JP2004530658A - 活性剤を送達するための化合物および組成物 - Google Patents

活性剤を送達するための化合物および組成物 Download PDF

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Abstract

活性剤を送達するための化合物および組成物が提供される。ならびに投与方法および調製方法が提供される。

Description

【技術分野】
【０００１】
本出願は、2001年3月1日出願の米国仮出願番号60/272,726、2001年8月24日出願の米国仮出願番号60/314,783、および2001年9月17日出願の米国仮出願番号60/323,139の利益を主張するものであり、それらすべてを参照により本明細書の一部とする。
【０００２】
本発明は、生物学的または化学的活性剤などの活性剤を標的に送達するための化合物に関する。これらの化合物は、経口、結腸内、肺、および他の経路によって動物に投与するための活性剤との非共有結合混合物を形成するのによく適している。そのような組成物を調製および投与する方法も開示される。
【背景技術】
【０００３】
活性剤を送達するための従来の方法は、多くの場合、生物学的、化学的、および物理的バリアによって厳しく制限される。典型的にそれらのバリアは、送達が生じる環境、送達される標的の環境、および/または標的自体によって課せられる。生物学的および化学的活性剤は、特にそのようなバリアに対して脆弱である。
【０００４】
生物学的および化学的に活性な薬剤および治療剤の動物への送達において、バリアは身体によって課せられる。物理的バリアの例は、ある種の活性剤に対して比較的不透過性であるが、循環系などの標的に到達する前に通過しなければならない皮膚、脂質2重層、および種々の器官の膜である。化学的バリアには、これに限定されるものではないが、胃腸(GI)管におけるpH変動、および分解酵素が含まれる。
【０００５】
これらのバリアは、経口送達系の設計において特に重要である。多くの生物学的または化学的活性剤の経口送達は、生物学的、化学的、および物理的バリアがなければ動物に投与するための最適な経路となるであろう。典型的に経口投与に供することのできない多数の薬剤には、カルシトニンおよびインスリンなどの生物学的または化学的に活性なペプチド;多糖類、および特にこれに限定されるものではないがヘパリンを含むムコ多糖類;ヘパリノイド;抗生物質;ならびに他の有機物質が挙げられる。これらの薬剤は、酸加水分解、酵素などによって胃腸管において急速に無効となるか、破壊される可能性がある。さらに、高分子薬剤の大きさおよび構造が吸収を妨げる可能性がある。
【０００６】
脆弱な薬剤を経口投与するための従来の方法は、腸管壁の透過性を人為的に増大する補助薬(たとえば、レゾルシノール、ならびにポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびn-ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤)の同時投与、ならびに酵素による分解を阻害する酵素阻害剤(たとえば、膵臓トリプシン阻害剤、フルオロリン酸ジイソプロピル(DFF)、およびトラジロール)の同時投与に依存していた。リポソームもインスリンおよびヘパリンの薬剤送達系として記載されている。しかしながら、(1)それらの系は毒性量の補助薬または阻害剤を必要とする、(2)適切な低分子量の積載物、すなわち活性剤が得られない、(3)系が良好でない安定性、および不充分な保存寿命を示す、(4)系の製造が困難である、(5)系が活性剤(積載物)を保護できない、(6)系が活性剤を不利に改変する、あるいは(7)系が活性剤の吸収を許容または促進しないため、そのような薬剤送達系の広範囲にわたる使用は妨げられている。
【０００７】
薬剤を送達するために、プロテイノイドミクロスフェアが用いられてきた。たとえば、米国特許第5,401,516号、第5,443,841号、およびRe.35,862を参照されたい。さらに、薬剤を送達するために、ある種の変性アミノ酸が用いられてきた。たとえば、米国特許第5,629,020号、第5,643,957号、第5,766,633号、第5,776,888号、および第5,866,536号を参照されたい。
【０００８】
より最近では、ポリマー送達剤を提供するために、結合基を介してポリマーを変性アミノ酸またはその誘導体にコンジュゲートしている。この変性ポリマーは任意のポリマーであってよいが、好ましいポリマーには、これに限定されるものではないが、ポリエチレングリコール(PEG)、およびその誘導体が含まれる。たとえば、国際特許公開WO00/40203を参照されたい。
【特許文献１】
米国仮出願番号60/272,726
【特許文献２】
米国仮出願番号60/314,783
【特許文献３】
米国仮出願番号60/323,139
【特許文献４】
米国特許第5,401,516号
【特許文献５】
米国特許第5,443,841号
【特許文献６】
米国特許Re.35,862
【特許文献７】
米国特許第5,629,020号
【特許文献８】
米国特許第5,643,957号
【特許文献９】
米国特許第5,766,633号
【特許文献１０】
米国特許第5,776,888号
【特許文献１１】
米国特許第5,866,536号
【特許文献１２】
国際特許公開WO00/40203
【非特許文献１】
Physicians' Desk Reference(第54版、2000、Medical Economics Company Inc.、Montvale、NJ)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、容易に調製され、種々の経路によって広範な活性剤を送達することのできる、単純で安価な送達系が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、活性剤の送達を容易にする化合物および組成物を提供する。本発明の送達剤化合物には、以下の式を有するもの、およびその塩が含まれる。これらの送達剤化合物の混合物も、活性剤の送達を容易にするために用いることができる。
【００１１】
【化２ａ】
Figure 2004530658
【化２ｂ】
Figure 2004530658
【化２ｃ】
Figure 2004530658
【化２ｄ】
Figure 2004530658
【００１２】
本発明はさらに、少なくとも1種の上式の送達剤化合物、および少なくとも1種の活性剤を含む組成物を提供する。これらの組成物は、送達剤化合物を用いない活性剤の投与に比べて増大または改善された活性剤のバイオアベイラビリティで、選択された生体系に活性剤を送達する。
【００１３】
さらに、その組成物を含む用量単位が提供される。投与単位は、液体、あるいは錠剤、カプセル、または粉剤もしくはサシェを含む粒剤などの固体であることができる。
【００１４】
他の実施形態は、少なくとも1種の上式の送達剤化合物および活性剤を含む組成物を動物に投与することによって、その活性剤を必要とする動物に活性剤を投与する方法である。好ましい投与経路には、経口、結腸内、および肺経路が含まれる。
【００１５】
他の実施形態は、本発明の組成物を投与することによって、動物において疾患を治療する、または所望の生理的効果を得る方法である。
【００１６】
他の実施形態は、少なくとも1種の上式の送達剤化合物、および少なくとも1種の活性剤を混合することによって、本発明の組成物を調製する方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
送達剤化合物
本明細書において「アルキル」および「アルケニル」という用語には、それぞれ直鎖および分枝鎖アルキルおよびアルケニル置換基が含まれる。
【００１８】
この送達剤化合物は、遊離塩基、またはその塩の形態であることができる。適切な塩には、これに限定されるものではないが、有機および無機塩、たとえば塩酸塩、アンモニウム、酢酸塩、クエン酸塩、ハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、アルコキシ、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、カルボン酸塩、メシル酸塩、フメル酸塩(fumerate)、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、およびマレイン酸塩が含まれる。これらの塩は、エタノール溶媒和物を含む溶媒和物、および水和物であることもできる。メシル酸塩は、送達剤化合物の遊離塩基をメタンスルホン酸と反応させることによって形成することができる。
【００１９】
本発明の送達剤化合物の塩は、当分野で知られている方法によって調製することができる。たとえば、クエン酸塩は、エタノール、トルエン、およびクエン酸中で調製することができる。この塩は、エタノール溶媒和物を含む溶媒和物、および水和物であることもできる。
【００２０】
この送達剤化合物は、再結晶によって、あるいは単独またはタンデムに連結した1つまたは複数の固体クロマトグラフィ支持体での分画によって精製することができる。適切な再結晶溶媒系には、これに限定されるものではないが、エタノール、水、ヘプタン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、およびテトラヒドロフラン(THF)、ならびにそれらの混合物が含まれる。分画は、移動相としてメタノール/n-プロパノール混合物を用い、アルミナなどの適切なクロマトグラフィ支持体において、移動相としてトリフルオロ酢酸/アセトニトリル混合物を用い、逆相クロマトグラフィにおいて、および移動相として水または適切なバッファーを用い、イオン交換クロマトグラフィにおいて行うことができる。アニオン交換クロマトグラフィを行うとき、好ましくは0-500mMの塩化ナトリウム勾配が用いられる。
【００２１】
この送達剤は、NHC(O)NH-、-C(O)NH-、-NHC(O)、-OOC-、-COO-、-NHC(O)O-、-OC(O)NH-、-CH2NH、-NHCH2-、-CH2NHC(O)O-、-OC(O)NHCH2-、-CH2NHCOCH2O-、-OCH2C(O)NHCH2-、-NHC(O)CH2O-、-OCH2C(O)NH-、-NH-、-O-、および炭素-炭素結合からなる群から選択された結合基によって送達剤に複合（コンジュゲート）したポリマーを含有することができるが、ただしポリマー送達剤は、ポリペプチドまたはポリアミノ酸でない。ポリマーは、これに限定されるものではないが、交互コポリマー、ブロックコポリマー、およびランダムコポリマーを含む、哺乳動物での使用に安全な任意のポリマーであることができる。好ましいポリマーには、これに限定されるものではないが、ポリエチレン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ(オキシエチレン)、ポリ(プロピレン)、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール(PEG)、およびそれらの誘導体、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。このポリマーの分子量は、典型的に約100から約200000ダルトンの範囲である。ポリマーの分子量は、好ましくは約200から約10000ダルトンの範囲である。一実施形態において、ポリマーの分子量は、約200から約600ダルトンの範囲であり、より好ましくは約300から約550ダルトンの範囲である。
【００２２】
活性剤
本発明での使用に適した活性剤には、これに限定されるものではないが、殺虫剤、薬剤、および治療剤を含む生物学的活性剤および化学的活性剤が含まれる。適切な活性剤には、酸加水分解、酵素などによって胃腸管において有効性が低下する、無効となる、あるいは破壊されるものが含まれる。さらに適切な活性剤には、経口で投与されたとき、その大きさ、構造、または電荷などの生理化学的特性が吸収を妨げる、または阻害する高分子剤が含まれる。
【００２３】
たとえば、本発明での使用に適した生物学的または化学的活性剤には、これに限定されるものではないが、タンパク質;ポリペプチド;ペプチド;ホルモン;多糖類、および特にムコ多糖類の混合物;炭水化物;脂質;小極性有機分子(すなわち、500ダルトン以下の分子量を有する極性有機分子);他の有機化合物;ならびに特にそれだけでは胃腸粘膜を通過できず(または投与量の少量のみが通過する)、かつ/または胃腸管において酸および酵素による化学的開裂を受け易い化合物;またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００２４】
さらなる例には、これに限定されるものではないが、それらの合成、天然、または組換え供給源を含む以下の剤、ヒト成長ホルモン(hGH)、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、およびブタ成長ホルモンを含む成長ホルモン;成長ホルモン放出ホルモン;成長ホルモン放出因子、α、β、およびγを含むインターフェロン;インターロイキン-1;インターロイキン-2;亜鉛、ナトリウム、カルシウム、およびアンモニウムを含むカウンタイオンを任意選択で有する、ブタ、ウシ、ヒト、およびヒト組換えを含むインスリン;IGF-1を含むインスリン様成長因子;未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、および超低分子量ヘパリンを含むヘパリン;サケ、ウナギ、ブタ、およびヒトを含むカルシトニン;エリスロポイエチン;心房性ナトリウム利尿因子(atrial naturetic factor);抗原;モノクローナル抗体;ソマトスタチン;プロテアーゼ阻害剤;アドレノコルチコトロピン;性腺刺激ホルモン放出ホルモン;オキシトシン;黄体形成ホルモン放出ホルモン;卵胞刺激ホルモン;グルコセレブロシダーゼ;トロンボポイエチン;フィルグラスチム;プロスタグランジン;シクロスポリン;バソプレシン;クロモリンナトリウム(クロモグリク酸ナトリウムまたは2ナトリウム);バンコマイシン;デスフェリオキサミン(DFO);アレンドロネート、チルドロネート、エチドロネート、クロドロネート、パミドロネート、オルパドロネート、およびインカドロネートを含むビスホスホネート;そのフラグメントを含む副甲状腺ホルモン(PTH);BIBN-4096BS、および他のカルシトニン遺伝子関連タンパク質アンタゴニストなどの抗片頭痛剤;抗生物質、抗細菌、および抗真菌剤を含む抗菌剤;ビタミン;これらの化合物のアナログ、フラグメント、模倣剤、またはポリエチレングリコール(PEG)修飾誘導体;あるいはそれらの任意の組み合わせが含まれる。抗生物質の非限定的な例には、グラム陽性作用性、殺菌性、リポペプチド、および環状ペプチド抗生物質、ダプトマイシンなど、ならびにそれらのアナログが含まれる。
【００２５】
送達系
本発明の組成物は、1種または複数の本発明の送達剤化合物、および1種または複数の活性剤を含む。一実施形態において、1種または複数の送達剤化合物、またはそれらの化合物の塩、あるいはそれらの化合物または塩が1つまたは複数のそれらの単位を形成するポリアミノ酸またはペプチドを、投与前に活性剤と混合して投与組成物を形成することによって、送達剤として用いることができる。
【００２６】
この投与組成物は、液体の形態であることができる。溶液媒質は、水(たとえば、サケカルシトニン、副甲状腺ホルモン、およびエリスロポイエチンの場合)、25%プロピレングリコール水溶液(たとえば、ヘパリンの場合)、およびリン酸バッファー(たとえば、rhGHの場合)であることができる。他の投与ビヒクルには、ポリエチレングリコールが含まれる。投与溶液は、投与直前に送達剤化合物の溶液を活性剤の溶液と混合することによって調製できる。あるいは、送達剤化合物(または活性剤)の溶液を固体形態の活性剤(または送達剤化合物)と混合することができる。送達剤化合物および活性剤は、乾燥粉末として混合することもできる。送達剤化合物および活性剤は、製造工程中に混合することもできる。
【００２７】
投与溶液は、リン酸バッファー塩、クエン酸、グリコール、または他の分散剤などの添加剤を任意選択で含むことができる。好ましくは約0.1から20%(w/v)の範囲の濃度で、溶液中に安定添加剤を混合することができる。
【００２８】
一実施形態において、BIBN-4096BSを含有する投与溶液は、8未満のpHを有する。他の実施形態によれば、BIBN-4096BSを含有する投与溶液は、7未満のpHを有する。
【００２９】
あるいは投与組成物は、錠剤、カプセル、または粉剤もしくはサシェなどの粒剤などの固体の形態であることができる。固体投与形態は、固体形態の化合物を固体形態の活性剤と混合することによって調製できる。あるいは、凍結乾燥(凍結乾燥法)、析出、結晶化、および固体分散などの当分野で知られている方法によって、化合物と活性剤の溶液から固体を得ることができる。
【００３０】
本発明の投与組成物は、1種または複数の酵素阻害剤を含むこともできる。そのような酵素阻害剤には、これに限定されるものではないが、アクチノニンまたはエピアクチノニンなどの化合物、およびそれらの誘導体が含まれる。他の酵素阻害剤には、これに限定されるものではないが、アプロチニン(Trasylol)およびボーマン-バーク阻害剤が含まれる。
【００３１】
本発明の投与組成物において用いられる活性剤の量は、標的適応症に対する特定の活性剤の目的を達成するのに有効な量である。組成物における活性剤の量は典型的に、薬理学的、生物学的、治療的、または化学的に有効な量である。しかしながら、組成物が用量単位で用いられるとき、用量単位が複数の送達剤化合物/活性剤組成物を含有する可能性があり、あるいは分割された薬理学的、生物学的、治療的、または化学的有効量を含有する可能性があるため、量はその量より少ない量であり得る。そのとき全有効量は、合計して活性剤の有効量を含有する蓄積単位で投与され得る。
【００３２】
用いられる活性剤の全量は、当分野の技術者に知られている方法によって求めることができる。しかしながら、本発明の組成物は活性剤を単独で含有する組成物より効率的に活性剤を送達する可能性があるので、従来の用量単位または送達系において用いられるものより少量の生物学的または化学的活性剤を対象に投与し、同じ血中濃度および/または治療効果を得ることができる。
【００３３】
ここに開示される送達剤化合物は、特に経口、鼻腔内、舌下、十二指腸内、皮下、口腔内、結腸内、直腸、膣、粘膜、肺、経皮、皮内、非経口、静脈内、筋肉内、および眼系において、生物学的および化学的活性剤の送達を容易にし、血液-脳バリアを通過させる。
【００３４】
用量単位はさらに、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、可塑剤、着色剤、香味剤、風味マスキング剤、糖、甘味料、塩、およびこれに限定されるものではないが、水、1,2-プロパンジオール、エタノール、オリーブ油、またはそれらの任意の組み合わせを含む投与ビヒクルのいずれか1種または組み合わせを含むことができる。
【００３５】
本発明の化合物および組成物は、これに限定されるものではないが、ニワトリなどの鳥類;ネズミ類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長類、特にヒトなどの哺乳動物;および昆虫を含む任意の動物に、生物学的または化学的活性剤を投与するのに有用である。
【００３６】
この系は、これを用いなければ活性剤がその標的域(すなわち、送達組成物の活性剤が放出される領域)に到達する前、およびそれらが投与される動物の体内で遭遇する条件によって破壊されるか、有効性が低下する化学的または生物学的活性剤を送達するのに特に有利である。特に、本発明の化合物および組成物は、活性剤、特に通常は経口で送達できない活性剤、または改善された送達が所望である活性剤を経口で投与するのに有用である。
【００３７】
この化合物および活性剤を含む組成物は、選択された生体系に、送達剤を用いない活性剤の投与に比べて増大または改善されたバイオアベイラビリティで活性剤を送達するのに有用である。送達は、ある期間にわたってより多くの活性剤送達することによって、または特定の期間に活性剤を送達する(すなわち、より迅速な送達、または遅延送達など)、または特定の時間に、もしくはある期間にわたって活性剤を送達する(持続送達など)ことにおいて改善され得る。
【００３８】
本発明の他の実施形態は、本発明の組成物を投与することによって、動物において、以下の表に挙げたような疾患を治療または予防する方法、あるいは所望の生理的効果を達成する方法である。活性剤に関する特定の適応症は、参照により本明細書の一部とするPhysicians' Desk Reference(第54版、2000、Medical Economics Company Inc.、Montvale、NJ)に見出すことができる。以下の表の活性剤には、それらのアナログ、フラグメント、模倣剤、およびポリエチレングリコール修飾誘導体が含まれる。
【００３９】
【表１】
Figure 2004530658
【００４０】
たとえば、本発明の一実施形態は、インスリンおよび少なくとも1種の本発明の送達剤化合物を投与することによって、糖尿病を罹患している、または罹患しやすい患者を治療する方法である。
【００４１】
投与に続いて、組成物または用量単位に存在する活性剤は、血液循環に取り込まれる。その薬剤のバイオアベイラビリティは、たとえばヘパリンによって引き起こされる血液凝固時間の増加、またはカルシトニンによって引き起こされる血中カルシウム濃度の減少のような、血液中の既知の薬理活性を測定することによって容易に評価される。あるいは、活性剤自体の血中濃度を直接測定することができる。
【００４２】
以下の実施例は、限定することなく本発明を例示する。すべての部は、別段の指示のない限り、重量によって示される。
【００４３】
以下に挙げた化合物に関するプロトン核磁気共鳴(1H NMR)分析は、別段の指示のない限り、溶媒としてジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を用いて、300MHzのBrukerスペクトロメータで行った。
【００４４】
液体クロマトグラフ/マススペクトロメトリ(LC-MS)分析は、以下のパラメータを有するAgilent TechnologiesのLC/MSD1100(シングル四重極)を用いて行った。
移動相A 50:950:5 アセトニトリル:水:酢酸(v/v/v)
移動相B 950:50:5 アセトニトリル:水:酢酸(v/v/v)
勾配溶離 0-100%Bの直線勾配4分、注入当たりの合計時間は11分
注入量 5ul
カラム ZORBAX Rapid Resolution Cartridge、SB-C18、2.1×30mm、3.5um
粒径、カタログ#873700-902
カラム温度 40℃
244nmにおいてUV検出
MSDパラメータ
ソース API-ES、正極性
スキャンパラメータ
質量範囲 125.00-600.00
フラグメンタ 60V
ゲイン 1.0EMV
閾値 150
スプレーチャンバ
ガス温度 350deg.D
乾燥ガス 12.0 l/分
ネブライザ圧 40psig
VCap 4000V 正/負
【実施例１】
【００４５】
化合物の調製
1a 化合物2の調製
40%ジメチルアミン/水(30ml、26.9g、239mmol)およびエタノール(50ml)の溶液を、10分かけて1滴ずつ加えた8-ブロモ-1-オクタノール(15.13g、72.3mmol)およびエタノール(20ml)の溶液で処理した。反応混合物を75時間攪拌し、酢酸エチル(80ml)で希釈、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)およびブライン(2×40ml)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。黄色の油として単離した11.4gの8-ジメチルアミノ-1-オクタノールをそのまま用いた。
【００４６】
カルサラム(carsalam)(10.80g、66.2mmol)、8-ジメチルアミノ-1-オクタノール(11.4g、65.8mmol)、トリフェニルホスフィン(17.53g、66.8mmol)、およびテトラヒドロフラン(40ml)のスラリーを、25分かけて1滴ずつ加えたアゾジカルボン酸ジイソプロピル(13.0ml、13.35g、66.0mmol)およびテトラヒドロフラン(20ml)の溶液で処理し、温度は50℃に上昇した。反応混合物を25℃に冷まし、40時間攪拌した。その溶液を、2NのNaOH水溶液(70ml、140mmol)で処理し、180分間60℃に加温した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル(2×50ml)で洗浄した。水相を4%HCl水溶液でわずかに0に満たないpHに酸性化し、酢酸エチル(2×40ml)で洗浄した。固体炭酸水素ナトリウムで処理することによって、水相のpHは9.5に上昇した。水相を塩化メチレン(10×40ml)で抽出した。合わせた塩化メチレン抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、生成物0.6gを得た。生成物の残部は、以前の酢酸エチル抽出物に見出された。これらの酢酸エチル層を、1NのNaOH水溶液(4×30ml)で抽出した。4つの水相を合わせ、4%HCl水溶液でpH0.7に酸性化し、酢酸エチル(2×30ml)で洗浄した。2NのNaOH水溶液を用いて、この水溶液のpHを5に調整した。泡が生じなくなるまで、溶液を固体炭酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチル(6×50ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、固体に濃縮した。その固体をテトラヒドロフランに溶解し、HClガスで処理した。水を添加し、固体を溶液から沈殿させた。濾過によって、合わせて4.73gのN-(8-ジメチルアミノオクチル)サリチルアミド塩酸塩を単離した。
融点78〜80℃;1HNMR (DMSO-d6)、δ (ppm): 10.5 (bs, 1H)、8.9 (t, 1H)、7.9 (dd, 1H)、7.4 (td, 1H)、6.9 (m, 2H)、3.3 (q, 2H)、3.0 (m, 2H)、2.7 (s, 6H)、1.6 (t, 4H)、1.3 (m, 8H)。KF値 = 5.19% 水。元素分析: %C: 58.86 (計算値)、58.87 (実測値); %H: 9.01 (計算値)、8.98 (実測値); %N: 8.08 (計算値)、7.98 (実測値)。
【００４７】
1b 化合物4の調製
1つ口の250ml丸底フラスコに、4-(ジメチルアミノ)ベンジルアミノ二塩酸塩(8.0g、0.0358mol)および塩化メチレン50mlを充填した。攪拌した溶液を氷浴で冷却した。トリエチルアミン(20.0ml、0.1432mol)および触媒量の4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)を、反応混合物に添加した。塩化アセチルサリチロイル(7.12g、0.1432mol)の塩化メチレン(30ml)溶液を、冷却した反応フラスコに添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。
【００４８】
反応混合物を2NのHClで希釈し、層を分離した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、真空中で濃縮した。生じた油を、2NのNaOH中で4時間攪拌し、酢酸エチルで洗浄した。水相を真空中で濃縮し、残留する酢酸エチルを除去した。水相のpHを7に調整し、生じた固体を真空濾過によって集めた。粗固体の重量は1.76gであった。反応を繰り返し、さらに0.88gの粗生成物を得た。合わせた固体をエタノール/水から再結晶し、白色の固体として、2.64gのN-(4-ジメチルアミノベンジル)サリチルアミドを得た。
融点129〜132℃;1HNMR(d6-DMSO)、δ (ppm): 9.3 (s, 1H)、7.87 (dd, 1H)、7.39 (dt, 1H)、7.16 (d, 2H)、6.87 (t, 2H)、6.69 (d, 2H)、4.38 (d, 2H)、2.86 (s, 6H)。元素分析: %C: 71.09 (計算値)、70.84 (実測値); %H: 6.71 (計算値)、6.50 (実測値); %N: 10.36 (計算値)、10.14 (実測値)。
【００４９】
1c 化合物5の調製
モルホリン(3.30ml、3.30g、37.8mmol)、6-ブロモ-1-ヘキサノール(6.72g、72.3mmol)、エタノール(20ml)、および炭酸カリウム(6.23g、45.1mmol)の懸濁液を、最初のわずかな発熱の後、25℃で36時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(30ml)で希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、濾過し、濃縮した。黄色の油として7.0gの4-(6-ヒドロキシへキシル)モルホリンを単離し、そのまま用いた。
【００５０】
カルサラム(6.13g、37.6mmol)、4-(6-ヒドロキシへキシル)モルホリン(7.0g、37.4mmol)、トリフェニルホスフィン(9.97g、35.0mmol)、およびテトラヒドロフラン(40ml)のスラリーを、15分かけて1滴ずつ加えたアゾジカルボン酸ジイソプロピル(7.40ml、7.60g、37.6mmol)およびテトラヒドロフラン(10ml)の溶液で処理した。反応混合物を25℃で60時間攪拌した。その溶液を、2NのNaOH水溶液(50ml、100mmol)で処理し、180分間60℃に加温した。冷却した反応混合物を濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水性残渣を酢酸エチル(2×40ml)で洗浄し、4%HCl水溶液でpH0.84に酸性化した(二酸化炭素ガスが発生した)。2NのNaOH水溶液で水相のpHを7.8に上げた。固体炭酸水素ナトリウムを添加した。酢酸エチル(8×40ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して油を得たが、それは放置によって固化した。合わせて4.26gの4-(6-モルホリン-4-イルヘキシル)-サリチルアミドを単離した。
融点70〜73℃;1HNMR (d6-DMSO)、δ (ppm): 8.8 (t, 1H)、7.8 (dd, 1H)、7.4 (td, 1H)、6.9 (m, 2H)、3.5 (t, 4H)、3.3 (q, 2H)、2.3 (t, 4H)、2.2, (t, 2H)、1.5 (t, 2H)、1.3〜1.4 (m, 6H)。KF値 = 5.39 % 水。元素分析: %C: 63.05 (計算値)、63.06 (実測値); %H: 8.70 (計算値)、8.53 (実測値); %N: 8.65 (計算値)、8.73 (実測値)。
【００５１】
1d 化合物1、7のクエン酸塩の調製
N-ヒドロキシスクシミド-O-アセチル-5-クロロサリチレートの合成
5-クロロサリチル酸(17.3g、100mmol)および3滴の濃硫酸(98%)を、無水酢酸(14g、137mmol)および氷酢酸(16.4g、274mmol)の溶液に攪拌しながら添加した。反応混合物をゆっくりと70℃に加熱し、2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、徐々に氷水(500ml)に添加し、アセチル化生成物を沈殿させた。それらの固体を集め、水で洗浄した。生成物の2つのバッチを合わせ、酢酸エチルで再結晶した。真空濾過によって純粋な結晶を集め、16.3gのO-アセチル-5-クロロサリチル酸(76mmol、収率76%)を得た。
C9H7O4Clの元素分析計算値C 50.37%、H 3.29%、N 0.0%、実測値C 50.36%、H 3.20%、N＜0.02%
【００５２】
N-ヒドロキシスクシンイミド(8.6g、82mmol)を、ジメチルホルムアミド(DMF)(8ml)に溶解した。この溶液を室温でジクロロメタン(DCM)(150ml)中のO-アセチル-5-クロロサリチル酸(16g、74.6mmol)と混合した。混合物を水浴で攪拌した。1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(17g、82mmol)をジクロロメタン(55ml)に溶解し、混合物に徐々に添加した。反応物を室温に平衡させ、24時間攪拌した。混合物を-10℃に冷却し、濾過して固体を除去した。濾液をジクロロメタン(100ml)で希釈した。溶液を1NのHCl(2×20ml)、ブライン(2×200ml)、5%炭酸水素ナトリウム(2×200ml)、およびブライン(2×200ml)で洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発した。生成物を集め、22.5g(72mmol、97%)を得た。
【００５３】
化合物7 2-(5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ-5-(N',N'-ジエチルアミノ)ペンタンモノシトレート
IUPAC名 N-[5-(ジエチルアミノ)-1-メチルペンチル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドモノシトレート
上で得たN-ヒドロキシスクシミド-O-アセチル-5-クロロサリチレート(3.1g、10mmol)をジクロロメタン(15ml)に溶解した。この溶液をジクロロメタン(35ml)中の2-アミノ-5-ジエチルアミノペンタン(3.2g、20mmol)に攪拌しながらゆっくり添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。HPLCは反応の完了を示した。反応混合物を5%炭酸水素ナトリウム(3×100ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジクロロメタンを真空中で蒸発して、遊離3級アミン生成物(2.3g、7.4mmol、74%)を得た。
【００５４】
上で得た2-(5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-5-(N,N-ジエチルアミノ)ペンタン(2.3g、7.4mmol)およびクエン酸(1.4g、7.4mmol)を無水エチルアルコール(8ml)に溶解した。溶液が濁るまで、ジエチルエーテル(〜30ml)を溶液に添加した。濁った溶液を一晩冷却し、クエン酸塩を沈殿させた。最終生成物2-(5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-5-(N,N-ジエチルアミノ)ペンタンモノシトレートを真空濾過によって集め、窒素フロー下で乾燥して2.0g(4.0mmol、54%)を得た。
融点57〜59℃;1HNMR (DMSO-d6) δ (ppm): 1.18 (m, 9H)、1.60 (m, 4H)、2.57 (qab, 4H)、3.08 (m, 6H)、4.04 (q, 1H)、4.11 (s, 1H)、6.98 (d, 1H)、7.47 (dd, 1H)、8.01 (d, 1H)、8.70 (s, 1H)。KF値 = 0.59%。元素分析: C22H33N2O9Clの計算値: C 52.33、H 6.54、N 5.55。実測値: C 52.21、H 6.79、N 5.20。
【００５５】
化合物1 N-(5-クロロ-2-ヒドロキシベンゾイル)-N',N'-ジエチレンジアミンモノシトレート
IUPAC名 N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドモノシトレート
適切な出発原料を用い、化合物7と同じ手順で化合物1を調製した。
融点107〜109℃;1HNMR (DMSO-d6)、δ (ppm): 1.16 (t, 6H)、2.61 (qab, 4H)、3.09 (m, 6H)、3.59 (s, 2H)、6.98 (d, 1H)、7.44 (dd, 1H)、7.88 (d, 1H)、9.09 (s, 1H)、9.95〜11.20 (s, 3H)。元素分析: C19H27N2O9Clの計算値: C 49.30、H 5.84、N 6.05; 実測値: C 49.30、H 5.78、N 5.94。
【００５６】
1e 化合物11、18の調製
N-ヒドロキシスクシミド-O-アセチル-4-メトキシサリチレートの合成
適切な出発原料を用い、N-ヒドロキシ-O-アセチル-5-クロロサリチレートと同じ手順で、N-ヒドロキシスクシミド-O-アセチル-4-メトキシサリチレートを調製した。
【００５７】
化合物11 8-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾイルアミド)オクチルアミン塩化水素
IUPAC名 N-(8-アミノオクチル)-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアミド塩化水素
上で得たN-ヒドロキシスクシミド-O-アセチル-4-メトキシサリチレート(13g、42.3mmol)をジクロロメタン(70ml)中に溶解し、水浴中で攪拌しながら1,8-ジアミノオクタン(13g、90mmol)のジクロロメタン(230ml)溶液に1滴ずつ添加した。反応物を一晩攪拌した。生成物を溶液から沈殿させ、真空濾過によって集めた。沈殿物をジクロロメタンで洗浄し、風乾し、粗生成物9.0gを得た。沈殿物を水(50ml)で洗浄し、0.5時間攪拌しながら、0.1NのHCl水溶液(50ml)で抽出した。この酸性水溶液を濾過し、不溶性物質を除去した。濾液をエチルエーテル(150ml)で洗浄し、pH10に調整した。すぐに沈殿が生じた。この混合物を室温で一晩放置した。沈殿物を濾過によって集め、風乾し、2.6g(8.8mmol、21%)を得た。
【００５８】
上で得た遊離1級アミン(1.7g、5.8mmol)を無水エチルアルコール20mlに懸濁した。この混合物にHClガスを10分間通気し、透明溶液を得た。この溶液に窒素ガスを通気して過剰HClを除去し、溶液の量が10mlになるまでエチルアルコールを蒸発した。この溶液を2時間冷却し、生成物を沈殿させた。生成物を真空濾過によって集め、エチルエーテルで洗浄、真空中で乾燥して、塩酸塩1.7g(5.1mmol、89%)を得た。
融点162〜164℃;1HNMR (DMSO-d6)、δ (ppm): 1.36 (s, 8H)、1.53 (m, 4H)、2.71 (六重線, 2H)、3.22 (q, 2H)、3.76 (s, 3H)、6.42 (m, 2H)、7.83 (d, 1H)、7.93〜8.11 (s, 3H)、8.77 (t, 1H)、13.12 (bs, 1H)。元素分析: C16H27N2O3Clの計算値: C 58.08、H 8.23、N 8.47; 実測値: C 57.46、H 8.24、N 8.63。
【００５９】
化合物18 N-(2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾイル)-1,8-ジアミノオクタン
IUPAC名 N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアミド
適切な出発原料を用い、化合物11と同じ手順で化合物18を調製した。
融点151〜153℃;1HNMR (DMSO-d6)、δ (ppm): 1.16〜1.40 (m, 8H)、1.46 (m, 4H)、2.64 (t, 2H)、3.23 (s, 2H)、3.69 (s, 3H)、6.13 (d, 1H)、6.17 (s, 1H)、7.67 (d, 1H)、10.05 (s, 1H)。KF値 = 0.93%。元素分析: C16H26N2O3 *0.16H2Oの計算値: C 64.67、H 8.86、N 9.43; 実測値: C 64.26、H 8.84、N 9.65。
【００６０】
1f 化合物3、6、8および化合物9、10、17のクエン酸塩の調製
N-ヒドロキシスクシミド-O-アセチルサリチレートの合成
N-ヒドロキシスクシンイミド(12g、104mmol)をDMF(15ml)に溶解した。この溶液を室温でジクロロメタン(150ml)中の塩化O-アセチルサリコイル(20g、101mmol)と混合した。この混合物に攪拌しながらトリエチルアミン(11g、109mmol)を1滴ずつ加えた。反応混合物を2時間攪拌した。混合物を濾過し、不溶性物質を除去した。濾液を集め、溶媒を真空中で蒸発した。生じた油を酢酸エチル200mlに溶解した。残留している固体を濾過によって除去した。濾液を1NのHCl(3×150ml)、ブライン(1×150ml)、4%炭酸水素ナトリウム(3×150ml)、およびブライン(1×150ml)で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空蒸発、その後の窒素パージによって酢酸エチルを除去した。N-ヒドロキシスクシミド-O-アセチルサリチレート20g(72mmol、72%)を生成した。
【００６１】
化合物3 N-(2-ヒドロキシベンゾイル)-N',N'-ジエチレンジアミンモノシトレート
IUPAC名 N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-2-ヒドロキシベンズアミドモノシトレート
適切な出発原料を用い、化合物7と同じ手順で化合物3を調製した。
融点111〜113℃;1HNMR (DMSO-d6)、δ (ppm): 1.17 (t, 6H)、2.59 (qab, 4H)、3.09 (m, 6H)、3.61 (q, 2H)、6.95 (m, 2H)、7.44 (t, 1H)、7.85 (d, 1H)、9.07 (s, 1H)、10.25 (bs, 2H)。KF値= 0.30%。元素分析: C19H28N2O9の計算値: C 53.27、H 6.54、N 6.54; 実測値: C 52.96、H 6.28、N 6.37。
【００６２】
2-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ-5-(N,N-ジエチルアミノ)ペンタンモノシトレート
IUPAC名 N-[5-(ジエチルアミノ)-1-メチルペンチル]-2-ヒドロキシベンズアミドモノシトレート
適切な出発原料を用い、化合物7と同じ手順で2-(2-ヒドロキシベンゾイル)アミノ-5-(N,N-ジエチルアミノ)ペンタンモノシトレートを調製した。
融点62〜64℃;1HNMR (DMSO-d6)、δ (ppm): 1.18 (m, 9H)、1.61 (m, 4H)、2.57 (qab, 4H)、3.02 (m, 6H)、4.03 (q, 1H)、4.11 (s, 1H)、6.91 (m, 2H)、7.41 (t, 1H)、7.89 (d, 1H)、8.58 (s, 1H)、10.6〜11.8 (s, 2H)。元素分析: C22H34N2O9の計算値: C 56.17、H 7.23、N 5.96; 実測値: C 55.77、H 7.35、N 5.71。
【００６３】
化合物8 N-(2-ヒドロキシベンゾイル)-N',N'-ジ(n-ブチル)-1,3-ジアミノノプロパンモノシトレート
IUPAC名 N-{3-[ジブチルアミノ]プロピル}-5-クロロ-2-ヒドロキシベンズアミドモノシトレート
出発原料を除いて、手順は化合物7に記載したものと同じであった。
融点87〜89℃;1HNMR (DMSO-d6)、δ (ppm): 0.89 (t, 6H)、1.30 (六重線, 4H)、1.53 (m, 4H)、1.77 (五重線, 2H)、2.59 (qab, 4H)、2.84〜3.04 (m, 6H)、3.36 (t, 2H)、6.96 (d, 1H)、7.44 (dd, 1H)、7.90 (d, 1H)、8.97 (s, 1H)。元素分析: C19H27N2O9Clの計算値: C 54.08、H 6.95、N 5.26; 実測値: C 54.13、H 7.00、N 5.10。
【００６４】
化合物9 N-(2-ヒドロキシベンゾイル)-1,12-ジアミノドデカン塩化水素
IUPAC名 N-(12-アミノドデカニル)-2-ヒドロキシベンズアミド塩化水素
適切な出発原料を用い、化合物7と同じ手順で化合物9を調製した。
融点140〜142℃;1HNMR (DMSO-d6)、δ (ppm): 1.21 (s, 16H)、1.53 (m, 4H)、2.72 (六重線, 2H)、3.27 (q, 2H)、6.89 (m, 2H)、7.37 (t, 1H)、7.7.91 (d, 1H)、7.96〜8.20 (s, 3H)、8.93 (s, 1H)、12.87 (s, 1H)。元素分析: C19H33N2O2Clの計算値: C 63.94、H 9.32、N 7.85、Cl 9.93; 実測値: C 63.33、H 9.45、N, 7.28、Cl 10.87。
【００６５】
化合物10 10-(2-ヒドロキシベンゾイルアミド)デシルアミン塩化水素
IUPAC名 N-(10-アミノデシル)-2-ヒドロキシベンズアミド塩化水素
適切な出発原料を用い、化合物11と同じ手順で化合物10を調製した。
融点136〜138℃;1HNMR (DMSO-d6)、δ (ppm): 1.24 (s, 12H)、1.51 (m, 4H)、2.71 (t, 2H)、3.26 (q, 2H)、6.87 (m, 2H)、7.37 (t, 1H)、7.88 (d, 1H)、7.89〜8.13 (s, 3H)、8.91 (t, 1H)、12.76 (s, 1H)。元素分析: C17H29N2O2Clの計算値: C 62.09、H 8.89、N 8.52; 実測値: C 60.66、H 9.11、N 8.73。
【００６６】
化合物17 N-(2-ヒドロキシベンゾイル)-1,9-ジアミノノナン
IUPAC名 N-(8-アミノノニル)-2-ヒドロキシベンズアミド
適切な出発原料を用い、化合物11の遊離アミンの調製と同じ手順で化合物17を調製した。
1HNMR (DMSO-d6)、δ (ppm): 1.21〜1.42 (m, 12H)、1.51 (m, 2H)、2.60 (t, 2H)、3.27 (t, 2H)、6.63 (t, 1H)、6.70 (d, 1H)、7.22 (t, 1H)、7.78 (d, 1H)、9.80 (s, 1H)。KF値 = 0.91%。元素分析: C16H26N2O2(0.91% H2O) の計算値: C 68.61、H 9.33、N 9.97; 実測値: C 68.54、H 9.41、N 10.31。
【００６７】
1g 化合物12の調製
20mlのシンチレーションバイアルに、3,5-ジブロモサリチル酸(1.299g、4.39mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)-プロピル]-3-エチルカルボジイミド*HCl(0.99g、5.2mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.79g、5.8mmol)を充填した。1-(3-アミノプロピル)イミダゾール(476μl、3.99mmol)を自動ピペットで添加した。THF(10ml)を添加し、バイアルに蓋をして、60℃で一晩オービタルシェーカーに置いた。加熱を止め、バイアルを冷まし室温に戻した。トリスアミン樹脂(200mg、0.85mmol)を添加し、バイアルを4時間オービタルシェーカーに戻した。アンバーリスト-15(2g、9.4mmol)およびアンバーリスト-21(2g、9.4mmol)イオン交換樹脂をDCM(5ml)と共にバイアルに加え、樹脂を懸濁した。バイアルを一晩オービタルシェーカーに戻した。反応混合物を濾過し、樹脂をDCM(2×5ml)で洗浄した。合わせた濾液を一晩、窒素流下に置いた。2.3985gの物質を回収した。
LC-MC:rt=2.39分、89%、M+H=404
【００６８】
1h 化合物13の調製
20mlのシンチレーションバイアルに、3,5-ジクロロサリチル酸(0.9082g、4.39mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド*HCl(0.99g、5.2mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.79g、5.8mmol)を充填した。1-(3-アミノプロピル)イミダゾール(476μl、3.99mmol)を自動ピペットで添加した。THF(10ml)を添加し、バイアルに蓋をして、60℃で一晩オービタルシェーカーに置いた。加熱を止め、バイアルを冷まし室温に戻した。トリスアミン樹脂(200mg、0.85mmol)を添加し、バイアルを4時間オービタルシェーカーに戻した。アンバーリスト-15(2g、9.4mmol)およびアンバーリスト-21(2g、9.4mmol)イオン交換樹脂をDCM(5ml)と共にバイアルに加え、樹脂を懸濁した。バイアルを一晩オービタルシェーカーに戻した。反応混合物を濾過し、樹脂をDCM(2×5ml)で洗浄した。合わせた濾液を一晩、窒素流下に置いた。2.0343gの物質を回収した。
LC-MC:rt=2.24分、79%、M+H=315
【００６９】
1i 化合物14の調製
20mlのシンチレーションバイアルに、3,5-ジヨードサリチル酸(1.700g、4.39mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド*HCl(0.99g、5.2mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.79g、5.8mmol)を充填した。1-(3-アミノプロピル)イミダゾール(476μl、3.99mmol)を自動ピペットで添加した。THF(10ml)を添加し、バイアルに蓋をして、60℃で一晩オービタルシェーカーに置いた。加熱を止め、バイアルを冷まし室温に戻した。トリスアミン樹脂(200mg、0.85mmol)を添加し、バイアルを4時間オービタルシェーカーに戻した。アンバーリスト-15(2g、9.4mmol)およびアンバーリスト-21(2g、9.4mmol)イオン交換樹脂をDCM(5ml)と共にバイアルに加え、樹脂を懸濁した。バイアルを一晩オービタルシェーカーに戻した。反応混合物を濾過し、樹脂をDCM(2×5ml)で洗浄した。合わせた濾液を一晩、窒素流下に置いた。2.7305gの物質を回収した。
LC-MC:rt=2.62分、84%、M+H=498
【００７０】
1j 化合物15の調製
20mlのシンチレーションバイアルに、3,5-ジブロモサリチル酸(1.299g、3.8mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド*HCl(0.84g、4.39mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.59g、4.38mmol)を充填した。4-(3-アミノプロピル)モルホリン(506μl、3.47mmol)を自動ピペットで添加した。THF(10ml)を添加し、バイアルに蓋をして、60℃で一晩オービタルシェーカーに置いた。加熱を止め、バイアルを冷まし室温に戻した。トリスアミン樹脂(200mg、0.85mmol)を添加し、バイアルを4時間オービタルシェーカーに戻した。アンバーリスト-15(2g、9.4mmol)およびアンバーリスト-21(2g、9.4mmol)イオン交換樹脂をDCM(5ml)と共にバイアルに加え、樹脂を懸濁した。バイアルを一晩オービタルシェーカーに戻した。反応混合物を濾過し、樹脂をDCM(2×5ml)で洗浄した。合わせた濾液を一晩、窒素流下に置いた。2.103gの物質を回収した。
LC-MC:rt=2.36分、74%、M+H=423
【００７１】
1k 化合物16の調製
20mlのシンチレーションバイアルに、3,5-ジクロロサリチル酸(0.786g、3.8mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド*HCl(0.84g、4.39mmol)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.59g、4.38mmol)を充填した。4-(3-アミノプロピル)モルホリン(506μl、3.47mmol)を自動ピペットで添加した。THF(10ml)を添加し、バイアルに蓋をして、60℃で一晩オービタルシェーカーに置いた。加熱を止め、バイアルを冷まし室温に戻した。トリスアミン樹脂(200mg、0.85mmol)を添加し、バイアルを4時間オービタルシェーカーに戻した。アンバーリスト-15(2g、9.4mmol)およびアンバーリスト-21(2g、9.4mmol)イオン交換樹脂をDCM(5ml)と共にバイアルに加え、樹脂を懸濁した。バイアルを一晩オービタルシェーカーに戻した。反応混合物を濾過し、樹脂をDCM(2×5ml)で洗浄した。合わせた濾液を一晩、窒素流下に置いた。1.648gの物質を回収した。
LC-MC:rt=2.23分、75%、M+H=334
【００７２】
1k 化合物12、13、14、15、16の別の調製
適切な出発原料を用い、化合物7の製造に記載したのと同じ手順で、化合物12、13、14、15、および16を合成した。
【実施例２】
【００７３】
2A インスリンの経口送達
送達剤化合物およびヒト亜鉛インスリン(最小量26IU/mg、Calbiochem-Novabiochem Corp、La Jolla、CAから入手可能)の経口投与(PO)組成物を、脱イオン水中で調製した。典型的に、送達剤化合物500mgを水1.5mlに添加した。溶液をボルテックスし、次いで加熱し(約37℃)、超音波処理した。NaOHまたはHClを用いて、pHを約7から8.5に調整した。必要であれば追加のNaOHを加えて均一な溶解性を得て、pHを再び約7から8.5に調整した。次いで水を加えて全容量を約2.4mlとし、ボルテックスした。インスリンストック溶液(15mg/ml、インスリン0.5409gおよび脱イオン水18mlから製造し、濃HCl40ml、10NのNaOH25ml、および1NのNaOH50mlを用いてHClおよびNaOHでpH8.15に調整し、透明な溶液を得た)から約1.25mgのインスリンをその溶液に加え、逆さにして混合した。この溶液はすぐに投与プロトコルに用いることができ、あるいは投与前に1時間37℃の水浴に入れることもできる。最終送達剤化合物投与量、インスリン投与量、および容量投与量を以下の表1に示す。
【００７４】
典型的な投与および試料採取プロトコルは以下のとおりであった。体重約200-250gの雄のSprague-Dawleyラットを24時間絶食させ、投与の15分前にケタミン(44mg/kg)およびクロルプロマジン(1.5mg/kg)を投与し、必要に応じて再投与し麻酔状態を維持した。動物5頭の1つの投与群に、投与溶液の1種を投与した。経口投与のために、11cmのRusch8Frenchカテーテルを、ピペットチップを備えた1mlシリンジに適合させた。カテーテルを通して溶液をくみ上げ、シリンジに投与溶液を充填し、次いでそれを拭き取った。チュービングを切歯から1cm残して、カテーテルを食道に入れた。シリンジプランジャを押して、投与溶液を投与した。
【００７５】
典型的に、15、30、60、120、180分の時点で、尾の動脈から血液試料を連続して採取した。本プロトコルで用いる試料の容量および濃度に関する標準曲線の感度および直線範囲を最適化するために標準的なプロトコルを変更し、Insulin ELISA Test Kit(Diagnostic Systems Laboratories Inc.、Webster、TXのKit#DSL-10-1600)を用いて血清インスリン濃度を求めた。血清ヒトインスリン濃度(μU/ml)を、各投与群の5頭の各動物に関して各時点で測定した。各時点の5つの値を平均し、血清インスリン濃度対時間として結果をプロットした(以前の実験は、ヒトインスリン単独での経口投与後のヒトインスリンの測定可能濃度を示していない)。最大値(ピーク)および曲線下面積(AUC)を以下の表1に示す。
【００７６】
【表２】
Figure 2004530658
【００７７】
2B ビオチン化リボヌクレアーゼA(bRNアーゼA)の経口送達
送達剤化合物およびbRNアーゼA(Sigma(Milwaukee、WI)、ウシ膵臓由来のリボヌクレアーゼA Type XII-A)の経口強制(PO)投与用の脱イオン水溶液を混合によって調製した。この送達剤化合物溶液をリン酸バッファー中で調製し、攪拌した。必要であれば、送達剤化合物が完全に溶解するまで適切な規定度のNaOHを少しずつ添加することによって、混合物のpHを上方に調整した。溶解した送達剤化合物最終pHは、7.5から9.5の間であった。9容量の送達剤化合物溶液を1容量のbRNアーゼAストック溶液(リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中bRNアーゼA20mg)と混合することによって、最終投与溶液を調製した。最終濃度は、送達剤化合物150mg/ml、bRNアーゼA2mg/mlであった。
【００７８】
投与および試料採取プロトコルは以下のとおりであった。体重約200-250gの雄のSprague-Dawleyラットを24時間絶食させ、投与の15分前にケタミン(44mg/kg)およびクロルプロマジン(1.5mg/kg)を投与し、必要に応じて再投与し麻酔状態を維持した。動物5頭の1つの投与群に、以下の方法で投与溶液の1種を投与した。11cmのRusch8Frenchカテーテルを、ピペットチップを備えた1mlシリンジに適合させた。カテーテルを通して溶液をくみ上げ、シリンジに投与溶液を充填し、次いでそれを拭き取った。チュービングを切歯から1cm残して、カテーテルを食道に入れた。シリンジプランジャを押して、投与溶液を投与した。15、30、45、60、90分に、尾の動脈から血液試料を連続して採取した。血清bRNアーゼA濃度を以下に記載する変更したイムノアッセイによって定量した。
【００７９】
リボヌクレアーゼAのビオチン化
各RNアーゼA分子を1つのビオチン分子で標識するために、活性化ビオチンの比率をビオチン3モル/RNアーゼA1モルに維持した。代表的なビオチン化反応において、RNアーゼA500mgを50mMのNaHCO3、pH7.6、20mlに溶解した。EZ-Link Sulfo-NHS-LC-LC Biotin(Pierce Chemical Company、Rockford、IL)57.08gを溶液に添加、溶解し、氷上に2時間放置した。次いで反応混合物を、4℃で一晩、4lのPBSに対して透析した(10000MW分画透析膜(Pierce、Rockford、IL)。反応混合物を新しいPBS4l中に入れ、さらに4時間透析した。透析したbRNアーゼAを透析膜から除去し、PBSを用いて最終容量25mlに希釈(bRNアーゼA最終濃度20mg/ml)、4℃で保存した。
【００８０】
経口投与したbRNアーゼAの血清濃度のアッセイ
一般に、種々の時点で採取されたラット血清の100μl分量を、96ウェルReacti-Bindストレプタビジンコートポリスチレンプレート(Pierce)の適切なウェルに入れた。2時間のインキュベーション期間後、プレートを洗浄し、次いでアルカリホスファターゼにコンジュゲートしたポリクローナルウサギ抗RNアーゼA(Chemicon、Pittsburgh、PA)と共にインキュベートした。洗浄後、アルカリホスファターゼに複合したポリクローナルヤギ抗ウサギIgG(chemicon、Pittsburg、PA)で2時間インキュベートした。インキュベーション後、プレートを洗浄し、パラニトロフェニルホスフェート(アルカリホスファターゼの基質)(Pierce、Rockford、IL)を添加することによって最初に捕捉したbRNアーゼAの量を検出する。本来のラット血清に循環するbRNアーゼAの量は、15の2倍希釈液における1000-0.1ng/mlにわたるbRNアーゼAの標準曲線との比較によって定量する。最大値±標準偏差を以下の表2に示す。
【００８１】
【表３】
Figure 2004530658
【００８２】
2c BIBN4096BSの経口送達
送達化合物およびカルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト、1-ピペリジンカルボキシアミド.N-[2-[[5-アミノ-1-[[4-(4-ピリジニル)-1-ピペラジニル)カルボニル]ペンチル]アミノ]-1-[(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシフェニル)メチル]-2-オキソエチル]-4(1,4-ジヒドロ-2-オキソ-3(2H0-キナゾリニル)-.[R-(R*,S*)]-(BIBN4096BS)の経口強制(PO)投与水溶液を調製した。典型的に、送達剤化合物の溶液を水中で調製し、攪拌した。送達剤化合物をBIBN4096BSストック溶液と混合し、所望の容量(通常は1.0ml)に希釈することによって最終投与溶液を調製した。必要であれば、投与溶液の最終pHが7.0未満になるまで適切な規定度の塩酸水溶液を少しずつ添加することによって、混合物のpHを調節した。投与当たりの最終化合物量は、全容量1ml/kg中、BIBN4096BS25mg/kg、送達剤化合物200mg/kgであった。
【００８３】
典型的な投与および試料採取プロトコルは以下のとおりであった。体重約200-250gの雄のSprague-Dawleyラットを24時間絶食させ、投与の15分前にケタミン(44mg/kg)およびクロルプロマジン(1.5mg/kg)を投与した。ラット5頭の1つの投与群に、投与溶液の1種を投与した。経口強制(PO)投与のために、11cmのRusch8Frenchカテーテルを、ピペットチップを備えた1mlシリンジに適合させた。カテーテルを通して溶液をくみ上げ、シリンジに投与溶液を充填し、次いでそれを拭き取った。チュービングを切歯から1cm残して、カテーテルを食道に入れた。シリンジプランジャを押して、溶液を投与した。典型的に、経口の0、15、30、45、60分の時点で、尾の動脈から血液試料を連続して採取した。血漿BIBN4096BS濃度は、液体クロマトグラフィ/マススペクトロメトリ/UV検出を用いるマススペクトロメトリアッセイ法を用いて定量した。このアッセイの標準範囲は5-2000ng/mlであった。以前の研究は、約10ng/mlの基準値を示している。最大値を以下の表3に示す。
【００８４】
【表４】
Figure 2004530658
【００８５】
上述の特許、出願、試験法、および文献は、それらの全体を参照により本明細書の一部とする。
【００８６】
上述の詳細な説明に照らして、当分野の技術者には本発明の多くの変形例が示唆されるであろう。そのような自明の変形例はすべて、添付の請求の範囲の完全に意図された範囲内である。

Claims (19)

  1. ［化１ａ］
    Figure 2004530658
    ［化１ｂ］
    Figure 2004530658
    ［化１ｃ］
    Figure 2004530658
    ［化１ｄ］
    Figure 2004530658
  2. (A)活性剤、および
    (B)少なくとも1種の請求項1に記載の化合物
    を含む組成物。
  3. 活性剤が、生物学的活性剤、化学的活性剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項2に記載の組成物。
  4. 生物学的活性剤が、少なくとも1種のタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖類、ムコ多糖類、炭水化物、または脂質を含む請求項3に記載の組成物。
  5. 生物学的活性剤が、BIBN-4096BS、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出因子、インターフェロン、α-インターフェロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒトインスリン、ヒト組換えインスリン、インスリン様成長因子(IGF)、IGF-1、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、サケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン、エリスロポイエチン(EPO)、心房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、プロテアーゼ阻害剤、アドレノコルチコトロピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポイエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン、シクロスポリン、バソプレシン、クロモリンナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、クロモグリク酸2ナトリウム、バンコマイシン、デスフェリオキサミン(DFO)、副甲状腺ホルモン(PTH)、PTHのフラグメント、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン;それらの化合物のアナログ、フラグメント、模倣剤、およびポリエチレングリコール(PEG)修飾誘導体;ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される請求項3に記載の組成物。
  6. 生物学的活性剤が、インスリン、BIBN-4096BS、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、エリスロポイエチン、成長ホルモン、またはそれらの組み合わせを含む請求項3に記載の組成物。
  7. 生物学的活性剤がBIBN-4096BSを含む請求項3に記載の組成物。
  8. 生物学的活性剤がインスリンを含む請求項3に記載の組成物。
  9. (A)請求項2に記載の組成物、および
    (B)(a)賦形剤、
    (b)希釈剤、
    (c)崩壊剤、
    (d)潤滑剤、
    (e)可塑剤、
    (f)着色剤、
    (g)投与ビヒクル、または
    (h)それらの任意の組み合わせ
    を含む用量単位。
  10. 活性剤が、生物学的活性剤、化学的活性剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される請求項9に記載の用量単位。
  11. 生物学的活性剤が、少なくとも1種のタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖類、ムコ多糖類、炭水化物、または脂質を含む請求項10に記載の用量単位。
  12. 生物学的活性剤が、BIBN-4096BS、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン(hGH)、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、ブタ成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出因子、インターフェロン、α-インターフェロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒトインスリン、ヒト組換えインスリン、インスリン様成長因子、インスリン様成長因子-1、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、サケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン、エリスロポイエチン、心房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、プロテアーゼ阻害剤、アドレノコルチコトロピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポイエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン、シクロスポリン、バソプレシン、クロモリンナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、クロモグリク酸2ナトリウム、バンコマイシン、デスフェリオキサミン、副甲状腺ホルモン、PTHのフラグメント、抗菌剤、抗真菌剤、ビタミン;それらの化合物のアナログ、フラグメント、模倣剤、およびポリエチレングリコール修飾誘導体;ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される請求項10に記載の用量単位。
  13. 生物学的活性剤が、インスリン、BIBN-4096BS、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、エリスロポイエチン、ヒト成長ホルモン、またはそれらの組み合わせを含む請求項10に記載の用量単位。
  14. 活性剤が組換えBIBN-4096BSを含む請求項9に記載の用量単位。
  15. 活性剤がインスリンを含む請求項9に記載の用量単位。
  16. 用量単位が、錠剤、カプセル、粉末、液体を含む投与ビヒクルを含む請求項9に記載の用量単位。
  17. 投与ビヒクルが、水、1,2-プロパンジオール、エタノール、および任意の組み合わせからなる群から選択された液体である請求項9に記載の用量単位。
  18. 生物学的活性剤をその薬剤を必要としている動物に投与する方法であって、請求項3に記載の組成物をその動物に経口的に投与することを含む方法。
  19. (A)少なくとも1種の活性剤、
    (B)請求項1に記載の化合物、および
    (C)任意選択で投与ビヒクル
    を混合することを含む、組成物を調製する方法。
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