JP2004513127A - 抗ヒスタミン薬及び抗アレルギー薬としてのインドリルピペリジン誘導体 - Google Patents

抗ヒスタミン薬及び抗アレルギー薬としてのインドリルピペリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I)のインドリルピペリジニル誘導体
(ここで、Aはアルキレン、アルキレンオキシ、アルキレンチオ、アルカノイレン又はヒドロキシアルキレン基を表し;
はアルキレン、アルキレンオキシ、アルキレンチオ、アルカノイレン又はアルキレンオキシアルキレン基を表し;
はフェニレン、フラニレン又はピリジニレン基であって、置換されていないか、あるいは1又は複数のハロゲン原子、アルコキシ基及び/又はアルキル基によって置換されたものを表し;
は1〜3個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環式又は二環式の基であって、置換されていないか、あるいは1又は複数のハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基及び/又はオキソ基によって置換されているものを表し;
は水素又はハロゲン原子あるいはアルキル、アルコキシ又はメチルアミノ基を表し;
はカルボキシル基を表す)及び医薬として許容されるその塩、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、並びに抗ヒスタミン薬及び抗アレルギー薬としてのそれらの医学的な使用、に関する。

Description

【0001】
本発明は、抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有し、且つ気管支喘息、アレルギー性鼻炎、結膜炎、皮膚病、蕁麻疹等の処置のための医薬として有用な新規インドリルピペリジン化合物に関する。
【0002】
本発明はまた、前記インドリルピペリジン化合物及び、有効量のインドリルピペリジン化合物を含んで成るアレルギー性疾患及び気管支喘息の処置に有用な医薬組成物を調製するための方法に関する。
【0003】
インドリルピペリジンコアを含む複数の抗ヒスタミン薬及び抗アレルギー薬が知られている。以下の式によって表されるインドリルピペリジン化合物の例(ここで、R=H, OH, OR’、そしてn=2〜6)は、Arch. Pharma. 1996, 329(1), 3−10に記載されている。
【0004】
【化3】
Figure 2004513127
【0005】
更に、アレルギー性疾患の処置のために有用な化合物として、EP 224919は以下の式によって表される例を開示している。
【0006】
【化4】
Figure 2004513127
(ここで、R=任意に置換されたアミノ;R=H、低級アルキル又はアリール;R=H, NO、任意に置換されたアミノ、OH又は低級アルコキシ;A=低級アルキレン;Q=H又はハロゲン)。
【0007】
これらの化合物の多くは、アレルギー性喘息、鼻炎、結膜炎及び蕁麻疹を処置するために有用な抗アレルギー薬として特徴づけられている。
【0008】
現在の抗ヒスタミン薬は、安全性の観点から十分に満足の行くものとは言えず、そして、中枢神経系の不所望な進入、抗アセチルコリン作動性活性、心臓血管系に対する活性を媒介する、有害な反応、例えば眠気、鎮静作用、口渇症、散瞳、動悸及び不整脈に関する問題はなおも残されている。従って、臨床的な必要性が、鎮痛性及び心臓血管の副作用がほとんどない抗ヒスタミン薬及び抗アレルギー薬について存在している。
【0009】
本発明は、向上した抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有する新規インドリルピペリジン化合物を提供する。
【0010】
本発明はまた、親油性特性を欠くために、ほぼ完全に脳内に進入することができず、それ故に鎮痛性の二次的作用を欠いている新規インドリルピペリジン化合物を提供する。本発明の化合物は、低下した心臓血管の副作用を有するとも解される。
【0011】
本発明の更なる目的は、前記化合物を調製するための方法を提供する。
【0012】
更に別の目的として、有効量の前記化合物を含んで成る医薬組成物を提供することがある。
【0013】
本発明に従い、式(I)によって表されるインドリルピペリジン化合物
【化5】
Figure 2004513127
(ここで、Aはアルキレン、アルキレンオキシ、アルキレンチオ、アルカノイレン又はヒドロキシアルキレン基を表し;
はアルキレン、アルキレンオキシ、アルキレンチオ、アルカノイレン又はアルキレンオキシアルキレン基を表し;
はフェニレン、フラニレン又はピリジニレン基であって、置換されていないか、あるいは1又は複数のハロゲン原子、アルコキシ基及び/又はアルキル基によって置換されたものを表し;
は1〜3個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環式又は二環式の基であって、置換されていないか、あるいは1又は複数のハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基及び/又はオキソ基によって置換されているものを表し;
は水素又はハロゲン原子あるいはアルキル、アルコキシ又はメチルアミノ基を表し;
はカルボキシル基を表す)及び医薬として許容されるその塩が提供される。
【0014】
上記式(I)において、本発明の化合物における基A, A, W, W及びRに関して言及したアルキル、アルキレン、アルキレンオキシ、アルキレンチオ、アルカノイレン、ヒドロキシアルキレン及びアルコキシ基は、分枝鎖又は直鎖であってもよく、そして好ましくは最大7個、そして特に最大5個の炭素原子を含む。
【0015】
上記式(I)において、基Wに関して言及した、1〜3個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環式又は二環式の基は、飽和又は不飽和であってもよく、芳香族のものを含む。基Wに関して言及した単環式又は二環式の基において、1,2又は3個のヘテロ原子が環状構造に含まれると解することもできる。好ましい基Wにおいて、1,2又は3個のヘテロ原子が、酸素、硫黄及び窒素から成る群から選択される。更に好ましい基W2において、単環式又は二環式の基は5〜9員を有し、特に単環式又は二環式の基は、5〜6員を有する単環式の基又は9員を有する二環式の基である。
【0016】
上記式(I)において、基W及びWに存在する任意の置換基の数を限定する「1又は複数」の表現は、1から数個の、置換される化学物質上の置換可能な位置を意味する。好ましくは、本発明の化合物(ここで、W及び/又はWの基は置換基を含む)において、当該基は1〜3個の置換基を有する。本発明の化合物において、基W及びWに関して言及した置換基は、置換される化学物質上の、任意な置換可能な位置又は置換可能なものの組み合わせた位置にあってもよいと解されるべきである。フェニレン、フラニレン又はピリジニレン基Wは、互いに関連する置換可能な環の任意に組み合わせた位置、例えば1,2;1,3;又は1;4にあるA及びRによって置換されうると解することができる。フェニレン、フラニレン又はピリジニレン基Wが更に置換されている本発明の化合物において、更なる置換基が、残りの環の位置のいずれかに結合してもよい。
【0017】
上記式(I)において、置換基Rは、インドリル核の4,5,6又は7位に結合してもよい。本発明の好ましい化合物において、Rは、インドリル核の5又は6位に結合する。
【0018】
本発明の更なる特徴及び利点は、添付した例を考慮して読むことで、以下の好ましい化合物の記載から明らかとなるだろう。
【0019】
本発明の好ましい化合物において、Aは、アルキレン又はアルキレンオキシ基、更に好ましくはC1−3アルキレン、例えばメチレン、エチレン又はプロピレン基あるいはC1−5アルキレンオキシ基、例えばメチレンオキシ、エチレンオキシ、プロピレンオキシ、ブチレンオキシ又はペンチレンオキシ基を表す。
【0020】
本発明の好ましい化合物において、Aは、C1−5アルキレン、C1−5アルカノイレン、C2−5アルキレンオキシ、C2−5アルキレンチオ又はC2−5アルキレンオキシ−C1−5アルキレン基を表す。本発明の更に好ましい化合物において、Aはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、エタノイレン、プロパノイレン、ブタノイレン、エチレンオキシ、プロピレンオキシ、ブチレンオキシ、エチレンチオ、プロプレンチオ、ブチレンチオ、エチレンオキシエチレン又はエチレンオキシメチレン基を表す。
【0021】
本発明の好ましい化合物において、Wは、フェニレン、フラニレン又はピリジニレン基であって、置換されていないか、あるいは1又は複数の、好ましくは1又は2の、フッ素、塩素又は臭素原子並びにメチル及びメトキシ基から選択される置換基によって置換されているものを表す。更に好ましくは、Wは、非置換型フェニレン、フラニレン又はピリジニレン基あるいはフッ素原子、臭素原子又はメトキシ基で置換されたフェニレン基を表す。最も好ましくは、Wは、非置換型フェニレン又はメトキシ基で置換されたフェニレン基を表す。
【0022】
本発明の好ましい化合物において、Wの定義において言及した1〜3個のヘテロ原子を含む、任意に置換された3〜10員の単環式又は二環式の基は、ジオキソラニル、ジオキサニル、ピラゾリジニル、イソインドリニル、ベンゾジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンジルフラニル、クロメニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、イソクロマニル、クロマニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、モルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル又はシンノリニル基である。更に好ましくは、1〜3個のヘテロ原子を含む、任意に置換された3〜10員の単環式又は二環式の基は、ジオキソラニル、ジオキサニル、ピラゾリジニル、イソインドリニル、ベンゾジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリジニル又はベンゾオキサゾリル基である。更に好ましくは、1〜3個のヘテロ原子を含む、任意に置換された3〜10員の単環式又は二環式の基は、ジオキソラニル、ジオキサニル、ピラゾリジニル、ベンゾジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピロリジニル又はベンゾオキサゾリル基である。
【0023】
の定義において言及した1〜3個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環式又は二環式の基が置換されている本発明の化合物において、1又は複数の置換基は、好ましくは独立してフッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1−7アルキル基、C1−7アルコキシ基及びオキソ基から選択される。最も好ましくは、前記置換基は、塩素原子、C1−4アルキル基、メトキシ基及びオキソ基から選択される。
【0024】
本発明の特に好ましい化合物において、Wの定義において言及した1〜3個のヘテロ原子を含む、任意に置換された3〜10員の単環式又は二環式の基、1又は2のヘテロ原子を含む5員環であり、当該環は置換されていないか、あるいはC1−7アルキル基又は塩素原子によって置換されている。
【0025】
本発明の好ましい化合物において、Rは、水素、フッ素又は臭素原子あるいはメチル、メトキシ又はメチルアミノ基を表す。最も好ましくは、Rは、水素、フッ素原子又はメトキシ基を表す。
【0026】
式(I)の更に好ましい化合物は、Aがメチレン、エチレン又はエチレンオキシ基を表し;Aがメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、エチレンオキシ、プロピレンオキシ、エチレンオキシエチレン、エチレンオキシメチレン、エタノイレン、ブタノイレン又はプロピレンチオ(プロピルスルファニレン)基を表し;Wが、非置換型のフェニレン、フラニレン又はピリジニレン基あるいは1又は複数のフッ素、臭素又はメトキシ基で置換されたフェニレン基を表し;Wが、(1,3)−ジオキソラニル、(1,3)−ジオキサニル、2,5,5−トリメチル−[1,3]−ジオキサン−2−イル、イソインドリル、1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドリニル、(1,3)−ベンゾジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、チエニル、5−クロロチエニル、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジノイル、ベンゾオキサゾロニル、フタリミドイル、ベンゾオキサゾリル、2−オキソベンゾオキサゾリル又は5−メチル−2−オキソベンゾオキサゾリル基を表し;Rは、水素、フッ素原子又はメトキシ基、例えば水素原子又はフッ素原子を表し、そしてRはカルボキシル基を表すもの、である。
【0027】
式(I)の更に好ましい化合物は、Aがメチレン、エチレン又はエチレンオキシ基を表し;、Aがメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン又はエチレンオキシ基を表し;Wが、非置換型のフェニレン、フラニレン又はピリジニレン基あるいは1又は複数のフッ素、臭素又はメトキシ基で置換されたフェニレン基を表し;Wが、(1,3)−ジオキソラニル、(1,3)−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、チエニル、5−クロロチエニル、ピロリル又はピリジニル基を表し;Rが、水素、フッ素原子又はメトキシ基を表し、そしてRがカルボキシル基を表すもの、である。
【0028】
式(I)によって表される本発明の化合物の医薬として許容される塩は、酸付加塩又はアルカリ付加塩であってもよい。酸付加塩の例は、鉱酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、及び有機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、及びp−トルエンスルホン酸塩を含む。アルカリ付加塩の例は、無機塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウム塩並びに有機アルカリ塩、例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、N,N−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン及び塩基性アミノ酸塩を含む。
【0029】
上記式(I)によって表される本発明の化合物は、それらの不斉性に依存して鏡像異性体を、又はジアステレオマーを含んでもよい。単一の異性体又は異性体の混合物は本発明の範囲内にある。
【0030】
本発明の好ましいインドリルピペリジン化合物は、以下の化合物:
【表8】
Figure 2004513127
【表9】
Figure 2004513127
【表10】
Figure 2004513127
【表11】
Figure 2004513127
【表12】
Figure 2004513127
【表13】
Figure 2004513127
【表14】
Figure 2004513127
を含む。
【0031】
本発明の別の態様に従い、式(I)によって表される化合物を調製する方法であって、式(VI)の化合物
【化6】
Figure 2004513127
(ここで、A, A, W, W及びRは上文で定義したとおりであり、そしてRは−COOR基(ここで、RはC−Cアルキル基を表す)である)の加水分解を含んで成る方法が提供される。
【0032】
式(I)によって表される本発明の新規インドリルピペリジン化合物は、スキーム1に従い調製されることがあり、好ましくはそれに従い調製される。
【化7】
Figure 2004513127
【0033】
一般構造(II)のピペリジン誘導体(ここで、Rは上文で定義したとおりである)は、一般式(III)
【化8】
Figure 2004513127
(ここで、A及びWは上文で定義したとおりであり、そしてRは−COOR基(ここで、RはC−Cアルキル基である)であり、そしてXは脱離基、例えば塩素原子又は臭素原子、あるいはメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸基である)の反応性中間体でアルキル化される。
【0034】
当該反応は、好ましくは、不活性な有機溶媒、例えばトルエン、ジオキサン又はメチルイソブチルケトン中で、80℃〜140℃の温度で、且つ無機性塩基、例えば炭酸又は炭酸水素のアルカリ金属塩の存在下で実施される。
【0035】
当該反応において、一般式(IV)の相当するアルキル化産物が形成する:
【化9】
Figure 2004513127
【0036】
化合物(IV)は、一般式(V):
【化10】
Figure 2004513127
(ここで、Xは脱離基、例えば塩素又は臭素原子、又はメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸基であり、そしてA及びWは上文で定義したとおりである)の反応性のある中間体によるインドールの窒素上でアルキル化される。
【0037】
当該反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はエチルエーテル中で、0℃〜80℃の温度で、無機性塩基、例えば水素化ナトリウム又はナトリウムアミドの存在下で実施される。当該反応において、一般式(VI)の相当するアルキル化産物が形成される(ここで、R, R, W, A及びAは上文で定義したとおりである)。
【化11】
Figure 2004513127
【0038】
通常、過剰の上記試薬が、完全な反応を保証するために両方のアルキル化で適用される。そのような場合、ポリマー、例えばメチルイソシアネートポリスチレン及び/又は3−(3−メルカプトフェニル)−プロパンアミドメチルポリスチレンが、過剰な試薬と反応するために都合よく添加されることもある。ポリマーが結合した試薬が使用された反応からの上記産物の単離は、減圧下での濾過だけを要求して大幅に単純化される。これらの反応由来の産物は、適当な吸着剤、例えばVarian SCX、又はVarian C18を用いる固相抽出によって精製されてもよい。
【0039】
異なる経路(スキーム1を参照のこと)に従い、化合物(II)のピペリジンが、適当な保護基によって、例えばカルバミン酸塩部分(カルバミン酸エチルを例示のために示す)を形成することによって、その反応性のあるピペリジンの窒素原子において保護され、一般構造(VII)(ここで、Rは上文で定義したとおりである)の化合物が与えられる。この反応は、好ましくは、溶媒として塩化メチレン又はクロロホルム中で、トリエチルアミン及びクロロギ酸エチルの存在下で、−20℃〜30℃の温度で実施される。
【化12】
Figure 2004513127
【0040】
化合物(VII)は、一般式(V)
【化13】
Figure 2004513127
(ここで、Xは脱離基、例えば塩素又は臭素原子、あるいはメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸基であり、そしてA及びWは上文で定義したとおりである)の反応性のある中間体を用いてインドール上でアルキル化される。
【0041】
この反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はエチルエーテル中で、0℃〜80℃の温度で、無機性塩基、例えば水素化ナトリウム又はナトリウムアミドの存在下で実施される。当該反応において、一般式(VIII)の相当するアルキル化産物が形成される(ここで、R, W及びAは上文で定義したとおりである)。
【化14】
Figure 2004513127
【0042】
化合物(VIII)は、これまでの段階で選択された保護基にとって、適当な方法で脱保護される。例示したカルバミン酸塩の基の場合、これは、過剰な水酸化ナトリウム又はカリウムの存在下で、アルコール性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール又はn−ブタノール中で、80℃〜180℃の温度で沸騰させることによって行うことができる。無機酸、例えば塩酸又は硫酸による更なる中和は、一般構造(IX)(ここで、R, A及びWは上文で定義したとおりである)の化合物をもたらす。
【化15】
Figure 2004513127
【0043】
一般式(III)の反応性中間体による化合物(IX)の更なるアルキル化は、一般構造(VI)
【化16】
Figure 2004513127
((ここで、R, A, A, W及びWは上文で定義したとおりであり、そしてRは−COOR基(ここで、RはC−Cアルキル基である)であり、そしてXは脱離基、例えば塩素又は臭素原子、あるいはメタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸又はベンゼンスルホン酸基である)の化合物を与える。当該反応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えばトルエン、ジオキサン又はメチルイソブチルケトン中で、80℃〜140℃の温度で、無機性塩基、例えば炭酸又は炭酸水素のアルカリ金属塩の存在下で実施される。
【0044】
一般式(VI)(ここで、Rはアルキルエステルである)の化合物は、水酸化ナトリウム又はカリウムで処理され、そして無機酸、例えば塩酸又は硫酸による更なる中和が、式(I)(ここで、Rはカルボン酸である)の相当するインドール誘導体を提供する。当該反応は、好ましくは、溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又は上記溶媒のうちの1つの水性混合物中で、その沸点で実施される。
【0045】
時には、本発明の化合物は、予備的HPLC−MSによって精製される。これらの場合、Gilson−Termoquest HPLC−MSが、C−18予備的カラム(5μm, 1x5 cm, Waters)及び移動相として水/ギ酸 0.1%を用いて使用される。
【0046】
式(II)のピペリジン誘導体は、文献(J. Med. Chem. 1992, 35, 4813−4822)に開示されているように、4−ピペリドンから調製されてもよい。一般式(III)の反応性中間体は市販されており、又はそれらは上記文献に開示されているように調製されることもあり、あるいはそれらの調製物は本発明の含まれる。
【0047】
更に、本発明の範囲に含まれるものには、活性成分として、一般式(I)の少なくとも1つのインドリルピペリジン誘導体、又はそれらの薬理学的に許容される塩を、医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物である。好ましくは、当該組成物は、経口、又は非経口投与に適した形態で生成される。
【0048】
本発明の組成物を形成するために、1又は複数の活性化合物、あるいはそれらの塩と混合される医薬として許容される担体又は希釈剤は、「本質的に」周知なものであり、そして使用する実際の賦形剤は、「特に」当該組成物の意図する投与方法に依存する。本発明の組成物は、好ましくは、経口投与に適合される。この場合、経口投与のための組成物は、錠剤、カプセル、発泡性の顆粒又は液体の調製物、例えばエリキシル、シロップ又は懸濁液の形態であって、本発明の1又は複数の化合物を含む形態をとってもよく、そのような調製物は当業界で周知の方法によって生成することができる。
【0049】
当該組成物の調製に使用されうる希釈剤は、所望により活性成分が着色剤又は香料と一緒に混合される、液体及び固体の希釈剤を含む。錠剤又はカプセルは、0.2〜500mg、好ましくは0.5〜100mgの活性成分又は等量の医薬として許容されるそれらの塩を都合よく含んでもよい。当該化合物は、徐放特性を生み出すために当業界で公知の適当な天然又は合成ポリマーでコーティングされた小丸剤に取り込むか、又は同様の特性を生み出すために錠剤にポリマーを取り込んでもよい。
【0050】
経口目的に適合された液体組成物は、溶液又は懸濁液の形態で存在してもよい。当該溶液は、シロップを形成するために、例えば、スクロース又はソルビトールと会合したインドリルピペリジン誘導体の酸付加塩の水溶液であってもよい。当該懸濁液は、不溶性又はマイクロカプセル型の本発明の活性化合物を、懸濁剤又は香料と一緒にした水又は他の他の医薬として許容される液体と会合して含んで成っていてもよい。
【0051】
非経口注射のための組成物は、インドリルピペリジン誘導体の可溶性塩から調製されることがあり、これは凍結乾燥されていても、されていなくてもよく、そして水又は適当な非経口注射液で溶解されていてもよい。
【0052】
ヒトの治療において、一般式(I)の化合物の投与量は、処置の所望な効果及び期間に依存し、成人の投与量は一般に一日当たり0.2mg〜500mgであり、そして好ましくは一日当たり0.5mg〜100mgである。通常、医師は、処置される患者の年齢及び体重を考慮して投与計画を決定する。
【0053】
薬理作用
以下の例は、本発明の化合物の優れた薬理活性を証明する。(1)ヒスタミン−H受容体結合アッセイ、(2)抗アレルギー性活性のモニタリングによる、ラットにおけるヒスタミン誘導型皮膚血管透過性、(3)脳内への進入度のモニタリングによる、マウスにおけるH ex vivo結合研究、(4)心臓血管作用のモニタリングによる、意識のある拘束されていない高血圧のラットにおける血圧及び心拍の測定、の結果を以下のように得た。
【0054】
(1)ヒスタミンH受容体結合アッセイ
ヒスタミンH受容体に対する結合は、これまでに説明されているように(Chang et al., 1979)、モルモットの小脳膜において実施された。要約すると、当該膜の懸濁液(160μg/ml)を、30℃で0.7nM[H]−メピラミン及び異なる濃度の試験化合物と一緒に、250μlの最終的な量でインキュベートした。結合反応は、インキュベーションから30分後に濾過することによって終了し、そして結合した放射能を決定した。結合の比は、10μMのプロメタジンの存在下で測定した。上記受容体に対する各試験化合物の親和性は、少なくとも6つの異なる濃度の、二つ一組の試験を用いることによって決定した。IC50値は、DEC AXPコンピューター上でのSASの使用による非線形回帰によって得られた。
【表15】
Figure 2004513127
【表16】
Figure 2004513127
【0055】
我々の結果は、本発明の化合物が、H受容体についての、参照化合物に非常に類似する親和性を有することを示す。
【0056】
(2)ラットにおけるヒスタミン誘導型皮膚血管透過性
雄のWisterラット(180〜210g)を、前記試験化合物又は担体を用いて経口から処置した。1,4,8及び24時間後、当該ラットをすぐにエーテルで麻酔した。皮膚反応が、背中への50μlのヒスタミン(100μg/ml)の皮膚内注射、それに続く3ml/kgのエバンスブルー(5mg/ml)の静脈内注射によって誘導され、ここで、これらはともに生理食塩水に溶解した。60分後、当該ラットは頸椎脱臼によって殺され、そして背中の皮膚を取り除いた。丘疹の直径(ミリメーター)を二方向で測定し、そして面積を計算した。結果は、担体で処置した群と比較した所定の投与量での阻害の%で示す。
【0057】
例22,23,24,73,75,78,79,80,82,85及び86で開示した化合物は、投与から4時間後に、1mg/kgの用量で50%超のヒスタミン誘導型皮膚血管透過性の阻害を示す。同一の実験条件において、セチリジンは7%の阻害を示し、一方、フェキソフェナジンが無視できる阻害を示す。
【0058】
(3)マウスにおけるH ex vivoの結合研究
本アッセイは、本質的にLeysen等によって説明されたものを、以下のように変更して実施した。一晩絶食した雄性のスイスアルビノマウス(21±2g)を異なる投与量の試験化合物(10ml/kg,経口)を経口処置し、そして90分後に殺した。全脳を摘出し、そして10mlの氷冷した0.05M Na/Kリン酸緩衝液(pH7.4)中でホモジェナイズした。ホモジェネートの1mlのアリコートを3回1組で、[H]−メピラミン(2nMの終濃度、27Ci/mmol, Amersham)と一緒に、30分40℃でインキュベートした。膜に結合した[H]−メピラミンを、グラスファイバーフィルター(Whatman GF/B)上での減圧下での即時的な濾過、それに続く10μMの冷却したメピラミンを含む5mlの冷却した緩衝液による3回の迅速なすすぎの後に決定した。当該フィルターに結合した放射能は、液体シンチレーション分光法によって決定した。非特異的な結合は、前記動物を30mg/kgのマレイン酸クロルフェニラミンで経口処置することによって決定した。担体(メチルセルロース 0.5%及びtween 0.1%)で処置したマウスは、全結合を決定するために使用した。結果は、所定の用量の試験化合物での特異的結合の%として表す。
【0059】
本発明の化合物は、血液脳関門を通過する浸透をほとんど又は全く示さない。
【0060】
(4)意識のある拘束されていない高血圧のラットにおける血圧及び心拍の測定 成体で雄性の自然発症高血圧ラット(SHR)は、腸骨の分岐のすぐ上の腹大動脈内に血圧センサーを埋め込むために手術した。麻酔からの回復後、ラットは高周波受信機上に配置されたケージの中で個々に飼育された。アモキシシリン(15mg/kg、筋肉内、手術後)を感染を防ぐために投与した。動脈圧及び心拍をDataquest Vシステム(Data Science, St. Paul, MN)によって記録し、そして解析した。前記動物を、全記録期間中12:12時間の明暗サイクルで維持した。「任意に」水を与えながらの絶食から18時間後、前記動物は経口から薬物を受け、そしてその後食餌を与えられた。血液力学の記録を、薬物投与の4時間前から開始し、そしてその後最大24時間まで、15分ごとに採った。各記録は10秒間続けられ、そしてこの期間内の全てのサイクルの血液力学的な値を平均化した。全ての前記動物が全ての処置を受け、7日間のウォッシュアウト期間の後、基準線の値までの完全な回復が確認された。平均動脈圧及び心拍に対する処置の作用は、一元配置分散分析(ANOVA)により決定した。0.05未満のP値は、統計学的に有意とみなした。
【0061】
本発明の化合物は、3〜30mg/kgの用量では血圧及び心拍に対する効果をほとんど又は全く有さない。
【0062】
上述の結果から、本発明の化合物が、優れた抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有することが理解される。本発明の化合物は、低下した心血管及び中枢神経系の副作用を有し、それ故に様々なアレルギー疾患、例えば気管支喘息、鼻炎、結膜炎、皮膚炎及び蕁麻疹に有用である。本発明は、それ故に様々なアレルギー疾患、例えば気管支喘息、鼻炎、結膜炎、皮膚炎及び蕁麻疹を処置するための方法であって、有効量の式(I)の化合物をそのような処置が必要なヒト又は動物の患者に対し投与する段階を含んで成る方法を提供する。本発明はまた、アレルギー疾患、例えば気管支喘息、鼻炎、結膜炎、皮膚炎及び蕁麻疹の処置のための薬物の製造における式(I)の化合物の使用を提供する。
【0063】
本発明は、以下の実施例によって更に例示される。これらの実施例は、例示目的のみで示され、そして限定するものと解されるべきではない。
【0064】
【表17】
Figure 2004513127
【表18】
Figure 2004513127
【表19】
Figure 2004513127
【表20】
Figure 2004513127
【表21】
Figure 2004513127
【表22】
Figure 2004513127
【表23】
Figure 2004513127
【表24】
Figure 2004513127
【表25】
Figure 2004513127
【表26】
Figure 2004513127
【表27】
Figure 2004513127
【表28】
Figure 2004513127
構造式の()の印は単に結合点を示すものであって、それは炭素原子を表すものではない。
【0065】
例1.
2−{2−[4−(1−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸の調製
A.3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール
30g(0.26mol)のインドールを水酸化カリウム(77.6g, 1.38mol)のメタノール(692ml)溶液中に溶解した。4−ペピリドン一水和物塩酸塩(102.3g, 0.66mol)を一部加え、そして混合物を還流して5時間加熱した。塩化カリウムが室温での冷却時に沈殿し、そしてそれを濾過した。液相は、わずかに1/3の液体が丸底フラスコ中に残るまで濃縮された。前記液相の濃縮の間に形成した固体を濾過し、そしてエタノールで徹底的に洗浄し、そして最終的にエチルエーテルで洗浄した。31.9g(63%の収率)の最終産物が得られた。
融点=183〜185℃
【0066】
B.3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールの調製
19.03g(0.096g)の3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドールを、パール装置(Parr apparatus)中で18時間、40psiで、2.2gのPd/C 10%/600mlのメタノールを用いて水素化した。標準的なワークアップの後、16.76g(87%の収率)の所望の産物が得られた。
融点=210〜212℃
【0067】
C.2−(2−クロロ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルの調製
34g(0.25mol)の炭酸カリウムを、25g(0.16mol)のサリチル酸メチルの250mlのメチルエチルケトン溶液に添加した。この混合物を1時間還流し、続いて27.3ml(0.35mol)の1−ブロモ−2−クロロ−エタンを添加し、そして当該混合物を再び還流した。4時間後、34g(0.25mol)の追加の炭酸カリウム及び16.3ml(0.2mol)の追加の1−ブロモ−2−クロロ−エタンを添加した。この作業を反応が完了するまで繰り返した。この無機塩を濾過し、そして液相を同量のヘキサンで希釈した。この有機相を水で2回洗浄し、そして通常通りにワークアップした。この段階の収率は定量的であり、そして当該産物は、次の合成段階にとって十分に純粋であった。
【表29】
Figure 2004513127
【0068】
D.2−{2−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸メチルエステルの調製
0.14g(0.65mmol)の2−(2−クロロ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルを、1.5mlのイソブチルメチルケトン中の0.1g(0.75mmol)の炭酸カリウムと0.06g(0.37mmol)のヨウ化カリウムの混合物に、窒素雰囲気で添加し、そして反応混合物を18時間還流した。室温で冷却した後、1.5mlのジクロロメタン及び0.08g(0.1mmol)のポリスチレンメチルイソシアネートを添加し、そして混合物をこの温度で3時間攪拌した。濾過後、溶液を500mgのVarian SCXイオン交換カラムに直接載せた。当該カラムを5mlのメタノールで洗浄し、そして産物を5mlのメタノール/アンモニア(20:1)で溶出し、減圧下での溶媒の除去後、0.113g(60%の収率)の2−{2−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸メチルエステルが黄色の油として得られた。
ESI/MS m/e=379[(M+1)+, C23 H26 N2 O3]
【0069】
E.2−{2−[4−(1−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸の調製
0.02g(0.42mmol)の、60% NaH/鉱油の分散液を、段階Dで調製した0.06g(0.16mmol)の2−{2−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸メチルエステルの1mlの無水DMF溶液に不活性雰囲気で添加した。室温で30分攪拌した後、0.04g(0.24mmol)の2−ブロモメチル−[1,3]ジオキソランを添加し、そして混合物を18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製混合物を1mlのエタノール中に溶解した。0.1mlの2N NaOHを添加し、そして混合物を60℃で3時間攪拌した。0.1mlの2N HClを添加し、そして反応混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製混合物を500mgのVarian C18クロマトグラフィーカラムを用いて精製し、0.040g(56%の収率)の2−{2−[4−(1−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸が得られた。
融点=139〜141℃
【表30】
Figure 2004513127
【0070】
例2〜10,17及び20
これらの例は、例1(D及びEの項目)に記載の手順に従い調製した。ESI/MSのデータ及び収率を表3に要約する。
【表31】
Figure 2004513127
【0071】
例13
2−(2−{4−[1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−エトキシ)−安息香酸の調製
A.4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
185mlの無水ジクロロメタン中の308(0.15mol )の3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールと28ml(0.2mol )の懸濁液に、17ml(0.18mol )のクロロギ酸エチルを、反応温度を20℃未満に維持しながら一滴ずつ添加した。室温での2時間後、粗製混合物を100mlの水に注いだ。有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、39g(95%の収率)の予想産物が得られた。
ESI/MS m/e=272[(M+1) ,C16 H20 N2 O2]
【表32】
Figure 2004513127
【0072】
B.4−[1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
不活性雰囲気のもと、25mlの無水DMF中6.9g(0.025mmol)の4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液を、70mlの無水DMF中に1.2g(0.030mol )の水素化ナトリウム(鉱油中60%)を含む懸濁液に対し一滴ずつ加えた。室温で1時間撹拌した後、15mlのDMF中の6.2g(0.03mol )の2−チオフェン−3−イル−エチルメタンスルホン酸塩の溶液を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、そしてその後60℃で3時間加熱した。粗製混合物を水に注ぎ入れ、そしてジクロロメタンで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧下で除去し、そして10.3gの粗製の油を得た。粗製混合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、8.3g(86%の収率)の予想産物を得た。
【0073】
C.3−ピペリジン−4−イル−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール
10mlのイソプロパノール中の12.7g(0.033mol )の4−[1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの溶液に対し、220mlのイソプロパノール中の22gの水酸化カリウムの溶液を添加した。粗製混合物を16時間還流した。室温で冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、そして粗製混合物をトルエンと水との間で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、そして濾過後、溶媒を減圧下で除去し、予想産物に相当する9.3g(90%の収率)の油が得られた。
【0074】
D.2−(2−{4−[1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−エトキシ)−安息香酸の調製
5mlのメチル−イソブチルケトン中の1.5g(0.007mol )の2−(2−クロロ−エトキシ)−安息香酸メチルエステル(例1の項目Cで調製したもの)を、45mlのメチル−イソブチルケトン中の2g(0.065mol )の3−ピペリジン−4−イル−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドールと1.8g(0.013mol )の炭酸カリウムの懸濁液に加えた。反応混合物を18時間還流した。粗製混合物を濾過して無機塩を除去し、そして溶媒を減圧下で除去し、3.3gの粗製の油を得た。粗製混合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1.5g(48%の収率)の2−(2−{4−[1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−エトキシ)−安息香酸メチルエステルを得た。このエステルを25mlのメタノール/THF(3:2)混合物中に溶解し、そして2N NaOHにより、室温で16時間加水分解した。粗製混合物を2N HCl水溶液で中和し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製の残査をジクロロメタンで沈澱させ、そしてメタノールで再結晶化し、1.3gの予想される酸を得た。
融点=165〜167℃
【表33】
Figure 2004513127
【0075】
例11、12、14、15、及び18
これらの例は、項目Bの適当なメタンスルホン酸塩又は臭化物を用いて、例13に記載の手順に従い調製した。ESI/MSのデータ及び収率を表4に要約する。
【表34】
Figure 2004513127
【0076】
例16
2−[2−(4−{1−[3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}ピペリジン−1−イル)エトキシ]安息香酸の調製
A.4−{1−[3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−プロピル]−1H−インドール−3−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温で15時間の、例13(項目B)に記載の手順に従い、2.2g(8.1mmol)の4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び2.68g(10mmol)の5−(3−ブロモ−プロポキシ)−ベンゾ[1,3]ジオキソールから出発して調製した。標準的なワークアップの後、3.8g(100%の収率)の予想産物が得られた。
【0077】
B.1−[3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−プロピル]−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、2.68g(8.1mmol)の4−{1−[3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−プロピル]−1H−インドール−3−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。
【0078】
C.2−[2−(4−{1−[3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}ピペリジン−1−イル)エトキシ]−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、8.1mmolの1−[3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−プロピル]−3−ピペリジン−4−イル]−1H−インドール及び2.3g(11mmol)の2−(2−クロロ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、2.68gの相当する酸が得られた。粗製混合物は、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1.15g(26%の収率)の予想される酸が得られた。
融点147〜152℃
【表35】
Figure 2004513127
【0079】
例19
2−(2−{4−[1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−エトキシ)−安息香酸の調製
A.4−[1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温で15時間の、例13(項目B)に記載の手順に従い、3.5g(13mmol)の4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び1.9ml(16mmol)の2−クロロ−5−クロロメチル−チオフェンから出発して調製した。標準的なワークアップの後、5.2g(99%の収率)の予想産物が得られた。
【0080】
B.1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、5.21g(13mmol)の4−[1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、4.19g(97%の収率)の予想産物が得られた。
【0081】
C.2−(2−{4−[1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−エトキシ)−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、4.21mmol(13mmol)の1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び3.6g(17mmol)の2−(2−クロロ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、2.47gの相当する酸が得られた。粗製混合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、1.2g(17%の収率)の純粋な酸を得た。
融点178〜179℃
【表36】
Figure 2004513127
【0082】
例21
2−(2−{4−[1−(3−[1,3]ジオキソラン−2−イル−プロピル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}エトキシ)−安息香酸の調製
10mlの無水DMF中の2.75g(7mmol)の2−{2−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸メチルエステル(例1、項目Dの様に調製したもの)の溶液を、不活性雰囲気のもと、5mlの無水DMF中の0.36g(9.1mmol)のNaH(鉱油中で60%の分散液)に加えた。室温での30分の撹拌後、3mlのDMF中の1.1ml(8.4mmol)の2−(3−クロロ−プロピル)−[1,3]ジオキソランの溶液を加えた。粗製混合物を室温で16時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた残査を180mlのエタノールで溶解し、そして6mlの2N NaOH水溶液を加えた。室温での12時間の後、溶媒を減圧下で除去した。粗製混合物を50mlの水に溶解し、そして2NのHCl水溶液で中和した。粗製混合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.83g(29%の収率)の予想産物が得られた。
融点147〜149℃
【表37】
Figure 2004513127
【0083】
例22
2−{2−[4−(6−フルオロ−1−フラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸の調製
A.6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールの調製
この化合物は、例1(項目A及びB)に記載の手順に従い、1g(7.4mmol)の6−フルオロインドール及び2.84g(18.5mmol)の4−ピペリドン−水和物塩酸塩から出発して調製した。この場合、水素化段階は、30psi で1時間行い、そして触媒は酸化白金(IV)を使用した。0.640g(51%の収率)の6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールが得られた。ESI/MS m/e=219[(M+1) 、C13 H15 F N2]
【0084】
B.4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温での5時間の、例13(項目B)に記載の手順に従い、5g(17.2mmol)の4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び3.2g(20mmol)の2−ブロモメチル−フランから出発して得られた。標準的なワークアップの後、6.4g(99%の収率)の4−(6−フルオロ−1−フラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0085】
D.6−フルオロ−1−フラン−2−イルメチル−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、6.4g(17.2mmol)の4−(6−フルオロ−1−フラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、4.4g(86%の収率)の6−フルオロ−1−フラン−2−イルメチル−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールが得られた。
【0086】
E.2−{2−[4−(6−フルオロ−1−フラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目E)に記載の手順に従い、2g(6.5mmol)の6−フルオロ−1−フラン−2−イルメチル−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び1.5g(7.1mmol)の2−(2−クロロ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーの後、0.9g(30%の収率)の予想される酸が得られた。
融点174〜175℃
【表38】
Figure 2004513127
【0087】
例23
2−(2−{4−[1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−エトキシ)−安息香酸
A.4−[1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温で15時間の、例13(項目B)に記載の手順に従い、4g(0.015mmol)の4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び2.07ml(0.018mol )の2−(2−ブロモ−エチル)−[1,3]ジオキソランから出発して調製された。標準的なワークアップの後、5.3gの4−[1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【表39】
Figure 2004513127
【0088】
B.1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)の記載の手順に従い、5.3g(0.015mol )の4−[1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して得られた。標準的なワークアップの後、4g(89%の収率)の1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールが得られた。
【表40】
Figure 2004513127
【0089】
C.2−(2−{4−[1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−エトキシ)−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、3g(0.01mol )の1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び2.8g(0.013mol )の2−(2−クロロ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。粗製混合物はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、1.86g(40%の収率)の2−(2−{4−[1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−エトキシ)−安息香酸が得られた。
融点118〜120℃
【表41】
Figure 2004513127
【0090】
例24
2−(2−{4−[1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−エトキシ)−安息香酸の調製
A.4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例13(項目A)に記載の手順に従い、0.4g(1.83mmol)の6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール、0.2ml(2.13mmol)のクロロギ酸エチル及び0.32ml(2.13mmol)のトリエチルアミンから出発して調製した。0.32g(60%の収率)の4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0091】
B.4−[1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温での15時間の、例13(項目B)に記載の手順に従い、0.1g(0.37mmol)の4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び0.081g(0.45mmol)の2−(2−ブロモ−エチル)−[1,3]ジオキソランから出発して調製した。0.170g(定量的な収率)の4−[1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
ESI/MS m/e=391[(M+1) 、C21 H27 F N2 O4]
【0092】
C.1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、170g(0.448mmol)の4−[1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールが得られた。
【表42】
Figure 2004513127
【0093】
D.2−(2−{4−[1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−エトキシ)−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、0.04g(0.11mmol)の1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び0.03g(0.15mmol)の2−(2−クロロ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。Varian C18カラム上での精製後、0.012g(22%の収率)が得られた。
融点150〜151℃
【表43】
Figure 2004513127
【0094】
例25
3−[4−(1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
A.4−(1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温での15時間の、例13(項目B)に記載の手順に従い、4g(15mmol)の4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び30mlの新たに調製した2−ブロモメチル−チオフェンの、0.61Mの無水エチルエーテル溶液から出発して調製した。標準的なワークアップの後、5.6g(100%の収率)の予想産物が得られた。
【0095】
B.3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、5.6g(15mmol)の4−(1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、4.35g(98%の収率)の予想産物が得られた。
【0096】
C.3−[4−(1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、4.35mmol(15mmol)の3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール及び4.58g(20mmol)の3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、3.3gの相当する酸が得られた。粗製の混合物はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、0.64g(10%の収率)の純粋な酸が得られた。
融点228〜229℃
【表44】
Figure 2004513127
【0097】
例26
3−[4−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
A.4−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温での16時間の、例13(項目B)に記載の手順に従い、11g(40mmol)の4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び7.2g(44mmol)の3−クロロメチル−ピリジン塩酸塩から出発して調製した。標準的なワークアップの後、13gの粗製の油が得られた。この粗製のものはエチルエーテルで沈澱され、10.8g(90%の収率)の白色固体が得られた。
【0098】
B.3−ピペリジン−4−イル−1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、10.8g(30mmol)の4−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製された。標準的なワークアップの後、9.3gの粗製の油が得られた。相当するフマル酸誘導体がエタノール中で調製され、9.8gの白色固体が得られた。NaOH水溶液による処理及び酢酸エチルによる抽出の後、5.3g(62%の収率)の純粋な3−ピペリジン−4−イル−1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドールが得られた。
【0099】
C.3−[4−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピリジン−1−イルメチル]−安息香酸
10mlの無水ジクロロメタン中に1.2g(52mmol)の3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルを含む溶液が、35mlの無水ジクロロメタン中の1.5g(5mmol)の3−ピリジン−4−イル−1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール及び0.8ml(55mmol)のトリエチルアミンの溶液上に一滴ずつ加えられた。室温で5時間撹拌した後、粗製混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、そして水で洗浄した。有機相を脱水し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製混合物はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、0.95g(43%の収率)の3−[4−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステルが得られた。このエステルは15mlのメタノール中で溶解され、そして1NのNaOHにより室温で12時間加水分解された。粗製混合物は1NのHClで中和され、そして次に溶媒は減圧下で除去された。固体の残査を水とジクロロメタンで洗浄し、そして相当する酸(0.6g,77%の収率)が濾過によって単離された。
融点190〜192℃
【表45】
Figure 2004513127
【0100】
例27
3−{4−[1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸の調製
この化合物は、例19(項目C)に記載の手順に従い、1.48mmol(4.48mmol)の1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び1.0g(8.8mmol)の3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。粗製混合物はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製され、0.29g(14%の収率)の純粋な酸が得られた。
融点232〜234℃
【表46】
Figure 2004513127
【0101】
例28
3−{4−[1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸の調整
A.3−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステルの調製
この化合物は、例1(項目D)に記載の手順に従い、0.2g(1mmol)の3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び0.29g(1.3mmol)の3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製された。イオン交換精製の後、0.276g(79%の収率)の3−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステルが得られた。
【0102】
B.3−{4−[1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸の調製
この化合物は、例1(項目E)に記載の手順に従い、0.046g(0.13mmol)の3−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル及び0.019ml(0.16mmol)の2−(2−ブロモ−エチル)−[1,3]ジオキソランから出発して調製された。上記精製後、0.023g(40%の収率)の予想される酸が得られた。
【表47】
Figure 2004513127
【0103】
例29〜33
これらの化合物は、例28に記載の手順に従い調製した。ESI/MSデータ、収率及び純度を表5に要約する。
【表48】
Figure 2004513127
【0104】
例34
2−メトキシ−5−[4−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
A.5−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルの調製
この化合物は、例1(項目D)に記載の手順に従い、0.2g(1mmol)の3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び0.34g(1.3mmol)の5−ブロモメチル−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。イオン交換精製の後、0.273g(70%の収率)の5−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルが得られた。
【0105】
B.2−メトキシ−5−[4−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
この化合物は、例1(項目E)に記載の手順に従い、0.054g(0.13mmol)の5−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ−安息香酸メチルエステル及び0.029mg(0.16mmol)の3−クロロメチル−ピリジン塩酸塩から出発して調製した。上記精製後、0.007g(11%の収率)の予想される酸が得られた。
【表49】
Figure 2004513127
【0106】
例35〜39
これらの化合物は、例34に記載の手順に従い調製した。ESI/MSデータ、収率及び純度を表6に要約する。
【表50】
Figure 2004513127
【0107】
例39
4−ブロモ−3−[4−(1−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
A.4−ブロモ−3−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステルの調製
この化合物は、例1(項目D)に記載の手順に従い、0.2g(1mmol)の3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び0.39g(1.3mmol)の4−ブロモ−3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。イオン交換精製の後、0.196g(46%の収率)の4−ブロモ−3−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステルが得られた。
【0108】
B.4−ブロモ−3−[4−(1−[1,3]ジオキソラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
この化合物は、例1(項目E)に記載の手順に従い、0.055g(0.13mmol)の4−ブロモ−3−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル及び0.034mg(0.16mmol)の2−ブロモメチル−[1,3]ジオキソランから出発して調製した。上述の精製後、0.021g(32%の収率)の予想される酸が得られた。
【表51】
Figure 2004513127
【0109】
例40〜45
これらの化合物は、例39に記載の手順に従い、調製された。ESI/MSデータ、収率及び純度は表7に要約する。
【表52】
Figure 2004513127
【0110】
例46
2−フルオロ−5−[4−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
A.2−フルオロ−5−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステルの調製
この化合物は、例1(項目D)に記載の手順に従い、0.2g(1mmol)の3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び0.33g(1.3mmol)の5−ブロモメチル−2−フルオロ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。イオン交換精製後、0.30g(79%の収率)の2−フルオロ−5−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステルが得られた。
【0111】
B.2−フルオロ−5−[4−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
この化合物は、例1(項目E)に記載の手順に従い、0.063g(0.17mmol)の2−フルオロ−5−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル及び0.035mg(0.21mmol)の3−クロロメチル−ピリジン塩酸塩から出発して調製した。上述の精製後、0.053g(71%の収率)の予想される酸が得られた。
【表53】
Figure 2004513127
【0112】
例47〜52
これらの化合物は、例46に記載の手順に従い調製された。ESI/MSデータ、収率及び純度を表8に要約する。
【表54】
Figure 2004513127
【0113】
例53
2−(2−{4−[1−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−エトキシ)−安息香酸の調製
この化合物は、例1(項目E)に記載の手順に従い、0.1g(0.26mmol)の2−{2−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸メチルエステル及び0.067g(0.37mmol)の新たに調製したテトラヒドロ−フラン−3−イルメチルメタンスルホン酸塩から出発して調製した。標準的な精製後、0.045g(39%の収率)の予想される酸が得られた。
【表55】
Figure 2004513127
【0114】
例54〜57
これらの化合物は、例53に記載の手順に従い、適当なメタンスルホン酸塩又はハロゲン化物から出発して調製された。ESI/MSデータ、収率及び純度を表9に要約する。
【表56】
Figure 2004513127
【0115】
例58
3−{4−[1−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメチル)1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸の調製
この化合物は、例1(項目E)に記載の手順に従い、0.1g(0.28mmol)の3−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステル(例28、項目A)及び0.72g(0.4mmol)の(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−メタンスルホン酸塩から出発して調製した。標準的な精製後、0.04g(34%の収率)の予想される酸が得られた。
【表57】
Figure 2004513127
【0116】
例59〜61
これらの化合物は、例58に記載の手順に従い、適当なメタンスルホン酸塩又はハロゲン化物から出発して調製した。ESI/MSデータ、収率及び純度を表10に要約する。
【表58】
Figure 2004513127
【0117】
例62
2−[4−(1−ピリジン−3−イルメチル1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−ニコチン酸の調製
A.2−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−ニコチン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例1(項目D)に記載の手順に従い、0.5g(2.5mmol)の3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び0.65g(3.25mmol)の2−ブロモメチルニコチン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的な精製後、0.84g(92%の収率)の2−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−ニコチン酸エチルエステルが得られた。
【0118】
B.2−[4−(1−ピリジン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−ニコチン酸の調製
この化合物は、例1(項目E)に記載の手順に従い、0.76g(0.21mmol)の2−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−ニコチン酸エチルエステル及び0.04g(0.25mmol)の3−クロロメチル−ピリジン塩酸塩から出発して調製した。標準的な精製後、0.040g(45%の収率)の予想される酸が得られた。
【表59】
Figure 2004513127
【0119】
例63〜64
これらの化合物は、例62に記載の手順に従い、適当なメタンスルホン酸塩又はハロゲン化物から出発して調製した。ESI/MSデータ、収率及び純度を表11に要約する。
【表60】
Figure 2004513127
【0120】
例65
3−{4−[1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸の調製
A.3−[4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステルの調製
この化合物は、例1(項目D)に記載の手順に従い、0.5g(2.3mmol)の6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び0.7g(3mmol)の3−ブロモメチル−安息香酸から出発して調製した。標準的な精製後、0.842g(93%の収率)の3−[4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸メチルエステルが得られた。
【0121】
B.3−{4−[1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸の調製
この化合物は、例1(項目E)に記載の手順に従い、0.07g(0.19mmol)の3−[4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸メチルエステル及び0.05g(0.29mmol)の2−クロロ−5−クロロメチル−チオフェンから出発して調製した。標準的な精製後、0.01g(10%の収率)の予想される酸が得られた。
【表61】
Figure 2004513127
【0122】
例66〜67
化合物66及び67は、例65に記載の手順に従い、適当なメタンスルホン酸塩又はハロゲン化物から出発して調製した。ESI/MSデータ、収率及び純度を表11に要約する。
【表62】
Figure 2004513127
【0123】
例68
2−メトキシ−5−{4−[1−(2−チオフェン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸の調製
A.5−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルの調製
この化合物は、例1(項目D)に記載の手順に従い、0.5g(2.5mmol)の6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び0.88g(3.2mmol)の5−ブロモメチル−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的な精製後、0.83g(91%の収率)の5−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルが得られた。
【0124】
B.2−メトキシ−5−{4−[1−(2−チオフェン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸の調製
この化合物は、例1(項目E)に記載の手順に従い、0.07g(0.18mmol)の5−[4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ−安息香酸エチルエステル及び0.05g(0.25mmol)の2−チオフェン−2−イル−エチルメタンスルホン酸塩から出発して調製した。標準的な精製後、0.009g(10%の収率)の予想される酸が得られた。
【0125】
例69及び70
A.5−[4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルの調製
この化合物は、例1(項目D)に記載の手順に従い、0.5g(2.2mmol)の6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び0.8g(2.9mmol)の5−ブロモメチル−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的な精製後、0.91g(100%の収率)の5−[4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルが得られた。
【0126】
B.5−{4−[6−フルオロ−1−(2−チオフェン−2−イル−エチル)1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ−安息香酸及び5−{4−[6−フルオロ−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ−安息香酸の調製
これらの化合物は、例1(項目E)に記載の手順に従い、0.07g(0.17mmol)の5−[4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。
【表63】
Figure 2004513127
【0127】
例71
5−{4−[1−(2−[1,4]ジオキサン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ−安息香酸の調製
A.4−[1−(2−[1,4]ジオキサン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例13(項目B)に記載の手順に従い、0.47g(1.2mmol)の4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び0.62g(2.9mmol)の2−[1,4]ジオキサン−2−イル−エチルメタンスルホン酸塩から出発して調製した。反応混合物を40℃で24時間撹拌した。標準的なワークアップ及び精製の後、0.47g(51%の収率)の4−[1−(2−[1,4]ジオキサン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0128】
B.1−(2−[1,4]ジオキサン−2−イル−エチル)−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、0.47g(1.2mmol)の4−[1−(2−[1,4]ジオキサン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、0.2g(53%の収率)の1−(2−[1,4]ジオキサン−2−イル−エチル)−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールが得られた。
【0129】
C.5−{4−[1−(2−[1,4]ジオキサン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、0.06g(0.19mmol)の1−(2−[1,4]ジオキサン−2−イル−エチル)−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び0.071g(0.26mmol)の5−ブロモメチル−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的な精製後、0.019g(65%の収率)が得られた。
【表64】
Figure 2004513127
【0130】
例72
3−{4−[1−(2−[1,4]ジオキサン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸の調製
この化合物は、例71(項目C)に記載の手順に従い、0.06g(0.19mmol)の1−(2−[1,4]ジオキサン−2−イル−エチル)−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び0.060g(0.26mmol)の3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的な精製後、0.037g(75%の収率)が得られた。
【表65】
Figure 2004513127
【0131】
例73
2−メトキシ−5−[4−(1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
この化合物は、例25(項目C)に記載の手順に従い、1.90g(0.065mol )の3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール及び1.92g(0.071mol )の5−ブロモメチル−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的な精製及びエタノールによる再結晶化の後、1.2g(40%の収率)の予想される酸が得られた。
融点242〜243℃
【表66】
Figure 2004513127
【0132】
例74
4−ブロモ−3−[4−(1−ピペリジン−4−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
A.4−(1−ピペリジン−4−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温での15時間の、例13(項目B)に記載の手順に従い、11g(40mmol)の4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び8g(48mmol)の4−クロロメチル−ピリジン塩酸塩から出発し、室温で18時間撹拌して調製した。標準的なワークアップの後、11.8g(81%の収率)の4−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0133】
B.3−ピペリジン−4−イル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、11.8g(0.032mol )の4−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。例26(項目B)に記載の様なフマル酸塩誘導体を介する精製の後、6g(64%の収率)の3−ピペリジン−4−イル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドールが得られた。
【0134】
C.4−ブロモ−3−[4−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、1.5g(50mmol)の3−ピペリジン−4−イル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール及び1.7g(55mmol)の4−ブロモ−3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びエチルエーテルによる再結晶化の後、1.7g(68%の収率)の予想される酸が得られた。
融点167〜168℃
【表67】
Figure 2004513127
【0135】
例75
2−メトキシ−5−{4−[1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、1g(3.2mmol)の3−ピペリジン−4−イル−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール及び1.15g(4.2mmol)の5−ブロモメチル−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及び精製の後、1.16g(76%の収率)の予想される酸が得られた。
融点219〜220℃
【表68】
Figure 2004513127
【0136】
例76
3−{4−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸の調製
A.4−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例13(項目B)に記載の手順に従い、11g(40mmol)の4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び9g(48mmol)の4−(2−クロロ−エチル)−モルホリン塩酸塩から出発して調製した。反応混合物は室温で18時間撹拌した。標準的なワークアップ及び精製の後、13.5g(88%の収率)の4−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0137】
B.1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、13.5g(35mmol)の4−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、9.5g(87%の収率)の1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールが得られた。
【0138】
C.3−{4−[1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、2.4g(7.5mmol)の1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び1.8g(7.8mmol)の3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及び精製の後、0.75g(22%の収率)の予想される酸が得られた。
融点186〜191℃
【表69】
Figure 2004513127
【0139】
例77
2−[2−(4−{1−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−エチル]−1H−インドール−3−イル}−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−安息香酸の調製
A.4−{1−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−エチル]−1H−インドール−3−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例13(項目B)に記載の手順に従い、11g(40mmol)の4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び9.6g(48mmol)の5−(2−クロロ−エトキシ)−ベンゾ[1,3]ジオキソールから出発して調製した。混合物は室温で18時間撹拌した。標準的なワークアップ及び精製の後、10.5g(60%の収率)の4−{1−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−エチル]−1H−インドール−3−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0140】
B.1−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−エチル]−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、12.5g(0.028mmol)の4−{1−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−エチル]−1H−インドール−3−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製された。標準的なワークアップの後、9g(87%の収率)の1−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−エチル]−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールが得られた。
【0141】
C.2−[2−(4−{1−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−エチル]−1H−インドール−3−イル}−ピペリジン−1−イル)−エトキシ]−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、2.3g(6.2mmol)の1−[2−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)−エチル]−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び1.5g(7.1mmol)の2−(2−クロロエトキシ)−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びメタノールによる再結晶化の後、1.6g(49%の収率)の予想される酸が得られた。
融点123〜125℃
【表70】
Figure 2004513127
【0142】
例78
5−{4−[6−フルオロ−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ−安息香酸の調製
A.4−[6−フルオロ−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例13(項目B)に記載の手順に従い、4g(13.8mmol)の4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル(例24、項目A)及び3.3g(16mmol)の2−チオフェン−3−イル−エチルメタンスルホン酸塩から出発して調製した。反応混合物は60℃で3時間撹拌した。標準的なワークアップの後、5.6g(100%の収率)の4−[6−フルオロ−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0143】
B.6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、5.6g(13.8mmol)の4−[6−フルオロ−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製された。標準的なワークアップの後、4.5g(99%の収率)の6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドールが得られた。
【0144】
C.5−{4−[6−フルオロ−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、2.3g(6.9mmol)の6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール及び2g(7.5mmol)の3−ブロモメチル−4−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びメタノールによる再結晶化の後、1g(29%の収率)の予想される酸が得られた。
融点228〜229℃
【表71】
Figure 2004513127
【0145】
例79
5−{4−[1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ−安息香酸の調製
A.4−[1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例13(項目B)に記載の手順に従い、2.2g(7.5mmol)の4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル(例24、項目A)及び1.1ml(8.8mmol)の2−クロロ−5−クロロメチル−チオフェンから出発して調製した。反応混合物は室温で18時間撹拌した。標準的なワークアップの後、2.2g(68%の収率)の4−[1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0146】
B.1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、4.4g(10.4mmol)の4−[1−(5−クロロ−チオフェン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、2.4g(67%の収率)の1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールが得られた。
【0147】
C.5−{4−[1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、2.4g(6.9mmol)の1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び2g(7.5mmol)の3−ブロモメチル−4−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、0.7g(20%の収率)の予想される酸が得られた。
融点232〜236℃
【表72】
Figure 2004513127
【0148】
例80
5−[4−(6−フルオロ−1−フラン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ−安息香酸の調製
A.4−(6−フルオロ−1−フラン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例13(項目B)に記載の手順に従い、4g(13.8mmol)の4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル(例24、項目A)及び17ml(16mmol)の新たに調製した、3−ブロモメチル−フランの0.94Mエチルエーテル溶液から出発して調製した。反応混合物は、室温で18時間撹拌した。標準的なワークアップの後、5.3g(99%の収率)の4−(6−フルオロ−1−フラン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0149】
B.6−フルオロ−1−フラン−3−イルメチル−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、5.3g(13.7mmol)の4−(6−フルオロ−1−フラン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、3.5g(86%の収率)の6−フルオロ−1−フラン−3−イルメチル−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールが得られた。
【0150】
C.5−[4−(6−フルオロ−1−フラン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、2.1g(6.9mmol)の6−フルオロ−1−フラン−3−イルメチル−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び2g(7.5mmol)の3−ブロモメチル−4−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、0.9g(28%の収率)の予想される酸が得られた。
融点228〜229℃
【表73】
Figure 2004513127
【0151】
例81
3−{4−[1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸の調製
A.4−[1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例13(項目B)に記載の手順に従い、11g(40mmol)の4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチル及び8.6g(48mmol)の新たに調製した2−ピリジン−2−イル−エチルメタンスルホン酸塩から出発して調製した。反応混合物は60℃で18時間撹拌した。標準的なワークアップの後、3.2g(21%の収率)の4−[1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0152】
B.3−ピリジン−4−イル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、8.8g(12.9mmol)の4−[1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製された。標準的なワークアップの後、3.4g(87%の収率)の3−ピペリジン−4−イル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−1H−インドールが得られた。
【0153】
C.3−{4−[1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、3.4g(11mmol)の3−ピペリジン−4−イル−1−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−1H−インドール及び2.7g(11.5mmol)の3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びジクロロメタン/メタノールによる再結晶化の後、1.4g(29%の収率)の予想される酸が得られた。
融点141〜142℃
【表74】
Figure 2004513127
【0154】
例82
5−[4−(6−フルオロ−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ−安息香酸の調製
A.4−(6−フルオロ−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例13(項目B)に記載の手順に従い、4g(13.8mmol)の4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル(例24、項目A)及び16ml(16mmol)の新たに調製した、2−ブロモメチル−チオフェンの1Mエチルエーテル溶液から出発して調製した。反応混合物は室温で18時間撹拌した。標準的なワークアップの後、5.42g(100%の収率)の4−(6−フルオロ−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0155】
B.6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、9.4g(13.8mmol)の4−(6−フルオロ−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、1.2g(27%の収率)の予想される酸が得られた。
融点245〜246℃
【表75】
Figure 2004513127
【0156】
例83
3−[4−(1−フラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
A.4−(1−フラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例13(項目B)に記載の手順に従い、9.4g(34.4mmol)の4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び40ml(40mmol)の新たに調製した、2−ブロモメチル−フランの1Mエチルエーテル溶液から出発して調製した。反応混合物は室温で18時間撹拌した。標準的なワークアップの後、13.2g(100%の収率)の4−(1−フラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0157】
B.1−フラン−2−イルメチル−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、13.2g(37mmol)の4−(1−フラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、10.2g(98%の収率)の1−フラン−2−イルメチル−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールが得られた。
【0158】
C.3−[4−(1−フラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、2.8g(10mmol)の1−フラン−2−イルメチル−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び2.5g(11mmol)の3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、1.5g(36%の収率)の予想される酸が得られた。
融点154〜155℃
【表76】
Figure 2004513127
【0159】
例84
2−(2−{4−[1−(2−[1,4]ジオキサン−2−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−エトキシ)−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、0.58g(1.84mmol)の1−(2−[1,4]ジオキサン−2−イル−エチル)−ピペリジン−4−イル−1H−インドール(例71、項目B)及び0.51g(2.39mmol)の2−(2−クロロ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、0.18g(20%の収率)の予想される酸が得られた。
融点139〜140℃
【表77】
Figure 2004513127
【0160】
例85
5−[4−(1−フラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、1.9g(6.5mmol)の1−フラン−2−イルメチル−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール(例83、項目B)及び1.9g(7.1mmol)の5−ブロモメチル−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びエタノールによる再結晶化の後、0.5g(16%の収率)の予想される酸が得られた。
融点237〜238℃
【表78】
Figure 2004513127
【0161】
例86
5−[4−(1−フラン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ−安息香酸の調製
A.4−(1−フラン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例13(項目B)に記載の手順に従い、4g(13.7mmol)の4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び16ml(16mmol)の新たに調製した、3−ブロモメチル−フランの1Mエチルエーテル溶液から出発して調製した。反応混合物は室温で18時間撹拌した。標準的なワークアップの後、5.3g(99%の収率)の4−(1−フラン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0162】
B.1−フラン−3−イルメチル−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、7.3g(20mmol)の4−(1−フラン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、5.6g(99%の収率)の1−フラン−3−イルメチル−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールが得られた。
【0163】
C.5−[4−(1−フラン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ−安息香酸
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、1.9g(6.5mmol)の1−フラン−3−イルメチル−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び1.9g(7.1mmol)の5−ブロモメチル−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、1.2g(42%の収率)の予想される酸が得られた。
融点253〜255℃
【表79】
Figure 2004513127
【0164】
例87
3−{4−[5−メトキシ−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸の調製
A.5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールの調製
この化合物は、例1(項目A及びB)に記載の手順に従い、5.9g(40mmol)の5−メトキシインドール及び15.5g(100mmol)の4−ピペリドンから出発して調製した。この場合、水素化が30psi で24時間行われ、そして触媒は酸化白金(IV)を使用した。6.8g(74%の収率)の5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールが得られた。
【0165】
B.4−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例13(項目A)に記載の手順に従い、5.8g(25mmol)の5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールから出発して調製した。標準的なワークアップの後、6.9g(91%の収率)の4−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0166】
C.4−[5−メトキシ−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例13(項目B)に記載の手順に従い、8.7g(28.6mmol)の4−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び6.9g(33.4mmol)の2−チオフェン−3−イル−エチルメタンスルホン酸塩から出発して調製した。反応混合物は室温で18時間撹拌した。標準的なワークアップの後、6.7g(57%の収率)の4−[5−メトキシ−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0167】
D.5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、6.6g(16mmol)の4−[5−メトキシ−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、5.3g(97%の収率)の5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドールが得られた。
【0168】
E.3−{4−[5−メトキシ−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、1.7g(5mmol)の5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール及び1.3g(5.5mmol)の3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、0.8g(34%の収率)の予想される酸が得られた。
融点217〜218℃
【表80】
Figure 2004513127
【0169】
例88
2−(2−{4−[5−メトキシ−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−エトキシ−安息香酸の調製
この化合物は、例87(項目E)に記載の手順に従い、1.7g(5mmol)の5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール及び1.2g(5.5mmol)の2−(2−クロロ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ、及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、0.6g(24%の収率)の予想される酸が得られた。
融点145〜148℃
【表81】
Figure 2004513127
【0170】
例89
2−{2−[4−(5−メトキシ−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸の調製A.4−(5−メトキシ−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例13(項目B)に記載の手順に従い、9.1g(30mmol)の4−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル(例87、項目B)及び50ml(50mmol)の新たに調製した、2−ブロモメチル−チオフェンの1M溶液から出発して調製した。反応混合物は室温で18時間撹拌した。標準的なワークアップの後、7.7g(65%の収率)の4−(5−メトキシ−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0171】
B.5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、7.7g(19mmol)の4−(5−メトキシ−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、5g(81%の収率)の5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドールが得られた。
【0172】
C.2−{2−[4−(5−メトキシ−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、2.4g(7.4mmol)の5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−2−イルメチル−1−1H−インドール及び1.8g(8mmol)の2−(2−クロロ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、1.3g(36%の収率)の予想される酸が得られた。
融点150〜151℃
【表82】
Figure 2004513127
【0173】
例90
3−[4−(5−メトキシ−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、2.4g(7.4mmol)の5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール(例89、項目C)及び1.9g(8mmol)の3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、1.4g(41%の収率)の予想される酸が得られた。
融点185〜186℃
【表83】
Figure 2004513127
【0174】
例91
2−メトキシ−5−{4−[5−メトキシ−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、1.95g(5.7mmol)の5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール(例87、項目E)及び1.7g(6.2mmol)の5−ブロモメチル−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、1g(35%の収率)の予想される酸が得られた。
融点229〜230℃
【表84】
Figure 2004513127
【0175】
例92
2−{2−[4−(1−フラン−3−イルメチル−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸の調製
A.4−(1−フラン−3−イルメチル−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、例13(項目B)に記載の手順に従い、8g(26.4mmol)の4−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル(例87、項目B)及び30ml(30mmol)の新たに調製した3−ブロモメチル−フランの1Mエチルエーテル溶液から出発して調製した。反応混合物は、室温で18時間撹拌した。標準的なワークアップの後、9.9g(99%の収率)の4−(1−フラン−3−イルメチル−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0176】
B.1−フラン−3−イルメチル−5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、9.9g(25.8mmol)の4−(1−フラン−3−イルメチル−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、7.5g(94%の収率)の1−フラン−3−イルメチル−5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールが得られた。
【0177】
C.2−{2−[4−(1−フラン−3−イルメチル−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、3.7g(11.9mmol)の1−フラン−3−イルメチル−5−メトキシ−3−ピペリジン−4−1H−インドール及び3g(13.9mmol)の2−(2−クロロ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。
融点153〜154℃
【表85】
Figure 2004513127
【0178】
例93
3−[4−(1−フラン−3−イルメチル−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、3.7g(11.9mmol)の1−フラン−3−イルメチル−5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール(例92、項目B)及び3g(13mmol)の3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、2.4g(45%の収率)の予想される酸が得られた。この場合、p−トルエンスルホン酸の誘導体が調製され、2.9gの白色固体が得られた。
融点214〜215℃
【表86】
Figure 2004513127
【0179】
例94
2−[4−(1−フラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、0.05g(0.18mmol)の1−フラン−2−イルメチル−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール(例83、項目B)及び0.056g(0.023mmol)の2−ブロモメチル−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びC18クロマトグラフィーカラムを用いる精製の後、0.014g(19%の収率)の予想される酸が得られた。
【表87】
Figure 2004513127
【0180】
例95
2−[4−(6−フルオロ−1−フラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
この化合物は、室温で15時間の、例13(項目B)に記載の手順に従い、0.3g(1.0mmol)の4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び2.7ml(1.6mmol)の新たに調製した2−ブロモメチルフランの0.61Mエチルエーテル溶液から出発して調製した。標準的なワークアップの後、0.38g(100%の収率)の4−(6−フルオロ−1−フラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0181】
B.6−フルオロ−1−フラン−2−イルメチル−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、0.38g(1.1mmol)の4−(6−フルオロ−1−フラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、0.27g(89%の収率)の6−フルオロ−1−フラン−2−イルメチル−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールが得られた。
【0182】
C.2−[4−(6−フルオロ−1−フラン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、0.05g(0.17mmol)及び0.054g(0.22mmol)の2−ブロモメチル−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びC18クロマトグラフィーカラムを用いる精製の後、0.021g(29%の収率)の予想される酸が得られた。
【表88】
Figure 2004513127
【0183】
例96及び97
これらの化合物は、例95に記載の手順に従い調製した。ESI/MSデータ、収率及び純度を表13に要約する。
【表89】
Figure 2004513127
【0184】
例98
4−メトキシ−2−[4−(5−メトキシ−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、0.06g(0.19mmol)の5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール(例89、項目B)及び0.064g(0.23mmol)の2−ブロモメチル−4−メトキシ−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びC18カラムを用いるクロマトグラフィーの後、0.018g(19%の収率)の予想される酸が得られた。
【表90】
Figure 2004513127
【0185】
例99〜100
これらの化合物は、例98に記載の手順に従い調製した。ESI/MSデータ、収率及び純度を表14に要約する。
【表91】
Figure 2004513127
【0186】
例101
2−[4−(1−フラン−2−イルメチル−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−4−メトキシ−安息香酸の調製
A.4−(1−フラン−2−イルメチル−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温で15時間の、例13(項目B)に記載の手順に従い、0.3g(1.0mmol)の4−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び2.11ml(1.3mmol)の新たに調製した、2−ブロモメチルフランの0.61Mエチルエーテル溶液から出発して調製した。標準的なワークアップの後、0.38g(100%の収率)の4−(1−フラン−2−イルメチル−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0187】
B.1−フラン−2−イルメチル−5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、0.38g(1.1mmol)の4−(1−フラン−2−イルメチル−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、0.27g(86%の収率)の1−フラン−2−イルメチル−5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールが得られた。
【0188】
C.2−[4−(1−フラン−2−イルメチル−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−4−メトキシ−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、0.05g(0.17mmol)の1−フラン−2−イルメチル−5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び0.057g(0.22mmol)の2−ブロモメチル−4−メトキシ−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びC18カラムを用いるクロマトグラフィーによる精製の後、0.029g(36%の収率)の予想される酸が得られた。
【表92】
Figure 2004513127
【0189】
例102〜105
これらの化合物は、例101に記載の手順に従い調製した。ESI/MSデータ、収率及び純度を表15に要約する。
【表93】
Figure 2004513127
【0190】
例106
4−メトキシ−2−{4−[5−メトキシ−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、0.05g(0.17mmol)の1−フラン−2−イルメチル−5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び0.057g(0.22mmol)の2−ブロモメチル−4−メトキシ−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びC18カラムを用いるクロマトグラフィーによる精製の後、0.029g(36%の収率)の予想される酸が得られた。
【表94】
Figure 2004513127
【0191】
例107
2−{2−[4−(6−フルオロ−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸の調製 この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、0.1g(0.33mmol)の6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール(例82、項目B)及び0.092g(0.42mmol)の2−(2−クロロ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。粗製混合物は、C−18カラムを用いるHPLC−MSによって調製した。
【表95】
Figure 2004513127
【0192】
例108
5−[4−(6−フルオロ−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ−安息香酸の調製
A.4−(6−フルオロ−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温で15時間の、例13(項目B)に記載の手順に従い、0.13g(0.34mmol)の4−(6−フルオロ−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、0.12g(99%の収率)の6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドールが得られた。
【0193】
B.6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、0.13g(0.34mmol)の4−(6−フルオロ−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、0.12g(99%の収率)の6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドールが得られた。
【0194】
C.5−[4−(6−フルオロ−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−メトキシ−安息香酸
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、0.12g(0.34mmol)の6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール及び0.11g(0.44mmol)の5−ブロモメチル−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。粗製混合物は、C−18カラムを用いるHPLC−MSによって精製された。
【表96】
Figure 2004513127
【0195】
例109
2−{2−[4−(6−フルオロ−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、0.98g(0.31mmol)の6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール(例108、項目B)及び0.09g(0.40mmol)の2−(2−クロロ−エトキシ)−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。粗製混合物は、C−18カラムを用いるHPLC−MSによって精製した。
【表97】
Figure 2004513127
【0196】
例110
2−(2−{4−[6−フルオロ−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−エトキシ)−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、0.1g(0.31mmol)の6−フルオロ−3−ピペリジン−4−イル−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール(例78、項目B)及び0.09g(0.42mmol)の2−(2−クロロ−エトキシ)−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。C−18カラムを用いるHPLC−MSによる精製の後、0.01g(99%の収率)の2−(2−{4−[6−フルオロ−1−(2−チオフェン−3−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−エトキシ)−安息香酸が得られた。
【表98】
Figure 2004513127
【0197】
例111〜112
これらの化合物は、適当なハロゲン化物を用いる、例110に記載の手順に従い調製された。ESI/MSデータ及び純度は表16に要約する。
【表99】
Figure 2004513127
例113
2−{2−[4−(5−メトキシ−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸の調製
A.4−(5−メトキシ−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温で15時間の、例13(項目B)に記載の手順に従い、4g(13.2mmol)の4−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び2.65g(15mmol)の3−ブロモメチルチオフェンから出発して調製した。標準的なワークアップの後、4.5g(87%の収率)の4−(5−メトキシ−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0198】
B.5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、4.5g(11.2mmol)の4−(5−メトキシ−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、3.4g(93%の収率)の5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドールが得られた。
【0199】
C.2−{2−[4−(5−メトキシ−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、3.3g(10mmol)の5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール及び2.6g(12mmol)の2−(2−クロロ−エトキシ)−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップ及びエタノールによる再結晶化の後、1.8g(37%の収率)の予想される酸が得られた。
【表100】
Figure 2004513127
【0200】
例114〜116
これらの化合物は、例113に記載の手順に従い、0.3mmolの適当なインドール及びハロゲン化物を用いて調製した。精製混合物は、C−18カラムを用いるHPLC−MSによって精製された。ESI/MSデータ及び純度は表17に要約する。
【表101】
Figure 2004513127
【0201】
例117
2−メトキシ−5−[4−(1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
A.4−(1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温で15時間の、例13(項目B)に記載の手順に従い、0.2g(0.73mmol)の4−(1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び1.64ml(0.95mmol)の新たに調製した3−ブロモメチルチオフェンの0.6Mエチルエーテル溶液から出発して調製した。標準的なワークアップの後、0.27g(100%の収率)の4−(1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0202】
B.3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、0.27g(0.73mmol)の4−(1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、0.22g(100%の収率)の3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドールが得られた。
【0203】
C.2−メトキシ−5−[4−(1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、0.1g(0.38mmol)の3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール及び0.13g(0.48mmol)の5−ブロモメチル−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製した。粗製混合物は、C−18カラムを用いるHPLC−MSによって精製され、そして0.002g(94%の純度)の予想される酸が単離された。
【表102】
Figure 2004513127
【0204】
例118
3−[4−(1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸の調製
この化合物は、例117(項目C)に記載の手順に従い、0.1g(0.38mmol)の3−ピペリジン−4−イル−1−チオフェン−3−イルメチル−1H−インドール及び0.1g(0.48mmol)の3−ブロモメチル−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。粗製混合物は、C−18カラムを用いるHPLC−MSによって精製し、そして0.005g(98%の純度)の予想される酸が単離された。
【0205】
例119
5−{4−[1−5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ−安息香酸の調製
A.4−[1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルの調製
この化合物は、室温での15時間の、例13(項目B)に記載の手順に従い、0.1g(0.33mmol)の4−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル及び0.052ml(0.43mmol)の2−クロロ−5−クロロメチル−チオフェンから出発して調製した。標準的なワークアップの後、0.06g(44%の収率)の4−[1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルが得られた。
【0206】
B.1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールの調製
この化合物は、例13(項目C)に記載の手順に従い、0.06g(0.15mmol)の4−[1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステルから出発して調製した。標準的なワークアップの後、0.05g(89%の収率)の1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドールが得られた。
【0207】
C.5−{4−[1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−5−メトキシ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イルメチル}−2−メトキシ−安息香酸の調製
この化合物は、例13(項目D)に記載の手順に従い、0.05g(0.13mmol)の1−(5−クロロ−チオフェン−2−イルメチル)−5−メトキシ−3−ピペリジン−4−イル−1H−インドール及び0.05g(0.18mmol)の5−ブロモメチル−2−メトキシ−安息香酸エチルエステルから出発して調製された。粗製混合物は、C−18カラムを用いるHPLC−MSによって精製され、そして0.002g(99%の純度)の予想される酸が単離された。
【表103】
Figure 2004513127
【0208】
例120〜121
これらの化合物は、例119に記載の手順に従い、相当するハロゲン化物を用いて調製された。粗製混合物は、C−18カラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。ESI/MSデータ及び純度を表18に要約する。
【表104】
Figure 2004513127
【0209】
例122
医薬組成物の調製:シロップ
それぞれ750mgの2−(2−{4−[1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−エトキシ)−安息香酸を含む1000本のボトル(150mlの体積)を以下のように調製した:
2−(2−{4−[1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−
6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−エト
キシ)−安息香酸                       750g
グリセリン                       15,000g
硬化ヒマシ油−エチレンオキシド              1,500g
p−ヒドロキシ安息香酸メチルのナトリウム塩          240g
p−ヒドロキシ安息香酸プロピルのナトリウム塩          60g
サッカリンナトリウム                     300g
香料                              十分量
水酸化ナトリウム                        十分量
pH=4
脱塩水                            150L
【0210】
手順:
30Lの脱塩水中のp−ヒドロキシ安息香酸メチル(及びプロピル)のナトリウム塩及びサッカリンナトリウムの溶液に対し、グリセリン水溶液及び硬化ヒマシ油−エチレンオキシドを加えた。撹拌後、2−(2−{4−[1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−6−フルオロ−1H−インドール−3−イル]−ピペリジン−1−イル}−エトキシ)−安息香酸を加え、そして完全に溶解するまでホモジェナイズした。この後、香料を激しく撹拌しながら当該溶液に混入し、そして混合物を脱塩水で最終量に調整した。
【0211】
生じた溶液は、適当な充填機を用いて150mlのボトルに充填した。
【0212】
例123
医薬組成物の調製:カプセル
50mgの2−{2−[4−(1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸を以下の処方書から調製した:
2−{2−[4−(1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−
イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸   2,500g
ステアリン酸マグネシウム                   225g
スプレードライ型ラクトース               18,350g
架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム          900g
ラウリル硫酸ナトリウム                    450g
【0213】
手順:
2−{2−[4−(1−チオフェン−2−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラクトース及び架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウムを一緒に混合し、そして0.6mmの孔を有するふるいにかけた。ステアリン酸マグネシウムを加え、そして混合物を適当なサイズのゼラチンカプセルに包んだ。
【0214】
例124
医薬組成物の調製:錠剤
25mgの2−{2−[4−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−3−イル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸をそれぞれ含む100,000個の錠剤を以下の処方書から調製した。:
2−{2−[4−(1−ピリジン−4−イルメチル−1H−インドール−3−イ
ル)−ピペリジン−1−イル]−エトキシ}−安息香酸     2,500g
微結晶セルロース                      1,650g
スプレー乾燥型ラクトース                  9,620g
カルボキシメチル化デンプン                   570g
フマル酸ステアリルナトリウム                   80g
コロイド状二酸化ケイ素                      80g
【0215】
手順:
全ての粉末は、0.6mmの口径を有するふるいにかけられた。それらは全て適当なミキサー中で30分間混合され、そして6mmのディスク及び平面が傾いたパンチを用いて145mgの錠剤に圧縮された。当該錠剤の崩壊時間は約60秒であった。

Claims (15)

  1. 式(I)の化合物
    Figure 2004513127
    (ここで、Aはアルキレン、アルキレンオキシ、アルキレンチオ、アルカノイレン又はヒドロキシアルキレン基を表し;
    はアルキレン、アルキレンオキシ、アルキレンチオ、アルカノイレン又はアルキレンオキシアルキレン基を表し;
    はフェニレン、フラニレン又はピリジニレン基であって、置換されていないか、あるいは1又は複数のハロゲン原子、アルコキシ基及び/又はアルキル基によって置換されたものを表し;
    は1〜3個のヘテロ原子を含む3〜10員の単環式又は二環式の基であって、置換されていないか、あるいは1又は複数のハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基及び/又はオキソ基によって置換されているものを表し;
    は水素又はハロゲン原子あるいはアルキル、アルコキシ又はメチルアミノ基を表し;そして
    はカルボキシル基を表す)及び医薬として許容されるその塩。
  2. がC1−3アルキレン又はC1−5アルキレンオキシである、請求項1に記載の化合物。
  3. がC1−5アルキレン、C1−5アルカノイレン、C2−5アルキレンオキシ、C2−5アルキレンチオ又はC2−5アルキレンオキシ−C1−5アルキレン基を表す、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. が非置換のフェニレン、フラニレン又はピリジニレン基、あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基及びメトキシ基から選択された1又は2つの置換基によって置換されたフェニレン基を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
  5. 置換基Wに含まれるヘテロ原子が。酸素、硫黄及び窒素から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
  6. が、非置換の、あるいは1又は複数のハロゲン原子、C1−7アルキル基、C1−7アルコキシ基及び/又はオキソ基によって置換された、ジオキソラニル、ジオキサニル、ピラゾリジニル、イソインドリニル、ベンゾジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、イミダゾリル、ジヒドロチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ピロリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンジルフラニル、クロメニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、イソクロマニル、クロマニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、モルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル又はシンノリニル基を表す、請求項5に記載の化合物。
  7. が、非置換の、あるいは1又は複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、C1−4アルキル基、C1−4アルコキシ基及び/又はオキソ基によって置換された、ジオキソラニル、ジオキサニル、ピラゾリジニル、ベンゾジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピロリジニル又はベンゾオキサゾリル基を表す、請求項6に記載の化合物。
  8. が水素、フッ素、塩素又は臭素原子あるいはメチル、メトキシ又はメチルアミノ基を表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
  9. Figure 2004513127
    Figure 2004513127
    Figure 2004513127
    Figure 2004513127
    Figure 2004513127
    Figure 2004513127
    Figure 2004513127
    又は医薬として許容されるそれらの塩である、請求項1に記載の化合物。
  10. 請求項1〜9のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、Rがカルボキシル基である式(I)の化合物の場合、式(VI)の化合物
    Figure 2004513127
    (ここで、A, A, W, W及びRは請求項1で限定したとおりであり、そしてRは−COOR基(ここで、RはC−Cアルキル基を表す)である)の加水分解を含んで成る方法。
  11. 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含んで成る医薬組成物。
  12. ヒト又は動物の身体の処置方法における使用のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又は請求項11に記載の組成物。
  13. アレルギー性障害又は疾患の処置のための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  14. 医薬が気管支喘息、鼻炎、結膜炎、皮膚炎又は蕁麻疹の処置のためのものである、請求項13に記載の使用。
  15. アレルギー性障害又は疾患を処置するための方法であって、そのような処置が必要なヒト又は動物の患者に対し、有効量の、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又は請求項11に記載の組成物を投与することを含んで成る方法。
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