JP2003104957A - ビフェニルエチルアミン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】活性化血凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な５−
アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導
体の新規な製造中間体およびその製造方法を提供する。 【解決手段】式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²はそれぞれ水素、ハロゲン、低級アル
キル、低級アルキルチオまたは低級アルキルスルホニル
であり、Ｒ³はハロゲン、低級アルキル、低級アルキル
チオまたは低級アルキルスルホニル基であり、Ｒ⁴はカ
ルボキシ、カルバモイルまたはアミノメチル基である）
で表される化合物、および式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は上記定義の通り）で表される
化合物から該式（Ｉ）で表される化合物を製造する方
法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、活性化血液凝固第
Ｘ因子阻害剤として有用な式（ＶＩＩＩ）

【化１０】 で表される５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスル
ホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を
製造するための新規な中間体およびそれらの製造方法に
関する。

【０００２】

【従来の技術】前記式（ＶＩＩＩ）で表される５−アミ
ジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体
は、当該出願人により見出された文献未記載の新規な化
合物である。該ベンゼンスルホンアミド誘導体（ＶＩＩ
Ｉ）の製造方法として、特願２０００−３０５５６９に
下記のスキームに示すように、式（ＩＸ）で表される化
合物を出発原料として式（ＸＩＩ）で表されるスルホン
アミド誘導体へと変換し、該スルホンアミド誘導体（Ｘ
ＩＩ）から式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を経由し、
活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤（ＶＩＩＩ）へと誘導す
る方法が開示されている。しかしながら本発明の化合物
を経由する合成法については何ら記載されていない。

【化１１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は上記定義の通りであり、Ｒ⁵は
水素または低級アルキルであり、Ｚは水素またはヒドロ
キシである）

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、活性
化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な前記式（ＶＩＩ
Ｉ）で表される５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼン
スルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される
塩を簡便かつ高収率で製造できる新規な中間体およびそ
れらの製造方法を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、前記式（ＶＩ）で
表される３−フェニル−２−シクロヘキセノンを出発原
料として簡便かつ高収率で前記式（Ｉ）で表されるビフ
ェニルエチルアミン誘導体を合成できることを見出し
た。さらに該ビフェニルエチルアミン誘導体（Ｉ）を経
由することにより、出発原料より極めて短い工程数で、
しかも収率よく前記式（ＶＩＩＩ）で表される５−アミ
ジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体ま
たはその薬理学的に許容される塩を製造できることを見
出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は、式（Ｉ）

【化１２】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル、低級アルキルチオおよび低級アルキルスル
ホニルからなる群から独立して選択される基であり、Ｒ
³は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオ
または低級アルキルスルホニル基である）で表される化
合物に関する。

【０００６】別の局面において、本発明は、式（ＩＩ）

【化１３】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル、低級アルキルチオおよび低級アルキルスル
ホニルからなる群から独立して選択される基であり、Ｒ
³は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオ
または低級アルキルスルホニル基である）で表される化
合物と縮合剤とを反応させることにより、式（ＩＩＩ）

【化１４】 (式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、上記定義の通りである)
で表される化合物を製し、該式（ＩＩＩ）で表される化
合物とアンモニアとを反応させることにより、式（Ｉ
Ｖ）

【化１５】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義の通りである）
で表される化合物を製し、続いて該式（ＩＶ）で表され
る化合物を還元することを特徴とする、式（Ｉ）

【化１６】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義の通りである）
で表される化合物の製造方法に関する。

【０００７】さらに別の局面において、本発明は、式
（Ｖ）

【化１７】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル、低級アルキルチオおよび低級アルキルスル
ホニルからなる群から独立して選択される基であり、Ｒ
³は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオ
または低級アルキルスルホニル基であり、Ｒ⁴は、カル
ボキシル基またはカルバモイル基である）で表される化
合物に関する。

【０００８】なおさらに別の局面において、本発明は、
式（ＶＩ）

【化１８】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル、低級アルキルチオおよび低級アルキルスル
ホニルからなる群から独立して選択される基であり、Ｒ
³は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオ
または低級アルキルスルホニル基である）で表される化
合物と、式（ＶＩＩ）

【化１９】 で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式
（Ｖ）

【化２０】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、上記定義の通りであ
り、Ｒ⁴は、カルボキシル基である）で表される化合物
の製造方法に関する。

【０００９】本発明において、ハロゲン原子とは、フッ
素原子または塩素原子を意味し、好ましくはフッ素原子
である。低級アルキルとは炭素数１〜６の直鎖または分
岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが
挙げられる。低級アルキルチオとは、炭素数１〜６の直
鎖または分岐鎖状のアルキルチオ基を意味し、例えば、
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオなどが挙げられる。低級アルキルスルホニルとは、
炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキルスルホニ
ル基を意味し、例えば、メタンスルホニル、エタンスル
ホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル
などが挙げられる。

【００１０】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
化合物は、以下のスキーム１に従って製造することがで
きる。

【化２１】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、上記定義の通りであ
る。）

【００１１】（工程ａ）前記式（ＶＩ）で表される３−
フェニル−２−シクロヘキセノン誘導体とグリオキシル
酸（ＶＩＩ）とを溶媒中、酸の存在下または非存在下で
反応させることにより、本発明の前記式（ＩＩ）で表さ
れるビフェニル酢酸誘導体を製造することができる。

【００１２】本反応に使用できる溶媒としては、例え
ば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、
ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドなどを挙げることができ、これ
らの不活性溶媒を単独でまたは２種以上混合し、必要に
応じて水を添加して使用することができる。酸として
は、濃硫酸、濃塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフ
ルオロ酢酸、酢酸などが使用される。本反応は、通常、
０℃〜使用される溶媒の還流温度で１〜２４時間行わ
れ、反応終了後、常法により抽出、濃縮することにより
目的とする前記式（ＩＩ）で表されるビフェニル酢酸誘
導体を得ることができる。

【００１３】（工程ｂ）次にビフェニル酢酸誘導体（Ｉ
Ｉ）を不活性溶媒中または無溶媒で、縮合剤の存在下で
反応させることにより、前記式（ＩＩＩ）で表されるラ
クトン誘導体に変換し、続いて該ラクトン誘導体（ＩＩ
Ｉ）とアンモニア水とを反応させることにより、本発明
の前記式（ＩＶ）で表されるビフェニル酢酸アミド誘導
体を製造することができる。

【００１４】本反応に使用できる不活性溶媒としては、
例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなど
を挙げることができ、これらの不活性溶媒を単独でまた
は２種以上混合して使用することができる。縮合剤とし
ては、例えば、無水酢酸などを使用することができ、通
常、ビフェニル酢酸誘導体（ＩＩ）に対して１〜６当量
の範囲から適宜選択して使用される。ビフェニル酢酸誘
導体（ＩＩ）からラクトン誘導体（ＩＩＩ）への変換
は、通常、０〜６０℃の温度で１〜６時間行われる。反
応終了後、ラクトン誘導体（ＩＩＩ）は単離してもしな
くてもよく、好ましくはラクトン誘導体（ＩＩＩ）の生
成を確認後、単離することなくアンモニア水と反応させ
ることによりビフェニル酢酸アミド誘導体（ＩＶ）への
変換が行われる。ラクトン誘導体（ＩＩＩ）からビフェ
ニル酢酸アミド誘導体（ＩＶ）への変換は、通常、０〜
５０℃の温度で１〜６時間行われ、反応終了後、常法に
より抽出、濃縮することにより目的とする前記式（Ｉ
Ｖ）で表されるビフェニル酢酸アミド誘導体を得ること
ができる。

【００１５】（工程ｃ）続いてビフェニル酢酸アミド誘
導体（ＩＶ）を不活性溶媒中、還元剤を用いて還元する
ことにより、本発明の前記式（Ｉ）で表されるビフェニ
ルエチルアミン誘導体を製造することができる。

【００１６】本反応に使用できる不活性溶媒としては、
例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタ
ンなどが挙げられ、これらの不活性溶媒を単独でまたは
２種以上混合して使用することができる。還元剤として
は、例えば、ジボラン、ボラン・テトラヒドロフラン錯
体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・ピリジ
ン錯体、ボラン・Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、水素
化ホウ素ナトリウム／トリフルオロ酢酸、水素化ホウ素
ナトリウム／酢酸などを使用することができ、通常、ビ
フェニル酢酸アミド誘導体（ＩＶ）に対してホウ素換算
で１〜５当量の範囲から適宜選択して使用される。本反
応は、通常、０℃〜使用される溶媒の還流温度で１〜１
２時間行われ、反応終了後、必要に応じて過剰の還元剤
を処理した後、常法により抽出、濃縮することにより目
的とする前記式（Ｉ）で表されるビフェニルエチルアミ
ン誘導体を得ることができる。

【００１７】このようにして得られた前記式（Ｉ）で表
される化合物は、例えば、以下のスキーム２に示す工程
ｄ〜ｇの反応を行うことにより、活性化血液凝固第Ｘ因
子阻害剤として有用な前記式（ＶＩＩＩ）で表される５
−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘
導体へと導くことができる。

【００１８】

【化２２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義の通りであり、
Ｒ⁶は低級アルキルであり、Ｒ⁵は水素または低級アルキ
ルであり、Ｘはクロロまたはブロモであり、Ｚは水素ま
たはヒドロキシである）

【００１９】（工程ｄ）前記式（Ｉ）で表されるビフェ
ニルエチルアミン誘導体と前記式（ＸＩ）で表されるベ
ンゼンスルホニルクロリドとを、不活性溶媒（例えば、
テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドな
ど）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、炭酸カリウ
ムなど）の存在下で、通常、−４０〜５０℃の温度で縮
合させることにより、前記式（ＸＩＩＩ）で表されるス
ルホンアミド誘導体を得ることができる。

【００２０】（工程ｅ）次にスルホンアミド（ＸＩＩ
Ｉ）とハロ酢酸エステル（ＸＩＶ）とを、不活性溶媒
（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、塩
基（例えば、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミンなど）の存在下で、通常、０℃〜使用される
溶媒の還流温度で反応させることにより、前記式（Ｘ
Ｖ）で表される化合物へ誘導することができる。

【００２１】（工程ｆ）次に化合物（ＸＶ）と塩化リチ
ウムとを不活性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）中、通
常、１００℃〜使用される溶媒の還流温度で反応させる
ことにより、前記式（ＸＶＩ）で表されるフェノール誘
導体へ誘導することができる。

【００２２】（工程ｇ）続いてフェノール誘導体（ＸＶ
Ｉ）を、ハロゲン化水素の存在下、低級アルコール（例
えば、エタノールなど）と反応させた後、アンモニアま
たはその塩あるいはヒドロキシルアミンまたはその塩と
反応させ、必要に応じて、常法に従い、エステル基を加
水分解するかまたはＲ⁵ＯＨで表されるアルコールを用
いてエステル交換を行うことにより、医薬品として有用
な前記式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造すること
ができる。該化合物（ＶＩＩＩ）は所望により、常法に
従い、その薬理学的に許容される塩にすることができ
る。

【００２３】上記のスキーム１に示す出発原料である前
記式（ＶＩ）で表される化合物は、例えば、以下に示す
ようにして製造することができる。

【化２３】 （式中、Ｒ⁷は低級アルキルであり、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³
は独立して水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級ア
ルキルチオであり、ＭはリチウムまたはＭｇＢｒであ
り、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義の通りである）

【００２４】前記式（ＸＶＩＩ）で表される化合物と前
記式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物とを不活性溶媒
（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、
２０℃〜使用される溶媒の還流温度で反応させ、必要に
応じて、常法に従い、酸化反応を行うことにより、前記
式（ＶＩ）で表される化合物を得ることができる。

【００２５】本発明の化合物およびその製造中間体、な
らびに本発明の化合物を使用して製造される前記式（Ｘ
ＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）および（ＶＩＩＩ）等
の化合物は、必要に応じて慣用の単離・精製手段である
溶媒抽出、再結晶、クロマトグラフィー、固層抽出など
の操作を行うことにより、単離・精製することができ
る。

【００２６】

【発明の実施の形態】本発明の内容を実施例、参考例お
よび試験例でさらに詳細に説明するが、これらは本発明
を例示することを意図したものであり、発明の範囲を限
定するものではない。

【００２７】

【実施例】（参考例１） ３−（２−メチルチオフェニル）−２−シクロヘキセン
−１−オン マグネシウム（１２．９ｇ）およびテトラヒドロフラン
（２１０ｍＬ）の混合物に、室温にてヨウ素（４００ｍ
ｇ）および２−ブロモチオアニソール（７．６ｇ）を一
度に加え、外温５０℃で撹拌した。反応開始後、さらに
２−ブロモチオアニソール（９２．４ｇ）のテトラヒド
ロフラン（２１０ｍＬ）溶液を３０分間かけて滴下し、
反応混合物を加熱還流下、１時間２０分撹拌した。同条
件下、３−エトキシ−２−シクロヘキセン−１−オン
（５３．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）溶
液を滴下し、さらに加熱還流下、２時間撹拌した。反応
混合物に氷冷下、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３１０ｍＬ）を滴
下した。同条件下で１５分撹拌後、反応混合物を酢酸エ
チル（８００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、
飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、不溶物をろ去し、減圧下溶媒
留去し、３−（２−メチルチオフェニル）−２−シクロ
ヘキセン−１−オン（１００ｇ）を赤褐色の油状物とし
て得た。

【００２８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：
２．１４−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，
ｓ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６
７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．０，１．６Ｈｚ），６．０４
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ
ｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ），７．２７−７．３５
（２Ｈ，ｍ）

【００２９】（参考例２） ３−（２−メタンスルホニルフェニル）−２−シクロヘ
キセン−１−オン ３−（２−メチルチオフェニル）−２−シクロヘキセン
−１−オン（５９．０ｇ）、アセトン（５００ｍＬ）お
よび水（１００ｍＬ）の混合物に、氷冷撹拌下、炭酸水
素ナトリウム（１９５ｇ）を加えた。続いてオキソン
（登録商標）（４４６ｇ）を２５分間かけて添加し、室
温下で３時間撹拌した。反応混合物に氷冷撹拌下、亜硫
酸ナトリウム（２６．５ｇ）の水（１７０ｍＬ）溶液を
添加し、２５分間撹拌した。不溶物をセライトろ過し、
セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し
た。残留物に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６
００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩
水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。不溶物をろ去後、減圧下溶媒留去し、３−（２
−メタンスルホニルフェニル）−２−シクロヘキセン−
１−オン（５６．０ｇ）を橙褐色の油状物として得た。

【００３０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：
２．１５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６５−２．７５（２Ｈ，
ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝１．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，
１．１Ｈｚ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．
６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ）

【００３１】（参考例３） ５−カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニルク
ロリド クロロスルホン酸（１７３３ｇ）に氷冷撹拌下、４−メ
トキシベンズアミド（１５０ｇ）を１５分間かけて少し
ずつ加えた。その混合物を室温で１４時間撹拌後、５０
℃でさらに１．５時間撹拌した。反応混合物を氷（７ｋ
ｇ）に滴下し、析出物をろ取後、水、ヘキサンで洗浄し
て５−カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニル
クロリド（２３０ｇ）を得た。

【００３２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐ
ｍ： ３．８１（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），７．８７
（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）

【００３３】（参考例４） ５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド ５−カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニルク
ロリド（１５０ｇ）の酢酸エチル（１．８０Ｌ）懸濁液
に、氷冷撹拌下、塩化チオニル（２１９ｍＬ）を滴下
し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３０ｍＬ）を
加え、５５℃にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下
に濃縮後、残渣に酢酸エチルと水を加えた。分離した有
機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶し、５−シアノ−２−メトキシベンゼンスル
ホニルクロリド（８６．８ｇ）を得た。

【００３４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：
４．１６（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２
Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）

【００３５】（実施例１） （３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル
−４−イル）酢酸 ９７％硫酸（２５．３ｍＬ）、水（５０．７ｍＬ）およ
び１，２−ジメトキシエタン（６００ｍＬ）の混合物
に、氷冷撹拌下、３−（２−メタンスルホニルフェニ
ル）−２−シクロヘキセン−１−オン（１１８．９ｇ）
の１，２−ジメトキシエタン（３６０ｍＬ）溶液、グリ
オキシル酸・一水和物（１３１．２ｇ）を順次加えた。
反応混合物を加熱還流下、１８時間撹拌した。室温まで
放冷後、反応混合物に水（３６０ｍＬ）を加え、トルエ
ン（３００ｍＬ）で抽出した。水層をテトラヒドロフラ
ン（３６０ｍＬ）およびトルエン（１２０ｍＬ）の混合
溶媒でさらに３回抽出した。有機層を合わせ、２ｍｏｌ
／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で２回抽出した。得られた
水層に氷冷下、濃塩酸を加えてｐＨ１に調節し、酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせ有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去
後、減圧下で溶媒留去し、黄褐色固体の（３−ヒドロキ
シ−２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）酢
酸（９７．５ｇ）を得た。

【００３６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐ
ｍ：２．８２（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），
６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），
６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝７．５，１．０Ｈｚ），７．６０−７．７０（１Ｈ，
ｍ），７．７０−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．０８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），９．７０（１
Ｈ，ｂｒｓ），１２．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）

【００３７】（実施例２） （３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル
−４−イル）アセトアミド （３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル
−４−イル）酢酸（４７．０２ｇ）のテトラヒドロフラ
ン（３８０ｍＬ）溶液に、室温にて撹拌下、無水酢酸
（７２．４ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反
応混合物に氷冷撹拌下、２８％アンモニア水（１８７ｍ
Ｌ）を２０分間かけて滴下し、滴下終了後、室温でさら
に１時間撹拌した。有機層を分離後、水層を酢酸エチル
（２５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和
食塩水１５０ｍＬで洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。不溶物をろ去後、ろ液を減圧下溶媒留
去し、残留物に水（２５０ｍＬ）を加え、室温にて１時
間撹拌した。得られた結晶を集め、水（１００ｍＬ）で
洗浄し、（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビ
フェニル−４−イル）アセトアミド（３０．４ｇ）を淡
褐色固体として得た。

【００３８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐ
ｍ：２．８３（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｓ），
６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），
６．８０−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．
３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ），７．４
６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０−７．７０（１Ｈ，
ｍ），７．７０−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．０８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ），９．９６（１
Ｈ，ｓ）

【００３９】（実施例３） ２−（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェ
ニル−４−イル）エチルアミン （３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェニル
−４−イル）アセトアミド（３．７８ｇ）のテトラヒド
ロフラン（１７ｍｌ）懸濁液に、氷冷撹拌下、０．９３
Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラ
ン溶液（４０．０ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。こ
の反応混合物を室温で３０分、続いて加熱還流下、３時
間撹拌した。反応混合物に、氷冷撹拌下、２ｍｏｌ／Ｌ
塩酸（２５．０ｍＬ）を発泡に注意しながら滴下し、室
温下３０分、続いて５０℃で３０分撹拌した。反応混合
物に、氷冷撹拌下、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶
液（３０．０ｍＬ）を加えてｐＨ１０に調節し、酢酸エ
チル（６０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を水
（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物をろ去
後、減圧下溶媒留去し、粗生成物（２．９８ｇ）を得
た。この粗生成物をトルエン−イソプロパノール（９：
１；３０．０ｍＬ）で洗浄し、２−（３−ヒドロキシ−
２’−メタンスルホニルビフェニル−４−イル）エチル
アミン（２．６２ｇ）を得た。

【００４０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐ
ｍ：２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８０
（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），６．
００−６．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．６，２．１Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈ
ｚ），７．６０−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６５−
７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．０，１．３Ｈｚ）

【００４１】（参考例５） ５−シアノ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−２’− メ
タンスルホニルビフェニル−４−イル）エチル］−２−
メトキシベンゼンスルホンアミド ２−（３−ヒドロキシ−２’−メタンスルホニルビフェ
ニル−４−イル）エチルアミン（１２０ｇ）、テトラヒ
ドロフラン（１．５６Ｌ）、トリエチルアミン（２８７
ｍＬ）およびメタノール（５０４ｍＬ）の混合物に、−
１５℃で撹拌下、５−シアノ−２−メトキシベンゼンス
ルホニルクロリド（９５．４１ｇ）を７分間かけて添加
し、反応混合物を同条件下で１．５時間撹拌した。反応
液を減圧下濃縮後、残渣にテトラヒドロフラン（９６０
ｍＬ）を加えて溶解し、氷冷撹拌下、１ｍｏｌ／Ｌ水酸
化ナトリウム水溶液（１．２５Ｌ）を滴下した。この混
合物をトルエン（４８０ｍＬ）、続いてトルエン−テト
ラヒドロフラン（６００ｍＬ）で２回洗浄した。水層
に、氷冷撹拌下、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６６０ｍＬ）を加
えて酸性とし、酢酸エチル（５７０ｍＬ）で２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和食塩水（２４０ｍＬ）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。不溶物を濾過
後、減圧下溶媒留去し、５−シアノ−Ｎ−［２−（３−
ヒドロキシ−２’− メタンスルホニルビフェニル−４
−イル）エチル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミ
ド（１５８．９６ｇ）を白色固体として得た。

【００４２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：
２．６９（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），３．２０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．９８
（３Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，１．
６Ｈｚ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．５６
（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．６５
（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．８２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．１５−
８．２５（２Ｈ，ｍ）

【００４３】（参考例６） ［４−［２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスル
ホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフ
ェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル ５−シアノ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−２’−メタ
ンスルホニルビフェニル−４−イル）エチル］−２−メ
トキシベンゼンスルホンアミド（５．７２ｇ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（５７ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（２．４６ｍＬ）およびブロ
モ酢酸エチル（１．３７ｍＬ）を加え、５０℃で１５時
間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢
酸エチル（１５０ｍＬ）−トルエン（２０ｍＬ）で抽出
した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮
し、残渣をアミノプロピル化シリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、ア
モルファスの［４−［２−（５−シアノ−２−メトキシ
ベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンス
ルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル
（２．９６ｇ）を得た。

【００４４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ｐｐｍ：
１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５９（３
Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
３．３０−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，
ｓ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６
８（２Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈ
ｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．６，１．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝
７．６，１．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝
７．６，１．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５，２．２Ｈｚ），８．２０−８．２５（２Ｈ，
ｍ）

【００４５】（参考例７） ［４−［２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンス
ルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビ
フェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル ［４−［２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスル
ホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフ
ェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル（４．６２ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に塩化
リチウム（１．０３ｇ）を加え、１４０℃で２時間撹拌
した。反応混合物を室温に戻した後、酢酸エチル（６０
ｍＬ）−トルエン（６ｍＬ）−１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３２
ｍＬ）混合物に注いだ。有機層を分離し、有機層を１ｍ
ｏｌ／Ｌ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残
留物をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：酢酸−酢酸エチル）で精製し、無色
アモルファスの［４−［２−（５−シアノ−２−ヒドロ
キシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタ
ンスルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル
（３．６７ｇ）を得た。

【００４６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐ
ｍ：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７１
（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．
０７−３．１６（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．９０−
６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．４５−
７．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ
＝７．６，１．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝
７．６，１．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５，２．２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３
Ｈｚ），１１．８０−１２．３０（１Ｈ，ｂｒ）

【００４７】（参考例８） ［４−［２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ
ベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンス
ルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル ［４−［２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンス
ルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビ
フェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル（１４９ｍｇ）
の飽和塩化水素−エタノール（１．０ｍＬ）懸濁液を室
温下に３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し
た。残渣のエタノール（１．０ｍＬ）溶液に酢酸アンモ
ニウム（２０６ｍｇ）を加え、室温下に１３時間撹拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮して得た白色固体を水、
酢酸エチル−エタノールで順次擦りつぶし、白色粉末の
［４−［２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ
ベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンス
ルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル（１
４１ｍｇ）を得た。

【００４８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐ
ｍ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７２
（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．
９０−３．００（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．４３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９０−６．９５（２
Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），
７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ），
７．６５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），
７．７４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），
７．８５−８．１５（４Ｈ，ｍ），８．４５−８．８０
（２Ｈ，ｂｒ）

【００４９】（参考例９） ［４−［２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ
ベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンス
ルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸・塩酸塩
（化合物１） ［４−［２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ
ベンゼンスルホニルアミノ）エチル］−２’−メタンス
ルホニルビフェニル−３−イルオキシ］酢酸エチル（２
９０ｍｇ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液に２ｍ
ｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．７５６ｍＬ）を
加え、室温下に３０分間撹拌した。反応混合物に２ｍｏ
ｌ／Ｌ塩酸（１．２６ｍＬ）を加え、減圧下に濃縮し
た。残渣に水を加え、ＳＡＸに付し、水で洗浄し、１０
％１ｍｏｌ／Ｌ塩酸−アセトニトリルで溶出した。溶出
液を減圧下に濃縮し、白色固体の［４−［２−（５−カ
ルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルア
ミノ）エチル］−２’−メタンスルホニルビフェニル−
３−イルオキシ］酢酸・塩酸塩（２６０ｍｇ）を得た。

【００５０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ｐｐ
ｍ：２．７３（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９５（２
Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ），７．６６（１
Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．７５（１
Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．８９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ）８．０８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），
９．２８（２Ｈ，ｂｒｓ）

【００５１】（試験例１） 活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害活性の測定 被験化合物として［４−［２−（５−カルバミミドイル
−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル］
−２’−メタンスルホニルビフェニル−３−イルオキ
シ］酢酸・塩酸塩のジメチルスルホキシド溶液２．５μ
Ｌ、ｐＨ８．４の１００ｍＭトリス・２００ｍＭ塩化ナ
トリウム緩衝液１８７．５μＬおよび１ｍＭ Ｓ−２２
２２（第一化学薬品株式会社製）水溶液５０μＬを分注
し、ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（カルバイオケミ社
製）をゼラチン−グリシン緩衝溶液で０．６Ｕ／ｍＬに
調製した溶液１０μＬを加えて、３７℃で１０分間イン
キュベートした。６０％酢酸水溶液５０μＬを加えて反
応を停止し、吸光度（４０５ｎｍ）をマイクロプレート
リーダー（スペクトラマックス２５０，モレキュラーデ
バイス社製）を用いて測定した。

【００５２】被験化合物溶液の代わりにジメチルスルホ
キシド２．５μＬを加えたものをコントロールとし、ヒ
ト活性化血液凝固第Ｘ因子溶液の代わりにゼラチン−グ
リシン緩衝溶液１０μＬを加えたものをブランクとし
た。コントロールの吸光度を５０％阻害するときの被験
化合物の濃度（ＩＣ₅₀）を求め、活性化血液凝固第Ｘ因
子阻害活性の指標とした。その結果は表１に示した通り
である。

【００５３】

【表１】

【００５４】

【発明の効果】本発明の製造方法により、前記式（Ｖ
Ｉ）で表される３−フェニル−２−シクロヘキセノン誘
導体を出発原料として前記式（Ｉ）で表されるビフェニ
ルエチルアミン誘導体を簡便かつ高収率で製造すること
ができる。さらに該ビフェニルエチルアミン誘導体
（Ｉ）を用いることにより、出発原料より極めて短い工
程数で、しかも収率よく前記式（ＶＩＩＩ）で表される
５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
誘導体を製造することができ、該ビフェニルエチルアミ
ン誘導体は活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤の製造中間体
として極めて有用である。

フロントページの続き (72)発明者 寺尾 嘉洋 長野県松本市岡田松岡字川端187−８ファ ンメード201 (72)発明者 鈴木 律 長野県南安曇郡豊科町大字豊科5462−９ア ズミノコートＡ101 (72)発明者 赤羽 敏 長野県松本市大字笹賀4246 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB24 AC52 BE14 TA02 TB04

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は、水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキル、低級アルキルチオおよび低級アルキルスル
   ホニルからなる群から独立して選択される基であり、Ｒ
   ³は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオ
   または低級アルキルスルホニル基である）で表される化
   合物。
2. 【請求項２】 Ｒ¹およびＲ²が水素原子であり、Ｒ³が
   低級アルキルスルホニル基である、請求項１に記載の化
   合物。
3. 【請求項３】 式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は、水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキル、低級アルキルチオおよび低級アルキルスル
   ホニルからなる群から独立して選択される基であり、Ｒ
   ³は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオ
   または低級アルキルスルホニル基である）で表される化
   合物と縮合剤とを反応させることにより、式（ＩＩＩ） 【化３】 (式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、上記定義の通りである)
   で表される化合物を製し、該式（ＩＩＩ）で表される化
   合物とアンモニアとを反応させることにより、式（Ｉ
   Ｖ） 【化４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義の通りである）
   で表される化合物を製し、続いて該式（ＩＶ）で表され
   る化合物を還元することを特徴とする、式（Ｉ） 【化５】 (式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、上記定義の通りである)
   で表される化合物の製造方法。
4. 【請求項４】 Ｒ¹およびＲ²が水素原子であり、Ｒ³が
   低級アルキルスルホニル基である、請求項３に記載の製
   造方法。
5. 【請求項５】 式（Ｖ） 【化６】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は、水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキル、低級アルキルチオおよび低級アルキルスル
   ホニルからなる群から独立して選択される基であり、Ｒ
   ³は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオ
   または低級アルキルスルホニル基であり、Ｒ⁴は、カル
   ボキシル基またはカルバモイル基である）で表される化
   合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹およびＲ²が水素原子であり、Ｒ³が
   低級アルキルスルホニル基である、請求項５に記載の化
   合物。
7. 【請求項７】 式（ＶＩ） 【化７】 （式中、Ｒ¹およびＲ²は、水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキル、低級アルキルチオおよび低級アルキルスル
   ホニルからなる群から独立して選択される基であり、Ｒ
   ³は、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルキルチオ
   または低級アルキルスルホニル基である）で表される化
   合物と、式（ＶＩＩ） 【化８】 で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式
   （Ｖ） 【化９】 (式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、上記定義の通りであり、
   Ｒ⁴は、カルボキシル基である)で表される化合物の製造
   方法。
8. 【請求項８】 Ｒ¹およびＲ²が水素原子であり、Ｒ³が
   低級アルキルスルホニル基である、請求項７に記載の製
   造方法。