JP2009173685A - 非結晶性及び結晶性ロサルタン・カリウム、及びそれらの調製方法 - Google Patents

非結晶性及び結晶性ロサルタン・カリウム、及びそれらの調製方法 Download PDF

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Abstract

【課題】本願発明は、Ｉ型ロサルタン・カリウムの製造方法、ＩＩＩ型ロサルタン・カリウム、及びＩＩＩ型ロサルタン・カリウムを用いたＩ型ロサルタン・カリウムの製造方法を提供することを目的とする。
【解決手段】（ａ）約１３５℃以下の沸点をもつことを特徴とする、溶液を形成させるための最初の溶媒によりロサルタン・カリウム溶液を提供し、（ｂ）上記溶液の温度を下げ、そして（ｃ）Ｉ型ロサルタン・カリウムを単離するステップを含むＩ型ロサルタン・カリウムの製造方法を提供する。また、該方法において、ＩＩＩ型ロサルタン・カリウムを加熱するステップを含んでもよい。
【選択図】なし

Description

関連特許
本出願は、２００１年１１月１４日に出願された米国仮出願番号第６０／３３３，０３４号、及び２００２年８月５日に出願された米国仮出願番号第６０／４０１，２７８号の利益を主張し、上記の両文献を本明細書中に援用する。
本発明の分野
本願発明は、新規非結晶性ロサルタン・カリウム、水和物である結晶性の新規ロサルタン・カリウム、新規ＩＶ型結晶性ロサルタン・カリウム及びその溶媒和物、新規Ｖ型結晶性ロサルタン・カリウム及びその溶媒和物、それらの調製方法、それらを含む組成物、並びに薬剤としてのそれらの使用に関する。
本願発明は、Ｉ型及びＩＩ型結晶性ロサルタン・カリウム新規調製方法にさらに関する。
本発明の背景
ロサルタン・カリウム、別名２−ブチル−４−クロロ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ブフェニル］−４’-イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール一カリウム塩は、競合的ＡＴ1アンギオテンシンII受容体アンタゴニストであり、以下の式（I）：
Figure 2009173685
を有する。
心臓及び動脈の血管平滑筋細胞の外膜のＡＴ1受容体の活性化は、上記組織を収縮させる。ＡＴ１受容体は、オクタ-ペプチドである、アンギオテンシンIIによって活性化される。アンギオテンシンIIは、水分補給、ナトリウム摂収、及び他の生理学的な変動のヒトの状態の変化にもかかわらず一定の血圧を維持する助けとなる。アンギオテンシンIIは、ノルエフェドリンの再摂取を抑え、及びアルドステロンの生合成を刺激する、腎臓によるナトリウムの排泄を抑える制御的なタスクをも実施する。ＡＴ１受容体にアンギオテンシンIIが結合するのを抑えることによって、ロサルタンは、ＡＴ１受容体を介した血管収縮を妨げる。アンギオテンシンIIによる血管収縮のブロックが、高血圧症の患者に有益であると判明した。
ロサルタンは、１９９５年に、米国食品医薬品局によって臨床使用の認可された最初の非ペプチドＡＴ１アンタゴニストとなった。特に、ロサルタンは、単独で、又は他の抗高血圧症薬との組み合わせた状態での高血圧症の治療のために認可された。ロサルタンは、そのモノカリウム塩として経口投与されうる。ロサルタン・カリウムは、単独の有効成分（Ｃｏｚａａｒ（登録商標）：Ｍｅｒｃｋ）として、及びヒドロクロロチアジド（Ｈｙｚａａｒ（登録商標）：Ｍｅｒｃｋ）との共同有効成分として、錠剤型の製剤によって利用可能である。
本明細書中に援用される米国特許題５，６０８，０７５号は、それぞれの熱安定性に基づいてＩ型及びＩＩ型と表されるロサルタン・カリウムの明瞭な結晶形態の構造、又は型を開示する。‘０７５号特許中に使用されるとき、ＩＩ型ロサルタン・カリウムは、Ｉ型結晶を窒素雰囲気下、１０℃／分の加熱速度で２５５℃までオープン・パンにより示差走査熱量計（ＤＳＣ）セル中で加熱することによって準備された。前記‘０７５号特許は、結晶構造の変化が粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンの変化として見つけられたことを示す。‘０７５号特許によると、ＩＩ型は、イソプロパノール、メチル・エチル・ケトン、又は酢酸エチル中、２５℃でＩ型に戻る変換が可能である。さらに、前記‘０７５号特許によると、Ｉ型は、再結晶化を含む溶媒単離によって連続して得られる固体である。ＩＩ型は、ＤＳＣからか、又は関連する高温実験からのみ得ることができる。
本発明は、ロサルタン・カリウムの固体状態の物理的性質に関する。これらの性質は、ロサルタン・カリウムがその下で固形で得られた条件を制御することによって影響されうる。固体状態の物理的性質は、例えば挽かれた固体の流動性を含む。流動性は、材料を医薬品に加工する間の材料の扱いやすさに影響する。粉末化された化合物の粒子が互いに容易に流れない場合、製剤の専門家は、流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素、滑石、スターチ又は三塩基リン酸カルシウムの使用を必要とするかもしれない錠剤又はカプセル製剤の開発にその事実を考慮しなければならない。
医薬化合物の他の重要な固形性質は、水性流体中でのその溶解速度である。患者の胃液中での有効成分の溶解速度は、それが経口投与された有効成分が患者の血流に達することができる速度を上限とするので治療的影響を生むことができる。溶解速度は、シロップ剤、エリキシル剤、及び他の液体薬剤の処方することにおいて考慮すべき事でもある。化合物の固体の状態は、圧縮成形によりその挙動と、その貯蔵安定性にも影響するかもしれない。
これらの実際的な物理的な特性は、物質の特定の多形相を定義する単位格子内の分子の立体構造及び配向性に影響される。この多形相は、非晶質、又は他の多形相のそれと異なる熱挙動を生む。熱挙動は、実験室において毛細管の融点、熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）といった技術によって計測され、そして他からいくつかの多形相を見分けるために使用される。特定の多形相が、粉末Ｘ線結晶解析、固形13Ｃ ＮＭＲスペクトロメトリー、及び赤外線のスペクトロメトリーで検出可能な明確な分光特性をも生じる。
前記'０７５号特許において、Ｉ型ロサルタン・カリウムは、以下の通り準備される。一部、水酸化カリウム溶液が、ロサルタンに加えられる。このスラリーを、固体のほとんどが溶解するであろう３０分間、室温で熟成させる。濁った溶液を濾過し、そしてその固体を、焼結ガラス漏斗で集めた。ろ液のｐＨを、９．０５から計測する。水性溶液をゆっくりシクロヘキサン／イソプロパノール（６９℃）の還流共沸混合物に加えるとすぐ、三重共沸混合物、シクロヘキサン／イソプロパノール／水（６４℃）で蒸留を始める。その溶液が乾燥した場合、オーバーヘッドの温度を６９℃に上げ、カリウム塩を結晶化させる。ポットの水分含量が＜０．０５％である場合、蒸留が止め、そして白いスラリーを室温に冷やす。Ｉ型多形体の、白い結晶固体を、焼結ガラス漏斗にまとめ、そして１０−１５ミリリットルのシクロヘキサン／イソプロパノール、６７／３３で洗浄し、そして真空オーブン中で乾燥させる。同じ方法が、米国特許番号第５，９６２，５００号（Ex.１０）、同第５，６６３，１８７号（Ex.１０）、同第５，６６３，１８６（Ex.１０）、及び同第５，３０１，９２８号（Ex.２６,III）で使用される。
ロサルタン・カリウムは、種々の方法によって準備されるかもしれない。例えば、米国特許第５，１２８，３５５号、同第５，１３８，０６９号、及び同第５，１５５，１１８号の、全ての実施例３１６、Ｄ部において、ロサルタンは、そのカリウム塩としてイソプロピルアルコールとヘプタンの混合物から結晶形成によって単離される。その結晶は、２５０℃以上の融点をもつことが報告されている。
米国特許第５，９６２，５００号、実施例５、並びに同第５，２０６，３７４号及び同第５，３１０，９２８号、両方の実施例２１において、ロサルタン・カリウム塩は、ロサルタン溶液から生成され、吸着剤を用いてが上記溶液からロサルタンを抽出し、その吸着剤を一塩基酸のリン酸カリウムで処理し、そしてと２０％のＴＨＦ水溶液を用いてその吸着剤からロサルタン・カリウムを溶出することによって生成される。次に、前記溶離液を、濃縮して、イソプロピルアルコールで希釈して、結晶性ロサルタン・カリウムを得た。‘５００号特許によると、産物は、スプレードライによっても単離された。
米国特許第５，１３０，４３９号、同第５，２０６，３７４号、及び同第５，３１０，９２８号の全ての実施例８において、ロサルタン・カリウム塩を、イソプロピルアルコール、水、及びヘプタンの混合物から結晶化した。その産物を、濾過によってまとめて、ヘプタンですすぎ、そして真空オーブン中５０℃で乾燥させて、２６７−２６９℃で分解される白色固体を得た。
物質の結晶形態にははっきりした物理的性質がある；しかし、非結晶形態は、長距離の構造的な秩序をもたないために、それらの性質のいくつかの「不鮮明化」を示す。同じ物質の結晶形態の回折パターンが多くの十分に分解された反射を有するにもかかわらず、非結晶形態の物質は、近い特徴がないＰＸＲＤパターンを生じる。一般的に、密な結晶パッキングによって引き起こされた分子の相互作用は、非結晶状態にある物質に比べ、熱的により安定であり、溶解性でない物質を作る。熱安定性は医薬化合物の所望の特徴であるが、高められるよりむしろ下げられた溶解度が望まれるケースがしばしば存在する。経口投与された有効成分が患者の血流に達することができる速度で上限が与えられるので、患者の胃液中での有効成分の溶解速度は、治療的な影響を有する可能性がある。従って、水溶液中の高められた溶解度は、生物学的利用能を高めることができる。固体状態が生物学的利用能に有する影響は、薬物の結晶性が非結晶性と生物学的に同等であると考えられないほど重要であるかもしれない。
前述の観点において、改善されたバルク・ハンドリングと溶解特性を有するロサルタン・カリウムをもつことが所望されるであろう。
本発明の概要
1の側面において、本発明は非結晶性ロサルタン・カリウムに関する。
他の側面において、本発明は、ロサルタン・カリウムを溶媒（ｓｏｌｖｅｎｔ）に溶かして溶液を形成し、そして上記溶液から溶媒を凍結乾燥して、非結晶性ロサルタン・カリウムを提供するステップを含む、非結晶性ロサルタン・カリウムの製造方法に関する。
他の側面において、本発明は、ロサルタン・カリウムを水に溶かして溶液を形成し、そして上記溶液から水を凍結乾燥して、非結晶性ロサルタン・カリウムを提供するステップを含む、非結晶性ロサルタン・カリウムの製造方法に関する。
他の側面において、本発明は、ロサルタン・カリウムを溶媒に溶かして溶液を形成し、そして上記溶液から溶媒を蒸留して、非結晶性ロサルタン・カリウムを提供するステップを含む、非結晶性ロサルタン・カリウムの製造方法に関する。
他の側面において、本発明は、ロサルタン・カリウムをメタノールに溶かして溶液を形成し、そして上記溶液からメタノール溶媒を蒸留して、非結晶性ロサルタン・カリウムを提供するステップを含む、非結晶性ロサルタン・カリウムの製造方法に関する。
他の側面において、本発明は、水和物であるロサルタン・カリウムの新しい結晶形態に関する。より特に、本発明は、すなわちＩＩＩ型と表される四水和物であるロサルタン・カリウムの結晶形態に関する。前記ロサルタン・カリウムの結晶形態は、すなわち約５．７、８．９、１３．３、１７．５、２０．０、及び２１．１±０．２度の２θにてピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする水和物である。ＩＩＩ型ロサルタン・カリウムは、約１２〜約１６％、そしてより特に約１４％の水分含量をもつ。
他の側面において、本発明は、非結晶性ロサルタン・カリウム又はＩ型ロサルタン・カリウムを約６０％超の相対湿度をもつ雰囲気に晒すステップを含む、水和物である結晶形態のロサルタン・カリウムの製造方法に関する。前記の水和物である結晶型には少なくとも１つのＩＩＩ型の特徴がある。
他の側面において、本発明は、約４．３、１５．６、及び２３．４±０．２度の２θにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするロサルタン・カリウムの新しい結晶型に関する。この新規の型の他の特性は、約７８℃、２１８℃、２４０℃、及び２５５℃に４つの吸熱をもつ示差走査熱量サーモグラムである。前記新しい結晶型は、ＩＶ型及びその溶媒和物を意味する。
他の側面において、本発明は、約１３５℃以下の沸点をもつことを特徴とする溶媒（例えば、エタノール）であって、溶液を形成するための溶媒によりロサルタン・カリウム溶液を準備し、前記溶液に塩化メチレンを加えることで懸濁液を形成し、そしてＩＶ型ロサルタン・カリウム及びその溶媒和物を単離するステップを含む、少なくとも１つのＩＶ型の特徴をもつロサルタン・カリウム及びその溶媒和物の製造方法に関する。好ましくは、前記溶媒和物は、エタノラートである。
他の側面において、本発明は、約６．４、１２，２、２０．７、２１．５、及び２２．５±０．２度の２θにてピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とするロサルタン・カリウムの新しい結晶型に関する。前記新しい型は、Ｖ型及び溶媒和物を意味する。
他の側面において、本発明は、約１３５℃以下の沸点をもつことを特徴とする溶媒（例えば、エタノール）であって、溶液を形成するための溶媒によりロサルタン・カリウム溶液を準備し、ヘキサンを加えて混合物を形成し、そしてＶ型ロサルタン・カリウム及びその溶媒和物を単離するステップを含む、少なくとも１つのＩＶ型の特徴をもつロサルタン・カリウム及びその溶媒和物の製造方法に関する。好ましくは、前記溶媒和物は、エタノラートである。
他の側面において、本発明は、溶媒１ｍｌにつき最低でも約０．１グラムの濃度で室温にてロサルタン・カリウムを可溶化するその能力、及び約１３５℃以下の沸点をもつことを特徴とする、溶液を形成するための溶媒（例えば、エタノール）によりロサルタン・カリウムの溶液を準備し、そして上記溶液をキシレンに加え混合物を形成させ、上記混合物から溶媒を蒸発させて、そしてそこからＩＩ型ロサルタン・カリウムを単離するステップを含む、ＩＩ型結晶性ロサルタン・カリウムの製造方法に関する。
さらに他の側面において、本発明は、約１３５℃以下の沸点をもつことを特徴とする（例えば、エタノール及びイソプロピルアルコール）、溶液を形成するための最初の溶媒によりロサルタン・カリウムの溶液を準備し、その溶液の温度を下げ、場合により酢酸エチル、トルエン、アセトン、メチル・エチル・ケトン、塩化メチレン、アセトニトリル、炭酸ジメチル、及びヘキサンから成る群から選ばれる２番目の溶媒を加えて混合物を形成させ、そしてそこからＩ型ロサルタン・カリウムを単離するステップを含む、溶媒からの単離によるＩ型結晶性ロサルタン・カリウムの製造方法に関する。
さらに他の側面において、本発明は、ＩＩＩ型ロサルタン・カリウムを加熱するステップを含む、Ｉ型結晶性ロサルタン・カリウムの製造方法に関する。好ましくは、ＩＩＩ型ロサルタン・カリウムは、少なくとも約５０℃、そしてより好ましくは約１００℃の温度まで加熱される。
水性溶液の凍結乾燥によって製造された非結晶性ロサルタン・カリウムのＰＸＲＤパターンである。 水性溶液の蒸留によって製造された非結晶性ロサルタン・カリウムのＰＸＲＤである。 米国特許第５，６０８，０７５号の図２（Ａ）を繰り返して、Ｉ型結晶性ロサルタン・カリウムのＰＸＲＤパターンである。 ＩＩＩ型ロサルタン・カリウムのＰＸＲＤパターンである。 ＩＩＩ型ロサルタン・カリウムの熱重量分析（ＴＧＡ）、及び算出された一次導関数曲線である。 ＩＶ型ロサルタン・カリウムのＰＸＲＤパターンである。 ＩＶ型ロサルタン・カリウムのＤＳＣサーモグラムである。 Ｖ型ロサルタン・カリウムのＰＸＲＤパターンである。 熱キシレンから結晶形成によって得られたＩＩ型ロサルタン・カリウムのＰＸＲＤパターンである。
本発明の詳細な説明
本明細書中に使用されるとき、語句「‘Ｐ’型ロサルタン・カリウム」（ここで、Ｐはローマ数字である。）は、本明細書中に提供された特徴づけに基づき他の結晶型のロサルタン・カリウムと見分けがつく明確な実体として当業者が同定することができるロサルタン・カリウムの結晶型を表す。本明細書中に使用されるとき、語句「少なくとも１つの‘Ｐ’型の特徴」を有する（ここで、Ｐはローマ数字である。）は、本明細書中に提供されたＰＸＲＤピーク、又はＤＳＣサーモグラムの吸熱の１つを有するロサルタン・カリウムの結晶型を表す。例えば、他の結晶型のロサルタン・カリウムで見つかっていない単独のＰＸＲＤ又はＰＸＲＤの組み合わせは、Ｐ型の特徴の少なくとも１つを示すのに十分である。同様に、単独のＤＳＣサーモグラムの吸熱又はＤＳＣサーモグラムの吸熱の組み合わせが、同じ目的にかなうかもしれない。
１の態様において、本願発明は、新規非結晶性ロサルタン・カリウムを提供する。「非結晶性」は、長距離結晶秩序をもたない固体を意味する。本発明による非結晶性ロサルタン・カリウムは、好ましくは約１０％未満の結晶性ロサルタン・カリウムしか含まず、そしてより好ましくは結晶性ロサルタン・カリウムを本質的に含まない。「結晶性ロサルタン・カリウムを本質的に含まない」は、結晶性ロサルタン・カリウムが以下の実施例の項に記載される器具類に匹敵する粉末Ｘ線回折装置の限度範囲内で検出されることができないことを意味する。
我々が製造した物質の非結晶特徴及び純度は、図１及び２として提供されるそのサンプルから得られたＰＸＲＤパターンによって確認される。両パターンとも強力な集束反射がなく、そして特徴がないが、しかし約２２度の２θを中心とした最大値をもつ後光がある。比較のために、米国特許第５，６０８，０７５号に記載の手順にしたがって準備されたＩ型結晶性ロサルタン・カリウムの回折パターンが、図３として提供される。
他の態様において、本発明は、凍結乾燥法又は蒸留法による非結晶性ロサルタン・カリウムの製造方法を提供する。いずれかの方法のための開始材料が、いずれかの方法、例えば先に議論された特許、すなわち米国特許第５，１２８，３５５号；同第５，１３０，４３９号；同第５，１３８，０６９号；同第５，１５５，１１８号；同第５，２０６，３７４号；同第５，３１０，９２８号；同第５，６０８，０７５号；同第５，６６３，１８７号；同第５，６６３，１８６号、及び同第５，９６２，５００号に記載の方法によって得られたロサルタン・カリウムであるかもしれない。
１の態様において、本発明は、ロサルタン・カリウムを溶媒中に溶解させて溶液を形成し、そして上記溶液から溶媒を凍結乾燥させて非結晶性ロサルタン・カリウムを得るステップを含む、非結晶性ロサルタン・カリウムの製造のための凍結乾燥（フリーズドライ）方法を提供する。
凍結乾燥法の最初のステップにおいて、ロサルタン・カリウムは、好ましくは水性（水を用いて準備された）溶媒中に溶かされ、より好ましくはアルコール溶媒中に溶かされ、そしてもっとも好ましくは水中に溶かされて溶液を形成する。特に、ロサルタン・カリウムは、室温にて０．５ｇ ｍｌ-1以上の濃度でロサルタン・カリウムの完璧な溶解が可能であり、水中に高度に溶解性である。従って、高度に濃縮された溶液、例えば約０．２５ｇｍｌ-1から約１ｇｍｌ-1の使用が好ましい。
凍結乾燥法の第２及び好ましいステップにおいて、溶媒中、ロサルタン・ナトリウムの溶液は、非結晶性の状態のロサルタン・カリウムを含む固形残渣を残すように凍結乾燥される。本願発明において、前記凍結乾燥ステップは、２つの段階：凍結及び乾燥によって実施される。
凍結乾燥の最初のステージにおいて、溶液の温度は、その溶液が完全に凍るまで、一般に−５０℃以下程度まで低い温度まで下げられて、凍った混合物を製造する。そのような冷却が、溶質及び溶媒を別々の固相に分かれさせる。一般的に、相単離は、結晶、微細結晶又は非結晶の状態の溶質を生じる。好ましくは、本願発明において、冷却は、溶質結晶の形成を抑えるために急速に実施される。より好ましくは、前記溶液は、容器の壁の表面を覆い、そして凍結を促進するように上記溶液に接する容器を取り巻く液体窒素を使用して冷却される。一度、溶液が完全に凍結すれば、次に、その溶媒が昇華を通して凍った混合物を残すように、内容物をゆっくり加熱することによって、凍った混合物から分かれた溶媒を取り除くことが可能である。
凍った溶媒が溶けないで蒸発するように、好ましくは乾燥段階は真空下で行われる。熱は、凍った溶媒を溶媒蒸気に変えるために用いられる。この蒸気は、凍った混合物を通って移動し、そして上記凍った混合物の外側の空いた空間中に逃げる。前記蒸気は、凍った混合物との流体の連絡により冷却された表面又はコンデンサーにおいて再凝縮される。前記凍った混合物の溶媒の蒸気圧は低い。流体の連絡は、コンデンサーへの冷やされた蒸気のランダムな移動を容易にするために一般に大きな直径パイプを通す。前記コンデンサーは、凍った混合物が乾燥方法を行うための温度を下回る温度で維持される。
溶媒が水である場合、非結晶性ロサルタン・カリウムを製造するための典型的な凍結乾燥条件は、真空が適用される前、凍った混合物の温度が約−５０℃〜約０℃であることを含む。前記真空は、一般に約０．０５ｍｍＨｇ以下、より好ましくは約０.０１ｍｍＨｇ以下であり、そして前記凍った混合物の温度は、乾燥段階の間、約−５０℃〜約２０℃である。これらの条件と標準的設備を使った乾燥時間は、２５０ｇのロサルタン・カリウム・サンプルで、約２４時間〜約９６時間である。これらの条件は、Ｅｄｗａｒｄｓ凍結乾燥機を使って最適化された。
他の態様において、本発明は、溶媒中にロサルタン・カリウムを溶かして溶液を形成し、前記溶液から溶媒を蒸留して非結晶性ロサルタン・カリウムをえるステップをを含む、非結晶性ロサルタン・カリウムの製造のための蒸留法をも提供する。
蒸留法の最初のステップにおいて、ロサルタン・カリウムは、好ましくは水性溶媒中に溶かされ、より好ましくはアルコール溶媒中に溶かされ、そしてもっとも好ましくはメタノール中に溶かされて溶液を形成する。特に、ロサルタン・カリウムは、室温にてロサルタン・カリウムの完璧な溶解が可能であり、メタノール中に高度に溶解性である。
伝統的な蒸留法を使った蒸留法の第２ステップにおいて、前記溶媒は、乾燥するまで前記溶液から除かれ、それによって非結晶性ロサルタン・カリウムを含む固形残渣が残る。
蒸留法は、大気圧又は減圧で実施されうる。好ましくは、前記溶媒は、約７６０ｍｍＨｇ以下、より好ましくは約３００ｍｍＨｇ以下、より好ましくは約３００ｍｍＨｇ以下、そして最も好ましくは約２０〜約１００ｍｍＨｇの圧力で除かれる。
他の態様において、本願発明は、水和物である結晶性の新規ロサルタン・カリウムを提供する。新しい型の特徴は、そのサンプルから得られたＰＸＲＤパターン及びＴＧＡによって確認され、図４及び５として提供される。前記ＰＸＲＤパターンは、約５．７、８．９、１３．３、１７．５、２０．０、及び２１．１±０．２度の２θの特徴的なピークを示す。さらに、ＴＧＡでサンプル中の水和物水の存在を確認できる。ＴＧＡによる総ＬＯＤ（乾燥減量）は、約１２〜１６重量％、より特に約１４重量％である。算出された一次導関数曲線は、ＴＧＡによる加熱中の３つの減量段階を示す。水和物、具体的には四水和物である結晶性のロサルタン・カリウムは、ＩＩＩ型を意味する。
他の態様において、本発明は、非結晶性ロサルタン・カリウム又はＩ型ロサルタン・カリウムを高い相対湿度（ＲＨ）、好ましくは約６０％超のＲＨ、好ましくは約７０％超のＲＨ、最も好ましくは約８０％超のＲＨをもつ雰囲気にさらすステップを含む、水和物である結晶性のロサルタン・カリウムの製造方法を提供する。水和物である結晶型は、ＩＩＩ型の特徴を少なくとも１つ有する。好ましくは、前記さらしステップは、ロサルタン・カリウム粒子の薄層を表面に塗って、例えば、制御された湿度のセル内にロサルタン・カリウムを置くことを伴う。サンプルは、好ましくは少なくとも約１日、より好ましくは約５日の間、前記セル内に置かれることができる。
他の態様において、本願発明は、新規ＩＶ型ロサルタン・カリウム及びその溶媒和物を提供する。新しい型の特徴及び純度は、そのサンプルから得られたＰＸＲＤパターンによって確認され、図６として提供される。前記ＰＸＲＤパターンは、約４．３、１５．６、及び２３．４±０．２度の２θに特徴的なピークに示す。ＩＶ型ロサルタン・カリウムのＤＳＣサーモグラムは、約７８℃、２１８℃、２４０℃、及び２５５℃の４つの吸熱を示す。好ましくは、溶媒和物はエタノラートである。
他の側面において、本発明は、約６５℃〜約１３５℃又はそれ以下の沸点を持つことを特徴とする（例えば、エタノール）、溶液を形成するための溶媒によりロサルタン・カリウムの溶液を準備し、上記溶液に塩化メチレンを加え、それにより懸濁液を形成させ、そこからＩＶ型ロサルタン・カリウムを単離するステップを含む、ＩＶ型の特性の少なくとも１つをもつロサルタン・カリウム及びその溶媒和物の製造方法に関する。前記方法は、前記懸濁液の温度を下げ、そして滞留時間、下げた温度で上記懸濁液を保持するステップをさらに含む。ＩＶ型ロサルタン・カリウム及びその溶媒和物、好ましくはエタノラートは、伝統的な手段、例えば濾過によって混合物から単離され、そして場合により室温又は高温で乾燥されうる。
好ましくは、溶媒は、約１３５℃以下、より好ましくは約１２０℃以下の沸点を有する。好ましい溶媒は、アルコールであり、より好ましくはいずれかの異性体立体配位の１〜６の炭素原子をもつ低級アルコールであり、最も好ましくはエタノールの溶媒である。ロサルタン・カリウムの開始材料は、前記溶媒中に溶解されることができ、ここで加熱が溶解を達成するために使用される。好ましくは、開始材料は、前記溶媒の還流温度で溶解される。
懸濁液を形成した後に、好ましくは懸濁液の温度は、約２〜３℃に下げられ、そして好ましくは上記懸濁液は、約１〜約３時間の保持時間、この温度で維持される。
他の態様において、本願発明は、新規Ｖ型ロサルタン・カリウム、及びその溶媒和物を提供する。新しい型の特徴及び純度は、図８として提供される、そのサンプルから得られたＰＸＲＤパターンによって確認される。そのＰＸＲＤパターンは、約６．４、１２．２、２０．７、２１．５、及び２２．５±０．２度の２θに特徴的なピークを示す。好ましくは、前記溶媒和物はエタノラートである。
他の態様において、本願発明は、約１３５℃以下の沸点をもつことを特徴とする溶媒（例えば、エタノール）であって、溶液を形成するための溶媒によりロサルタン・カリウム溶液を準備し、ヘキサンを加えて混合物を形成し、そしてＶ型ロサルタン・カリウム及びその溶媒和物を単離するステップを含む、少なくとも１つのＩＶ型の特徴をもつロサルタン・カリウム及びその溶媒和物の製造方法を提供する。前記方法は、前記混合物の温度を下げ、下げた温度でその混合物を保持時間、維持するステップをさらに含む。Ｖ型ロサルタン・カリウムとその溶媒和物、好ましくはエタノラートは、混合物から伝統的な手段、例えば濾過によって単離され、そして場合により室温又は高温で乾燥されうる。
好ましくは、溶媒は、約１３５℃以下、より好ましくは約１２０℃以下の沸点を有する。好ましい溶媒は、アルコールであり、より好ましくはいずれかの異性体立体配位の１〜６の炭素原子をもつ低級アルコールであり、最も好ましくはエタノールの溶媒である。ロサルタン・カリウムの開始材料は、前記溶媒中に溶解されることができ、ここで加熱が溶解を達成するために使用される。好ましくは、開始材料は、前記溶媒の還流温度で溶解される。
混合物を形成した後に、好ましくは混合物の温度は、約２〜３℃に下げられ、そして好ましくは約１〜約３時間の保持時間、この温度で維持される。
他の態様において、本願発明は、溶媒１ｍｌにつき最低でも約０．１グラムの濃度で室温にてロサルタン・カリウムを可溶化するその能力、及び約１３５℃以下の沸点をもつことを特徴とする、溶液を形成するための溶媒（例えば、エタノール）によりロサルタン・カリウムの溶液を準備し、そして上記溶液をキシレンに加え混合物を形成させ、上記混合物から溶媒を蒸発させて、そしてそこからＩＩ型ロサルタン・カリウムを単離するステップを含む、ＩＩ型ロサルタン・カリウムの新規製造方法を提供する。ＩＩ型ロサルタン・カリウムは、伝統的な手段、例えば濾過によって混合物から単離されることができ、場合により室温又は高温で乾燥されうる。
その同定、並びにＩ型及び非結晶性ロサルタン・カリウムからの区別を可能にするＩＩ型ロサルタン・カリウムの分光学的特徴は、米国特許第５，６０８，０７５号に記述されている。図９は、本願発明の方法によって準備されたＩＩ型ロサルタン・カリウムの粉末Ｘ線回折パターンを表す。
‘０７５号特許によると、Ｉ及びＩＩ型ロサルタン・カリウムは、互変性がある、すなわち、一方の型は低温域でより安定しているが、他方は高温でより安定している。‘０７５号特許において、Ｉ型は、示差走査熱量計によってＩ型の結晶を加熱することによってＩＩ型に変換される。遷移状態は、約２２９℃で生じ始めて、Ｉ型のＤＳＣサーモグラムの約２０℃の範囲で現れる、わずかな広範な吸熱としてとらえられることができ、上記‘０７５号特許の図ｌ（ａ）として提供されている。‘０７５号特許は、熱の遷移状態が動力学的に有意な割合で可逆的なのかどうかを報告していない。むしろ、逆遷移状態が、ある溶媒からの再結晶によって容易になされることが報告されている。
我々は、ＩＩ型がキシレン（用語、キシレンは、ジメチル・ベンゼンの全ての異性体及びその混合物を含むことを意味する）からの再結晶によって入手可能であることを発見した。結晶性又は非結晶性ロサルタン・カリウムは、キシレン中での低い溶解度をもっている。従って、非実用的な分量のキシレンを消費することなく、２００℃超の温度を用いることなく、再結晶が実施されうる手順を開発する必要があった。この好ましい手順により、化学的に純粋なＩＩ型結晶型以外のロサルタン・カリウム、並びにロサルタン・カリウムとＩＩ型のあらゆる混合物は、開始材料として使用される。化学的に高純度のＩＩ型を得るために、開始材料も化学的に純粋であるべきである。しかし、開始材料が純粋なＩ型か、純粋でないＩＩ型か、純粋な非結晶性ロサルタン・カリウムか、又はその混合物かどうかは、開始材料は溶解されるので、前記方法にとって重要ではない。
開始材料は、目に見えて溶解性である溶媒中に溶解される。語句「目に見えて溶解性」は、非結晶性ロサルタン・カリウムが、２５℃で少なくとも０．１ｇ／ｍｌ程度、溶解されることを意味する。Ｉ型は、多かれ少なかれ溶解性であるかもしれない。同様に、溶媒は、約１３５℃以下、より好ましくは約１２０℃以下の沸点をもつ。好ましい溶媒は、アルコールであり、より好ましくはいずれかの異性体立体配位の１〜６の炭素原子をもつ低級アルコールであり、最も好ましくはエタノールの溶媒である。
溶媒中のロサルタン・カリウムの濃度は、好ましくは溶媒の飽和点に達する。エタノールが使用される時、エタノールに対して０．２ｇのロサルタン・カリウムの濃度が好適である。
ロサルタン・カリウムの濃縮溶液は、高温度、溶媒の沸点、又はそれ以上に維持されたキシレンに加えられる。好ましくは、添加前に、前記キシレンは、約１３５℃〜約１５０℃のポット温度の容器内で、還流又はその付近にされた。安全性と経済性のために、前記容器は、大部分のキシレン蒸気の捕獲と返還にふさわしい冷却器を備えるべきである。前記濃縮溶液の添加は、好ましくは単回添加として迅速に実施される。前記冷却器は、その冷却器がキシレン蒸気の大部分を液化しながら、溶媒（例えば、エタノール）の蒸気の回避を可能にするそのようなデザインとその温度がそのように調節されるべきである。前記溶媒の留去は、容器内に備えられた温度センサーにより観察される。添加後、温度降下は、長期にわたる緩やかな上昇にしたがって留意される。加熱調整が前記方法の間にされなければ、添加前の温度へのポット温度の復帰は、溶媒が冷却器を通って実質的に完全に蒸発したことを示す。さらに、濁ったままの混合物、又はその量が長期にわたって変化が現れない沈殿の存在は、溶媒の蒸発がほぼ完了しているシグナルでもある。その後、前記混合物は、冷却されるか、又は冷えるようにされ、そしてＩＩ型ロサルタン・カリウムが、いずれかの伝統的な手段、例えば濾過によってまとめられる。
Ｉ型ロサルタン・カリウムをＩＩ型に変換するこの方法の１つの利点は、それが既知の方法より低い温度、約８０℃未満で変換を可能にすることであり、当業者によって評価される。高温度の使用に伴う部分的な化学分解の可能性が、それによって避けられる（ロサルタン・カリウムの急速な分解は、２６９℃で起こる）。さらに、冷却器の効率、開始ロサルタンの純度、及びキシレンとＩＩ型が単離される方法に依存して、上記キシレンを再生利用することができ、前記方法の経済性をさらに改善する。
他の態様において、本願発明は、約１３５℃以下の沸点をもつことを特徴とする（例えば、エタノール及びイソプロピルアルコール）、溶液を形成するための最初の溶媒によりロサルタン・カリウムの溶液を準備し、その溶液の温度を下げ、場合により酢酸エチル、トルエン、アセトン、メチル・エチル・ケトン、塩化メチレン、アセトニトリル、炭酸ジメチル、及びヘキサンから成る群から選ばれる２番目の溶媒を加えて混合物を形成させ、そしてそこからＩ型ロサルタン・カリウムを単離するステップを含む、Ｉ型結晶性ロサルタン・カリウムの製造方法を提供する。Ｉ型ロサルタン・カリウムは、伝統的な手段、例えば濾過によって混合物から単離されることができ、場合により室温又は高温で乾燥されうる。
好ましくは、最初の溶媒は、約１３５℃以下、より好ましくは約１２０℃以下の沸点を有する。好ましい溶媒は、アルコールであり、より好ましくはいずれかの異性体立体配位の１〜６の炭素原子をもつ低級アルコールであり、最も好ましくはエタノール及びイソプロパノールの溶媒である。
好ましくは、溶液の温度は、約２５℃以下、より好ましくは約１０℃以下、そして最も好ましくは約２〜３℃にまで下げられる。２番目の溶媒が混合物を形成するために使用される場合、好ましくは上記混合物は、約１〜約３時間、低温で維持される。
他の態様において、本発明は、ＩＩＩ型ロサルタン・カリウムを加熱するステップを含む、Ｉ型結晶性ロサルタン・カリウムの製造方法を提供する。好ましくは、ＩＩＩ型ロサルタン・カリウムは、変換を達成するのに十分な保持時間、少なくとも約５０℃、そしてより好ましくは約１００℃の温度に加熱される。を決める 約１５分〜約１時間の保持時間で一般的に十分である。
固形非結晶性ロサルタン・カリウム、ＩＩＩ型ロサルタン・カリウム、及びＩＶ型とＶ型ロサルタン・カリウム、並びにその溶媒和物は、粉末に挽かれることができる。前記粉末は、医薬品に使用されるか、又はより大きな顆粒を生み出すために、例えば顆粒化によって物理的に修飾される。固形非結晶性ロサルタン・カリウム、ＩＩＩ型ロサルタン・カリウム、及びＩＶ型とＶ型ロサルタン・カリウム、並びにその溶媒和物は、以下でより詳細に議論されるように、液体媒質、例えば水、グリセリン、植物油などの中にそれを溶かすか又は分散させることによって医薬品を製造するために使用されることもできる。
固形非結晶性ロサルタン・カリウム、ＩＩＩ型ロサルタン・カリウム、及びＩＶ型とＶ型ロサルタン・カリウム、並びにその溶媒和物は、患者を含む哺乳動物における高血圧症の治療、及び低血圧効果を生むために有用である。固形非結晶性ロサルタン・カリウム、ＩＩＩ型ロサルタン・カリウム、及びＩＶ型とＶ型ロサルタン・カリウム、並びにその溶媒和物は、ヒトと哺乳動物に投与するための種々の組成物中に処方されうる。
本発明の医薬組成物は、固形非結晶性ロサルタン・カリウム、ＩＩＩ型ロサルタン・カリウム、及びＩＶ型とＶ型ロサルタン・カリウム、並びにその溶媒和物、そしてＩＶ型とＶ型及びその溶媒和物を、場合により他の結晶型及び／又はヒドロクロロチアジドのような他の有効成分との混合物として含む。有効成分に加えて、本発明の医薬組成物は、１つ以上の賦形剤を含むことができる。賦形剤は、種々の目的のための前記組成物に加えられる。
希釈剤は、固形の医薬組成物のかさを増やして、患者及び介護者に対して取り扱いがより簡単な上記組成物を含む医薬剤投与形態を作製させうる。固形組成物のための希釈剤は、例えば微細結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、マイクロファイン・セルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、砂糖、デキストラート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、塩化カリウム、粉末化セルロース、塩化ナトリウム、ソルビット、及び滑石を含む。
錠剤のような剤形に圧縮成形された固形の医薬組成物は、圧縮成形後にその機能が有効成分と他の賦形剤を結び付けるのを助けることを含む賦形剤を含むことができる。固形の医薬組成物のための結合剤は、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー（例えば、ｃａｒｂｏｐｏｌ）、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、デキストリン、エチル・セルロース、ゼラチン、グアールガム、硬化植物油、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピル・メチル・セルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、液状グルコース、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、マルトデキストリン、メチル・セルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、及びデンプンを含む。
患者の胃における圧縮成形された固形の医薬組成物の溶解速度は、その組成物への崩壊剤の追加で高めることができる。崩壊剤は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（例えば、Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロース・ナトリウム、クロスポビドン（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標））、グアールガム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、メチル・セルロース、微細結晶性セルロース、ポリアクリリン・カリウム、粉末化セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン・グリコール酸ナトリウム（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、及びデンプンを含む。
圧縮成形されていない固形の組成物の流動性を改善し、そして投薬の正確度を改善するために、流動促進剤を加えることができる。流動促進剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、デンプン、滑石、及び三塩基性リン酸カルシウムを含む。
錠剤のような剤形が粉末化組成物の圧縮成形によって作製される場合、上記組成物は、パンチとダイからの圧力を受ける。いくつかの賦形剤及び有効成分は、パンチ及びダイの表面に付着する傾向があり、陥凹形成及び他の表面の凹凸を有する産物をもたらす可能性がある。潤滑剤は、癒着の減少と、ダイからの産物の容易な解放のために組成物に加えられることができる。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリル・モノステアラート、グリセリル・パルミトステアラート、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレン・グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル・フマル酸ナトリウム、ステアリン酸、滑石、及びステアリン酸亜鉛を含む。
調味料（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ及びｆｌａｖｏｒ ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）は、投与形態を患者が気に入るようにする。本発明の組成物に含まれうる医薬品のための一般的な調味料は、マルトール、バニリン、エチル・バニリン、メントール、クエン酸、フマル酸、エチル・マルトール、及び酒石酸を含む。
固形及び液体組成物は、それらの外観を改善し、及び／又は産物及び単位投与量レベルの識別を患者に容易にするために、医薬として許容されるあらゆる着色料を使って染められることもできる。
本発明の液体医薬組成物において、固形の非結晶性ロサルタン・カリウム、ＩＩＩ型ロサルタン・カリウム、ＩＶ型とＶ型ロサルタン・カリウム及びその溶媒和物、並びにいずれかの他の固形の賦形剤は、液体の担体、例えば水、植物油、アルコール、ポリエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール若しくはグリセリン中に溶解されるか又は懸濁される。
液体の医薬組成物は、液体の担体に溶けない有効成分又は他の賦形剤を組成物全体に均一に分散させるために乳化剤を含むことができる。本発明の液体組成物に有用でありうる乳化剤は、例えばゼラチン、卵黄、カゼイン、コレステロール、アラビアゴム、トラガント、コンドルス（ｃｈｏｎｄｒｕｓ）、ペクチン、メチル・セルロース、カルボマー、セトステアリル・アルコール、及びセチル・アルコールを含む。
本発明の液体の医薬組成物は、産物のマウス−フィールを改善し、及び／又は胃腸管の内壁をコートするために増粘剤を含むこともできる。そのような薬剤は、アラビアゴム、アルギン酸ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロース・カルシウム若しくはナトリウム、セトステアリル・アルコール、メチル・セルロース、エチル・セルロース、ゼラチン、グアールガム、ヒドロキシエチル・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、ヒドロキシプロピル・メチル・セルロース、マルトデキストリン、ポリビニル・アルコール、ポビドン、プロピレン・カーボネート、アルギン酸プロピレン・グリコール、アルギン酸ナトリウム、デンプン・グリコール酸ナトリウム、デンプン・トラガント、及びキサンタンゴムを含む。
甘味料、例えばソルビット、サッカリン、サッカリン・ナトリウム、ショ糖、アスパルテーム、果糖、マンニトール、及び転化糖が、味を改善するために加えられることができる。
保存剤及びキレート剤,例えばアルコール、安息香酸ナトリウム、ブチル・ヒドロキシトルエン、ブチル・ヒドロキシアニソール、及びエチレンジアミン・ジアミン四酢酸が、貯蔵安定性を改善するために経口摂取に安全なレベルで加えられることができる。
本発明による液体組成物は、緩衝物質、例えばグルコン酸、乳酸、クエン酸若しくは酢酸、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、又は酢酸ナトリウムをも含むことができる。
賦形剤及び使用する量の選択は、経験、並びに本分野の標準手順及び参考資料の考慮に基づいた製剤科学者によって用意に決定される。
本発明の固形組成物は、粉末、顆粒、粒団（ａｇｇｒｅｇａｔｅｓ）、及び圧縮成形された組成物を含む。
固形の非結晶性ロサルタン・カリウム、ＩＩＩ型ロサルタン・カリウム、ＩＶ型とＶ型ロサルタン・カリウム、並びにその溶媒和物は、高血圧症の治療のために、活性な医薬成分をデリバリーするいずれかの手段によって、ＡＴ1受容体の拮抗的阻害が患者への治療のための効果を発揮する体の部位に投与される。例えば、投与は、経口、口腔内、（皮下、筋中、及び静中を含む）腸管外、直腸、吸引、及び点眼であることができる。あらゆる特定のケースにおいて、最も好適な経路は治療される症状の性質及び重さに依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。固形の非結晶性ロサルタン・カリウム、ＩＩＩ型ロサルタン・カリウム、及びＩＶ型とＶ型ロサルタン・カリウム、並びにその溶媒和物は、都合よくは経口の単位投与財形で患者に投与され、かつ、医薬の当該技術分野で周知の方法のいずれかによって準備される。投与財形は、錠剤、散剤、カプセル剤、サッシェ剤、トローチ剤、及びロゼンジ剤のような固形投与剤形、並びに液体のシロップ剤、懸濁剤、及びエリキシル剤を含む。
有効成分及び賦形剤は、当該技術分野で知られている方法に従って組成物及び剤形の中に処方される。
打錠又はカプセル充填のための組成物は、湿式造粒法によって準備されうる。湿式造粒法において、粉末状態の有効成分及び賦形剤の一部又は全部が混合され、次に上記粉末を顆粒に固める液体、一般に水の存在下でさらに混合される。前記顆粒は、ふるい分けされ、及び／又は挽かれ、乾燥されて、そして所望した粒径にふるい分けされ、及び／又は挽かれる。次に、前記顆粒は、打錠されるか、及び／又は打錠の前に他の賦形剤、例えば滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）又は滑沢剤が加えられることができる。
打錠組成物は、乾式混合によって従来どおり準備される。例えば、活性成分及び賦形剤の混合された組成物は、スラッグ又はシートに圧縮成形され、そして圧縮成形された顆粒に粉砕される。前記圧縮成形された顆粒は、続いて錠剤に圧縮成形されることができる。
乾燥した顆粒の代わりとして、混合した組成物が、直接打錠法技術を使って圧縮成形剤形に直接圧縮成形される。直接打錠法は、顆粒のないより均一な錠剤を製造する。特に直接圧縮形成打錠法によく適応される賦形剤は、微細結晶性セルロース、スプレードライされたラクトース、第二リン酸カルシウム二水和物、及びコロイダル・シリカを含む。直接圧縮成形打錠法へのこれらの賦形剤及び他の賦形剤の適切な使用は、直接圧縮成形打錠法に関する独特の製剤の挑戦における経験と技能により当業者に知られる。
本発明のカプセル充填は、打錠への言及により記載された、前述の混合及び顆粒化のいずれかを含み、それらは最終打錠ステップに晒されないだけである。
さらにより特に、錠剤は、１００ｍｇのスプレードライされたラクトース、５０ｍｇの非結晶性ロサルタン・カリウム、ＩＩＩ型ロサルタン・カリウム、及びＩＶ型とＶ型ロサルタン・カリウム、並びにその溶媒和物、５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、そしてその組成物を打錠器によって直接圧縮成形することによって処方される。
カプセルは、例えば前述の錠剤組成物をゼラチン・カプセルの半分に満たし、そしてそのゼラチン・カプセルのもう一方の半分でそれに蓋をすることによって準備できる。
注射のための単純な注射液は、例えば１．５％の非結晶性ロサルタン・カリウム、ＩＩＩ型ロサルタン・カリウム、及びＩＶ型とＶ型ロサルタン・カリウム、並びにその溶媒和物、１０％の無菌のプロピレン・グリコール、そして８８．５％の無菌の水を合わせ、その組成物を無菌条件下、無菌のバイアル中に密封することによって準備される。
好ましくは、カプセル剤、錠剤、及びロゼンジ剤、そして他の単位投与剤形は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは約２５ｍｇ〜約５０ｍｇのロサルタン・カリウムの投与量レベルを含む。
このように、特定の好ましい態様に関する言及により本発明を説明したが、本発明の非結晶性ロサルタン・カリウム、ＩＩＩ型ロサルタン・カリウム、ＩＶ型ロサルタン・カリウムとその溶媒和物、Ｖ型ロサルタン・カリウムとその溶媒和物、ＩＩ型ロサルタン・カリウム、並びにＩ型ロサルタン・カリウムの製造方法が、以下の実施例によってさらに説明される。これらの実施例は、説明目的にのみ提供されて、実施例に続く請求項によって定義される本発明を、どのような形においても制限することはない。
一般法
粉末Ｘ線回折パターンを、固体検出器を備えたＳＣＩＮＴＡＧ粉末Ｘ線回折計モデルＸ’ＴＲＡ、可変ゴニオメーターを使って当該技術分野で知られている方法によって得た。λ＝１．５４１８Åの銅放射が使用した。操作パラメータ：測定範囲：２〜４０度の２θ；連続走査；速度：３度／分。
熱重量曲線を、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴＧＡ ＴＧ５０を使って当該技術分野で知られている方法によって得た。サンプルの重量は約１ｍｇだった。温度の変動幅は、１０℃／分の速度で約２５℃〜少なくとも約１９０℃だった。サンプルを、４０ｍｌ／分の流速で窒素ガスによってパージした。
示差走査熱量計サーモグラムを、ＤＳＣ Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｓｔａｒ（登録商標）システムを使って当該技術分野で知られている方法によって得た。サンプルの重量は、約４．６ｍｇだった。走査の温度の変動幅は、１０℃／分の速度で約３０℃〜約２５０℃だった。サンプルを４０ｍＬ／分の流速で窒素ガスによってパージした。
実施例１：非結晶性ロサルタン・カリウム
ロサルタン・カリウム（１ｇ）を、水（２ｍｌ）中、丸底フラスコの中で溶けるまで攪拌した。次に、その溶液を厚い壁で囲まれた凍結乾燥盆に移した。凍結乾燥機を、氷点下〜約−５℃に冷やした。凍結乾燥機を真空にし、約２時間、約０．０１ｍｍＨｇ未満の真空に維持した。残渣を粉末Ｘ線分析に供した。上記粉末Ｘ線分析は、約２２度の２θを中心とする広いピークをもつ特徴がない回折図を生じた（図１）。
実施例２：非結晶性ロサルタン・カリウム
ロサルタン・カリウム塩（１０ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）中に溶かして、透明な溶液を得た。その溶媒を、真空（〜１００ｍｍＨｇ）下、約２０〜約５０℃で留去した。乾燥を、約１時間、真空下、約６０℃〜約８０℃で続けた。先の実施例１と同様に、約２２度の２θを中心とする広いピークを有するその固体の粉末Ｘ線回折図（図２）、得られた物質が非結晶形態であることを示した。
実施例３：ＩＩＩ型ロサルタン・カリウム
Ｉ型ロサルタン・カリウム（２００ｍｇ）を、小さなプラスチック皿中に薄層に広げ、そして約８０〜１００％の相対湿度をもつ制御された湿度のセル内に５日間置いた。
実施例４：ＩＩＩ型ロサルタン・カリウム
非結晶性ロサルタン・カリウム（２００ｍｇ）を、小さなプラスチック皿中に薄層に広げ、そして約８０〜１００％の相対湿度をもつ制御された湿度のセル内に５日間置いた。
実施例５：ＩＶ型ロサルタン・カリウム
ロサルタン・カリウム（５ｇ）を、９０℃のポット温度で還流エタノール（５ｍｌ）に溶解させ、次に約５０℃の温度に冷やした。塩化メチレン（７５ｍｌ）を、１時間にわたりゆっくり加えた。次に、その混合物を、約３時間、約２〜３℃に冷やした。次に、産物を濾過し、そして真空（〜０．１ｍｍのＨｇ）下、５０℃で乾燥させて、ＩＶ型ロサルタン・カリウムを得た。
実施例６：Ｖ型ロサルタン・カリウム
ロサルタン・カリウム（５ｇ）を、９０℃のポット温度で還流エタノール（５．５ｍｌ）に溶解させた。次に、その混合物を室温に冷やしながら、ヘキサン（２５ｍｌ）を、１時間にわたりゆっくり加えた。次に、その混合物を、約２〜３℃にゆっくりと冷やし、そして約３時間この温度で維持した。次に、産物を濾過し、そして真空（〜０．１ｍｍのＨｇ）下、５０℃で乾燥させて、Ｖ型ロサルタン・カリウムを得た。
実施例７；ＩＩ型ロサルタン・カリウム
エタノール（５ｍｌ）中、ロサルタン・カリウム（１ｇ）の濃縮溶液を、１４５℃のポット温度で、激しく還流したキシレン（３０ｍｌ）に素速く注いだ。エタノールが蒸留されるように、その混合物を１４５℃で維持した。しばらくした後に、ロサルタン・カリウムが、上記還流混合物中の溶液から現れた。その混合物を冷やし、そして濾過した。集めた固体を、減圧下、４０℃で２時間乾燥させた。その固体の粉末Ｘ線回折図（図４）は、それが主にＩＩ型ロサルタン・カリウムであることを示した。
実施例８：Ｉ型ロサルタン・カリウム
冷却器及び温度計を備えた３つ首丸底フラスコ（１００ｍｌ）内で、エタノール（８．５ｍｌ）中、室温でロサルタン・カリウム（５ｇ）を溶かした。次に、その溶液を約２〜３℃に冷やし、そしてその溶液に酢酸エチル（７５ｍｌ）を約４５分間にわたりゆっくり加えた。その混合物を、この温度で約２時間攪拌し、次に濾過し、そして真空（〜０．１ｍｍＨｇ）下、約４０℃で一晩乾燥させて、Ｉ型ロサルタン・カリウムを得た。
実施例９：Ｉ型ロサルタン・カリウム
冷却器及び温度計を備えた３つ首丸底フラスコ（１００ｍｌ）内で、エタノール（７．５ｍｌ）中、室温でロサルタン・カリウム（５ｇ）を溶かした。次に、その溶液を約２〜３℃に冷やし、そしてその溶液にトルエン（８０ｍｌ）を約４５分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約２時間攪拌し、次に濾過し、そして真空（〜０．１ｍｍＨｇ）下、約４０℃で一晩乾燥させて、Ｉ型ロサルタン・カリウムを得た。
実施例１０：Ｉ型ロサルタン・カリウム
冷却器及び温度計を備えた３つ首丸底フラスコ（１００ｍｌ）内で、沸騰エタノール（６ｍｌ）中、ロサルタン・カリウム（５ｇ）を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約２〜３℃に徐々に冷やし、そしてアセトン（１００ｍｌ）を約４５分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約２時間攪拌し、次に濾過し、そして真空（〜０．１ｍｍＨｇ）下、約４０℃で一晩乾燥させて、Ｉ型ロサルタン・カリウムを得た。
実施例１１：Ｉ型ロサルタン・カリウム
丸底フラスコ（５０ｍｌ）内で、沸騰エタノール・カリウム（５．５ｍｌ）中にロサルタン・カリウム（５ｇ）を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約２〜３℃に約４５分間以内に徐々に冷やした。その混合物を、この温度で約２時間攪拌し、次に濾過し、そして真空（〜０．１ｍｍＨｇ）下、約４０℃で一晩乾燥させて、Ｉ型ロサルタン・カリウムを得た。
実施例１２：Ｉ型ロサルタン・カリウム
冷却器及び温度計を備えた３つ首丸底フラスコ（１００ｍｌ）内で、沸騰エタノール（５．５ｍｌ）中、ロサルタン・カリウム（５ｇ）を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約２〜３℃に徐々に冷やし、そしてメチルエチル・ケトン（５０ｍｌ）を約４５分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約２時間攪拌し、次に濾過し、そして真空（〜０．１ｍｍＨｇ）下、約４０℃で一晩乾燥させて、Ｉ型ロサルタン・カリウムを得た。
実施例１３：Ｉ型ロサルタン・カリウム
冷却器及び温度計を備えた３つ首丸底フラスコ（１００ｍｌ）内で、沸騰エタノール（５ｍｌ）中、ロサルタン・カリウム（５ｇ）を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約２〜３℃に徐々に冷やし、そして塩化メチレン（７５ｍｌ）を約４５分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約２時間攪拌し、次に濾過し、そして真空（〜０．１ｍｍＨｇ）下、約４０℃で一晩乾燥させて、Ｉ型ロサルタン・カリウムを得た。
実施例１４：Ｉ型ロサルタン・カリウム
冷却器及び温度計を備えた３つ首丸底フラスコ（１００ｍｌ）内で、沸騰エタノール（５ｍｌ）中、ロサルタン・カリウム（５ｇ）を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約２〜３℃に徐々に冷やし、そしてアセトニトリル（５０ｍｌ）を約４５分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約２時間攪拌し、次に濾過し、そして真空（〜０．１ｍｍＨｇ）下、約４０℃で一晩乾燥させて、Ｉ型ロサルタン・カリウムを得た。
実施例１５：Ｉ型ロサルタン・カリウム
冷却器及び温度計を備えた３つ首丸底フラスコ（１００ｍｌ）内で、沸騰エタノール（５ｍｌ）中、ロサルタン・カリウム（５ｇ）を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約２〜３℃に徐々に冷やし、そして炭酸ジメチル（２５ｍｌ）を約４５分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約２時間攪拌し、次に濾過し、そして真空（〜０．１ｍｍＨｇ）下、約４０℃で一晩乾燥させて、Ｉ型ロサルタン・カリウムを得た。
実施例１６：Ｉ型ロサルタン・カリウム
冷却器及び温度計を備えた３つ首丸底フラスコ（１００ｍｌ）内で、沸騰エタノール（５．５ｍｌ）中、ロサルタン・カリウム（５ｇ）を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約２〜３℃に徐々に冷やし、そしてヘキサン（２５ｍｌ）を約４５分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約２時間攪拌し、次に濾過し、そして真空（〜０．１ｍｍＨｇ）下、約４０℃で一晩乾燥させて、Ｉ型ロサルタン・カリウムを得た。
実施例１７：Ｉ型ロサルタン・カリウム
冷却器及び温度計を備えた３つ首丸底フラスコ（１００ｍｌ）内で、沸騰イソプロピルアルコール（３０ｍｌ）中、ロサルタン・カリウム（３ｇ）を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約２〜３℃に徐々に冷やした。その混合物を、この温度で約２時間攪拌し、次に濾過し、そして真空（〜０．１ｍｍＨｇ）下、約４０℃で一晩乾燥させて、Ｉ型ロサルタン・カリウムを得た。
実施例１８：Ｉ型ロサルタン・カリウム
冷却器及び温度計を備えた３つ首丸底フラスコ（１００ｍｌ）内で、沸騰イソプロピルアルコール（２７ｍｌ）中、ロサルタン・カリウム（５ｇ）を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約２〜３℃に徐々に冷やし、そしてトルエン（１００ｍｌ）を約４５分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約２時間攪拌し、次に濾過し、そして真空（〜０．１ｍｍＨｇ）下、約４０℃で一晩乾燥させて、Ｉ型ロサルタン・カリウムを得た。
実施例１９：Ｉ型ロサルタン・カリウム
冷却器及び温度計を備えた３つ首丸底フラスコ（１００ｍｌ）内で、沸騰イソプロピルアルコール（２７ｍｌ）中、ロサルタン・カリウム（５ｇ）を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約２〜３℃に徐々に冷やし、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）を約４５分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約２時間攪拌し、次に濾過し、そして真空（〜０．１ｍｍＨｇ）下、約４０℃で一晩乾燥させて、Ｉ型ロサルタン・カリウムを得た。
実施例２０：Ｉ型ロサルタン・カリウム
冷却器及び温度計を備えた３つ首丸底フラスコ（１００ｍｌ）内で、沸騰イソプロピルアルコール（２７ｍｌ）中、ロサルタン・カリウム（５ｇ）を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約２〜３℃に徐々に冷やし、そして炭酸ジメチル（１００ｍｌ）を約４５分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約２時間攪拌し、次に濾過し、そして真空（〜０．１ｍｍＨｇ）下、約４０℃で一晩乾燥させて、Ｉ型ロサルタン・カリウムを得た。
実施例２１：Ｉ型ロサルタン・カリウム
冷却器及び温度計を備えた３つ首丸底フラスコ（１００ｍｌ）内で、沸騰イソプロピルアルコール（２９ｍｌ）中、ロサルタン・カリウム（５ｇ）を溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約２〜３℃に徐々に冷やし、そして塩化メチレン（１００ｍｌ）を約４５分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約２時間攪拌し、次に濾過し、そして真空（〜０．１ｍｍＨｇ）下、約４０℃で一晩乾燥させて、Ｉ型ロサルタン・カリウムを得た。
実施例２２：Ｉ型ロサルタン・カリウム
冷却器及び温度計を備えた３つ首丸底フラスコ（１００ｍｌ）内で、沸騰イソプロピルアルコール（２７ｍｌ）中、ロサルタン・カリウム（５ｇ）を室温で溶かした。次に、その溶液を室温に、そして約２〜３℃に徐々に冷やし、そしてヘキサン（１００ｍｌ）を約４５分間以内に滴下した。その混合物を、この温度で約２時間攪拌し、次に濾過し、そして真空（〜０．１ｍｍＨｇ）下、約４０℃で一晩乾燥させて、Ｉ型ロサルタン・カリウムを得た。

Claims (18)

  1. 以下のステップ：
    （ａ）約１３５℃以下の沸点をもつことを特徴とする、溶液を形成させるための最初の溶媒によりロサルタン・カリウム溶液を提供し、
    （ｂ）上記溶液の温度を下げ、そして
    （ｃ）Ｉ型ロサルタン・カリウムを単離する、
    を含むＩ型ロサルタン・カリウムの製造方法。
  2. 前記溶媒の温度を約２〜３℃に下げ、そして前記混合物を約２〜３℃で約１〜約３時間維持する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記溶液の温度を下げることによってスラリーが生じる、請求項１に記載の方法。
  4. 前記最初の溶媒がＣ1−Ｃ6アルコールである、請求項１に記載の方法。
  5. 前記Ｃ1−Ｃ6アルコールが、エタノール又はイソプロパノールである、請求項４に記載の方法。
  6. 前記ステップ（ｂ）の後に、酢酸エチル、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、アセトニトリル、炭酸ジメチル及びヘキサンから成る群から選ばれる２番目の溶媒を加えて混合物を形成させ、前記最初の溶媒の温度を下げた後に、それにより沈殿物を形成させるステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  7. 前記混合物の温度を約２〜３℃に下げ、そして上記混合物を、約１〜約３時間、約２〜３℃に維持する、請求項６に記載の方法。
  8. 以下のステップ：
    溶液の温度を減らして、約１３５℃以下の沸点をもつことを特徴とする、溶液を形成するための最初の溶媒によりロサルタン・カリウム溶液を提供し、
    上記溶液の温度を下げ、
    上記溶液に、酢酸エチル、トルエン、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、アセトニトリル、炭酸ジメチル、及びヘキサンから成る群から選ばれる２番目の溶媒を加えることで懸濁液を形成させ、そして
    Ｉ型ロサルタン・カリウムを単離する、
    を含むＩ型ロサルタン・カリウムの製造方法。
  9. 前記溶液の温度を下げることによってスラリーが生じる、請求項８に記載の方法。
  10. ＩＩＩ型ロサルタン・カリウム。
  11. 前記ＩＩＩ型ロサルタン・カリウムが四水和物である、請求項１０に記載のロサルタン・カリウム。
  12. 約１２〜約１６％の水分含量を特徴とする、請求項１１に記載のロサルタン・カリウム。
  13. 約１４％の水分含量を特徴とする、請求項１２に記載のロサルタン・カリウム。
  14. 約５．７、８．９、１３．３、１７．５、２０．０、及び２１．１±０．２度の２θにピークをもつ粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶形態のロサルタン・カリウム。
  15. 図４に詳述する粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１４に記載のロサルタン・カリウム。
  16. 以下のステップ：
    ＩＩＩ型ロサルタン・カリウムを加熱する、
    を含むＩ型ロサルタン・カリウムの製造方法。
  17. 前記ＩＩＩ型ロサルタン・カリウムを、少なくとも約５０℃の温度まで加熱する、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記温度が少なくとも約１００℃である、請求項１７に記載の方法。
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