＯＨ基または任意に置換されたアミノ酸側鎖を形成し、
    ｎが、０〜６であり、
    Ｗ４が、
    Figure 2021521112
    であり、
    Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂが、各々独立して、Ｈ、ハロアルキル、または任意に置換されたアルキルの群から選択され、
    Ｗ５が、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５〜１０員環ヘテロアリールの群から選択され、
    Ｒ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロヘテロアルキルの群から選択され、
    式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の接続部位を示す、請求項１〜５のいずれかに記載の二官能性化合物。
  7. ＵＬＭが、
    Figure 2021521112
    によって表される化学構造を有する、フォンヒッペル・リンダウ（ＶＨＬ）リガーゼ結合部分（ＶＬＭ）であり、式中、
    Ｗ３が、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または
    Figure 2021521112
    の群から選択され、
    Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、もしくはハロアルキルであるか、またはＲ９、Ｒ１０、およびそれらが結合している炭素原子が、任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
    Ｒ１１が、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、
    Figure 2021521112
    の群から選択され、
    Ｒ１２が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルの群から選択され、
    Ｒ１３が、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換された（シクロアルキル）アルキルカルボニル、任意に置換されたアラルキルカルボニル、任意に置換されたアリールカルボニル、任意に置換された（ヘテロシクリル）カルボニル、または任意に置換されたアラルキルの群から選択され、
    Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂが、各々独立して、Ｈ、ハロアルキル、または任意に置換されたアルキルの群から選択され、
    Ｗ５が、任意に置換されたフェニルまたは任意に置換された５〜１０員環ヘテロアリールの群から選択され、
    Ｒ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＯＲ１４ａ、ＣＯＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＣＯＲ１４ｂ、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＳＯ２Ｒ１４ｂ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロヘテロアルキルの群から選択され、
    各Ｒ１６が、独立して、ハロ、ＣＮ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたアルコキシ、ヒドロキシ、または任意に置換されたハロアルコキシの群から選択され、
    ｏが、０、１、２、３または４であり、
    Ｒ１８が、独立して、ハロ、任意に置換されたアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはリンカーの群から選択され、
    ｐが、０、１、２、３または４であり、式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の接続部位を示す、請求項１〜５のいずれかに記載の二官能性化合物。
  8. 前記ＵＬＭが、
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    の群から選択される化学構造を有し、式中、
    Ｒ１が、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたヒドロキシアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、またはハロアルキルであり、
    Ｒ１４ａが、Ｈ、ハロアルキル、任意に置換されたアルキル、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、
    Ｒ１５が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたハロアルキル、任意に置換されたハロアルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
    Ｘが、Ｃ、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
    Ｒ３が、存在しないか、または任意に置換された５員環もしくは６員環のヘテロアリールであり、
    式中、破線は、少なくとも１つのＰＴＭ、別のＵＬＭ（ＵＬＭ’）、または少なくとも１つのＰＴＭもしくはＵＬＭ’もしくは両方をＵＬＭに結合させる化学リンカー部分の接続部位を示す、請求項１〜７のいずれかに記載の二官能性化合物。
  9. 前記ＵＬＭが、以下の化学構造：
    Figure 2021521112
    の群を含み、式中、
    ＵＬＭ−ｇのＲ１’は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＯＨ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＳＨ、任意に置換された（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、エポキシド部分ＷＣＯＣＷを含有し、各Ｗが独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基である、任意に置換された（ＣＨ２）ｎ−ＷＣＯＣＷ−（Ｃ０−Ｃ６）アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、任意に置
    換された−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、任意に置換された−（ＯＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、任意に置換された−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ、任意に置換された−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、任意に置換された−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、任意に置換された−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、任意に置換された−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、任意に置換された−ＳＯ２ＲＳ、任意に置換されたＳ（Ｏ）ＲＳ、ＮＯ２、ＣＮ、またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦまたはＣｌ）であり、
    ＵＬＭ−ｇのＲ１およびＲ２が、各々独立して、Ｈ、または１個もしくは２個のヒドロキシル基または最大３個のハロゲン基（好ましくは、フッ素）で任意に置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基であり、
    ＵＬＭ−ｇのＲＳが、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、任意に置換されたアリール、ヘテロアリールもしくはヘテロ環基、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ１Ｒ２基であり、
    ＵＬＭ−ｇのＸおよびＸ’が、各々独立して、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２であり（好ましくは、ＸおよびＸ’が、両方ともＣ＝Ｏであり）、
    ＵＬＭ−ｇのＲ２’は、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗアルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗＮＲ１ＮＲ２Ｎ基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ１（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−アリール−ヘテロアリール、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、または任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｖＮＲ１（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、任意に置換された−ＸＲ２’−アルキル基、任意に置換された−ＸＲ２’−アリール基、任意に置換された−ＸＲ２’−ヘテロアリール基、任意に置換された−ＸＲ２’−ヘテロ環基、任意に置換されたものであり、
    ＵＬＭ−ｇのＲ３’は、任意に置換されたアルキル、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリール、任意に置換された−ＮＲ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）
    ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アルキル、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１ＮＲ２Ｎ、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ１Ｎ、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−アリール、任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロアリールまたは任意に置換された−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ＝Ｏ）ｕ（ＮＲ１）ｖ（ＳＯ２）ｗ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−アリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−ヘテロアリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−（ＣＨ２）ｎ−（Ｖ）ｎ’−ヘテロ環基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−アルキル基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−アリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−ヘテロアリール基、任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１’）（Ｃ＝Ｏ）ｍ’−（Ｖ）ｎ’−ヘテロ環基、任意に置換された−ＸＲ３’−アルキル基、任意に置換された−ＸＲ３’−アリール基、任意に置換された−ＸＲ３’−ヘテロアリール基、任意に置換された−ＸＲ３’−ヘテロ環基、任意に置換されたものであり、
    ＵＬＭ−ｇのＲ１ＮおよびＲ２Ｎが、各々独立して、Ｈ、１個もしくは２個のヒドロキシル基および最大３個のハロゲン基で任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、または任意に置換された−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環基であり、
    ＵＬＭ−ｇのＶが、Ｏ、ＳまたはＮＲ１であり、
    ＵＬＭ−ｇのＲ１が、上述のものと同じであり、
    ＵＬＭ−ｇのＲ１およびＲ１’が、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
    ＵＬＭ−ｇのＸＲ２’およびＸＲ３’が、各々独立して、任意に置換された−ＣＨ２）ｎ−、−ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（Ｘｖ）＝ＣＨ（Ｘｖ）−（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）、−ＣＨ２）ｎ−ＣＨ≡ＣＨ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、式中、Ｘｖが、Ｈ、ハロ、または任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル基であり、
    ＵＬＭ−ｇの各ｍが、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり、
    ＵＬＭ−ｇの各ｍ’が、独立して、０または１であり、
    ＵＬＭ−ｇの各ｎが、独立して、０、１、２、３、４、５、６であり、
    ＵＬＭ−ｇの各ｎ’が、独立して、０または１であり、
    ＵＬＭ−ｇの各ｕが、独立して、０または１であり、
    ＵＬＭ−ｇの各ｖが、独立して、０または１であり、
    ＵＬＭ−ｇの各ｗが、独立して、０または１であり、
    ＰＴＭがＵＬＭ’でない場合、ＵＬＭ−ｇのＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、ＸおよびＸ’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾され、リンカー基を介して前記ＰＴＭ基に共有結合するか、またはＰＴＭがＵＬＭ’である場合、ＵＬＭおよびＵＬＭ’の各々のＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、ＸおよびＸ’のうちのいずれか１つ以上が任意に修飾され、直接的に、またはリンカー基を介して互いに共有結合する、請求項１〜５のいずれかに記載の二官能性化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
  10. 前記ＵＬＭが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、それらの類似体、それらの等配電子体、またはそれらの誘導体からなる群から選択されるセレブロンＥ３リガーゼ結合部分（ＣＬＭ）である、請求項１〜５のいずれかに記載の二官能性化合物。
  11. 前記ＣＬＭが、
    Figure 2021521112
    によって表される化学構造を有し、式中、
    Ｗが、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮ−アルキルからなる群から選択され、
    各Ｘが、独立して、Ｏ、ＳおよびＨ２からなる群から選択され、
    Ｙが、ＣＨ２、−Ｃ＝ＣＲ’、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘタアリール、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、ＯおよびＳからなる群から選択され、
    Ｚは、Ｏ、ＳおよびＨ２からなる群から選択され、
    ＧおよびＧ’が、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル、ＯＨ、Ｒ’ＯＣＯＯＲ、Ｒ’ＯＣＯＮＲＲ”、Ｒ’で任意に置換されたＣＨ２−ヘテロシクリル、およびＲ’で任意に置換されたベンジルからなる群から選択され、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＱ４は、Ｒ’、ＮまたはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換された炭素Ｃを表し、
    Ａが、独立して、Ｈ、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ＣｌおよびＦの群から選択され、
    Ｒは、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲ’Ｒ”−、−ＣＲ’ＮＲ’Ｒ”−、（−ＣＲ’Ｏ）ｎ’Ｒ”、−アリール、−ヘタアリール、任意に置換された直鎖または分枝鎖アルキル、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−Ｐ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｒ”、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ’Ｒ”、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｎ−
    ＣＮ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ’ＣＯＲ”、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’）Ｒ”、−ＣＲ’＝ＣＲ’Ｒ”、−ＣＣＲ’、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ−Ｒ’）Ｒ”、−ＳＦ５および−ＯＣＦ３を含み、
    Ｒ’およびＲ”が、独立して、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ヘテロシクリルからなる群から選択され、それらの各々が、任意に置換され、
    ｎ’が、１〜１０の整数であり、
    Figure 2021521112
    は、立体特異性（（Ｒ）または（Ｓ））または非立体特異性であってもよい結合を表し、
    Ｒｎは、１〜４個の独立して選択された官能基または原子、例えば、Ｏ、ＯＨ、Ｎ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−アルキル−アリール（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ７アリール、またはこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つを含むアルキル−アリール）、アリール（例えば、Ｃ５−Ｃ７アリール）、アミン、アミド、またはカルボキシを含み、
    式中、
    ｎが１である場合、Ｒｎは、前記リンカー基（Ｌ）に共有結合するように修飾され、
    ｎが２、３または４である場合、１つのＲｎが、前記リンカー基（Ｌ）に共有結合するように修飾され、任意の他のＲｎが、任意に修飾され、ＰＴＭ、ＣＬＭ、前記ＣＬＭと同じ化学構造を有する第２のＣＬＭ、ＣＬＭ’、第２のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせに共有結合する、請求項１〜５および１０のいずれかに記載の二官能性化合物。
  12. 前記ＣＬＭが、
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    によって表される化学構造を有し、式中、
    Ｗが、独立して、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択され、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、各々独立して、Ｒ’、ＮまたはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換された炭素ＣまたはＮであり、
    Ｒ１が、存在しないか、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ＝Ｏから選択され、
    Ｒ２が、存在しないか、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＯ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の群から選択され、
    Ｒ３が、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１−Ｃ６またはＣ１−Ｃ３アルコキシル）から選択され、
    Ｒ４が、Ｈ、アルキル、置換アルキルから選択され、
    Ｒ５およびＲ６が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３であり、
    Ｘが、Ｃ、ＣＨ、Ｃ＝ＯまたはＮであり、
    Ｘ１は、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＨ２であり、
    Ｒ’は、Ｈ、ハロゲン、アミン、アルキル（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、置換アルキル（例えば、置換Ｃ１−Ｃ３アルキル）、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ３アルコキシル）、置換アルコキシ（例えば、置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシル）、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、任意に置換されたフェニルから選択され、
    ｎが、０〜４であり、
    Figure 2021521112
    が、単結合または二重結合であり、
    前記ＣＬＭが、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ、ＣＬＭ’、またはそれらの組み合わせに共有結合する、請求項１〜５または１０のいずれかに記載の二官能性化合物。
  13. 前記ＵＬＭが、置換イミダゾリン、置換スピロインドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノンおよび置換イソキノリノンからなる群から選択される化学部分を有する（ＭＤＭ２）結合部分（ＭＬＭ）である、請求項１〜５のいずれかに記載の二官能性化合物。
  14. 前記ＭＬＭが、
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    から選択され、式中、
    式Ａ−１−１からＡ−１−４（すなわち、Ａ−１−１、Ａ−１−２、Ａ−１−３およびＡ−１−４）のＲ１’およびＲ２’が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチレン、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＯ２からなる群から選択され、
    Ｒ３’が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択され、
    式Ａ−１−１からＡ−１−４のＲ４’が、Ｈ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣ
    Ｈ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−シクロプロピル、−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリジニルおよび４−モルホリニルからなる群から選択され、
    式Ａ−１−１からＡ−１−４のＲ５’が、ハロゲン、−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、１−ピロリジニル、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２および−ＮＨＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され、
    式Ａ−１−１〜Ａ−１−４のＲ６’が、Ｈ、
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    から選択され、式中、前記リンカーが、Ｒ６’の「＊」またはＲ４’の末端原子に結合し、
    式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ７’が、１つ以上の（例えば、１、２、３、４個の）ハロゲンであり、
    式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ８’は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、エチニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＨ、他のＣ１−６アルキル、他のＣ１−６アルケニルおよびＣ１−６アルキニル、一置換、二置換または三置換のものからなる群から選択される１つ以上の基（例えば、１、２、３、または４個の基）であり、
    式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ９’が、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニルおよび置換シクロアルケニルからなる群から選択され、
    式Ａ−４−１からＡ−４−６のＺが、Ｈ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３およびハロゲンからなる群から選択され、
    式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ１０’およびＲ１１’が、各々独立して、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ”、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、アリール−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨおよびヘテロアリール−アルキル−ＣＯ−アルキル−ＮＲ’Ｒ”ｍ（前
    記アルキルは、ＯＲ’で置換されていてもよい）、ならびにヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（前記ヘテロ環は、アルキル、ヒドロキシル、ＣＯＯＲ’およびＣＯＲ’で任意に置換されていてもよい）からなる群から選択され、式中、Ｒ’およびＲ”は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）２、オキソ、カルボキシ、シクロアルキルおよびヘテロアリールで置換されたアルキルから選択され、
    ｍ、ｎおよびｐが、独立して、０〜６であり、
    式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ１２’は、−Ｏ−（アルキル）、−Ｏ−（アルキル）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）−アルキル−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）−（アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（環状アミン）および−Ｏ−アリール−（アルキル）、−Ｏ−アリール−（アルコキシ）からなる群から選択され、
    式Ａ−４−１からＡ−４−６のＲ１”が、Ｈ、アルキル、アリール置換アルキル、アロキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール置換シクロアルキルおよびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群から選択され、
    Figure 2021521112
    が、Ｌに対する接続を示す、請求項１３に記載の二官能性化合物。
  15. 前記ＭＬＭが、
    Figure 2021521112
    から選択される、請求項１３または１４に記載の二官能性化合物。
  16. 前記ＵＬＭが、アミノ酸アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、プロリン（Ｐ）およびイソロ
    イシン（Ｉ）またはそれらの非天然模倣物を含むＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＩＬＭ）である、請求項１〜５のいずれかに記載の二官能性化合物。
  17. 前記ＵＬＭが、ＡＶＰＩテトラペプチドフラグメントまたはその誘導体を含むＩＡＰ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＩＬＭ）である、請求項１〜５または１６のいずれかに記載の二官能性化合物。
  18. 前記ＩＬＭが、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）：
    Figure 2021521112
    によって表される化学構造からなる群から選択され、式中、
    式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ１が、Ｈまたはアルキルから選択され、
    式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ２が、Ｈまたはアルキルから選択され、
    式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ３が、Ｈ、アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択され、
    式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、またはより好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ５およびＲ６が一緒になってピロリジン環またはピペリジン環を形成し、さらに任意に１〜２個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環に縮合し、それらの各々を、別のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環にさらに縮合してもよく、
    式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ３およびＲ５が一緒になって、任意に１〜２個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環にさらに縮合する５〜８員環を形成してもよく、
    式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のＲ７が、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、ヘテロアリール−Ｒ４、ヘテロアリール−ナフタレン、ヘテロアリールアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ４から選択され、各々１つが、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、（ヘテロ）シクロアルキル、アリール、（ヘテロ）アリール、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４から選択される１〜３個の置換基でさらに任意に置換され、
    Ｒ４が、上述の１〜３個の置換基でさらに任意に置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールまたは二環アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたは二環ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択される、請求項１６または１７に記載の二官能性化合物。
  19. 前記ＩＬＭが、
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    からなる群から選択される、請求項１６〜１８のいずれかに記載の二官能性化合物。
  20. 前記リンカー（Ｌ）が、以下の式：
    −（ＡＬ）ｑ−
    によって表される化学構造単位を含み、式中、
    −（ＡＬ）ｑ−が、ＵＬＭ、ＰＴＭのうちの少なくとも１つ、または両方に接続した基であり、
    ｑが、１以上の整数であり、
    各ＡＬは、独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３−１１シクロアルキル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣ３−１１ヘテロシクリル、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたアリール、０〜６個のＲＬ１および／またはＲＬ２基で任意に置換されたＣヘテロアリールからなる群から選択され、式中、ＲＬ１またはＲＬ２が、各々独立して、他の基に任意に連結して、０〜４個のＲＬ５基で任意に置換された、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル部分を形成し、
    ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５は、各々独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、ＳＣ１−８アルキル、ＮＨＣ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１１ヘテロシクリル、ＯＣ１−８シクロアルキル、ＳＣ１−８シクロアルキル、ＮＨＣ１−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１−８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１−８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＣ１−８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２
    である、請求項１〜１９のいずれかに記載の二官能性化合物。
  21. Ｌが、前記ＰＴＭを前記ＵＬＭに共有結合させるための手段である、請求項１〜２０のいずれかに記載の二官能性化合物。
  22. 前記リンカー（Ｌ）の単位ＡＬが、
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか、または
    式中、
    前記ヘテロシクロアルキルの＊Ｎが、前記ＰＴＭと共有され、
    各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０から選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載の二官能性化合物。
  23. 前記リンカー（Ｌ）の単位ＡＬが、
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    Figure 2021521112
    からなる群から選択され、式中、前記ヘテロシクロアルキルのＮ＊が、前記ＰＴＭと共有される、請求項１〜２０のいずれかに記載の二官能性化合物。
  24. 前記リンカー（Ｌ）が、１〜１０個のエチレングリコール単位を含むアリールまたはフェニルで任意に置換されたポリエチレンオキシ基である、請求項１〜２０のいずれかに記載の二官能性化合物。
  25. 前記リンカーが、任意に置換されたＣ１−Ｃ５０アルキルであり、各炭素が、（１）完全な価数になるのに適した数の水素、置換、またはその両方を有するＮ、Ｓ、ＰもしくはＳｉ原子から選択されるヘテロ原子、（２）任意に置換されたシクロアルキルもしくは二環シクロアルキル、（３）任意に置換されたヘテロシクロアルキルもしくは二環ヘテロシロアルキル、（４）任意に置換されたアリール二環アリール、または（５）任意に置換されたヘテロアリールもしくは二環ヘテロアリールで任意に置換されており、但し、ヘテロ原子−ヘテロ原子結合が存在しない（例えば、ヘテロ原子が共有結合しておらず、または隣接して位置していない）、請求項１〜２０のいずれかに記載の二官能性化合物。
  26. 前記リンカー（Ｌ）が、以下の化学構造：
    Figure 2021521112
    を含み、
    式中、
    ＷＬ１およびＷＬ２は、各々独立して、存在しないか、ＲＱで任意に置換された、０〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員環であり、各ＲＱは、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員環系を形成し、
    ＹＬ１が、各々独立して、結合、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、および任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、または任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
    ｎが、０〜１０であり、
    Figure 2021521112
    が、前記ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への接続点を示す、請求項１〜１９のいずれかに記載の二官能性化合物。
  27. 前記リンカー（Ｌ）が、以下の化学構造：
    Figure 2021521112
    を含み、
    式中、
    ＷＬ１およびＷＬ２は、各々独立して、存在しないか、アリール、ヘテロアリール、環状、ヘテロ環、Ｃ１−６アルキルおよび任意に１個以上のＣ原子がＯまたはＮと置き換わっているもの、Ｃ１−６アルケンおよび任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、Ｃ１−６アルキンおよび任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、二環、ビアリール、ビヘテロアリール、またはビヘテロ環であり、各々がＲＱで任意に置換されており、各ＲＱが、独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ヒドロキシル、ニトロ、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＯＣ１−３アルキル（例えば、１個以上の−Ｆによって任意に置換される）、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲＹ１ＲＹ２、ＣＮであるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員環系を形成し、
    ＹＬ１が、各々独立して、結合、ＮＲＹＬ１、Ｏ、Ｓ、ＮＲＹＬ２、ＣＲＹＬ１ＲＹＬ２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび任意に１個以上のＣ原子がＯと置き換わっているもの、任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（直鎖、分枝鎖、任意に置換されたもの）、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員環の脂環式環または芳香族環であり、
    ＱＬが、任意に架橋され、任意に０〜６個のＲＱで置換された、０〜４個のヘテロ原子を有する３〜６員環の脂環式環または芳香環であり、各ＲＱが、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（直鎖、分枝鎖、１個以上のハロ、Ｃ１−６アルコキシルによって任意に置換されたもの）であるか、または２個のＲＱ基が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員環系を形成し、
    ＲＹＬ１、ＲＹＬ２が、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、１個以上のハロまたはＣ１−６アルコキシルで任意に置換された直鎖または分枝鎖Ｃ１−６アルキルであるか、またはＲ１、Ｒ２が、それらが結合している原子と一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を含有する３〜８員環系を形成し、
    ｎが、０〜１０であり、
    Figure 2021521112
    が、前記ＰＴＭまたはＵＬＭ部分への接続点を示す、請求項１〜１９のいずれかに記載の二官能性化合物。
  28. （ａ）前記ＰＴＭは、表４、６、８、１０もしくは１２の化合物、または表１のＰＴＭから選択されるか、
    （ｂ）前記ＵＬＭが、表４、６、８、１０および１２の化合物、または表３のＵＬＭから選択されるか、
    （ｃ）前記リンカー（Ｌ）の単位ＡＬは、表４、６、８、１０の化合物および／または表２のＬから選択されるか、または
    （ｄ）それらの組み合わせ、のうちの少なくとも１つである、請求項１〜２０のいずれかに記載の二官能性化合物。
  29. 前記化合物が、例示的な化合物１〜２４９、２５４〜４５４および４５８〜５７３からなる群から選択される、請求項１に記載の二官能性化合物。
  30. 有効量の請求項１〜２９のいずれかに記載の二官能性化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。
  31. 前記組成物が、さらなる生体活性薬剤または請求項１〜２９のいずれかに記載の別の二官能性化合物のうちの少なくとも１つをさらに含む、請求項３０に記載の組成物。
  32. 前記さらなる生体活性薬剤が、抗癌剤（例えば、表皮成長因子受容体阻害剤）である、請求項３１に記載の組成物。
  33. 対象における疾患または障害を治療するための、薬学的に許容される担体と、有効量の請求項１〜２９のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物と、を含む組成物であって、方法が、前記組成物を、疾患または障害を治療することが必要な対象に投与することを含み、前記化合物が、前記疾患または障害の少なくとも１つの症状を治療または改善するのに有効である、組成物。
  34. 前記疾患または障害が、ＫＲａｓの蓄積、凝集、過剰活性化、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つに関連する、請求項３３に記載の組成物。
  35. 前記疾患または障害が、ＫＲａｓの前記蓄積、凝集および／または過剰活性化に関連する癌である、請求項３３または３４に記載の組成物。
  36. 前記疾患または障害が、膵臓癌、結腸癌、大腸癌、肺癌、非小細胞肺癌、胆道悪性腫瘍、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、肝臓癌、骨髄性白血病および乳癌である、請求項３４または３５に記載の組成物。
  37. 前記疾患または障害が、膵臓癌、結腸癌、肺癌、非小細胞肺癌である、請求項３４〜３６のいずれかに記載の組成物。
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